BEVACIZUMAB - UNG

THƯ ĐẠI TRỰC

TRÀNG DI CĂN

BS. Tiên
UTĐTT

Ung thư đại trực tràng (CRC) là ung thư phổ biến thứ ba trên toàn thế giới.

Gần 150.000 ca mắc mới và hơn 50.000 ca tử vong do CRC được báo cáo mỗi năm tại Hoa Kỳ.

Trong những thập kỷ gần đây, tỷ lệ mắc CRC nói chung đã giảm ở người lớn tuổi do các yếu tố sàng lọc và
lối sống; tuy nhiên, đồng thời, tỷ lệ mắc bệnh đang gia tăng ở những người trẻ tuổi.

Tỷ lệ sống sót tương đối toàn bộ (OS) trong 5 năm đối với bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn (mCRC) là
khoảng 15%.

Khoảng 33% bệnh nhân mắc CRC sẽ phát triển di căn tại thời điểm trình bày hoặc theo dõi.
 Những yếu tố ảnh hưởng đến lựa chọn điều
trị trong UT ĐTT di căn

Đặc điểm Dấu ấn phân

Bệnh nhân tử

Hóa trị hỗ trợ

Bệnh kèm RAS BRAF
trước đó
1L
Tuổi PS Tình trạng MSI

2L
Tham khảo
Đặc tính bướu
3L bệnh nhân

Chất lượng
Tải trọng khối Khả năng Dung nạp độc
cuộc sống
bướu phẫu thuật tính
4L (QoL)

Vị trí khối u Mục tiêu điều

trị

Adapted from Van Cutsem et al. Ann Oncol 2016

Sự thay đổi trong điều trị
Vai trò kháng sinh mạch bevacizumab trong điều trị ung thư

1. Thoái triển 2. Ức chế 3. Chống thấm

hệ mạch hiện hữu1-3 sự phát triển mạch máu mới1-3,8 ở hệ mạch sống sót11,13

• Duy trì hệ mạch bình thường, đủ chức năng4,7

• Ức chế tăng trưởng tại chỗ và di căn của khối u 8-10
• Gia tăng phân bố thuốc2,3,11,14-20
1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. O’Connor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6. Escudier, et al. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J
Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 11. Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16. Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17.
Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. J Hepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res 2009.
ĐIỀU TRỊ BƯỚC 1
Cải thiện tỉ lệ đáp ứng (RR)

Trial Regimen RR (%)

AVF2017g IFL 35
IFL +bevacizumab 45
NO16966 FOLFOX 4/ CAPEOX 49
FOLFOX 4/ CAPEOX + BEV 47

BICC-C FOLFIRI 47
FOLFIRI + BEV 58
mIFL 43
mIFL +BEV 53
Cải thiện sống còn bệnh không tiến triển PFS

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3336830/
Cải thiện sống còn toàn bộ (OS)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3336830/
TRIBE: thiết kế nghiên cứu

Tiêu chí PFS (được định nghĩa là khoảng thời gian tính từ khi
chính phân nhóm ngẫu nhiên cho đến khi bệnh tiến triển –
theo RECIST phiên bản 1.0 hoặc tử vong do bất kỳ
nguyên nhân).
Các tiêu • OS;
chí phụ • Hiệu quả điều trị trong từng phân nhóm theo đặc trưng phân tử;
• Tỷ lệ đáp ứng tốt nhất (được định nghĩa là tỷ lệ bệnh nhân đạt đáp ứng
một phần hoặc hoàn toàn theo RECIST phiên bản 1.0);
• Phẫu thuật cắt khối u di căn sau điều trị; và
• Tác dụng ngoại ý.
Điều trị bước 1 UTĐTT di căn với bevacizumab kết hợp
FOLFOXIRI gia tăng đáng kể thời gian PFS & OS
nhóm bệnh nhân điều trị với bevacizumab kết hợp FOLFOXIRI cho thấy có hiệu quả gia tăng thời
gian PFS và OS đáng kể hơn so với nhóm bevacizumab kết hợp FOLFIRI.

Theo Chiara Cremolini et al. Lancet Oncol 2015; 16: 1306–15

Điều trị bước 1 UTĐTT di căn với bevacizumab kết hợp
FOLFOXIRI gia tăng đáng kể thời gian PFS & OS
TRIBE: Nhóm bệnh nhân không có đột biến RAS/BRAF cho hiệu
quả gia tăng OS đáng kể hơn so với nhóm có đột biến RAS/BRAF

*p values for interaction for comparison among the RAS and

Theo Chiara Cremolini et al. Lancet Oncol 2015; BRAF WT vs BRAF MT VS RAS MT Subgroups.
† p values for the comparison among the RAS WT vs RAS MT subgroup
16: 1306–15
KẾT LUẬN TRIBE

Nghiên cứu TRIBE khẳng định sự gia tăng PFS và OS khi kết hợp bevacizumab + FOLOXIRI so với
Bevacizumab + FOLFIRI , đem lại một lựa chọn mới cho bệnh nhân UTĐTT di căn trẻ tuổi, thể trạng tốt
AVEX: thiết kế nghiên cứu
Tiêu chí PFS (được định nghĩa là khoảng thời gian tính
chính từ khi phân nhóm ngẫu nhiên cho đến khi bệnh
tiến triển hoặc tử vong do bất kỳ nguyên nhân).
Các • Tính an toàn.
tiêu chí • Đáp ứng toàn bộ tốt nhất được xác định theo tiêu chí RECIST phiên bản 1.0.
phụ • Tỷ lệ bệnh nhân đạt được đáp ứng toàn bộ & khoảng thời gian đáp ứng.
• Tỷ lệ bệnh nhân đạt được kiểm soát bệnh.
• OS (được định nghĩa là khoảng thời gian từ khi bắt đầu phân nhóm ngẫu
Bevacizumab kết hợp capecitabine giúp gia tăng đáng kể thời
gian PFS trên bệnh nhân cao tuổi điều trị bước 1 UTĐTT di căn

Trung vị thời gian PFS lần lượt là 9.1 tháng so với 5.1 tháng (HR 0.53, CI 95% 0.41 – 0.69, P < 0.0001)
Bevacizumab kết hợp capecitabine giúp gia tăng đáng kể thời
gian OS trên bệnh nhân cao tuổi điều trị bước 1 UTĐTT di căn

Trung vị thời gian OS lần lượt là 20.7 tháng so với 16.8 tháng (HR 0.79, CI 95% 0.57 – 1.09, P = 0.18)
Bevacizumab kết hợp capecitabine gia tăng đáng kể tỷ lệ đáp ứng
và tỷ lệ kiểm soát bệnh so với capecitabine đơn trị trên bệnh nhân
cao tuổi điều trị bước 1 UTĐTT di căn
• Nhóm bevacizumab kết hợp capecitabine có tỷ lệ đáp ứng toàn bộ cao hơn so với nhóm
capecitabine đơn trị (lần lượt là 19% so với 10%, P = 0.04).
• Tỷ lệ bệnh nhân đạt kiểm soát bệnh cũng cao hơn ở nhóm bevacizumab kết hợp capecitabine so với
nhóm capecitabine đơn trị (lần lượt là 74% so với 58%, P = 0.01).
 Tính an toàn và dung nạp của kết hợp bevacizumab với
capecitabine trên bệnh nhân cao tuổi điều trị bước 1 UTĐTT di
căn
• Nhóm bevacizumab kết hợp capecitabine ngừng điều trị do tác dụng ngoại ý nhiều hơn so với nhóm
capecitabine đơn trị. Tuy nhiên, không có tác dụng ngoại ý đặc biệt nào là nguyên nhân chính dẫn
đến ngừng điều trị ở nhóm điều trị kết hợp.
• Việc điều trị bước 1 UTĐTT di căn với bevacizumab kết hợp capecitabine trên bệnh nhân cao tuổi có
tần suất tác dụng ngoại ý bất kỳ mức độ liên quan bevacizumab như xuất huyết, tăng huyết áp,
thuyên tắc tĩnh mạch hoặc đạm niệu cao hơn so với nhóm capecitabine đơn trị, nhưng không làm
tăng thêm tần suất các biến cố này ở mức độ ≥ 3.
• Điều trị kết hợp cũng làm tăng nhẹ tần suất tác dụng ngoại ý liên quan đến hóa trị, nhưng không làm
tăng thêm tần suất tác dụng ngoại ý này ở mức độ ≥ 3, ngoại trừ hội chứng bàn tay - bàn chân.
• Tỷ lệ tử vong liên quan tác dụng ngoại ý ở nhóm kết hợp là 7% (9/134) bệnh nhân so với 10%
(14/136) bệnh nhân nhóm đơn trị.

David Cunningham et al. Lancet Oncol 2013;14: 1077–85

 Hiệu quả của bevacizumab trên bệnh nhân lớn tuổi với ngăn
bệnh tiến triển, kiểm soát được tác dụng ngoại ý, nâng cao
chất lượng cuộc sống
• Bevacizumab kết hợp capecitabine giúp gia tăng đáng kể thời gian
PFS&OS trên bệnh nhân cao tuổi điều trị bước 1 UTĐTT di căn
• Bevacizumab kết hợp capecitabine gia tăng đáng kể tỷ lệ đáp ứng và tỷ
lệ kiểm soát bệnh so với capecitabine đơn trị trên bệnh nhân cao tuổi
điều trị bước 1 UTĐTT di căn
• Không đem lại biến cố ngoại ý mới, tính an toàn của phối hợp
bevacizumab với capecitabine trên bệnh nhân cao tuổi điều trị bước 1
UTĐTT di căn đồng nhất với các nghiên cứu trên bệnh nhân UTĐTT di
căn khác

David Cunningham et al. Lancet Oncol 2013;14: 1077–85

Đa số bệnh nhân, điều trị bước 1 bao gồm hóa trị bộ đôi ( FOLFOX/ FOLFIRI/ CAPEOX) kết hợp với chất kháng sinh
mạch VEGF (bevacizumab) hoặc anti EGFR ( cetuximab hoặc panitumumab)

BEV có thể kết hợp với fluoropyrimidine, hóa trị bộ đôi (FOLFOX, CAPOX, FOLFIRI), hoặc bộ ba (FOLFOXIRI)
FOLFOXIRI–bevacizumab có thể được lựa chọn ở bệnh nhân thể trạng tốt không có bệnh kèm
Ở bệnh nhân lớn tuổi, bệnh kèm, hoặc di căn không thể điều trị triệt để và không có triệu chứng đáng kể, đơn trị liệu với
fluoropyrimidine +- BEV có thể được lựa chọn

ESMO http://interactiveguidelines.esmo.org/esmo-web-app/toc/index.php?subjectAreaId=3&loadPdf
ESMO https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(22)04192-8/fulltext
 Maintenance therapy

• After first-line therapy with

oxaliplatin–bevacizumab-based ChT,
maintenance therapy with a
fluoropyrimidine and bevacizumab could
be considered in patients with non-
progressive disease after ≥ 4 months of
treatment

• After first-line therapy with

oxaliplatin–anti-EGFR-based ChT,
maintenance therapy with a
fluoropyrimidine plus anti-EGFR mAb
could be considered in non-progressive
disease

• When FOLFIRI is used in first-line

treatment, full irinotecan therapy should
be continued until progressive disease
due to the lack of cumulative toxicity

• An initial successful induction therapy

should be reintroduced after progressive
disease while on maintenance therapy
ĐIỀU TRỊ BƯỚC 2
ML18147 (Jaafar Bennouna, Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer
(ML18147): a randomised phase 3 trial . Lancet Oncol. 2013 Jan;14(1):29-37. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70477-1.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23168366/
https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(22)
04192-8/fulltext
LIỀU DÙNG
 TÁC DỤNG PHỤ

Thường gặp: Tăng huyết áp, huyết khối động mạch (nhồi máu não, nhồi máu cơ tim, thiếu máu
não thoáng qua, hội chứng mạch vành), huyết khối tĩnh mạch sâu, suy tim
Xuất huyết, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu
Chậm lành vết thương (Không bắt đầu điều trị bằng bevacizumab ít nhất 28 ngày sau phẫu thuật
lớn hoặc tới khi vết thương liền da hoàn toàn),
Protein niệu,
Tiêu chảy, viêm niêm mạc miệng, loét đường tiêu hóa
Thay đổi giọng nói, rụng tóc, tăng chảy nước mắt, ban đỏ, quá mẫn và các phản ứng khi truyền,
yếu, nhược cơ, đau đầu, sốt, ngất, chóng mặt, đau.
Kết Luận

Điều trị bước 1 được khuyến cáo nên kết hợp hóa trị và điều trị đích (tác nhân sinh học) tương ứng. Trong đó:
• Thuốc ức chế sinh mạch VEGF (bevacizumab)
- Có thể sử dụng kết hợp với FOLFOX, CAPOX, FOLFIRI
- với phác đồ FOLFOXIRI
- Trên bệnh nhân lớn tuổi, bệnh kèm , có thể sử dụng fluoro-pyrymidine (FP) kết hợp bevacizumab.
Điều trị duy trì:
• Bệnh nhân được sử dụng oxa- bev- based ChT bước 1 ,cân nhắc sử dụng điều trị duy trì sau HƠN 4 THÁNG bệnh
không tiến triển, tối ưu nhất là kết hợp fluoropyrimydine với bevacizumab. Bevacizumab không được khuyến cáo dùng
đơn trị trong điều trị duy trì.
Bước 2:
• Bệnh nhân đã sử dụng phác đồ có oxaliplatin ở bước 1, bước 2 nên sử dụng phác đồ có Irinotecan và ngược lại.
• Bệnh nhân trước đó chưa sử dụng bevacizumab, có thể cân nhắc sử dụng bước 2 với thuốc kháng sinh mạch
(bevacizumab)
Ca lâm sàng

Tên bệnh nhân: PHAN THỊ QUƠ

Giới: nữ

Tuổi: 69

Địa chỉ: Hà Lam- Thăng Bình

Ngày vào viện : 11/2020

Ngày báo cáo: 10/2023

Ca lâm sàng

Chẩn đoán: Ung thư đại tràng góc gan

HMMD: Carcinoma tế bào tuyến của đại tràng ( BVTW Huế) (11/10/2021)

Qúa trình điều trị:

11/2020: BN được chẩn đoán K đại tràng góc gan đã PTNS cắt đoạn đại tràng, pT2N0M0 ⇒ hóa bổ trợ với
XELOX

10/2021: bệnh tiến triển thâm nhiễm trực tràng, di căn buồng trứng (P). Điều trị: PT Enbloc ( cắt tử cung + 2
phần phụ+ vét hạch chậu + mạc nối lớn)=> hóa chất XII FOLFIRI (03/2022), đáp ứng hoàn toàn

10/2022: tái phát di căn gan , phúc mạc => VIII FOLFIRI , tiến triển
Ca lâm sàng
Bệnh tiến triển: CEA: 10,1 ng/ML; CA19-9: 5.6
U/ml

CT 14/02/2023: nhiều nốt tổn thương trong ổ

bụng vị trí đã cắt đại tràng góc gan, lớn nhất
21x13m nghĩ di căn; tổn thương gan HPT VII
13mm, dày bao gan tạo thành khối và mảng chèn
ép, xâm lấn nhu mô gan HPT VIII, nghĩ di căn;
huyết khối tĩnh mạch chủ dưới và chậu trong (T)

17/02/2023: điều trị Xelox-Bevacizumab

 Ca lâm sàng
sau 4 đợt XELOX- BEV : CEA: 8,1 ng/ML; CA19-9:
0.6 U/ml

CT 11/5/2023: nhiều nốt tổn thương trong ổ bụng vị trí

đã cắt đại tràng góc gan, lớn nhất 23x13m; tổn
thương gan HPT VII 13mm, dày bao gan tạo thành
khối và mảng chèn ép, xâm lấn nhu mô gan HPT VIII,
nghĩ di căn; huyết khối tĩnh mạch chủ dưới và chậu
trong (T)
Ca lâm sàng

Đánh giá bệnh ổn định sau 4 chu kỳ

Hướng điều trị : tiếp tục Xelox- Bevacizumab