Jerzy WORDLICZEK
Jan DOBROGOWSKI
Nakład Badania i Leczenia Bólu
Katedry Anestezjologii Collegium Medicum
Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie
P o.Kierownika: Dr n. med. Jan Dobrogowski
Dodatkowe słowa kluczowe:
Hocycepcja
Pól receptorowy
sensytyzacja
endogenne układy antynocycepcji
Przetrwały ból pooperacyjny
Additional key words:
óociception
receptoric pain
sensitization
endogenic antinociceptive systems
Persistent postoperative pain
d° korespondencji:
Zak, *'■ rned. Jerzy Wordliczek
Kai aC* ®adan'a ' Leczenia Bólu
31 ’®dry Anestezjologii CM UJ
C*1 Kraków, ul. Kopernika 17
rZcR|‘ld Lekarski 2000 /57/4
Patofizjologia bólu pooperacyjnego
Patophysiology of postoperative pain
Intensywny rozwój badań neurofi­
zjologicznych i neurofarmakologicz-
nych umożliwił zrozumienie całego
szeregu procesów związanych z po­
wstawaniem bólu. Odkrycie endogen­
nych układów opioidowych, noradre-
nergicznego i serotoninergicznego
układu antynocyceptywnego, obwo­
dowych receptorów opioidowych, oraz
określenie roli receptorów NMDA, mu-
skarynowych i nikotynowych w proce­
sie nocycepcji, pozwoliło na optymali­
zację postępowania przeciwbólowego
poprzez zastosowanie nowych leków
i metod terapeutycznych. Podkreśla
się również znaczenie prawidłowego
postępowania przeciwbólowego dla
zapobiegania występowaniu tzw. prze­
trwałego bólu pooperacyjnego, który
jest patologicznym, przewlekłym bó­
lem utrzymującym się po operacji po­
mimo wygojenia się tkanek.
Ostry ból jest nieprzyjemnym zmysło­
wym i emocjonalnym odczuciem wywoła­
nym przez istniejące lub też potencjalnie
zagrażające uszkodzenie tkanek/narządów,
odczuciem, któremu towarzyszy autono­
miczna, emocjonalna i behawioralna odpo­
wiedź ustroju [25].
Definicja ta podkreśla biologiczną i
symptomatologicznąfunkcję ostrego bólu w
ustroju. Bólu, który jest wywoływany przez
zagrożenie uszkodzeniem/uszkodzenie lub
chorobę: skóry, tkanki podskórnej, głęboko
położonych struktur somatycznych, skurcz
mięśni szkieletowych i gładkich oraz choro­
by lub zaburzenie funkcji narządów trzew-
nych (mechanizm obwodowy). Ostry ból
może powstawać także w przebiegu uszko­
dzeń lub chorób układu nerwowego (mecha­
nizm ośrodkowy).
Biologiczna funkcja bólu ostrego zwią­
zana jest z jego ostrzegająco-ochronnym
działaniem i przemijający ostry ból fizjolo­
giczny (wywołany przez bodziec nie uszka­
dzający tkanek) pojawi się wtedy gdy np.
dotkniemy gorącego przedmiotu, naszą na­
tychmiastową reakcją jest usunięcie się z
obszaru zagrożenia w obawie przed uszko­
dzeniem. Natomiast w przypadku urazów
obejmujących głębokie struktury somatycz­
ne (skręcenia, złamania) towarzyszący im
ostry ból wymusza ograniczenie aktywno­
ści a towarzysząca bólowi nadwrażliwość
dodatkowo eliminuje wszelkie kontakty
przez co zmniejsza się potencjalne ryzyko
dalszego uszkodzenia lub nasilenia zmian
patofizjologicznych. Podobnie ostry ból po­
jawiający się w przebiegu chorób wewnętrz-
The rapid progress in neurophysi­
ology and neuropharmacology has
made it possible to understand an en­
tire series of pain-related processes.
The discovery of endogenic opioid sys­
tem, the noradrenergic and
serotoninergic antinociceptive sys­
tems, peripheral opioid receptors and
of the role of NMDA, muscarinic and
nicotinic receptors in nociception al­
lowed for an optimization of pain treat­
ment through the use of new drugs and
therapies. An appropriate pain treat­
ment procedure prevents the develop­
ment of persistent postoperative pain,
which is described as a pathological
chronic pain that endures following the
operation despite normal healing proc­
ess having taken place in affected tis­
sues.
nych pełni funkcję czynnika ostrzegawcze­
go i niejednokrotnie jest pierwszym objawem
nakłaniającym chorego do kontaktu z leka­
rzem. W niektórych sytuacjach ostry ból
pojawia się zbyt późno (oparzenie słonecz­
ne) i nie zapobiega uszkodzeniu, podobnie
w wielu jednostkach chorobowych (np. cho­
roba nowotworowa) ból pojawia się znacz­
nie później niż początek patologii.
Ostry ból występujący w czasie uszko­
dzenia lub choroby inicjuje segmentarną i
ponadsegmentamą odpowiedź ośrodkowe­
go układu nerwowego (OUN), która poma­
ga utrzymać ustrojowi homeostazę w okre­
sie rozwoju procesu patologicznego. Reak­
cje te dotyczą przede wszystkim zmian w
krążeniu (przyspieszenie akcji serca, wzrost
rzutu serca, wzrost przepływu w mózgu i
mięśniach) oraz oddychaniu (przyspiesze­
nie i pogłębienie oddechów). Są one okre­
ślane mianem atawistycznych i celem ich
jest przystosowanie organizmu do działań
o charakterze „walki lub ucieczki”. Jednak-’
że utrzymywanie się tych zmian przez dłuż­
szy okres czasu, jak i fakt że ostry ból jest
jednym z istotnych czynników generujących
odpowiedź ustroju na uraz, sprawia, iż po­
mimo korzystnego dla ustroju działania sty­
mulacji bólowej w początkowym okresie roz­
woju procesu patologicznego, jej utrzymy­
wanie się (brak skutecznego uśmierzenia
bólu) jest przyczyną występowania wielu
powikłań (rycina 1) [52]. Należy podkreślić
również fakt, że ok. 30% populacji nie od­
czuwa bólu przez minuty lub nawet godziny
po zadziałaniu urazu. Zjawisko to nosi na­
zwę analgezji wywołanej przez stres (Sfress
201
Induced Analgesia) i jest wynikiem aktywa­
cji endogennych układów antynocyceptyw-
nych (opioidowego, noradrenergicznego,
cholinergicznego, serotoninergicznego) w
wyniku działania szczególnie nasilonych
czynników emocjonalnych (sporty walki,
wypadki komunikacyjne, „gorączka bitwy”).
W przeważającej większości przypad­
ków prawidłowo prowadzone postępowanie
przeciwbólowe oraz proces naturalnego
zdrowienia sprawiają że ostry ból zwykle
zanika po upływie kilku lub kilkunastu dni.
Jednakże w przypadku braku lub też nie­
skutecznej terapii przeciwbólowej, utrzymu­
jący się ostry ból powoduje narastanie zmian
patofizjologicznych w OUN (neuroplastycz-
ność OUN) i ostra postać bólu może prze­
kształcić się w przewlekły zespół bólowy.
Dlatego też niezależnie od humanitarnej
przesłanki uśmierzania ostrego bólu, postę­
powanie przeciwbólowe jest konieczne do
zahamowania rozwoju całej kaskady pato­
fizjologicznych procesów w ustroju.
Ból pooperacyjny jest najczęstszym ro­
dzajem bólu ostrego spotykanego w prak­
tyce lekarskiej, wywołanym przez chirurgicz­
ne uszkodzenie tkanek. Jego zasięg jest z
reguły proporcjonalny do wielkości urazu
operacyjnego, ale reakcja chorego na ból
jest modyfikowana przez poprzednie do­
świadczenia bólowe, stan zdrowia oraz śro­
dowiskowe i osobowościowe uwarunkowa­
nia. Ból pooperacyjny pojawia się wtedy, gdy
przestaje działać śródoperacyjna analgezja,
a jego źródłem są uszkodzone tkanki po­
wierzchowne (skóra, tkanka podskórna, bło­
ny śluzowe), jak również struktury położo­
Rycina 1
ne głębiej (mięśnie, powięzie, więzadła, Oddziaływanie urazu na ustrój.
okostna). W przypadku dużego urazu chi­ The effect of surgical Irauma.
rurgicznego, poza bólem somatycznym po­
wierzchownym i głębokim, pojawia się rów­
nież komponent trzewny bólu pooperacyj­
nego, wywoływany zarówno przez skurcz Jednakże, pomimo tak istotnych przesłanek,
Ból fizjologiczny pojawia się jako efekt
mięśni gładkich, spowodowany zgniataniem, uśmierzenie bólu pooperacyjnego jest nie­
rozciąganiem struktur trzewnych, jak i zmia­ działania stymulacji nocyceptywnej, która
wystarczające u ok. 2/3 chorych i ból staje
nami zapalnymi, bądź pociąganiem czy też nie jest spowodowana uszkodzeniem tka­
powodem niepotrzebnego cierpienia opero­
skręceniem krezki. nek. Ten rodzaj bólu jest związany z akty­
wanych chorych pomimo, że współczesna
wacją nocyceptorów bodźcami o wysokiej
Ból pooperacyjny jest „samoogranicza- wiedza i metody terapeutyczne umożliwiają
intensywności. Po przekroczeniu progu po­
jącym się zjawiskiem” o największym natę­ skuteczne uśmierzenie bólu pooperacyjne­
budliwości informacja nocyceptywną jest
żeniu w pierwszej dobie pooperacyjnej a go [52].
przekazywana włóknami Ad i C do rdzenia
znacznie mniejszym, a nawet śladowym, w
kręgowego i generuje 3 odpowiedzi:
trzeciej lub czwartej dobie po zabiegu. Naj­ I. Rodzaje bólu receptorowego
1. Aktywację somatycznych motoneuro-
bardziej dokuczliwy jest ból u chorych po Ból jest doznaniem czuciowym, związa­
torakotomiach i zabiegach w zakresie nad­ nów, wywoływaną przez stymulację nocy­
nym z działaniem bodźca nocyceptywnego
ceptorów w skórze i mięśniach, polegając^
brzusza (stały poziom bólu utrzymuje się (bólowego), jak i spostrzeżeniem powstają­
na odruchowym skurczu mięśni szkieleto­
zwykle przez trzy doby), natomiast zabiegi cym w oparciu o psychiczną interpretację
na powłokach i kończynach są obarczone zachodzących zjawisk, zmodyfikowanym wych.
2. Konwergencję stymulacji ze skórnych
znacznie mniejszymi dolegliwościami bólo­ przez wcześniejsze doświadczenia i psycho­
i trzewnych zakończeń pierwotnych oraZ
wymi. W istotny sposób na stopień odczu­ somatyczne uwarunkowania. Nocycepcja
przewodzenie tej informacji do rogu przed­
wania bólu przez chorego wpływa zarówno jest więc jedynie fizjologicznym procesem
niego i w konsekwencji wzrost napięcia mię­
lokalizacja zabiegu, jego rozległość, stopień odczuwania bólu, natomiast jego klinicznym
traumatyzacji tkanek, kierunek cięcia skór­ wykładnikiem jest cierpienie, będące psy­ śniowego.
3. Aktywację współczulnych neuronów
nego, jak i stosowanie w okresie przedope- chicznym komponentem zachowania bólo­
przedzwojowych w rogu przednio-boczny111
racyjnym tzw. „analgezji z wyprzedzeniem" wego. Ból może powstawać zarówno w wy­
(preemptive analgesia). Istotny jest również niku podrażnienia receptorów bólowych - manifestującą się:
• uogólnioną odpowiedzią- wzrost
przedoperacyjny poziom endogennych opio- nocyceptorów (ból receptorowy), jak i w
ciśnienia tętniczego krwi i tętna,
idów, poziom neurotyzmu i lęku oraz sto­ następstwie uszkodzenia struktur układu
• segmentarnąodpowiedzią
pień uświadomienia chorego o czekających nerwowego (ból niereceptorowy - neuropa-
- zmiany w narządowym przepływ'6
go dolegliwościach bólowych. tyczny). Może pojawiać się także bez towa­
Podstawowym celem leczenia bólu po­ rzyszącego uszkodzenia tkanek, jednakże krwi, pocenie, reakcja
operacyjnego jest stworzenie choremu su­ pilomotoryczna, skurcz mięśni
jest odnoszony przez chorego do takiego
biektywnego komfortu, ułatwienie procesu uszkodzenia (ból niereceptorowy-psycho­ gładkich,
• uwolnieniem noradrenaliny, która
zdrowienia oraz wynikające z tego zmniej­ genny). Z uwagi na rodzaj bodźca wywołu­ sensytyzuje pierwotne zakończeń'6
szenie ryzyka powikłań, co w znaczący spo­ jącego stymulację nocyceptywną rozróżnia
sób wpływa na obniżenie kosztów leczenia. się ból fizjologiczny i kliniczny [50]. nerwowe.

J. Wordliczek i J. DobroRoWS^
202 l‘rzenli|d Lekarski 2000 /57/4
 Natomiast w przypadku uszkodzenia
tkanek, wystąpieniu bólu towarzyszy poja­
wienie się nadwrażliwości związane ze zmia-
ną właściwości i wrażliwości pierwotnych
zakończeń nerwowych (sensytyzacja obwo­
dowa) oraz zmianami w ośrodkowym ukła­
dzie nerwowym (sensytyzacja ośrodkowa),
zjawisko to manifestuje się:
• obniżeniem progu bólowego
(allodynia) - ból pojawia się po
zadziałaniu bodźca nie
nocyceptywnego np. dotyku,
• wzrostem odpowiedzi na stymulację
(hiperalgezja),
• występowaniem bólów
spontanicznych,
■ występowaniem bólu rzutowanego.
Ten rodzaj stymulacji bólowej charakte-
tystyczny m.in. dla bólu pooperacyjnego
nazwano bólem klinicznym [50].

II- Patofizjologia ostrego bólu

Rycina 2
receptorowego
Zjawisko powstawania odczucia bólowe- Proces nocycepcji.
Process of nociception.
9o nosi nazwę nocycepcji i obejmuje cztery
Procesy: transdukcję, przewodzenie, modu-
acj?. percepcję [31] (rycina 2). W procesie
iransdukcji zamiana energii działającego
°°dźca (mechanicznego, termicznego, che­
micznego) na impuls elektryczny przewo­
dzony włóknami nerwowymi odbywa się w
P'erwotnych zakończeniach nerwowych (pri­
mary afferents). Informacje dotyczące za­
sinienia czynnika uszkadzającego tkanki lub
Za9rażającego uszkodzeniem inicjowane są
Podrażnieniem nocyceptorów, tzn. pierwot­
nych zakończeń nerwowych, wyspecjalizo­
wanej w przekazywaniu informacji nocycep-
ty^nej sieci włókien AS i włókien C.
Nocyceptory rozmieszczone są w więk-
szości tkanek, głównie w skórze, tkance
Podskórnej, okostnej, stawach, mięśniach
' rzewiach, a macierzysta (dla włókien AS i
/ komórka nerwowa znajduje się w zwoju
korzenia tylnego DRG (Dorsal Root Gan-
9'onpub zwojach nerwów czaszkowych (V,

Bezpośredni uraz tkanek powoduje

^olnienie bradykininy (BK) i prostanoidów
uszkodzonych tkankach, ale aferenty pier-
°‘nych zakończeń nerwowych, poza orto-
omową transmisją informacji nocyceptyw-
J do OUN, pobudzają na drodze antydro-
^°wej uwalnianie substancji P (SP) z pier-
(j0 nych zakończeń bólowych, co prowadzi
rozszerzenia łożyska naczyniowego i
rostu przepuszczalności kapilar, czego
risekwencjąjest obrzęk i zaczerwienienie
Miejscu urazu. Stymulowany antydromo-
|<Ol?V2rost uwalniania SP z pierwotnych za-
Uw ?2e,<l nerwowych prowadzi zarówno do
tekk'an'a Jak ' serotoniny (5-HT) z pły-
sta • ’ histaminy z mastocytów oraz pro-
krof °'dÓW t31)- Ponad,° SP aktywuje ma-
g a9i do uwalniania cytokin (TNFa, IL-1),
Ses'1 stymuluje fibroblasty i komórki
Fact'anna do Pr°dukcji NGF (Nerve Growth
Uw i°r ' Mediatory te wtórnie zwiększają
tkankn'an'e SP’ tak więc iuż na P°zi°mie
kowym powstają dodatnie sprzężenia
Przy° nS’ t2W‘ ”bl?dne koła bólowe" będące
ból 2yn5występowania nadwrażliwości na
hit, W miejscu działania urazu (pierwotnej
u^a'gezji).
następstwie działania tych mechani-
Rycina 3
Transdukcja I sensytyzacja obwodowa.
Peripheral transduction and sensitization.
zmów dochodzi do gromadzenia w tkankach
w miejscu działania urazu m. in. jonów wo­
dorowych, 5-HT, BK, histaminy, prostano­
idów, CGRP (Calcitonin Gene Related Pep-
tyde) i cytokin, które wywołują stan tzw.
zapalenia neurogennego [7,31].
Na poziomie tkankowym, w odpowiedzi
na stymulację nocyceptywną, biorą udział
również zakończenia współczulne. Noradre­
nalina (NA) uwalniająca się z zakończeń
pozazwojowych włókien współczulnych, sty­
muluje autoreceptory na tych samych za­
kończeniach, powodując uwalnianie Pgl2
sensytyzującej nocyceptory oraz leukotrie-
nu LTD4, który aktywuje leukocyty wieloją-
drzaste do produkcji algogenu di-HETE
(kwas dwuhydroksyekosa-tetraenowy). Pro­
ces sensytyzacji wywoływany przez powy­
żej omówione mediatory tkankowe nosi na­
zwę sensytyzacji obwodowej (rycina 3).
Ból towarzyszący uszkodzeniu tkanek
ma również charakter obronno-zabezpie-
czający, gdyż wzrost wrażliwości ułatwia
zdrowienie poprzez minimalizowanie moż­
liwości wystąpienia dalszych uszkodzeń na
drodze eliminacji wszystkich bodźców, a nie
tylko bodźców szkodliwych.
Informacja nocyceptywną zakodowana
w postaci impulsu elektrycznego dociera w
procesie przewodzenia do DRG i powoduje
uwalnianie tzw. aminokwasów pobudzają­
cych - glutaminianów, asparaginianów (EAA
- Excitatory Amino Acids), SP, Neurokininy
A (NKA) oraz prawdopodobnie innych pep-
tydów, które są transportowane poprzez
dendryty komórki z DRG do synaps tworzo­
nych przez ośrodkowe zakończenia pierwot­
nych aferent w rogu tylnym rdzenia kręgo-

Lekarski 2000 /57/4 203

Rycina 4
Ośrodkowa sensytyzacja
Central sensitization.
wego. Razem z innymi czynnikami (CGRP,
VIP - Vasoactive Intestinal Peptide, Soma-
tostatyna, Galanina) pełnią one tam rolę
neuroprzekaźników lub modulatorów [21].
Róg tylny rdzenia kręgowego (RT) zbu­
dowany jest z 6 warstw różniących się od
siebie morfologicznie komórek nerwowych.
Ośrodkowe zakończenia włókien AS docho­
dzą przede wszystkim do warstwy I i V a
włókna C do warstwy liii. Większość ko­
mórek warstwy liii jest związana z proce­
sem nocycepcji i liczne ośrodkowe zakoń­
czenia pierwotnych aferent konwergują tu
na jednym neuronie, dlatego też pola recep­
torowe neuronów tej warstwy są kilkakrot­
nie większe niż pole receptorowe pojedyn­
czego pierwotnego zakończenia. Warstwa
II zawiera również komórki związane z trans­
misją nocyceptywną, ale większość komó­
rek tej warstwy to interneurony tworzące
połączenia z interneuronami warstwy II są­
siednich segmentów rdzenia oraz interneu-
rony GABA-ergiczne i enkefalinergiczne bio-
rące udział w procesach modulacji. Komór­
ki warstwy V, podobnie jak i I, mają duże
pola receptorowe, ale jest to spowodowane
konwergencją ośrodkowych zakończeń
przekazujących bodźce aferentne pocho­
dzące z różnych źródeł (nie tylko nocycep-
tywne), gdyż większość komórek tej warstwy
jest neuronami typu WDR (Wide Dynamie
Rangę), które charakteryzują się tym, iż
mogą być pobudzane przez stymulację o
bardzo szerokim zakresie natężenia (od
dotyku poprzez ucisk, aż do bólu wywoła­
nego uszkodzeniem tkanek) [40]. Zarówno
duże pola receptorowe tych neuronów, czę­
sto rozciągające się w zakresie kilku der-
matomów (jest to spowodowane interneu-
ronalnymi połączeniami pomiędzy komórka­
mi WDR na różnych poziomach rdzenia krę­
gowego), jak i konwergencja pobudzeń z
receptorów w skórze, mięśniach, okostnej,
204
stawach i trzewiach są przyczyną powsta­
wania tzw. bólu rzutowanego. Podkreślić
należy, iż w warstwie V znajduje się najwięk­
sza ilość neuronów, których aksony tworzą
drogi rdzeniowo-wzgórzowe [7]. W warun­
kach fizjologicznych docierające do OUN
bodźce nocyceptywne mająza niską ampli­
tudę, aby wywołać potencjał czynnościowy
w dużej liczbie neuronów w RT. Ale w wa­
runkach patologii (np. uraz) występuje cza­
sowe i przestrzenne sumowanie postsynap-
tyczne prowadzące do depolaryzacji więk­
szej liczby neuronów w RT (poszerzenie
neuronalnych pól odbiorczych) [2]. W wyni­
ku tego procesu bodźce dotychczas
podprogowe stają się nadprogowymi, co
manifestuje się klinicznie długotrwałąhiper-
algezją, utrzymującą się, pomimo braku sty­
mulacji nocyceptywnej, jeszcze po okresie
gojenia tkanek. Poszerzenie neuronalnych
pól odbiorczych w RT jest wynikiem dużego
i/lub przedłużającego się aferentnego napły­
wu informacji nocyceptywnej, powodują­
cego uwolnienie EAA i SP z ośrodkowych
zakończeń włókien C w RT [21]. Powtarzal­
na i szybka aktywacja receptorów AM PA
(wiążące kwas a-amino-3-hydroxy-5-mety-
lo-4-isoksazolopropionowy) przez EAA po­
woduje powstanie szybkich potencjałów sy­
naptycznych i usunięcie jonów Mg2* bloku­
jących kanał jonowy związany z receptorem
NMDA (N-metylo-D-asparaginianowy). Ak­
tywacja receptora NMDA przez EAA powo­
duje szybki przepływ jonów wapnia i sodu
do wnętrza komórki, co prowadzi do dalszej
depolaryzacji. Natomiast pobudzenie przez
SP receptorów neurokininowych NK, powo­
duje (ze względu na duże powinowactwo SP
do receptora oraz wolną inaktywację SP
(przez enzymy) przedłużoną depolaryzację
i wpływ jonów pozakomórkowego wapnia
poprzez kanał jonowy związany z recepto­
rem NK, [49]. Działanie SP na receptor NK,
Przegląd Lekarski 2000 /57/4
oraz SP wraz z EAA na receptor metabo-
tropowy (mGluR) prowadzi do aktywacji fos-
folipazy C (PLO) i w konsekwencji powsta­
nia trifosforanu inozytolu (IP3) i dwuacylo-
glicerolu (DAG), które działają jako we­
wnątrzkomórkowe przekaźniki II układu sy­
gnałów. IP3 uwalnia jony wapnia z siateczki
endoplazmatycznej (RE), które razem z jo­
nami wapnia napływającymi przez kanały
jonowe związane z receptorami NMDA i
NK,, powodują wzrost ekspresji protoonko-
genu c-fos. Natomiast DAG stymuluje trans-
lokację i aktywację kinazy białkowej C
(PKO), aktywowanej również przez duży
napływ jonów Ca2* do komórki. PKC, usu­
wając jony Mg2* blokujące kanał jonowy
związany z receptorem NMDA, sama akty­
wuje wpływ jonów wapnia do komórki po­
przez kanał związany z receptorem NMDA
(dodatnie sprzężenie zwrotne) i razem z jo­
nami Ca2* nasila ekspresję genów (III układ
sygnałów) [18]. W wyniku tego procesu
może dochodzić do nasilonej ekspresji róż­
nych białek, co prowadzi do powstawaniu
nowych receptorów w błonie komórkowej-
Zmienia to aktywność komórki na dłuższy
czas, mierzony w dniach a w niektórych sy-
tuacjach nawet w sposób trwały.
Podkreśla się również możliwość akty*
wacji PKC przez egzogennego agonist?
receptora mi (morfinę), który wiążąc się z
postsynaptycznym receptorem opioidowyn1
inicjuje translokację/aktywację PKC i mecha­
nizm ten prawdopodobnie bierze udział w roz­
woju tolerancji, i uzależnienia od opioidów [34]-
Postsynaptyczne mechanizmy w neuro­
nach RT prowadzą więc do rozwoju dodat­
niego sprzężenia zwrotnego manifestujące*
go się narastającą nadwrażliwością neuro­
nów. Ponadto wzrost stężenia jonów Ca*
aktywuje w obecności kalmoduliny (CaM(
syntazę tlenku azotu (NOS) do produkcj1
tlenku azotu (NO), który dyfundując swobod'
J. Wordliczek i J. DobrogowS1*1
nie pomiędzy neuronami, glejem i wstecz­
nie (wsteczny neuroprzekażnik) do zakoń­
czeń presynaptycznych dodatkowo nasila
"samonapędzający się" (wind-up) mecha­
nizm aktywacji receptorów NMDA oraz uwal­
nianie pronocyceptywnych neuroprzekażni­
ków.
Wzrost stężenia jonów Ca24 aktywuje
także fosfolipazę A2 (PLA2), która oddziału­
jąc na kwas arachidonowy (AA) inicjuje po­
wstanie prostaglandyn (PG). PG dyfundują
Pozakomórkowo i ułatwiają uwalnianie neu-
r°Przekaźników z ośrodkowych zakończeń
Pierwotnych aferent (rycina 4).
Powyżej opisany proces ośrodkowej
sensytyzacji jest prawdopodobnie przyczy­
ną powstawania hiperalgezji wtórnej, bólu
lutowanego oraz tzw. „pamięci bólowej"
Wiązanej z nadpobudliwością komórek
ukladu nocyceptywnego i WDR.
Z rogu tylnego rdzenia kręgowego in-
ormacja nocyceptywna jest przekazywana
uo Wyższych pięter OUN przede wszystkim
Irzema drogami zlokalizowanymi w przed-
nio-bocznym kwadrancie istoty białej rdze­
nia kręgowego i w sznurach tylnych [31]:
1- Drogami rdzeniowo-wzgórzowymi:
Boczną drogą rdzeniowo-wzgórzową
("actus neospinothalamicus), której akso­
ny Pochodzące z neuronów warstwy I i V
(neurony WDR) szybko przekazują do ją-
fa brzusznego tylnego wzgórza informa­
cją o dokładnej lokalizacji oraz charakterze
°dźca nocyceptywnego i informacja ta jest
Projektowana ze wzgórza do somatosen-
Sorycznej kory mózgowej, oraz przyśrodko­
wą drogą rdzeniowo-wzgórzową (tractus
Neospinothalamicus), która przewodzi
2nacznie wolniej i przekazuje informację
2^cyceptywną do środkowej części wzgó-
r*a> tworu siatkowatego mostu, substancji
s*arej okolowodociągowej (PAG) oraz pod-
w^górza. Następnie informacja ta jest „sze-
ko projektowana do kory mózgowej i do
kładu limbicznego. Uważa się, iż tą drogą
Przenoszone informacje „stale przypo-
'nające" o zaistniałym uszkodzeniu, wa-
nkujące właściwe „zachowanie bólowe"
J chronę zarówno uszkodzonego miejsca,
k i prawidłowy przebieg procesu gojenia).
r°ga ta prawdopodobnie przekazuje rów-
e< informacje inicjujące uogólnioną i au-
n°miczną odpowiedź ustroju na uraz.
2. Drogą rdzeniowo-śródmózgowiową
ac(us spinomesencephalicus) i rdzenio-
rJ3-siatkowatą (tractus spinoreticu/aris), któ-
Przewodzą impulsy do tworu siatkowate-
Tostu, do wzgórza i podwzgórza a infor-
do CJe Pr2enoszone tymi drogami są praw-
Podobnie odpowiedzialne zarówno za
z WWacyjno-afektywny wymiar bólu, jak i
^.inicjowanie neuroendokrynnej odpowie-
kow 9 Ura2' Brzuszno"P°dstawna i przyśrod-
a część wzgórza, twór siatkowaty, pod-
njg Orze i układ limbiczny są prawdopodob-
ty^odpowiedzialne za motywacyjny i afek-
wymiar bólu a stymulacja nocycep-
je nna docieraJąca do tych struktur aktywu-
bó| adrdzeniową odpowiedź na stymulację
Tarr^ odP°wiedż, której celem jest utrzy-
'e ^strojowej homeostazy.
jest °ncowym etapem procesu nocycepcji
Percepcja mająca miejsce w korze mó­
Lekarski 2000 /57/4
zgowej, która spełnia rolę poznawczą i jest
odpowiedzialna za uświadomienie działa­
nia stymulacji bólowej, jej ocenę oraz za
reakcje afektywne i emocjonalne. Tutaj po-
wstaje lęk, agresja, gniew oraz kształtowa­
ne są modele zachowań związanych z za­
pamiętanym bólem.
W komórkach rogów tylnych i całym
układzie rdzeniowo-wzgórzowym dochodzi
do równoczesnego modulowania (hamowa­
nia lub torowania) przewodzonych impulsów,
którego efektem jest zahamowanie uwalnia­
nia neuroprzekażników z ośrodkowych za­
kończeń pierwotnych aferent lub też modu­
lowanie aktywności neuronów rogu tylnego.
W procesie tym biorą udział zarówno
„mechanizmy wewnętrzne" na poziomie
rogu tylnego rdzenia, jak i tzw. zstępujący
układ antynocyceptywny, w skład którego
wchodzą [45]:
• substancja szara okołokomorowa
w podwzgórzu,
• substancja szara
okolowodociągowa
w śródmózgowiu (PAG),
• boczne i grzbietowo boczne
segmenty mostu zawierające
neurony adrenergiczne,
• brzuszno-dogłowowa część rdzenia
przedłużonego zawierająca neurony
serotoninergiczne zlokalizowane
zwłaszcza w jądrze wielkim szwu.
Układ ten moduluje, bezpośrednio lub
poprzez aktywację „mechanizmów we­
wnętrznych” na poziomie rogu tylnego rdze­
nia, aktywność neuronów zwłaszcza w war­
stwie I, II i V (neuronów nocyceptywnych i
WDR). Stymulacja nocyceptywna przewo­
dzona z obwodu do kory mózgowej jest więc
poddawana modyfikacji, w której biorąudział
omówione poniżej systemy.
1. Opioidowy mechanizm analgezji
Mechanizm działania endogennych ago-
nisłów receptorów opioidowych wiąże się z
presynaptycznym zahamowaniem uwalnia­
nia pronocyceptywnych neuroprzekażników
(CGRP, NKA, SP, EAA) w OUN lub hiper-
polaryzacją postsynaptycznych neuronów
OUN (w wyniku działania mechanizmu pre-
synaptycznego) [16].
Neurony opioidowe znajdują się w ca­
łym OUN, przy czym znaczną ich liczbę zna­
leziono w strukturach zstępującego układu
antynocyceptywnego (PAG i jądrze wielkim
szwu). Receptory opioidowe powstają w
DRG, skąd są śródaksonalnie transporto­
wane do RT a w przypadku rozwoju stanu
zapalnego także i do obwodowych zakoń­
czeń pierwotnych aferent [46]. Zahamowa­
nie tych procesów, które towarzyszy prze­
cięciu nerwu może być jedną z przyczyn
odpowiadających za małą wrażliwość bólu
poamputacyjnego na opioidy.
2. Obwodowe receptory opioidowe
Stan zapalny indukuje w DRG syntezę i
następnie śródaksonalny transport recepto­
rów opioidowych. Równocześnie w komór­
kach immunokompetentnych (makrofagach,
limfocytach, mastocytach), znajdujących się
w obrębie zmienionych zapalnie tkanek,
stwierdzono obecność mRNA dla proopio-
melanokortyny i proenkefaliny. Zdolność do
produkowania peptydów opioidowych przez
komórki immunokompetentne potwierdza
również fakt, że podczas ich dysfunkcji np.
w przebiegu AIDS ok. 35-50% chorych wy­
stępują silne dolegliwości bólowe. Miejsco­
we podanie egzogennych opioidów (morfi­
ny) lub inhibitorów enkefalinazy (peptyda-
za rozkładająca endogenne opioidy-enke-
faliny) może więc powodować skuteczną
analgezję bez towarzyszących ośrodkowych
objawów ubocznych (dysforii, depresji
ośrodka oddechowego, sedacji, uzależnie­
nia), ale dotychczas pozytywny efekt tera­
peutyczny uzyskano przede wszystkim pod­
czas dostawowego podawania morfiny [14].
3. Noradrenergiczny mechanizm
analgezji
Podkreślić należy, iż większość noradre-
nergicznych neuronów w OUN wykazuje
przede wszystkim działanie hamujące, co w
praktyce klinicznej wykorzystuje się w celu
wywołania lub potencjalizowania analgezji
poprzez zastosowanie agonistów adrener-
gicznych receptorów a2 (klonidyna). Przy­
kładowo w miejscu sinawym agoniści zarów­
no receptorów opioidowych mi, jak i recep­
torów a2 zwiększając przewodnictwo kana­
łów jonowych dla potasu, indukują hiperpo-
laryzację neuronów i zmniejszają ich pobu­
dliwość, lub hamując przewodnictwo w ka­
nałach jonowych dla wapnia (typu L- i P-)
zmniejszają uwalnianie neuroprzekażników.
Inny mechanizm działania receptorów a2,
związany jest z zahamowaniem aktywności
cyklazy adenylanowej i obniżeniem stęże­
nia cAMP, co prowadzi do zahamowania
procesów fosforylacji białek. Następstwem
tych procesów jest wystąpienie sedacji i
analgezja.
Receptory adrenergiczne a2 są zlokali­
zowane w rogu tylnym rdzenia kręgowego
zarówno pre-, jak i post-synaptycznie [10,
53]. Występują one w pobliżu receptorów
opioidowych i prawdopodobnie ich aktywa­
cja jest istotna dla wystąpienia analgezji
opioidowej. Aktywacja przez NA receptorów
a2 zlokalizowanych presynaptycznie hamu­
je uwalnianie pronocyceptywnych neuro­
przekażników (substancji P, CGRP, glutami-
nianów) [30,33]. Natomiast stymulacja re­
ceptorów postsynaptycznych hamuje aktyw­
ność neuronów w rogu tylnym rdzenia krę­
gowego zarówno bezpośrednio, jak i pośred­
nio poprzez aktywację hamujących neuro­
nów serotoninergicznych, cholinergicznych,
enkefalinergicznych lub GABA-ergicznych
zlokalizowanych w strukturach rogów tyl­
nych rdzenia kręgowego [16]. Uważa się
jednak, iż za działanie antynocyceptywne
odpowiedzialne są przede wszystkim recep­
tory a2zlokalizowane postsynaptycznie [45],’
gdyż przykładowo nardzeniowe podanie trój-
cyklicznych leków przeciwdepresyjnych [19]
nasila analgetyczne działanie morfiny po­
przez zahamowanie wtórnego synaptyczne­
go wychwytu NA w strukturach zstępujące­
go układu antynocyceptywnego i zwiększe­
nie pozakomórkowego stężenia NA. Nato­
miast a2 agoniści indukują analgezję, na
poziomie rdzenia kręgowego i nadrdzenio-
wo, prawdopodobnie poprzez „naśladowa­
nie” oddziaływania NA na postsynaptycze
receptory a2, zlokalizowane w zstępującym
układzie antynocyceptywnym. Stwierdzono
także, iż a2 agoniści w skojarzeniu z lekami
205
znieczulającymi miejscowo istotnie popra­
wiają jakość analgezji po podaniach około-
nerwowych lub dostawowych [22,44]. Praw­
dopodobnie obwodowy efekt analgetyczny
agonistów a2 wiąże się z aktywacją recep­
torów a2C [22,32].
4. Cholinergiczny mechanizm
analgezji
Układ cholinergiczny działa poprzez re­
ceptory nikotynowe i muskarynowe, które
występują m. in. w strukturach układu ner­
wowego zaangażowanego w przewodzenie
bodźców nocyceptywnych na poziomie za­
równo ośrodkowego, jak i obwodowego
układu nerwowego [1,26].
Pobudzenie receptorów cholinergicz-
nych (muskarynowych i nikotynowych),
może prowadzić do wzrostu wewnątrzko­
mórkowego poziomu jonów wapnia, czego
następstwem jest uwolnienie antynocycep-
tywnych neuroprzekażników w układzie no-
radrenergicznym i/lub serotoninergicznym
[26,27,37]. Ponadto pobudzenie receptorów
muskarynowych, prowadzi do otwarcia kan-
łów dla jonów potasu, hiperpolaryzacji i za­
hamowania uwalniania pronocyceptywnych
neuroprzekażników [39].
Agoniści receptorów muskarynowych
wykazują działanie antynocyceptywne po
podaniu do komory bocznej mózgu, nardze-
niowo oraz bezpośrednio do tkanek zmie­
nionych zapalnie [9]. Natomiast odwracanie
przez antagonistów receptorów muskaryno­
wych analgezji wywołanej przez stres, oraz
antynocyceptywne działanie antagonistów
acetylocholinesterazy wskazuje także na
udział układu cholinergicznego w endogen­
nym systemie antynocyceptywnym.
W celu aktywacji endogennego układu
cholinergicznego, w badaniach doświadczal­
nych i klinicznych stosuje się najczęściej
inhibitory cholinesterazy (neostygmina). Lek
ten nie przenika przez barierę krew-mózg i
w celu wywołania analgezji podawany jest
przede wszystkim nardzeniowo (podpaję-
czynówkowo) w dawkach od 25 do 100 mcg
wykazując działanie antynocyceptywne rów­
nież u pacjentów z bólem pooperacyjnym.
Jednakże podkreślić należy, że neostygmi­
na podawana do przestrzeni podpajęczy-
nówkowej powoduje nudności, wymioty,
osłabienie mięśniowe, sedację, retencję
moczu oraz wzrost ciśnienia tętniczego krwi.
Częstość występowania tych objawów nie­
pożądanych wzrasta proporcjonalnie do
wzrostu dawki neostygminy podawanej nar­
dzeniowo. Oddziaływanie neostygminy na
funkcje motoryczne i autonomiczne wynika
z jej interakcji z receptorami muskarynowy-
mi zlokalizowanymi na motoneuronach w
rogach przednich i na przedzwojowych neu­
ronach współczulnych rdzenia kręgowego.
Natomiast działanie antynocyceptywne neo­
stygminy związane jest z aktywacją recep­
torów muskarynowych zlokalizowanych w
rogach tylnych rdzenia kręgowego [23].
Stwierdzono ponadto, iż analgezja induko­
wana poprzez nardzeniowe podanie agoni-
sty receptorów a2 (klonidyna) jest częścio­
wo powodowana aktywacją neuronów cho-
linergicznych w rogach tylnych i interakcja
ta ma charakter synergistyczny. Z uwagi na
to współdziałanie prowadzone są badania
nad nardzeniowym podawaniem neostygmi­
206
ny łącznie z klonidynąlub morfiną. Pozwoli­
łoby to na zmniejszenie dawek tych leków,
co istotnie obniża częstość występowania
objawów niepożądanych [24]. Interesujące,
z punktu widzenia praktyki klinicznej, są rów­
nież wyniki badań Yanga i wsp. [54], którzy
podawali neostygminę „obwodowo" (dosta-
wowo) do zmienionych zapalnie stawów w
dawce 500 mcg, co pozwalało na uzyska­
nie długotrwałej analgezji (ok. 6 godz.), pod­
czas której nie obserwowano u chorych
występowania objawów niepożądanych to­
warzyszących nardzeniowym podaniom
neostygminy. Ten mechanizm działania neo­
stygminy na obwodowe receptory muska­
rynowe związany jest prawdopodobnie za­
równo z hiperpolaryzacją neuronów, jak i z
zahamowaniem uwalniania pronocyceptyw­
nych neuroprzekażników [54].
Drugą grupą receptorów cholinergicz-
nych, zaangażowanych w procesy nocycep-
cji są receptory nikotynowe, ale nikotyna nie
jest stosowana jako analgetyk z uwagi na
słabe działanie przeciwbólowe i szerokie
spektrum objawów niepożądanych. Prowa­
dzone są natomiast badania nad epibaty-
dyną (alkaloidem wyizolowanym ze skóry
południowoamerykańskiej żaby), aktywują­
cą receptory nikotynowe zarówno w mózgu,
jak i rdzeniu kręgowym i wykazującą działa­
nie przeciwbólowe 200-krotnie silniejsze od
morfiny [4,15]. Interesujące są również wy­
niki badań nad analogiem epibatydyny, sub-
stancjąABT-598, która selektywnie aktywu­
je, odpowiedzialny za działanie antynocy­
ceptywne, neuronalny podtyp receptora ni­
kotynowego a2fl4 [4]. ABT-598 wykazuje sil­
ne działanie antynocyceptywne w bólu re­
ceptorowym i neuropatycznym i z uwagi na
selektywne receptorowe działanie, nie ob­
serwowano objawów niepożądanych towa­
rzyszących stosowaniu nikotyny lub epiba­
tydyny [4].
5. Serotoninergiczny mechanizm
analgezji
Neurony serotoninergiczne (5-HT) znaj­
dują się głównie w jądrach szwu i projektują
zarówno do PAG, podwzgórza oraz kory
mózgowej, jak i do warstwy I, II i V RT. Neu­
rony 5-HT projektujące do RT, postsynap-
tycznie hamują neurony dróg rdzeniowo-
wzgórzowych (nocyceptywne i WDR), praw­
dopodobnie hamują presynaptycznie uwal­
nianie SP i CGRP z ośrodkowych zakoń­
czeń pierwotnych aferent oraz aktywują,
poprzez receptor 5-HT3, interneurony
GABA-ergiczne w RT rdzenia kręgowego
[11].
Lekami, które działająantynocyceptyw-
nie poprzez aktywację zstępujących ukła­
dów antynocyceptywnych są trójcykliczne
leki przeciwdepresyjne (TCA). Mechanizm
ich działania polega na zwiększeniu pozio­
mu NA i/lub 5-HT w strukturach noradrener-
gicznych i serotoninergicznych zstępujące­
go układu antynocyceptywnego (na drodze
zahamowania wtórnego wychwytu tych neu­
roprzekażników), co prowadzi również do
nasilenia analgezji opioidowej [47]. Podkre­
śla się również znaczenie TCA jako anta­
gonistów receptora NMDA [48].
Oprócz omówionych powyżej systemów
w procesie modulacji informacji nocyceptyw-
nej biorą także udział receptory adenozy-
Prze|{lqd Lekarski 2000 /57/4
nowe zlokalizowane pre- oraz postsynap-
tycznie w RT oraz układ GABA-ergiczny [41].
Przedstawione powyżej mechanizmy
neurofizjologiczne pozwoliły na rozwój ba­
dań nad zastosowaniem w postępowaniu
przeciwbólowym całego szeregu nowych
leków, gdyż celem tego postępowania sta­
ło się nie tylko uśmierzenie bólu, ale także
zapobieganie rozwojowi sensytyzacji i jej
następstw.
III. Przetrwały ból pooperacyjny
Jest to patologiczny, przewlekły ból
utrzymujący się po operacji pomimo wygo­
jenia się tkanek. Ból patologiczny to najczę­
ściej ból nienocyceptorowy, tj. powstający
w inny sposób niż poprzez podrażnienie
zakończeń nerwowych włókien A5 i C. Przy­
miotnik patologiczny oznacza również zło­
żony, trudny do wyjaśnienia mechanizm
powstawania, a ból jest zazwyczaj oporny
na analgetyki opioidowe i NLPZ. Ból prze­
wlekły to wg definicji Międzynarodowego
Stowarzyszenia Badania Bólu (IASP) ból
trwający dłużej niż 3 miesiące [6].
Problem przetrwałego bólu pooperacyj­
nego nie był przedmiotem zbyt wielu badań-
Najczęściej występującymi rodzajami prze­
trwałego bólu pooperacyjnego są [8,12]:
• ból po mastektomii,
• ból po cholecystektomii,
• ból po torakotomii,
• ból fantomowy,
• ból ośrodkowy,
• wieloobjawowe zespoły bólu
miejscowego typ I i II,
• neuralgie: n.n. biodrowo-
pachwinowego, n. biodrowo-
podbrzusznego, n. płciowo-udowego-
Kalso [29] w 1992 przedstawiła mate­
riał kliniczny, w którym u 44% chorych prze­
trwały ból pooperacyjny utrzymywał się jesz­
cze 30 miesięcy po torakotomii. Podobne
wyniki opisał Dajczman [13] w 1991. W
materiale tym również 44% chorych zgła­
szało dolegliwości bólowe, natomiast 11°/°
wymagało stałego leczenia bólu przewlekłe­
go.
Rozpoznanie przetrwałego bólu poope­
racyjnego zależy od przyjętych kryteriów-
Przyjęcie kryterium, że chory wymaga spe­
cjalistycznego leczenia bólu powoduje, że
10% chorych po zabiegach torakotomii sta­
nowi poważny problem trudnego do lecze­
nia zespołu bólowego i towarzyszącego m3
cierpienia. Przedstawione zespoły przetrwa­
łego bólu pooperacyjnego powstały w wyn1'
ku okołooperacyjnego uszkodzenia struktur
nerwowych, a cechy charakterystyczne do'
legliwości wskazują, że jest to ból neurop3'
tyczny. Dolegliwości takie jak ból samois1'
ny lub wywołany drażnieniem bodźcami nad'
progowymi (hiperalgezja) lub podprogowy'
mi (alodynia), osłabienie czucia oraz nad'
mierna reakcja bólowa na drażnienie w ty**1
rejonie (hiperpatia). Mogąwystępować róW'
nież zaburzenia wegetatywne, co odnosi 5^
szczególnie do zespołu wieloobjawowef)0
bólu miejscowego (odruchowa dystro^
współczulna i kauzalgia) [5].
Mechanizmy powstawania bólu neur°
patycznego są złożone i nie do końca P°
znane. W wyniku uszkodzenia nerwu doch3”
dzi do powstania zmian degeneracyjnych
J. Wordliczck i J. DobroKO"'*!*
2akresie I neuronu oraz powstania ognisk
nadpobudliwości w miejscu uszkodzenia
nerwu, na jego przebiegu oraz w zwoju rdze­
niowym. Jest to wynikiem ekspresji genów
kodujących mRNA dla opornych na tetra-
dotoksynę kanałów sodowych. Patologicz­
ne drobiny białek tworzące kanał sodowy
transportowane są śródaksonalnie do za­
kończeń nerwowych stanowiąc tam ektopo-
we źródła pobudzeń [20]. Dochodzi również
do powstanie patologicznych połączeń po­
między włóknami AS i C, co jest przyczyną
Powstawania alodynii. W ostatnim okresie
uWaża się, że znaczącą rolę w powstawa­
niu obwodowych mechanizmów bólu neu-
mpatycznego odgrywa neurogenny odczyn
2apalny oraz nieprawidłowości spowodowa­
ne uszkodzeniem nerwu w produkcji i trans­
porcie śródnerwowym czynnika wzrostowe­
go nerwu - NGF (nerve growth factor) [35].
Neurogenny odczyn zapalny związany jest
m in. z uwalnianiem cytokin takich jak TNFa.
^ytokiny mogą być odpowiedzialne już od
Pierwszych godzin uszkodzenia nerwu za
Powstawanie patologicznych pobudzeń w
°'Onie komórkowej nerwu jeszcze przed
2akotwiczeniem drobin białek powstałych w
'cyniku transkrypcji genowych. Ból neuro-
Patyczny ma także komponent ośrodkowy
Wiązany z nadpobudliwością neuronów
mgów tylnych rdzenia kręgowego i wy-
ższych pięter OUN. Powstaje wzmocnienie
°^r°dkowe impulsów wzbudzanych na ob­
wodzie, czasowe sumowanie się bodźców
oraz poszerzenie pól percepcji nawet poza
orytorium unerwienia uszkodzonego nerwu,
est to spowodowane powstaniem patolo-
9|cznych połączeń pomiędzy neuronami
^siadujących ze sobą blaszek rogu tylne­
go rdzenia kręgowego oraz zaburzeniami
ePolaryzacji neuronów w rdzeniu kręgo-
ym i wyższych piętrach OUN. Zaburzenia
^Polaryzacji wywołane sązmianami pobu-
'Wości tzw. układów sygnałów neuronów:
oeptorowych, biochemicznych i transkryp-
J1 genów. Może dojść do powstania trwa-
^ori zmian ośrodkowych i wtedy nie jest już
. oieczna obecność impulsu obwodowego
oznanie bólu powstaje w wyniku samo-
mych wyładowań w neuronach OUN [51].
Przetrwały ból pooperacyjny może mieć
wnież charakter psychogenny, gdy jest
Powodowany czynnikami takimi jak: zabu-
enia osobowości, schorzenia psychiczne,
°mpensacja [8].
Przyczyną powstania przetrwałego bólu
^operacyjnego jest zazwyczaj chirurgicz-
b ugodzenie nerwów (np.), ale może on
y Wynikiem neurologicznych powikłań
eczulenia spowodowanymi następujący-
1 C2ynnikami [17]:
niedokrwienie kończyny,
ułożenie chorego,
ciasny opatrunek, gips,
powikłania neurologiczne
znieczulenia,
nie rozpoznane wcześniej
schorzenia neurologiczne.
Pou/^kuteczniejsząmetodązapobiegania
hea S ■ an'u przetrwałego bólu pooperacyj­
ni^ Precyzyina’ oszczędzająca tech-
Pow c^i.rur9iczna oraz unikanie przyczyn
Pojmujących wystąpienie neurologicznych
iKłań znieczulenia. Postępowanie lecz­
Przcel«ld Lekarski
2000 /57/4
nicze w czasie operacji i po zbiegach am­
putacji kończyn może również zmniejszyć
częstość występowania i stopień natężenia
bólu fantomowego, chociaż nie ma na to
jednoznacznych, potwierdzonych badania­
mi klinicznymi dowodów [3,43]. Psychote­
rapię okołooperacyjną, kikut osteomyopla-
styczny, wczesne protezowanie należy jed­
nak zaliczyć do standardów optymalizują­
cych leczenie [42]. Nasuwa się również py­
tanie, czy okołooperacyjne postępowanie
anestezjologiczne może zmniejszyć czę­
stość występowania, czas trwania i stopień
natężenia przetrwałego bólu pooperacyjne­
go. Hipoteza taka jest prawdopodobna, po­
nieważ dane uzyskane z badań prospektyw­
nych dotyczących bólu fantomowego i bólu
po torakotomii wskazują, że zmniejszenie
[28,38]:
• bólu przedoperacyjnego,
• stopnia urazu śródoperacyjnego,
• bólu pooperacyjnego,
powoduje obniżenie częstości występo­
wania przetrwałego bólu w populacji pacjen­
tów z wysokim czynnikiem ryzyka. Nato­
miast uzyskane wcześniej dane dotyczące
zmniejszenia częstości występowania bólu
fantomowego po amputacji kończyn w wy­
niku okołooperacyjnego, przez okres 72
godzin, stosowania zewnątrzoponowego
ciągłego podawania mieszaniny środka
znieczulenia miejscowego i opioidu nie zo­
stały potwierdzone innymi badaniami klinicz­
nymi [3].
Patomechanizm zespołu wieloobjawo-
wego bólu miejscowego (odruchowa dystro-
fia współczulna i kauzalgia) nie jest pozna­
ny, jednakże częstość występowania tego
zespołu wzrasta jeżeli repozycje złamań
wykonywane są bez wystarczającej analge­
zji, a ból jest niedostatecznie uśmierzany w
okresie bezpośrednio po złamaniu. Należy
podkreślić, że zbyt ciasny opatrunek gipso­
wy oraz niedokładna repozycja złamania
stanowią czynniki ryzyka wystąpienia tego
zespołu.
Poniżej zostaną przedstawione najczę­
ściej występujące zespoły przetrwałego bólu
pooperacyjnego sklasyfikowane przez Gru­
pę Robocząd/s Taksonomii Międzynarodo­
wego Stowarzyszenia Badania Bólu.
Zespół bólowy do mastektomii:
przewlekły nienowotworowy [36].
Definicja
Jest to przewlekły ból rozpoczynający
się natychmiast lub niedługo po mastekto­
mii albo usunięciu guza i obejmujący przed­
nią część klatki piersiowej, pachę oraz/lub
środkową część ramienia.
Lokalizacja
Przednia część klatki piersiowej, pacha
oraz/lub środkowa część ramienia, zwykle
jednostronny.
Układ
Obwodowy układ nerwowy
Charakterystyka
Częstość występowania: występuje
rzadko. Wiek: bez ograniczeń. Płeć: wystę­
puje u kobiet. Charakter doznań bólowych:
ból często piekący, doznania zaostrza do­
tyk, a nawet ubranie. Częstotliwość: ciągły,
niepodatny na środki przeciwbólowe, trwa
zwykle przez wiele lat. Nasilenie: ból umiar­
kowany do bardzo silnego.
Objawy towarzyszące
Pacjentka może nie tolerować protezy,
ubrania ani dotyku.
Objawy kliniczne
Nadmierna reakcja na dotyk; hipereste-
zja i alodynia na gładzenie lub naciąganie
skóry. Ograniczone odczucie ukłucia, chło­
du i dotyku w okolicy nacięcia i ramienia.
Typowy przebieg
Zazwyczaj nieskuteczna fizykoterapia,
zwykle ustępuje po podaniu amitryptyliny, a
także po zastosowaniu maści na bazie kap­
sa icyny.
Powikłania
Na doznania bólowe mogą nakładać się
stres i stany lękowe przed nawrotem choroby.
Upośledzenie sprawności fizycznej oraz
aktywności zawodowej i społecznej
Upośledzenie aktywności zawodowej,
życia towarzyskiego i seksualnego.
Patologia
Nieznana.
Podsumowanie cech charakterystycz­
nych i kryteriów diagnostycznych
Ból rozpoczynający się zwykle tuż po
zabiegu operacyjnym w miejscu mastekto­
mii przy braku obiektywnych miejscowych
objawów.
Alodynia na szerokim obszarze klatki
piersiowej oraz/lub ramion, utrata czucia w
przedniej części klatki piersiowej oraz/lub
ramion.
Zespół bólowy do torakotomii [36].
Definicja
Jest to nawracający lub uporczywy ból
wzdłuż blizny pooperacyjnej utrzymujący się
przez przynajmniej dwa miesiące po zabiegu.
Lokalizacja
Ściana klatki piersiowej.
Układ
Układ kostny i nerwowy.
Charakterystyka
Odczucie pieczenia w okolicy nacięcia,
które z reguły ustępuje w okresie dwóch
miesięcy po zabiegu operacyjnym. Ból utrzy­
mujący przez dłuższy czas lub powraca
może zawierać piekący komponent dyseste-
tyczny, jak również komponent opłucnowy.
Poruszanie ipsilateralnym barkiem zaostrza
dolegliwości bólowe.
Objawy towarzyszące
Jeżeli otwarcia klatki piersiowej dokony­
wano w celu resekcji guza i zaobserwowa­
no wtedy jego nacieczenie na opłucnowej
ścianie klatki piersiowej, można przypusz­
czać, że ból spowodowany jest nawrotem
guza w bliźnie pooperacyjnej.
Objawy kliniczne
i wyniki badań laboratoryjnych
Wzdłuż blizny można zwykle zaobser­
wować tkliwość palpacyjną, utratę czucia i
brak wydzielania potu. Istnienie punktu spu­
stowego z nagłym ustaniem doznań bólo­
wych po iniekcji miejscowego leku przeciw­
bólowego sugeruje, że ból nie ma podłoża
nowotworowego i wywołuje go nerwiak po­
urazowy. Za pomocą tomografii komputero­
wej klatki piersiowej można weryfikować
obecność lub brak zmian nowotworowych.
Typowy przebieg
Jeżeli przyczyną bólu sąnerwiaki poura­
zowe, dolegliwości ustępują z reguły na
207
przestrzeni kilku miesięcy do kilku lat. Ulgę
przynosi zastosowanie leków o charakterze
przeciwdepresyjnym i przeciwskurczowym.
Natomiast w przypadku nawrotu nowotwo­
ru pewną ulgę może przynieść międzyże­
browa blokada nerwowa lub radioterapia.
Powikłania
Nieruchomość kończyny górnej z powo­
du zaostrzenia doznań bólowych może do­
prowadzić do unieruchomienia barku na tle
zapalnym. Aby temu zapobiec należy pro­
wadzić intensywną fizykoterapię.
Patologia
W przypadku choroby innej niż nowo­
tworowa patologia polega na powstaniu ner-
wiaka. W innym przypadku występuje no­
wotworowe nacieczenie międzyżebrowej
wiązki nerwowo-naczyniowej.
Podsumowanie cech charakterystycz­
nych i kryteriów diagnostycznych
Uporczywy lub powracający ból w oko­
licy blizny pooperacyjnej u pacjentów z roz­
poznaniem raka płuc zwykle wiąże się z
nawrotem choroby. Tomografia komputero­
wa klatki piersiowej jest procedurą diagno­
styczną, która umożliwia potwierdzenie lub
wykluczenie tej możliwości.
Możliwe inne rozpoznania
Pooperacyjny ból międzyżebrowy w
przypadku nawracającej choroby może tak­
że powodować choroba zlokalizowana ze-
wnątrzoponowo oraz guz nowotworowy w
okolicy okotożebrowej.
Zespół bólowy piersiowej tętnicy
wewnętrznej [36].
Definicja
Jest to piekący ból w przedniej części
klatki piersiowej rozpoczynający się natych­
miast lub tuż po operacji pomostowania tęt­
nic wieńcowych (by-passu), podczas której
pacjentowi wszczepiano fragment tętnicy
sutkowej.
Lokalizacja
Przednia część klatki piersiowej, zwy­
kle lewa strona, czasami obustronny (za­
wsze po stronie wszczepu).
Układ
Obwodowy układ nerwowy.
Charakterystyka
Piekący, dobrze zlokalizowany ból w
okolicy ograniczonej mostkiem, połącze­
niem międzyżebrowym T2 lub T3, połącze­
niem międzyżebrowym T5 lub T6 oraz mniej
więcej linią sutków. Dolegliwości bólowe są
najczęściej charakteryzowane jako ostre,
samoistne bóle promieniujące do klatki pier­
siowej, pachy i szyi. Ból może mieć nasile­
nie od łagodnego po intensywne.
Objawy towarzyszące
Pacjenci z reguły nie tolerują kontaktu z
ubraniem lub strumieniem wody. Opisywa­
na dolegliwość bólowa często brana jest za
dusznicę.
Objawy kliniczne i wyniki badań labora­
toryjnych
Mimo znieczulicy lub hipoestezji, więk­
szość pacjentów uskarża się na alodynię
oraz intensywną tkliwość palpacyjną most­
ka i połączeń żebrowo-mostkowych w miej­
scu pobrania materiału do wszczepu. U
większości pacjentów proces gojenia się
rany po sternotomii przebiega dość wolno.
Aktywne zmiany w scyntygramie kości moż­
na zaobserwować nawet do czterech lat po
208
zabiegu, co jest skutkiem upośledzenia krą­
żenia mostkowego w wyniku pobrania do
przeszczepu wewnętrznej tętnicy sutkowej.
Typowy przebieg
W okresie jednego roku po zabiegu nie-
leczona dolegliwość bólowa może złagod­
nieć, pozostać na takim samym poziomie
lub przerodzić się w stan oporny na lecze­
nie. Blokady współczulnych zwojów nerwo­
wych klatki piersiowej mogąznacznie, choć
tymczasowo, złagodzić ból, alodynię i tkli­
wość kości.
Powikłania
Na dolegliwości bólowe mogą nałożyć
się stres emocjonalny i napięcie spowodo­
wane podejrzeniem nawrotu choroby serca.
Upośledzenie sprawności fizycznej oraz
aktywności zawodowej i społecznej.
W zależności od nasilenia doznań bólo­
wych upośledzenie może być nieznaczne do
poważnego.
Patologia
Uraz lub resekcja przedniego nerwu
międzyżebrowego.
Podsumowanie cech charakterystycz­
nych i kryteriów diagnostycznych
W miejscu pobrania materiału do wsz­
czepu niemal równocześnie występują: pie­
kący ból, zdrętwienie, hiperestezja oraz głę­
boka tkliwość palpacyjna kości. Zaleca się
poinformowanie pacjentów o tym, że ich
dolegliwości bólowych nie powoduje nawrót
choroby serca.
Łagodzenie doznań bólowych
Zastosowanie przezskórnej elektrosty-
mulacji nerwu (TENS) może okazać się bar­
dzo pomocne w pierwszych kilku miesiącach
po zabiegu. Powinno się wypróbować kom­
binację TENS i leków trójcyklicznych po
uprzednim rozważeniu ich wpływu na zasad­
niczą chorobę.
Zaleca się informowanie pacjentów o
tym, że ich dolegliwości bólowe nie są spo­
wodowane nawrotem choroby serca.
Zespół bólowy związany
z uwięzieniem nerwu skórnego
brzusznego [36].
Definicja
Jest to odcinkowy ból ściany brzucha
spowodowany uwięzieniem nerwu skórne­
go w warstwach mięśniowych, najczęściej
przy krawędzi zewnętrznej pochewki mię­
śnia prostego lub zaklinowaniem nerwu w
tkance blizny pooperacyjnej.
Lokalizacja
Jednostronny w okolicy brzusznej, zwy­
kle ograniczony do jednego dermatomu.
Układ
Obwodowy układ nerwowy.
Charakterystyka
Początkowo pojawia się ból ściany brzu­
cha - ostry i piekący, lecz przerywany. W
późniejszym stadium pacjenci uskarżają się
na ciągły tępy ból z nakładającym się ostrym,
dżgającym bólem w przedniobocznej okoli­
cy podżebrowej podczas obrotu ciała, kaszlu
lub podejmowania wysiłku fizycznego. Do­
znania bólowe zaostrzają się w pozycji sie­
dzącej, a zanikają w pozycji stojącej i pod­
czas chodzenia. U kobiet doznania może
zaostrzyć ucisk ciasnego stroju w okolicy
brzucha.
Przy uwięzieniu nerwu w pochewce mię­
PrzcKliid Lekarski 2000 /57/4
śnia prostego zaostrzenie dolegliwości po-
wstaje przy napięciu ściany brzucha, np. gdy
pacjent proszony jest o uniesienie głowy W
pozycji leżącej. Przy rozluźnieniu mięśni
brzucha (podczas konwencjonalnych ba­
dań) ból zwykle nie pojawia się, co czasami
prowadzi do mylnego rozpoznania. Rozpo­
znanie może potwierdzić odpowiedź bólo­
wa na zlokalizowany ucisk tkliwego obsza­
ru końca palca, tępym końcem ołówka lub
podobnym przedmiotem.
Badanie pomaga w określeniu, który Z
nerwów został uwięziony; konieczna może
okazać się iniekcja leku znieczulającego
miejscowo.
Łagodzenie doznań bólowych
Natychmiastowe ustąpienie doznań bó­
lowych po iniekcji do strefy spustowej leku
znieczulającego miejscowo.
Możliwe inne rozpoznania
Poważna patologia wewnątrzbrzuszna,
jak np. ostre zapalenie wyrostka robaczko­
wego, trwa z reguły krócej. Doznania bólo­
we towarzyszące zapaleniu wyrostka odczu­
wane są nawet przy rozluźnieniu mięśni
brzucha i występują wraz z innymi dobrze
znanymi objawami somatycznymi. Rozpo­
znanie neuropatii spowodowanej uwięzie­
niem nerwu może wymagać odróżnienia od
innych przyczyn bólu odcinkowego (patrz
neuralgia międzyżebrowa). Kolejnąalterna-
tywą może być ból pochodzenia psycholo­
gicznego, zwłaszcza u młodych kobiet.
Zespół do wycięciu
pęcherzyka żółciowego [36].
Definicja
Jest to ból w prawym górnym kwadran-
cie brzucha po zabiegu wycięcia pęcherzy­
ka żółciowego.
Lokalizacja
Prawy górny kwadrant brzucha.
Układ
Przewód pokarmowy, zewnątrzwątrobo-
we drogi żółciowe.
Charakterystyka
Częstość występowania: ból występuj6
po usunięciu pęcherzyka żółciowego, zwy'
kle po krótkim okresie bezobjawowym. P/ed
częściej występuje u kobiet. Charakter dO'
znań bólowych: ból przypomina dolegliwo'
ści bólowe pęcherzyka żółciowego, moż6
mieć charakter kolki w ciągu dnia (lecz ni6
w nocy), może być tępy lub bardzo intern
sywny, trwać przez cały dzień. Dolegliwość1
bólowe mogą trwać wiele miesięcy lub lat-
Objawy towarzyszące
Nudności, czasami wymioty. Doznani6
bólowe zaostrzają się podczas spożywam6
posiłków.
Objawy kliniczne i wyniki badań laborf’
toryjnych
Tkliwość palpacyjna prawego górneg0
kwadrantu brzucha w okolicy blizny. N'6
stwierdza się nieprawidłowych wyników b6'
dań laboratoryjnych.
Typowy przebieg
Przewlekły, nieustępujący.
Powikłania
Ryzyko uzależnienia od leków przeciW'
bólowych lub niepotrzebnego zabiegu ope'
racyjnego.
Upośledzenie sprawności fizycznej orf
aktywności zawodowej i społecznej
Związane z przewlekłymi dolegliwość'6
J. Wordliczek i J. DobroRoWS*1
 bólowymi i uzależnieniem od leków prze­
ciwbólowych.
Podsumowanie cech charakterystycz­
nych i kryteriów diagnostycznych
Ból prawego górnego kwadrantu brzu­
cha u pacjenta po zabiegu wycięcia pęche-
¡^yka żółciowego bez oczywistego powodu.
Zeznania bólowe często wywoływane są
P^ez endoskopową cholangiografię wste­
czną.
Możliwe inne rozpoznania
Zatrzymany kamień żółciowy w drogach
Płciowych, zespól zgięcia wątrobowego.
Ból fantomowy [36].
Definicja
Ból rzutowany do chirurgicznie usunię­
tej kończyny lub jej części.
Lokalizacja
W nieobecnej części ciała.
Układ
Ośrodkowy układ nerwowy.
Charakterystyka
Pojawia się w następstwie amputacji
K°ńczyny. Może rozpocząć się zaraz po
amputacji lub kilka miesięcy lub lat później.
Obserwuje się znaczne zróżnicowanie na­
sienia doznań bólowych u poszczególnych
Pacjentów. Występuje od 1 % do ponad 50%
Pacjentów po amputacji. Uważa się, że wy­
sypuje częściej gdy:
* utrata kończyny nastąpiła w późnym
okresie życia,
’ raczej w przypadku utraty kończyny
niż piersi,
• piersi raczej przed menopauzą niż
po menopauzie,
’ gdy utracona część ciała
przysparzała dolegliwości bólowych
przed amputacją.
Ból może mieć charakter ciągły, często
okresowym zaostrzeniem objawów. Zwy-
e oia charakter tępego, piekącego bólu
k Orczowego, na który mogą się nakładać
oiponenty bólowe opisywane przez cho-
9o jako „rażenie prądem". Występuje rza-
JPej, jeżeli pacjent po amputacji rozpoczął
Wną terapię i szybko zaczął korzystać z
Protezy.
Objawy towarzyszące
. Nasilony stres spowodowany dolegliwo-
. Jami bólowymi, choroba ogólnoustrojowa
Zy stan kikuta.
Wyniki badania fizykalnego
Srak części ciała.
Typowy przebieg
dolegliwości o charakterze długotrwa-
i, ’ ozęsto stopniowo ustępują w miarę
Uptywu czasu.
^godzenie objawów
Ho ■ a<^en 2e sposobów leczenia nie przy-
pg®1Jllogotrwałej ulgi w więcej niż 30% przy-
Objawy można łagodzić przez
k0(/S| zastosowanie leków przeciwdrgaw-
Zyp c"’ Przeciwdepresyjnych lub fenotia-
oiia Czasami Pomaga także sympatekto-
’ stymulacja lub zabiegi chirurgiczne
enia kręgowego i mózgu.
St. ¡Posiedzenie sprawności fizycznej oraz
POtecznej
Py^Dniemożliwia pracę zarobkową i wyko-
anie codziennych czynności.
afologia
°raz z deaferentacją neuronów
lch samoistną i wzbudzoną nadpobu­
Leknrski 2000/57/4
dliwością.
Diagnostyka różnicowa
Ból kikuta
Jeżeli po operacji pojawi się ból o znacz­
nym stopniu natężenia i lokalizacji wskazu­
jącej na możliwość powstania przetrwałego
bólu pooperacyjnego to wówczas jest wska­
zany udział anestezjologa w zapobieganiu i
leczeniu tego zespołu. Leczenie powinno
być wielokierunkowe i należy uwzględniać
NLPZ oraz paracetamol, opioidy przez
pierwszy tydzień po zabiegach amputacji
oraz dożylne wlewy lidokainy w dawce 3mg/
kg ciężaru ciała podawane codziennie przez
okres pierwszego tygodnia po operacji. Li-
dokaina wygasza samoistną aktywność
wzbudzaną w opornych na tetrodotoksynę
kanałach sodowych czyli ektopowych roz­
rusznikach uszkodzonego nerwu. Rozważyć
należy również zastosowanie blokad soma-
tyczno-wspólczulnych nerwów obwodowych
i splotów z użyciem środków znieczulenia
miejscowego i metyloprednizolonu, blokad
układu wspólczulnego oraz zewnątrzopono-
wego stosowania leków o różnym mecha­
nizmie działania (LZM, opioidy, agoniści re­
ceptora cx2). Prowadzone są badania nad za­
stosowaniem takich leków jak NLPZ, keta-
mina i adenozyna.
Piśmiennictwo
1. Aantaa R., Marjamakl A., Scheinin M.: Molecular
pharmacology of alpha 2-adrenoceplor subtypes.
Ann. Med. 1995,27,439.
2. Andersen O.K., Jensen L.M., Brennum J., Arendt-
Nielsen L.: Evidence (or central summation of C and
A d nociceptive activity in man. Pain 1994, 59, 273.
3. Bach S., Noreng M.F., Tjellden N.U.: Phantom limb
pain in amputees during the first 12 months follow­
ing limb amputation, after preoperative lumbar epi­
dural blockade. Pain 1998, 33, 297.
4. Bannon A. W. et al.: Broad-spectrum, non-opioid
analgesic activity by selective modulation of neuro­
nal nicotinic acetylcholine receptors. Science 1998,
279, 77.
5. Bennett G.J.: Neuropathic pain. [W:] Textbook of Pain
(red. Wall P.D. & Melzack R.) Edinburgh: Churchill
Livingstone), 1994, 201.
6. Bonlca J.J.: General considerations of chronic pain.
[W:] The Management of Pain, (red. Bonica J. J.)
Lea & Febiger. Philadelphia 1990, 3,180.
7. Bonlca J.J.: Anatomic and physiologic basis of
nociception and pain. [W:] The Management of Pain
(red. Bonica J. J.) Lea & Febiger. Philadelphia 1990,
28.
8. Breivik H.: Post-operative pain management. 1995,
9, 3.
9. Buerkle H., Boschin M., Marcus M.A. et al.: Cen­
tral and peripheral analgesia mediated by the ace­
tylcholinesterase-inhibitor neostigmine in the rat in­
flamed knee joint model. Anesth. Analg. 1998, 86,
1027.
10. Calvillo O., Ghigo M.: Presynaptic effect of clonidine
on unmyelinated afferent fibers in the spinal cord in
the cat. Neurosci. Lett. 1986, 64, 335.
11. Cesselln F., Laporte A.M., Miquel M-C., Bourgoln
S., Hamon M.: Serotonergic mechanisms of pain
control. [W:] Proceedings of the 7th World Congress
on Pain (red. Gebhart G.F. et al.) Seattle. IASP Press
1994, 2,669.
12. Cousins M.: Acute and postoperative pain. [W:] Text­
book of pain (red. Wall P.D. & Melzack R.) Edinburgh:
Churchill Livingstone), 1994, 357.
13. Dajczman E.: Long-term postthoracotomy pain.
Chest 1991, 99, 270.
14. Dalsgaard J., Felsby S., Juelsgaard P., Froekjaer
J.: Low-dose intra-articular morphine analgesia in
day-case knee arthroscopy: a randomized, double­
blinded, prospective study. Pain 1994, 56, 151.
15. Decker M.W., Brioni J.D., Bannon A.W., Arnerlc
S.P.: Diversity of neuronal nicotinic acetlcholine
receptors: lessions from behaviour and implications
for CNS therapeutics. Life Sci. 1995, 56, 545.
16. Dickenson A.H.: Where and how opioids act. [W:]
Proceedings of the 7th World Congress on Pain
(Progress in pain research and management, red.
Gebhart G.F. et al.). IASP Press. Seattle. 1994, 2,
525.
17. Dobrogowskl J.: Ból niereceptorowy. Med. Science
Rev. 1996, 22.
18. Dubner R., Ruda M.A.: Activity-dependent neuro­
nal plasticity following tissue injury and inflammation.
Trends Neurosci. 1992,15, 96.
19. Eisenach J.C., Gebhart G.F.: Intrathecal amitriptyl­
ine. Antinociceptive interactions with intravenous
morphine and intrathecal clonidine, neostigmine, and
carbamylcholine in rats. Anesthesiology 1995, 83,
1036.
20. Ellav E., Herzberg U., Ruda M.A., Bennett G.J.:
Neuropathic pain from an experimental neuritis of
the rat sciatic nerve. Pain 1999, 83,169.
21. Fleetwood-Walker S.M.: Nonopioid mediators and
modulators of nociceptive processing in the spinal
dorsal horn as targets for novel analgesics. Pain Rev.
1995,2,153.
22. Gentili M., Juhel A., Bonnet F.: Peripheral analge­
sic effect of intra articular clonidine. Pain 1996, 64,
593.
23. Hood D.D., Eisenach J.C., Tuttle R.: Phase I safety
assessment of intrathecal neostigmine methylsulfate
in humans. Anesthesiology 1995, 82, 331.
24. Hood D.D.: Novel agents (or spinal analgesia. [W:]
Highlights in regional anaesthesia and pain therapy-
IV (red. Van Zundert A.) Permanyer Publ. Barcelona
1995, 96.
25. IASP Subcommittee on taxonomy: Pain terms; a
list with definitions and notes on usage. Pain 1979,
6, 249.
26. Iwamoto E.T., Marlon L: Characterization of the
antinociception produced by intrathecally adminis­
tered muscarinic agonists in rats. J. Pharmacol. Exp.
Ther. 1993,266, 329.
27. Iwamoto E.T., Marlon L.: Pharmacological evidence
that nitric oxide mediates the antinociception pro­
duced by muscarinic agonists in the rostral ventral
medulla of rats. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994,269,
699.
28. Jensen T.S., Rasmussen P.: Phantom pain and
other phenomena after amputation, [W:] Textbook of
Pain (red. Wall P.D. & Melzack R.) Edinburgh:
Churchill Livingstone), 1994, 651.
29. Kalso E.: Pain after thoracic surgery. Acta Anaesth.
Scand. 1992, 36, 96.
30. Kamisaki Y, Hamada I, Maeda K. et al.: Presyn­
aptic ?2 adrenoceptors inhibit glutamate release from
rat spinal cord synaptosomes. J. Neurochem. 1993,
60, 522.
31. Katz N., Ferrante F.M.: Nociception. [W:j Postop­
erative Pain Management (red. Fenante F.M. Vade-
Boncouer T.R.) Churchill Livingstone N. York 1993,
17.
32. Khasar S.G., Green P.G., Chou B., Levine J.D.:
Peripheral nociceptive effects of alpha 2-adrenergic
receptor agonists in the rat. Neuroscience 1995, 66,
427.
33. Kuraishl Y., Hlrota N.. Sato Y.: Noradrenergic inhi­
bition of the release of substance P from the primary
afferents in the rabbit spinal dorsal horn. Brain Res.
1985, 359, 177.
34. Mao J., Price D.D., Mayer D.J.: Mechanisms of hy­
peralgesia and morphine tolerance: a current view
of their possible interactions. Pain 1995, 62, 259.
35. McMahon S.B., Bennett D.L.H., Michael G.J.,
Priestley J.V.: Neuropathic factors and pain. Pro­
ceedings of the 8lh World Congress on Pain, IASP
Press Seattle, 1997, 8, 353.
36. Merskey H., Bogduk N.: Classification of chronic
pain, description of chronic pain syndromes and defi­
nitions of pain terms. IASP Press Seattle, 1994.
37. Mohamad I.: Involvement of calcium and L-type
channels in nicotine-induced anlinociception. J.
Pharmacol. Exp. Ther. 1993, 266,1330.
38. Nlv D.: Intraoperative treatment of postoperative pain.
Pain 1996-An Updated Review,173.
39. Pan Z.Z., Williams J.T.: Muscarine hyperpolarizes a
subpopulation of neurons by activating an M2 mus­
carinic receptor in rat nucleus raphe magnus in vitro.
J. Neurosci. 1994,14,1332.
40. Price D.D., Mao J., Mayer D.J.: Neural mechanisms
of normal and abnormal pain states. [W:] Current Re­
209
 view of Pain (red. Raj P.P.). Current Medicine. At­
lanta 1994, 2.
41. RangH.P. Urban L.: New molecules in analgesia.
Brit. J. Anaesth. 1995, 75,145.
42. Rowbotham M.C.: Multiple mechanisms of neuro­
pathic pain: a clinical perspective. Proceedings of the
71" Congress on Pain, IASP Press Seattle, 1994, vol
2,437.
43. Schug S.A.: New drugs for neuraxial blockade. Curr.
Opin. Anaesth. 1999, 5, 551.
44. Slngelyn F.J., Dangoisse M., Bartholomee S.,
Gouverneur J.M.: Adding clonidine to mepivacaine
prolongs the duration of anaesthesia and analgesia
after axillary brachial plexus block. Reg. Anesth.
1992,17,148.
45. Stamford J.A.: Descending control of pain. Brit. J.
Anaesth. 1995, 75,217.
210
46. Stein C., Millan M.J., Shlppenberg T.S. et al.: Pe­
ripheral opioid receptors mediating antinociception
in inflammation. Evidence for involvement of mu,
della and kappa receptors. J. Pharmacol. Exp. Ther.
1989, 248, 1269.
47. Ventafrldda V., Bianchi M., Rlpamontl C. et al.:
Studies on the effects of antidepressant drugs on
the antinociceptive action of morphine and on plasma
morphine in rat and man. Pain 1990, 43,155.
48. Watanabe Y., Salto H., Abe K.: Tricyclic antidepres­
sants block NMDA receptor-mediated synaptic re­
sponses and induction of long-term potentiation in
rat hippocampal slices. Neuropharmacology 1993,
32, 479.
49. Wilcox G.L.: Excitatory neurotransmitters and pain.
(W:J Proceedings of the 6th Worid Congress on Pain
(red. Bond M. et al.) Elsevier, Amsterdam, 1991,4,97.
Przegląd Lekarski 2000 /57/4
50. Woolf C.J., Chong M-S.: Preemptive analgesia-treat ­
ing postoperative pain by preventing the establish­
ment of central sensitization. Anest. Analg. 1993,77,
362.
51. Woolf C.J., Mannion R.J.: Neuropathic pain: aetiol­
ogy, symptoms, mechanisms, and management. The
Lancet 1999, 353,1959.
52. Wordllczek J. Kuś M.: Ból ostry w praktyce
lekarskiej. [W:j Ból ¡jego leczenie, (red. Dobrogowski
J. i wsp.)PWN-SpringerVeriag, Warszawa 1996,146.
53. Yaksh T.L.: Pharmacology of spinal adrenergic sys­
tems which modulate spinal nociceptive processing.
Pharmacol. Biochem. Behav. 1985, 22, 845.
54. Yang L.C., Chen L.M., Wang C.J., Buerkle H.: Post­
operative analgesia by intra-articular neostigmine in
patients undergoing knee arthroscopy. Anesthe­
siology 1998, 88, 334.
J. Wordliczck i .1. Dobrogo"^