57 TOKSİKOKİNETİK

TOKSİKOKİNETİK • Ksenobiyotiklerin absorpsiyonla başlayan ve atılımla sonuçlanan

dinamik değişimleri matematik modellerle tanımlanabilir.

• Kimyasal madde organizmaya girer girmez dağılım, yer değiştirme,

lokalize olma gibi kinetik hareketler gösterir.

• Çeşitli dokularda biyotransformasyona uğrar, ana kimyasal madde

Doç. Dr. Dilek BATTAL veya metabolitleri organizmanın makro molekülleri ile etkileşebilir.

• Vücutta birikebilir ve elimine olur (atılım)

• Bu prosesler TOKSİKOKİNETİK olarak ifade edilir

50 KR

ABSORPSİYON Hayvan Hücre Zarı

• Toksik maddelerin etki ortaya çıkarabilmesi için biyolojik sistem ile temas
halinde olması gerekir.

• Maddenin toksisitesinin ortaya çıkış derecesinde;

• Temas yeri, absorpsiyon yeri ve oranı önemli faktörlerdir.

• Absorpsiyon, maddenin temasa geçtiği yer neresi olursa olsun, hücre zarı
üzerideki pasajlar aracılığı ile olur.

• Biyolojik membranın yapısı ve karakteristiklerini bilmek önemlidir.

 Yabancı maddelerin biyolojik membrandan
• Kimyasal maddelerin yağda çözünebilirliği onun dağılma faktörü ile
ifade edilir. geçiş yolları
• Yağ\su dağılma faktörü o maddenin yağda veya suda çözünebilirlik
özelliğini gösterir.
1. Porlardan filtrasyon
• Bir maddenin yağ\su dağılma derecesini bulmak için:
2. Membran fosfolipidlerinden pasif difüzyon
• Maddenin su veya tampon ile kloroform gibi solvent veya biyolojik
benzerliği nedeniyle zeytin yağı karışımında çalkalanır. 3. Aktif transport

4. Kolaylaştırılmış difuzyon
• Farklı fazlara geçen madde oranı ölçülür.
5. Endositoz (fagositoz / pinositoz)

FİLTRASYON PASİF DİFÜZYON

• Hücre membranında bulunan proteinler tarafında • Pasif difuzyonun olabilmesi için özel koşullar gerekir.
oluşturulmuş olan porlardan:
Bunlar:
• Küçük moleküllü maddeler geçebilirler.
• Membranın iki tarafında konsantrasyon gradienti
• Bu hareket konsantrasyon gradienti tersine doğru olur.
• Yabancı molekül yağda çözünebilir özellik
• Yani yoğun yerden az yoğun olan alana doğru.
• Maddenin iyonize olmamış halde olması
 pH – Partisyon Teorisi

Pasif difüzyona elverişli bir zarla ayrılmış iki kompartıman arasında ilacın
İyon Tuzağı: pH partisyon teorisine göre oluşan bu olay,
paylaşılmasının, onların pH'ları arasındaki farka bağımlı olduğunu
savunan iyonlaşma teorisi. bir membranla ayrılmış pH'ları farklı iki ortamdaki ilaç
konsantrasyonlarının farklı olması esasına dayanır. İyon
• Non-iyonize tuzağı fenomenine göre, pH'sı bazik olan bir ortamda
asidik ilaçlar, pH'sı asidik olan bir ortamda ise bazik
• Lipid çözünürlüğü olan maddeler ilaçlar toplanırlar.

• Konsantrasyon gradienti prensibine göre pasif difüzyonla absorbe

edilebilirler.

Pasif difüzyonu etkileyen faktörler

• Yağda çözünürlük
• İyonizasyon
• Ficks Kanunu`na göre:
• Doku sıvısının pH derecesi pasif difüzyonda diğer önemli
faktörlerdir.
Difüzyon Oranı = KA (C2-C1)
• Maddelerin iyonizasyon derecesi Henderson-Hasselbach
A = Absorpsiyon yuzey alanı denklemi’ne göre hesaplanabilir:
K = Sabit kat sayısı
pH = pKa + log [A-] \ [HA]
C2 = Hücre zarı dışındaki konsantrasyon
C1 = Hücre zarı içindeki konsantrasyon
pKa = İyonizasyon sabitesidir.

Konsantrasyon Gradienti = C2-C1

pKa, zayıf asid veya zayıf bazların % 50’sinin iyonize, % 50 sinin de
non-iyonize olduğu ortam pH’sını ifade eder.
 Pasif Difüzyon
Aktif Transport

1. Spesifik membran taşıyıcı gereklidir

2. Sistemin çalışması için metabolik enerji gerekir

3. Metabolik zehirler tarafından inhibe edilebilir

4. Yüksek substrat konsantrasyonu işlemi satüre edebilir

5. Transport konsantrasyon gradientine karşı gerçekleşir

6. Benzer substratlar sistem için yarışmaya girerler

AKTİF TRANSPORT

• Bu sistem normalde endojen ve besin maddelerine spesifiktir

• Analog ve benzer yabancı moleküller veya iyonlar bu sistem ile

taşınabilirler

• Örneğin Fluorouracil, endojen Uracil’in analoğu olduğu için bu

sistemle vücuda girer

• Kurşun da barsaklardan aktif transportla vücuda absorbe edilir

 Glukozun kolaylaştırılmış difüzyonla geçişi
KOLAYLAŞTIRILMIŞ DİFÜZYON

• Spesifik membran taşıyıcısına gereksinim duyar

• Membran yüzeyi arasında konsantrasyon gradientine gereksinim

vardır

• İşlem yüksek substrat konsantrasyonu ile satüre edilebilir

• Bu taşıma sistemi de endojen substratlar ve besin maddeleri için

mevcuttur. Ancak yapıca benzerlik gösteren yabancı maddeler
de bu sistemle taşınabilirler

ENDOSİTOZ Fagositoz

• Partiküllerin hücre membranı

tarafından sarılarak hücre içine
alımı Fagositoz

• Koloidal veya sıvı maddelerin

hücre içine alımı Pinositoz ‘dur

• Bunlar çözünürlüğü olmayan

özellikte maddelerdir.

• Uranyum dioksit ve Asbest

akciğerlerde bu şekilde hücre
içine alınırlar.
Pinositoz Hücre içine taşınma sistemleri

Deri
ABSORPSİYON YERLERİ

Yabancı maddelerin absorbe edildikleri

en önemli üç alan:

1. Deri

2. Akciğerler

3. Gastrointestinal (GI) kanaldır.

Akciğerler
• Küçük moleküllü yağda çözünebilen solvent gibi maddeler
alveollerden kolayca absorbe edilirler.

• Solüsyon içindeki maddeler ve partiküller ise endositoz yolu

ile absorbe edilirler (Uranyum Dioksit partikülleri).

• Kurşun da partikül halinde aynı şekilde akciğerlerden

absorbe olur.

• Partikül büyüklüğü önemlidir.

• 0.25 µm çapında kurşun partikülleri absorbe edilir

• 3 µm’den büyük Uranyum Dioksit partikülleri absorbe

edilemez.

Gastrointestinal Kanal
• GI kanalın çeşitli segmentlerinde pH dereceleri farlılıklar gösterir.
• İnsanda ağız içi kavitede pH=7 civarındadır.
• Sıçanlarda bu daha alkalidir.
• Mide daha asidik ve pH= 2 civarındadır.
• İnce bağırsakta ise, pH=6 civarındadır.
• GI kanal’da pH değişikliklerine bağlı olarak maddeler fizikokimyasal
özelliklerine göre farklı yerlerde ve oranlarda absorbe olurlar.
• Yağda çözünürlüğü olan, non-iyonize maddeler bütün GI kanalı
boyunca absorbe edilebilirler.
• İyonize maddeler GI kanalın belli pH derecelerinde non-iyonize hale
geçerlerse ancak oradan pasif difüzyonla absorbe olabilirler.
Dağılım
Doz (mg)
Dağılım hacmi VD (L) =
Plazma konstanrasyonu (mg/L)
• Yabancı maddeler absorbe edildikten sonra kan dolaşımına
geçebilirler.

• Deriden absorbe olan maddeler periferal dolaşıma • Dağılım hacmi bazı yabancı maddelerin belli dokularda lokalize
olduğunu gösterebilir.
• Akciğerlerden absorbe olanlar ise, pulmoner dolaşıma geçerler.
• Eğer adipoz dokuda dağılımı yüksek ise, plazma konsantrasyonu düşük
• Ağız yoluyla alınan maddelerin ise, büyük çoğunluğu bağırsaktan olur.
absorbe olduktan sonra portal toplar damar aracılığı ile karaciğere
geçerler. • Bu durumda da VD değeri büyük olur.

Kimyasal maddenin plazma konsantrasyonu ve zamana bağlı değişimi

absorpsiyon, dağılım, metabolizma ve atılımın bir göstergesidir. Örneğin,
oral alınan bir madde ile i.v. yoldan verilen maddenin plazma profilleri farklı
olacaktır.
Plazma konsantrasyonu (µg/ml)

Yarılanma ömrü (t ½)

intravenöz
Azalmakta olan bir maddenin baştaki miktarının yarısına düşmesi
için gereken zamandır.
oral

Zaman (saat)
 ATILIM
Kimyasal maddenin kandaki yarılanma ömrü (t ½) plazma düzeyi ile

zaman skalası grafiğinden yararlanılarak hesaplanabilir. • Yabancı maddenin atılımı o maddenin plazma yarılanma ömrünün
veya tüm vücut yarılanma ömrünün göstergesidir.

• En önemli atılım organı böbreklerdir.

• Toksik madde burada idrar içine atılır.

• Ayrıca safra,

• Ekspirasyon havası,

• Gastrointestinal kanal içine sekresyon,

• Süt, ter ve diğer salgı yolları da az veya çok yabancı maddelerin

atılım yollarındandır.

Nefron’un yapısı
İdrar ile atılım

• Kalp çıkışlı kanın yaklaşık %25’i böbreklere ulaşır.

• O nedenle yabancı maddelerin önemli bir kısmının kandan filtre

edilmesi sağlanmış olur.

• İdrar içine atılımda 3 mekanizma rol alır. Bunlar:

• Filtrasyon
• Difüzyon
• Aktif transport
 İdrar ile atılımı etkileyen faktörler
• Asidik ilaç Fenobarbital, alkali idrar pH sında (7.5-8.0)

• Bazik ilaç Amfetamin ise asidik idrar pH sında (5.0-5.5)

• Maddenin molekül büyüklüğü iyonize olarak idrar ile atılımı artar.
• Yağda/suda çözünebilirlik
• Bu özellikten yayarlanılarak, zehirlenmede ilaçların idrar ile
• İdrar pH derecesi atılımı hızlandırılabilir.

• Maddenin kandaki konsantrasyon derecesi • Yüksek proteinli diyet idrar pH’sını asidik yapar.
• Plazma proteinlerine bağlanabilirlik derecesi
• Bol sıvı alımı idrar akış hızını artırır.
• Gıda ve sıvı alımı

Safra ile atılım Safra kanalı ve bağlantıları

• Polar büyük moleküllü maddelerin atılımında önemlidir.

• Safra içine salınan maddeler genellikle feçes ile vücudu terk
ederler.
• Molekül ağırlığı safra yolu ile atılımda önemli bir faktördür.
• Molekül ağırlığı 300 civarında olan polar bileşiklerin, glutathion
konjugatları gibi, major atılım yoludur.
• Safra içine atılım aktif bir prosestir.
• 3 spesifik transport sistemi vardır. Bunlar:

• Nötral bileşikler için

• Anyonlar için
• Katyonlar için
 Enterohepatik sirkülasyon
Enterohepatik sirkülasyon

• Safra ile ince bağırsağa atılan maddeler mikrobiyal flora

tarafından yeniden metabolize edilerek yağda çözünürlüğü
yüksek moleküller haline çevrilebilir.

• Bunlar da tekrar bağırsaktan reabsorbe olarak portal

toplar damar aracılığı ile karaciğere döner.

• Bu olaya “enterohepatik” sirkülasyon adı verilir.

• Bu döngü de toksisiteyi artırabilir.

• Mikrobiyal flora maddeyi daha toksik bileşik haline

döndürebilir.

• Örneğin doğal glikozit Cycasin (methylazoxymethanol ß-D-

glucoside) hidroliz sonucu potent karsinojen
Metilazoksimetanol haline döndürülür.

• Bu nedenle safra yolu ile atılım;

– Maddenin yarılanma ömrünü uzatabilir

– GI kanalda toksik metabolit oluşumuna yol açabilir
– Hepatik maruziyeti enterohepatik sirkülasyon artırabilir.
– Sistemin satürasyonu hepatik harabiyete yol açabilir.
Akciğerler ile atılım Diğer atılım yolları

• Anne sütü ile maddelerin atılımı oldukça önemlidir

• Uçucu bileşiklerin ve gaz halindeki metabolitlerin atılımında
önemli bir yoldur. • Yabancı maddeler diğer vücut sıvıları olan

• Örneğin maruz kalınan benzen dozunun %50-60 kadarı solunun • Ter

havası ile atılır.
• Göz yaşı
• Atılım alveollerdeki kandan pasif difüzyonla ekspirasyon
havasına, maddenin konsantrasyon gradientine bağlı olarak • Semen içinde bulunabilirler
gerçekleşir.
• Alveolar membran çok ince olduğu için lipid çözünürlüğü • Bazı maddeler mide veya tükrük içine salgılanabilirler.
yüksek olan gaz halindeki maddeler kolayca ekspirasyon
havasına geçerek atılabilirler. • Saç, tırnak ve ölü deri ile de atılm söz konusu olur.

• Örneğin karbon monoksid zehirlenmesinde toksik madde bu • Miktar açısından bu yollar ile atılan madde miktarları düşük
yolla atılır. olsa da adli toksikoloji açısından bu tür biyolojik
materyallerdeki madde miktarları son derece önemlidir.