TRÌNH DIỆN KHÁNG NGUYÊN

Ths.BS Nguyễn Hiền Minh

BỘ MÔN MIỄN DỊCH – SINH LÝ BỆNH
 MỤC TIÊU HỌC TẬP
1. Trình bày được các khái niệm về kháng nguyên
2. Mô tả sự bắt giữ kháng nguyên bởi tế bào trình diện
kháng nguyên
3. Nêu đặc tính của nhóm phù hợp mô (Major
Histocompatibility Complex – MHC)
4. Giải thích được sự trình diện kháng nguyên cho lympho T
5. Phân biệt quá trình xử lý và trình diện kháng nguyên nội
sinh và ngoại sinh
NỘI DUNG
1. Các khái niệm về kháng nguyên
• Tính sinh miễn dịch và tính đặc hiệu kháng nguyên
• Kháng nguyên phụ thuộc Thymus và kháng nguyên không phụ
thuộc Thymus
2. Tế bào trình diện kháng nguyên
• Các loại tế bào trình diện kháng nguyên
• Bắt giữ và xử lý kháng nguyên

3. Nhóm phù hợp mô MHC lớp 1 và MHC lớp 2

4. Trình diện kháng nguyên bởi tế bào lympho T
• Trình diện kháng nguyên nội sinh qua MHC lớp 1
• Trình diện kháng nguyên ngoại sinh qua MHC lớp 2
Định nghĩa kháng nguyên
• Kháng nguyên (antigen) là một chất khi đưa vào cơ thể -
tiếp xúc với hệ miễn dịch - sẽ gây ra một đáp ứng miễn
dịch, có khả năng liên kết đặc hiệu với thụ thể kháng
nguyên của tế bào B, tế bào T hay kháng thể
• Kháng nguyên là những chất có khả năng
Ø Kích thích cơ thể tạo ra đáp ứng miễn dịch → tính
sinh miễn dịch của kháng nguyên
Ø Kết hợp đặc hiệu với kháng thể tương ứng → tính
đặc hiệu của kháng nguyên
• Một chất đồng thời có tính gây miễn dịch và tính đặc hiệu
kháng nguyên được gọi là Kháng nguyên hoàn chỉnh
Các dạng của kháng nguyên
• Chất sinh miễn dịch (immunogen): kháng nguyên kích
thích một đáp ứng miễn dịch đặc hiệu đối với chính nó
khi được đưa vào cơ thể
• Chất sinh dung nạp (tolerogen): là một kháng nguyên
hoàn chỉnh nhưng kháng nguyên loại này tạo ra tình
trạng dung nạp miễn dịch
• Dị ứng nguyên (allergen): chất gây phản ứng dị ứng.
Chúng có thể xâm nhập qua đường ăn uống, hít, tiêm
vào cơ thể hoặc tiếp xúc với da
• Bán kháng nguyên (hapten): chỉ có tính đặc hiệu kháng
nguyên, khi đơn độc đưa vào cơ thể không tạo ra được
đáp ứng miễn dịch. Khi hapten gắn với một ptotein tải
thành một phức hợp thì có tính sinh miễn dịch
Cùng một loại kháng nguyên nhưng cơ thể khác
nhau có đáp ứng miễn dịch ở những mức độ
khác nhau là do:
A.Tính lạ của kháng nguyên
B.Tính sinh miễn dịch của kháng nguyên
C.Tính đặc hiệu của kháng nguyên
D.Tính di truyền khả năng đáp ứng của cá thể
 Tính sinh miễn dịch của kháng nguyên
Ø Tính lạ của kháng nguyên: Kháng nguyên càng lạ bao
nhiêu thì khả năng kích thích tạo kháng thể càng mạnh
Ø Cấu trúc hóa học của kháng nguyên: Các kháng nguyên
thuộc loại protein và polysaccharid có tính sinh miễn dịch
cao. Kháng nguyên càng phức tạp về cấu trúc hóa học
bao nhiêu thì tính sinh miễn dịch càng mạnh
Ø Đặc điểm di truyền của cá thể: cùng một kháng nguyên
nhưng các cơ thể khác nhau thì tạo ra các đáp ứng miễn
dịch ở mức độ khác nhau
Ø Đường đưa kháng nguyên vào cơ thể: KN hoà tan gây
đáp ứng MD cao (tiêm trong da, dưới da, bắp thịt > tiêm
tĩnh mạch)
 Kháng nguyên phụ thuộc Thymus và
kháng nguyên không phụ thuộc Thymus
1. Kháng nguyên phụ thuộc Thymus
• KN muốn tạo đáp ứng miễn dịch tốt cần phải có sự tham gia của
tế bào Th → kích thích được tế bào B tạo ra đáp ứng miễn dịch
→ KN phụ thuộc Thymus
Ví dụ: KN nhóm máu, các cấu trúc protein (glycoprotein, lipoprotein)
• Đặc điểm đáp ứng miễn dịch đối với KN phụ thuộc Thymus:
Ø có trí nhớ miễn dịch (đáp ứng thì hai)
Ø có chuyển lớp kháng thể
• Đáp ứng xảy ra cần 3 loại tế bào tham gia:
Ø Tế bào trình diện kháng nguyên
Ø Tế bào T
Ø Tế bào B
 Kháng nguyên phụ thuộc Thymus và
kháng nguyên không phụ thuộc Thymus
2. KN không phụ thuộc Thymus
• KN kích thích trực tiếp tế bào B tạo ra đáp ứng miễn
dịch mà không cần sự có mặt của tế bào T
• Ví dụ polysaccharid, Lipopolysaccharides endotoxin
(LPS) của vi khuẩn hoặc các acid nucleic
• Đặc điểm của đáp ứng miễn dịch đối với KN không
phụ thuộc Thymus là :
Ø trí nhớ miễn dịch không có hoặc không đầy đủ
Ø kháng thể chủ yếu là lớp IgM
 Epitop – quyết định kháng nguyên
• Kháng thể hay tế bào T đặc hiệu chỉ nhận diện những
phần nhỏ nhất định được cấu thành trong KN gọi là epitop.
• Một KN thường bao gồm nhiều epitop.
• Sự khác biệt của hai loại epitop của tế bào B (KT) và tế
bào T: tế bào T không nhận diện trực tiếp epitop của KN
lạ mà chúng phải được xử lý và trình diện qua nhóm
phù hợp mô.
 Nhận diện kháng nguyên qua các epitop
Các epitop nhận Các KN phải Các epitop được Thụ thể của tế
diện bởi tế bào T được phá vỡ gắn kết với các bào T liên kết với
thường được thành những phân tử MHC MHC và peptide
chôn dấu mảnh peptid KN của epitop
 Da Đường tiêu hoá Đường hô hấp

Đường kháng nguyên

xâm nhập vào cơ thể

Vi sinh vật
Biểu mô

KN gắn với tế
bào tua gai
KN tự do
KN vào
đường máu
Mạch BH
Tiểu tĩnh
Mô liên kết mạch Các vị trí kích hoạt tế bào lympho:
Tới hạch lympho Vào máu và tới lách các cơ quan bạch huyết ngoại vi
(hạch bạch huyết, lách), mô
hạch lympho lách
lympho niêm mạc và da

Các kháng nguyên trong

Hạch lympho bắt giữ máu bị bắt giữ bởi các tế
kháng nguyên đi vào từ bào trình diện kháng nguyên
biểu mô và mô liên kết trong lách
 Tế bào T nhận diện được gì?
Nhận diện KN Tế bào T đáp ứng

Tế bào T Kháng nguyên

Không

Tế bào trình
Peptide epitope KN được
diện KN trình diện bởi tế bào Có
trình diện KN

Tế bào T cell không thể ‘nhìn thấy’, và như vậy cũng không thể phản ứng với các
kháng nguyên ‘tự do’. Tế bào T chỉ có thể nhận diện được các kháng nguyên đã được
xử lý bởi các tế bào APC và trình diện qua phức hợp MHC
Bắt giữ và xử lý kháng nguyên bởi các
tế bào trình diện kháng nguyên
• Các tế bào chuyên biệt có khả năng bắt giữ các kháng
nguyên của vi sinh vật rồi trình diện chúng cho các tế
bào lympho T nhận diện được gọi là các tế bào trình
diện kháng nguyên (antigen-presenting cell)
• Các vi sinh vật thâm nhập vào cơ thể chủ yếu qua da
(do tiếp xúc hay sây sát), qua đường tiêu hoá (do nuốt
vào), và qua đường hô hấp (do hít vào).
• Các biểu mô có chứa một quần thể các tế bào trình
diện kháng nguyên. Khi các vi khuẩn xâm nhập vào
hàng rào biểu mô và bị các APC bắt giữ trong mô hoặc
các vi khuẩn bị APC bắt giữ tại các mạch bạch huyết
hoặc mạch máu.
 Bắt giữ và xử lý kháng nguyên bởi các
tế bào trình diện kháng nguyên
• APC bắt giữ các kháng nguyên của vi sinh vật xâm nhập qua
biểu mô bằng các hình thức như thực bào (phagocytosis) đối
với một số kháng nguyên hữu hình và ẩm bào (pinocytosis) đối
với các kháng nguyên hòa tan
• Khi chạm trán với các vi sinh vật thì các APC sẽ đáp ứng lại
bằng cách tiết ra các cytokine ví dụ TNF và interleukin- một
phần của đáp ứng miễn dịch tự nhiên chống lại các vi sinh vật.
• Các APC bắt các KN như vi khuẩn hay virus rồi tạo thành các
phagosome (hốc thực bào) chứa vi khuẩn, virus. Các
phagosome này sẽ hoà màng với các bọng lysosome (tiêu thể)
chứa nhiều loại men để tạo thành bọng phagolysosome. Tại
đây các vi khuẩn, virus được xử lý thành các mảnh peptide
kháng nguyên.
Nhiệm vụ của các tế bào trình diện kháng nguyên (APCs)

Thực bào các vật thể lạ (kháng nguyên)

Ly giải trong phagosome và

lysosome

Enzymes thoái
giáng các vật thể lạ

Kháng nguyên bị tách

thành những mảnh
nhỏ
Những mảnh KN
được trình diện
trên bề mặt APC

Phần còn lại của KN

được phóng thích
thải loại khỏi tế bào
 Đặc tính của các tế bào trình diện kháng nguyên

21.09.34 Đại thực bào Dendritic Cell Tế bào B

Phân tử kháng nguyên Peptides Kháng nguyên hoà tan

Kháng nguyên
Vi khuẩn Kháng nguyên virus Độc tố
bắt giữ Dị ứng nguyên Virus

Kháng nguyên ngoại bào

Loại kháng nguyên Kháng nguyên nội bào và liên kết đặc hiệu với Ig
Kháng nguyên ngoại bào:
và cách thức trình diện qua MHC-II
ngoại bào: receptors
trình diện qua MHC trình diện qua MHC-I & II (kháng thể màng):
trình diện qua MHC-II

Khởi đầu phản ứng miễn

Tuyển dụng các tế bào T Chiêu mộ các tế bào T
Nhiệm vụ Helper để kích thích viêm
dịch (kích hoạt tế bào T
Helper sản xuất kháng thể
naïve)

Mô bạch huyết Mô bạch huyết Mô bạch huyết

Vị trí Mô liên kết Mô liên kết Máu
Các xoang Biểu mô
 Chức năng khác nhau của các tế bào trình diện kháng nguyên

Bắt giữ KN Trình diện KN Đáp ứng

Tế bào tua gai

Tế bào tua gai Tế bào T chưa Tế bào T

tiếp xúc KN phản ứng

Đại thực bào Tế bào T

phản ứng Giết vi
khuẩn

Đại thực bào

Tế bào B Tế bào T
phản ứng

Kháng thể
 Làm cách nào tế bào T nhận diện được KN?
Xử lý KN bằng cách Trình diện peptide bởi
Protein KN trong tế bào
phá vỡ cấu trúc protein phức hợp MHC

Hầu hết các tế bào lympho T nhận diện các kháng nguyên là
các peptide được gắn vào và trình diện bởi các phân tử
protein được mã hoá bởi phức hợp gene nhóm phù hợp mô
(Major Histocompatibility Complex) của các APC
 Gốc tiếp xúc
với tế bào T
của peptide Thụ thể của tế bào T
dành cho kháng nguyên

Gốc đa kiểu hình

của phân tử
MHC
Gốc neo đậu
của peptide

“Túi” của phân tử MHC

kháng nguyên

Mô hình một thụ thể của tế bào T dành cho kháng nguyên
nhận diện phức hợp peptide được trình diện bởi MHC
 Đặc tính của nhóm phù hợp mô
• Các phân tử MHC là các protein trên màng của các tế
bào trình diện kháng nguyên có vai trò trình diện các
peptide kháng nguyên để cho các tế bào lympho T
nhận diện.
• Phức hợp gene MHC lần đầu tiên được phát hiện ra
như là locus gene có vai trò chính quyết định việc chấp
nhận hay loại bỏ của các mô ghép từ cá thể này sang
cá thể khác: Các cá thể có locus MHC giống hệt nhau
(các động vật thuần chủng hoặc các cặp sinh đôi cùng
trứng) sẽ chấp nhận mảnh ghép của nhau còn các cá
thể có các locus MHC khác nhau thì sẽ thải bỏ các
mảnh ghép của nhau.
• Chức năng của các phân tử MHC là trình diện các peptide
có nguồn gốc từ các kháng nguyên protein để cho các tế
bào lympho T đặc hiệu với peptide kháng nguyên ấy nhận
diện. Cấu trúc MHC ở các cá thể khác nhau trong cùng loài
cũng khác nhau, do vậy khi ghép cơ quan giữa hai cá thể
có MHC không tương đồng sẽ dễ bị thải loại.
• Ở người các phân tử MHC được gọi là các kháng nguyên
bạch cầu của người (Human Leucocyte Antigen – viết tắt
là HLA). Phức hợp HLA bao gồm cụm gen trên NST số 6.
• Các cụm gene mã hoá những phân tử này tạo thành locus
MHC. Locus MHC có hai nhóm gene rất đa kiểu hình được
gọi là các gene MHC lớp I và lớp II. Các gene này lần lượt
mã hoá cho các phân tử MHC lớp I và lớp II có chức năng
trình diện các peptide cho các tế bào T nhận diện chúng.
 Sự sắp xếp các gen của phức hợp HLA

Sự khác biệt về cấu trúc của phân tử MHC 1 và MHC 2

 Trình diện KN ngoại sinh Trình diện KN nội sinh

KN ngoại Bào tương KN nội bào

bào
Bọng
thực
bào

Sản xuất các mảnh Xử lý KN thành

peptide peptide trong
proteasome

Peptide gắn kết

Mạng lưới nội
với MHC lớp 2
chất vận chuyển
peptide

Peptide gắn kết

với MHC lớp 1

MHC lớp 2 trình diện

peptide trên bề mặt TB
MHC lớp 1 trình diện
peptide trên bề mặt TB
Việc trình diện kháng nguyên cho tế bào T phụ thuộc chặt chẽ MHC

Bắt giữ Xử lý Sinh tổng Liên kết

KN KN hợp MHC peptide-MHC

Bọng thực bào

Nhập bào/ thực Chuỗi Li

bào các protein bất biến
Con đường của
ngoại bào MHC lớp II

Peptide
trong bào tương

Protein bào
tương Con đường của
MHC lớp I
Trình diện kháng nguyên qua MHC I
• Các phân tử MHC lớp I trình diện KN trên bề mặt
tế bào đích cho tế bào T CD8 trong các phản ứng
miễn dịch
• Các KN nội sinh trong tế bào (tế bào K, các siêu
vi còn sống và tổng hợp protein siêu vi ở lưới nội
bào, các peptide được hình thành trong bào
tương…) được thoái giáng trong bào tương bởi
các phức hợp men tiêu đạm proteasomes tạo
thành những đoạn peptide ngắn khoảng 9 axit
amin.
• Sau đó các peptides được chuyển đến mạng
lưới nội nguyên sinh để liên kết với rãnh trình
diện KN được tạo thành giữa domen ⍺1 và ⍺2
của MHC lớp I. Phức hợp này được vận
chuyển qua bộ máy golgi để glycosyl hoá chuỗi
⍺ rồi trình diện trên bề mặt tế bào
• Các thụ thể tế bào T CD8+ sẽ nhận diện phức
hợp kháng nguyên-MHC lớp 1. Tế bào T CD8+
(tế bào T gây độc) sẽ được hoạt hoá, tiết ra
chất perforin gây ly giải tế bào nhiễm.
Trình diện kháng nguyên qua MHC II
• Các phân tử MHC lớp II trình diện KN trên bề mặt
tế bào trình diện kháng nguyên cho tế bào T CD4+
• Virus, vi khuẩn chết, các protein ngoại sinh bị bắt
giữ bằng quá trình thực bào hay nội bào
(endocytosis) vào các bọng phagosome, sau đó
lysosome sẽ hoà màng với phagosome để tạo
thành các phagolysosome và thoái biến kháng
nguyên thành các mảnh peptide kích thước 13-34
axit amin
• Phân tử MHC II khi ở lưới nội bào liên kết với mội
chuỗi bất biến Li – tác dụng như một khoá để ngăn
cản sự liên kết của các đoạn peptide với rãnh trình
diện KN (giữa domen ⍺1 và 𝛽1).
• MHC II di chuyển đến bộ máy golgi, glycosyl hóa
chuỗi ⍺ và 𝛽, rồi vào khoang phagolysosome. Tại
đây pH thấp, chuỗi bất biến Li được tách ra. Lúc
này các đoạn peptide KN mới có điều kiện gắn vào
rãnh trình diện KN của MHC II. Toàn bộ phức hợp
này được biểu lộ trên bề mặt tế bào APC và được
nhận diện bởi tế bào T CD4+. Tế bào T CD4+ (tế
bào T hỗ trợ) được hoạt hoá, sản xuất các cytokin
kích hoạt các tín hiệu miễn dịch thực hiện chức
năng tiêu diệt KN.
 MHC lớp 2 trình diện kháng nguyên cho lympho T
giúp đỡ
Đại thực bào

Kích hoạt đại thực bào:

thực bào vi khuẩn

vi khuẩn Lympho T CD4+

ngoại bào
giúp đỡ

Lympho B đặc
hiệu kháng
Tế bào B sản xuất kháng
nguyên Kháng nguyên thể: KT gắn kết với KN
ngoại bào

MHC lớp 1 trình diện kháng nguyên cho lympho T

gây độc

Giết KN dược biểu

KN nội hiện trên tế bào đích
bào Lympho T CD8+
gây độc
 So sánh con đường trình diện kháng nguyên
qua MHC I và MHC II
Đặc tính Trình diện KN qua MHC II Trình diện KN qua MHC I

Kết cấu phức hợp

bền vững
peptide - MHC

Tế bào biểu lộ lớp Tế bào tua gai, ĐTB có nhân, Tất cả tế bào có nhân
MHC lympho B, tế bào nội mô,
biểu mô tuyến ức
Đáp ứng của tế bào T

Protein được hình thành Protein nội bào (được hình

Nguồn gốc của kháng
trong endosome/lysosome thành trong tế bào, trong
nguyên (nguồn gốc ngoại bào) phagosome)
 Trình diện chéo kháng nguyên cho tế bào T CD8+

Bắt giữ Trình diện Đáp ứng tế

kháng nguyên chéo bào T
Tế bào
Kháng Tế bào bị nhiễm Tế bào T CD8+
nhiễm
nguyên virus và kháng nguyên đặc hiệu virus
bị thực
virus được bắt bào
giữ bởi APC

Tế bào
Yếu tố đồng
nhiễm virus Tế bào tua gai
kích thích

Các tế bào bị nhiễm khuẩn nội bào (chẳng hạn như nhiễm virus), được
thực bào bởi các tế bào đuôi gai, và các kháng nguyên từ nhiễm khuẩn
này được vận chuyển vào dịch bào tương và được xử lý, kết hợp với các
phân tử MHC lớp I trình diện với các tế bào T CD8+ . Do đó, các tế bào
đuôi gai có thể trình diện kháng nguyên ở túi nhập bào bởi con đường
MHC I. Cần lưu ý rằng các APC cũng có trình diện chéo kháng nguyên
bởi MHC II từ vi khuẩn để nhận diện bởi các tế bào T CD4 giúp đỡ.
• Việc khởi động đáp ứng nguyên phát của tế bào T gây
độc có thể gặp khó khăn khi kháng nguyên được tạo ra
trong một tế bào nhiễm vi rút hoặc tế bào ung thư không
có khả năng trình diện kháng nguyên. Trong trường hợp
này tế bào phải được bắt giữ bởi một APC ví dụ tế bào
tua gai và sau đó kháng nguyên vi rút hoặc kháng nguyên
ung thư sẽ được APC trình diện cho tế bào T CD8+ để
khởi động đáp ứng nguyên phát.
• Quá trình này được gọi là trình diện chéo (hay khởi động
chéo) với ý nghĩa rằng một loại tế bào APC có thể trình
diện kháng nguyên thay cho một loại tế bào khác (tế bào
nhiễm vi rút hoặc ung thư) để khởi động, hay họat hóa,
tế bào T đặc hiệu cho những kháng nguyên này.
Tóm tắt
• Các tế bào chuyên biệt có khả năng bắt giữ các
kháng nguyên của vi sinh vật rồi trình diện chúng
cho các tế bào lympho T nhận diện được gọi là
các tế bào trình diện kháng nguyên
• Các phân tử MHC là các protein trên màng của
các tế bào trình diện kháng nguyên có vai trò trình
diện các peptide kháng nguyên để cho các tế bào
lympho T nhận diện.
• trong các phản ứng miễn dịch, các phân tử MHC
lớp I trình diện KN trên bề mặt tế bào đích cho tế
bào T CD8 +
• Các phân tử MHC lớp II trình diện KN trên bề mặt
tế bào trình diện kháng nguyên cho tế bào T CD4+
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Phạm Hoàng Phiệt, Miễn Dịch- Sinh Lý Bệnh, NXB Y Học 2004

2. McCance, Huether, Pathophysiology- The Biologic Basis for Disease in

Adults and Children, Elsevier Mosby 7th edition 2014

3. Abul K Abbas, Andrew H. Lichtman, and Shiv Pillai, Basic Immunology:

Function and Disoder of the Immune system 5th edition 2016

Sinh viên làm phản hồi cho nội dung bài giảng và phương pháp giảng dạy

E-mail: nguyenhienminh177@yahoo.com