Synthese van paracetamol

Joost Andrea
Yannick Boekhout
VWO 5 B
Scheikunde
Mr. M.Tichgelaar
14 mei 2012

Inhoud
Doel van de proef....................................................................................................... 3
Doel van de proef.................................................................................................... 3
Informatie................................................................................................................ 3
Theorie....................................................................................................................... 4
Theorie van de synthese......................................................................................... 4
Theorie van de herkristallisatie............................................................................... 5
Theorie van de IR-spectroscopie............................................................................. 5
Theorie chromatografie........................................................................................... 6
Uitvoering................................................................................................................... 7
Synthese................................................................................................................. 7
Herkristallisatie....................................................................................................... 7
IR-Spectroscopie...................................................................................................... 8
Dunnelaagchromatografie....................................................................................... 8
Wegingen................................................................................................................ 9
Opbrengst............................................................................................................... 9
Aantal mol Azijnzuuranhydride en 4-aminofenol.....................................................9
Rendement.............................................................................................................. 9
IR-spectroscopie...................................................................................................... 9
Dunnelaagchromatografie..................................................................................... 10
Discussie.................................................................................................................. 11
Bronnen.................................................................................................................... 11
Internet................................................................................................................. 11
Geschreven bronnen............................................................................................. 11
Bijlagen.................................................................................................................... 12
Bijlage A................................................................................................................ 12
Materialenlijst:....................................................................................................... 12
Bijlage B1.............................................................................................................. 13
Bijlage B2.............................................................................................................. 13
Bijlage C................................................................................................................ 14

Doel van de proef

Doel van de proef
Het doel van de proef is om de stof paracetamol te synthetiseren. We gaan dit
proces stap voor stap uitvoeren en proberen zo uiteindelijk een zo goed mogelijk
eindproduct te verkrijgen. Dan gaan we ons eindproduct vergelijken met echte
paracetamol om te controleren of we zorgvuldig genoeg zijn geweest om ons
product als paracetamol door te laten gaan.

Informatie
De rode cijfers in superscript geven de antwoorden op de vragen met het
overeenkomstige nummer weer. De vragen zijn terug te vinden in het boekje een
Synthese van een pijnstiller: paracetamol, Universiteit Utrecht, Mark Vis; 21
januari 2010

Theorie
Theorie van de synthese
Paracetamol is een pijnstillend en koortsverlagend middel en daarmee ook het
meest gebruikte wereldwijd. Paracetamol wordt verkregen via een chemische
synthese. Een chemische synthese is het proces waarbij door middel van
grondstoffen te laten reageren een nieuwe chemische verbinding tot stand komt.
Dit hele proces is globaal te verdelen in drie stappen:
1. Grondstoffen en/of hulpstoffen mengen
2. Een juiste omgeving creren en zorgen voor zo min mogelijk veranderingen
in die omgeving met betrekking tot condities (bijvoorbeeld temperatuur)
3. Het zuiveren van de gewenste stof door eventuele bijproducten uit het
mengsel weg te nemen en de gewenste stof te verontreinigingen.
Vaak moeten deze stappen een aantal keer herhaald worden, zodat het eindproduct
uiteindelijk zo zuiver mogelijk is. Het synthetiseren van paracetamol gebeurt ook via
deze stappen. De grondstoffen die voor het maken paracetamol nodig zijn, zijn 4aminofenol en azijnzuuranhydride. Door het laten reageren van deze grondstoffen
ontstaan paracetamol en azijnzuur. Dit proces is goed te zien op het figuur
hieronder.1
Azijnzuuranhydride wordt
echter ook gebruikt voor

het
kan in dit geval dus een andere reactie optreden dan
hierboven. Deze reactie
volgt uit:2

maken van esters van

azijnzuur en alcoholen. Er
de gewenste reactie van
ziet er als

Theorie van de herkristallisatie

Herkristallisatie is het proces waarbij eventuele onzuiverheden of verontreinigingen
uit een vaste stof worden verwijderd. De vaste stof wordt dan opgelost in en
oplosmiddel (bijv. water of ethanol) bij hoge temperatuur. Daarna laat men
oplossing afkoelen waardoor er zich opnieuw kristallen vormen. Als de
herkristallisatie geslaagd is zijn de kristallen nu zuiverder, omdat alle
verontreinigingen in het oplosmiddel blijven terwijl de gewenste stoffen kristallen
vormen. Als je deze suspensie, van oplosmiddel en kristallen, dan filtert krijg je
zuivere kristallen als residu. Het filtraat bestaat dan uit het oplosmiddel en de
verontreinigingen. Bij het herkristalliseren van paracetamol is het handig om een
50% methanol in water oplossing te gebruiken. Alle verontreinigingen kunnen
namelijk waterstofbruggen vormen en lossen daarom makkelijk hierin op. De
mogelijke verontreinigingen zijn:
4-aminofenol: Deze onzuiverheid ontstaat wanneer er een overmaat van
deze stof wordt gebruikt voor het maken van paracetamol. Niet alle
moleculen 4-aminofenol kunnen dus reageren met alle moleculen
azijnzuuranhydride, waardoor er 4-aminofenol achterblijft na de eerste
kristallisatie.
- 4-aminofenylethanoaat: Deze onzuiverheid treedt op wanneer de ongewenste
reactie optreedt tussen 4-aminofenol en azijnzuuranhydride en er 4aminofenylethanoaat ontstaat.
- Azijnzuur: Doordat paracetamol is opgebouwd uit kristallen is er sprake van
een kristalrooster. Het azijnzuur kan op een of andere manier worden
opgenomen in dit rooster waardoor de paracetamol verontreinigd raakt.
Herkristallisatie verhoogt dus de zuiverheid van het product omdat de
onzuiverheden en de paracetamol oplossen in het oplosmiddel, maar het
paracetamol als enige weer kristallen vormt en daardoor de onzuiverheden achter
blijven in het oplosmiddel, wat vervolgens weg kan worden gefiltreerd om zo een
meer zuivere paracetamol over te houden.4

Theorie van de IR-spectroscopie

Elke stof absorbeert bij een bepaalde golflengte een bepaalde hoeveelheid licht. Dit
wordt gemeten met een spectrometer , de spectrometer geeft je vervolgens een
uitdraai van het absorptiespectrum van de stof. Dit spectrum laat voor elke
golflengte zien hoeveel licht de stof heeft geabsorbeerd. Je hebt verschillende
soorten spectra afhankelijk van het gebied waarin je hebt gemeten. Zo is er
colorimetrie wat gebruikt wordt bij metingen van golflengtes tussen 400 en 700
mm. Daarnaast is er UV-spectrofotometrie waarbij gebruik wordt gemaakt van
golflengtes tussen 180 en 400 mm. En dan is er nog IR-spectrofotometrie. Bij deze
methode wordt het gebied van golflengtes tussen 700 en 10000 mm bekeken. Met
een IR-absorptiespectrum kun je bindingen tussen koolstofverbindingen aantonen.
Zo kun je dus met behulp van dit spectrum verschillende karakteristieke groepen
vergelijken omdat iedere binding zijn eigen piek heeft op het spectrum. Met het
spectrum kan je zien hoe zuiver de stof is, en welke onzuiverheden het in grote
lijnen bevat

Theorie chromatografie
Chromatografie is een scheidingsmethode, deze scheidingsmethode berust op
verschil in oplosbaarheid en aanhechtingsvermogen. Bij chromatografie zijn er 2
fasen: de mobiele fase en de stationaire fase. De mobiele fase is de fase die
beweegt en dat is meestal de loopvloeistof. De stationaire fase staat stil. De manier
een stof zich over beide fasen verdeeld is kenmerkend voor die stof. Er stelt zich
een evenwicht in, een verdelingsevenwicht. Dit is voor een bepaalde stof X te
noteren als: Xm Xs . Hieruit volgt een evenwichtsvoorwaarde:

Dit is de verdelingsvoorwaarde, het geeft de verhouding weer van stof X in de

mobiele en de stationaire fase. Deze verhouding is karakteristiek voor elke stof en
zal altijd hetzelfde zijn voor elke stof. Als ondergrond kun je papier gebruiken maar
je kunt ook glasplaat, aluminium of kunststof als stationaire fase gebruiken.
.6

Uitvoering
Synthese
In de bijlage achterin staan de materialen verwerkt in een lijst die voor deze proef
gebruikt zijn.
Als eerste werd er een warmwaterbadje gemaakt van ongeveer 75C in een
bekerglas van 250 ml. We hebben daarbij gebruik gemaakt van een
verwarmingsplaatje. Het duurde even voordat deze op de goede temperatuur was.
Ondertussen werd er zo nauwkeurig mogelijk 2,00gram 4-aminofenol afgewogen.
Dit was een witte vaste stof. Nadat de 4-aminofenol gewogen was werd deze
overgebracht in een erlenmeyer van 50 mL. Hierbij werd 6 mL water toegevoegd,
met behulp van een 10 mL maatcilinder, en 2,2 mL azijnzuuranhydride met behulp
van een 5 mL maatcilinder.
Vervolgens werd er een roervlo in de erlenmeyer gestopt en werd de erlenmeyer in
het warmwaterbad geplaatst voor 15 minuten. De witte stof was in zijn geheel
opgelost, de oplossing was helder met een witte neerslag.
Na deze 15 minuten werd de erlenmeyer aan de lucht afgekoeld tot
kamertemperatuur. Daarna werd de erlenmeyer in een bekerglas met ijs voor een
paar minuten verder afgekoeld. De ontstane vaste kristallen, de paracetamol,
werden voorzichtig met een spatel uit de erlenmeyer gekrast. Ook lag er nog een
klein bodempje vloeistof in de erlenmeyer.
Vervolgens werden de kristallen gefiltreerd over een Bchnertrechter onder
verlaagde druk. De trechter was aangesloten op een vacumpomp zodat echt alle
vloeistof door de filter ging. Met ijskoud demiwater werd de erlenmeyer gespoeld
zodat zoveel mogelijk kristallen op het filter terecht zouden komen. Dit water moest
ijskoud zijn, anders zouden de kristallen opnieuw reageren en zouden ze oplossen.
De kristallen werden overgebracht op een horlogeglas en werden gewogen.

Herkristallisatie
De zelfgemaakte paracetamol, kon nog verontreinigd zijn. Er werd een
herkristallisatie uitgevoerd om de hoeveelheid verontreiniging te verminderen.
De onzuivere paracetamol werd opnieuw aan de erlenmeyer toegevoegd, die van te
voren omgespoeld was met ethanol.
Ondertussen werd er weer een warmwaterbad klaargemaakt met een temperatuur
van ongeveer 75C. Ook nu werd het warmwaterbad op een verwarmingsplaatje
gezet om de temperatuur constant te houden. De erlenmeyer met de onzuivere
paracetamol werd in het warmwaterbad gezet en er werd langzaam en
gecontroleerd een oplossing van 50% methanol in water (v/v) toegevoegd. Ook
werd de roervlo weer toegevoegd en wachtten we tot alles opgelost was.
Daarna werd de erlenmeyer zo rustig mogelijk afgekoeld tot kamertemperatuur.
Hoe rustiger de kristallen konden afkoelen des te mooier, groter en zuiverder de
kristallen zouden zijn. Daarna werd de erlenmeyer in een ijsbad geplaatst om verder
af te koelen.
Ondertussen werd het horlogeglas en de Bchnertrechter goed schoongemaakt met
ethanol.

9
De gevormde kristallen werden opnieuw gefiltreerd met de Bchnertrechter en de
vacumpomp. Ook deze keer werd de erlenmeyer met demiwater omgespoeld
zodat er zoveel mogelijk kristallen in het filter terecht kwamen.

10
De vaste kristallen die op het filter achtergebleven werden na het filtreren
overgebracht op het horlogeglas en onder een warmtelamp gebracht zodat de
kristallen goed konden drogen. Hierna werden de kristallen opnieuw gewogen.

IR-Spectroscopie
Tijdens de IR-spectroscopie werden 4-aminofenol, zuivere paracetamol en de
zelfgemaakte paracetamol vergleken met behulp van infraroodspectroscopie. De
assistente maakte het IR-apparaat gereed en zij legde een korrel van de
zelfgemaakte paracetamol in een kleine opening op het apparaat. Daarna werd er
een soort pin op gedraaid. De namen van de groepsleden werden ingevoerd in de
computer en vervolgens werd de startknop ingedrukt. In beeld verscheen een
grafiek die de trillingen van het molecuul moest weergeven. Deze grafiek werd
samen met de grafieken van 4-aminofenol en de zuivere paracetamol in een
assenstelsel gezet. Dit assenstelsel is als bijlage toegevoegd. Hierna werd er een
berekening gemaakt door de computer in hoeverre de zelfgemaakte paracetamol
overeenkwam met de zuivere paracetamol.

Dunnelaagchromatografie
Met behulp van dunnelaagchromatografie was de zuiverheid van de zelfgemaakte
paracetamol te onderzoeken.
De opstelling voor de dunnelaagchromatografie werd voorbereid. Als eerste werd er
met potlood een dunne streep gezet op ongeveer 1,5 cm van de onderkant van een
TLC-plaatjes. Op dit lijntje werden drie punten met potlood gezet op een ongeveer
even grote afstand van elkaar. Punt E voor de zelfgemaakte paracetamol, punt P
voor een zuiver paracetamol en punt A voorde beginstof 4-aminofenol. Het papiertje
mocht niet met vingers aangeraakt worden want dat gaf vlekken. Met een
spatelpuntje werd een klein beetje van de zelfgemaakte paracetamol op een
kristalliseerschaaltje aangebracht, waarna er een beetje ethanol aan toegevoegd
werd. Hierna werd er met een cappillair n druppel van deze ontstane oplossing,
n druppel opgeloste zuivere paracetamol en n druppel opgeloste 4-aminofebol
op de juiste stip op het TLC-plaatje aangebracht.
Het plaatje werd vervolgens heel voorzichtig in een glazen potje met dop gezet,
waarin zich loopvloeistof bevond. Het was niet de bedoeling dat de puntjes op de
lijn met de loopvloeistof zouden reageren. Daarom werd er voor gezorgd dat de
loopvloeistof onder de met potlood getekende lijn (dus onder 1,5 cm) startte. De
deksel werd ondersteboven op het potje gezet. Aangezien de loopvloeistof een
sterke geur had moest de TLC in de zuurkast worden uitgevoerd.
Vervolgens moest er worden gewacht totdat de loopvloeistof tot bijna boven aan
het TLC-plaatje was gekomen. Hierna werd onmiddellijk het TLC-plaatje uit het
glazen potje gehaald en met potlood een lijn getekend op de plaats tot waar de
loopvloeistof was gekomen.

11
Daarna werd er even met het plaatje gezwaaid totdat de loopvloeistof verdampt
was. Het TLC-plaatje werd onder een UV-lamp gehouden zodat de vlekken van de
punten E, P en A zichtbaar werden. De punten werden omcirkeld zodat zonder de
UV-lamp nog steeds duidelijk was waar de stippen zich bevonden.Resultaten

Wegingen
Horlogeglas: 34,9,g
Horlogeglas met kristallen: 35,7
Horlogeglas met kristallen na herkristallisatie: 35,5g

Opbrengst
Voor het herkristalliseren hadden we een opbrengst van: 35,7 34,9= 0,80g. Na
het herkristalliseren was dit aantal gedaald tot: 35,5 34,9 = 0,60g.

Aantal mol Azijnzuuranhydride en 4-aminofenol

= m/V m = V
V = 2,2 mL = 1,082 gmL-1 (zie bijlage B.1)
m = 2,2 1,082 = 2,3804g C4H6O3 (l)
Mw(C4H6O3) = 4 12,01 + 6 1,008 + 3 16,00 = 102,088 gmol-1
n (C4H6O3) = 2,3804/102,088 = 0,0233 mol7a
Mw(C6H7NO) = 6 12,01 + 7 1,008 + 1 16,00 + 1 14,01 = 109,13 gmol-1
n (C6H7NO) = 2,00/109,13 = 0,0183 mol7a

Rendement
4-aminofenol : Paracetamol
1
:
1
Mw(C8H9NO2) = 8 12,01 + 9 1,008 + 2 16,00 + 1 14,01 = 151,162 gmol-1
Het maximaal aantal gram paracetamol dat kan ontstaan is dus 0,0183 151,162
= 2,77g . Onze opbrengst was uiteindelijk na het herkristalliseren 0,60g
Onze opbrengst was 0,60g paracetamol en onze maximale opbrengst had 2,77g
kunnen zijn. Hieruit volgt dat ons rendement 0,60/2,77 100% = 21,76%7b
Je kunt niet uitrekenen hoeveel paracetamol je bent verloren tijdens de
herkristallisatie want het opbrengstverlies kan of door het verwijderen van
verontreinigingen in de paracetamol of door de vermindering van de kristallisatie
komen.7c

IR-spectroscopie

9a,b

Uit de gegevens van de IR-spectroscopie is gebleken dat ons zelf gemaakte

paracetamol voor 94,28% overeenkomt met zuivere paracetamol. Dit is waar te
nemen door de spectra van zuivere paracetamol, zelf gemaakt paracetamol en 4aminofenol onder elkaar te zetten en deze te vergelijken. In bijlage C is te zien hoe
de spectra van de zuivere paracetamol en van ons zelfgemaakte paracetamol
overeenkomstige pieken vertonen bij golflengtes van 1320-1210 mm, terwijl bij
deze golflengtes de grafiek van 4-aminofenol echter een ander verloop heeft. Dit is

12
te verklaren door het feit dat het absorptiegebied van de C-O strek van een fenol
bij 1255-1000 mm ligt en die van een carbonzuur bij 1320-1210 mm. Hieruit volgt
dat onze paracetamol dus meer overeenkomt met zuivere paracetamol dan met 4aminofenol, maar het lastig te zien is of er geen 4-aminofenol meer als
verontreiniging aanwezig kan zijn in ons paracetamol.

Dunnelaagchromatografie
Rf-waarden10a
x1 = 3,4 cm
en xv)
x2 = 3,7 cm
x3 = 1,3 cm
xv = 7,8 cm
Rf; E = x1/xv = 3,4/7,8 = 0,44
Rf; P = x2/ xv = 3,7/7,8 = 0,47
Rf; A = x3/xv = 1,3/7,8 = 0,17

(zie bijlage B.2 voor betekenis E,P,A, x1,x2,x3

13

Discussie
Uit de resultaten is gebleken dat onze paracetamol voor 94,28% overeenkwam met
zuivere paracetamol. Ons rendement was echter veel lager: 21,76%. Er zijn
verschillende factoren die een rol hebben gespeeld bij het verliezen van opbrengst:
-

Het warmwaterbad en daarmee de temperatuur waarbij de reactie plaats

heeft gevonden schommelde nogal hevig waardoor de reactie niet optimaal
heeft kunnen plaatsvinden
Het afkoelen na de herkristallisatie verliep een stuk grilliger in vergelijking
met de eerste kristallisatie.
Tijdens het verzamelen van de kristallen uit de erlenmeyer zijn er wat
kristallen naast de Bchnertrechter gevallen en er bleven enkelen achter in
de erlenmeyer
In plaats van de roervlo vooraf te wegen om vervolgens later deze massa van
de totale massa van het horlogeglas, de kristallen en de roervlo af te trekken,
hebben wij de roervlo uit de erlenmeyer gehaald met een pincet en
vervolgens de kleine beetjes kristallen die nog op de roervlo zaten eraf
geschraapt. Hierbij is ook een stuk opbrengst verloren gaan.
Tijdens de herkristallisatie hebben wij een fout gemaakt door de
vacumpomp niet gelijk aan te zetten, dit omdat wij dachten dat de
begeleiders dit hadden gezegd. Hierdoor hebben wij onze meeste opbrengst
verloren

Ook kunnen we uit het IR-spectrum concluderen dat er toch nog onzuiverheden in
ons paracetamol zaten. Dit kan komen door een niet goed uitgevoerde
herkristallisatie of het niet goed omspoelen van het materiaal waardoor de
onzuiverheden in de paracetamol aanwezig bleven. Ook kunnen wij goed zien dat er
in het begin een snelle daling is wat duidt op vochtigheid in de stof, we hadden de
stof langer onder de warmtelamp moeten houden 10b
Voor het maken van zuivere paracetamol is meer geavanceerde apparatuur vereist,
maar wij vinden toch dat we een aardige prestatie hebben geleverd en met ons
zelfgemaakte paracetamol slechts iets meer dan 5% verwijderd waren van 100%
zuivere paracetamol. Ook weten we dat dit veel beter had gekund, maar dat we een
fout hebben gemaakt.

Bronnen
Internet
http://nl.wikipedia.org/wiki/Dunnelaagchromatografie
http://nl.wikipedia.org/wiki/Chemische_synthese

Geschreven bronnen
Pulsar Chemie VWO bovenbouw deel 2: H12 5, H14 1 en 2
Pulsar Chemie VWO bovenbouw deel 3: H19 4
Universiteit Utrecht Synthese van een pijnstiller: paracetamol

14
BINAS havo/vwo Tabel 39B (IR)-Spectrometrie

15

Bijlagen
Bijlage A
Materialenlijst:
In de zuurkast:
- Erlenmeyer (50 mL)
- Bekerglas (50 mL)
- Bekerglas (250 mL 2 maal)
- Maatcilinder (10 mL)
- Maatcilinder (5mL)
- Thermometer
- Kristalliseerschaaltje
- Horlogeglas
- Verwarmingsplaat
- Roervlo
- Afzuig erlenmeyer
- Bchnertrechter
- Filtreerpapier
- Statief met klem
- Spatel, pasteurpipetjes + ballonnetje, thermometer
- Finnpipet + pipetpunten
- Spuitfles met demiwater
- Spuitfles met acethyl en ethanol
- Methanol in water oplossing
Voor synthese:
Azijnzuuranhydride
4-aminofenol
Warmtelamp
IJswater
Voor dunne-laag chromatografie:
Loopvloeistof, TLC-plaatje, potje
Potloden, geodriehoek

16

Bijlage B1
Fysische gegevens
Gegevens van een aantal gebruikte chemicalin bij 20 C en standaard druk, tenzij
anders vermeld. Bron: Physical Constants of Organic Compounds, in CRC
Handbook of Chemistry and Physics, 88th Edition, David R. Lide, ed., CRC
Press/Taylor and Francis, Boca Raton, FL.2007.
Stof

Smeltpunt
(C)
170
187,5
-74,1

Kookpunt
(C )
139,5

1,082

16,64

117,9

Ethylacetaat

-83,8

77,11

Methanol

-97,53

64,6

Ethanol

-114,14

78,29

Aceton

-94,7

56,05

1,044
6
0,900
3
0,791
4
0,789
3
0,784
5

Paracetamol
4-aminofenol
Azijnzuuranhyd
ride
Azijnzuur

Bijlage B2

Dichtheid (g/mL)
1,293

21 oC

Molecuulform
ule
C8H9NO2
C6H7NO
C4H6O3

25 oC

CH3-CO-OH
C4H8O2
CH3-OH
CH3-CH2-OH
CH3-CO-CH3

17

Figuur B2.3 Ons TLC-

plaatje

18

Bijlage C