FARMASÖTİK TOKSİKOLOJİ

TERİMLERİ

Dr. Öğr. Üyesi Zuhal UÇKUN ŞAHİNOĞULLARI

Mersin Üniversitesi Eczacılık Fakültesi
Farmasötik Toksikoloji AD
 TOKSİKOLOJİ NEDİR?

• Toksikoloji nedir?

Toxicology; Toxicon = Yun. Zehir

Logos = Yun. Bilim

Toksikolojinin kelime anlamı "zehir bilimi" dir.

 Zehir nedir?

● Oral, inhale, deri, mukoza, konjoktiva veya paranteral yolla

alındığında

• organizmaya zarar veren,

• toksik belirtilere yol açan
• yaşamı tehdit eden maddelere “zehir” veya “toksik” adı verilir.

Kısacası "canlı organizmada zararlı etki gösteren herhangi

bir madde" olarak tanımlanmaktadır.
Toksikoloji uzun yıllar “Zehir bilimi” olarak
tanımlanmıştır. Ancak toksikolojiyi sadece zehir bilimi
olarak tanımlamak doğru değildir.

Modern Toksikolojinin Tanımı

Kimyasal maddelerin canlı organizma üzerindeki olumsuz

(negatif, advers) etkilerini inceleyen bilim dalıdır

ya da

kimyasalların zararsızlık limitlerini belirleyen bilim

dalıdır.
Paraselsus (1493-1541)

Philippus Aureolus Theophrastus

Bombastus von Hohenheim
Paracelsus

“Tüm maddeler zehirdir.

Zehir olmayan hiçbir madde
yoktur. İlacı zehirden ayıran
dozudur.”
 Toksikoloji multidisipliner bir bilimdir.
Fiziksel, kimyasal ve biyolojik ajanların biyolojik sistemler
üzerinde yapısal ve işlevsel değişiklik şeklinde gözlenen
zararlı, olumsuz etkilerinin kalitatif ve kantitatif olarak
incelenmesi,

ve bu araştırmalar neticesinde elde edilen verilerin insan dahil

tüm canlıların zararlı etkilerden korunmasını,

kimyasal maddelerin güvenirliliklerinin başka deyişle

zararsızlık limitlerini belirlemek ile uğraşan multidisipliner bir
bilimdir.

Hem çok eski hem modern anlamda çok yeni, gelişen ve

öngörüsel niteliği olan bir bilimdir.
 TOKSİKOLOJİ

BİYOKİMYA ve
FARMAKOLOJİ
MOLEKÜLER BİYOLOJİ

KİMYA:
TIP İNORGANİK,
ORGANİK, FİZİKSEL

VETERİNER ANALİTİK
HEKİMLİK KİMYA

FARMASÖTİK
FİZYOLOJİ
BİLİMLER

PATOLOJİ EPİDEMİYOLOJİ
 Toksikolojinin Amacı
• Kimyasal maddelerin canlı sistemler
üzerindeki zıt etkilerin doğasını incelemek,

• Bu zıt etkilerin meydana gelme, ortaya çıkma

olasılıklarını öngörmek,

• Yarar/zarar oranını ortaya koymak ve risk

değerlendirmesini yapmaktır.
İnsan ve hayvan organizmaları yabancı birçok
kimyasal maddelere maruz kalmaktadırlar. İşte
toksikoloji başlıca, organizmanın normal
metabolizması için gerekli olmayan bu "yabancı
kimyasal maddeler " “ksenobiyotikler” ile ilgilenir.
 Ksenobiyotik

Ksenos: Yun. Vücuda yabancı.

Besin amaçlı doğal bileşiklerin dışında, çeşitli

yollarla vücuda giren (alınan) ve organizmanın
normal metabolizması için gerekli olmayan ilaç
dahil tüm yabancı kimyasal maddelere
ksenobiyotik denir.

Ksenobiyotiklere ekzobiyotik de denir.

Bunun yanı sıra;

Canlı organizma için endojen olan maddeler

(hormonlar, bazı aminoasitler vb.) veya vücut için
gerekli ekzojen kaynaklı maddeler de (vitaminler,
yemek tuzu vb.) yüksek dozlarda toksik etki*
gösterirler ve bu nedenle toksikolojinin araştırma
alanına girerler.
Toksik etki: Ksenobiyotiklerin biyolojik sistemlerde
oluşturdukları olumsuz, istenmeyen etkilerdir.

Toksisite: Kimyasal ya da fiziksel bir etkenin neden olduğu

biyolojik zarar veya bir kimyasal maddenin zarar verme
kapasitesidir.

Kısacası, Ksenobiyotiklerin organizmada oluşturdukları toksik

etkidir.

Toksikan: Antrapojenik (insan kökenli) aktivite sonucu veya

enerji üretimi veya sentez sırasında oluşan zararlı maddelere
denir. Örn: Pestisitler.

Toksin: Doğal olarak oluşan zararlı maddelerdir. Örn:

Mikotoksinler
LOKAL TOKSİSİTE
Maddenin biyolojik sistemde temas ettiği yerde meydana gelen
toksik etkidir.

SİSTEMİK TOKSİSİTE
Toksik maddenin absorbsiyon ve dağılımını gerektiren, temas
yerinin uzağında meydana gelen toksik etkidir.

REVERSİBL TOKSİSİTE
Maruziyet sonladırıldığında advers veya istenmeyen etkilerin
ortadan kalkması. Maruz kalma süresi ve toksikanın miktarı
önem taşır.

İRREVERSİBL TOKSİSİTE
Geri dönüşümü olmayan toksisitedir.
ANİ TOKSİSİTE
Tek bir temastan sonra hızlaca oluşan toksik etkidir.

GECİKMİŞ TOKSİSİTE
Temastan bir süre sonra gözlenen toksik etkidir.
MAKSİMUM TEDAVİ DOZU (MTD)
Zararlı etki meydana getirmeksizin bir ilacın bir defada
verilebileceği maksimum dozdur.

LETAL DOZ (LD)

Bir defada ölüm meydana getiren dozdur.

TOKSİK DOZ (TD)

Ölüm meydana getirmeksizin herhangi bir toksik etki
oluşturan dozdur.
Medyan Letal Doz (LD50): Solunum yolu dışında diğer bütün yollarla
organizmaya girerek etki gösteren katı veya sıvı haldeki kimyasal
bileşiklerin akut toksisite ölçüsüdür. Belli koşullarda bir defada verilmekle
bir gruptaki deney hayvanlarının %50’sini öldüren kimyasal bileşik
miktarı olup birimi mg/kg’dır.

Medyan Letal Konsantrasyon (LC50): Solunum yolu ile organizmaya

girerek etki gösteren gaz halindeki bileşiklerin akut toksisite ölçüsüdür.

Belirli koşullarda, solunum yolu ile bir gruptaki deney hayvanlarının

%50’sini öldüren kimyasal bileşiğin solunan havadaki konsantrasyonu
olup birimi ppm veya mg/m3 havadır.

LC50 ayrıca balıklar ile yapılan toksisite deneylerinde kullanılan bir

terimdir. Sudaki balıkların %50’sini öldüren toksik madde konsantrasyonu
olarak ifade edilir ve birimi ppm’dir.
Medyan Efektif Doz ( Medyan Tedavi dozu) (ED50):

Uygulananların %50’sinde tedavi etkileri gösteren ilaç

dozudur.

Medyan toksik doz (TD50):

Uygulananların %50’sinde toksik etkileri gösteren ilaç

dozudur.
ED99:

Uygulananların %99’unu tedavi eden dozudur.

LD1:

Uygulananların %1’ni öldüren dozdur.

 Zehirlenme (intoksikasyon)

Toksik bir madde, canlı organizma ile etkileşerek

zararlı etkisini göstermesidir.

Zehirlenme olayı sonucunda, biyolojik sistemde,

zehirlenme semptomları (konvülziyon, tremor,
bulantı, çeşitli ağrılar), moleküler ve makro
moleküler düzeyde bozukluklar (methemog-
lobinemi, lösemi, karaciğer dejenerasyonu gibi)
ortaya çıkar.
 Maruz Kalma

Bir kimyasal maddenin toksisitesini etkileyen esas

faktörler, toksik maddenin dozu, veriliş yolu,
temas süresi ve sıklığıdır.

Kimyasal maddelere maruziyet;

1. Akut temas = Akut toksik etkiler
2. Subakut temas = Subakut toksik etkiler
3. Subkronik temas = Subkronik toksik etkiler
4. Kronik temas = Kronik toksik etkiler
1. Akut Toksisite (Akut Zehirlenme)

Akut toksisite, ksenobiyotiğin toksik dozuna bir kere veya

24 saatten az bir süre içinde birçok kez maruz kalma
sonucu oluşur. Akut maruz kalma ile oluşan akut toksisite
belirtileri kısa bir süre içerisinde ortaya çıkar. Öte yandan,
radyasyona akut maruz kalma sonucu karsinojenik etkinin
maruziyetten yıllar sonra ortaya çıkması gibi istisnai
durumlarda vardır. Bu şekilde akut maruziyete rağmen
toksik etkinin daha sonra görülmesine “gecikmiş akut
toksiksisite” denir.

Akut toksisite ölçü birimleri

LD50 ve LC50’dir.
Bir maddenin ne kadar toksik olduğunu yani
toksisite derecesini ifade etmek için akut toksisite
letalite birimleri kullanılır.

LD50 değeri maddelerin toksik etki oluşturma

potansiyellerini karşılaştırmasını sağlar ve bu ifade
ile bir maddenin hangi dozlarda zararlı olduğunu
anlamak mümkündür.
Ajan LD50 mg/kg
Etil alkol 10 000
Fenobarbital 150
sodyum
Pikrotoksin 5
Nikotin 1
Tübokürarin 0.5
Tetrodoksin 0.1
Dioksin (TCDD) 0.001
Botulinum toksin 0.00001
2. Subakut Toksisite

1 ay veya daha az süre içerisinde toksik etki

oluşturabilecek miktarda ksenobiyotiğin vücuda
girmesi ile oluşan toksisiteye subakut toksisite
denir. Pestisitlerin özellikle organik fosforlu
inseksitisitlerin tarımda uygulanması sırasında bu
tip zehirlenme olaylarına sık rastlanır. Subakut
toksisite belirtileri akut toksisite belirtilerine çok
benzerdir.
3. Subkronik Toksisite
Ksenobiyotiğe temas süresi subakut ile kronik süre (1-3 ay)
arasındadır. Toksisite belirtileri kronik toksisiteye daha
yakındır.

4. Kronik Toksisite

Vücutta birikme özelliğine sahip olan ksenobiyotiklere 3 ay

veya daha uzun süre maruz kalma sonucu ortaya çıkan
zehirlenmelerdir. Genel olarak bir maddenin vücuttan atılım
hızı absorbsiyon hızına göre daha yavaş ise bu madde
vücutta birikebilir bu duruma kümülasyon denir. Kronik
toksisite endüstride kimyasal maddelere maruz kalan işçiler
için önemlidir.
Kronik zehirlenme sonucu birçok meslek
hastalıkları (benzolizm, silikozis, plumbizm)
oluşmaktadır.

Ayrıca çevre kirleticilerine (hava, su, besin

maddelerindeki) maruz kalma sonucu DDT,
klorobifeniller, kurşun, cıva ve kadmiyum gibi
kümülatif zehirlerle görülen kronik zehirlenmeler
epidemiyoloji ve halk sağlığı açısından önem
taşımaktadır.
 TEHLİKE (Hazard)

Canlıya önemli ölçüde zarar verebilecek

ya da

önemli sayıda canlıya zarar verebilecek bir tehdit veya zarar

potansiyelidir.

 İntrinsik toksisite
 Temas derecesi (doz ve süre)
 Temas yolu

“Zarar potansiyeli, tehlike; maddenin intrinsik toksisitesine olduğu

kadar kullanım koşullarına da bağlıdır”
 RİSK
“Bir olaydaki istenmeyen sonuçların
gerçekleşme olasılığıdır”

“Bir maddenin belirli koşullarda veya belirli

ortamlarda hasar yapma olasılığıdır”
 GÜVENLİK
Bir maddenin belirli koşullarda hasar yapmama
olasılığıdır.

Başka bir deyişle;

Geçmişteki maruziyetlerin analizini yapmak,
olumsuz sağlık etkilerinin tipi ve miktarını tayin
etmek ve sonraki maruziyetlerden ortaya
çıkacak sonuçları tahmin etmek işlemidir.
 RİSK DEĞERLENDİRMESİ
“Mevcut toksisite verilerinden hareketle, bir maddenin öngörülen
miktarda ve şekilde kullanımı ile kişilerde, toplumda ve çevrede ortaya
çıkabilecek muhtemel zararlı etkilerinin değerlendirilmesi - öngörülmesi
”
Başka bir deyişle;

Geçmişteki maruziyetlerin analizini yapmak,

olumsuz sağlık etkilerinin tipi ve
miktarını tayin etmek
ve
sonraki maruziyetlerden ortaya çıkacak sonuçları tahmin etmek
işlemidir.
 TERAPÖTİK İNDEKS (TI)

Toksik bir etki meydana getirmek için gerekli dozun,

istenen terapötik cevabı elde etmek için gerekli olan doza
oranıdır.

TI= LD50/ED50;
TD50/ED50
Bir ilacın güvenilir bir ilaç oluşunda rol
oynayan faktör, tek başına medyan letal doz
ya da medyan toksik doz değildir.

Bu bakımdan önem taşıyan esas gösterge

“Terapötik İndeks” diye adlandırılan
değerdir.
• A İlacı: ED50= 2 mg/kg, LD50= 8 mg/kg
• B İlacı: ED50= 10 mg/kg, LD50= 80 mg/kg

TI (A)= 8/2= 4
TI (B)= 80/10= 8

Terapötik indeksi yüksek olan

B ilacı tercih edilir.
Terapötik İndeks, bir ilacın güvenilir oluşunu
tayin eden bir göstergedir.

İlaçtan beklenen temel nitelik “güvenli dozda

etkinlik” tir
 YARAR/ ZARAR
(BENEFIT/ RISK)

• Özellikle ilaçlar için kullanılır

• İlacın kullanımı ile sağlanacak yarar, toksik
etkilerinin meydana getireceği zarardan fazla ise
o ilaç kullanılmalıdır.

Örn; Sitotoksik ilaçlar ve kanser tedavisi

36
 Güvenlik Aralığı

İnsanların %1’ inde toksik etki yapan dozun,

insanların %99’ unda tedavi edici etki oluşturan
doza oranı
TD1/ ED99

(Deney hayvanlarındaki incelemelerde

LD1/ ED99 oranı saptanabilir)
 ADI
(Acceptable Daily Intake)
Kabul Edilebilir Günlük Alım Düzeyi

Bir kimyasal maddenin tüm yaşam süresince görünür

bir risk yaratmaksızın besinler içinde alınabileceği
günlük dozudur (mg/kg/gün).
 RfD
Nonkarsinojenik etkiler yani eşik etkili bileşikler için
RfD kullanılır.

RfD; ‘toplumdaki en hassas alt popülasyonlar dahil

(çocuk, yaşlı gibi..) insanların yaşamları süresince
alındığında herhangi bir toksik etki göstermeyeceği
varsayılan günlük doz’ olarak tarif edilir.

EPA, RfD terimini ‘kabul edilebilir’, ‘güvenli’ gibi

önyargılı terimlerin kullanımın önlemek için ortaya
koymuştur.
 MAC
(Maximum Allowed Concentration)
Maksimum Müsaade Edilir Konsantrasyon

Çevresel veya endüstriyel havada bir kimyasal

maddenin bulunmasına izin verilen ve zararlı bir
etki meydana getirmeyen maksimum
konsantrasyondur (ppm veya mg/L).
 Eşik Limit Değerler

• Eşik limit değer (Threshold limit-TLV): Bir işyerinde

çalışanların tekrar tekrar maruz kalma durumunda kimyasal
maddenin advers etki göstermeyen airborn konsantrasyonları ve
koşullarını ifade eder.

• Eşik limit değer-Zaman ağırlıklı ortalama (Threshold limit

value- time weighted average-TLV-TWA): Günde 8 saat veya
haftada 40 saat çalışma süresi içinde defalarca maruz kaldığında o
kimyasal maddenin advers etki göstermeyen konsantrasyonudur.
• TLV- Kısa süreli maruziyet limiti (TLV-STEL, Short term effect
level): İşçilerin 15 dakikaya kadar olan süre içinde maruz
kalındığında, o maddenin irritasyon kronik veya irreversibl doku
değişmesi; veya iş performansı ve diğer kişisel kontrolünü etkileyen
narkotik etkiye neden olmayan maksimum konsantrasyonudur.

• TLV-Tavan (TLV-C: Ceiling): Anlık maruz kalmada bile zararlı

olmayacak maksimum konsantrasyondur.

• Biyolojik limit değerler (BLVs): Bir kimyasal maddeye, olumsuz

sağlık etkisi olmayan konsantrasyonda maruz kalındığında, kişilerin
doku, biyolojik sıvı (kan, idrar) veya ekspirasyon havalannda
bulunabilecek üst limit değerleri ifade eder.
 ALLERJİ

Normal immun cevabının bir toksikan tarafından

değişmesine neden olan reaksiyondur. Maruz kalma
sonucunda anaflaksi veya gecikmiş türde oluşabilir.
 TOLERANS

Bazı ilaçlar uzun süre devamlı kullanıldıklarında,

başlangıçtaki dozun etki şiddetinin giderek azaldığı
görülür. Aynı etkiyi devam ettirmek için dozu gittikçe
artırmak gerekir. Bu duruma “Tolerans” denir. Sonradan
kazanılmış bir rezistans durumudur.

ÖRNEK: Narkotik analjezikler örnek olarak verilebilir.

Morfin tedavi dozu, 10-15 mg’dır. Bu doz, hastaya bir
hafta uygulandığı zaman, bir hafta sonra aynı miktarın
ağrı giderici etkiyi meydana getiremediği, daha yüksek
doz kullanmak gerektiği görülür.
 TAŞİFLAKSİ

Toleransın çok çabuk oluşan bir şekli vardır ki buna Taşiflaksi

veya Akut Tolerans adı verilir. Bir ilacın bir dozunun tesiri
geçtikten sonra peş peşe diğer dozları uygulamak suretiyle ilaca
karşı dakika veya saatle ifade edilebilecek kadar az bir sürede
tolerans oluşması söz konusudur.

ÖRNEK:
Sempatomimetik aminlerle (Efedrin, tiramin, amfetamin)
görülebilir. Kan basıncı yükselmesi azalır, bir müddet sonra
ortadan kalkar.
Hepatotoksisite = KARACİĞER
Nefrotoksisite = BÖBREK
Hematotoksisite = KAN
Pulmoner toksisite = AKCİĞER
İmmuno toksisite = İMMÜN SİSTEM
 Ksenobiyotiğin YAZGISI

A Absorbsiyon
D Dağılım
METABOLİZMA (Biyotransformasyon)
E Eliminasyon
 1. ABSORBSİYON
Ksenobiyotiklerin biyolojik membranları geçerek
kan dolaşımına ulaşıncaya kadar geçirdiği tüm
membran geçme olaylarına absorbsiyon denir.
 2. DAĞILIM

Kan ve lenf sıvısından hedef-etki yerine ulaşıncaya

kadar geçirmiş olduğu evrelere dağılım denir.

Interstisyel Interstisyel Hücre İçi Organeller arası

Sıvı Plasma Sıvı Sıvı Sıvı
Çevre
(Mitokondri, Lizozom,
Nükleus)
Mukosa Kapiller Kapiller Hedef Hücre Subcellular
veya Membran Membran
Deri
Membranı Organel
Membranı

Absorbsiyon Dağılım
 3. BİYOTRANSFORMASYON

Çeşitli enzimler
Kimyasal madde Metabolit(ler)
Lipofilik Hidrofilik

Ksenobiyotiklerin (veya ekzobiyotiklerin ve endobiyotiklerin)

canlı organizmada enzimler aracılığıyla geçirdiği kimyasal
değişmelerin tümüne biyotransformasyon (metabolizma) denilir.
 4. ATILIM (ITRAH, ELİMİNASYON)

Atılım, kimyasal yapısı değişmiş veya değişmemiş

ksenobiyotiğin çeşitli yollardan organizmayı terk
etmesidir. Atılım başlıca böbrekler aracılığı ile olur.
Bunun yanında akciğerler ve safra ile itrah da diğer
atılım yolları arasında sayılır.