STEROIDI U TERAPIJI

STEROIDI
BILJNOG I IVOTINJSKOG POREKLA
GRKI: STEREOS (VRST), STEAR (LOJ)

PRIRODNI PROIZVODI STEROIDNE STRUKTURE: HORMONI, KARDIOTONINI GLIKOZIDI, STEROLI (HOLESTEROL), UNE KISELINE, SAPOGENINI, ANTIBIOTICI I STEROIDNI ALKALOIDI. SINTETSKA JEDINJENJA STEROIDNE STRUKTURE KOJA IMAJU TERAPIJSKI ZNAAJ: ESTROGENI, PROGESTINI, ANDROGENI, ANABOLICI, ANTIKONCIPIJENSI, MINERALOKORTIKOIDI, GLUKOKORTIKOIDI, STEROIDNI ANTIHORMONI I STEROIDNI ANTIINFLAMATORNI LEKOVI.
MALE PROMENE U HEMIJSKOJ STRUKTURI STEROIDA DAJU PROIZVODE SA RAZLIITIM FIZIOLOKIM I FARMAKOLOKIM EFEKTIMA.

12 13 11 1 10 2 9

17 16

C
14 8

D
15

A
3 4 5

B
6

TETRACIKLINI SISTEM
12 13 11 1 10 2 9 16 17

C
14 8

D
15

A,B

CIS ili TRANS TRANS TRANS

B,C C,D

A
3 4 5

B
6

STEREOHEMIJA STEROIDA

OPTIKA IZOMERIJA KONFORMACIONA IZOMERIJA GEOMETRIJSKA IZOMERIJA IZOMERIJA SUPSTITUENATA

a e

EKVATORIJALNO ORIJENTISANA GRUPA PODLEE

BROJ HIDROLIZI I ESTERIFIKACIJI

EKVATORIJALNA ALKOHOLNA GRUPA SE TEE

OKSIDIE OD ODGOVARAJUE AKSIJALNE GRUPE

EKVATORIJALNA ALKOHOLNA GRUPA SE U

HROMATOGRAFIJI JAE ADSORBUJE (PREIAVANJE I RAZDVAJANJE STEROIDA)

, , ,

TRANS

CIS a e

e,e,a,a TRANS

e,a,a,e CIS vie 3 kcal/mol

12 13 11 1 10 2 9

17 16

C
14 8

D
15

A,B - CIS ili TRANS B,C - TRANS C,D - TRANS

A
3 5 4 6

B
7

5 i 5 8 i 9 13 i 14

8, 9, 10, 13, 14

NOMENKLATURA STEROIDA PREMA OSNOVNIM CIKLINIM UGLJOVODONICIMA

C17 STERAN C18 ESTRAN C19 ANDROSTAN C21 PREGNAN
H
17 13 9 10 16

5, 5 5, 5 5, 5 5, 5
18

12 11
1 2
14 15

CH3
17 16

12 11 1 2

H
9 10

13 14 8

C
8

D
3

15

A
3 4

B
5 6 7

5 4 6

C17 STERAN

C18 - ESTRAN

12 11 19 1 2

CH3
17 13 16

18

CH3
9 10

C
14 8

D
15

A
3 4 5

B
7 6

5, 5

C19 ANDROSTAN

21 CH3 20 18

CH2

CH3

19

CH3

C B

C21 PREGNAN 5, 5

C24 HOLAN C27 HOLESTAN (holesterol) C28 ERGOSTAN (ergosterol)

STEROIDNI UGLJOVODONICI

21 CH3

X = Y = H ili supstituent X = (20S) Y = (20R)

1 2 19 11 12

18 13

Y CH3

20

17

16

CH3
9 10

C
14 8

D
15

A
3

B
5 7 6

CH3 H C
20

CH3
OH
20 C

D
20-hidroksi...
APSOLUTNI (R i S)

D
20-dehidro...

20-ORIJENTISANI SUPSTITUENTI USLOVLJAVAJU 20S KONFIGURACIJU 20-ORIJENTISANI SUPSTITUENTI USLOVLJAVAJU 20R KONFIGURACIJU

OZNAAVANJE FUNKCIONALNIH GRUPA

P R E F I K S - I S P R E D I Z A S U F I K S

PREFIKS

OSNOVNI STEROIDNI UGLJOVODONIK

SUFIKS

ESTRAN ANDROSTAN PREGNAN

PREFIKS HALOGEN, ALKIL GRUPA, NITRO GRUPA UVEK !

PRIORITET

AKO IMA VIE GRUPA JEDNA IDE U SUFIKS A OSTALE U PREFIKS

KAKO SE ODREUJE PRIORITET ?

RED OPADANJA PRIORITETA SUPSTITUENATA OZNAENIH U SUFIKSU

KISELINA R LAKTON ESTAR

COOH
C O O

O R C O R'

O C H

ALDEHID

KETON
R

O C R'

ALKOHOL

OH
R NH2
O R'

AMIN

ETAR R

PREFIKS HIDROKSIOKSOOKSOR

F.G.
R OH
O R C
O C R'

SUFIKS -OL -AL -ON -AMIN -ETAR -METILETAR

AMINOALKOKSIMETOKSI-

R
R
CH3

NH2
O
O

R'

PRIMER:
11
1 2 3 10 9

18

OH H

12 13

CH3
17 16

C
14 8

D
15

A
5

B
7
6

HO

IUPAC: ESTRA-1,3,5(10)-TRIEN-3,17-DIOL GENERIKO (INN) IME

ESTRADIOL
CH3 OH

HO

18

CH3

OH

12
19

CH3
10

11

13 17 16 14 15

1 2 3 4 5 6

8 7

ANDROSTAN (C19) 17-HIDROKSI-ANDROST-4-EN-3-ON

TESTOSTERON

H3C
18

21

CH3

C
20

12 19

CH3
10

11

13 17 16 14 15

1 2 3 4 5 6

8 7

PREGNA-4-EN-3,20-DION

PROGESTERON

STEREOHEMIJSKE MODIFIKACIJE
CH3 OH

CH3

TESTOSTERON
O

CH3

OH

CH3

ENT-TESTOSTERON
O

8, 9, 10, 13, 14 i 17KONFIGURACIJA

EPI
RAC REL(+) i REL(-) NEPOZNATA () SKRAENJE NIZA ILI CIKLUSA

NOR POLOAJ 19-NOR ILI CIKLUS A-NOR

12 19 CH3 11

18 CH3 13

17 16

C
9 8 14

1 2

D
15

A
3 5

10

B
7 6

A-NOR-5-ANDROSTAN

18

CH3

OH
12

18

CH3

OH

12 19

CH3
10

11

13 17 16 14 15
2 3

H
1 10 4 5 6

11

13 17 16 14 15

1 2 3 4 5 6

8 7

8 7

TESTOSTERON

19-NOR-TESTOSTERON

18 12 11 19 1 2 10 5 7 4 6

CH3

17a 17

CH3

C
9 8

13 14

D
16 15

A
3

D-HOMO-5-ANDROSTAN

SECO OTVARANJE PRSTENA

1 2

CH2
10

9 8

A
3 5 4

B
7 6

STEROIDNI HORMONI
REGULACIJA VITALNIH FIZIOLOKIH I BIOHEMIJSKIH FUNKCIJA HISTOLOKI VISOKO DIFERENCIRANIH ELIJA I TKIVA PODELA NA OSNOVU PRIMARNE FIZIOLOKE ULOGE U ORGANIZMU:

STEROIDNI POLNI HORMONI

(MUKI i ENSKI)

HORMONI KORE NADBUBREGA

POLNI HORMONI SE STVARAJU U POLNIM ENDOKRINIM LEZDAMA (GONADAMA) I U ZNATNO MANJOJ KOLIINI U KORI NADBUBREGA. BIOSINTEZA STEROIDNIH HORMONA U ORGANIZMU SE VRI IZ HOLESTEROLA, DOK SE INDUSTRIJSKA PROIZVODNJA STEROIDNIH HORMONA VRI IZ STEROLA BILJNOG ILI IVOTINJSKOG POREKLA.

BIOSINTEZA
H3C CH3 CH3 CH3 CH3

AcCoA

Holesterol
HO

a
H3C CH3 CH3 O H3C CH3 O HO HOH2C OHC O

c, d
O

CH3

j, k, l
O

CH3

a) odvajanje bonog lanca

Aldosteron

HO

Pregnenolon b
H3C CH3 OH CH3 O

Progesteron

b) 17 hidroksilaza
O OH

H3C CH3

O OH HO

HOH 2C CH3

c) 5-en-3-hidroksisteroid dehidrogenaza d) 3-oksosteroid-4,5-izomeraza e) 17,20-liaza f) 17-hidroksisteroid dehidrogenaza g) aromataza

c, d
O

CH3

j, l
O

CH3

HO

17a-Hidroksipregnenolon e CH O
3

17a-Progesteron
CH3 CH 3 O

Hidrokortizon
CH3 O

CH3

c, d
O

g
HO

HO

Dehidroepiandrosteron
CH3 O H

Androstendion f
CH 3 OH

Estron h
CH 3 OH

h) estradiol dehidrogenaza i) 5-reduktaza

i
O

CH3

g
HO

HO

5a-Dihidrotestosteron

Testosteron

Estradiol

ESTROGENI HORMONI (FENOL STEROIDI)

U REPRODUKTIVNOJ FAZI ENE - U JAJNICIMA,
U TOKU MENOPAUZE - U POTKONOM MASNOM TKIVU

KOD MUKARACA - U KORI NADBUBREGA PRIMARNA ULOGA: DIFERENCIJACIJA I RAST ENSKIH POLNIH ORGANA RAZVOJ SEKUNDARNIH POLNIH KARAKTERISTIKA ENA U
EKSTRAGENITALNIM STRUKTURAMA

UTICAJ NA RESORPCIJU KALCIJUMA, STIMULACIJA BIOSINTEZE

KALCITONINA, BROJA RECEPTORA ZA VITAMIN D NA OSTEOKLASTIMA

MK DEJSTVO (RETENCIJA SOLI I VODE) I BLAGO ANABOLIKO

DEJSTVO

KONCENTRACIJA HDL U PLAZMI TENDENCIJA KRVI DA KOAGULIE

18

OH H

12 11
1 2 3 10 9

CH3
17 16

13

C
14 8

D
15

ESTRADIOL estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol

A
5

B
7
6

HO

STRUKTURNE KARAKTERISTIKE ESTROGENA:

DERIVATI ESTRANA, AROMATIAN CIKLUS A PRISUSTVO FENOLNE GRUPE U POLOAJU C3

FENOLNA GRUPA - ODGOVORNA ZA RASTVORLJIVOST U BAZAMA I NESTABILNOST

 ESTROGENI RECEPTORI - U JEDRU ELIJA

DVA PODTIPA:

ER ER -

U REPRODUKTIVNIM ORGANIMA I U MLENIM LEZDAMA KOD ENA U ENDOTELU KRVNIH SUDOVA, KOSTIMA I TKIVU PROSTATE KOD MUKARACA

ESTRADIOL IMA ISTI AFINITET ZA OBA RECEPTORA

ESTROGENI RECEPTOR (ER)

N-terminalni deo C-terminalni deo

DNK - vezivno mesto (DBD)

Ligand - vezivno mesto (LBD)

LBD

Ligand

DNK

DBD DBD

estradiol se vezuje za receptor fosforilacija receptorskog proteina homo- i hetero-dimeri jedro vezivanje za specifine sekvence DNK poveana aktivnost RNK polimeraze stvaranje specifine iRNK

RECEPTOR
CH3 OH

HO

C A B
0,86 nm

EFEKTI EGZOGENOG ESTROGENA

ZAVISE OD STEPENA POLNE ZRELOSTI: PRIMARNI HIPOGONADIZAM: STIMULACIJA I ISPOLJAVANJE SEKUNDARNIH POLNIH ODLIKA I UBRZAVANJE RASTA ODRASLI SA PRIMARNOM AMENOREJOM: CIKLINA PRIMENA SA PROGESTERONOM VETAKI CIKLUS POLNO ZRELE ENE: KONTRACEPCIJA MENOPAUZA: SUPSTITUCIONA TERAPIJA ESTROGENIMA

ESTROGENI HORMONI (FENOL STEROIDI)

CH 3 OH

3-hidroksi-estra-1,3,5(10)-trien17-on
CH 3 O

HO

Estradiol

17-dehidrogenaze

1,3,5(10)-estratrien-3,17-diol
CH 3 OH

HO

Estron

1/3 plazma
OH

17-ketoreduktaza 16 - oksidaza

HO

Estriol

1/60 urin

estra-1,3,5(10)-trien-3,16,17triol

METABOLIZAM ESTRADIOLA
CH3 OH CH3 O

C17oksidacija oksidacija
H
HO

redukcija
HO

estradiol
C16 oksidacija C oksidacija
16 OH

estron C2 oksidacija
CH3 O

C17 redukcija C16 oksidacija

OH HO

GLUKURONID

CH3

SULFAT
HO

H HO

estriol
CH3

2-hidroksiestron

metiltransferaza
H3CO H HO

ESTRI ESTRADIOLA: ESTRADIOL-3-BENZOAT ESTRADIOL-3,17-DIPROPIONAT ESTRADIOL-17-CIKLOPENTILPROPIONAT ( 17-CIPIONAT)

O

CH3

C 1

CH2 2

CH2 3

PRO DRUG
- stabilnost - depo dejstvo

HO

Estradiol
U OBLIKU STERILNIH ULJANIH INJEKCIONIH RASTVORA (i.m.), EKSCIPIJENSI (RASTVARAI) SU RAZLIITA HEMIJSKI MODIFIKOVANA PRIRODNA ULJA: NEUTRALISANO MASLINOVO ULJE, HIDROGENOVANO RICINUSOVO ULJE.

KONJUGOVANI ESTROGENI
Na-SOLI SULFATNIH ESTARA ESTRONA, EKVILINA I EKVILENINA
CH3 O

O Na O S O O

CH3

Na-estronsulfat

O Na O S O O
CH3 O

Na-ekvilinsulfat

ekvilin: 3-hidroksi-estra-1,3,5(10),7-tetraen-17-on
O Na O S O O

Na-ekvileninsulfat

ekvilenin: 3-hidroksi-estra-1,3,5(10),6,8-pentaen-17-on

POLUSINTETSKI ESTROGENI
2 u 3 VEA STABILNOST
PREPARATI ZA ORALNU PRIMENU
CH3 OH

HO

U SASTAV ORALNIH ANTIKONCIPIJENASA (PER OS), KORISTE SE I U HORMONSKOJ SUPSTITUCIONOJ TERAPIJI I TRETIRANJU SIMPTOMA MENOPAUZE

OH CH3 R
17

R = -CH3 C
HO

17-metilestradiol
CH

17-etinilestradiol

OH
OH CH3 C
CH

CH3 C
CH

O
H3CO

MESTRANOL

KVINESTROL

SINTETSKI ESTROGENI: ESTROGENI NESTEROIDNE STRUKTURE

Sintetski estrogeni su derivati (E)-,-dietilstilben-4,4'-diola

(TRANS - DIETILSTILBESTROLA).
CH CH

STILBEN (difeniletilen)
C2H5 HO C C C2H5 OH

E-TRANS 3,4-bis-(4-hidroksifenil)-3-heksen DIETILSTILBESTROL-DES

10,3 A OH CH3

Estradiol

HO
1 2

OH

3 4

DES
6

HO

12,1 A

SAR ESTROGENA
rastojanje izmeu OH (3 i 17) 10,3 - 12,1 znaajno vei afinitet za ER (11-metoksi ili etil) uklanjanje kiseonika iz pol. 3 ili 17 ili 17 OH grupa (EPI) redukcija aktivnosti

redukcija aktivnosti

CH3
12 11 13 14 2 1 9 10 5 6 8 7

OH
17

17-etinil ili 17-vinil poveanje aktivnosti

D 16
15
D-HOMO znaajno poveanje aktivnosti

USLOV za estrogenu aktivnost

HO

3 4

uvoenje OH grupa - redukuje aktivnost

ANTAGONISTI ESTROGENA
androgeni i progestageni prirodni steroidni hormoni sa antiestrogenom aktivnou 1. dejstvo na nivou receptora (blokada efekta estrogena na receptorima) 2. dejstvo na biosintezu estrogena (npr. inhibitori aromataze)

nesteroidne strukture (trifeniletilenska struktura ili aminoetarski derivati stilbena)

TERAPIJA NEKIH OBLIKA HORMON-ZAVISNIH KARCINOMA STIMULATORI OVULACIJE (BLOKADA INHIBICIJE ESTRADIOLA NA SEKRECIJU LH I FSH)
LEENJE SIMPTOMA POSTMENOPAUZALNOG SINDROMA

DERIVATI TRIFENILETILENA (aminoetarski DERIVATI STILBENA)

C2H5

TRANS
O

C2H5 N C2H5

CIS

N O C2H5

Cl

Cl

E ENKLOMIFEN
ANTIESTROGEN

Z KLOMIFEN, ZUKLOMIFEN
ESTROGEN

KLOMIFEN (CITRAT)
2-[4-(2-hloro-1,2-difenil-etenil) fenoksi]-N,N-dietiletanamin INDUKUJE OVULACIJU I STIMULIE SPERMATOGENEZU

TAMOKSIFEN (CITRAT)
O

CH3 N CH3

1 1' 2' 3' 2 3

4'

H3 C HO

OH

Z 2[4-(1,2-difenilbutenil)fenoksi]-N,N-dimetiletanamin Z ANTIESTROGEN (citratna so), E ESTROGEN (neistoa, max 0,5 %)

DROLOKSIFEN-3-hidroksitamoksifen (polaran), (E)-izomer je antagonista estrogenih receptora i koristi se kao hormonski antineoplastik

SERMs- SELEKTIVNI MODULATOR ESTROGENIH RECEPTORA

N O

RALOKSIFEN
C O

OH HO S

DERIVAT BENZOTIOFENA SELEKTIVNI INHIBITOR

AGONISTA JE ESTROGENIH RECEPTORA LOKALIZOVANIH U KOSTIMA I KARDIOVASKULARNOM SISTEMU. ANTAGONISTA JE ESTROGENIH RECEPTORA DOJKE I REPRODUKTIVNIH ORGANA ENE.

INHIBITORI ENZIMA AROMATAZE

CH3 O CH3 O

CH3

aromataza
O HO

Androstendion
CH3 OH

Estron
CH3 OH

aromataza
O HO

Testosteron

Estradiol

NESTEROIDNI INHIBITORI AROMATAZE

VEI STEPEN SELEKTIVNOSTI I AFINITET PREMA AROMATAZI INHIBICIJA ENZIMA JE REVERZIBILNA I KOMPETITIVNA
N N N

N N N

NC

CN

NC H3C CH3

CN CH3 CH3

LETROZOL

ANASTROZOL

ANTIMIKOTICI IZ GRUPE AZOLA (MIKONAZOL, KLOTRIMAZOL I KETOKONAZOL) ISPOLJAVAJU I INHIBITORNU AKTIVNOST PREMA AROMATAZI !

STEROIDNI INHIBITORI AROMATAZE

DIZAJNIRANI PREMA STRUKTURI PRIRODNOG SUPSTRATA ENZIMA AROMATAZE ANDROSTENDIONA SPREAVAJU VEZIVANJE ANDROSTENDIONA ZA AKTIVNI CENTAR ENZIMA AROMATAZE

PREMA MEHANIZMU DEJSTVA: REVERZIBILNI I KOMPETITIVNI INHIBITORI PSEUDOREVERZIBILNI INHIBITORI IREVERZIBILNI, PRETHODNO ENZIMOM AKTIVIRANI
INHIBITORI AROMATAZE

REVERZIBILNI I KOMPETITIVNI INHIBITORI

CH3 O
H

7-[(4-jodofenil)tio]androsta-4-en-3,17-dion

EFIKASNI SAMO DOK SE ODRAVA EFEKTIVNA KONCENTRACIJA LEKA U PLAZMI

PSEUDOREVERZIBILNI INHIBITORI
CH3 O H3C S

19-(metiltio)-androsta-4-en-3,17-dion

Spora razgradnja kompleksa lek-enzim !

IREVERZIBILNI, PRETHODNO ENZIMOM AKTIVIRANI INHIBITORI AROMATAZE

CH3 CH3 H O OH
FORMESTAN

SUICIDNI IREVERZIBILNI INHIBITORI, IMAJU DUGOTRAJAN EFEKAT U IN VIVO USLOVIMA - SVE DOK SE NE BIOSINTETIU NOVE KOLIINE ENZIMA

ANDROGENI HORMONI
kljuna fizioloka uloga u mukom fenotipu primarne muke osobine diferencijacija i rast mukih polnih organa, poetak i regulacija spermatogeneze, kontrola mukog
seksualnog ponaanja

razvoj sekundarnih polnih karakteristika mukarca u

ekstragenitalnim strukturama (miii, kosti, kosa, glas, koa, masno tkivo)

anabolika aktivnost

18

CH3

OH CH3
17

19

CH3 H
5

D H

CH3 H O

H H

3-ON-4-EN 17-ol

ANDROSTAN (C19)

TESTOSTERON, 1:1
17-HIDROKSI-ANDROST-4-EN-3-ON

INDIKACIJE:
MUKI KLIMAKS, LEENJE NEPLODNOSTI, HIPOGONADIZAM, PROBLEM SA POTENCIJOM, DISFUNKCIJA TESTISA I U VIDU ANABOLIKIH SREDSTAVA

METABOLIZAM TESTOSTERONA
OH

CH3 CH3 H O H

OH

CH3 CH3 H H O H H

5-reduktaze
H

TESTOSTERON

5-DHT (STANOLON) BIOLOKI AKTIVAN

17-hidroksi- 5-androstan-3-on

METABOLIZAM TESTOSTERONA
CH 3 CH 3 H O H H OH CH 3 O

17-DEHIDROGENAZE
A O

CH 3 H

C H H

4-ANDROSTENDION

Testosteron
CH 3 A HO H B HO H A H CH 3 B HO H A H CH 3 B H

3, 5
5 -A N D R O ST E R O N
(10% AK TIV NOSTI)

3 , 5
5-E T IO H O L A N O L O N

3 , 5
EP IA N D R O ST E R O N

5:5 = 1:2

Neakt.

TESTOSTERON - iskljuivo u obliku uljanih injekcionih rastvora, brzo metabolie enzimima digestivnog trakta i prvim prolazom kroz jetru

CH3 CH3 OH

-17 - ESTRI -17-PROPIONAT - 17-CIPIONAT (ciklopentilpropionat) - ENANTAT (C7) H3C

7 1

ESTRI

OH CH3 CH3 H H H

COOH

- TESTOSTERON UNDEKANOAT (per os) - BIS ESTRI

HO
METANDRIOL

supstituciona terapija estri otporniji prema metabolikim reakcijama; produeno dejstvo /prodrug/

POLUSINTETSKI (derivati 17 alkiltestosterona)

(IZRAENIJA ANABOLIKA U ODNOSU NA ANDROGENU AKT.)

per-os

OH CH3 CH3 H O H H

CH3

17-METILTESTOSTERON

SAR ANDROGENA
17 - OH aktivnost

izmena veliine prstena ili eliminacija androgene i anabolike aktivnosti

OH CH3
17

17-estar parenteralna aktivnost 17-R (alkil) per-os aktivnost produenje 17-alkil lanca aktivnost

CH3
3-keto ili 3 - OH androgena aktivnost
9

H H

H O
5-H bez aktivnosti

ANABOLICI

pozitivni bilans azota smanjeni katabolizam i poveani anabolizam

proteina u mukim seksualnim organima i miiima

testosteron uzrokuje retenciju azota poveanjem sinteze proteina i

miine mase

hipertrofija miinih vlakana (poveanje elija), a ne hiperplazija

(proliferacija)

dejstva anabolika slina delovanju androgena (nemoguno potpuno

odvajanje aktivnosti)

INDIKACIJE supstituciona terapija androgenima

(zakasnela pojava puberteta, hipogonadizam, posle velikih hirurkih zahvata, kod pacijenata sa uznapredovalom HIV infekcijom)

NEELJENI EFEKTI posledice kod oba pola: rizik od

koronarnih bolesti, agresija i antisocijalno ponaanje, holesterola (ateroskleroza), oteenje jetre

mukaraci: sterilitet i impotencija,

hipertrofija prostate, elavost, ginekomastija

ene: izostanak ovulacije i

menstruacije, brada, grub glas, maljavost

SAR ANABOLIKA
estar parenteralna aktivnost

eliminacija CH3 (19) aktivnost izosterna zamena sa O aktivnost poveanje planarnosti i elektronske gustine u A aktivnost
O CH3 H H OH CH3

17-alkil per os aktivnost

supstitucija X (pol. C4 i C9) aktivnost 2,3 heterociklus aktivnost 5 - reduktaza aktivnost

ANABOLICI
1) DERIVATI 5-ANDROSTANA 2) DERIVATI 17-ALKIL-5-ANDROSTANA 3) DERIVATI 17-METIL-TESTOSTERONA 4) DERIVATI 19-NOR-TESTOSTERONA

1) DERIVATI 5-ANDROSTANA
OH CH3 H CH3 CH3 H O H H H

METENOLON
efikasni anaboliki agens (poboljanje definicije miia) uljane injekcije (metenolonenantat) ne aromatizuje u estrogene, nije toksian za jetru, ne utie na luenje testosterona za veinu sportista steroid izbora (najsigurniji)

alkil (-CH3), 1,2

2) DERIVATI 17-ALKIL-5-ANDROSTANA PER-OS

17-ALKILTOKSINI ZA JETRU
CH3
1 2 3

OH CH3 CH3 H H

PROMENE

OH CH3 CH3 CH3 O A H H H H

OKSANDROLON
(1 : 2,5)

OH CH 3 CH 3 CH 3
1 2

HN
a 3

A
4

H B
7 6

STANOZOLOL (1:3 1:6) derivat dihidrotestosterona sa pirazolom ne izaziva retenciju vode i preveliki rast miine mase poboljava definiciju (kvalitet miia) toksian primena u veterini

3) 17-ALKIL DERIVATI TESTOSTERONA

OH CH3 CH3 H O H H
1,4-dien analog 17-metiltestosterona snage, miine mase i fizike izdrljivosti feminizacija (ginekomastija) poveano zadravanje vode u miiima negativan uticaj na odnos LDL/HDL androgena elavost, benigna hipertrofija prostate nivoa dopamina u mozgu (euforija) hepatotoksian inhibitor luenja vlastitog testosterona

CH3

METANDROSTENOLON (DIANABOL) sinonim za anabolike

4) 19 NOR DERIVATI TESTOSTERONA

OH
18 C H 3 19 17

__

DEKANOAT FENPROPIONAT (C6H5CH2CH2COOH) (uljane injekcije)

NANDROLON 19-NOR TESTOSTERON

H O H

(1:2 1:4)

dekanoat terapija anemije sa renalnom insuficijencijom fenpropionat terapija metastaza kancera dojki kod ena poveava vrstinu miia, snagu i izdrljivost snano potire produkciju testosterona podstie obnovu hrskaviavog tkiva

17-alkil derivati 19-nortestosterona per-os

19 18

OH CH3

20

21

CH2CH3 H H H

ETILESTRENOL (17)-19-norpregna-4-en-17-ol

CH3 OH 18 CH2
19 13 17

20

21

CH2CH3

H H O

H
(1:22)

NORBOLETON

(17)-()-13-etil-17-hidroksi-18,19-dinor-pregna-4-en-3-on

ANTIANDROGENI
SINTETSKI LEKOVI KOJI IMAJU ANTIANDROGENU I ANTINEOPLASTINU AKTIVNOST

INDIKACIJE: HIPERANDROGENIZAM I ANDROGEN-ZAVISNE NEOPLAZME PRIRODNI ANTIANDROGENI:

ESTROGENI (INHIBICIJA SEKRECIJE) GESTAGENI (KOMPETICIJA SA ANDROGENIMA U CILJNIM

ORGANIMA) PODELA:
ANTIANDROGENI STEROIDNE STRUKTURE ANTIANDROGENI NESTEROIDNE STRUKTURE (SPECIFINI, SELEKTIVNI, BOLJI FARMAKOKINETIKI PARAMETRI)

ANTIANDROGENI - STEROIDNI
CH3 CH3 CH3 O O O CH3 CH3 CH3 OH CH 3

O Cl

Br

CIPROTERON ACETAT

BOMT

Ciproteron: 6-hloro-17-hidroksi-1,2-metilenpregna-4,6-dien-3,20-dion Karcinom prostate, prerani pubertet, leenje maskulinizacije i akni kod ena, efekti na CNS, smanjenje hiperseksualnosti (libida) BOMT: 6-brom-17-hidroksi -17-metil-4-oksa-5-androstan-3-on

NH2

ANTIANDROGENI - NESTEROIDNI
derivati supstituisanih anilida i amida
3-trifluoro-4-nitroanilin

F3C NO2
3 2

CH3 C R O H

H N O

CH 3 CH 2R N O
H3C

O2S
3 2

H 3C
ANILID

CH2 C OH O H

1C

1C

F3C
F 3C NO2

NO 2

F3C CN

R=H R = OH

FLUTAMID

R = H NILUTAMID (HIDANTOIN ANALOG FLUTAMIDA) R = OH HIDROKSINILUTAMID BIKALUTAMID RACEMAT (R) ENANTIOMER

HIDROKSIFLUTAMID

INHIBITORI 5- REDUKTAZA

5-REDUKTAZE ZNAAJNI U METABOLIKOJ AKTIVACIJI TESTOSTERONA DO DIHIDROTESTOSTERONA (DHT; STANOLON)

5-reduktaza
O O H

5-DHT
LEENJE ANDROGEN-ZAVISNIH BENIGNIH I MALIGNIH TUMORA
PROSTATE

Ravaste RAVASTE, LIPOFILNE GRUPE lipofilne grupe

O

3-keto-4-aza moe 3-KETO-4-AZA MOE BITI ZAMENJEN SAsa biti zamenjen 3-EN-3-COOH 3-en-3-COOH

CH3 CH3

R1

N R

N R'

H ILImale ALKILgrupe H ili MALE alkil GRUPE

O NH CH3 H CH3
2 3 1

H H

H
4

R = C(CH3)3

FINASTERID (PROSCAR)
CF3

N H H

R=
F3C

DUTASTERID

3-KETO-4-AZA U LEENJU BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE

GESTAGENI PROGESTINI
PROGESTINI - SINTETSKA STEROIDNA JEDINJENJA KOJA IMAJU BIOLOKU AKTIVNOST SLINU PROGESTERONU
PROGESTERON - PRIRODNI GESTAGEN, PROGESTIN SEKRECIJA PROGESTERONA primarno luenje iz jajnika (oko 30 mg dnevno) uto telo u reproduktivnom periodu (lutealna faza menstrualnog ciklusa), placenta u toku trudnoe nadbubrena lezda i testisi proizvode malu koliinu progesterona (1-5 mg dnevno)

H3C
18

21

CH3

C
20

12 19

CH3
10

11

13 17 16 14 15

1 2 3 4 5 6

8 7

PROGESTERON pregna-4-en-3,20-dion

ULJANI INJEKCIONI RASTVORI I INTRAVAGINALNA PRIMENA

ULOGA PROGESTERONA I PROGESTINA

NEELJENI EFEKTI

kontrola raanja, u kombinaciji sa

per-os estrogenima antikoncipijensi

munina,
povraanje, pospanost, neredovno krvarenje

regulacija poremeaja menstrualnog

ciklusa praenog prekomernim krvarenjima iz uterusa

redukcija razvoja endometrioza

(neoplazmi), primenjuju se zajedno sa estrogenima u postmenopauzi

dua terapija: edem,

poveanje teine, osetljivost u grudima, smanjen libido

terapija osteoporoze i nekih

hiperlipidemija

slaba androgena aktivnost (akne,

porast telesne mase)

METABOLIZAM PROGESTERONA
CH3 C CH3 OH
17

O
O

OH

CH3

H
6

O
progesteron

O
20 / - hidroksiprogesteron

17-HIDROKSIPROGESTERON AKTIVAN METABOLIT

OH

3, 5, 20 NEAKTIVAN METABOLIT

HO

O H
5 - pregnandiol

5-pregnan-3,20-diol

OH 6 - hidroksiprogesteron

SAR GESTAGENA
H3C
18

C21 - F poveana per os efikasnost

21

C11 - CH3 poveana aktivnost

12 19

CH3

C
20

CH3
10

11

C
8

13 17 16 14 15

1 2 3 4 5

B
6

= veza u B ili C poveana aktivnost

(X ili CH3) poveana aktivnost

mali supstituenti smanjenje nepoeljne GK aktivnosti

SINTETSKI PROGESTINI
prve generacije kontracepcija (androgena aktivnost, neeljeni efekti) novi progestini analozi sa poveanom selektivnou za PR i bez
efekta na androgene, estrogene ili glukokortikoidne receptore derivati androstana ili pregnana

KLASIFIKACIJA PROGESTINA PO GENERACIJI:

I generacija analozi 17-hidroksiprogesterona II generacija norgestrel i levonorgestrel III generacija derivati levonorgestrela: dezogestrel, gestoden, etonogestrel i norgestimat IV generacija nomegestrolacetat, trimegeston, elkometrin, dienogest i drospirenon
* najjai progestini

SINTETSKI PROGESTINI

Klasifikacija progestina na osnovu strukture:

derivati 17 hidroksiprogesterona derivati 19-norandrostana ili estrana

I DERIVATI 17-OH PROGESTERONA

DERIVATI 17 -HIDROKSIPROGESTERONA (ESTRI: ACETAT, KAPROAT) DAJU SE PARENTERALNO. DERIVATI 17-HIDROKSIPROGESTERONA SA STRUKTURNIM PROMENAMA U CIKLUSU B (MEDROKSIPROGESTERON ACETAT, MEGESTROL ACETAT I HLORMADINON ACETAT) MOGU DA SE DAJU I PER-OS. U KOMBINACIJI SA ESTROGENIMA ULAZE U SASTAV KONTRACEPTIVNIH DOZIRANIH OBLIKA ZA PER-OS PRIMENU. POJEDINANO SE DAJU KAO HORMONSKI ANTINEOPLASTICI KOD NEKIH OBLIKA ENDOMETRIOZA I NEOPLAZMI.

DERIVATI 17 HIDROKSIPROGESTERONA
21

CH3
20 18

O OH

CH3
17 19

SMANJUJU REDUKCIJU 20-ON

CH3 A
6

ESTAR

CH3, Cl POVEAVA SE AKTIVNOST I SMANJUJE METABOLIZAM

Mesta promene 6 i 7

TERAPIJSKI ZNAAJ IMAJU ESTRI 17-HIDROKSIPROGESTERONA, ULJANI INJEKCIONI RASTVORI (i.m.)

CH3 C CH3 O CH3 H O H H C O O (CH2)4 CH3

HIDROKSIPROGESTERONKAPROAT

ACETAT KAPROAT = HEKSANOAT

CH3 C CH3 O CH3 C CH3 O O

CH 3 C CH 3 O CH 3 C O O CH 3

O CH3

7 4 6

C H3

MEDROKSIPROGESTERONACETAT

MEGESTROLACETAT

50 x aktivniji od progesterona (i.m.) kontraceptivno sredstvo (i.m.) 12-25 x vea aktivnost pri per os primeni

DERIVATI 19 NOR-TESTOSTERONA
OH CH3 R H H O H H

R - ZASIEN (ANABOLIK) R - NEZASIEN (GESTAGEN) (zadravaju androgeni efekat testosterona)

18

OH CH3

20

21

C
19

20-in
O

NORETINDRON (NORETISTERON)

H3C

OH

CH

H H O

H H

()-form

NORGESTREL I LEVONORGESTREL

C 18 etil analog noretindrona, racemska smea oralno, transdermalno (sa estradiolom kao 7-dnevni flaster), kontinuirana primena u obliku IUS

NORGESTIMAT I DEZOGESTREL odsustvo okso grupe u poloaju 3

O
CH3

H3C H 2C H H H H

OH

CH

H3C

CH

H H
HO-N

H H

NORGESTIMAT (oksim norgestrela prodrug)

DEZOGESTREL (prodrug metabolika aktivacija do 3-ketodezogestrela)

ORALNI KONTRACEPTIVI-ANTIKONCIPIJENSI
U KONTROLI RAANJA I PLANIRANJU PORODICE NISU LEKOVI U UEM SMISLU

VRSTE KONTRACEPCIJE:
1. PRIRODNE METODE KONTRACEPCIJE (PLODNI DANI) 2. MEHANIKA KONTRACEPCIJA (KONDOM, SPIRALA...) 3. HEMIJSKA KONTRACEPCIJA (SPERMICIDNA SREDSTVA) 4. HORMONSKA KONTRACEPCIJA (ANTIBABY-PILULA) 5. INTRAUTERINA KONTRACEPCIJA 6. TRAJNE METODE KONTRACEPCIJE (STERILIZACIJA)

HORMONSKA KONTRACEPCIJA
ZNAAJNO: NAJVEI BROJ PREPARATA ESTROGENSKA (g) I PROGESTERONSKA (mg) KOMPONENTA KOMBINOVANA ILI PROGESTERONSKA OC, TRANSDERMALNI FLASTERI, VAGINALNI PRSTEN, KOMBINOVANE ILI PROGESTERONSKE INJEKCIJE, SUBDERMALNI IMPLANTI, IUS, POSTKOITALNA KONTRACEPCIJA ORALNI KONTRACEPTIVI: SINTETSKI PROGESTIN (GESTODEN, NORGESTREL, NORGESTIMAT, LEVONORGESTREL I SL.) I ESTROGEN (ETINILESTRADIOL) ILI SAMO PROGESTIN EFIKASNOST: 97-99,99 % (JEDNA OD NAJVEIH U FARMAKOLOGIJI) MEHANIZAM: INHIBITORI OVULACIJE DELOVANJE NA CERVIKALNU SLUZ, MOTILITET JAJOVODA I ENDOMETRIJUM

KORTIKOSTEROIDI
HORMONI KORE NADBUBRENE LEZDE, NASTAJU BIOSINTEZOM IZ
HOLESTEROLA IZOLOVANO JE I IDENTIFIKOVANO OKO 50 RAZLIITIH HORMONA

MINERALOKORTIKOIDI (ALDOSTERON) GLIKOKORTIKOIDI (HIDROKORTIZON = KORTIZOL)

PRIMENA KORTIKOSTEROIDA
MORBUS ADDISONI (HIPOFUNKCIJA KORE NADBUBREGA) ALERGIJSKE I AUTOIMUNE BOLESTI KOLAGENSKO-VASKULARNA OBOLJENJA ONE BOLESTI GASTROINTESTINALNA OBOLJENJA HEMATOLOKI POREMEAJI INFEKCIJE ZAPALJENJA KOSTIJU I ZGLOBOVA NEUROLOKI POREMEAJI TRANSPLATACIJA ORGANA PLUNE BOLESTI OBOLJENJA BUBREGA BOLESTI KOE

NEELJENI EFEKTI SISTEMSKE PRIMENE KORTIKOSTEROIDA (U SLUAJU DUGOTRAJNE TERAPIJE):

PEPTIKI ULKUS CUSHINGOV SINDROM SUPRESIJA NADBUBRENE LEZDE BAKTERIJSKE I MIKOTIKE INFEKCIJE
KATARAKTA I GLAUKOM

HIPOKALEMIJA I HIPOHLOREMIKA ALKALOZA SA

POVIENJEM ARTERIJSKOG KRVNOG PRITISKA

ATROFIJA KOE, STRIJE, AKNE, PURPURA (NEDOVOLJNA

SINTEZA KOLAGENA) USPORENO ZARASTANJE RANA (ANTIPROLIFERATIVNI EFEKAT GK)

21 20 18 12

CH3 CH2
17

CH3
13 14

19

CH3
10 5 6

11 9

HC
8 7

16 15

1 2 3

A
4

H B

C21-PREGNAN

5 ili 5

OSNOVNE KARAKTERISTIKE STRUKTURE KORTIKOSTEROIDA

glik OH

CH2OH C CH3
17

KETOL

CH3 A
4

11

H H

OH

glik
3

3-ON-4-EN

21

H O HO
19 1 2 3 12

CH2OH C
17

20

C 18
11

MINERALOKORTIKOIDI

CH3
10

H
8 7

13 14

16 15

A
4

H
6

POLUACETAL ALDOSTERON
(11)-11,21-dihidroksi-3,20dioksopregn-4-en-18-al
HO H O CH3 H O H H C

CH2OH C O

intramolekulska ciklizacija nukleofilna adicija 2 alkohola na karbonil aldehida

21

CH2OH C O H

ACETAT, PIVALOAT ZATITA OD C21 OKSIDACIJE

CH3 CH3 H O H H

CH2OH C O OH CH3 H F O H

1/10 DEOKSIKORTIKOSTERON
21-hidroksi-pregn-4-en-3,20-dion C11-deoksi derivat kortikosterona

HO CH3

FLUDROKORTIZON
9-fluoro-11,17, 21-trihidroksi-4-pregnen-3,20-dion 9-fluor poveava MK ali i GK aktivnost

GLUKOKORTIKOIDI
CH2OH C HO CH3
11

O OH

CH3 H H

kortizol jai afinitet za receptor, cirkadijalni ritam gladovanje, stresne situacije, inhibicija upalnih i imunolokih reakcija organizma sintetski analozi (smanjena metabolika, a pojaana protivupalna i imunosupresivna aktivnost)

H O

11-dehidrogenaza
CH3 H H O H

CH2OH C O OH

KORTIZOL (HIDROKORTIZON) (11)-11,17,21-trihidroksipregn4-en-3,20-dion

O CH3

KORTIZON

OSNOVNE KARAKTERISTIKE STRUKTURE GLUKOKORTIKOIDA (FARMAKOFORE KOJE USLOVLJAVAJU GK AKTIVNOST)

PRISUSTVO 4-EN-3-ON STRUKTURE U CIKLUSU A PRISUSTVO C11 HIDROKSILNE GRUPE -ORIJENTACIJE PRISUSTVO -KETOLA U C17 -ORIJENTACIJE
CH2OH
20

O OH

HO CH3 A
3 11

CH3 HC H D

H B

CH2OH
20

O OH
H

HO CH3 A
3 11

CH3 HC H D

CH2OH
20

OH

H B

3, 5,

3 5

OH H OH

TETRAHIDRO DERIVAT (I FAZA METABOLIZMA U JETRI)

20, 20

20R

CH2OH C HO CH3
11

CH2OH C O CH3
11

O OH

O OH

CH3 H H

CH3 H H

3,5
HO H

3,5
HO H

TETRAHIDROKORTIZOL

TETRAHIDROKORTIZON
CH2OH C H OH * CH3 OH
11 20

HO CH3 H

H HO H

KORTOLONI (20 ili 20)

HEKSA

METABOLIKA OKSIDACIJA BONOG LANCA KORTIZOLA

OH O OH
HO O

H
CH3

O OH

HO CH3

CH3

Kortizol
O HO HO CH3 O OH

Aldehid
HO HO CH3 CH3

O OH

Ketokiselina

NEAKT.

Kortienska kiselina

GLUKOKORTIKOIDI IMAJU IMUNOSUPRESIVNO I ANTIINFLAMATORNO DELOVANJE.

KORTIZOL MODEL SUPSTANCA

MEHANIZAM ANTIINFLAMATORNOG DELOVANJA:

1) KORTIKOSTEROIDI POSREDNO BLOKIRAJU ENZIM
FOSFOLIPAZU A TIME I SINTEZU TZV. "MEDIJATORA UPALE

(LEUKOTRIENI, PROSTAGLANDINI I TROMBOKSANI). 2) BLOKIRAJU AKTIVNOST CIKLOOKSIGENAZE (COX). 3) INHIBIRAJU AKTIVNOST AZOT-OKSID SINTETAZE, A KOJA JE ODGOVORNA ZA DILATACIJU KRVNIH SUDOVA U UPALI.

ANTIINFLAMATORNI STEROIDI
U ODNOSU NA NAIN PRIMENE I PRIMARNI TERAPIJSKI EFEKAT, ANTIINFLAMATORNI STEROIDI SE DELE NA: SISTEMSKE ANTIINFLAMAT. STEROIDE I IMUNOSUPRESIVE
LOKALNE ANTIINFLAMATORNE STEROIDE

U ODNOSU NA RASTVORLJIVOST, ANTIINFLAMATORNI STEROIDI SE DELE NA:

HIDROSOLUBILNE (UVOENJE JONSKIH GRUPA U POL. C21)

(INJEKCIONI I OFTALMOLOKI BRZO ALI KRATKOTRAJNO DEJSTVO)

LIPOSOLUBILNE

MODIFIKACIJA RASTVORLJIVOSTI KORTZOLA

LIPOFILNI ESTRI (POVEANJE RESORPCIJE): KORTIZOL 21-ACETAT KORTIZOL 17-BUTIRAT ILI KORTIZOL 21-CIPIONAT KORTIZOL 17-BUTIRAT ILI 21-PROPIONAT
20

CH2OH C O OH D CH3
11

HIDROFILNI ESTRI (SOLI ESTARA) KORTIZOL 21-DINATRIJUM-FOSFAT KORTIZOL 21-NATRIJUM-SUKCINAT

O A
3

HO CH3 HC

H B

KORTIZONACETAT (PER OS) NEDOSTACI KORTIZOLA: NESELEKTIVNOST MK I GK RECEPTORA, METABOLIKA NESTABILNOST, NEDOVOLJNA LIPOFILNOST ZA LOKALNO DELOVANJE

CH2OH C HO CH3
1 2 11

CH2OH C O CH3
1 2 11

O OH

O OH

CH3 D

CH3 D

PREDNIZOLON
11,17,21-trihidroksi-pregna-1,4-dien-3,20-dion

PREDNIZON

3,5 DO 5 PUTA U ODNOSU NA KORTIZOL

CH3
1 2

OH

CH3

O OH OH
2 1

O CH3

CH3

O OH OH

Prednizolon

Prednizon

KONFORMACIONE FORMULE PREDNIZONA I PREDNIZOLONA (VELIKA KOPLANARNOST PRSTENA A) LIPOFILNI C21 ESTRI PREDNIZOLONA: ACETAT, PIVALOAT, TERC. BUTILAT (TERBUTAT), STEARILGLIKOLAT (DVOJNI ESTAR HIDROKSISIRETNE I STEARINSKE KIS.) HIDROSOLUBILNE ESTARSKE SOLI SUKCINAT-NATRIJUM I m-SULFOBENZOAT-NATRIJUM PORED C21-ESTARA POZNATI SU I C17-ESTRI

CH2OH

PROMENE U STRUKTURI PREDNIZOLONA

HO CH3
1 2 11

C CH3 D

O OH

C6
ALKILOVANJE

C9
ALKILOVANJE

C16
ALKILOVANJE

HALOGENOVANJE HALOGENOVANJE

OKSIDACIJA

HALOGENOVANJE HALOGENOVANJE

ALKILOVANJE

C11-hidroksimikrobioloki
CH3 HO C H3
9
1 2 11

C H 2O H C O OH
16

ALKILOVANJE, OKSIDACIJA

A
6

ALKILOVANJE, HALOGENOVANJE

SUPSTITUENTI KOJI SMANJUJU MK, A POVEAVAJU GK AKTIVNOST:

16 OH 16 i 17 ACETONID 16 i 17 METIL

SUPSTITUENTI KOJI SIGNIFIKANTNO POVEAVAJU I MK I GK AKTIVNOST:

1 EN 2 METIL 9 FLUOR ILI HLOR (300 PUTA POVEAVA MK, A SAMO 10 PUTA GK AKTIVNOST; SLINO, ALI SLABIJE DELUJE SUPSTITUCIJA POLOAJA 6) 21 - OH ELEKTRONEGATIVNI F (POL. C9) - JAE VEZIVANJE ZA RECEPTOR

CH2OH C HO CH3 CH3 O OH

CH2OH C HO CH3 CH3 O OH

F
O CH3

O CH3 FLUOROMETOLON

6-METILPREDNIZOLON (URBAZON-ANTIASTMATIK)

C21 ACETAT, U OFTALMOLOGIJI

C21-ACETAT, SUKCINAT-NATRIJUM, DINATRIJUM-FOSFAT I ACEPONAT (MEOVITI DIESTAR C17 - PROPIONAT I C21 - ACETAT)

21 20 18

CH2OH C
17

O OH
16

HO
19

CH3
13

O
OH

CH3 C
+

CH3

11 9

+
21

CH3
CH2OH C O O
17 16

F O
TRIAMCINOLON
HO
19 18

20

CH3
13

CH3 O CH3

CH3

11 9

F O

KETAL DIOKSOLAN IZOPROPILIDEN

TRIAMCINOLON ACETONID (LOKALNO - 10X OD TRIAMCINOLONA, SISTEMSKI - ISTA ANTIINFLAMATORNA AKTIVNOST)

21 20 18

CH2OH C O O
17 16

CH3
H O

HO
19

CH3
13

O
H

C CH3

CH3 F

11 9

21

CH2OH C O O
17 16

FLUOCINOLON

F
18

20

HO
19

CH3
13

CH3 O CH3

CH3

11 9

F O F

FLUOCINOLON ACETONID

CH2OH C HO CH3 F O CH3 O OH CH3

17,21-DIPROPIONAT 17-VALERAT 17-BENZOAT 21-FOSFAT-NATRIJUM

CH2OH C O OH CH3

BETAMETAZON

HO CH3 F O

CH3

DEKSAMETAZON kapi za oi, visoka resorpcija

CH2OH O HO CH3 CH3 O H

22

C3H7

R,S (smea)
22R >>> 22S AFINITET ZA RECEPTOR

O
BUDESONID

16,17-[butilidenbis(oksi)-11 ,21-dihidroksipregna-1,4-dien-3,20-dion

NEFLUOROVANI BUTILACETAL !

TIREOIDNI HORMONI
I
3' 4' 5' 2' 1'

I
3 4 5 2 1

HO

CH2 CH COOH NH2

TIROKSIN O-(4-hidroksi-3,5-dijodofenil)-3,5-dijodo-L-tirozin
I
3' 4' 5' 2' 1'

I
3 4 5 2 1

HO

CH2 CH COOH NH2

TRIJODTIRONIN O-(4-hidroksi-3-jodofenil)-3,5-dijodo-L-tirozin

SUPSTITUCIONA TERAPIJA:
1. LEVOTIROKSIN (T4) U OBLIKU Na-SOLI SPORIJE DEJSTVO, JAE VEZIVANJE ZA PROTEIN TIREOGLOBULIN - U HRONINOJ TERAPIJI ZA ODRAVANJE OPTIMALNIH KONCENTRACIJA TIROKSINA

2. LIOTIRONIN (T3) BRZO I KRATKOTRAJNO DEJSTVO, URGENTNA STANJA

3. LIOTRIKS SMEA Na-SOLI T4 I T3 U MASENOM ODNOSU 4:1 4. DEKSTROTIROKSIN SINTETSKI D(+)-STEREOIZOMER TIROKSINA

ODNOS STRUKTURA - DEJSTVO TIREOIDNIH ANALOGA

HO

R1

1. ALANINSKI OSTATAK BONOG NIZA R1

HO

R1

L-STEREOIZOMERI T4 I T3 SU AKTIVNIJI OD D-IZOMERA NAJVEU TIREOIDNU AKTIVNOST IMAJU KISELINE SA 2 I 3 C ATOMA ANALOZI T4 I T3 SA BONIM NIZOM ETILAMINA MANJE AKTIVNI OD ANALOGA SA KARBOKSILNOM GRUPOM ZA DEJSTVO NEOPHODAN BONI NIZ U POLOAJU 1 2. CIKLUS A I POLOAJI C3 I C5 PRSTEN A MORA BITI SUPSTITUISAN ATOMIMA JODA U POLOAJIMA C3 I C5 AKO SE I ZAMENI Br, ZADRAVA SE SMANJENA HORMONSKA AKTIVNOST SUPSTITUCIJA VEIM ALKIL GRUPAMA NEAKTIVNI ANALOZI USLOV ZA DEJSTVO: C3, C5-DISUPSTITUCIJA SIMETRINIM LIPOFILNIM GRUPAMA KOJE NE PRELAZE Van der Waalsov PRENIK ATOMA JODA

3. ATOMSKI MOST IZMEU CIKLUSA A I B

HO

R1

DIFENIL ANALOG T4 DOBIJEN UKLANJANJEM KISEONINOG MOSTA JE NEAKTIVAN ZAMENOM VEZUJUEG KISEONIKA SUMPOROM ILI METILENSKOM GRUPOM ANALOZI SA HORMONSKOM AKTIVNOU

4. CIKLUS B I POLOAJI C3 I C5' B-CIKLUS NEOPHODAN ZA HORMONSKU AKTIVNOST SUPSTITUCIJA C3 POLARNOM GRUPOM SMANJENJE AKTIVNOSTI C3 MONOSUPSTITUISANI ANALOZI SU AKTIVNIJI OD C3, C5 ANALOGA SA ISTIM HALOGENOM SUPSTITUENT U C5 SMANJUJE AKTIVNOST DIREKTNO PROPORCIONALNO VELIINI SUPSTITUENTA

5. C4 FENOLNA GRUPA

HO

R1

ESENCIJALNA ZA OPTIMALNU HORMONSKU AKTIVNOST ZAMENA AMINO GRUPOM ZNATNO SMANJENJE AKTIVNOSTI

C4 NESUPSTITUISANI DERIVAT - HORMONSKA AKTIVNOST (METABOLIKA C4- HIDROKSILACIJA) C4 METILETAR IMA TIOMIMETSKU AKTIVNOST OKSIDACIJA MOLEKULA PREVOENJE U HINONSKU STRUKTURU

TIREOSTATICI
INHIBICIJA AKTIVNOSTI TIROKSINA U BIOSREDINI (HIPERFUNKCIJA-TIREOTOKSIKOZA)
O H N S N H HS H N N O

TION

TIOL

2-TIOURACIL
O H N3
2 4 5 6

H N3
2 4 1 5

N HS N CH3

N H

S
CH3

N CH3

6-PROPILTIOURACIL (6-n-propil-2-tiouracil)

METIMAZOL (FAVISTAN)