ANTINEOPLASTICI

Antineoplastici se prema mehanizmu dejstva i poreklu mogu podeliti u sledee grupe: alkilujui agensi (nitrogen mistardi, aziridini, epoksidi, derivati nitrozouree, hidrazini, kompleksi platine, ,-nezasieni ketoni i drugi), antimetaboliti (antagonisti folne kiseline, pirimidinskih i purinskih baza i drugi), antibiotici (bleomicin, antraciklini, mitomicin C i drugi), alkaloidi (vinka alkaloidi, kolhicin) i drugi biljni proizvodi (glikozidi), steroidni (glikokortikoidi i seksualni hormoni) i antihormoni, ostali citostatici (enzimi, imunobiloki preparati, interferoni i dr).

ALKILUJUI AGENSI Nu-H + alkil-Y alkil-Nu + H+ + YO N Cl CH3 Cl

HCl

mehloretamin oksid

Trihlortrietilamin

[tris(-hloretil)amin; N(CH2CH2Cl)3]

Mehanizam alkilovanja
Alkilujui agensi koji deluju po SN1 mehanizmu (alkil i aril nitrogen mustardi) Alklujui agensi koji deluju po SN2 mehanizmu (epoksidi, airidini, metansulfonati, derivati nitrozoureje i drugi
Cl H 3C N CH 2CH 2Cl R H 2O sporo + H 3C N R Nu - H brzo R H 3C N CH 2CH 2 : Nu + H+

CH2CH2Cl CH2CH2OH R-N-CH2CH2Cl + HOH R-N-CH2CH2OH + 2HCl

Cl N Cl COOH

Hlorambucil (Leukeran, p-(bis-2-hloretil)-aminofenilbutanska kiselina)

O OH Cl N Cl NH2

Melfalan (4-[bis(2-hloretil)amino]-L-fenilalanin)

H 3C Cl N Cl

H N NH O

Dopan (5-[bis(2-hloretil)amino]-6-metil-2,4(1H,3H)pirimidindion )

H3C Cl N Cl

H N NH O

O
Dopan (5-[bis(2-hloretil)amino]-6-metil2,4(1H,3H)-pirimidindion)

OH CH3 H O H H

Cl N Cl
Estramustin ((17)-estra-1,3,5(10)-trien-3,17-diol-3[bis(2-hloretil)karbamat)

Ciklofosfamid (N,N-bis(2-hloretil)tetrahidro-2H-1,3,2-oksazafosforin-2amin-2-oksid, monohidrat) Biotransformacija i aktivacija ciklofosfamida

H N O ciklofosfamid N P O O CH 2CH 2Cl CH 2CH 2Cl OH H N P O O CH 2 CH C H N CH 2CH 2Cl H 2N CH 2CH 2Cl O C H P N O CH 2CH 2Cl CH 2CH 2Cl

NH 2 P N+ O CH 2CH 2Cl O
-

NH 2 P N O

CH 2CH 2Cl CH 2CH 2Cl CH 2CH 2Cl - H+ H 2N HO N P CH 2CH 2Cl

aziridinijum jon fosfamid mustarda

fosforamid mustard

Mesna (natrijum-2-merkaptoetansulfonata) za detoksikaciju akroleina

H N Cl O P

O Cl N

Cl O O P N Cl
Trofosfamid (N,N,3-tris(2-hloretil)tetrahidro-2H1,3,2-oksaza fosforin-2-amin-oksid)

N Cl

Ifosfamid

N N

N Trietilenemelamin (2,4,6-tris(1-aziridinil)-1,3,5-triazin, TEM) N

S P N N N

Tris(1-aziridinil)fosfin oksid (TEPA) O

P N N N

Trietilentiofosforamid (1,1,1-fosfinotioilidintriaziridin, Tiotepa)

O H 3C O O N O
Diazihinon

H N

CH2Br

N O N H O CH3

HO HO

CH CH HC HC OH OH

CH2Br
Mitobonitol (1,6-dibromo-1,6-dideoksi-D-manitol)

O H3C S O (CH2)4 O busulfan

O O S OCH3 O + CH2 (CH2)2

O + CH2 + 2 H3C S O O

Busulfan (Myleran) (1,4-di(metansulfoniloksi)butan)

Degradacija metilnitrozoureje
O H 3C N C NH 2 NO H 2O

H 3C N N OH diazohidroksid

O C NH izocijanska kiselina

+ CH

3 + N2

+ H 3C N N

+ OH -

O Cl N N O
Karmustin

Cl N H

NO N Cl O H N

HO O OH HO OH CH3

Lomustin

HN O

N N

Streptozocin (2-deoksi-2-[[(metilnitrozoamino)karbonil]- amino]D-glukopiranoza)

O Cl

Cl

O N O N N C C Cl H2 H2 oksazolidin

C C N C N C C Cl H H2 H2 H2 H2 N O

H2C C N N + OH H
+

H2C C N N OH + O C NCH2CH2Cl H vinildiazohidroksid hloroetilizocijanat H2O CO2 + 2 HNCH2CH3Cl 2-hloretilamin

H2C CH + N2 vinil karbonijum jon

Pretpostavljena razgradnja karmustina

Derivati hidrazina
Mehanizam aktivacije prokarbazina
CH 3 H 3C H N H N H 2C CONH CH CH 3 oksid. H 3C N N H 2C R

H + N 2 + CH 3

H 3C N NH metildilan

oksid.

O CH 3NH NH 2 + metilhidrazin H C R

O N N H NH2 CH3 N N N CH3

Dakarbazin (5-(3,3-dimetil-1-triazenil)-1H- imidazol4-karboksamid)

O NH2 N N H CH3 CYP450 O HC H + N N H N

O NH2 H N N N CH3 MTIC

N N N CH3 Dakarbazin N

O HN H2N N

H3C N N

O NH2 N N CH3 + N N H NH2

DNA

5-Amino-4-karboksamid

O HN H2N N

CH3 N N DNA

O N N O N N N NH2 N N N N H N MTIC CH3 O NH2 H

CH3 Temozolomid

Kompleksna jedinjenja platine

Cisplatin (cis-dihlordiaminoplatina(II))
O H3N Pt H3N H3N Pt H3N R N P H N H2N Pretpostavljeni mehanizam vezivanja cistplatina za DNK N N
+ +

Cl Cl

H2O

H3N Pt H3N

OH2 Cl

N N R P N H O

N NH2

O N N O R P
+

N N H NH2 ponovo

NH3 Pt H3N

N N P H NH2

Cl N R

O O Pt O
Karboplatin O ((SP-4-2)-diamino[1,1-ciklobutandikarboksilato(2-)-O,O]platina)

Oksaliplatin

NH3 NH3

([SP-4-2-(1R-trans)]-(1,2-cikloheksa diamin-N,N) [etandioat(2-)-O,O]platina)

H2 N Pt N H2

Mehanizam alkilovanja nezasienih ketona

O Nu - H + H 2C CH C R
H3C H O O O CH3 OH CH2

O NuCH 2CH 2 C R

Helenalin

ANTIMETABOLITI
Supstitucija normalnog metabolita antimetabolitom u bioredini dovodi do strukturnih promena proizvoda i biohemijskih osobina esencijalnih metabolita, znaajnih za kompleksne elijske procese, Kompetitivno vezivanje antimetabolita umesto prirodnog metabolita (supstrata) za aktini centar enzima, dovodi do promene aktivnosti enzima i njegove biohemijske uloge, Privremeno zaposedanje katalitikog mesta znaajnih enzima i razliitim fazama deobe elije, Inaktivacija enzima.

Antimetaboliti koji imaju terapijsku primenu mogu se podeliti na: a) antimetaboliti folne kiseline b) antimetaboliti pirimidinskih baza c) antimetaboliti purinskih baza

ANTIMETABOLITI FOLNE KISELINE

Najznaajnije metabolike reakcije koje su zavisne od aktivnih folata kao koenzima su: biotransformacija serina u glicin (u prisustvu THFA ), biosinteza timina (u prisustvu N5,10metilen-THFA), metabolizam histidina i biosinteza glutaminske kiseline, biosinteza purina ( u prisustvu formil-THFA i hidroksimetil-THFA), biosinteza holina, metionina. Transformacija serina u glicin

HOCH2 FH4

CHCOOH NH2 N5, N10 - metilen FH4 H2N CH2COOH NH2 CH3S FH4 CH2CH2 CHCOOH

hidroksimetilaza N5 - metilFH4

HS

CH2CH2

CHCOOH NH2 transferaza

Antimetaboliti folne kisline Folna kiselina [N(2-amino-4-hidroksi-6-pteridinilmetil)aminobenzoilglutaminska kiselina]

O COOH R1 N H2N N N R3 N R2 N H COOH

Naziv Folna kiselina Aminopterin Metotreksat Denopterin

R1 OH NH2 NH2 OH

R2 H H CH3 CH3

R3 H H H CH3

Aminopterin (4-deoksi-4-aminofolna kiselina) Metotreksat (4-deoksi-4-amino-N10-metilfolna kiselina; NSC-740)

NH2 N CH3 OCH3

O HN N N CH3 S O

H N

COOH COOH

H2N

Piritreksim

OCH3

H3C

Raltitreksed-folatni inhibitor timidilat sintetaze

Km 1,1 x 10-7 1,0 x 10-5 6 x 10-10 6 x 10-10

H N N N O O CH H N

Naziv folna kiselina dihidrofolna kiselina aminopterin metotreksat

H2N

H N H N O COOH COOH

Folinska kiselina (5-formil-5,6,7,8-tetrahidrofolna kiselina)

ANTAGONISTI PIRIMIDINSKIH BAZA

Pirimidinske baze: uracil [2,4(1H,3H)-pirimidindion], citozin [4-amino-2(1H)pirimidinon] i timin (5-metil-2,4(1H,3H)-pirimidindion) Mehanizam aktivacije 5-fluorouracila
O H O N N F PRPP O H N N O F ATP O N H N O F

H 5-fluorouracil FU

ribozo-P 5-fluorouridinmonofosfat FUMP O H N N d-ribozo-PP F

ribozo-PP 5-fluorouridindifosfat FUDP O H O N N F

Ribonukleotid reduktaza O

5-fluorodeoksiuridindifosfat FdUDP

d-ribozo-P 5-fluorodeoksiuridinmonofosfat FdUMP

O H N N F

O F NH
Floksuridin (2'-deoksi-5-fluorouridin; FUDR) Tegafur [5-fluoro-1-(tetrahidro-2-furanil)2,4-(1H,3H)-pimidindion; ftorafur] O

O H OH 2C O

OH

O HN O
O

NH2

CF3

N O HO
O HO

HO

OH

Trifluorouridin

Citarabin
HO

NH

Ciklocitidin

N N

HO O
H

NH2 N N N
O

H OH H

HO

OH OH

5-azacitidin (Azacitidin) (4-amino-1-D-ribofuranozil-1,3,5-triazin-2(1H)-on)

ANTAGONISTI PURINSKIH BAZA

SH N N N

N N
N

H N N
H 2N N

SH N N H

H Merkaptopurin

(6-merkaptopurin)
OH

OH Alopurinol (1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin)
8-Azaguanin

Tiogvanin

O
N

HN N
HO O

(5-amino-1,4-dihidro-7H-1,2,3triazolo-[4,5-d]pirimidin-7-on)

HN N

H N N N

H 2N
Pentostatin

OH

((R)-3-(2-deoksi--D-eritro-pentofuranozil)-3,6,7,8tetrahidro-imidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol)

N H2 N N
O HO

NH2
N N

Fludarabin (9-D-arabinofuranozil-2fluoro-9H-purin-6-amin)

N F HO
O HO

N N

HO

OH

Vidarabin (Adenin arabinozid)

N C l H O

N H2 N N

OH

Cladribin (2-hlor-2-deoksiadenozin)
O H

ANTIBIOTICI
O NH2 H N NH2 NH2 Metaboliki
region

Region za vezivanje sa DNK

O N O H N N H CH3 N S
R = terminalni amin

R S

N H2N

N O CH3 HN

O HO

CH3

Region za helatno vezivanje metala

N H O
O O

CH3 HO

HN HO HO O H2N O
O OH

OH Region za prepoznavanje i elijsko preuzimanje OH OH

Bleomicin A2 R = N H N H S(CH3)2 H N NH NH2

Bleomicin B2 R =

Bleomicin glikopeptid

Daktinomicin (Actinomicin D)
O H3C ThrD-ValPro O N MeVal O H3C ThrD-ValPro O NH2 MeVal Sar Sar

Aktinocin: 3-fenoksazon-1,9-dikaroksilna kiselina

ANTRACIKLINI
Opta formula antraciklina
O OH O C CH2 R2 OH Antraciklinon

R1

O R3

OH O CH3 R4 NH2

Daunozamin eer

Doksorubicin Daunorubicin Idarubicin Epirubicin

R1 = OCH3, R2 = OH, R3 = H, R1 = OCH3, R2 = H, R3 = H, R1 = R2 = R3 = H, R1 = OCH3, R2 = OH, R3 = OH,

R4 = OH R4 = OH R4 = OH R4 = H

Daunorubicin ((8S-cis)-8-acetil-10-[(3-amino-2,3,6-trideoksi--L-liksoheksopiranozil) oksi]-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-trihidroksi-1-metoksi-5,12-naftacendion)

OH

O C CH2 O OH C O C4H9

OCH3

OH O CH3 OH HN

Valrubicin
C O CF3

H N OH O HN OH

OH

HN N H

OH

Mitoksantron

OH

O OH OH

O O O H2N H N H2 OCH 3 H H3C O N NH H

OCH3

O H3C

OH O NH2 O

Pirarubicin

Mitomicin C

Umreavanje i alkilovanje DNK mitomicinom C

O H2N H3C N O mitomicin C OH H2N H3C OH OH H2N H3C OH N NH2 CH2OCONH2 DNK H2N H3C OH N NH2 N NH CH2OCONH2 H2N H3C OH OH H2 C DNK N NH2 CH2OCONH2 OCH3 NH H2N H3C OH O CH2OCONH2 DNK N OH CH2OCONH2 OCH3 NH

kompleks mitomicin C - DNK

BILJNI PROIZVODI
OH H O O O H O

H3CO OCH3
Podofilotoksin

OCH3

([5R-(5,5a,8a,9)]-5,8,8a,9-tetrahidro-9-hidroksi-5-(3,4,5-trimetoksi fenil)furo[3,4:6,7]nafto[2,3-d]-1,3-dioksol-6(5aH)-on)

Derivati pirano[3,4:6,7]indolizino[1,2-b]hinolin-9-il estra

Alkaloid Kaptotecin
R2 R3
9

R1
11 6 12

O N
13 14 5 4 1

O O

C2H5

OH

Kamptotecin Topotekan Irinotekan

R1 = R 2 = R3 = H R1 = H, R2 = -CH2N(CH3)2, R3 = OH
H

R1 = -C2H5, R2 = H, R3 =

N O

O O HO O

O OH

H H3C O O HO

O
O

O
OH

O O O O
H3CO OH OCH3

Tenipozid

H3CO OH

OCH3

Etopozid

Paklitaksel (Taksol) Taxus brevifolia, Taxaceae

O H3C C O H3C R
13

O
10

CH3

OH H

CH3 CH3 H

HO C O O O OH O

O O C CH3 O CH3 O OH O

H C N C C C O H H

H H3C C O C N C C C O H H CH3 Taksoter

Taksol

Docetaksel (taksoter)

HORMONI

O N H3 C

CH3

CH3

Tamoksifen ((Z)-2-[4-(1,2-difenil-1-butenil)fenoksi]N,N-dimetiletan amin)

O N Cl

CH3

CH3

Toremifen (Z)-2-[4-(4-hloro-1,2-difenil-1-butenil) fenoksi]-N,N- dimetiletanamin

N O

CH3 H3CO O CH3

Centhroman

CF3 O2N O N H
Flutamid (2-metil-N-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]propanamid)

CH3 CH3

F3C

H N

H3C

OH O S

O NC
Bikalutamid

(()-N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-3-[(4fluorofenil)sulfonil]-2-hidroksi-2-metilpropanamid)

H3C H3C O

H N N

O CF3

Nilutamid (5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]-2,4-imidazolidindion)

NO2

O CH3 CH3 H O N H H H

H N C(CH3)3

Finasterid
H

((5,17)-N-(1,1-dimetiletil)-3-okso-4azaandrost-1-en-17-karboksamid)

Retinoidi (Izomeri retinoinske kiseline)

H3C
1

CH3
6

CH3

CH3 COOH
13

CH3

Tretinoin
CH3

H3C

CH3

11

CH3

Alitretinoin

H3C COOH

5-oxoProHisTrpSerTyrD-LeuLeuArgProNHC2H5
Leuprolid (FHS-LH antagonist) nonapeptid: 6-D-Leucin-9-(N-etil-Lprolinamid)-10-deglicinamid; (D-Leu6)-des-Gly10 - LH-RH ethyl

5-oxoProHisTrpSerTyrGlyLeuArgProGlyNH2
LH-RF hormon hipofize Testosteronpropionat Dromostanolonpropionat Progesteron Megestrenolacetat

OSTALA JEDINJENJA
L-asparaginaza Hidroksiurea
O H2N NHOH

Cl

Cl

Cl

Cl

Mitotan (1-hlor-2-[2,2-dihlor-1(4-hlorfenil)etil]benzen)

IMUNOTERAPIJA
H N N
Levamizol

Imatinib mezilat

IMUNOSUPRESIVI
N N H3C N N NO2

Azatioprin (Imuran)
S H N N

(6-[(1-metil-4-nitro-1H- imidazol-5-il)tio]-1H-purin)

CH3 H3CO O HOOC CH3 OH O

Mikofenolna kiselina

((E)-6-(1,3-dihidro-4-hidroksi-6-metoksi-7-metil-3-okso-5-izobenzo furanil)-4-metil-4-heksenoatna kiselina)

H 3C H CH3 OH H CH3 MeLeuMeVal N C H MeLeuD-AlaAlaMeLeuValMeLeu Cyclosporin A O C AbuMeGly

HO

H3CO H3C

CH3 OH O O CH2 N O O OH H3C O O H C 3

H 3C

OCH3

OCH3

Takrolimus

OH H H O N O O OH H3C O H H3C OH H3C H3CO CH3 O H3CO CH3 O CH3 O H OCH3

CH3

Sirolimus