Thuốc an

thần – gây ngủ

 Mục tiêu học tập
1. Vẽ Công thức cấu tạo, trình bày TC lý, hóa chung &
ứng dụng KN các DC acid barbituric & benzodiazepine.
2. Trình bày liên quan cấu trúc- TD an thần gây ngủ của
DC benzodiazepine, DC acid barbituric
3. Vẽ CTCT, trình bày đặc trưng cấu tạo, TC lý, hóa học và
ứng dụng trong KN các thuốc chính: phenobarbital,
diazepam, nitrazepam
4. Nêu được chỉ định điều trị của các thuốc trên
 Nội dung bài giảng
1. Phân loại thuốc an thần- gây ngủ
2. Dẫn chất ac. barbituric:
- Liên quan Cấu trúc- Tác dụng
- Tính chất lý, hóa, PP KN chung
- Các thuốc chính
3. Dẫn chất benzodiazepine
- Liên quan Cấu trúc- Tác dụng
- Tính chất lý, hóa, PP KN chung
- Các thuốc chính: diazepam, nitrazepam
4. Thuốc an thần gây ngủ từ dược liệu: Rotundin
 Phân loại thuốc an thần, gây ngủ
• Dẫn chất acid barbituric
• Dẫn chất benzodiazepin
• Thuốc có cấu trúc khác: carbamat, imidazolpyridin,
phenothiazine (Promethazin, promazin)
• Thuốc an thần nguồn gốc dược liệu: Rotundin
H

O N

HN 8
9
N 2
• CH3 ROCONH2
A B 3
H 7 +
O Cl 6 5
N 4
H _
HN O
C
O

Rotundin
 Dẫn chất acid barbituric
O O
HN HN R1
H
O O
H R2
HN N
O R3 O
Acid barbituric CTCT chung của
d/c barbiturat

. Ac. barbituric ko có TD an thần, gây ngủ, các DC barbituric

có các TD dược lý quan trong:
+ khi ít nhất 1 nguyên tố H trên N được thay bằng một gốc
alkyl thích hợp sẽ tạo thành nhiều d/c barbiturat cho TD an
thần, gây ngủ mạnh.
+ Khi một O thay =S , tạo d/c thiobarbital
 Dẫn chất acid barbituric
Liên quan cấu trúc và tác dụng

O
• Nhóm thế R1&R2 HN R1
- R1& R2 phải là các chuỗi hydrocarbon O
R2
- Mạch từ 1-5C: có TD tăng hoạt tính N
- Mạch chưa no: hoạt tính tăng R3 O
- Gốc phenyl: mất tác động gây ngủ
- R1 hoặc R2 là phenyl: tăng tác động chống co giật
• Nhóm thế R3
- CH3 tác động gây ngủ mạnh
• Nguyên tố X:
- Thay O bằng S: tác động mạnh và cực ngắn, dùng gây tê (Thiopental)
• Nhóm thế trên N:
- Nếu thế trên cả 2 N bằng nhóm methyl gây co giật, ko dùng trị liệu
 Dẫn chất acid barbituric
Tính chất lý học chung

• Cảm quan, độ tan

- Bột kết tinh trắng hoặc hơi vàng,vị hơi đắng
- Dạng acid khó tan trong nước, dễ tan/dm hữu cơ, tan/dd
kiềm loãng
- Dạng muối mononatri dễ tan/ nước, khó tan/dm hữu cơ
• Hấp thụ UV
• Phổ IR đặc trưng
 Dẫn chất acid barbituric
Tính chất hóa học chung
-
- Dễ bị thủy phân
- Đun nóng / kiềm đặc-> NH3
O
O
HN R1 NaOH, T oC NH2
+
NaO R1
O O NH3
HN R2 NH2
NaO R2
O - O
- Tinh acid: tan / dd NaOH tạo muối natri
O
O
HN R1 N
NaOH R1
O NaO
HN R2 R2
O Na O
- Tạo tủa màu với ion kim loại màu: muối Ag màu trắng,
muối cobalt xanh tím (phản ứng dặc trưng của acid
barbituric)
- + CuSO4, tạo tủa màu tím hoa cà)
- -
 Phản ứng phân biệt các barbiturat
• - Xđ nhóm thế bằng phản ứng đặc trưng:
+ Phenobarbital + KNO3/H2SO4 ---- màu vàng cam (nitro hóa)
+ Nước brom---- tủa vàng (brom hóa)
+ Pentobarbital: + H2O2 hay Br2 SO4 -2 + BaCl2 BaSO4
( XĐ lưu huỳnh)
- Phản ứng vi tinh thể: soi tinh thể dưới kính hiển vi
 Định lượng DC acid barbituric
- PP đo acid
- PP MTK
- PP đo bạc
- PP đo brom
 Định lượng: PP acid – base = NaOH 0,1N
Dạng acid

• Phương pháp A: ĐL trong MT khan, dm DMF, chất

chuẩn độ NaOH/ethanol (pp trực tiếp)
O
O
HN R1 N
NaOH R1
O NaO
HN R2 R2
O Na O
 Định lượng: PP acid – base = NaOH

• Phương pháp B: Thêm AgNO3 dư trong dung môi

pyridin, chuẩn độ pyridinium nitrat tạo thành bằng
NaOH 0,1N ( PP gián tiếp)
O
HN R1
• O
R2
+2 AgNO3 Ag salt + 2 2
N
R3 O

• NaOH + NaNO3 + H2O +

 Dẫn chất acid barbituric
Định lượng: PP acid – base = NaOH

• Phương pháp C: Dạng muối mononatri:

Dùng phương pháp A hoặc B như đối với dạng acid

+ +AgNO3 Ag Barbiturat +

NaOH + NaNO3 + H2O +

Đương lượng N=M vì chỉ có 1 H linh động.

 Các thuốc chính

O O
HN N
C2H5 C2H5
O O
HN N CH2CH2CH2CH3
O O CH3
Phenobarbital Pentabarbital
 O
HN
C2H5
O
Phenobarbital HN
O
Phenobarbital

• 5-ethyl-5-phenylpyrimidin-2,4,6-(1H,3H,5H)-trion
• Từ ester diethyl của acid 2-ethyl-2-phenyl malonat ethyl và ure

• TC: Bột TT trắng, ko mùi, vị đắng, bền trong không khí.

MP: 1760C. Rất khó tan/nước, dễ tan/ethanol, tan/dd NaOH, dd
kiềm khác
 O
HN
C2H5
O
Phenobarbital HN
O
Phenobarbital

• Định tính
- Phổ IR, UV, SKLM ( so sánh với chuẩn)
- Các p/ư chung của barbiturat
- p/ư của nhóm phenyl:
. + HNO3 cho dẫn chất nitro màu vàng
. + TT Marki Màu đỏ
• Định lượng: PP A hoặc B trong phần chung
• TD: an thần, gây ngủ, chống co giật (CĐ phổ biến hiện nay:
chống co giật do động kinh)
 O
HN
C2H5
O
Phenobarbital HN
O
Phenobarbital

• TD: an thần, gây ngủ, chống co giật (CĐ phổ biến:

chống co giật do động kinh)
• LD: NL uống an thần 20-120mg/24h.
Gây ngủ: 100 – 320mg/lần
Trẻ em: chống co giật uống 2-5mg/kg/24h.
 Dẫn chất benzodiazepin
H
CH3 O
9 2
N 9 N1
N CH3 8 2
8
A B 3 7 3
7 + 5 4
Cl N 4 Cl 6 N
6 5
_
O
C

DIAZEPAM
• Clordiazepoxid:
- TH 1955 bởi Leo Sternbach khi làm việc ở Hoffman- La Roche.
- 1960 Biệt dược đầu tiên ra đời là Librium.
• Diazepam: 1963
 Dẫn chất benzodiazepin
1
9 2
N
8
3
7
6 N 4
5

1,4 - benzodiazepin

5-phenyl-1,4 benzodiazepin-2-on
Liên quan cấu trúc và tác dụng (R2 = O)

- Vòng A ( nhân benzen) : Vòng benzen hay dị vòng thơm.

. Vòng thơm benzen: thế bằng nhóm hút điện tử ở vị trí 7 ->
tăng hoạt tính. Thế vị trí 6,8,9 -> giảm tác dụng an thần –
giải lo âu.
. Vòng A thay bằng nhân thơm khác hay dị vòng, nói chung
TD yếu hơn so với DC có vòng A là phenyl
Liên quan cấu trúc và tác
dụng

• Vòng B:
- Vị trí 2 của vòng B là nhóm nhận điện tử cần thiết để thuốc kết hợp
với thụ thể.
- Sự thay thế O ở vị trí số 2 bằng S có thể tạo ra sự tương tác chuyên
biệt hơn với thụ thể sub-benzodiazepin, nhưng vẫn giữ nguyên TD
giải lo âu
- Các DC thế với nhóm 3-hydroxy cho tác động nhanh hơn so với các
DC không có nhóm thế hydroxy.
• Vòng C:
- Không cần thiết cho sự kết hợp với thụ thể benzidiazepin
- Góp phần tạo ra tính chất thân dầu ( kỵ nước) của dẫn chất, hoặc
cho các tương tác không gian với thụ thể.
 2H- 1,4-BENZODIAZEPIN-2-ON

THUỐC R1 R7 R2 R2’ TÁC DỤNG

Diazepam -CH3 -Cl =O -H An thần
Prazepam -H -Cl =O -H An thần
Halazepam -C2H5 -Cl =O -H An thần
Flurazepam - -Cl =O -F Gây ngủ
(CH2)2N(C2H5)2
Nitrazepam -H -NO2 =O -H Gây ngủ
Clonazepam -H -NO2 =O -Cl Chống Động kinh
 2 H-1,4-BENZODIAZEPIN-2-ON 3 HYDROXY

Thuốc R1 R7 R2’ Tác dụng

Lorazepam -H -Cl -Cl An thần
Oxazepam -H -Cl -H An thần
Temazepam -CH3 -Cl -H Gây ngủ
 4 H-1,2,4,-triazolo[3,4-!][1,4]-
R2 N benzodiazepin
N
9 N
8 1 2

7 3
5 4
R1 6
N
R3

Thuốc R2 R1 R3 Tác dụng

Alprazolam -CH3 -Cl -H An thần
Triazolam -CH3 -Cl -Cl Gây ngủ
Estazolam -H -Cl -H Gây ngủ
 THUỐC CTCT TÁC DỤNG
An thần
H O
9 N
8 1 2

3 COOH
Clorazepat ( 1H-1,4- Cl
7
5 4
N
6
benzodiazepin-3-carboxylic)

9 N1 2
NHCH3 An thần
8
Clodiazepoxid ( 3H-1,4- 7 3

benzodiazepin-4-oxyd Cl 6
5 4N
O
H

Quazepam (2H-1,4- Gây ngủ

benzodiazepin-3-thion)
Tính chất lý, hóa & PP kiểm nghiệm chung
R4
• T/c lý học 1 O
9
- Bột TT trắng hoặc hơi vàng. Dạng N 2
8
A B 3 R2
base tan/DMHC, ko tan/H2O. R1
7
6 5
N 4

- Phổ IR ( so với phổ chuẩn)

C R3
- Hấp thụ UV ( SKLM, HPLC)
• T/c hóa học
- Tính base của N4 (ứng dụng Đt, Đl)
- p/ư tạo màu đặc trưng

- Định lượng:
. PP đl acid-base trong MT khan: dung môi acid acetic,
dd chuẩn HClO4, chỉ thị đo thế
. PP UV
 CH3 O

Diazepam
9 N1
8 2

7 3
5 4
Cl N
7-cloro-1-methyl-5-phenyl-2,3- 6

dihydro-1H-benzodiazepine-2-on

DIAZEPAM

• ĐC: 2-methylamino-5-clorobenzophenon/ether +
• bromoacetyl bromid

• TC: TT trắng, ko mùi, bền ngoài không khí, khó tan/nước,

tan/DMHC.
• Điểm chảy: 131-1350C.
 CH3 O
9 N1
8 2

7 3
5 4
Cl 6
N

Diazepam DIAZEPAM

• Định tính
- P/ư màu: dd Diazepam/H2SO4 đđ cho huỳnh quang màu xanh
lục-vàng dưới ánh sáng UV 365nm
- Các pp khác như phần chung: UV,
• Định lượng: bằng các PP ở phần chung: MTK, UV.
• TD: An thần, gây ức chế TKTW.
• CĐ: Trị lo âu, mất ngủ, động kinh, co thắt cơ. Trị hồi hộp, run,
co giật, ảo giác do cai rượu. Giảm co thắt trong một số bện
thần kinh
• CCĐ: PN có thai, cho con bú, TE<6 tuổi, BN nhược cơ,
glaucoma góc hẹp, lái xe
 H O
9 N1
8 2

Nitrazepam O2N
7

6
5 4N
3

NITRAZEPAM

7-nitro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4- benzodiazepine-2-on
ĐC: Từ 2-amino-5-nitro benzophenon và bromoacetyl bromid

TC: Bột TT vàng nhạt, mp: 226-2300C. Thực tế ko tan/nước. Khó

tan/ethanol.
 H O
9 N1
8 2

Nitrazepam O2N
7

6
5 4N
3

NITRAZEPAM

. Định tính
- P/ư màu: dd nitrazepam/methanol, thêm NaOH, màu vàng
đậm lên
- Thủy phân = HCl/đđ , ĐT nhóm amin thơm bậc I giải phóng
- SKLM
- Phổ UV 280 nm
. Định lượng: bằng pp như ở phần chung: MTK, UV.
 H O
9 N1
8 2

Nitrazepam O2N
7

6
5 4N
3

Công dụng: Gây ngủ 6-8h, kèm giãn cơ TB. NITRAZEPAM

CĐ: Mất ngủ, co cơ ngoài ý muốn.

LD: NL uống 5-10 mg

Chú ý: Tất cả các thuốc benzodiazepine được quản lý theo quy chế
thuốc hướng thần, gây nghiện!
 Thuốc an thần gây ngủ từ dược liệu
• Rotundin : L-tetrahydropalmatin
• Alcaloid isoquinoline trong chi Corydalis và một số loài
Stephania rotunda (Bình vôi)
 Chiết xuất rotundin
Củ bình vôi Xay

Acid loãng Chiết acid

Kết tủa
Kiềm loãng Rotundin thô

Rotundin
Ethanol Tinh chế
tinh khiết
 Rotundin
DĐVN IV- V

Tính chất
• Tinh thể trắng hoặc hơi vàng, không mùi, không vị. Bị vàng khi
tiếp xúc với ánh sáng hoặc nhiệt. Tan trong cloroform, hơi tan
trong ethanol và ether, không tan trong nước, dễ tan/H2SO4
loãng.
• Điểm chảy: 141 – 144 °C
Định tính:
- Phổ IR
- Dd/nước, H2SO4 loãng: + K2Cr2O7 cho tủa vàng.
- Dd/nước, H2SO4 loãng + dd NaCl bão hoà cho tủa trắng.
- Dd/nước, H2SO4 loãng + kali fericyanid 5 % cho tủa vàng ,
chuyển dần màu xanh lá, màu xanh lam khi đun nóng nhẹ.
- Năng suất quay cực - 290o đến - 300o
 Rotundin

Định lượng: Chuẩn độ bằng AgNO3 sau khi tác dụng với KI trong
acid acetic loãng
TD: Giảm đau, gây ngủ
DT: viên nén 30-60 mg
 Câu hỏi lượng giá
1. Trình bày phân loại thuốc an thần gây ngủ
2. Các điều kiện của nhóm thế R1, R2 để dẫn chất barbituric acid tăng
hoạt tính là gì?
3. Thiopental được tạo ra từ acid barbituric bằng cách nào và có tác dụng
gì?
4. Khi nhóm thế R1 hoặc R2 là phenyl thì dẫn chất acid barbituric có tác
dụng gì?
5. Khi nhóm thế R3 = methyl thì dẫn chất acid barbituric có tác dụng gì?
6. Tại sao dẫn chất barbituric acid không dùng trị liệu nếu trên cả 2 N
bằng nhóm methyl?
7. Trình bày tính chất hóa học chung của acid barbituric và dẫn chất?
8. Nguyên tắc của phương pháp định lượng các DC acid barbituric?
9. So sánh phản ứng định tính pentobarbital và phenobarbital?
 Câu hỏi lượng giá
10. Nêu nguồn gốc, tính chất, định tính, định lượng và chỉ định của
phenobarbital
11. Trình bày liên quan cấu trúc-tác dụng cua benzodiazepine.
12. Kể tên một số thuốc nhóm 2H-1,4-benzodiazepine-2-on
13. Kể tên một số thuốc nhóm 2H-1,4-benzodiazepine-2-on 3-hydroxyl
14. Kể tên một số thuốc nhóm 4H-1,2,4-triazolo [3,4-α]-benzodiazepine
15. Trình bày tính chất lý, hóa và PP KN chung của benzodiazepine
16. Trình bày nguồn gốc, tính chất lý, hóa, PP KN và công dụng của
diazepam
17. . Trình bày nguồn gốc, tính chất lý, hóa, PP KN và công dụng của
nitrazepam.
18 Trình bày phương pháp chiết xuất rotundin
19. Nêu tính chất lý, hóa, PP KN và công dụng của rotundin
 Phụ lục Thông tư số 20/2017/TT-BYT ngày 10/5/2017 Quy định … về thuốc
phải kiểm soát đặc biệt

TT SỐ PHỤ LỤC TÊN PHỤ LỤC

1 Phụ lục I Danh mục dược chất gây nghiện
2 Phụ lục II Danh mục dược chất hướng thần
3 Phụ lục IIIDanh mục tiền chất dùng làm thuốc
4 Phụ lục IV Bảng giới hạn nồng độ, hàm lượng dược chất gây
nghiện trong thuốc dạng phối hợp
5 Phụ lục V Bảng giới hạn nồng độ, hàm lượng dược chất hướng
thần trong thuốc dạng phối hợp
6 Phụ lục VI Bảng giới hạn nồng độ, hàm lượng tiền chất dùng làm
thuốc trong thuốc dạng phối hợp
7 Phụ lục VII Danh mục thuốc, dược chất thuộc danh mục chất bị
cấm sử dụng trong một số ngành, lĩnh vực
 Danh mục thuốc hướng thần
• DC acid barbituric:
• DC benzodiazepine: …-zepam; …- zolam
• DC imidazolpyridin: Zolpidem, zopiclon
Danh mục tiền chất dùng làm thuốc

TT TÊN QUỐC TẾ
1 EPHEDRINE
2 N-ETHYLEPHEDRIN
N-METHYLEPHEDRIN/ METHYLEPHEDRIN/
3
DL-METHYLEPHEDRIN
4 PSEUDOEPHEDRINE
5 ERGOMETRINE
6 ERGOTAMINE
7 N-ETHYLPSEUDOEPHEDRIN
8 N-METHYLPSEUDOEPHEDRIN