THUỐC ĐIỀU TRỊ LỌAN NHỊP TIM

Đại cương

Bình thường nút

xoang là ổ tạo nhịp
chính, chỉ huy nhịp
đập của tim theo
một tần số nhất định
thích ứng với mọi
hoạt động sinh lý.
 THUỐC ĐIỀU TRỊ LỌAN NHỊP TIM
Lọan nhịp tim
Sự thay đổi
dãy nối tiếp bình
thường (normal
sequence) của sự
hoạt hóa xung động
điện dẫn đến sự co
thắt cơ tim.

Bất thường
về tốc độ , về vị trí
từ đó các xung động
phát xuất hay về sự
dẫn truyền xuyên
qua cơ tim.
 THUỐC ĐIỀU TRỊ LỌAN NHỊP TIM
Đại cương

Nguyên nhân gây ra lọan nhịp tim

- Các tế bào khởi nhịp thất bại thực hiện chức năng thích hợp
hay do bởi một sự chẹn dẫn truyền qua nút nhĩ thất.

- Xơ vữa mạch, cường giáp hay bệnh phổi lạc nhịp

(ectopic) (những tín hiệu điện nổi lên một cách ngẫu nhiên khác
với vùng khởi nhịp và sau đó tương tranh với những xung động
bình thường).
 THUỐC ĐIỀU TRỊ LỌAN NHỊP TIM
Đại cương

Nguyên nhân gây ra lọan nhịp tim

- Thiếu máu cơ tim, sự phóng thích catecholamine cơ tim dư thừa, dãn

cơ tim và ngộ độc glycoside tim … kích thích những ổ lạc nhịp.

- Khi xung động điện không tắt sau khi tác động (firing) mà tiếp tục tuần
hoàn (circulate) tái kích thích tế bào tim nghỉ ngơi thành khử cực.
[hiện tượng ‘vào lại’ (re-entry)].
Kết quả của sự tái kích thích này có thể là một nhịp sớm, đơn
lẻ hay các cơn nhịp nhanh tâm thất. Các nhịp ‘vào lại’ thì
thường thấy ở xơ vữa mạch vành.
 THUỐC ĐIỀU TRỊ LỌAN NHỊP TIM

Các loại lọan nhịp tim

- Tim đập nhanh

- Tim đập chậm
- Bloc nhĩ thất
- Rung tim (Rung thất, rung nhĩ)
Rung tim
Bloc nhĩ thất hòan tòan
 THUỐC ĐIỀU TRỊ LỌAN NHỊP TIM
Đại cương
Điện sinh lý tim

Tim phụ thuộc vào

sự tích hợp đồng
bộ việc truyền
xung điện và đáp
ứng của mô cơ
tim
Thực hiện
chức năng như
một cái bơm.
Điện thế màng ghi từ một sợi Purkinje và điện tâm đồ
ghi từ một sợi cơ tâm thất
Các pha 0 và 3, điện thế tác động của màng tương ứng với
lần lượt với sóng QRS và T trên điện tâm đồ.
 THUỐC ĐIỀU TRỊ LỌAN NHỊP TIM
Đại cương
Điện sinh lý tim
Phase 0: Na+ nhanh chóng
đi vào tế bào, làm cho tế
bào bị khử cực.
Phase 1 : giảm tốc độ luồng
natri đi vào nhưng ưu đãi luồng
Cl- đi vào và luồng kali đi ra.

Phase 2: Ca2+đi vào chậm, có một dòng kali

đi ra cân bằng với dòng calci đi vào

Phase 3: Ca2+đi vào chậm lại của dòng calci đi vào kèm với dòng kali đi ra. Dòng đi ra
liên tục của kali từ tế bào giữ cho điện thế màng đến mức điện thế nghỉ bình thường.

Phase 4: Na+, K+ và bơm ATP-ase giữ các ion ở nống độ tại chỗ thích hợp của nó.
 THUỐC ĐIỀU TRỊ LỌAN NHỊP TIM
Đại cương
Điện thế tác động (action
potential)

Một chuỗi phối hợp sự

chuyển động các ion: khởi
đầu natri đi vào tế bào,
tiếp theo calci đi vào, và
cuối cùng dòng kali đi ra,
đưa tế bào trở lại tình
trạng nghỉ.

Nhiều tác nhân chống loạn nhịp thể hiện tác

động bằng cách làm thay đổi những dòng ion này
 THUỐC ĐIỀU TRỊ LỌAN NHỊP TIM
PHÂN LOẠI (theo Vaughan Williams)
QUINIDINE

- Được dùng trong loạn nhịp từ 1918

- Alkaloid lấy từ vỏ của cây Cinchona (Rubiacea); hoặc được điều
chế từ quinin
- Đồng phân hữu triền của quinin

Quinidine Sulfate Quinine sulfate

Mặc dù tường tự về cấu trúc nhưng quinidine và

quinine khác nhau đáng kể về tác dụng trên cơ tim.
QUINIDINE

Quinidine sulfat

Cấu trúc: quinidine bao gồm một vòng quinolin và hệ 2 vòng

quinuclidine, với một cầu hydroxymethylen nối 2 thành phần này.

Quinidine có 2 N basic với N của quinuclidine (pKa=11).

(pKa của quinolin là 4,72)

Quinidine luôn được dùng dưới dạng muối tan trong nước. Các
dạng muối bao gồm quinidine sulfat, gluconat, và polygalacturonat
 Quinidine Bisulfate (BP 2013)_

pH of a 1% w/v solution, 2.6 to 3.6

Freely soluble in water and in ethanol
(96%); practically insoluble in ether .
(8R,9S)-6’methoxycinchonan-9- (Muối trung tính, pH acid)
ol hydrogen sulfate

Quinidine Sulfate (BP 2013)

Slightly soluble in water, soluble
in boiling water and in ethanol
(96 per cent), practically
insoluble in acetone.
pH 6.0 to 6.8.
Bis[(S)-[(2R,4S,5R)-5-ethenyl-1-
azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl](6- (Muối base, pH trung tính)
methoxyquinolin-4-yl)methanol] sulfate
Quinidine gluconate

Quinidine có thể dùng IV gưới dạng muối gluconat . Tuy vậy

việc dùng IV thì hiếm. Muối gluconat được dùng đường tiêm
vì tan tốt và ít khả năng kích ứng hơn.
 Quinidine Sulfate

Bis[(S)-[(2R,4S,5R)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-
2-yl](6-methoxyquinolin-4-yl)methanol] sulfate

Sự hấp thu tốt (#95%) được quan sát ở mỗi dạng

sau khi dùng đường uống.
 Quinidine Sulfate Dihydroquinidine

Tạp chất thông thường là dihydroquinidine : tương tự quinidine về

dược lực học và dược động học , tạp chất này mạnh hơn trong chống
loạn nhịp nhưng cũng độc hơn.

Tác dụng phụ thường nhất đi kèm với điều trị bằng quinidine là rối
loạn dạ dày ruột, như buồn nôn, nôn mửa và tiêu chảy.
Quinidine Sulfate
Kiểm nghiệm
Định tính
- Phổ IR, phổ UV - Năng suất quay cực
- Sắc ký lớp mỏng
- Phản ứng Thaleo-erythroquinin
Br OH
Br OH
HO HO HO
N Br N OH N
H H H
H3CO Br2 HO HO
NH4OH O
N N N
OH OH
OH OH
HO HO
O N NH N
H H
O HN
NH3

N N
quinon quinon diimin (xanh)
Quinidine Sulfate
Kiểm nghiệm
Định tính

- Tính chất phát huỳnh quang trong môi trường H2SO4 ở 365 nm.

- Phản ứng tạo tủa với AgNO3, tủa tan trong HNO3 loãng.

- Phản ứng khác của ion SO42- ?

- Năng suất quay cực

Quinidine Sulfate
Tạp liên quan

A. (R)-[(2S,4S,5R)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl](6-
methoxyquinolin-4- yl)methanol (quinine),

B. R = CH = CH2, R’ = H: (S)-[(2R,4S,5R)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl]
(quinolin-4-yl)methanol (cinchonine),

C. R = C2H5, R’ = OCH3: (S)-[(2R,4S,5R)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl](6-

methoxyquinolin-4-yl)methanol (dihydroquinidine).
Quinidine Sulfate

Định lượng

Phương pháp chuẩn độ acid – base trong môi trường

khan với dung dịch chuẩn độ là acid percloric.
Procainamide

4-amino-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamide

- Tác động tương tự quinidine , và tuy vậy procainamide có lẽ hiệu

quả ở những bệnh nhân không đáp ứng với quinidine.

- Khi dùng IV, procain (thuốc tê) tạo ra tác động chống loạn nhịp
nhưng ngắn hạn. Hơn nữa procain không uống được vì T1/2 ngắn
do sự thủy giải hóa học và enzyme (esterase).

Thay nhóm ester bằng amide và sản phẩm tạo thành là

procainamide hoạt tính, kháng lại cả sự thủy giải ester và hóa học.
Procainamid hydroclorid

Kiểm nghiệm
Định tính
- Phổ IR, phổ UV
- Phản ứng của nhóm amin thơm bậc nhất (diazo hóa, azoic hóa)
- Phản ứng định tính ion Cl-

Kiểm tinh khiết

- pH
- Tạp liên quan (sắc ký lớp mỏng)
- Kim loại nặng

Định lượng
- Phép đo nitrit (phương pháp diazo hóa).
Procainamide
Chuyển hóa trong cơ thể

Chất chuyển hóa acetyl hóa cũng có hoạt tính như chất chống loạn
nhịp (men acetyl transferase của gan).

Sự acetyl hóa bị ảnh hưởng mạnh của bản chất gen của từng cá nhân.
Procainamide HCl

Khoảng 20-30% bệnh nhân dùng

procainamide phát triển một hội
chứng lupus cảm ứng bởi thuốc.

Những triệu chứng đi kèm với hội chứng lupus cảm ứng bởi
procainamide giảm tương đối nhanh sau khi ngừng điều trị.

Tuy vậy, người ta không khuyến khích dùng procainamide thời

gian dài
Disopyramide

Disopyramide Phosphate

(2RS)-4-[bis(1-methylethyl)amino]-2-phenyl-2-(pyridin- 2-yl)butanamide dihydrogen phosphate

Dùng đường uống trong điều trị vài loạn nhịp tâm thất và tâm nhĩ.
Tác dụng trên tim thì tương tự quinidine và procainamide.

Khoảng ½ liều uống được tiết dưới dạng không đổi vào nước tiểu;
½ trãi qua sự chuyển hóa ở gan, chủ yếu dạng N-dealkyl tương
ứng. Chất chuyển hóa này giữ lại khoảng ½ hoạt tính chống loạn
nhịp của disopyramide.
 THUỐC ĐIỀU TRỊ LỌAN NHỊP TIM
PHÂN LOẠI (theo Vaughan Williams)
Lidocaine

Lidocaine Hydrochloride

2-(Diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide hydrochloride monohydrate.

Thông thường được dành cho loạn nhịp thất, và thường

dùng cấp cứu trong loạn nhịp thất (rung thất), do tác động
nhanh khi được truyền tĩnh mạch.

Tác động dừng lại nhanh chóng sau khi ngừng truyền.
Lidocaine
(có hoạt tính chống loạn
nhịp tốt nhưng không hữu
ích trong lâm sàng bởi vì
nó trãi qua sự thủy giải
enzyme nhanh chóng).

Dùng đường tiêm, lidocain gắn khoảng 60-70% với protein huyết tương.

Chuyển hóa ở gan nhanh T1/2 # 15-30 phút

deethyl hóa tạo thành monoethylglycinexylide.
thủy giải xúc tác amidase tạo N-ethylglycine và 2,6-dimethylanilin
(2,6-xylidine).
Lidocaine Lidocaine hydrocloride
Action and use
Action and use
Local anaesthetic; Class I
Local anaesthetic; Class I
antiarrhythmic.
antiarrhythmic.
Preparations
Preparation
Lidocaine Gel
Lidocaine Ointment
Lidocaine and Chlorhexidine Gel

Lidocaine Injection

Lidocaine and Adrenaline

Injection/Lidocaine and Epinephrine
Injection
Tocainide
Sử dụng: Tocainide hydrochloride

(Chất chuyển hóa

của lidocaine)

Nhóm α-methyl được tin là

làm chậm tốc độ chuyển
hóa và vì vậy đóng góp vào
hoạt tính đường uống.
Cấu trúc tương đồng α-methyl của
monoethylglycinexylide

Ngược với lidocain, tocainide uống được và có SKD

đường uống tuyệt hảo.

Như lidocain, chất này được dùng để trị loạn nhịp thất.
Mexiletin hydrochlorid So với cấu trúc của Tocainide ?

Mexiletine Capsules
Mexiletine Injection.

(2RS)-1-(2,6-Dimethylphenoxy)propan-2-amine Kiểm nghiệm ?

hydrochloride.

Tương tự cả lidocaine lẫn tocainide về tác động và áp dụng trị liệu.

Dùng chủ yếu để điều trị và ngừa loạn nhịp thất.

Như tocainide, mexilitin hấp thu và có hoạt tính đường uống tốt.
Phenyltoin

5,5-Diphenylimidazolidine-2,4-dione.

- Phenyltoin được dùng uống hay IV

- Tránh tiêm bắp (IM) vì đưa đến hoại tử mô ở vị trí tiêm và sự hấp
thu không đều đặn. Ngoài ra cần tiêm ngắt quảng để tránh viêm tĩnh
mạch trầm trọng.

- Phenyltoin trong chế phẫm tiêm được hòa tan trong chất dẫn có
tính kiềm cao (pH =12) bởi vì phenyltoin là một acid yếu và có tính
tan rất kém ở dạng không ion hóa của nó.
 THUỐC ĐIỀU TRỊ LỌAN NHỊP TIM
PHÂN LOẠI (theo Vaughan Williams)
Flecainide
Flecainide Acetate

N-[(RS)-(Piperidin-2-ylmethyl)]-2,5-bis(2,2,2-
trifluoroethoxy)benzamide acetate.

- Flecainide là một dẫn chất benzamide được Fluoro hóa

- Flecainide được FDA chấp thuận để điều trị loạn nhịp thất.

Như những tác nhân khác flecainide có thể tạo tác dụng phụ.
Trầm trọng nhất là khuynh hướng của flecainide làm trầm trọng
thêm loạn nhịp đang tồn tại và cảm ứng loạn nhịp mới. Mặc dù
< 10% bệnh nhân bị tác dụng này, nhưng nó có thể đe dọa mạng
sống. Do đó nên bắt đầu điều trị tại bệnh viện
- Dạng bào chế: Tiêm, viên uống
Encainide

4-methoxy-N-[2-(1-methyl-2-piperidin-
1-ylethyl)phenyl]benzamide

Dẫn chất benzamide khác với tính chất dược lý tương tự

flecainide, nhưng ít tác động xấu đến cơ tim (less negative
inotropic effect).
Propafenone
Propafenone
Hydrochloride
1-[2-[(2RS)-2-Hydroxy-3-(propylamino)propoxy]phenyl]-3-
phenylpropan-1-one hydrochloride.

Chất này có cấu trúc liên quan liên quan đến các chất chẹn thụ thể β
adrenergic.
Được dùng chủ yếu cho loạn nhịp trên thất và loạn nhịp (uống, tiêm).

Cấu trúc tổng quát của các thuốc chẹn β

 Moricizine

Ethyl [10-(3-morpholin-4-ylpropanoyl)-10H-phenothiazin-2-yl]carbamate

Chất tương đồng phenothiazine, có cùng tác động điện sinh lý trên
tim của những thuốc chống lọan nhịp IC khác.

Mặc dù half-life ngắn sau khi uống, nhưng tác dụng chống loạn nhịp
của nó có thể kéo dài nhiều giờ, điều này cho thấy chất chuyển hóa
của nó có hoạt tính.
 THUỐC ĐIỀU TRỊ LỌAN NHỊP TIM
PHÂN LOẠI (theo Vaughan Williams)
 THUỐC ĐIỀU TRỊ LỌAN NHỊP TIM
PHÂN LOẠI(theo Vaughan Williams)
Nhóm II

Propranolol
Propranolol là điển hình của nhóm này

- Dùng để điều trị loạn nhịp trên thất bao gồm rung nhĩ, tim
đập nhanh trên thất kịch phát.

- Propranolol cũng hiệu quả trong trường hợp loạn nhịp gây
bởi digitalis.

Chống chỉ định của propranolol ?

 Propranolol HCl

(2RS)-1-[(1-Methylethyl)amino]-3-(naphthalen-1-yloxy)propan-2-ol hydrochloride.

Preparations

Prolonged-release Propranolol Capsules

Propranolol Injection

Propranolol Tablets
Kiểm nghiệm ?
 THUỐC ĐIỀU TRỊ LỌAN NHỊP TIM
PHÂN LOẠI (theo Vaughan Williams)
Bretylium
Bretylium tosilate

2-Bromobenzyl-N-ethyldimethylammonium-p-toluenesulfonate

Cấu trúc bậc 4, lúc đầu dùng điều trị cao huyết áp do ức chế tận cùng
hậu hạch giao cảm phóng thích nor adrenailn (1959)

1965: phát hiện được tính chất loạn nhịp tim được xếp vào nhóm II
và cả nhóm III

Chủ yếu dùng bằng đường tiêm (IM hay IV).

Được dùng như là chất chống loạn nhịp trong trường hợp cấp
cứu khi các chất khác như lidocain hay procainamide thất bại.

Tác dụng phụ chính đi kèm với bretylium tosilat là hạ huyết áp,
bao gồm hạ HA thế đứng, có thể rất trầm trọng.
 Amiodarone
Amiodarone Hydrochloride
Tổng hợp 1961

Tác nhân chẹn kênh K+ (2-Butylbenzofuran-3-yl)[4-[2-(diethylamino)ethoxy]-3,5-

diiodophenyl]methanone hydrochloride.

Có tác dụng chống loạn nhịp tương tự bretylium.

Amiodarone FDA chấp thuận (1970) cho điều trị loạn nhịp thất đe
dọa đến tính mạng mà trơ với những thuốc khác.

Những nghiên cứu lâm sàng chỉ rằng nó là tác nhân mới nhóm III đầy
hứa hẹn.

Tuy nhiên độc tính trầm trọng của nó làm cho nó trở thành lựa chọn
cuối cùng.
Amiodarone
Amiodarone Hydrochloride

Tổng hợp 1961

(2-Butylbenzofuran-3-yl)[4-[2-(diethylamino)ethoxy]-3,5-
diiodophenyl]methanone hydrochloride.

- Cấu trúc rất hydrophobic nên thuốc dễ Tác dụng phụ:

ứ đọng nhiều trong các tổ chức nhất là
mỡ, gan,tim, phổi...Do đó amiodaron có
tác dụng kéo dài, thời gian để thuốc
cân bằng ổn định cũng dài và thuốc
được đào thải chậm
- Thời gian bán thải 13-52 ngày
- Đường uống có tác dụng chậm sau 2-3
ngày, kéo dài trên 1 tháng sau khi
ngừng uống
- IV tác dụng sau 30 phút, tồn tại 1-3 giờ
- Nhịp tim chậm, giảm sức
co bóp cơ tim, hạ HA
- Rối loạn trên da những
chỗ tiếp xúc với ánh sáng
- Dùng lâu dài thuốc ứ đọng
ở giác mạc, rối loạn thị
giác.
- Rối loạn chức năng tuyến
giáp.
- Bệnh phổi kẽ lan tỏa
- Run rẩy
 THUỐC ĐIỀU TRỊ LỌAN NHỊP TIM
PHÂN LOẠI (theo Vaughan Williams)
 Bepridil

X
Mibefradil

Rút khỏi thị trường 8/6/1998 (1

năm sau khi FDA chấp thuận) do
tương tác thuốc gây chết người. Diltiazem
 Verapamil Hydrochloride

Preparations
(2RS)-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-[[2-(3,4-
Verapamil Injection dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino]-2-(1-
methylethyl)pentanenitrile hydrochloride.
Verapamil Tablets
Kiểm nghiệm ?
Prolonged-release
Verapamil Capsules

Prolonged-release
Verapamil Tablets