Razvojna

genetika
Doc D-r Deva Petrova
•Razvojot na embrionot e razvoen proces sto pocnuva
so oploduvanjeto na jajce-kletkata.
•Normalnata embriogeneza e krajno kompleksen,
odnapred precizno programiran proces cija sto
molekularna i biohemiska osnova tukusto pocnuva da
se razotkriva.
•Osnoven princip e deka genite na site kletki, bez ogled
dali se raboti za zreli kletki ili za kletki na embrionot,
sodrzat ednakov genetski potencijal. Postojat dve
osnovni bioloski prasanja vo vrska so razvitokot i toa:
1. Kako od obicno fertilizirano jajce se razvivaat tolku
razlicni i visokodiferencirani organi i sistemi. 2. Kako
se organiziraat kletkite na specificno mesto i vo
specificno vreme za da formiraat specificni tkiva.
•Oplodenata jajce-kletka postepeno pominuva od endokletocna vo
povekekletocna struktura. So zgolemuvanjeto na brojot na kletkite, se
usloznuva nivniot razvoj i gradba. Kompleksnosta na edna kletka raste
progresivno
• Kletkite pominuvaat niz slednive promeni:
• Kletocna proliferacija - kletkite pominuvaat niz faza na delba za da se zgolemi nivniot broj.
• Kletocna diferencijacija - proces so koj kletkata stanuva strukturno i funkcionalno razlicna od drugite.
• Migracija - proces so koj kletkite se dvizat po dolzinata na embrionalnite strukturi daleku od svoeto mesto na poteklo, a so
toa dobivaat i signal so specificna funkcija.
• Programirana kletocna smrt - vazen faktor na razvoj na odredeni strukturi vo teloto - na primer suplinata vo crevata,
prostorot megu prstite. Formacija na obrasci - sozdavanje na kletocni kompleksi, strogo organizirani vo prostor i vreme so
cel izgradba na prostorniot plan na teloto.
• Morfogeneza - promena vo celokupnata forma ili oblik na organizmot.
Glavnite stadiumi
na embriogenezata

Determinacijata
se:

Diferencijacijata.
Determinacija

• Na samiot pocetok, zigotot i ranite stem(maticni) kletki mozat da se razvijat vo koe i da bilo tkivo
ili organ. Podocna, tie se veke determinirani kon odreden razvoj i vo podocnata faza na razvitokot
ne mozat da se vratat kon svojata primarna pluripotentnost.
• Ovaa restrikcija vo nivniot podocnecen razvitok se narekuva kletocna determinacija.
Determinacija

• Determinacijata pretstavuva postepena redukcija na razvojnite opcii, so kraen rezultat do krajna

restrikcija i moznost za razvoj samo na eden tip kletki. Otkako ke se pottikne determinacijata,
kletkite imaat stabilen genotiptip koj ja odrzuva genetskata kontrola i kaj zreliot organizam.
• Pokazano e deka iako ovie kletki go sodrzat identicniot genski pul, aktivni se samo mal broj
kontrolni geni i tie po hierarhiski nacin ovozmozuvaat samo odredeni metabolicki patissta vo ovie
kletki.
Diferencijacija

• Nastanuva na determinirani kletki ko sito dobivaat razlicni funkcionalni svojstva. Diferencijacijata e

definirana od proteinite sto se sintetiziraat vo kletkata i od nejzinata forma.
• Na diferencijacija ukazuvaat proteinite sto i ovozmozuvaat na kletkata da vrsi specificni funkcii,
kako sto e hemoglobinot za eritrocitite koj im go ovozmozuva transportot na kislorodot ili
imunoglobulinite G za plazma-kletkite koi im ovozmozuvaat vklucuvanje vo imunoloskite
mehanizmi
Diferencijacija

• Koordinacija. Osnovna pojava e deka sekoja kletka e nezavisno regulirana, a grupi kletki potoa se
zaednicki koordinirani za razvoj vo organ ili sistem. Dodeka za nezavisnata regulacija e glavno
odgovoren genomot, za koordinacijata se odgovorni interakciite me|u kletkite, kako i nivnata pozicija
vo embrionot.
• Od druga strana, kletkata mora da bide informirana za svojata pozicija vo odredena grupa kletki za da
moze da prima odredeni informacii. Ovaa pojava se narekuva poziciona informacija i se dolzi na
gradient na odredeni materii vo koi pliva kletkata, takanareceni morfogeni (primer, retinoicna
kiselina). Znaci, indukcijata i pozicionata informacija go dirigiraat odnesuvanjeto na kletkite, no samo
vo granicite na genetskiot repertoar na tie kletki
Celiot ovoj kompleksen proces se odviva vo pet fazi:
1. Fertilizacija- sekoj gamet zaradi krosingoverot ima unikaten genetski komplement.
Fertilizacijata se sostoi vo spojuvanje na oocitot so spermatozoidot i formirawe
fertiliziran zigot. Ovoj proces go vospostavuva diploidniot broj hromozomi, go
odreduva polot i go inicira razvojot.
2. Delba- pocnuvaat brzi kletocni delbi formirajki topka od kletki, morula, koja razviva
vnatresna praznina, blastocista. Po tri dena od fertilizacijata, morulata se sostoi od 16
do 32 kletki i vleguva vo uterusot. Blastocistata se formira na cetirinaesettiot den po
oploduvanjeto.
3. Implantacija- invazija na embrionot vrz majciniot uterus. Na sedmiot den pocnuva
implantacija preku trofoblastot i pocetno formiranje na placentata.
4. Gastrulacija- dvizenja na kletkite formirajki osnoven plan na telotose formiraat
embrionalniot endoderm i ektoderm i mezoderm do tretata nedela na gestacijata.
Embrionot sega ima tri oski napred-nazad, gore-dolu i levodesno, trodimenzionalna
organizacija na teloto.
5. Organogeneza- proces niz koj se pojavuvaat odredeni organi. Taa pocnuva vednas po
18. den na gestacijata i se dolzi na diferencijacijata i morfogenezata. Razlicni organi se
razvivaat vo razlicno vreme. Taka, najrano se razviva kardiovaskularniot sistem, a
najdocna urogenitalniot.
Najprvin pocnuva ekspresija na novoformiraniot genom so fuzija na
tatkoviot i majciniot gamet. Pritoa mozat da bidat projaveni genite od
majkata i od tatkoto, no mozen e i takanarecen imprinting pri sto dvata
gena za isto svojstvo poteknuvaat od istiot roditel.

Od ovaa faza ne se srekavaat mnogu defekti, bidejki, ako gi ima,

embrionot najcesto se abortira (nesoodvetna inplantacija ili
insuficiencija na trofoblastot). Po inplantacijata, na sestiot den, kletkite
od koi definitivno ke se razvie embrionot pretstavuvaat eden sloj sto se
narekuva primitiven ektoderm ili epiblast. Od nego, preku proces
narecen gastrulacija, se razvivaat site tri osnovni sloevi od koi vo
procesot na organogenezata ke se razvivaat organite i sistemite:
ektoderm, endoderm i mezoderm
Tretiot znacaen proces e organogenezata ( 2-8 nedela na
bremenosta). Vo ovoj period doaga do razvoj i dooformuvanje
na najgolemiot broj organi i sistemi.

Vo ovoj period na razvojot se javuvaat brojni anomalii. Mnogu

od niv se letalni. Dejstvoto na brojni teratogeni faktori od
okolinata vo ovoj period, isto taka, zavrsuvaat so gubenje ili
teski malformacii kaj plodot.
 Fetalen period na razvoj
Fetalen period, 9-38 nedela po zacnuvanjeto e najdolgiot period na
humanata gestacija.
Vo ovoj period, iako organogenezata e veke skoro zavrsena,
nastapuva rastenje i funkcionalna diferencijacija i ovoj period e specijalno
znacaen za mozokot.
Razvojni geni

Site vazni molekuli koi ja vodat embriogenezata moze da bidat svedeni

vo nekolku grupi.

• Transkripcioni faktori
• Signalni molekuli

• Receptorni molekuli
Transkripcioni faktori

Golem broj od razvojnite geni kodiraat molekuli poznati kako

transkripciski faktori koi vo osnova ja kontroliraat RNA transkripcijata,
Sto znaci "vklucuvanjeto" ili "isklucuvanjeto" na odredeni geni. Specificni
transkripciski faktori se cesto mnogu vazni vo pocnuvanjeto na vazni
razvojni promeni na plodot.
Povazni geni vo ovaa grupa se :
• Homeobox-geni
• PAX-geni
• T-box familija na geni
• Heliks-jamka-heliks transkripciski faktori (helix-loop-helix)
• Zinc-finger transkripciski faktori
Homeobox-genite kaj covekot

Homeobox-genite kaj covekot imaat eden zaednicki proteinski motiv (homeodomen),

koj se vrzuva za DNA.
Megu niv najprouceni se HOX i PAX-genite.
HOX-genite glavno dejstvuvaat formirajki ja glavnata oska na embrionot zaedno so
zacetokot na ekstremitetite, no nivnoto dejstvo moze da se sretne i na drugi regioni -
crevata, genitaliite, krvnite kletki. Nevoobicaena e golemata slicnost na
ovie geni megu drozofilata i covekot, sto ukazuva na faktot deka tie bile
prezervirani so milioni godini poradi svoeto znacenje. Kaj covekot ima 4 grupi
vakvi geni HOXA, HOXB, HOXC, HOXD, a sekoja grupa sodrzi po 11 posebni geni.
Kombinacija na ovie geni vo odreden broj kletki na edno mesto na embrionot
ovozmozuva razvoj vo odreden pravec na toj del. Taka, na primer, HOXA i HOXB
ja determiniraat rostralno-kaudalnata oska okolu koja se razvivaat preslenite
i drugite delovi na teloto (Slika 9.7). HOXC i HOXD se odgovorni za razvojot i
identitetot na ekstremitetite (raka ili noga, leva ili desna). Poznati se
mutacii na poedinecni od ovie geni koi predizvikuvaat malformacii kaj
covekot (abnormalen razvoj na prstite na rakata, visok prsti, polidaktilija,
kako i nenormalnoto razgranuvanje na prstite nareceno simplodaktilija e
rezultat na mutacija na HOXD13 genot).
PAX geni

PAX-genite, isto taka, pretstavuvaat visokokonzervirani geni koi imaat vazna

uloga vo formiraweto na setilnite organi, nervniot sistem i dr.
Se smeta deka glavno ucestvuvaat vo kontrolata na parnite organi ili organite so
simetricna
struktura.
T-box familija na geni

Ovie geni imaat vazna uloga vo razvojot inducirajki go sozdavanjeto na

mezodermot, a so toa i na site strukturi sto proizleguvaat od nego. Isto taka,
tie igraat uloga vo toa dali eden ekstremitet ke bide raka ili noga. Poznati se
samo nekolku geni cie gubenje na funkcijata sozdava anomalii kaj covekot.
Taka, mutacijata na TBX3-genot predizvikuva anomalii na koskite na
podlakticata I anomalii na dojkata, dodeka mutacijata na TBX5- genot vodi kon
anomalii na srceto zdruzeni so anomalii na racete (sindromot na Холт-Орам).
Heliks-jamka-heliks transkripciski faktori (helix-loop-helix)

Oviefaktori se vo osnova na sozdavanjeto na miocitite

Aktiviranje na miocitno-specificniot gen so pomos na

specificen transkripciski faktor koj se vrzuva za enhanserot.
Zinc-finger transkripciski faktori

Ovie se kratki aminokiselinski sinxiri povrzani so molekul na cink

Izgled na Zinc-finger transkripciskiot faktor koj se vrzuva za celnata

DNA i doveduva do aktivacija na odreden gen.
Signalni molekuli

Prenesuvanjeto na signalot ili signalna transdukcija pretstavuva proces

vo koj faktorite koi se naogaat nadvor od kletkata vlijaat vrz nejzinoto
diferenciranje. Utvrdeno e deka edni isti signalni molekuli moze da
dejstvuvaat na razlicni delovi od embrionot i vo razlicno vreme. Najpoznati
vakvi faktori se familijata na faktori za rast na fibroblastite (fibroblastgrowth
faktori), koi stimuliraat razvoj na niza tkiva.
Mutaciite na FGF i nivnite receptori kade sto se vrzuvaat i go predavaat svoeto
dejstvo vo vnatresnosta na kletkata se brojni i denes dobro prouceni. Mutaciite na
ovie faktori se osnova za sozdavanje na skeletnite displazii (pr. ahondroplazija) i
kraniosinostozite (Kruzon, Apert sindrom i dr.)
Receptorni molekuli
Za aktiviranje na intracelularnite signalni patista, potrebno e
nadvoresnite faktori da se svrzat so receptornite molekuli sto se naogaat na
membranata na kletkata i sluzat kako transmiteri na nadvoresniot signal, a
predizvikuvaat aktiviranje na sistemot na intracelularni kinazi.
Receptornite molekuli imaat ekstracelularen i intracelularen del
Vrodeni i nasledni bolesti
Doc D-r Deva Petrova
Vrodeni bolesti se smetaat onie so koi se raga deteto, sto implicira
deka defektot ili bolesta nastanale intrauterino. Ovie bolesti moze da se
nasledni i nenasledni (sporadcni).

Nasledni bolesti se bolesti sto se nasleduvaat od generacija na

generacija. Tie mozat da se manifestiraat vednas ili mnogu podocna vo
tekot na zivotot kako rezultat na nasleden promenet imun odgovor
(avtoimuni bolesti), poradi dobro toleriranje na anomalijata vo tekot na
prvite godini na zivotot (policisticna bolest na bubregot) i slicno.
Naslednite bolesti se I vrodeni.
Incidencijata na site anomalii e okolu 5%, ako se zemat predvid i onie
sto se otkrivaat docna. Na kongenitalnite anomalii se dolzi 9% od
perinatalnata smrtnost. Narusenata morfogeneza se javuva kaj 2-3% od
site novorodeni, ako se zemat predvid i tie sto ne se otkrivaat na
raganjeto, a obicno se dijagnosticiraat podocna, ovoj procent se
zgolemuva na 7%.

Od site malformacii, se smeta deka 5% se dolzat na teratogeni pricini,

38% na genetski, a za 57% ne se otkriva vistinskata pricina i pokraj
sofisticiranite metodi za dokazuvanje
Kongenitalni anomalii

Prenatalno nastanati abnormalnosti vo razvojot se prisutni na raganjeto, bez razlika dali

toj problem e vednaс voocen od lekarot ili ne. Tie defekti ostanuvaat staticni (ne se
menuvaat). Isto taka, psihomotorniot razvoj e zasegnat uсte od samiot pocetok.

Izoliraniot primaren defekt vo razvojot e anatomski i morfogenetski

predodreden. Defektot zafaka samo edna struktura ili tkivo na deteto. Vakvite
anomalii ja pretstavuvaat statisticki najbrojnata grupa anomalii (rascep na
nepce, kongenitalna dislokacija na kolk, kongenitalna srceva mana).
Malformacija

Pod malformacii se podrazbira nesoodvetno, nenormalno organiziranje na

tkivoto, ili nedozavrsuvanje na eden ili poveke embrionalni procesi
(kletocna proliferacija, diferencijacija ili migracija). Kako posledica,
raniot razvoj na odredeno tkivo ili organ e prekinato, zabaveno ili
prenasoceno, rezultirajki so pojava na strukturna anomalija. Malformaciite,
vo zavisnost od etioloskiot pricinitel moze da se ograniceni na eden
edinstven anatomski region, da pogoduvaat odreden sistem ili, pak, da zasegnat
pogolem broj razni telesni sistemi- multimalformativen sindrom. Primeri za
malformacija se: rascep na usna/nepce, kardiopatija, pilorna stenoza, defekti
vo zatvoranje na nevralnata tuba i dr
Deformacija

Deformaciite se javuvaat kako rezultat na dejstvoto na mehanicki sili

vrz prvicno normalno formirano tkivo. I pokraj toa sto nastanuvaat podocna
vo intrauteriniot zivot, ponekogas davaat teski promeni vo konfiguracijata
na razlicni telesni strukturi (deformacii na cerepot, artrogripoza na
ekstremitetite, mikrognatija).
Deformaciite moze da bidat predizvikani od nadvoresen pritisok
(anomalii na uterusot, bliznacka bremenost i pritisok od drugiot plod,
karlicna prezentacija na plodot, oligohidramnion) ili od vnatresni faktori
povrzani so nekoja primarna malformacija (dislokacija na kolk, talipes
equinovarus)
Na deformacii najcesto se izlozeni svrznite tkiva, zglobovite i koskite,
so ogled na nivnata meka struktura i podloznost na intrauterin pritisok. Po
prestanokot na dejstvoto na pritisokot, osobeno ako se raboti za nadvoresen
pritisok, najcesto doaga do postepena i spontana korekcija na promenata
Disrupcii
Disrupciite pretstavuvaat prekin, a potoa i destrukcija na normalniot
razvoj na prvicno normalno formirano tkivo. Za razlika od deformaciite,
disrupciite ne se samo rezultat na dejstvoto na mehanicki sili tuku i na
dejstvoto na drugi faktori, kako vaskularen akcident (prekin vo
krvosnabduvanjeto na odreden del od teloto- ishemija, hemoragija, tromboza) ili
otkinuvanje/amputacija poradi postoenje amnionski petelki (amniotic band
disruption sequence).

Disrupcionite anomalii obicno zasegaat nekolku tkiva odednas, so

tocno demarkirana anatomska zona koja ne gi sledi pravilata na embrionalniot
razvoj (pr. amnionskata petelka moze da opfaka cel ekstremitet, probivajki
preku kozata, mekite tkiva i koskata na ekstremitetot).
Displazija

Se raboti za abnormalna organizacija na kletkite vo sklopot na

specificni tkiva niz celoto telo, rezultirajki vo klinicki vidlivi
strukturni promeni. Se cini deka vo najgolem del od displaziite postoi
odgovoren mutanten gen koj predizvikuva losa organizacija na odredeni tkiva,
ili, pak, natrupuvae materii vo tkivata. Vo posledno vreme za se pogolemiot
broj displazii se osoznava podlezeckiot biohemiski mehanizam koj e
predizvikan od nedostig na specificen enzim (metabolopatii poradi
natrupuvanje materii), ili, pak, od strukturno promenetiot protein
(ektodermalni displazii, skeletni dizostozi). Isklucok od praviloto za
genetsko nasleduvawe na displaziite se takanarecenite hamartomi, kade sto
postoi razvojna anomalija so nesoodvetna reorganizacija na odredeno tkivo, sto
producira diskretni tumoroidni lezii, kako na pr. hemangiomi ili nevusi
Displazija

Vazna odlika na ovoj tip izolirana malformacija, za razlika od

prethodnite tri, e nivnoto postojano kontinuirano vlosuvanje vo
ekstrauteriniot zivot. Bidejki samoto tkivo e abnormalno, klinickite efekti
se vlosuvaat se dodeka toa tkivo raste ili funkcionira. Malformaciite,
deformaciite i disrupciite se javuvaat vo odreden stadium na embrionalniot
razvoj, i tie, i pokraj nivniot mutiliracki efekt za celiot zivot, ne se
menuvaat po raganjeto na deteto. Za razlika od niv, displaziite prodolzuvaat so
vlosuvanje na dismorficnite promeni vo tekot na zivotot (ogrubuvanje na
liceto, zgolemuvanje na disproporcijata na delovite na teloto i slicno).
Multimalformativni sindromi

Za razlika od izoliranite kongenitalni malformacii, multipnite

malformativni sindromi konstituiraat grupa medicinski entiteti koi imaat
nekolku zaednicki karakteristiki:

1. prisutni se so samoto raganje;

2. postojatnajmalku 2 razlicni primarni strukturni anomalii;
3. obicno se genetskipredodredeni;
4. pokazuvaat varijabilnost vo stepenot na ekspresija.

Najgolemiot broj od malformativnite sindromi go pretstavuvaat

efektot na monogemnetska naslednost - "single gene inheritance".
Multimalformativni sindromi

Vo multimalformativni sindromi se vbrojuvaat

• Hromozomopatii

• Sindromi

• asocijacii
Hromozomopatii

Okolu 10% od site multimalformativni sindromi kako etioloska

pricina imaat hromozomska abnormalnost. Opisani se brojni anomalii na
hromozomite: numericki - aneuploidii (trizomii, monozomii); ili strukturni:
delecii, duplikacii i inverzii, koi, osven dlaboka mentalna retardacija davaat
i golem broj minorni i majorni anomalii na organite i na sistemite
Sindromi
Koga odreden set anomalii postojano i povtoruvacki se javuvaat vo tocno
odreden obrazec, toj obrazec se narekuva sindrom (od grckiot zbor "koj odi
zaedno"). Druga definicija e: Zbir na simptomi (malformacii) koi najcesto se
javuvaat vo podednakva kombinacija kako da se pricinski povrzani.
Denes postojat niza kompjuterski potpomognati programi i sistemi koi preku
klasificiranje na specificnite anomalii davaat golem pridones vo donesuvanjeto na
pravilnata odluka. No, sepak, dijagnozata na sindromot se uste glavno se potpira vrz
sposobnosta na klinicarot da gi detektira i korektno da gi interpretira fizickite i
razvojnite naodi i da prepoznae odreden obrazec kaj niv
Asocijacii

Poznati se poveke sostojbi na postoenje multipni anomalii na poveke organi

koi se javuvaat pocesto zaedno od voobicaeno. Ovie sostojbi se narekuvaat
asocijacija. Taka, na pr. VATER sindromot pretstavuva neslucaen sklop na
anomalii na ‘rbetot, usnite skolki, ezofagusot i trahejata. Znacenjeto na
asocijaciite e vo toa sto pri postoenje vidliva anomalija na novorodenoto,
treba da se misli na postoenje skrieni anomalii na vnatresnite organi koi se
nesto asocirani so prvicno videnata anomalija. Povtorlivosta na ovie
anomalii kaj slednite deca na istoto semejstvo e mnogu retka.
Dismorfologija
Dismorfologijata e edna od ponovite disciplini vo medicinata. Poimot
“dismorfologija” vo bukvalna smisla oznacuva nauka za abnormalna forma.
Kako medicinska specijalnost, dismorfologijata e nauka sto im e posvetena na
lugeto koi imaat kongenitalni anomalii. Taa se zanimava so proucuvanjeto na
narusuvanjata vo razvojot na organite i sistemite vo coveckiot organizam.
Dismorfologijata e relativno nova nauka koja gi obedinuva znaenjata od poveke
srodni nauki - genetikata, razvojnata biologija i klinickata medicina.
Dismorfologija
Dismorfologijata e pred se vizuelna specijalnost koja pretpostavuva
raspoznavanje na golem broj sindromi objaveni vo medicinskite spisanija i
datotekite, a isto taka i voocuvanje na niza minorni malformacii i varijanti
na liceto i na teloto na pacientot koi go pravat sindromot prepoznatliv.
Dismorfologot razviva sposobnost za fotografsko pametenje, vrezuvanje na
karakteristikite, osobeno na licata, pri sto podocna se povikuva na niv za
sporedba pri procenkata na aktuelniot slucaj.
Sekoja anomalija ima logicna pricina zosto se javuva, bez razlika dali e
otkriena ili ne. Prezentacijata na samata anomalija ili sklopot na poveke
anomalii e klucot sto ni go otkriva vremeto koga e nastanata, mehanizmot na
nastanuvanjeto, i, eventualno, potencijalnata etiologija.
Brojot na varijaciite vo izgledot na coveckoto lice, ekstremitetite,
kozata i delovi od teloto e golem. Toa ja pravi razlicnosta megu individuite
vo coveckata rasa. Sepak, del od ovie varijacii vo izgledot cesto se definiraat
kako neobicni fenotipski karakteristiki ili pak anomalii, ako se poizrazeni.
Eden od najvaznite elementi vo dismorfoloskata procenka se analizata
i kombinacijata na postojnite anomalii. Tie moze da bidat majorni i minorni.
Majorni malformacii
Majorna malformacija- e strukturna anomalija koja ima hirursko,
medicinsko ili kozmeticko znacewe. Ovie anomalii mnogu pocesto se javuvaat
vo spontano abortiranite fetusi otkolku kaj zivorodenite. Okolu 20-30% od
fetusite po 20. nedela na gestacijata imaat vakvi majorni anomalii, no megu
decata frekvencijata na anomaliite e mnogu pogolema poradi toa sto
"skrienite anomalii" na bubregot ili na srceto se projavuvaat podocna.
Izoliranite majorni malformacii se pocesti otkolku multipnite.
Majornite malformacii pretstavuvaat znacajni promeni vo formata na
organite i sistemite i ja zagrozuvaat nivnata funkcija, ili predizvikuvaat
znacaen kozmetski defekt. Obicno se javuvaat kako izolirani anomalii (60% od
slucaite), no mozat da bidat kombinirani ili vo sklopot na sindromite.
Majornite malformacii se javuvaat kaj 2-3% od novorodenite, a pocesti se na
odredeni organi i sistemi (anomalii na centralniot nerven sistem, srcevi
anomalii, bubrezni i gastro-intestinalni anomalii). Nekoi od majornite
anomalii se inkompatibilni so zivot (kompletna eventracija na
abdominalnite organi, anencefalija i sl.). Drugi mozat da pominat neotkrieni
do adultnata vozrast (bikuspidna aortna valvula, dvoen kanalen sistem na
bubregot).
Minorni malformacii
Minorna malformacija- nema hirursko nitu kozmetsko znacenje i se
javuva kaj pomalku od 4% od site novorodeni. Onie minorni anomalii sto se
javuvaat kaj poveke od 4% od decata se smetaat za normalni varijanti otkolku za
anomalii. Minornite anomalii variraat megu rasnite grupi, taka
mnogubrojnite bradavici (mamili) se mnogu pocesti kaj crnata otkolku kaj
belata rasa.
Vo minornite malformacii spaga ogromna lista vakvi promeni
(anomalii na usnite skolki, na ocite, sindaktilija, klinodaktilija i sl.).
Nivnoto znacenje e vo moznosta preku nivno prepoznavanje i grupiranje da se
dojde do dijagnoza na odredeni majorni malformacii sto se javuvaat vo
asocijacija (primer, malformiranite usni skolki kako minorna
malformacija neretko se javuvaat vo asocijacija so malformacii na bubregot).
Teratogeni faktori

Rastot i razvojot na plodot mozat da bidat zasegnati od teratogenite

faktori, koi vo posledno vreme se sè pomnogubrojni.
Vo zavisnost od nivnata priroda (virusni, hemiski, od okolinata), vremeto i dolznata na
dejstvuvanje vrz plodot, moze da predizvikaat mnogu ostetuvanja na organite i na
sistemite.
I pokraj golemiot napredok na embriologijata i pronaoganjeto mnogubrojni
razvojni geni, patogenetskite mehanizmi na ostetuvanje na plodot od
teratogenite agensi se sè uste malku poznati.
So ogled na faktot deka vo praktikata tesko se doaga do detalni anamnesticki podatoci
povrzani so bremenosta, vo literaturata se dadeni modeli na klinicki prepoznatlivi
fenotipski obrasci, opfakajki gi, pred sè, majornite anomalii (pr.
fokomelija), no isto taka i elementi na kraniofacijalna ekspresija .
Teratogeni faktori
Mehanizmot na dejstvoto na teratogenite faktori e razlicen. Vo
najgolema mera tie imaat disruptivno dejstvo vrz tkivoto sto go napagaat
(rubeola, toksoplazma), taka sto ne dozvoluvaat ponatamosno diferenciranje
na kletkite sto se napadnati.

Antiepilepticite interpoliraat vo folatniot metabolizam, a se znae deka folnata kiselina e

glaven medijator vo aktivacijata na odredeni faktori na rast. Nekoi teratogeni
dejstvuvaat inhibirajki go dejstvoto na faktorite na rast , ili stimulirajki gi
inhibitorite na rast. Taka, kokainot vlijae na plodot na toj nacin sto go
stimulira sozdavanjeto na somatostatinot (faktor koj{to go inhibira rastot
na tkivata).
Teratogei faktori

Drugi, pak, teratogeni dejstvuvaat na toj nacin sto go zasiluvaat

dejstvoto na odredeni mutirani geni, cie dejstvo samo za sebe ne e dovolno da
predizvika kongenitalna anomalija.
Dioksinite I pusenjeto gi blokiraat receptorite za odredeni signalni molekuli (pr. aril
hidrokarbon), i na toj nacin mozat da predizvikaat sozdavanje rascep na
nepceto.
Pri eksperimenti na gluvci e dokazano deka benzodiazepinite vlijaat
na slicen nacin, no vrz drug signalen molekul
Vidovi na teratogeni faktori
Teratogenite faktori mozat da bidat od najrazlicna priroda - fizickite
faktori, kako sto se jonizirackite zracenja; hemiskite i bioloskite faktori.
Ovie teratogeni faktori se najopasni vo tekot na prvite tri meseci od
intrauteriniot razvoj, iako i vo vtoriot i vo tretiot trimestar od bremenosta
mozat da predizvikaat nekoi malformacii
Fizicki faktori

Od ovaa grupa najmnogu se obvinuvaat jonizirackite zracenja. Za vreme na

gestacijata e dozvoleno zracenje od 600 miliradi, koe sto zenata go dobiva od
atmosferata. Pogolemite dozi pri razlicni klinicki proceduri i snimanja mozat da
predizvikaat ne samo ostetuvanje na plodot tuku i negova intrauterina smrt

Vo taa smisla, rendgenoloskite investigacii pridruzeni so zgolemeno

zracenje, kako irigografijata, se doblizuvaat do opasnata doza zracenje.
Treba da se spomenat i radioaktivnite izotopi, koi terapevtski ili
dijagnosticki mozat da gi primat bremenite zeni. Potrebno e promptno
merenje na primenite miliradi zracenje, a so toa i sovet za ponatamo{niot tek
na bremenosta.
Hemiski faktori
Pokraj razlicnite toksicni agensi kako hemikalii, nutritivni toksini
i drugi, najcesto malformaciite nastanuvaat kako rezultat na ekspozicijata na
odredeni lekovi. Razlicni lekovi vlijaat na razlicni organi i sistemi i
Nekoi se osobeno stetni za razvojot na specificen organ, kako sto se jodidite za pojava na
struma kaj novorodenoto.
Drugi vlijaat nespecificno i predizvikuvaat multipni malformacii, kako
sto e poznatiot slucaj so talidomidot. Negovata primena kaj bremeni zeni vo
sredinata na 20 vek predizvika pojava na anomalii kaj rodenite bebinja od tipot
na fokomelija (sepata izleguva od ramoto) i amelija (kompleten nedostig na
ekstremitet).
Od hemiskite faktori najrizicni se lekovite, bidejki tie najcesto se
primenuvaat.
Hemiski faktori
Edni od najcestite teratogeni faktori pretstavuvaat antiepilepticite.
Tretmanot so najgolem del od antiepilepticite sto gi primaat majkite vo
tekot na bremenosta e asociran so kongenitalni anomalii na plodot. Ovie
anomalii se najcesto na nervniot, kardiovaskularniot, genitourinarniot
sistem i dr. Najcesto, teratogenosta se multiplicira ako majkata mora da prima
poveke od eden antikonvulziv. Fenotipot e varijabilen, zavisi od tipot na
lekot, dozata, no postojat i genetski predispozicii od strana na plodot za
pogolema osetlivost kon nego. Defekti na nevralnata tuba se slucuvaat kaj 1-2%
od decata cii majki se tretirani so valproicna kiselina, a kaj 0,5-1,7% od
decata cii majki primaat karbamazepin vo tekot na bremenosta. Vkupniot rizik
za kongenitalni anomalii kaj decata cii majki se tretirani so koj bilo
antiepileptik e 2-3 pati pogolem otkolku “bazicniot” rizik kaj normalna
bremenost
Bioloski faktori
Pod bioloski faktori se podrazbiraat infekcii kaj majkata vo tekot na
prviot trimestar od bremenosta, kako i ekspozicija na plodot na odredeni
supstanci poradi metabolicki narusuvanja kaj majkata.

Infekcii. Poznati se srcevite anomalii predizvikani od infekcija so

virusot na rubeola ili mikrocefalija predizvikana od citomegalovirusot
(CMV) ili toksoplazmozata

So voveduvanjeto na redovnata vakcinacija na zenskite deca so vakcinata

na rubeola, znacajno se namali rizikot od rubeolarnata embriopatija. No
infekcijata so toksoplazma pretstavuva se uste rizik za plodot, bidejki
pominuva nezabelezana od strana na majkata. Posledicite po plodot moze da
variraat - od abortus, mrtvorodenost ili raganje bebe so anomalii vo mozokot
(pr. kalcifikati), koi vodat do mentalna retardacija, epilepsija, cerebralna
paraliza i dr. Poradi toa, sovetot za izbegnuvanje nepoznati i nevakcinirani
`zvotni (macki) treba da se primenuva kaj site bremeni zeni.
Metabolni narusuvanja kaj majkata
So ogled na toa sto fetalniot alkoholen sindrom (FAS) pretstavuva
seriozen javno zdravstven problem, treba da se potenciraat vaznosta i nacinot
na negovoto prepoznavanje. Dejstvoto na alkoholot, narusuvajki gi razvojot i
distribucijata na kletkite na centralniot nerven sistem predizvikuva
soodveten fenotip koj se dolzi tokmu na disfunkcijata na mimicnata
muskulatura vo raniot embrionalen period, proizveduvajkii t.n. lice bez izraz
(expresionless face). Obrazecots sto go sozdava fetalniot alkoholen sindrom
opfaka: mazen i dolg filtrum, epikantus, ptoza na ocnite kapaci, anomalna
konfiguracija na usnite skolki, kratka dolzina na ocnite kapaci i plitki i
anomalni palmarni brazdi kako najznacajni vo postavuvanjeto na dijagnozata
Se smeta deka sekojdnevnoto konsumiranje alkohol vo raniot
period od bremenosta, koga majkata i ne znae deka e bremena e mnogu poopasno od
povremenoto pijanstvo.
Prenatalna dijagnoza

Prenatalnata dijagnoza podrazbira serija metodi i postapki so koi moze

da se dijagnosticiraat defekt, malformacija ili nasledna bolest vo tekot na
bremenosta. Prenatalnata dijagnoza stanuva se poveke rutinski pristap kaj
bolestite sto se nasleduvaat, no taa vleguva i vo obrabotkata na site bremeni
zeni (na primer, preku ultrazvukot). Ovoj priod ima za cel tocno
informirawe na semejstvoto za sostojbata na plodot sto go nosi majkata za da
mozat idnite roditeli da donesat odluka vrz osnova na soodvetno informiranje
vo vrska so nivnoto nerodeno dete. So prenatalnata dijagnoza, isto taka, se
obezbeduva sprecuvanje na nekoi od mnogu teskite i infaustni genski defekti,
znaci, moze da se vlijae preventivno.
Prenatalnata dijagnoza nosi i mnogu predizvici. Potrebni se golema
sigurnost i doblest da se donese soodvetno resenie ako prenatalnata dijagnoza
pokaze postoenje anomalija kaj plodot, pa duri i najmalata. Sekoja bracna
dvojka po pravilo iscekuva ragawe na zdravo, ubavo i pametno dete. Sekoja
konfrontacija so nekoj defekt vodi cesto kon teski dilemi i frustracii. Vo
taa smisla, mnogu eticki prasanja se vrzani so prenatalnata dijagnoza.
Indikacii za prenatalna dijagnoza

• Prethodno dete so malformacii.

 Prethodna patoloska bremenost.
(spontani abortusi, polihidramn,oligoamnion)
 Nasledni bolesti vo semejstvoto.
 Malformacii vo semejstvoto.
 Hromozomopatii vo semejstvoto.
 Vozrast na majkata >35 g. i tatkoto > 40 g.
 Hronicni bolesti kaj majkata.
 Infekcii i parazitarni bolesti vo bremenosta.
 Konsangvini brakovi.
 Nositeli na balansirani translokacii.
 Heterozigoti za genski bolesti.
 Pokacen AFP kaj majkata.
 Lekuvan sterilitet.
Indikacii za prenatalna dijagnoza

Optovaruvanje Metodi za prenatalna dijagnoza

Malformacii Ultrazvuk, fetoskopija, Rtg, alfa-fetoproteini

Hromozomopatii Amniocenteza, kordocenteza, biopsija na chorion

Genopatii Kordocenteza za ekstrakcija na DNK,

amniocenteza, hormoni vo amnionska te~nost,
biopsija na fetalni tkiva preku fetoskopija
Celi na prenatalnata dijagnoza
 Obezbeduvawe opseg na informiran izbor za roditeli so rizik za dete so
abnormalnosti.
 Obezbeduvanje poddrska i namaluvanje na anksioznosta, osobeno megu
visokorizicnite grupi.
 Informiranje na roditelite so rizik za prisustvo ili otsustvo na
narusuvanje za postoenje potvrdno testiranje.
 Davanje moznost na roditelite za soodvetno informiranje (psiholosko,
bremenost/poroduvanje, postnatalno).
 Da se ovozmozi prenatalno lekuvanje na zasegnat fetus dokolku e toa
mozno.
Skrining
Populacionen skrining e potencijalna identifikacija na klinicki
neprepoznatliva bolest ili defekt (vo rana faza) preku upotreba na testovi,
ispituvanja ili drugi proceduri sto mozat da bidat brgu primeneti za
relativno sigurno da se izdvojat individui koi verojatno ja imaat bolesta od
onie sto verojatno ja nemaat. Populacioniot skrining ja opfaka celata
populacija (na primer site novorodeni i sl.).
Genetski skrining - se definira kako traganje vo populacijata po
individui koi poseduvaat genotip koj: 1. Veke e asociran so bolest ili sklonost
kon bolest (primer:neonatalen skrining za metabolicki bolesti) i 2. Koj moze
da vodi kon bolest kaj potomcite (primer:cisticna fibroza). Ispituvanjeto se
vrsi so molekularno-bioloski tehniki. Vakviot skrining e mnogu skap, pa e
rezerviran za posebno optovareni populacii vo koi e visoka zacestenosta na
patoloskite mutacii.
Skrining
Celta na rano otkrivanje na individuite so rizik za da se ovozmozi rana dijagnoza
na bolesta i soodvetna intervencija koja ke ja spreci ili podobri bolesta
(vrodeni greski na metabolizmot) ili }e ovozmozi informirana odluka vo
odnos na potomstvoto (kongenitalni anomalii).
Metodi na prenatalna dijagnoza

N E I N VA Z I V N I I N VA Z I V N I

• Ispituvaww na krv na majkata • Amniocenteza

• ultrazvuk • Biopsija na chorion frondosum
• Kordocenteza
• fetoskopija
Neinvazivni metodi na prenatalna dijagnoza
Testiranje na majcinata krv
Vo mnogu centri testiranjeto na nivoto na-fetoprotein vo majcinata
krv e standardna metoda i se koristi kako skrining za otkrivanje zgolemen
rizik za defekti na nevralnata tuba. Isto taka, se pocesto se koristi
takanareceniot Daun-скрин test koj se sostoi vo odreduvawe na -fetoprotein,
estradiol i horiogonadotropini vo amnionskata tecnost i baranje nuhalen
nabor kaj plodot. Na ovoj nacin mozat da se otkrijat okolu 60-70% od plodovite
so Daunov sindrom i okolu 70% od decata so defekt na nevralnata cevka.
Ultrazvuk
Ultrazvukot denes e rutinski upotrebuvana metoda vo sledenjeto na
bremenite zeni i pokraj upotrebata vo ginekologijata, za odreduvanje na
pozicijata na placentata i brojot na plodovi sto gi nosi majkata, pretstavuva i
mnogu vazen neinvaziven pristap za otkrivanje golem broj malformacii.
Najcesto so negovata upotreba se detektiraat malformacii sto ne se dolzat na
hromozomski ili na genski aberacii, tuku na izolirani malformacii na
odredeni organi i sistemi.
Invazivni metodi- Amniocenteza

Pod amniocenteza se podrazbira dobivawe amnionska tecnost niz

abdominalniot zid na bremenata zena vo 16-18. gestaciska nedela (rana
amniocenteza) ili podocna (docna amniocenteza). Obicno se dovolni 10-20 ml.
So centrifugirawe se dobiva suprenatant od tecnost i sediment od amniociti.
Supernatantot moze da se koristi za biohemisko testiranje (-fetoprotein), a
sedimentot za hromozomska analiza. Hromozomskata analiza, vsusnost, se
izveduva so kultura na kletkite koi se naogaat vo amnionskata tecnost, a toa se
amniociti, kletki deskvamirani od fetalnata koza i epitel od urinarniot
trakt. Iako pogolemiot broj od ovie kletki ne se vitalni, eden mal del ke
rastat vo kultura i poradi toa ovaa analiza e dosta dolgotrajna i delikatna.
Obicno, hromozomskata analiza se vrsi po dve nedeli kultura, a
molekularnite analizi na DNA baraat i podolgo vreme.
Negativnosta na ovaa metoda e nesto zgolemeniot rizik za spontan
abortus kako rezultat na procedurata, koj iznesuva 0.5-1%. Isto taka, dokolku
so amniocentezata se otkrie nekoja abnormalnost, a roditelite resat da ja
terminiraat bremenosta, bremenata zena se soocuva so docno zavrsuvanje na
bremenosta, sto samo po sebe nosi zgolemen rizik za majkata.
 Invazivni metodi –biopsija na chorion frondosum

Biopsija na resickite od chorion frondosum e mnogu porana metoda za

otkrivanje fetalni anomalii i nasledni bolesti. Taa se izveduva vo 10-11.
gestaciska nedela. Zemaweto horionski resicki se izveduva pod ultrazvuk i
biopsijata moze da se vrsi transvaginalno ili niz abdominalniot zid. Se
aspiriraat kletki od trofoblastot, a majcinite kletki od deciduata, koi po
pravilo se naogaat vo aspiratot, mora da se eliminiraat pred da se pocne kakva
bilo analiza na primerokot. Dobienite resicki se sostojat od brzo- delecki
kletki, pa moze da se pravi direktna hromozomska analiza sto ke dade
rezultati vo rok od 24 casa, a za molekularna analiza ima dovolno DNK sto
dava garancija za sigurna molekularna dijagnostika. Dijagnozata se postavuva vo
prviot trimestar i po toa ovaa tehnika e nenadminata bidejki ovozmozuva rano
i nerizicno zavrsuvawe na bremenosta, dokolku roditelite resat taka.
Sepak, problem na ovaa tehnika e zgolemeniot rizik za abortus koj
dostignuva 2-3%(
Invazivni metodi-kordocenteza

Ova e metoda na zemanje primerok krv od papokot na fetusot, se

primenuva samo vo specijalni sostojbi koga e dobien nevoobicaen rezultat od
prethodnata amniocenteza i postoi somnevanje za mesanje na majcinite i
fetalnite kletki pri analizata
Invazivna metoda-Fetoskopija

Ovaa metoda se koristi samo vo visokorazvieni laboratorii bidejki nosi

golem rizik od abortus (3-5%).
Samata metoda se sostoi od vnesuvanje endoskop vo amnionskiot prostor i
nabljuduvanje na fetusot barajki pomali abnormalnosti, kako heksadaktilija,
promeni na kozata, zemanje biopsija od crniot drob ili kozata, kako i zemanje
krv od umbilikalna vena (kordocenteza), ako treba da se iskluci hromozomski
mozaicizam. Metodata se izveduva docna vo bremenosta, vo vtoriot trimestar.
Taa se poveke se zamenuva so mnogu dobrite ultrazvucni aparati, kako i so
moznostite za otkrivanje single gen anomalii so pomos na DNK od chorion
frondosum.
 Radiografija

Snimaweto na fetusot e mnogu stetno poradi ekspozicijata na fetusot

na rendgenskite zraci i se poveke se zamenuva so ultrazvucno skeniranje. Se
koristi za rano otkrivanje skeletni defekti.
Znacenje na prenatalna dijagnoza
Do skoro prenatalnata dijagnoza se vrsese so cel da im se dade izbor na
roditelite dali ke ja prodolzat ili ke ja zavrsat bremenosta koja sodrzi plod
so malformacii.
Vo poslednive godini taa se poveke se pravi so cel da se otkrijat i da se
primenat novi nacini za prenatalno lekuvanje. Taka, na primer, prenatalnoto
otkrivanje na kongenitalnata adrenalna hiperplazija moze so soodveten
tretman da spreci pojava na biseksualnost kaj zenskiot plod, sto e edna od
najteskite posledici na ovaa genska bolest. Od druga strana, navremenoto
otkrivanje na nekoi od malformaciite moze da e preduslov za uspesno
hirursko intrauterino lekuvanje.
Koga genskata terapija ke bide mozna za poveke genski defekti,
prenatalnata dijagnoza ke bide neophodna za taa da se pocne rano intrauterino
i da se spreci ireverzibilnoto ostetuvawe na plodot