Thuốc tim mạch

Phân loại các thuốc tim mạch

• Thuốc chống loạn nhịp tim

• Thuốc trợ tim

• Thuốc chống đau thắt ngực

• Thuốc chống tăng huyết áp

• Thuốc làm hạ mức lipid trong máu

Phân loại các thuốc tim mạch

• Thuốc chống loạn nhịp tim

• Thuốc trợ tim

• Thuốc chống đau thắt ngực

• Thuốc chống tăng huyết áp

• Thuốc làm hạ mức lipid trong máu

 Thuốc chống loạn nhịp tim
Nhóm 1: Thuốc ức chế kênh Na+, ổn định màng

Nhóm 2: Thuốc phong bế beta-adrenergic

Phân
Nhóm 3: Thuốc làm giảm lưu thông K+
loại

Nhóm 4: Thuốc phong bế kênh calci

Nhóm 5: Thuốc tác động theo cơ chế khác

(phân loại của Vaughan- Williams)
 Nhóm 1: thuốc ức chế kênh Na+

Làm chậm sự dẫn truyền điện trong tim, ổn định màng

Nhóm Tác dụng Các thuốc Chỉ định

I(a) Kéo dài tái phân Quinidin, procainamid, Rung nhĩ, loạn
Phân
cực disopyramid nhịp thất
loại
I(b) Rút ngắn thời gian Lidocain, mexiletin, Loạn nhịp thất
tái phân cực tocainid, phenytoin

I(c) Ít có tác dụng lên Encainid, flecainid, Reentry nốt AV,

sự tái phân cực propafenon, moricizin loạn nhịp tâm
thất
 Nhóm 1: thuốc ức chế kênh Na+

• Các thuốc được xếp thứ hạng sử dụng:

STT HOẠT CHẤT BIỆT DƯỢC

1 Moricizine Ethmozine

2 Disopyramide Norpace CR

3 Phenytoin Phenytoin sodium, Prompt

4 Propafenone Rythmol SR

5 Flecainide Tambocor

6 Mexiletine Mexitil
 O

MORICIZINE O
(ethyl N-[10-(3-morpholin-4- H

ylpropanoyl)phenothiazin-2-yl]carbamate) N N O CH3

O
S

• Moricizine là một phenothiazin, dạng dược dụng hydroclorid

• Bột kết tinh trắng, nhiệt độ nóng chảy 156,5oC

• Độ hòa tan 0,457mg/L

• Nhân thơm

• N bậc 3

• Nhóm amid, ester

• H linh động
 O

N
MORICIZINE
O
(ethyl N-[10-(3-morpholin-4- H

ylpropanoyl)phenothiazin-2-yl]carbamate) N N O CH3

O
S

• Moricizine hoạt động bằng cách ức chế dòng natri vào tế bào
cơ tim

• Moricizine có hoạt tính gây tê cục bộ mạnh và tác dụng ổn

định màng

• Giảm tính kích thích, làm giảm tốc độ dẫn truyền và tính tự
động do nút nhĩ thất (AV)
 H2C=HC
H

N
HO
Quinidin H3CO
H
H

.H2SO4.2H2O

N
2

• Là alcaloid của cây canhkina • Khó tan trong nước, tan trong

• Đồng phân đối quang của quinin ethanol

• Carbon bất đối
• Dạng dược dụng: gluconat,
• 2 ni tơ có tính base
hydroclorid, sulfat
• Tính acid của H2SO4 kết hợp
• Bột kết tinh trắng hình kim, vị rất
• Dây nối đôi làm mất màu nước
đắng
brom
 H2C=HC
H

N
Quinidin HO

H
H

H3CO .H2SO4.2H2O

N
2

• Dây nối đôi làm mất màu nước brom:

O N

H3CO O N
Br2 Amoniac

N N N
Màu xanh vàng Tua xanh
 H2C=HC
H

Quinidin HO
N
H
H
H3CO .H2SO4.2H2O

N
2

• Chỉ định: loạn nhịp tim, đặc biệt loạn nhịp tâm nhĩ

• Thuốc chống loạn nhịp phân nhóm I(a)

Procainamid hydroclorid
H
C2H5
H2N C N CH2 CH2 N .HCl

C2H5
O

• Bột kết tinh màu trắng; rất tan trong nước, ethanol

• Nóng chảy 166 - 170oC

• Amin thơm bậc 1

• Ni tơ bậc 3

• HCl kết hợp

• UV, IR
Procainamid hydroclorid H
C2H5
H2N C N CH2 CH2 N .HCl

C2H5
O
Tổng hợp:
Cl H2N CH2CH2 N(Et)2
O2N C O2N C NHCH2CH2N(Et)2
HCl
O O

+H

H2N C NHCH2CH2N(Et)2. HCl + HCl

H2N C NHCH2CH2N(Et)2
O
O

• Tác dụng:
- Chống loạn nhịp tim nhanh hơn quinidin
- Hiệu quả cả trong loạn nhịp tâm nhĩ và thất
 Thuốc chống loạn nhịp tim
Nhóm 1: Thuốc ức chế kênh Na+, ổn định màng

Nhóm 2: Thuốc phong bế beta-adrenergic

Phân
Nhóm 3: Thuốc làm giảm lưu thông K+
loại

Nhóm 4: Thuốc phong bế kênh calci

Nhóm 5: Thuốc tác động theo cơ chế khác

(phân loại của Vaughan- Williams)
 Thuốc chống loạn nhịp tim

Nhóm 2: Thuốc phong bế beta-adrenergic

Phân
Atenolol, propranolol (thuốc hủy giao cảm): tác
loại
dụng chọn lọc trên thụ thể β1 (β1, β2) adrenergic
làm giảm lưu lượng tim và tính co bóp cơ tim
 Thuốc chống loạn nhịp tim
Nhóm 1: Thuốc ức chế kênh Na+, ổn định màng

Nhóm 2: Thuốc phong bế beta-adrenergic

Phân
Nhóm 3: Thuốc làm giảm lưu thông K+
loại

Nhóm 4: Thuốc phong bế kênh calci

Nhóm 5: Thuốc tác động theo cơ chế khác

(phân loại của Vaughan- Williams)
 Thuốc chống loạn nhịp tim

Phân
Nhóm 3: Thuốc làm giảm lưu thông K+
loại

Thuốc có tác dụng làm giảm dẫn truyền điện tim:

bretylium, amiodaron
 I

O C4H9 O CH2CH2N(C2H5)2. HCl

Amiodaron hydroclorid
C
I
O

• Bột kết tinh trắng, biến màu chậm ngoài ánh sáng

• Tan ít trong nước, ethanol

• Tan trong methanol, methylen clorid

• Nhiệt độ nóng chảy 159-163oC

• Hấp thụ UV ở bước sóng cực đại 242 nm

 I

O C4H9 O CH2CH2N(C2H5)2. HCl

Amiodaron hydroclorid
C
I
O
• Ni tơ bậc 3

• HCl kết hợp

• Iod hữu cơ

• Định lượng: đo kiềm trong môi trường khan

• Chỉ định:

Điều trị loạn nhịp tâm nhĩ và thất

Tác dụng kéo dài do sản phẩm chuyển hóa còn tác dụng

Tiêm hoặc uống

 Thuốc chống loạn nhịp tim
Nhóm 1: Thuốc ức chế kênh Na+, ổn định màng

Nhóm 2: Thuốc phong bế beta-adrenergic

Phân
Nhóm 3: Thuốc làm giảm lưu thông K+
loại

Nhóm 4: Thuốc phong bế kênh calci

Nhóm 5: Thuốc tác động theo cơ chế khác

(phân loại của Vaughan- Williams)
 Thuốc chống loạn nhịp tim

Phân
loại

Nhóm 4: Thuốc phong bế kênh calci

Học trong nhóm thuốc điều trị tăng huyết áp

Phân loại các thuốc tim mạch

• Thuốc chống loạn nhịp tim

• Thuốc trợ tim

• Thuốc chống đau thắt ngực

• Thuốc chống tăng huyết áp

• Thuốc làm hạ mức lipid trong máu

 Thuốc trợ tim
• Là thuốc dùng điều trị suy tim

• Suy tim là trạng thái cung lượng tim không đáp ứng với nhu cầu
cơ thể về oxy

• Dấu hiệu suy tim:

Thở gấp, đặc biệt khi nằm

Mệt mỏi, kiệt sức

Ho hay thở khò khè

Sưng bàn chân, mắt cá chân, cẳng chân

Tăng cân do tích tụ dịch

Nhầm lẫn, không suy nghĩ sáng suốt

 Thuốc trợ tim
• Nguyên nhân suy tim chủ yếu là bệnh động mạch vành, động
mạch cung cấp máu cho cơ tim bị hẹp do chất béo tích tụ

• Các yếu tố nguy cơ:

Các khiếm khuyết bẩm sinh của tim

Cao huyết áp

Bệnh lý van tim

Các bệnh cơ tim

Béo phì, tiểu đường

Lạm dụng bia rượu, thuốc…

 Thuốc trợ tim
Phân loại suy tim theo hội tim mạch học New York
• Suy tim độ I: bệnh nhân có bệnh tim nhưng không có triệu chứng
cơ năng nào, vẫn hoạt động và sinh hoạt thể lực gần như bình
thường
• Suy tim độ II: các triệu chứng cơ năng chỉ xuất hiện khi gắng sức
nhiều. Bệnh nhân có giảm nhẹ các hoạt động thể lực
• Suy tim độ III: các triệu chứng cơ năng xuất hiện khi gắng sức ít.
Hạn chế nhiều các hoạt động thể lực
• Suy tim độ IV: các triệu chứng cơ năng tồn tại thường xuyên ngay
cả lúc nghỉ ngơi.
 Thuốc trợ tim
Phân loại suy tim trên lâm sàng

• Suy tim độ I: khó thở nhẹ nhưng gan chưa sờ thấy

• Suy tim độ II: Hiện tượng khó thở mức độ vừa, gan to dưới
bờ sườn vài cm

• Suy tim độ III: khó thở nhiều, gan to gần sát rốn nhưng khi
điều trị gan có thể nhỏ lại

• Suy tim độ IV: khó thở thường xuyên, gan luôn to nhiều
mặc dù đã được điều trị
 Thuốc trợ tim
Thuốc điều trị suy tim phân loại theo cách 1:

• Điều trị các nguyên nhân gây suy tim

• Thuốc tăng sức co bóp cơ tim (thuốc trợ tim)

• Thuốc làm tăng đào thải muối nước (lợi tiểu)

• Thuốc làm giảm tiền gánh và hậu gánh: thuốc ức chế men
chuyển, thuốc làm giãn cơ trơn động mạch (hydrazin) làm
giảm hậu gánh

• Thuốc chống đông máu: heparin, kháng vitamin K

 Thuốc trợ tim
Thuốc điều trị suy tim có thể phân loại cách 2:

• Thuốc ức chế men chuyển (ACE)

• Thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II

• Thuốc ức chế Angiotensin-Receptor Neprilysin

• Thuốc chẹn kênh beta adrenergic

• Thuốc đối kháng Aldosterone

• Hydralazine và isosorbide dinitrate (đặc biệt có lợi cho người Mỹ

gốc Phi bị suy tim)

• Thuốc lợi tiểu

 Thuốc trợ tim
• Thuốc ức chế men chuyển (ACE):
Captopril (Capoten)
Enalapril (Vasotec)
Fosinopril (Monopril)
Lisinopril (Prinivil, Zestril)
Perindopril (Aceon)
Quinapril (Accupril)
Ramipril (Altace)
Trandolapril (Mavik)
 Thuốc trợ tim
• Thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II:

Candesartan (Atacand)

Losartan (Cozaar)

Valsartan (Diovan)

• Thuốc ức chế Angiotensin-Receptor Neprilysin:

Sacubitril/valsartan
 Thuốc trợ tim
• Thuốc chẹn kênh beta adrenergic:
Bisoprolol (Zebeta)
Metoprolol succinate (Toprol XL)
Carvedilol (Coreg)

• Thuốc đối kháng Aldosterone:

Spironolactone (Aldactone)

Eplerenone (Inspra)
 Thuốc trợ tim
• Thuốc lợi tiểu:
Furosemide (Lasix)
Bumetanide (Bumex)
Torsemide (Demadex)
Chlorothiazide (Diuril)
Amiloride (Midamor Chlorthalidone (Hygroton)
Hydrochlorothiazide or HCTZ (Esidrix, Hydrodiuril)
Indapamide (Lozol)
Metolazone (Zaroxolyn)
Triamterene (Dyrenium)
 Thuốc trợ tim
O

CH3
Digitoxin OH
H
OH
CH3 H
HO H3C O O
H OH
H3C O O H3C O H O
H H
OH

• Glycosid tim của cây dương địa hoàng

• Genin: digitoxigenin, đường: digitoxose

• Hòa tan trong ethanol 60%, thêm acid dinitrobenzoic, NaOH

loãng xuất hiện màu tím

• Dung dịch trong acid acetic khan/FeCl3, tiếp xúc H2SO4 đậm đặc
xuất hiện màu xanh
 Thuốc trợ tim O

Digitoxin OH
H
OH
CH3 H
CH3

HO H3C O O

Cơ chế: H3C O O H3C O H O

H OH

H H
OH
+ Ức chế bơm màng Na-K-
ATPase, làm tăng nồng độ Na+ và Ca+2
nội bào, Ca+2 trong tế bào tăng lên thúc
đẩy hoạt hóa các protein co bóp (actin,
myosin)
+ Làm tăng độ dốc của quá
trình khử cực pha 4, rút ngắn thời gian
tồn tại của điện thế hoạt động và giảm
điện thế cực đại tâm trương
 Thuốc trợ tim O

CH3
OH OH
H CH3 H
Digitoxin HO H3C O O
H OH
H3C O O H3C O H O
H H
OH

• Định lượng: tạo màu với dung dịch natri picrat kiềm, tiến
hành đo quang ở 495 nm

• Chỉ định: suy tim, tác dụng chậm kéo dài 14 ngày
 Thuốc trợ tim
H
O N
Amrinon
H2N

• Thuốc trợ tim tổng hợp hóa học N

• Tác dụng tăng co bóp cơ tim, giãn mạch

• Chỉ định: suy tim, điều trị thời gian ngắn

• Cơ chế: ức chế phosphodiesterase (PDE3), dẫn đến tăng
cAMP và cGMP, làm tăng dòng canxi vào trong tế bào, tăng
tác dụng co bóp
 Thuốc trợ tim
H
O N
Amrinon
H2N
N

• IR, UV đặc trưng

• Nhân pyridin tính base yếu

• H linh động có tính acid yếu

• Amin thơm bậc 1

Phân loại các thuốc tim mạch

• Thuốc chống loạn nhịp tim

• Thuốc trợ tim

• Thuốc chống đau thắt ngực

• Thuốc chống tăng huyết áp

• Thuốc làm hạ mức lipid trong máu

 Thuốc chống đau thắt ngực

• Đau thắt ngực là đau ở vùng ngực mà nguyên nhân do cơ tim

không được cung cấp đủ oxy hoặc nhu cầu oxy của cơ tim cao

• Thuốc có tác dụng làm tăng dòng máu đến cơ tim hoặc làm
giảm nhu cầu oxy của cơ tim

• Thuốc có tác dụng điều trị triệu chứng: làm giảm số lần, thời
gian, mức độ đau, phòng hoặc làm chậm nguy cơ nhồi máu cơ
tim.
Thuốc chống đau thắt ngực

• Phân loại:

Các hợp chất nitrat hữu cơ

Các thuốc chẹn beta

Các thuốc chẹn kênh calci

 Thuốc chống đau thắt ngực
• Nitroglycerin, isosorbit dinitrat, erythrityl tetranitrat, amyl nitrit

• Cơ chế tác dụng: giãn cơ trơn mạch máu, làm giãn động mạch vành

H2C ONO2

Nitroglycerin HC ONO2

H2C ONO2

• Lỏng sánh như dầu, màu vàng nhạt, vị ngọt

• Dễ cháy, nổ khi va chạm hoặc nhiệt độ
• Dễ phân hủy khi tiếp xúc tia tử ngoại
 Thuốc chống đau thắt ngực
H2C ONO2

Nitroglycerin HC ONO2

H2C ONO2

• Thủy phân nitroglycerin thành nitrat và glycerin tương ứng

• Nitrat: tác dụng với acid 2,4- phenoldisulfonic tạo màu
vàng cam, thêm amoniac chuyển sang đỏ
O
SO3H O2N SO3H SO3NH4
H4NO N
+ HNO3 + NH4OH

HO HO O
SO3H SO3H SO3NH4
 Thuốc chống đau thắt ngực
H2C ONO2

Nitroglycerin HC ONO2

H2C ONO2

• Glycerin được xác định bằng phản ứng tạo acrolein mùi khó chịu:

NaHSO4, to
C3H5(OH)3 H2C CH CHO
 Thuốc chống đau thắt ngực
Nitroglycerin
 Thuốc chống đau thắt ngực
H2C ONO2

Nitroglycerin HC ONO2

H2C ONO2

• Nitroglycerin nhờ men aldehyde dehydrogenase trong ty thể

(mtALDH) chuyển thành nitric oxide (NO), hoạt hóa enzyme
guanylate cyclase, dẫn đến tăng cGMP, sự khử phosphoryl của chuỗi
nhẹ myosin của cơ trơn, gây thư giãn và tăng lưu lượng máu trong
tĩnh mạch, động mạch và mô tim, giảm công việc của tim, giảm huyết
áp, giảm các triệu chứng đau thắt ngực và tăng lưu lượng máu đến
cơ tim.
 Thuốc chống đau thắt ngực
H2C ONO2

Nitroglycerin HC ONO2

H2C ONO2

• Định lượng: đo quang sau khi tạo màu với acid phenolsulfonic
• Chỉ định:
Phòng và điều trị bệnh đau thắt ngực
Điều trị suy tim và nhồi máu cơ tim
Phân loại các thuốc tim mạch

• Thuốc chống loạn nhịp tim

• Thuốc trợ tim

• Thuốc chống đau thắt ngực

• Thuốc chống tăng huyết áp

• Thuốc làm hạ mức lipid trong máu

Thuốc điều trị bệnh tăng huyết áp

• Tăng huyết áp là bệnh trong đó huyết áp tâm thu từ 140mmHg;

huyết áp tâm trương từ 90mmHg trở lên
• Tăng huyết áp dẫn đến các nguy cơ:
Tai biến mạch máu não
Nhồi máu cơ tim
Suy tim
Bệnh về mắt
Suy thận
Xơ vữa động mạch
Thuốc điều trị bệnh tăng huyết áp
• Phân loại tăng huyết áp theo Hiệp hội tim mạch Hòa Kỳ:
 Thuốc điều trị bệnh tăng huyết áp
Thuốc tác dụng trên hệ thống renin- angiotensin

Thuốc chẹn kênh calci

Thuốc chống tăng huyết áp tác dụng trên TKTW

Phân
loại Thuốc giãn mạch trực tiếp

Thuốc chẹn kênh beta-adrenergic

Thuốc hạ lipid máu

Thuốc lợi tiểu

 Thuốc điều trị bệnh tăng huyết áp
Thuốc tác dụng trên hệ thống renin- angiotensin

Thuốc chẹn kênh calci

Thuốc chống tăng huyết áp tác dụng trên TKTW

Phân
loại Thuốc giãn mạch trực tiếp

Thuốc chẹn kênh beta-adrenergic

Thuốc hạ lipid máu

Thuốc lợi tiểu

Thuốc tác dụng trên hệ thống renin- angiotensin

Aliskiren
(thuốc mới)

Benazepril
Captopril
Enalapril…

Losartan
Cadesartan…

(Giãn mạch, hạ huyết áp)

(Co mạch, tăng huyết áp)
Thuốc tác dụng trên hệ thống renin- angiotensin
Thuốc ức chế men chuyển ACE

Hoạt chất Biệt dược

Benazepril hydrochloride Lotensin*
Captopril Capoten*
Enalapril maleate Vasotec*
Fosinopril sodium Monopril*
Lisinopril Prinivel*, Zestril*
Moexipril Univasc*
Perindopril Aceon*
Quinapril hydrochloride Accupril*
Ramipril Altace*
Trandolapril Mavik*
Benazepril hydrochloride Lotensin*
Thuốc tác dụng trên hệ thống renin- angiotensin

Thuốc chẹn thụ thể angiotensin II

Hoạt chất Biệt dược

Candesartan Atacand*

Eprosartan mesylate Teveten*

Irbesarten Avapro*

Losartan potassium Cozaar*

Telmisartan Micardis*

Valsartan Diovan
Thuốc tác dụng trên hệ thống renin- angiotensin

CH3
Captopril N CO C CH2SH
H
COOH

• Bột kết tinh trắng ngà, biến màu chậm ngoài không khí

• Dễ tan trong nước, methanol, tan trong dung dịch kiềm loãng

• Có góc quay cực riêng

• Nóng chảy ở 105- 108oC

Thuốc tác dụng trên hệ thống renin- angiotensin
CH3
Captopril N CO C CH2SH
H
COOH

• Tính acid: tan trong dung dịch kiềm cho tác dụng với muối tạo
muối mới. Định lượng bằng phương pháp đo kiềm

• Tính khử: do nhóm sulfhydryl, định lượng bằng phương pháp

đo iod
H H
I2
C S H C S H + I-

H H O
Thuốc tác dụng trên hệ thống renin- angiotensin
CH3
Captopril N CO C CH2SH
H
COOH
• Nhược điểm:
Nhóm thiol hoạt động (-SH) dễ gây kích ứng, mẫn ngứa,
ho về ban đêm
Uống có cảm giác vị sắt ở lưỡi, lưỡi đen
Tác dụng ngắn do nhóm thiol dễ bị oxi hóa
• Công dụng: điều trị tăng huyết áp, suy tim, nhồi máu cơ tim,
bệnh thận do đái tháo đường
Thuốc tác dụng trên hệ thống renin- angiotensin

H COOC2H5

Enalapril N CO C C CH2CH2
H
CH3
CHCOOH
CHCOOH
COOH

• Bột kết tinh trắng, tan trong dung dịch kiềm loãng

• UV, IR đặc trưng, góc quay cực riêng

• Tính acid: định lượng bằng phương pháp trung hòa

• Phần maleat: làm mất màu nước brom

Thuốc tác dụng trên hệ thống renin- angiotensin

H COOC2H5
H
Enalapril maleat N CO C N C CH2CH2
H
CHCOOH
CH3 CHCOOH
COOH

• Tiền thuốc, vào cơ thể giải phóng enalapril hoạt tính

• Chỉ định: tăng huyết áp, điều trị suy tim

 Thuốc điều trị bệnh tăng huyết áp
Thuốc tác dụng trên hệ thống renin- angiotensin

Thuốc chẹn kênh calci

Thuốc chống tăng huyết áp tác dụng trên TKTW

Phân
loại Thuốc giãn mạch trực tiếp

Thuốc chẹn kênh beta-adrenergic

Thuốc hạ lipid máu

Thuốc lợi tiểu

 Thuốc chẹn kênh calci
Là những
thuốc có tác
Ngoài tế bào
dụng phong
bế kênh calci
ở cơ trơn
mạch máu gây
giãn mạch,
giảm lực co Trong tế bào
của cơ tim, hạ
huyết áp Ca2+ Co mạch
Ca2+ Ca2+ tăng huyết áp
Ca2+
 Thuốc chẹn kênh calci
Nifedipine
Amlodipine
Verapamil
Diltiazem Ngoài tế bào

Trong tế bào

Giãn mạch
Ca2+ Co mạch
hạ huyết áp
Ca2+ Ca2+ tăng huyết áp
Ca2+
 Thuốc chẹn kênh calci

• Nhóm 1: dẫn chất phenylalkyl amines: verapamil

Phân • Nhóm 2: dẫn chất benzothiazepines: diltiazem

loại
• Nhóm 3: dẫn chất của dihydropyridines: nifedipine,
amlodipine, nicardipine, isradipine
 Thuốc chẹn kênh calci
Hoạt chất Biệt dược
Amlodipine besylate Norvasc*, Lotrel*
Bepridil Vasocor*
Cardizem CD*, Cardizem SR*,
Diltiazem hydrochloride
Dilacor XR*, Tiazac*
Felodipine Plendil*
Isradipine DynaCirc*, DynaCirc CR*
Nicardipine Cardene SR*
Nifedipine Adalat CC*, Procardia XL*
Nisoldipine Sular*
Calan SR*, Covera HS*, Isoptin SR*,
Verapamil hydrochloride
Verelan*
Amlodipine besylate Norvasc*, Lotrel*
Bepridil Vasocor*
 Dẫn chất của dihydropyridines

• Là các dẫn chất của 1,4 dihydropyridin

R(2', 3')
• R(2’, 3’) gốc R có thể gắn vào vị trí 2’ hoặc 3’
(5)R R(3)
• Cấu trúc 1,4 dihydropyridin quyết định hoạt
tính (>N-H) đóng vai tro quan trọng, tính khử (6)R N R(2)
H
dễ bị oxi hóa thành pyridin

• Vị trí 3,5 nhóm ester ảnh hưởng đến hoạt lực giãn mạch; R3, R5
khác nhau hiệu lực cao hơn R3 = R5
• Nhóm thế ở nhân phenyl hiệu lực: ortho>meta>para
 Dẫn chất của dihydropyridines

• Vị trí 2,6 nhóm thế ảnh hưởng đến hiệu lực:

cồng kềnh tác dụng kéo dài

• Tính base yếu do hiệu ứng liên hợp nhóm R(2', 3')
carbonyl, định lượng được bằng pp đo acid
(5)R R(3)
trong môi trường khan

• Hấp thụ UV (6)R N R(2)

H
• R(2’, 3’) thường là nhóm nitro, dễ bị khử hóa
sang amin thơm

• Ít tan trong nước, tan trong dung dịch acid

loãng
 Dẫn chất của dihydropyridines
• Định lượng:

Đo acid trong môi trường khan

Phương pháp đo ceri: dd chuẩn ceri R(2', 3')

amoni sulfat 0,1M (chất oxi hóa) (dihydropyridin (5)R R(3)

bị oxi hóa thành pyridin)
(6)R N R(2)
Phương pháp HPLC H

• Tác dụng KMM:

Giãn mạch gây hạ huyết áp quá mức khi

không có điều chỉnh liều (dùng kéo dài): hoa
mắt, chóng mặt, đau đầu, phù ngoại vi
 Dẫn chất của dihydropyridines
Amlodipin Nifedipin

Cl NO2
H3COOC COOC2H5 H3COOC COOCH3

H3C N CH3
H3C N CH2OCH2CH2NH2
H
H
So sánh hai thuốc về:

• Cấu trúc

• Hoạt lực

• Thời gian tác dụng

• Ứng dụng trong lâm sàng?

 Dẫn chất của dihydropyridines

Nifedipin
• Bột kết tinh màu vàng, biến màu khi tiếp xúc ánh sáng bước sóng
ngắn, tan trong ethanol, methanol, ether

• Hấp thụ UV NO2

H3COOC COOCH3
• Nitro thơm: khử hóa tạo amin thơm
H3C N CH3
• 1,4 dihydropyridin: oxi hóa thành pyridin H

• Tác dụng: phong bế kênh calci cơ trơn mạch máu gây giãn mạch,
hạ huyết áp. Điều trị tăng huyết áp, đau thắt ngực
 Dẫn chất của dihydropyridines
Amlodipin
• Bột kết tinh màu vàng, biến màu khi tiếp xúc ánh sáng bước sóng
ngắn, tan trong ethanol, methanol, ether
Cl
• Hấp thụ UV H3COOC COOC2H5

• 1,4 dihydropyridin: oxi hóa thành pyridin H3C N CH2OCH2CH2NH2

H
• Cl hữu cơ

• Vị trí 2 nhóm chức cồng kềnh, tác dụng chậm kéo dài

• R3, R5 khác nhau hiệu lực tác dụng cao hơn

 Dẫn chất phenylalkyl amines
Verapamil
• Chất lỏng sánh màu vàng; không tan trong
nước; ít tan trong hexan; tan trong
benzen, ete; hòa tan tự do trong ethanol,
aceton, etyl acetat, cloroform O
H3C CH3 CH3

• Điểm sôi 243-246oC

N
C CH3
N O

• Độ nóng chảy < 25oC CH3

• Hấp thụ UV H3C

O

• N bậc 3 O
CH3
 Dẫn chất benzothiazepines
Diltiazem H3C
N
CH3

• Bột tinh thể trắng

CH3 O N
• Bị phân hủy khi đun nóng
O
O
• Hòa tan trong methanol và cloroform S

• Hấp thụ UV

• N bậc 3
O

• Nhóm ester CH3

• Bảo quản trong tủ lạnh

 Thuốc điều trị bệnh tăng huyết áp
Thuốc tác dụng trên hệ thống renin- angiotensin

Thuốc chẹn kênh calci

Thuốc chống tăng huyết áp tác dụng trên TKTW

Phân
loại Thuốc giãn mạch trực tiếp

Thuốc chẹn kênh beta-adrenergic

Thuốc hạ lipid máu

Thuốc lợi tiểu

Thuốc chống tăng huyết áp tác dụng trên TKTW

• Thuốc tác động trực tiếp hoặc gián tiếp trên TKTW, hạn chế
tác dụng giao cảm lên thành mạch máu dẫn đến hạ huyết áp

• Một số thuốc gây giảm hưng phấn của trung tâm vận mạch
gây hạ huyết áp

• Phân loại: HO
H
HO C NH2
+ Dẫn chất kiểu catecholamin: methyldopa R

+ Dẫn chất imidazol: clonidin và dẫn chất N

H
Thuốc chống tăng huyết áp tác dụng trên TKTW

Hoạt chất Biệt dược

Alpha methyldopa Aldomet*

Clonidine hydrochloride Catapres*

Guanabenz acetate Wytensin*

Guanfacine hydrochloride Tenex*

Thuốc chống tăng huyết áp tác dụng trên TKTW
HO

Methyldopa HO CH3
NH2
HOOC

• Bột kết tinh trắng; tan trong nước và acid vô cơ loãng, kiềm loãng; ít
tan trong dung môi hữu cơ

• Hấp thụ UV, IR đặc trưng, góc quay cực riêng

• Dễ bị oxy hóa

• Trộn methyldopa với vài giọt dd tricetohydriden trong H2SO4 đặc,

xuất hiện chậm màu hồng động, thêm nước chuyển sang màu vàng

• Phản ứng với sắt II tartrat ở pH 8,5 cho màu tím

Thuốc chống tăng huyết áp tác dụng trên TKTW
HO

Methyldopa HO CH3
NH2
HOOC

• Định lượng: đo acid trong môi trường khan hoặc đo màu

• Tác dụng: tác động TKTW gây hạ huyết áp, điều trị tăng huyết
áp. Sử dụng được trong thời kỳ thai nghén vì an toàn

• Cơ chế: kích thích receptor α2 adrenergic trung ương làm giảm

giải phóng noradrenalin ở hành não, giảm nhịp tim, giảm
trương lực giao cảm ngoại biên, giảm lưu lượng máu mạch
vành gây hạ huyết áp
 Thuốc điều trị bệnh tăng huyết áp
Thuốc tác dụng trên hệ thống renin- angiotensin

Thuốc chẹn kênh calci

Thuốc chống tăng huyết áp tác dụng trên TKTW

Phân
loại Thuốc giãn mạch trực tiếp

Thuốc chẹn kênh beta-adrenergic

Thuốc hạ lipid máu

Thuốc lợi tiểu

 Thuốc giãn mạch trực tiếp

• Thuốc trực tiếp làm giãn mạch theo cơ chế khác nhau

• Dùng phối hợp trong phác đồ điều trị tăng huyết áp

Hoạt chất Biệt dược

Hydralazine hydrochloride Apresoline*
Minoxidil Loniten*
Natri nitroprusiat Nitropress
Nitropoxid
Diazoxid
 Thuốc giãn mạch trực tiếp
NHNH2

N
.HCl
Hydralazin hydroclorid N

• Bột kết tinh trắng, nóng chảy 275oC, biến màu ngoài ánh sáng

• Tan trong nước, tan nhẹ trong ethanol, khó tan trong dung môi
hữu cơ

• Hấp thụ UV, IR đặc trưng

 Thuốc giãn mạch trực tiếp

NHNH2

Hydralazin hydroclorid N
.HCl
N

• Tính base yếu

• Nhóm hydrazin tính khử, dễ bị oxi hóa, phản ứng tạo hydrazon

• HCl kết hợp

• Định lượng: đo quang, đo acid trong mt khan hoặc đo brom, iod

• Tác dụng: giãn mạch nội tạng, thận, não, động mạch vành gây hạ
huyết áp, điều trị tăng huyết áp. Không gây giãn mạch ngoại vi
 Thuốc giãn mạch trực tiếp
O 2-

Natri nitroprusiat N N N
C C
2Na+ Fe
C C
C
• Tác dụng giãn mạch nhanh, ngắn N N
N
• Điều trị cơn tăng huyết áp

• Giảm huyết áp khi gây mê toàn thân, suy tim ứ máu nặng

• Tác dụng giảm tiền gánh và hậu gánh

 Thuốc giãn mạch trực tiếp
O 2-

Natri nitroprusiat N N N
C C
2Na+ Fe
C C
C
• Tác dụng giãn mạch nhanh, ngắn N N
N
• Điều trị cơn tăng huyết áp

• Giảm huyết áp khi gây mê toàn thân, suy tim ứ máu nặng

• Tác dụng giảm tiền gánh và hậu gánh

 Thuốc giãn mạch trực tiếp

Minoxidil N

H H
• Tác dụng giãn mạch trung bình N N N

H O
• Chỉ định huyết áp cao nghiêm trọng kháng thuốc H

• Gây tích nước (tăng cân rõ rệt) hoặc tóc mọc quá nhiều (ứng
dụng kích thích mọc tóc)
 Thuốc giãn mạch trực tiếp

Minoxidil N

N
• Bột kết tinh từ trắng đến trắng ngà
H H
N N N
• Không mùi
H O
H
• Nhiệt độ nóng chảy 248oC

• Độ hòa tan(mg/ml): propylen glycol 75, metanol 44, etanol 29, 2-

propanol 6,7

• Hòa tan trong nước: 2200mg/L

 Thuốc giãn mạch trực tiếp

Minoxidil N

N
• UV hấp thụ cực đại (ethanol): 230, 261, 285 nm H H
N N N
• N bậc 3 tính base yếu H O
H
• Có tính acid yếu
 Thuốc giãn mạch trực tiếp
Hydralazin hydroclorid
NHNH2

Cơ chế: hoạt hóa kênh N

.HCl
K+ làm tăng dòng K+ vào N

tế bào, tăng phân cực, (+)

kìm hãm sự khử cực của
tế bào dẫn đến làm giãn
cơ trơn mạch máu, hạ
huyết áp
 Thuốc điều trị bệnh tăng huyết áp
Thuốc tác dụng trên hệ thống renin- angiotensin

Thuốc chẹn kênh calci

Thuốc chống tăng huyết áp tác dụng trên TKTW

Phân
loại Thuốc giãn mạch trực tiếp

Thuốc chẹn kênh beta-adrenergic

Thuốc hạ lipid máu

Thuốc lợi tiểu

 Thuốc chẹn kênh beta-adrenergic
• Cơ chế tác dụng:

Ngăn chặn hoạt động của catecholamine nội sinh (epinephrine

(adrenaline) và norepinephrine (noradrenaline) trên các thụ thể beta-
adrenergic

Các thụ thể adrenergic trong các mô tim mạch của con người
là: β1-, β2- và α1

Thuốc chẹn beta tính chọn lọc trên thụ thể β1 / β2-adrenergic
khác nhau chia ra các thuốc thành 3 thế hệ: 1,2,3
 Thuốc chẹn kênh beta-adrenergic

• Cơ chế tác dụng:

+ Thế hệ 1: như propranolol và pindolol, được gọi là không

chọn lọc vì có tác dụng phong tỏa ngang nhau đối với thụ thể β1- và
β2

+ Thế hệ 2: như atenolol và metoprolol có tác dụng chọn lọc

trên β1- cao hơn so với β2-adrenergic

+ Thế hệ 3: như carvedilol và nebivolol khác với thuốc chẹn

thế hệ thứ nhất và thứ hai ở đặc tính giãn mạch của chúng
 Thuốc chẹn kênh beta-adrenergic
• Cơ chế tác dụng:

+ Làm giảm nhịp tim nên làm giảm nhu cầu oxy cho cơ tim

+ Làm tăng sự phân bố oxy cho tim

+ Làm giảm co cơ tim nên giúp bảo tồn năng lượng hoặc
giảm nhu cầu năng lượng cho cơ tim

• Chỉ định điều trị:

+ Bệnh đau thắt ngực

+ Bảo vệ tim, đặc biệt là sau nhồi máu cơ tim

+ Điều trị tăng huyết áp (hiện ít sử dụng)

 Thuốc chẹn kênh beta-adrenergic
• Cơ chế tác dụng:

+ Làm giảm nhịp tim nên làm giảm nhu cầu oxy cho cơ tim

+ Làm tăng sự phân bố oxy cho tim

+ Làm giảm co cơ tim nên giúp bảo tồn năng lượng hoặc
giảm nhu cầu năng lượng cho cơ tim

• Chỉ định điều trị:

+ Bệnh đau thắt ngực

+ Bảo vệ tim, đặc biệt là sau nhồi máu cơ tim

+ Điều trị tăng huyết áp (hiện ít sử dụng)

Phân loại các thuốc tim mạch

• Thuốc chống loạn nhịp tim

• Thuốc trợ tim

• Thuốc chống đau thắt ngực

• Thuốc chống tăng huyết áp

• Thuốc làm hạ mức lipid trong máu

 Thuốc hạ lipid máu

• Lipid là phân tử sinh học quan trọng:

+ Cholesterol là một thành phần màng tế bào, tiền chất

của các hormone steroid và acid mật

+ Triglyceride vai trò trong việc truyền năng lượng từ

thức ăn vào tế bào cơ thể

• Sự gia tăng các dạng lipid khác nhau trong máu, được gọi là
tăng lipid máu, gây ra nhiều vấn đề cho sức khỏe
 Thuốc hạ lipid máu

• Phân loại:

+ Vitamin PP

+ Dẫn chất acid aryloxy isobutyric (fibrat):

clofibrat, fenofibrat, bezafibrat

+ Nhựa trao đổi anion

+ Thuốc ức chế enzym khử HMG-CoA (hydroxy

methylglutaryl coenzym): các statin
 Thuốc hạ lipid máu

• Các statin làm giảm cholesterol bằng cách can thiệp vào con đường
sinh tổng hợp cholesterol
• Các fibrat làm giảm nồng độ acid béo và chất béo trung tính bằng
cách kích thích con đường oxy hóa peroxisomal β
• Ezetimibe ức chế có chọn lọc sự hấp thu cholesterol ở ruột
• Cholestyramine, colestipol và colesevelam cô lập acid mật
• Torcetrapib ức chế protein chuyển cholesterol ester
• Avasimibe ức chế acyl- CoA: cholesterol acyltransferase
• Implitapide ức chế protein chuyển triglycerid ở microsome
• Niacin chất điều chỉnh lipoprotein
 Dẫn chất acid aryloxy isobutyric (fibrat)

• Kích thích quá trình oxy hóa β của các acid béo chủ yếu trong
peroxisome và một phần trong ti thể, tác dụng hạ thấp nồng
độ acid béo và triacylglycerol trong huyết tương

• Clofibrate là loại thuốc đầu tiên được phát triển ở Nhật Bản
vào những năm 1960

• Fibrate khác: fenofibrat, bezafibrat, ciprofibrate, gemfibrozil

 Dẫn chất acid aryloxy isobutyric (fibrat)

• Dùng kéo dài clofibrate và ciprofibrate gây ra tăng sinh

peroxisome dẫn đến gan to và hình thành khối u trong gan
của loài gặm nhấm, có cân nhắc khi sử dụng

• Gemfibrozil và fenofibrate, do tác dụng nhẹ hơn đối với sự

tăng sinh peroxisome, được sử dụng hạ lipid máu phổ biến
 Dẫn chất acid phenoxy isobutyric

Fenofibrat
CH3
OCH(CH3)2
Cl C O C C
O
O CH3

• IR, UV đặc trưng

• Ester dễ bị thủy phân
• Clo hữu cơ, vô cơ hóa bằng Na2CO3
 Dẫn chất acid phenoxy isobutyric

Fenofibrat
CH3
OCH(CH3)2
Cl C O C C
O
O CH3

• Tác dụng: làm hạ các triglycerid và VLDL, tăng HDL

• Chỉ định: phòng và điều trị tim mạch cho người có
mức lipid máu cao
 Các statin

• Statin ức chế 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA)

reductase, ngăn chặn quá trình sinh tổng hợp cholesterol
• Các statin dược phẩm:
Lovastatin R3
H
R4

R2
Simvastatin
Pravastatin R1

Cùng khung cấu trúc

Mevastatin
Fluvastatin
Atorvastatin
Cấu trúc khác nhau
Rosuvastatin
Pitavastatin
 Lovastatin
HO O

O
O
• Lovastatin và mevastatin là những C2H5
H
C
C O
chất đầu tiên được phân lập từ nấm H
CH3 CH3

Aspergillus terreus
H3C
• Hiện nay đã được tổng hợp hóa học
• Nóng chảy 174oC, khó tan trong nước
• Cực đại hấp thụ UV: 231, 238, 247 nm
 Lovastatin
HO O

• Cạnh tranh với enzym khử HMG-CoA do sản O

O

phẩm thủy phân vòng δ-lacton có cấu trúc C2H5

C
C
O
H
CH3 CH3
tương tự sản phẩm khử mevalovat của enzym
H3C
HO HO
COO- COO-
NADPH-H+
H3 C H3 C
O OH

SCoA
HMG-CoA Mevalovat

HO
HO O
H2O COO-

OH
O

Vòng δ-lacton của thuốc Sản phẩm thủy phân

 Lovastatin
HO O

O
• Chỉ định: tăng lipid máu, nguy cơ nhồi O
H
C2H5 C
máu cơ tim, bệnh động mạch vành C O
H

• Uống trước lúc đi ngủ (cholesterol

CH3 CH3

sinh tổng hợp vào đêm) H3C

 Simvastatin
HO O

• Bột kết tinh trắng O

O

• Nhiệt độ nóng chảy 125-138oC

H3C O
H3C CH3 H
• Không tan trong nước CH3

• Độ hòa tan (mg/ml):

H3C

+ Cloroform 610
+ DMSO 540
+ Metanol 200
+ Ethanol 160
 Simvastatin
HO O

O
• Cực đại UV (acetonitril): 231, 238, 247 nm O

• IR H3C
H3C CH3
O
H
CH3

H3C
 Simvastatin
HO O

O
O

• Viên nén bảo quản ở 5-30°C sẽ ổn định

H3C O
H3C CH3 H
trong 24 tháng kể từ ngày sản xuất CH3

• Dạng kết hợp với ezetimibe bảo 20-25°C H3C

• Chống chỉ định: phụ nữ có thai, đang cho

con bú, người có bệnh lý gan
 Atorvastatin

CH3 H
N

• Bột kết tinh trắng H3C

• Nóng chảy ở 176oC HO N

• Không tan trong nước O OH OH

• Tan trong metanol, tan ít trong etanol

• Dược dụng dạng muối canxi trihydrat F
 Atorvastatin

CH3 H
N

• Bột kết tinh trắng H3C

• Nóng chảy ở 176oC HO N

• Không tan trong nước O OH OH

• IR, UV 237nm
• Tan trong metanol, tan ít trong etanol F

• Dược dụng dạng muối canxi trihydrat