Pharmaceutical Research, Vol. 24, No.

1, January 2007 (Ⓒ 2006)

DOI: 10.1007/s11095-006-9132-0

Recenzja eksperta

Nanonośniki micelarne: Perspektywy farmaceutyczne

V. P. Torchilin1,2

Otrzymano 9 czerwca 2006 r.; zaakceptowano 20 lipca 2006 r.; opublikowano online 16 listopada 2006 r.

Streszczenie. Micele, samoorganizujące się nanocząstki koloidalne z hydrofobowym rdzeniem i

hydrofilową otoczką, są obecnie z powodzeniem stosowane jako nośniki farmaceutyczne dla leków
nierozpuszczalnych w wodzie i wykazują szereg atrakcyjnych właściwości jako nośniki leków. Wśród
związków tworzących micele, coraz większą uwagę zyskują kopolimery amfifilowe, tj. polimery
składające się z bloku hydrofobowego i bloku hydrofilowego. Micele polimerowe charakteryzują się
wysoką stabilnością zarówno in vitro, jak i in vivo oraz dobrą biokompatybilnością i mogą rozpuszczać
szeroką gamę słabo rozpuszczalnych farmaceutyków. Wiele z tych miceli obciążonych lekami znajduje się
obecnie na różnych etapach badań przedklinicznych i klinicznych. Wśród miceli polimerowych szczególną
grupę stanowią micele z rdzeniem lipidowym, tj. micele utworzone przez koniugaty rozpuszczalnych
kopolimerów z lipidami (takie jak koniugat glikolu polietylenowego z fosfatydyloetanoloaminą, PEGYPE).
Micele polimerowe, w tym micele z rdzeniem lipidowym, niosące różne grupy reporterowe (kontrastowe)
mogą stać się środkami obrazującymi z wyboru w różnych modalnościach obrazowania. Wszystkie te
micele mogą być również stosowane jako ukierunkowane systemy dostarczania leków. Ukierunkowanie
można osiągnąć poprzez efekt zwiększonej przepuszczalności i retencji (EPR) (w obszarach o
upośledzonym układzie naczyniowym), poprzez tworzenie miceli z amfifilowych kopolimerów blokowych
reagujących na bodźce lub poprzez przyłączenie specyficznych cząsteczek ligandów celujących do
powierzchni miceli. Immunomicele przygotowane przez sprzężenie cząsteczek przeciwciał
monoklonalnych z grupami p-nitrofenylokarbonylowymi na wystawionych na działanie wody końcach
bloków tworzących koronę miceli wykazują wysoką specyficzność wiązania i zdolność celowania. W
niniejszym przeglądzie omówione zostaną niektóre najnowsze trendy w stosowaniu miceli jako nośników
farmaceutycznych.
SŁOWA KLUCZOWE: leki przeciwnowotworowe; środki diagnostyczne; nośniki leków; micele; micele
polimerowe; leki słabo rozpuszczalne.

Massachusetts 02115, USA.

WPROWADZENIE 2 Do kogo należy kierować korespondencję. (e-mail: v.torchilin
@neu.edu)
Aby zminimalizować przedwczesną degradację leku po
podaniu; zapobiec niepożądanym skutkom ubocznym
wywieranym na prawidłowe komórki, narządy i tkanki
przez leki cytotoksyczne; oraz zwiększyć biodostępność
leku i frakcję leku zgromadzoną w obszarze patologicznym,
obecnie stosuje się lub opracowuje różne systemy
dostarczania leków i systemy celowane, takie jak
syntetyczne polimery, mikrokapsułki, duchy komórkowe,
lipoproteiny, liposomy, micele, niosomy, cząsteczki
lipidowe i wiele innych (1,2). Aby jeszcze bardziej
zwiększyć ich wydajność, wszystkie te nośniki leków mogą
być powoli biodegradowalne, stymulująco-reaktywne
(wrażliwe na pH lub temperaturę) i ukierunkowane
(poprzez sprzężenie ich z ligandami specyficznymi dla
pewnych charakterystycznych składników obszaru
patologicznego). Ponadto, nośniki leków powinny
pozostawać we krwi wystarczająco długo (3,4), ponieważ
przedłużona cyrkulacja pozwala na utrzymanie
wymaganego poziomu terapeutycznego farmaceutyków we
krwi przez dłuższy czas. Ponadto, długo krążące leki o
dużej masie cząsteczkowej lub mikrocząsteczki zawierające
leki mogą również powoli gromadzić się we krwi.

1 Department of Pharmaceutical Sciences and Center for Pharma-

ceutical Biotechnology and Nanomedicine, Northeastern University,
Mugar Building, Room 312, 360 Huntington Avenue, Boston,
 w miejscach patologicznych z uszkodzonym i nieszczelnym
układem naczyniowym (takich jak guzy, stany zapalne i
obszary zawału) poprzez efekt zwiększonej
przepuszczalności i retencji (EPR) oraz zwiększenie
dostarczania leków w tych obszarach (5,6). Przedłużone
krążenie pozwala również na osiągnięcie lepszego efektu
celowania dla określonych leków modyfikowanych
ligandami i nośników leków, ponieważ zwiększa całkowitą
ilość docelowego leku/nośnika przechodzącego przez cel
oraz liczbę interakcji między docelowymi lekami i ich
celami, co jest szczególnie ważne dla skutecznego
celowania w obszary patologiczne o zmniejszonym
dopływie krwi i / lub o niskim stężeniu docelowego
składnika (7).
Rozwój biokompatybilnych i biodegradowalnych
nośników leków o małym rozmiarze cząstek, dużej
pojemności ładunkowej, wydłużonym czasie krążenia i
zdolności do akumulacji w wymaganych miejscach
patologicznych w organizmie, w celu dostarczania słabo
rozpuszczalnych farmaceutyków, wciąż ma wiele
nierozwiązanych kwestii. Dostępność takich nośników jest
szczególnie ważna, ponieważ terapeutyczne zastosowanie
hydrofobowych, słabo rozpuszczalnych w wodzie środków
wiąże się z kilkoma poważnymi problemami. Po pierwsze,
niska rozpuszczalność w wodzie skutkuje słabym
w c h ł a n i a n i e m i niską biodostępnością, zwłaszcza po
podaniu doustnym (8). Po drugie, agregacja słabo
rozpuszczalnych leków po podaniu dożylnym może
prowadzić do różnych powikłań, w tym zatorowości,
powodując tak poważne skutki uboczne, jak niewydolność
układu oddechowego (9,10), a także może prowadzić do
wysokich lokalnych stężeń leku w miejscach osadzania się
agregatów, co może być związane z miejscowymi efektami
toksycznymi

1 0724-8741/07/0100-0001/0 Ⓒ 2006 Springer Science + Business Media, Inc.

2 Torchilin

leku i jego zmniejszonej ogólnoustrojowej biodostępności związków tworzących micele w formulacjach trudno
(11). W rezultacie około połowa potencjalnie rozpuszczalnych farmaceutyków (11).
wartościowych kandydatów na leki zidentyfikowanych za
pomocą wysokoprzepustowych technik przesiewowych, w
tym tych o najwyższej aktywności, wykazuje słabą MICELE I SOLUBILIZACJA SŁABO
rozpuszczalność w wodzie i z tego powodu nigdy nie ROZPUSZCZALNYCH LEKÓW
wchodzi w dalszy rozwój, w tym w fazę opracowywania
formulacji (8,12). Z drugiej strony, hydrofobowość i niska Micele reprezentują dyspersje koloidalne (o wielkości
rozpuszczalność w wodzie wydają się być nieodłącznymi cząstek zwykle w zakresie od 5 do 100 nm) należące do dużej
właściwościami wielu leków (w tym środków grupy koloidów.
przeciwnowotworowych, z których wiele to nieporęczne
związki policykliczne, takie jak kamptotecyna, paklitaksel
lub tamoksyfen) (13), ponieważ pomaga cząsteczce leku
przenikać przez błonę komórkową i docierać do ważnych
celów wewnątrzkomórkowych (14,15). Zaobserwowano
również, że lek lub, w bardziej ogólnym przypadku,
biologicznie aktywna cząsteczka może potrzebować grupy
lipofilowej, aby uzyskać wystarczające powinowactwo do
odpowiedniego receptora docelowego (8,12). Mimo to, słaba
rozpuszczalność w wodzie stanowi tak poważny problem, że
niektóre wiodące firmy farmaceutyczne starają się
wykluczyć słabo rozpuszczalne związki na bardzo
wczesnym etapie procesu badań przesiewowych,
niezależnie od tego, jak aktywne są te związki w stosunku
do swoich celów molekularnych (12). Według niektórych
szacunków, aż 40% potencjalnie wartościowych
kandydatów na leki zidentyfikowanych w badaniach
przesiewowych o wysokiej wydajności jest odrzucanych i
nigdy nie wchodzi w fazę rozwoju formulacji z powodu ich
słabej rozpuszczalności w wodzie (16).
Aby przezwyciężyć słabą rozpuszczalność niektórych
leków, w preparatach stosuje się pewne klinicznie
akceptowalne rozpuszczalniki organiczne, Cremophor EL
(poli-etoksylowany olej rycynowy) i/lub niektóre środki
powierzchniowo czynne (11). Tworzenie soli lub
dostosowanie pH w niektórych przypadkach ułatwia
rozpuszczanie słabo rozpuszczalnych leków, jeśli zawierają
one grupy jonizujące (17). Nowsze podejścia obejmują
stosowanie liposomów (18), mikroemulsji (19) i
cyklodekstryn (16) w celu zwiększenia biodostępności
słabo rozpuszczalnych leków. Jednak podawanie wielu
współrozpuszczalników lub środków powierzchniowo
czynnych powoduje toksyczność lub inne niepożądane
skutki uboczne (20). Inną wadą współrozpuszczalników i
środków powierzchniowo czynnych jest niebezpieczeństwo
wytrącania się leku po rozcieńczeniu rozpuszczonych
preparatów leków roztworami wodnymi (takimi jak płyny
fizjologiczne po podaniu pozajelitowym), ponieważ środki
powierzchniowo czynne nie mogą zatrzymać
rozpuszczonego materiału w stężeniach niższych niż ich
krytyczne stężenie miceli (CMC), które jest zwykle dość
wysokie w przypadku konwencjonalnych środków
powierzchniowo czynnych o niskiej masie cząsteczkowej
(21). Ewentualne wytrącanie po rozcieńczeniu roztworów
leków w mieszaninach woda/rozpuszczalnik organiczny
zależy od wielu czynników i musi być zbadane dla każdej
interesującej kombinacji exce- pient/lek (11). Z drugiej
strony, zastosowanie liposomów i cyklodekstryn, choć
przyniosło obiecujące wyniki w przypadku niektórych słabo
rozpuszczalnych leków, jest ograniczone niską pojemnością
błony liposomalnej lub wewnętrznej wnęki cyklodekstryny
dla cząsteczek nierozpuszczalnych w wodzie. Ponadto,
zdolność rozpuszczania tych nośników różni się dla
różnych leków w dość szerokich granicach. Rozsądną
alternatywą jest zastosowanie pewnych amfifilowych
Nanonośniki micelarne: Perspektywy targeting^ (5,6,32). Wielokrotnie wykazano, 3że
Rodzina układów rozproszonych składających się z cząstek
farmaceutyczne inkorporowane w micelach leki przeciwnowotworowe,
stałych (zwanych fazą rozproszoną), rozmieszczonych w
fazie ciągłej (zwanej ośrodkiem dyspersyjnym). Należą one takie jak adriamy-
do g r u p y koloidów asocjacyjnych lub amfifilowych, które
tworzą się spontanicznie w określonym stężeniu i
temperaturze z amfifilowych lub powierzchniowo czynnych
środków (surfaktantów), których cząsteczki składają się z
dwóch wyraźnie odrębnych regionów o przeciwnych
powinowactwach do danego rozpuszczalnika (22). Przy
niskich stężeniach w środowisku wodnym takie cząsteczki
amfifilowe istnieją oddzielnie, jednak wraz ze wzrostem ich
stężenia agregacja zachodzi w dość wąskim przedziale stężeń.
Stężenie monomerycznego amfifilu, przy którym pojawiają
się micele, nazywane jest krytycznym stężeniem miceli
(CMC), podczas gdy temperatura, poniżej której cząsteczki
amfifilowe istnieją jako unimery, a powyżej jako agregaty,
nazywana jest krytyczną temperaturą micelizacji (CMT).
Tworzenie miceli jest spowodowane spadkiem energii
swobodnej w układzie z powodu usunięcia fragmentów
hydrofobowych ze środowiska wodnego i przywrócenia sieci
wiązań wodorowych w wodzie. Dodatkowy zysk
energetyczny wynika z tworzenia wiązań Van der Waalsa
pomiędzy hydrofobowymi blokami w rdzeniu utworzonych
miceli (23,24). Hydrofobowe fragmenty cząsteczek
amfifilowych tworzą rdzeń miceli, podczas gdy fragmenty
hydrofilowe tworzą powłokę miceli (25Y27). Stosowane jako
nośniki leków w środowisku wodnym, micele solubilizują
cząsteczki słabo rozpuszczalnych niepolarnych
farmaceutyków w rdzeniu miceli (podczas gdy cząsteczki
polarne mogą być adsorbowane na powierzchni miceli, a
substancje o pośredniej polarności rozprowadzane wzdłuż
cząsteczek środka powierzchniowo czynnego w pozycjach
pośrednich). Zjawisko solubilizacji zostało szeroko zbadane i
omówione w wielu publikacjach (patrz np. 27). Rysunek 1
przedstawia główny schemat tworzenia miceli z cząsteczki
amfifilowej, jej obciążenia słabo rozpuszczalnym lekiem oraz
kilka możliwych sposobów dalszej modyfikacji miceli w celu
poprawy jej działania jako nośnika farmaceutycznego.
Optymalny samoorganizujący się system dostarczania
leków (28) powinien spontanicznie tworzyć się z
mieszaniny cząsteczek leku i składników nośnika.
Powinny mieć rozmiar 10Y20 nm, aby zapewnić im
zdolność penetracji różnych tkanek, na przykład poprzez
wynaczynienie, być stabilne in vivo przez wystarczająco
długi czas i nie powodować biologicznych skutków
ubocznych, a ich składniki nośnikowe powinny łatwo
opuszczać organizm po zakończeniu funkcji
terapeutycznej. Oczekuje się również, że będą one
uwalniać wolny lek w kontakcie z tkankami
patologicznymi. Micele jako nośniki leków mają szereg
wyraźnych zalet (29Y31). Rozpuszczanie leków przy
użyciu środków powierzchniowo czynnych tworzących
micele skutkuje zwiększoną rozpuszczalnością w wodzie
trudno rozpuszczalnego leku i jego lepszą biodostępnością,
zmniejszeniem toksyczności i innych działań
niepożądanych, zwiększoną przepuszczalnością przez
bariery fizjologiczne oraz znacznymi i korzystnymi
zmianami w biodystrybucji leku. Zastosowanie niektórych
specjalnych cząsteczek amfifilowych może również
wprowadzić właściwość wydłużonego okresu półtrwania
miceli we krwi
(31). Ze względu na swój niewielki rozmiar, micele
wykazują spontaniczną penetrację do śródmiąższu w
przedziałach ciała z nieszczelnym układem naczyniowym
(guzy i zawały) poprzez efekt zwiększonej
przepuszczalności i retencji (EPR); forma selektywnego
ukierunkowanego dostarczania określana jako Bpassive
4 Torchilin

Rys. 1. Micele farmaceutyczne. (A) Spontaniczne tworzenie miceli z cząsteczek amfifilowych w środowisku
wodnym; (B) Ładowanie miceli lekami hydrofobowymi; (C) Wielofunkcyjna micela farmaceutyczna.

(44 Y 46).
cin (patrz np. 33) lepiej gromadzą się w guzach niż w
tkankach niebędących celem, minimalizując w ten sposób
niepożądaną toksyczność leku w stosunku do normalnej
tkanki. Ostatnio wykazano, że parametry dyfuzji i
akumulacji nośników leków w nowotworach są silnie
zależne od wielkości odcięcia ściany naczynia
krwionośnego guza, a wielkość odcięcia różni się w
zależności od nowotworu (34,35). Przykładem większej
przepuszczalności miceli przy takich ograniczeniach
biologicznych jest lepsze dostarczanie modelowych leków
białkowych do nisko przepuszczalnego guza mysiego (rak
płuc Lewisa) przez micele PEGYPE w porównaniu z
innymi nośnikami cząsteczkowymi (36). Ponadto, micele
mogą być ukierunkowane poprzez chemiczne przyłączenie
cząsteczek specyficznych dla celu do ich powierzchni. W
tym drugim przypadku lokalne uwalnianie wolnego leku z
miceli w narządzie docelowym powinno prowadzić do
zwiększenia skuteczności leku. Z drugiej strony, będąc w
postaci micelarnej, lek jest dobrze chroniony przed możliwą
inaktywacją pod wpływem otoczenia biologicznego i nie
wywołuje niepożądanych skutków ubocznych w narządach
i tkankach innych niż docelowe. Zgodnie z dostępną
literaturą, zwykły rozmiar miceli farmaceutycznej wynosi
od 10 do 80 nm, jej wartość CMC powinna znajdować się w
niskim regionie milimolarnym lub nawet niższym, a
skuteczność ładowania w stosunku do leku hydrofobowego
powinna wynosić od 5 do 25% wagowych. Niemal każda
możliwa droga podawania leków skorzystała na
zastosowaniu micelarnych form leków pod względem
zwiększonej biodostępności lub zmniejszenia działań
niepożądanych (33,37). Kompozycje micelarne różnych leków
zostały zaproponowane do stosowania pozajelitowego (38
Y 40), doustnego (41,42), donosowego (43,44) i ocznego
Nanonośniki micelarne: Perspektywy 5
POLIMEROWE
farmaceutyczne MICELE - NOWA
RODZINA NOŚNIKÓW
FARMACEUTYCZNYCH

Zastosowanie miceli przygotowanych z amfifilowych

ko-polimerów do solubilizacji słabo rozpuszczalnych leków
również przyciągnęło ostatnio wiele uwagi (23,31,47Y49).
Micele polimerowe są tworzone przez kopolimery blokowe
składające się z hydrofilowych i hydrofobowych jednostek
monomerowych, przy czym długość bloku hydrofilowego
przekracza do pewnego stopnia długość bloku
hydrofobowego (31). Jeśli długość bloku hydrofilowego jest
zbyt duża, kopolimery istnieją w wodzie jako unimery
(pojedyncze cząsteczki), podczas gdy cząsteczki z bardzo
długim blokiem hydrofobowym tworzą struktury o
morfologii nie-micelarnej, takie jak pręty i lamele (50).
Główną siłą napędową samoasocjacji polimerów
amfifilowych jest ponownie zmniejszenie energii swobodnej
układu w wyniku usunięcia fragmentów hydrofobowych z
otoczenia wodnego z utworzeniem rdzenia miceli
stabilizowanego blokami hydrofilowymi wystawionymi na
działanie wody (24,51). W różnych polimerach
amfifilowych jednostki monomeryczne o różnej
hydrofobowości mogą być ułożone w dwa sprzężone bloki,
z których każdy składa się z monomerów tego samego typu
(kopolimery typu A-B) lub mogą tworzyć naprzemienne
bloki o różnej hydrofobowości (kopolimery typu A-B-A)
(23). Polimer hydrofilowy może również stanowić łańcuch
szkieletowy, do którego przyłączone są bloki hydrofobowe
jako łańcuchy boczne (kopolimery szczepione) (31).
Podobnie jak micele tworzone przez konwencjonalne
detergenty, micele polimerowe składają się z rdzenia
bloków hydrofobowych stabilizowanych przez koronę
łańcuchów hydrofilowych. Micele polimerowe często
6 Torchilin

są bardziej stabilne w porównaniu z micelami tworzą hydrofobowe bloki polimerowe, które bezpośrednio
przygotowanymi z konwencjonalnych detergentów (mają budują hydrofobowy rdzeń miceli, podczas gdy inne związki
niższą wartość CMC), przy czym niektóre kopolimery (lizyna, spermina) tworzą hydrofilowe łańcuchy polimerowe,
amfifilowe mają wartości CMC tak niskie jak 10j6 M (52,53), które najpierw elektrostatycznie kompleksują substancje
co jest o około dwa rzędy wielkości niższe niż w przypadku hydrofobowe, a dopiero potem mogą budować rdzeń miceli.
takich środków powierzchniowo czynnych jak Tween 80. Kopolimery blokowe
Komora rdzeniowa farmaceutycznej miceli polimerowej
powinna wykazywać wysoką pojemność ładunkową,
kontrolowany profil uwalniania wbudowanego leku i dobrą
kompatybilność między blokiem tworzącym rdzeń a
wbudowanym lekiem, podczas gdy korona miceli jest
odpowiedzialna za zapewnienie skutecznej ochrony sterycznej
miceli i określa hydrofilowość miceli, ładunek, długość i
gęstość powierzchniową bloków hydrofilowych oraz obecność
grup reaktywnych odpowiednich do dalszej derywatyzacji
miceli, takich jak przyłączenie docelowych ugrupowań
(54Y56). Właściwości te kontrolują ważne cechy biologiczne
nośnika micelarnego, takie jak jego farmakokinetyka,
biodystrybucja, biokompatybilność, długowieczność,
adsorpcja powierzchniowa biomakromolekuł, adhezja do
biopowierzchni i docelowość (1,54,55,57). Zastosowanie
miceli polimerowych często pozwala na osiągnięcie
wydłużonego czasu krążenia, korzystnej biodystrybucji i
niższej toksyczności leku (23,31,47). Micele polimerowe są
obecnie przedmiotem wielu publikacji poświęconych różnym
aspektom ich powstawania i właściwości, patrz na przykład ref
(29Y31,47,52,58Y65).

Skład miceli polimerowych

Zazwyczaj amfifilowe unimery tworzące micele zawierają

bloki poli(glikolu etylenowego) (PEG) o masie cząsteczkowej
od 1 do 15 kDa jako hydrofilowe bloki tworzące koronę (60).
Polimer ten jest niedrogi, ma niską toksyczność, służy jako
skuteczny protektor steryczny różnych biologicznie aktywnych
makrocząsteczek (66Y70) i systemów dostarczania cząstek
stałych (3,71Y73) i został zatwierdzony do zastosowań
wewnętrznych przez agencje regulacyjne (32,70,74). Jednak
niektóre inne hydrofilowe polimery mogą być stosowane jako
bloki hydrofilowe (75). Wśród możliwych alternatyw dla PEG,
poli(N-winylo-2-pirolidon) (PVP) jest często uważany za
główną alternatywę dla PEG (76,77). Podobnie jak PEG,
polimer ten jest wysoce biokompatybilny
(78) i był stosowany w formulacjach takich cząsteczkowych
nośników leków, jak liposomy (79), nanocząsteczki (80),
mikrosfery
(81) i diblokowe micele polimerowe (82). Innym
hydrofilowym kandydatem jest poli(alkohol winylowy), a
kopolimer poli(alkoholu winylowego i kopolimeru
winylooctanu) został użyty do przygotowania miceli
zwiększających przezskórne przenikanie palmitynianu retinylu
(83). Alkohol poliwinylowy podstawiony kwasem oleinowym
był również s t o s o w a n y do przenoszenia leków
lipofilowych (84). Opisano również blokowe kopolimery
hydrofilowej oligomerycznej polietylenoiminy i
hydrofobowego poli(D,L-laktydu-co-glikolidu) (85). Wciąż jednak
PEG pozostaje hydrofilowym blokiem tworzącym koronę
miceli. J e d n o c z e ś n i e , do budowy hydrofobowych
bloków tworzących rdzeń można wykorzystać różne
monomery: tlenek propylenu (86,87), L-lizynę (88,89), kwas
asparaginowy (90,91), b-benzoilo-L-asparaginian (92,93), g-
benzylo-L-glutaminian (92,93), g-benzylo-L-glutaminian
(92,93).
(94), kaprolakton (95,96), kwas D,L-mlekowy (55,97),
spermina (98) i kilka innych. Niektóre z tych monomerów
Nanonośniki micelarne: Perspektywy wyższej masie cząsteczkowej mają nieco większy rozmiar,7co
poli(ortoestrów) i PEG tworzą micele 40Y70 nm o CMC
farmaceutyczne
około 10j4 g/l i mogą być liofilizowane (99). Zaproponowano wskazuje, że rozmiar miceli może być dostosowany do
również tworzące micele kopolimery trójblokowe typu ABC konkretnego zastosowania poprzez zmianę długości PEG.
składające się z monometoksy-PEG, poli(2- Wraz ze wzrostem wielkości bloków PEG powyżej 15 kDa,
(dimetyloamino)etylometakrylanu) i poli(2- rozmiar
(dietyloamino)etylometakrylanu) z ostatnim składnikiem
tworzącym hydrofobowy rdzeń, które pozwalają na powolne
uwalnianie słabo rozpuszczalnych związków (100). Nowe
podwójne i potrójne kopolimery blokowe polilakton-PEG
(101) zostały zasugerowane jako polimery tworzące micele, a
także poli(2-etylo-2-oksazolina-blok-poli(epsilon-
kaprolakton), który tworzy 20 nm micele z dobrym
ładunkiem paklitakselu (102). Chitozan szczepiony grupami
hydrofobowymi, takimi jak palmitoil, staje się obecnie
popularny do przygotowywania miceli farmaceutycznych ze
względu na jego wysoką biokompatybilność (103,104).
Zaproponowano również micele dendrymeryczne, takie jak
micele oparte na biarylu (105,106). Nowe materiały dla
miceli farmaceutycznych obejmują zarówno nowe
kopolimery PEG (107), jak i zupełnie nowe makrocząsteczki,
takie jak polimery skorpionopodobne (108,109) i niektóre
inne konstrukcje gwiaździste i rdzeniowe (110,111).

Micele z rdzeniem lipidowym

W niektórych przypadkach, reszty

fosfolipidoweVkrótkie, jednak wyjątkowo hydrofobowe ze
względu na obecność dwóch długołańcuchowych
tłuszczowych grup acylowychVmogą być również z
powodzeniem stosowane jako hydrofobowe grupy tworzące
rdzeń (37). Zastosowanie cząsteczek lipidowych jako
hydrofobowych bloków zamykających hydrofilowe łańcuchy
polimerowe (takie jak PEG) może zapewnić dodatkowe
korzyści dla stabilności cząstek w porównaniu z
konwencjonalnymi amfifilowymi micelami polimerowymi ze
względu na istnienie dwóch acylowych kwasów
tłuszczowych, co może znacznie przyczynić się do
zwiększenia oddziaływań hydrofobowych między łańcuchami
polimerowymi w rdzeniu miceli. Koniugaty lipidów z
rozpuszczalnymi w wodzie polimerami są dostępne w handlu
lub mogą być łatwo syntetyzowane (71,76,79). Koniugaty
diacylipid-PEG zostały wprowadzone do obszaru
kontrolowanego dostarczania leków jako polimerowe
modyfikatory powierzchni liposomów (71). Jednak sama
cząsteczka diacylipidu-PEG reprezentuje charakterystyczny
polimer amfifilowy z nieporęczną częścią hydrofilową (PEG)
i bardzo krótką, ale bardzo hydrofobową częścią
diacylipidową. Podobnie jak w przypadku innych
amfifilowych kopolimerów blokowych zawierających PEG,
stwierdzono, że koniugaty diacylipid-PEG tworzą cząsteczki
w środowisku wodnym (112). Seria koniugatów PEGY-
fosfatydyloetanoloaminy (PEGYPE) została zsyntetyzowana
przy użyciu PE i estrów N-hydroksysukcynoimidowych
bursztynianów metoksyYPEG (o masie cząsteczkowej 2, 5 i 12
kDa)
(71). Przygotowanie miceli z koniugatów lipidowo-
polimerowych jest prostym procesem, ponieważ podobnie jak
konwencjonalne detergenty, takie polimery tworzą micele
spontanicznie w środowisku wodnym. Wszystkie wersje
koniugatów PEGYPE tworzą micele o wielkości od 7 do
35 nm. Nie stwierdzono dysocjacji na pojedyncze łańcuchy
polimerowe po chromatografii seryjnie rozcieńczonych
próbek PEG(5 kDa)YPE do stężenia polimeru około 1
mg/ml, co odpowiada mikromolarnej wartości CMC, która
jest co najmniej 100-krotnie niższa niż w przypadku
konwencjonalnych detergentów (21,113). Micele
utworzone z konglomeratów z blokami polimerowymi (PEG) o
 8 Torchilin

PVP8000-S 5×10j5 10 Y20

PVP15000-S 2×10j4 NIE
stabilność miceli PEGYPE zaczyna spadać. Przygotowanie DOTYCZY
miceli na bazie lipidów za pomocą detergentu lub metody Powiązana liczba wskazuje masę cząsteczkową PEG lub PVP.
usuwania rozpuszczalnika mieszającego się z wodą DSPE Distearoyl-PE, DOPE dioleoyl-PE, P palmityl, S stearyl.
powoduje powstawanie cząstek o bardzo podobnych
średnicach. Zazwyczaj takie micele mają kulisty kształt i
jednolity rozkład wielkości (114). Z praktycznego punktu
widzenia ważne jest, aby micele przygotowane z tych
polimerów pozostały nienaruszone w stężeniach znacznie
niższych niż wymagane do celów dostarczania leków. Inną
ważną kwestią jest to, że micele PEG2000 YPE i PEG5000
YPE zachowują rozmiar charakterystyczny dla miceli nawet
po 48-godzinnej inkubacji w osoczu krwi (115), tj.
integralność miceli PEGYPE nie powinna podlegać
natychmiastowemu wpływowi składników płynów
biologicznych po podaniu pozajelitowym.
Amfifilowe koniugaty PVPYlipid o różnych długościach
polimeru zostały również przygotowane przez
wolnorodnikową polimeryzację winylopirolidonu i dalszą
modyfikację przez przyłączenie długołańcuchowych acyli
kwasów tłuszczowych, takich jak reszty palmitylowe (P) lub
stearylowe (S), do jednego z końców polimeru (76,79).
Amfifilowe PVP o MW bloku PVP pomiędzy 1500 a 8000 Da
tworzą micele w środowisku wodnym
(76). Wartości CMC i wielkość utworzonych miceli zależą
od długości bloku PVP i wahają się odpowiednio od 10j4
do 10j6 M oraz od 5 do 20 nm. Podobnie jak micele oparte
na PEGYPE, micele wykonane z amfifilowego PVP mogą
być również stosowane do solubilizacji słabo
rozpuszczalnych w wodzie leków, dając wysoce stabilne
biokompatybilne preparaty. Zaproponowano również
zastosowanie miceli przygotowanych z podobnego
lipidowanego polimeru, alkoholu poliwinylowego
podstawionego kwasem oleinowym, do przezskórnego
dostarczania palmitynianu retinylu (83). Zobacz niektóre
właściwości miceli sprzężonych polimerowo-lipidowych w
tabeli I.
Micele wykonane z takich koniugatów zawierających
lipidy mogą być ładowane różnymi słabo rozpuszczalnymi
lekami (tamoksyfen, paklitaksel, kamptotecyna, porfiryny
itp.) i wykazują dobrą stabilność, trwałość i zdolność do
gromadzenia się w obszarach z uszkodzonym układem
naczyniowym (efekt EPR w obszarach nieszczelnych,
takich jak zawały i guzy) (37,115,116). Opisano mieszane
micele wykonane z PEGYPE i innych składników
tworzących micele, które zapewniają jeszcze lepszą
solubilizację niektórych słabo rozpuszczalnych leków ze
względu na wzrost pojemności hydrofobowego rdzenia
(114,117,118). Niektóre mieszane micele na bazie
PEGYPE, zawierające naładowane składniki zdolne do

Tabela I. Wartości CMC i średnice cząstek miceli utworzonych przez

różne koniugaty polimerowo-lipidowe

Koniugat tworzący micele CMC (M) Wielkość cząstek

(nm) PEG750-DSPE 1×10 7Y15 j5

PEG2000-DSPE 1×10 7Y20j5

PEG5000-DSPE 6×10j6 10 Y40
PEG2000-DOPE 9×10 7Y20j6
PEG5000-DOPE 7×10j6 10 Y35
PVP1500-P 3×10 5Y15j6
PVP8000-P 4×10 7Y20j5
PVP15000-P 2×10j4 NIE
DOTYCZY
PVP1500-S 2×10 5Y15j6
Nanonośniki micelarne: Perspektywy 9
poli(L-aminokwasami) zostały wykorzystane do przygotowania
destabilizacja
farmaceutycznebłon endosomalnych może pozwolić na
zwiększone wewnątrzkomórkowe dostarczanie leków leków.
zaadsorbowanych w micelach
(117). Lek wbudowany w polimerowe micele z rdzeniem
lipidowym jest wystarczająco mocno związany z micelami:
gdy micele PEGYPE obciążone kilkoma lekami były
dializowane względem buforu wodnego w warunkach
zlewu, wszystkie testowane preparaty zachowały ponad
90% kapsułkowanego leku w ciągu pierwszych 7 godzin
inkubacji. Micele zachowują odpowiednio 95, 75 i 87%
początkowo wbudowanego estru trimetylowego chloru e6,
tamoksyfenu i paklitakselu, nawet po 48 godzinach
inkubacji (119).

Ładowanie leku

Proces solubilizacji leków nierozpuszczalnych w

wodzie przez tworzące micele amfifilowe kopolimery
blokowe został szczegółowo zbadany (120). Matematyczna
symulacja procesu solubilizacji (121) wykazała, że
początkowa solubilizacja przebiega poprzez wypieranie
cząsteczek rozpuszczalnika (wody) z rdzenia miceli, a
następnie rozpuszczony lek zaczyna gromadzić się w
samym środku rdzenia miceli, wypychając hydrofobowe
bloki z tego obszaru. Rozległa solubilizacja może
skutkować pewnym wzrostem rozmiaru miceli z powodu
rozszerzenia jej rdzenia rozpuszczonym lekiem. Wśród
innych czynników wpływających na skuteczność ładowania
leku do miceli można wymienić rozmiar zarówno bloków
tworzących rdzeń, jak i koronę (122). W pierwszym
przypadku, im większy blok hydrofobowy, tym większy
rozmiar rdzenia i jego zdolność do uwięzienia leków
hydrofobowych. W drugim przypadku wzrost długości
bloku hydrofilowego skutkuje wzrostem wartości CMC, tj.
przy danym stężeniu polimeru amfifilowego w roztworze
mniejsza frakcja tego polimeru będzie obecna w formie
micelarnej, a ilość leku związanego z micelą spada.
Leki, takie jak diazepam i indometacyna (123,124),
adriamicyna (90,125Y127), antybiotyki antracyklinowe
(128), polinukleotydy (129,130) i doksorubicyna (131) były
skutecznie rozpuszczane przez różne micele polimerowe,
w tym Pluronic\ (kopolimery blokowe PEG i glikolu
polipropylenowego) (52). Doksorubicyna włączona do
miceli Pluronic\ wykazała lepsze właściwości w
porównaniu z wolnym lekiem w eksperymentalnym
leczeniu guzów mysich (białaczka P388, szpiczak, rak płuc
Lewisa) i ludzkich (rak piersi MCF-7) u myszy (131). Leki
micelarne wykazują również niższą toksyczność (132)
niż leki w postaci wolnej. Czas krążenia i biodystrybucja
miceli polimerowych utworzonych przez kopolimer PEG
i poli(kwasu asparaginowego) (PEG-b-PAA) z
kowalencyjnie związaną adriamycyną [PEG-b-
PAA(ADR)] zależały od względnej wielkości bloków
kopolimeru. Dłuższe bloki PEG i krótsze segmenty PAA
sprzyjają dłuższemu czasowi krążenia i mniejszemu
wychwytowi miceli przez układ siateczkowo-śródbłonkowy
(33,90,133,134). Cały zestaw tworzących micele
kopolimerów PEG z poli(L-aminokwasami)
wykorzystano do przygotowania miceli obciążonych
lekiem poprzez bezpośrednie uwięzienie leku w rdzeniu
miceli (53,135Y137). Kopolimerowe micele PEG-b-
poli(kaprolakton) były z powodzeniem stosowane jako
nośniki dihydrotestosteronu (138). Micele PEGYPE
mogą skutecznie zawierać różne trudno rozpuszczalne i
amfifilowe substancje, w tym paklitaksel, tamoksyfen,
kamptotecynę, porfirynę, witaminę K3 i inne
(117,119,139). Tworzące micele kopolimery PEG z
10 Torchilin

miceli poprzez bezpośrednie uwięzienie leku w rdzeniu miceli farmaceutyczną leku zamkniętego w micelach. Istnieje kilka
i bez kowalencyjnego przyłączania cząsteczek leku, takich jak podejść do zwiększenia
indometacyna, do bloków tworzących rdzeń (53).
Kopolimerowe micele PEG-b-poli-(kaprolakton) zostały z
powodzeniem wykorzystane jako nośniki dihydrotestosteronu
(138). Wiele uwagi poświęca się przygotowaniu micelarnych
form popularnych leków przeciwnowotworowych, takich jak
paklitaksel i kamptotecyna. Oprócz wspomnianych już badań,
micelarny paklitaksel został opisany w (140Y142), a micelarna
kamptotecyna w (143Y145). Prowadzone są również badania
nad micelarnymi formami leków przeciwnowotworowych na
bazie platyny (146Y148) i cyklosporyny A (149,150). Micele
poli(laktydu)Ypoliglikolu etylenowego zostały wykorzystane
jako nośnik gryzeofulwiny (42), 17-beta-estradiol został
rozpuszczony w micelach polikaprolakton-blok-PEG (151),
amfoterycyna BV w micelach fosfolipidowych PEGY (152),
eliptyna w micelach polikopolimerowych PEGY na bazie
poliwęglanu (153), risperidon w micelach
PEGYpoly(kaprolakton/węgiel trimetylenowy) (154).
Mieszane micele polimerowe wykonane z dodatnio
naładowanej polietylenoiminy i Pluronic zostały wykorzystane
jako nośniki oligonukleotydów antysensownych (155).
Przygotowano również micelotwórcze pochodne słabo
rozpuszczalnych leków, takie jak pochodne paklitakselu
modyfikowane PEG poprzez hydrolizowalne wiązanie estrowe
(156). W takich micelach sam lek tworzy rdzeń miceli i
uwalnia się, gdy micela ulega degradacji. Opisano również
micele prolekowe z haloperidolem (157). Niektóre przykłady
leków załadowanych do różnych miceli polimerowych, a także
aktualny stan rozwoju tych preparatów przedstawiono w tabeli
II.
Typowy protokół przygotowania miceli polimerowych
zawierających lek z kopolimerów amfifilowych i bez
tworzenia kompleksu elektrostatycznego obejmuje następujące
etapy. Roztwory polimeru amfifilowego i interesującego leku
w mieszalnych lotnych rozpuszczalnikach organicznych są
mieszane, a rozpuszczalniki organiczne są odparowywane w
celu utworzenia filmu polimer/lek. Uzyskany film jest
następnie uwadniany w obecności buforu wodnego, a micele
są formowane przez intensywne wytrząsanie. Jeśli ilość leku
przekracza zdolność rozpuszczania miceli, nadmiar leku
wytrąca się w postaci krystalicznej i jest usuwany przez
filtrację. Wydajność ładowania dla różnych związków waha
się od
1,5 do 50% wagowo. Wartość ta najwyraźniej koreluje z
hydrofobowością leku. W niektórych przypadkach, w celu
poprawy rozpuszczalności leku, do miceli polimerowych
można dodać dodatkowe mieszane związki tworzące micele.
Tak więc, aby zwiększyć wydajność enkapsulacji paklitakselu,
do kompozycji micelarnej opartej na PEGYPE dodano
fosfatydylocholinę jaja kurzego (PC), co w przybliżeniu
podwoiło wydajność enkapsulacji paklitakselu (z 15 do 33 mg
leku na gram materiału tworzącego micelę (118,119,158).
Można to wytłumaczyć faktem, że ePC, w przeciwieństwie do
PEGYPE, nie ma dużej hydrofilowej domeny PEG, a jego
dodanie do kompozycji miceli skutkuje cząstkami o wyższej
zawartości hydrofobowej (159). Paklitaksel w mieszanych
micelach PEGYPE/ePC wykazywał wysoką aktywność
cytotoksyczną wobec ludzkich komórek gruczolakoraka sutka
MCF-7 (158).

UKIERUNKOWANE I WRAŻLIWE NA BODŹCE

MICELE

Ukierunkowanie miceli na patologiczne narządy lub

tkanki może dodatkowo zwiększyć skuteczność
Nanonośniki micelarne: Perspektywy (166). Akumulacja 11
akumulacji różnych nanonośników farmaceutycznych
farmaceutyczne
zawierających leki, w tym miceli farmaceutycznych, w
wymaganych obszarach patologicznych.

Targetowanie pasywne

Preferencyjna akumulacja różnych nanonośników

farmaceutycznych, w tym miceli farmaceutycznych, w
miejscach docelowych może przebiegać poprzez
wspomniany już efekt zwiększonej przepuszczalności i
retencji (EPR) (6) w oparciu o spontaniczną penetrację
długo krążących makrocząsteczek, cząsteczkowych
nośników leków i agregatów molekularnych do
śródmiąższu poprzez upośledzone nieszczelne naczynia
krwionośne, co jest charakterystyczne dla guzów litych,
zawałów, infekcji i stanów zapalnych (5,6,32).
Najwyraźniej przedłużone krążenie miceli obciążonych
lekiem ułatwia akumulację docelową za pośrednictwem
EPR. Wielokrotnie zaobserwowano bezpośrednią korelację
między długością krążenia cząsteczkowego nośnika leku a
jego zdolnością do dotarcia do miejsca docelowego
(32,160). Przedłużona cyrkulacja zapewnia lekowi większą
szansę na dotarcie i/lub interakcję z miejscem docelowym.
(32). Wyniki badania klirensu krwi różnych miceli
wyraźnie wykazały ich długowieczność: formulacje
micelarne, takie jak micele oparte na PEGYPE, miały
okres półtrwania w krążeniu u myszy i szczurów
wynoszący około 2 godzin, z pewnymi różnicami w
zależności od wielkości cząsteczkowej bloku PEG (115).
Zwiększenie rozmiaru bloku PEG wydłuża czas krążenia
miceli we krwi prawdopodobnie poprzez zapewnienie
lepszej ochrony sterycznej przed penetracją opsonin do
hydrofobowego rdzenia miceli. Mimo to, czas krążenia
długo krążących miceli jest nieco krótszy w porównaniu
do długo krążących liposomów pokrytych PEG (71), co
można częściowo wyjaśnić szybszym wynaczynieniem
miceli z naczyń krwionośnych związanym z ich znacznie
mniejszym rozmiarem w porównaniu do liposomów (161).
Powolna dysocjacja miceli w warunkach fizjologicznych
spowodowana ciągłym klirensem unimerów z równowagą
micela-unimer przesuniętą w kierunku tworzenia
unimerów.
(89) również może odegrać swoją rolę.
Ze względu na mniejszy rozmiar, micele mogą mieć
dodatkowe zalety jako system dostarczania leków do guza,
który wykorzystuje efekt EPR w porównaniu z nośnikami
cząstek o większych rozmiarach pojedynczych cząstek,
ponieważ skuteczność transportu i akumulacja mikrocząstek,
w tym miceli, w śródmiąższu guza jest w dużej mierze
określona przez ich zdolność do penetracji śródbłonka
naczyniowego guza (35,162). Wykazano, że parametry
dyfuzji i akumulacji są silnie zależne od wielkości granicznej
ściany naczynia krwionośnego guza, a wielkość graniczna jest
różna dla różnych guzów (35,163,164). Wykazano, że
adriamycyna w micelach polimerowych jest znacznie bardziej
skuteczna w eksperymentalnym leczeniu mysich guzów litych
gruczolakoraka okrężnicy niż wolny lek (165). Ponieważ
przepuszczalność naczyń krwionośnych guza zależy od
konkretnego typu guza (163), zastosowanie miceli jako
nośników leków może b y ć szczególnie uzasadnione w
przypadku guzów, których naczynia krwionośne mają niski
rozmiar odcięcia (poniżej 200 nm). I tak, micele PEGYPE o
wielkości 15Y20 nm skutecznie dostarczyły modelowy lek
białkowy do guza litego o bardzo niskim rozmiarze odcięcia,
raka płuc Lewisa, u myszy (36), podczas gdy nawet małe
liposomy o długości 100 nm nie zapewniły zwiększonej
akumulacji leku zamkniętego w liposomach w tym guzie
 12 Torchilin

Tabela II. Niektóre kopolimery blokowe użyte do przygotowania miceli zawierających różne farmaceutyki

Micelle-incorporated
Kopolimery Farmaceutyki Uwagi Referencje
blokowe

Pluronics Doksorubicyna Myszy (131)

Cisplatyna
Karboplatyna In vitro (147)
Epirubicyna
Haloperidol Myszy (86)
(157)
ATP In vitro (218)
Polinukleotydy
Pluronic/polietylenoimina Antysensowne oligo In vitro (130,155)
Polikaprolakton-b-PEG FK506 In vitro (96)
L-685,818 In vitro (96)
125-I (diagnostyczny)
Cyklosporyna A In vitro (149)
Szczury (150)
17beta-estradiol In vitro (151)
In vivo (151)
Poli(delta-walerolakton)-b-metoksy-PEG Paklitaksel
Polikaprolakton-b-metoksy-PEG Indometacyna
Cisplatyna In vitro (146)
Paklitaksel (40)
Poli(kaprolakton/węglan trimetylenu)-PEG Rysperydon In vitro, szczury (154)
Eliptycyna In vitro (153)
Poli(kwas asparaginowy)-b-PEG Doksorubicyna Przedkliniczne, (219)
kliniczne
Cisplatyna
Lizozym (91)
Adriamycyna Myszy (90)
(126)
Kamptotecyna
Poli(kwas glutaminowy)-b-PEG Cisplatyna Szczury (220)
Poli(benzylo-L-glutaminian)-b-PEG Clonazepam (94)
Poli(D,L-laktyd)-b-metoksy-PEG Paklitaksel Badania (221)
przedkliniczne, faza I
(97)
Testosteron
Gryzeofulwina In vitro (222)
Poli(benzylo-L-asparaginian)-b- Indometacyna (53)
Poli(tlenek hydroksyetylenu) Doksorubicyna (93)
Adriamycyna (92)
Poli(benzylo-L-asparaginian)-b-PEG Doksorubicyna
Indometacyna In vitro (53)
Amfoterycyna B
Kamptotecyna (145)
Poli(L-lizyna)-b-PEG DNA (88)
125I Króliki (89)
Szczury (217)
Poli(2-etylo-2-oksazolina)-b-poli((-kaprolakton) Paklitaksel In vitro (223)
Poli(2-etylo-2-oksazolina)-b-poli(L-laktyd) Doksorubicyna In vitro (175)
Poli(alkohol winylowy-co-winylooleinian) Palmitynian retinylu (83)
Poli(N-winylo-2-pirolidon)-b-poli(D,L-laktyd) Indometacyna In vitro (82)
PEG-lipid Dequalinium
Inhibitor trypsyny z nasion soi Myszy (36)
Paklitaksel (119)
In vitro (140)
Kamptotecyna
Tamoksyfen (119)
Porfiryna
Witamina K3 In vitro (117)
Amfoterycyna B (152)
Ester trimetylowy chloru e6 (119)
111W (przez DTPA-PE, Królik (212)
diagnostyczne)
Gd (przez DTPA-PE, Królik (212)
diagnostyczny)
Ftalocyjanina In vitro (224)
PEGYPE/fosfatydylocholina jajeczna (mieszane micele) Paklitaksel In vitro (140,158)
Nanonośniki micelarne: Perspektywy 13
farmaceutyczne
Tabela II. (Ciąg dalszy)

Kopolimery blokowe Środki Uwagi Referencje

farmaceutyczne
zawierające micele

Kamptotecyna In vitro (144)

Różne koniugaty polimer-lipid Kortykosteroidy
Sulfonylobenzoilopiperazy
na
Poli(N-izopropyloakrylamid)-b-poli(D,L-laktyd) (termoczuły) Różne

Ftalocyjanina
Poli(N-izopropyloakrylamid)-poli(winylopirolidon)- Paklitaksel In vitro (38)
poli(kwas akrylowy) Ketorolak Króliki (225)
Micele na bazie poli(N-izopropyloakryloamidu) (wrażliwe na Ftalocyjanina Myszy (77)
pH)
Poli(N-izopropyloakryloamid)-b-poli(alkilo(met)akrylan) Ftalocyjanina Myszy (226)
(wrażliwy na pH)
Doksorubicyna
Poli(L-histydyna)-b-PEG ( ukierunkowane na foliany) Doksorubicyna Myszy (198)
Poli(kwas L-mlekowy)-b-PEG (ukierunkowany na foliany) Doksorubicyna Myszy (198)
Chitozan szczepiony palmitoilem Ibuprofen (103)
Pueraryna In vitro (104)

Wzór miceli PEGYPE przygotowanych ze wszystkich zawierających indometacynę i progesteron (171).

wersji koniugatów PEGYPE charakteryzuje się
szczytowym czasem akumulacji guza wynoszącym około 5
godzin po wstrzyknięciu. W przypadku miceli opartych na
PEGYPE, największy całkowity pobór przez guz
wstrzykniętej dawki w okresie obserwacji (AUC)
stwierdzono dla miceli utworzonych przez PEG5000 YPE.
Wyjaśniono to faktem, że micele te miały najdłuższy czas
krążenia i niewielkie wynaczynienie do normalnej tkanki w
porównaniu z micelami przygotowanymi z koniugatów
Bshorter^ PEGYPE. Micele przygotowane z koniugatów
PEGYPE z krótszymi wersjami PEG mogą być jednak
bardziej skutecznymi nośnikami słabo rozpuszczalnych
leków, ponieważ mają większy stosunek fazy hydrofobowej
do hydrofilowej i mogą być bardziej efektywnie obciążone
lekiem w stosunku masy do masy. Niektóre inne najnowsze
dane również wyraźnie wskazują na spontaniczne kierowanie
miceli opartych na PEGYPE do innych eksperymentalnych
guzów (114) u myszy, a także do uszkodzonych obszarów
serca u królików z eksperymentalnym zawałem mięśnia
sercowego (116).

Bodźce - wrażliwość

Inne podejście do dostarczania leków opiera się na fakcie,

że wielu procesom patologicznym w różnych tkankach i
narządach towarzyszy lokalny wzrost temperatury (o 2Y5-C)
i/lub spadek pH o 1Y2,5 jednostki pH (kwasica) (167,168).
Skuteczność nośników micelarnych w miejscowym podawaniu
leków można zatem poprawić, tworząc micele zdolne do
rozpadu i miejscowego uwalniania leku pod wpływem
podwyższonej temperatury lub obniżonych wartości pH w
miejscach patologicznych, tj. poprzez połączenie efektu EPR z
reaktywnością na bodźce. W tym celu micele są wykonane ze
składników wrażliwych na temperaturę lub pH, takich jak
poli(N-izopropyloakrylamid) i jego kopolimery z poli(D,L-
laktydem) i innymi blokami, i uzyskują zdolność do rozpadu w
obszarach docelowych, uwalniając lek zawarty w micelach
(6,169,170). Wrażliwe na pH kopolimery blokowe wykonane
z PEG i metakrylanu t-butylu, akrylanu etylu lub akrylanu n-
butylu zostały wykorzystane do przygotowania miceli
 14 Torchilin
Micele polimerowe obciążone ftalocyjaniną wydają się być
obiecującymi nośnikami do fotodynamicznej terapii
nowotworów (77), podczas gdy doksorubicyna obciążona
micelami polimerowymi zawierającymi wiązania
rozszczepialne kwasem zapewniała zwiększone
wewnątrzkomórkowe dostarczanie leku do komórek
nowotworowych, a tym samym wyższą skuteczność.
(172). Podobnie, wrażliwe na pH jednocząsteczkowe
polimerowe micele w kształcie gwiazdy zostały wykonane z
hydrofobowego metakrylanu etylu i metakrylanu t-butylu
oraz hydrofilowego metakrylanu poli(glikolu etylenowego)
(173). Micele mają rozmiar od 10 do 40 nm, ich jonizacja i
ewentualnie uwalnianie leku powinny zależeć od pH. Takie
micele są również rozważane do podawania doustnego.
Opisano również micele oparte na kopolimerze diblokowym
poli(2-etylo-2-oksazoliny)-b-poli(L-laktydu) obciążone
doksorubicyną i zdolne do uwalniania leku przy wartościach
pH typowych dla późnych endosomów (pH około 5,5) i
wtórnych lizosomów (pH około lub poniżej 5,0) (174,175).
Oparte na fosforylocholinie micele kopolimeru diblokowego
również wykazywały wyraźną wrażliwość na pH (176).
Niektóre bardziej interesujące kopolimery blokowe tworzące
micele wrażliwe na pH opisano w (177Y179). Termoczułe
micele zostały przygotowane z termoczułych kopolimerów
bloku PEG i N-izopropyloakryloamidu/2-
[mono(mono/di)laktyloksypropylomakryloamidu] (180).
Niektóre pokrewne termoczułe kompozycje micelarne oparte
na poli(N-izopropyloakryloamidzie) zostały również opisane
w (181Y183). Wykazano, że termoczułe micele polimerowe
wykazują zwiększone uwalnianie leku przy zmianach
temperatury (184). Zaproponowano również micele łączące
termoczułość i biodegradowalność (38). Przenikanie miceli
polimerowych obciążonych lekiem do komórek (komórek
nowotworowych), jak również uwalnianie leku z miceli może
być również zwiększone przez zewnętrznie stosowane
ultradźwięki (185,186).

Celowanie za pośrednictwem ligandów

Potencjał dostarczania leków przez polimerowe

micele może być jeszcze bardziej zwiększony poprzez
przyłączenie ligandów celujących do powierzchni miceli,
tj. do wystawionych na działanie wody końcówek hydro-
miceli.
Nanonośniki micelarne: Perspektywy 15
farmaceutyczne
bloki filowe (187). Wśród tych ligandów można wymienić komórek nowotworowych, a ładowanie leku do immunomiceli
przeciwciała (46,114,188,189), ugrupowania cukrowe nie wpływa na ich specyficzność i zdolność do celowania, dzięki
(190,191), transferynę (188,192,193) i reszty folianowe czemu 2C5-immunomicelle obciążone paklitakselem
(194,195). Dwa ostatnie ligandy są szczególnie przydatne w wykazywały tak samo wysokie wiązanie z powierzchnią różnych
celowaniu do komórek nowotworowych, ponieważ wiele komórek nowotworowych, jak immunomicelle Bempty^ (114).
komórek nowotworowych wykazuje nadekspresję receptorów Takie specyficzne celowanie w komórki nowotworowe przez
transferyny i kwasu foliowego na swojej powierzchni. obciążone lekiem mAb 2C5-immunomicelle skutkuje znacznie
Wykazano, że micele zmodyfikowane galaktozą i laktozą lepszym zabijaniem komórek nowotworowych in vitro przez
wykonane z ko-polimeru PEGYpolilaktydu specyficznie takie micele: z
oddziałują z lektynami, modelując w ten sposób
ukierunkowane dostarczanie miceli do miejsc wątrobowych
(189,191). Oczekuje się, że micele modyfikowane transferyną
oparte na PEG i polietylenoiminie o wielkości od 70 do 100
będą ukierunkowane na guzy z nadekspresją receptorów
transferyny (188). Mieszane micelopodobne kompleksy
PEGylowanego DNA i PEI modyfikowanego transferyną
(192) zostały zaprojektowane w celu zwiększonego
dostarczania DNA do komórek z nadekspresją receptorów
transferyny. Podobne podejście zostało z powodzeniem
przetestowane z coraz bardziej popularnymi micelami
modyfikowanymi folianami (42,195,196). Poli(L-histydyna)/PEG
i poli(kwas L-mlekowy)/ PEG blokowe micele kopolimerowe
niosące resztę folianową na swojej powierzchni okazały się
skuteczne w dostarczaniu adriamycyny do komórek
nowotworowych in vitro, wykazując potencjał w leczeniu
guzów litych oraz połączoną celowalność i wrażliwość na pH
(197,198).
Opisano kilka prób kowalencyjnego przyłączenia
przeciwciała do surfaktantu lub miceli polimerowych (tj. w
celu przygotowania immunomolekuł) (31,86,114,188). Tak
więc, micele zmodyfikowane fragmentami Fab przeciwciał
sprzężonych z kwasami tłuszczowymi do antygenów komórek
glejowych mózgu (kwaśny antygen gliofibrylarny i alfa2-
glikoproteina) obciążone neuroleptykiem trifluoperazyną coraz
bardziej gromadziły się w mózgu szczura po podaniu
dożylnym (86,189). Immunomicele na bazie PEGYPE
zmodyfikowane przeciwciałami monoklonalnymi zostały
przygotowane przy użyciu koniugatów PEGYPE z wolnym
końcem PEG aktywowanym grupą p-nitrofenylokarbonylową
(pNP)
(199). Diacylipidowe fragmenty takiej dwufunkcyjnej
pochodnej PEG trwale wbudowują się w rdzeń miceli, podczas
gdy eksponowana na wodę grupa pNP, stabilna przy wartościach
pH poniżej 6, oddziałuje z grupami aminowymi różnych
ligandów (przeciwciał i ich fragmentów lub peptydów) przy
wartościach pH powyżej 7,5, tworząc stabilne wiązanie
uretanowe (karbaminianowe). Aby przygotować micele
immunotargetowane, odpowiednie przeciwciało można po
prostu inkubować z micelami zawierającymi pNPYPEGYPE
zawierającymi lek przy pH około 8. Stosując etykiety
fluorescencyjne lub SDS-PAGE (114,158), obliczono, że
kilka cząsteczek przeciwciał może być przyłączonych do
pojedynczej miceli 20 nm. Przeciwciała przyłączone do
korony miceli zachowują swoją specyficzną zdolność
wiązania, a immunomicelle specyficznie rozpoznają swoje
docelowe substraty, co zostało potwierdzone testem ELISA.
W celu ukierunkowania na nowotwory, micele oparte na
PEGYPE zostały zmodyfikowane przeciwciałem
monoklonalnym 2C5 posiadającym specyficzność
ograniczoną do nukleosomów (mAb 2C5) i zdolnym do
rozpoznawania szerokiej gamy komórek nowotworowych
poprzez nukleosomy związane z powierzchnią komórek
nowotworowych
(200). Znakowane rodaminą 2C5-immunomicelle skutecznie
wiążą się z powierzchnią różnych niespokrewnionych linii
 16 komórki nowotworowe, jednak w przypadku Torchilinmiceli
komórek ludzkiego raka piersi MCF-7, paklitaksel
załadowany immunomicelami 2C5 wykazał wyraźnie PEGYPE/LL wykazano, że endosomy ulegały degradacji i
wyższą skuteczność w porównaniu do paklitakselu uwalniały załadowane lekiem micele do cytoplazmy
załadowanego zwykłymi micelami lub wolnym lekiem komórek w wyniku destabilizującego wpływu składnika LL
(158). Eksperymenty in vivo na myszach z rakiem płuc na błony endosomalne (140). Działanie
Lewisa wykazały lepszy wychwyt guza przez 2C5- przeciwnowotworowe in vitro miceli obciążonych lekiem
immunomicelle znakowane paklitakselem w porównaniu z (oceniane
micelami niecelowanymi. Ponadto, w przeciwieństwie do
zwykłych miceli, 2C5-immunomicelle powinny być zdolne
do dostarczania ładunku nie tylko do guzów z dojrzałym
układem naczyniowym, ale także do guzów na
wcześniejszych etapach rozwoju i do przerzutów.
Wykazano, że mAb 2C5-immunomicelle były w stanie
wprowadzić do guzów znacznie większe ilości paklitakselu
niż w przypadku paklitakselu załadowanego niecelowanymi
micelami lub wolną postacią leku, co skutkowało wyższą
skutecznością terapeutyczną paklitakselu załadowanego
mAb 2C5-micelle (znacznie mniejszy rozmiar guza) (114).

Wewnątrzkomórkowe dostarczanie miceli i transport

wewnątrzkomórkowy

Można próbować jeszcze bardziej poprawić

skuteczność miceli obciążonych lekiem poprzez
zwiększenie ich wewnątrzkomórkowego dostarczania,
kompensując w ten sposób nadmierną degradację leku w
lizosomach w wyniku wychwytywania terapeutycznych
miceli przez komórki za pośrednictwem endocytozy.
Jednym ze sposobów osiągnięcia tego celu jest
kontrolowanie ładunku miceli. Wiadomo, że dodatni
ładunek netto zwiększa wychwyt różnych nanocząstek
przez komórki. Kationowe preparaty lipidowe, takie jak
Lipofectin\ (równomolowa mieszanina N-[1-(2,3-
dialliloksy)propylo]-N,N, N-trimetyloamoniowego
chlorku VOTMA i dioleoilofosfatydyloetanoloaminy
VOPE), zauważalnie poprawiają wewnątrzkomórkowe
dostarczanie różnych leków i DNA uwięzionych w
liposomach i innych konstruktach lipidowych wykonanych
z tych kompozycji (201Y204). Uważa się, że po endocytozie
cząsteczki oparte na Lipofectin\ wydostają się z
endosomów i dostają się do cytoplazmy komórki poprzez
zakłócające oddziaływanie kationowego lipidu z błonami
endosomalnymi
(205). Stwierdzono, że niektóre micele na bazie PEG,
takie jak micele PEGYPE, mają ujemny ładunek netto
(116), co może utrudniać ich internalizację przez
komórki. Kompensacja tego ujemnego ładunku poprzez
dodanie dodatnio naładowanych lipidów do miceli na
bazie PEGYPE może poprawić ich wychwyt przez
komórki nowotworowe. Możliwe jest również, że po
zwiększonej endocytozie, załadowane lekiem mieszane
micele wykonane z PEGYPE i dodatnio naładowanych
lipidów mogą wydostać się z endosomów i dostać się do
cytoplazmy komórek nowotworowych. Mając to na
uwadze, podjęto próbę zwiększenia
wewnątrzkomórkowego dostarczania, a tym samym
aktywności przeciwnowotworowej micelarnego
paklitakselu poprzez przygotowanie miceli zawierających
paklitaksel z mieszaniny PEGYPE i dodatnio
naładowanych lipidów Lipofectin\ (LL). Interakcje
komórkowe (w tym przypadku użyto komórek
gruczolakoraka piersi BT-20) i wewnątrzkomórkowe losy
miceli PEGYPE/LL zawierających paklitaksel oraz
podobnych miceli przygotowanych bez dodatku LL
badano za pomocą mikroskopii fluorescencyjnej.
Wyraźnie wykazano, że znakowane fluorescencyjnie
micele PEGYPE i PEGYPE/LL były endocytowane przez
Nanonośniki micelarne: Perspektywy
farmaceutyczne
przy użyciu metody MTT [bromek 3-(4,5-dimetylotiazol-2-
ylo)-2,5-difenylo-tet- razolium] (206) były znacznie lepsze w
przypadku wewnątrzkomórkowo dostarczanego paklitakselu
zawierającego PEGYPE/ LL w porównaniu z wolnym
paklitakselem lub paklitakselem dostarczanym przy użyciu
miceli PEGYPE niezawierających LL: w komórkach
nowotworowych A2780 (ludzki rak jajnika) wartości IC50
wolnego paklitakselu, paklitakselu w micelach PEGYPE i
paklitakselu w micelach PEGYPE/LL wynosiły 22.5, 5,8 i 1,2
mM, odpowiednio.
17
wychwycie przez makrofagi węzłowe.
Skuteczność miceli jako środka kontrastowego można
dodatkowo zwiększyć poprzez zwiększenie ilości związanego z
nośnikiem metalu reporterowego (takiego jak Gd lub111 In), a
tym samym zwiększenie intensywności sygnału. Aby rozwiązać
to zadanie, zasugerowano zastosowanie amfifilowych
polimerów chelatujących (213).

MICELE JAKO NOŚNIKI

CZYNNIKÓW
DIAGNOSTYCZNYCH

Transport micelarny środków kontrastowych stanowi

stosunkowo nową dziedzinę (37,207). Istnieją jednak już
pewne podejścia sugerujące wykorzystanie micelarnych
środków kontrastowych zarówno do celów czysto
diagnostycznych/obrazowych, jak i do wizualnej kontroli
dostarczania leków przez micelarne nośniki farmaceutyczne.
Chelatowane metale paramagnetyczne, takie jak gadolin (Gd),
mangan (Mn) lub dysproz (Dy), są głównym przedmiotem
zainteresowania przy projektowaniu środków kontrastowych
do rezonansu magnetycznego (MR) dodatniego (T1).
Mieszane micele otrzymane z monooleiny i taurocholanu z
Mn-mezoproporfiryną okazały się potencjalnym doustnym
środkiem do obrazowania wątroby i dróg żółciowych w
obrazowaniu MR ważonym T1 (208). Ponieważ chelatowane
jony metali mają charakter hydrofilowy, aby mogły zostać
włączone do komórek, takie struktury powinny uzyskać
charakter amfifilowy. Kilka amfifilowych sond chelatujących,
w których hydrofilowa reszta chelatująca jest kowalencyjnie
połączona z hydrofobowym (lipidowym) łańcuchem, zostało
opracowanych wcześniej do badań nad inkorporacją
liposomów, takie jak koniugat kwasu
dietylenotriaminopentaoctowego (DTPA) z
fosfatydyloetanoloaminą (DTPAYPE) (209),
DTPAYstearyloamina, DTPAYSA (210) i amfifilowe
acylowane paramagnetyczne kompleksy Mn i Gd (211). Część
lipidowa takiej amfifilowej cząsteczki chelatu może być
zakotwiczona w hydrofobowym rdzeniu miceli, podczas gdy
bardziej hydrofilowa grupa chelatująca jest zlokalizowana
w e w n ą t r z hydrofilowej powłoki miceli. Amfifilowe sondy
chelatujące (paramagnetyczny GdYDTPAYPE i
radioaktywny111 InYDTPAYSA) zostały włączone do miceli
PEG(5 kDa)YPE i wykorzystane in vivo do obrazowania MR i
scyntygrafii gamma. Główną cechą, która sprawia, że micele
PEGYlipid są atrakcyjne do zastosowań w obrazowaniu
diagnostycznym, jest ich mały rozmiar pozwalający na lepszą
penetrację do celu, który ma być wizualizowany. W
eksperymentach dotyczących obrazowania układu
limfatycznego, amfifilowe sondy chelatujące Gd(111
In)YDTPAYPE i111 InYDTPAYSA zostały wbudowane do 20
nm miceli PEG(5 kDa)YPE i z powodzeniem wykorzystane do
eksperymentalnej przezskórnej limfografii u królików za
pomocą scyntygrafii gamma i obrazowania MR
(212). Ze względu na swój rozmiar i właściwości
powierzchniowe nadane przez koronę PEG, cząstki micelarne
mogą z łatwością przemieszczać się z miejsca wstrzyknięcia
wzdłuż naczyń limfatycznych do krążenia ogólnoustrojowego
wraz z przepływem limfy. Ich działanie opiera się na
wizualizacji limfy przepływającej przez różne elementy układu
limfatycznego, podczas gdy działanie innych limfotropowych
środków kontrastowych opiera się głównie na ich aktywnym
 18 Torchilin
miceli, takie jak rozmiar, pojemność ładunkowa, trwałość we
syntezy rodziny rozpuszczalnych polimerów
modyfikowanych lipidami o pojedynczym końcu, krwi. Biodegradowalne micele, w których kontrolowana
zawierających wiele grup chelatujących przyłączonych do degradacja hydrofilowych bloków może ułatwić uwalnianie
łańcucha polilizyny i nadających się do wbudowania w leku z hydrofobowego rdzenia, mogą również stać się
hydrofobowe otoczenie (takie jak hydrofobowy rdzeń przedmiotem badań.
odpowiednich miceli). Opracowano ścieżkę syntezy
amfifilowego policzelatora N ,(-(DTPAY
polylysyl)glutarylYPE, co znacznie zwiększa liczbę
chelatowanych atomów metalu przyłączonych do
pojedynczej kotwicy lipidowej
(213). Micele utworzone przez samoorganizujące się
amfifilowe polimery (takie jak PEGYPE) mogą łatwo
zawierać takie amfifilowe chelaty na bazie polilizyny niosące
wiele diagnostycznie ważnych jonów metali, takich jak111 In i
Gd
(212). Ponadto, w przypadku środków kontrastowych
MRI, szczególnie ważne jest, aby chelatowane atomy
metali były bezpośrednio eksponowane w środowisku
wodnym, co zwiększa relaksację jonów
paramagnetycznych i prowadzi do wzmocnienia
właściwości kontrastowych miceli.
Tomografia komputerowa (TK) stanowi metodę
obrazowania o wysokiej rozdzielczości przestrzennej i
czasowej, która wykorzystuje pochłaniające
promieniowanie rentgenowskie ciężkie pierwiastki, takie
jak jod, jako środki kontrastowe. Diagnostyczne
obrazowanie TK wymaga stężenia jodu w milimolach na
mililitr tkanki (214), dlatego pacjentom zwykle podaje się
duże dawki niskocząsteczkowego środka kontrastowego
TK (cząsteczki organiczne zawierające jod). Selektywne
wzmocnienie krwi po takim podaniu jest krótkotrwałe ze
względu na szybką ekstrawagancję i klirens. Obecnie
proponowane cząsteczkowe środki kontrastowe mają
stosunkowo duży rozmiar cząstek (między 0,25 a 3,5 mm) i są
aktywnie usuwane przez fagocytozę (215,216). Opisano
syntezę i właściwości in vivo kopolimeru blokowego
metoksy-poli(glikolu etylenowego) (MPEG) i poli-L-
lizyny podstawionej kwasem triodobenzoesowym
(89,217), który łatwo micelizuje w roztworze, tworząc
stabilne i silnie obciążone jodem cząstki (do 35% wagowych
jodu) o wielkości od 50 do 70 nm. Micelarny środek
kontrastowy CT zawierający jod został wstrzyknięty
dożylnie szczurom i królikom, a 3Y4-krotne wzmocnienie
sygnału rentgenowskiego w puli krwi zaobserwowano
wizualnie u obu gatunków zwierząt przez co najmniej 2
godziny po wstrzyknięciu (89,217).

WNIOSKI

Podsumowując, micele, a przede wszystkim micele

polimerowe, mają doskonałą zdolność do rozpuszczania słabo
rozpuszczalnych w wodzie leków i zwiększania ich
biodostępności. Zostało to wielokrotnie wykazane dla
szerokiej gamy leków, głównie słabo rozpuszczalnych leków
przeciwnowotworowych, z micelami o różnym składzie.
Ponadto micele, ze względu na swój niewielki rozmiar,
wykazują bardzo skuteczną spontaniczną akumulację poprzez
zwiększoną przepuszczalność i efekt retencji w obszarach
patologicznych z upośledzonym (Bleaky^) układem
naczyniowym. Specyficzne kierowanie miceli do
wymaganych obszarów można również osiągnąć poprzez
przyłączenie do powierzchni miceli specyficznych cząsteczek
ligandów (takich jak przeciwciała specyficzne dla celu,
transferyna lub folian). Zmienny skład miceli oraz rozmiary
hydrofilowych i hydrofobowych bloków materiału
tworzącego micelę mogą łatwo kontrolować właściwości
Nanonośniki micelarne: Perspektywy
farmaceutyczne
zainteresowanie. Inną interesującą opcją mogą być micele
reagujące na bodźce, których degradacja i późniejsze
uwalnianie leku powinno przebiegać w nieprawidłowych
wartościach pH i temperaturach charakterystycznych dla
wielu stref patologicznych. Micele są łatwe do
przygotowania i załadowania lekiem lub cząsteczką
diagnostyczną. Taka kombinacja właściwości powinna
doprowadzić do pomyślnego praktycznego zastosowania leków
micelarnych w dającej się przewidzieć przyszłości.
ODNIESIENIA
1. H. Mu¨ ller. Colloidal Carriers for Controlled Drug Delivery
and Targeting: Modification, Characterization, and In Vivo
Distri- bution, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart,
1991.
2. S. Cohen i H. Bernstein. Microparticulate Systems for the
Delivery of Proteins and Vaccines, Marcel Dekker, New York,
1996.
3. D. D. Lasic i F. J. Martin. Stealth Liposomes, CRC, Boca
Raton, Florida, 1995.
4. V. P. Torchilin i V. S. Trubetskoy. Które polimery mogą
sprawić, że nanocząsteczkowe nośniki leków będą długo
krążyć? Adv. Drug Deliv. Rev. 16:141Y155 (1995).
5. T. N. Palmer, V. J. Caride, M. A. Caldecourt, J. Twickler, and
V. Abdullah. Mechanizm akumulacji liposomów w zawale .
Biochim. Biophys. Acta 797:363Y368 (1984).
6. H. Maeda, J. Wu, T. Sawa, Y. Matsumura i K. Hori.
Przepuszczalność naczyń krwionośnych guza i efekt epr w
terapii makromolekularnej : przegląd. J. Control. Release
65:271Y284 (2000).
7. V. P. Torchilin. Polymer-coated long-circulating microparticu-
late pharmaceuticals. J. Microencapsul. 15:1Y19 (1998).
8. C. A. Lipinski, F. Lombardo, B. W. Dominy i P. J. Feeney.
Experimental and computational approaches to estimate
solubility and permeability in drug discovery and
development settings. Adv. Drug Deliv. Rev. 46:3Y36 (2000).
9. B. A. Teicher. Anticancer Drug Development Guide: Preclinical
Screening, Clinical Trials, and Approval, Humana, Totowa,
New Jersey, 1997.
10. A. M. Fernandez, K. Van Derpoorten, L. Dasnois, K. Lebtahi,
V. Dubois, T. J. Lobl, S. Gangwar, C. Oliyai, E. R. Lewis, D.
Shochat i A. Trouet. N-succinyl-(beta-alanyl-l-leucyl-l-ala- nyl-l-
leucyl)doxorubicin: extracellularly tumor-activated prodrug
devoid of intravenous acute toxicity. J. Med. Chem.
44:3750Y3753 (2001).
11. S. H. Yalkowsky. Techniques of Solubilization of Drugs, Marcel
Dekker, New York, 1981.
12. C. A. Lipinski. Właściwości podobne do leków oraz przyczyny
słabej rozpuszczalności i słabej przepuszczalności. J.
Pharmacol. Toxicol. Methods 44:235Y249 (2000).
13. B. A. Shabner i G. M. Collings (red.), Cancer Chemotherapy:
Principles and Practice, J.B. Lippincott, Philadelphia, 1990.
14. K. Yokogawa, E. Nakashima, J. Ishizaki, H. Maeda, T. Nagano i F.
Ichimura. Relationships in the structure-tissue dististrion of
basic drugs in the rabbit. Pharm. Res. 7:691Y696 (1990).
15. A. Hageluken, L. Grunbaum, B. Nurnberg, R. Harhammer,
W. Schunack i R. Seifert. Lipophilic beta-adrenoceptor antag-
onists and local anesthetics are effective direct activators of
g-proteins. Biochem. Pharmacol. 47:1789Y1795 (1994).
16. D. Thompson i M. V. Chaubal. Cyklodekstryny (CDS)V -
substancje pomocnicze według definicji, systemy dostarczania
leków według funkcji (część I: zastosowania iniekcyjne). Drug
Deliv. Technol. 2:34Y38 (2000).
17. H. C. Ansel, L. V. Allen i N. G. Popovich. Pharmaceutical
Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Kluwer, Norwell,
Massachusetts, 1999.
18. D. D. Lasic i D. Papahadjopoulos. Medical Applications of
Liposomes, Elsevier, New York, 1998.
19. P. P. Constantinides, K. J. Lambert, A. K. Tustian, B. Schneider,
S. Lalji, W. Ma, B. Wentzel, D. Kessler, D. Worah i S. C. Quay.
Opracowanie formulacji i aktywność przeciwnowotworowa
sterylizowanej filtrem emulsji paklitakselu. Pharm. Res.
17:175Y182 (2000).
19
20. R. Ray, A. H. Kibbe, R. Rowe, P. Shleskey i P. Weller.
Handbook of Pharmaceutical Excipients, APhA, Washington,
District of Columbia, 2003.
21. M. J. Rosen (red.), Surfactants and Interfacial Phenomena,
Wiley, New York, 1989.
22. K. L. Mittal i B. Lindman (red.), Surfactants in Solution
(vols. 1Y3), Plenum, New York, 1991.
23. M. Jones i J. Leroux. Micele polimerowe - nowa generacja
koloidalnych nośników leków. Eur. J. Pharm. Biopharm.
48:101Y111 (1999).
24. A. Martin (red.), Physical Pharmacy. Lippinkott, Williams and
Wilkins, Philadelphia, 1993.
25. D. D. Lasic. Mieszane micele w dostarczaniu leków. Nature
355: 279Y280 (1992).
26. P. H. Elworthy, A. T. Florence i C. B. Macfarlane (red.),
Solubilization by Surface Active Agents, Chapman & Hall,
London, UK, 1968.
27. D. Attwood i A. T. Florence (red.), Surfactant Systems,
Chapman & Hall, London, UK, 1983.
28. A. V. Kabanov, E. V. Batrakova, and N. S. Melik-Nubarov et al.
A new class of drug carriers; micells poly(oxyethylene)Ypoly
(oxypropylene) block copolymers as microcontainers for drug
targeting from blood to brain. J. Control. Release 22:141Y158
(1992).
29. G. S. Kwon. Nanocząstki kopolimeru diblokowego do
dostarczania leków. Crit. Rev. Ther. Drug Carr. Syst.
15:481Y512 (1998).
30. M. Jones i J. Leroux. Micele polimerowe - nowa generacja
koloidalnych nośników leków. Eur. J. Pharm. Biopharm.
48:101Y111 (1999).
31. V. P. Torchilin. Structure and design of polymeric surfactant-
based drug delivery systems. J. Control. Release 73:137Y172 (2001).
32. A. A. Gabizon. Czas krążenia liposomów i celowanie w guzy:
implikacje dla chemioterapii nowotworów. Adv. Drug Deliv.
Rev. 16:285Y294 (1995).
33. G. S. Kwon i K. Kataoka. Block copolymer micelles as long-
circulating drug vehicles. Adv. Drug Deliv. Rev. 16:295Y309 (1995).
34. R. K. Jain. Transport molekuł, cząsteczek i komórek w guzach
litych . Ann. Rev. Biomed. Eng. 1:241Y263 (1999).
35. F. Yuan, M. Dellian, M. Fukumura, M. Leunig, D. A. Berk,
V. P. Torchilin i R. K. Jain. Vascular permeability in a human
tumor xenograft: molecular size dependence and cutoff size.
Cancer Res. 55:3752Y3756 (1995).
36. V. Weissig, K. R. Whiteman i V. P. Torchilin. Accumula- tion
of protein-loaded long-circulating micelles and liposomes in
subcutaneous Lewis lung carcinoma in mice. Pharm. Res.
15:1552Y1556 (1998).
37. V. S. Trubetskoy i V. P. Torchilin. Zastosowanie koniugatów
lipidów polioksyetylenowych jako długo krążących nośników do
dostarczania środków terapeutycznych i diagnostycznych. Adv.
Drug Deliv. Rev. 16:311Y320 (1995).
38. O. Soga, C. F. van Nostrum, M. Fens, C. J. Rijcken, R. M.
Schiffelers, G. Storm i W. E. Hennink. Termoczułe i
biodegradowalne micele polimerowe do dostarczania
paklitakselu. J. Control. Release 103:341Y353 (2005).
39. D. Le Garrec, S. Gori, L. Luo, D. Lessard, D. C. Smith, M. A.
Yessine, M. Ranger i J. C. Leroux. Poly(N-vinylpyrroli- done)-
block-poli(D,L-lactide) jako nowy polimerowy solubilizator
hydrofobowych leków przeciwnowotworowych: ocena in vitro i
in vivo.
J. Control. Release 99:83Y101 (2004).
40. X. Shuai, T. Merdan, A. K. Schaper, F. Xi i T. Kissel.
Usieciowane rdzeniowo micele polimerowe jako nośniki
paklitakselu. Biocon- jug. Chem. 15:441Y448 (2004).
41. F. Mathot, L. van Beijsterveldt, V. Preat, M. Brewster i A.
Arien. Wchłanianie jelitowe i biodystrybucja nowych miceli
polimerowych po podaniu doustnym. J. Control. Release
111:47Y55 (2006).
42. E. K. Park, S. Y. Kim, S. B. Lee i Y. M. Lee. Folate- conjugated
methoxy poly(ethylene glycol)/poly(epsilon-caprolac- tone)
amphiphilic block copolymeric micelles for tumor-targeted drug
delivery. J. Control. Release 109:158Y168 (2005).
43. H. Gao, Y. W. Yang, Y. G. Fan i J. B. Ma. Conjugates of
poly(dl-lactic acid) with ethylenediamino or diethylenetria-
mino bridged bis(beta-cyclodextrin)s and their nanoparticles
as protein delivery systems. J. Control. Release 112:301Y311
(2006).
20
44. D. J. Pillion, J. A. Amsden, C. R. Kensil i J. Recchia.
StructureYfunction relationship among quillaja saponins serv-
ing as excipients for nasal and ocular delivery of insulin. J. 68.
Pharm. Sci. 85:518Y524 (1996).
45. F. Lallemand, O. Felt-Baeyens, K. Besseghir, F. Behar-Cohen
i R. Gurny. Cyclosporine a delivery to the eye: a 69.
pharmaceutical challenge. Eur. J. Pharm. Biopharm. 56:
307Y318 (2003). 70.
46. J. Liaw, S. F. Chang i F. C. Hsiao. In vivo gene delivery into
ocular tissues by eye drops of poly(ethylene oxide)Ypoly(propylene
oxide)Ypoly(ethylene oxide) (peoYppoYpeo) polymeric micelles. 71.
Gene Ther. 8:999Y1004 (2001).
47. G. S. Kwon i K. Kataoka. Blokowe micele kopolimerowe jako
długo krążące nośniki leków. Adv. Drug Deliv. Rev. 16:295Y309 72.
(1995).
48. G. Gaucher, M. H. Dufresne, V. P. Sant, N. Kang, D.
Maysinger i J. C. Leroux. Blokowe micele kopolimerowe:
przygotowanie, charakterystyka i zastosowanie w 73.
dostarczaniu leków.
J. Control. Release 109:169Y188 (2005).
49. H. M. Aliabadi i A. Lavasanifar. Polimerowe micele do
dostarczania leków . Expert Opin. Drug Deliv. 3:139Y162 74.
(2006).
50. L. Zhang i A. Eisenberg. Multiple morphologies of Bcrew- cut^
aggregates of polystyrene-b-poly(acrylic acid) block 75.
copolymers. Science 268:1728Y1731 (1995).
51. G. S. Kwon i T. Okano. Rozpuszczalne, samoorganizujące się
kopolimery blokowe do dostarczania leków. Pharm. Res.
16:597Y600 (1999). 76.
52. A. V. Kabanov, E. V. Batrakova, and V. Y. Alakhov. Pluronic
block copolymers as novel polymer therapeutics for drug and
gene delivery. J. Control. Release 82:189Y212 (2002).
53. S. B. La, T. Okano i K. Kataoka. Preparation and character-
ization of the micelle-forming polymeric drug indomethacin- 77.
incorporated poly(ethylene oxide)-poly(beta-benzyl L-aspartate)
block copolymer micelles. J. Pharm. Sci. 85:85Y90 (1996).
54. R. Gref, A. Domb, P. Quellec, T. Blunk, R. H. Muller, J. M.
Verbavatz i R. Langer. Kontrolowane dożylne podawanie 78.
leków za pomocą stabilizowanych nanosfer pokrytych
kołkami. Adv. Drug Deliv. Rev. 16:215Y233 (1995).
55. S. A. Hagan, A. G. A. Coombes, and M. C. Garnett, et al.
Kopolimery polilaktyd-poli(glikol etylenowy) jako systemy 79.
dostarczania leków. 1. Characterization of water dispersible
micelle-forming systems. Langmuir 12:2153Y2161 (1996).
56. T. Inoue, G. Chen, K. Nakamae i A. S. Hoffman. Kopolimery
blokowe AB oligo(metakrylanu metylu) i poli(kwasu 80.
akrylowego) do micelarnego dostarczania leków
hydrofobowych. J. Control. Release 51:221Y229 (1998).
57. R. J. Hunter. Foundations of Colloid Science, Vol. 1, Oxford
University Press, New York, 1991. 81.
58. Z. Gao i A. A. Eisenberg. A model of micellization for block
copolymers in solutions. Macromolecules 26:7353Y7360 (1993).
59. C. M. Marques. Bunchy Micelles. Langmuir 13:1430Y1433 (1997).
60. G. S. Kwon. Micele polimerowe do dostarczania związków 82.
słabo rozpuszczalnych w wodzie. Crit. Rev. Ther. Drug Carr.
Syst. 20: 357Y403 (2003).
61. H. Otsuka, Y. Nagasaki i K. Kataoka. PEGylowane nanocząstki
do zastosowań biologicznych i farmaceutycznych. Adv. Drug 83.
Deliv. Rev. 55:403Y419 (2003).
62. M. L. Adams, A. Lavasanifar i G. S. Kwon. Amfifilowe
kopolimery blokowe do dostarczania leków. J. Pharm. Sci. 92:
1343Y1355 (2003). 84.
63. A. N. Lukyanov i V. P. Torchilin. Micele z lipidowych
pochodnych polimerów rozpuszczalnych w wodzie jako systemy
dostarczania słabo rozpuszczalnych leków. Adv. Drug Deliv.
Rev. 56:1273Y1289 (2004). 85.
64. A. V. Kabanov, P. Lemieux, S. Vinogradov i V. Alakhov.
Pluronic block copolymers: novel functional molecules for gene
therapy. Adv. Drug Deliv. Rev. 54:223Y233 (2002).
65. Y. Kakizawa i K. Kataoka. Blokowe micele kopolimerowe do 86.
dostarczania genów i związków pokrewnych. Adv. Drug Deliv.
Rev. 54:203Y222 (2002).
66. T. Morcol, P. Nagappan, L. Nerenbaum, A. Mitchell i S. J. Bell.
Calcium phosphateYPEGYinsulinYcasein (CAPIC) par- ticles
as oral delivery systems for insulin. Int. J. Pharm. 277: 91Y97
(2004).
67. A. Abuchowski, T. Esvan, N. C. Palczuk, J. R. McCoy i F.
F. Davis. Leczenie myszy bdf1 z guzem l5178y za pomocą
Torchilin
nieimmunogenna l-glutaminaza-l-asparaginaza. Cancer Treat.
Rep. 63:1127Y1132 (1979).
J. M. Harris, N. E. Martin i M. Modi. Pegylacja: nowy proces
modyfikacji farmakokinetyki. Clin. Pharmacokinet. 40:539Y551
(2001).
M. J. Roberts, M. D. Bentley i J. M. Harris. Chemia pegylacji
peptydów i białek. Adv. Drug Deliv. Rev. 54: 459Y476 (2002).
F. M. Veronese i J. M. Harris. Wprowadzenie i przegląd
pegylacji peptydów i białek. Adv. Drug Deliv. Rev. 54: 453Y456
(2002).
A. L. Klibanov, K. Maruyama, V. P. Torchilin i L. Huang.
Amphipathic polyethyleneglycols effectively prolong the circu-
lation time of liposomes. FEBS Lett. 268:235Y237 (1990).
P. Calvo, B. Gouritin, I. Brigger, C. Lasmezas, J. Deslys, A.
Williams, J. P. Andreux, D. Dormont i P. Couvreur. Pegylated
polycyanoacrylate nanoparticles as vector for drug delivery in
prion diseases. J. Neurosci. Methods 111:151Y155 (2001).
S. M. Moghimi. Chemiczny kamuflaż nanosfer o słabo
reaktywnej powierzchni: w kierunku rozwoju niewidzialnych i
specyficznych dla celu nanonośników. Biochim. Biophys. Acta
1590: 131Y139 (2002).
R. Smith i C. Tanford. The critical micelle concentration of
dipalmitoylphosphatidylcholine in water and waterYmethanol
solutions. J. Mol. Biol. 67:75Y83 (1972).
V. P. Torchilin, V. S. Trubetskoy, K. R. Whiteman, P. Caliceti,
P. Ferruti i F. M. Veronese. Nowe syntetyczne polimery
amfifilowe do ochrony sterycznej liposomów in vivo. J. Pharm.
Sci. 84:1049Y1053 (1995).
V. P. Torchilin, T. S. Levchenko, K. R. Whiteman, A. A.
Yaroslavov, A. M. Tsatsakis, A. K. Rizos, E. V. Michailova, and
M. I. Shtilman. Amfifilowe poli-n-winylopirolidony: synteza,
właściwości i modyfikacja powierzchni liposomów. Bio-
materials 22:3035Y3044 (2001).
D. Le Garrec, J. Taillefer, J. E. Van Lier, V. Lenaerts i J. C.
Leroux. Optymalizacja reagujących na pH miceli polimerowych
do dostarczania leków w modelu terapii fotodynamicznej raka.
J. Drug Target. 10:429Y437 (2002).
S. D. Johnson, J. M. Anderson i R. E. Marchant.
Biocompatibility studies on plasma polymerized interface
materials encompassing both hydrophobic and hydrophilic
surfaces. J. Biomed. Mater. Res. 26:915Y935 (1992).
V. P. Torchilin, M. I. Shtilman, V. S. Trubetskoy, K. R.
Whiteman i A. M. Milstein. Amfifilowe polimery winylowe
skutecznie wydłużają czas krążenia liposomów in vivo. Biochim.
Biophys. Acta 1195:181Y184 (1994).
D. Sharma, T. P. Chelvi, J. Kaur, K. Chakravorty, T. K. De,
A. Maitra i R. Ralhan. Novel Taxol formulation: polyvinyl-
pyrrolidone nanoparticle-encapsulated Taxol for drug
delivery in cancer therapy. Oncol. Res. 8:281Y286 (1996).
M. Moneghini, D. Voinovich, F. Princivalle i L. Magarotto.
Formulacja i ocena mikrosfer kopolimeru
winylopirolidon/winylooctan z karbamazepiną. Pharm. Dev.
Technol. 5:347Y353 (2000).
A. Benahmed, M. Ranger i J. C. Leroux. Nowe micele
polimerowe oparte na amfifilowym kopolimerze diblokowym
poli(N-winylo-2-pirolidon)-blok-poli(D,L-laktyd). Pharm. Res. 18:
323Y328 (2001).
B. Luppi, I. Orienti, F. Bigucci, T. Cerchiara, G. Zuccari, S.
Fazzi i V. Zecchi. Poly(vinylalcohol-co-vinyloleate) for the
preparation of micelles enhancing retinyl palmitate transcuta-
neous permeation. Drug Deliv. 9:147Y152 (2002).
B. Luppi, F. Bigucci, T. Cerchiara, V. Andrisano, V. Pucci, R.
Mandrioli i V. Zecchi. Micele oparte na alkoholu
poliwinylowym podstawionym kwasem oleinowym do
celowania w leki lipofilowe. Drug Deliv. 12:21Y26 (2005).
Y. S. Nam, H. S. Kang, J. Y. Park, T. G. Park, S. H. Han, oraz
I. S. Chang. New micelle-like polymer aggregates made from
PEI-PLGA diblock copolymers: micellar characteristics and
cellular uptake. Biomaterials 24:2053Y2059 (2003).
A. V. Kabanov, V. P. Chekhonin, V. Alakhov, E. V. Batrakova,
A. S. Lebedev, N. S. Melik-Nubarov, S. A. Arzhakov, A. V.
Levashov, G. V. Morozov, and E. S. Severin et al. The
neuroleptic activity of haloperidol increases
Nanonośniki micelarne: Perspektywy
farmaceutyczne
po rozpuszczeniu w micelach surfaktantów. Micelles as micro-
containers for drug targeting. FEBS Lett. 258:343Y345 (1989).
87. D. W. Miller, E. V. Batrakova, T. O. Waltner, V. Yu.
Alakhov, and A. V. Kabanov. Interactions of pluronic block
copolymers with brain microvessel endothelial cells: evidence
of two potential pathways for drug absorption. Bioconjug.
Chem. 8: 649Y657 (1997).
88. S. Katayose i K. Kataoka. Znaczący wzrost odporności
plazmidowego DNA na nukleazy poprzez supramolekularne
połączenie z kopolimerem blokowym poli(glikol etylenowy)-
poli(L-lizyna). J. Pharm. Sci. 87:160Y163 (1998).
89. V. S. Trubetskoy, G. S. Gazelle, G. L. Wolf i V. P. Torchilin.
Blokowy kopolimer glikolu polietylenowego i poli- syny jako
nośnik organicznego jodu: projekt długo krążącego
cząsteczkowego środka kontrastowego do rentgenowskiej
tomografii komputerowej.
J. Drug Target. 4:381Y388 (1997).
90. M. Yokoyama, M. Miyauchi, N. Yamada, T. Okano, Y.
Sakurai, K. Kataoka i S. Inoue. Characterization and
anticancer activity of the micelle-forming polymeric anticancer
drug adriamycin-conjugated poly(ethylene glycol)-poly(as-
partic acid) block copolymer. Cancer Res. 50:1693Y1700 (1990).
91. A. Harada i K. Kataoka. Nowe kompleksowe micele polionowe
uwięziające cząsteczki enzymów w rdzeniu. Preparation of
narrowly-distributed micelles from lysozyme and poly(ethylene
glycol)-poly(aspartic acid) block copolymer in aqueous medi-
um. Macromolecules 31:288Y294 (1998).
92. G. S. Kwon, M. Naito, M. Yokoyama, T. Okano, Y. Sakurai i K.
Kataoka. Physical entrapment of adriamycin in AB block
copolymer micelles. Pharm. Res. 12:192Y195 (1995).
93. G. S. Kwon, M. Naito, M. Yokoyama, T. Okano, Y. Sakurai i K.
Kataoka. Block copolymer micelles for drug delivery: loading
and release of doxorubicin. J. Control. Release 48: 195Y201
(1997).
94. Y. I. Jeong, J. B. Cheon, S. H. Kim, J. W. Nah, Y. M. Lee, oraz
Y. K. Sung et al. Clonazepam release from core-shell type
nanoparticles in vitro. J. Control. Release 51:169Y178 (1998).
95. S. Y. Kim, I. G. Shin, Y. M. Lee, C. G. Cho i Y. K. Sung. Metoksy
poli(etylenoglukol) i (-kaprolakton amfifilowy blok miceli
kopolimerowej zawierający indometacynę. II. Micelle formation
and drug release behaviors. J. Control. Release 51:13Y22
(1998).
96. C. Allen, Y. Yu, D. Maysinger i A. Eisenberg. Polycapro-
lactone-b-poly(ethylene oxide) block copolymer micelles as a
novel drug delivery vehicle for neurotrophic agents FK506 and
L-685,818. Bioconjug. Chem. 9:564Y572 (1998).
97. M. Ramaswamy, X. Zhang, H. Burt i K. M. Wasan. Human
plasma distribution of free paclitaxel and paclitaxel associated
with diblock copolymers. J. Pharm. Sci. 86:460Y464 (1997).
98. A. V. Kabanov i V. A. Kabanov. Interpolyelectrolyte and
block ionomer complexes for gene delivery: physico-
chemical aspects. Adv. Drug Deliv. Rev. 30:49Y60 (1990).
99. V. Toncheva, E. Schacht, S. Y. Ng, J. Barr i J. Heller.
Zastosowanie kopolimerów blokowych poli(ortoestrów) i
nośników micelarnych poli(glikolu etylenowego) jako
potencjalnych systemów ukierunkowanych na nowotwory.
J. Drug Target. 11:345Y353 (2003).
100. Y. Tang, S. Y. Liu, S. P. Armes i N. C. Billingham.
Solubilization and controlled release of a hydrophobic drug
using novel micelle-forming ABC triblock copolymers. Bio-
macromolecules 4:1636Y1645 (2003).
101. W. J. Lin, L. W. Juang i C. C. Lin. Stabilność i uwalnianie serii
pegylowanych miceli kopolimerowych. Pharm. Res.
20:668Y673 (2003).
102. S. C. Lee, C. Kim, I. Chan Kwon, H. Chung i S. Young Jeong.
Polimerowe micele kopolimeru poli(2-etylo-2-oksazoliny)-blok-
poli(epsilon-kaprolaktonu) jako nośnik paklitakselu.
J. Control. Release 89:437Y446 (2003).
103. G. B. Jiang, D. Quan, K. Liao i H. Wang. Novel polymer
micelles prepared from chitosan grafted hydrophobic palmitoyl
groups for drug delivery. Mol. Pharmacol. 3:152Y160 (2006).
104. S. Weiping, Y. Changqing, C. Yanjing, Z. Zhiguo i K.
Xiangzheng. Samoorganizacja amfifilowej pochodnej chitozanu
i micelarna solubilizacja pueraryny. Colloids Surf., B
Biointerfaces 48:13Y16 (2006).
105. A. V. Ambade, E. N. Savariar i S. Thayumanavan.
Dendrymeryczne micele do kontrolowanego uwalniania leków i
ukierunkowanego dostarczania. Mol. Pharmacol. 2:264Y272
(2005).
21
106. D. Bhadra, S. Bhadra i N. K. Jain. Kopolimerowe micele
dendrytyczne na bazie pegylowanej lizyny do solubilizacji i
dostarczania artemeteru. J. Pharm. Pharm. Sci. 8:467Y482
(2005).
107. K. Prompruk, T. Govender, S. Zhang, C. D. Xiong i S.
Stolnik. Synteza nowego kopolimeru peg-block-poli(kwas
asparaginowy-stat-fenyloalanina) wykazuje potencjał do
tworzenia micelarnego nośnika leku . Int. J. Pharm.
297:242Y253 (2005).
108. J. Djordjevic, M. Barch i K. E. Uhrich. Micele polimerowe
oparte na amfifilowych makrocząsteczkach podobnych do
skorpionów: nowe nośniki dla leków nierozpuszczalnych w
wodzie. Pharm. Res. 22:24Y32 (2005).
109. L. Tao i K. E. Uhrich. Novel amphiphilic macromolecules and
their in vitro characterization as stabilized micellar drug delivery
systems. J. Colloid Interface Sci. 298:102Y110 (2006).
110. F. Wang, T. K. Bronich, A. V. Kabanov, R. D. Rauh, and
J. Roovers. Synteza i ocena gwiaździstego amfifilowego
kopolimeru blokowego z poli(epsilon-kaprolaktonu) i
poli(glikolu etylenowego) jako potencjalnego nośnika leków.
Bioconjug. Chem. 16:397Y405 (2005).
111. H. Arimura, Y. Ohya i T. Ouchi. Formation of core-shell type
biodegradable polymeric micelles from amphiphilic
poly(aspartic acid)-block-polylactide diblock copolymer. Bio-
macromolecules 6:720Y725 (2005).
112. D. D. Lasic, M. C. Woodle, F. J. Martin i T. Valentincic. Phase
behaviour of Bstealth-lipid^ decithin mixtures. Period. Biol.
93:287Y290 (1991).
113. S. J. Duquemin i J. R. Nixon. The effect of sodium lauryl
sulphate, cetrimide and polysorbate 20 surfactants on complex
coacervate volume and droplet size. J. Pharm. Pharmacol. 37:
698Y702 (1985).
114. V. T. Torchilin, A. N. Lukyanov, Z. Gao i B. Papahadjopoulos-
Sternberg. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:6039Y6044. (2003).
115. A. N. Lukyanov, Z. Gao, L. Mazzola i V. P. Torchilin.
Polyethylene glycol-diacyllipid micelles demonstrate increased
acculumation in subcutaneous tumors in mice. Pharm. Res. 19:
1424Y1429 (2002).
116. A. N. Lukyanov, W. C. Hartner i V. P. Torchilin. Increased
accumulation of peg-pe micelles in the area of experimental
myocardial infarction in rabbits. J. Control. Release 94:187Y193
(2004).
117. J. Wang, D. A. Mongayt, A. N. Lukyanov, T. S. Levchenko, and
V. P. Torchilin. Preparation and in vitro synergistic anticancer
effect of vitamin k3 and 1,8-diazabicyclo[5,4,0]un- dec-7-ene in
poly(ethylene glycol)-diacyllipid micelles. Int. J. Pharm.
272:129Y135 (2004).
118. A. Krishnadas, I. Rubinstein i H. Onyuksel. Sterycznie
stabilizowane mieszane micele fosfolipidowe: ocena in vitro
jako nowy nośnik leków nierozpuszczalnych w wodzie. Pharm.
Res. 20:297Y302 (2003).
119. Z. Gao, A. Lukyanov, A. Singhal i V. Torchilin.
Diacylipidowo-polimerowe micele jako nanonośniki dla słabo
rozpuszczalnych leków przeciwnowotworowych . Nano Lett.
2:979Y982 (2002).
120. R. Nagarajan i K. Ganesh. Samoorganizacja kopolimeru
blokowego w selektywnych rozpuszczalnikach: teoria
solubilizacji w sferycznych micelach. Macromolecules
22:4312Y4325 (1989).
121. L. Xing i W. L. Mattice. Large internal structures of micelles of
triblock copolymers with small insoluble molecules in their
cores. Langmuir 14:4074Y4080 (1998).
122. C. Allen, D. Maysinger i A. Eisenberg. Nano-engineering block
copolymer aggregates for drug delivery. Colloids Surf., B
Biointerfaces 16:1Y35 (1999).
123. S. Y. Lin i Y. Kawashima. The influence of three poly
(oxyethylene)poly (oxypropylene) surface-active block copoly-
mers on the solubility behaviour of indomethacin. Pharm. Acta
Helv. 60:339Y344 (1985).
124. S. Y. Lin i Y. Kawashima. Pluronic surfactants affecting
diazepam solubility, compatibility, and adsorption from i.v.
admixture solutions. J. Parenter. Sci. Technol. 41:83Y87 (1987).
125. M. Yokoyama, T. Okano i K. Kataoka. Improved synthesis of
adriamycin-conjugated poly(ethylene oxide)-poly(aspartic acid)
block copolymer and formation of unimodal micellar structure
with controlled amount of physically entrapped adriamycin. J.
Control. Release 32:269Y277 (1994).
126. M. Yokoyama, S. Fukushima, R. Uehara, K. Okamoto, K.
Kataoka, and Y. Sakurai et al. Characterization of physical
entrapment and chemical conjugation of adriamycin in poly-
22
meryczne micele i ich konstrukcja do dostarczania in vivo do
guza litego . J. Control. Release 50:79Y92 (1998).
127. M. Yokoyama, A. Satoh, Y. Sakurai, T. Okano, Y.
Matsumura, and T. Kakizoe et al. Incorporation of water-
insoluble antican- cer drug into polymeric micelles and
control of their particle size. J. Control. Release 55:219Y229
(1998).
128. E. V. Batrakova, T. Y. Dorodnych, E. Y. Klinskii, E. N.
Kliushnenkova, O. Shemchukova, and O. N. Goncharova et al.
Antracycline antibiotics non-covalently incorporated into the
block copolymer micelles: in vivo evaluation of anti-cancer
activity. Brit. J. Cancer 74:1545Y1552 (1996).
129. A. V. Kabanov, I. R. Nazarova, I. R. Astafieva, E. V. Batrakova,
V. Yu. Alakhov, and A. A. Yaroslavov et al. Micelle formation
and solubilization of fluorescence probes in poly (oxyethylene-
b-oxypropylene-b-oxyethylene) solutions. Macro- molecules
28:2303Y2314 (1995).
130. A. V. Kabanov, S. V. Vinogradov, U. G. Suzdaltseva i V. Yu.
Alakhov. Rozpuszczalne w wodzie polikationy blokowe jako
nośniki do dostarczania oligonukleotydów . Bioconjug. Chem.
6:639Y643 (1995).
131. V. Yu. Alakhov i A. V. Kabanov. Blokowe kopolimerowe
nośniki biotransportowe jako wszechstronne nośniki do
dostarczania leków. Expert Opin. Investig. Drugs 7:1453Y1473
(1998).
132. Y. Matsumura, M. Yokoyama, K. Kataoka, T. Okano, Y.
Sakurai i T. Kawaguchi et al. Redukcja skutków ubocznych leku
przeciwnowotworowego KRN5500 poprzez włączenie leku
do miceli polimerowych. Jpn. J. Cancer Res. 90:122Y128 (1999).
133. G. S. Kwon, M. Yokoyama, T. Okano, Y. Sakurai i K. Kataoka.
Biodystrybucja tworzących mikelle koniugatów polimer-lek .
Pharm. Res. 10:970Y974 (1993).
134. G. S. Kwon, S. Suwa, M. Yokoyama, T. Okano, Y. Sakurai, and
K. Kataoka. Zwiększona akumulacja guza i wydłużony czas
krążenia tworzących micele kopolimerów blokowych poli(tlenku
etylenu i asparaginianu) z koniugatami adriamycyny. J. Control.
Release 29:17Y23 (1994).
135. K. Kataoka, G. S. Kwon, M. Yokoyama, T. Okano i Y. Sakurai.
Block-copolymer micelles as vehicles for drug deliv- ery. J.
Control. Release 24:119Y132 (1993).
136. G. Kwon, M. Naito, M. Yokoyama, T. Okano, Y. Sakurai, and
K. Kotaoka. Micelles based on ab block copolymers of
poly(ethylene oxide) and poly(benzyl-aspartat). Langmuir
9:945Y949 (1993).
137. G. S. Kwon i T. Okano. Polimerowe micele jako nowe nośniki
leków . Adv. Drug Deliv. Rev. 21:107Y116 (1996).
138. C. Allen, J. Han, Y. Yu, D. Maysinger i A. Eisenberg. Micele
kopolimeru polikaprolakton-b-poli(tlenek etylenu) jako nośnik
dihydrotestosteronu. J. Control. Release 63:275Y286 (2000).
139. V. S. Trubetskoy i V. P. Torchilin. Micele na bazie glikolu
polietylenowego jako nośniki środków terapeutycznych i
diagnostycznych. STP Pharma. Sci. 6:79Y86 (1996).
140. J. Wang, D. Mongayt, and V. P. Torchilin. Polimerowe
micele do dostarczania słabo rozpuszczalnych leków:
przygotowanie i aktywność przeciwnowotworowa in vitro
paklitakselu włączonego do mieszanych miceli opartych na
koniugacie poli (glikolu etylenowego) z lipidami i dodatnio
naładowanymi lipidami. J. Drug Target. 13:73Y80 (2005).
141. K. M. Huh, S. C. Lee, Y. W. Cho, J. Lee, J. H. Jeong i K. Park.
Hydrotropowy system miceli polimerowych do dostarczania
paklitakselu. J. Control. Release 101:59Y68 (2005).
142. H. Lee, F. Zeng, M. Dunne i C. Allen. Methoxy poly(eth- ylene
glycol)-block-poli(delta-valerolactone) copolymer micelles for
formulation of hydrophobic drugs. Biomacromole- cules
6:3119Y3128 (2005).
143. M. Watanabe, K. Kawano, M. Yokoyama, P. Opanasopit, T.
Okano i Y. Maitani. Preparation of camptothecin-loaded
polymeric micelles and evaluation of their incorporation and
circulation stability. Int. J. Pharm. 308:183Y189 (2006).
144. L. Mu, T. A. Elbayoumi i V. P. Torchilin. Mixed micelles made
of poly(ethylene glycol)Yphosphatidylethanolamine con- jugate
and d-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succi- nate as
pharmaceutical nanocarriers for camptothecin. Int. J. Pharm.
306:142Y149 (2005).
145. P. Opanasopit, M. Yokoyama, M. Watanabe, K. Kawano, Y.
Maitani i T. Okano. Block copolymer design for campto-
thecin incorporation into polymeric micelles for passive
tumor targeting. Pharm. Res. 21:2001Y2008 (2004).
Torchilin
146. P. Xu, E. A. Van Kirk, S. Li, W. J. Murdoch, J. Ren, M. D.
Hussain, M. Radosz i Y. Shen. Highly stable core-surface-
crosslinked nanoparticles as cisplatin carriers for cancer
chemotherapy. Colloids Surf., B Biointerfaces 48:50Y57 (2006).
147. A. A. Exner, T. M. Krupka, K. Scherrer i J. M. Teets.
Enhancement of carboplatin toxicity by pluronic block
copoly- mers. J. Control. Release 106:188Y197 (2005).
148. H. Cabral, N. Nishiyama, S. Okazaki, H. Koyama i K. Kataoka.
Preparation and biological properties of dichloro(1,2-
diaminocyclohexane)platinum(ii) (dachpt) loaded polymeric
micelles. J. Control. Release 101:223Y232 (2005).
149. H. M. Aliabadi, A. Mahmud, A. D. Sharifabadi i A. Lavasanifar.
Micelles of methoxy poly(ethylene oxide)-b-poly (epsilon-
caprolactone) as vehicles for the solubilization and controlled
delivery of cyclosporine a. J. Control. Release 104: 301Y311
(2005).
150. H. M. Aliabadi, D. R. Brocks i A. Lavasanifar. Polymeric
micelles for the solubilization and delivery of cyclosporine a:
pharmacokinetics and biodistribution. Biomaterials 26:7251Y7259
(2005).
151. P. Lim Soo, J. Lovric, P. Davidson, D. Maysinger i A.
Eisenberg. Micele polikaprolakton-blok-poli(tlenek etylenu):
system nanodostarczania 17beta-estradiolu. Mol. Pharmacol.
2:519Y527 (2005).
152. R. Vakil i G. S. Kwon. Peg-phospholipid micelles for the
delivery of amphotericin b. J. Control. Release 101:386Y389
(2005).
153. J. Liu, F. Zeng i C. Allen. Wpływ białka surowicy na micele
kopolimerowe na bazie poliwęglanu jako system dostarczania
hydrofobowego środka przeciwnowotworowego. J. Control.
Release 103: 481Y497 (2005).
154. L. Ould-Ouali, M. Noppe, X. Langlois, B. Willems, P. Te Riele,
P. Timmerman, M. E. Brewster, A. Arien i V. Preat.
Samoskładające się kopolimery peg-p(cl-co-tmc) do doustnego
podawania słabo rozpuszczalnych w wodzie leków: studium
przypadku z risperidonem.
J. Control. Release 102:657Y668 (2005).
155. S. V. Vinogradov, E. V. Batrakova, S. Li, and A. V. Kabanov.
Mixed polymer micelles of amphiphilic and cationic copoly-
mers for delivery of antisense oligonucleotides. J. Drug Target.
12:517Y526 (2004).
156. R. B. Greenwald, C. W. Gilbert, A. Pendri, C. D. Conover, J.
Xia i A. Martinez. Drug delivery systems: water soluble taxol 20
-poly(ethylene glycol) ester prodrugs-design and in vivo
effectiveness. J. Med. Chem. 39:424Y431 (1996).
157. M. Hans, K. Shimoni, D. Danino, S. J. Siegel i A. Lowman.
Synthesis and characterization of mpeg-pla prodrug micelles.
Biomacromolecules 6:2708Y2717 (2005).
158. Z. Gao, A. N. Lukyanov, A. R. Chakilam i V. P. Torchilin.
Mieszane immunomicele Peg-pe/fosfatydylocholina
specyficznie dostarczają kapsułkowany taksol do komórek
nowotworowych różnego pochodzenia i promują ich skuteczne
zabijanie. J. Drug Target. 11:87Y92 (2003).
159. S. Alkan-Onyuksel, H. B. Ramakrishnan i J. M. Chai.
Pezzuto, mieszana formulacja micelarna odpowiednia do
paren- teralnego podawania taksolu. Pharm. Res. 11:206Y212
(1994).
160. H. Maeda, T. Sawa i T. Konno. Mechanism of tumor- targeted
delivery of macromolecular drugs, including the EPR effect in
solid tumor and clinical overview of the prototype polymeric
drug smancs. J. Control. Release 74:47Y61 (2001).
161. V. Weissig, K. R. Whiteman i V. P. Torchilin. Accumula- tion of
protein-loaded long-circulating micelles and liposomes in
subcutaneous Lewis lung carcinoma in mice. Pharm. Res.
15:1552Y1556 (1998).
162. F. Yuan, M. Leunig, S. K. Huang, D. A. Berk, D. Papahadjopoulos i
R. K. Jain. Microvascular permeability and interstitial
penetration of sterically stabilized (stealth) liposomes in a human
tumor xenograft. Cancer Res. 54:3352Y3356 (1994).
163. S. K. Hobbs, W. L. Monsky, F. Yuan, W. G. Roberts, L.
Griffith, V. P. Torchilin i R. K. Jain. Regulacja szlaków
transportowych w naczyniach nowotworowych: rola typu guza i
mikrośrodowiska. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:4607Y4612
(1998).
164. W. L. Monsky, D. Fukumura, T. Gohongi, M. Ancukiewcz, H.
A. Weich, and V. P. Torchilin et al. Augmentation of
transvascular transport of macromolecules and nanoparticles in
tumors using vascular endothelial growth factor. Cancer Res.
59:4129Y4135 (1999).
Nanonośniki micelarne: Perspektywy
farmaceutyczne
165. M. Yokoyama, T. Okano, Y. Sakurai, S. Fukushima, K.
Okamoto i K. Kataoka. Selektywne dostarczanie adriamycyny
do guza litego przy użyciu polimerowego systemu nośników
micelarnych. J. Drug Target. 7:171Y186 (1999).
166. M. J. Parr, D. Masin, P. R. Cullis i M. B. Bally. Accumulation of
liposomal lipid and encapsulated doxorubicin in murine Lewis
lung carcinoma: the lack of beneficial effects by coating
liposomes with poly(ethylene glycol). J. Pharmacol. Exp. Ther.
280:1319Y1327 (1997).
167. G. Helmlinger, F. Yuan, M. Dellian i R. K. Jain.
Śródmiąższowe gradienty pH i pO2 w guzach litych in vivo:
pomiary o wysokiej rozdzielczości ujawniają brak korelacji. Nat.
Med. 3:177Y182 (1997).
168. I. F. Tannock i D. Rotin. Acid pH in tumors and its potential
for therapeutic exploitation. Cancer Res. 49:4373Y4384 (1989).
169. F. Kohori, K. Sakai, T. Aoyagi, M. Yokoyama, Y. Sakurai, and
T. Okano. Preparation and characterization of thermally re-
sponsive block copolymer micelles comprising poly(N-isopro-
pylacrylamide-b-DL-lactide). J. Control. Release 55:87Y98 (1998).
170. O. Meyer, D. Papahadjopoulos i J. C. Leroux. Copolymers of N-
isopropylacrylamide can trigger pH sensitivity to stable
liposomes. FEBS Lett. 41:61Y64 (1998).
171. S. Cammas, K. Suzuki, C. Sone, Y. Sakurai, K. Kataoka i T.
Okano. Thermorespensive polymer nanoparticles with a core-
shell micelle structure as site specific drug carriers. J. Control.
Release 48:157Y164 (1997).
172. V. P. Sant, D. Smith i J. C. Leroux. Nowe supramolekularne
zespoły wrażliwe na pH do doustnego dostarczania słabo
rozpuszczalnych w wodzie leków: przygotowanie i
charakterystyka. J. Control. Release. 97:301Y312 (2004).
173. H. S. Yoo, E. A. Lee i T. G. Park. Doxorubicin-conjugated
biodegradable polymeric micelles having acid-cleavable link-
ages. J. Control. Release 82:17Y27 (2002).
174. M. C. Jones, M. Ranger i J. C. Leroux. Wrażliwe na pH
jednocząsteczkowe micele polimerowe: synteza nowego nośnika
leku . Bioconjug. Chem. 14:774Y781 (2003).
175. C. H. Wang, C. H. Wang i G. H. Hsiue. Polimerowe micele o
strukturze reagującej na ph jako wewnątrzkomórkowe nośniki
leków.
J. Control. Release 108:140Y149 (2005).
176. G. H. Hsiue, C. H. Wang, C. L. Lo, C. H. Wang, J. P. Li, oraz
J. L. Yang. Wrażliwe na środowisko micele oparte na
kopolimerze diblokowym poli(2-etylo-2-oksazoliny)-b-poli(L-
laktydu) do zastosowania w dostarczaniu leków. Int. J. Pharm.
317:69Y75 (2006).
177. C. Giacomelli, L. Le Men, R. Borsali, J. Lai-Kee-Him, A.
Brisson, S. P. Armes i A. L. Lewis. Phosphorylcholine- based
ph-responsive diblock copolymer micelles as drug delivery
vehicles: light scattering, electron microscopy, and fluorescence
experiments. Biomacromolecules 7:817Y828 (2006).
178. W. S. Shim, S. W. Kim, E. K. Choi, H. J. Park, J. S. Kim, i
D. S. Lee. Nowe, wrażliwe na pH micele kopolimerów
blokowych do ładowania leków bez rozpuszczalników .
Macromol. Biosci. 6:179Y186 (2006).
179. M. Hruby, C. Konak i K. Ulbrich. Polimerowy micelarny system
dostarczania leku doksorubicyny wrażliwy na pH. J. Control.
Release 103:137Y148 (2005).
180. Y. Bae, N. Nishiyama, S. Fukushima, H. Koyama, M. Yasuhiro i K.
Kataoka. Preparation and biological characterization of
polymeric micelle drug carriers with intracellular pH-
triggered drug release property: tumor permeability,
controlled subcel- lular drug distribution, and enhanced in
vivo antitumor efficacy. Bioconjug. Chem. 16:122Y130
(2005).
181. C. F. Van Norstrum, D. Naradovic, J. Barends, M. J. Van
Steenbergen i W. E. Hennink. Nanoparticles and hydrogels with
transient stability from thermosensitive block copolymers.
Proceedings of 30th CRS Meeting, UK (2003) #163.
182. H. Yan i K. Tsujii. Potential application of poly(n-isopropy-
lacrylamide) gel containing polymeric micelles to drug delivery
systems. Colloids Surf., B Biointerfaces 46:142Y146 (2005).
183. H. Wei, X. Z. Zhang, Y. Zhou, S. X. Cheng i R. X. Zhuo. Self-
assembled thermoresponsive micelles of poly(n-isopropy-
lacrylamide-b-methyl methacrylate). Biomaterials 27:2028Y2034
(2006).
184. S. Q. Liu, Y. W. Tong i Y. Y. Yang. Inkorporacja i uwalnianie in
vitro doksorubicyny w termicznie wrażliwych micelach
23
wykonane z poli(n-izopropyloakryloamidu-co-n,n-
dimetyloakryloamidu)-b-poli(D,L-laktydo-c o-glikolidu) o
różnym składzie. Biomaterials 26:5064Y5074 (2005).
185. J. E. Chung, M. Yokoyama, M. Yamato, T. Aoyagi, Y. Sakurai i
T. Okano. Thermo-responsive drug delivery from poly- meric
micelles constructed using block copolymers of poly(N-
isopropylacrylamide) and poly(butylmethacrylate). J. Control.
Release 62:115Y127 (1999).
186. N. Rapoport, W. G. Pitt, H. Sun i J. L. Nelson. Dostarczanie
leków w micelach polimerowych: od in vitro do in vivo. J.
Control. Release 91:85Y95 (2003).
187. Z. G. Gao, H. D. Fain i N. Rapoport. Kontrolowana i
ukierunkowana chemioterapia nowotworów za pomocą leku
w kapsułkach micelarnych i ultradźwięków. J. Control.
Release 102:203Y222 (2005).
188. V. P. Torchilin. Ukierunkowane micele polimerowe do
dostarczania słabo rozpuszczalnych leków. Cell. Mol. Life Sci.
61:2549Y2559 (2004).
189. S. Vinogradov, E. Batrakova, S. Li i A. Kabanov. Polyion
complex micelles with protein-modified corona for receptor-
mediated delivery of oligonucleotides into cells. Bioconjug.
Chem. 10:851Y860 (1999).
190. V. P. Chekhonin, A. V. Kabanov, Y. A. Zhirkov i G. V.
Morozov. Fatty acid acylated Fab-fragments of antibodies to
neurospecific proteins as carriers for neuroleptic targeted
delivery in brain. FEBS Lett. 287:149Y152 (1991).
191. Y. Nagasaki, K. Yasugi, Y. Yamamoto, A. Harada i K. Kataoka.
Sugar-installed block copolymer micelles: their preparation and
specific interaction with lectin molecules. Biomacromolecules
2:1067Y1070 (2001).
192. E. Jule, Y. Nagasaki i K. Kataoka. Zainstalowane w laktozie
micele kopolimeru blokowego poli(glikol etylenowy)-
poli(D,L-laktyd) wykazują szybkie wiązanie i wysokie
powinowactwo do złoża białkowego symulującego
powierzchnię komórki. Badanie rezonansu plazmonów
powierzchniowych . Bioconjug. Chem. 14:177Y186 (2003).
193. M. Ogris, S. Brunner, S. Schuller, R. Kircheis i E. Wagner.
PEGylowane kompleksy DNA/transferryna-PEI: zmniejszona
interakcja ze składnikami krwi, przedłużona cyrkulacja we
krwi i potencjał ogólnoustrojowego dostarczania genów.
Gene Ther. 6:595Y605 (1999).
194. P. R. Dash, M. L. Read, K. D. Fisher, K. A. Howard, M.
Wolfert, D. Oupicky, V. Subr, J. Strohalm, K. Ulbrich i L.
W. Seymour. Zmniejszone wiązanie z białkami i komórkami
polimerowych wektorów dostarczających geny
zmodyfikowanych powierzchniowo wielowartościowym
hydrofilowym polimerem i retargeting poprzez at- tachment
transferyny. J. Biol. Chem. 275:3793Y3802 (2000).
195. C. P. Leamon, D. Weigl i R. W. Hendren. Folate copolymer-
mediated transfection of cultured cells. Bioconjug. Chem.
10:947Y957 (1999).
196. C. P. Leamon i P. S. Low. Celowanie za pomocą folianów: od
diagnostyki do dostarczania leków i genów. Drug Discov. Today
6:44Y51 (2001).
197. J. H. Jeong, S. H. Kim, S. W. Kim i T. G. Park. In vivo tumor
targeting of odn-peg-folic acid/pei polyelectrolyte complex
micelles. J. Biomater. Sci., Polym. Ed. 16:1409Y1419 (2005).
198. E. S. Lee, K. Na i Y. H. Bae. Polimerowa micela dla pH guza i
celowania za pośrednictwem folianów. J. Control. Release
91:103Y113 (2003).
199. E. S. Lee, K. Na i Y. H. Bae. Doxorubicin loaded pH- sensitive
polymeric micelles for reversal of resistant mcf-7 tumor. J.
Control. Release 103:405Y418 (2005).
200. V. P. Torchilin, T. S. Levchenko, A. N. Lukyanov, B. A. Khaw,
A. L. Klibanov, R. Rammohan, G. P. Samokhin i K. R.
Whiteman. p-Nitrofenylokarbonyl-PEGYPE-liposomy:
szybkie i proste przyłączanie specyficznych ligandów, w tym
przeciwciał monoklonalnych, do dystalnych końców
łańcuchów PEG poprzez grupy p-nitrofenylokarbonylowe.
Biochim. Biophys. Acta 1511:397Y411 (2001).
201. L. Z. Iakoubov i V. P. Torchilin. A novel class of antitumor
antibodies: nucleosome-restricted antinuclear autoantibodies
(ANA) from healthy aged nonautoimmune mice. Oncol. Res.
9:439Y446 (1997).
202. J. H. Felgner, R. Kumar, C. N. Sridhar, C. J. Wheeler, Y. J. Tsai,
R. Border, P. Ramsey, M. Martin i P. L. Felgner. Ulepszone
dostarczanie genów i badania mechanizmu z nową serią
kationowych preparatów lipidowych. J. Biol. Chem.
269:2550Y2561 (1994).
24
203. T. Ota, M. Maeda i M. Tatsuka. Cationic liposomes with
plasmid DNA influence cancer metastatic capability. Antican-
cer Res. 22:4049Y4052 (2002).
204. S. Kaiser i M. Toborek. Wysokowydajna transfekcja ludzkich
komórek śródbłonka za pomocą liposomów. J. Vasc. Res. 38:
133Y143 (2001).
205. M. R. Almofti, H. Harashima, Y. Shinohara, A. Almofti, Y.
Baba i H. Kiwada. Dostarczanie genów za pośrednictwem
liposomów kationowych: badanie biofizyczne i mechanizm
internalizacji. Arch. Biochem. Biophys. 410:246Y253 (2003).
206. I. M. Hafez, N. Maurer i P. R. Cullis. On the mechanism
whereby cationic lipids promote intracellular delivery of
polynucleic acids. Gene Ther. 8:1188Y1196 (2001).
207. R. Ni, Y. Nishikawa i B. I. Carr. Hamowanie wzrostu komórek
przez nową witaminę K jest związane z indukcją fosforylacji
białka tyrozyny . J. Biol. Chem. 273:9906Y9911 (1998).
208. V. P. Torchilin. Micele na bazie Peg jako nośniki środków
kontrastowych dla różnych metod obrazowania. Adv. Drug
Deliv. Rev. 54: 235Y252 (2002).
209. U. P. Schmiedl, J. A. Nelson, L. Teng, F. Starr, R. Malek, and
R. J. Ho. Magnetic resonance imaging of the hepatobiliary
system: intestinal absorption studies of manganese mesopor-
phyrin. Acad. Radiol. 2:994Y1001 (1995).
210. C. W. Grant, S. Karlik i E. Florio. Liposomalny środek
kontrastowy MRI: fosfatydyloetanoloamina-dtpa. Magn.
Reson. Med. 11:236Y243 (1989).
211. G. W. Kabalka, E. Buonocore, K. Hubner, M. Davis i L.
Huang. Liposomy znakowane gadolinem zawierające
paramagnetyczne środki amfipatyczne: ukierunkowane środki
kontrastowe MRI dla wątroby. Magn. Reson. Med. 8:89Y95
(1988).
212. E. Unger, T. Fritz, G. Wu, D. Shen, B. Kulik, T. New, M.
Crowell i N. Wilke. Liposomalne środki kontrastowe MR. J.
Liposome Res. 4:811Y834 (1994).
213. V. S. Trubetskoy, M. D. Frank-Kamenetsky, K. R. Whiteman,
G. L. Wolf i V. P. Torchilin. Stable polymeric micelles:
lymphangiographic contrast media for gamma scintigraphy and
magnetic resonance imaging. Acad. Radiol. 3:232Y238 (1996).
214. V. S. Trubetskoy i V. P. Torchilin. New approaches in the
chemical design of Gd-containing liposomes for use in magnetic
resonance imaging of lymph nodes. J. Liposome Res. 4:961Y980
(1994).
215. G. Wolf. Ukierunkowane dostarczanie środków obrazujących:
przegląd. In
V. P. Torchilin (red.), Handbook of Targeted Delivery of
Imaging Agents. CRC, Boca Raton, Floryda, 1995, s. 3Y22.
Torchilin
216. W. Krause, J. Leike, A. Sachse i G. Schuhmann-Giampieri.
Charakterystyka liposomów jopromidu. Invest. Radiol. 28:
1028Y1032 (1993).
217. P. Leander. Nowy liposomalny środek kontrastowy do TK
wątroby. Badanie obrazowe w modelu guza królika. Acta
Radiol. 37:63Y68 (1996).
218. V. P. Torchilin, M. D. Frank-Kamenetsky i G. L. Wolf.
Wizualizacja CT puli krwi u szczurów przy użyciu długo
krążących miceli zawierających jod . Acad. Radiol. 6:61Y65
(1999).
219. V. I. Slepnev, L. E. Kuznetsova, A. N. Gubin, E. V. Batrakova,
V. Alakhov, and A. V. Kabanov. Micelles of poly(oxyethy-
lene)-poly(oxypropylene) block copolymer (pluronic) as a
tool for low-molecular compound delivery into a cell:
phosphoryla- tion of intracellular proteins with micelle
incorporated [gam- ma-32p]atp. Biochem. Int. 26:587Y595
(1992).
220. T. Nakanishi, S. Fukushima, K. Okamoto, M. Suzuki, Y.
Matsumura, M. Yokoyama, T. Okano, Y. Sakurai i K. Kataoka.
Development of the polymer micelle carrier system for
doxorubicin. J. Control. Release 74:295Y302 (2001).
221. H. Uchino, Y. Matsumura, T. Negishi, F. Koizumi, T. Hayashi,
T. Honda, N. Nishiyama, K. Kataoka, S. Naito i T. Kakizoe.
Cisplatin-incorporating polymeric micelles (NC-6004) can re-
duce nephrotoxicity and neurotoxicity of cisplatin in rats. Br. J.
Cancer 93:678Y687 (2005).
222. T. Y. Kim, D. W. Kim, J. Y. Chung, S. G. Shin, S. C. Kim, D. S.
Heo, N. K. Kim i Y. J. Bang. Faza I i badanie
farmakokinetyczne Genexol-PM, paklitakselu w postaci
miceli polimerowych bez kremoforu, u pacjentów z
zaawansowanymi nowotworami złośliwymi. Clin. Cancer
Res. 10:3708Y3716 (2004).
223. T. Trimaille, K. Mondon, R. Gurny i M. Moller. Nowe micele
polimerowe do hydrofobowego dostarczania leków oparte na
biodegradowalnych poli(heksylopodstawionych laktydach).
Int. J. Pharm. 319:147Y154 (2006).
224. M. N. Sibata, A. C. Tedesco i J. M. Marchetti. Photo- physicals
and photochemicals studies of zinc(ii) phthalocyanine in long
time circulation micelles for photodynamic therapy use. Eur. J.
Pharm. Sci. 23:131Y138 (2004).
225. A. K. Gupta, S. Madan, D. K. Majumdar i A. Maitra. Ketorolac
uwięziony w micelach polimerowych: przygotowanie,
charakterystyka i oczne badania przeciwzapalne. Int. J. Pharm.
209:1Y14 (2000).
226. M. H. Dufresne, D. L. Garrec, V. Sant, J. C. Leroux i M.
Ranger. Przygotowanie i charakterystyka rozpuszczalnych w
wodzie nanonośników wrażliwych na ph do dostarczania
leków. Int. J. Pharm. 277: 81Y90 (2004).