Một Số Vấn Đề về Thuốc

Kháng Đông và Hóa Giải

Bs CK1 Bùi Quốc Việt

TM1 - BVNT
 Tình Huống Lâm Sàng
6h50, phòng mổ mời hội chẩn khẩn.
BN Nam, 65 tuổi, vào viện vì đau bụng giờ 2, chẩn
đoán thoát vị bẹn nghẹt.
Tiền căn : COPD, Tăng HA , ĐTĐ , Suy Tim, Rung Nhĩ
Bệnh nhân đang được sử dụng thuốc kháng đông
sintrom 4mg 0.25 viên tối
INR 7.57 . ECG : RN 90 lần / ph.
Sinh hiệu ổn.
Bệnh nhân có chỉ định mổ. Bs Ngoại yêu cầu mổ cấp
cứu.
Chúng ta có thể làm gì hiện tại và sẽ làm gì tốt hơn
trong tương lai?
 Các Vấn Đề Trao Đổi

- Rung Nhĩ
- Quy Trình ABC/ ESC 2020
- Kháng đông trong Rung Nhĩ / ESC 2020
- Chỉ Định NOAC / Rung Nhĩ
- Tiến bộ mới trong điều trị kháng đông: vai trò
của chất hóa giải
1.Rung Nhĩ
2. Quản Lý Rung Nhĩ : CC to ABC
3. Anticoagulation/Avoid stroke : NOAC
 50 năm sau, thuốc kháng đông đường uống thế hệ mới
(NOACs) đã trở thành một cuộc cách mạng trong việc bảo vệ
bệnh nhân khỏi các căn bệnh về huyết khối.
50 năm sau thuốc kháng đông đường uống đầu tiên
NOACs cải thiện nhiều giới hạn của phương pháp trị liệu truyền thống
• Trong các nghiên cứu lâm
sàng NOACs đã chứng minh
sự ưu thế về hiệu quả và an
toàn so với warfarin1–5
• Phân tích tổng hợp từ các
2. NOACs nghiên cứu cho thấy NOACs:
0 − Giảm nguy cơ đột quỵ/ thuyên
tắc hệ thống, chảy máu nặng,
1. và xuất huyết nội sọ trong
0 VKAs phòng ngừa đột quỵ ở bệnh
nhân rung nhĩ6
ANTICOAGULATION
− Hiệu quả tương đương và
CARE giảm nguy cơ chảy máu nặng
trong điều trị VTE cấp7

SE, systemic embolism

1. Connolly et al. N Engl J Med 2010; 2. Connolly et al. N Engl J Med 2014; 3. Patel et al. N Engl J Med 2011;
4. Granger et al. N Engl J Med 2011; 5. Giugliano et al. N Engl J Med 2013; 6. Ruff et al. Lancet 2013; 3
7. van Es et al. Blood 2014
 TIẾN BỘ MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ
KHÁNG ĐÔNG:
VAI TRÒ CỦA CHẤT HÓA GIẢI.

This presentation is financial supported by Boehringer Ingelheim EM-VN-100915

 MỞ ĐẦU
■ Tỉ lệ rung nhĩ (RN) và thuyên tắc tĩnh mạch sâu (DVT) đang ngày
càng tăng số lượng BN dùng kháng đông (KĐ) ngày càng
nhiều.

■ Kháng Vit K : 50 năm

■ NOAC : gần đây giảm nguy cơ chảy máu
■ Nguy cơ chảy máu , chấn thương hay phẫu thuật vẫn còn

ĐT BN đang uống NOAC trong các bệnh lý cấp tính???.

■ Antidote ra đời

Bs Nguyễn Thanh Hiền và cs: chăm sóc bệnh nhân dùng kháng đông đường uống mới (noac) trong tình huống cấp tính. Chuyên đề
TMH 3/2018.
BN dùng kháng đông có thể phải trải qua các phẫu
thuật/can thiệp khẩn/tình huống cấp tính khác
Initial
OAC Patients may
treatment require ablation
D15 decision
0
Routine Procedure follow-up
follow-ups

Patients may
Patients diagnosed require PCI
with AF

Procedure follow-up
Patients may
need urgent
Road surgery
accident? requiring Routine follow-ups, e.g. assess
reversal OAC dosage adjustment
D11
0

Đã có xét nghiệm đánh giá đặc hiệu trên lâm sàng.

Chăm sóc toàn diện BN uống kháng đông như thế nào?
D150, dabigatran 150 mg BID; D110, dabigatran 110 mg BID
SO SÁNH ĐẶC TÍNH THUỐC KĐ MỚI & WAFARIN
NOAC VS KHÁNG VITAMIN K TRONG RN

Trong đó, dabigatran có lượng bệnh nhân nhiều và cân bằng giữa hai liều dùng
cung cấp thêm bằng chứng cho việc sử dụng cá thể hoá các liều dùng.
NOAC VS KHÁNG VITAMIN K TRONG
VTE: HIỆU QUẢ
NOAC VS KHÁNG VITAMIN K TRONG
VTE: ĐỘ AN TOÀN
NOAC : FDA 2016 và FDA 2019
FDA 2016: Nghiên cứu trên > 118 000 bệnh nhân lớn tuổ
sử dụng bảo hiểm Medicare so sánh dabigatran và
rivaroxaban/RN không van tm
Dabigatran

HR 1.48 (1.32–1.67) Rivaroxaban

per 100 person-years*

HR 1.40 (1.23–1.59)
Incidence rate

HR 1.15 (1.00–1.32)

HR 0.81 (0.65–1.01)
HR 1.65 (1.20–2.26)

Graham et al. JAMA Intern Med 2016

FDA MEDICARE 2016

 FDA MEDICARE 2016
Kaplan–Meier analysis
Weighted failure curves Dabigatran 150 mg BID, n=52 240 Rivaroxaban 20 mg OD, n=66 651

2.5 Xuất huyết dạ dày nặng

2.0 Tử vong
2.0
Cumulative adjusted

1.5
incidence rate (%)

1.5

1.0 1.0

0.5 0.5

0 0
0 60 120 180 240 300 0 60 120 180 240 300
Follow-up time (days) Follow-up time (days)

Bệnh nhân bắt đầu sử dụng dabigatran cho thấy giảm có ý nghĩa tỉ lệ xuất huyết tiêu
hoá nặng so với bệnh nhân mới sử dụng rivaroxaban trong nghiên cứu quan sát trên
thực tế hơn 118 000 bệnh nhân tham gia bảo hiểm Medicare

Average follow-up duration <4 months; Graham DJ et al. JAMA Intern Med
2016;176:1662–71
 FDA MEDICARE 2016
Kaplan–Meier analysis
Weighted failure curves
Dabigatran 150 mg BID, n=52 240 Rivaroxaban 20 mg OD, n=66 651

Thromboembolic stroke ICH

0.6
0.6
Cumulative adjusted
incidence rate (%)

0.4
0.4

0.2

0.2

0 0
0 60 120 180 240 300 0 60 120 180 240 300
Follow-up time (days) Follow-up time (days)

Average follow-up duration <4 months; Graham DJ et al. JAMA Intern Med
2016;176:1662–71 2
0
FDA 2019: Nghiên cứu trên 450 000 bệnh nhân lớn tuổi tham gia bảo
hiểm Medicare so sánh warfarin, dabigatran,rivaroxaban và apixaban
Tiêu chí đánh giá chung
Đột quỵ thuyên tắc, xuất huyết ngoại sọ, xuất huyết nội sọ và tử vong do
mọi nguyên nhân

Phương pháp
• Nghiên cứu hồi cứu trên bệnh nhân tham gia bảo hiểm Medicare Mỹ
• (Oct 2010– Sep 2015)
• Sử dụng phương pháp điểm xu hướng có điều chỉnh hệ số Harzard nhằm dự
đoán chỉ số HR và độ tin cậy 95% cho tiêu chí chung

Tiêu chí nhận bệnh

Bệnh nhân mới sử dụng warfarin (n = 183,318), hoặc liều chuẩn dabigatran
(150 mg BID; n = 86,198), rivaroxaban (20 mg OD; n = 106,389),
hoặc apixaban (5 mg BID; n = 73,039)

Funding
• The US Food and Drug Administration (FDA)

The American Journal of Medicine, Vol 000, No 000, 2019

FDA 2019: Nghiên cứu trên 450 000 bệnh nhân tham gia bảo hiểm
Medicare so sánh warfarin, dabigatran,rivaroxaban và apixaban

Các NOACs tương đương nhau về các biến cố đột quỵ thuyên tắc, tuy nhiên quan sát
thấy nhóm rivaroxaban nhiều hơn có ý nghĩa về: biến cố xuất huyết nội sọ (vs
dabigatran: HR 1.71; 95% CI, 1.35-2.17), biến cố xuất huyết ngoại sọ (vs dabigatran: HR
1.32; 95% CI, 1.21-1.45; vs apixaban: HR 2.70; 95% CI, 2.38-3.05) và biến cố tử vong (vs
dabigatran: HR 1.12; 95% CI, 1.01-1.24; vs apixaban: HR 1.23; 95% CI, 1.09-1.38)

The American Journal of Medicine, Vol 000, No 000, 2019

 50 năm sau, thuốc kháng đông đường uống thế hệ mới
(NOACs) đã trở thành một cuộc cách mạng trong việc bảo vệ
bệnh nhân khỏi các căn bệnh về huyết khối.
50 năm sau thuốc kháng đông đường uống đầu tiên
NOACs cải thiện nhiều giới hạn của phương pháp trị liệu truyền thống
• Trong các nghiên cứu lâm
sàng NOACs đã chứng minh
sự ưu thế về hiệu quả và an
toàn so với warfarin1–5
• Phân tích tổng hợp từ các
2. NOACs nghiên cứu cho thấy NOACs:
0 − Giảm nguy cơ đột quỵ/ thuyên
tắc hệ thống, chảy máu nặng,
1. và xuất huyết nội sọ trong
0 VKAs phòng ngừa đột quỵ ở bệnh
nhân rung nhĩ6
ANTICOAGULATION
− Hiệu quả tương đương và
CARE giảm nguy cơ chảy máu nặng
trong điều trị VTE cấp7

SE, systemic embolism

1. Connolly et al. N Engl J Med 2010; 2. Connolly et al. N Engl J Med 2014; 3. Patel et al. N Engl J Med 2011;
4. Granger et al. N Engl J Med 2011; 5. Giugliano et al. N Engl J Med 2013; 6. Ruff et al. Lancet 2013; 3
7. van Es et al. Blood 2014
 Tuy nhiên,
Số lượng bệnh nhân được dự phòng kháng đông hiện vẫn chưa cao

Gần một nửa bệnh nhân rung nhĩ vẫn chưa được dự
phòng kháng đông1

“Sự xuất hiện của chất hóa giải chuyên biệt dành cho NOACs sẽ gia tăng sự
tự tin của thầy thuốc và bệnh nhân trong việc sử dụng thuốc mới và cổ vũ cho
các liệu pháp dự phòng đột quỵ trên bệnh nhân rung nhĩ không do van tim”1

Tác nhân đối kháng có thể mang lại lợi ích trong trường hợp cấp cứu ở bệnh
nhân cần phẫu thuật khẩn hoặc can thiệp và chữa trị trong tình huống đe doạ
tính mạng1
■ 1. Sarich TC et al. Am Heart J 2015 (Anticoagulant-Induced Bleeding and Reversal Agents Think Tank 24
co-sponsored by the Cardiac Safety Research Consortium and the FDA on 22 April 2014)
 Chất phục hồi chống đông và đối kháng là gì?
Tại sao chúng ta cần?
•
• Chất đối kháng là chất hóa giải giúp đưa nồng độ thuốc chống đông
trở về mức bình thường thông qua đánh giá dược động học

Về PCCs :

• được khuyến cáo trước chất đối kháng đặc hiệu nhưng kết quả cho
thấy không nhất quán
• Hóa giải 1 số yếu tố kháng đông nhưng không hóa giải yếu tố Xa đã
hoạt hóa và thrombin ở nồng độ điều trị
• Không chứng minh rõ việc ngưng chảy máu và có thể liên quan đến
nguy cơ tăng huyết khối.

→ Sự ra đời của chất đối kháng kỳ vọng giải quyết các vấn đề này.
Chất đối kháng tác dụng nhanh hóa giải hiệu quả kháng đông
là giải pháp trong những trường hợp khẩn cấp

Phẫu thuật khẩn Chảy máu không

kiểm soát

Một tác nhân đối kháng có thể hóa giải tác dụng kháng đông
của NOAC trong những trường hợp đặc biệt

Trong khi chất đối kháng chuyên biệt có thể hóa giải hiệu quả kháng đông,
nhưng các phương pháp khác (vd phẫu thuật, dung dịch thay thế) sẽ vẫn cần
thiết để khắc phục nguồn cơn gây chảy máu và hệ quả của nó.
 Idarucizumab là chất hóa giải chuyên biệt dành cho bệnh
nhân đang sử dụng Dabigatran, hiện đã được lưu hành tại
Việt Nam

Nghiên cứu trên Chấp thuận

Hoàn tất thủ tục Được lưu hành
Idarucizumab 1 bệnh nhân cần của FDA Oct
Nghiên cứu ở của EMA/FDA rộng rãi, tuân
phẫu thuật khẩn 20155
Mục tiêu: người khoẻ
hoặc chảy máu
và các cơ quan
EMA
theo sự chấp
dabigatran mạnh khác thuận của từng
nặng; hoàn tất vào Nov 20156
Feb/Mar 2015 nước
Oct 20162–4 etc.

Hoàn tất thủ tục

FDA chấp thuận
Chỉ nghiên cứu FDA
Andexanet alfa 1
Nghiên cứu ở Aug 20189
trên bệnh nhân Dec 20158
Mục tiêu: người khoẻ
cháy máu nặng; Được chấp nhận
FXa inhibitors mạnh bởi sự xem xét
started Jan 20157
củaEMA
Aug 201610

Ciraparantag Nghiên cứu ở

(PER977)1 người khoẻ
Mục tiêu: mạnh
11,12
universal
FXa, activated Factor X

■ 1. Greinacher et al. Thromb Haemost 2015; 2. Pollack et al. N Engl J Med 2017; 3. Pollack et al. Thromb Haemost 2015;
4. Boehringer Ingelheim, data on file; 5. US FDA 2015 press release, 16 October 2015; 6. European Commission
Community Register of Medicinal Products for Human Use 2015; 7. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02329327;
8. Portola Pharmaceuticals press release, 18 Dec 2015; 9. Portola Pharmaceuticals press release, 17 August 2016;
10. Portola Pharmaceuticals press release, 19 August 2016; 11. Ansell et al. N Engl J Med 2014; 12. Ansell et al.
Thromb Res 2016
Idarucizumab được thiết lập để trở thành một chất
đối kháng chuyên biệt dành riêng cho Dabigatran

Adapted from Schiele et al. Blood 2013; Eikelboom et al. Circulation 2015; Idarucizumab SPC, 2017;
Schmohl et al. Thromb Haemost 2017
Thông tin kê toa được FDA chấp thuận từ 10-2015

❖ Idarucizumab là một mảnh kháng thể đơn dòng (Fab) có nguồn gốc từ một
phân tử lớp IgG1, có mục tiêu là chất ức chế dabigatran, 1 chất ức chế trực
tiếp thrombin.

❖ Chỉ định: cho bệnh nhân đang điều trị bằng Pradaxa cần hoá giải tác dụng
kháng đông trong những trường hợp sau:
- Khi cần phẫu thuật khẩn hoặc tiến hành thủ thuật khẩn.
-Trong trường hợp chảy máu không kiểm soát hoặc chảy máu đe doạ tính mạng

❖ Chống chỉ định: Không có

❖ Thận trọng:
- Bệnh nhân có nguy cơ thuyên tắc
-Bệnh nhân có yếu tố tăng đông
-Bệnh nhân quá mẫn với idarucizumab
-Nguy cơ phản ứng ngoại ý nghiêm trọng ở bệnh nhân bất dung nạp Fructose
(di truyền) do có sorbital trong tá dược
Idarucizumab dễ sử dụng và không
có bất kỳ chống chỉ định nào
Fixed 5 g dose Infuse or inject
intravenously

Regardless of the clinical

situation
Restarting Storage
anticoagulation
Dabigatran can be
restarted after 24 hours Shelf life:
3 years
refrigerated
Heparin can be at 2–8°C
initiated at any time

Eikelboom et al. Circulation 2015; Idarucizumab SPC, 2018

Idarucizumab có thể sử dụng bên cạnh các phương án hỗ trợ
khác và cho phép việc sử dụng trở lại KĐ gần như tức thì.

Có thể sử dụng bên

cạnh các phương án hỗ
trợ cầm máu khác (ví dụ
Các trị liệu kháng đông PCC, FFP)
khác (ví dụ heparin) có
thể bắt đầu trở lại sau
chỉ định idarucizumab*
Dabigatran có thể sử
dụng trở lại sau 24h sau
khi idarucizumab được
chỉ định

■ * Nếu bệnh nhân có sinh hiệu ổn định và quá trình cầm máu đã
thành công.
FFP, fresh frozen plasma; PCC, prothrombin complex concentrate
Idarucizumab SPC, 2017
 CẬP NHẬT KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
RE-VERSE ADTM
Idarucizumab đảo ngược tác dụng chống đông máu
của Dabigatran ở bệnh nhân trong tình trạng cấp cứu:
chảy máu nghiêm trọng, phẫu thuật khẩn hoặc can thiệp

CV Pollack Jr, MA, MD; PA Reilly, PhD; J van Ryn, PhD; J Eikelboom, MD;
S Glund, PhD; RA Bernstein, MD, PhD; R Dubiel, PharmD;
MV Huisman, MD, PhD; EM Hylek, MD; PW Kamphuisen, MD, PhD;
J Kreuzer, MD; JH Levy, MD; FW Sellke, MD; J Stangier, PhD;
T Steiner, MD, MEE; B Wang, PhD; C-W Kam, MD; JI Weitz, MD

Bao gồm dữ liệu về 494 bệnh nhân được theo dõi trong 3 tháng
Dữ liệu kết thúc ngày 31 tháng 7 năm 2016.
369 địa điểm được bắt đầu tại 39 quốc gia,
173 địa điểm tuyển dụng bệnh nhân.
Kết quả thử nghiệm đầy đủ dựa trên dữ liệu từ 503 bệnh nhân
 KẾT QUẢ CHÍNH:

Đảo ngược tối đa trung bình trong vòng 4 giờ là 100% cho
dTT (95% CI, 100-100%)

dTT bình thường trong 4 giờ ở 235/238 bệnh nhân (98.7% ) ở

nhóm A và 141/143 bệnh nhân (98.6%) ở nhóm B*

Kết quả thu được tương tự với ECT và aPTT trong phòng thí
nghiệm trung tâm

*Tính toán cho bệnh nhân có mức cao theo đường tiêu chuẩn.
aPTT, thời gian thromboplastin hoạt hoá từng phần ; dTT, thời gian thrombin pha loãng;
CI, khoảng tin cậy; ECT, thời gian đông ecarin
 IDARUCIZUMAB:
HOÀN THIỆN NHỮNG ĐẶC TÍNH CỦA MỘT CHẤT ĐỐI KHÁNG TRỰC TIẾP

Tác dụng
Chuyên biệt nhanh chóng
cho 1 NOAC
duy nhất
Hóa giải
hoàn toàn
Dể sử dụng:
không cần chỉnh liều
trên bệnh nhân suy Idarucizumab…
thận, có tổn thương
gan và bệnh nhân >
65 tuổi Hiệu quả
kéo dài
Không có
hoạt tính
tăng đông Hiệu quả
có thể
tiên đoán

Idarucizumab hóa giải dabigatran và giúp cho bác sĩ tập trung vào
những khía cạnh khác trong xử trí bệnh nhân cấp cứu
 Nhiều công bố trên các tạp chí lớn
khuyến cáo việc sử dụng idarucizumab
White Paper

EHRA guidance Expert opinion

Ageno et al. Thromb Haemost 2016; Diener et al. Int J Stroke 2016; Heidbuchel et al. Europace 2015
 THÔNG ĐIỆP MANG VỀ

■ NOAC là thuốc KĐ mới dùng gần đây và ngày càng được

sử dụng rộng rãi trong dự phòng đột quỵ ở BN rung nhĩ
không do bệnh van tim, cũng như điều trị và dự phòng
DVT/PE.
■ Chúng ta phải đối mặt nhiều hơn khi BN đang uống NOAC
bị biến chứng chảy máu hay các bệnh lý cấp tính khác.
■ Cần hiểu rõ đặc tính dược lực học của thuốc và lựa chọn
liều và thuốc phù hợp cho từng tình huống lâm sàng
■ Cần hiểu rõ giá trị của từng XN đánh giá từng NOAC và có
các phác đồ rõ ràng xử trí xảy ra các biến chứng cũng như
trong các tình huống cấp tính.
Anticoagulation 3.0: idarucizumab đại diện
cho bước đột phá cuối cùng của lịch sử
thuốc kháng đông

■ Idarucizumab cung cấp việc hoá giải hiệu quả kháng

đông của dabigatran và không có chống chỉ định,
không có những lưu ý về mặt an toàn được đề cập đến
thời điểm này
■ Idarucizumab cung cấp thêm một giải pháp trong xử trí
cấp cứu đối với bệnh nhân đang điều trị bằng dabigatran
bằng cách hoá giải tác dụng của dabigatran tức thì.
 Tình Huống Ban Đầu
Bệnh nhân có chỉ định mổ, được sử dụng Huyết Tương Tươi đông lạnh 6
đơn vị ( 15mg/kg ) truyền nhanh + Vitamin K1 2A tiêm mạch chậm. Bs
Tim Mạch đề nghị thử lại INR sau 2h , 4h , 6h . Khi INR về xung quanh
1.5 mời tim mạch xem lại .
BN được thực hiện y lệnh nhưng không theo dõi sát INR , chỉ thử 1 mẫu
2h sau khi chích K1 ( và liên hệ HTTDL ).
Diễn tiến BN : khối thoát vị tự trở về bình thường , hết nghẹt , chờ INR
ổn mổ chương trình.

Vấn đề đặt ra sau đó

- Điều chỉnh INR bằng thuốc kháng Vit K rất khó sau tiêm mạch .
- Trong trường hợp BN có xuất huyết nặng hoặc bệnh lý ngoại khoa
cần mổ khẩn không đủ thời gian để chuẩn bị HTTDL và chờ hóa giải.
- Nếu BN có chỉ định sử dụng NOAC và được dùng Dabigatran phù hợp
sẽ rút ngắn thời gian chờ đợi , trì hoãn mỗ.
XIN CHÂN THÀNH CÁM ƠN
QUÝ ĐỒNG NGHIỆP
 THÔNG TIN LIÊN HỆ

Danh Ngọ (Sản Phẩm): 0909748987

Trần Đình Nhã Thi (Medical): 0389210589
 ĐIỀU TRỊ CHẢY MÁU ĐE DỌA TÍNH MẠNG
■ Hiện đã có antidote của Dabigatran và Rivaroxaban nhưng
chỉ có Dabigatran là có ở VN, và có thể trung hòa ngay hậu
quả của thuốc này trong trường hợp quá liều, chảy máu
cấp tính, hay cần can thiệp cấp cứu.
■ Điều trị chảy máu do các thuốc này phức tạp hơn do còn
thiếu các biện pháp theo dõi.
■ Nguyên tắc chung:
• Ngưng thuốc kháng đông đang dùng
• Trung hòa thuốc nếu có sẵn
• Tận dụng mọi biện pháp cầm máu có thể được như biện pháp cơ
học, các chế phẩm đông máu, các thuốc chống tiêu sợi huyết, các
biện pháp lấy bỏ thuốc (Cũng cần lưu ý là chạy thận nhân tạo có
hiệu quả với dabigatran nhưng không có hiệu quả với rivaroxaban).
• Điều trị hỗ trợ

45
Bs Nguyễn Thanh Hiền và cs: chăm sóc bệnh nhân dùng kháng đông đường uống mới (noac) trong tình huống cấp tính. Chuyên đề
TMH 3/2018.
 ĐIỀU TRỊ CHẢY MÁU ĐE DỌA TÍNH MẠNG

- Thử các XN đặc hiệu

LUÔN HỘI CHẨN VỚI BS HUYẾT HỌC KHI CẦN

46
 ĐIỀU TRỊ CHẢY MÁU ĐE DỌA TÍNH MẠNG

The 2018 European Heart RhythmAssociation Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation
 ĐIỀU TRỊ CHẢY MÁU ĐE DỌA TÍNH MẠNG
THUỐC TRUNG HÒA

Áp dụng andexanet alpha:

• Trung hòa rivaroxaban (uống ít nhất >7h) or apixaban: 400 mg bolus,
truyền 480mg với liều 4 mg/ph
• Trung hòa rivaroxaban (uống ít nhất <7h or k biết, oeoxaparin,
edoxaparin: 800 mg bolus, 960 mg truyền TM liều 8m/ph.

The 2018 European Heart RhythmAssociation Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation.
Overview of US-Labeled Guidance for NOAC
Anticoagulant Transitions

Management of Patients on Non–Vitamin KAntagonist Oral Anticoagulants in the Acute Careand

Periprocedural Setting. A Scientific Statement from the American Heart Association. Circulation.
2017;135:00–00. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000477
Overview of US-Labeled Guidance for NOAC Anticoagulant Transitions
Guideline for Anticoagulation and Prophylaxis Using Low Molecular Weight Heparin (LMWH) in Adult
Inpatients. http://www.tga.gov.au/industry/artg.htm 2016
 Hướng dẫn trung hòa kháng đông

Consider protamine sulphate intravenous 1 mg per 100 units of

dalteparin or 1 mg per 1 mg of enoxaparin (maximum 50 mg)/10min.

A Practical Review of the Emerging Direct Anticoagulants, Laboratory Monitoring, and Reversal Agents.
J. Clin. Med. 2018, 7, 29; doi:10.3390/jcm7020029
 Hướng dẫn trung hòa kháng đông
■ If bleeding is serious:
 Ensure adequate blood volume support and maintenance of good urine
output.
 Consider protamine sulphate intravenous 1 mg per 100 units of
dalteparin or 1 mg per 1 mg of enoxaparin (maximum 50 mg) over 10
minutes.
• If between 8-24 hours since last dose of LMWH, then dose of
protamine should be halved (i.e. 0.5 mg per 100 units of dalteparin or
0.5 mg per 1 mg enoxaparin).
• If greater than 24 hours since last LMWH dose then protamine is not
required.
• Although protamine is less effective in reversing the anticoagulant
effect of LMWH than UFH, it may be used to partially correct LMWH
overdose (achieving up to 60% reversal of anti-factor Xa activity) in
addition to supportive measures in critical clinical situations.
• Repeated doses of protamine sulphate may be required if ongoing
bleeding.
Guideline for Anticoagulation and Prophylaxis Using Low Molecular Weight Heparin (LMWH) in Adult Inpatients.
http://www.tga.gov.au/industry/artg.htm 2016
International Council for Standardization in Haematology
(ICSH) Recommendations for Laboratory Measurement
of Direct Oral Anticoagulants

ICSH Guidance Document for DOAC Testing. 2017

 2017 International Council for Standardization in Haematology (ICSH)
Recommendations for Laboratory Measurement of Direct Oral
Anticoagulants

■ Abbreviations: APTT, activated partial thromboplastin time; CAP, College of American

Pathologists; DTI, direct thrombin inhibitor; dTT, dilute thrombin time; ECA, ecarin
chromogenic assay; ECAT, external quality control of diagnostic assays and tests; ECT, ecarin
clotting time; LC/MS-MS, tandem mass spectrometry; PT, prothrombin time; RCPA
QAP, Royal College of Pathologists of Australasia Quality Assurance Program; UKNEQAS,
United Kingdom National External Quality Assessment Servic
Laboratory testing of direct oral anticoagulants and expected plasma concentrations after therapeutic doses. Red and blue lines
represent plasma concentrations at peak and trough in NVAF and VTE, respectively. Orange boxes represent ranges of
applicability of the corresponding test. †Depending on the dTT procedure used, the LOQ may be higher (i.e. 50 ng mL1 instead of
10 ng mL1). ‡This represents the range of quantitation for sensitive reagents. Depending on the reagent, the sensitivity may be
lower. Please refer to Fig. 1 for more details on relevant testing.; CMAX, maximum plasma concentration during the dosing
interval; CTROUGH, minimum plasma concentration during the dosing interval; dTT, diluted thrombin time; ECA, ecarin
chromogenic assay; IQR, interquartile range; LOQ, limit of quantitation; TT, thrombin time

Laboratory testing in patients treated with direct oral anticoagulants: a practical guide for clinicians. J Thromb Haemost 2018; 16: 209–19
Periprocedural management of patients on NOACs

Management of Patients on Non–Vitamin KAntagonist Oral Anticoagulants in the Acute Careand

Periprocedural Setting. A Scientific Statement from the American Heart Association. Circulation.
2017;135:00–00. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000477
The vexed question of whether or not to measure levels of direct oral
anticoagulants before surgery or invasive procedures

Internal and Emergency Medicine

https://doi.org/10.1007/s11739-018-1854-6. 2018
 SO SÁNH ĐẶC TÍNH THUỐC KĐ MỚI & WAFARIN

có có

The 2018 European Heart RhythmAssociation Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with AF
 Chỉ dẫn TSH
■ According to a study in rivaroxaban patients, IV thrombolysis is recommended if
the plasma concentration is < 20 (or 30 ng/ml). When the plasma level is between
20 to 100 ng/ml IV thrombolysis can be considered, whereas plasma
concentrations > 100 ng/ml precludes the possibility to perform IV thrombolysis.
Patients with intracranial artery occlusion were recommended IV thrombolysis plus
endovascular treatment or endovascular treatment alone if plasma levels were
≤100 ng/mL or >100 ng/mL, respectively
■ Specific populations, such as patients with a history of bleeding, patients on
polypharmacy with expected drug-drug interactions, patients on
immunomodulatory drugs, those with extremes of body weights or gastrointestinal
malabsorption, patients with liver and/or renal dysfunction or those with multiple
interfering factors should be further studied
■ In those requiring thrombolysis, plasma concentrations of 10 (apixaban), 50
(dabigatran) and 100 (rivaroxaban) ng/mL have been proposed as cut-offs for
considering intravenous (i.v.) thrombolysis with r-tPA in patients with acute
ischemic stroke after an individual risk–benefit assessmen

Laboratory testing in patients treated with direct oral anticoagulants: a practical guide for clinicians . 2017
Laboratory testing in patients treated with direct oral anticoagulants: a practical guide for clinicians. J Thromb
Haemost 2018; 16: 209–19.
Practical guidance on the use of laboratory testing in the management of bleeding in patients receiving direct oral
anticoagulants. Vascular Health and Risk Management 2017:13 457–467
 XUẤT HUYẾT NÃO (XHN)
■ Tỉ lệ XHN do dùng NOAC theo các phân tích gộp khoảng 0.4%,
giảm hơn 50% khi so với uống kháng vitamin K.
■ Hướng dẫn điều trị hiện nay còn thiếu.
■ Các yếu tố cần quan tâm gồm: có thuốc trung hòa không, thời gian
nào nên PT thần kinh khẩn, nguy cơ thuyên tắc huyết khối nếu
ngưng kháng đông khi hiện diện XHN.
■ CT não cần làm ngay để xác định chẩn đoán, độ nặng của XH và
đánh giá nhu mô não xung quanh.
■ Chụp CT tương phản (có cản quang) để xác định nguy cơ dãn rộng
vùng XHN qua dấu hiệu hiện diện chất tương phản trong vùng tụ
máu (presence of contrast within the hematoma-spot sign), đồng
thời đánh giá chi tiết tổn thương mạch máu như phình mạch, dị
dạng động tĩnh mạch (AVM) và dò màng cứng.

Raval.AN et al: Management of Patients on Non–Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in the Acute Care and Periprocedural
Setting. A Scientific Statement from the American Heart Association. Circulation. 2017;135
 XUẤT HUYẾT NÃO (XHN)
■ Ngưng thuốc và điều trị hỗ trợ
■ Sử dụng các chế phẩm máu PCC, aPCC và yếu tố VII
đối với chảy máu nặng do NOAC theo chỉ dẫn hiện nay.
Dùng thuốc trung hòa ngay nếu có sẵn, đồng thời duy trì
huyết áp đúng – tích cực.
■ Trong 6 giờ đầu, không nên hạ áp tích cực trừ khi >
200mmHg. Sau 6 giờ có thể duy trì HA < 140mmHg để
hạn chế dãn rộng vùng tụ máu. Với BN không ổn định
nên đặt ICP để theo dõi và điều chỉnh HA theo áp lực nội
sọ. Sử dụng PCC cho đến khi chúng ta có thuốc đối
kháng.

Raval.AN et al: Management of Patients on Non–Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in the Acute Care and Periprocedural
Setting. A Scientific Statement from the American Heart Association. Circulation. 2017;135
2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and
Management of High Blood Pressure in Adults
 NGUY CƠ XHN TÁI PHÁT

■ Tiên đoán dựa trên:

• Loại XHN
• Hình ảnh đặc biệt MRI
• Nguy cơ của BN
• Chiến lược dùng thuốc kháng đông trước và sau
XHN (liên quan đến thầy thuốc)

Becattini. C , Sembolini. A, Paciaron. M: Resuming anticoagulant therapy after intracerebral bleeding. Vascular Pharmacology 84 (2016): 15–24.
Wijdicks. EFM: The use of antithrombotic therapy in patients with an acute or prior intracerebral hemorrhage. Uptodate 2016.
Freeman. WD et al: Risk of intracerebral bleeding in patients treated with anticoagulants. Uptodate 2016.
 CHIẾN LƯỢC DÙNG LẠI KHÁNG ĐÔNG
SAU XHN

■ Đánh giá nguy cơ chảy máu lại khi dùng kháng đông: loại
XH, MRI (nếu cần), NC của BN, chiến lược dùng thuốc
■ Đánh giá tình trạng bệnh phải dùng kháng đông
■ Chiến lược dùng thuốc
■ Thời gian tối ưu dùng lại KĐ
Tùy theo tình trạng bệnh lý , việc dùng lại kháng đông sẽ khác nhau vì nguy
cơ /lợi ích của các bệnh lý nay khác nhau.

Becattini. C , Sembolini. A, Paciaron. M: Resuming anticoagulant therapy after intracerebral bleeding. Vascular Pharmacology 84 (2016): 15–24.
Claassen. DO et al: Restarting Anticoagulation Therapy After Warfarin-Associated Intracerebral Hemorrhage. Arch Neurol. 2008;65 (10):1313-1318.
Guidelines for the Management of Spontaneous Intracerebral Hemorrhage. Stroke 2015
2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS
Kovacs. RJ: Practical Management of Anticoagulation in Patients With Atrial Fibrillation. J Am Coll Cardiol 2015;65:1340–60.
 CHIẾN LƯỢC DÙNG LẠI KHÁNG ĐÔNG SAU XHN

Theo các hướng dẫn hiện nay, cũng như quan điểm của chúng tôi, hạn chế dùng
trước 2 tuần (trừ trường hợp van cơ học), thường là sau 4 tuần nếu xuất huyết não đã
cầm hay ở bệnh nhân xuất huyết não nhỏ và nguy cơ thuyên tắc huyết khối cao, dùng
lại sau 8 – 10 tuần hay muộn hơn ở bệnh nhân xuất huyết não vùng thân não, tiểu não
hay xuất huyết não lớn.
Nếu phải dùng < 7 ngày, nên chuyển sang chiến lược bắc cầu bằng Heparin, sau đó
mới chuyển sang dùng kháng đông uống.

Becattini. C , Sembolini. A, Paciaron. M: Resuming anticoagulant therapy after intracerebral bleeding. Vascular Pharmacology 84 (2016): 15–24.
Claassen. DO et al: Restarting Anticoagulation Therapy After Warfarin-Associated Intracerebral Hemorrhage. Arch Neurol. 2008;65 (10):1313-1318.
Guidelines for the Management of Spontaneous Intracerebral Hemorrhage. Stroke 2015
2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS
Kovacs. RJ: Practical Management of Anticoagulation in Patients With Atrial Fibrillation. J Am Coll Cardiol 2015;65:1340–60.
CHIẾN LƯỢC DÙNG LẠI KHÁNG ĐÔNG SAU XHN
 Điều trị chống đông ở BN XHN và van
tim cơ học

Management of therapeutic anticoagulation in patients with intracerebral haemorrhage and mechanical heart valves. European
Heart Journal (2018) 0, 1–15
 ĐIỀU TRỊ NOACs TRÊN BN ĐỘT QUỴ
THIẾU MÁU
▪ 1 – 2% dân số BN bị ĐQTM cấp xảy ra/năm khi dùng NOAC
phòng ngừa ĐQ cho BN NVAF.
▪ Cần phải cân nhắc giữa lợi ích của thuốc kháng đông và nguy
cơ xuất huyết não liên quan đến chiến lược tái tưới máu/BN
đang dùng NOAC.
▪ AHA 2016 đề nghị: không dùng TPA ở những BN đã dùng
NOACs trừ khi XN thuốc trong máu bình thường hoặc BN
không dùng NOACs trong vòng ít nhất 48 giờ.

AHA 2017: Management of Patients on Non–Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in the Acute Care and Periprocedural Setting
 BỆNH NHÂN CÓ ĐỘT QUỊ CẤP CẦN SỬ DỤNG TIÊU
SỢI HUYẾT HOẶC THỦ THUẬT LẤY HUYẾT KHỐI

H-C. Diener. HC &.Lip. GYH et al : Choosing a particular oral anticoagulant and dose for stroke prevention in individual patients with non-valvular atrial fibrillation. ESJ. 2015.
doi:10.1093/eurheartj/ehw069
2015 American Heart Association/American Stroke Association Focused Update of the 2013 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke Regarding Endovascular
Treatment
AHA 2017: Management of Patients on Non–Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in the Acute Care and Periprocedural Setting
The 2018 European Heart RhythmAssociation Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation
 ĐIỀU TRỊ NOACs TRÊN BN ĐỘT QUỴ THIẾU MÁU

▪ Cần đánh giá tuân thủ ĐT thuốc NOAC và tìm NN gây đột
quỵ thiếu máu cấp.
▪ Không có dữ liệu nào cho thấy việc tăng nồng độ thuốc
kháng đông, thêm thuốc kháng tiểu cầu hoặc chuyển sang
thuốc kháng đông uống khác làm tăng hiệu quả dự phòng
biến cố thiếu máu cấp tái phát.
▪ Những bệnh nhân không tuân thủ tốt điều trị với NOACs
nên chuyển sang dùng kháng đông warfarin có tác dụng dài
sẽ thích hợp hơn.
▪ Yếu tố cần quan tâm khác: tuổi cao, tăng huyết áp kiểm
soát kém, bệnh lý mạch máu nhỏ nặng, bệnh nhân có nhu
cầu sử dụng liệu pháp chống huyết khối 3 thuốc do hội
chứng vành cấp mới hoặc đặt stent mạch vành.

AHA 2017: Management of Patients on Non–Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in the Acute Care and Periprocedural Setting
The 2018 EHRA Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in Pts w AF
 DÙNG LẠI KHÁNG ĐÔNG SAU ĐQ THIẾU MÁU

Các phương pháp hình ảnh học não nên được lặp lại thường xuyên ở bệnh nhân nhồi
máu não mức độ trung bình trở lên để loại trừ xuất huyết não.
ESC 2016 of AF
The 2018 EHRA Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in Pts w AF
 BỆNH NHÂN NGUY CƠ CAO XUẤT HUYẾT
ĐƯỜNG TIÊU HÓA

■ Một số loại NOACs tăng nguy cơ chảy máu tiêu hóa (MGIB) tương đối
so với Warfarin với liều tương đương ở bệnh nhân rung nhĩ
■ Dabigatran 150 mg 2 lần một ngày: RR 1.50 MGIB
■ Dabigatran 110 mg 2 lần một ngày: RR 1,10 MGIB
■ Dabigatran 75 mg 2 lần một ngày: RR 1,01 MGIB
■ Rivaroxaban 20 mg một lần/ ngày : không ý nghĩa MGIB
■ Apixaban 5 mg hai lần / ngày: HR 0,89
■ Edoxaban (60 mg mỗi ngày): RR 1,23
■ Edoxaban (30 mg mỗi ngày): HR 0,67

H-C. Diener. HC &.Lip. GYH et al : Choosing a particular oral anticoagulant and dose for stroke prevention in individual patients with
non-valvular atrial fibrillation. ESJ. 2015. doi:10.1093/eurheartj/ehw069
 BN chảy máu tiêu hóa cấp đang dùng NOAC

Đánh giá ban đầu

- Tiền sử, lưu ý thời gian và liều lượng uống NOAC.
- Dấu hiệu sinh tồn, khám bệnh
- Xét nghiệm

Chảy máu nhẹ Chảy máu trung bình – nặng

Vào phòng cấp cứu/ ICU

-Tạm hoãn NOAC kế tiếp - Biện pháp đè ép chuẩn.

và thuốc chống kết tập
tiểu cầu.
- Hội chẩn với BS TM.
- Theo dõi lâm sàng.
-Nội soi bán khẩn để
đánh giá nguyên nhân
chảy máu.
- Hổ trợ huyết động.
- Theo dõi chặt.
- Truyền hồng cầu khi có chỉ định.
- Ngưng NOAC/ thuốc kháng tiểu cầu.
- Uống than hoạt nếu uống NOAC <
3h.
- Truyền dịch coloid nhanh.
- Hội chẩn TM – Huyết học.

Huyết động ổn. Huyết động không ổn

định, đe dọa tính mạng.

- Tiếp tục biện pháp hổ - Các biện pháp hổ trợ.

trợ. - Điều trị nội soi cấp cứu.
- Theo dõi lâm sàng và - Truyền các yếu tố đông
xét nghiệm. máu.
- Nội soi sau 12 – 24h để - Lọc máu (Dabigatran).
GAST END đánh giá và điều trị. - Phẫu thuật.
75

vol78,No 2. 2013 - Cho phép dùng lại

NOAC hay không?
 BỆNH NHÂN NGUY CƠ CAO XUẤT HUYẾT
ĐƯỜNG TIÊU HÓA

The 2018 European Heart RhythmAssociation Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with
atrial fibrillation
 CHẤN THƯƠNG
■ Tỉ lệ BN dùng NOAC bị chấn thương còn chưa rõ. Tỉ lệ
bị chấn thương ở BN dùng kháng vitamin K là 4% vào
năm 2006 và tăng thêm 1,7% vào 2013.
■ Hiện ít có hướng dẫn điều trị về tình huống này.
■ Cần biết:
• Thời gian liều cuối cùng, loại thuốc uống và bệnh lý
sử dụng NOAC.
• Test chức năng thận và các XN đánh giá đông máu
gián tiếp tùy theo loại NOAC sử dụng.

AHA 2017: Management of Patients on Non–Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in the Acute Care and Periprocedural
Setting
 CHẤN THƯƠNG

■ Ở BN không chảy máu, chảy máu nhẹ và chảy máu có

thể cầm được dễ dàng, có thể vẫn tiếp tục dùng NOAC
trong quá trình đánh giá và theo dõi. Duy trì lượng nước
tiểu thích hợp.
■ Ở BN có chảy máu trung bình đến nặng, cần PT khẩn,
hay nguy cơ chảy máu đòi hỏi đánh giá tiếp theo, dùng
thuốc đối kháng đặc hiệu hoặc các biện pháp như
ĐTchảy máu đe dọa tính mạng nêu trên (PCC…)
■ Nếu phải ngưng NOAC, dùng lại khi huyết động và tình
trạng chảy máu đã được điều chỉnh hoàn toàn

AHA 2017: Management of Patients on Non–Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in the Acute Care and Periprocedural
Setting
 DÙNG NOACs TRÊN BN SUY THẬN CẤP
▪ Nguy cơ suy thận cấp cao ở những BN thường xuyên uống
NOACs.
▪ Andreu-Cayuelas và cộng sự đã thực hiện nghiên cứu quan
sát 162 BN NVAF nhập viện vì suy tim cấp.
▪ Creatinine được theo dõi để điều chỉnh liều theo NOACs
lý thuyết.
▪ 44% BN cần điều chỉnh liều dabigatran.
▪ 35% BN cần điều chỉnh liều rivaroxaban.
▪ Những BN có CrCl of <60 mL/min hoặc tuổi >75 có nguy
cơ cao cẩn phải điều chỉnh liều thuốc lại.
▪ Dùng NOAC ở BN suy thận cấp làm tăng nguy cơ chảy máu.
▪ Cần phải theo dõi sát chức năng thận hoặc chuyển sang
thuốc khác cho tới khi những dữ liệu về độ an toàn của
NOAC có sẵn.
AHA 2017: Management of Patients on Non–Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in the Acute Care and Periprocedural Setting
 BỆNH NHÂN CẦN PHẪU THUẬT KHẨN

•Cấp cứu (emergency): mạng sống/chi bị đe dọa, phải mổ < 6g, không thể chuẩn bị TM trước PT
•Khẩn (urgent): mạng sống/chi bị đe dọa, phải mổ 6-24g, chuẩn bị TM tối thiểu trước PT
•Nhạy với thời gian (time-sensitive): có thể trì hoãn 1-6 tuần để đánh giá và điều chỉnh nguy cơ TM
(phần lớn các PT ung thư)
The 2018 European Heart RhythmAssociation Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation.
ACC/AHA Perioperative Clinical Practice Guideline 2014
 Hướng dẫn lâm sàng của EHRA 2018 khuyến cáo sử
dụng idarucizumab ở những bệnh nhân đang sử dụng
dabigatran cần phẫu thuật cấp cứu
Emergency
(unplanned) surgery
Blood sample for full panel of coagulation assays
(PT, aPTT, anti-FXa, dTT)

Need to operate: Need to operate: within Need to operate: within

within days hours minutes
• Interrupt NOAC therapy • Defer surgery for 12–24 h if • Do not delay surgery
possible
• Await coagulation • Await coagulation results before For dabigatran-treated
results before Surgery surgery patients, reversal with
• Defer surgery as necessary For dabigatran, reversal with
idarucizumab
(if necessary / available /
idarucizumab
approved)
(if necessary / available / approved
)

Post-operative targeted haemostatic intervention based on repeat

coagulation panel results and clinical picture

aPTT, activated partial thromboplastin time; dTT, diluted thrombin time; PT, prothrombin time Adapted from
Steffel et al. Eur Heart J 2018
 Non-vitamin K antagonist oral anticoagulant
management before and after AF ablation

The 2018 European Heart RhythmAssociation Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation.
 PHÒNG NGỪA: LÀ QUAN TRỌNG NHẤT

-CHỈ ĐỊNH ĐÚNG

-CÂN NHẮC LỢI ÍCH NGUY
CƠ
-ĐÁNH GIÁ BN CẨN THẬN
TRƯỚC KHI QĐ
-THEO DÕI ĐÚNG CHẾ ĐỘ
-DÙNG LIỀU THUỐC LINH
HOẠT
-NGỪNG THUỐC TRƯỚC
PT ĐÚNG
-TRÁNH TƯƠNG TÁC
- BẢO VỆ DD KHI CẦN

83
 ĐIỀU CHỈNH LIỀU Ở BN SUY THẬN

The 2018 European Heart RhythmAssociation Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in
patients with atrial fibrillation
Nghiên cứu ngẫu nhiên RCTs vẫn ở mức độ bằng chứng cao
nhất nhưng nghiên cứu quan sát sẽ mang lại
góc nhìn trên thực tế lâm sàng
 Phân tích độc lập từ FDA vào năm 2015

Graham et al. Circulation 2015

Đường cong Kaplan Meier cho thấy xác suất xuất hiện biến cố ở nhóm dabigatran
là tương đương về biến cố đột quỵ và ít hơn ở các biến cố chảy máu nặng, ICH và
tử vong so với warfarin

Graham et al. Circulation 2015

 Phân tích độc lập từ FDA vào năm 2015 với hơn 134 000 bệnh nhân
nhấn mạnh lợi ích của dabigatran so với warfarin từ nghiên cứu RE-LY®
Chất phục hồi chống đông và đối kháng là gì?
Tại sao chúng ta cần?