Translated from English to Vietnamese - www.onlinedoctranslator.
com
Đáp ứng albumin niệu với valsartan liều rất cao ở bệnh nhân đái tháo
đường týp 2
Norman K. HollenbergMột, Hans-Henrik Parvingc, Giancarlo Vibertid,
Giuseppe Remuzzib, Susan Rittere, Steven Zelenkofskee, Albert Kandrae,
William L. Daleyevà Ricardo Rochae
Khách quanThuốc ức chế hệ renin-angiotensin hiện nay là tiêu
chuẩn trong điều trị bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Mục đích
của chúng tôi là điều tra xem liệu liều cao valsartan, thuốc ức
chế thụ thể angiotensin, có tốt hơn liều thông thường trong
việc giảm tỷ lệ bài tiết albumin trong nước tiểu (UAER) ở những
bệnh nhân này hay không.
những bệnh nhân và những phương phápBa trăm chín mươi mốt
bệnh nhân tăng huyết áp mắc đái tháo đường týp 2 và UAER 20–700
tôig/phút được chọn ngẫu nhiên thành 160, 320 hoặc 640 mg
valsartan. Tất cả đều nhận được valsartan 160 mg trong 4 tuần đầu.
Liều Valsartan sau đó được tăng lên ở hai trong ba nhóm trong 30
tuần. Việc thu thập nước tiểu qua đêm ở thời điểm ban đầu, 4, 16 và
30 tuần được sử dụng để đánh giá protein niệu.
Kết quảMức giảm albumin niệu tương đương xảy ra ở tất cả các
nhóm ở tuần thứ 4 (P <0,001). Sau đó, lượng albumin niệu giảm
đáng kể xảy ra với valsartan 320 và 640 mg (P <0,001) so với
mức thay đổi bổ sung khiêm tốn với 160 mg (Pbạn0,03). Vào
tuần 30, số bệnh nhân trở lại albumin niệu bình thường tăng
gấp đôi khi dùng valsartan 640 mg so với 160 mg (24 so với
12%; P < 0,01).
Liều cao được dung nạp tốt, không có liên quan đến liều
Giới thiệu
Việc phong tỏa hệ thống renin-angiotensin (RAS) bằng
thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE) hoặc thuốc
ức chế thụ thể angiotensin (ARB) rất quan trọng ở bệnh
nhân tăng huyết áp, suy tim, nhồi máu cơ tim, đột quỵ và
các dạng bệnh thận khác nhau, trong đó phổ biến nhất
là do đái tháo đường [1,2]. Hỗ trợ cho việc phong tỏa
RAS đến từ các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có đối
chứng, chứng minh rằng các thuốc này làm giảm sự tiến
triển của bệnh thận. Không có ngoại lệ, liều thuốc ức chế
ACE hoặc ARB được sử dụng trong các thử nghiệm này
đều dựa trên liều dùng cho bệnh tăng huyết áp.
Bởi vì ARB được dung nạp rất tốt trong phạm vi liều
rộng, nên có thể kiểm tra khả năng liều ARB lớn hơn
có thể mang lại lợi ích lớn hơn, ngoài tác dụng hạ
huyết áp (HA). Cơ sở lý luận để khám phá hiệu quả
của liều ARB cao hơn gần đây đã được xem xét [3]:
bằng chứng đến từ
0263-6352 - 2007 Lippincott Williams & Wilkins
Bản quyền © Lippincott Williams & Wilkins. Sinh sản trái phép của bài viết này là bị cấm.
Bài gốc năm 1921
tăng các tác dụng phụ, bao gồm hạ huyết áp và tăng kali
máu.
Phần kết luậnValsartan liều cao làm giảm albumin niệu
nhiều hơn liều 160 mg được sử dụng phổ biến hơn, dường
như không phụ thuộc vào huyết áp. Vì vậy, ít nhất ở bệnh
nhân đái tháo đường týp 2, cần dùng liều valsartan cao hơn
để tối ưu hóa việc bảo vệ mô hơn là kiểm soát huyết áp.J
tăng huyết áp25:1921–1926Q2007 Lippincott Williams &
Wilkins.
Tạp chí tăng huyết áp2007,25:1921–1926
Từ khóa: Ức chế thụ thể angiotensin, đái tháo đường, bệnh thận
MộtKhoa Y và X quang, Bệnh viện Brigham và Phụ nữ và Trường Y Harvard,
Boston, Massachusetts, Hoa Kỳ,bPhòng thí nghiệm Negri Bergamo và Viện
nghiên cứu dược lý Mario Negri, Bergamo, Ý,cRigshospitalet, Bệnh viện Đại
học Copenhagen, Copenhagen, Đan Mạch,dKhoa Tiểu đường và Nội tiết tại
Bệnh viện Guy và Đại học Kings ở Luân Đôn, Luân Đôn, Vương quốc Anh vàe
Công ty Dược phẩm Novartis, Đông Hanover, New Jersey, Hoa Kỳ
Thư từ tới Norman K. Hollenberg, Bệnh viện Brigham and Women's, 75
Francis Street, Boston, MA 02115, USA
ĐT: +1 617 732 6682; fax: +1 617 232 2869; e-
mail: djpagecapo@rics.bwh.harvard.edu
Đã nhận13 tháng 12 năm 2006Đã sửa đổi24 tháng 4 năm 2007 Đã được chấp
nhận17 tháng 5 năm 2007
nghiên cứu trên mô hình động vật, phản ứng với liều lượng
lớn ARB trong một số nghiên cứu nhỏ ở người và những cân
nhắc về mặt lý thuyết. Để xác định liều valsartan tối ưu cho
các đối tượng tăng huyết áp mắc bệnh đái tháo đường týp 2
và protein niệu, chúng tôi đã so sánh mức giảm bài tiết
protein qua nước tiểu sau 30 tuần điều trị với valsartan 160,
320 và 640 mg.
những bệnh nhân và những phương pháp
Trong nghiên cứu này trên 391 bệnh nhân tăng huyết áp mắc
bệnh tiểu đường tuýp 2, tăng huyết áp và tiểu albumin, bệnh
nhân được chọn ngẫu nhiên vào một trong ba nhóm và tất cả
đều được điều trị bằng valsartan 160 mg trong 4 tuần. Sau đó,
bệnh nhân nhận được liều chỉ định 160 mg/ngày hoặc mù đôi
320 hoặc 640 mg/ngày trong 26 tuần nữa.
Đây là một nghiên cứu đa trung tâm được thực hiện tại 75
trung tâm ở Hoa Kỳ. Các giao thức đã được phê duyệt bởi nhiều
Hội đồng Đánh giá Thể chế. Sự cho phép bằng văn bản đã có
được sau khi xem xét mẫu chấp thuận.
 1922Tạp chí tăng huyết áp2007, Tập 25 Số 9

Tiêu chuẩn nhập cảnh mẫu. Giá trị trung bình được sử dụng để phân tích
Bệnh nhân đủ điều kiện nếu họ được chẩn đoán mắc bệnh sâu hơn. Các mẫu máu được lấy để đo nồng độ kali và
đái tháo đường týp 2, theo định nghĩa của Tổ chức Y tế Thế creatinine huyết thanh trong giai đoạn điều trị tích
giới [4], tăng huyết áp (huyết áp tâm thu 140–179 mmHg và/ cực lúc ban đầu và sau 2, 8 và 30 tuần điều trị. HbA cơ
hoặc huyết áp tâm trương 90–109 mmHg) và albumin niệu, bản1Cmức độ cũng được đo lường.
được định nghĩa là tình trạng tiểu tỷ lệ bài tiết albumin
(UAER) từ 20 đến 700tôig/phút tại thời điểm ngẫu nhiên. Phân tích thống kê
Phạm vi bài tiết albumin này bao gồm cả microalbumin niệu Việc tính toán cỡ mẫu dựa trên mức ý nghĩa 0,05 với độ mạnh 90% để
và protein niệu nhẹ. phát hiện sự khác biệt 6% trong sự thay đổi về tốc độ bài tiết albumin
trong nước tiểu giữa nhóm valsartan 160 mg và 640 mg, từ lúc bắt đầu
Tiêu chí loại trừ đến tuần 30. Những cân nhắc này đã dẫn đến đạt mục tiêu cỡ mẫu là 369
Tiêu chuẩn loại trừ bao gồm tiền sử suy tim, đau thắt đối tượng ngẫu nhiên (123 đối tượng mỗi nhóm). Phân tích hiệu quả ban
ngực không ổn định, nhồi máu cơ tim, đột quỵ, bệnh đầu được thực hiện đối với nhóm bệnh nhân có ý định điều trị và được
mạch máu thận, bệnh thận không phải do đái tháo lặp lại cho phân nhóm bệnh nhân đạt huyết áp mục tiêu - 130/80 mmHg.
đường, đái tháo đường kiểm soát kém (HbA1c).1C> 11%), Phân tích theo mục đích điều trị 2 bao gồm tất cả các bệnh nhân ngẫu
tái thông mạch máu/nông mạch trong vòng 6 tháng kể nhiên đã được đo ban đầu (tuần 0) và ít nhất một phép đo UAER sau ban
từ khi tham gia, mang thai hoặc quá mẫn cảm với ARB. đầu. Việc so sánh giữa các liều valsartan được thực hiện trên cơ sở phân
Các thuốc dùng đồng thời dẫn tới việc loại trừ bao gồm tích chuyển đổi cấp bậc của mô hình hiệp phương sai (ANCOVA) với tốc
việc sử dụng cần thiết các chất ức chế ACE,b-thuốc chẹn, độ bài tiết albumin trong nước tiểu dưới dạng hiệp phương sai. Do dữ
thuốc đối kháng aldosterone hoặc ARB khác. Các thuốc liệu về albumin niệu rất sai lệch nên các so sánh trong điều trị được thực
hạ huyết áp khác được cho phép sau tuần thứ 6 để đạt hiện trên dữ liệu bài tiết albumin được chuyển đổi log. Để phân tích hiệu
được huyết áp mục tiêu - 130/80 mmHg. quả ban đầu, quy trình kiểm tra phân cấp đã được sử dụng. So sánh
chính là giữa liều valsartan 640 và 160 mg. Nếu giả thuyết về việc không
Trình tự giao thức có sự khác biệt giữa hai liều này bị bác bỏ thì việc so sánh giữa liều 320
Các thuốc ức chế RAS đã bị ngừng sử dụng 6 tuần trước khi phân nhóm ngẫu nhiên. Tất cả các thuốc hạ huyết áp khác đều bị và 160 mg sẽ được thực hiện. Nếu tác dụng của liều 320 mg khác biệt
ngừng sử dụng 3 tuần sau đó, trước khi bắt đầu giai đoạn dùng giả dược kéo dài 3 tuần. Sau đó, các đối tượng đủ điều kiện đáng kể về mặt thống kê so với tác dụng của liều 160 mg thì so sánh cuối
được chọn ngẫu nhiên vào một trong ba nhóm và dùng valsartan, 160 mg/ngày trong 4 tuần. Vào tuần thứ 4, sau lần kiểm tra cùng là để kiểm tra sự khác biệt giữa liều 640 và 320 mg. Nếu giả thuyết
UAER ba lần thứ hai, hai trong số các nhóm ngẫu nhiên bắt đầu điều trị với liều valsartan tăng lên 320 hoặc 640 mg/ngày. về việc không có sự khác biệt giữa hai liều này bị bác bỏ thì việc so sánh
Nhóm thứ ba được duy trì dùng valsartan ở liều 160 mg/ngày. Bệnh nhân được theo dõi thêm 26 tuần nữa. Tỷ lệ bài tiết giữa liều 320 và 160 mg sẽ được thực hiện. Nếu tác dụng của liều 320 mg
albumin trong nước tiểu được đo lại vào tuần 16 và 30. Huyết áp được đo bằng máy đo huyết áp thủy ngân tiêu chuẩn đã hiệu khác biệt đáng kể về mặt thống kê so với tác dụng của liều 160 mg thì so
chuẩn, máy đo huyết áp aneroid tiêu chuẩn đã hiệu chuẩn hoặc thiết bị kỹ thuật số và vòng bít có kích thước phù hợp. Các phép sánh cuối cùng là để kiểm tra sự khác biệt giữa liều 640 và 320 mg. Nếu
đo được thực hiện trên cánh tay không thuận của đối tượng, là cánh tay được sử dụng cho tất cả các kết quả đo tiếp theo trong giả thuyết về việc không có sự khác biệt giữa hai liều này bị bác bỏ thì
suốt nghiên cứu. Mọi nỗ lực đã được thực hiện để cùng một bác sĩ lâm sàng có được số đo huyết áp cho cùng một đối tượng tại việc so sánh giữa liều 320 và 160 mg sẽ được thực hiện. Nếu tác dụng
mỗi lần khám vào khoảng cùng thời điểm trong ngày bằng cách sử dụng cùng một thiết bị. Sau thời gian ngồi nghỉ 5 phút trong của liều 320 mg khác biệt đáng kể về mặt thống kê so với tác dụng của
phòng khám, ba máy đo huyết áp ngồi riêng biệt được đo với khoảng thời gian đầy đủ là 2 phút giữa các lần đo huyết áp và với liều 160 mg thì so sánh cuối cùng là để kiểm tra sự khác biệt giữa liều
vòng bít xì hơi hoàn toàn giữa các lần đo. Ba lần đo huyết áp riêng lẻ đã được ghi lại. Thuốc hạ huyết áp thay thế, theo yêu cầu 640 và 320 mg.P<0,05 được coi là có ý nghĩa thống kê cho mỗi so sánh.
để đạt được huyết áp mục tiêu, được cho phép sau tuần thứ 6, ngoại trừ thuốc ức chế ACE, thuốc đối kháng angiotensin khác, Để so sánh tỷ lệ bệnh nhân có albumin niệu trở lại bình thường (UAER <
Mọi nỗ lực đã được thực hiện để cùng một bác sĩ lâm sàng có được số đo huyết áp cho cùng một đối tượng tại mỗi lần khám 20tôig/phút) giữa các nhóm liều được thực hiện bằng phép thử chi bình
vào khoảng cùng thời điểm trong ngày bằng cách sử dụng cùng một thiết bị. Sau thời gian ngồi nghỉ 5 phút trong phòng khám, phương. So sánh mức HA được thực hiện trên mô hình ANCOVA với liều
ba máy đo huyết áp ngồi riêng biệt được đo với khoảng thời gian đầy đủ là 2 phút giữa các lần đo huyết áp và với vòng bít xì hơi lượng là yếu tố và mức HA cơ bản là đồng biến.
hoàn toàn giữa các lần đo. Ba lần đo huyết áp riêng lẻ đã được ghi lại. Thuốc hạ huyết áp thay thế, theo yêu cầu để đạt được

huyết áp mục tiêu, được cho phép sau tuần thứ 6, ngoại trừ thuốc ức chế ACE, thuốc đối kháng angiotensin khác, Mọi nỗ lực đã

được thực hiện để cùng một bác sĩ lâm sàng có được số đo huyết áp cho cùng một đối tượng tại mỗi lần khám vào khoảng cùng Kết quả
thời điểm trong ngày bằng cách sử dụng cùng một thiết bị. Sau thời gian ngồi nghỉ 5 phút trong phòng khám, ba máy đo huyết Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên dùng valsartan 160, 320 hoặc
áp ngồi riêng biệt được đo với khoảng thời gian đầy đủ là 2 phút giữa các lần đo huyết áp và với vòng bít xì hơi hoàn toàn giữa 640 mg/ngày không khác biệt đáng kể về bất kỳ biến số liên
các lần đo. Ba lần đo huyết áp riêng lẻ đã được ghi lại. Thuốc hạ huyết áp thay thế, theo yêu cầu để đạt được huyết áp mục tiêu, quan đến nhân khẩu học hoặc lâm sàng nào (Bảng 1). Các
được cho phép sau tuần thứ 6, ngoại trừ thuốc ức chế ACE, thuốc đối kháng angiotensin khác, ba huyết áp ngồi riêng biệt được nhóm đều phù hợp về độ tuổi, giới tính, dân tộc, mức độ
đo với khoảng thời gian đầy đủ là 2 phút giữa các lần đo huyết áp và với vòng bít được xả hơi hoàn toàn giữa các lần đo. Ba lần albumin niệu, chức năng thận và huyết áp.
đo huyết áp riêng lẻ đã được ghi lại. Thuốc hạ huyết áp thay thế, theo yêu cầu để đạt được huyết áp mục tiêu, được cho phép

sau tuần thứ 6, ngoại trừ thuốc ức chế ACE, thuốc đối kháng angiotensin khác, ba huyết áp ngồi riêng biệt được đo với khoảng Valsartan 160 mg làm giảm đáng kể lượng albumin niệu
thời gian đầy đủ là 2 phút giữa các lần đo huyết áp và với vòng bít được xả hơi hoàn toàn giữa các lần đo. Ba lần đo huyết áp từ lúc bắt đầu đến tuần thứ 4 (P <0,01), không khác biệt
riêng lẻ đã được ghi lại. Thuốc hạ huyết áp thay thế, theo yêu cầu để đạt được huyết áp mục tiêu, được cho phép sau tuần thứ đáng kể giữa ba nhóm (Hình 1). Sau khi bắt đầu dùng
6, ngoại trừ thuốc ức chế ACE, thuốc đối kháng angiotensin khác,b-thuốc chẹn và thuốc đối kháng aldosterone. liều chỉ định vào thời điểm này, sự khác biệt quan trọng
liên quan đến liều trong tốc độ bài tiết albumin đã xuất
hiện. CácP-các giá trị từ phân tích ANCOVA xếp hạng để
Albumin niệu được đánh giá lúc ban đầu, tuần 4, 16 và 30 sau khi phân so sánh liều lượng là:P¼0,07 cho 640 so với 160 mg;P¼
nhóm ngẫu nhiên bằng cách sử dụng nước tiểu qua đêm ba lần. 0,2 cho 320 so với 160 mg; VàP¼0,6

Bản quyền © Lippincott Williams & Wilkins. Sinh sản trái phép của bài viết này là bị cấm.
 Đáp ứng albumin niệu với valsartan liều caoHollenberget al.1923

Bảng 1 Đặc điểm nhân khẩu học và cơ bản

Loại Valsartan (160 mg) Valsartan (320 mg) Valsartan (640 mg)

Đối tượng ngẫu nhiên (N) 130 130 131

Tuổi, trung bình -SD (năm) 57,3 - 10,7 58,1 -9,3 57,5 - 11,6)
65 năm,N (%) 39 (30,0) 37 (28,5) 40 (30,5)
Nữ giới (%) 43 (33,1) 47 (36,2) 48 (36,6)
Loài,N (%)
người da trắng 74 (56,9) 69 (53,1) 71 (54,2)
Đen 34 (26,2) 38 (29,2) 38 (29,0)
Châu Á 6 (4.6) 3 (2.3) 2 (1.5)
Khác 16 (12.3) 20 (15,4) 20 (15.3)
BMI, trung bình -SD (kg/m2) SiHR, 35,8 - 7,7 35,5 -7,4 33,8 - 6,9
trung bình -SD (nhịp/phút) SiSBP, 76,7 - 9,2 75,9 -10,0 76,5 - 10,2
trung bình -SD (mmHg) SiDBP, 150,2 - 14,8 150,3 -13,4 150,3 - 12,9
trung bình -SD (mmHg) 88,1 - 8,4 87,7 -8,5 87,8 - 9,1
Tỷ lệ bài tiết albumin trong nước tiểu, trung bình (tôig/phút) 112.0 99,0 96,0
Creatinine huyết thanh, trung bình -SD (mg/dl) 0,92- 0,3 0,91 -0,3 0,90- 0,3
Huyết thanh Kquần què, trung bình -SD (mEq/ 4,25- 0,5 4,16 -0,4 4,21- 0,4
l) HbA1c, trung bình -SD (%) 7,3 - 1,1 7,4 -1,4 7,5 - 1,4

BMI, chỉ số khối cơ thể; SiHR, nhịp tim khi ngồi; SiSBP, huyết áp tâm thu khi ngồi; SiDBP, huyết áp tâm trương khi ngồi.

cho 640 so với 320 mg. Do đó, thủ tục phân cấp để kiểm Sự khác biệt được thấy ở tốc độ bình thường hóa albumin
tra đã dừng lại ở cấp độ đầu tiên. Bệnh nhân được chọn niệu (Hình 2). Điều này xảy ra ở 12% bệnh nhân được điều
ngẫu nhiên dùng liều cao hơn cho thấy mức giảm trị bằng valsartan, liều 160 mg so với 19 và 24% bệnh nhân
albumin niệu gia tăng đáng kể (P <0,001) so với sự thay dùng valsartan 320 hoặc 640 mg, tương ứng (P<0,05 cho
đổi bổ sung khiêm tốn với valsartan 160 mg (P¼0,03). 640 so với 160 mg).
Các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên dùng valsartan
320 và 640 mg/ngày cho thấy tốc độ bài tiết albumin Một nỗ lực đã được thực hiện để đạt được HA <130/80
giảm đáng kể ở tuần 16 và được duy trì cho đến tuần 30 mmHg ở tất cả các bệnh nhân dùng thuốc bổ sung bắt đầu
(Hình 1;P<0,001 cho cả hai, 640 và 320 mg so với tuần 4). từ tuần thứ 6. Điều này xảy ra ở 25% bệnh nhân được điều
Ngược lại, những bệnh nhân duy trì liều valsartan 160 trị bằng valsartan, 160 hoặc 320 mg so với 34% ở những
mg chỉ cho thấy tỷ lệ bài tiết albumin giảm tăng dần một người dùng valsartan 640 mg. ; P¼0,019 (Bảng 2). Các thuốc
cách khiêm tốn (Hình 1). Phân tích tương quan cho thấy hạ huyết áp được phép sử dụng ở 41% bệnh nhân trong
sự độc lập giữa huyết áp và lượng albumin niệu giảm (r¼ nhóm 160 mg so với 33 và 26% bệnh nhân dùng valsartan
0,17;P¼0,125). 320 và 640 mg, thường gặp nhất là amlodipine và

Hình 1

Tuần 4 Tuần 16 Tuần 30

0

− 10
Thay đổi (%) so với đường cơ sở ở UAER

− 13
− 20 − 18
− 20
− 25
− 26
− 30

− 40 − 38
− 39
Valsartan 160 mg
− 50 Valsartan 320 mg − 49
− 51
Valsartan 640 mg

− 60

Quá trình thay đổi theo thời gian của tốc độ bài tiết albumin trong nước tiểu theo liều valsartan so với ban đầu. Từ tuần 0 đến tuần 4, tất cả bệnh nhân trong ba
nhóm đều nhận được valsartan ở liều 160 mg/ngày và cho thấy sự giảm bài tiết albumin về cơ bản giống hệt nhau. Từ tuần 4 đến tuần 30, các liều được sử dụng là
160, 320 và 640 mg. Sự giảm đáng kể đã được quan sát thấy sau khi tăng liều valsartan lên liều cao hơn ở tuần thứ 4 (P<0,01 so với giá trị ở tuần 4 đối với cả hai
loại valsartan 320 và 640 mg/ngày). UAER, tỷ lệ bài tiết albumin trong nước tiểu.

Bản quyền © Lippincott Williams & Wilkins. Sinh sản trái phép của bài viết này là bị cấm.
 1924Tạp chí tăng huyết áp2007, Tập 25 Số 9

Hình 2 bàn số 3 Thuốc hạ huyết áp tuần 6 đến 30

Liều lượng 160 mg 320 mg 640 mg
30
Valsartan 160 mg * Tổng số (% bệnh nhân) 41 33 26
% bệnh nhân có UAER < 20

25 Valsartan 320 mg 24.3

Tính thường xuyên (%)
Valsartan 640 mg CCB 36 (37) 36 (46) 27 (43)
µg/phút tại điểm cuối

20 19.2 Thuốc lợi tiểu 35 (36) 28 (36) 24 (39)

b-chất chặn 6 (6) 5 (5) 5 (8)
15 Khác 20 (21) 9 (12) 6 (10)
12,4
Tổng số thuốc hạ huyết áp 97 78 62
10 thuốc men

0 liên quan đến tăng kali máu và mất chức năng thận. Có 14
trường hợp tăng kali máu (tức là K huyết thanhquần què>5,5 mEq/
Tần suất albumin niệu giảm xuống mức bình thường trong quá trình nghiên l), không liên quan đến liều lượng cũng như không đe dọa đến
cứu thay đổi đáng kể với liều valsartan (P¼0,021). UAER, tỷ lệ bài tiết albumin
trong nước tiểu. tính mạng. Ở 13 trong số 14 trường hợp, tăng K huyết thanhquần
quèchỉ là thoáng qua, với mức độ giảm xuống mức bình thường

khi thử nghiệm lặp lại. Chỉ có một đối tượng, trong nhóm dùng
liều 640 mg, bị tăng kali máu kéo dài cần phải ngừng dùng
hydrochlorothiazide (Bảng 3). Tất cả các liều valsartan thuốc nghiên cứu. Không có bệnh nhân nào có bằng chứng về
đều làm giảm huyết áp đáng kể (P <0,001) và việc giảm chứng tăng nitơ huyết.
HA được duy trì tốt trong suốt nghiên cứu. Vào cuối giai
đoạn 30 tuần, mức giảm huyết áp tương đương đã đạt Cuộc thảo luận
được với liều valsartan 160 và 320 mg. Tuy nhiên, mặc dù Nghiên cứu này được thiết kế để xác định liều valsartan tối
tần suất dùng thuốc hạ huyết áp bổ sung thấp hơn, liều ưu để giảm albumin niệu ở bệnh nhân đái tháo đường và
valsartan 640 mg gây ra mức giảm huyết áp lớn hơn so tăng huyết áp. Sau khi giảm nhanh lượng albumin niệu sau
với hai liều còn lại ở cả tuần 16 và tuần 30 (Bảng 2). 4 tuần điều trị bằng valsartan 160 mg, việc điều chỉnh đến
Trong 108 bệnh nhân đạt được huyết áp mục tiêu - liều 320 hoặc 640 mg/ngày làm giảm lượng albumin niệu
130/80 mmHg, lượng albumin niệu giảm nhiều hơn và có nhiều hơn, mặc dù khi so sánh phản ứng với valsartan 160
ý nghĩa thống kê cũng xảy ra với valsartan 640 so với 160 mg so với 640 mg sau 6 tháng. , sự khác biệt chỉ có ý nghĩa
mg trong các tuần 0–30. (P<0,05) (Hình 3). thống kê ở ranh giới. Tác động của liều valsartan cao hơn
không phụ thuộc vào huyết áp. Người ta phải thận trọng
trong việc giải thích dữ liệu về BP. Mặc dù sự thay đổi huyết
Hầu hết các tác dụng phụ đều có cường độ từ nhẹ đến trung bình và áp giữa nhóm dùng 320 và 160 mg là như nhau, nhưng sự
không có tác dụng phụ nào liên quan đến liều dùng, ngoại trừ tần suất khác biệt về mức giảm albumin niệu ở những liều này cũng
chóng mặt và nhức đầu cao hơn một chút khi dùng liều 640 mg (Bảng 4). không có ý nghĩa thống kê. Mục tiêu thứ hai của chúng tôi là
Trước nghiên cứu này, mối quan tâm chính của chúng tôi xác định xem liệu quá trình này có thể bị tắt thường xuyên
hơn khi dùng liều lượng cao hơn hay không. Như đã được
chứng minh bằng việc giảm mức albumin niệu xuống mức
ban 2 Phản ứng huyết áp với valsartan: ảnh hưởng của liều lượng bình thường, điều này đạt được ở 12% số người dùng liều
và thời gian
160 mg và tăng gấp đôi với liều cao hơn 640 mg. Do đó, việc
Valsartan điều chỉnh liều cao valsartan tới mức 640 mg/ngày cho phép
sự đối đãi Thống kê Tuần 0 Tuần 4 Tuần 16 Tuần 30
giảm lượng albumin niệu nhanh hơn và nhiều hơn.
Tâm thu 160 mg N 122 122 117 110
Nghĩa là 149,61 9,27 14:15 13,73
SD 14,64 14h35 13:80 14,73
320 mg N 119 117 106 103 Có một loạt các cơ chế có thể mà RAS
Nghĩa là 149,89 19/9 14.91 14,68 thuốc chẹn có thể cải thiện albumin niệu và kết quả thận.
SD 13:41 13,78 15,62 16:38
640 mg N 122 121 112 104
Trọng lượng của bằng chứng sẵn có cho thấy rằng nhiều hơn
Nghĩa là 150,22 8,42 18.04 17:36 Giảm huyết áp sẽ giúp thận tốt hơn
SD 13.08 14.19 15,85 18,26 đáp ứng với điều trị [5]. Sự khác biệt rõ ràng
tâm trương 160 mg N 122 122 117 110
Nghĩa là 87,82 6,51 8,99 8,34 trong việc giảm albumin niệu trong khoảng từ 320 đến 160 mg
SD 8,25 8,59 8,25 9.12 các nhóm không có sự khác biệt về huyết áp giữa hai
320 mg N 119 117 106 103
Nghĩa là 87,73 5,56 8,54 7,72
nhóm này. Hơn nữa, xu hướng lớn hơn
SD 8,63 8,54 8,42 9 giờ 40 đáp ứng huyết áp với liều 640 mg so với liều 320 mg
640 mg N 122 121 112 104 không ảnh hưởng đáng kể đến lợi ích về albumin niệu
87,40 6.01 11:42 10,28M
được quan sát thấy ở cả hai liều, điều này gần như giống
Nghĩa là

SD 9 giờ 20 9.17 8,84 10.32

nhau. Ngoài ra, hiệu quả cao hơn của liều 640 mg cũng
MP<Nhóm 0,05 so với nhóm 320 mg. được quan sát tương tự ở những bệnh nhân

Bản quyền © Lippincott Williams & Wilkins. Sinh sản trái phép của bài viết này là bị cấm.
 Đáp ứng albumin niệu với valsartan liều caoHollenberget al.1925

Hình 3

Bệnh nhân đạt được

Tổng dân số HA < 130/ 80 mmHg
0 0

% thay đổi trung bình về UAER tại điểm cuối

% thay đổi trung bình về UAER tại điểm cuối

− 10 − 10

− 20 − 20

− 30 − 25 − 30 − 25
(118) (32)
− 40 − 40

− 50 − 50
− 49
− 51
− 60 (120) − 60 − 57
(118)
(32)
− 70 − 70
− 66*
(44)
Valsartan 160 mg Valsartan 320 mg Valsartan 640 mg

Thay đổi so với ban đầu về tốc độ bài tiết albumin trong nước tiểu với Diovan 160, 320 và 640 mg.P<0,05 so với valsartan 160 mg. UAER, tỷ lệ bài tiết albumin trong
nước tiểu.

đã đạt được kiểm soát HA hoàn toàn đến < 130/80 mmHg. Rõ
ràng, những quan sát này đáng được theo dõi.
Mối quan tâm lớn nhất về điều trị ARB liều cao ở bệnh nhân
đái tháo đường týp 2 liên quan đến tăng kali máu [6]. Chúng
tôi chỉ thấy 14 trường hợp tăng kali máu, không có trường
hợp nào đe dọa tính mạng và 13/14 trường hợp tăng kali
máu chỉ thoáng qua. Mặc dù không có bằng chứng về mối
liên quan giữa liều lượng và tần suất tăng kali máu, nhưng
một bệnh nhân cần ngừng thuốc đã nhận được liều cao
nhất (640 mg/ngày). Trước khi khái quát hóa những phát
hiện này đối với bệnh tiểu đường nói chung, điều quan
trọng cần nhớ là chức năng thận được duy trì tốt ở nhóm
bệnh nhân này và những bệnh nhân có chức năng thận cận
biên hơn có thể nhạy cảm hơn với ảnh hưởng của ARB liều
cao lên nồng độ kali huyết thanh.
Đây không phải là nghiên cứu đầu tiên được thiết kế để kiểm
tra ảnh hưởng của liều lượng thuốc điều trị lên albumin.
Bảng 4 Tác dụng phụ
Valsartan
(160 mg)
Đau đầu,N (%)
chóng mặt
Đau lưng
Nhiễm trùng đường hô hấp
trên
Bệnh tiêu chảy
tiểu niệu ở bệnh nhân bệnh thận. Liều lisinopril cao hơn gây
ra phản ứng lớn hơn [7]: liều lisinopril dung nạp tối đa trong
nghiên cứu đó là 40 mg. Điều đáng quan tâm là kiểm tra
đáp ứng của thận và khả năng dung nạp của lisinopril ở liều
trên 40 mg/ngày. Đã có ba nghiên cứu kiểm tra tác dụng
của ARB liều cao trong từng trường hợp ở một số ít bệnh
nhân và trong thời gian giới hạn [8–10]. Weinberget al. [8]
đã nghiên cứu phản ứng với candesartan với liều lên tới 96
mg/ngày ở 8 bệnh nhân được nghiên cứu nhãn mở trong
một khoảng thời gian không xác định. Rossinget al. [9] đã
sử dụng thiết kế chéo để đánh giá đáp ứng với irbesartan
300 đến 900 mg/ngày trong 2 tháng ở 52 bệnh nhân.
Schmiederet al. [10] đã kiểm tra phản ứng trong 12 tuần với
liều candesartan lên tới 64 mg/ngày. Hai nghiên cứu được
giới hạn ở bệnh nhân tiểu đường [8,9]. Một nghiên cứu bao
gồm cả bệnh nhân tiểu đường và người không mắc bệnh
tiểu đường [10]. Liều ARB trên mức khuyến cáo thông
thường được dung nạp tốt, như trong nghiên cứu hiện tại,
và giảm albumin niệu nhiều hơn. Các nghiên cứu này quá
nhỏ và thời gian điều trị quá ngắn để đưa ra các khuyến
nghị, nhưng những phát hiện được báo cáo rất phù hợp với
những phát hiện của nghiên cứu này. Nghiên cứu này khác
với nghiên cứu trước đó ở chỗ tất cả các nghiên cứu trước
Valsartan Valsartan đó đều được thực hiện chủ yếu, nếu không muốn nói là duy
(320 mg) (640 mg)
nhất, ở người da trắng. Nghiên cứu này mang tính đa sắc
6 (3,9) 7 (6.0) 11 (9.2) tộc với số lượng đáng kể là người Mỹ gốc Phi. Khía cạnh đó
7 (4.5) 1 (< 1) 10 (8.3) đòi hỏi sự chú ý nhiều hơn đáng kể.
5 (3.2) 5 (4.3) 7 (5,8)
8 (5.2) 8 (6,8) 7 (5,8)
5 (3.2) 6 (5.1) 6 (5.0) Nhiều nghiên cứu đã bác bỏ vai trò của thời gian điều
5 (3.2) 7 (6.0) 6 (5.0)

Hạ đường huyết 2 (1.3) 2 (1.7) 6 (5.0)

trị, cho rằng đáp ứng xảy ra nhanh chóng [2,8–10].
Phù ngoại biên 4 (2.6) 9 (7.7) 5 (4.2) Nếu sự giảm lượng albumin niệu chỉ phản ánh các
Buồn nôn 4 (2.6) 5 (4.3) 5 (4.2) biến cố huyết động cấp tính ở thận thì người ta có thể
Tăng kali máu 5 (3.2) 6 (5.1) 3 (2.3)
mong đợi rằng chúng sẽ biểu hiện đầy đủ sau vài
Dữ liệu làN (%). tuần. Trong nghiên cứu này, thời gian phản ứng là

Bản quyền © Lippincott Williams & Wilkins. Sinh sản trái phép của bài viết này là bị cấm.
 1926Tạp chí tăng huyết áp2007, Tập 25 Số 9
liên quan đến liều lượng. Phản ứng với liều 160 mg/
ngày diễn ra dần dần trong 30 tuần. Việc bổ sung các
thuốc hạ huyết áp thay thế, giúp hạ huyết áp hơn
nữa, có thể góp phần làm giảm dần mức độ protein
niệu. Phản ứng với liều cao hơn xảy ra nhanh hơn và
dường như được biểu hiện đầy đủ sau 16 tuần. Thời
gian điều trị sẽ phải được coi là một vấn đề quan
trọng trong việc thiết kế các nghiên cứu trong tương
lai.
Đối với nhiều tình trạng, phong tỏa RAS cải thiện lịch sử
tự nhiên [1,2]. Ngày nay, câu hỏi đã thay đổi: chúng ta sẽ
tối ưu hóa việc phong tỏa RAS như thế nào? Các ứng cử
viên bao gồm ACE: kết hợp ARB, ARB liều rất cao, ACE
hoặc ARB cộng với chất đối kháng aldosterone và ức chế
renin [3]. Câu chuyện về sự kết hợp ACE: ARB đã không
được quan tâm đầy đủ đến liều lượng. Con đường dược
lý không liên quan đến RAS có thể được thực hiện bằng
thuốc ức chế ACE. Vấn đề nên sử dụng liều cao hơn của
ARB hay ACE: Sự kết hợp ARB về cơ bản là một đánh giá
lâm sàng dựa trên chi phí và tần suất các tác dụng phụ.
Sự phát triển của các chất ức chế renin, hoạt động ở
bước giới hạn tốc độ và do đó có thể tạo ra sự phong tỏa
hiệu quả hơn nhiều, về cơ bản là RAS không hoạt động,
sẽ mang đến một cơ hội khác cần đánh giá tương tự
[11,12].
Trọng số của bằng chứng sẵn có từ các nghiên cứu trên mô
hình động vật là mức độ phong tỏa RAS đạt được chứ không
phải tác nhân được sử dụng mới quyết định hiệu quả [13].
Do thực tế rằng albumin niệu là một yếu tố dự báo mạnh
mẽ không chỉ về các biến cố ở thận mà còn cả các biến cố
tim mạch [14], những phát hiện của nghiên cứu này có thể
có ý nghĩa quan trọng ngoài vấn đề thận.
Nhìn nhận
Chúng tôi rất biết ơn Novartis Pharmaceuticals vì sự hỗ
trợ tài chính cho nghiên cứu này, cũng như Dion Zappe,
Tiến sĩ, tại Novartis và Diana Capone của Bệnh viện
Brigham và Phụ nữ vì sự hỗ trợ hành chính và kỹ thuật
của họ cho việc chuẩn bị và nộp bản thảo này. Nghiên
cứu này trước đây đã được trình bày dưới dạng tóm tắt
tại AHA và ASN.
Xung đột lợi ích: Các đồng tác giả đã nhận được hỗ
trợ từ Amgen, Astra Zeneca, Behringer-Ingelheim,
Baxter, Johnson & Johnson, Pfizer, Novartis, Glaxo
Smith Kline, Merck, Sharp & Dohme, Sanofi-Aventis và
Bristol Myers Squibb Các công ty dược phẩm đã phục
vụ trong ban cố vấn và nhận được sự tư vấn đặc biệt
từ tất cả các công ty. Họ cũng đã tư vấn cho Pfizer,
Merck và Alteon Pharmaceuticals. Năm người là nhân
viên của Novartis. NKH là thành viên Ban biên tập của
Tạp chí này.
Bản quyền © Lippincott Williams & Wilkins. Sinh sản trái phép của bài viết này là bị cấm.
Người giới thiệu
1 Jamerson KA. Các thử nghiệm điều trị gần đây. Trong: Hollenberg NK, biên tập viên.
Atlas tăng huyết áp,tái bản lần thứ 5 Philadelphia, Pennsylvania: Y học hiện tại; 2005.
trang 181–190; Chương 8.
2 Thật là RM. Điều trị hạ huyết áp: tiến triển của tổn thương thận. Trong:
Hollenberg NK, biên tập viên.Atlas tăng huyết áp,tái bản lần thứ 5
Philadelphia, Pennsylvania: Y học hiện tại; 2005. trang 219–254; Chương
3 10. Hollenberg NK. Điều trị bệnh nhân đái tháo đường và nguy cơ mắc
bệnh thận. Chúng ta biết gì và cần học gì?Arch Intern Med2004;164:
125–130.
4 Viện Tiểu đường và Bệnh tiêu hóa và Thận Quốc gia. Chẩn đoán bệnh
tiểu đường, có tại http://diabetes.niddk.nih.gov/dm/pubs/diagnosis/
index.htm.
5 Pohl MA, Blumenthal S, Cordonnier DJ, DeAlvaro F, Deferrari G, Eisner G, et al.
Tác động độc lập và bổ sung của việc kiểm soát huyết áp và phong tỏa thụ
thể angiotensin II lên kết cục thận trong thử nghiệm bệnh thận đái tháo
đường irbesartan: ý nghĩa và hạn chế lâm sàng.J Am Sóc Nephrol2005;16:
3027–3037.
6 DB trẻ. Kiểm soát tác dụng của kali, tim mạch và thận. Trong: Laragh JG,
Brenner BM, biên tập viên.Tăng huyết áp: sinh lý bệnh, chẩn đoán và
quản lý,tái bản lần thứ 2. New York, New York: Raven Press, Ltd; 1995.
trang 1503–1519; Chương 90.
7 Ruggenenti P, Mise N, Pisoni R, Arnoldi F, Pezzotta A, Perna A,et al. Tác
dụng đa dạng của việc tăng liều lisinopril đối với các bất thường về lipid ở
bệnh thận mãn tính.Vòng tuần hoàn2003;107:586–952.
số 8Weinberg MS, Weinberg AJ, Cord R, Zappe DH. Tác dụng ức chế thụ thể
angiotensin II liều cao vượt quá liều khuyến cáo tối đa trong việc giảm bài tiết
protein qua nước tiểu.Hệ thống J Renin Angiotensin Aldosterone 2001; (Phụ
lục 2):196–198.
9 Rossing K, Schjoedt KJ, Jensen BR, Boomsma F, Parving HH. Tăng cường tác
dụng bảo vệ tái tạo của liều cực cao irbesartan ở bệnh nhân tiểu đường tuýp
2 và tiểu albumin vi lượng.Thận Int2005;68:1190–1198. Schmieder RE,
10 Klingbeil AU, Fleischmann EH, Veelken R, Delles C. Tác dụng chống tăng
protein niệu bổ sung của candesartan liều cực cao: một nghiên cứu tiền cứu
ngẫu nhiên, mù đôi.J Am Sóc Nephrol2005; 16:3038–3045.
11 Fisher NDL, Hollenberg NK. Ức chế renin: cơ hội điều trị là gì?J Am
Sóc Nephrol2005;16:592–599.
12 Azizi M, Webb R, Nussberger J, Hollenberg NK. Ức chế renin với
aliskiren: hiện tại chúng ta đang ở đâu và sẽ đi về đâu?J Tăng huyết áp
2006;24:243–256.
13 Peters H, Biên giới WA, Cao quý NA. Nhắm mục tiêu TGF-bbiểu hiện quá mức trong
bệnh thận: tối đa hóa tác dụng chống vi trùng của thuốc phong tỏa Angiotensin II.
Thận Int1998;54:1570–1580.
14 de Zeeuw D, Remuzzi G, Parving HH, Keane WF, Zhang Z, Shahinfar S, et
al.Microalbumin niệu, mục tiêu điều trị để bảo vệ tim mạch ở bệnh
nhân tiểu đường tuýp 2 có bệnh thận.Vòng tuần hoàn2004;110:921–
927.