UVOD Klinika farmakologija relativno je mlada medicinska grana, koja se poela razvijati sredinom prolog stoljea burnim pronalaskom velikog broja lijekova. Klinika farmakologija je jedna od grana farmakologije, koja se bavi praktinom primjenom lijekova u lijeenju bolesti, tj. to je nauna disciplina koja povezuje bazinu nauku sa klinikom medicinom, odnosno predstavlja medicinsku disciplinu koja na naunim osnovama kombinira farmakoloku i kliniku sliku u jedinstvenom cilju poboljavanja efikasnosti i sigurnosti klinike primjene lijekova. UVOD Zadaa klinike farmakologije u prvom su redu istraivanja usmjerena na dokazivanje uinkovitosti lijekova koji se primjenjuju u humanoj medicini, ukljuujui i propisivanje i praenje lieenja, ocjenjivanje sigurnosti primjene lijekova, na istraivanje njihovih nuspojava, fizioloke i psiholoke imbenike koji utjeu na ishod lijeenja (pridravanje terapije), te racionalnu primjenu lijekova. Pod racionalnom primjenom lijekova podrazumijeva se primjena lijeka u prihvaenoj indikaciji, u pravo vrijeme, tijekom odgovarajuega razdoblja, uz prihvatljiv odnos uinkovitosti i tetnosti, kvalitetu i farmakoekonomske aspekte. Klinika farmakokinetika
Farmakokinetika se bavi onim to organizam ini s
lijekom, prouava kretanje lijeka u, kroz i iz organizma; analizira tijek apsorpcije, bioloku valjanost, distribuciju, metabolizam i ekskreciju. Farmakokinetika dakle utvruje poetak, trajanje i uinak lijeka u odnosu na koncentraciju. Kinetika stanovitog lijeka ovisi o njegovim hemijskim osobinama i o faktorima vezanim uz pacijenta. Neki faktori pacijenta (npr. genetika, spol, dob) pomau u predvianju farmakolokog odgovora takve populacije. Tako se t nekih lijekova, posebno onih koji se i metaboliziraju i izluuju nepromijenjeni, moe bitno produiti kod starijih osoba Drugi su faktori vezani uz individualnu fiziologiju. Klinika farmakokinetika Klinika farmakokinetika ima za cilj da prilagodi doziranje lijeka individualnim potrebama organizma. Ovo se zasniva na hipotezi da postoji odnos izmeu koncentracije lijeka u krvi i odgovora na lijek, bilo da se radi o terapijskom ili toksinom efektu. Ovaj koncept je taan za veinu lijekova. Apsorpcija Apsorpcija lijeka ovisi o njegovim fiziko- hemijskim osobinama, o formulaciji i o putu primjene. Formulacije (npr. tablete, kapsule, otopine) se sastoje od lijeka i drugih sastojaka i prireene su za razliite puteve primjene (npr. peroralni, bukalni, sublingualni, rektalni, kutani, inhalacijski). Da bi se apsorbirali, lijekovi moraju biti otopljeni, pa se solidne formulacije (npr. tablete) trebaju dobro rastvarati i otapati. Distribucija Nakon ulaska u krvotok lijek se rasporeuje po organizmu. Ta je raspodjela neujednaena zbog razlika u perfuziji pojedinih organa, zbog razlika u vezanju o tkiva (npr. nejednak sadraj lipida), zbog lokalnog pH ili zbog osobitosti u permeabilnosti pojedinih membrana. Stopa tkivnog ulaska odreenog lijeka ovisi o prokrvljenosti, o masi tkiva i o particijskim odnosima izmeu krvi i tog tkiva. Distribucijska ravnotea (kad je ulazak jednak izlasku) se bre postie u dobro prokrvljenim tkivima, osim ako usko grlo ne predstavlja transmembranska difuzija. Nakon uspostavljanja ravnotee, razine lijeka u tkivima i u vanstaninoj tekuini odraavaju se u plazmatskoj koncentraciji. Metabolizam i ekskrecija idu simultano s distribucijom, zbog ega je cijeli proces dinamian i sloen. Metabolizam Glavno mjesto metabolizma lijekova je u jetri. Lijekovi se metaboliziraju oksidacijom, redukcijom, hidrolizom, hidracijom, konjugacijom, kondenzacijom ili izomerizacijom; cilj svakog od ovih procesa je olakavanje njihovog izluivanja. Odgovorni enzimi za te reakcije nalaze se u mnogim tkivima, no najvie su izraeni u jetri. Stopa biotransformacije pojedinih lijekova se interindividualno razlikuje. Neke osobe tako brzo razgrauju odreeni lijek da se ne dosiu terapijski uinkovite razine;kod drugih je metabolizam toliko usporen da prosjene doze izazivaju toksinost. Na te individualne osobitosti utjeu genetski imbenici, pratee bolesti (posebno kronine hepatopatije i zatajenje srca) te interakcije (navlastito one koje su posljedica indukcije ili inhibicije metabolizma). Eliminacija Metaboliziranjem u jetri lijekovi postaju polarniji i hidrosolubilniji pa se nastali metaboliti lake izluuju. Bubrezi, koji izluuju vodotopive tvari, glavni su organi ekskrecije lijekova. Bilijarni sistem pridonosi izluivanju ako se lijek ne reapsorbira iz probavnog trakta. Ekskrecijski doprinos crijeva, sline, znoja, mlijeka i plua je drugorazredan. Premda izluivanje mlijekom nije vano za majku, ono moe utjecati na dojene. Farmakodinamika lijekova Farmakodinamika se bavi onim to lijek ini organizmu, prouava vezanje o receptore, ukljuujui njihovu osjetljivost, postreceptorske uinke i hemijske interakcije. Farmakodinamika skupa s farmakokinetikom pomae u razumijevanju djelovanja lijekova. Na farmakodinamiku utjeu fizioloke promjene zbog bolesti, starosti ili nazonost drugih lijekova. U otklone koji utjeu na uinke lijekova idu genetske mutacije, tireotoksikoza, pothranjenost, mijastenija i neki oblici inzulinrezistentnog dijabetesa. Ta stanja mijenjaju vezanje na receptore, mijenjaju razine veznih bjelanevina ili smanjuju osjetljivost receptora. Starosne promjene farmakodinamike posljedice su alteracija u vezanju o receptore ili u postreceptorskim odgovorima. Takve interakcije meu lijekovima posljedica su kompeticije za vezna mjesta receptora ili promijenjenog postreceptorskog odgovora. Otkrie i razvoj novih lijekova Otkrivanje i razvoj lijeka dugotrajan je i zahtjevan postupak, i veliki broj ispitivanih molekula nikada ne dospije do pacijenta, a zapoinje prouavanjem uzroka bolesti ili stanja. Ako se dokae da novi molekul obeava, onda se produava dalje ispitivanje, to traje godinama. Prije nego to se lijek stavi na trite, mora se dobiti odobrenje regulatornih tela. Vrlo mali broj molekula koji se ponu prouavati preive nemilosrdan proces istraivanja, razvoja i ispitivanja da bi na kraju postali lijekovi. Otkrie i razvoj novih lijekova Idealno, se traga za komponentama koje: Selektivno ciljaju metu za procese bolesti Mogu bezbjedno da se apsorbuju u tijelu Da dostignu odgovarajui nivo u tijelu kako bi pronale metu Ostaju u sistemu dovoljno dugo da bi imale efekta Mogu biti proizvedene za adekvatnu primjenu Da imaju malo neeljenih dejstava Otkrie i razvoj novih lijekova Proces otkrivanja, dakle obuhvata: Sinteza analoga ili antagonista prirodnih supstanci Modificiranje strukture poznatog lijeka Dobivanje sasvim nove molekule Otkrivanje novih indikacija za ve postojei lijek Kliniko ispitivanje lijeka/klinika farmakologija
Kliniko ispitivanje obavlja se ispitivanjem lijeka na zdravim i
bolesnim ljudima, koje ima za cilj da otkrije ili potvrdi klinike, farmakoloke, farmakodinamike ili farmakokinetike efekte lijeka koji se ispituje, otkrije neeljene efekte lijeka ili proui njegovu apsorpciju, distribuciju, metabolizam i izluivanje radi dokazivanja sigurnosti i djelotvornosti lijeka. U kliniko ispitivanje lijeka spadaju i ispitivanja bioekvivalencije, odnosno bioraspoloivosti. Postupak klinikog ispitivanja lijeka, opisan u dokumentaciji za pribavljanje dozvole za stavljanje lijeka u promet, mora odgovarati savremenim nauno-tehnikim dostignuima i principima dobre klinike prakse u klinikom ispitivanju i medicinske etike. Rezultati klinikog ispitivanja moraju obuhvatiti rezultate svih raspoloivih klinikih ispitivanja lijeka, bilo pozitivnih ili negativnih. Kliniko ispitivanje lijeka/klinika farmakologija Mora da se na poetku razvije plan klinikih studija koji mora da sadrava: Cilj ispitivanja (glavni i sporedni) Metode ispitivanja (otvorene ili slijepe) Kriterijumi za ukljuivanje ili iskljuivanje ispitanika Nain rasporeivanja u grupe (npr. randomizacija) Izbor kontrolnog lijeka (placebo ili aktivna terapija) Kriterijumi za praenje uspjeha terapije Mjerenja za praenje podnoljivosti Metode statistie obrade Zakljuak Kliniko ispitivanje lijeka/klinika farmakologija Sve opisane podjele faza klinikih ispitivanja su samo jedna od mogunosti razotkrivanja puta, koji treba da proe jedan novi lijek. Osim ovog naina postoji i druga klasifikacija, koja razdvaja klinika ispitivanja. Vano je da se razumije da pojam faza predstavlja opis cilja jednog ispitivanja i esto jedna vrsta ispitivanja moe da sadri elemente nekoliko faza. Vano je, da tokom klinikog ispitivanja, sakupljanje podataka o lijeku mora da bude usmjereno u odgovarajuem pravcu, tj. da se dokae bezbjednost i efikasnost lijeka. Faza I klinikog ispitivanja Osnovni ciljevi klinikih studija faze I su: Utvrditi da terapija novim lijekom ne predstavlja znaajan rizik za pacijente Ispitivanje da lijek moe biti distribuiran do ciljnog mesta gde ispoljava dejstvo, kao i da e ostati na tom mestu u tijelu dovoljno dugo da bi obezbjedio eljenu kliniku korist Dobijanje preliminarnih dokaza da ispitivani lek obezbeuje znaajan doprinos u terapiji, odnosno da omoguava prevenciju odreene bolesti, ili stanja. Faza II klinikog ispitivanja Cilj sprovoenja ove faze studija je: Ispitivanje efikasnosti u ciljnoj populaciji pacijenata Procjena efikasnosti u obezbjeivanju prevencije odreene bolesti (ukoliko dobrovoljci ve nemaju dijagnozu te bolesti) Odreivanje optimalnog reima doziranja Faze III klinikog ispitivanja Osnovni ciljevi faze III klinikih studija su: Dokazati efikasnost i bezbjednost novog lijeka ili vakcine kod tipinih bolesnika koji e vjerovatno koristiti lijek Potvrditi optimalan reim doziranja lijeka Identifikovati neeljena dejstva, kao i stanja u kojima lijek ne smije da se primjenjuje pacijentima (ova stanja su poznata kao kontraindikacije) Jasno sagledati kliniku vrijednost i efikasnost lijeka ili vakcine u odnosu na poznate/identifikovane rizike Uporediti rezultate u odnosu na druge dostupne terapijske pristupe. Faza IV klinikog ispitivanja
etvrta faza klinikog ispitivanja je
praenje efikasnosti lijeka i njegove sigurnosti poslije registracije. U ovoj fazi se organizuju ira ispitivanja lijeka, kako bi se jo bolje upoznala efikasnost i neeljene reakcije lijeka. Takoer organizovan je sistem farmakovigilance. Dobra klinika praksa Dobra klinika praksa (GCP) je meunarodno priznati etiki i nauni sistem smjernica za osiguravanje kvaliteta planiranja i izvoenja, zapisivanja, nadziranja i izvjetavanja o klinikom ispitivanju na ljudima, koji osigurava vjerodostojnost podataka dobivenih u ispitivanju te zatitu prava, sigurnosti i blagostanja ispitanika. 12 ZLATNIH PRAVILA ZA ISTRAIVAE Poznavanje i dosljedno pridravanje protokola Izbor, obuavanje i praenje izvrilaca studije Tano upisivanje podataka Adekvatnost opreme za studiju Dobijanje saglasnosti Etikog komiteta prije zapoinjanja studije i informisanog pristanka od svakog ispitanika pre ukljuivanja u studiju Precizno predvianje ukljuivanja u studiju i redovno praenje ukljuivanja Paljivo dokumentovanje potronje ispitivanog leka (agensa) Prijavljivanje ozbiljnih neeljenih efekata bez odlaganja Uzorci za laboratorijske analize: provjeravanje kvaliteta uzorka i analiza rezultata Uredno odravanje dokumentacije projekta Nepristrasno sakupljanje i uvanje odgovarajuih podataka i svih izvornih dokumenata Potpuno informisanje svih uesnika Zakon o lijekovima i medicinskim sredstvima Zakonom o lijekovima i medicinskim sredstvima Bosne i Hercegovine ureuju se: definicija lijekova i medicinskih sredstava za upotrebu u humanoj medicini, proizvodnja, ispitivanje i promet lijekova i medicinskih sredstava, uslovi i mjere za osiguranje kvaliteta, sigurnosti i djelotvornosti lijekova i medicinskih sredstava, nadzor nad lijekovima, medicinskim sredstvima i pravnim licima koja proizvode, ispituju ili obavljaju promet na veliko lijekova i medicinskih sredstava, i druga pitanja znaajna za oblast lijekova i medicinskih sredstava. Zakon o lijekovima i medicinskim sredstvima Ovaj Zakon odnosi se i na lijekove koji sadre opojne droge i psihotropne supstance, kao i na sirovine koje slue za njihovu proizvodnju, ako to nije regulirano posebnim zakonom, u skladu s meunarodnim konvencijama koje se odnose na ovu vrstu lijekova. Ovim Zakonom osniva se Agencija za lijekove i medicinska sredstva Bosne i Hercegovine kao ovlateno tijelo za oblast lijekova i medicinskih sredstava koji se koriste u medicini u Bosni i Hercegovini. Promet lijekova Promet lijekova na veliko znaajna je aktivnost u integriranom upravljanju lancem opskrbe. Dananja mrea za promet lijekova sve je sloenija i ukljuuje mnogobrojne sudionike. Ovim se smjernicama utvruju odgovarajui alati koji e veleprodajama pomoi u obavljanju njihovih djelatnosti i spreavanju unosa krivotvorenih lijekova u legalni lanac opskrbe. Postupanjem u skladu s ovim smjernicama omoguiti e se kontrola lanca opskrbe te stoga odravanje kvalitete i integriteta lijekova. Hvala na panji !
Transporteri, Receptori I Enzimi Kao Mete Psihofarmakološkog Djelovanja Lijekova - Stahl's Essential Psychopharmacology - Neuroscientific Basis and Practical Applications, 4th Ed