ADR của thuốc điều trị RLLM

Mục tiêu
— Nhận biết được các triệu chứng trên cơ liên quan đến
statin (SAMS) và đánh giá theo các mức độ dựa trên
đặc điểm lâm sàng và nồng độ CK
— Phân tích được yếu tố nguy cơ dẫn đến SAMS
— Trình bày được cách xử trí khi SAMS xảy ra
— Trình bày được ADR trên gan của statin và fibrat về
đặc điểm và cách theo dõi an toàn thuốc
— Trình bày được ADR khác và việc theo dõi ADR với
statin
2

1
 Tầm quan trọng của theo dõi ADR của statin

— Tỷ lệ ngưng thuốc và không tuân

thủ statin cao do ADR của thuốc
— ~ 43% ở BN dùng phòng ngừa
nguyên phát ,
— ~ 24% ở BN dùng phòng ngừa thứ
phát sau 24 tháng

— Cần phòng ngừa và theo dõi ADR

của thuốc
— (J.Clin. Med 2020, 9, 22)

3 Adhyaru, B. B (2018). Safety and efficacy of statin therapy. Nature Reviews Cardiology. doi:10.1038/s41569-018-0098-5 a

Không dung nạp statin và nguy cơ BTM

Cumulative Incidence for Recurrent MI, CHD Events, and All-Cause Mortality
for Beneficiaries With Statin Intolerance and High Adherence to High-Intensity
Statins

Serban, M.-C. et al. J Am Coll Cardiol. 2017;69(11):1386–95

2
 5

Không dung nạp với statin (intolerance)

— Không dung nạp được với liều điều trị và bị tác dụng không
mong muốn của thuốc
— Hội chứng lâm sàng có đặc điểm sau (NLA 2014):

— Không dung nạp ít nhất 2 statin khác nhau (ngay ở liều khởi
đầu thấp nhất đv 1 statin bất kì)
— ADR đã được xác định là do statin gây ra dựa trên các triệu
chứng hoặc bất thường chỉ dấu sinh học rõ rệt
— Triệu chứng LS/CLS hồi phục hoặc cải thiện rõ sau khi giảm
liều/ngưng thuốc
— Triệu chứng LS/CLS xảy ra đã loại trừ được nguyên nhân
ngoài statin
6
https://www.caremark.com/portal/asset/FEP_Rationale_Praluent.pdf

3
 — Cần xác định được đối tượng thật sự bị không
dung nạp với toàn nhóm statin

ADR của statin

8 Adhyaru, B. B (2018). Safety and efficacy of statin therapy. Nature Reviews Cardiology. doi:10.1038/s41569-018-0098-5 a

4
 Tần suất các ADR chính
Khoảng 1,5-5% trong các
RCT và 10-33% trong
nghiên cứu quan sát

ADR trên cơ
— Một số định nghĩa
— Chẩn đoán: LS và CLS
— YTNC
— Cơ chế
— Hướng xử trí

10

10

5
 Định nghĩa SAMS
— Triệu chứng trên cơ liên quan statin –
Statin associated muscular symptoms (SAMS)
— Định nghĩa không thống nhất
— Giúp chuẩn hoá nghiên cứu
— Ít có ý nghĩa lâm sàng

11

11

SAMS theo kiểu hình độc tính

— The European Phenotype Standardization Project Statin-
Associated Myotoxicity Phenotype
— Chia thành 7 kiểu hình
— Không xảy ra theo thứ tự mức độ

SRM: statin-related myotoxicity

12 Alfirevic, A et al. Phenotype standardization for statin-induced myotoxicity. Clin. Pharmacol. Ther. 2014, 96, 470–476.

12

6
 Statin associated muscular symptoms
(SAMS) – NLA 2014
— Myalgia (subjective)—unexplained muscle discomfort often described as ‘‘flu-like’’
symptoms with normal CK level. The spectrum of myalgia complaints includes:
- Muscle aches; - Muscle soreness; - Muscle stiffness; - Muscle tenderness;
and - Muscle cramps with or shortly after exercise (not nocturnal cramping).
— Myopathy (objective)—muscle weakness (not attributed to pain).
— Myositis—muscle inflammation
— Myonecrosis—muscle enzyme elevations or hyperCKemia, compared with baseline
untreated CK levels or normative upper limit that are adjusted for age, race, and sex
- Mild: > 3-fold greater
- Moderate: ≥ 10-fold greater
- Severe: ≥ 50-fold greater
— Myonecrosis with myoglobinuria or acute renal failure (increase in serum creatinine
³0.5 mg/dL (clinical rhabdomyolysis).
— Statin-associated autoimmune myopathy (muscle weakness, marked and persistent
CK elevation, presence of HMG CoA reductase antibodies, necrotizing myopathy,
and lack of or incomplete resolution on statin discontinuation), that requires statin
cessation and additional therapy directed at the autoimmune process (ACC/2018)
13 .
Rosenson R, Baker S, et al. An assessment by the Statin Muscle Safety Task Force: 2014 update. Jrnl Clin Lipid, 2014; 8, S58–S71

13

Đánh giá SAMS

- Đánh giá chủ quan
- Biểu hiện lâm sàng:
— Thường gặp nhất là đau cơ chủ quan (pain, aches)
— Đau cơ do cứng cơ, co thắt cơ, đau lan toả, tăng đau về đêm
— Thường đau đối xứng, đau cơ đùi > cơ bắp chân, nhưng cũng có thể
đau lưng, cổ, vai và toàn thân.
— Đau ngắt quãng (1/4 số BN) hoặc đau liên tục (3/4)
— Mệt mỏi, gầy yếu
- Thời gian khởi phát: sau khi dùng thuốc, trong vòng 4-6 tuần, trong năm
đầu điều trị (1 tuần - 4 năm)
- Sau ngưng thuốc/giảm liều, triệu chứng cải thiện trong vòng 2-4 tuần

— Nước tiểu sậm màu (myoglobinuria)

— Suy thận cấp
14

14

7
 Đánh giá SAMS

https://www.nps.org.au/statin-associated-muscle-symptoms-
sams

SAMS = Statin-Associated Muscle Symptom

15 (Triệu chứng cơ liên quan việc dùng statin)

15

Yếu tố nguy cơ lâm sàng

Yếu tố nội sinh Yếu tố nội sinh (tt)
- Tuổi > 80 - ĐTĐ
- Phụ nữ - Bệnh cơ do chuyển hóa
- BMI thấp - Bệnh thận nặng (eGFR £30 ml/ph)
- Chủng tộc châu Á - Bệnh gan mất bù cấp
- Tiền căn đau gân, cơ - Suy giáp
- Tiền căn tăng CK - Thiếu vitamin D
- Tiền sử gia đình đau cơ
- Đa hình kiểu gen CYP, UGT

16 Alfirevic et al., 2014

16

8
 Yếu tố ngoại sinh Yếu tố ngoại sinh (tt)
- Liều cao statin, loại statin (Có - Tương tác thuốc: amiodaron,
vẻ simvastatin > atorvastatin … > fluvastatin)
kháng nấm azol, cyclosporin,
- Lạm dụng rượu
KS macrolid, ức chế protease,
- Dùng thuốc gây nghiện
tacrolimus, verapamil, wafarin,
- Dùng thuốc hướng tâm thần
nước bưởi chùm (3A4),
- Phẫu thuật cần nhu cầu trao fluconazol (2C9) fibrat, niacin,
đổi chất lớn
cyclosporin (OATP1B1)
- Tập thể dục nặng và/hoặc
- Dùng chung thuốc gây độc cơ
không thường xuyên(thường
như corticoid, colchicin
biết yếu tố khởi kích)

17 Alfirevic et al., 2014

17

Tập thể dục

— Tập thể dục làm tăng nguy cơ khởi phát cơn đau do statin.
— Sau khi tham gia chạy marathon ở Boston, người đang dùng statin
có Ck tăng cao hơn người không dùng (51/10000 người có CK >
10000 U/L). Người cao tuổi cũng chỉ tăng CK khi đang dùng statin
— Ở những vận động viên chuyên nghiệp bị tăng cholesterol máu, chỉ
20% là dung nạp với statin, mặc dù đã thử rechallenge với liều thấp
hơn và loại statin khác.

18

18

9
 Vitamin D
— Meta-analysis cho thấy vitamin D thấp hơn ở người dùng statin
bị đau cơ (Int. J. Cardiol. 2015, 178, 111–116)
— Nhiều NC chứng minh thiếu hụt vitamin D làm tăng nguy cơ tiến
triển SAMS
— 1 ng/mL vit D giảm ~ tăng 1,22 lần nguy cơ SAMS

— Vit D có thể làm giảm đáp ứng của statin và tăng nguy cơ
bệnh cơ ở người dùng statin
— Thiếu vitamin D dẫn đến nhuyễn xương, yếu cơ, bệnh về cơ.

19

19

Tương tác
— Cơ chế liên quan hấp thu, chuyển hoá lần đầu

qua gan, chuyển hoá tại gan và hấp thu/đào thải

khỏi tế bào cơ.

20

20

10
 Protein vận chuyển thuốc
— OATP (organic anion transporting polypeptide) hoặc theo tên
gene SLCO-: họ protein vận chuyển anion từ máu vào tế bào
— OCT1 (organic cation transporter) hoặc SLC22A1
— P-glycoprotein (MDR1 = Multidrug resistance protein) hoặc
ABCB1: vận chuyển thuốc khỏi tế bào gan vào mật để thải trừ

OATP1B1 - liver
OATP1B3 - liver
OATP2B1 - liver,
intestine, kidney,
placenta
OATP1A2 - brain,
kidney, liver, intestine
21

21

Tương tác thuốc chuyển hoá

— Cyclosporin: ức chế 3A4 và nhiều protein vận chuyển gồm
OATP1B1, OATP1B3, OATP1B2, ABCG2, P-gp nên làm tăng
nồng độ của tất cả statin.
— Gemfibrozil ức chế 2C8 và OATP1B1, ức chế glucuronid hoá,
làm tăng nồng độ statin
— Chất ức chế 3A4 như amiodaron, itraconazol, clarithromycin:
tăng nồng độ của ator, lovas, simvas
— Thuốc kháng virus ức chế 3A và/hoặc OATP1B1, gồm chất ức
chế protease (lopinavir, saquinavir, tipranavir) và chất làm tăng
PK (ritonaivr, cobicistat)
— Chất ức chế 2C9 (fluconazol) tăng nồng độ fluvastatin

22

22

11
Tương tác
thuốc
qua CYP 3A4

23

23

Tương tác thuốc

Statin + fibrate

GFZ: Gemfibrozil

24 Circulation. 2004;110:886-892

24

12
 Cơ chế
— 2 cơ chế không độc lập với nhau:
— Tăng nồng độ thuốc/máu do các yếu tố lâm sàng và dược di truyền làm tăng phơi
nhiễm với cơ xương
— Thuốc vào được tế bào cơ và làm gián đoạn chức năng của cơ

25

25

Circulation Research. 2019;124:328–350

26

26

13
 Cơ chế
— Do giảm nồng độ cholesterol, màng tế bào cơ có thể dễ bị ly giải
hơn
— Do giảm tổng hợp CoEnzym Q10 (ubiquinon)
— Do có sẵn bệnh lý nền có thể dẫn đến rối loạn về cơ hoặc đã có
bệnh về cơ
— Giảm protein gắn GTP dẫn đến apoptosis
— Tăng thoái giáng actin và myosin thông qua con đường atrogin-1
và ubiquitin-proteasome
— Kích hoạt hiện tượng tự miễn dẫn đến tổn thương tế bào cơ
— Do rối loạn chức năng ty thể
— Làm gián đoạn dẫn truyền tín hiệu của Ca

27

27

— Dạng lacton độc tính cao hơn dạng

acid

Cơ chế — Lacton ức chế mạnh (lên đến 84%)

phức hợp ty thể III và giảm khả
năng hô hấp nội bào.
— Q0 của phức hợp III là vị trí gắn off-
target của statin lacton mà không
phải statin acid. Cerivastatin lacton
ức chế complex III cao nhất.

lactone inhibition of the Qo site of complex III of the

28 mitochondrial oxidative phosphorylation system

28

14
 Cơ chế tác động lên con đường ức chế HMGCR

Statin-Associated Side Effects

Thompson, P.D. et al. J Am Coll Cardiol. 2016;67(20):2395–410.

29
FP 1⁄4 farnesyl pyrophosphate; FOXO 1⁄4 forkhead box protein group; GGP 1⁄4 geranylgeranyl pyrophosphate

29

Theo dõi khi sử dụng thuốc

• Trước khi khởi đầu trị liệu, để tránh ngưng statin không cần thiết

• Nên hỏi về tiền sử bệnh/triệu chứng trên cơ.

• Có thể đo CK ở người có nguy cơ cao.

• Không cần đo CK thường quy ở người không triệu chứng sau

khi đã bắt đầu dùng thuốc

• Các nguyên nhân/YTNC có thể gây đau cơ không phải do

statin: tăng vận động thể lực, chấn thương, té ngã, co giật,
nhược giáp, suy gan, thận, ngộ độc CO, lạm dụng rượu và chất
kích thích, thiếu vitamin D …

30ACC/AHA 2013; National Lipid Association 2006: Recommendations to Health Professionals Regarding the Muscle and Statin Safety

30

15
 Theo dõi khi sử dụng thuốc
• Khi có triệu chứng về cơ:
— Kiểm tra các nguyên nhân/YTNC có thể gây đau cơ.
Þ Nếu không rõ nguyên nhân VÀ:
q Nếu triệu chứng trên cơ không dung nạp được:
— Triệu chứng cơ nặng: ngưng statin và đánh giá nguy cơ tiêu cơ vân
bằng XN CK, SCr, và myoglobin niệu
— Ở BN bị tiêu cơ (CK > 10000 IU/L hoặc >10 lần ULN kèm tăng Scr hoặc cần
phải bù nước đường IV): nên ngưng statin, bù nước IV
— Đối với đau cơ tự miễn: điều trị bằng ức chế miễn dịch vd methylprednisolon 1
mg/kg/ngày cho đến khi CK dần trở về bình thường và triệu chứng cải thiện
— Triệu chứng nhẹ-trung bình: ngưng statin. Sau hồi phục, có thể xem xét
dùng lại statin (*)
q Nếu triệu chứng trên cơ dung nạp được hoặc không triệu chứng kèm CK
tăng <10 ULN: dựa vào triệu chứng LS để ngưng hay tiếp tục dùng statin

31

31

Các lưu ý khác

— Thảo luận với BN về nocebo effect của thuốc

— Thay đổi lối sống tích cực (vd ngưng hút thuốc, thay đổi chế độ
ăn …)
— BN không dung nạp với 1 statin có thể dung nạp với statin khác
à có thể dùng lại nhóm statin sau thời gian nghỉ chờ hồi phục
— Rechallenge: statin cũ giữ nguyên liều hoặc statin mới liều bình
thường hoặc liều thấp hơn tăng từ từ và/hoặc statin cường độ
cao dùng cách ngày. Mục tiêu vẫn là liều tối đa dung nạp được.
— Trường hợp cần thêm thuốc để đạt mục tiêu với LDL-C, tránh
phối hợp gemfibrozil

32

32

16
 Statin associated muscle symptoms Clinical Index

33

33

Hướng xử trí

34

34

17
 ESC 2019

35

35

ADR trên gan

36

36

18
 Tăng men gan – Suy gan
— Tăng nhẹ ALT (0,5-2%), ít liên quan đến độc tính trên gan hoặc
thay đổi chức năng gan.
— Tiến triển suy gan rất hiếm à không cần theo dõi chức năng gan
thường quy bằng ALT
— Thường xảy ra trong vòng 12 tuần đầu sau dùng bắt đầu sd
thuốc
— Kiểm tra nguyên nhân do uống rượu hay bệnh gan nhiễm mỡ
không do rượu.
— Ở bệnh nhân tăng ALT nhẹ/ổn định do gan nhiễm mỡ, statin
không làm nặng thêm bệnh

37

37

Theo dõi chức năng gan

- Theo dõi ALT
— Trước khi điều trị
— 8-12 tuần sau
— Không cần theo dõi thường quy đối với người dùng statin trừ
khi có triệu chứng.
— Ở người dùng fibrat vẫn khuyến cáo theo dõi ALT (ESC 2019)
- Theo dõi AST, bilirubin toàn phần, ALP nếu có triệu
chứng độc gan
- Ở người bệnh gan mạn, ổn định (vd NAFL), theo dõi
định kì

38

38

19
 Hướng xử trí nếu ALT tăng
— Nếu ALT < 3 ULN:
— Tiếp tục điều trị
— Kiểm tra chức năng gan 4-6 tuần
— Nếu ALT ≥ 3 ULN
— Ngưng thuốc hoặc giảm liều và kiểm tra lại men
gan trong vòng 4-6 tuần
— Khi ALT trở về bình thường, dùng lại thuốc một
cách thận trọng
— Nếu ALT vẫn tăng, kiểm tra nguyên nhân khác
39

39

Nguy cơ gây ĐTĐ và RL nhận thức

40

40

20
 — Tác dụng phụ thuộc liều và hoạt tính của thuốc, tuổi
cao, thừa cân, đề kháng insulin, nữ giới, chủng tộc
châu Á. .
— Nghiên cứu JUPITER: người có đường huyết đói >
100 mg/dL, BMI > 30 kg/m2 hoặc HbA1 > 6% có nguy
cơ tiến triển thành ĐTĐ cao hơn (OR=1,28, 1,07-
1,54).
— Lợi ích > nguy cơ
— Cơ chế: không rõ, có vẻ không trực tiếp gây ĐTĐ

41

41

— Thường xuyên kiểm tra hbA1C hoặc đường huyết ở

người có nguy cơ cao bị D(TĐ và người đang dùng
statin liều cao

— Cân nhắc kiểm soát đường huyết ở người già, người

bị hội chứng chuyển hoá, béo phì, hoặc dấu hiệu đề
khagn1g insulin khác.

42

42

21
 Trên nhân thức
— Tăng lipid máu là yếu tố nguy cơ tiến triển bệnh
Alzheimer và sa sút trí tuệ. Tuy nhiên có 1 số ca báo
cáo suy giảm nhận thức liên quan statin hồi phục sau
khi ngưng thuốc.

— à Tỷ lệ nhỏ, có thể bị nhầm lẫn ở người tuổi cao

hoặc bệnh kèm.

— Cơ chế: trực tiếp ức chế tổng hợp cholesterol của tk

hoặc gián tiếp thay đổi các chất có liên quan đến

43 chức năng nhận thức.

43

Take home message

— Cân nhắc lợi ích và nguy cơ, cần kiểm tra kĩ tiền sử bệnh và tiền
sử dùng thuốc để xác định những trường hợp thật sự không
dung nạp statin
— SAMS có thể xảy ra nhưng hiếm khi gây không dung nạp statin

— Thử statin khác, giảm liều và phối hợp nonstatin

— Cân nhắc tương tác thuốc và chọn statin có con đường chuyển
hóa khác

44

44

22
 45

45

23