ANALJEZKLER

Arya olan deitirilmi davran

cevab ve bilin kayb olmakszn ar
impulslarnn alglanmasnn engellenmesi
veya azaltlmasyla karekterize durum,
analjezi olarak tanmlanabilir.
Bu ekilde merkezi sinir sistemindeki
etkileri ile arnn alglanmasn engelleyen
veya azaltan ilalar da analjezik ilalar
olarak bilinmektedir.
Analjezik ilalar,
nonsteroidal antiinflamatuvar
ilalar (NSA) ve
narkotik analjezikler
(opiyatlar, opioidler) olarak iki
gruba ayrlr.
Arnn Fizyopatolojisi
Ar, hastalanmann ve yaralanmann en
genel semptomlarndan biridir. Ar, doru
bir tehiste, sklkla faydal doal bir uyarc
ve koruma mekanizmas olmasna ramen
hastalar, ary iyiletirmek iin genellikle
tbbi bir ynteme bavururlar.
Ar tedavisi, ou durumda gereklidir
ve baz ilerlemi hastalklarda hekim ve
hasta asndan tek uygulanabilir tedavi
seeneidir.
Ar btn deride, mukozann byk
ksmnda, birok doku ve organda hissedilir.
Fakat beyin ve dier baz organlarn ar
reseptrleri yoktur.

Ar ancak mekanik, termal, kimyasal ve
elektriksel uyardan etkilenen dokudan ar
mediyatrlerinin serbestlemesini balatacak
deere ulamas ile ortaya kar.
Ar impulslarnn oluumu, iletimi ve
merkezi dnm nosisepti olarak
isimlendirilir.
Ar, vcut dokusu, herhangi bir doku
zarar olmakszn, gl bir ekilde
uyarlrsa da oluabilir.

Ar, genellikle doku zedelenmesine
bal yani nosisepti nitelikte bir duygudur.

Akut ar daima nosisepti niteliktedir;
neden olan lezyon ile ar arasnda zaman,
yer ve iddet bakmndan yakn bir iliki
vardr.
Kronik ar, ou olguda nosisepti
niteliktedir (kanser ve romatizmal arlarda
olduu gibi); baz olgularda kronik ar,
deaferentasyon ars eklindedir.
Deaferentasyon ars, periferik ve
merkezi sinir sistemindeki ar yollar
zerindeki bozuklua (tmr tarafndan
tahrip edilme gibi) baldr.

Akut ve kronik nosisepti arlarda, hafif
ve orta derecede ise, kural olarak
nonsteroidal antiinflamatuvar ilalar
kullanlr. Bu ilalar, ar zellikle dokudaki
inflamasyona bal ise daha etkili olurlar.
iddetli akut arlarda ve kronik kanser
arsnda narkotik analjezikler kullanlr.

Ancak iddetli ar inflamasyona bal
ise nonsteroidal antiinflamatuvar ilalar
kullanlr.

Arnn nitelii
Ar, oluum blgesine bal olarak
somatik veya viseral ar olarak
isimlendirilebilir.

Somatik ar, yzey ars ve derin ar
olmak zere ikiye ayrlr.
Somatik ar deri, kas, eklem, kemik veya
ba dokusunda meydana gelebilir.
Yzey ars deride oluur. Kas, eklem,
kemik ve ba dokusunda oluan ar ise
derin ar olarak isimlendirilir.
Yzey ars, deriye bir ine batrldktan
sonra oluabilir. Tehdit edici olmayan bu
ar, kolaylkla lokalize olabilir ve uyarnn
ekilmesinden sonra azalr.

Yzey ars, organizmay ileri bir
zarardan koruyabilecek bir refleksi
balatt iin nemlidir. Bu balang
arsndan sonra lokalize olmas g olan
ar ekli ise sekonder ar olarak
isimlendirilir.

Derin ar iddetlidir, lokalize etmek
gtr ve sklkla geni bir blgeye dalr.

Derin arnn genel rnei, ok sk
rastlanan ve birok ekilleri olan ba
arsdr.
Sekonder ar ve derin ar krgnlk,
bulant, terleme ve hipotansiyon gibi
otonomik ve duyusal reaksiyonlarla birlikte
ortaya kar.

Viseral ar, iddetli karakteri ve
otonomik reaksiyonlarla badamas
asndan derin arya benzer.

Akut arnn snrl bir devamll vardr
ve uyar getikten sonra abuk sonlanr.
Akut ar, kolaylkla lokalize olabilir ve
uyar younluuna baldr. Bu eit
arnn uyarc bir grevi vardr.
Kronik ar, srt ars, kanser ars,
migren ars veya anjina pektoris gibi
aralklarla devaml olarak tekrar eden bir
ar eklindedir. Eer ar alt aydan fazla
srerse genellikle kronik olarak dnlr.

Kronik ar, baskn bir klinik faktr
olabilir ve baz hastalklarn aknda
bamsz bir sendrom oluturabilir.
Ar reaksiyonlar
Ar otonomik reaksiyonlarla meydana
gelir.
Genellikle sempatik sinir sisteminin ve
kateolamin aa kmasnn aktivasyonuna
yol aar.
Kalp atm, kan basnc artar ve gz
pupillalar geniler. Bu otonomik reaksiyonlar,
zellikle viseral ar iin belirtilir. Bulant,
kusma, terleme ve hipotansiyon ile karakterize
safra kesesi ataklar buna rnektir.
Bir ar uyarm, refleks yoksunluk
reaksiyonu gibi, motor reaksiyonlara da
neden olabilir. Scak bir yere
dokunulduunda, herhangi bir ar bilinli
olarak alglanmadan nce el hareket eder.

Kas spazmlar, derin ar ve viseral
ardan kaynaklanabilir. Sonuta, ar
kiiye ve duruma gre farkllk gsteren
duyusal bir olgudur.

Ar reseptrleri (nosiseptrler)
Ar uyarm, serbest sinir ular olan
zel fizyolojik ar reseptrlerinden alnr.

Serbest sinir ular, fonksiyonel zellie
bal olan dier tip uyarlar da alabilir.
Ar mediyatrleri
Ar alglanmas doku uyarmnn bir
sonucudur ve deimi doku
metabolizmasn iine alabilir.

Endojen bileikler ve ar mediyatrleri
sra ile ar reseptrlerinin uyarlmas ile
aa karlar. Dk gteki ar
mediyatrleri, hidrojen iyonlarn ierir.
Ar, genellikle 6dan daha dk bir
pH deerinde meydana gelir ve artm
hidrojen iyonlar konsantrasyonu ile
younlar.
Benzer bir etki, doku zararndan sonra
intraseller aralktan geen potasyum
iyonlar ile de oluabilir ve dokular
arasndaki konsantrasyon 20 mmol/l yi
getii zaman ar ortaya kar.

Ayrca doku tahribinde birka
nrotransmiter, ar mediyatrleri olarak rol
oynayabilir.
Nispeten yksek konsantrasyonlardaki
histamin gl bir ar oluturucu bileiktir.
Dk konsantrasyonlardaki asetilkolin ar
reseptrlerini dier ar reseptrlerine
duyarl hale getirir. Daha yksek
konsantrasyonlarda asetilkolin tek bana
bir ar mediyatrdr.
Serotonin, nrotransmiter grubu iinde
en etkili ar maddesidir.

Ar mediyatrlerinin nemli bir
grubunu kininler, zellikle de bradikinin,
oluturur.

Arl olaylar srasnda oluan
prostaglandinler, ar reseptrlerini duyarl
hale getirerek; akut ar yannda kronik
ar da olutururlar.

Ar iletimi ve ar sinyallerinin
dnm
Deri nosiseptrlerinden alnan ar
impulslar, dokulardan miyelinli A-delta (Ao),
sekonder ar impulslar ise (primer ar) ve
miyelinsiz C grubu duyusal sinir lifleri ile
omurilik arka boynuzunda bulunan substantia
gelatinosadaki ikinci nronlara gnderilir. Bu
liflerin hcre ksm arka kklerdeki spinal
ganglionlarda bulunur.
skelet, kas ve eklemlerdeki ar
reseptrleri de Ao ve C grubu sinir lifleri ile
uyarlr.
Ar uyarmnn viseral blgeden iletimi
de C sinir lifleri yoluyla olur. Miyelinsiz
yava ar sinir lifleri C grubu sinir
liflerinden, miyelinli hzl ar sinir lifleri ise
Ao sinir liflerinden oluur. Sonuta sinir
lifleri ile iletim, talamusun lateral ekirdek
blgesinde oluur.
Korteksin bu ksm arnn bilinli
alglanmasndan ve zellikle ar
younluunun lokalizasyonu ve
kaydedilmesinden sorumludur. Otonomik
reaksiyonlar, hipotalamus tarafndan kontrol
edilirken limbik sistem, ar tarafndan
oluturulan duyusal reaksiyonlardan
sorumludur. Miyelinize olmu hzl Ao
sistemin, yava miyelinsiz C grubu sinir
liflerini basklamas klinik adan nemlidir.
Eer bu inhibisyon bozulursa iddetli ar
ortaya kabilir.
Substantia gelatinosada sonlanan, ar
ile ilgili sinir liflerinin ularndan ikinci ar
nronuna impuls arm, bu ulardan
salverilen nrotransmiter olan P maddesi
ve glutamat tarafndan yaplmaktadr.
Substantia gelatinosada birinci nron ucu
ve ikinci nrondan baka, ar ile ilgili
nc bir yap vardr; bu enkefalinerjik
ara nronlardr.
Ara nronlardan salverilen enkefalin
pentapeptitler hem presinaptik inhibisyon
(P maddesi salverilmesinde azalma) ve
hem de postsinaptik inhibisyon yaparak
birinci ar nronundan ikinciye impuls
armn, baka bir deyile arl impuls
giriini bask altnda tutarlar.

Endojen analjezik sistemin kan ar
sistemleri yannda, zellikle orta beyin ve
omurilikte, deiik seviyelerde ary bloke
eden endojen ar ayarlayc sistemi vardr.
Sistem, ar stimlasyonunun iletimini ayarlar
ve bundan dolay ar alglanmasn azaltr. Bu
sistem, belli stresli durumlarda arnn niin
alglanmadn aklar. Stres seviyesi azald
zaman ar alglanr. Endojen analjezik
sistemin, ar alglanmasn gl bir ekilde
basklayacak fonksiyona sahip olduu grlr.
Ar oran
Ar ileri derecede sbjektif nitelie sahip,
kiiye ve iinde meydana geldii koullara gre
deiiklik gsteren bir duygu halidir.
Uygulanan ayn younluktaki ar, baz
insanlar iin dayanlmaz bir ar olarak
alglanrken bazlar iin ok zayf olabilir.
Endojen opioid sistemde g fakllna
ilaveten ar alglanmasn etkileyecek hissi ve
duyusal dnm faktrleri de vardr. Bundan
dolay analjezik olmayan psikoaktif ilalarla da
ar alglanmasn etkilemek mmkndr.
lalarla ar tedavisi
Nonsteroidal antiinflamatuvar ilalarla
prostaglandin sentezini inhibe ederek ar
reseptrlerinin sensitizasyonunu nlemek
Lokal anesteziklerle ar reseptrlerinde sinyal
oluumunu nlemek
Lokal anesteziklerle duyusal sinirlerde iletimini
inhibe etmek
Narkotikler veya genel anesteziklerle merkezi
olarak ary ortadan kaldrmak veya hafifletmek
Psikoaktif ilalarla (trankilizan, nroleptik,
antidepresan) ar alglama dzeyini deitirmek
Beyin
Omurilik
Anestezikler
Narkotikler
Ar
reseptr
sinir Genel anestezikler
Yzeyel anestezikler
Nonopioit analjezikler
Ar tedavisinde olas yolaklar
NARKOTK ANALJEZKLER
Papaver somniferum (Papaveraceae)
familyas meyvelerinden elde edilen opium
(afyon) alkaloiti olan morfin, kodein, ayrca
morfine benzer etki gsteren yar-sentetik
ve sentetik ilalar ieren bu ila grubuna
opioit analjezikler ad verilir.


Morfin ve kodein gibi doal alkaloitlerle
ve bunlarn yar-sentetik trevlerine
opiyatlar denilir.

Opiyat (opioid) deyimi bazen
narkotiklerin tm iin deil, opiyatlar
dnda kalan sentetik ilalar iin
kullanlmaktadr.

Narkotik analjeziklerin,

Gl analjezik etkileri vardr.
Analjezik etkileri, merkezi sinir sistemi
zerindeki etkilerinin bir sonucu olup;
periferik bir etkiye baml deildir.
Merkezi sinir sistemi zerine depresif
etkileri de bulunmaktadr.
Narkotik analjeziklerin antipiretik veya
antiinflamatuvar etkileri yoktur.

Farmakolojik etkileri:
Merkezi ekileri;
Opiat reseptrlerini uyararak ar alglanmasn azaltrlar
(analjezik etki),
Mental aktiviteyi azaltrlar (sedatif etki),
Anksiyeteyi ortadan kaldrrlar (trankilizan etki),
Ruh halini iyiletirirler (forik etki),
Solunumu ve ksrk merkezini inhibe ederler (solunum
depresan ve antitssif etki),
Balangta bulant ve kusmaya neden olurlar (emetik
etki); fakat daha sonra emetik merkezi inhibe ederler
(antiemetik etki),
Miyozise neden olurlar (miyotik etki),
Antidiretik hormon aa kn harekete geirirler
(antidiretik etki),
Tolerans ve bamllk gelimesine neden olurlar.
Periferik etkileri;
Pilor kaslmasna ve periferik gastrik
boalmann gecikmesine neden olurlar,
Gastrointestinal motiliteyi azaltp, tonusu
arttrrlar (spastik konstipasyon),
Safra kanal kaslar kontraksiyonuna neden
olurlar,
Mesane kas tonusunu arttrrlar,
Vaskler tonusu azaltp, ortostatik
reaksiyon riskini arttrrlar,
Histamin aa kmas nedeniyle kant,
rtiker ve deri reaksiyonlar insidansnn
artmasna ve astmda bronkospazmn
ilerlemesine neden olurlar.


Btn narkotik analjeziklerin benzer
etki mekanizmasna sahip olmalar ve opiat
reseptrlerini uyarmalar nedeniyle etki
profilleri ok benzerdir.

Gruplar arasndaki farkllklar, etki
gleri ve reseptr afiniteleri
farmakodinamik parametrelerine baldr.


Narkotik analjezik reseptrleri
(Opiat reseptrleri)
Narkotik analjezikler, merkezi sinir
sisteminde nromediyatr olarak grev yapan
endojen opiatlarn etkiledii opiat
reseptrlerini aktive ederek analjezik etkilerini
olutururlar.

Opiat reseptrlerinin balca tipleri -(m),
k-(kappa), o-(sigma), c-(epsilon), o-(delta)
ve ksrk kesici reseptrlerdir.
Narkotik analjeziklerin etki
mekanizmalar
Morfin tam agonist etki gsterirken
Nalokson, o- reseptrleri hari, antagonisttir.

Narkotik analjeziklerin ve endojen
peptitlerin opiat reseptrlerini aktive edip
etkilerinin ortaya kmasnda
mekanizmann araclk ettii ileri srlmtr.

Adenil siklaz sisteminin
inhibisyonu

-Reseptr ve o-reseptr ieren
sinirler farkl kaynakl arlar ayramaz. Bu
durumda iyon kanal sz konusu deildir.
Mesaj, hcre membran boyunca ikinci bir
membran proteinine gelir. Bu protein
cAMPnin oluumunda enzim olarak rol
oynar.
Normalde sinir ar mesajn ald zaman
aktif blge alr, cAMP sekonder mesajc olarak
rol oynar ve ar mesaj cAMP zerinden iletilir.
Substrat molekl o-reseptrne balandnda,
o-reseptr aktive olarak reseptrn ekli
deiir. Bunun sonucunda cAMP oluturarak
aktif blgeyi kapatacak adenil siklaz enziminin
yapsnda bir deiiklik meydana gelir ve
sonuda ar iletimi yaplamaz.


o-Reseptrne agonist balanmas ile cAMP sentezinin
nlenmesi
Ca
+2
dengesinin deitirilmesi
k-Reseptrleri dorudan kalsiyum kanallaryla
ilgilidir. Agonist k-reseptrlerine baland
zaman, reseptr konformasyonu deiir ve
kalsiyum kanallar kapanr. Kalsiyum iyonlarna
sinir nrotransmiterlerinin sentezi iin
gereksinim duyulur, sinir iletimi kesilir ve ar
mesajlar geemez.







k -Reseptr ve kalsiyum kanallar zerine etkisi
-Reseptrleri stimlasyonundan sonra
artm potasyum geirgenlii
Morfin -reseptrlerine balanr ve reseptrn
eklinde deiiklie yol aar. Bu deiiklik, hcre
membranndaki iyon kanallarn aar ve potasyum
iyonu hcre dna kar. Membran polarizlenir ve
nronun uyarlabilirlii azalr. Potasyum
geirgenliindeki bu art, Ca
+2
iyonunun hcre iine
akn, dolaysyla nrotransmiter aa kn
azaltr ve sinirsel iletimi dolaysyla ar iletimini
engeller.



-Reseptrne agonist balanmann potasyum iyon
kanallar zerine etkisi
Farkl tip analjezik reseptrleri deiik tipte
yan etkilere sahiptirler ve analjezikler bu
reseptrlere farkl afinite gsterirler. rnein
morfin, -reseptrlerine kuvvetlice balanr ve
analjezi yapar. Reseptr balanmas ayn
zamanda solunum depresyonu, fori ve
bamlla yol aar. k-Reseptr ise morfinin
-reseptrnden daha az kuvvetle baland
bir baka reseptrdr. Bu reseptrn
aktivasyonu, sedasyonla karakterize analjezi
yapar. Fakat dier reseptrn aktivasyonunda
grlen tehlikeli yan etkilere neden olmaz.
Reseptre tam olarak balanma iin
gereken zellikler,
Reseptr yzeyindeki anyonik blge ile
uyumlu bir merkez,
yonik ba salamak iin reseptr
yzeyindeki dz yzeye Van der Waals
balar ile balanabilecek, bazik merkeze
koplaner, dz bir aromatik yap,
Bazik merkez ve dz aromatik yapyla
boyutlu geometrik kalp oluturabilecek
uygun konumda korunmu hidrokarbon
zinciridir.
Narkotik analjezikler, kaynaklar ve
reseptr dzeyindeki etkilerinin temel
nitelii dikkate alnarak, aadaki ekilde
snflandrlabilirler;
Gl agonistler (fenazosin)
Agonistler (morfin)
Zayf agonistler (meperidin ve metadon)
Ksmi agonistler (buprenorfin, nalbufin,
nalorfin, profadol ve propiram)
Kark agonist-antagonistler (butorfanol,
siklazosin ve pentazosin)
Saf antagonistler (nalokson ve naltrekson)
Kimyasal yaplarna gre ise aadaki ekilde
snflandrlabilirler;
Morfin ve trevleri
Oripavin trevleri
Morfinan trevleri
Meperidin trevleri (fenilpiperidin ve ilgili ilalar)
Benzomorfan trevleri (2,6-metan-3-benzazosin
trevleri )
Metadon ve trevleri (difenilpropilamin ve
izosterleri)
Endojen opioid peptitler ve sentetik analoglar
Deiik yapdaki ilalar
1. Morfin ve trevleri
Opium, haha (Papaver somniferum) bitkisinin
olgunlamam meyve kapsllerinin izilmesi sonucu
szan svnn katlamas ile oluan doal bir maddedir.
Opium iinde:
Fenantren trevi alkaloitler (morfin, kodein, tebain)
Benzilizokinolin trevi alkaloitler (papaverin, noskapin)
Bu alkaloitler, pentasiklik bileiklerdir. Morfin be
asimetrik merkeze (5, 6, 9, 13 ve 14) ve 16 izomere
sahiptir.
10 ve 12 numaral atomlarn cis eklinde olmalar
piperidin halkasna gre 1,3-diaksiyal konumlanmalarn
salamtr.
Morfin, Chemical Abstractsda 17-metil-7,8-dehidro-
4,5o-epoksimorfinan-3,6o-diol olarak belirtilmektedir.
o; 15, 16 ve 17 kprlerine trans konumlanmay
gstermektedir.
Morfin Tam T ekli Eilmi T ekli
Doal olarak oluan (-)-morfinin
analjezik etkili olduu ancak bileiin ayna
grnts olan (+)-morfinin ise analjezik
etkiye sahip olmad saptanmtr. Kodein
morfine gre daha dk analjezik etkiye
(1/7 orannda), daha dk bamllk
yapma zelliine ve iyi bir ksrk kesici
etkiye sahiptir.
Morfinin diasetil trevi olan eroin bamllk
yapan, kullanm yasaklanm bir morfin
trevidir.

Sentetik morfin trevleri, molekl zerinde
basit deiimlerle, fenolik hidroksil grubunun
eterletirilmesi ve dier kk deiimler,
morfinden daha etkili fakat ayn zamanda
daha toksik ve bamllk potansiyeli yksek
moleklleri oluturmutur. Ancak bu
trevlerin hibirinde bamllk lsnde bir
de rastlanmamtr.



R R
1
R
2
Kullanm
Morfin 7,8-Dihidro-4,5o--epoksi-17-
metilmorfinan-3,6-diol
-H -H Analjezik
Kodein 7,8-Dihidro-4,5o-epoksi-3-metoksi-
17-metil-morfinan-6o-ol
-CH
3
-H Analjezik ve
antitsif
Etilmorfin 7,8-Dihidro-4,5o-epoksi-3-
etoksi-17-metil-morfinan-6-ol
-C
2
H
5
-H Oftalmolojide
Diasetilmorfin 7,8-Dihidro-4,5o-epoksi-17-
metilmorfinan -3,6o-diol diasetat
-COCH
3
-H

Analjezik
(yasaklanm)
Hidromorfon 4,5o-Epoksi-3-hidroksi-17-
metilmorfinan-6-on
-H -H Analjezik
Hidrokodon 4,5o-Epoksi-3-metoksi-17-
metilmorfinan-6-on
-CH
3
-H Analjezik ve
antitsif
Oksimorfon 4,5o-Epoksi-3,14-dihidroksi-
17-metilmorfi-nan-6-on
-H -OH Analjezik
Oksikodon 4,5o-Epoksi-14-hidroksi-3-
metoksi-17-metil-morfinan-6-on
-CH
3
-OH Analjezik ve
antitsif
Morfin molekl zerinde yaplan baz deiiklikler ve analjezik etkileri




Morfinin periferik gruplar Yaplan deiiklikler Analjezik etki (morfin:100)
Fenolik hidroksil 15
10
1
Alkolik hidroksil 500
240
420
37
600
390
1000
Etilenik yap 120
115
Eter kprs

13
Tersiyer azot 5
1400
Antagonist etki
R:propil, izobutil, allil, metallil
1 (gl krarizan etki)
Azotlu halkann almas Etkide nemli azalma
Ana ekirdee
sbstitsyon
-NH
2
(2.konumdan) Etkide nemli azalma
-Cl veya Br (1.konumdan) 50
-OH (14.konumda) 250
-OH (14.konumda) 530
-CH
3
(6.konumda) 280
-CH
3
(6.konumda) 33
=CH
2
(6.konumda) 490
Yar sentetik morfin trevlerinin
sentezi:
Morfinin ilk total sentezi, Gates-Tschudi
(1952-1956) ve Elad-Ginsburg (1954)
tarafndan yaplmtr. Bunlar, Robinson-
Stark hipotezlerini dorulamlardr.
Bunlar dier sentezler takip etmi, ancak
sentezlerin hibiri doal kaynak ile ticari
olarak yaramamtr. Yar sentetik morfin
trevlerinin sentezi iin aadaki emada
gsterilen yollar izlenmitir:
Morfin, byk oranda hepatik
biyotransformasyon ile metabolize
olmaktadr.
Hayvanlar zerinde yaplan deneyler,
absorpsiyondan nce barsakdaki
biyotransformasyon derecesinin yksek
dzeyde olduunu gstermitir.
Bbrein morfin glkuroniti oluturma
kapasitesine sahip olduu ve dozun
sadece kk bir ksmnn (% 5-10) idrarla
deimeden atld bildirilmitir.

CH
3
O
N
HO
HO
N
HO
O
CH
3
N
HO
O
CH
3
N
HO
O
N
HO
HO
O
H
H
Glu-O
Gl-O
Gl-O
Faz-I
Faz-II
Faz-II
Faz-II
(% 45)
( % 5)
( % 1-5)
( % 3)
Morfin 3-glkuronit, balca metabolit iken (dozun
yaklak % 45i) morfin-6-glkuronit, miktar olarak
kk (dozun % 5i) fakat aktif metabolitidir. Dier az
oluan metabolitler, normorfin (% 1-5), normorfin-3-
glkuronit (%3), morfin-3,6-diglkuronit, morfin eter
slfat ve normorfin glkuronitleridir.
Morfinin O-metilasyon ile kodeine
dntn bildiren almalar da vardr.
Morfin metabolitlerinin safra ile atlm,
morfinin enterohepatik dolam ve feesle
atlmn salamaktadr. Morfin, kodeinin
aktif metabolitidir.
Klinik olarak morfinin etkin zellii
depresyon yapc etkisidir. Morfin arya
tolerans arttrr, uykulu bir hal, harici uyar
ile belirgin d ve belli bir iyi hissetme (fori)
hali yaratr.
Bamllk yaratmasnn yansra
merkezi kkenli solunum depresyonu
yaratmas kullanmn kstlar. Morfinin
bilinen trevleri, uyarc etkileri
yansra, konvlsiyonlar da yaratrlar.

2. Oripavin trevleri
C
3
H
7
C
4
H
9
Oripavinler, yedi numaral karbona bal byk hacimli
gruplardan dolay, reseptrlerle ilave bir ba
olutururlar ve daha gl, uzatlm etkiye sahiptirler.
Asetorfin [5o,7o(S)]4,5-Epoksi-3-O-
asetiloksi-6-metoksi-o,17-dimetil-o-
propil-6,14-etenomorfinan-7-metanol
R R
1
R
2
R
3
-COCH
3
-CH
3

-CH=CH-
Alletorfin [5o,7o(S)]4,5-Epoksi-3-hidroksi-
6-metoksi-o-metil-17-allil-o-butil-6,14-
etanomorfinan-7-metanol
-H -CH
2
-CH=CH
2
-CH
2
-CH
2
-
Etorfin [5o,7o(R)]4,5-Epoksi-3-hidroksi-6-
metoksi-o,17-dimetil-o-propil-6,14-
etenomorfinan-7-metanol
-H -CH
3
C
3
H
7
-CH=CH-
Diprenorfin (5o,7o)-17-(Siklopropilmetil)-4,5-
epoksi-18,19-dihidro-3-hidroksi-6-metoksi-o,o-
dimetil-6,14-etanomorfinan-7-metanol
CH
2
-H -CH
3
-CH
2
-CH
2
-
Buprenorfin [5o,7o(S)]-17-(Siklopropilmetil)-o-
(1,1-dimetiletil)-4,5-epoksi-18,19-dihidro-3-
hidroksi-6-metoksi-o-metil-6,14-etanomorfinan-
7-metanol
CH
2 -H
C
4
H
9
-CH
2
-CH
2
-
3. Morfinan trevleri
Morfinin E halkasnn karlmasyla oluan
N-metilmorfinan, 4. ve 5. karbonlar arasndaki
eter kprsnn olmamasyla morfinden
farkllk gsterir. Bu bileiin analjezik etkisinin
yksek olmas nedeniyle, analjezik etki iin eter
kprsnn gerekli olmad fikri ileri
srlmtr.

Morfinanlar, morfin trevlerinden daha gl ve
daha uzun etkilidirler. Fakat ayn zamanda daha
toksik ve bamllk yapcdrlar.

Morfin zerinde yaplan deiiklikler
morfinanda da yapld zaman ayn
biyolojik cevab verir. Bu da molekln
ayn ekilde reseptrle etkiletiine iaret
eder.

Morfinanlar, daha basit molekler yapda
olduklar iin elde edilileri daha kolaydr.





R R
1
R
2
R
3
R
4

Siklorfan 3-Hidroksi-N-
siklopropilmetilmorfinan
-H -H
2
-H -H
Levorfanol
3-Hidroksi-N-metilmorfinan
-H -H
2
-H -H -CH
3

Levofenailmorfan
3-Hidroksi-N-benzoilmorfinan
-H -H -H -H -CO-C
6
H
5

Siklorfan
Levorfanol
N
R
HO
N
R
CH
3
O
OCH3 CH2
NH N
OCH3 CH2
CH3O CH2 C Cl
O
CH
OCH
3
CH
2
N
OH C
OCH
3
CH
2
O
NH
CH2CN CH2CH2NH2
CH
2
CH3
R=
H
3
PO
4
RX
H2/Raney-Co
H2/Raney-Ni
POCl3
N
CH
3
HO
(CH
3
CO)
2
O
N
CH
3
CH
3
COO
N
H
CH
3
COO
Hid
N
H
HO
COCH
2
Br
N
CH
2
CO
HO
Levorfanol
Levofenailmorfan
4. Meperidin trevi bileikler
Morfindeki B,C ve E halkalarnn kmas 4-
fenilpiperidinleri verir. Fenil-aksiyal (Fe-a) ve
fenil-ekvatoryal (Fe-e) konformerleri morfin ile
ekilde st ste gelebilir.
Aadaki ematik gsterimde, bu iki ilacn
greceli konumlanmalarn gstermek iin
morfin ekirdei noktal gsterilmitir.
Dengede fenil-aksiyal konformasyonunun
miktar fenil-ekvatoryal konformasyonunkinden
daha dktr.
Fenil-aksiyal konformer, morfin zerine fenil-
ekvatoryal konformerinden daha iyi
aktrlabilmesine ramen, denge halinde,
miktarnn daha dk olmas nedeniyle, bu
biyolojik etkide bir faktr olarak dnlemez.
Morfin ile ilgili iki fenil ekvatoryal ynlenmeden
sadece A konformerinin biyolojik olarak etkili
olduu dnlr. Morfin zerine aktrlabilen
ilalar, muhtemelen analjezik etkiye sahiptir.
Ayrca yeni bulunan prototiplerin analjezik
etkisi, yeni aktrlabilme yolaklarn
gelitirmek iin kullanlabilir.

Meperidinin analjezik etkisini
kuvvetlendirmek, alkanlk yapc ve toksik
yan etkilerini ortadan kaldrmak iin
aadaki deiiklikler yaplmtr:
Tersiyer azot atomundaki metil
sbstitenti deitirilmi,
Benzen halkasna sbstitsyon yaplm,
Karboksil fonksiyonu yerine merkez
atoma alkol fonksiyonu veya karbonil
(keton) fonksiyonu getirilmi,


Piperidin halkas bytlm,
kltlm veya tersiyer amin serbest
braklarak eitli trevler hazrlanmtr.

*** Ancak hibirinde alkanlk yapc yan
etkiler giderilememi, fakat meperidine
oranla analjezik etki kuvvetlendirilmitir.

Meperidin

NH
2
CH
2
CH
2
Meperidin Etil 1-metil-4-fenilpiperidin-4-karboksilat
R
1
R
2
-C
2
H
5
-CH
3

Feneridin Etil 1-(2-feniletil)
-4-fenilpiperidin-4-karboksilat
-CH
2
CH
2
-C
6
H
5
-C
2
H
5

-C
2
H
5

Anileridin Etil 1-[2-(4-aminofenil)etil]-
4-fenilpiperidin-4-karboksilat
Properidin sopropil 4-fenil-1-
metil-4-piperidin karboksilat
-CH(CH
3
)
2
-CH
3

CH
2
CH
2
C(C
6
H
5
)
2
CN
Difenoksilat Etil 1-(3-siyano-3,3-difenil-propil)
-4-fenil-4-piperidin karboksilat
-C
2
H
5

N
R
2
R
COOR1
-C
2
H
5
-CH
3

Hidroksipetidin Etil 4-(3-hidroksifenil)-1-
metil-4-piperidin karboksilat
R= -OH
Meperidin sentezi:
Meperidin
Meperidin karacierde hidroliz ve
N-demetilasyon ile byk oranda metabolize
olur. la ve metabolitleri idrarla atlr.
Balca konjgatlar, 4-fenil-1-metilpiperidin-
4-karboksilik asit (petidinik asit) ile 4-
fenilpiperidin-4-karboksilik asit (norpetidinik
asit) konjgatlardr.
zole edilen dier metabolitler meperidin
N-oksit, 4-hidroksimeperidin ve
N-hidroksinormeperidindir.
Normeperidin analjezik g bakmndan
meperidinin yar etkisine sahipken konvlsan
olarak iki kat gtedir. Dier metabolitlerinin
etkili olmad bulunmutur.
karboksilik asit (% 20)
4-Fenil-1-metilpiperidin-4-

N
COOC
2
H
5
CH
3

N
COOH
CH
3
N
COOC
2
H
5
H

N
COOC
2
H
5

N
COOH
H
N
COOC
2
H
5
CH
3
HO
CH
3
O
-
Konjgat (% 16)
(< % 10)
+
Meperidin
Meperidin N-oksit
4-Fenilpiperidin-4-karboksilik asit (% 8) Hidroksimeperidin
Normeperidin (% 10)
Konjgat (% 10)
N-Sbstite meperidin trevlerinin genel sentezi:
fenil asetonitril
di(|-kloroetil)benzilamin
difenilasetonitril
dibromoetan
normeperidin
Difenoksilat
Ketobemidon 1-[4-(3-Hidroksifenil)-1-
metil-4-piperidinil]-1-propanon
N
R
2
R
COR1
R
1
R
2
R
-OH -C
2
H
5
-CH
3

di(|-kloroetil)metilamin
Alfaprodin 1,3-Dimetil-4-fenil-4-
piperidinol propanoat
Loperamit 4-(4-Klorofenil)-4-hidroksi-N,N-
dimetil-2,2-difenilpiperidinobutanamit
R
1
R
2
R
-Cl
-COC
2
H
5
-CH
3
-H
N
R
2
OR
1
R
R
3
R
4
CH
2
CH
2
C(C
6
H
5
)
2
C N(CH
3
)
2
O
R
3
R
4
-OH
-H -CH
3

-H -H
Alfaprodin
Loperamit
metil difenilasetat
etilen oksit
butirolakton
siklik imino eter 4-(4-klorofenil)-4-hidroksipiperidin

Etoheptazin Etil hekzahidro-1-metil-4-fenilazepin-4-
karboksilat
Prodilidin 1,2-Dimetil-3-fenil-3-piropiyoniloksi pirolidin
Tilidin trans Etil 2-(dimetilamino)-1-fenil-3-
siklohekzen-1-karboksilat
Fentanil
N-fenetil-4-piperidon Schiff baz
Propiyonik
anhidrit
red
Fentanil N-Fenil-N-[1-(2-feniletil)-4-piperidinil]propiyonamit
Fentanil, esas olarak karacierde hzla
metabolize olur. Balca atlm yolu idrarladr
(72 saat iinde dozun % 60ndan fazlas
metabolitleri halinde atlr). Yaklak % 7i
ise deimemi ila olarak atlr.
Fentanil, esas olarak oksidatif N-
dealkilasyonu ieren Faz-I
biyotransformasyonuna urar. Metabolitleri
aktif deildir.
Depropiyonilfentanil
N CH
2
CH
2
N
Fentanil
N H N
C
N CH
2
CH
2
N
H
Norfe ntanil
C
2
H
5 O
C
O C
2
H
5
Meperidin trevlerinin yap-aktivite
almalarnda:
Morfinin yapsndan karlm olan B, C ve
E halkalar analjezik etki iin gerekli
deildir.
Bamllk ve solunum depresyonu gibi yan
etkiler meperidin serisinde de mevcuttur.
Piperidin trevi analjeziklerin etkileri daha
hzl ve ksa srelidir.
Aromatik halka ve bazik hidrojen aktivite
iin gerekli, fenolik grup ise deildir.
Piperidin trevi analjezikler reseptrle
dier gruplardan farkl ekilde etkileir.

5. Benzomorfan trevleri (2,6-Metano-3-benzazosin)
Morfin
Benzomorfan trevleri morfindeki C ve E halkalarnn
karlmasyla oluturulmu bileiklerdir.
Benzomorfanlarda trimetil grubu ieren trevler,
(metazosin; R=-CH
3
), dimetil grubu ieren
bileiklerden (R=-H) yaklak kat daha gldr.
N-Fenetil trevinin (fenazosin) analjezik etkisi uygun
N-metil bileiinden yirmi kat daha fazladr.
Siklazosin 2-Hidroksi-2-siklopropilmetil-5,9-dimetil-
6,7-benzomorfan
Metazosin 2-Hidroksi-2,5,9-trimetil-6,7-benzomorfan
Pentazosin 2-Hidroksi-2--2-(3-metil-2-butenil)-5,9-
dimetil-6,7-benzomorfan
Fenazosin 2-Hidroksi-2-(2-feniletil)-5,9-dimetil-6,7-
benzomorfan
CH
2
-CH
3
-CH
2
-CH=C(CH
3
)
2
-CH
2
-CH
2
-C
6
H
5
R
3,4-dimetilpiridin
1,3,4-trimetilpiridinyum iyodr
4-metoksibenzil
magnezyum klorr
2-(4-metoksibenzil)-1,3,4-trimetil-
1,2,5,6-tetrahidropiridin
2-hidroksi-2,5,9-trimetilbenzo
-6-morfan
5,9-dimetil-2-hidroksibenzo
-6-morfan
5,9-dimetil-2-hidroksibenzo-6-morfan sentezi
1-bromo-3-metil-2-buten
fenetilbromr
siklopropilmetil bromr
metil iyodr
6. Metadon ve trevleri (Difenilpropilamin ve
izosterleri)
Fenilpropilaminler, analjezik prototiplerinin
konformasyonel olarak en esnek olandr. Bu
seride antagonist etkili bileik bulunmaz.
C
C O
C
2
H
5
CH
2
CH
2
CH
3
N
CH
3
CH
3
Morfinin azot atomunu tayan halkasnn
almasyla analjezik etkide nemli oranda
azalma olduu ve halkada azot atomu
tamayan bir bileiin etkisinin, dk
olaca dnlmekteydi.
Ancak metadon trevi bu tip bileiklerin
analjezik zellik gsterdii bulunmutur.

Metadonun, morfinden daha kuvvetli
analjezik etkisi vardr.
Metadon, az yoluyla alnan etkili bir
analjeziktir ve morfinden daha uzun sreli
etkiye sahiptir.
Solunum depresyonu yapar.
ksr basklayc etkiye sahiptir.
Yoksunluk sendromu, hastaln
balangcnda daha yava ve eroin ile
grlenden daha az ciddidir. Bu nedenle
bamllarn detoksifikasyonunda kullanlr.

Metadonun (-)-izomeri morfinin iki kat,
(+)-izomeri ise 1/15i kadar etkilidir.

zomerlerin aktivite farkllklarnn
reseptrle etkilemeleriyle ilgilidir.
Metadondaki propiyonil grubunun
hidrojen, hidroksil veya asetiloksi grubu ile
yer deitirmesi etkide azalmaya yol
aarken amit trevlerinin (rnein,
rasemoramit) daha etkili olduu
grlmtr.
Rasemoramitin (+)-izomeri olan
dekstromoramit, aktif izomerdir ve piyasaya
sunulmutur.
Meperidin trevlerinde fenil halkasna meta
konumunda bir hidroksil grubunun girmesi
etkide hafif bir art yaparken, metadon
benzeri bileiklerde bu tr bir deiiklik etkide
azalmaya neden olur. Azot atomunun halka
iine alnmas, karbonil grubunun slfonil
grubu ile yer deitirmesi ve fenil halkasnn
tiyofen halkasna deiimi daha etkili
analjeziklerin elde edilmesine neden olmutur.


Metadon (6R), fenadokson (6R) ve benzeri
trevlerin daha gl enantiyomerleri 6 numaral
karbon ile st ste aktrlabilir. Fakat 4 numaral
karbonun azota izosterik sbstitsyonu ile elde
edilen diampromidin daha etkili S enantiyomerinin
absol konfigrasyonu nceki ilalarn absol
konfigrasyonu ile st ste aktrlamaz.
Metadon 6-Dimetilamino-4,4-difenil-3-heptanon
Levanon (-) 6-Dimetilamino-4,4-difenil-3-heptanon
zometadon 6-(Dimetilamino)-5-metil-4,4-difenil-3-
hekzanon
Dipipanon 6-(1-Piperidinil)-4,4-difenil-3-heptanon
Fenadokson 6-(4-Morfolinil)-4,4-difenil-3-heptanon
Alfaasetilmetadol
(o () HCl) 6-Dimetilamino-4,4-difenil-3-asetiloksi-heptan
Rasemoramid
1-(3-Metil-4-morfolino-2,2-difenilbutanoil)pirolidin
Dekstromoramit
(+)-1-(3-Metil-4-morfolino-2,2-difenilbutanoil)pirolidin
D-Propoksifen (+) 1-Fenil-1-benzil-2-metil-
3-dimetilamino propanol propiyonat
Difenilasetonitril
2-kloro-1-dimetilaminopropan
1-kloro-2-dimetilaminopropan
Metadon
zometadon
Dipipanon Fenadokson
Metadon, meperidinin aksine oral olarak
kullanlabilir ve etkisi olduka yksektir. Tek
bir doz uygulanmasndan sonra ilacn
ortalama % 20sinin deimeden, % 13nn
ise demetil rn olarak atld saptanmtr.
Muhtemelen karacierde oluan mono ve di-
N-demetilasyon balca metabolik
yolaklardr.
N-Demetilmetadon metaboliti, hzla siklize ve
dehidrate olarak etkili olmayan pirolidine
dnr. Bu iki rn, dozun 1/3ne karlk
gelen ksmdr.
Bileiin bir ksm, fenil gruplarnn para
konumundan hidroksilenir ve glkuronat
konjgatn vererek atlr.
Keton grubu okside olarak karboksil grubuna
dnr. N-Oksidasyondan sonra
demetilasyonla etilpirolidinyuma dnr.
Demetilasyon uzun dnem tedavilerde daha
ok oluur.
Pirolidin
CH
3
O
N
CH
3
H
CH
3
H
N
CH
3
H
H
3
C
Metadon
CH
2
CH
CH
3
N(CH
3
)
2
C
CO CH
2
CH
3
CHCH
3
CH
3
N CH
3
N-Demetilmetadon
H
3
C
Sanlarda N-demetilasyon, aktif (-)-
izomerinde daha hzl oluur. Metabolitlerin
farmakolojik etkileri yoktur.
Alfaasetilmetadol
Metadon
Dekstromoramit, (-)-izomerinden ikiyz, morfinden iki kat daha
etkilidir. Fakat yksek bamllk riski vardr ve yksek oranda
solunum yavalatcsdr.
difenilasetonitril
N-formilmorfolin
D-Propoksifen
propiyofenon
benzil magnezyum halojenr
propiyonikasit
anhidriti
Etonitazen 1-[(2-Dietilamino)etil]-2-(4-etoksibenzil)-5-
nitrobenzimidazol
N
N
NO
2
CH
2
CH
2
H
3
C
CH
2
O
N(C
2
H
5
)
2
N
O
O
N
H
3
C CH
3
CH
3
CH
3
Doksipikomin 3-[1-(Dimetilamino)-1-
(2,2-dimetil-1,3-dioksan-5-il)metil]piridin
OH
CH
3
H
3
C
N
HO
Siramadol 3-[1-Dimetilamino-1-(2-hidroksisiklohekzil)
metil]fenol
H
3
C
CH
3
OH
N
CH
3
O
Tramadol trans-()-2-[(Dimetilamino)metil]-1-(3-metoksi-
fenil)siklohekzanol
N
S
N
CH
3
CH
3
O
CH
3
CH
3
Metotrimeprazin 10-(3-Dimetilamino-2-metilpropil)-2-
metoksife-notiyazin
8. Deiik yapdaki ilalar
3-metoksifenil magnezyum bromr
2-dimetilaminometilsikloheksanon
Tramadol
Narkotik analjezik ilalarda yap-aktivite
ilikileri
Molekl zerinde tersiyer bir azot atomu ve azota
bal kk bir grup
Hibir valans hidrojen atomu ile bal olmayan
merkezi bir karbon atomu
Merkezi karbon atomuna bal bir fenil veya bu gruba
izosterik bir baka grup
Merkezi karbon atomu ile azot atomunu ayran iki
karbon uzunluunda bir ara zincir
Son yllarda bu genellemeye aykr yapda baz
bileiklerin sentezi yaplmtr.
Yukarda belirtilen birinci zellikle ilgili olarak
normorfinin insanlarda intramuskler
uyguland zaman morfinin drtte biri etkiye
sahip olduu, intrasisternal uyguland
zaman ise morfinden biraz daha iyi olduu
saptanmtr.
Bu bahsedilen etkiyle ilgili olarak morfin
zerinde yaplan baz almalar sonucu
molekldeki N-dealkilasyonun analjezik
etki mekanizmasnda bir basamak olduu,
dealkilasyonun beyinde gerekletii
saptanm, fakat bunun gerek rol ve
nemi aklanamamtr. Burada kesin ve
ak olan husus, N-aralkil trevlerinde,
aktivite grlmesinde, kk bir grubun
gerekli olmadn gstermektedir.
Yukarda belirtilen ikinci zellie uygun
olmayan baz bileiklerin de sentezi
yaplmtr. Diampromit, merkezi karbon
atomunun tersiyer azot ile yer deitirdii
bir bileik olup metadona benzerdir.
CH
2
CH
2
N(C
2
H
5
)
2
C
2
H
5
O
2
N
N
N
CH
2
O
CH
3
CH
2
CH
2
CH
3
CH
2
CHN
COCH
2
CH
3
N
Diampromit Etonitazen