Opinia eksperta na temat dostarczania leków

ISSN: 1742-5247 (Print) 1744-7593 (Online) Strona domowa czasopisma: http://www.tandfonline.com/loi/iedd20

Aktualne trendy w stosowaniu nanonośników

micelarnych na bazie witaminy E do
dostarczania leków przeciwnowotworowych

Omkara Swami Muddineti, Balaram Ghosh & Swati Biswas

Aby zacytować ten artykuł: Omkara Swami Muddineti, Balaram Ghosh & Swati Biswas
(2016): Aktualne trendy w stosowaniu nanonośników micelarnych na bazie witaminy E do
dostarczania leków przeciwnowotworowych, Expert Opinion on Drug Delivery, DOI:
10.1080/17425247.2016.1229300

Link do tego artykułu: http://dx.doi.org/10.1080/17425247.2016.1229300

Zaakceptowana wersja autorska

opublikowana online: 25 sierpnia 2016 r.
Opublikowano online: 25 sierpnia 2016 r.

Prześlij swój artykuł do tego

czasopisma

Zobacz powiązane artykuły

Wyświetl dane Crossmark

Pełne warunki dostępu i użytkowania można znaleźć na stronie

http://www.tandfonline.com/action/journalInformation?journalCode=iedd20.
Wydawca: Taylor & Francis

Journal: Expert Opinion on Drug Delivery

DOI: 10.1080/17425247.2016.1229300

PRZEGLĄD

Aktualne trendy w stosowaniu nanonośników micelarnych na bazie witaminy E

do dostarczania leków przeciwnowotworowych

Omkara Swami Muddineti, Balaram Ghosh, Swati Biswas*

Birla Institute of Technology & Science-Pilani, Hyderabad Campus Jawahar Nagar, Shamirpet
Mandal, Ranga Reddy Dist, Telangana- 500078, Indie

*Autor korespondujący

Swati Biswas, M.Pharm., Ph.D

Adiunkt na Wydziale Farmacji

Birla Institute of Technology & Science-Pilani, Hyderabad Campus

Jawahar Nagar, Shamirpet Mandal, Ranga Reddy Dist

Telangana - 500078, Indie

E-mail. swati.biswas@hyderabad.bits-pilani.ac.in
Telefon. 970-3770857 (komórka). 406-6303630 (biuro)

Streszczenie

Wprowadzenie: Ze względu na złożoność patogenezy nowotworów, konwencjonalna

chemioterapia może być niewystarczającą metodą skutecznego zabijania komórek

nowotworowych. Systemy dostarczania leków oparte na nanocząsteczkach były w ostatnich latach

szeroko wykorzystywane w badaniach przedklinicznych.

Obszary objęte badaniem: Włączenie witaminy E do n a n o n o ś n i k ó w ma tę zaletę, że (1)

poprawia hydrofobowość systemu dostarczania leków, poprawiając w ten sposób rozpuszczalność

załadowanych słabo rozpuszczalnych leków przeciwnowotworowych, (2) zwiększa

biokompatybilność polimerowych nośników leków i (3) poprawia potencjał przeciwnowotworowy

środków chemioterapeutycznych poprzez odwrócenie oporności komórek na leki poprzez

jednoczesne podawanie. Oprócz tego, że jest silnym przeciwutleniaczem, witamina E wykazała

swój potencjał przeciwnowotworowy poprzez indukowanie apoptozy w różnych liniach komórek

nowotworowych. Różne analogi witaminy E udowodniły swoją zdolność do powodowania

wyraźnego h a m o w a n i a transporterów wypływu leków.

Opinia eksperta: W przeglądzie omówiono potencjał włączenia witaminy E do miceli

polimerowych, które są przeznaczone do przenoszenia słabo rozpuszczalnych w wodzie leków

przeciwnowotworowych. Przedstawiono aktualne zastosowania różnych miceli

polimerowych opartych na witaminie E, z naciskiem na wykorzystanie α-tokoferolu, bursztynianu

D-α-tokoferylu (α-TOS) i jego koniugatów, takich jak bursztynian glikolu polietylenowego D-α-

tokoferylu (TPGS) w układzie micelarnym. Omówiono zalety wykorzystania miceli polimerowych

do dostarczania leków oraz wyzwania związane z leczeniem raka, w tym oporność na wiele

leków.

Słowa kluczowe: bursztynian α-tokoferolu, celowane dostarczanie leków, oporność

wielolekowa, apoptoza, glikoproteina P, micele.
Najważniejsze informacje o artykule

• Omówiono nanonośniki oparte na witaminie E, które mogą uwięzić lub sprzęgać analogi

witaminy E w micelach polimerowych.

• Nanomedycyny na bazie witaminy E (i) poprawiają rozpuszczalność w wodzie leków

hydrofobowych,

(ii) zwiększają ich penetrację do komórek, (iii) hamują transportery wypływu leku, w tym

P-gp, które zwiększają wewnątrzkomórkowe stężenie leku, poprawiając w ten sposób

skuteczność terapeutyczną.

• Zdolność solubilizacyjna pochodnych witaminy E została szeroko wykorzystana do

dostarczania wysoce lipofilowych leków chemioterapeutycznych, a także do terapii

skojarzonej, w której stosuje się wiele słabo rozpuszczalnych leków

chemioterapeutycznych.

• Witamina E i jej analogi mogą zakłócać interakcje Bcl-xL-Bax, aktywować Bax, a tym

samym pośredniczyć w apoptotycznej śmierci komórek nowotworowych skoncentrowanej

na mitochondriach.

• PEGylowana pochodna α-tokoferolu, TPGS, hamuje zależne od ATP transportery

wypływu leków, które wypompowują środek chemioterapeutyczny z komórek,

o d p o w i a d a j ą c w ten sposób za obniżenie wewnątrzkomórkowego stężenia leku do

poziomu subterapeutycznego.

• Wrażliwe na bodźce środowiskowe wiązania między TPGS i lekami z o s t a ł y

wprowadzone w różnych koniugatach w celu szybkiego uwolnienia wolnego leku z

proleku po wyzwoleniu przez bodźce środowiskowe.

Lista skrótów

VE Witamina E

NOS Syntaza tlenku azotu

TOC Tokoferol

TOS Bursztynian tokoferolu

PL Fosfolipidy

PARP Polimeraza poli (ADP-rybozy)

FADD Domena śmierci związana z Fas

IAP Hamowanie białek apoptozy

MRP-1 Oporność na wiele leków proten-1

TPGS Bursztynian glikolu polietylenowego

tokoferylu
PLGA Poli(laktyd)-kwas ko-glikolowy

TAN Tanshinone IIa

CPT Kamptotecyna

FN Formononetyna

CZT Kriotynib

PDPA Poli(2-(diizopropyloamino)metakrylan etylu

MMP Metaloproteinazy macierzy

HEMA Metakrylan hydroksyetylu
1. Wprowadzenie

Na początku dwudziestego pierwszego wieku rak nadal pozostaje straszną chorobą, na którą w

2012 roku zmarło 8,2 miliona osób, a na całym świecie zdiagnozowano 14,1 miliona nowych

przypadków raka. Oczekuje się, że liczba nowych przypadków raka zdiagnozowanych w 2030

roku wyniesie 21,7 miliona. Zgodnie z raportem dotyczącym żywności i żywienia z 2003 r.,

występowanie raka w 30-40% przypadków jest bezpośrednio związane z odżywianiem. W

związku z tym zapobieganie nowotworom poprzez przyjmowanie środków chemoprewencyjnych,

takich jak witamina E, ze źródeł żywieniowych, jest uważane za akceptowalną strategię

zmniejszania częstości występowania nowotworów, wraz z praktyką rutynowej aktywności

fizycznej i unikaniem palenia tytoniu.

Pomimo znacznych postępów w zrozumieniu patogenezy raka i odkrycia leków molekularnych

jako środków cytotoksycznych na raka, nie udało się osiągnąć skutecznego leczenia i zapobiegania

nowotworom. Wada ta wynika przede wszystkim z nieselektywności leków, niedostępności

inteligentnych i ukierunkowanych systemów dostarczania leków na raka, a także braku

zaprojektowania skutecznej strategii leczenia z jednoczesną interwencją w wiele cech

charakterystycznych raka. W wyniku niespecyficzności chemioterapia wpływa na normalne

komórki, co prowadzi do obniżenia jakości życia pacjentów leczonych z powodu raka. Ponadto,

przy długotrwałym podawaniu konwencjonalnych środków chemioterapeutycznych, komórki

nowotworowe rozwijają oporność na chemioterapię poprzez regulację w górę różnych

transporterów wypływu leków n a powierzchni komórki, co minimalizuje stężenie leku na

poziomie terapeutycznym. Co więcej, ponieważ rak jest wysoce złożoną patogenezą z regulacją w

górę i w dół kilku czynników genetycznych, interwencja w jeden szlak transdukcji sygnału może

nie być wystarczająca do kontrolowania postępu choroby. Co ciekawe, z ostatnich publikacji

wynika, że jednoczesne stosowanie chemioterapii z chemoprewencyjnymi środkami o działaniu

przeciwnowotworowym, takimi jak VE, m o ż e b y ć skuteczną strategią leczenia raka [1].

2. Witamina E: Chemoprewencyjne składniki odżywcze o działaniu przeciwnowotworowym

Witamina E (VE), silny przeciwutleniacz i niezbędny mikroelement zarówno dla zwierząt, jak i

ludzi, została odkryta przez Evansa i Bishopa w 1922 roku. VE jest niezbędna do utrzymania

równowagi między komórkowymi reakcjami antyoksydacyjnymi i prooksydacyjnymi [1]. VE to

ogólny termin stosowany w odniesieniu do grupy rozpuszczalnych w lipidach związków

składających się z 8 naturalnych izoform, z których 4 to tokoferole (TOC), powszechnie

o z n a c z a n e s k r ó t a m i α-TOC, β-TOC, γ-TOC i δ-TOC, a pozostałe 4 to tokotrienole (TT),

oznaczane skrótami α-TT, β-TT, γ-TT i δ-TT. Cząsteczki te mają wspólną strukturę składającą się

z głowy chromanolu z dwoma pierścieniami (kwas fenolowy i pierścienie heterocykliczne) oraz

ogona fitylowego, nasyconego (tokoferole) lub nienasyconego (tokotrienole). Strukturalnie,

tokoferol i tokotrienol różnią się liczbą grup metylowych obecnych w głowie chromanolu. Jak

pokazano na rysunku 1, struktura VE składa się z trzech różnych ugrupowań. Cząsteczka

funkcjonalna (I) zawiera aktywne redoks grupy hydroksylowe w obu klasach VE, które mogą być

modyfikowane w celu wytworzenia pochodnych VE jako proleków. Spośród wszystkich izoform,

α-TOC j e s t najbardziej rozpowszechnioną formą VE w ludzkim osoczu i tkankach. Jeśli chodzi

o działanie farmakologiczne, VE chroni błonę komórkową, zwłaszcza w płucach i czerwonych

krwinkach, przed uszkodzeniami spowodowanymi przez wolne rodniki lub zanieczyszczenia [2].

γ-TOC jest silniejszy w zwiększaniu aktywności dysmutazy ponadtlenkowej w porównaniu do α-

TOC. Podczas gdy zarówno α-TOC, jak i γ-TOC zwiększają produkcję tlenku azotu (NO) poprzez

modulowanie aktywności syntazy tlenku azotu (NOS), tylko γ-TOC powoduje wzrost ekspresji

białka NOS. Stwierdzono, że γ-TOC jest silniejszym wygaszaczem rodników azotowych

odpowiedzialnych za różne patogenezy niż α-TOC [3]. Oprócz tego, że jest przeciwutleniaczem,

VE hamuje stan zapalny poprzez hamowanie lipooksygenazy białkowej, zmniejszając w ten

sposób produkcję leukotrienów białkowych [4]. Ze względu na ten efekt, VE może być z

powodzeniem stosowany w leczeniu astmy i stanów zapalnych.

takich jak zapalenie stawów. Oprócz wyżej wymienionych efektów, cząsteczki klasy VE

wykazują działanie antyproliferacyjne na różne komórki nowotworowe [5].

2.1. Chemoprewencyjne i antyrakotwórcze działanie VE

Chemoprewencyjne działanie VE zostało udowodnione w wielu badaniach. Doniesiono, że ludzie

w regionie śródziemnomorskim, którzy spożywają dietę bogatą w VE, mają niższe ryzyko

zachorowania na raka okrężnicy niż ludzie w Europie Północnej i USA [6]. W innym badaniu

wykazano, że niskie spożycie VE w diecie zwiększa ryzyko raka prostaty, wskazując na

chemoprewencyjne działanie VE [7]. W innym badaniu epidemiologicznym na dużą skalę

odnotowano śmiertelność u pacjentów z rakiem jamy ustnej, przełyku i krtani, którym codziennie

podawano dawkę 50 mg octanu α-tokoferolu wraz z/bez 20 mg β-karotenu [8]. Chociaż nie

zaobserwowano chemo-ochronnego wpływu VE na nowotwory przewodu pokarmowego, to

jednak suplementacja diety VE zmniejszyła częstość występowania raka prostaty o 32% w

porównaniu z mężczyznami, którzy nie otrzymywali VE [9]. Dieta zawierająca VE i witaminę

C działała ochronnie zarówno w przypadku raka okrężnicy, jak i odbytnicy [10]. Oprócz

potencjału chemoprewencyjnego, jak wynika z wielu niezależnych badań, VE i jego pochodne

wykazały znaczny potencjał antyrakotwórczy [1, 11-15]. Aktualne obserwacje w literaturze

sugerują, że VE ma silne działanie przeciwnowotworowe poprzez indukowanie apoptozy w

różnych liniach komórek nowotworowych [16]. α-TOC wykazuje działanie antyproliferacyjne

poprzez blokowanie późnego cyklu komórkowego G1 poprzez hamowanie kinazy białkowej C, co

zostało potwierdzone w wielu badaniach [17, 18]. Przeciwnie, β-TOC nie hamuje proliferacji

komórek [18]. Jednak γ-TOC, obecny w znacznie niższym stężeniu w osoczu i tkankach, może

być silniejszym czynnikiem proapoptotycznym niż α-TOC, ponieważ leczenie linii

komórkowych raka okrężnicy γ-TOC spowodowało znaczną śmierć komórek w porównaniu z

leczeniem α-TOC [19]. Apoptoza była indukowana przez rozszczepienie polimerazy poli (ADP-

rybozy) (PARP), aktywację kaspazy-3, 7 i 8. W

Oprócz indukcji apoptozy, γ-TOC był w stanie indukować zatrzymanie cyklu komórkowego w

fazie G0/G1 związane z obniżoną ekspresją cykliny E oraz kinaz zależnych od cyklin 2 i 4 wraz z

nadekspresją p27[20]. Chociaż γ-TOC ma słabszą aktywność przeciwutleniającą niż α-TOC,

hamuje proliferację komórek i syntezę DNA skuteczniej niż α-TOC. Inna klasa VE, tokotrienole,

nie była szeroko badana w celu zbadania ich potencjału, ponieważ jedynie

~Około 1% wszystkich doniesień literaturowych na temat VE dotyczy tokotrienoli. Jednak

dowody literaturowe sugerują silne działanie przeciwnowotworowe tokotrienoli [5, 11, 13, 14].

3. Analogi VE i ich potencjał przeciwnowotworowy

Ze względu na obecność wolnej fenolowej grupy hydroksylowej w pierścieniu chromanu,

wszystkie VE są silnymi przeciwutleniaczami o różnych zdolnościach. Modyfikacje strukturalne

w VE zostały wprowadzone w celu opracowania różnych analogów VE, które wykazały silną

aktywność przeciwnowotworową z doskonałą biokompatybilnością.

3.1. α-TOS jako środek przeciwnowotworowy

Jedną z najczęściej badanych modyfikacji jest estryfikacja α-TOC w pozycji 6 atomu t l e n u

pierścienia fenolowego głowy chromanu za pomocą kwasu bursztynowego, w wyniku czego

powstaje bursztynian RRR-α-tokoferylu, w skrócie α-TOS. Mimo że cząsteczka bursztynowa

wycisza potencjał przeciwutleniający, konwersja α-TOC do α-TOS znacznie poprawia jego

aktywność przeciwnowotworową w różnych liniach komórek nowotworowych i modelach

zwierzęcych [15, 21]. Wykazano, że aktywność przeciwnowotworowa α-TOS jest osłabiona po

jego degradacji przez esterazy w celu wytworzenia α-TOC i kwasu bursztynowego [22]. Ponieważ

udowodniono, że α-TOS jest silnym induktorem apoptozy (znacznie silniejszym niż prekursor α-

TOC), który nie ma działania przeciwutleniającego, wyciągnięto wniosek, że potencjał

przeciwutleniający nie jest wymagany do wywierania działania przeciwnowotworowego. α-TOS

wywoływał apoptozę u większej liczby osób niż α-TOC.

ponad 50 typów komórek nowotworowych, w tym raka płuc, piersi, prostaty, szyjki macicy,

okrężnicy, chłoniaka, białaczki i czerniaka [23-25]. Jednak w linii komórkowej kostniakomięsaka

MG63 α-TOS powodował raczej zatrzymanie cyklu komórkowego niż indukcję apoptozy. Co

ciekawe, α-TOS wykazuje selektywną toksyczność w stosunku do komórek nowotworowych, przy

ograniczonej lub zerowej toksyczności dla komórek prawidłowych [26].

α-TOS nie tylko indukował apoptozę, ale także wykazywał aktywność przeciwnowotworową

poprzez działanie antyproliferacyjne. Oprócz indukowania efektu apoptotycznego w różnych

liniach komórkowych, jak wspomniano powyżej, leczenie α-TOS spowodowało zahamowanie

proliferacji komórek poprzez zatrzymanie cyklu komórkowego w fazie G0/G1 w linii komórkowej

raka piersi MDA-MB-435 poprzez regulację w górę kluczowego białka regulującego cykl

komórkowy p21[27]. W liniach komórkowych kostniakomięsaka α-TOS aktywował p53 i obniżał

ekspresję czynnika transkrypcyjnego E2F1 krytycznego dla bloku cyklu komórkowego G1/S [28].

α-TOS powodował blok cyklu komórkowego G1/S w linii komórkowej raka prostaty LNCaP,

gdzie leczenie α-TOS zmniejszało ekspresję białek regulujących cykl komórkowy cyklin [29]. W

rzeczywistości α-TOS wytwarza aktywność przeciwnowotworową poprzez różne mechanizmy,

które są aktywnie badane. Co ciekawe, α-TOS wyrażał Fas i Fas-associated death domain

(FADD), a następnie aktywował kaspazę-8 w linii komórkowej raka żołądka [30]. W kilku

badaniach udowodniono, że α-TOS przezwycięża chemiooporność, w której p o ś r e d n i c z ą

transportery [31]. Białko oporności wielolekowej-1 (MRP1) jest transporterem z superrodziny

ABC, który jest zaangażowany w chemiooporność w raku. MRP1 wyprowadza leki sprzężone z

glutationem. α-TOS zmniejsza wewnątrzkomórkowe stężenie glutationu, łagodząc w ten sposób

chemooporność związaną z MRP1 w komórkach nowotworowych z nadekspresją MRP1 [31].

3.2. TPGS jako środek przeciwnowotworowy

Inną ważną funkcjonalizacją α-TOC wykonaną do tej pory jest koniugacja α-TOC z

bursztynianem glikolu polietylenowego w celu uzyskania bursztynianu glikolu polietylenowego α-

tokoferylu (TPGS). TPGS

był szeroko badany w celu zbadania jego potencjału przeciwnowotworowego. W przeciwieństwie

do α-TOS, który jest wysoce hydrofobową cząsteczką o słabej rozpuszczalności w wodzie i

właściwościach biofarmaceutycznych, TPGS jest rozpuszczalnym w wodzie polimerem

amfifilowym. Ze względu na amfifilowość, TPGS były szeroko stosowane jako składnik systemu

dostarczania leków do przenoszenia leków słabo rozpuszczalnych w wodzie [32-34]. Liczne

badania wykazały również silny potencjał przeciwnowotworowy TPGS. W jednym z badań TPGS

wykazywały wyższą aktywność przeciwnowotworową niż α-TOS [35]. W tym badaniu TPGS

hamował wzrost guza ksenograftu przy użyciu komórek raka płuc u nagich myszy silniej niż α-

TOS. W innym badaniu oceniano zależną od czasu akumulację TPGS i α-TOS w komórkach

H460. Stwierdzono, że akumulacja zależna od czasu była taka sama. Dalsze badania wykazały, że

TPGS nie został zhydrolizowany do α-TOS wewnątrz komórek w ciągu 8 godzin. Obserwacje te

potwierdzają fakt, że aktywność przeciwnowotworowa TPGS nie wynika z większej akumulacji

TPGS lub konwersji do α-TOS, ale z aktywności cząsteczki TPGS. Co więcej, doniesiono

również, że silna aktywność przeciwnowotworowa wykazywana przez TPGS wynikała z

generowania ROS poprzez wyzwalanie mitochondrialnego szlaku apoptozy [36].

Inną ważną zaletą wykorzystania TPGS jako środka przeciwnowotworowego jest jego potencjał

do odwracania oporności na wiele leków [33, 37-39]. TPGS hamuje zależne od ATP pompy

wypływu leków, co powoduje wypływ środka chemioterapeutycznego z komórek, a tym samym

odpowiada za obniżenie wewnątrzkomórkowego stężenia leku do poziomu subterapeutycznego.

Wiele leków przeciwnowotworowych, w tym paklitaksel (PTX), doksorubicyna (DOX),

winblastyna, etopozyd są substratami P-gp [32, 40]. Wykazano, że TPGS hamuje oporność

komórek na leki poprzez hamowanie pomp wypływu, glikoproteiny P (P-gp), białka oporności

wielolekowej-1 (MRP1) i białka oporności wielolekowej-2 (MRP2). P-gp jest produktem genu

MDR1 należącego do superrodziny białek ABC (ATP-binding cassette). P-gp ulega ekspresji w

różnych komórkach nabłonkowych, w tym na powierzchni luminalnej

jelita cienkiego, okrężnicy, proksymalnych kanalików nerkowych i komórek śródbłonka mózgu.

Podczas gdy P-gp aktywnie wydala związki cytotoksyczne w celu ochrony komórek, nadekspresja

P-gp powoduje rozwój oporności na leki w komórkach nowotworowych. TPGS-1000 hamował

aktywność ATPazy P-gp, która jest źródłem energii P-gp do aktywnego transportu. TPGS

powoduje hamowanie ATPazy poprzez allosteryczną modulację ATPazy poprzez wiązanie się z

aktywnym miejscem wiązania nietransportowego, co prowadzi do zmniejszenia wiązania

wewnątrzkomórkowych środków cytotoksycznych. Co więcej, TPGS nie jest ani substratem dla P-

gp, ani konkurencyjnym inhibitorem procesu transportu P-gp [40]. Stwierdzono, że optymalnym

łańcuchem PEG dla maksymalnego efektu hamującego P-gp TPGS jest PEG 1000-1500 Da [41].

TPGS z łańcuchem PEG 1000 Da jest najsilniejszym inhibitorem wypływu P-gp [41].

4. Aktualne trendy w stosowaniu VE w układach micelarnych

Wykorzystanie systemów nanonośników do dostarczania leków chemioterapeutycznych stało się

potencjalną metodą leczenia raka [42]. W ostatnich latach samoorganizujące się nanocząstki,

głównie lipidowe systemy liposomalne lub micelarne, są szeroko badane jako nośniki leków w

celu dostarczania słabo rozpuszczalnych chemioterapeutyków w nowotworach [43-45].

Nanonośniki na bazie lipidów związane z błoną komórkową lub białkami błony komórkowej są

mniej immunogenne w porównaniu do nanocząstek polimerowych [45]. W związku z tym system

nanocząstek powlekanych błoną komórkową jest wykorzystywany jako nowa klasa

biomimetycznych nanonośników, które łączą w sobie funkcje błony komórkowej wraz z

syntetycznymi nanomateriałami, aby uzyskać korzyści w postaci zmniejszonej toksyczności i

ulepszonego ładowania leku z obu cząsteczek [46-48]. Dostarczanie leków za pomocą

nanonośników jest korzystne w porównaniu z konwencjonalnym podawaniem leków w postaci

wolnej, ponieważ nanonośniki skuteczniej dostarczają ładunek do tkanki docelowej poprzez

pasywne i aktywne zjawiska celowania, zmniejszając w ten sposób niespecyficzne interakcje i

niepożądane skutki uboczne. Stabilność i słabe właściwości farmakokinetyczne, takie jak

rozpuszczalność, przepuszczalność i biodostępność są

poprzez dostarczanie leków hydrofobowych zamkniętych w układach samoorganizujących się.

Nanomedycyny, w których leki hydrofobowe są ładowane do dowolnych nanonośników, stanowią

wyjątkową okazję do ponownego zbadania słabo rozpuszczalnych w wodzie leków, które

wykazały potencjał w systemach testowych in vitro, ale nie były dalej badane ze względu na ich

słabe właściwości farmakokinetyczne. Nanonośniki są korzystne w terapii przeciwnowotworowej

nie tylko ze względu na poprawę właściwości farmakokinetycznych leku, ale także ze względu na

ich naturalną zdolność do ostatecznego gromadzenia się w obszarze guza poprzez wejście do

mikrośrodowiska guza poprzez nieszczelne naczynia krwionośne w guzie, zjawisko określane jako

efekt zwiększonej przepuszczalności i retencji (EPR) [49]. Co więcej, nanonośniki mogą być

również aktywnie ukierunkowane na miejsce guza poprzez modulację właściwości

powierzchniowych poprzez dołączenie ligandów naprowadzających na guz [50, 51].

Mimo że nanocząstki są skuteczne jako systemy dostarczania leków dla leków hydrofobowych,

cierpią one jednak z powodu ograniczonej nośności leku. Uwięzienie leków w nanonośnikach

często nie jest optymalne ze względu na mały przedział hydrofobowy. Zastosowanie VE w

samoorganizujących się systemach nanonośników jako substancji pomocniczej pojawiło się ze

względu na ich zdolność do nadawania hydrofobowości w nanonośniku w celu poprawy

ładowania leku. Zastosowanie α-TOS lub TPGS stało się nawet korzystne terapeutycznie ze

względu na ich potencjał przeciwnowotworowy i zdolność do odwracania oporności na leki [52,

53].

4.1. Zastosowanie tokoferoli jako substancji pomocniczej w nanomedycynie do solubilizacji/terapii

skojarzonej

Cząsteczki klasy VE, w tym tokoferole i tokotrienole, są oleistymi cieczami, które mogą

rozpuszczać wiele słabo rozpuszczalnych leków [54]. Ze względu na hydrofobowość, VE

potrzebuje nośnika w przewodzie pokarmowym, takiego jak kwasy żółciowe, aby mogły być

transportowane do wchłaniania poprzez micelizację. W

W różnych systemach dostarczania leków, tokoferole zostały sprzężone z polimerami w celu

opracowania systemu nanocząstek do skutecznego włączania i solubilizacji leków

hydrofobowych. Poniżej przedstawiono kilka przykładów zastosowania VE do rozpuszczania

hydrofobowych leków przeciwnowotworowych. W badaniu, VE zastosowano w micelach

poli(glikolu etylenowego)-fosfatydyloetanoloaminy (PEG-PE) w stosunku molowym 89:11 w celu

utworzenia mieszanych miceli PEG-PE/VE w celu solubilizacji dwóch słabo rozpuszczalnych w

wodzie leków chemioterapeutycznych, PTX i kurkuminy w celu dostarczenia leków w

wielolekoopornym raku jajnika [55]. Kombinacja DSPE-PEG/TPGS jako mieszane micele została

również wykorzystana w innym badaniu jako system nanonośników do dostarczania DOX w

wielolekoopornym raku z nadekspresją P-gp [56]. Mieszane micele DOX zwiększały

rozpuszczalność, wykazywały zwiększony wychwyt komórkowy i lepszą cytotoksyczność poprzez

indukowanie apoptozy w lekoopornych komórkach nowotworowych H460/TaxR w porównaniu z

micelami PEG-PE/DOX. Podanie TPGS zmniejszyło ekspresję P-gp w komórkach opornych na

leki. Potencjał przeciwnowotworowy i właściwości solubilizacyjne α-TOS i TPGS zostały

wykorzystane w innym mieszanym układzie micelarnym złożonym z α-TOS działającego jako

solubilizator i TPGS działającego jako stabilizator w stosunku molowym 1:1, który zawierał DOX

[57]. DOX uwięziony w micelach wykazywał wyższe działanie cytotoksyczne w porównaniu z

wolnym lekiem (wartości IC50 58 i 5 µg/ml odpowiednio dla wolnego leku i miceli obciążonych

DOX).

Zdolność solubilizacyjna pochodnych VE została szeroko wykorzystana do dostarczania wysoce

lipofilowych leków chemioterapeutycznych samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami

hydrofobowymi. W obu przypadkach solubilizacja stanowi wyzwanie. Podczas gdy wysoce

lipofilowe leki są mniej badane pod kątem ich potencjału, stosowanie terapii skojarzonej jest

również ograniczone ze względu na wyzwania związane z jednoczesnym dostarczaniem leków.

Dostarczanie leków za pomocą nanonośników w terapii skojarzonej może być realną opcją, jednak

pojedynczy system nanonośników jest słabo obciążony lekiem. W tym przypadku

udaną próbą w tym zakresie jest wykorzystanie systemów micelarnych opartych na VE [58-62]. W

jednym z badań, mniej zbadany lek chemioterapeutyczny, tanshinone IIA (TAN) został

rozpuszczony w układzie micelarnym opartym na TPGS [59]. Mieszane micele składały się z

mieszaniny kopolimeru PLGA szczepionego TPGS i mieszanych miceli Pluronic F68. Różne

eksperymenty apoptotyczne wykazały, że TAN w postaci micelarnej był w stanie indukować

wyższą aktywność apoptotyczną w porównaniu do wolnego TAN w ludzkich komórkach raka

wątrobowokomórkowego. W innym badaniu, mieszane micele pluronic P105/TPGS z o s t a ł y

przygotowane do solubilizacji słabo rozpuszczalnego i niestabilnego leku

przeciwnowotworowego, kamptotecyny (CPT) [60]. Mieszane micele poprawiły rozpuszczalność

CPT i zwiększyły cytotoksyczność wobec komórek nowotworowych MCF-7. CPT został również

rozpuszczony w mieszanych immunomicelach PEG-PE/VE, które zwiększyły rozpuszczalność i

zapobiegły hydrolizie aktywnej formy laktonowej leku do nieaktywnej formy karboksylanowej

[63]. VE zawierające telo-dendrymery tworzące cylindryczne lub sferyczne nanocząstki zostały

obciążone innym słabo rozpuszczalnym silnym lekiem przeciwnowotworowym, kwasem

gambogowym [61]. Zaobserwowano bardzo wysoką zdolność uwalniania leku i jego przedłużone

uwalnianie. Inny słabo rozpuszczalny lek przeciwnowotworowy, formononetyna (FN), został

załadowany do miceli fosfolipidowych/VE-TPGS w celu wzmocnienia działania

przeciwnowotworowego leku [62]. Micele FN zwiększyły wychwyt komórkowy, poprawiły

cytotoksyczność in vitro i zahamowały tempo wzrostu guza in vivo w porównaniu do wolnego FN.

Micele okazały się preferencyjną drogą podawania leku w celu poprawy skuteczności

terapeutycznej FN jako leku przeciwnowotworowego. Inny słabo rozpuszczalny w wodzie i

hepatotoksyczny lek przeciwnowotworowy, 17-alliloamino-17-demetoksygeldanamycyna (17-

AAG), został dostarczony do komórek ludzkiego raka jajnika SKOV-3 poprzez solubilizację leku

w mieszanych micelach PEG-PE/TPGS [58].

Oprócz zapewnienia dostarczania wysoce hydrofobowych leków, systemy nanonośników oparte

na VE znalazły obiecujące zastosowanie w terapii skojarzonej. W t e r a p i i skojarzonej, dwa lub

więcej
Leki są podawane jednocześnie, które interweniują w wielu szlakach powodujących chorobę, aby

osiągnąć szybką odpowiedź terapeutyczną [64]. System micelarny oparty na TPGS, zawierający

TPGS-poli(laktyd) jako kopolimer, został opracowany do ładowania trzech leków, w tym

kryzotynibu, palbocyklibu jako środków chemioterapeutycznych wraz z innym związkiem

syldenafilem jako wzmacniaczem penetracji wewnątrzkomórkowej [65]. Skuteczność terapii

skojarzonej może być wielokrotnie wyższa w porównaniu z e strategią pojedynczego leczenia,

ponieważ terapia skojarzona może być ukierunkowana na różne cechy charakterystyczne choroby

jednocześnie, co prowadzi do synergistycznej odpowiedzi terapeutycznej.

W kilku badanych układach, TPGS zostały wykorzystane do załadowania α-TOS wraz z innymi

lekami chemioterapeutycznymi. W jednym z takich układów micelarnych bursztynian α-

tokoferylu został sprzężony z oligosacharydem chitozanu i załadowany PTX i α-TOS z wysoką

skutecznością uwięzienia dla obu leków (odpowiednio 68% i 73%) [66]. Zastosowanie wolnej α-

TOS zapewniło stabilny hydrofobowy rdzeń dla skutecznego ładowania i długotrwałego

uwalniania PTX. Test cytotoksyczności na linii komórkowej ludzkiego raka jajnika wykazał, że

micele α-TOS/PTX wykazywały wyższą cytotoksyczność w porównaniu z micelami

zawierającymi tylko PTX lub wolnym roztworem leku.

4.2. Mieszane układy micelarne na bazie VE

Zastosowanie α-TOS lub TPGS w mieszanym układzie micelarnym zostało wykazane w różnych

badaniach w celu zwiększenia rozpuszczalności słabo rozpuszczalnych leków hydrofobowych.

Poniżej przedstawiono kilka niedawno opublikowanych badań. W niedawnym badaniu α-TOS

został sprzężony z niejonowym liniowym homo polisacharydem, pullulanem i obciążony

modelowym lekiem hydrofobowym, 10-hydroksykamptotecyną [67]. Koniugację α-TOS

przeprowadzono w różnym stopniu na polimerze pullulanu (stosunek molowy α-TOS do pullulanu

0,2 do 0,4). Wyniki wykazały lepszą rozpuszczalność i przedłużone uwalnianie leku, co skutkuje

wyższą cytotoksycznością w porównaniu z wolnym lekiem.

Mieszana formulacja micelarna składająca się z Poloxamer-407 i TPGS została przygotowana do

dostarczania kurkuminy w opornym na wiele leków raku jajnika [68]. Ponieważ oba polimery są

znanymi inhibitorami P-gp, mieszana formulacja micelarna była w stanie zatrzymać załadowaną

kurkuminę wewnątrz komórek, co skutkowało zwiększoną cytotoksycznością (3-krotnie większą

niż wolna kurkumina po okresie inkubacji wynoszącym 48 godzin). Inny mieszany układ

micelarny składający się z PEG-DSPE/TPGS został przygotowany do załadowania gemcytabiny

sprzężonej ze stearylem [69]. Preparat opóźniał deaminację gemcytabiny, co zapobiegało

inaktywacji leku. Micele skuteczniej dostarczały lek do guza (wzrost 3-krotny) w porównaniu do

wolnej gemcytabiny, c o skutkowało zwiększoną aktywnością przeciwnowotworową in vivo.

W innym badaniu mieszany układ micelarny został przygotowany przez zmieszanie dendrymeru

poli(amidoaminowego) generacji 4 i TPGS w różnych stosunkach molowych dendrymer: TPGS,

odpowiednio 2:1, 1:1 i 1:2 [70]. Ten mieszany system micelarny został opracowany w celu lepszej

solubilizacji PTX i dostarczania TPGS ze względu na jego nieodłączną zdolność do hamowania P-

gp. Mieszane micele przygotowano przez zmieszanie dendrymerów, TPGS i leku w metanolu, a

następnie ekstrakcję wodą i odparowanie metanolu. Mieszany układ micelarny wykazywał niższą

wartość krytycznego stężenia miceli (0,009%) w porównaniu do samego TPGS (0,02%), co

wskazywało na wysoką stabilność fizyczną mieszanych miceli dendrymer-TPGS. Ponadto wynik

wykazał, że rozpuszczalność PTX wzrosła około 35-krotnie w mieszanej formulacji micelarnej w

porównaniu do wolnego PTX. Formuła była biokompatybilna, co wykazano w teście toksyczności

hemolitycznej. Inny wrażliwy na pH mieszany system micelarny został opracowany przez

zmieszanie dwóch polimerów, TPGS (2K) i kwasu hialuronowego-g-poli(l-histydyny) (HAPHM)

w celu wspólnego dostarczania DOX i TPGS do lekoopornego raka piersi, komórek MCF-7/ADR

[71]. Co ciekawe, mieszane micele skuteczniej docierały do guza w porównaniu z micelami

HAPH. W innym badaniu, mPEG-b-poli(kaprolakton)/TPGS

Mieszany system micelarny został opracowany w celu dostarczania TPGS i obiecującego leku

przeciwnowotworowego, resweratrolu (RES) [72]. Ocena aktywności przeciwnowotworowej na

opornych na DOX komórkach raka piersi MCF-7/ADR wykazała, że mieszane micele na bazie

TPGS z RES zwiększały akumulację komórkową i znacznie zwiększały cytotoksyczność

indukowaną DOX poprzez obniżenie ekspresji białka wypływu leku, P-gp.

W celu poprawy skuteczności PTX w Genexol-PM, PTX jest kapsułkowany w mieszanych

micelach polimerowych wykonanych z amfifilowego polimeru, PEG-poli-(laktydu) (PEG-PLA) i

TPGS[73]. Włączenie T P G S , inhibitora P-gp, zwiększyło stężenie PTX w guzach MDR,

wskazując na potencjalne zastosowanie tych mieszanych miceli do leczenia lekoopornych

nowotworów. W innym badaniu, TPGS został skoniugowany z PLA i wykorzystany do załadunku

i dostarczania leku przeciwnowotworowego, kryzotynibu (CZT) do terapii raka płuc [74].

Mieszane micele załadowane CZT wykazały znacznie wyższą apoptozę w porównaniu do

wolnego CZT (40% apoptozy w porównaniu do 25% wolnego CZT).

W kilku badaniach oszacowano optymalne podstawienie VE w polimerze amfifilowym [75-77].

W badaniu przygotowano różne koniugaty PEG-VE w celu określenia zależności struktura-

aktywność koniugatów PEG-VE jako micelarnej formulacji PTX [75]. Masa cząsteczkowa PEG

zmieniała się od PEG2K do PEG5K, a stosunek molowy PEG/VE wynosił 1:1 lub 1:2.

Przeprowadzono koniugację VE/jednego łańcucha PEG w polimerze amfifilowym. Dane

wykazały, że koniugaty PEG5K oparte na VE miały niższe CMC, większą pojemność ładunkową

PTX i stabilność w porównaniu do koniugatów PEG2K. Ponadto, przyłączenie dwóch VE do

PEG5K skutkowało lepszym ładowaniem PTX, stabilnością i lepszym działaniem hamującym

wzrost guza w porównaniu z przyłączeniem jednego VE. Zgodnie z koncepcją zwiększenia

hydrofobowości poprzez zastosowanie dwóch cząsteczek α-TOS poprzez kowalencyjne

przyłączenie, PEG-VE2 sprzężone z motywem fluorenylometyloksykarbonylu (Fmoc)

(PEG5K-FVE2), który wykazał lepsze działanie terapeutyczne w porównaniu z układem

niezmodyfikowanym Fmoc [76]. Badanie wykazało, że unikalny hydrofobowy rdzeń zwiększył

interakcję między lekiem a nośnikiem i pojemność ładunkową. Dane sugerują, że układy

sprzężone z Fmoc ładowały więcej PTX w porównaniu do PEG5K-VE2. Micele sprzężone z

Fmoc wykazały wyższą cytotoksyczność w porównaniu z wolnym PTX i dostępnym na rynku

preparatem PTX, Taxol®. Ten sam system micelarny został również wykorzystany do celowanego

dostarczania DOX [77]. Włączenie motywu Fmoc w obszarze międzyfazowym PEG5K-VE2

skutkowało znacznie wyższym ładunkiem DOX (wydajność ładowania leku. 39,9%) w

porównaniu z innymi dotychczas opisanymi nano-formułami DOX.

4.3. Wrażliwe na bodźce micele oparte na VE

Niewiele niedawno opracowanych mieszanych systemów micelarnych opartych na VE

wykorzystywało reagujący na pH kopolimer diblokowy, poli(glikol etylenowy)-blok-poli(2-

(diizopropyloamino)etylometakrylan) (PEG-b- PDPA) i TPGS (PEG 1KDa) do dostarczania DOX

do komórek raka piersi [78]. W tym przypadku DOX został załadowany przy neutralnym pH 7,4 i

został uwolniony w środowisku wczesnych endosomów o niskim pH poprzez demontaż miceli

wywołany kwasem. Podanie TPGS z DOX zwiększyło cytotoksyczność związaną z DOX,

zmniejszając IC50 DOX do 6-krotności w micelach PDPA/TPGS w porównaniu do wolnej DOX.

Obciążone DOX micele skutecznie hamowały wzrost guza w porównaniu d o w o l n e j D O X w

modelu nagiej myszy z ortotopowym guzem MCF-7/ADR. Inny mieszany system micelarny

wrażliwy na pH, niedawno badany jako nanonośnik DOX, był oparty na poli(2-etylo-2-

oksazolinie)-poli(D, L-laktydzie) i TPGS [79]. Micele były dalej ukierunkowane na środowisko

nowotworowe poprzez włączenie polimeru PEG-DSPE sprzężonego z kwasem foliowym do

mieszanego układu micelarnego. Micele uwalniały DOX w znacznie szybszym tempie przy pH 5

niż przy pH 7,4. TPGS hamował P-gp, zwiększając w ten sposób wewnątrzkomórkowe stężenie

DOX. Inny wrażliwy na pH blok ko

Nanocząstki polimerowe składające się z D-α-tokoferylu, bursztynianu PEG i poli(β-aminoestru)

zostały opracowane w celu dostarczania docetakselu i przezwyciężenia oporności na wiele leków

w raku [80]. Nanocząstki wykazywały stabilność w pH 7,4, natomiast dysocjowały w niskim pH

(pH 5,5), co powodowało uwalnianie leku. Nanocząstki hamowały P-gp poprzez zmniejszenie

wewnątrzkomórkowego poziomu ATP.

Ponieważ przerzuty w raku piersi są główną przeszkodą w skutecznej terapii, opracowano

nanomicelarną formulację reagującą na redukcję, zawierającą lek przeciwprzerzutowy,

atrowastatynę wapniową [81]. Układ nanomicelarny został zbudowany z wrażliwego na redukcję

amfifilowego polimeru, bursztynianu mPEG-S-S-VE. Micele wykazywały wysokie obciążenie

lekiem do 50% i skuteczność enkapsulacji wynoszącą 99%. System wrażliwy na redoks może

rozpadać się w obecności wysokiego wewnątrzkomórkowego stężenia glutationu. Uzyskane

wyniki wskazują, że podawanie leku myszom z ksenograftem raka sutka (4T1) całkowicie

zablokowało przerzuty raka piersi do płuc i wątroby. Inny wrażliwy na redoks polimer związany z

disiarczkiem, bursztynian PEG-5000-lizyny-ditokoferolu (P5K-SSLV), został opracowany w celu

wyzwalania wewnątrzkomórkowego szybkiego uwalniania Dox [82]. Nowo opracowany system

micelarny obciążony Dox (P5K-SSLV-Dox) porównano z wolnym roztworem Dox i P5K-LV-

Dox pod względem uwalniania leku in vitro, wychwytu komórkowego, cytotoksyczności i

indukcji apoptozy. Wrażliwy na redoks P5K-SSLV-Dox charakteryzował się szybszym

uwalnianiem Dox, co skutkowało wyższą aktywnością przeciwnowotworową (rysunek 2). Wynik

wskazywał, że nanocząstki wrażliwe na redoks z ładunkiem Dox wykazywały wyższą szybkość

hamowania w porównaniu do P5K-LV-Dox. Wrażliwe na redoks wiązanie dwusiarczkowe zostało

przerwane w cytozolu, co przyspieszyło uwalnianie leku w przypadku P5K-SSLV-Dox w

porównaniu do P5K-LV-Dox.

Niedawno Fan W i wsp. opracowali inny samoskładający się system micelarny oparty na VE

reagujący na redoks, w którym VE został połączony z PEG i kwasem tioktynowym (TA) w celu

utworzenia kopolimeru blokowego PEG5K-VE4-TA4 do dostarczania słabo rozpuszczalnego PTX

[83].
Samoorganizujące się polimery tworzyły micele w obecności ditiotreitolu, które dawały

odpowiednio 3-krotnie i 5-krotnie wyższe stężenia w osoczu w porównaniu do nieusieciowanych

miceli i dostępnego na rynku preparatu PTX, Taxolu. Usieciowanie ulegało degradacji wewnątrz

komórek w obecności nadmiaru glutationu, co skutkowało rozpadem miceli i szybkim

uwalnianiem leku.

Polimer na bazie VE z nadekspresją metaloproteinaz macierzy (MMP) w mikrośrodowisku guza,

mPEG-Peptide-VE-succinate, został opracowany w celu załadowania docetakselu do leczenia raka

piersi [84]. Preparat wykazał gwałtowne uwalnianie (>90%) w obecności wysokiego stężenia

MMP i glutationu. Wychwyt komórkowy i cytotoksyczność docetakselu były zwiększone w

preparacie poddanym wstępnej obróbce MMP-9, co wskazuje, że lek został uwolniony z rdzenia

micelarnego. W eksperymencie in vivo preparat zmniejszył objętość guza i prawdopodobieństwo

przerzutów do płuc odpowiednio o 81 i 92%, bez oznak toksyczności ogólnoustrojowej w

porównaniu z grupą leczoną solą fizjologiczną.

4.4. Koniugacja VE z ligandami celującymi i chemioterapeutykami

4.4.1. Koniugacja VE z ligandami celującymi

W kilku badaniach ligandy celujące zostały sprzężone z analogami VE w celu zakotwiczenia

ligandów na powierzchni miceli. W jednym z badań TPGS został sprzężony z siRNA kinazy polo-

podobnej-I (siPlk1) i włączony do miceli TPGS [85]. Koniugację z siRNA przeprowadzono za

pomocą wiązania disiarczkowego w celu uwalniania wewnątrzkomórkowego wrażliwego na pH.

Nanonośnik został obciążony docetakselem w celu wspólnego dostarczania leku i siRNA w celu

przezwyciężenia oporności na wiele leków. Ponadto, w celu aktywnego celowania, przygotowano

immunomicelle TPGS-siPlk1/TPGS sprzężone z herceptyną, aby celować w nadekspresję

receptorów HER2 w liniach komórkowych SK-BR-3. Docelowe siRNA i docetaksel

indukowało silne zabijanie komórek z wartością IC50 0,000671 µg/ml w porównaniu do miceli

nie zawierających c e l o w a n e g o leku/siRNA (IC50. 0,0032 µg/ml) [75]. Ligand

ukierunkowany na naskórkowy czynnik wzrostu, cetuximab, został sprzężony z micelami TPGS

za pomocą chemii karbodiimidowej [86, 87]. Schemat koniugacji został przedstawiony na

rysunku 3. Immunomicele obciążone docetakselem były skuteczne w zabijaniu potrójnie

negatywnych komórek raka piersi, MDA-MB-468 i MDA-MB-231 z wysoką i umiarkowaną

ekspresją EGFR z 205,6 i 223,8 razy wyższą skutecznością w porównaniu z dostępnym na rynku

preparatem docetakselu Taxotare®.

W powiązanym badaniu przeprowadzonym przez grupę Torchilin, mieszane micele PEG-PE/VE

były ukierunkowane na nowotwory poprzez dekorowanie powierzchni miceli przeciwciałem

monoklonalnym przeciw nukleosomom 2C5 [63]. Inny ligand naprowadzający na guza,

transferyna (Tf), został również wykorzystany w micelach opartych na VE do namierzania guza

[88-90]. Tf została sprzężona z TPGS, a micele zostały załadowane docetakselem i jasnymi

klastrami złota jako modelowym środkiem obrazującym do zastosowań teranostycznych. Potrójnie

negatywne komórki raka piersi, MDA-MB-231, które wykazują nadekspresję receptora

transferyny, zostały wykorzystane do określenia skuteczności teranostatycznej systemu

micelarnego. Ukierunkowane micele były wysoce skuteczne w indukowaniu cytotoksyczności

komórek nowotworowych w porównaniu z micelami nieukierunkowanymi. Micele niecelowane i

celowane Tf wykazały około 15 i 72 razy wyższe wartości IC50 w porównaniu z dostępnym na

rynku preparatem docetakselu, Taxotere®. W niedawnym badaniu sprzężone z Tf micele TPGS

zawierające docetaksel zostały wykorzystane do dostarczania docetakselu do m ó z g u [90].

Długotrwałe uwalnianie (> 24 h z 50% uwalnianiem leku) docetakselu zostało potwierdzone w

badaniu uwalniania in vitro. Badanie biodystrybucji w mózgu wykazało lepszą penetrację leku

micelarnego do mózgu i akumulację w guzie. Inny szeroko badany małocząsteczkowy ligand

naprowadzający na guza, kwas foliowy, został wykorzystany do funkcjonalizacji różnych

polimerów opartych na VE.

mieszane micele do ukierunkowanego na guzy dostarczania środków chemioterapeutycznych,

takich jak DOX i docetaksel [91-93].

4.4.2. Koniugacja VE z lekami (pro-leki)

Różne słabo rozpuszczalne w wodzie leki zostały sprzężone z TPGS w celu ich solubilizacji i

poprawy biodostępności. Trudno rozpuszczalny, słabo wchłaniany lek przeciwnowotworowy,

apigenina (Ap), został sformułowany jako mieszane micele poprzez sprzężenie Ap z TPGS jako

TPGS-Ap-fosfolipid (Ph) w celu poprawy doustnej biodostępności Ap [94]. Micele TPGS-Ap-Ph

zwiększyły wchłanianie jelitowe Ap do 2,4 razy w porównaniu z kompleksem Ap-Ph, co wskazuje

na hamujący wpływ miceli zmodyfikowanych TPGS na egzocytozę, w której pośredniczy P-gp. W

innym badaniu, słabo rozpuszczalny lek przeciwnowotworowy, CPT został sprzężony z α-TOS

poprzez wiązanie węglanowo-estrowe i wiązanie disiarczkowe [95]. W obu przypadkach proleki

były w stanie samoorganizować się w nanowłókna i wykazywały doskonałą stabilność CPT.

Wrażliwe na bodźce środowiskowe wiązania między TPGS a lekiem zostały wprowadzone w celu

szybkiego uwolnienia wolnego leku z proleku po wyzwoleniu przez bodźce środowiskowe. W

niedawnym badaniu opracowano prolek PTX na bazie TPGS wrażliwy na redoks, TPGS-S-S-

PTX, w celu przezwyciężenia oporności na wiele leków w komórkach nowotworowych, jak

pokazano na rysunku 4 [37]. TPGS-S-S-PTX był o 55% i 91% bardziej skuteczny w zabijaniu

komórek nowotworowych w porównaniu z dostępnym na rynku preparatem PTX, Taxol® i

nieusuwalnym prolekiem TPGS-C-C-PTX. Wrażliwy na redoks preparat PTX wykazywał

zwiększone zatrzymanie cyklu komórkowego w fazie G2/M, co wskazuje na zwiększoną

apoptozę/nekrozę.

Unikalne podejście do leczenia raka zostało zbadane, gdy polimer uwalniający tlenek azotu na

bazie VE został przygotowany poprzez modyfikację wolnej grupy hydroksylowej TPGS za

pomocą azotu.
uwalniającą tlenek [96]. Polimer uwalniał NO (90% w ciągu 96 godzin) w komórkach

nowotworowych. α-TOS został szczepiony do hydrofilowego kopolimeru blokowego za pomocą

wiązania estrowego, tworząc mPEG-hydroksyetylometakrylan (mPEG-HEMA), który został

obciążony DOX w celu podawania podwójnych leków, DOX i TPGS w terapii raka okrężnicy

HCT116 (rysunek 5) [97]. Degradacja wiązania estrowego w wewnątrzkomórkowym środowisku

o niskim pH zniszczyłaby demontaż miceli i uwolniła α-TOS oraz DOX. Podawanie podwójnych

leków znacznie zwiększyło cytotoksyczność nanopreparatów w systemach testowych in vitro i in

vivo.

5. Wnioski

W niniejszym przeglądzie wstępnie omówiliśmy zdolność rozpuszczania, a także potencjał

chemoprewencyjny i przeciwnowotworowy VE i jej analogów, co stanowi silne uzasadnienie dla

obecnego szerokiego zastosowania miceli polimerowych opartych na VE do dostarczania słabo

rozpuszczalnych leków przeciwnowotworowych i poprawy skuteczności terapeutycznej

załadowanych leków. Powodem szerokiego zastosowania VE w mieszanym układzie micelarnym

jest poprawa hydrofobowości i biokompatybilności w micelach polimerowych, co pozwala na

umieszczenie wielu słabo rozpuszczalnych w wodzie leków w rdzeniu micelarnym. Jako

nietoksyczne dla normalnych tkanek (korzystne jako silny przeciwutleniacz) i biokompatybilne,

VE i polimery na bazie VE zostały uznane za doskonałe zaróbki poprawiające rozpuszczalność

leków i biokompatybilność. Co więcej, analogi VE, takie jak α-TOS i TPGS, udowodniły swój

potencjał antyproliferacyjny i antyapoptotyczny oraz wykazały zdolność do skutecznego

odwracania oporności na wiele leków poprzez obniżenie ekspresji transportera wypływu leków, P-

gp. Dlatego też zastosowanie α-TOS i TPGS w układach nanomicelarnych poprawiło (a)

biokompatybilność nanonośników; (b) solubilizację i ładowanie słabo rozpuszczalnych leków w

rdzeniu micelarnym oraz (b) potencjał terapeutyczny nanomedycyny poprzez wywieranie

potencjału przeciwnowotworowego i odwracanie oporności na wiele leków przy jednoczesnym

zastosowaniu α-TOS i TPGS.

dostarczanie. W niniejszym przeglądzie omówiono aktualne trendy w stosowaniu miceli

polimerowych na bazie VE, strategię ich przygotowania oraz skuteczność terapeutyczną opisaną w

kilku badaniach. Przykłady wyraźnie pokazują potencjał zastosowania miceli polimerowych na

bazie VE w terapii nowotworów, zwłaszcza w leczeniu guzów opornych na wiele leków.

6. Opinia eksperta

Analogi VE, w tym α-TOS, utrzymują równowagę między reakcjami antyoksydacyjnymi i

prooksydacyjnymi w tkankach. α-TOS okazał się nietoksyczny dla normalnych komórek, ale

indukuje apoptozę w różnych liniach komórek nowotworowych. α-TOS przerywa interakcje Bcl-

xL-Bax, aktywuje Bax, a tym samym ułatwia apoptotyczną śmierć komórek za pośrednictwem

mitochondriów. Oprócz potencjalnej aktywności przeciwnowotworowej, α-TOS może hamować

ATPazę P-gp i wypływ leku, aby przezwyciężyć MDR w komórkach nowotworowych. Zdolność

do hamowania MDR została wykorzystana w terapii skojarzonej, w której różne leki

chemioterapeutyczne, w tym doksorubicyna i paklitaksel, zostały załadowane do nanopreparatów

opartych na α-TOS w celu wspólnego dostarczania leku chemioterapeutycznego i VE w miejscu

guza. Co więcej, α-TOS był również stosowany jako substancja pomocnicza w różnych

mieszanych nanonośnikach micelarnych lub sprzężony z kilkoma hydrofilowymi i

hydrofobowymi ugrupowaniami w celu opracowania nowych systemów dostarczania leków

opartych na nanocząstkach. W ostatnich latach intensywnie bada się terapię skojarzoną w leczeniu

raka. Ta strategia l e c z e n i a ma na celu ukierunkowanie wielu ścieżek, aby osiągnąć ten sam

cel, tj. szybką śmierć komórek. Oparte na nanocząsteczkach preparaty do terapii skojarzonej

przynoszą dodatkowe korzyści w leczeniu raka. Jednak załadowanie wielu leków do jednego

systemu nanonośników stanowi wyzwanie wymagające inżynierii nanocząstek o ulepszonej

hydrofobowości w celu zwiększenia nośności leku. W tym względzie systemy oparte na VE są

obiecujące zarówno pod względem terapeutycznym, jak i w odniesieniu do perspektywy

formulacji z poprawioną zdolnością ładowania leku.

Ester bursztynianowy VE (TPGS) blokuje proliferację komórek nowotworowych poprzez

indukowanie zatrzymania cyklu komórkowego w fazie G0/G1. Ponadto, TPGS wywołuje

apoptozę poprzez aktywację kaspazy-9. Inne badania wykazały, że α-TOS wywołuje apoptozę w

komórkach raka żołądka zarówno poprzez mitochondria, jak i szlaki apoptotyczne zależne od

receptora śmierci. TPGS był szeroko stosowany w badaniach przedklinicznych jako nośnik

hydrofobowych leków przeciwnowotworowych. Cząsteczka tokoferolu zwiększa rozpuszczalność

i biodystrybucję różnych leków przeciwnowotworowych, ponieważ niejonowa hydrofilowa

powłoka PEG w TPGS może hamować adsorpcję opsoniny, a następnie klirens przez

jednojądrzasty układ fagocytów, co wydłuża czas krążenia. Jak dotąd potencjał systemów

nanonośników opartych na VE został udowodniony jedynie w badaniach przedklinicznych. Jednak

w oparciu o obiecujące przedkliniczne wyniki terapeutyczne można założyć, że nanonośniki

oparte na VE o dobrze zrównoważonych właściwościach mechanicznych i biokompatybilnych

mogą służyć jako skuteczne nośniki leków do kontrolowanego uwalniania leków. Dlatego też

włączenie VE do miceli polimerowych jest bardzo obiecujące i może być wykorzystane jako

potencjalny system dostarczania leków w terapii nowotworów.

Finansowanie

Praca była częściowo wspierana przez granty zapewnione przez Departament Nauki i Technologii

(CS-269/2013), Rząd Indii oraz Departament Biotechnologii (BT/Bio- CARe/07/10003/2013-14),

Rząd Indii dla Swati Biswas. Omkara Swami dziękuje Indian Council of Medical Research (2014-

24190), Department of Health Research, Ministry of Health & Family Welfare, Government of

India za przyznanie mu Senior Research Fellowship (SRF).

Deklaracja zainteresowania

OM Muddineti jest członkiem Indyjskiej Rady Badań Medycznych. S Biswas jest członkiem

Departamentu Nauki i Technologii (DST) oraz Departamentu Biotechnologii (DBT). Autorzy nie

mają innych istotnych powiązań ani zaangażowania finansowego z żadną organizacją lub

podmiotem mającym interes finansowy lub konflikt finansowy z tematem lub materiałami

omawianymi w manuskrypcie, poza tymi ujawnionymi.

Referencje

Artykuły zasługujące na szczególną uwagę zostały wyróżnione jako interesujące (-) lub bardzo

interesujące (--) dla czytelników.

[1] Constantinou C, Papas A, Constantinou AI. Witamina E i rak: An insight into the anticancer
activities of vitamin E isomers and analogs. Int J Cancer 2008;123:739-52.
[2] Constantinides PP, Han J, Davis SS. Postępy w stosowaniu tokoli jako nośników leków.
Pharmaceutical research 2006;23:243-55.
[3] Cooney RV, Franke AA, Harwood PJ, et al. Detoksykacja dwutlenku azotu przez gamma-
tokoferol: wyższość nad alfa-tokoferolem. Proc Natl Acad Sci U S A 1993;90:1771-5.
[4] Grammas P, Hamdheydari L, Benaksas EJ, et al. Przeciwzapalne działanie metabolitów
tokoferolu. Biochem Biophys Res Commun 2004; 319: 1047-52.
[5] Yu W, Simmons-Menchaca M, Gapor A, Sanders BG, Kline K. Indukcja apoptozy w ludzkich
komórkach raka piersi przez tokoferole i tokotrienole. Nutr Cancer 1999;33:26-32.
[6] Berrino F, Muti P. Dieta śródziemnomorska a rak. Eur J Clin Nutr 1989;43 Suppl 2:49-55.
[7] Eichholzer M, Stahelin HB, Gey KF, et al. Przewidywanie śmiertelności z powodu raka u
mężczyzn na podstawie stężenia współdziałających witamin w osoczu: 17-letnia obserwacja
prospektywnego badania w Bazylei. Int J Cancer 1996;66:145-50.
[8] Heinonen OP, Albanes D, Virtamo J, et al. Rak prostaty i suplementacja alfa-tokoferolem i
beta-karotenem: częstość występowania i śmiertelność w kontrolowanym badaniu. J Natl Cancer
Inst 1998;90:440-6.
[9] Wright ME, Weinstein SJ, Lawson KA, et al. Suplementacja i spożycie witaminy E oraz
ryzyko raka prostaty w dużym badaniu prospektywnym. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev
2007;16:1128-35.
[10] Kune G, Watson L. Działanie ochronne na raka jelita grubego a mikroelementy w diecie:
folian, metionina, witaminy B6, B12, C, E, selen i likopen. Nutr Cancer 2006;56:11-21.
[11] Miyazawa T, Shibata A, Sookwong P, et al. Potencjał antyangiogenny i
przeciwnowotworowy nienasyconej witaminy E (tokotrienolu). J Nutr Biochem 2009;20:79-86.
-- Niniejszy manuskrypt przedstawia różne mechanizmy przeciwnowotworowego potencjału witaminy
E
[12] Ling MT, Luk SU, Al-Ejeh F, et al. Tokotrienol jako potencjalny środek
przeciwnowotworowy. Carcinogenesis 2012;33:233-9.
[13] Yano T, Sato A, Sekine M, et al. Redoks-aktywny analog tokotrienolu jako potencjalny
środek przeciwnowotworowy. Anticancer Agents Med Chem 2013;13:496-501.
[14] Sylvester PW, Ayoub NM. Tokotrienole celują w sygnalizację PI3K/Akt w terapii przeciw
rakowi piersi. Anticancer Agents Med Chem 2013;13:1039-47.
[15] Angulo-Molina A, Reyes-Leyva J, Lopez-Malo A, et al. Rola bursztynianu alfa-tokoferylu
(alfa-TOS) jako potencjalnego środka przeciwnowotworowego. Nutr Cancer 2014;66:167-76.
[16] Neuzil J, Tomasetti M, Mellick AS, et al. Analogi witaminy E: nowa klasa induktorów
apoptozy o selektywnym działaniu przeciwnowotworowym. Curr Cancer Drug Targets
2004;4:355-72.
[17] Azzi A, Aratri E, Boscoboinik D, et al. Molekularne podstawy kontroli alfa-tokoferolu
proliferacji komórek mięśni gładkich. Biofactors 1998;7:3-14.
[18] Pastori M, Pfander H, Boscoboinik D, et al. Likopen w połączeniu z alfa-tokoferolem hamuje
w stężeniach fizjologicznych proliferację komórek raka prostaty. Biochem Biophys Res Commun
1998;250:582-5.
[19] Campbell SE, Stone WL, Lee S, et al. Porównawczy wpływ RRR-alfa- i RRR- gamma-
tokoferolu na proliferację i apoptozę w ludzkich liniach komórkowych raka okrężnicy. BMC
Cancer 2006;6:13.
[20] Gysin R, Azzi A, Visarius T. Gamma-tokoferol hamuje progresję cyklu komórkowego
ludzkiego raka i proliferację komórek poprzez obniżenie regulacji cyklin. FASEB J 2002;16:1952-
4.
[21] Neuzil J. Bursztynian witaminy E i leczenie raka: prototyp witaminy E dla selektywnej
aktywności przeciwnowotworowej. Br J Cancer 2003;89:1822-6.
[22] Neuzil J, Weber T, Gellert N, et al. Selektywne zabijanie komórek nowotworowych przez
bursztynian alfa-tokoferylu. Br J Cancer 2001;84:87-9.
[23] Schwartz J, Shklar G. The selective cytotoxic effect of carotenoids and alpha-tocopherol on
human cancer cell lines in vitro. J Oral Maxillofac Surg 1992;50:367-73; dyskusja 73-4.
[24] Kline K, Yu W, Sanders BG. Witamina E: mechanizmy działania jako inhibitory wzrostu
komórek nowotworowych. J Nutr 2001;131:161S-3S.
[25] Yu W, Liao QY, Hantash FM, et al. Aktywacja kinazy regulowanej sygnałem
zewnątrzkomórkowym i kinazy c-Jun-NH(2)-końcowej, ale nie kinazy białkowej aktywowanej
mitogenem p38, jest wymagana do apoptozy ludzkich komórek raka piersi indukowanej
bursztynianem RRR-alfa-tokoferylu. Cancer Res 2001;61:6569-76.
[26] Turanek J, Wang XF, Knotigova P, et al. Liposomalny preparat maleamidu alfa-tokoferylu:
profil toksykologiczny in vitro i in vivo oraz działanie przeciwnowotworowe przeciwko
spontanicznym rakom piersi u myszy. Toxicol Appl Pharmacol 2009;237:249-57.
[27] Yu W, Sanders BG, Kline K. Indukcja zatrzymania syntezy DNA ludzkich komórek MDA-
MB-435 przez bursztynian RRR-alfa-tokoferylu wiąże się z niezależną od TGF-beta aktywacją
p21Waf1/Cip1. Nutr Cancer 2002;43:227-36.
[28] Alleva R, Benassi MS, Pazzaglia L, et al. bursztynian alfa-tokoferylu zmienia rozkład cyklu
komórkowego uwrażliwiając ludzkie komórki kostniakomięsaka na apoptozę indukowaną
metotreksatem. Cancer letters 2006;232:226-35.
[29] Ni J, Chen M, Zhang Y, et al. Bursztynian witaminy E hamuje wzrost ludzkich komórek raka
prostaty poprzez modulowanie mechanizmów regulacyjnych cyklu komórkowego. Biochem
Biophys Res Commun 2003;300:357-63.
[30] Wu K, Li Y, Zhao Y, et al. Rola szlaku sygnałowego Fas w apoptozie indukowanej
bursztynianem witaminy E w ludzkich komórkach raka żołądka SGC-7901. World J Gastroenterol
2002;8:982-6.
[31] Kang YH, Lee E, Youk HJ, et al. Wzmocnienie przez bursztynian alfa-tokoferylu
odpowiedzi na etopozyd w komórkach glejaka z ekspresją białka oporności wielolekowej 1.
Cancer letters 2005;217:181-90.
[32] Guo Y, Luo J, Tan S, et al. Zastosowania witaminy E TPGS w dostarczaniu leków. European
Journal of Pharmaceutical Sciences: oficjalne czasopismo Europejskiej Federacji Nauk
Farmaceutycznych 2013;49:175-86.
-- Ten manuskrypt szczegółowo wyjaśnia różne zastosowania TPGS.
[33] Duhem N, Danhier F, Preat V. Nanomedycyny na bazie witaminy E do dostarczania leków
przeciwnowotworowych. Journal of controlled release: oficjalne czasopismo Controlled Release
Society 2014;182:33-44.
[34] Neophytou CM, Constantinou AI. Innowacje w zakresie dostarczania leków w celu
zwiększenia potencjału przeciwnowotworowego izoform witaminy E i ich pochodnych. Biomed
Res Int 2015;2015:584862.
[35] Youk HJ, Lee E, Choi MK, et al. Enhanced anticancer efficacy of alpha-tocopheryl succinate
by conjugation with polyethylene glycol. Journal of controlled release: oficjalne czasopismo
Controlled Release Society 2005;107:43-52.
[36] Wang DF, Rong WT, Lu Y, et al. Nanocząstki TPGS2k/PLGA do przezwyciężania oporności
wielolekowej poprzez ingerencję w mitochondria ludzkich komórek gruczolakoraka pęcherzyków
płucnych. ACS Appl Mater Interfaces 2015;7:3888-901.
[37] Bao Y, Guo Y, Zhuang X, et al. D-alfa-tokoferol na bazie bursztynianu glikolu
polietylenowego wrażliwy na redoks prolek paklitakselu do przezwyciężania oporności
wielolekowej w komórkach nowotworowych. Molecular pharmaceutics 2014;11:3196-209.
• Ten manuskrypt wyjaśnia zdolność witaminy E do hamowania oporności na wiele leków
[38] Zhu H, Chen H, Zeng X, et al. Co-delivery of chemotherapeutic drugs with vitamin E TPGS
by porous PLGA nanoparticles for enhanced chemotherapy against multi-drug resistance.
Biomaterials 2014;35:2391-400.
[39] Guo Y, Chu M, Tan S, et al. Chitosan-g-TPGS nanoparticles for anticancer drug delivery and
overcoming multidrug resistance. Mol Pharm 2014;11:59-70.
[40] Collnot EM, Baldes C, Wempe MF, et al. Mechanizm hamowania wypływu za
pośrednictwem glikoproteiny P przez witaminę E TPGS: wpływ na aktywność ATPazy i płynność
błony. Mol Pharm 2007;4:465-74.
[41] Collnot EM, Baldes C, Wempe MF, et al. Influence of vitamin E TPGS poly(ethylene glycol)
chain length on apical efflux transporters in Caco-2 cell monolayers. Journal of controlled release:
oficjalne czasopismo Controlled Release Society 2006;111:35-40.
[42] Biswas S, Torchilin VP. Nanopreparaty do specyficznego dla organelli dostarczania leków
przeciwnowotworowych. Advanced drug delivery reviews 2014;66:26-41.
[43] Kumari P, Ghosh B, Biswas S. Nanonośniki do dostarczania leków ukierunkowanych na
raka. J Drug Target 2016;24:179-91.
[44] Biswas S, Kumari P, Lakhani PM, et al. Najnowsze osiągnięcia w dziedzinie miceli
polimerowych do dostarczania leków przeciwnowotworowych. Eur J Pharm Sci 2016;83:184-202.
[45] Tan S, Wu T, Zhang D, et al. Systemy dostarczania leków oparte na komórkach lub błonach
komórkowych. Theranostics 2015;5:863-81.
[46] Gao W, Zhang L. Powlekanie nanocząstek błonami komórkowymi w celu ukierunkowanego
dostarczania leków. J Drug Target 2015;23:619-26.
[47] Meyer RA, Sunshine JC, Green JJ. Biomimetyczne cząsteczki jako terapeutyki. Trends
Biotechnol 2015;33:514-24.
[48] Tan S, Li X, Guo Y, et al. Lipidowe nanocząstki hybrydowe do dostarczania leków.
Nanoscale 2013;5:860-72.
[49] Torchilin V. Dostarczanie leków wielkocząsteczkowych do guza w oparciu o efekt EPR. Adv
Drug Deliv Rev 2011;63:131-5.
[50] Torchilin VP. Wielofunkcyjne nanonośniki. Advanced Drug Delivery Reviews
2006;58:1532-55.
[51] Torchilin VP. Pasywne i aktywne ukierunkowanie leków: dostarczanie leków do guzów jako
przykład. Handb Exp Pharmacol 2010:3-53.
[52] Shi C, Zhang Z, Shi J, et al. Co-delivery of docetaxel and chloroquine via PEO-PPO-
PCL/TPGS micelles for overcoming multidrug resistance. Int J Pharm 2015;495:932-9.
[53] Assanhou AG, Li W, Zhang L, et al. Odwrócenie oporności wielolekowej poprzez
jednoczesne dostarczanie paklitakselu i lonidaminy przy użyciu dwufunkcyjnego liposomu TPGS
i kwasu hialuronowego w leczeniu raka. Biomaterials 2015;73:284-95.
[54] Nielsen PB, Mullertz A, Norling T, et al. Wpływ alfa-tokoferolu na rozpuszczalność in vitro
leków lipofilnych. Int J Pharm 2001;222:217-24.
[55] Abouzeid AH, Patel NR, Torchilin VP. Micele glikolu polietylenowego-
fosfatydyloetanoloaminy (PEG-PE)/witaminy E do wspólnego dostarczania paklitakselu i
kurkuminy w celu przezwyciężenia oporności wielolekowej w raku jajnika. International Journal
of Pharmaceutics 2014;464:178-84.
-- Manuskrypt ten jako pierwszy wyjaśnia dostarczanie paklitakselu i kurkuminy za pomocą
miceli opartych na witaminie E.
[56] Jin Y, Zhang Z, Zhao T, et al. Mixed Micelles of Doxorubicin Overcome Multidrug
Resistance by Inhibiting the Expression of P-Glycoprotein. Journal of Biomedical
Nanotechnology 2015;11:1330-8.
[57] Danhier F, Kouhe TT, Duhem N, et al. Micele na bazie witaminy E zwiększają aktywność
przeciwnowotworową doksorubicyny. Int J Pharm 2014;476:9-15.
[58] Chandran T, Katragadda U, Teng Q, et al. Design and evaluation of micellar nanocarriers for
17-allyamino-17-demethoxygeldanamycin (17-AAG). Int J Pharm 2010;392:170-7.
[59] Zhang J, Li Y, Fang X, et al. Mieszane micele TPGS-g-PLGA/Pluronic F68 do dostarczania
tanshinonu IIA w terapii przeciwnowotworowej. Int J Pharm 2014;476:185-98.
[60] Gao Y, Li LB, Zhai G. Przygotowanie i charakterystyka mieszanych miceli Pluronic/TPGS
do solubilizacji kamptotecyny. Colloids Surf B Biointerfaces 2008;64:194-9.
[61] Huang W, Wang X, Shi C, et al. Fine-Tuning Vitamin E-Containing Telodendrimers for
Efficient Delivery of Gambogic Acid in Colon Cancer Treatment. Molecular Pharmaceutics
2015;12:1216-29.
[62] Cheng X, Yan H, Jia X, et al. Przygotowanie i ocena in vivo/in vitro miceli TPGS fosfolipidu
formononetyny/witaminy E. Journal of Drug Targeting 2016;24:161-8.
[63] Sawant RR, Sawant RM, Torchilin VP. Mieszane immunomicele PEG-PE/witamina E
ukierunkowane na guzy jako nośniki słabo rozpuszczalnych leków przeciwnowotworowych:
lepsza rozpuszczalność leku i zwiększona cytotoksyczność in vitro. European journal of
pharmaceutics and biopharmaceutics: official journal of Arbeitsgemeinschaft fur Pharmazeutische
Verfahrenstechnik eV 2008;70:51-7.
[64] Li Y, Lin J, Wu H, et al. Ortogonalnie sfunkcjonalizowane nanoskalowe micele do
aktywnego ukierunkowanego dostarczania metotreksatu i mitomycyny C z synergistycznym
efektem przeciwnowotworowym. Mol Pharm 2015;12:769-82.
[65] de Melo-Diogo D, Gaspar VM, Costa EC, et al. Combinatorial delivery of Crizotinib-
Palbociclib-Sildenafil using TPGS-PLA micelles for improved cancer treatment. Eur J Pharm
Biopharm 2014;88:718-29.
[66] Emami J, Rezazadeh M, Rostami M, et al. Co-delivery of paclitaxel and alpha-tocopherol
succinate by novel chitosan-based polymeric micelles for improving micellar stability and
efficacious combination therapy. Rozwój leków i farmacja przemysłowa 2015; 41: 1137-47.
[67] Wang J, Cui S, Bao Y, et al. Samoorganizujące się nanomicele na bazie pullulanu tokoferylu
do dostarczania leków przeciwnowotworowych. Materials Science and Engineering: C
2014;43:614-21.
[68] Saxena V, Hussain MD. Polimerowe mieszane micele do dostarczania kurkuminy do
wielolekoopornego raka jajnika. J Biomed Nanotechnol 2013;9:1146-54.
[69] Wang Y, Fan W, Dai X, Katragadda U, McKinley D, Teng Q, et al. Zwiększone dostarczanie
gemcytabiny do guza poprzez mieszane micele PEG-DSPE/TPGS. Mol Pharm 2014;11:1140-50.
[70] Pooja D, Kulhari H, Singh MK, et al. Mieszane micele Dendrimer-TPGS zwiększające
rozpuszczalność i toksyczność komórkową taksanów. Colloids Surf B Biointerfaces 2014; 121:
461-8.
[71] Qiu L, Qiao M, Chen Q, Tian C, Long M, Wang M, et al. Wzmocniony efekt wrażliwych na
pH mieszanych miceli kopolimerowych w celu przezwyciężenia oporności wielolekowej
doksorubicyny. Biomaterials 2014;35:9877-87.
[72] Wang S, Chen R, Morott J, et al. Mieszane micele mPEG-b-PCL/TPGS do dostarczania
resweratrolu w zwalczaniu opornego raka piersi. Expert Opinion on Drug Delivery 2015;12:361-
73.
[73] Fan Z, Chen C, Pang X, et al. Dodanie witaminy E-TPGS do preparatu Genexol-PM:
Specially Mixed Micelles Improve Drug-Loading Ability and Cytotoxicity against Multidrug-
Resistant Tumors Significantly. PloS one 2015;10:e0120129.
[74] Jiang ZM, Dai SP, Xu YQ, et al. Nanocząstki polimerowe zawierające kryzotynib w
chemioterapii raka płuc. Med Oncol 2015;32:193.
[75] Lu J, Huang Y, Zhao W, et al. Projektowanie i charakterystyka PEG-derywatyzowanej
witaminy E jako nanomicelarnej formulacji do dostarczania paklitakselu. Molecular
pharmaceutics 2013;10:2880-90.
[76] Zhang Y, Huang Y, Zhao W, et al. Sprzężone z Fmoc micele PEG-witamina E2 do
ukierunkowanego na guzy dostarczania paklitakselu: zwiększona interakcja lek-nośnik i
pojemność ładunkowa. Czasopismo AAPS 2014;16:1282-91.
[77] Lu J, Zhao W, Liu H, et al. Ulepszony nanonośnik na bazie d-α-tokoferolu do
ukierunkowanego dostarczania doksorubicyny z odwróceniem oporności wielolekowej. Journal of
Controlled Release 2014;196:272-86.
[78] Yu P, Yu H, Guo C, et al. Odwrócenie oporności na doksorubicynę w raku piersi przez
micele reagujące na pH ukierunkowane na mitochondria. Acta Biomaterialia 2015;14:115-24.
[79] Zhao Y, Zhou Y, Wang D, et al. Reagujące na pH polimerowe micele oparte na poli(2-etylo-
2-oksazolinie)-poli(d,l-laktydzie) do celowania w guzy i kontrolowanego dostarczania
doksorubicyny i inhibitora glikoproteiny P. Acta Biomaterialia 2015;17:182-92.
[80] Zhao S, Tan S, Guo Y, et al. Wrażliwe na pH nanocząstki kopolimeru D-alfa-tokoferylu
glikolu polietylenowego z bursztynianem poli(beta-aminoestrowym) z docetakselem w celu
przezwyciężenia oporności wielolekowej. Biomacromolecules 2013;14:2636-46.
[81] Xu P, Yu H, Zhang Z, et al. Wiązane wodorem i reagujące na redukcję micele ładujące
atorwastatynę do terapii przerzutów raka piersi. Biomaterials 2014;35:7574-87.
[82] Ai X, Sun J, Zhong L, et al. Gwiaździsty, reagujący na redoks kopolimer PEG z disiarczkiem
polietylenu, glikolu, lizyny i bursztynianu di tokoferolu do szybkiego uwalniania doksorubicyny
wewnątrzkomórkowej: porównanie head-to-head. Macromol Biosci 2014;14:1415-28.
[83] Fan W, Wang Y, Dai X, et al. Reagujące na redukcję usieciowane nanozestawy micelarne d o
dostarczania leków ukierunkowanych na guzy. Pharmaceutical Research 2014; 32: 1325-40.
[84] Xu P, Meng Q, Sun H, et al. Nanocząstki odłamków zawierające docetaksel hamują przerzuty
i wzrost raka piersi. Biomaterials 2015;64:10-20.
[85] Zhao J, Mi Y, Feng SS. Ukierunkowane współdostarczanie docetakselu i siPlk1 przez
immunomicele oparte na witaminie E TPGS sprzężonej z herceptyną. Biomaterials 2013;34:3411-
21.
[86] Kutty RV, Feng S-S. Micele TPGS skoniugowane z witaminą E do celowanego dostarczania
docetakselu w leczeniu potrójnie negatywnego raka piersi. Biomaterials 2013;34:10160-71.
[87] Kutty RV, Chia SL, Setyawati MI, et al. In vivo and ex vivo proofs of concept that
cetuximab conjugated vitamin E TPGS micelles increases efficacy of delivered docetaxel against
triple negative breast cancer. Biomaterials 2015;63:58-69.
[88] Abouzeid AH, Patel NR, Sarisozen C, et al. Ukierunkowane na transferynę polimerowe
micele z kurkuminą i paklitakselem: skuteczne zabijanie komórek nowotworowych opornych na
paklitaksel. Pharm Res 2014;31:1938-45.
[89] Muthu MS, Kutty RV, Luo Z, et al. Theranostic vitamin E TPGS micelles of transferrin
conjugation for targeted co-delivery of docetaxel and ultra bright gold nanoclusters. Biomaterials
2015;39:234-48.
-- W manuskrypcie wyjaśniono aktywne celowanie docetakselu przy użyciu miceli na bazie
witaminy E zmodyfikowanej kwasem foliowym.
[90] Sonali, Agrawal P, Singh RP, et al. Micele TPGS ukierunkowane na receptor transferyny
witaminy E do terapii raka mózgu: przygotowanie, charakterystyka i dystrybucja w mózgu u
szczurów. Drug Delivery 2015:1-11.
[91] Butt AM, Mohd Amin MCI, Katas H. Synergistyczny efekt reagujących na pH miceli
poloksamerowych 407-TPGS z funkcjonalizacją folianową na ukierunkowane dostarczanie leków
przeciwnowotworowych. International Journal of Nanomedicine 2015;10:1321-34.
[92] Mi Y, Liu Y, Feng SS. Formułowanie docetakselu za pomocą miceli sprzężonych z kwasem
foliowym i bursztynianem glikolu polietylenowego d-alfa-tokoferylu 2000 (witamina E
TPGS(2k)) do ukierunkowanej i synergistycznej chemioterapii. Biomaterials 2011;32:4058-66.
[93] Zhao H, Yung LY. Dodanie TPGS do miceli polimerowych sprzężonych z folianem w celu
selektywnego namierzania guza. J Biomed Mater Res A 2009;91:505-18.
[94] Munyendo WL, Zhang Z, Abbad S, et al. Micele zmodyfikowanego przez TPGS kompleksu
fosfolipidowego apigeniny do podawania doustnego: przygotowanie, ocena in vitro i in vivo. J
Biomed Nanotechnol 2013;9:2034-47.
[95] Lu J, Liu C, Wang P, et al. Samoorganizujący się prolek kamptotecyna-tokoferol: Skuteczne
podejście do formułowania kamptotecyny. Biomaterials 2015;62:176-87.
[96] Song Q, Tan S, Zhuang X, et al. Uwalniający tlenek azotu bursztynian glikolu
polietylenowego d-alfa-tokoferylu zwiększający aktywność przeciwnowotworową doksorubicyny.
Molecular pharmaceutics 2014;11:4118-29.
[97] Lee K-Y, Chiang Y-T, Hsu N-Y, et al. Witamina E zawierająca micele polimerowe w celu
zmniejszenia cytotoksyczności normalnych komórek i zwiększenia skuteczności chemioterapii.
Acta Biomaterialia 2015;24:286-96.
Rysunek 1. Struktury tokoferoli, tokotrienoli, α-TOS i TPGS. Cząsteczki składają się z 3

ugrupowań, I-III, określanych odpowiednio jako ugrupowanie funkcjonalne (I),

ugrupowanie sygnalizacyjne (II) i ugrupowanie lipofilowe (III).

Rysunek 2. Test cytotoksyczności in vitro. Procentowy wskaźnik zahamowania Dox w

komórkach MCF-7 i opornych MCF-7/ADR po 48 h i 72 h po leczeniu został wykreślony

względem stężenia Dox.

Przedrukowano za zgodą z [82] Copyright 2014 Wiley Online Library.

DOX-Sol: Roztwór doksorubicyny, P5kSSLV-DOX: bursztynian PEG 5000-lizyny-di-tokoferolu

połączony disiarczkiem, P5KLV: bursztynian PEG 2000-di-tokoferolu połączony lizyną.

Rysunek 3. Schematyczne przedstawienie przygotowania skoniugowanych TPGS-immunomiceli z
docetakselem i cetuksymabem

Przedrukowano za zgodą z [86]. Copyright 2013 Elsevier.

TPGS: Bursztynian PEG tokoferylu, EDC: 1-Etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo) karbodiimid, NHS:

N-hydroksysukcynimid
Rysunek 4. Schematyczne przedstawienie mechanizmu uwalniania PTX z PEG-PTX

Przedrukowano za zgodą z [37]. Copyright 2014 Publikacje ACS

P-gp: P-glikoproteina, TPGS: Bursztynian tokoferylu, PTX: Paklitaksel, GSH: Glutation

Rysunek 5. Schematyczne przedstawienie tworzenia polimeru mPEG-PHEMA szczepionego α-
TOS i możliwy mechanizm uwalniania DOX.

Przedrukowano za zgodą z [97]. Copyright 2015 Elsevier

mPEG: metoksypolietylenoglikol, PHEMA: poli(metakrylan 2-hydroksyetylu), α-TOS: bursztynian

α-tokoferylu.
Formuła Stosowany Cel Znaczące skutki Odniesienie
lek
Kopolimer PLGA Tanshinone Zwiększona Wywołuje wyższą aktywność [59]
szczepiony TPGS i IIA rozpuszczalność apoptotyczną w porównaniu z
mieszane micele wolnym TAN w ludzkich
Pluronic F68 komórkach raka
Pluronic P105/TPGS Kamptotecyna Ulepszony wątrobowokomórkowego. [60]
Zapobieganie hydrolizie
mieszane micele rozpuszczalnoś aktywnej formy laktonowej leku
ć i solubilizacja do nieaktywnej formy
karboksylanowej i zwiększonej
cytotoksyczności wobec
Witamina-E zawierający Gambogic Wzmocniony komórek nowotworowych MCF- [61]
lek 7
Wysoka pojemność ładunkowa
leku z
telo-dendrymery kwas ładowanie podtrzymywany lek
uwalnianie
Fosfolipid/VE- Formononetyna Ulepszony zaobserwowano [62]
Ulepszony komórkowy
komórkowy
Micele TPGS rozpuszczalność wychwyt, poprawił
cyt
otoksyczność in vitro i
hamowała tempo wzrostu guza
in vivo w porównaniu z wolnym
Mieszanina PEG- 17-alliloamino Ulepszony FN [58]
PE/TPGS Lek dostarczany do organizmu
człowieka
micele 17- rozpuszczalność rak jajnika, komórki SKOV-3
demetoksygel
danamycyny
(17-AAG)

Bursztynian α- Paklitaksel i Zwiększona Wyższa cytotoksyczność w linii [64]

tokoferylu sprzężony z α-TOS rozpuszczalnoś komórkowej ludzkiego raka
oligosacharydem ći jajnika
chitozanu 10- Poprawiona [66]
α-TOS sprzężony stabilność Wyższa cytotoksyczność
pullulan Hydroxycamp solubilizacja i
tothecin przedłużone
uwalnianie leku
Poloxamer-407 oraz Kurkumina Rozpuszczalno 3-krotnie zwiększona [68]
ść i cytotoksyczność w
Mieszane micele TPGS zwiększona rak jajnika oporny na wiele leków
aktywność
terapeutyczna Zwiększona aktywność
PEG-DSPE/TPGS Stearylo- Ulepszony przeciwnowotworowa [69]
aktywność
mieszane micele skoniugowana tiki (3-krotnie) in vivo w porównaniu z
gemcytabina farmakokinetyc wolną gemcytabiną
zne
TPGS i kwas Doksorubicyna Oporność na Wykazał aktywność [71]
hialuronowy-g-poli(l- wiele leków terapeutyczną w lekoopornym
histydyna) (HAPHM) raku piersi, komórkach MCF-
pH 7/ADR
wrażliwy
miesza
ny
micele
mPEG-b- ResweratrolMulti-lek Zwiększona [72]
mieszany micelarny odporność Cytotoksyczn
poli(kaprolakton)/TP ość indukowana DOX poprzez
GS obniżenie ekspresji białka
wypływu leku, P-gp

PEG-PLA/TPGS Paklitaksel Oporność Zwiększone stężenie PTX w [73]

mieszany system wieloleko guzach MDR
micelarny wa
Wyższa apoptoza w porównaniu [74]
TPGS sprzężony z Kriotynib Zwiększona z wolną CZT w terapii raka płuc
P rozpuszczalno
LA ść i Działanie hamujące wzrost guza [75]
skuteczność w mysim modelu raka piersi
Koniugaty PaklitakselNiż (4T1) in vivo
PEG5k/witamina-E sza CMC,
poprawiona
stabilność leku
ładowa
nie i
stabilność

Fluorenylometyloksyka Paklitaksel Ulepszone Wyższa cytotoksyczność niż [76]

rbonyl (Fmoc) ładowanie wolny PTX i taksol
sprzężony z motywem leku
PEG-VE2 (PEG-b- 6-krotne zmniejszenie IC50 [77]
PDPA) i Wrażliwość na DOX w micelach PDPA/TPGS
Mieszane micele TPGS doksorubicynę w porównaniu do wolnej DOX i
pH skuteczny wzrost guza w modelu
do szybkiego nagiej myszy z ortotopowym
uwalniania guzem MCF-7/ADR.
leków Szybsze uwalnianie przy pH 5 [80]
Kwas foliowy kwas niż p r z y pH 7,4, a TPGS
zmodyfikowany hamował P- gp, zwiększając w
poli(2-etylo-2- ten sposób wewnątrzkomórkowe
oksazolina)-poli(D,L- Wrażliwość na stężenie DOX.
laktyd) i TPGS doksorubicynę
pH
i
Ukierunkowa
ne
dostarczanie
leków

bursztynian mPEG-s- Atorwastaty Redukcja Ksenograft mysiego raka sutka [82]

witaminy-E na reagująca (4T1) całkowicie blokował
wapniowa na zmiany przerzuty raka piersi do płuc i
wątroby.

PEG5K-VE4-TA4 succi Paklitaksel Redukcja maci

blok mieszane odpowiedzi erzy
micele na bazie (MM
kopolimerów TPGS i siRNA P)
sprzężone z kinazą I Wrażliwość na
herceptyny Doce
Docetaksel Wrażliwość na taxel
mPEG-Peptide-VE- metaloproteazy pH i
ukierunkowane 3-krotnie i 5-krotnie wyższe [83]
dostarczanie stężenia w osoczu w
leków porównaniu z
nieusieciowanymi micelami i
dostępnym na rynku
preparatem PTX, Taxol
[84]
Zmniejszenie objętości guza i
prawdopodobieństwa
przerzutów do płuc
odpowiednio o 81 i 92%, bez [85]
oznak toksyczności
ogólnoustrojowej.
Ukierunkowane na
nadekspresję receptorów HER2
w liniach komórkowych SK-
BR-3 i wykazały znaczną
redukcję IC50.
Micele TPGS Docetaksel Skuteczny w zabijaniu potrójnie [86]
sprzężone z Ukierunkowan negatywnych komórek raka
cetuksymabem e dostarczanie piersi, MDA-MB-468 i MDA-
leków MB-231 ze znaczną ekspresją
EGFR w porównaniu z
dostępnym na rynku preparatem
docetakselu Taxotare®.
Tf sprzężony z Theranostic, Wywoływał znacznie wyższą [87]
TPGSDocetax Ukierunkowa cytotoksyczność w potrójnie
el i ne negatywnych komórkach
nanoklastry dostarczanie nowotworowych w porównaniu
złota leków do dostępnego na rynku
dostępny
docetaksel Taxotare® [91]
Lepsza penetracja leku
Tf sprzężony z Ukierunkowa micelarnego do mózgu i
TPGSDocetax ne akumulacja w guzie.
el i dostarczanie
nanoklastry leków
złota
TPGS-fosfolipid Apigenina Ulepszony Lepsza biodostępność po podaniu doustnym [95]
rozpuszczalność
TPGS-S-S-PTX PaclitaxelPro-drug Skuteczny w zabijaniu komórek [37]
podejście i nowotworowych w porównaniu
oporność na z dostępnym na rynku
wiele leków preparatem PTX, Taxolem i
nieusuwalnym prolekiem TPGS-
C-C-PTX.
α-TOS szczepiony Doksorubicyna Tlenek azotu Skuteczny w HCT116 [97]
mPEG- HEMA tlenek terapia raka jelita
uwalnianie, grubego
wrażliwość na
pH