Osnovna bioloka karakteristika parazita - koriste

metabolike resurse domaina u kome egzistiraju.

Sa biolokog aspekta, u parazite spadaju veoma heterogene
grupe jednoelijskih i vieelijskih organizama koji, pored
parazitarnog naina ivota, imaju i imunogene osobine.
Humani paraziti mogu se podeliti u tri grupe:
protozoe, jednoelijski organizmi, 1-150 m
gliste (helminti), vieelijski organizmi
vektori i ektoparaziti (insekti i drugi prenosioci
parazita i drugih mikroorganizama).
ANTIPROTOZOICI
Za leenje pojedinih patolokih stanja uzrokovanih protozoama: za
leenje intestinalnih, kao i tkivnih, odnosno sistemskih infekcija.
Strukturno veoma razliiti, deluju razliitim mehanizmima.
Inhibiraju biosintezu folne kiseline, izazivaju promenu pH vrednosti u
esencijalnim vezikulama protozoa, inhibiraju mitohondrijalnog
transporta elektrona, inhibiraju biosinteze proteina, RNK i DNK ......
Izazivai: neke vrste Plasmodiuma, Trypanosoma, Leishmania i
Entamoeba histolytica
ANTIMALARICI
Anofeles krv oveka eritrociti
naputanje
eritrociti merozoiti
Patogene protozoe roda Plasmodium: Plasmodium falciparum,
Plasmodium vivax, Plasmodium ovale i Plasmodium malariae.
Prevencija: isuivanje movarnih terena i unitavanje prenosioca
malarije, primenom insekticida
multirezistentni sojevi P. falciparum
BIOLOKI CIKLUS PLASMODIUM VRSTA
N
HO
N
H
H
H
2
C
H
3
CO
N
HO
N
H
H
H
2
C
H
3
CO
Hinin
Hinidin
(9R)-6'-metoksicinhonan-9-ol
levoaktivan
(9S)-6-metoksicinhonan-9-ol
desnoaktivan
Dihidrohloridna so kristalie kao bezvodna so, dobro je rastvorljiva
u vodi, izrazito hidrolizuje i daje jako kiselu reakciju (1 % rastvor
ima pH oko 2,6),
Kisela monohidrohloridna so kristalie kao dihidrat i u vodenim
rastvorima ne hidrolizuje, pokazuje skoro neutralnu reakciju.
Hinin-bisulfat (hinin-hidrogensulfat); heptahidrat; v.r. pH oko 3,5.
Neutralna so, hinin-sulfat, dihidrat; v.r. Neutralno (u piima).
Prirodni
N
HO
N
H
H
H
2
C
H
3
CO
N
HO
N
H
H CH
H
2
C
H
3
CO
O
N
HO
N
H
H
H
3
CO
HO
OH
N
HO
N
H
H
H
2
C
H
3
CO
HO
N
HO
N
H
H
H
3
C
H
3
CO
HO
epoksid
Neakt. diol
Mehanizam nepoznat,
parenteralno
Kardiotoksinost
Mala terapijska irina
Biotransformacija hinina
O
O
H
CH
3
H
3
C
H
H
H
CH
3
O
O
O COOH
H
O
Artesunat
Artemizin-prirodni proizvod, jako lipofilan, dihidroartemizin-aktivan
metabolit.
Artesunat je polusintetski, hidrofilni derivat artemizina, koji se koristi
per-os i parenteralno kao prodrug supstanca.
O
O
H
CH
3
H
3
C
H
H
H
CH
3
O
O
O
Artemizin
([3R-(3,5a,6,8a,9,10,12,12aR*) )]-
oktahidro-3,6,9-trimetil-3,12-epoksi-12H-
pirano[4,3-j]-1,2-benzodioksepin-10(3H)-on)
([3R-(3,5a,6,8a,9,10,12,12aR*)]-
(dekahidro-3,6,9-trimetil-3,12-epoksi-12H-pirano
[4,3-j]-1,2-benzodioksepin-10-il))
HLOROHIN
(N4-(7-hlor-4-hinolinil)-N
1
,N
1
-dietil-1,4-pentandiamin)
SINTETSKI ANTIMALARICI, DERIVATI
4-AMINOHINOLINA I 8-AMINOHINOLINA
Heterociklini sistem sa baznim supstituentima u obliku tercijarnih
amina u poloajima C4 i C8.
Elektronegativni supstituenti u poloajima C2, C7 i C8 imaju
povoljne efekte na antimalarijsku aktivnost.
Lek izbora u profilaksi i
leenju malarije u trudnoi
N Cl
HN
N CH
3
CH
3
CH
3
HIDROKSIHLOROHIN
N Cl
HN
N CH
3
CH
3
CH
2
OH
Oksidacioni proizvod hlorohina.
Manje izraena oftalmoloku toksinost.
Terapijski se primarno koristi kao antiinflamatorno sredstvo.
MEFLOHIN PRIMAHIN
Primahin i hinin kao antimalarici mogu da dovedu do hemolize
eritrocita, posebno kod osoba koje imaju uroeni defekt enzima
glukoza-6-fosfat-dehidrogenaze (G6PD).
N
HO
CF
3
CF
3
NH
N
H
3
CO
HN
NH
2
CH
3
Protiv multirezistentnih sojeva
Plasmodium falciparum
derivat 8-aminohinolina
N4-(6-metoksi-8-hinolinil)-1,4-
pentandiamin
(R*,S*)-()--2-piperidinil-2,8-bis(trifluorometil)-
4-hinolinil metanol
NH
2
N
N
H
3
C
NH
2
Cl
Cl
H
N
H
N
NH
H
N
NH
CH
3
CH
3
PIRIMETAMIN
(5-(4-hlorofenil)-6-etil-2,4-pirimidindiamin)
HLOROGVANIL
(1-(p-hlorfenil)-5-izopropilbiguanidin)
Inhibitor folatreduktaze, moe da izazove
hemolizu eritrocita, pirimetamin i sulfadoksin-
lek izbora za prevenciju od putnika u endemina
podruja
Aktivni metabolit hlorogvanila je ciklini oblik koji predstavlja
diamino dihidrotriazinski derivat (ciklogvanil).
INHIBITORI FOLATREDUKTAZE
Cl NH
NH
N H
NH
HN
H
3
C CH
3
H
Cl N
N
N
H
3
C
CH
3
NH
2
H
2
N
Progvanil
Ciklogvanil
Metabolika aktivacija progvanila prevoenjem u ciklini oblik
AMEBICIDI, TRIHOMONACIDI I ANTIPROTOZOICI
(TROPSKE BOLESTI)
(6',7',10,11-tetrametoksiemetan)
N
H
CH
2
CH
3
HN
H
3
CO
H
3
CO
H
H
OCH
3
OCH
3
H
.
2HCl
EMETIN
dehidroemetin
U leenju infekcija
amebama, rezistentnih na
metronidazol.
IZAZIVAI: LAJMANIJASIJA. TRIPANOSOMIJAZIJA, GIRAGIJAZIJA
Bazne osobine, soli dihidrohloridi.
Izraene bazne osobine, per os-emetine osobine (u leenju nekih
trovanja); parenteralno (subkutano)-antiamebijsko delovanje.
Izbegava se oralna primena-toksian
Dugo t , nagomilava se i pokazuje toksinost.
Zamenjen bezbednijim lekovima.
Hidrirani izohinolinski prsten; 4C*
Inhibira sintezu proteina
Emetin:
HO
N
CH
3
O
Cl
Cl
(2,2-Dihloro-N-(4-hidroksifenil)-N-metilacetamid)
DILOKSANID
Jedan od prvih antiparazitika, koji je zamenio organska jedinjenja arsena i
antimona zbog njihove toksinosti.
Hemijski predstavlja disupstituisani derivat p-hidroksiacetanilida.
Koristi se kao antiamebik u terapiji intestinalnih infekcija.
O
C
O
O
N
CH
3
C
O
Cl
Cl
O
C
O
OH
HO
N
CH
3
C
O
Cl
Cl
GIT Urin
Glukuronid
Diloksanid Diloksanid furoat
+
Biotransformacija diloksanidfuroata u gastrointestinalnom traktu *
N
N
H
NO
2
Azomicin (2-nitro-1H-imidazol)
Proizvod metabolizma Streptomyces vrsta, koje su identifikovane u
Japanu.
Izraene toksine osobine, izaziva iritaciju koe i sluzokoe, terapijski
nije znaajan.
DERIVATI 5-NITROIMIDAZOLA*
N
N
CH
3
O
2
N
CH
2
CH
2
OH
METRONIDAZOL
(2-metil-5-nitroimidazol-1-etanol)
Pokazuje visoku aktivnost prema vrstama protozoa Trichomonas
vaginalis i E. histolytica, aktivan je i protiv anaerobnih bakterija.
Per-os, parenteralno u obliku infuzionih rastvora u leenju tekih
infekcija anaerobima, ili lokalno za leenje nekih infekcija i patolokih
stanja koe (terapija rozacea).
Sa antibioticima i antiulkusnim lekovima koristi se u terapiji Helicobacter
pilori.
Biotransformacija metronidazola
N
N
CH
2
CH
2
OH
CH
3
O
2
N
N
N
CH
2
CH
2
OH
CH
2
OH O
2
N
HM (Aktivan)
glukuronid
N
N
CH
2
COOH
CH
3
O
2
N
MAA (Aktivan)
O OH
NH O
CH
2
CH
2
OH
NH
2
CH
3
O
Acetamid
Metronidazol
Neaktivni metaboliti
monoamid
oksalne kis.
N
N
R
1
CH
3
O
2
N
CH
2
CH
OH
CH
2
Cl
Naziv R
1
Metronidazol -CH
2
CH
2
OH
Tinidazol -CH
2
CH
2
SO
2
C
2
H
5
Ornidazol
Tinidazol: 1-[2-(etilsulfonil)etil]-2-metil-5-nitro-1H-imidazol
OH
I
Cl
N
KLIOHINOL
N
OH
I
I
JODOHINOL
(5,7-dijod-8-hinolinol)
DERIVATI 8-HIDROKSIHINOLINA (OKSINA)
(5-hlor-7-jod-8-hinolinol)
dermoantiseptik i antimikotik
Jodohinol: kod asimptomatske infekcije parazitom Entamoeba histolytica.
Neeljeni efekti: atrofija onog nerva.
Amebicidi
Najefikasniji i najmanje toksini u terapiji intestinalnih amebijaza.
N
O
Me
N
O
1 8
1
8
Derivati 8-hidroksihinolina (oksina) su bidentatni ligandi i grade
helatne komplekse s metalnim jonima.
Struktura helatnih kompleksa metalnih jona i oksina
NIFURTIMOKS (3-metil-N-[(5-nitro-2-furanil)metilen]-4-
tiomorfolinamin-1,1-dioksid); antiprotozoik
FURAZOLIDON
(3-[[(5-nitro-2-furanil)metilen]amino]-2-
oksazolidinon). Lokalni antiprotozoik i aniinfektiv.
O
O
2
N CH N N
S
H
3
C
O
O
DERIVATI 5-NITROFURANA
O
O
2
N
CH N N
O
O
Nifurtimoks i furazolidon kao antiparazitici mogu da dovedu do
hemolize eritrocita.
Neselektivna inhibicija MAO
ORGANSKA JEDINJENJA ARSENA
As
OH
N
H
CH
3
O
O
HO
HO
Acetarson (V)
(2-[4-[(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-il)
amino]fenil]-1,3,2-ditiarsolan-4-metanol)
N N
N H
2
N
H
N
NH
2
As
S
S
OH
Melarsoprol (III)
([3-(acetilamino)-4-
hidroksifenil] arsonska kiselina)
Sifilis, antiprotozoik,
anthelmintik
za leenje afrike bolesti spavanja
Organska jedinjenja arsena inhibiraju SH grupe piruvat-kinaze
protozoa i sisara (razliitim afinitetom i mehanizmom).
ANTIPROTOZOICI I AIDS
O O
H
2
N
NH
NH
2
NH
Pentamidin
Sintetski, u obliku aerosola, terapijski se koristi u
leenju pneumonija izazvanih parazitom P. Carinii.
H
2
N
F
F
COOH
NH
2
Eflornitin
Uveden u terapiju 1990. godine
Ireverzibilni inhibitor enzima ornitin-dekarboksilaze
Za leenje afrike bolesti spavanja.
2-(difluorometil)-DL-ornitin
Trimetreksat
Neklasini antagonist enzima folatreduktaze.
Ne zahteva aktivan transport za ulazak u elije, lipofilan, prolazi
pasivnom difuzijom.
Selektivno se nagomilava u elijama parazita.
Kao monoterapija ili u kombinaciji sa leukovorinom protiv pneumonija
izazvanih parazitom P. Carinii.
H
N N
N NH
2
NH
2
CH
3
H
3
CO
H
3
CO
OCH
3
Klindamicin je polusintetski derivat linkomicina,
terapijski se koristi u kombinaciji sa drugim
antiparaziticima protiv infekcija izazvanih parazitima: P.
Falciparum, Toxoplasma gondii ili Pneumocystis carinii.
Kombinacije sulfonamida, sulfona i inhibitora
folatreduktaze, kao to su: trimetoprim-sulfametoksazol,
dapson sa trimetoprimom ili pirimetaminom, pirimetamin-
sulfadiazin koriste se u profilaksi i leenju infekcija
izazvanih parazitima P. carinii i T. gondii kod AIDS
pacijenata.
Morfoloka podela parazitarnih glista (vieelijski organizmi) se vri na
pljosnate i valjkaste gliste (nematode).
Pljosnate gliste se dele na cestode (pantljiare) i trematode (metilji).
Strukturno, anthelmintici se veoma razlikuju, tako da nije mogua
njihova klasifikacija prema strukturi.
Efikasni anthelmintici su antibiotici grupe abamektina-glikozidnih
antibiotici u kojima je aglikon nezasieni makrociklini lakton,
strukturno slian makrolidima.
Znaajni anthelmintici su sintetska jedinjenja, derivati: piperazina,
tetrahidro-pirimidina, benzimidazola i supstituisanih fenola.
ANTHELMINTICI
N
O CH
3
CH
3
H
3
C
H
3
C
O
N
NH
H
H
S
N
N
H
CH
3
Acetilholin
Piperazin-monokatjon
Pirantel-katjon
Mehanizam dejstva derivata piperazina
Sintetski anthelmintici vre paralizu muskulature helminta,
strukturno su slini acetilholinu (blokiraju muskarinske receptore
parazita) i izazivaju neurotoksine efekte kod parazita (paralize) i
eliminacije iz gastrointestinalnog trakta.
CH
2
OH
COOH
OH
COOH
N
N
CH
3
S
2
PIRANTEL PAMOAT (EMBONAT)
(E)-1,4,5,6-tetrahidro-1-metil-2-[2-(2-tienil)etenil] pirimidin
4,4'-metilenbis(3-hidroksi-
2-naftoat)(= pamoat, embonat)
OH
N
N
CH
3
OKSANTEL (EMBONAT)
U kombinaciji sa pirantel-
pamoatom u masenom odnosu
1:1 kao anthelmintik protiv
nematoda.
(E)-3-[2-(1,4,5,6-tetrahidro-1-metil-2-pirimidinil)etenil]fenol
N
N
H
3
C
N
O
CH
3
CH
3
DIETILKARBAMAZIN
N,N-dietil-4-metil-1-
piperazin karboksamid
N
N
H
H
PIPERAZIN
(nematode)
Bazne osobine, fotosenzitivan je.
Gradi stabilnu so sa limunskom i
fosfornom kiselinom.
Citrat protiv parazita nematoda.
*
DERIVATI BENZIMIDAZOLA
NAZIV R
1
R
2
TIABENDAZOL *
-H
MEBENDAZOL *
3 polimorfna oblika
ALBENDAZOL
-SCH
2
CH
2
CH
3
OKSIBENDAZOL
-OCH
2
CH
2
CH
3
PARBENDAZOL
-CH
2
CH
2
CH
2
CH
3
CIKLOBENDAZOL
N
N
H
R
1
R
2
N
S
N
H
C
O
OCH
3
N
H
C
O
OCH
3
N
H
C
O
OCH
3
N
H
C
O
OCH
3
N
H
C
O
OCH
3
C
O
C
O
N
N
N
H
H
3
CH
2
CH
2
CS
H
C
O
O
CH
3
N
N
N
H
H
3
CH
2
CH
2
CS
H
C
O
O
CH
3
O
N
N
N
H
H
3
CH
2
CH
2
CS
H
C
O
O
CH
3
O
O
N
N
N
H
C
H
C
O
O
CH
3
O
N
N
NH
2
H
C
O
N
N
N
H
C
H
C
O
O
CH
3
HO H
N
N
H
N
S
N
N
H
N
S
HO
Albendazol
Mebendazol
Tiabendazol
Albendazol sulfoksid (aktivan) Albendazol sulfon (inaktivan)
Amino metabolit
Hidroksi metabolit
Konjugati
Konjugati
konjugati
(glukuronid/sulfat)
neaktivan
Biotransformacija derivata benzimidazola
ne sadri funkcionalne grupe sa
heteroatomima
OH
Cl
CONH
Cl
NO
2
S
OH
Cl
Cl
OH
Cl
Cl
NIKLOZAMID (cestode)
(5-hlor-N-(2-hlor-4 nitrofenil)-
2hidroksibenzamid)
BITIONOL
(2,2'-tiobis[4,6-dihlorfenol])
antiseptik, antimikotik i anthelmintik
S-oksid akt.
ANTIPARAZITICI-DERIVATI FENOLA
N
N
O
O
Biotranformacija prazikvantela
Noviji antiparazitik,
iri antiparazitarni spektar:
trematode, ehinokokus
PRAZIKVANTEL
2-(cikloheksilkarbonil)-1,2,3,6,7,11b-heksahidro- H-pirazino[2,1-a]izohinolin-4-on
N
N
O
O
N
N
O
O OH
N
N
O
O
N
N
O
O
OH
HO
OH
OH
Prazikvantel Serumski metabolit Urinarni metaboliti
Prazikvantel Serumski metabolit Urinarni metaboliti
CYP3A4
PEDIKULOCIDI, SKABICIDI I INSEKTICIDI
Ektoparaziti su vieelijski organizmi koji egzistiraju na
povrini tela oveka i ivotinja (vai, skabies (uga), buve i
drugi insekti).
Veliki broj ektoparazita i insekata su vektori (prenosioci)
infektivnih oboljenja prouzrokovanih virusima, protozoama i
drugim infektivnim agensima.
Cl Cl
Cl Cl
Cl Cl
LINDAN
(1,2,3,4,5,6)-1,2,3,4,5,6-
heksahlorcikloheksan (HCC)
Fotohemijskim hlorovanjem benzena pod kontrolisanim uslovima.
-izomer
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
(-)- -HCC (+)- -HCC -HCC -HCC -HCC

Visoko lipofilne osobine lindana omoguavaju resorpciju
kroz tvrdi, hitinski omota insekata i parazita
(insekticidno dejstvo).
Alfa-izomer (-HCC) se ispituje kao toksina neistoa
prema farmakopejskim propisima.
Gameksan
Hemijski veoma stabilni, predstavljaju ozbiljan
ekoloki problem.
O
CH
3
H
3
C
O
O
Cl
Cl
(1R-cis)
PERMETRIN
((1R-cis, trans)-3-(2,2-dihloretenil)-2,2-dimetil
ciklopropankarboksilne kiseline (3-fenoksifenil)
metil estar)
Stabilan na svetlosti, pokazuje veoma malu toksinost.
Aktivni su samo 1R-izomeri, koji se javljaju u obliku cis- i trans-
stereoizomera, zastupljeni u masenom udelu (2:3).
Moe da dovede do iritacije koe.
Primenjuje se kao ektoparazitik, odnosno insekticid i pedikulocid.
O
CH
3
H
3
C
O
O
Cl
Cl
Oksidacija
Hidroliza
Oksidacija
O
CH
3
H
3
C
O
O
Cl
Cl
OH
O
CH
2
OH H
3
C
O
O
Cl
Cl
OH
CH
2
OH H
3
C
O
Cl
Cl HO
O
+
Biotransformacija permetrina
CH
3
N CH
3
O
H
3
C
KROTAMITON
(N-etil-N-(2-metilfenil)-2-butenamid)
skabicid
Benzilbenzoat -izolovan iz nekih prirodnih balzama kao to je
peru i tolu-balzam. Ima prijatan miris, dobija se sintetski i
rastvorljiv je u organskim rastvaraima. U farmaceutskoj industriji
se koristi kao korastvara u formulaciji i proizvodnji injekcionih
rastvora estara 17-hidroksiprogesterona i drugih steroidnih
hormona. Deluje kao pedikulocid i skabicid.
Repelenti su hemijska sredstva koja na razliite naine odbijaju
insekte od ljudi i predmeta iz neposredne ovekove okoline.