doc.dr.

Željka Večerić-
Haler, dr.med. Izzivi odmerjanja
KO za nefrologijo,
UKC Ljubljana
zdravil pri bolnikih s
18.12.2019
kronično ledvično
boleznijo
Izjava o navzkrižju interesov
• Ta dogodek je podprla družba Lek d.d., ne da bi pri tem kakorkoli posegla v
integriteto, strokovnost in neodvisnost avtorice.
• Avtorski prispevki, predstavljeni na dogodku, odražajo mnenja avtorjev in ne
nujno podjetja Lek.
• Prispevki in razprava lahko vključujejo tudi informacije o uporabi zdravil, ki niso
skladne z odobrenimi navodili za uporabo zdravil (“off-label use”).
• Prikazi primerov so hipotetični in so pripravljeni zgolj v izobraževalne namene.
 Kronična ledvična
bolezen (KLB)
• >3 mesece trajajoča strukturna (proteinurija,
hematurija, ciste…) ali funkcijska okvara ledvic
• Vzroki: AH, SB, metabolni sindrom…
• Zapleti: AH, hipervolemija, SHPT, renalna
anemija, metabolna acidoza, hiperkaliemija,…
• Veliko zdravil, zaradi česar moramo biti
pozorni na njihove sočasne medsebojne
učinke
Vir: https://www.ostia.cloud/ledvi%C4%8Dna-
kroni%C4%8Dna-ledvi%C4%8Dna-bolezen.aspx
• Namen klinika je doseči terapevtske cilje brez
toksičnih učinkov zdravil
 Farmakokinetika in
farmakodinamika pri KLB

• Akutna in kronična ledvična bolezen

vplivata na farmakodinamiko in
farmakokinetiko zdravil

• Uremija-spremeni se absorpcija, vezava na

beljakovine, razporeditev in izločanje

• Previdnost pri odmerjanju in spremljanju

koncentracije zdravila-nevarnost kopičenja
zdravila ali toksičnih produktov

http://watcut.uwaterloo.ca/webnotes/Pharmacology/Pharmacokinetics.html
 • Gastrointestinalna (uremična) nevropatija
• Alkalni pH želodca ob hiperamoniemiji (zmanjšana
absorpcija zdravil, ki potrebujejo kislo okolje npr. pripravki
železa)
Absorpcija • Hipervolemija (edem sluznice prebavil)-zmanjšana
absorpcija furosemida
• Nekatera zdravila, ki jih uporabljamo za zdravljenje
zapletov KLB (fosfatni vezalci, železo), zmanjšajo
absorpcijo zdravil zaradi tvorbe netopnih spojin, ki se z
blatom izločijo iz telesa
 Spremenjena porazdelitev
zdravil pri KLB-volumen
distribucije

Spremembe volemije
• Vd za vodotopna zdravila se poveča: edemi,
ascites, okužbe
• Vd za vodotopna zdravila se zmanjša: Izguba
mišične mase, izsušitev (npr. aminoglikozidi)

http://watcut.uwaterloo.ca/webnotes/Pharmacology/Pharmacokinetics.html
Spremenjena porazdelitev
zdravil pri KLB-vezava na
plazemske beljakovine

• Pri podhranjenosti in proteinuriji je zmanjšana

količina beljakovin, ki so na voljo za vezavo
zdravil
• Uremija lahko spremeni afiniteto večine zdravil
za vezavo na albumin-uremični toksini lahko
zasedejo vezavna mesta (možnost toksičnih
učinkov zdravila kljub normalni ali celo nizki
plazemski konc. večja npr. fenitoin, varfarin,
penicilin, morfin)
• Pri albuminuriji se z albuminom v urinu
izgubljajo tudi zdravila vezana na albumin
Vir: Wiglusz, Katarzyna et. al. Platinum drugs binding to human serum
albumin: Effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Journal of
photochemistry and photobiology. A. : chemistry [10106030] [1010-6030]
 • Odmerkov zdravil, ki se pomembno presnovijo v jetrih, pri
ledvični okvari načelno ni treba prilagajati
• Pri presnovi nekaterih zdravil v jetrih nastanejo aktivni ali
toksični presnovki, ki se izločajo skozi ledvice-kopičenje pri
zmanjšanem ledvičnem delovanju (npr. morfin oz. tramadol)
• Vpliv uremičnih toksinov na delovanje citokrom P450
(upočasnitev, zmanjšanje presnove)
Presnova • Presnova zdravil, ki se presnavljajo v ledvicah, je pri KLB
zmanjšana (npr. inzulin, katerega poraba se pri zmanjšanem
zdravil ledvičnem delovanju lahko bistveno zmanjša)
 • Očistek zdravil v ledvicah je odvisen od GFR, aktivne sekrecije
in pasivne reabsorpcije v ledvičnih tubulih
• S pomočjo GFR se izločajo zdravila, ki so vodotopna, imajo
majhno molekulsko maso in so slabo vezana na beljakovine
plazme
• V proksimalnih ledvičnih tubulih se kisla in bazična zdravila
izločajo ločeno s posebnimi transportnimi sistemi, ki niso
specifični za posamezna zdravila
• Pasivna reabsorpcija zdravil
Izločanje

http://watcut.uwaterloo.ca/webnotes/Pharmacology/Pharmacokinetics.html
 Izločanje zdravil pri
zmanjšani GFR
• Zmanjšanje GFR-podaljšanje t1/2 zdravil, ki se
izločajo skozi ledvice

• Tveganje za povečan učinek zdravila kot tudi

izražen toksičen učinek zdravila

• Prilagajanje odmerkov zdravil na osnovi ocene

• A: beta laktami, aminoglikozidi/atenolol/dabigatran
ledvičnega delovanja, najpogosteje z
• B: makrolidi/metoprolol/varfarin
izračunom GFR po različnih formulah
• C: fluorokinoloni/bisoprolol/rivaroksaban

• Če je mogoče, se pri bolnikih s KLB izogibamo

nefrotoksičnim zdravilom (aminoglikozidi,
vankomicin…)
 • Normalna GFR: 3,3-kratni t1/2 za doseg koncentracije, ki
zagotavlja terapevtski učinek zdravila
• Pri KLB se pri mnogih zdravilih podaljša razpolovni čas.
• ↓prvega odmerka pri KLB- podaljšanje časa za doseganje
terapevtske koncentracije zdravila
• prvi ali obremenilni odmerek zdravila pri KLB nespremenjen
Obremenilni (izjema digoksin,..)

odmerek

http://watcut.uwaterloo.ca/webnotes/Pharmacology/Pharmacokinetics.html
 Vzdrževalni odmerek
• pri bolnikih z zmanjšanim ledvičnim delovanjem
lahko prilagodimo na več načinov:
o s podaljšanjem intervala med posameznimi
odmerki zdravila,
o z zmanjšanjem odmerka zdravila,
o s kombinacijo obeh metod.
• Normalen odmerek zdravila s podaljšanim
intervalom odmerjanja- ↓tveganje za toksične
učinke zdravila, ↑tveganje za doseganje
subterapevtskih koncentracij zdravila, še zlasti proti
koncu intervala (zdravila z dolgo razpolovno dobo
npr. aminoglikozidi)
• Zmanjšanje odmerka zdravila pri nespremenjenem
http://watcut.uwaterloo.ca/webnotes/Pharmacology/Pharmacokinetics.html
intervalu odmerjanja-bolj konstantna terapevtska
koncentracija zdravila (večje tveganje za toksične
učinke zdravila, če glede na interval odmerjanja ni
mogoče zadostno izločanje zdravila)
 • Pri bolnikih z zmanjšanim ledvičnim delovanjem je povečanje
koncentracije prostega zdravila pogosto, še zlasti problem
zdravila z ozkim terapevtskim oknom

Terapevtsko • Pri zmanjšanem ledvičnem delovanju priporočajo rutinsko

spremljanje ravni aminoglikozidov, vankomicina, digoksina,

okno in
karbamazepina, ciklosporina, sirolimusa, everolimusa,
tacrolimusa, litija, lidokaina, prokainamida, fenobarbitala,
fenitoina, valproične kisline
merjenje
koncentracije
zdravila

https://abdominalkey.com/principles-of-drug-therapy-dosing-and-prescribing-in-chronic-kidney-disease-and-renal-
replacement-therapy/
 • Hemodinamsko povzročena nefrotoksičnost: ACE, ARB,
NSAR, diuretiki, antihipertenzivi

• Idiosinkratična nefrotoksičnost: intersticijski nefritis,

Mehanizmi nefrotski sindrom: NSAR

nefrotoksičnosti • Direktna tubulotoksičnost: aminoglikozidi, vankomicin,

cisplatin, amfotericin, CsA, kontrastna sredstva

• Čepna nefropatija: kristalizacija aciklovirja, statinska

rabdomioliza
 • Tiazidni diuretiki: smiselni v zgodnji fazi KLB
• Furosemid: nad kreat 200 umol/l
• Zaviralci aldosterona: ↑K

Antihipertenziv • ACE in ARB: primarni izbor za bolnike z začetno KLB, še

sploh ob proteinuriji ali SB; prehodno ↑kreat, tudi ↑K
i in KLB • Hidrofilni β blokatorji: atenolol, bisoprolol, nadolol-
izločanje čez ledvice, prilagoditev odmerka
• Hidrofobni β blokatorji: propranolol, labetalol,
metoprolol-brez prilagoditve
• Ca antagonisti, α blokatorji, klonidin- brez prilagoditve
 • Metformin->90% se izloča skozi ledvice, tveganje
Antiglikemiki laktacidoze (ne pri kreat>130 umol/l ali starost>80 let ali
komorbidnosti)
in KLB
• Sulfonilsečnina-ne pri KLB 3.- 5. stopnje (podaljšan t1/2-
nevarnost hipoglikemije); iz te skupine varen le glipizid
 • Kopičenje opiatov pri KLB (morfin, kodein, tramadol)-
depresija CŽS in dihanja (potrebno 50-75% znižanje
odmerka)

Analgetiki in • Tramadol s podaljšanim sproščanjem je pri napredovali

KLB kontraindiciran
KLB • Acetaminofen-brez omejitve
• NSAR-ALO, nefrotski sindrom, intersticijski nefritis; ↓
izločanje K in Na; pri COX 2 stranski učinki na ledvice nič
manjši (redne kontrole kreat)
 • Atorvastatin -brez prilagoditve

• Fluvastatin -20-80 mg (50% znižanje odmerka pri KLB>3)

Statini • Pravastatin-10-20 mg (max 10 mg če KLB>3)

• Rosuvastatin -5-40 mg (max 10 mg, če KLB>3)

• Simvastatin -10-20 mg (5 mg, če KLB 5 st)

 • Pomembno se hemodializirajo vodotopna zdravila in zdravila z
nizko molekulsko maso (pod 500 Da)
• Zdravila, ki so v večji meri vezana na beljakovine plazme ter zdravila
z veliko prostornino porazdelitve, se slabo odstranjujejo s HD
• S HD se odstranjujejo zdravila iz znotrajžilnega prostora. Po končani
dializi pride do redistribucije zdravila iz tkiv v nekaj urah
• Smiselno je načrtovati prejemanje zdravil po hemodializi
Odstranjevanj • Če to ni mogoče in se zdravilo dializira več kot 30-odstotno, je

e zdravil z
treba zdravilo nadomestiti po dializi

dializo

Vir slike: https://www.openpr.com/news/1855474/hemodialysis-

and-peritoneal-dialysis-market-growing#prid-1855474
 Zdravje ne prihaja vedno z
zdravili. Po navadi prihaja iz
miru v srcu in v duši. Prihaja
iz smeha in ljubezni.