Univerzitet u Niu

Medicinski fakultet







Seminar iz farmakologije
Tema: Farmakoterapija glaukoma







Miloevi Jovana 12931
Ana Radojkovi 13080
Milica Markovi 12982
Nevena osi 13055


Januar, 2012.
1

Sadraj:

Uvod...................................................................................................................................................
Dinamika one vodice........................................................................................................................
Podela:................................................................................................................................................
Primarni glaukom i njegove varijante....................................................................................
Razvojni glaukom..............
Sekundarni glaukom .............
Apsolutni glaukom ................
Leenje...............
Vrste leenja...................
Oni hipotenzivni agonisti.................................................................................................................
Agonisti monoterapije........................................................................................................................
1. Simpatikolitici (-blokatori)..................................................
1.1 Timolol.............................................................
1.2 Betaksolol....................................................................
1.3 Levobunolol (etagan)................................................................
1.4 Karteolol (Ocupress, Teoptic)..................................................
1.5 Metipranolol (OptiPranolol, Beta-opthiole).........................................................
2. Prostaglandini................................................
2.1 Farmakologija analoga prostaglandina........................
2.2 Neeljena dejstva analoga prostaglandina...............
3. Simpatikomimetici.............................................................................................................
3.1. Epinefrin.............................................................................................................
3.2 Dipivalil epinerfin (DPE)....................................................................................
3.3
2
-adrenergiki agonisti...............................................
4. Inhibitori karbo-anhidraze (CAIs).............................................................
4.1 Sistemski CAIs........................................................
4.2 Dorzolamid (Trusopt).................................................
4.3 Brinzolamid (Azopt)............................................................
5. Parasimpatikomimetici......................................................................................................
5.1.Pilokarpin.............................................................................................................
5.2.Karbahol...............................................................................................................
5.3.Ostali parasimpatikomimetici..............................................................................
6.Fiksne kombinacije lekova.................................................................................................
Zakljuak............................................................................................................................................
Literatura............................................................................................................................................



2

Uvod
G l a u k o m je naziv za grupu bolesti koja vodi ka oteenju onog ivca te je vodei
uzrok slepila kod ljudi iznad 40 godina. Glaukom nije bolest ve sindrom, odnosno skup sledeih
simptoma: povienje onog pritiska, udubljenje papile onog ivca i oteenje vidnog polja.
Razvija se kad je stvaranje one vodice poveano ili je njeno oticanje oteano. Tada
dolazi do porasta onog pritiska, do pritiska na nervna vlakna i krvne sudova optikog ivca i do
njihovog oteenja i unitenja. Postupno se prekida prenos vizualne poruke do mozga, a rezultat
je oteenje vida i na kraju slepilo. Normalan oni pritisak iznosi 10 20 mmHg.
Srednji intraokularni pritisak zdravih osoba je 15-16 mmHg i kree se od 10-21mmHg.
Oko 10% populacije starije od 40 g. ima intraokularni pritisak vii od 21mmHg ali bez
oteenja optikog nerva. U ovom sluaju se postavlja dijagnoza okularne hipertenzije.


Dinamika one vodice
Ona vodica (humor aquosus) je tenost koja se nalazi u prednjem segmentu oka, gde
ispunjava prednju i zadnju onu komoru. Ona se stalno stvara i u istoj koliini eliminie pa se u
oku odrava stalan oni pritisak (14 do 21 mmHg). Visina onog pritiska zavisi od koliine
stvorene i eliminisane one vodice, otpora prednjeg segmenta one jabuice i visine krvnog
pritiska u onim venama.
Prednja ona komora je prostor koji je napred ogranien zadnjom stranom ronjae, a
pozadi prednjom stranom duice. Na mestu njihovog spajanja nalazi se ugao u kome je smeten
eljasti ligament.
Zadnja ona komora je prstenasti prostor koji se nalazi upolje od ekvatora soiva. Napred
je ograniena zadnjom stranom irisa, pozadi staklastim telom, spolja cilijarnim telom i unutra
ekvatorom soiva.
Prednja i zadnja komora ispunjene su onom vodicom a komuniciraju preko uskog
prostora izmedju prednje strane soiva i zenine ivice duice.
Onu vodicu stvaraju nastavci cilijarnog tela, ona ispunjava zadnju komoru a zatim se
preliva u prednju kroz preostor izmeu zenice i prednje strane soiva. Iz prednje komore ona
prolazi kroz prostore eljasta veze koja se nalazi u iridokornealnom uglu, izmeu ronjae i
duice, i prelazi u sinus venosu sclerae ili lemov kanal. Kako je venski kanal u vezi sa
transklernim venama to se ona vodica preko njih odvodi u venski sistem.
3

Sporedni put eliminacije one vodice je preko duice, na kojoj postoje otvori i kripte kroz
koje u njenu stromu ulazi ona vodica, a odatle prelazi u duine vene.
S obzirom na to da se ona vodica kontinuirano stvara, ako je onemoguena njena
eliminacija povaava se oni pritisak i takvo stanje oznaeno je kao glaukom.
Podela:
Postoje tri osnovne kategorije glaukoma:
Kongenitalni glaukom
Glaukom otvorenog ugla (GOU)
Glaukom zatvorenog ugla (GZU)
Svaka kategorija se dalje deli na primarni i sekundarni glaukom


Primarni glaukom i njegove varijante


PRIMARNI GLAUKOM je glaukom kod kojeg postoji poveanje onog pritiska koje se
ne moe dovesti ni u kakvu vezu s nekom onom ili optom boleu. Moe biti:
Primarni glaukom
o Primarni glaukom otvorenog ugla, poznat i kao hronini glaukom otvorenog ugla,
jednostavni hronini glaukom, glaucoma simplex
o Normatenzivni glaukom
o Primarni glaukom zatvorenog ugla, poznat jo i kao: glaukom s pupilarnim
blokom, akutni kongestivni glaukom
Akutni glaukom zatvorenog ugla
hronini glaukom zatvorenog ugla
Intermitentni glaukom zatvorenog ugla
Glaukomi nastali kombinovanim mehanizmina (redak)
Varijante primarnog glaukoma
o Pigmentarni glaukom
o Eksfolijativni glaukom, naziva se jo i pseudoeksfolijativni glaukom ili kapsularni
glaukom

4

Razvojni glaukom

RAZVOJNI GLAUKOM nastaje jer u uglu prednje one komore postoji tkivo koje
normalno nestaje prije roenja. Ona vodica ne moe oticati i nastaje povienje onog pritisak.
Razvojni glaukom
o Primarni kongenitalni glaukom
o Infantilni glaukom
o Glaukom povezan sa familijarnim bolestima
Sekundarni glaukom

SEKUNDARNI GLAUKOM je povienje onog pritiska koje nastaje u toku neke druge
one bolesti ili je posledica te bolesti (npr. upale, povrede, oteenja i pomeranja soiva u oku,
bolesti krvnih sudova oka, eerna bolest, tumori oka).
Sekundarni glaukom
o Inflamatorni glaukom
Svi tipovi uveitisa
Fuchsov eterohromni iridociklitis
Fakogeni glaukom
o Glaukom zatvorenog ugla s razvijenom kataraktom
o Fakoanafilaktiki glaukom (ruptura kapsule soiva)
o Fakolitiki glaukom
o Subluksacija soiva
Glaukom zbog intraokularnog krvarenja
o Hifema
o Hemolitiki glaukom, eritroklastiki glaukom
Traumatski glaukom
o Glaukom zbog recesije komornog ugla
o Postoperativni glaukom
Afakiki pupilarni blok
Glaukom zbog cilijarne blokade
Neovaskularni glaukom
Glaukom indukovan lekovima
o Glaukom indukovan kortikosteroidima
o Alfa-himotripsinski glaukom. Postoperativna ona hipertenzija zbog upotrebe
alfa-himotripsin
5


Glaukom meovitog porekla
o Udruen s intraokularnim tumorima
o Udruen s oteenjima retine
o Sekundarni usled ozbiljnih hemijskih opekotina oka
o Udruen s esencijalnom atrofijom irisa
o Toksini glaukom
Apsolutni glaukom
Apsolutni glaukom

Leenje
Redukcija IOP se moe postii smanjenjem produkcije one vodice ili poveanjem
oticanja trabekularnom mreom, uveoskleralnim putem ili hirurkim kreiranim putem. Sa
leenjem se otpoinje kada pacijent ima novo ili pogoranje postojeeg oteenja optikog diska
odnosno ispada u vidnom polju. Visok IOP, bez oteenja, optikog nerva se lei samo kada
postoji drugi faktor rizika za glaukom. Pre utvrivanja terapije oftamolog mora utvrditi ciljni
pritisak koji e biti bezbedan za optiki nerv. Cilj terapije se bazira na stepenu oteenja optikog
nerva i visine pritiska pri kome se to oteenje javilo.
Leenje se obino poinje lokalnom aplikacijom leka. Ukoliko je potrebno, dodaje se
drugi lokalni ili sistemski lek. Ukoliko se lekovima ne postie kontrola IOP primenjuje se laser
terapija laser trabeculoplasty sa ciljem poveanja oticanja one vodice. Ukoliko i to ne
pomogne pristupa se hirurkom stvaranju novog puta za drenau one vodice.
Veina lekova za glaukom se primenjuje lokalno. Zbog kratkotrajnog kontakta i jake
zatitne barijere oka, rastvor leka mora biti koncetrovan. Ukoliko lek otie nazolakrimalnim
kanalom moe ui u sistemsku cirkulaciju. Na primer, timolol primenjen u jedno oko moe
postii dovoljnu koncetraciju u cirkulaciji za merljivo snienje IOP na drugom oku. Da bi
pacijent spreio prelazak leka u nazolakrimalni kanal potrebno je da njegov otvor zatvori
pritiskom prsta oko 5 minuta. Kod veine pacijenata lokalna primena lekova se dobro tolerie.
Meutim, neeljeni sistemski efekti koji se povremeno javljaju mogu biti ozbiljnog karaktera i
njih treba uzeti u obzir kada se kod pacijenta javi novi sistemski problem. Neretko se kod
pacijenta na bronhodilatatornoj terapiji via pogoranje bronhospazma uvoenjem lokalnih -
blokatora.

6


Lekovi koji se koriste u terapiji glaukoma mogu se podeliti u pet grupa:
-blokatori
analozi prostaglandina
adrenergiki agonisti
inhibitori karbo anhidraze
holinergiki agonisti

Hiperosmotski lekovi kao to su glicerol, izosorbit i manitol mogu se koristiti za snienje
IOP u urgentnim stanjima i ne koriste se u dugotrajnoj terapiji.
Lek s kojim se poinje terapija kod veine pacijenata je lokalna forma -blokatora kao to
je timolol maleat zbog izvanredne efikasnosti u snienju IOP, duine trajanja dejstva i retkih
okularnih neeljenih efekata ove klase lekova.
Ukoliko je potreban drugi lek uvodi se analog prostaglandina (latanoprost),
2
-agonist
(brimonidin ili apraklonidin) ili lokalni oblik inhibitora karbo anhidraze (dorzolamit ili
brinzolamit). Lek se aplikuje u jedno oko dok drugo neleeno slui kao kontrola. Ovim metodom
se odreuje promena IOP izazvanog lekom u odnosu na normalnu varijaciju istog. Ukoliko nema
farmakolokog odgovora prekida se terapija da bi se izbegli neeljeni efekti i ekonomski gubitak.
Ukoliko se postigne snienje IOP ali nedovoljno uvodi se drugi lek. Razliite klase
lekova mogu imati aditivne efekte na IOP. Izuzetak su neselektivni -blokatori i neselektivni
adrenergiki agonisti: njihov aditivni efekat je mali. Takoe aditivni efekat holinergikih lekova
i prostaglandina je nejasan.

Vrste leenja
Leenje glaukoma je prvenstveno usmereno na smanjenju intraokularnog pritiska. Uzrok
ovoga moe biti konzervativno leenje, terapija laserom ili hirurgija.U poetku, pacijenti sa
glaukomom se lee primenom onih hipotenzivnih agonista. Ako IOP nije dovoljno snien ili
ukoliko se bolest pogora, prema proceni propadanje vidnog polja ili poveanje produbljivanja
onog diska, izvodi se Argon laser trabekuloplastika (ALT) uglova komora oko oboda beonjae i
trabekula mrenjae. Ako, uprkos ovom planu leenja, glaukomatozni proces nije izleen ili je
propadanje u vidnom polju veliko u poreenju sa osnovnim vidnim poljem, onda je izvrena
hirurka intervencija, trabekulotomija, postupak proiavanja sa ili bez upotrebe antimetabolita.
Iako se neki autori zalau za ranu hirurku intervenciju da bi kontrolisali glaukomatozni proces,
ovo nije praktino za svakodnevno ophoenje pacijenata sa glaukomom. Operacija moe da
7

pomogne pacijentu sa normalnim onim pritiskom, koja dovodi do normalnog ouvanja vidnih
polja, ali takoe zahteva intenzivnu negu nakon operacije i mogu da nastanu komplikacije.
Skoranji dolazak novih, snanih, onih hipotenzivnih lekova, znai da odluka za
operaciju moe da bude odloena zato to ovi lekovi mogu ponekad da prouzrokuju pacijentima
sa glaukomom eljeni pritisak jednak onome koji se postie nakon operacije. Stoga, odreen broj
pacijenata kojima je bila izvrena operacija konano e trebati dodatni oni hipotenzivni agonisti
zato to eljeni pritisak nije postignut ili odran. Ovaj nain leenja pacijenta sa akutnim
glaukomom ili hroninim glaukomom sa zakrivljenim uglom sa periodima poveanja IOP,je pre
svega upuen na smanjenje zenice, ime je obezbeen neometan put one vodice do suzne
kesice. Miotici mogu ponekad da prouzrokuju kratkotrajno olakanje ali akutni ili ponovljeni
period zatvaranja suzne kesice moe se spreiti izvoenjem periferne idiotomije, bilo Argon
laserom, YAG laserom ili operacijom.

Oni hipotenzivni agonisti
Oni hipotenzivni agonisti su najee korieni za leenje glaukoma. Jednom kada se
donese odluka o leenju pacijenata, to generalno podrazumeva terapiju za ceo ivot. Veina
onih hipotenzivnih agonista se daju lokalno, meutim nekoliko lekova je propisano za
sistemsku upotrebu. Koncentracija lokalno primenjenih onih hipotenzivnih agonista je manja u
krvi nego kod sistemski primenjenih, i esto lokalno primenjeni lekovi prouzrokuju smanjenje
neeljenih efekata sistemskih lekova. Stoga, poveana intraokularna koncentracija se postie
kada se lek primenjuje lokalno.Jednom kada se lek primeni lokalno, on mora da prodre u
ronjau. Epitel i endotel ronjae je liposolubilan, dok je stroma hidrosolubilna. Dakle, oni lek
mora da poseduje kako liposolubilne tako i hidrosolubilne komponente. Stoga, pH lokalnog leka
utie na penetraciju komponenata kroz epitel. Slabe baze, slabe kiseline ili neutralnog pH su
poeljne zato to su nejonizovane komponente liposolubilnije.
Koliina koja je koriena takoe odreuje koliinu lekova koji prodire u ronjau. Na
primer, poveanje hidroksipropilmetilceluloze ili polivinil alkohola kod lokalno primenjenih
lekova produava vreme kontakta leka sa ronjaom. Ovo prouzrokuje bolje prodiranje,
dozvoljavajui smanjenje koncentracije ili manje uestalo korienje onih kapi, ime smanjuje
ispoljavanje neeljenih efekata. Ostali medikamenti podstiu produavanje vremena kontakta sa
ronjaom su solubilni gelovi, suspenzije i emulzije. Konano, mogu da budu osloboene iz
onih kapilara koji su smeteni u konjuktivalnom svodu. Obino, oni dodatak se sastoji iz dve
polimerike membrane, iz koje lek polako dufunduje i ispoljava svoj efekat u periodu od jedne
nedelje. esto upotrebljavani oni hipotenzivni agonisti se sastoje od simpatikomimetika,
parasimpatikomimetika, simpatikolitici, inhibitori karboksilne anhidraze (CAIs) i prostaglandini.
Cilj terapije je da se postigne eljeni pritisak usled ega je pogoranje defekta vidnog
polja zaleeno. S nae take gledita, terapiju treba zapoeti -blokatorima kao terapiju jednim
lekom ne prouzrokujui srane ili plune bolesti. Ukoliko eljeni pritisak nije postignut nakon
8

jednog meseca leenja ili ako se dese neeljeni efekti koji nisu prihvatljivi, trebalo bi prekinuti
leenje -blokatorima i zapoeti drugu terapiju. Lekove koje koristimo u ovom trenutku su
lokalni CAIs, prostaglandini, 2-adrenergiki antagonisti ili dipivalil epinefrin (DPE). Ukoliko
terapijom sa jednim ili vie alternativnih agonista takoe ne uspe da postogne ili odri eljeni
pritisak ili ukoliko ima pogoranja defekta vidnog polja, onda je potrebna kombinovana terapija.
Ako uprkos primeni kombinovane terapije nastavi se pogoranje defekta vidnog polja ili ako se
eljeni pritisak ne moe odrati tada je ALT ili operacija preporuljiva.

Agonisti monoterapije

1. Simpatikolitici (-blokatori)
-blokatori su jo uvek glavna i prva izborna terapija kod glaucoma. Dostupni -blokatori
su ili neselektivni, inhibiraju
1
i
2
adenoreceptore. Posle opservacije 1967. godine uoeno je da
propranolol smanjuje IOP a tek 1978. Su -blokatori primenjivani ciljano i postali su dostupni za
tretman glaukoma.

1.1 Timolol
Timolol, neselektivni -blokator smanjuje IOP inhibirajui stvaranje one vodice a ne
poveanjem kapaciteta protoka. Kod zdravih ljudi timolol ne inhibira protok vode tokom sna.
Mnoge studije pokazuju efikasnost timolola kod glaukoma, ak 27-35% smanjuje IOP tokom
dugotrajnog tretmana. Dostupan je u 0.1%, 0.25% i 0.5% rastvora i trebalo bi ga primenjivati dva
puta dnevno. Takoe pacijentima sa tamnom zenicom potrebna je vea koncentracija timolola
zato to se vezuje za pigment zenice i moe izgubiti na efikasnosti. Odmah po poetku korienja
timolola pojavljuje se znaajno smanjenje IOP.
Neeljena dejstva: timolol moe izazvati hiperemiju konjuktive, peckanje, bockanje ili
prividan keratitis. Takoe redukuje protok suza to moe dovesti do sindroma suvih oiju ili da
stvori probleme onima koji nose kontaktna soiva. Od sistemskih tetnih efekata moe izazvati
bradikardiju, aritmiju kongestivnu sranu manu i sinkopu zbog Adam-Stokes sindroma.
Blokiranjem
2
adenoreceptora bronhiola moe izazvati bronhospazam i stanje astme kod
pacijenata sa HOBP. Trebalo bi ga izbegavati i kod pacijenata koji imaju miastenia-u gravis ili
kod onih koji imaju diabetes melitus sa hipoglikemijskim napadima. esto neprimetno moe
izazvati i uznemirenost, depresiju, seksualnu impotenciju, umor, zbunjenost, dezorijentisanost i
halucinacije.


9

1.2 Betaksolol
Betaksolol je selektivni -1 antagonist, betaksolol, je uveden u komercijalnu upotrebu
1985. godine. Interesantno je napomenuti, da betaksolol produkuje signifikantno smanjenje IOP
uprkos injenici da je 75 do 90% receptora u cilijarnom epitelu i ciljarnim krvnim sudovima -2
podtipa. To svakako dovodi do pitanja o selektivnosti -antagonista, jer je izgleda -1
relativno selektivan i tako da visoke koncentracije u oku nakon ukapavanja 0.25% ili 0.5%
betaksolola e uzrokovati i blokadu -2 receptora u odreenom stepenu. Ovo i objanjava zato
je efekat betaksolola na IOP uopteno manji od neselektivnih -blokatora.
Neeljena dejstva: kratak period arenja i bockanja posle ciljane primene. Postoji kliniki
dokaz da betaksolol ima uticaja na srane i plune funkcije uz to kardiovaskularna nepovoljna
dejstva kao to su bradikardija, aritima i kongestivna srana mana mada se oni ree javljaju.
Moe izazvati i Neeljena dejstva na CNS kao to su depresija, umor, impotencija i zbunjenost,
ali je njihova pojava mnogo manje izraenija nego kod upotrebe timolola.
1.3 Levobunolol (etagan)
Levobunolol je neselektivni
1
i
2
blokator. Njegov metabolit dihidrolevobunolol takoe
ima efekta u sniavanju povienog IOP. Levobunolol nema unutranju simpatomimetiku, niti
lokalnu anestetiku aktivnost. Njegov efekat na snienje IOP je slian efektu timolola i takoe je
izazvan supresijom sekrecije one vodice. Jedna dugotrajna studija pokazala je jednake efekte
timolola i levobunolola u sniavanju IOP i u prevenciji propadanja vidnog polja. Pad
intraokularnog pritiska je oko 27%.
Levobunolol je dostupan u vidu 0,25% i 0,5%-og rastvora (kao kapi) i moe se
primenjivati jednom ili dva puta dnevno. Jednodnevna aplikacija 0,25% levobunolola izaziva
pad IOP-a za 24% i adekvatna vrednost IOP-a je nadjena kod 72% pacijenata tretiranih
levobunololom dva puta dnevno.
Neeljeni efekti: Profil neeljenih efekata levobunolola slian je timololu. Jedna studija
pokazuje incidencu alergijskog konjuktivitisa od 4% posle terapije levobunololom.
1.4 Karteolol (Ocupress, Teoptic)
Karteolol je neselektivni -blokator sa izvesnim unutranjim simpatomimetikim
delovanjem i bez lokalne anestetike aktivnosti. Njegov glavni metabolit 8-hidroksikarteolol
predstavljen je kao efektivniji u sniavanju IOP-a od karteolola kod zeeva i majmuna. Karteolol
smanjuje IOP redukovanjem sekrecije one vodice. Sekrecija one vodice smanjena je
delovanjem karteolola za 20,4% i za 39% kod pacijenata sa okularnom hipertenzijom.
Karteolol je dostupan u vidu 1 i 2%-og rastvora i aplikuje se dva puta dnevno, u obliku
kapi. Jedna uporedna studija pokazala je da 1% i 2% karteolol ima isti efekat kao 0,5% timolol u
sniavanju IOP-a. Zabelezeni pad IOP-a bio je 3,1-10mm Hg ili 20-32%.
10

Neeljeni efekti: Oni neeljeni efekti, poput iritacije i bola koji se javljaju kratko nakon
aplikacije uoeni su ree za vreme terapije karteololom, nego timololom. Ree izaziva
bradikardiju i poremeaje lipida u plazmi, to inae izazivaju -blokatori bez parcijalne
agonistike aktivnosti. Iako karteolol poseduje unutranju simpatomimetiku aktivnost, ova
osobina ne spreava -blokatorsko delovanje karteolola na vrednost pulsa, krvni pritisak i
naporom izazvanu dispneju. Karteolol se ne sme davati kod pacijenata sa sranom ili plunom
insuficijencijom. Nakon oralne primene karteolola,nivoi HDL holesterola u plazmi rastu i
sniavaju se nivoi triglicerida plazme, to pogoduje razvoju kardiovaskularnog rizika. Ovaj
efekat moe se pripisati osobini karteolola da deluje kao unutranji simpatomimetik. Nasuprot
tome, 1% karteolol u obliku kapi za oi, praen nazolakrimalnom kompresijom, sniava nivoe
HDL holesterola za 3,3%, dok je u grupi tretiranih 0,5% timololom pad nivoa holesterola bio
8%, to je znaajno vie. Stoga, efekat lokalnog dejstva karteolola na nivoe HDL holesterola je
nejasan. Pretpostavlja se da je nazolakrimalna kompresija moda odgovorna za snienje nivoa
HDL holesterola u ovom istraivanju.
1.5 Metipranolol (OptiPranolol, Beta-opthiole)
Metipranolol je neselektivni -blokator, bez unutranje simpatomimetike aktivnosti.
Postoje podaci da ispoljava neke kornealne anestetike efekte. Metipranolol sniava IOP
inhibicijom stvaranja one vodice. Efekat na oticanje one vodice je nejasan. U jednoj studiji sa
upotrebom ovog leka samo jednom, u obliku kapi, zabeleen je znaajan porast u oticanju, ali sa
ponovljenim dozama metipranolola nije uoen efekat na oticanje one vodice.
Metipranolol je dostupan u vidu 0,1%, 0,3% i 0,6%-og rastvora, primenjuje se
ukapavanjem kapi, dva puta dnevno. Pad IOP je priblino 25% posle 0,1% metipranolola, 21-
33% nakon 0,3%-og i 0,6%-og metipranolola. U nekoliko studija, metipranolol izaziva pad IOP-
a slino levobunololu i timololu.
Neeljeni efekti: U poredjenju sa timololom, predoziranje metipranololom izaziva
uestaliji oseaj peenja i opekotine za kratko vreme. Moe izazvati srednje teku konjuktivalnu
hiperemiju, slino levobunololu. Nalazi 22 pacijenta sa prednjim uveitisom, koji se pripisivao
metipranololu primenjenom u obliku kapi, objavljivani su do 1991. Kod ovih pacijenata
granulomatozni prednji uvelitis se razvijao posle dugotrajne lokalne upotrebe metipranolola. Ova
reakcija se pokazala ireverzibilnom nakon to je upotreba metipropanolola bila prekinuta.
Poreklo ovog prednjeg uvelitisa je ostalo nejasno.
Jedna dugotrajna studija zasnovana na efektima lokalnog delovanja metipranolola
zabeleila je nepostojanje efekata na vrednost pulsa i krvnog pritiska. Druge su studije, pak nale
blago snienje vrednosti pulsa i sistolnog krvnog pritiska. Ipak bi metipranolol trebalo zabraniti
pacijentima sa kardiovaskularnim ili plunim bolestima.

11

2. Prostaglandini
Prostaglandini (PG), su grupa prirodnih masnih kiselina, autokrini ili parakrini molekuli
sa irokim spektrom bioloke aktivnosti. Postoji nekoliko glavnih klasa prostaglandina (PGD2,
PGE2, PGF2, prostaciklin i tromboksan) ije se farmakoloke karakteristike razlikuju
kvalitativno i kvantitativno. Ova raznolikost je rezultat nekoliko posebnih receptora protanoida,
klasifikovanih u pet grupa (DP, FP, EP1-4, IP i TP).
Izgleda da kod primata, prostaglandini koji utiu na EP3 i FP receptor imaju najveu
efikasnost u sniavanju IOP. Mada su njihova dejstva na oko poznata due vreme tek nedavno se
uspelo u odvajanju njihove sposobnosti ka smanjenju IOP u odnosu na manje poeljna neeljena
dejstva. Delujui kao lokalni hormoni, PG se brzo inaktiviu sistemski. Zbog toga i zbog njihove
relativno male terapeutske koncentracije, ovi agensi imaju relativno malo sistemskih nuspojava.
Ambache je 1955. godine, radei na izolovanim duicama kunia otkrio aktivnu
supstancu koju naziva irin, koja ima produeni bioloki efekat na glatke miie. Danas znamo da
se irin sastoji od meavine E i F tipova PG kao i drugih aktivnih eikozanoida. Dalje studije na
nekoliko ivotinjskih vrsta su dokazale da PG mogu dovesti do znaajne iritacije i inflamacije
oka. U kunia, injekcija PG uzrokuje otvaranje krvno-one barijere, kongestiju vaskularnih
sudova duice i povienje IOP.
Efekti prostaglandina kod ljudi su prvi put prikazani 1985. Dokazano je da trometamin so
PGF2 redukuje IOP za najmanje 24 sata, uzrokujui i konjunktivalnu hiperemiju. Sledei analog
je izopropil ester PGF2 koji je ispitivan kod ljudi. Poveavajui lipidnu rastvorljivost omoguena
je kornealna penetracija, tako da su mnogo manje doze ovog pro-leka mogle jednako efikasno
sniziti IOP, ali i sa manje lokalnih neeljenih efekata.
Redukcija IOP lokalnom aplikacijom prostaglandina je udruena sa poveanjem
uveoskleralnog puta oticanja one vodice. Mesto akcije prostaglandina je cilijarni mii. FP
receptori su iroko rasprostranjeni u oku i otkriveni su u ronjai, cilijarnim nastavcima i
cilijarnom miiu. Na celularnom nivou, vezivno tkivo, fibroblasti takone sadre FP receptore.
Ovako iroka distribucija FP receptora u oku sugerie da PG mogu uzrokovati mnogostruke
efekte kao to razliiti tipovi elija u oku mogu imati jedinstven i specifian odgovor na razliite
PG. Taan mehanizam dejstva PG jo nije u potpunosti razjanjen, ali nedavna istraivanja
sugeriu da PG uzrokuju strukturne modifikacije u ekstracelularnom matriksu (ECM) cilijarnog
tela. Dokazana je poveana koliina metaloproteinaze i smanjenje kolagena u cilijarnom miiu
nakon lokalne primene PGF2. Matriks metaloproteinaza (MMP) je familija enzima sa razliitim
specifinostima za peptide u ECM kao to je kolagen, laminin i fibronektin. Ove proteaze su u
inaktivnom proenzimskom obliku i pretvaraju se u aktivni ekstracelularni enzim. Vee
koncentracije pro MMP1 i pro MMP3 su pronanene u humanoj kulturi elija cilijarnog tela
nakon tretmana PG. MMP-1 i MMP-3 moe razgraditi fibrilarni kolagen. Degradacija kolagena
iri prostor izmenu miinih vlakana cilijarnog tela, smanjuje rezistenciju na nivou
12

uveoskleralnog puta i poveava uveoskleralno oticanje. Nalaenjem receptora prostaglandina i u
trabekulumu, uloga prostaglandina u smanjenju IOP se proiruje ne samo poveanjem
uveoskleralnog odvoda, nego i dejstvom preko trabekuluma, ukazujui na razliite mehanizme
aktivnosti. Pod dejstvom prostaglandina dolazi do redukcije ekstracelularnog matriksa u prostoru
izmenu fibrila cilijarnog miia, relaksacije cilijarnog tela, promena oblika njegovih elija unutar
puta uveoskleralnog odvoda. Studije koje su koristile radioaktivni albumin, pokazle su da
uveosklerani put oticanja one vodice omoguava prolaz onoj vodici iz prednje komore preko
korena duice i uvealnog tkiva do intersticijuma cilijarnog miia i suprahoroidalnog prostora.
Put se nastavlja preko perivaskularnih kanala i kolagena sklere u niskotenzivno tkivo orbite, ili
alternativnoulaskom u vaskulaturu
2.1 Farmakologija analoga prostaglandina
Latanoprost, unoproston, travoprost i bimatoprost deluju selektivno na FP
receptor,transmembranski protein, slian po strukturi rodopsinu. FP receptor vezujui se
sagvanozintrifosfat-vezanim proteinom dovodi do aktivacije fosfolipaze C. Ovo dovodi do
oslobananja intracelularnog inositol trifosfata i pokretanje intracelularnog a verovatno i
ekstracelularnog jona kalcijuma. Ovakve intracelularne promene hipotetiki indukuju mehanike
i biohemijske promene intraokularnog tkiva koje rezultuju poveanjem uveoskleranog oticanja
one vodice.
Farmakoloki, PG analozi pokazuju neke vane hemijske osobine. 15-hidroksi grupa,
racemska meavina S i R konfiguracije, gde je 15 R epimer vie bioloki aktivan i efektniji u
sniavanju IOP. Zamenom ugljenika na 18 i 20 sa fenil grupom omoguena je selektivna
aktivacija FP receptora, umanjujui konjunktivalnu hiperemiju. Kod latanoprosta, unoprostona i
travoprosta, lipofilni izopropil ester na ugljeniku 1 poveava kornealnu penetraciju. Izopropil
estar se hidrolizuje od strane esteraze u ronjai u aktivni prostanoid, slobodnu kiselinu koja u
nanomolarnim vrednostima pokazuje izrazitu sklonost i potpuni agonistiki afinitet za FP
receptor.
Unoproston je pro-lek latanoprosta, metabolit PGF2 analoga. Bimatoprost je slian
analogu, ali ima amidnu grupu na mestu izopropil estarske grupe. Prisustvo ove amidske grupe je
odgovorno za njenu dezintegraciju u prostamide vie nego prostaglanidin analoge. Ipak, nisu
naneni posebni receptori za prostamide. I bimatoprost i slobodne kiseline se mogu vezati za FP
receptor. Ona aplikacija 1,5 g latanoprosta uzrokuje prosenu maksimalnu koncentraciju
kiseline u onoj vodici od 33-34 ng/ml, priblino 2,5 h posle primene leka. To odgovara
koncentraciji kiseline latanoprosta koja uzrokuje maksimalnu stimulaciju FP receptora u oku.
Oko 1% primenjenog leka latanoprosta penetrira u oko, dok se ostatak absorbuje sistemski,
preko konjunktive i brzo hidrolizuje u krvi. Maksimum koncentracije u plazmi je oko 56 pg/ml i
deava se 5-15 minuta nakon lokalne aplikacije leka. Poluivot eliminacije latanoprosta iz one
vodice je oko 3 sata. Kiselina se hepatikom oksidacijom pretvara u inaktivni metabolit i 88%
izluuje putem urina, ostatak se izluuje putem stolice.
13

2.2 Neeljena dejstva analoga prostaglandina
Analozi PG uzrokuju oseaj peckanja, grebanja i pojavu izraene konjunktivalne
hiperemije. Prilino izraen neeljeni efekat nakon primena analoga PG je poveanje
pigmentacije duice i trepavica. Poveanje pigmentacije je prevashodno kod pacijenata sa braon
bojom na pupilarnoj ivici i kestenjastom do plavom bojom periferije, dok se najvee promene
deavaju u relativno hipopigmentovanoj periferiji duice. Poveana pigmentacija je posledica
poveanja pigmenta u melanocitima. Nema dokaza da latanoprost uzrokuje proliferaciju
melanocita. Ove promene su najuoljivije kod monokularne primene leka. Svi analozi
prostaglandina mogu dovesti do histopatolokih promena kod elija venjae ali ove promene
mogu biti vinene kod svih lokalnih antiglaukomskih lekova, te je konzervas pre nego aktivna
substance odgovoran za ove promene. Sve grupe prostaglandina mogu dovesti do blagog
smanjena osetljivosti ronjae, smanjenja tear break-up vremena i Schirmerovog testa. Analozi
PG mogu uzrokovati cistoidni edem makule (CME) zbog njihove prozapaljenske uloge uopteno.
Poslednja istraivanja su pokazala da su pojava CME i iritisa ea kod afaknih i pseudofaknih
pacijenata, stoga se i ne preporuuje njihova primena ili se primenjuju sa velikim oprezom u
navedenih pacijenata.
Aktivna koliina lokalno aplikovanih analoga PG je 1000 puta manja od koliine koja se
u organizmu produkuje dnevno. Latanoprost ima poluivot od 17 minuta i brzo se konvertuje u
inaktivne metabolite u jetri i izluuje preko urina. injenica da nema kontralateralnog efekta na
oku, potvrnuje nedostatak sistemskog efekta. Ipak su u poslednjim istraivanjima (faza III)
registrovana retka sistemska neeljena dejstva u vidu glavobolje, mialgije, preznojavanja,
vrtoglavice i stanja slinog gripu.

3. Simpatikomimetici
3.1. Epinefrin
Epinefrin (adrenalin) je glavni predstavnik ove grupe agonista, stimulatora oka 1 i 2
receptora kao i 2 receptora. Smanjenje IOP tokom dugotrajnog leenja je primaran zbog
poveanog protoka u trabekularnoj mrei i uveoskleralne putanje. Uticaj na prozvodnju one
vodice je neznatno povean tokom prvih nekoliko sati nakon primene. Kod pacijenata sa
glaukomom otvorenog ugla i pacijenata sa povienim onim pritiskom je primeeno da sa
koncentracijom epinerfina manjom od 1% nije uticalo na olakani protok.
Koriene koncentracije od 0.5 do 2% L izomera ili racemske modifikacije. Epinerfin je
spojen sa vinskom kiselinom, limunskom ili bornom kiselinom zbog stabilnosti. Jo uvek se
razvija trpeljivost na produyeno leenje epiderfinom. Smanjenje IOP nakon epiderfina je oko 15
do 25% sa dvostrukom dnevnom primenom.
14

Neeljena dejstva: Epiderfin primenjen unutar oka iri zenicu preko svojstva njenog 1
receptora u oku. Nakon usaivanja epiderfina, vid moze biti zamuen zbog prolazne midrijaze.
Zbog povemenog uticaja midrijaze lek ne smeju koristiti pacijenti sa suenim uglovima komore
ve samo pacijenti sa dokazanim otvorenim uglovima. Kod pacijenata sa afakijom ili
pseudoafakijom moe da prouzrokuje cistinog miinog edema. Ovaj uticaj je reverzibilan im
se prekine sa leenjem. Konkretno, epinefrin treba izbegavati kod pacijenata koji podleu
sloenoj operaciji zato to ona vodica moe da se pomea sa staklastim telom a epiderfin moe
stii do zadnjeg stuba oka. tavie, epinefrin podstie vazokonstrikciju konjuktivalnih krvnih
sudova praenih vaskularnim povratnim dejstvom sa reaktivnom hiperemijom. Epinefrin moe
da obrazuje adrenochrome naneenom u donjoj i gornjoj palpebralnoj konjuktivi.
Adrenomhrom moe takoe da se obrazuje u zenici stvarajui crnu zenicu, i moe ometati suznu
lezdu prouzrokujui suzno oko.
Sistemska neeljena dejstva, naroito praena kod starijih pacijenata, su tahikardija,
aritmija, povien krvni pritisak, uznemirenost i nervoza.
3.2 Dipivalil epinerfin (DPE)
Da bi se poboljao pokazatelj leenja i oblik tetnih neeljenih dejstva epiderfina,
razvijen je DPE. DPE je pro-lek epiderfina sa dodate 2 pivalil grupe. DPE je lipofilniji od
epiderfina i prodire kroz zenicu 17 puta lake. U zenici, neodreene esteraze dele pivalil grupe i
epiderfin moe ispoljiti svoj uticaj na IOP u anteriornom segmentu.
Smanjenje IOP sa 0.1% DPE se uporeuje sa uticajem epiderfina od 1 do 2 % , npr
priblino 20 do 25%. Sistematski i ocular neeljena dejstva se deavaju ree nego kod
epiderfina.
3.3
2
-adrenergiki agonisti
U
2
-adrenergike agoniste koji se koriste za leenje glaukoma spadaju: adrenalin,
dipivefrin, klonidin, apraklonidin i brimonidin.
Adrenalin je nespecifini adrenergiki agonist koji sniava IOP kompleksnom serijom
interakcija sa

i receptorima. stimulacija smanjuje produkciju one vodice konstrikcijom
krvnih sudova koji vaskularizuju cilijarno telo. Dalje smanjenje IOP postie se poveanjem
oticanja one vodice i
2
stimulacijom. Efikasnost adrenalina je veoma mala kada se daje sa -
blokatorima; uz to ima i veliki broj neeljenih efekata. Na primer, u petogodinjoj studiji
primena adrenalina kod 80% pacijenata sa okularnom hipertenzijom terapija je prekinuta zbog
sistemskih ili okularnih neeljenih efekata. Danas se retko propisuju.
Dipivefrin u organizmu se prevodi u adrenalin; hemijskom modifikacijom poveana je
penetrantnost leka kroz ronjau. Lek je neaktivan dok se ne konvertuje posredstvom enzima
ronjae i daje se u malim koncetracijama.
15


Klonidin je selektivni
2
-adrenergiki agonist ali takoe ima
1
-adrenergike osobine.

2
-adrenergiki receptori se nalaze na presinaptikoj membrani i inhibiraju oslobaanje
noradrenalina u nervnim zavrecima. Zbog njegovih lipofilnih osobina, klonidin lako prelazi
krvno-modanu barijeru, to moe imati za posledicu sistemsku hipotenziju stimulacijom
vazomotornih centara u modanom stablu. Kod pacijenata klonidin kapi za oi izazivale su
sistemsku hipotenziju i smanjivale pritisak u oftalmikoj arteriji i uprkos niskom IOP, dolazi do
progresije oteenja vidnog polja.
Apraklonidin ima jau polarnost u poreenju sa klonidinom, to rezultira manjom
propustljivou krvno-modane barijere. Slino klonidinu on sniava IOP uglavnom smanjenim
stvaranjem one vodice. Nema razlike u efektima na IOP izmeu 0.5% i 1% koncentracije.
Preporuena terapija sa apraklonidinom od 0.5% je tri puta dnevno. Deluje na IOP tako to ga
smanjuje proseno 20-27%. Glavni indikatori za leenje apraklonidinom su postlaserske i
postoperativne evaluacije pritiska. Dugotrajan tretman glaukoma apraklonidinom kao
sekundarnim lekom esto ima za posledicu tahifilaksiju.
Neeljena dejstva: lokalni tetni efekti su glavni problemi kod primene apraklonidina.
Kod hroninih tretmana, 25-48% pacijenata razvilo je alergijske reakcije ukljuujui oni
dermatitis i konjuktivitis. Dalje, primeeni su hiperemija, svrab, suzenje oiju i povremeni oseaj
stranog tela. Posle upotrebe apraklonidina mogu se javiti konjuktivalno bledilo, midrijaza,
retrakcija onog kapka. Najei sistemski tetni efekti jesu suv nos i suva usta kao i glavobolja,
umor i pospanost ali se ne deavaju tako esto. Apraklonidin nema uticaja na krvni pritisak ili
puls.
Brimonidin je visokoselektivan
2
-adrenergiki agonist. On je
2
selektivniji i lipofilniji
od apraklonidina, te se otuda mogu koristiti smanjene koncentracije. On sniava IOP smanjujui
stvaranje one vodice. Brimonidin se moe koristiti i za kratkotrajne tretmane radi spreavanja
poveanja IOP posle laserske terapije i za hronine tretmane kod pacijenata sa okularnom
hipertenzijom. Studije efikasnosti pokazuju pad IOP kod 20-27% pacijenata sa glaukomom ili
okularnom hipertenzijom.
Neeljena dejstva: primeene su alergijske reakcije kao to su konjuktivitis, konjuktivni
folikul, blaga hiperemija, mrlje na ronjai, zamagljenje vida i oseaj stranog tela. Ovi tetni
efekti se mogu pojaviti povremeno ili hronino. Mogu se takoe javiti midrijaza, retrakcija
onog kapka kao i suva usta, umor i glavobolja. Smatra se da ne utie na srani rad, a povremeno
je zabeleen pad krvnog pritiska bez klinikih simptoma.


16

4. Inhibitori karbo-anhidraze (CAIs)
U cilijarnim nastavcima ljudskog oka, enzim karbo-anhidraza katalizuje pretvaranje H
2
O
i CO
2
u HCO
3
-
i H
+
. Transport baza kroz elijsku membranu je povezan sa sintezom bikarbonata.
Izoenzim II karbo-anhidraze je najreprezentativniji u ljudskom clijarnom telu. Inhibicija
karbo-anhidraze rezultira smanjenjem sekrecije one vodice. Da bi se postigla adekvatna
inhibicija, koncentracija inhibitora bi morala biti 10 puta via od koncentracije enzima.
Inhibitori karbo-anhidraze su diuretici, ali se daleko ee koriste u leenju glaukoma.
Kao diuretici, ovi lekovi se mogu smatrati opsolentnim. Najvaniji predstavnik ove grupe je
acetazolamid (Diamox)
4.1 Sistemski CAIs
Becker je uveo acetazolamid u terapiji glaukoma pre oko 45 godina. Acetazoamid
sniava sekreciju one vodice za priblizno 27%. Najcesce je upotrebljavan od oralnih inhibitora
karbo-anhidraze. Maksimalni efekat na snienje IOP-a se dostie sa acetazolamidom u obliku
tableta od 250mg 4 puta dnevno ili kapsula sa produenim delovanjem od 500mg 2 puta dnevno.
Smanjenje IOP-a je oko 20-30% i zavisi od poetne vrednosti IOP-a. Acetazolamid je dostupan u
obliku tableta od 125mg i 250mg, kapsula sa produenim delovanjem od 250 i 500mg i u dozi od
500mg za primenu u obliku intravenske injekcije. Pripada lekovima druge linije i primenjuje se u
leenju neregularnog glaukoma, u post-hirurkoj, post-laserskoj terapiji i kao kontinuirana
terapija kod pacijenata sa glaukomom rezistentnim na ostale lekove.
Acetazolamid se koristi osim u ove svrhe i kao diuretik, jer inhibiui karbo-anhidrazu,
oteava stvaranje slobodnog jona H, koji ima bitnu ulogu u procesu resorpcije elektrolita u
tubulima. Usled toga nastaje pojaanje diureze, uz znatan gubitak kalijuma i bikarbonata.
Inhibicija karbo-anhidraze u mozgu izaziva sedaciju i koenje motorne aktivnosti, pa se koristi u
terapiji epilepsije.
Metazolamid je drugi sistemski inhibitor kabo-anhidraze. Preporuclijive doze su 25, 50
ili 100mg tri puta dnevno. Efekat na IOP je neto manji nego terapijom acetazolamidom, ali su
neeljeni efekti redji.
Neeljeni efekti: Oralni inhibitori karbo-anhidraze tesko da izazivaju ikakve okularne
neeljene efekte. Medjutim, sistemski neeljeni efekti ometaju njihovo delovanje u terapiji
glaukoma. Poznati neeljeni efekti su parestezije, zamor, depresija, pojava renalnih kamenaca i
gastrointestinalne smetnje kao sto su nauzeja i dijareja.
Acetazolamid, u veim dozama izaziva metaboliku acidozu, naroito kod mladjih i
kontraindikovan je kod pacijenata sa oteenjem bubrega, hepatinom insuficijencijom,
snienom vrednou baza u plazmi i hroninom opstruktivnom boleu plua. Terapija
metazolamidom redje izaziva pojavu renalnih kamenaca od terapije acetazolamidom, ali ovo se
17

moze objasniti cinjenicama da se metazolamid koristi u manjoj frekvenciji i manjim dozama od
acetazolamida.
Acetazolamid i metazolamid su derivati sulfonamida. Zbog toga, mogu izazvati
agranulocitozu, aplastinu anemiju, trombocitopeniju i neutropeniju. Eksfolijativni dermatitis i
Stevens-Johnsonov sindrom se takoe mogu javiti za vreme terapije acetazolamidom i
metazolamidom

4.2 Dorzolamid (Trusopt)
Skoriji razvoj CAIs-a sa lokalnim delovanjem je ogroman napredak u medicinskom
tretmanu glaukoma. Lokalnom aplikacijom oralnih inhibitora karbo-anhidraze porast uestalosti
njihovih sistemskih neeljenih efekata je izbegnut. Dorzolamid je inhibitor izoenzima II ljudske
karbo-anhidraze, a takoe je i slab inhibitor izoenzima IV. Kao i oralni CAIs, sniava IOP
inhibicijom sekrecije one vodice. Zbog svoje ujednaene lipidno/vodenie rastvorljivosti,
dorzolamid dobro penetrira korneu. Dorzolamid aplikovan na korneu zeeva, izaziva 100%-nu
inhibiciju delovanja karbo-anhidraze na iris i cilijarno telo.
Preporuljive terapijske doze dorzolamida su tri puta dnevno u obliku 2% rastvora,
primenjuje se u vidu kapi. U jednogodinjoj multicentarnoj studiji, dorzolamid kao monoterapija,
snizio je IOP za 23%, sto je slino betaksololu, ali neto manje od redukcije IOP-a, postignutoj
timololom (26%).
U uporednoj studiji sa timololom i ostalima, dorzolamidom ili acetazolamidom, kao
lekovima drugog reda, 2% dorzolamid, primenjen dva puta dnevno je manje efektivan od
acetazolamida primenjenog etiri puta dnevno.
Dorzolamid inhibira oticanje one vodice za oko 17%,dok je inhibicija acetazolamidom
oko 30%.
Neeljeni efekti: Lokalni neeljeni efekti dorzolamida su peenje (12%), one opekotine
(19%), trenutni gubitak vida (9%), svrab (12%) i suzenje oiju (7%). Otok onog kapka i
konjuktivitis vieni su u 4-4,5% tretiranih pacijenata. Iako CAIs mogu oslabiti funkciju
kornealne endotelijalne pumpe, u nekoliko studija dorzolamid ne poveava debljinu kornee
(kornealni sloj). Kako god, neki pacijenti sa endotelnim kompromisom, razvijali su ireverzibilnu
kornealnu dekompenzaciju posle terapije dorzolamidom.
Osim 23% pacijenata koji su se alili na oseaj gorkog ukusa, ostali sistemski neeljeni
efekti nisu zabeleeni.


18


4.3 Brinzolamid (Azopt)
Brinzolamid je selektivni inhibitor izoenzima II karbo-anhidraze. Tokom multicentralne
studije, dvodnevna aplikacija brinzolamida ima isti efekat kao trodnevna primena dorzolamida i
manji efekat od timolola. Nakon perioda od tri meseca, pacijenti sa primarnim glaukomom
otvorenog ugla ili ocnom hipertenzijom, pokazali su redukciju IOP-a za 19,1% nakon dvodnevne
terapije 1%-im brinzolamidom i za 20,3% nakon trodnevne aplikacije brinzolamidom 0,5%-ni
timolol sniava IOP za 22,8%.
Neeljeni efekti: Brinzolamid izaziva neto manje onog diskomforta od dorzolamida.
Peenje i opekotine posle primene brinzolamida su vieni u 1,8-3% pacijenata, tokom aplikacije
dva i tri puta dnevno, pri emu dorzolamid aplikovan tri puta dnevno izaziva opekotine oka i
peenje kod 16,4% pacijenata. Ostali oni neeljeni efekti brinzolamida su senzacija stranim
telom 1,8%, svrab 1,2%, suzenje 1,2% i vlane oi 1,2%.
Abnormalnosti ukusa su zabeleene u 7,7% pacijenata. Ostali sistemski neeljeni efekti
nisu zabeleeni nakon aplikacije brinzolamida.

5. Parasimpatikomimetici
Parasimpatikomimetici ili holinergiki agonisti, je prvi put upotrebio von Weber 1877. i
bili su prva klasa onih hipotenzivnih komponenti korienih za leenje glaukoma.
Parasimpatikomimetici mogu da deluju bilo direktno ili indirektno na muskarinske receptore u
oku. Idirektni parasimpatikomimetici inhibiu enzime holinesteraze odgovorne za razgradnju
acetilholina.
5.1.Pilokarpin
Pilokarpin, alkaloid, je glavni predstavnik miotika, nazvan po njihovom dejstvu na
zenicu. Pilokarpin izaziva kontrakciju cilijarnog miia koji dovodi do izduivanja oboda oboda
beonjae, a ovo izaziva smanjenje oticanja one vodice kroz mrenjau i lemov kanal.
Izmetanje oboda beonjae dovodi do poveanja pomonog odvoda kod majmuna nakon
upotrebe pilokarpina. ta vie, kod majmuna ali ne i kod oveka, pilokarpin je doveo do
smanjenja protoka kroz uveoskleralne kanale. Pilokarpin je dostupan u koncentraciji od 1, 2, 4, 6
i 8% i poto dejstvo pilokarpina traje 6h mora da se primeni 4 puta dnevno. Da bi smanjili
uestalost primene, pilokarpin je takoe dostupan kao hidroksipropilmetilceluloza koji se
primenjuje 3 puta dnevno, kao gel za jednodnevnu upotrebu i u specijalnoj ambalai koja mora
da se menja svake nedelje. Pilokarpin smanjuje IOP za 20-30%. Maksimalan efekat se dostie sa
koncentracijom od 4% ali se ne postie kod jako pigmentisanih oi.
19

Neeljena dejstva pilokarpina su mahom prouzrokovana njegovim dejstvom na cilijarni i
sfinkterni mii. Na poetku mnogi pacijenti, naroito mlai pacijenti, se ale na zamueni vid.
Ovo je rezultat cilijarnog spazma koji prouzrokuje nemogunost akomodacije, izazivajuci
miopiju daljim oteenjem i nadraivanjem soiva. Cilijarni spazam moe takoe da izazove
podizanja obrve. Kontrakcija sfinktera se ispoljava kod mioze i uzok je nonog vida. Druga
neeljena dejstva ukljuuju konjuktivalnu hiperemiju, neprovidnost soiva i odvajanje
mrenjae. Kod pacijenata sa posebno loom miopijom (-6 dioptrija) postoji rizik odvajanja
mrenjae. Iz tog razloga, jaka mioza se treba izbegavati kod tih pacijenata.ee se obraa
panja na sistemski negativni uticaj kada se koristi vea koncentracija pilokarpina. Ovi negativni
uticaji ukljuuju povraanje, muninu, dijareju, tahikardiju, bronhospazam i znojenje.
Skoranji napredak lokalne one terapije je svrstao pilokardin u lekove treeg reda. Ovo
je zbog uestalosti primene (koja je neophodna) i neeljenih dejstva.
5.2.Karbahol
Karbahol direktno stimulie muskarinski receptor i takoe vri neposredan uticaj na
inhibitor holinesteraze. Korbakolu treba benzalkonijumhlorid da bi potpomogo prodiranje kroz
ronjacu da bi postigao delotvornu koncentraciju u prednjem segmentu oka. Koncentracije koje
se koriste su 0.75%, 1.5% i 3% i uestalost primene je tri puta dnevno. Uticaj na IOP je
zapaeniji od pilokarpina.
Neeljena dejstva su slina ali ozbiljnija od onih koje smo videli kod pilokarpina i mogu
biti razlog za prekid terapije. Nizak stepen upale srednje ovojnice oka moe biti primeena
tokom trepije karbaholom. Pored toga sistemski neeljena dejstva su sve ee primeivana kod
terapije karbaholom nego kod pilokarpina. Stoga karbahol nije esto u upotrebi kod terapije
glaukoma.
5.3.Ostali parasimpatikomimetici
Nepovratni inhibitori holinesteraze kao to su ekotiopati, demekarijum bromid i izopropil
fluorofosfat mogu da budu korisni kod odreenih pacijenata sa afakijom ili pseudoafakijom, ali u
opstem smislu oni imaju malo udela kod leenja glukoma posto su novi sastojci sa manjim
onim sistemskim neeljenim dejstvima dostupni.

6.FIKSNE KOMBINACIJE LEKOVA
Prva linija terapije POAG sastoji se od jednog medikamenta, ali sa vremenom
monoterapija esto ne uspeva da kontrolie IOP. Priblino 50% svih pacijenata sa POAG u svetu
zahteva dodatnu terapiju u naredne dve godine. Kada pojedinana terapija ne dovodi do eljenog
snienja IOP, esto se u terapju dodaje drugi antiglaukomski lek. Brojne studije dokazale su da je
za postizanje ciljnog (target) IOP, esto neophodna upotreba viestrukih lekova. Istovremeno su
20

nastale brojne primedbe kod upotrebe viestrukih boica u medikamentoznoj terapiji zbog
neredovnosti uzimanja leka, efekta ispiranja, toksinog dejstva konzervanasa i trokova leenja.
Skoranja studija Robina i Coverta je pokazala da se upotrebom dva pojedinana leka esto
preskae ordiniranje jednog od lekova u vie dana. Kada se koriste vie od 1 boice leka,
pacijenti esto ne ordiniraju drugi lek u preporuenom vremenskom intervalu nakon prvog leka, i
tako se deo aktivne supstance gubi efektom ispiranja. Ovi razlozi su otvorili nova polja
istraivanja u terapiji glaukoma, potragom za lekovima koji e dobro delovati kada su zajedno u
jednoj boici.
Kombinacijom dva leka u jednoj boici odnosno upotrebom fiksne kombinacije moe se
poboljati redovnost uzimanja leka (komplijansa), smanjiti ukupan broj kapi koji se ukapava u
oko u toku dana, smanjiti ukupan broj boica leka kao i vreme koje je potrebno za ordiniranje
leka. Dodatno, trokovi leenja mogu biti smanjeni ukoliko je fiksna kombinacija jeftinija u
odnosu na individualnu terapiju.
Najee ovakve terapijske fiksne kombinacije ukljuuju timolol, neselektivni -
adrenergiki antagonist koji efikasno smanjuje produkciju one vodice i uopteno se dobro
tolerie. Timolol je ujedno u posednjih nekoliko decenija najee primenjivan antiglaukomski
lek.
Prostaglandin analozi su druga klasa snanih hipotenzivnih supstanci koji smanjuju IOP
mehanizmom poveanja uveoskleralnog oticanja. Brojne studije su dokazale da travoprost u
jednokratnoj dozi efikasno sniava IOP u pacijenata sa POAG i onom hipertenzijom, kao i da je
istovremena upotreba prostaglandin analoga u jednokratnoj dnevnoj dozi i - blokatora u
dvokratnoj dnevnoj dozi kao nefiksne kombinacije dovela do veeg smanjenja IOP nego bilo
koji od primenjenih lekova pojedinano kao monoterapija. Zbog komplementarnog mehanizma
dejstva, kod fiksne kombinacije prostagladin analoga i -blokatora u jedinstvenoj formulaciji
oekuje se aditivni efekat u snienju IOP u pacijenata sa POAG i OH. Travoprost 0.004% plus
timolol 0.5% (DuoTrav) je nova fiksna kombinacija koja predstavlja drugi terapijski izbor kada
leenje travoprostom ili timololom kao monoterapija ne dovodi do eljenog snienja IOP i moe
zameniti prethodne nefiksne kombinacije kao aditivne terapije prostaglandina i -blokatora.
Dorzolamid je lokalni inhibitor ugljene anhidraze koji dovodi do smanjena produkcije
one vodice i esto je korien kao dodatni lek u terapiji -blokatorima radi postizanja dodatnog
snienja IOP.
U klinikim studijama dorzolamid obezbenuje dodatno snienje IOP sa timololom bez
obzira koji od ova dva leka su koriena kao monoterapija. Dorzolamid i timolol u fiksnoj
kombinaciji (Cosopt) predstavlja komforniji nain dozoranja leka u pacijenata koji zahtevaju
viestruku primenu u terapiji glaukoma i dokazano imaju vei efekat u snienju IOP u poreenju
sa monoterapijom timololom ili dorzolamidom i jednak ili vei efakat u snienju IOP u odnosu
na istovremenu nefiksnu terapiju ova dva leka.
21

Prethodne studije poredile su efikasnost fiksne kombibacije timolola i drugih lekova iz
grupe prostaglandin analoga sa fiksnom kombicacijom dorzolamid/timolol i pronale neto vei
efekat prve nad drugom fiksnom kombinacijom. Menutim koja od nove fiksne kombinacije
travoprost/timolol i dorzolamid/timolol ima signifikantno veu kontrolu IOP nije poznato.

ZAKLJUAK

Iako je glaukom hronino progresivna bolest obino bez simptoma do kasne faze bolesti,
leenje se esto pacijentima ini gorim od same bolesti.Sreom novoregistrovani lekovi vrlo
dobro sniavaju oni pritisak sa relativno malo neeljenih efekata.Idealan antiglaukomski lek bi
trebao imati sledea svojstva:sniziti oni pritisak sa malim dnevnim oscilacijama,biti dobro
podnoljiv bez sistemskih nuspojava,vrlo selektivan u smislu mehanizma delovanja,lako
primenljiv u kombinaciji sa ostalim lekovima, jedostavan za korisenje i stabilan na spoljanjim
temperaturama.






















22

Literatura:

1. Stamper LR, Lieberman FM, Drake VM. Primary
open angle glaucoma. In: Becker-Shaffers Diagnosis
and Therapy of the Glaucomas. Mosby Elsevier
2009:239-265.
2. Quingley HA. Number of people with glaucoma
worldwide. Br J Ophthalmol
1996;80:389-393.
3. Martin XD. Normal intraocular pressure in man.
Ophthalmologica 1992;205:57-63.
4. Medeiros FA, Pinheiro A, Moura FC, Leal BC,
Susanna R Jr. Intraocular pressure fluctuations in
medical versus surgicaly treated glaucomatous
patients. J Ocul Pharmacol Ther 2002;18:489-498.
5. Singh K, Speath G, Zimmerman T, Minckler D.
Target pressure- glaucomatologists' holey grail.
Ophthalmology 2000;107:629-630.
6. Jampel HD. Target pressure in glaucoma therapy. J
Glaucoma 1997;6:133-8.
7. Leske MC, et al. Incidence of open-angle
glaucoma: Barbados Eye Studies. The Barbados Eye
Studies Group. Arch Ophthalmol 2001;119:89.
8. Tielsh JM, et al. Racial variation in the prevalence
of primary open angle glaucoma. The Baltimore Eye
Survey. JAMA 1991;266:369.
9. King AJ, et al. The blindness and partial sight
registration in glaucoma patients. Eye 2000;14:613
10. Qureshi IA, et al. The effects of mild, moderate
and severe exercise on intraocular pressure in
glaucoma patients. Jpn J Physiol 1995;45:561.
11. Chandrasekaran S, Rochtchina E, Mitchell P.
Effects of caffeine on intraocular pressure. The Blue
Mountains Eye Study. J Glaucoma 2005;14:504.
12. Miller SJH. Genetics of glaucoma and family
studies. Trans Opthalmol Soc UK 1978;98:290.
13. Wolfs RC, et al. Genetic risk of primary open
angle glaucoma. Population-based familial
aggregation study. Arch Ophthalmol 1998;116:1640.
14. Morissette J, et al. A common gene for juvenile
and adult-onset primary open angle glaucomas
confind on chromosome 1q. Am J Hum Genet
1995;56:1431.
15. Stoilove D, et al. Location of locus (GLC1B) for
adult-onset primary open angle glaucoma to the 2cen-
q13 region. Genomics 1996;36:142.
16. Tielsh JM, Katz J, Quigley HA, Javitt JC,
Sommer A. Diabetes, intraocular pressure, and
primary open angle glaucoma in the Baltimore Eye
Survey. Ophthalmology 1995:102:48-53.
17. Klein BEK, Klein R, Jensen SC. Open-angle
glaucoma and older-onset diabetes: the Beaver Dam
Eye Study. Ophthalmology1994;101:1173-1177.
18. Mitchell P, Smith W, Chey T, Healy PR. Open-
angle glaucoma and diabetes: the Blue Mountains
Eye Study, Australia. Ophthalmology 1997;104:712-
718.
19. Phelps CD, Corbett JJ. Migraine and low-tension
glaucoma: a case-control study. Ivest Ophthalmol Vis
Sci 1985;26:1105-1108.
20. Klein BEK, Klein R, Meuer SM, Goetz LA.
Migraine headache and its association with open-
angle glaucoma: the Beaver Dam Eye Study. Ivest
Ophthalmol Vis Sci 1993;34:3024-3027.
21. Perkins ES, Phelps CD. Open-angle glaucoma,
ocular hypertension, low-tension glaucoma and
refraction. Arch Ophthalmol 1982;100:1464-1467.
22. Quinn GE, Berlin JA, Young TL, Ziylan S, Stone
RA. Association of intraocular pressure and myopia
in childern. Ophthalmology 1995;102:180-185.
23. Yablonski ME, Zimmermann TG, Kass MA,
Becker B. Prognostic significance of optic disc
cupping in ocular hypertensive patients. Am J
Ophthalmol 1980;89:585.
24. Lundberg L, Wetterell K, Linner E. Ocular
hypertension: a prospective twenty-year follow-up
study. Acta Ophthalmol 1987;65:705.
25. Kass M, Heuer DK, Higginbotham EJ, et al. The
Ocular Hypertension Treatment Study. A randomized
trial detrmines that topical ocular hypotensive
medication delays or prevents the onset of primary
open-angle glaucoma. Arch Ophthalmol
2002:120:701-713.
26. Gordon MO, Beiser JA, Brandt JD, et al. The
Ocular Hypertension Treatment Study. Baseline
factors that predict the onset of primary open-angle
glaucoma. Arch Ophthalmol 2002;120:714-720.
27. Alvarado J, Murphy C, Juster R. Trabecular
meshwork cellularity in primary open angle
glaucoma and nonglaucomatous normals.
Ophthalmology 1984;91:564.
28. Alvarado JA, Murphy CG, Polansky JR, et al.
Age-related changes in trabecular meshwork
cellularity. Ivest Ophthalmol Vis Sci 1981;21:714.
23

29. Rohen JW. Why is intraocular pressure elevated
in chronic simple glaucoma? Anatomical
considerations. Ophthalmology 1983;90:785.
30. Li Y, Hi Y. Histochemical and electron
microscopic studies of trabecular meshwork in
primary open angle glaucoma. Eye Sci 1985;1:17.
31. Ltjen DE, Shimiza T, Rohrback M. Quantitative
analysis of plaque material in the inner and outer wall
of Schlemm's canal in normal and glaucomatous
eyes. Exp Eye Res 1986; 42:443
32. Grierson I, Hwes RC. Age-related depletion of
the cell population in the human trabecular
meshwork. Eye 1987;1:204.
33. Alvarado JA, Murphy CG. Outflow obstruction in
pigmentary and primary open angle glaucoma. Arch
Ophthalmolol 1992;110:1769
34. Bill A. Physiology of the outflow mechanism. In:
Drance SM, Neufeld AH. Glaucoma applied
pharmacology in medical treatment. Orlando: Grune
& Stratton;1984.
35. Tamm ER, et al. Nerve endings with structural
characteristics of mechanoreceptor in the human
scleral spur. Invest Ophthalmol Vis Sci
1994;35:1157.
36. Quigley H, Addicks E. Regional differences in
the structure of lamina cribrosa and their relation to
glaucomatous optic nerve demage. Arch Ophthalmol
1981;99:137-143.
37. Glovinsky Y, Quigley H, Dunkelburger G.
Retinal ganglion cell loss in size dependent
experimental glaucoma. Ophthalmol Vis Sci 1991;
32:484-491.
38. Quigley HA. Ganglion cell death in glaucoma:
pathology recapitulates ontogeny. Aust N Z J
Ophthalmol 1995;23:85-91.
39. Broadway D, Drance S. Glaucoma and
vasospasm. Br J Ophthalmol 1998;82:862-870.
40. Dreyer EB. A proposed role for excitotoxicity in
glaucoma. J Glaucoma 1998;7:62-67.
41. Tanihara H, Hanagai M, Sawaguchi S, et al.
Upregulation of glial fibrillary acidic protein in the
retina of primate eyes with experimental glaucoma.
Arch Ophthalmol 1997;115:752-756.
42. Wax M. Clinical and ocular histopathological
findings in a patient with normal pressure glaucoma.
Arch Ophthalmol 1998;116:993-1001.
43. Koeberle PD, Ball AK. Nitric oxide synthetase
inhibition delays axonal degeneration and promotes
the surviaval of axotomized retinal ganglion cells.
Exp Neurol 1999;158:366-381.