KỸ THUẬT TỔNG HỢP KHO TÀI LIỆU DƯỢC

HÓA DƯỢC
PHẢN ỨNG NITRO HÓA
Phản ứng nitro hóa là phản ứng thế HYDRO của hchc bằng nhóm NITRO
Có 2 cơ chế chính :
1. CƠ CHẾ THẾ ÁI ĐIỆN TỬ 2. CƠ CHẾ GỐC TỰ DO
- Tác nhân : hỗn hợp sulfo-nitric - Tác nhân : acid nitric loãng
- Thường gặp thế trên vòng thơm - Thường gặp thế trên mạch thẳng
-Nhiệt độ không cao - Nhiệt độ cao (300 – 5000C)
- Phản ứng ở pha lỏng - Phản ứng ở pha khí
Trong trường hợp thế ái điện tử, vị trí thế NO2 phụ thuộc vào các nhóm thế có sẵn
trên vòng thơm:
- Nhóm thế loại 1 (-NH2, -OH, -OR, -X…): vào vị trí o, p
- Nhóm thế loại 2 (-NO2, -COOH, -COOR, -CHO…) : vào vị trí m
PHẢN ỨNG NITRO HÓA
TÁC NHÂN NITRO HÓA

Tác nhân Trường hợp dùng Đặc điểm Cơ chế

Nitro hóa vào mạch Tác nhân oxy hóa yếu Gốc tự do
Acid nitric loãng
cacbon thẳng (do bị pha loãng) (pha khí, nhiệt độ cao)
Hỗn hợp Nitro hóa vào Tác nhân oxy hóa
Thế ái điện tử
sulfo-nitric vòng thơm mạnh
Tác nhân oxy hóa là
Nitro hóa trong mt
Hỗn hợp HNO3 nhưng tính oxy
khan nước, điều chế Thế ái điện tử
NaNO3 + H2SO4 hóa mạnh hơn do
polynitro
không bị pha loãng
Thường sinh sản phẩm
Acyl nitrat Nitro hóa amin thơm Thế ái điện tử
phụ là CH3COOH
PHẢN ỨNG NITRO HÓA
Các yếu tố ảnh hưởng
1. NHIỆT ĐỘ : ảnh hưởng đến tốc độ và hiệu suất phản ứng do là phản
ứng tỏa nhiệt mạnh.
2. SỰ KHUẤY TRỘN : tăng tốc độ phản ứng dị pha
3. DUNG LƯỢNG KHỬ NƯỚC : cho biết nồng độ H2SO4 tối thiểu đủ
để phản ứng nitro xảy ra. DLKN của một chất càng lớn thì chất đó
càng khó bị nitro hóa.
% đư à ả ứ
DLKN =
% ướ đầ % ướ ừ ả ứ
PHẢN ỨNG NITRO HÓA
Phản ứng nitrozo hóa
 Là quá trình đưa nhóm NO (nitrozo) vào hchc
 Cơ chế : ái điện tử ; tác nhân : ion NO+ (sinh ra từ NaNO2 + H2SO4)
 Phản ứng xảy ra giữa các nhân thơm có nhóm thế loại 1 tạo sản phẩm
đồng phân para so với nhóm thế trước
PHẢN ỨNG SULFO HÓA
Định nghĩa: là quá trình đưa nhóm –SO3H vào hchc, tạo liên kết C-S.
Cơ chế phản ứng:

Cơ chế Đối tượng sulfo hóa Tác nhân thường dùng

THẾ ÁI ĐIỆN TỬ (SE) Nhân thơm Acid sulfuric
THẾ GỐC TỰ DO (SR) Mạch C thẳng Hỗn hợp SO2 và Cl2
PHẢN ỨNG SULFO HÓA
Tác nhân nitro hóa:
LƯU HUỲNH TRIOXID/ HYDRAT CỦA SO3 / PHỨC CỦA SO3
 Tác nhân sulfo hóa mạnh ; thường giảm độ mạnh bằng cách pha trong TCM, DCM
 Dạng hydrat thường dùng nhất là oleum (dd SO3/H2SO4 100%)
 Acid sulfamic (NH2-SO3H): sulfo hóa hc không no, phenol; trong môi trường khan
 Acid HSO3Cl : sulfo-cloro hóa cho sản phẩm tinh khiết hơn, nhiệt độ vừa phải
CÁC DẪN CHẤT CỦA SO2
 Các muối sulfit, bisulfit (NaHSO3) : điều chế các sulfonat của hidrocacbon mạch thẳng theo
cơ chế ái nhân ; trên nhân thơm chỉ phản ứng khi có sẵn nhóm NO2  o, p
 Sulfonyl clorid (SO2Cl2/pyridine) : sulfo-cloro hóa alkan, cycloalkane…
 Hỗn hợp SO2 và Cl2 : sulfo-cloro hóa parafin theo cơ chế gốc tự do.
PHẢN ỨNG SULFO HÓA
-sulfo hóa
Khái niệm: giới hạn nồng độ acid sulfuric tại đó phản ứng sulfo hóa ngừng lại.
Ý nghĩa: khi biết giá trị -sulfo hóa ở một nhiệt độ xác định, có thể tính được lượng SO3 cần
thiết cho phản ứng xảy ra:
80(100 − )
=
−
Trong đó : X là lượng H2SO4 (kg) cần dùng để sulfo hóa 1kmol hchc
a là nồng độ ban đầu của SO3 đưa vào phản ứng
Cứ 100% H2SO4 thì tương ứng với 81,64% SO3 .
PHẢN ỨNG HALOGEN HÓA
Định nghĩa: là quá trình đưa một hay nhiều nguyên tử HALOGEN vào phân tử hchc
Cơ chế phản ứng:
Cơ chế Xúc tác Điều kiện
CƠ CHẾ ION
Thế ái điện tử Acid Lewis Nhiệt độ thấp,
Cộng ái điện tử (AlCl3, FeCl3) tránh ánh sáng
Thế ái nhân
CƠ CHẾ GỐC TỰ DO
Thế vào C mạch thẳng
Thế vào H-C=C
Ánh sáng Nhiệt độ cao
Cộng vào nhân thơm
PHẢN ỨNG HALOGEN HÓA
TÁC NHÂN HALOGEN HÓA
Tác nhân Trường hợp sử dụng
X2 Clor hóa nhân thơm theo cơ chế gốc, đk ánh sang, nhiệt độ cao
HX Cộng hợp vào C=C của hydrocacbon mạch thẳng
HOX / NaOX Halogen hóa phenol chọn lọc ở vị trí ortho
NaX Chuyển hóa sulfo ester thành dẫn xuất halogen
SO2Cl2, PCl5… Điều chế cloric acid (RCOX) từ acid carboxylic (RCOOH)
 PHẢN ỨNG ALKYL HÓA
Định nghĩa: là quá trình thay thế các hydro của hợp chất hữu cơ bằng nhóm alkyl.
Tác nhân alkyl hóa :
TÁC NHÂN Thường dùng Mục đích
R-OH CH3OH, C2H5OH Tăng bậc amin; điều chế ether
R-X CH3-/C2H5 – X Tăng bậc amin
Ar-(CH2)n-X C6H5CH2Cl Bảo vệ -OH của đường
Ester của acid vô cơ chứa oxy (CH3)2SO4 Alkyl hóa –OH phenol trong mọi môi trường
Ester của acid sulfonic C6H5-SO3CH3 Alkyl hóa –OH phenol ; tăng bậc amin
Muối amoni bậc 4 C6H5-N+(CH3)3 Cl- Methyl hóa chọn lọc trên –OH phenol
CH2 – CH2
Các epoxid Điều chế polyether – alcol
O
 PHẢN ỨNG ALKYL HÓA
CÁC PHẢN ỨNG ALKYL HÓA
PHẢN ỨNG Mục đích Đặc điểm chú ý

Tăng độ dài Xảy ra với các hợp chất có nhóm methylen hoạt động ;
C-Alkyl hóa
mạch carbon xúc tác là alcolat kim loại kiềm…

3 phương pháp điều chế ether

O-alkyl hóa Tạo sản phẩm ether
(hợp loại nước 2 alcol; alcolat + alkyl; alcol + olefin)
Tác nhân alcol chỉ tạo đến amin bậc 3
N-alkyl hóa Tăng bậc amin Muốn thu amin bậc 2 phải bảo vệ H bằng cách acyl hóa
Dùng alcolat nhôm cho hiệu suất cao, ít tạp

S-alkyl hóa Tạo sản phẩm thioether Phản ứng giữa các mercaptan (R-SH) với R-X
PHẢN ỨNG ACYL HÓA
KHÁI NIỆM: Là quá trình thay thế HIDRO của hchc bằng NHÓM ACYL.
MỤC ĐÍCH: CƠ CHẾ :
 Tạo hchc với tính chất mới  Gốc tự do
 Bảo vệ nhóm chức  Ái nhân
 Tạo hchc trung gian trong tổng hợp hữu cơ  Ái điện tử
CÁC PHẢN ỨNG ACYL HÓA
Phản ứng Định nghĩa Sản phẩm
O-acyl hóa Acyl hóa nhóm –OH của alcol, phenol, acid Ester / anhydric acid
N-acyl hóa Acyl hóa ammoniac / amin hữu cơ Amid
S-acyl hóa Acyl hóa nhóm SH của thioancol/thiophenol Thioester
C-acyl hóa Acyl hóa H linh động gắn trên carbon Kéo dài mạch cacbon,
tạo mạch nhánh
PHẢN ỨNG ACYL HÓA
TÁC NHÂN ACYL HÓA:
Tác nhân Khả năng acyl hóa Đối tượng acyl hóa Chú ý
RCOOH Trung bình Amin, alcol
RCOOR’ Trung bình O-, C-, N- acyl hóa
RCONH2 Yếu Alcol Tạo urethan (từ carbamid)
(RCO)2O Mạnh Amin, alcol, phenol Cần xúc tác là amin bậc 3
RCOX Mạnh Amin, alcol, phenol Cần dùng base hữu cơ hấp phụ
HX sinh ra
CH2=C=O Mạnh nhất Amin, alcol, phenol Chọn lọc ưu tiên acyl hóa amin
phản ứng tốt ở nhiệt độ thường
PHẢN ỨNG ACYL HÓA
CÁC YẾU TỐ CẦN CHÚ Ý
 Xúc tác Trường hợp Xúc tác
Acyl hóa alcol, amin bằng RCOX, (RCO)2O Amin bậc 3
Acyl hóa alcol bằng RCOOH H2SO4 đặc

 Dung môi : bản thân tác nhân phản ứng hoặc tác nhân acyl hóa
 Nhiệt độ : acyl hóa là phản ứng tỏa nhiệt mạnh, nhưng đoạn đầu cần gia nhiệt cho
phản ứng xảy ra ; sau đó làm lạnh để loại bớt nhiệt, cuối cùng gia nhiệt trước khi
kết thúc phản ứng
PHẢN ỨNG ESTER HÓA
KHÁI NIỆM: Là quá trình tạo hợp chất ester bằng phản ứng giữa RCOOH và R’OH
với xúc tác vô cơ.
ĐẶC ĐIỂM : Phản ứng thuận nghịch
CƠ CHẾ PHẢN ỨNG
Ester hóa alcol bậc 1 và bậc 2:
Phân tử nước được tạo thành từ H của rượu, OH của acid
Ester hóa alcol bậc 3:
Phân tử nước được tạo thành từ OH của rượu, H của acid
PHẢN ỨNG ESTER HÓA
ĐIỀU CHẾ ESTER BẰNG PHƯƠNG PHÁP ACYL HÓA
1. Phản ứng ester hóa : RCOOH + R’OH  RCOOR’ + H2O
2. Phản ứng rượu phân : RCOOR’ + R’’OH  R’COOR’’ + R’OH
3. Phản ứng acid phân : RCOOR’ + R’’COOH  RCOOR’’ + R’COOH
4. Phản ứng chuyển đổi ester : RCOOR’ + R’’COOR’’’  RCOOR’’’ + R’’COOR’
5. Phản ứng giữa amid và alcol : RCONH2 + R’OH  RCOOR’ + NH3
6. Phản ứng của anhydric với alcol hoặc phenol (điều chế ester của phenol)
(RCO)2O + C6H5OH  C6H5OCOR + RCOOH
7. Phản ứng giữa halogenic aicd với alcol hoặc alcolat
RCOX + R’ONa  RCOOR’ + NaX
PHẢN ỨNG ESTER HÓA
ĐIỀU CHẾ ESTER BẰNG PHƯƠNG PHÁP ALKYL HÓA
1. Tác nhân R-X :
CH3COONa + R-X  CH3COOR + NaX
2. Tác nhân epoxid
CH3COOH + CH2 – CH2  CH3COO CH2CH2OH
O
3. Tác nhân cộng hợp C=C vào acid hữu cơ hoặc vô cơ
CH3COOH + CH CH  CH3COOCH=CH2
ĐIỀU CHẾ ESTER BẰNG PHƯƠNG PHÁP OXY HÓA KHỬ
1. Phản ứng Canizzaro:
C6H5CHO (mt OH-)  C6H5CH2 OCO C6H5
2. Phản ứng Tischenko
2CH3CHO (xt Al/Alcolat)  CH3COOC2H5
PHẢN ỨNG ESTER HÓA
CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG LÊN CÂN BẰNG ESTER HÓA
1. Xúc tác : đẩy nhanh quá trình ester hóa, không ảnh hưởng đến cân bằng, thường
dùng acid Lewis (nhất là H2SO4)
2. Dung môi: là nguyên liệu, hòa tan cả acid và alcol (trơ với cả 2 thành phần này)

HẰNG SỐ CÂN BẰNG ESTER HÓA : biểu diễn khả năng hay cường độ của một phản
ứng ester hóa, K càng lớn thì lượng ester sinh ra càng cao.

PHƯƠNG PHÁP LÀM CÂN BẰNG DỊCH CHUYỂN THEO CHIỀU THUẬN
Tăng nồng độ một hoặc cả 2 chất tham gia (ancol, acid)
Loại khỏi phản ứng một trong 2 chất tạo thành (loại nước/loại ester)
PHẢN ỨNG ESTER HÓA
SẮP XẾP TỐC ĐỘ PHẢN ỨNG ESTER HÓA CỦA CÁC ALCOL TẠI THỜI ĐIỂM
CÂN BẰNG :
Quy luật : ALCOL ĐƠN GIẢN > ALCOL PHỨC TẠP
1. Alcol bậc 1 > Alcol bậc 2 > Alcol bậc 3
2. Alcol no > Alcol chưa no > Alcol thơm
3. Alcol mạch thẳng > Alcol mạch vòng
4. Methanol > Mentol > Phenol > Thymol
PHẢN ỨNG THỦY PHÂN
KHÁI NIỆM: Là quá trình hủy một hợp chất bằng nước tạo 2 hợp chất mới. Trong đó
các thành phần của nước đều tham gia vào cấu tạo 2 chất mới.
CƠ CHẾ PHẢN ỨNG: thế ái nhân (tác nhân ái nhân là nước)
CÁC TÁC NHÂN THỦY PHÂN :
1. Nước
2. Nước/mt acid
3. Nước/mt kiềm
4. Phản ứng nung kiềm
PHẢN ỨNG THỦY PHÂN
THỦY PHÂN BẰNG NƯỚC
 Tạo sản phẩm phụ là base
 Cơ kim
 Hợp chất Grinard
 Các alcolat
 Tạo sản phẩm phụ là acid
 Halogenid acid
 Anhydric
 Esster tạo thành các acid
tương ứng
THỦY PHÂN VỚI XÚC TÁC ACID – KIỀM
 Xúc tác acid
 Phản ứng thuận nghịch
 Thường dùng nhất là H2SO4 (ít gây
ăn mòn hơn HCl)
 Xúc tác kiềm
 Phản ứng không thuận nghịch
 Thường dùng NaOH, KOH, …
 Tốc độ thủy phân lớn hơn
 Không sợ ăn mòn thiết bị
PHẢN ỨNG THỦY PHÂN
CÁC LOẠI PHẢN ỨNG THỦY PHÂN
Đối tượng thủy phân Xúc tác Sản phẩm
RX hoặc ArX Kiềm Alcol, phenol
RCOOR’ Acid Acid carboxylic, alcol
RCOX Kiềm Acid carboxylic, HX
(RCO)2O Acid/kiềm Acid carboxylic
RCN Acid/kiềm Amid
RCONH2 Acid, NH3
R-O-R’ Alcol
Cl3-C-COX Kiềm HO-COX, CHCl3
C=C-N-R2 Acid C=C-OH, HNR2
PHẢN ỨNG OXY HÓA
KHÁI NIỆM: Là quá trình làm tăng độ oxy hóa của nguyên tử hoặc phân tử pứ
 Tăng số nguyên tử O
 Giảm số nguyên tử H
 Giảm số điện tử
CƠ CHẾ PHẢN ỨNG

TỰ OXY HÓA Đktn: as, t0, *R, O2 kk

XT đồng thể / dị thể - cơ chế gốc

OXY HÓA XÚC TÁC
(O2, ion KL) (Cu, Ag, V2O5…)
HC chứa kim loại đa hóa trị
HÓA CHẤT
HC chứa oxy hoạt động
PHẢN ỨNG OXY HÓA
TÁC NHÂN OXY HÓA CÁC PHẢN ỨNG OXY HÓA
Tác nhân Chất cụ thể 1. Oxy hóa –OH alcol  carbonyl
Xúc tác : Ag, Cu, Ni, Co, Fe…
Không khí (20% O2)
Không khí và khí oxy 2. Oxy hóa hợp chất carboyl
O2 sạch (94 – 96%)
Peroxyd vô cơ Aldehyde
Nhóm peroxid
Peroxy hữu cơ Xt: Co/Mn-acetat (50-700C) -> acid
NaOCl, KOCl Xt: Cu/NH3 -> nitril
Nhóm hydroclorid
Ceton : xt Cr(VI) -> hỗn hợp acid
CrO3
Hợp chất chứa crom 3. Oxy hóa hợp chất thơm
K2Cr2O7
Xt: V2O5, KMnO4, mt acid
Hợp chất chứa mangan KMnO4
Sp chứa nhóm C=O ở vị trí alpha.
PHẢN ỨNG KHỬ HÓA
KHÁI NIỆM: Là quá trình nhận thêm điện tử của một nguyên tử hay ion nào đó
PHÂN BIỆT
 Phản ứng hidro hóa : cộng hợp hidro
 Phản ứng hidro phân : loại dị tố khỏi hợp chất hữu cơ
 Phản ứng dehydro hóa: loại hidro khỏi hchc nhằm thơm hóa vòng, tạo nối liên hợp
TÁC NHÂN KHỬ HÓA
1. Tác nhân khử hóa hóa học
2. Tác nhân là hydro phân tử với xúc tác
3. Tác nhân khử hóa điện hóa (không học)
PHẢN ỨNG KHỬ HÓA
TÁC NHÂN KHỬ HÓA HÓA HỌC
Tác nhân Cụ thể Ứng dụng
Fe/HCl Điều chế amin thơm (amin hóa gốc nitro)
Kim loại / acid, kiềm
Zn/HCl Khử các nối C=C, dẫn xuất halogen, nitro, quinon
Hỗn hống Natri Khử liên kết C-N của amoni bậc 4, liên kết C-O
Hỗn hống kim loại
Hỗn hống magie Khử aldehyde, cetone
Kim loại kiềm Khử ester, aldehydr, ceton thành alcol
C2H5OH/C2H5ONa
trong alcol Khử nitril thành amin
Kim loại và ammoniac Li/NH3 lỏng Hydro phân các liên kết C-O, C-S, C-X
Kim loại và amin Li/C2H5NH2 Khử carbonyl thành alcol, nitril thành amin
PHẢN ỨNG KHỬ HÓA
TÁC NHÂN KHỬ HÓA HÓA HỌC
Tác nhân Cụ thể Ứng dụng
Khử carbonyl thành alcol
LiAlH4
Các hydrid kim loại Khử amid, nitril, nitro thành amin
NaBH4
Xúc tác : AlCl3, ZnCl2 …
Hydrazin
NH2-NH2/ kiềm Khử acid, dẫn xuất acid về alkyl
(tác nhân khử mạnh)
Khử nhóm nitro, nitrozo thành amin
Các hợp chất
Na2SO3 Khử hóa chọn lọc với dẫn xuất polynitro
chứa lưu huỳnh
chỉ khử nhóm nitro ở vị trí para
NaHSO3 Khử nitro thành amin (tác nhân khử yếu)
PHẢN ỨNG KHỬ HÓA
TÁC NHÂN HYDRO PHÂN TỬ VỚI XÚC TÁC
Tác nhân Cụ thể Ứng dụng
Ni Hydro hóa alken, alcol, ceton, nitril
Cu Khử hóa nitro tạo amin thơm
Xúc tác kim loại
Pt, Pd Hydro hóa nhóm chức
Ru (Rutheni) Khử hóa carboxylic (duy nhất)
Oxid KL
Xúc tác phi kim loại
Sulfit kim loại
PHẢN ỨNG KHỬ HÓA
HYDRO PHÂN : phản ứng cắt liên kết C-C, C-O, C-N, C-X nhờ hidro

Tác nhân khử hóa học: alcolat kim loại kiềm, kim loại – ammoniac, LiAlH4

 Cắt liên kết C-O của alcol: LiAlH4 – AlCl3

 Cắt liên kết C-O của benzyl-ether: alcolat kiềm, LiAlH4 – AlCl3, xt Pd

 Cắt liên kết C-X : kim loại – ammoniac, xt Pd

PHẢN ỨNG DIAZO HÓA
KHÁI NIỆM: Là quá trình tạo hợp chất diazo từ amin thơm bậc nhất, acid nitrơ

Phenyldiazoni clorua Phản ứng nitro hóa

ĐẶC ĐIỂM CUỔI MUỐI DIAZONI:
 Dạng bột ít tan trong nước
 Dễ thủy phân trong không khí ẩm tạo thành phenol
 Trong môi trường kiềm tạo muối diazolat
PHẢN ỨNG DIAZO HÓA
CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN PHẢN ỨNG DIAZO HÓA:
 Môi trường tối ưu : pH 1- 3
 Nhiệt độ tối ưu : 0 – 50C (hạn chế diazoni phân hủy)
 Nồng độ: thường từ 0,2 – 2N
 Cấu trúc phân tử : nhóm rút điện tử gây cản trở, nên acyl hóa trước khi diazo hóa
tránh hiện tượng đóng vòng do phản ứng ngưng tụ
PHẢN ỨNG DIAZO HÓA
CÁC PHẢN ỨNG CỦA MUỐI DIAZONI
/
• Thủy phân: − ≡ + − + +

• Alcol: − ≡ + − + +
,
• Halogen, nitril − ≡ − +

• Thiol − ≡ + − + +

• Phenyl thiazine − ≡ + − − +

• Ngưng tụ : − ≡ + − − − − +