Chương 12

HORMON VÀ CÁC HỢP CHẤT

TƯƠNG TỰ
Trong chương này sẽ trình bày các nội dung sau:
1. Hormon sinh dục nữ.
2. Hormon sinh dục nam
3. Hormon võ thượng thận
4. Hormon tuyến yên
5. Hormon tuyến giáp và các thuốc kháng giáp trạng
6. Hormon tuyến tụy và thuốc tổng hợp điều trị bệnh đái tháo
đường.
 HORMON STEROID
1. Định nghĩa, phân loại:
- Hormon là những hợp chất được tạo thành trong cơ thể (ở các
tuyến hoặc các cơ quan) có tác dụng kiểm tra và điều hoà sự hoạt
động của các tế bào và cơ quan khác.
- Hormon steroid là những hormon mà cấu trúc phân tử chứa
khung steroid
Theo nguồn gốc, hormon steroid có 3 loại: Hormon sinh dục nữ
(estrogen và progestagen); hormon sinh dục nam (androgen) và
hormon vỏ thượng thận (corticosterroid).
2. Cấu trúc và danh pháp:
Tất cả đều chứa khung steroid (cyclopentanperhydrophenanthren)
-Các estrogen có khung chung estran (18C).
- Các androgen có khung chung androstan (19C)
- Progestagen và corticosteroid có khung chung pregnan (21 C)
 HORMON STEROID (TIẾP)
12 1716
11 13
C14 D15
1 10 9
2 8
3 A 5 B
4 6 7
Khung steroid 20 21
18 18 18

19
19

Estran (18C) Pregnan (21C)

Androstan (19C)

- C3:Tất cả các hợp chất này đều có nhóm C=O ở vị trí 3 (trừ estrogen)
- C17: O hoặc OH. C16 và C11 có thể OH
 1. HORMON SINH DỤC NỮ
Hormon sinh dục nữ có 2 loại: Các estrogen thuộc dẫn chất estran và
các progestagen thuộc dẫn chất pregnan.
-Hormon FSH (hormon kích thích nang) do tuyến yên tiết ra kích
thích các tế bào (các nang) chung quanh trứng trong các buồng
trứng tạo ra các estrogen. Khi lượng estrogen đạt đến 1 mức độ nhất
định, tuyến yên tiết hormon LH (hoàng thể hoá) gây giải phóng trứng
để bắt đầu chuẩn bị thụ tinh.
Hàng tháng, estrogen có tác dụng làm cho nội mạc tử cung phát
triển đầy đặn. Tại vị trí trứng đã giải phóng tạo ra hoàng thể (thể
vàng) và thể vàng tiết ra progesteron (một lượng nhỏ được tạo ta từ
tuyến thượng thận) có tác dụng làm ngừng sự phát triển nội mạc tử
cung và chuẩn bị cho tử cung làm tổ cho trứng đã thụ tinh.
 HORMON SINH DỤC NỮ
Nếu trứng không thụ tinh, hoàng thể bị thoái hoá, lượng progeste-
ron giảm và bắt đầu hành kinh. Nếu trứng thụ tinh và làm tổ trong
tử cung, hoàng thể tiếp tục tạo progesteron. Sau vài tuần, nhau thai
sẽ thay thế hoàng thể và là nguồn cung cấp chủ yếu progesteron
trong suốt thời kỳ còn lại của thai nghén bình thường.
 CÁC ESTROGEN
1. Nguồn gốc và điều chế:
Các estrogen là một nhóm hợp chất có tác dụng chủ yếu lên sự phát
triển các cơ quan sinh dục nữ và các đặc tính nữ kèm theo. Có 3 estro-
gen tạo thành trong cơ thể là estradiol, estron và estriol.
-Estradiol được tạo thành chủ yếu ở buồng trứng. Đối với nam giới,
estradiol chủ yếu được tạo thành ở tinh hoàn và tuyến thượng thận.
-Estron là estrogen chủ yếu sau khi mãn kinh và thường được tạo ra
ở các mô mỡ.
-Estriol là estrogen chủ yếu của phụ nữ đang mang thai với 1 số lượng
tương đối lớn được tạo ra ở nhau thai (từ các chất tiền thân được tạo
ra ở gan và vỏ thượng thận của thai nhi). Lượng estriol bắt đầu tăng
từ tuần thứ 8 của kỳ thai và tiếp tục tăng cho đến gần ngày sinh.
 CÁC ESTROGEN (TIẾP)
Ngoài các estrogen trên, các chất chuyển hoá trong cơ thể từ estradiol
cũng có hoạt tính sinh học và gọi là các estrogen equin. Loại này
gồm các estrogen liên hợp và estrogen ester hoá với hàm lượng khác
nhau của các chất (natri estron sulfat + Natri equilin sulfat các
hợp chất norestrogenic).
Diethylstilbestrol và dẫn chất có nguồn gốc tổng hợp hoá học cũng
có hoạt tính estrogen và cũng gọi là estrogen.
Về điều chế, bằng phương pháp bán tổng hợp. Nguyên liệu là dios-
genin hoặc cholesterol. Các dẫn chất diethylstilbestrol điều chế bằng
tổng hợp hoá học.
 CÁC ESTROGEN (TIẾP)
R17
2. Cấu trúc hoá học, tính chất: 17 R16

- Cấu trúc:
OH: Estradiol
R17
HO O : Estron
R17 = R16 = OH (estriol)

O O

HO HO
Equilin Equilenin
 CÁC ESTROGEN (TIẾP)
- Tính chất:
- Khung steroid: Phản ứng với acid sulfủic đặc tạo sản phẩm có màu.
- Nhóm OH phenol:
*Tan trong dung dịch kiềm (định tính, chiết từ nước tiểu)
* Phản ứng tạo màu FeCl3.
* Tác dụng muối diazoni tạo phẩm màu azo (nitơ).
* Không bền, dạng dược dụng là ester như benzoat, sulfat...)
- Nhân thơm: Hấp thụ bức xạ tử ngoại (định tính, định lượng).
- Dạng ceto 17, phản ứng ngưng tụ amin để định tính (điểm chảy,
màu).
 CÁC ESTROGEN (TIẾP)
3. Chỉ định điều trị:
- Kế hoạch hoá gia đình: Phối hợp với progestagen để chống thụ thai.
- Phòng và điều trị loãng xương: Estrogen có tác dụng làm tăng việc
tạo thành calcitonin ở tuyến giáp (chất có tác dụng ức chế hoạt tính
các tế bào huỷ cốt bào- tiêu xương), kích thích tăng hấp thu calci ở
ruột và tăng tổng hợp vitamin D.
- Giảm nguy cơ bệnh tim mạch ở phụ nữ sau mãn kinh do estrogen có
tác dụng làm tăng HDL (lipoprotein tỷ trọng cao).
-Điều trị các triệu chứng vận mạch và viêm teo âm đạo sau mãn kinh:
Tác dụng tốt trong điều trị triệu chứng “bốc hoả”liên quan đến mãn
kinh sớm và viêm teo âm đạo, khô âm đạo...
- Điều trị thiếu estrogen do thiểu năng buồng trứng hoặc cắt bỏ buồng
trứng.
 CÁC ESTROGEN (TIẾP)

-Điều trị ung thư vú tiến triển mà không thể phẫu thuật ở nam giới
và phụ nữ sau mãn kinh và ung thư tuyến tiền liệt tiến triển không
thể phẫu thuật. Đối với phụ nữ tiền mãn kinh, việc sử dụng estrogen
có thể gây ung thư vú. Vì vậy, hiện nay hay dùng thuốc kháng estro-
gen là Tamoxifen thay thế.
 ESTRADIOL MONOBENZOAT
OH
1. Công thức:
17--hydroxyestra-
1,3,5-(10)-trien-3-yl O
benzoat. C O

2. Tính chất: C25H28O5 Ptl: 376,5

Bột kết tinh trắng hoặc hầu như trắng, không mùi. Hơi tan trong
aceton, khó tan trong methanol.
-Nhóm chức ester: Thuỷ phân tạo phenol và acid benzoic. Định tính
acid benzoic bằng FeCl3 (tủa màu đỏ hồng); định tính phenol bằng
phản ứng tạo phẩm màu azo, tạo muối có màu với FeCl3...
 ESTRADIOL MONOBENZOAT (TIẾP)
- Nhân thơm: Hấp thụ bức xạ tử ngoại (định tính, định lượng).
3. Công dụng:
Điều trị viêm teo âm đạo hoặc thiếu estrogen do cắt bỏ tử cung;
thiểu năng sinh dục nữ; các triệu chứng sau mãn kinh, ung thư vú,
ung thư tuyến tiền liệt tiến triển không thể phẫu thuật, phòng
loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh...
Dạng dùng: Tiêm bắp, dung dịch trong dầu.
-Trong chăn nuôi, cấy dưới da tai bò cái để giúp tăng trọng nhanh
 3. HORMON VỎ THƯỢNG THẬN
1. Nguồn gốc và phân loại:

Các tuyến thượng thận nằm ngay trên thận và gồm 2 phần, phần tuỷ
tiết ra adrenalin và noradrenalin; phần vỏ tiết ra các hormon steroid.
Các hormon steroid cua rvỏ thượng thận được chia làm 2 nhóm:
- Các mineralocorrticoid : Chủ yếu vỏ tt tiết ra aldosteron. Các hợp
chất nhóm này có tác dụng lưu giữ muối nhằm cân bằng các chất
điện giải và thể tích máu không đổi.
- Các glucocorticoid: Chủ yếu là cortisol. Các hợp chất nhóm này có
tác dụng kiểm tra sự chuyển hoá carbon hydrat, protein và chất béo.
 3. HORMON VỎ THƯỢNG THẬN (TIẾP)
2. Cấu trúc hoá học và tính chất:
CH2OH
C O
R11 R17
17
11

3
O 4

- Thuộc dẫn chất pregnan (21C).

- R3: = O
-R11 hoặc OH hoặc O
- R17: Mineralocorticoid thường là H; glucocorticoid là OH
 3. HORMON VỎ THƯỢNG THẬN (TIẾP)
- Lý tính: Thường là bột kết tinh, khó tan trong nước, tan trong dầu.
- Hoá tính: Nhân steroid, dây nối đôi luân phiên, nhóm chức 3-ceton
và đặc biệt nhóm chức 17-cetol (tạo màu với acid sulfuric đặc khi đun
nóng, hấp thụ bức xạ tử ngoại, ngưng tụ với amin bậc nhất, tính khử:
Thuốc thử fehling; muối tetrazoli...)
CH2OH
CHO
CO COOK
OH HC O CO
OH
HC O Cu
+ Cu2O
COONa
C6H5 C6H5
N + NH
+ N N C6H5 N N C6H5
C6H5 N C6H5 N
Muèi tetrazoli MaufMµu ®á
 HYDROCORTISON ACETAT
COCH2OCOCH3
1. Công thức:
C O
OH
11,17-dihydroxy-3,20-dioxopregn- HO
11
17

4-en-21-yl acetat
3
2. Tính chất: O 4

Bột kết tinh trắng hoặc hầu như trắng, thực tế không tan trong nước,
khó tan trong ethanol. Nóng chảy ở khoảng 2200C với sự phân huỷ.
- Hệ dây nối đôi luân phiên: Định tính, định lượng (cực đại 241 nm
trong ethanol.
-- Nhân steroid: Tác dụng với acid sulfủic đặc tạo màu đỏ nâu và
huỳnh quang màu xanh dưới đèn tử ngoại.
- Nhóm chức 3-ceton: Tác dụng phenylhydrazin tạo màu vàng
 HYDROCORTISON ACETAT (TIẾP)
CO CH2OCOCH3
HO OH

+ phenylhydrazin
C6H5 NH N

- Tác dụng thuốc thử Fehling: Tạo tủa đỏ Cu2O

COCHO
HO OH

+ Cu2O
O
 HYDROCORTISON ACETAT (TIẾP)
3. Tác dụng và chỉ định:
Tác dụng ức chế miễn dịch, chống viêm, chống dị ứng.
 16.4. HORMON TUYẾN YÊN

Tuyến yên kiểm soát hầu hết các tuyến nội tiết khác và có 2 thùy:
Thùy trước tiết 6 hormon: Prolactin; hormon tăng trưởng;
hormon hướng vỏ thượng thận; hormon hướng hoàng thể;
hormon kích thích buồng trứng; hormon kích thích tuyến giáp.
Thùy sau tiết oxytocin; Vasopresin và một số hormon khác.
 OXYTOCIN
S S
1.Cấu tạo:
H2N Cys Tyr Ile Gln Asn Cys Pro Agn Gly NH2

2.Tính chất:
Bột kết tinh trắng, rất dễ hút ẩm, dễ tan trong nước, acid acetic
loãng, ethanol.
Để định tính và định lượng, dùng phương pháp HPLC với
detector UV 220 nm
3. Công dụng:
* Thúc đẻ; gây sẩy thai; chảy máu sau khi sinh (tiêm)
* Giúp tiết sữa: Do kích thích cơ tuyến vú làm cho việc tiết sữa
được dễ dàng (không có tác dụng tạo sữa) (dạng dd phun
mũi).
 16.5. HORMON TUYẾN GIÁP VÀ
THUỐC KHÁNG GIÁP TRẠNG

Tuyến giáp nằm ở cổ, trước khí quản gồm 2 thùy nối với nhau qua
eo giáp trạng. Tuyến giáp tiết 2 hormon chính là levothyroxin
còn gọi là thyroxin (T4) do trong phân tử chứa 4 iod và Liothy-
ronin còn gọi là triiodothyroxin (T3) do trong phân tử chứa 3
nguyên tử iod.
Do cấu trúc hóa học giống nhau nên hai hợp chất này có các tính
chất lý hóa giống nhau.
 NATRI LEVOTHYROXIN
I I
1. Công thức:
Natri-2-amino-3-[4-(4- HO O CH2 CH COONa
hydroxy-3,5-diiodophenoxy)- I I NH2
3,5-diiodophenyl]propanoat
2. Tính chất:
* Hóa tính -amino acid: Tạo muối phức có màu với sắt, đồng.
Tác dụng với tt ninhydrin tạo màu tím.
* Nhóm OH phenol: Tính acid, tính khử (tan trong dd kiềm)
* Nhóm amin: Tính base, tan trong dd acid vô cơ.
* Iod hữu cơ: Dễ phân hủy oxy hóa thành iod có hơi màu tím.
* Nhân thơm: Hấp thụ UV
3. Công dụng: Điều trị thiểu năng tuyến giáp; carcinom tuyến giáp.
 THUỐC KHÁNG GIÁP TRẠNG
Bệnh ưu năng tuyến giáp thường phải phẫu thuật. Trước khi
phẫu thuật, người ta thường điều trị bằng thuốc kháng giáp trạng.
Các thuốc kháng giáp trạng đều thuộc dẫn chất thioure đóng
vòng như 2-thioimidazol và các dẫn chất 2-thiouracil.
our
Về cơ chế tác dụng, các thuốc này ngăn cản việc gắn iod vào các
chất tiền thân để tạo ra levothyroxin hoặc liothyronin.
Cấu trúc hóa học chung của chúng như sau:

R H
N
NH2 N R S
S C SH
NH2
NH
N
Thioure 2 thioimidazol O
2 thiouracil
 PROPYLTHIOURACIL
1. Công thức: H
N
S
2,3-dihydro-6-propyl-2-thioxopyrimidin- H3C CH2 CH2
4-(1H)-on NH
2. Tính chất:
O
* Tính acid: Tan trong các dd kiềm; định lượng đo kiềm.
Tạo muối kết tủa hoặc màu với ion kim loại
* Hấp thụ UV (định tính, định lượng)

3. Công dụng:

Điều trị ưu năng tuyến giáp.

Do phân bố vào sữa mẹ và nhau thai ít hơn methimazol nên
thuận tiện dùng cho phụ nữ đang mang thai hoặc cho con bú.
 16.6. HORMON TUYẾN TỤY VÀ THUỐC TỔNG
HỢP ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
Tuyến tụy có những đám tế bào đặc biệt gọi là đảo tụy. Giữa đảo là
các tế bào  tiết ra insulin có tác dụng hạ đường huyết; xung quanh
là các tế bào  tiết ra glucagon có tác dụng làm tăng đường huyết.

INSULIN
Là một polypeptid gồm 51 acid amin. Điều chế bằng phân lập từ
tuyến tụy lợn, bò. Điều chế insulin người bằng cách bán tổng hợp
từ insulin lợn hoặc bò và bằng công nhệ tái tổ hợp ADN.

Dùng điều trị đái tháo đường typ 1. Đối với đáo tháo đường typ
2, insulin chỉ dùng khi các biện pháp không có hiệu quả.
Dạng bào chế: Thuốc tiêm
 THUỐC TỔNG HỢP ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO
ĐƯỜNG

Thuốc tổng hợp điều trị bệnh đái tháo đường có tác dụng
điều trị đái tháo đường typ 2. Theo cấu tạo, có 4 nhóm:
1. Các sulfonylure như Tolbutamid;Chlopropamid; Tolazamid;
Acetohexamid; Glibenclamid; Glipizid; Gliclazid.
2. Các biguanid như Metformin.
3. Các thiazolidindion như Pioglitazon; Rosiglitazon.
4. Các chất ức chế  - glucosidase như Acarbose.
 16.6.2.1. CÁC SULFONYLURE

1. Công thức: O
R1 SO2 NH C NH R
2. Tính chất:

* Nhóm sulfonylure: Thủy phân giải phóng NH3; CO2.

* Nhân thơm: Hấp thụ UV.
* Không có nhóm amin thơm, không cho phản ứng của nhóm
này như các sulfonamid kháng khuẩn.
3. Công dụng:

Kích thích tế bào  tiết insulin; nghĩa là, các hợp chất này chỉ
có tác dụng khi đảo tụy còn tế bào .
 GLIBENCLAMID
Cl
1. Công thức: O O
C NH CH2 CH2 SO2 NH C NH
1-[4-[2-(5-cloro-
2-methoxybenzamido) OCH3

ethyl]benzensulfonyl]-3-cyclohexylure.
2. Tính chất: Không tan trong nước và các dm hữu cơ, tan trong
các dung dịch kiềm loãng.
• Là hóa tính chung của nhóm sulfonylure điều trị đái tháo đường.
pKa khoảng 5,3.
• Định lượng đo kiềm, dm ethanol, chất chuẩn NaOH, chỉ thị phenol-
phtalein.
3. Công dụng:
• Điều trị đái tháo đường typ 2.
• Dạng bào chế: Viên nén hàm lượng từ 1,25 đến 5 mg.
 METFORMIN
CH3 H
Là đại diện cho nhóm biguanid N N NH2
CH3 . HCl
1. Công thức: 1,1-dimethyl biguanid HCl. NH NH
2. Tính chất:
Nhóm biguanid: Tác dụng dd kiềm tạo NH3.
Tác dụng naphtol trong môi trường kiềm và
natri hypobromid tạo màu hồng.
Định lượng đo acid môi trường khan
HCl kết hợp: Định tính, định lượng.

NaO
NaOBr H3C H
N
Metformin + N N
NaOH H 3C
NH NH
3. Tác dụng, chỉ định:

Không có tác dụng kích thích tế bào beta giải phóng insulin.
Tác dụng làm tăng độ nhạy của receptor với insulin; làm
tăng sự tiếp nhận và sử dụng glucose ngoại vi; Giảm tạo
và tăng dự trữ glucose ở gan; giảm hấp thu glucose ở ruột.
* Ức chế cạnh tranh với phức yếu tố nội-vitamin B12 trên
receptor nên có thể gây thiếu máu.
Dùng điều trị đái tháo đường typ 2.
Có thể kết hợp với sulfonylure hoặc insulin nếu dùng một
mình ít hiệu quả.