METABOLIZEM

PREDSISTEMSKI
PREDSISTEMSKIMETABOLIZEM
METABOLIZEM

Mesta:
Mesta:
••prebavni
prebavnitrakt:
trakt:lumen
lumenininstena
stena (Fg)
(Fg)
••jetra
jetra (Fh)
(Fh)
••pljuča
pljuča (Fl)
(Fl)

Dejanska
Dejanskabiološka
biološkauporabnost:
uporabnost:FF==Fg
Fg. .Fh
Fh. .Fl
Fl

Fg,
Fg,Fh,
Fh,Fl…frakcije,
Fl…frakcije,kikipreidejo
preidejoGIT,
GIT,jetra,
jetra,pljuča
pljuča

Lumen
LumenGIT GIT
••encimi
encimieksokrinih
eksokrinihžlez
žlez
••komponente
komponenteodluščenih
odluščenihcelic
celic
••bakterije
bakterije
••intestinalni sekreti
intestinalni sekreti

Stena
StenaGIT
GIT
••največja
največjaaktivnost
aktivnostvvepitelnih
epitelnihcelicah
celicahduodenuma
duodenumaininjejunuma
jejunuma
••Faza
Faza IininFaza
I FazaIIII

Pljuča
Pljuča
••100%
100%BU
BUpo
poIV
IVaplikaciji
aplikaciji???
???

Jetra
Jetra
••Funkcije
Funkcijejeter:
jeter:
••sinteza
sintezaplazemskih
plazemskihproteinov
proteinov
••regulacija
regulacijaininsinteza
sintezaaminokislin,
aminokislin,maščobnih
maščobnihkislin,
kislin,
holesterola,
holesterola,glukoze
glukoze
••sinteza žolčnih kislin in uree
sinteza žolčnih kislin in uree
••odstranjevanje:
odstranjevanje:amonijaka,
amonijaka,endotoksinov,
endotoksinov,bilirubina,
bilirubina,
endogenih
endogenihhormonov,
hormonov,odpadnih
odpadnihproduktov
produktov
••metabolizem učinkovin
metabolizem učinkovin

1
Predsistemski
Predsistemskimetabolizem
metabolizemvvjetrih:
jetrih:

••primarno
primarnomesto
mestopredsistemskega
predsistemskegametabolizma
metabolizma
••pomen
pomenjeter:
jeter:
••vsa
vsa učinkovina iz GIT predvstopom
učinkovina iz GIT pred vstopomvvcentralni
centralni
prostor
prostor
••najpomembnejše mesto metabolizma
najpomembnejše mesto metabolizma
••reakcije
reakcijevečinoma
večinoma1.1.reda:
reda:večja
večjakoncentracija,
koncentracija,
večji
večjimetabolizem
metabolizem Izjeme!
Izjeme!

2
3
Enterohepatična
Enterohepatičnacirkulacija
cirkulacija

••Jetra
Jetra––žolč
žolč––duodenum
duodenum––reabsorpcija
reabsorpcija––kri
kri(splanhnikov
(splanhnikov
obtok)
obtok)––vena
venaporte
porte––jetra
jetra

••učinkovine:
učinkovine:
••kemijska
kemijskastruktura
struktura(polarne
(polarneskupine)
skupine)
••molekulska
molekulskamasa:
masa:višja
višjaod
od300
300--400
400
••lahko se izloči v žolč kot metabolit
lahko se izloči v žolč kot metabolit

••podaljšanje
podaljšanjefaze
fazeeliminacije
eliminacije

Vplivi
Vplivina
napredsistemski
predsistemskimetabolizem
metabolizem

••starost
starost
••bolezni
bolezni
••genski
genskipolimorfizem
polimorfizem
••indukcija
indukcijainininhibicija
inhibicijaencimov
encimov

METABOLIZEM
METABOLIZEM

Mesta:
Mesta:
••jetra
jetra
••kri
kri
••vranica
vranica
••ledvica
ledvica
••možgani
možgani
••mišice
mišice
••lumen
lumenininstena
stenaGIT
GIT

Jetra:
Jetra:

••metabolizem
metabolizempoteka
potekavvjetrnih
jetrnihparenhimskih
parenhimskihcelicah
celicah

••smisel
smiselpovečanja
povečanjahidrofilnosti
hidrofilnosti

••ledvica:
ledvica:
••glomerularna
glomerularnafiltracija
filtracija
••aktivna
aktivnatubularna
tubularnasekrcija
sekrcija
••pasivna
pasivnareabsorpcija
reabsorpcijaizizdistalnih
distalnihtubulov
tubulov

••faze
fazemetabolizma
metabolizma
••faza
fazaI.:
I.:kemijska
kemijskaaktivacija
aktivacija(oksidacija,
(oksidacija,lahko
lahko
redukcija,
redukcija,hidroliza)
hidroliza)
••faza II.: kemijska konjugacija
faza II.: kemijska konjugacija

4
FAZA
FAZAI.:I.:
••oksidacije
oksidacije
••vvendoplazmatskem retikulumu:alifatske
endoplazmatskemretikulumu: alifatskeininaromatske
aromatske
hidroksilacije,
hidroksilacije,N-
N-ininO-
O-dealkilacije,
dealkilacije,oksidativne
oksidativne
deaminacije,
deaminacije,sulfoksidacije,
sulfoksidacije,N-
N-hidroksilacije
hidroksilacije

••vvtopni
topnifrakciji celic:oksidacija
frakcijicelic: oksidacijaetanola
etanolaininbenzilnega
benzilnega
alkohola
alkoholazzalkoholno
alkoholnodehidrogenazo
dehidrogenazo

••redukcije:
redukcije:nitro,
nitro,azo
azo

••hidrolize:
hidrolize:esteraze
esteraze(plazma,
(plazma,tkiva,
tkiva,jetra)
jetra)

•CITOKROMP450
•CITOKROM P450

••izocimi: človek--metabolizem
izocimi:človek metabolizempoteka
potekapreko
preko66najpomembnejših
najpomembnejših
••možen
moženpolimorfizem
polimorfizemgenov
genov
••na
naosnovi
osnovipoznavanja
poznavanjametabolizma:
metabolizma:učinkovina/izocim:
učinkovina/izocim:
••predvidevanje
predvidevanjeinterakcij
interakcij

5
6
FAZA
FAZAII.:
II.:

Malo
Malorazličnih
različnihreakcij:
reakcij:
••tvorba
tvorbaglukuronidov
glukuronidov
••acetatov
acetatov
••sulfatov
sulfatov
••konjugatov
konjugatovglicina
glicina
••konjugatov
konjugatovmerkapturne
merkapturnekisline
kisline
••N-,
N-,S-,
S-,O-
O-metiliranje
metiliranje

••nekatere
nekaterespecifične
specifičnetransformacije
transformacije

7
VPLIVI
VPLIVINA
NAMETABOLIZEM
METABOLIZEM

••vrsta
vrsta(živali,
(živali,človek)
človek)
••genski
genskipolimorfizem
polimorfizem
••spol
spol
••starost
starost
••struktura
strukturaučinkovin
učinkovin--sterični
steričnifaktorji:enantiomere,
faktorji:enantiomere,
diastereoizomere
diastereoizomere
••indukcija
indukcijaencimskih
encimskihsistemov
sistemov
••inhibicija
inhibicijaencimskih
encimskihsistemov
sistemov
••bolezmi
bolezmijeter
jeter

8
Inhibicija encimov:

zmanjšanje encimske aktivnosti, inaktivacija encima

Posledice:
• povečana plazemska koncentracija učinkovine
(lahko toksični učinki)
• zmanjšan učinek, če je metabolit aktiven

Indukcija encimov:

povišanje encimske aktivnosti & zvišanje intracelularne

koncentracije encima

Posledice:
• znižanje plazemske koncentracije (lahko manjši
učinek)
• povečana toksičnost - v primeru toksičnih
metabolitov

9
Interakcije med statini in nekaterimi inhibitorji CYP3A4:

10