MANUALIA UNIVERSITATIS STUDIORUM ZAGRABIENSIS

UD@BENICI SVEU^ILI[TA U ZAGREBU

Stjepan Gamulin, Matko Maru{i}, Zdenko Kova~ i suradnici / PATOFIZIOLOGIJA

MEDICINSKA NAKLADA – ZAGREB

 MEDICINSKA NAKLADA ZAGREB
BIBLIOTEKA SVEU^ILI[NI UD@BENICI
Stjepan Gamulin, Matko Maru{i}, Zdenko Kova~ i suradnici / PATOFIZIOLOGIJA

Urednici
akademik STJEPAN GAMULIN
prof. dr. sc. MATKO MARU[I]
prof. dr. sc. ZDENKO KOVA^

Recenzenti
prof. dr. sc. FILIP ^ULO
akademik SERGEJ FORENBACHER
prof. dr. sc. NIJAZ HAD@I]

CIP - Katalogizacija u publikaciji

Nacionalna i sveu~ili{na knji`nica, Zagreb

UDK 616-092 (075.8)

GAMULIN, Stjepan
Patofiziologija / Stjepan Gamulin, Matko
Maru{i}, Zdenko Kova~ i suradnici. - 6.,
obnovljenoi izmjenjeno izd. - Zagreb :
Medicinska naklada, 2005. (Ud`benici
Sveu~ili{ta u Zagrebu = Manualia
Universitatis studiorum Zagrabiensis)

Bibliografija. - Kazalo.

ISBN 953-176-306-2

1. Maru{i}, Matko 2. Kova~, Zdenko

I. Patofiziologija -- Ud`benik

450908019

Odlukom Senata Sveu~ili{ta u Zagrebu br. 02-1425/3-2002 na sjednici odr`anoj 15. listopada
2002. godine odobreno je kori{tenje naziva sveu~ili{ni ud`benik (Manualia universitatis studiorum
Zagrabiensis)

© Sva prava pridr`ana. Ova je knjiga za{ti}ena autorskim pravima i ne smije se ni djelomi~no
reproducirati, pohraniti u sustavu za reproduciranje, fotokopirati, niti prenositi u bilo kojem
obliku i na bilo koji na~in bez pismenog dopu{tenja autora i izdava~a.
Color profile: Generic CMYK printer profile
Composite Default screen

Stjepan Gamulin, Matko Maru{i}, Zdenko Kova~

i suradnici

PATOFIZIOLOGIJA
{esto, obnovljeno i izmijenjeno izdanje

Knjiga prva

MEDICINSKA NAKLADA
ZAGREB, 2005.

strIII.prn
D:\patofiza-6izd\PATOFIZA01.vp
26. rujan 2005 14:55:04
Color profile: Generic CMYK printer profile
Composite Default screen

Autori

ANDREIS, dr. sc. IGOR, redovni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu, u mirovini
BAKRAN, dr. sc. IVAN, redovni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu, Klinika za
unutra{nje bolesti MF i KBC, Zagreb
BELEV, mr. sc. BORISLAV, asistent Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu, Klinika za pato-
fiziologiju MF i KBC, Zagreb
BEKAVAC, dr. med. IVO, u inozemstvu
BELINA, mr. sc. DRA@EN, Klinika za kirurgiju MF i KBC, Zagreb
BILI], dr. med. IVAN, specijalizant, Klinika za patofiziologiju MF i KBC, Zagreb
BOTA, dr. sc. BO@O, docent Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Splitu, Odjel za patofiziologiju KB
Split, Split
BRADAMANTE, dr. sc. @ELIMIR, redovni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu,
Zavod za histologiju i embriologiju MF, Zagreb
BRADI], dr. sc. IVAN, redovni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu, u mirovini
BRUDNJAK, dr. sc. ZVONIMIR, redovni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu, u
mirovini
BUNETA, dr. sc. DRAGO, docent Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu, u mirovini
^IKE[, dr. sc. NADA, izvanredni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu, Klinika za
unutra{nje bolesti MF i KBC, Zagreb
DEANOVI], dr. sc. @IVAN †, znanstveni savjetnik, Institut »Ru|er Bo{kovi}«, Zagreb
DEDI], mr. sc. NATALIJA, asistent Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu, Klinika za pato-
fiziologiju MF i KBC, Zagreb
DEKARIS, dr. sc. DRAGAN, akademik, redovni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagre-
bu, u mirovini
DERE@I], dr. sc. DANIEL, redovni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu, Klinika za
urologiju MF i KBC, Zagreb
DOMLJAN, dr. sc. ZLATKO, redovni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu, u
mirovini
DRA@AN^I], dr. sc. ANTE, redovni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu, u
mirovini
DUMI], dr. sc. MIROSLAV, redovni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu, Klinika za
dje~je bolesti MF i KBC, Zagreb
DURAKOVI], dr. sc. ZIJAD, redovni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu, Klinika
za unutra{nje bolesti MF i KBC, Zagreb
DUSPER, mr. sc. BLA@ENKA, Klinika za unutarnje bolesti, KB Dubrava, Zagreb
GAMULIN, dr. sc. STJEPAN, akademik, redovni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagre-
bu, professor emeritus, u mirovini

strV.prn
D:\patofiza-6izd\PATOFIZA01.vp
26. rujan 2005 14:19:20
GA[PAROVI], mr. sc. VLADIMIR, izvanredni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu,
Klinika za unutra{nje bolesti MF i KBC, Zagreb
GJURA[IN, dr. sc. MIRKO, redovni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu, u mirovini
GRUBI[I], mr. sc. GORAN, Klinika za ginekologiju KB »Sestre milosrdnice«, Zagreb
HAJN[EK, prof. dr. sc. FRANJO †, redovni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu
IVANOVI], dr. med. DRAGUTIN, Klinika za unutra{nje bolesti MF i KBC, Zagreb
JELAVI], dr. sc. NEVEN †, redovni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu
JONJI], dr. sc. STIPAN, redovni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Rijeci, Zavod za
histologiju i embriologiju MF, Rijeka
JU[I], dr. sc. ANICA, redovni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu, u mirovini
KANSKY, dr. sc. ALEKSEJ, redovni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu, u mirovini
KOSTOVI], dr. sc. IVICA, redovni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu, Zavod za
anatomiju MF, Zagreb
KOVA^, dr. sc. ZDENKO, izvanredni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu, Klinika
za patofiziologiju MF i KBC, Zagreb
KRU@I], dr. sc. ZLATKO †, redovni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu
KRVAVICA, dr. sc. SLAVKO †, akademik, redovni profesor Veterinarskog fakulteta Sveu~ili{ta u
Zagrebu
KU[EC, dr. sc. VESNA, Klini~ki zavod za laboratorijsku dijagnostiku MF i KBC, Zagreb
LABAR, dr. sc. BORIS, izvanredni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu, Klinika za
unutra{nje bolesti MF i KBC, Zagreb
LACKOVI], dr. sc. ZDRAVKO, redovni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu, Zavod
za farmakologiju MF, Zagreb
LINI]-VLAHOVI], dr. sc. VLASTA, redovni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Rijeci, u
mirovini
LUTKI], dr. sc. ALEKSANDAR, redovni profesor Veterinarskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu,
Zavod za kemiju i biokemiju Veterinarskog fakulteta, Zagreb
MARDE[I], dr. sc. DU[KO, redovni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Osijeku, Klinika za
dje~je bolesti MF i KB, Osijek
MARU[I], dr. sc. ANA, izvanredni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu, Zavod za
anatomiju MF, Zagreb
MARU[I], dr. sc. MATKO, redovni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu, Zavod za
fiziologiju MF, Zagreb
MILKOVI], dr. sc. KARMELA †, redovni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu
MOHA^EK, dr. sc. IVAN, docent Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu, u mirovini
MOM^ILOVI], dr. sc. BERISLAV, znanstveni savjetnik, Institut za medicinska istra`ivanja i medicinu
rada, Zagreb
MONTANI, dr. sc. \OR\E, redovni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu, u
mirovini
MUBRIN, dr. sc. ZDENKO, Klinika za neurologiju KB Dubrava, Zagreb
NARANSCIK, dr. sc. PAL, u inozemstvu
PAVLINI]-DIMINI], mr. sc. VERA, u mirovini
PE]INA, dr. sc. MARKO, akademik, redovni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu,
Klinika za ortopediju MF i KBC, Zagreb
PEZEROVI], dr. sc. D@EMAL, izvanredni profesor Stomatolo{kog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu, u
mirovini
PLANINC, dr. med. DANIJEL, stru~ni suradnik Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu, Klinika
za unutra{nje bolesti KB »Sestre milosrdnice«, Zagreb

VI
PLE[TINA, dr. sc. RADOVAN, redovni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu, u
mirovini
PLE[TINA, dr. sc. STJEPKO, docent Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu, Klinika za pato-
fiziologiju MF i KBC, Zagreb
POPOVI], mr. sc. ZDENKO, znanstveni asistent Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu, u
mirovini
RADO[EVI]-STA[I], dr. sc. BISERKA, redovni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Rijeci,
Zavod za fiziologiju, imunologiju i patofiziologiju MF, Rijeka
REINER, dr. sc. @ELJKO, redovni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu, Klinika za
unut-ra{nje bolesti MF i KBC, Zagreb
RELJA, dr. sc. MAJA, izvanredni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu, Klinika za
neurologiju MF i KBC, Zagreb
RON^EVI], dr. med. TOMISLAV, Klinika za unutra{nje bolesti MF i KBC, Zagreb
RUDAR, dr. sc. MIJO †, redovni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu
RUMBOLDT, dr. sc. ZVONKO, redovni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Splitu, Klinika
za unutarnje bolesti KB Split, Split
SABIONCELLO, dr. sc. ANTE, znanstveni savjetnik, Imunolo{ki zavod, Zagreb
SABLJAR-MATOVINOVI], dr. sc. MIRJANA, izvanredni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta
u Zagrebu, Klinika za unutra{nje bolesti KB »Merkur«, Zagreb
SIROTKOVI]-SKERLEV, dr. sc. MAJA, asistent Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu, Klinika
za patofiziologiju MF i KBC, Zagreb
SOBOL-DIMEC, prim. dr. med. JASNA, Medicinski fakultet Sveu~ili{ta u Rijeci, Klinika za unu-
tra{nje bolesti, KBC Rijeka
STAVLJENI]-RUKAVINA, dr. sc. ANA, redovni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Za-
grebu, u mirovini
[MALCELJ, dr. sc. ANTON, izvanredni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu,
Klinika za bolesti srca i krvnih `ila MF i KBC, Zagreb
[PRUNG, dr. sc. JURAJ, u inozemstvu
[VAJGER, dr. sc. ANTON †, akademik, redovni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u
Zagrebu
TARADI, dr. sc. MILAN, redovni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu, Zavod za
fiziologiju MF, Zagreb
TONKOVI], dr. sc. IVANA, redovni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu, Klinika
za kirurgiju MF i KBC, Zagreb
VRBANEC, dr. sc. DAMIR, izvandredni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu,
Klinika za patofiziologiju MF i KBC, Zagreb
VRHOVAC, dr. sc. BO@IDAR, redovni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu, Klinika
za unutra{nje bolesti MF i KBC, Zagreb
VUCELI], dr. sc. BORIS, izvanredni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu, Klinika za
unutra{nje bolesti MF i KBC, Zagreb
VU^AK, mr. sc. IVICA, Bolnica za plu}ne bolesti i tuberkulozu, Zagreb
ZURAK, dr. sc. NIK[A, izvanredni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu, Klinika za
neurologiju MF i KBC, Zagreb
@U[KIN, dr. sc. EUGENIJA, redovni profesor Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu, u
mirovini

VII
VIII
Pavlu Sokoli}u, na{em u~itelju
 Ti znade{ i sâm, da svjetove nosi{
u samom sebi, i da na dnu du{e
sja jato zvijezda, ponori se ru{e
i – ako ho}e{ – oluji prkosi{
olujom, koja u tvom bìlu huji.

Iza|i u no}. Pjevat }e slavuji

u crnom grmlju. @uborit }e vrutak.
Nad glavom }e ti bijela zvijezda sjati.

I ako ho}e{, ti }e{ za trenutak

vidjeti boga, {to te cestom prati.

(Gustav Krklec: Srebrna cesta, II. odlomak)

X
 Predgovor {estom izdanju

Ovaj ud`benik patofiziologije zasniva se na koncepciji i sadr`aju klini~ki orijentirane nastave toga
predmeta na Medicinskom fakultetu Sveu~ili{ta u Zagrebu. Patofiziologija je u cjelovitoj medicinskoj
nastavi most izme|u pretklini~kih i klini~kih disciplina, s ciljem upoznavanja studenta s dinamikom
otklona od normalnih procesa u zdravom organizmu, {to je nau~io u prethodnim kolegijima. Tako stu-
dent dobiva znanstvene osnove za razumijevanje mehanizama nastanka pojedinih bolesti i njihovih
znakova koje }e uo~iti u klini~kim predmetima, odnosno upoznaje funkcijske osnove za nastanak mor-
folo{kih promjena koje u~i u op}oj patologiji i patolo{koj anatomiji i histologiji.
Osnovne odrednice koncepcije nastave patofiziologije na Medicinskom fakultetu u Zagrebu posta-
vio je prof. dr. Pavao Sokoli}, osniva~ Zavoda a poslije Klinike za patofiziologiju, kojemu je knjiga sto-
ga i posve}ena. On je `elio zaokru`iti profil lije~nika-biologa, koji duboko razumije nerazdvojive veze
~ovjeka s prirodom u filogenetskom, ekolo{kom i sociolo{kom smislu. Jedino lije~nik koji poznaje
op}e biolo{ke zakonitosti, po kojima se ravnaju procesi u zdravom i bolesnom organizmu, mo`e racio-
nalno pristupiti svojemu pozivu. Prou~avanjem patofiziologije upoznajemo pojedine etiolo{ke ~imbe-
nike, posebice njihova svojstva koja im daju zna~enje pokreta~a patolo{kog procesa i na~in njihova
reagiranja s biolo{kim strukturama. Tako spoznajemo kako se pokre}e patolo{ki proces na molekular-
noj i biofizi~koj razini te kako se on razvija od biokemijskih podstani~nih i stani~nih o{te}enja, preko
humoralnih i tkivnih funkcijskih poreme}aja, sve do poreme}aja funkcije organskih sustava koji se
naposljetku o~ituju kao znakovi bolesti. Poreme}aji funkcija tih sustava pokre}u brojne kompenzacij-
ske mehanizme, ali s ograni~enom svrsishodno{}u, tako da se remeti uskla|enost rada organa i organ-
skih sustava. Tako poreme}aj zahva}a brojne funkcije organizma. Prou~avanjem patofiziologije stje~u
se znanja o patogenetskim mehanizmima koji su zajedni~ki mnogim bolestima i ujedno se razvija smi-
sao za integralni pristup patolo{kom procesu i bolesniku, a ne samo usmjerenost pojedinim bolesnim
organima. Patolo{ki procesi u razli~itim organima i organskim sustavima odvijaju se ovisno o njihovoj
funkcionalnoj organizaciji, pa je i njihovo o~itovanje razli~ito. Prou~avanjem poreme}aja funkcija po-
jedinih organskih sustava sagledavamo jedinstvo patolo{kih procesa u beskrajnoj raznolikosti bolesti.
Tu smo na granici prema specijalnoj patofiziologiji, koja prou~ava mehanizme poreme}aja u pojedi-
nim bolestima. Integralni pristup patolo{kom procesu, koji je bit patolo{ke fiziologije, neobi~no je va-
`an u dana{nje doba nagla{enosti sve u`e specijalizacije, jer u prvi plan stavlja bolesnika kao cjelovitu
biolo{ku jedinku, sa svim njegovim nasljednim i ste~enim svojstvima, konstitucijom i reaktivno{}u,
nerazdvojivu s okolinom, koja pro`ivljava odre|enu bolest na sebi osebujan na~in.
Poticaj za pisanje prvog izdanja ove knjige dao je prof. dr. Matko Maru{i} 1982. godine na go-
di{njoj skup{tini Hrvatskoga dru{tva fiziologa predlo`iv{i da to bude zajedni~ko djelo ~lanova
Dru{tva i drugih suradnika koji `ele sudjelovati u pisanju ud`benika. U tijeku pisanja prvoga i svih slje-
de}ih izdanja knjige on je sadr`ajno i stilski ujedna~avao tekstove, koji su zbog velikog broja autora bili
vrlo raznoliki i neujedna~eni, trude}i se da u knjizi, koliko je to bilo mogu}e, progovori hrvatski knji-
`evni jezik svom svojom osebujno{}u i ljepotom. Urednici vjeruju da knjiga time daje i skroman dopri-
nos hrvatskom medicinskom nazivlju.

XI
 Od 1988. godine, kada je objavljeno prvo izdanje ovoga ud`benika, u temeljnim biomedicinskim
spoznajama i njihovoj primjeni dogodili su se veliki pomaci. Trudili smo se da oni budu prikazani u
ud`beniku na primjeren na~in, pa je stoga svako izdanje bilo mijenjano i dopunjavano.
Dekodiranje ~ovjekova genoma i genoma va`nih biolo{kih etiolo{kih ~imbenika nedvojbeno je
prekretnica u razumijevanju fiziolo{kih i patofiziolo{kih procesa. Suvremene spoznaje makromoleku-
larnih promjena (genomskih i proteomskih) otvaraju nove mogu}nosti kauzalnog tuma~enja etiopato-
geneze bolesti i procesa koji dovode do klini~ki uo~ljivih disfunkcija, simptoma i znakova bolesti.
Sredi{nji problem u nastupaju}em razdoblju molekularne medicine jest povezivanje makromoleku-
larnih poreme}aja s posljedi~nim poreme}ajima na susljednim hijerarhijskim razinama organizacije
organizma (subcelularna, stani~na, organizmi~na) s vertikalnom integracijom prema hijerarhijskim ra-
zinama i horizontalnom integracijom me|uorganskih interakcija. Takav cjelovit pristup etiopatogene-
zi izazov je kojemu je prilago|ena koncepcija ud`benika.
Problemski orijentirana nastava primjerena je nastavna metoda integrativnoj patofiziologiji. Ovaj
ud`benik (Patofiziologija, 6. izdanje, knjiga prva) komplementaran je s pomo}nim ud`benikom (Pato-
fiziologija – zadatci za problemske seminare, knjiga druga), i ~ine cjelinu nastavnog gradiva.
U problemski orijentiranoj nastavi student aktivno rje{ava konkretne etipatogenetske probleme
postavljene na osnovi stvarnih podataka iz povijesti bolesti ili znanstvenih radova. Takvo etiopatoge-
netsko prou~avanje i tuma~enje bolesti pru`a pouzdanu osnovu za razumski pristup dijagnosticiranju i
lije~enju pojedinih stanja i uvodi studenta u medicinu zasnovanu na dokazima (evidence based medici-
ne).
Osim brojnih stru~nih i didakti~kih izmjena i dopuna, novina u ovom izdanju jest dodatak literatu-
re na kraju svakoga poglavlja. Urednici vjeruju da su izabrani pregledni ~lanci te elektroni~ke mre`ne
stranice i baze podataka dobar putokaz za produbljivanje i pro{irenje znanja. Naprednijim je studenti-
ma i korisnicima knjige na poslijediplomskim usavr{avanjima kroz te literaturne podatke otvoren put
prema razradbi pojedina~nih problema i pretra`ivanju suvremene primarne literature.
Integrativni pristup gradivu u ud`beniku i problemski orijentirana nastava, koja se na ud`beniku
temelji, u skladu su s bolonjskim procesom preobrazbe visokoga {kolstva i statutarnim naputcima
International Society of Pathophysiology (ISP) koji isti~u potrebu integrativnoga ustrojstva i sagleda-
vanja studijskoga gradiva i poti~u aktivno sudjelovanje studenata u nastavi.
Uspjeh i prihva}enost dosada{njih izdanja ud`benika upu}uju na znanstvenu i didakti~ku vrijedno-
st knjige. Uspjeh studenata u rje{avanju problemskih seminara i na ispitu te ocjena u anketama bit }e
nam pokazatelji vrijednosti ove knjige, ali kona~na prosudba bit }e njihovo znanje i vrsno}a u radu s
bolesnikom. Postigli smo cilj ako tome pridonesemo! A sve na{e `elje, planovi, nadanja i uvjerenja koja
su nas vodili u radu, od pripreme prvoga izdanja do ovoga koje je pred vama, sa`eta su u poruci Krkle-
covih stihova koji su moto ovom djelu; dragi ~itatelju, u njima Vam je sve re~eno.

Zagreb, u rujnu 2005.

Urednici

XII
Color profile: Generic CMYK printer profile
Composite Default screen

Sadr`aj

Autori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . V
Predgovor {estom izdanju. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XI
Kratice i simboli . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XV

Uvod

1. Patofiziologija na po~etku milenija. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

2. Zdravlje i bolest. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

Op}i poreme}aji funkcije organizma

3. Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

4. Poreme}aji funkcije subcelularnih tvorevina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111
5. Poreme}aji energijskog metabolizma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147
6. Poreme}aji metabolizma osnovnih tvari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169
7. Poreme}aji prometa specifi~nih metaboli~kih tvari . . . . . . . . . . . . . . . . . 213
8. Poreme}aji prometa vode i elektrolita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 255
9. Poreme}aji acidobazi~ne ravnote`e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 299
10. Endokrinopatije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 327
11. Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima . . . . . . . . . . . 367
12. Poreme}aji neurovegetativne regulacije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 413
13. Patofiziolo{ka podloga boli . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 431
14. Poreme}aji termoregulacije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 443
15. Imunopatofiziologija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 457
16. Upale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 507
17. Cjelovito reagiranje organizma na noksu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 537

XIII

strXIII-XIV.prn
D:\patofiza-6izd\PATOFIZA01.vp
26. rujan 2005 14:21:04
Color profile: Generic CMYK printer profile
Composite Default screen

18. Krvoto~ni uru{aj . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 565

19. Poreme}aji svijesti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 581
20. Poreme}aji razvitka i rasta. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 595
21. Zlo}udna preobrazba i rast . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 625

Etiolo{ki ~imbenici

22. Fizi~ki etiolo{ki ~imbenici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 663

23. Kemijski etiolo{ki ~imbenici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 703
24. Biolo{ki etiolo{ki ~imbenici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 729

Poreme}aji funkcijskih sustava organizma

25. Poreme}aji gra|e i funkcije vezivnog i ko{tanog tkiva . . . . . . . . . . . . . . . . 755

26. Poreme}aji sastava i funkcije krvi i krvotvornih organa . . . . . . . . . . . . . . . 771
27. Poreme}aji rada srca . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 813
28. Poreme}aji tlaka i protoka krvi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 869
29. Poreme}aji disanja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 903
30. Poreme}aji bubre`nih funkcija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 929
31. Patofiziologija gastrointestinalnog sustava . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 969
32. Poreme}aji hepatobilijarnog sustava . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 995
33. Patofiziologija ko`e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1027
34. Poreme}aji motori~kih i senzori~kih funkcija `iv~anog sustava . . . . . . . . . . . 1039
35. Poreme}aji mo`danih funkcija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1075

Kazalo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1103

XIV

strXIII-XIV.prn
D:\patofiza-6izd\PATOFIZA01.vp
26. rujan 2005 14:21:04
 Kratice i simboli

ACAT – acil-CoA-kolesterol-acil-transferaza Fibrosis Transmembrane Conductance

ACTH – adrenokortikotropni hormon, od engl. Regulator
Adrenocorticothropic Hormon cGMP – cikli~ki guanozin-monofosfat
AD – autosomno dominantno CO – ugljikov monoksid
ADA – adenozinska dezaminaza CoA – koenzim A
ADCC – citotoksi~nost ovisna o protutijelima, CP – kreatinin fosfat
od engl. Antibody Dependent Cell Ci- CPK – kreatininfosfokinaza
totoxicity cNOS – konstitutivna sintetaza du{ikova mo-
ADH – antidiureti~ki hormon noksida
ADP – adenozin-difosfat CRF – kortikoliberin, od engl. Corticotropin
Ag – antigen Releasing Factor
AGE – stabilni glicirani proizvodi, od engl. CSF – ~imbenik koji poti~e rast kolonija, od
Advanced Glycation End-product engl. Colony Stimulating Factor
ALA – aminolevulinska kiselina CTL – citotoksi~ki limfocit
ALL – akutna limfati~ka leukemija D – promjena (simbol)
AMP – adenozin-monofosfat DAG – diacil-glicerol
ANP – atrijalni natrijureti~ki peptid DHEA – dihidroepiandrostendion
APRT – adenin-fosforiboza transferaza DIK – diseminirana intravaskularna koagula-
AR – autosomno recesivno cija
ARDS – nekardiogeni edem plu}a odraslih, od DNA – deoksiribonukleinska kiselina, od engl.
engl. Adult Respiratory Distress Syn- Deoxiribonucleic Acid
drome DPG – difosfoglicerat
AST – aspartat-aminotransferaza EPO – eritropoetin
ATP – adenozin-trifosfat FAD – flavin-adenin-dinukleotid
APACHE II – procjenska ljestvica akutnog i kroni- FEV1 – forsirani ekspiracijski volumen u prvoj
~nog zdravstvenog stanja. od engl. sekundi
Acute Physiology and Chronic Health FGF – fibroblastni ~imbenik rasta, od engl.
Evaluation Fibroblast Growth Factor
BDG – blok desne grane FMN – flavin-mononukleotid
BLG – blok lijeve grane fos – onkogen (naziv)
BM – bazalni metabolizam FSH – hormon koji pobu|uje folikule, od
BRCA – antionkogen (naziv) engl. Folicle Stimulation Hormon
BSP – bromosulfoftalein FVC – forsirani vitalni kapacitet (plu}a)
cAMP – cikli~ki AMP G – gravitacija
CASPASE – cisteinil-aspartat-specifi~ne GABA – gama-aminobutiri~na kiselina
endopeptidaze GAS – generalizirani prilagodbeni (adaptacij-
CCK – kolecistokinin ski) sindrom
CD – stani~na diferencijacija, od engl. Cellu- GVHR – reakcija davatelja protiv primatelja, od
lar Differentiation engl. Graft Versus Host Reaction
CFRT – cisti~nofibrozni transmembranski re- Hb – hemoglobin
gulator provodljivosti, od engl. Cystic HCl – klorovodi~na kiselina

XV
HDL – lipoprotein velike gusto}e, od engl. MCP – monocitni kemotakti~ki protein, od
High Density Lipoprotein engl. Monocyte Chemotactic Protein
HGPRT – hipoksantin-guanin-fosforibozil MDK – maksimalna dopu{tena koncentracija
transferaza MIS – tvar koji ko~i Müllerovu cijev, od engl.
HIF – ~imbenik induciran hipoksijom, od Mullerian Inhibitory Substance
engl. Hypoxia Inducable Factor MK – masna kiselina
HIV – virus ~ovjekove imunonedostatnosti, MODS – sindrom vi{eorganske disfunkcije, od
od engl. Human Immunodeficiency Vi- engl. Multiple Organ Disfunction Syn-
rus drome
HLA – antigeni glavnog sustava tkivne sno{lji- MOFS – sindrom vi{eorganskog zatajenja, od
vosti u ~ovjeka (naziv), od engl. Hu- engl. Multiple Organ Failure Syndrome
man Leukocyte Antigen mtDNA – mitohondrijska DNA
HMG-Co-A – 3-hidroksi-metil-glutaril-CoA mRNA – glasni~ka RNA, od engl. Messenger
(reduktaza) RNA
HLTV – ljudski T-limfotropni virus, od engl. MSH – hormon koji stimulira melanocite, od
Human Lymphocyte T Virus engl. Melanocyte Stimulating Hormon
HSP – stani~ne stresne bjelan~evine, od engl. MV – minutni volumen srca
Heat Shock Proteins myc – onkogen (naziv)
HVGR – reakcija primatelja protiv presadka, od N – normalna vrijednost
engl. Host Versus Graft Reaction NAD – nikotin-amid-dinukleotid
ICAM – me|ustani~na adhezijska molekula, od NADP – nikotin-amid-dinukleotid-fosfat
engl. Intercellular Adhesion Molecule NANA – N-acetil-neuraminska (sijalinska) ki-
IDL – lipoprotein srednje gusto}e, od engl. selina, od engl. N-Acetyl-Neuraminic
Intermediate Density Lipoprotein Acid
IGF – ~imbenik rasta sli~an insulinu, od engl. NF-kB – nuklearni ~imbenik kB, od engl. Nu-
Insulin-like Growth Factor clear Factor kB
Ig – imunoglobulin NK – prirodnoubila~ke stanice, od engl. Na-
I-kB – inhibitor ~imbenika NF-kB tural Killer
IMP – inozin-monofosfat NMR – nuklearna magnetna rezonancija
INF – interferon NO – du{ikov monoksid
INH – inhibitor NREM – odsutnost REM (u snu), od engl. Non-
iNOS – inducibilna sintetaza du{ikova mono- -REM
ksida NYHA – Kardiolo{ko udru`enje u New Yorku,
IL – interleukin od engl. New York Heart Association
ISP – Me|unardno patofiziolo{ko dru{tvo, OGTT – test optere}enja glukozom, od engl.
International Society for Pathophysio- Oral Glucose Tolerance Test
logy P – tlak
IST – izvanstani~na teku}ina p16, p21,
ITP – inozitol-trifosfat p53 – antionkogeni (nazivi)
kD – kilodalton PaO2 – parcijalni tlak kisika u arterijskoj krvi
kPa – kilopascal PaCo2 – parcijalni tlak ugljikova dioksida u ar-
KLL – kroni~na limfati~ka leukemija terijskoj krvi
LCAT – lecitin-kolesterol-acil-transferaza PG – prostaglandin
LDH – laktatna dehidrogenaza pH – negativni logaritam molarne koncen-
LDL – lipoproteini male gusto}e, od engl. tracije vodikovih iona
Low Density Lipoprotein PABA – paraaminobenzojeva kiselina
LET – linearni energijski prijenos, od engl. PAF – ~imbenik aktivacije trombocita, od
Linear Energy Transfer engl. Platelet Activating Factor
LH – luteiniziraju}i hormon PARP – poli(ADP-riboza)-polimeraza
LQT – (sindrom) dugog QT-intervala, od PCR – polimerazna lan~ana reakcija, od engl.
engl. Long QT Polymerase Chain Reaction
LT – leukotrien PDGF – ~imbenik rasta trombocita, od engl.
LPS – lipopolisaharid Platelet Derived Growth Factor
MAO – monoaminooksidaza POMC – proopiomelanokortin

XVI
Color profile: Generic CMYK printer profile
Composite Default screen

PSKH – prosje~na stani~na koncentracija he- SNP – to~kasti polimorfizam (od engl. single
moglobina nucleotide polymorphism)
PTH – parathormon SZO – Svjetska zdravstvena organizacija
Q – protok TGF – transformiraju}i ~imbenik rasta, od
QO2 – potro{nja kisika engl. Transforming Growth Factor
ras – onkogen (naziv) Th – pomo}ni~ki limfocit T, od engl. T hel-
RAS – reninsko-angiotenzinski sustav per
RAAS – reninsko-angiotenzinsko-aldoste- THF – tetrahidrofolat
ronski sustav TNF – ~imbenik tumorske nekoze, od engl.
RetAS – retikularni aktivacijski sustav Tumor Necrosis Factor
RH – hormon otpu{tanja, od engl. Releasing tRNA – transportna RNA
Hormon TSH – tireotropni hormon, od engl. Thyroid
RN – ostatni du{ik, od engl. Residual Nitro- Stimulating Hormon
gen TSP – trombospondin
RNA – ribonukleinska kiselina, od engl. Ribo- UDP – uridin-difosfat
nucleic Acid UMP – uridin-monofosfat
REM – brzi pokreti o~iju (u snu), od engl. Ra- UTP – uridin-trifosfat
pid Eye Movement V – volumen
RTA – renalna tubularna acidoza VCAM – `ilnoadhezijska molekula, od engl. Vas-
SaO2 – zasi}enost kisikom cular Cell Adhesion Molecule
SCID – te{ka kombinirana imunonedostat- VEGF – `ilnoendotelni ~imbenik rasta, od engl.
nost, od engl. Severe Combined Immu- Vascular Endothelial Growth Factor
nodeficiency VES – ventrikularne ekstrasistole
SE – sedimentacija eritrocita VIP – vazoaktivni intestinalni peptid
SIADH – sindrom neprimjerenog lu~enja ADH, WHO – Svjetska zdravstvene organizacija
od engl. Syndrome of Inappropriate (SZO), od engl. World Health Organi-
ADH Secretion sation
SIRS – sindrom sustavne upalne reakcije, sep- VLDH – lipoprotein vrlo male gusto}e, od engl.
tikemija, od engl. Systemic Inflamma- Very Low Density Lipoprotein
tory Response Syndrome XO – ksantin-oksidaza

PATOFIZIOLOGIJA XVII

strXVII.prn
D:\patofiza-6izd\PATOFIZA01.vp
26. rujan 2005 14:23:21
Color profile: Generic CMYK printer profile
Composite Default screen

PATOFIZA00.prn
D:\patofiza-6izd\PATOFIZA01.vp
7. rujan 2005 12:23:10
 Uvod

1. Patofiziologija na po~etku milenija

2. Zdravlje i bolest
Poglavlje
1 Patofiziologija na po~etku
milenija
Zdenko Kova~
Sadr`aj
1.1. Odnos suvremenog lije~ni{tva i znanstvene
medicine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
1.2. Patofiziologija – integrativni pristup bolesti. . . . . 4
1.3. Razvoj patofiziologije na Sveu~ili{tu u Zagrebu . 5
1.4. Popis va`nijih ud`benika patofiziologije . . . . . . . 7
1.1. Odnos suvremenog
lije~ni{tva i znanstvene
medicine
Lije~ni~ki poziv primarno je vo|en i usmjera-
van prema lije~enju bolesti. To se poslanje lije~ni-
ka i medicinskog osoblja u izravnom zbrinjavanju
potreba bolesnika nije promijenilo od Hippokra-
tova vremena do danas. Privla~na snaga medicine
upravo izvire iz tog poslanja, te svrstava medici-
nu na visoko mjesto u sustavu dru{tvenih vrijed-
nosti bez obzira na kulturalne i civilizacijske raz-
like pojedinih sredina te povijesne okolnosti. Ta-
kva slika lije~ni~kog poziva naj~e{}i je motiv iz-
bora studija i profesije u medicini. S druge stra-
ne, medicina i lije~ni~ki posao korjenito su se
mijenjali tijekom dvaju milenija. Te promjene su
se prije svega temeljile na novim spoznajama o
procesima i naravi bolesti, koji su otvarali nove i
nove mogu}nosti djelovanja. Uz primarnu zada-
}u lije~enja bolesnika, danas medicinu ~ine ja-
vnozdravstvene djelatnosti usmjerene na kolek-
tivno i pojedina~no sprje~avanje nastanka bole-
sti, te profesionalna znanstvena istra`ivanja bio-
lo{kih i psiholo{kih, te patobiolo{kih i patopsi-
holo{kih procesa i mehanizama u ~ovjeka. Te
dvije skupine aktivnosti osobito su uznapredova-
le u proteklom stolje}u. Spoznajnim pomacima u
1.5. Perspektive temeljnih biomedicinskih i srodnih
znanosti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
1.6. Sustavno razvrstavanje (sistematizacija)
pojava i pojmova u medicini . . . . . . . . . . . . . . . . 10
Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
dvadesetom stolje}u medicina je skokovito
uznapredovala, stvaraju}i mno{tvo temeljnih i
izravno primjen-ljivih znanja, te razvojem dija-
gnosti~kih i terapijskih postupaka. Biomedicin-
ske pojave (narav i tijek zdravlja i bolesti), su
mjerene, brojene, analizirane, razvrstavane i gra-
fi~ki predo~avane. Obradba problema u medicini
zahva}a od molekularne razine (DNA odnosno
gen, bjelan~evina) preko metaboli~ke (energijska
i tvarna izmjena) i nasljedne razine, do klini~kih
simptoma i tijeka bolesti, te epidemiolo{kih po-
java. Medicina se kakvo}om svoje spoznaje pri-
bli`ila i kad{to izjedna~ila s drugim prirodnim
znanostima. Spoznajni uspon prirodoslovlja (ke-
mija, fizika, biologija) i informatike u dvadese-
tom stolje}u u znatnoj je mjeri katalizirao napre-
dak medicinskih znanosti. Sinergisti~ki uspjeh
medicine, prirodoslovlja i tehnologije mo`e se
prepoznati u dnevnom kori{tenju prilago|enih
fizikalnih metoda (ultrazvu~ne, tomografijske,
endoskopske, radionuklidne). Razumijevanje te-
meljnih biolo{kih odnosa u organizmu omogu}a-
va tkivnu presadbu, te otvara put presadbi gena,
kao biolo{kih metoda lije~enja nekih bolesti. Na-
nomolarna do pikomolarna osjetljivost biokemij-
skih i imunolo{kih metoda, mogu}nost utvr|iva-
nja minimalnih strukturnih razlika (jedna amino-
kiselina, jedan nukleotid), te faktografija huma-
3
 1.1.
nog genoma, mijenjaju okvir, na~in rada i
perspektivu medicine. U dvadesetom stolje}u
medicina je u velikoj mjeri, od kaoti~ne raznoli-
kosti osjetilnog iskustva i percepcija bolesti, pre-
rasla u logi~ki uniformni sustav mi{ljenja, u ko-
jem se pojedini podatci (znakovi i simptomi) od-
nose prema teorijskom okviru jedinstveno, uvjer-
ljivo i provjerljivo.
Na razini lije~ni{tva, dakle izravnog pru`anja
zdravstvenih usluga, medicina se preobrazila u
slo`eni sustav me|usobno sinergisti~kih eleme-
nata. Unutar medicine za`ivjelo je nu`no profe-
sionalno usmjeravanje, ustanovljavanjem novih
grana i podgrana medicine, te specijaliziranja i
subspecijaliziranja lije~nika. Usmjeravanja su sli-
jedila vi{e na~ela grananja. Prema na~elu »izbo-
ra« organskog sustava kao predmeta obradbe, u-
stanovljene su primjerice, neurologija, dermato-
logija, pulmologija (i druge). Prema na~elu pri-
mjene tehni~kih dijagnosti~kih/terapijskih pri-
stupa ustanovljene su nuklearna medicina i ra-
diologija, a prema naravi terapijskog zahvata raz-
dijeljene su kirur{ke grane (koje temeljno primje-
njuju operativni pristup) od internisti~kih grana
(koje temeljno primjenjuju konzervativne po-
stupke). Neke su grane ustrojene prema dobi i
razvojnom stadiju bolesnika (pedijatrija, {kolska
medicina, gerijatrija), a druge prema uzrocima
bolesti (zarazne bolesti, onkologija, medicina ra-
da, traumatologija). Neke su specijalisti~ke stru-
ke zadr`ale problematiku vi{e organskih sustava
kao predmet djelovanja (interna medicina, op}a
kirurgija) a druge su ga suzile do razine skupine
bolesti ili ~ak samo jedne bolesti (reumatologija,
dijabetologija, ftizeologija). Isto tako, u nekim se
strukama mo`e prepoznati vi{e na~ela grananja.
Primjerice, oftalmologija i otorinolaringologija
ustrojene su prema organskom na~elu i prema
na~elu terapijskih pristupa (koji uklju~uju i ki-
rur{ki i konzervativni). Velika strukovna granska
razvedenost dovela je do neizbje`nih »preklapa-
nja« dijelova sadr`aja struka i grana, kao i zna~aj-
nih sadr`ajnih razlika strukture medicinskih gra-
na i specijalizacija u razli~itim sredinama i dr`a-
vama.
Prednosti u`eg usmjeravanja su postizanje do-
statne visoke stru~nosti u zadanom segmentu me-
dicine, te smanjenje optere}enja profesionalca.
Nedostatci takvog usmjeravanja o~ituju se latent-
nom sklono{}u zatvaranja u okvire uskog dijela
te zanemarivanjem drugih dijelova. Budu}i da se
4 PATOFIZIOLOGIJA
1 Patofiziologija na po~etku milenija
bolesti ~esto preklapaju manjim ili ve}im dijelom
svojih procesa i o~itovanja, usko usmjeravanje
mo`e zavesti na pogrje{no tuma~enje i lije~enje.
Uva`avaju}i te prednosti i nedostatke suvremena
edukacija medicine redovito na dodiplomskoj ra-
zini slijedi obrazac op}e edukacije, bez usmjera-
vanja ili s tek minimalnim usmjeravanjem. Smi-
sao tog pristupa je izlo`iti studenta i lije~nika pri-
rodnom pojavljivanju i razvoju bolesti, bez obzi-
ra na skrivenu ili prikrivenu genezu i mehanizme.
Budu}i da suvremena medicina obuhva}a istra`i-
vanja i spoznaju o naravi procesa u zdravlju i bo-
lesti, dijagnosti~ke i terapijske zahvate, te jav-
nozdravstvenu problematiku, pred studenta me-
dicine i lije~nika postavljen je iznimno visok
profesionalni zahtjev da vlada ~injenicama, po-
stupcima, vje{tinama, te da donosi odluke.
1.2. Patofiziologija – integrativni
pristup bolesti
Patofiziologija je grana medicine koja se bavi
patobiolo{kom naravi bolesti. Pojam patofiziolo-
gija trorje~ni je naziv, koji korjenoslovno potje~e
od gr~kih pojmova p£Joj – bolest, zlo, neda}a;
f¾sij – narav, priroda; te lÙgoj – znanost, prou-
~avanje. Statut Me|unarodnog patofiziolo{kog
dru{tva (engl. International Society for Patho-
physiology, ISP) odre|uje granu medicine patofi-
ziologiju kao »… modernu integrativnu biomedi-
cinsku znanost utemeljenu na temeljnim i klini-
~kim istra`ivanjima koja se bave mehanizmima
odgovornim za pokretanje, razvoj i lije~enje bo-
lesti u ljudi ...«. Sli~no kao {to je fiziologija sredi-
{nja integrativna znanost u istra`ivanju naravi
procesa zdravog organizma, patofiziologija pred-
stavlja sredi{nju integrativnu znanost o poreme-
}ajima kontrolnih mehanizama, o mehanizmima
bolesti, naravi raspada korijena zdravlja, te uzro-
cima bolesti. Molekularni, stani~ni, metaboli~ki
i disfunkcijski aspekti naravi bolesti, te njihov
odnos prema simptomima i znakovima bolesti,
razine su prou~avanja, istra`ivanja i podu~avanja
patofiziologije. U tra`enju temeljnih patobiolo-
{kih putova, patofiziologija je usmjerena rasvje-
tljavanju uzro~no-posljedi~nih odnosa odgovor-
nih za pokretanje i odr`avanje patogenetskih
procesa, za stvaranje etiopatogenetskih sljedova,
 1 Patofiziologija na po~etku milenija
te za grananje i me|uutjecaje skupina patogenet-
skih procesa. Patogenetski preobra`aj homeosta-
ti~kih obrazaca ~esto predstavlja klju~nu pato-
biolo{ku pojavu koja odre|uje smjerove patoge-
neze, te ishode bolesti. U nastavi patofiziologije
studijski program je usmjeren na usvajanje znanja
i ustanovljivanje obrazaca mi{ljenja koji se teme-
lje i polaze od te razine patobiolo{kog procesa.
Takvim se pristupom i znanjima osigurava smis-
leno i u~inkovito bavljenje dnevnim slo`enim
biomedicinskim problemima.
Kao u svim integrativnim znanostima i u pato-
fiziologiji se koriste metode, znanja i pravila dru-
gih relevantnih grana znanosti i struke. Isto tako,
patofiziolo{ka tuma~enja, koncepti i teorije slu-
`e, izravno i posredno, drugim granama medici-
ne u prakti~kom i teorijskom djelovanju lije~nika
u prou~avanju, dijagnosticiranju i lije~enju poje-
dinih nozolo{kih entiteta. Prepoznavanje pripad-
nosti znaka i simptoma bolesti, kao i o~ekivano
pona{anje oboljelog organizma u testovima opte-
re}enja, upori{na su to~ka lije~nikova zahvata i
terapije. Umije}e razumskog prepoznavanja kri-
ti~kih procesa odgovornih za kad{to te{ko pre-
poznatljivu raznolikost o~itovanja bolesti cilj je
{kolovanja i zrele lije~ni~ke prakse. ^esto je pre-
poznavanje patofiziolo{kih tokova upori{na to-
~ka u odluci o postupcima dijagnostike i lije~enja
bolesti.
Slika 1-1. Preslika dijela Reda predavanja prvog nara{taja Tre}e godine novoosnovanog Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Za-
grebu. Profesor farmakologije i patofiziologije dr. M. Mikuli~i} ~etvrti je profesor novoosnovanog Medicinskoga fakulteta u Zagrebu
(prema redoslijedu izbora).
1.2.
U svijetu se na pojedinim medicinskim fakul-
tetima sadr`aj predmeta patofiziologija kad{to
prou~ava i studira pod korjenski druk~ijim naslo-
vima predmeta. Primjerice fiziopatologija, »cor-
relation of basic science and clinical medicine«,
»mechanisms of the disease«, a kad{to se prou~a-
va u sklopu op}e patologije te semiologije (nauk
o simptomima).
1.3. Razvoj patofiziologije na
Sveu~ili{tu u Zagrebu
Od ustanovljavanja Medicinskog fakulteta u
Zagrebu 1917. godine, te Veterinarskog fakulte-
ta (1919. godine) nastavni programi uklju~uju
predmet Patofiziologija i redovito se izvodi na-
stava patofiziologije (sl. 1-1). Tijekom vremena
predmet i grana medicine su postupno razvijali
temeljni koncept i viziju. Patofiziologija je zauze-
la pripadno mjesto u fakultetskom i bolni~kom
ustroju. Prate}i razvitak biomedicinskih, bioke-
mijskih, biolo{kih i imunolo{kih znanosti, koji je
osobito nagla{en u zadnjih ~etrdesetak godina,
patofiziologija je ve} vrlo rano usmjerena prema
molekularnim i stani~nim okvirima zbiljskih me-
dicinskih problema. Iako u razmjerno kratkom
vremenu (14 godina) pet dosada{njih izdanja
PATOFIZIOLOGIJA 5
 1.3.
Slika 1-2. Preslika dijela Reda predavanja koji svjedo~i o uvo|enju prakti~nih vje`bi kao obveznog oblika nastave patofiziologije na
Medicinskom fakultetu Sveu~ili{ta u Zagrebu.
ud`benika svjedo~e orijentaciju, te vjerno odsli-
kavaju pomake u spoznaji i razumijevanju naravi
bolesti. Ustanovljivanjem problemski usmjerenih
seminara u nastavi, nastava se pribli`ila humbol-
tovskoj viziji sveu~ili{ne edukacije. Dostatnim
pojednostavnjenjem i jedinstvenim izlaganjem
studijske gra|e, student postaje aktivnim sudio-
nikom. Svladavanjem i oblikovanjem kontura
procesa iz zadanog opisa stvarnih problema, stu-
dent je ponajprije usmjeren na razumijevanje i tu-
ma~enje procesa, a memoriranje dostatne koli~i-
ne to~kastih podataka postaje gotovo usputna
pojava. Klini~kim vje`bama i ustrojem problem-
skih seminara, patofiziologija uspostavlja most i
vodi studenta od temeljnih medicinskih znanosti
Slika 1-3. Preslika dijela Reda predavanja za nastavu studenata Veterinarskog fakulteta.
6 PATOFIZIOLOGIJA
1 Patofiziologija na po~etku milenija
prema klini~kom o~itovanju bolesti. I drugi su
medicinski fakulteti u Hrvatskoj, te stomatolo{ki
i farmaceutski fakulteti prihvatili takav osnovni
koncept edukacije patofiziologije. Tako|er, me-
dicinski fakulteti u drugim zemljama na ~iji je
razvoj i ustanovljivanje zagreba~ka {kola medici-
ne imala utjecaja, u svojim profesionalnim profi-
lima i dnevnoj praksi provode identi~an ili vrlo
blizak koncept patofizio{ke edukacije.
Takav se obrazac edukacije tijekom vremena
pokazao na europskoj razini kao anticipacija
trenda za koji se zala`e ISP. ISP nagla{ava »we can
expect that the human genome will soon be enti-
rely known. Many genes have several functions.
 1 Patofiziologija na po~etku milenija
Some functions can be revealed in cell cultures,
but many only at an organismic level. Studies of
pathophysiology cannot be run only at the in vit-
ro level or in animals. They also require the clini-
cal settings. Pathophysiology combines the theo-
retical and clinical knowledge. This is its strenght
in the promotion of our understanding of health
and disease« (napisano 2000. godine).
U poslijediplomskoj nastavi patofiziologija je
pokrenula i zna~ajno pridonijela uvo|enju mole-
kularnih koncepata i metoda u prou~avanje bole-
sti, {to je zna~ilo kvalitativan pomak u medicini.
Poslijediplomski znanstveni studiji i dijelom te-
~ajevi trajne edukacije lije~nika omogu}ili su iz-
ravnu vertikalnu i horizontalnu povezanost lije-
~nika s istra`iva~kim pristupima i povratno.
1.4. Popis va`nijih ud`benika
patofiziologije
Za svladavanje sadr`aja medicinske patofi-
ziologije na dodiplomskoj razini na medicinskim
fakultetima u svijetu studenti i nastavnici slu`e
se razli~itim ud`benicima. Navodimo va`nije
ud`benike, njihove izdava~e, te opseg knjige:
1. F Kruck i suradnici. Pathophysiologie und
Pathobiochemie. Urban und Schwarzenberg,
München.
2. LH Smith, SO Thier. Pathophysiology. The
Biological Principles of Disease. WB Saun-
ders Company, Philadelphia.
3. SJ McPhee i suradnici. Pathophysiology of
Disease. An Introduction to Clinical Medici-
ne. Appleton&Lange, Stamford, Connecticut.
4. LEC Copstead i suradnici. Perspectives on
Pathophysiology. WB Saunders Company,
Philadelphia.
5. BL Bullock, PP Rosendahl. Pathophysiology.
Adaptations and Alterations in Function.
Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia.
6. M Hansen i suradnici. Pathophysiology.
Foundations of Disease and Clinical Inter-
ventions. WB Saunders Company, Philadel-
phia.
7. WA Sodeman, TM Sodeman. Pathological
Physiology. Mechanisms of Disease. WB
Saunders Company Philadelphia.
1.3.
8. W Siegenthaler. Klinische Pathophysiologie.
Georg Thieme Verlag, Stuttgart.
9. K Hierholzer, RF Schmidt. Pathophysiologie
des Menschen. JF Lehmanns, Köln.
10. RS Blacklow. MacBryde’s Signs and Sympto-
mes. Applied Pathologic Physiology and Cli-
nical Interpretation. Lippincott Williams &
Wilkins, Philadelphia.
Urednici ovog ud`benika preporu~uju najno-
vija izdanja ud`benika pod brojevima 1, 4, 5, 6 i
9 kao mogu}e dodatno i dopunsko {tivo. Uredni-
ci navedene ud`benike smatraju didakti~ki, stil-
ski, opsegom i strukturom pogodnim za dodi-
plomsku edukaciju lije~nika.
1.5. Perspektive temeljnih
biomedicinskih i srodnih
znanosti
Biolo{ke pojave svedene na nanosvijet makro-
molekula postaju temelj razumijevanja i inter-
vencija u medicini. Strukturalna analiza biolo-
{kih makromolekula ozna~ava golemi pomak na
kraju milenija. Biolo{ke makromolekule djeluju
poput malih integratora, koji primaju i oda{ilju
informacije susjednim molekulama, te mijenjaju
vlastito pona{anje (primjerice, me|usobno vezi-
vanje, polimerizacija, smanjenje ili pove}anje en-
zimske aktivnosti). Razvoj metodologije u za-
dnjim decenijama dvadesetog stolje}a otvorio je
neslu}eni napredak u molekularnom prou~ava-
nju i razumijevanju procesa. Godine 1996. po-
krenut je projekt sekvencioniranja ~ovjekova
genoma, kao najve}i me|unarodni projekt ikada
izveden u podru~ju znanosti. U prvim godinama
novog milenija o~ekuje se utvr|ivanje cjelovite
gra|e ~ovje~jeg genskog materijala, svih gena,
introna i me|ugenske DNA. Istodobno, znatno je
uznapredovao projekt sekvencioniranja genoma
drugih vrsta. Za medicinu su izravno va`ne pato-
gene klice i paraziti. Primjerice, sekvencioniranje
genoma klica Mycobacterium tuberculosis, ili
Plasmodium falciparum mogu osvijetliti nove
poglede u patogenezu rezistentnih medicinskih
problema. Oba gornja projekta izravno i posred-
no pridonose novoj perspektivi medicine u prak-
ti~kom i teorijskom dijelu.
PATOFIZIOLOGIJA 7
 1.5.
Prou~avanje mehanizama i molekularnih inte-
rakcija, te energijskih aspekata koji odre|uju iz-
ra`aj gena, nazvan transkriptom, veliko je podru-
~je istra`ivanja s uzlaznim trendom. Pozitivna i
negativna genska regulacija, kompeticije te po-
grje{ke otkrivaju novu semanti~ku razinu biolo-
{kih, fiziolo{kih i patofiziolo{kih prou~avanja.
Proteinsko-proteinske interakcije, sinteza i raz-
gradnja bjelan~evina, kemijske modifikacije bje-
lan~evina (fosforilacije, defosforilacije itd.) pro-
u~avane u zbirnom pristupu, kad{to nazvanom
proteomski pristup, otvaraju novi vidik i razumi-
jevanje procesa. Proteomski kvantitativni i kvali-
tativni podatci otkrivaju nove okvire i predod`be
o prijenosu stani~nih informacija, usmjeravanju
procesa putem proteina, proteinskim degenera-
cijskim promjenama u bolesnim stanjima i stare-
nju, te molekularnim mehanizmima o~itovanja
mutacija. Usmjerene analize i integracije procesa
i mehanizama u podlozi tvarne i energijske raz-
mjene kad{to se ozna~ava kao metabolomski pri-
stup. Osim prometa, promjena i razmjena meta-
bolita metabolom istodobno uklju~uje genom-
ske, transkriptomske i proteomske mehanizme
involvirane u odre|enom sklopu biolo{kog rea-
giranja. 2003. godine kompletirano je sekvencio-
Slika 1-4. Nakon kompletiranja strukture ~ovjekova genoma 2003. godine zapo~ela je postgenomska era. Integrativna patobiolo{ka
istra`ivanja ~esto uklju~uju vi{e razina (A-D) analize problema, ~ime se stvara potpunija slika o naravi procesa.
8 PATOFIZIOLOGIJA
1 Patofiziologija na po~etku milenija
niranje i objavljena gra|a izra`enog dijela ~ovje-
kova genoma. Time je zapo~ela postgenomska
era u biolo{kim istra`ivanjima. Preostalo je utvr-
|ivanje to~kastih polimorfizama (engl. single nu-
cleotide polymorphism, SPN), ve}ih mutacija (in-
verzije, delecije itd), te sekvencioniranje me|u-
genskog dijela genoma. U slici 1-4 nazna~eni su
neki kvantitativni aspekti ~ovjekova genoma. Ot-
kri}e strukure genoma poti~e nova integrativna
istra`ivanja kojima se izravno povezuju klasi~na
znanja i tuma~enja s molekularnim spoznajama,
te otvara put ciljanim pristupima etiopatogenezi
pojedinih stanja. Prevo|enjem gra|e gena u
predvidivu strukturu bjelan~evina otkrivaju se
potencijalne reaktivne domene i odnosi u mole-
kuli te mogu}a funkcijska svojstva. Povezivanje,
testiranje i integracija tim podataka s podatcima
o poznatim svojsvima molekulskih sustava u fi-
ziolo{kom i patofiziolo{kom reagiranju otvara
novu perspektivu medicine.
Integrativna narav istra`ivanja postgenomske
ere ima izravan u~inak na razvoj patofiziologije
(sl. 1-5). U prou~avanju i definiranju etiopatoge-
neze omogu}en je reaktomski pristup, dakle defi-
niranje obrazaca patofiziolo{kog reagiranja (u-
klju~no genomske, transkriptomske, proteomske
 1 Patofiziologija na po~etku milenija
Slika 1-5. Zbirni patofizilo{ki obrasci reagiranja (reaktom) uklju~uju vi{e tkivnih i funkcijskih promjena, a prou~avaju se na razinama
analize A do D (usp. sl. 1-4). Reaktomska etiopatogeneza pojedinog problema nastaje kao istodobni proizvod povezanih skupina
procesa i strukturnih promjena.
metabolomske te organizmi~ke razine o~itovanja
osnovnih procesa). Reaktomski pristupi pojedi-
nim skupinama problema, primjerice intoksika-
ciji (toksikogenom) ili tumorskim bolestima (on-
kogenom), otvara novu perspektivu s va`nim
prakti~kim posljedicama (dijagnosti~ki i terapij-
ski aspekti). Farmaceutska su istra`ivanja poten-
cijalnih terapijskih molekula usmjerena prema
izravnim mjerenjima interakcije sa stani~nim
molekulama, {to se kad{to kao pristup naziva
farmakogenomom. Predvidivo je da }e se u slje-
de}em desetlje}u ispitati barem deset tisu}a ~o-
vjekovih molekula bjelan~evina na interakcije s
potencijalnim lijekovima (sveukupno do sada je
na molekularnoj razini obra|eno pribli`no 400
1.5.
~ovjekovih molekula). Za izra`aj gena u genomu
pove}ano se koriste DNA-mikropostroji (genski
~ipovi) hidridizacijska DNA-RNA metoda kojom
se istodobno mjeri izra`aj tisu}a gena. Takav ana-
liti~ki pristup omogu}ava utvr|ivanje potpunije i
realnije slike biolo{kog kao i patobiolo{kog zbi-
vanja. U drugoj (dijelom u tre}oj ) fazi klini~kih
pokusa nalazi se vi{e od 200 protokola genske
terapije, u kojima se normalnim alelom poku{ava
nadomjestiti disfunkcija nekih naslije|enih mo-
nogenskih bolesti, lije~iti tumorske te neke infek-
tivne bolesti. Uz sva ograni~enja i trenutne nedo-
statke navedenih molekularnih pristupa, nedvoj-
beno }e oni biti jedan od va`nijih elemenata za
spoznajne, dijagnosti~ke i terapijske pomake u
PATOFIZIOLOGIJA 9
 1.5.
slo`enim problemima, kao npr. funkcija i bolesti
sredi{njeg `iv~anog sustava, stresnom odgovoru,
poligenskim i degenerativnim bolestima i sli~no.
Razvoj vje{tina i tehnologija in vitro uzgoja te
konzerviranja `ivih ~ovjekovih stanica otvorio je
novu perspektivu u medicini. In vitro stapanje
stanica (umjetna oplodnja, proizvodnja hibrido-
ma), klonska i poliklonska ekspanzija somatskih
stanica, indukcija selektivnog genskog izra`aja,
prijenos genskog materijala u stanice postali su
dnevna realnost, s brojnim primjenama u medici-
ni. Transplantacija ko{tane sr`i, ~uvanje donor-
skih stanica i tkiva (banka sperme, banka ro`ni-
ca), genska terapija, ex vivo obradba i adoptivni
prijenos vlastitih stanica u svrhu njihova potent-
nijeg djelovanja u organizmu (biolo{ka terapija
tumora) primjeri su izravne primjene postupaka
stani~ne obradbe in vitro.
Za razvitak medicine od klju~ne je va`nosti i
napredak u razvoju analiti~kih metoda za pre-
tra`ivanje cjelovitih sustava, koje pru`aju morfo-
logijske, kineti~ke i metaboli~ke informacije
mjerene izravno na bolesniku ili zdravom ispita-
niku. Temeljene na nuklearnoj molekularnoj re-
zonanciji, elektronskoj paramagnetnoj rezonan-
ciji, te razli~itim spektroskopijskim analizama,
biolo{ki se i patobiolo{ki procesi opisuju in vivo
na molekularnoj i strukturnoj razini. Te metode
udru`ene s mo}nom informati~kom obradbom,
otvaraju neo~ekivane spoznajne i dijagnosti~ke
mogu}nosti u humanoj medicini. Primjena novih
metodologijskih i integracijskih pristupa, te nji-
hova kombinacija s klasi~nim i suvremenim pri-
stupima (radiologijske, radionuklidne, ultrazvu-
~ne, endoskopske, te kirur{ke i epidemiolo{ke
metode), preobra`avaju teorijsku i prakti~ku
medicinu u vrlo zahtjevan sklop znanja, vje{tina i
umije}a.
Sveukupni je fundus biomedicinske informa-
cije u eksponencijalnom porastu. Gledaju}i kvan-
titativno koli~ina medicinskih se znanja udvo-
stru~uje pribli`no svakih deset godina. Medicina
obuhva}a oko 30.000 nozolo{kih jedinica (bole-
sti, sindromi), te 15.000 terapijskih ~imbenika
(lijekovi, postupci) koji se svake godine obogate
u prosjeku za 250 novih. Od lije~nika u praksi se
o~ekuje da trenutno mo`e prizvati oko 2 milijuna
~injenica, a od studenta medicine da godi{nje
pro~ita pribli`no 11.000 stranica medicinskih te-
kstova.
10 PATOFIZIOLOGIJA
1 Patofiziologija na po~etku milenija
Veliki metodologijski pomaci i obilje znan-
stvene informacije proizvode nedvojben napre-
dak u razumijevanju temeljnih patobiolo{kih
procesa. Iz novih znanja proistje~e potreba rein-
terpretacije, upotpunjena interpretacije i pono-
vnog vrednovanja ustanovljenih znanja i tuma~e-
nja. Integrativni patofiziolo{ki pristup omogu}a-
va u~inkovito svladavanje bujaju}e koli~ine ~i-
njenica i utire put medicini temeljenoj na dokazi-
ma (engl evidence based medicine). Naime, samo
neka otkri}a imaju izravnu primjenu i va`nost za
lije~nikovu dnevnu obradu bolesnika. Ve}ina
otkri}a ima posrednu i potencijalnu va`nost. Me-
|utim, nepregledno mno{tvo informacija i doka-
za ~esto stvara koncepcijske i interpretativne »{u-
move u sustavu«. Patofiziolo{ko prou~avanje,
razvrstavanje i integracija novih ~injenica u real-
ne etiopatogenetske odnose pouzdana je i solid-
na osnova za razvoj i usmjeravanje prema medici-
ni temeljenoj na dokazima.
1.6. Sustavno razvrstavanje
(sistematizacija) pojava i
pojmova u medicini
Prou~avanje i tuma~enje bolesti i poreme}aja
u ~ovjeka kroz povijest slijedi i odra`ava razvojni
stupanj spoznaje patobiolo{kih procesa. Vizije,
koncepti, teorije i pretpostavke te znanja o ~ovje-
kovu zdravlju i bolesti mijenjaju se svojim opse-
gom, to~no{}u i provjerljivo{}u. Biomedicinske
znanosti, unato~ slo`enosti i eti~kim ograni~enji-
ma predmeta istra`ivanja, postupno se pribli`a-
vaju egzaktnim prirodoslovnim znanostima kao
{to su fizika i kemija. One razvijaju vlastitu meto-
dologiju i tehnologiju te koriste postupke drugih
znanstvenih podru~ja. Osnovno usmjerenje pre-
ma primjeni u dijagnostici i lije~enju pospje{uje i
sna`no poti~e razvitak novih primijenjenih po-
stupaka, te otkriva nove spoznaje o fiziolo{kim i
patofiziolo{kim procesima. Obilje informacija,
razli~iti pristupi, velika varijabilnost biolo{kih
pokazatelja, dinamika istra`ivanja te potreba
potpunijeg razumijevanja procesa name}e prob-
lem uop}avanja, svrstavanja i tuma~enja proma-
tranih procesa.
Razvrstavanja u medicini nisu jednoobrazna.
Osnovno spoznajno i istra`iva~ko razvrstavanje
prema kategorijama kakvo}e (naravi), koli~ine,
 1 Patofiziologija na po~etku milenija 1.6.

Tablica 1-1. Razvrstavanje pojava i pojmova u medicini slijedi vi{e mjerila i na~ina razvrstavanja

Mjerilo/na~in razvrstavanja Primjeri vrsta i obilje`ja bolesti/sindroma/poreme}aja/stanja ili zahvata

Zahva}enost organa plu}ni, mi{i}ni, sr~ani, krvno`ilni, ko`ni, jetreni, ko{tana sr`, placenta itd.
tkiva granulacijsko, fibrozno, tumorsko, itd.
tjelesne teku}ine plazmatski, intersticijski, intra/ekstracelularan, cerebrospinalni, krvni limfni, itd.
pu~anstva epidemijski, pandemijski, endemijski, obiteljski, itd.

Brojnost zahva}enih organa monoorganski, oligoorganski, vi{eorganski

Poreme}aj funkcijskoga sustava hemodinami~ki, termoregulacijski, probavni, di{ni, endokrinopatski, neurovegetativ-

ni, imunosni, spolni, psihi~ki, emotivni itd.

Stupanj poreme}aja funkcijskog sustava latentno insuficijentni (kompenziranost), manifestno insuficijentni (dekompenzira-
nost), hiporeaktivnost, hiperreaktivnost, afunkcija organa (kroni~no zatajenje, engl.
end stage diseases)

Patogenetska narav (mehanizam)
upalna, neoplasti~ka, metaboli~ka, degenerativna, ishemijska, autoimunosna, imu-
nonedostatnost, aloreaktivna (tkivnopresadbeno odbacivanje), atopijska, anaboli-
~ka, kataboli~ka, fibrozacijska, maldigestijska, malapsorpcijska, diselektrolitna,
acidobazi~na, hiperhidracijska, hipohidracijska, hipoenergozna, hipovolemijska, gli-
kozilacijska, metilacijska, itd.

Uzro~ni ~imbenici biolo{ki nasljedne (genetske), infektivne, infestivne

(etiologija) fizi~ki traumatski (mehani~ka sila), radijacijski, hiperosmolalni/hiperosmolalni/hipoosmo-
lalni, onkoti~ki, opeklinski, pothla|ivanje, pregrijavanje
kemijski intoksikacije, hipovitaminoze/avitaminoze, hipervitaminoze
lje~idbeni mogu biti fizi~ki/kemijski/biolo{ki
profesionalni mogu biti fizi~ki/kemijski/biolo{ki

Tijek samoizlje~iv, nepovratan, progresivan, smrtonosan, recidiviraju}i, itd.

Razina obradbe problema molekularni, enzimopatski, geneti~ki, stani~ni, patohistolo{ki, patoanatomski, sim-
ptomati~ki, palijativni itd.

Vremenska obilje`ja akutni, perakutani, subakutani, kroni~ni, fulminantni, povratni, itd.

Terapijski i dijagnosti~ki postupak kirur{ki, konzervativni, medikamentozni, endoskopski, stereotakti~ki, ultrazvu~ni,

nuklearno-magnetno-rezonancijski, radijacijski, izotopni, itd.

Stadij bolesti subklini~ki, prodromalni, manifestni, rekonvalescentni, moribundni

Dob bolesnika embrionalni/fetalni, novoro|ena~ki, razvojni, dje~ji, adolescentni, trudni~ki, repro-

duktivni, tre}e `ivotne dobi, postmenopauzni

Na~elo nastanka priro|eni, ste~eni, inducirani, endogeni, egzogeni

Stupanj vitalne ugro`enosti hitno stanje koje zahtijeva promptno lije~enje, samoograni~avaju}i proces koji ne
zahtijeva neposredno lije~enje, elektivni zahvati lije~enja, itd.

odnosa i kauzaliteta me|u pojavama u medicini
~esto se mije{a. U medicini se, za razliku od klasi-
~nih »~istih« znanosti, susre}u brojna »hibridna«
razvrstavanja, {to pridonosi slo`enosti i kad{to
klasifikacijskim nedosljednostima. Sistematizaci-
ja u medicini se poglavito temelji na podatcima
koji proistje~u iz analiti~kih biomedicinskih
istra`ivanja (morfologijski, laboratorijski, prou-
~avanje na modelima), prakti~ne lije~nikove ob-
radbe bolesnika i javnozdravstvenih spoznaja.
Integracijom i sintezom raznorodnih podataka
stvara se cjelovita slika o klini~kom procesu bole-
sti kao osnova za postupke lije~enja. U ovom se
ud`beniku rabe pojmovi koji proistje~u iz vi{e
na~ina sistematiziranja koji se koriste u medicini.
U tablici 1-1 navedeni su pojmovi i osnove razvr-
stavanja u suvremenoj medicinskoj literaturi.
Svaki od navedenih pojmova te na~ina i mjerila
razvrstavanja, upu}uje na pripadni klini~ki va`an
pogled na bolest, te ima ulogu u profesionalnom
utvr|ivanju i prijenosu informacije. Kroz nave-
dene kriterije oblikuje se svojevrsna hijerahijska

PATOFIZIOLOGIJA 11
 1.6.
matrica razvrstavanja. Takva matrica proistje~e
iz spoznajno-istra`iva~kih pristupa, obrazovnoga
procesa i dnevnoga lije~nikova uo~avanja i tuma-
~enja bolesti te terapijskih zahvata. Lije~nik u
prakti~noj obradbi bolesnika deduktivno (isklju-
~ivanjem odnosno potvr|ivanjem) dolazi do rad-
ne dijagnoze stanja. Potom slijedi indukcijski ko-
rak kojim se utvr|uju specifi~ne razlike (primje-
rice, provo|enje selektivnih dijagnosti~kih pre-
traga, mjerenje djelatne preostatne pri~uve dina-
mi~kim testovima), kojim se dora|uje dijagnoza i
utvr|uje stadij bolesti. Povoljni u~inci lije~enja,
popratne pojave te izostanak u~inka i {tetni u~in-
ci tako|er su va`an izvor spoznaje o naravi bio-
medicinskoga problema, te potvrda dijagnoze i
ispravnosti lije~nikova postupanja.
Literatura
1. Feinstein AR i sur. Scientific and clinical problems in
indexes of functional disability. Ann Intern Med
1986; 105:413-20.
2. Barsky AJ. The paradox of health. New Engl J Med
1988; 318:414-8.
3. S Gamulin. Impact of molecular medicine on pat-
hophysiology, medical practice, and medical educa-
tion. Croat Med J 2003; 44:374-85.
4. Poynard T i sur. Truth survival in clinical research:
An evidence-based requiem? Ann Intern Med 2002;
136:888-95.
5. Collins FS. Shattuck lecture - medical and societal
consequences of the human genome project. N Engl
J Med 1999; 341:28-37.
6. Guttmacher AE i sur. Genomic medicine - A primer.
New Engl J Med 2002; 347:1512-20.
7. Khoury MJ i sur. Population screening in the age of
genomic medicine. New Engl J Med 2003; 348:
50-8.
8. Lengeler JW. Metabolic networks: A signal-oriented
approach to cellular models. Biol Chem 2000; 381:
911-20.
9. van Helden J i sur. Representing and analysing mole-
cular and cellular function using the computer. Biol
Chem 2000; 381:921-35.
10. Bray D. Protein molecules as computational ele-
ments in living cells. Nature 1995; 376:307-12.
11. Tanenbaum SJ. What physicians know. New Engl J
Med 1993; 329:1268-71.
Preporu~ene mre`ne stranice i baze podataka
http://www.reactome.org/ (proteinsko-proteinske interakcije u funkcijskom odgovoru);
http://www.enseml.org/ (povezivanje strukture gena s pripisanim funkcijama gena);
http://www.h-invitational.jp/ (~ovje~ja transkriptomska baza podataka);
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ (biotehni~ke informacije o projektu genoma).
12 PATOFIZIOLOGIJA
1 Patofiziologija na po~etku milenija
Uz navedene obrasce razvrstavanja klini~ku
va`nost u prakti~nom djelovanju u medicini kad-
{to ima i atributivno razvrstavanje u odnosu na
pojedinu granu ili usmjerenje u medicini (specija-
lizacije, subspecijalizacije). Primjerice »interni-
sti~ka bolest« ozna~uje pripadnost skupu bolesti
koje pripadaju djelokrugu prou~avanja, dijagno-
stike, lije~enja i prevencije internista. Me|utim,
taj djelokrug i pripadnost ima razli~ito zna~enje
u razli~itim stru~nim krugovima. Primjerice,
hrvatsko zna~enje i sadr`aji granske pripadnosti
»dermatolo{kih«, »neurolo{kih« i »infektivnih«
bolesti bi se u ameri~kom stru~nom zna~enju
prevelo i uklju~ilo u »internisti~ki« skup bolesti.
12. Guyatt GH i sur. Users guides to the medical literatu-
re. IX. A method for grading health care recommen-
dations. JAMA 1995; 274:1800-4.
13. Taubes G. Looking for the evidence in medicine.
Science 1996; 272:22-4.
14. Taylor CR. The reading habits of year II medical stu-
dents. New Engl J Med 1992; 326:1436-40.
15. Buxton DB i sur. Recommendations of the National
Heart Lung and Blood Institute nanotechnology
working group. Circulation 2003; 108:2737-42.
16. Nabel GJ. Genetic, cellular and immune approaches
to disease therapy: past and future. Nature Med
2004; 10: 135-41.
17. Benson K i sur. A comparison of observational stu-
dies and randomized controlled trials. New Engl J
Med 2000; 342:1878-86.
18. Concato J i sur. Randomized, controlled trials, ob-
servational studies, and the hierarchy of research de-
signs. New Engl J Med 2000: 342:1887-92.
19. Obuchowski NA i sur. ROC curves in clinical che-
mistry: Uses, misuses, and possible solutions. Clin
Chem 2004; 50: 1118-25.
20. Langhlotz CP. Fundamental measures of diagnostic
examination performance: Usefulness for clinical
decision making and research. Radiology 2003;
228:3-9.
Poglavlje
2 Zdravlje i bolest
Sadr`aj
2.1. Patofiziologija – integrativni pristup bolesti
(S. Gamulin i Z. Kova~) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
2.2. Odnos zdravlja i bolesti (S. Gamulin i Z. Kova~) 15
2.2.1. Definicija zdravlja i bolesti . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
2.2.2. Odr`avanje i poreme}aji homeostaze . . . . . . . . . 15
2.2.2.1. Sustavi s negativnom povratnom spregom . . . 16
2.2.2.2. Pozitivna povratna sprega . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
2.2.2.3. Homeostati~ka regulacija vi{estrukim
spregama . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
2.2.2.4. Odnos negativnih i pozitivnih povratnih
sprega u razvitku bolesti . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
2.2.2.5. Utjecaji nezavisnih ~imbenika na
homeostati~ku regulaciju . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
2.2.3. Granice kolebanja fiziolo{kih vrijednosti . . . . . . . 18
2.2.4. Prilagodba (adaptacija) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
2.2.4.1. Prilagodba vrste i skupine . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
2.2.4.2. Kulturna prilagodba . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
2.2.4.3. Prilagodba jedinke (individualna adaptacija) . . 19
2.2.4.3.1. Priro|eni adaptacijski mehanizmi . . . . . . . . . 19
2.2.4.3.2. Nau~eni adaptacijski mehanizmi . . . . . . . . . . 20
2.2.5. Reaktivnost . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
2.2.6. Patobiolo{ki koncept anabioze i katabioze . . . . . 21
2.2.7. Konstitucija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
2.2.8. Na~ela procjene funkcijskih sustava . . . . . . . . . . 23
2.2.8.1. Procjena dinami~ke ravnote`e . . . . . . . . . . . . . 23
2.2.8.2. Procjena reaktivnosti bolesnika. . . . . . . . . . . . . 24
2.3. Na~ela patogenetskih mehanizama
(S. Gamulin i Z. Kova~) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
2.3.1. Etiologija i patogeneza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
2.3.1.1. Etiolo{ki ~imbenici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
2.3.1.1.1. Relativnost etiolo{kog u~inka . . . . . . . . . . . . 26
2.3.1.1.2. Specifi~nost etiolo{kih ~imbenika . . . . . . . . . 27
2.3.1.2. Razvoj patolo{kog procesa . . . . . . . . . . . . . . . . 27
2.3.1.3. Ra{~lamba etiologije i patogeneze . . . . . . . . . . 28
2.3.1.4. Vremenski ~imbenici u patogenezi . . . . . . . . . . 30
2.3.1.5. Etiopatogenetski lan~ani mehanizmi . . . . . . . . 32
2.3.2. Naslije|e, okoli{ i patolo{ki proces . . . . . . . . . . . 32
2.3.2.1. Me|udjelovanje nasljednih i vanjskih
etiolo{kih ~imbenika. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
2.3.2.2. ^imbenici rizika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
2.4. Bolest (S. Gamulin, N. Jelavi} i Z. Kova~) . . . . . 34
2.4.1. Bolest kao nozolo{ki entitet . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
2.4.2. Obilje`ja bolesti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
2.4.2.1. Akutne i kroni~ne bolesti . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
2.4.2.2. Degenerativne bolesti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
2.4.2.3. Stupnjevi bolesti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
2.4.2.4. Faze bolesti. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
2.4.3. Me|uovisnost bolesti, bolesnika i lije~nika . . . . . 37
2.4.3.1. Nozolo{ko i medicinsko jedinstvo. . . . . . . . . . . 37
2.4.3.2. Pristup lije~nika bolesniku . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
2.4.3.2.1. Znanstveni pristup . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
2.4.3.2.2. Humanitarni pristup . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
2.4.3.3. Dijagnosti~ka i terapijska djelotvornost . . . . . . 38
2.5. Smrt (Z. Kova~, D. Ivanovi} i M. Gjura{in) . . . . . 39
2.5.1. Terminalna, vegetiraju}a i srodna stanja . . . . . . . 42
2.5.2. O`ivljavanje . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
2.6. Funkcijski testovi u procjeni stanja organizma
(A. Lutki} i S. Gamulin) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
2.6.1. Op}a na~ela procjene biolo{kih sustava . . . . . . . 44
2.6.2. Klini~ki laboratorijski testovi . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
2.6.2.1. Referentne vrijednosti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
2.6.2.2. Prijenos rezultata lije~niku . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
2.6.2.3. Uporaba laboratorijskih testova . . . . . . . . . . . . 45
2.6.2.3.1. Dijagnoza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
2.6.2.3.2. Nadzor obradbe i lije~enja . . . . . . . . . . . . . . . 46
2.6.2.3.3. Pretra`ivanje . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
2.6.2.4. Tuma~enje laboratorijskih testova . . . . . . . . . . . 47
2.6.3. Procjena op}eg stanja organizma . . . . . . . . . . . . 47
Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
13
 2.1.
2.1. Patofiziologija – integrativni
pristup bolesti
U prou~avanju naravi bolesti ~esto se uo~ava-
ju zajedni~ki obrasci patobiolo{kih procesa unu-
tar vrlo raznorodnih bolesti i stanja. Biolo{ki
sustav ima ograni~en broj temeljnih na~ina reagi-
ranja na izvanjske i nutarnje podra`aje i o{te}enja
(nokse, od lat. noxa, ae f. {teta, {koda, o{te}enje,
poreme}aj). Temeljem prirodoznanstvenih pri-
stupa s molekularne, stani~ne, organske, dis-
funkcijske, te epidemiolo{ke razine, velike skupi-
ne bolesti mogu se svesti na manje zajedni~ke
skupine mehanizama odgovornih za nastanak, ti-
jek i o~itovanja bolesti. Razli~ita kvantitativna
zastupljenost pojedinih mehanizama, biolo{ka
dob organizma, reaktivnost pojedinih organskih
sustava i kakvo}a nokse op}e su odrednice varija-
bilnosti i klini~ke naravi bolesti.
Gledaju}i epistemologijski spoznaja o naravi
bolesti je nezavr{en ~in, pa se tuma~enja i primje-
na biomedicinskih znanja mijenjaju usvajanjem
novih pogleda, otkri}a i koncepata. Naravno da
prema trenutnoj biomedicinskoj spoznaji nije
uvijek mogu}e dostatno objasniti sve pojave u
sklopu bolesti. U dinami~kom korpusu medicin-
skih znanja i vje{tina rastu}a koli~ina biomedi-
cinske spoznaje postavlja pred studenta i lije~ni-
ka pove}ane profesionalne zahtjeve i potrebu
stalnog osuvremenjivanja znanja.
Temeljna je zada}a medicine o~uvanje i po-
bolj{anje zdravlja, pri ~emu je razumijevanje te-
meljnih procesa, ustrojbenih i funkcijskih odnosa
u osnovi bolesti pouzdan jamac razumskog bav-
ljenja medicinskom profesijom. Izvjesnost i po-
uzdanost usvojenih i primijenjenih znanja i vje-
Slika 2-1. Polo`aj patofiziologije u biomedicinskim znanostima.
14 PATOFIZIOLOGIJA
2 Zdravlje i bolest
{tina u lije~enju bolesnika raste s boljim poznava-
njem osnovnih procesa. Student i lije~nik takvim
pristupom stje~u profesionalnu sigurnost u odno-
su na svoje postupke dijagnosticiranja i lije~enja.
Medicinska se patofiziologija bavi prou~ava-
njem poreme}enih procesa u ~ovjeku, njihovim
uzrocima i mehanizmima. Pritom ona nastoji ob-
jasniti interakciju uzro~nih ~imbenika bolesti i
organizma, polaze}i od molekularno-biolo{kih i
subcelularnih poreme}aja, preko stani~nih i hu-
moralnih biokemijskih promjena sve do izra`e-
nih funkcijskih poreme}aja pojedinih funkcijskih
sustava i organizma u cijelosti. Bave}i se meha-
nizmima i procesima u rasponu od gena do sim-
ptoma i znaka, patofiziologija promi~e integra-
tivni pristup bolesti. Proistje~e iz toga da patofi-
ziologija prou~ava poreme}aje koji su zajedni~ki
mnogim bolestima, pa time stavlja u prvi plan
cjelovit pristup bolesniku, a ne samo organu u
kojem je pokrenut patolo{ki proces. Time se
koncepcijski i prakti~no ostvaruje solidna osno-
va za razumijevanje procesa bolesti, i omogu}uju
zrele odluke o dijagnosti~kim i terapijskim zah-
vatima u obradbi bolesti.
Problemi na koje patolo{ka fiziologija mora
odgovoriti izviru iz golemog iskustva klini~kih
disciplina; s njima je, dakle, patofiziologija ne-
djeljivo povezana. Razlika je u tome {to su po-
lazne osnove istra`ivanja u klini~kim disciplina-
ma pojedine bolesti, a u patofiziologiji to su po-
reme}eni procesi, koji su ~esto zajedni~ki mno-
gim bolestima. Tu je i granica izme|u op}e i spe-
cijalne patofiziologije. Dok se op}a bavi abnor-
malnim procesima koji remete funkciju pojedi-
nih funkcijskih sustava i organizma u cijelosti,
specijalna patofiziologija prou~ava poreme}ene
funkcije u pojedinim bolestima. Specijalna pato-
 2 Zdravlje i bolest
fiziologija se kad{to naziva nozologijom. Na slici
2-1 shematski je prikazan odnos razli~itih grana
biomedicinskih struka u obradbi patobiologije
bolesti.
2.2. Odnos zdravlja i bolesti
2.2.1. Definicija zdravlja i bolesti
Prema definiciji Svjetske zdravstvene organi-
zacije, zdravlje je »stanje potpunog fizi~kog, du-
{evnog i socijalnog blagostanja, a ne samo od-
sutnost bolesti i iznemoglosti«. Definicija je su-
kladna ciljevima SZO o ~uvanju i podizanju ljud-
skog zdravlja na naj{irem planu, ali nam ne govo-
ri o temeljnim zbivanjima u zdravlju i bolesti.
Pojam zdravlja i bolesti te{ko je definirati, a u pri-
jelaznim oblicima i razgrani~iti, jer optimalno
zdravlje i izra`enu bolest povezuje niz stanja or-
ganizma. U sredi{tu patofiziologije stoji prou~a-
vanje upravo temeljnih zbivanja koja remete zdra-
vlje i vode u bolest. Patolo{ki procesi uzrokuju po-
reme}aje zdravlja. Pri njihovu nastanku i razvoju
zdravlje mo`e biti poreme}eno na razli~ite na~i-
ne i u razli~itoj mjeri. Poreme}aji mogu biti ne-
znatni i vrlo brzo suzbijeni zbog sposobnosti orga-
nizma da odr`i funkcijsku i strukturnu cjelovitost
te da se prilagodi razli~itim utjecajima. Kada to
ne uspije, poreme}aji vode u bolest, a u najte`em
ishodu i u smrt. Prema tome, u grani~nom podru-
~ju patofiziologija obuhva}a i mehanizme koji-
ma se organizam odupire poreme}ajima.
Razmatraju}i temeljna zbivanja u zdravom i
bolesnom organizmu, definiciji zdravlja i bolesti
mo`emo pristupiti s nekoliko stajali{ta. Proma-
traju}i regulacijske sustave s kiberneti~kog staja-
li{ta, zdravlje mo`emo definirati kao ‘ivot sa
sposobno{}u upravljanja i odr`anja reda, a bolest
kao ‘ivot s poreme}enim redom i upravljanjem.
Budu}i da red zna~i homeostazu, a upravljanje
mehanizme koji homeostazu odr`avaju, mogli bi-
smo zdravlje definirati kao ‘ivot s odr`anom ho-
meostazom, a bolest kao stanje s poreme}enom
homeostazom.
Ako ‘ivotne procese shvatimo kao procese
koji u organizmu ostvaruju red i tako smanjuju
entropiju, onda bi, termodinami~ki, zdravlje bilo
‘ivot sa smanjenjem, a bolest s pove}anjem en-
tropije. Navedene su definicije vrlo korisne pri
2.2.
prou~avanju temeljnih ‘ivotnih procesa u zdra-
vlju i bolesti, jer upu}uju na temeljne odnose u
energetici i regulaciji funkcija ‘ivih bi}a. U svojoj
op}enitosti one ne isti~u specifi~nosti ~ovjeka s
njegovim du{evnim i dru{tvenim ‘ivotom. Da
bismo istaknuli te zna~ajke, navest }emo i Hoffo-
vu definiciju: »Zdravlje je skladna ravnote`a gra-
|e i funkcije organizma i du{evnog do`ivljavanja,
{to je preduvjet za punu radnu sposobnost, a time
i za pun u`itak ‘ivota. Bolest je poreme}aj te
skladne ravnote`e sa smanjenom radnom sposob-
no{}u i u`itkom ‘ivota, te du{evnim optere}e-
njem.«
Na temelju navedenih definicija u grani~nim
stanjima, suo~en s konkretnom osobom, lije~nik
i student stavljeni su pred, ne uvijek jednostavan,
zadatak razgrani~iti zdravlje od bolesti. Procjena
zdravlja temelji se na procjeni dinami~ke ravno-
te`e organizma, normalnoj regulaciji i uskla|iva-
nju funkcija, odr`anoj sposobnosti prilagodbe na
vanjske i unutra{nje utjecaje, te na normalnim
osobinama karakteristi~nim za dob, spol i etni-
~ku skupinu.
2.2.2. Odr`avanje i poreme}aji
homeostaze
@ivotni procesi mogu se odvijati samo u orga-
nizmu s dostatno o~uvanim integritetom, u us-
kim granicama fizi~ko-kemijskih parametara. O-
ptimalni uvjeti u organizmu ostvaruju se odr`a-
vanjem stalnosti unutarnjeg okoli{a (franc. mil-
lieu interieur). Pojam unutra{njeg okoli{a uveo je
Claude Bernard, istaknuv{i da je najva`niji za-
datak `ivotnih funkcija odr`avanje stalnih uvjeta
`ivota u unutra{njem okoli{u.
Pojam homeostaze (od gr~. ×moistasij, lat.
homeostasis – isto stanje, nepromijenjenost), koji
je u medicinu uveo Canon, ozna~ava prirodnu
sklonost biolo{kog sustava odr`avanju stalnosti
vlastitih funkcijskih i ustrojbenih odnosa. Kad-
{to se u literaturi homeostati~ka stalnost opisuje
kao equilibrium mobile, promjenljiva ravnote`a,
{to upu}uje na neprestane promjene i neprestane
ispravke promjena. Podr`avaju}i prikladne kon-
centracijske, tla~ne, ustrojbene, elektrofiziolo-
{ke, te antigenske odnose, homeostaza zbirno u
organizmu odr`ava povoljne uvjete za cjelovito
funkcioniranje organizma.
PATOFIZIOLOGIJA 15
 2.2.2. 2 Zdravlje i bolest

Homeostaza je prijeko potrebna za ‘ivot svih Homeostati~ka se regulacija ostvaruje u ho-

stanica. U vi{estani~nom organizmu svaka stani-
ca, uz osnovne, obavlja i specijalizirane funkcije
koje sudjeluju u odvijanju ‘ivotnih funkcija cjelo-
kupnog organizma i o~uvanju homeostaze. Ho-
meostati~ki mehanizmi razvijeni su na makromo-
lekularnoj, stani~noj te na sustavnoj me|uorgan-
skoj razini. Uskla|ivanje i nadziranje tih bezbroj-
nih funkcija ne odvija se samo preko ‘iv~anog i
endokrinog sustava, nego i na svim razinama or-
ganizacije organizma, od molekularnog do orga-
nizma u cijelosti.
Pri optere}enjima se ravnote`a pomi~e i odr-
`ava na drugoj razini, a po prestanku optere}enja
spontano se vra}a na po~etno stanje. Primjerice,
u stresu se razvija hiperglikemija koja se vra}a u
euglikemiju nakon prestanka djelovanja stresora.
U odnosu na stanje mirovanja, pri fiziolo{kim
zahtjevima (optere}enjima) i u bolestima homeo-
stati~ki su mehanizmi poja~ano optere}eni ve} i
pri odr`avanju ravnote`e.
meostati~kom krugu koji se sastoji od regulirane
vrijednosti, senzora, integratora i efektora. Na
slici 2-2. A shematski su prikazani elementi ho-
meostati~kog kruga. Senzor zamje}uje promjene
regulirane vrijednosti i informaciju proslje|uje
integratoru. Integrator u sebi sadr`ava zadanu
vrijednost, prema kojoj uskla|uje izlazni signal
pogrje{ke, kojeg oda{ilje prema efektoru. Efek-
tor svojim odgovorom utje~e na reguliranu vri-
jednost.
Homeostati~ka regulacija o~ituje se na dva te-
meljna na~ina rada, negativnoj i pozitivnoj po-
vratnoj sprezi.
2.2.2.1. Sustavi s negativnom povratnom
spregom
Temeljno na~elo rada homeostati~kih meha-
nizama naj~e{}e je sustav s negativnom povrat-
nom spregom. Negativna povratna sprega sma-

Slika 2-2. A) Shematski prikaz homeostati~ke regulacije. Unutar homeostati~kog kruga negativnom se povratnom spregom smanju-
je promjena regulirane vrijednosti, a pozitivnom povratnom spregom ta se promjena poja~ava. a FV ozna~ava raspon fiziolo{kih vri-
jednosti. B) Primjer negativne povratne sprege: Regulacija PaCO2 respiracijskim sustavom. C) Primjer pozitivne povratne sprege:
Autostimulacijska regulacija lu~enja citokina TNFa. b Pobuda se ostvaruje preko IkB/NF-kB sustava.

16 PATOFIZIOLOGIJA
 2 Zdravlje i bolest
njuje otklon regulirane vrijednosti. U takvu
sustavu poreme}aj izaziva niz zbivanja koja pro-
tudjelovanjem poni{tavaju poreme}aj i vra}aju
sustav u ishodno stanje. Tako se prigu{uju oscila-
cije cjelokupnog sustava. Poreme}aji sustava mo-
gu nastati na svakoj njegovoj to~ki. Kao {to je
shematski prikazano na slici 2-2, A negativnom
se povratnom spregom smanjuje odstupanje re-
gulirane vrijednosti.
Razmotrit }emo tri primjera negativne po-
vratne sprege.
Primjer 1. Razvoj hiperkapnije (pove}anje re-
gulirane vrijednosti) posljedi~no spazmu bron-
hiola u napadaju astme podra`ivanjem kemore-
ceptora (senzor) pobu|uje respiracijsko sredi{te
u produ`enoj mo`dini (integrator), ~iji izlazni
obrazac (signal pogrje{ke) izaziva hiperventilaci-
ju poja~anjem rada respiracijskog mi{i}ja (efek-
tor). Pove}ano ventiliranje odstranjuje CO2 i
smanjuje PaCO2 i tako ispravlja respiracijsku aci-
dozu (ispravak odstupanja regulirane vrijedno-
sti) (sl. 2-2, B).
Primjer 2. U razvitku dijabeti~ke ketoacido-
ze povi{enje koncentracije protona (regulirana
vrijednost) pobu|uje respiracijsko sredi{te (sen-
zor i integrator) koje oda{ilje izlazni obrazac za
hiperventiliranje (signal pogrje{ke) koji uskla|e-
nim odgovorom respiracijskog mi{i}ja (efektor)
uzrokuje hiperventilaciju. Poja~ano odstranjiva-
nje CO2 i posljedi~na hipokapnija snizuje kon-
centraciju protona (ispravak odstupanja reguli-
rane vrijednosti).
Primjer 3. Na subcelularnoj razini oksidativ-
na je fosforilacija regulirana odnosom ADP i
ATP. Ti spojevi djeluju na mitohondrij tako da
ATP ko~i, a ADP poti~e oksidaciju (akceptorska
kontrola). Na taj na~in potro{ak energije, koji
uzrokuje povi{enje koncentracije ADP, poja~ava
oksidativnu fosforilaciju koja prevodi ADP u
ATP, ~ime se prekida i rad mitohondrija. U hipo-
ksiji sinteza ATP oksidativnom fosforilacijom ni-
je mogu}a; tada se pokre}e glukoliza, jer ADP
poja~ava, a ATP smanjuje aktivnost fosfofrukto-
kinaze. U slu~aju poreme}aja sveze izme|u oksi-
dacije i fosforilacije, regulacija je poreme}ena:
energija oslobo|ena oksidacijom ne prenosi se na
ADP i ne stvara se ATP, pa niska koncentracija
ATP i visoka koncentracija ADP stalno podr`a-
vaju nedjelotvornu oksidaciju (v. pogl. 5., sl.
5-15).
2.2.2.
2.2.2.2. Pozitivna povratna sprega
Za razliku od sustava s negativnom povrat-
nom spregom, u sustavima s pozitivnom povrat-
nom spregom otklon se regulirane veli~ine djelo-
vanjem sustava pove}ava. Na slici 2-2, C shemat-
ski je prikazano poja~anje promjene regulirane
vrijednosti pokretanjem pozitivne povratne spre-
ge. U fiziolo{kim su prilikama takvi sustavi malo-
brojni. U patolo{kim pak prilikama poreme}ajem
regulacije sustavi s negativnom povratnom spre-
gom mogu prije}i u sustave s pozitivnom povrat-
nom spregom. Tada se patolo{ki otklon lan~anim
reakcijama pove}ava i patolo{ki se proces pogor-
{ava. Takav slijed zbivanja nazivamo circulus vi-
tiosus, vrzino kolo ili za~arani krug.
Razmotrit }emo tri primjera pozitivne povrat-
ne sprege.
Primjer 1. Na slici 2-2, C prikazano je auto-
stimulacijsko lu~enje TNFa (kahektina), va`nog
citokina u upalnoj i imunosnoj reakciji. Autosti-
mulacijskim odgovorom sna`no se poja~ava re-
aktivnost stanica. Brojni drugi citokinski odgo-
vori koriste pozitivnu povratnu regulacijsku spre-
gu (primjerice IL1, IL4, IL6).
Primjer 2. Nakon menstruacije pove}ava se
lu~enje FSH koji poti~e razvoj ovarijskog foliku-
la i lu~enje estrogena. Estrogeni ko~e lu~enje
FSH i, u vi{im koncentracijama, poti~u lu~enje
LH. LH, dalje, poja~ava razvoj folikula i lu~enje
estrogena (pozitivna povratna sprega). Estrogeni
naglo povisuju razinu lu~enja LH, koja dovodi
do ovulacije i stvaranja ‘utog tijela koje izlu~uje
progesteron. Progesteron ko~i lu~enje LH i tako
prekida pozitivnu povratnu spregu. U primjeru
poro|aja izgonom ~edo {iri vrat maternice, ~ime
pove}ava njezinu kontraktilnost; ona ~ini da iz-
gon bude jo{ ja~i pa poro|aj napreduje.
Primjer 3. Pri povi{enju tjelesne temperature
iznad 42 °C ili sni`enju ispod 35 °C termoregula-
cijski centar gubi sposobnost regulacije tjelesne
temperature. Zato se u toplinskom udaru i hipo-
termiji tjelesna temperatura odre|uje pozitiv-
nom povratnom spregom. U toplinskom se udaru
(v. pogl. 14.2.2.) povi{enjem tjelesne temperatu-
re ubrzavaju metaboli~ki procesi koji osloba|aju
vi{e topline, ~ime se tjelesna temperatura i dalje
pove}ava. U hipotermiji zbivanje je obrnuto (v.
pogl. 14.3.1.).
PATOFIZIOLOGIJA 17
 2.2.2.
2.2.2.3. Homeostati~ka regulacija
vi{estrukim spregama
Regulirane vrijednosti u organizmu ~esto su
pod kontrolom vi{estrukih nezavisnih homeo-
stati~kih mehanizama, zbog ~ega se mo`e govori-
ti o plurimodalnoj regulaciji. Primjerice arte-
rijski su tlakovi regulirani i nadzirani s desetak
razli~itih homeostati~kih krugova (tla~ni, vo-
lumni, neuroendokrini, lokalni tkivni, itd). Zah-
valjuju}i plurimodalnoj regulaciji vi{estrukim
spregama izostanak funkcije ili disfunkcija jed-
nog homeostati~kog kruga ne remeti nu`no pri-
padne regulirane vrijednosti.
2.2.2.4. Odnos negativnih i pozitivnih
povratnih sprega u razvitku bolesti
U patogenezi pojedinih bolesti susre}e se pre-
obra`aj negativnih u pozitivne povratne sprege
unutar istih homeostati~kih krugova. Ta promje-
na homeostati~kog reagiranja zna~ajan je patoge-
netski dogo|aj, budu}i da ubrzava nepovoljne
procese i produbljuje te`inu stanja. Posljedi~na
sekundarna patogeneza osim gubitka korektiv-
nog u~inka negativne povratne sprege, obuhva}a
uklju~ivanje pozitivne povratne sprege koja poja-
~ava promjenu regulirane vrijednosti. Primjerice,
u razvitku krvoto~nog uru{aja (hemodinami~kog
{oka) iz kompenziranog u dekompenzirani sta-
dij, uklju~ivanje vrzinog kola pozitivnih povrat-
nih sprega produbljuje arterijsku hipotenziju (v.
pogl. 18.3.). Isto tako, pri razvoju vru}ice povi-
{enje tjelesne temperature uzrokuje dodatnu ter-
mogenezu {to ubrzava zagrijavanje tijela (v. pogl.
14.2.1.).
2.2.2.5. Utjecaji nezavisnih ~imbenika na
homeostati~ku regulaciju
Senzor, integrator i efektor ~esto su zahva}eni
ili su pod utjecajem nezavisnih procesa i utjecaja,
{to mo`e trajno ili prolazno mijenjati homeosta-
ti~ku funkciju. Pri tome mo`e nastati kvantitativ-
no smanjenje ili ga{enje homeostati~ke regulaci-
je, ili pak preobra`aj na~ina reagiranja. Disfunk-
cija homeostaze pojavljuje se na razini integrato-
ra. Primjerice, pri intoksikaciji barbituratima i
morfijem smanjuje se reaktivnost respiracijskog
sredi{ta (»depresija« disanja), ~ime se posljedi-
~no kvantitativno smanjuje homeostati~ka reak-
18 PATOFIZIOLOGIJA
2 Zdravlje i bolest
tivnost di{nog sustava na promjene plinova u kr-
vi te promjene acidobazi~nog sustava. Pri infar-
ktu u hipotalami~kom respiracijskom sredi{tu
razvijaju se disregulacijske vru}ice (v. pogl.
14.2.1.).
2.2.3. Granice kolebanja fiziolo{kih
vrijednosti
Fiziolo{ke se vrijednosti homeostati~kim me-
hanizmima odr`avaju u uskim optimalnim grani-
cama s kolebanjima koja ovise o kolebanjima
regulacijskih sustava. Procjena normalnih vrijed-
nosti i njihova kolebanja temelji se na statisti~koj
analizi odgovaraju}e populacije odre|ene etni-
~ke skupine, spola i dobi. Vrijednosti koje su nor-
malne unutar nekih skupina, za druge skupine
mogu biti patolo{ke. Na primjer, nizak rast u Pig-
mejaca geneti~ko je obilje`je te etni~ke skupine, a
u drugim skupinama zna~io bi zaostanak u rastu.
Frekvencija rada srca smanjuje se s godinama, od
120 u ranom djetinjstvu na oko 70 u odrasloj do-
bi. Koncentracije spolnih hormona znatno se mi-
jenjaju ovisno o ‘ivotnoj dobi, s velikim spolnim
razlikama. Za spolne hormone u ‘ena postoji jo{
i visoko mjese~no (lunarno) kolebanje, u tijeku
menstruacijskog ciklusa. Dnevni (diurnalni, cir-
kadijalni) ritam imaju mnoge fiziolo{ke funkcije,
npr. funkcije sredi{njega ‘iv~anog sustava mije-
njaju se u ritmu sna i budnosti. Diurnalni ritam
ima tjelesna temperatura, lu~enje hormona rasta,
prolaktina, ACTH, kortizola, katekolamina itd.
Poreme}aj diurnalnog ritma fiziolo{kih funkcija
katkad je rani znak patolo{kih zbivanja (npr. po-
reme}aj diurnalnog ritma lu~enja kortizola u
Cushingovu sindromu).
Pri poreme}aju funkcija njihove se vrijednosti
razli~ito otklanjaju od normalnih, tako da se nor-
malne i patolo{ke vrijednosti preklapaju u grani-
~nom podru~ju zdravlja i bolesti (sl. 2-3). Kao {to
je u tom podru~ju te{ko razlikovati stanje zdra-
vlja i bolesti, te{ko je i fiziolo{ke vrijednosti i nji-
hova prirodna odstupanja razgrani~iti od patolo-
{kih otklona.
Dogovoreni statisti~ki postupci za postavlja-
nje granica »normalnih« vrijednosti formalno
primijenjeni ~esto zanemaruju patolo{ke otklone
koji postoje u velikog broja osoba. Ako se npr.
formalno analizira ovisnost krvnog tlaka o dobi,
dobivamo poznatu ~injenicu da se krvni tlak po-
 2 Zdravlje i bolest
Slika 2-3. Prekrivanje normalnih i patolo{kih vrijednosti pri us-
poredbi skupine zdravih (A) i bolesnih (B) ljudi. Na slici su pove-
}ane vrijednosti prikazane kao patolo{ke, ali patolo{ke jednako
tako mogu biti i sni`ene vrijednosti. Kao granica normalnih vrije-
dnosti uzeta je dvostruka standardna devijacija.
visuje s godinama, i da normalni sistoli~ki krvni
tlak iznosi (u mmHg) 100 + godine starosti. To
povi{enje tlaka vezano je uz niz ~imbenika, uklju-
~uju}i i razvoj arterioskleroze, te premda se nala-
zi u ve}ine ljudi, ne mo`emo ga smatrati normal-
nim. Dogovorene granice krvnog tlaka, iznad ko-
jih se postavlja dijagnoza hipertenzije, dobivene
su istra`ivanjem u~estalosti simptoma i posljedi-
ca hipertenzije, te iznose 18,7/12,0 kPa (140/90
mmHg).
Statisti~kom analizom koncentracije koleste-
rola u plazmi dobivene su normalne granice iz-
me|u 3,63 i 6,7 mmol/L. Koncentracija koleste-
rola u plazmi pove}ava se s dobi i ovisi o prehra-
ni, pa je ni`a u ljudi koji se hrane prete`no bilj-
nom hranom. Razvoj arterioskleroze povezan je s
koncentracijom kolesterola u plazmi. Epidemio-
lo{ka su istra`ivanja pokazala da je vjerojatni
‘ivotni vijek kra}i kad je koncentracija kolestero-
la u plazmi vi{a od 4,65 mmol/L, {to je unutar
»normalnih« granica, tako da je uvedena i prepo-
ru~ljiva gornja granica od 5,7 mmol/L.
2.2.4. Prilagodba (adaptacija)
Prilagodba organizma i njegovih funkcija iz-
vanjskim podra`ajima i noksama obuhva}a prila-
go|avanje vrste, skupina i jedinki.
2.2.4.1. Prilagodba vrste i skupine
Prilagodba uklju~uje prilago|avanje vanjskim
uvjetima u tijeku evolucije putem prirodnog pro-
bira. Na taj su na~in odabrana ona geneti~ka
2.2.3.
svojstva koja su vrsti davala prednost u borbi za
opstanak. U odre|enim uvjetima vanjskog okoli-
{a i neka patolo{ka svojstva mogu davati pred-
nost. Tako se tuma~i pove}ana u~estalost nekih
nasljednih bolesti eritrocita u podru~jima u koji-
ma vlada malarija (anemija srpastih eritrocita, ta-
lasemija, manjak glukoza-6-fosfat-dehidrogena-
ze). U promijenjenim se eritrocitima plazmodij
malarije te`e razvija, pa je u takvim podru~jima
evolucijski odabrano, o~uvano to, ina~e patolo-
{ko, svojstvo.
2.2.4.2. Kulturna prilagodba
Obuhva}a prilagodbu dru{tva ‘ivotnim uvje-
tima na temelju kolektivnog znanja i civilizacije.
Taj oblik prilagodbe svojstven je ~ovjeku i temelj
je napretka ljudske vrste. Kulturna prilagodba,
koja obuhva}a i medicinu kao znanost i struku ti-
jekom povijesti, bitno je promijenila i trajno mi-
jenja odnos izme|u ~ovjeka, okoli{a i bolesti. S
napretkom medicine, i znanosti op}enito, ~ovjek
je upoznao uzroke i posljedice mnogih bolesti i
nau~io ih sprje~avati i lije~iti. Na ‘alost, jednako
tako, ljudskim su djelovanjem proizvedeni mnogi
novi u~inci koji naru{avaju zdravlje.
2.2.4.3. Prilagodba jedinke (individualna
adaptacija)
Prilago|avanje vanjskim ‘ivotnim uvjetima
bitno je svojstvo svih ‘ivih bi}a. Osim priro|enih
adaptacijskih mehanizama, u ljudi postoji i prila-
go|avanje ste~enim znanjem i iskustvom (u~e-
njem).
2.2.4.3.1. Priro|eni adaptacijski mehanizmi
Proces prilagodbe vanjskim ~imbenicima od-
vija se na svim razinama organizacije ‘ivih bi}a.
Stanice se prilago|uju dugotrajnim promjena-
ma u intenzitetu funkcije tako da mijenjaju broj
djelatnih jedinica – enzimskih molekula, kon-
traktilnih bjelan~evina i sl. U osnovi ti su procesi
povezani s promjenama aktivnosti genske eks-
presije i obuhva}aju pove}anje ili smanjenje sin-
teze enzima i drugih bjelan~evina, procese hiper-
trofije ili atrofije, itd. Primjerice, pri dugotrajni-
jem mi{i}nom radu mi{i}i hipertrofiraju, a u mi-
rovanju atrofiraju (imobilizacija udova nakon
prijeloma).
PATOFIZIOLOGIJA 19
 2.2.4.
Mogu}nost prilagodbe omogu}uje najpogod-
nije uvjete pre`ivljenja u {irokom rasponu vanj-
skih prilika.
Katkad, me|utim, prilagodba nije svrhovita i
pridonosi razvoju patolo{kog procesa. ^ovjek
koji se popne na visinu iznad 3.000 m nakon pr-
vih nekoliko dana hipoksijskih poreme}aja prila-
go|ava se smanjenom parcijalnom tlaku kisika.
Postupno se povisuje broj eritrocita i koncentra-
cija hemoglobina u krvi, a pove}avaju se i plu}ni
ventilacijski kapacitet i sr~ani minutni volumen.
Me|utim, u nekih se ljudi s duljim boravkom na
visini gubi podno{ljivost niskoga parcijalnog tla-
ka kisika pa se pojavljuju neosjetljivost di{nog
centra i hipoventilacija. Pogor{ava se hipoksija
koja uzrokuje plu}nu hipertenziju i pove}anje
broja eritrocita te se time pove}ava viskoznost
krvi; to optere}uje rad srca pa se razvija desno-
strana sr~ana dekompenzacija. Pojavu imunolo-
{ke preosjetljivosti mo`emo tako|er shvatiti kao
nesvrhovitu prilagodbu – kad se stvaranjem pro-
tutijela na antigene iz okoli{a stvara podloga za
alergijsku reakciju. Indukcija enzima u jetri koji
prera|uju strane tvari (polisupstratne monooksi-
genaze) pojavljuje se kao prilagodba na djelova-
nje mnogih stranih tvari (npr. fenobarbiton). Kad
se strane tvari detoksiciraju u netoksi~ne produk-
te, prilagodba je povoljna, ali kad je produkt pre-
radbe toksi~an, indukcija enzima nepovoljna je
za organizam (v. pogl. 23.1.3.).
2.2.4.3.2. Nau~eni adaptacijski mehanizmi
U~enjem i ste~enim znanjem ~ovjek se mo`e
prilagoditi uvjetima vanjske sredine, odnosno
nepovoljne uvjete vanjske sredine mo`e promije-
niti u povoljne. U ~ovjeka je prilagodba isku-
stvom i ste~enim znanjem toliko va`na da, u slu-
~aju nemogu}nosti takve prilagodbe, zdravlje i
‘ivot bivaju ugro`eni. Primjerice, od hladno}e se
~ovjek brani toplijim odijevanjem i zagrijava-
njem prostora. Na taj je na~in on razumski pro{i-
rio svoje ‘ivotno okru`je na hladnije predjele, te
na podmorske, visinske, stratosferske i interpla-
netarne uvjete. Pri poreme}aju organizacije koja
omogu}uje pre`ivljenje u takvim ‘ivotnim uvjeti-
ma, ~ovjek se izla`e iznimnim uvjetima u okoli{u
pa se pokre}u patolo{ki procesi specifi~ni za od-
re|ene ekolo{ke prilike (djelovanje niskih tem-
peratura, povi{enog i sni`enog atmosferskog tla-
ka, ubrzanja, zra~enja itd.).
20 PATOFIZIOLOGIJA
2 Zdravlje i bolest
Osim tjelesno, ~ovjek se uvjetima socijalne
sredine u kojoj ‘ivi prilago|ava osje}ajno i ra-
zumski. To nazivamo psihosocijalnom prilagod-
bom. Neuspjeh takve prilagodbe uzrokuje neu-
roti~ke i psihosomatske poreme}aje i pridonosi
razvoju patolo{kih procesa.
2.2.5. Reaktivnost
Reaktivno{}u nazivamo funkcionalno-dina-
mi~ku sposobnost organizma da u odre|enom
trenutku reagira na odre|eni podra`aj. To je mo-
gu}nost i na~in reagiranja organizma koja se iska-
zuje skupom kvalitativnih i kvantitativnih odgo-
vora na djelovanje podra`aja. Pod podra`ajem ra-
zumijevamo bilo koji ~imbenik koji pobudi odgo-
vor organizma, bez obzira na to je li on normalan
ili patolo{ki.
Reaktivnost organizma u odre|enom trenut-
ku rezultat je kolopleta nasljednih i ste~enih svoj-
stava te cjelokupnog pro`ivljavanja do tog tre-
nutka (sl. 2-4).
Oplodnjom i stvaranjem zigote zasnovana su
nasljedna svojstva organizma – genotip. Kakva }e
svojstva (fenotip) organizam pokazivati, ovisi o
interakciji genotipa i ~imbenika okoli{a, razumi-
jevaju}i pod okoli{em sve njegove razine u odno-
su na promatrani sustav (molekularni okoli{ uz
makromolekule, unutra{nju sredinu i vanjske
ekolo{ke ~imbenike). Ta je interakcija mogu}a sa-
mo kad su ~imbenici u okoli{u unutar podno{lji-
vih granica prilagodbe.
[irina prilago|avanja organizma okoli{u nazi-
va se reaktivna norma. Ona mo`e biti su`ena
Slika 2-4. Komponente koje odre|uju reaktivnost. Interakcijom
genotipa i okoli{a nastaju ste~ena svojstva (fenotip). Interakcija
fenotipa, genotipa i okoli{a u odre|enom trenutku daje reaktiv-
nost.
 2 Zdravlje i bolest
zbog patolo{kih nasljednih svojstava, kad mnogi
~imbenici u okoli{u postaju {tetni. Otklanjanjem
takvih {tetnih ~imbenika mo`e se i uz patolo{ki
genotip izbje}i aktivacija patolo{kog procesa ili
umanjiti njegove posljedice (v. odjeljak 3.2.).
Pojedine ‘ivotne dobi pokazuju i razli~ite
reaktivnosti. Novoro|en~e pokazuje niz primi-
tivnih refleksa (npr. hvatanja, sisanja) koji kasni-
je nestaju. Babinskijev refleks do druge je godine
fiziolo{ki, a u kasnijoj dobi pripada patolo{kim
refleksima (v. pogl. 34.3.1.).
U stara~koj involucijskoj dobi organizam po-
kazuje postupno usporenje anaboli~kih i cjelid-
benih procesa i niza fiziolo{kih funkcija. Reaktiv-
nost u toj dobi op}enito je oslabljena, {to se ogle-
da u podmuklom tijeku mnogih bolesti koje u
mla|ih izazivaju burnu reakciju. Primjerice, apen-
dicitis u starca protje~e s tek nagla{enim otvr-
dnu}em mi{i}a trbu{ne stijenke i lagano pove}a-
nim brojem leukocita.
Ukratko, u reaktivnosti su integrirana na-
sljedna i ste~ena svojstva jedinke prilago|ena
stalnom interakcijom s ~imbenicima iz okoli{a.
Reaktivnost odre|uje tip odgovora organizma na
vanjske utjecaje, pa tako i na djelovanje etiolo-
{kih ~imbenika. Ona stoga ima presudnu ulogu u
razvoju patolo{kog procesa integriraju}i sva
svojstva i zna~ajke jedinke. Raznolikost i indivi-
dualnost reaktivnosti uvjetuju individualnu ose-
Slika 2-5. Shematski prikaz ustrojbenih i funkcijskih odnosa podru~ja odr`ivosti i podru~ja normalne reaktivnosti organizma.
2.2.5.
bujnost razvoja patolo{kog procesa i pro`ivljava-
nja bolesti. Stoga je takav individualni pristup
bolesniku jednako nu`dan pri razmatranju pato-
lo{kog procesa, te pri dijagnostici i lije~enju.
2.2.6. Patobiolo{ki koncept anabioze
i katabioze
Pri fiziolo{kom rastu i razvoju organizam po-
ve}ava svoju reaktivnost, a krivulje normalne
reaktivnosti imaju uzlazne trendove. U involutiv-
nom razdoblju postupno prevladavaju kataboli-
~ki procesi zbog ~ega krivulje reaktivnosti poka-
zuju silazne trendove. Stoga sveukupna `ivotna
krivulja normalne reaktivnosti ima paraboloidni
oblik s uzlaznim i silaznim dijelom (v. krivulju A
na slici 2-19)
Razli~iti utjecaji i stanja mogu u pojedinom
organizmu promijeniti reaktivnost u odnosu na
normalne vrijednosti {to se o~ituje odstupanji-
ma, pove}anjima, odnosno smanjenjima reaktiv-
nosti. U slici 2-5 shematski su navedena razli~ita
stanja s ve}im odstupanjima reaktivnosti organi-
zma. Anabioza se mo`e definirati kao ustrojbeni
i funkcijski rast sustava, {to se o~ituje pove}a-
nom reaktivno{}u (hiperreaktivno{}u) organi-
zma ili organskog sustava. Umjerena pove}anja
reaktivnosti u anabiozi se ~esto predstavljaju kao
PATOFIZIOLOGIJA 21
 2.2.6.
u~inkoviti kompenzacijski mehanizmi. Pri dalj-
nim pove}anjima pojavljuju se sekundarna ogra-
ni~enja. Primjerice, pri hipertrofiranju miokarda
kao anabioti~kom odgovoru na tla~na i volumna
preoptere}enja kvantitativno se pove}ava tlako-
tvorna funkcija srca i time kompenzira optere}e-
nje, ali se pri tome kvantitativno smanjuje difuzi-
ja zbog pove}anja `ilnostani~ne udaljenosti (v.
pogl. 27.7.3.). Pri pove}anju imunoreaktivnosti
(preosjetljivostima), te nekontroliranim {irenjem
upale mogu se razviti samorazaraju}i procesi
(primjerice krvoto~ni uru{aj, odnosno septike-
mija, v. pogl. 17.4.). Na slici 2-6 shematski je is-
taknut rastu}i doprinos {tetnih mehanizama koji
su usporedno pokrenuti anabioti~kim procesi-
ma. Takvi sekundarni {tetni utjecaji ograni~avaju
pozitivni doprinos anabioti~kih reakcija, {to je
na slici 2-5 ozna~eno kao okvirna granica svrho-
vitosti mehanizama odnosno odr`ivosti `ivota.
Katabioza se mo`e definirati kao smanjenje
genskog, ustrojbenog i funkcijskog kapaciteta is-
pod pripadne normalne reaktivnosti pu~anstva
(hiporeaktivnost). Razli~iti patogeneti~ki proce-
si predstavljaju katabiozu organizma, {to je sa-
brano na slici 2-5. Smanjenje reaktivnosti dosiza-
njem minimalne razine odr`ivosti prirodno uzro-
kuje smrt. Primjerice, pokrenuti katabolizam
proteina, uzrokuju}i strukturni proteinski ma-
njak, {to dovodi do smrti bolesnika (pri manjku
proteina ve}em od 50%, v. pogl. 6.3.3.), poslje-
Slika 2-6. Shematski prikaz u~inaka katabioti~kih i anabioti~kih
procesa na reaktivnost organizma i istodobno pokretanje {tet-
nih mehanizama.
22 PATOFIZIOLOGIJA
2 Zdravlje i bolest
di~no slabi respiracijsko mi{i}je i izaziva zataje-
nje ventilacije plu}a. U sindromu progerije po-
sljedi~no poja~anju procesa starenja izravno se
smanjuje reaktivnost organizma {to proizvodi
specifi~an klini~ki fenotip i skra}uje `ivot. U slici
2-6 shematski je prikazano usporedno pove}anje
{tetnih u~inaka u pokretanju katabioti~kih meha-
nizama.
2.2.7. Konstitucija
Pod konstitucijom razumijeva se sveobuhvat-
nost funkcijskih i morfolo{kih osobina organi-
zma koje su odre|ene njegovom reaktivno{}u i
gra|om, na temelju nasljednih i ste~enih svojsta-
va. Konstitucijski se tipovi izvode na temelju ska-
larnih antropometrijskih mjera i indeksa. Pove-
zanost pojedinih osobina s tim vrijednostima nije
uzro~na nego tek statisti~ki vi{e ili manje vjero-
jatna.
U svim podjelama zastupljena su tri osnovna
konstitucijska tipa, za koje postoje mnogi sinoni-
mi. To su, npr. prema Kretchmeru, leptosomni,
pikni~ki i atletski tip (sl. 2-7). Me|utim, u zbilji
su osobe naj~e{}e mije{anih konstitucija.
Leptosomni konstitucijski tip ima visok, uzak
i mr{av stas, posebice duga~ak i uzak prsni ko{,
tanak i dug vrat i pti~ji profil lica. Pikni~ki je tip
dobro ugojena osoba, {iroka prsna ko{a, ali raz-
mjerno uskih ramena i nje`nih kostiju udova,
kratkog vrata i {iroka lica. Osobe atletskog tipa
imaju jak skelet, ~vrsto razvijene mi{i}e i {iroka
ramena u odnosu prema zdjelici. U odre|ivanju
konstitucijskog tipa sudjeluju nasljedne osnove i
izvanjski ~imbenici, pa je mogu}a promjena tipa
u tijeku ‘ivota. Primjerice, nje`no leptosomno
dijete koje se bavi {portom mo`e se razviti u at-
letski gra|enu osobu.
Na~in tjelesnog i du{evnog reagiranja te u~estalost
pojedinih bolesti povezani su s pojedinim konstitucij-
skim tipovima. Tako je arterijska hipertenzija i ishemi~na
sr~ana bolest ~e{}a u pikni~ki nego u atletski gra|enih i
leptosomnih osoba. Leptosomne osobe ~e{}e obolijevaju
od ulkusne bolesti ‘eluca i dvanaesnika i naginju arterij-
skoj hipotenziji. @u~ni kamenci ~e{}i su u osoba pikni-
~kog tipa. Piknici ne{to rje|e obolijevaju od tuberkuloze
plu}a negoli pripadnici ostalih konstitucija; u osoba lep-
tosomnog tipa ~e{}i su eksudacijski, a u atletskom tipu
proliferacijski oblici te bolesti. Leptosomni su tipovi
~esto introvertirane, shizotimne osobe koje ~e{}e oboli-
jevaju od shizofrenije nego piknici; piknici su obi~no eks-
travertirane ciklotimne li~nosti u kojih su ~e{}e mani~no-
-depresivne psihoze.
 2 Zdravlje i bolest 2.2.7.

organske ili organizma u cijelosti), moramo pro-

cijeniti sposobnost funkcije koju sustav mo`e
obaviti i stanje u kojem se sustav nalazi s obzirom
na energijsku ravnote`u. Budu}i da su ista na~ela
primjenljiva na funkcionalne sustave bilo koje ra-
zine organiziranosti, razmotrit }emo ih sa stajali-
{ta termodinami~kih sustava.

2.2.8.1. Procjena dinami~ke ravnote`e

^ovjekov je organizam otvoreni sustav sa stal-
nom razmjenom mase i energije s okoli{em. U
prometu mase i energije organizam pretvara je-
dan oblik u drugi, primjerice, pri izgradnji i raz-
gradnji makromolekula. Otvoreni sustavi funk-
cioniraju odr`avanjem ustrojbenih i funkcijskih
pogonskih gradijenata (primjerice, koncentracij-
ski gradijenti, gradijent tlaka, elektrokemijski
gradijent, itd.), {to je shematski prikazano na sli-
ci 2-8, A. Kao najjednostavnije primjere navodi-
mo protok krvi kroz ‘ilu, difuziju tvari kroz
membranu i enzimsku katalizu. Pogonski gradi-
jent u tim je sustavima razlika tlaka, koncentra-
cijski gradijent odnosno koncentracija supstrata, a
funkcijska organizacija promjer, duljina i elasti-
~nost ‘ile, gradba membrane o kojoj ovisi pro-
pusnost, odnosno gradba enzima o kojoj ovisi
njegova aktivnost.
Ako su pogonski gradijent i funkcijska organi-
zacija sustava u odre|enom vremenskom odsje-
~ku stalni, otvoreni sustavi poprimaju stanje di-
nami~ke ravnote`e. To je ravnote`no stanje u ko-
jem je uz njihovu neprestanu izmjenu iznos kom-
ponenata sustava stalan. U na{im primjerima u

Slika 2-7. Osnovni tipovi konstitucije: A) leptosomni, B) pikni~ki

i C) atletski.

Veza izme|u konstitucije i pojedinih bolesti sastoji se

samo u ve}oj ili manjoj vjerojatnosti pojave, ali ne i u
uvjetovanosti bolesti ili na~inu reagiranja u pojedinom
konstitucijskom tipu. Dakle, ispravno je govoriti o pove-
}anju odnosno smanjenju relativnog rizika (v. tabl. 2-3).

2.2.8. Na~ela procjene funkcijskih Slika 2-8. Osnovne komponente otvorenog sustava: (A) u sta-
sustava nju dinami~ke ravnote`e i (B) u stanju dekompenzacije. Dekom-
penzacija je karakterizirana poreme}ajem funkcije, retrogra-
Pri procjeni funkcijskih sustava bilo koje ra- dnom (»uzvodnom«) stazom i anterogradnim (»nizvodnim«)
manjkom.
zine organizacije (makromolekularne, stani~ne,

PATOFIZIOLOGIJA 23
 2.2.8. 2 Zdravlje i bolest

jedinici vremena stalan je protok krvi, broj mole-
kula koje prolaze kroz membranu, odnosno broj
molekula koje su enzimski promijenjene, me|u-
tim, u svakom ~asu radi se o drugoj molekuli.
Kad se promijeni pogonski gradijent ili funk-
cijska organizacija sustava, poremetit }e se i dina-
mi~ka ravnote`a (sl. 2-8, B). U biolo{kim sustavi-
ma homeostati~ki su mehanizmi usmjereni odr-
`avanju dinami~ke ravnote`e. Njihov neuspjeh
remeti dinami~ku ravnote`u, a time i homeosta-
zu. Tako smo do{li do temeljnih zna~ajki bolesti,
koje smo iznijeli u prija{njim definicijama – pore-
me}aja homeostaze i dinami~ke ravnote`e.
2.2.8.2. Procjena reaktivnosti bolesnika
U dijagnosticiranju stanja i bolesti lije~nici
procjenjuju u kojoj je mjeri promijenjena reaktiv-
nost organizma ili organskog sustava. Procjena se
temelji na op}em stanju, simptomima i znakovi-
ma, te stati~kim i dinami~kim testovima. Sufici-
jentnost (dostatnost) ozna~ava normalnu spo-
sobnost reagiranja na podra`aje, stresore, opte-
re}enja i nokse. Normalne vrijednosti su statisti-
~ki prosjek koji pokriva 95% pu~anstva, zbog ~e-
ga se unutar suficijentne reaktivnosti zapa`a zna-
~ajna varijabilnost pojedina~nih reagiranja. Insu-
ficijentnost (nedostatnost) se definira kao kvali-
tativno i kvantitativno smanjenje reaktiv- nosti
organizma odnosno organskog sustava ispod
normalnih vrijednosti. Insuficijencije se prema
stupnju smanjenja reaktivnosti dijele na latentne
(prikrivene) i manifestne (o~itovane). Latentna
(prikrivena) insuficijencija je umjereno smanje-
nje reaktivnosti, zbog ~ega se disfunkcija o~ituje
pri optere}enjima, a u stanju mirovanja u~inci
kompenzacijskih mehanizama su dostatni za pri-
vidno normalnu reaktivnost i odsutnost znakova
i simptoma. Manifestna (o~itovana) nedostat-
nost predstavlja ve}a smanjenja reaktivnosti, ko-
ja ni uz pokrenute kompenzacije ne uspijeva
zadovoljiti potrebe organizma u mirovanju. Sto-
ga su simptomi i znakovi poreme}aja izra`eni u
mirovanju i minimalnim optere}enjima. U tablici
2-1 i slici 2-9 shematski su prikazani odnosi razli-
~itih stupnjeva procjene reaktivnosti organizma
usporedno s klini~kim o~itovanjima i funkcij-
skim testovima stanja. Op}enito se mo`e re}i da
se manifestne insuficijencije dokazuju stati~kim
testovima, a latentne s pomo}u dinami~kih testo-
va optere}enja.
Za procjenu reaktivnosti pojedinih organskih
sustava koriste se razli~iti procjenski kriteriji i
ljestvice funkcijske i ustrojbene nedostatnosti
pojedinih organskih sustava. Primjerice Glasgow-
ska ljestvica se rabi za stupnjevanje poreme}aja

Tablica 2-1. Definicije patofiziolo{kih pojmova koji se rabe u procjeni funkcijskih sustava. Usporedno su navedeni stupnjevi reaktiv-
nosti s pripadnim klini~kim o~itovanjima.

Stupanj reaktivnosti organizma Osnovna fiziolo{ka i patofiziolo{ka obilje`ja Klini~ko o~itovanje

(organskog sustava) stanja
Suficijencija (dostatnost) Kvalitativno i kvantitativno je reaktivnost na pod- Zdravlje i sposobnost fiziolo{kog podno{e-
ra`aje, optere}enja, stresore i nokse primjerena nja optere}enja
geneti~kom, dobnom, konstitutivnom i adapta- Varijabilnost pojedina~nog reagiranja.
cijskim statusu organizma (organa).
Insuficijencija (nedostatnost) Kvalitativno ili kvantitativno smanjenje reaktiv-
nosti (ili oba) organizma odnosno organa.
Latentnaa (prikrivena) Smanjena djelatna pri~uva organskog sustava, Disfunkcija pri optere}enju.b
zbog ~ega su ~esto uklju~eni kompenzacijski Ograni~enje djelatne sposobnosti.b
mehanizmi.
Manifestnac (o~itovana) Reaktivnost sustava uz kori{tenje kompenzacij- Disfunkcija u mirovanju i u bazalnim uvjeti-
skih mehanizama je smanjena ispod potreba u ma, zbog ~ega se naziva dekompenzaci-
mirovanju. jom.
Velika smanjenja reaktivnosti u obliku krajnjih hi- Sindromi potpunog zatajenja organskog
pofunkcija i afunkcija ne mogu se nadomjestiti sustava (akutna i kroni~na). Poreme}aji koji
kompenzacijama a ~esto ni lije~enjem ~esto izravno ugro`avaju `ivot bolesnika.
a
Latentna (prikrivena) insuficijencija kad{to se naziva i relativnom nedostatno{}u.
b
Poreme}aji se klini~ki mogu dokazati odstupanjima u dinami~kim testovima optere}enja.
c
Manifestna (o~itovana) insuficijencija kad{to se naziva i apsolutnom nedostatno{}u.

24 PATOFIZIOLOGIJA
 2 Zdravlje i bolest 2.2.8.

Slika 2-9. Shematski prikaz odnosa progresivnog smanjenja reaktivnosti organizma i funkcijskih i klini~kih opisa stanja. (Isprekidane
crte se odnose na afunkciju organskih sustava).

svijesti (v. odjeljak 6.3.), NYHA-ljestvica (NYHA venskog zastoja povisuje se hidrostati~ki tlak u
prema New York Heart Association) za procjenu kapilarama, a anterogradno, zbog smanjenog
kompenziranosti srca i hemodinamike (v. pogl. protoka krvi kroz bubreg, u organizmu se sve vi-
27.9.), a ergometrijski test se rabi za procjenu {e zadr`avaju sol i voda, a to vodi nastanku ede-
reaktivnosti srca pri optere}enju. ^esto se u kli- ma (sl. 2-10).
nici rabe testovi za procjenu op}e reaktivnosti Pojmove suficijencija i insuficijencija te kom-
organizma, kao Karnovskyjeva ljestvica, te penzacija i dekompenzacija rabimo za ocjenu
APACHE-ljestvica (v. odjeljak 6.3.).
Procjena reaktivnosti sustava mo`e se pratiti
jednostavnim klini~kim pokazateljima. Primjeri-
ce, insuficijentno srce zbog smanjene kontraktil-
nosti miokarda ne mora biti dekompenzirano
ako kompenzacijski mehanizmi omogu}e da iz-
bacuje minutni volumen koji zadovoljava zahtje-
ve organizma. Me|u najva`nijim kompenzacij-
skim mehanizmima jesu pove}anje simpati~kog
tonusa i prilagodba funkcije bubrega. Simpatikus
izaziva vazokonstrikciju i time odr`ava krvni tlak
na razini potrebnoj za perfuziju vitalno va`nih
tkiva, a povi{enjem frekvencije rada srca i kon-
traktilnosti miokarda pove}ava minutni volu-
men. Funkcija se bubrega, dijelom preko simpati-
kusa, a dijelom sustavom renin-angiotenzin-al-
dosteron, prilago|ava tako da se zadr`ava sol i
voda i pove}ava volumen izvanstani~ne teku}ine.
Opisanim mehanizmima pove}ava se venski pri-
ljev srcu i tako se minutni volumen i uz smanjenu
kontraktilnost miokarda, odr`ava na prijeko po-
trebnoj razini. S napredovanjem patolo{kog pro-
cesa kontraktilnost srca sve se vi{e smanjuje pa Slika 2-10. Mehanizmi kompenzacije i dekompenzacije insufici-
opisani mehanizmi ne mogu vi{e odr`avati mi- jentnog miokarda. Ako kompenzacijski mehanizmi ne odr`e mi-
nutni volumen na prijeko potrebnoj razini i srce nutni volumen na prijeko potrebnoj razini, razvija se dekom-
penzacija.
ulazi u stanje dekompenzacije. Retrogradno, zbog

PATOFIZIOLOGIJA 25
 2.2.8. 2 Zdravlje i bolest

fenilalanin- 2.3.1.1. Etiolo{ki ~imbenici

A
-hidroksilaza
Mo`emo ih podijeliti na unutra{nje i izvanj-
fenilalanin tirozin
ske, prema tome jesu li proistekli iz samog orga-
nizma ili iz okoli{a.
fenilalanin-
B
-hidroksilaza
Endogeni su etiolo{ki ~imbenici nasljedna,
genetska o{te}enja, a egzogeni su ekolo{ki ~imbe-
nici (s obzirom na to da ekologija ~ovjeka obu-
fenilalanin tirozin
hva}a sve ~imbenike okoli{a u kojem on ‘ivi).
Slika 2-11. (A) Enzim fenilalanin-hidroksilaza pretvara fenilala-
Egzogene etiolo{ke ~imbenike mo`emo podijeliti
nin u tirozin. (B) U slu~aju mutacije gena koji dovodi do smanje- u ne`ive, biolo{ke i socijalne (sl. 2-12).
ne aktivnosti enzima, insuficijencija enzima uzrokuje dekom-
penzaciju metaboli~kog puta. Pove}ana koncentracija fenilala- 2.3.1.1.1. Relativnost etiolo{kog u~inka
nina uzrokuje njegovu pretvorbu u fenilpirogro`|anu kiselinu. Ti-
rozin postaje esencijalna aminokiselina koja se mora unositi hra-
Pojedini etiolo{ki ~imbenik definiran je ne sa-
nom (v. pogl. 3.6.1.). mo svojim kvalitetama nego i kvantitetom. Ve}i-
na ~imbenika iz okoli{a tek u odre|enom iznosu
dobiva svoj etiolo{ki zna~aj. U manjim iznosima
sposobnosti i stanja bilo kojeg dinami~kog susta- djeluju kao podra`aj i ~esto su nu`ni za ‘ivot. U
va na svim razinama organizacije organizma. tom slu~aju i njihov manjak uzrokuje patolo{ki
Primjerice, mutacija gena izmijeni strukturu i proces. Stoga etiolo{ke ~imbenike moramo defi-
snizi aktivnost odre|enog enzima (sl. 2-11). Po- nirati u kvalitativnom i kvantitativnom smislu i u
sljedica je pove}anje koncentracije supstrata i funkciji vremena u kojem djeluju. Relativnost
sni`enje koncentracije produkta. Mutacija je da- etiolo{kog zna~enja pojedinih okoli{nih ~imbe-
kle dovela do insuficijencije enzima s dekompen- nika izra`ena je Arndt-Schulzovim zakonom:
zacijom odgovaraju}eg metaboli~kog puta uz slabi podra`aji pove}avaju fiziolo{ku aktivnost,
retrogradnu stazu (pove}anje koncentracije sup- srednji podra`aji jo{ ja~e podra`uju, jaki inhibi-
strata) i anterogradni deficit (smanjenje koncen- raju, a vrlo jaki paraliziraju funkcije (pod podra-
tracija produkata). `ajem razumijevamo djelovanje bilo kojeg ~im-
benika koji izaziva odgovor organizma). [tetne
~imbenike koji pokre}u patolo{ke procese nazi-
vamo jo{ i noksama.
2.3. Na~ela patogenetskih Va`nost kvantitativnih odnosa u etiologiji po-
mehanizama kazat }emo s nekoliko jednostavnih primjera.
Slaba mehani~ka sila izaziva osjet dodira, a jaka
2.3.1. Etiologija i patogeneza o{te}enja tkiva. Mehani~ka sila neke veli~ine ne
izaziva strukturna o{te}enja, nego samo ko~i
Pri prou~avanju nastanka i razvoja patolo{kog funkciju odre|ene biolo{ke strukture. Tako na
procesa i bolesti moramo razmatrati uzrok koji je
pokrenuo patolo{ki proces i mehanizme kojima
se razvijaju patolo{ki proces i bolest. Dio patofi-
ziologije koji se bavi uzrocima {to izazivaju pato-
lo{ki proces naziva se etiologija. Pri prou~avanju
etiolo{kih ~imbenika bitno je uo~iti svojstva koja
im daju kvalitete pokreta~a patolo{kog procesa.
Drugim rije~ima, etiologija obja{njava za{to od-
re|eni ~imbenik, djeluju}i na biolo{ke strukture,
pokre}e patolo{ki proces.
Patogeneza je dio patofiziologije koji se bavi
prou~avanjem mehanizama razvitka patolo{kog
procesa pokrenutog djelovanjem odre|enog etio-
Slika 2-12. Podioba etiolo{kih ~imbenika.
lo{kog ~imbenika.

26 PATOFIZIOLOGIJA
 2 Zdravlje i bolest
odre|enoj udaljenosti od nekrotizirane zone ra-
ne postoji zona u kojoj stanice nisu uni{tene, ne-
go je samo zako~ena njihova funkcija. Funkcijska
o{te}enja pojedinih organa ili njihovih dijelova
mehani~kom silom poznata su kao potresi, ko-
mocije. Premda ta o{te}enja nisu pra}ena vidlji-
vim strukturnim, nego samo funkcijskim o{te}e-
njima, zbog poreme}aja funkcije ‘ivotno va`nih
sustava ona ~esto ugro`avaju `ivot.
Do odre|ene jakosti zvu~ne valove opa`amo
kao osjet zvuka. Iznad odre|ene glasno}e osje}a-
mo bol, a nakon izlaganja zvu~nim valovima jo{
ve}e jakosti nastupa privremeno ili trajno o{te}e-
nje sluha. Ispod toksi~ne doze mnogi su kemijski
spojevi korisni lijekovi; naprotiv, mnoge tvari
prijeko potrebne za ‘ivot u ve}im dozama posta-
ju toksi~ne, npr. vitamini A i D, minerali, hormo-
ni, ~ak i voda (v. sl. 7-21). U djelovanju niske
temperature (npr. prigodom pada u hladnu vo-
du) mo`emo razlikovati tri faze. Dok je tjelesna
temperatura izme|u normalne i 35 °C ljudski je
organizam u stimulativnoj fazi s maksimalnim
podra`ajem termogenetskih mehanizama; u ras-
ponu tjelesne temperature od 35 do 30 °C orga-
nizam je u depresivnoj fazi uz smanjenje metabo-
lizma, a kad se tjelesna temperatura smanji ispod
30 °C ulazi se u kriti~nu fazu (v. sl. 14-11).
Relativnost u~inaka etiolo{kih ~imbenika se
o~ituje za{titnim u~inkom nokse u odre|enim
uvjetima. Naime, promjena reaktivnosti stanica i
tkiva pri malim dozama neke nokse u tkivu pok-
re}e stani~ne za{titne obrasce reagiranja, tako da
pri ponovnom reagiranju na istovrsnu, ali kvanti-
tativno ve}u noksu nastaje manje o{te}enje. Ta-
kva promjena reaktivnosti naziva se prekondicio-
niranje. U ishemijskom prekondicioniranju tkivo
nakon kratkotrajne ishemije postaje otpornije na
sljede}u ishemijsku noksu u odre|enom vreme-
nu. Promjena reaktivnosti jest posljedica promje-
ne obrasca izra`aja gena, s ga{enjem izra`aja
skupina gena koji sudjeluju u energijskom meta-
bolizmu, transportu tvari, te upalnoj i imunosnoj
reaktivnosti. Istodobno se poja~ava izra`aj stani-
~nih stresnih proteina (v. pogl. 4.5.1). Time za-
hva}enje stanice pretvaraju »smrtni” signal (engl.
death signal) u signal pre`ivljavanja (engl. survi-
val signal). Osim ishemije sli~an obrazac prekon-
dicioniranja reaktivnosti je opisan kao posljedica
djelovanja hipertermije, hipotermije, te oksida-
tivnog stresa. Pojava prekondicioniranja je opisa-
2.3.1.
na u razli~itim organima (srce, bubreg, mozak).
U radijacijskoj hormezi mala doza ionizacijskog
zra~enja djeluje za{titno u smislu pospje{enja
imunosne i upalne otpornosti (v. pogl 22.4.2.1)
2.3.1.1.2. Specifi~nost etiolo{kih ~imbenika
Djelovanje etiolo{kih ~imbenika mo`e biti
strogo specifi~no do vrlo nespecifi~no, ovisno o
tome je li vezano za odre|eno ciljno tkivo ili mo-
`e djelovati na brojne strukture. Neke nokse spe-
cifi~no djeluju na odre|ene molekule ili napada-
ju odre|ene stanice i organe. Primjerice, tuboku-
ranin (kurare-alkaloid) ve`e se za acetilkolinske
receptore i ometa vezivanje i djelovanje acetilko-
lina. Tetanusni toksin ve`e se za gangliozide pre-
sinapti~kih zavr{etaka spinalnih inhibicijskih in-
terneurona i ometa otpu{tanje inhibicijskih ‘iv-
~anih prijenosnika. Pojedini virusi i bakterije vi{e
ili manje selektivno napadaju pojedine vrste sta-
nica ili tkiva (organotropizam), dok se drugi mo-
gu nastaniti bilo gdje u organizmu. Iz specifi-
~nosti djelovanja etiolo{kog ~imbenika proistje-
~u specifi~nosti poreme}aja u organizmu, {to se
o~ituje u vi{e ili manje karakteristi~nim patolo-
{kim procesima i bolestima.
2.3.1.2. Razvoj patolo{kog procesa
Mehanizam razvoja patolo{kog procesa (pa-
togeneza), od djelovanja etiolo{kog ~imbenika
do izra`enih funkcijskih i strukturnih poreme}a-
ja i pojave simptoma, vrlo je slo`en, a sastoji se
od niza zbivanja koja su povezana uzro~no-po-
sljedi~no. Dinamika patolo{kog procesa odvija
se u nizu lan~anih reakcija u kojima su posljedice
jedne reakcije uzrok sljede}oj. Pri prosudbi poje-
dinih simptoma nastojimo uo~iti patogenetski
mehanizam koji je uzrokovao njegovu pojavu;
tim mehanizmom povezujemo simptom s odgo-
varaju}im etiolo{kim ~imbenikom. Patofiziolo{ki
poreme}aji ~esto sadr`avaju skupine me|usobno
povezanih simptoma – sindrome; pri razmatra-
nju klini~ke slike ne smijemo se zadovoljiti jed-
nostavnim nabrajanjem simptoma nego moramo
tra`iti njihovu funkcijsku povezanost. Razvoj
sindroma krvoto~nog uru{aja zorno opisuje pa-
togenetsku me|uvjetovanost pojedinih skupina
procesa u razvoju stanja (v. pogl. 18.3.).
Patolo{ke procese prate funkcijska i struktur-
na o{te}enja. Me|utim, funkcijska o{te}enja nisu
uvijek pra}ena vidljivim (mikroskopski i makro-
PATOFIZIOLOGIJA 27
 2.3.1.
skopski) strukturnim o{te}enjima. Takva o{te}e-
nja mogu biti i vrlo te{ka, kao npr. potres mozga
pri kojem bolesnik gubi svijest a da u mozgu ne-
ma zamjetljivih morfolo{kih promjena. Granica
izme|u funkcijskih o{te}enja i strukturnih ili or-
ganskih gubi se na subcelularnoj i makromoleku-
larnoj razini, gdje se uop}e ne mo`e odjeljivati
struktura od funkcije. Reakcije preosjetljivosti ti-
pi~ne su funkcijske patolo{ke reakcije. U tijeku
razvoja patolo{kog procesa organizam se funkcij-
ski, a naj~e{}e i strukturno mijenja; to mijenja
reaktivnost pa se pojavljuju patolo{ke reakcije
koje mogu biti nesvrhovite.
2.3.1.3. Ra{~lamba etiologije i
patogeneze
Etiologiju i patogenezu neke bolesti treba po-
jasniti promatraju}i: interakciju etiolo{kog ~im-
benika i organizma; neposredne u~inke te inte-
rakcije; susljedne lan~ane reakcije koje uzro~no-
-posljedi~nim slijedom povezuju po~etne pore-
me}aje s ukupnim poreme}ajima organizma i
znakovima bolesti.
Veliki napredak molekularne biologije po-
sljednjih desetak godina bitno je utjecao na teo-
rijske i prakti~ke strane gotovo svih podru~ja
medicine. Tuma~enje etiologije i patogeneze bo-
lesti, te dijagnosti~ki i terapijski postupci sve se
vi{e temelje na poznavanju poreme}aja gra|e i
funkcije makromolekula. Temeljna je razina raz-
mi{ljanja u medicini pomaknuta sa stani~ne na
makromolekularnu razinu. Tako medicina ulazi
u novo razdoblje molekularne medicine. Dosa-
da{nju stani~nu patologiju, koja je potekla od
u~enja Virchowa (oko 1858.) da su poreme}aji
stani~ne gra|e i funkcije temeljni poreme}aji u
bolesti, zamjenjuje molekularna patologija. Ona
etiologiju i patogenezu bolesti tuma~i kao poslje-
dicu temeljnih poreme}aja strukture i funkcije
makromolekula.
Tuma~enje etiologije i patologije bolesti u
smislu poreme}aja gra|e i funkcije makromole-
kula temeljni je, ali samo prvi stupanj u razumije-
vanju mehanizama patolo{kih procesa. Cjelovito
razmatranje etiologije i patogeneze bolesti tra`i
postupnu ras~lambu poreme}aja na susljednim
hijerahijskim razinama organizacije organizma.
Takva vertikalna ra{~lamba povezuje u uzro~no-
-posljedi~nom slijedu temeljne poreme}aje gra|e
28 PATOFIZIOLOGIJA
2 Zdravlje i bolest
i funkcije makromolekula s podstani~nim i stani-
~nim poreme}ajima, biokemijskim poreme}aji-
ma tjelesnih teku}ina te organizmi~nim poreme-
}ajima koji se u cjelovitosti organizma o~ituju
znakovima bolesti. Takvim postupkom vertikal-
nog razmi{ljanja najsvrhovitije povezujemo nova
znanja postignuta istra`ivanjem na molekularnoj
razini s klini~kom medicinom.
Temeljna razina organizacije organizma jest
ustrojstvo makromolekula, nukleinskih kiselina i
bjelan~evina. Gra|om DNA zadana su genska
svojstva organizma, a gra|om i funkcijom bjelan-
~evina ta se svojstva o~ituju. Budu}i da je genski
zapis jednozna~an, na makromolekularnoj razini
procesi su visoko specifi~no odre|eni. Redoslijed
nukleotida kodnog podru~ja gena jednozna~no
odre|uje redoslijed aminokiselina odgovaraju-
}eg polipeptida. Sukladno tome, promjena gen-
skog zapisa mutacijama jednozna~no mijenja i
redoslijed aminokiselina u polipeptidu. Stoga ot-
krivanje mutacija analizom DNA daje vrlo pouz-
dane rezultate.
Uspinjanje vertikalnim stupnjevima hijerahij-
ske organizacije organizma otkriva da sustavi po-
staju slo`eniji, da se broj mogu}ih procesa pove-
}ava, a predvidivost (izvjesnost) doga|anja sma-
njuje. Primarna struktura bjelan~evina jednozna-
~no je odre|ena genskom {ifrom, ali nadre|ene
strukture, sekundarna i tercijarne (te kvarterna)
ne ovise samo o primarnom ustrojstvu nego i o
molekularnoj ekologiji, neposrednom okru`ju u
kojem se molekula bjelan~evine nalazi. ^imbeni-
ci okru`ja utje~u na ustrojstvo molekule tako da
mijenjaju njezinu primarnu gra|u ili izazivaju
konformacijske promjene djeluju}i na njezinu
funkciju. Takve su promjene fiziolo{ke u sklopu
regulacijskih mehanizama ili patolo{ke kad su
izazvane etiopatogenetskim ~imbenicima.
Poreme}aji odre|ene makromolekule izaziva-
ju obi~no niz poreme}aja stani~nih funkcija, pa
se tako ve} na stani~noj razini umno`ava temeljni
makromolekularni poreme}aj. Stani~ni poreme-
}aji razli~ito se o~ituju u razli~itim tkivima, ovi-
sno o funkcijskoj diferencijaciji stanica. Tako pa-
togenetski mehanizmi na organizmi~noj razini
postaju mnogobrojni i raznoliki. U njihovom od-
vijanju sudjeluje sve vi{e ~imbenika, pa slu~aj-
nost me|udjelovanja sve vi{e smanjuje predvidi-
vost doga|anja.
 2 Zdravlje i bolest 2.3.1.

Vertikalna ra{~lamba etiologije i patogeneze

bolesti posebno je razra|ena u monogenskim na-
sljednim bolestima s poznatim strukturama od-
govaraju}ih gena i poreme}ajima koji dovode do
bolesti. Mnoge ste~ene bolesti posljedica su po-
~etnih osobitih o{te}enja odre|enih bjelan~evi-
na. Mnoge su bolesti, primjerice zlo}udni tumori
i kroni~ne degenerativne bolesti, uzrokovane
me|udjelovanjem brojnih nasljednih i izvanjskih
~imbenika, pa je njihova etiopatogeneza vrlo slo-
`ena.
Na slikama 2-13 i 2-14 prikazane su vertikalne ras-
~lambe patogeneze cisti~ne fibroze i kolere. Prva je
monogenska nasljedna bolest, a druga zarazna bolest.
Cisti~na fibroza (sl. 2-13) je jedna od naj~e{}ih auto-
somnih nasljednih bolesti, o~ituje se poreme}ajima funk-
cije brojnih sustava. Temeljni poreme}aj, mutacija gena
za cisti~no-fibrozni transmembranski regulator provod-
ljivosti (CFRT) podrobno je opisan u poglavlju 3.6.2.
Dosad je opisano vi{e od 900 razli~itih mutacija koje na
razli~ite na~ine mijenjaju strukturu gena i odgovaraju}u
gra|u bjelan~evine. Bjelan~evina koju programira CFRT
gen jest transmembranski kloridni kanal ~iju propusnost
regulira ATP i cAMP. Nalazi se u membranama epitelnih
stanica bronhalnog stabla, crijeva, egzokrinog dijela gu-
{tera~e, ‘u~nih kanala, znojnih ‘lijezda. Naj~e{}a je mu-
tacija gubitak 508. kodona (TTT) {to uzrokuje gubitak
fenilalanina na 508. mjestu aminokiselinskog slijeda bje-
lan~evine CFRT (D F508-mutacija). Posljedica manjka
508. fenilalanina u CFRT jest zastoj u njegovom sazrije-
vanju pa se CFRT ne pojavljuje u membrani stanica. Sto-
ga se smanjuje propusnost za kloride. manja CFRT u
stani~noj membrani uzrokuje poreme}aj konformacije i
funkcije natrijevih kanala. Posljedi~no se smanjuje prolaz
Na+, a radi odr`anja izoosmolalnosti smanjuje se i prolaz
vode. Ovisno o funkciji stanica, remeti se sekrecija ili ap-
sorpcija soli i vode, {to u razli~itim organima uzrokuje
razli~ite poreme}aje. Zbog gustoga viskoznog sekreta
mnogih ‘lijezda bolest se zove i mukoviscidoza. U crijevu
gusti sekret izaziva mekonijski ileus (za~epljenje crijeva
gustom novoro|ena~kom stolicom, mekonijem). Gusti
sekret gu{tera~e uzrokuje kroni~nu insuficijenciju egzok-
rine funkcije gu{tera~e, a ona dalje remeti probavu i po-
sljedi~no apsorpciju lipida i vitamina topljivih u lipidi-
ma. Stolica je masna od neapsorbiranih lipida (steatore-
ja). U bolesnika koji do`ive odraslu dob dugotrajni kroni-
~ni pankreatitis koji nastaje kao posljedica za~epljenja iz-
vodnih kanala gu{tera~e mo`e izazvati i propadanje
Langerhansovih oto~i}a s posljedi~nom sekundarnom {e-
}ernom bole{}u. Gusti sekret ote`ava pra`njenje ‘u~nih
vodova te izaziva bilijarnu cirozu. Za~epljenje sjemeno-
voda uzrokuje neplodnost u bolesnika koji do`ive spolnu
zrelost. U ‘lijezdama znojnicama ote`ana je reapsorpcija
klorida, pa znoj sadr`ava pove}anu koncentraciju klori-
da, {to je pomo} pri dijagnozi cisti~ne fibroze. Najte`e su Slika 2-13. Vertikalna ra{~lamba patogeneze cisti~ne fibroze.
posljedice u di{nom sustavu. Sekret u bronhalnom stablu
je gust, pa je djelovanje trepetljika ote`ano. To pogoduje

PATOFIZIOLOGIJA 29
 2.3.1.
naseljavanju (kolonizaciji) bakterija. Bakterije izazivaju
imunosnu reakciju, koja izaziva upalu; ona o{te}uje sta-
nice, {to dalje pogor{ava stanje. Stani~ni ostatci, posebi-
ce DNA, pove}avaju gusto}u sekreta {to dodatno
ote`ava odstranjivanje bakterija i tako se zatvara za~arani
krug zbivanja koji vodi u te{ki kroni~ni bronhitis. Odvi-
janje bolesti ovisi o brojnim ~imbenicima, primjerice
imunosnoj reaktivnosti, o okoli{u u kojem bolesnik ‘ivi,
lije~enju infekcije itd.
Kao drugi primjer uzmimo koleru (sl. 2-14) koju uz-
rokuje Vibrio cholere. On se razvija u lumenu crijeva i ne
ulazi u sluznicu, a o{te}enja izaziva njegov egzotoksin
koleragen. To je slo`ena bjelan~evina koja se sastoji od
{est podjedinica, jedne A i pet B. Podjedinice B se ve`u za
monosijalogangliozid GM1 na luminalnoj stijenci mem-
brana enterocita. Podjedinica A je enzim ADP-ribozil-tra-
nsferaza koji prenosi ADP-ribozu s NAD na a-podjedini-
cu G-bjelan~evine adenilil-ciklaznog sustava membran-
Slika 2-14. Vertikalna ra{~lamba patogeneze kolere.
30 PATOFIZIOLOGIJA
2 Zdravlje i bolest
skih hormonskih receptora (v. pogl. 10.2.1.1.1) koji se
nalaze na bazolateralnoj membrani enterocita. Adenozil-
fosforibozilirana G-bjelan~evina gubi GTP-aznu aktiv-
nost, pa je adenilil-ciklaza stalno aktivna. Pove}ana proiz-
vodnja cAMP pove}ava sekreciju vode i elektrolita, tako
da bolesnik proljevima (v. pogl. 31.6.) gubi velike koli~i-
ne vode i elektrolita: Na +, K+, C– i HCO3–. Posljedica je
dehidracija, hipovolemija, hipokalijemija i metaboli~ka
acidoza. Ukoliko se gubitak vode i elektrolita ne nadok-
na|uje (20 do 30 L dnevno) razvija se hipovolemijski {ok
uz brojne posljedice poreme}aja elektrolitskog sadr`aja.
Zbog hipovolemije zakazuje funkcija bubrega s razvojem
akutne tubularne nekroze. Slijedi akutna bubre`na insu-
ficijencija uz elektrolitske poreme}aje koji uzrokuju
smrt.
2.3.1.4. Vremenski ~imbenici u patogenezi
Razmatraju}i patogenetske mehanizme u
prethodnom {tivu vidjeli smo da su oni prostor-
no integrirani u cjelini organizma. Jednako su ta-
ko i vremenski integrirani. Vremenski tijek pato-
lo{kih procesa ovisi o me|udjelovanju vremen-
skih ~imbenika pojedinih patogenetskih mehani-
zama i otkriva njihovu va`nost za razumijevanje
razvoja bolesti i pravilan odabir dijagnosti~kih
postupaka.
Na slikama 4-14 i 4-15 prikazane su promjene
energijskog metabolizma, te prometa elektrolita
i vode u srcu tijekom ishemije. Usporedba tih
vremenskih krivulja pokazuje cjelokupno zbiva-
nje u ranoj fazi infarkta miokarda. Hipoksija po-
ti~e anaerobnu glukolizu koja se o~ituje pove}a-
njem koncentracije mlije~ne kiseline dok ne do-
segne zaravan koja ozna~ava zako~enje daljnjeg
anaerobnog metabolizma. Taj metabolizam nije
dostatan da podmiri energijske potrebe miokar-
da pa se koncentracija ATP smanjuje. Hipoener-
goza ko~i rad Na-K crpke pa se unutarstani~na
koncentracija Na+ pove}ava, a K+ smanjuje. Po-
ve}anje unutarstani~ne koncentracije Na+ uzro-
kuje pomak vode u miocite. U daljnjoj fazi o{te-
}uje se membrana miocita i unutarstani~ni enzi-
mi izlaze u izvanstani~ni prostor. Odre|ivanje
njihove aktivnosti i zadr`avanje u plazmi vrije-
dan je podatak u dijagnozi infarkta miokarda.
Pojava enzima u plazmi ovisi o njihovoj moleku-
larnoj masi i poluvijeku zadr`avanja u krvotoku
(t/2 zadr`avanja).
Ti su podatci za MB izoenzim kreatin-kinaze
(MB-CPK), izoenzim-1 laktat-dehidrogenaze
(LDH-1) i aspartat-aminotransferaze (AST) pri-
kazani u tablici 2-2, a na slici 2-15 pokazana je
 2 Zdravlje i bolest
Tablica 2-2. Poluvijek prisutnosti dijagnosti~ki va`nih enzima
miokarda u krvnom optjecaju nakon infarkta miokarda
ENZIM Mr t/2 U KRVOTOKU (sati)
MB-CPK 85.000 15
AST 120.000 20
LDH-1 140.000 100
njihova plazmatska enzimska aktivnost u funkciji
vremena nakon infarkta miokarda. Vidimo da se
najprije pove}ava aktivnost MB-CPK koja se br-
zo snizuje na normalu, zatim se pove}ava aktiv-
nost AST-a koja ne{to dulje traje, a najkasnije se
pove}ava aktivnost LDH koja i najdulje traje.
Odre|ivanje MB-CPK najvi{e se rabi u dijagno-
stici infarkta miokarda, jer taj enzim ima najve}u
specifi~nost za miokard. Me|utim, treba znati da
normalna aktivnost MB-CPK u plazmi prije 12
sati ili poslije 24 sata od infarkta ne isklju~uje in-
farkt miokarda.
Poreme}aji koje izaziva trenuta~no ioniziraju-
}e zra~enje po~inju u~incima na atomnoj i ma-
kromolekularnoj razini. Kad je zra~enje intenziv-
no nastaju te{ka organizmi~na o{te}enja koja se
o~ituju kao akutna radijacijska bolest. Redoslijed
i trajanje tih zbivanja prikazani su u tablici 22-8
tako da upu}uju na to kad se mogu o~ekivati po-
jedini poreme}aji. Smrt stanica mo`e biti poslje-
dica o{te}enja s prestankom diobe ili neposred-
nog djelovanja zra~enja. Prvim mehanizmom
umiru krvotvorne stanice, a drugim limfociti. Na
sl. 22-25 prikazane su promjene broja krvnih sta-
nica nakon ozra~enja. Broj limfocita naglo se sni-
zuje zbog njihove neposredne smrti, a broj osta-
Slika 2-15. Aktivnost miokardnih enzima u plazmi nakon infark-
ta miokarda. MB-CPK – MB izoenzim kreatin-kinaze, AST – aspar-
tat-aminotransferaze, LDH-1 – izoenzim 1-laktat-dehidrogena-
ze.
2.3.1.
lih stanica postupno se snizuje sukladno t/2 nji-
hova vijeka. Budu}i da je t/2 eritrocita 60 dana,
anemiju mo`emo o~ekivati tek nekoliko tjedana
nakon zra~enja.
U zaraznim su bolestima ~imbenici vremena
koji odre|uju tijek bolesti duljina generacijskog
ciklusa uzro~nika, vrijeme potrebno za {irenje
uzro~nika u organizmu doma}ina te vrijeme pro-
izvodnje protutijela, leukocita i drugih obrambe-
nih mehanizama. Me|udjelovanjem tih vremen-
skih ~imbenika o~ituju se vremenske zna~ajke za-
raznih bolesti. Vremenski je tijek nekih zaraznih
bolesti vrlo znakovit. Primjerice u malariji, ope-
tovana pojava vru}ice u vi{e ili manje pravilnim
vremenskim razmacima ovisi o trajanju i sinkro-
nizaciji reprodukcijskog ciklusa pojedinih vrsta
plazmodija malarije.
Tijek reakcija imunosne preosjetljivosti ovisi
o vremenskim konstantama stvaranja protutijela
i zadr`avanja antigena u organizmu. Na sl. 2-16
prikazane su koncentracije strane bjelan~evine
nakon {to je parenteralno unesena u organizam
te protutijela i imunokompleksa u funkciji vre-
mena. Vidimo da topljivi imunokompleksi nasta-
ju kad je antigen u suvi{ku i tada uzrokuju serum-
sku bolest.
Brzinu rasta tumora ozna~ava vrijeme za koje
se podvostru~i broj tumorskih stanica. Vrijeme
podvostru~enja razli~itih tumora u ljudi prikaza-
no je na tablici 21-7. Na sl. 21-16 prikazana je
krivulja rasta raka dojke s vremenom podvostru-
Slika 2-16. Plazmatska koncentracija strane bjelan~evine (anti-
gena), protutijela i topljivih imunokompleksa te pojava serum-
ske bolesti nakon injekcije antigena.
PATOFIZIOLOGIJA 31
 2.3.1. 2 Zdravlje i bolest

~enja od 50 dana. Kad razmotrimo {to zna~i vri-
jeme podvostru~enja vidimo da ono odre|uje
geometrijsku progresiju rasta tumora koju opisu-
je eksponencijalna krivulja rasta. Zbog tog na~i-
na rasta tumori imaju dugo latentno (pretklini-
~ko) razdoblje rasta kad su toliko mali da se te{ko
mogu otkriti, a zatim slijedi kratko razdoblje o~i-
tovanja bolesti.
Navedeni primjeri iz razli~itih podru~ja pato-
fiziologije upu}uju na to da je poznavanje vre-
menskih zna~ajka patolo{kih procesa nu`no za
razumijevanje njihove dinamike. U ~asu kad raz-
matramo patolo{ki proces moramo razumjeti do-
tada{nje zbivanje koje je dovelo do o~itovanja
poreme}aja koje zamje}ujemo u ~asu promatra-
nja te predvidjeti mogu}a zbivanja u daljnim od-
sje~cima vremena. Razumijevanje razvoja patolo-
{kih procesa u funkciji vremena omogu}ava nam
i pravilan odabir dijagnosti~kih postupaka, prog-
nozu bolesti, te usmjeravanje postupaka preven-
cije i lije~enja.
2.3.1.5. Etiopatogenetski lan~ani
mehanizmi
U razvoju bolesti primarna reakcija organi-
zma na noksu kad{to uklju~uje mehanizme koji
sami po sebi mogu djelovati kao pokreta~i dru-
gih patogenetskih procesa. Time ti mehanizmi
postaju etiopatogenetski ~imbenici u odnosu na
sekundarne procese i o~itovanja bolesti. Etiopa-
togenetska pokretanja novih i novih procesa mo-
gu biti susljedna a kad{to i usporedna s primar-
nim uzro~nim procesima koji jo{ traju. Sveukup-
no stanje bolesnika se etiopatogenetskim lan~a-
nim slijedovima progresivno pogor{ava (s naglim
gubitkom reaktivnosti), ili pak poprima kroni~ni
tijek (s postupnim smanjenjem reaktivnosti). Od-
nosi primarnih, sekundarnih, tercijarnih i mogu-
}ih n-tih patogenetskih procesa shematski su
prikazani u slici 2-17. U takvim slo`enim stanji-
ma lije~nik u obradbi bolesnika zati~e stanje i
o~itovanja bolesti koja odra`avaju vi{e skupina
patogenetskih mehanizama, {to pridonosi dija-
gnosti~koj slo`enosti i mogu}im nepredvidivim
reagiranjima na lije~enje.
2.3.2. Naslije|e, okoli{ i patolo{ki
proces
2.3.2.1. Me|udjelovanje nasljednih i
izvanjskih etiolo{kih ~imbenika
^imbenici organizma koji sudjeluju u patoge-
nezi obuhva}aju nasljedna i ste~ena svojstva ~ija
interakcija s okoli{em u danom trenutku odre|u-
je reaktivnost organizma. ^imbenici iz okoli{a
mogu djelovati izravno kao nokse, ili povoljno ili
nepovoljno mijenjati patolo{ki proces.

Slika 2-17. Shematski prikaz lan~anih etiopatogenetskih mehanizama pri kojima jedna skupina procesa (primarna patogeneza) po-
kre}e nove procese (sekundarna patogeneza), i tako redom. Primjer A) opisuje poop}enje upalne reakcije, (SIRS a od engl. Systemic
Inflammatory Response Syndrome), koji mo`e uzrokovati sindrom vi{eorganske disfunkcije (MODSb , od engl. Multiple Organa
Dysfunction Syndrome), te sindrom vi{eorganskog zatajenja (MOFSc od engl. Multiple Organ Failure Syndrome) (v. pogl. 16.4.). Prim-
jer B) prikazuje razvoj autoimunosne bolesti pokrenute virusnom infekcijom (v. pogl. 15.6.1.).

32 PATOFIZIOLOGIJA
 2 Zdravlje i bolest
Me|udjelovanje nasljednih i vanjskih ~imbe-
nika daje {irok spektar bolesti, od onih koje su
ponajprije uvjetovane genski, do onih koje su
prije svega uzrokovane izvanjskim ~imbenicima.
Skupinu izvanjskih i genskih ~imbenika povezuje
neprekinut niz bolesti u ~ijoj su etiologiji i pato-
genezi ti ~imbenici razli~ito zastupljeni (sl. 2-18).
Prvi primjer genski uvjetovanih bolesti jest fe-
nilketonurija koja je posljedica manjka enzimske
aktivnosti fenilalanin-hidroksilaze. Promjenom
~imbenika iz okoli{a, tj. ograni~enjem fenilalani-
na u prehrani, mo`e se sprije~iti klini~ka pojava
bolesti. Odgovaraju}om prilagodbom prehrane
(isklju~enjem mlijeka) isto se posti`e i pri ga-
laktozemiji koja nastaje zbog nedostatka enzima
koji pretvaraju galaktozu u glukozu (v. pogl.
3.6.1.1.).
Niz nasljedno uzrokovanih bolesti pojavljuje
se uz sudjelovanje okoli{nih ~imbenika. Na pri-
mjer, poreme}aj aktivnosti glukoza-6-fosfat-de-
hidrogenaze u eritrocitima izaziva hemolizu, koja
postaje izrazita kad se u organizmu pove}ava sa-
dr`aj tvari s oksidacijskim djelovanjem (neki lije-
kovi i druge tvari, infekcije, v. pogl. 26.1.1.5.).
Navedeni primjeri pokazuju kako je prilago-
|avanjem okoli{a mogu}e utjecati na pojavu i ti-
jek genski uvjetovanih bolesti. Prehrana kojom se
uz patolo{ki genotip izbjegava pojava bolesti (tj.
posti`e normalan fenotip) naziva se eufeni~na
prehrana.
Bolesti u ~ijem nastanku i razvoju sudjeluju
ponajprije okoli{ni ~imbenici jesu razli~ite ozlje-
de, zarazne bolesti, patolo{ki procesi pokrenuti
razli~itim kemijskim tvarima, nedostatak ‘ivotno
va`nih prehrambenih sastojaka itd. Genski ~im-
benici mogu znatno utjecati na tijek tih bolesti.
Primjerice, nasljedni poreme}aji koagulacije utje-
cat }e na tijek ozljeda, a priro|ena imunodefici-
jencijska stanja pove}avaju osjetljivost na infek-
cije.
Od nasljednih, uro|enih ili hereditarnih bo-
lesti treba razlikovati priro|ene ili kongenitalne
Slika 2-18. Stupnjevanje udjela unutra{njih (genskih) i izvanj-
skih (okoli{nih) ~imbenika u nastanku bolesti.
2.3.2.
bolesti. Kongenitalne su bolesti one koje postoje
pri ro|enju. Kongenitalne bolesti mogu biti na-
sljedne kad su uzrokovane nasljednim genskim o-
{te}enjima, ili pak ste~ene kad su posljedica
o{te}enja do kojih dolazi u tijeku razvoja ploda.
Primjerice, kongenitalna adrenalna hiperplazija
(v. pogl. 3.6.1.1. i 10.8.1.1.3.) nasljedna je bolest
uzrokovana mutacijom gena za enzim 21-hidro-
ksilazu koji sudjeluje u sintezi kortizola, dok su
nakaznosti uzrokovane infekcijom ploda viru-
som rubeole ili {tetnim djelovanjem lijekova ste-
~ene kongenitalne malformacije (v. pogl. 20.2.).
2.3.2.2. ^imbenici rizika
^imbenike koji pove}avaju vjerojatnost poja-
ve neke bolesti nazivamo ~imbenicima rizika.
Me|u ~imbenike rizika npr. za aterosklerozu ub-
rajamo pu{enje cigareta, hipertenziju, hiperlipi-
demiju, debljinu, {e}ernu bolest, hiperhomoci-
steinemiju i naslije|e. Slo`enost me|udjelovanja
nabrojenih ~imbenika ne pokazuje samo njihova
me|usobna ovisnost (npr. dijabetes i hiperlipide-
mija) nego i slo`enost etiopatogeneze svakoga od
njih jer i oni ponaosob imaju svoje ~imbenike ri-
zika.
Odnos ~imbenika rizika i pojavljivanja bole-
sti, odnosno pripadnog patogenetskog procesa,
nije izravno uzro~no-posljedi~an, ve} se naj~e{}e
radi o statisti~koj uvjetovanosti. Statisti~ke i em-
Tablica 2-3. Statisti~ki i empirijski pojmovi koji se koriste u kli-
ni~koj praksi za opis u~inaka etiolo{kih ~imbenika rizika
Relativni rizik Statisti~ki pove}ana vjerojatnost pojavljiva-
nja bolesti ili procesa korelirano prema mjer-
ljivom pokazatelju, na~inu `ivota, te genskim
osobinama. Pojam relativni rizik proistje~e iz
epidemiolo{kog prou~avanja bolesti, a kli-
ni~ki je vrlo va`an pomo}ni dijagnosti~ki kri-
terij. Patofiziolo{ki sadr`aj relativnorizi~ke
korelacije ~esto je tek djelomice poznat.
(Na~in izra~una relativnog rizika opisan je u
tablici 15-6)
Dispozicija U odnosu na relativni rizik slabije kvantitizi-
ran pojam koji opisuje sklonost razvitku ne-
ke bolesti. Pojam dispozicija proistje~e izrav-
no iz klini~ke empirije, a boljim poznavanjem
i kori{tenjem epidemiologije smanjeno se
koristi.
Dijateza Sklonost razvoju pojedinih patolo{kih proce-
sa. Pri nekom stupnju smanjenja u~inkovite
pri~uve organa, organizma ili organskog su-
stava, ostvaruju se uvjeti za nastanak klini~ki
prepoznatljivih procesa.
PATOFIZIOLOGIJA 33
 2.4.1.
pirijske procjene me|uodnosa ~imbenika rizika i
bolesti opisuju pojmovi relativnog rizika, dispo-
zicije i dijateze, koji su ukratko opisani u tablici
2-3.
2.4. Bolest
2.4.1. Bolest kao nozolo{ki entitet
U dosada{njem razmatranju pod pojmom bo-
lesti razumijevali smo poreme}aj zdravlja u naj{i-
rem smislu. Bolest je u u`em smislu nozolo{ki (od
gr~. nÙsoj – bolest) entitet s odre|enom etiologi-
jom i patogenezom te svojstvenim molekularnim
stani~nim i tkivnim o{te}enjima te klini~kom sli-
kom. Ta je definicija idealizirana, jer je etiologija
i patogeneza mnogih bolesti jo{ uvijek nejasna.
Stjecanjem novih spoznaja pokazano je da su
mnoge bolesti, koje su smatrane jedinstvenim no-
zolo{kim entitetima, zapravo skupine bolesti ko-
jima su zajedni~ka odre|ena patolo{ka stanja.
Primjerice, arterijska se hipertenzija (v. pogl.
28.2.) pojavljuje kao posljedica bubre`nih, ‘lje-
zdanih ili ‘ilnih poreme}aja, a mo`e biti i znak
esencijalne hipertenzije, bolesti jo{ uvijek nepo-
znate etiologije i patogeneze. Dakle, dijagnoza
arterijske hipertenzije radna je dijagnoza koja
nas upu}uje na dijagnosti~ki postupak kojim }e-
mo utvrditi je li povi{eni arterijski tlak posljedica
nekih od spomenutih poreme}aja. Kada te boles-
ti isklju~imo, ostaje nam dijagnoza esencijalne hi-
pertenzije. Prou~avanja esencijalne hipertenzije
pokazuju da se radi o vrlo heterogenoj skupini
poreme}aja koja nesumnjivo skriva niz zasebnih
nozolo{kih entiteta, ali jo{ uvijek nedovoljno po-
znatih da bi se mogli razvrstati u posebne bolesti.
S druge strane, {e}erna bolest razvrstana je u vi{e
tipova koji imaju razli~itu etiologiju i patogene-
zu, tj. zasebni su nozolo{ki entiteti koje povezuje
sindrom dijabetesa melitusa (v. pogl. 6.1.).
Nastanak, razvoj i o~itovanje bolesti ovise o
sudjelovanju mnogih ~imbenika koje mo`emo
svrstati u tri skupine: etiolo{ki ~imbenici, ~imbe-
nici organizma i uvjeti okoli{a. Budu}i da su ti
etiolo{ki i patogenetski ~imbenici nedjeljivo po-
vezani, oni ~ine nozolo{ko jedinstvo.
Ho}e li odre|eni etiolo{ki ~imbenik pokrenu-
ti razvoj bolesti i kako }e te}i proces o~itovanja
bolesti ovisi o svojstvima organizma na koji odre-
|eni etiolo{ki ~imbenik djeluje i okru`ja u koje-
34 PATOFIZIOLOGIJA
2 Zdravlje i bolest
mu se zbiva interakcija etiolo{kog ~imbenika i or-
ganizma. Uvjeti iz okoli{a modificiraju djelova-
nje etiolo{kog ~imbenika i reaktivnost organi-
zma. Primjerice, nedostatak askorbinske kiseline
u hrani izazvat }e hipovitaminozu vitamina C sa-
mo u organizmima koji ne mogu sintetizirati
askorbinsku kiselinu (~ovjek i drugi primati, za-
mor~i}), dok druge ‘ivotinjske vrste nisu osjetlji-
ve na manjak tog vitamina.
Dobro je poznata razli~ita patogenost mikro-
organizama za pojedine ‘ivotinjske vrste. Klica-
ma koje su posebno patogene za ~ovjeka pripada-
ju Salmonella typhi, Corynebacterium diphte-
riae, Vibrio cholerae, Treponema pallidum i mno-
gi virusi. One u ~ovjeka izazivaju svojstvene bo-
lesti (trbu{ni tifus, difteriju, koleru, sifilis, odgo-
varaju}e virusne bolesti). S nekim od tih mikro-
organizama mogu}e je u laboratorijskim uvjeti-
ma inficirati pokusne ‘ivotinje, ali u njih se ne
razvija tipi~na bolest kao u ~ovjeka.
S druge pak strane, mnogi su mikroorganizmi
patogeni za ‘ivotinje, a u ~ovjeka ne izazivaju bo-
lest ili je bolest blaga. Na primjer virus kuge pera-
di (bolesti Newcastle) izaziva u peradi te{ku bo-
lest sredi{njega ‘iv~anog sustava, a u ljudi samo
upalu o~ne spojnice.
Naveli smo da razli~iti ~imbenici iz okoli{a
mogu utjecati na interakciju etiolo{kog uzro~ni-
ka i organizma. Primjerice bolesti uzrokovane
anaerobnim bakterijama razvijaju se samo kad u
tkivu postoje anaerobni uvjeti koji pogoduju
mno`enju tih bakterija i proizvodnji njihovih
otrova. Premda su rane ~esto zaga|ene klostridi-
jama koje su anaerobne bakterije, s tog su razloga
odgovaraju}e bolesti (tetanus, plinovita gangre-
na) razmjerno malobrojne. Kad se pod utjecajem
razli~itih ~imbenika (npr. neprimjerena prehra-
na, ozra~enje) smanji otpornost organizma (sma-
njena reaktivnost), bakterije koje naseljuju orga-
nizam kao saprofiti mogu postati {tetne i uzroko-
vati te{ke bolesti (v. pogl. 24).
2.4.2. Obilje`ja bolesti
2.4.2.1. Akutne i kroni~ne bolesti
Prema tijeku i trajanju, razlikujemo akutne i
kroni~ne bolesti. Akutne bolesti po~inju naglo,
~esto s burno izra`enim simptomima, brzo se raz-
vijaju i kratko traju, obi~no jedan do dva tjedna.
 2 Zdravlje i bolest
Ve}ina je zaraznih bolesti akutna (influencija, tr-
bu{ni tifus, ospice itd.). Kad je tijek bolesti vrlo
nagao i buran, ka`emo da je bolest perakutna.
Kroni~ne bolesti se, u pravilu, sporo razvijaju
i dugo traju, mjesecima i godinama ili do`ivotno
(tuberkuloza, razli~ite kroni~ne upalne i degene-
rativne bolesti zglobova, ateroskleroza, zlo}udni
tumori). Kroni~ne se bolesti mogu razviti i kao
nastavak akutne bolesti, primjerice sifilis ili kro-
ni~ni glomerulonefritis. Obrnuto, za vrijeme
kroni~nih bolesti mo`e nastupiti akutizacija, na-
glo pogor{anje s burnim simptomima bolesti, na
primjer akutni napadaj upale zglobova u tijeku
reumatoidnog artritisa. Na prjelasku od akutnih
prema kroni~nim bolestima stoje subakutne i
subkroni~ne bolesti.
2.4.2.2. Degenerativne bolesti
Pojam degenerativne bolesti ozna~ava razno-
liku skupinu stanja u kojima je postupno smanje-
nje reaktivnosti dominantna oznaka u klini~kom
o~itovanju bolesti. Taj gubitak reaktivnosti ima
kroni~nu narav a uklju~uje dug, prikriven subkli-
ni~ki tijek s postupnim smanjenjem djelatne pri-
~uve, te klini~ki o~itovani tijek u obliku latentne
i manifestne insuficijencije sustava. Na slici 2-19
shematski je prikazan gubitak reaktivnosti tije-
kom degenerativnih bolesti. Degenerativne bo-
lesti uklju~uju pove}ani gubitak djelatne sposob-
nosti u odnosu na `ivotnodobnu normalu, te pro-
mjene u tkivnoj arhitekturi. Smanjenje djelatne
Slika 2-19. Shematski prikaz smanjenja reaktivnosti ovisno o kronolo{koj dobi organizma u zdravih ispitanika (krivulja A), bolesnika s
degenerativnim procesima u kasnijoj `ivotnoj dobi (krivulja B, primjerice ubrzan gubitak mo`danih funkcija u Alzheimerovoj bolesti),
te bolesnika s degenerativnim procesima izra`enim od ro|enja (krivulja C, primjerice u sindromu progerije). Isprekidani dijelovi krivu-
lja ozna~avaju mogu}e patogenetsko mjesto smrti organizma.
2.4.2.
pri~uve i dekompenzacija sustava posljedice su
op}eg trenda smanjenja udjela parenhimskih sta-
nica zahva}enog organa, te pove}anja udjela ve-
ziva. U degenerativnim bolestima smanjena je
regenerativna sposobnost tkiva. U medicinskoj
literaturi rabe se nazivi »abiotrofija«, »heredode-
generativne bolesti«, te »poreme}aji vitalne traj-
nosti« kao istozna~nice pojmu degenerativne
bolesti.
Molekularna i stani~na patogeneza uklju~uje
ishemi~ne procese (primjerice, osteonekroza),
nekontrolirano fibroziranje (primjerice, artro-
ze), pove}ano stvaranje kisikovih radikala u tki-
vu (primjerice, Alzheimerova bolest, progerija,
amiotrofi~na lateralna skleroza), pove}anu akti-
vaciju programirane smrti parenhimskih stanica
(primjerice, Creutzfeldt-Jakobova bolest), ma-
njak hormona (primjerice, osteoporoza u meno-
pauzi), poreme}aje elektrolita (hipokalijemi~na
nefroza, hiperkalcijemi~na nefroza), poreme}aje
metabolizma lipida (ateroskleroza u obiteljskoj
hiperkolesterolemiji), nasljednu sklonost (pri-
mjerice, Huntingtonova bolest), arterijsku hiper-
tenziju (primjerice ateroskleroza, nefrangioskle-
roza), te intoksikacije tvarima (primjerice, unos
mikotoksina okratoksina A uzrokuje degenera-
tivno propadanje proksimalnih tubula u sklopu
endemske nefropatije). Budu}i da degenerativne
bolesti nemaju zaokru`enu etiopatogenetsku sli-
ku, neizvjestan je stvarni patogenetski doprinos
navedenih procesa i mogu}ih uzroka temeljnoj
patofiziologiji bolesti. Stoga se u etiolo{kom
PATOFIZIOLOGIJA 35
 2.4.2.
smislu o pojedinim ~imbenicima i potencijalnim
noksama ne govori o kauzalnom (uzro~no-pos-
ljedi~nom) odnosu, ve} o pove}anom relativnom
riziku (v. odjeljak 3.2.2.) za nastanak bolesti.
U {irem smislu, procesi starenja mogu se sma-
trati degenerativnim stanjem (»prirodna degene-
racija«), pri kojem bi organsku disfunkciju zbirno
opisivala krivulja A u slici 2-19 (v. pogl. 20.5.).
Sli~no kao u razvoju degenerativnih bolesti,
nepovratno smanjenje reaktivnosti (funkcijska i
strukturna »degeneracija«) po tipu krivulja B i C
u slici 2-19 redovita je pojava u svim kroni~nim
bolestima. Primjerice, autoimunosne, infektivne,
upalne, tumorske, GVHR, te neke endokrine bo-
lesti uzrokuju progresivnu hipofunkciju organa.
Me|utim, za razliku od degenerativnih bolesti,
te bolesti imaju jasnu i prepoznatljivu etiopato-
genezu i izra`ena druga klini~ka o~itovanja, a u
svom prirodnom tijeku bolest poprima kroni~ni
karakter. One se stoga ~esto dijagnosticiraju prije
nepovratnog gubitka funkcijskih svojstava tkiva.
Zbog toga se terapijskom intervencijom mo`e
sprije~iti ili odgoditi funkcijski i ustrojbeni gubi-
tak sustava (funkcijska »degeneracija«) karakte-
risti~na za kroni~nu fazu bolesti. Primjerice, pra-
vilnim kontinuiranim lije~enjem {e}erne bolesti
prevenira se i odga|a razvoj kroni~nih disfunkci-
ja (kao nastanak retinopatije, bubre`ne disfunk-
cije odnosno razvoj »dijabeti~kog stopala«).
2.4.2.3. Stupnjevi bolesti
Bolest razli~ito mo`e poremetiti ~ovjekovo zdravlje
(sl. 2-20). Unato~ golemoj raznolikosti bolesnih stanja,
Slika 2-20. Stupnjevi i faze bolesti. Djelovanjem nokse (etiolo{kog ~imbenika) pokre}e se bolest koja prolazi kroz razli~ite faze u koji-
ma se o~ituje u razli~itom stupnju. a) po~etna ili latentna faza, b) uvodna ili prodromalna faza, c) faza izra`ene bolesti, d) faza povla~e-
nja ili regresije bolesti, e) oporavak ili rekonvalescencija. U svakom ~asu bolest mo`e poprimiti razli~iti tijek: (A) bolest te~e nezamjet-
ljivo (B) bolest se pogor{ava (progresija) ili se pobolj{ava (regresija).
36 PATOFIZIOLOGIJA
2 Zdravlje i bolest
poreme}aje zdravlja formalno mo`emo svrstati u pet
stupnjeva. Pritom moramo imati na umu da i vrlo te{ke
bolesti kad{to, u odre|enoj fazi, mogu prividno tek blago
naru{iti ~ovjekovo zdravlje (npr. zlo}udni tumori).
1) Bolest je subklini~ka kad je poreme}aj zdravlja ne-
zamjetljiv za bolesnika i lije~nika. U tom stupnju mo`emo
je otkriti laboratorijskim pretragama, npr. povi{enjem
titra protutijela prema antigenima mikroorganizama.
Nezamjetljivu bolest nazivamo jo{ inaparentnom ili la-
tentnom.
2) Bolest blagog stupnja o~ituje se blagim simptomi-
ma. Poreme}aj zdravlja u tom stupnju ne ograni~ava bo-
lesnikovu aktivnost, pa ~esto ka`emo da bolesnik »pro-
hoda bolest«. Bolest se u tom stupnju naziva i ambulant-
nom (od lat. ambulans – hodaju}i).
3) U sljede}em stupnju simptomi su bolesti jasno izra-
`eni. Bolesnikova je aktivnost ograni~ena tako da je on
djelomice vezan uz postelju.
4) Stupanj te{ke bolesti. Funkcije su organizma izrazi-
to patolo{ki otklonjene i simptomi bolesti izra`eni su u
te{kom obliku. Bolesnikova je aktivnost bitno smanjena
tako da je vezan uz postelju. U krajnjem obliku tog stup-
nja ugro`en je i njegov `ivot.
5) Terminalni stupanj bolesti grani~no je podru~je iz-
me|u ‘ivota i smrti. U tom stupnju bolesnik je moribun-
dan.
Opisani stupnjevi bolesti na~elni su i neo{tri; za mno-
ge bolesti razra|eno je specifi~no stupnjevanje (npr. v.
pogl. 27.9.). Mnoga takva stupnjevanja bolesti na~elno
su sukladna opisanim, ali uz mnoge razli~itosti koje pro-
istje~u iz njihove specifi~nosti.
Za vrijeme bolesti mijenja se opseg i intenzivnost pa-
tolo{kog procesa, izra`enost simptoma i bolesnikovo sta-
nje. Kad se ti parametri pogor{avaju, govorimo o napre-
dovanju (progresiji) i obrnuto o povla~enju (regresiji) bo-
lesti. Kad su znakovi bolesti neko vrijeme nepromijenje-
ni, ka`emo da je bolest stabilizirana.
 2 Zdravlje i bolest
2.4.2.4. Faze bolesti
Unato~ golemoj raznolikosti bolesti, u njihovom raz-
voju i tijeku mo`emo razlikovati odre|ene faze. Te su fa-
ze najbolje izra`ene u zaraznim bolestima.
a) Po~etna ili latentna faza bolesti. Djelovanjem etio-
lo{kog ~imbenika po~inje patolo{ki proces koji }e se o~i-
tovati tek kada dosegne odre|eni opseg i intenzivnost. U
zaraznim bolestima po~etna je faza bolesti inkubacija.
Latentna faza mo`e trajati razli~ito dugo, od nekoliko sa-
ti, nekoliko dana, tjedana, mjeseci, pa i godina (npr. zlo-
}udni tumori). Premda je bolest u toj fazi u latentnom
stupnju, ta dva pojma (vremensku fazu i stupanj izra`e-
nosti) ne smijemo zamjenjivati, jer uznapredovala bolest
mo`e biti nezamjetljiva (latentna), bez obzira na fazu.
b) Uvodna ili prodromalna faza. U toj fazi pojavljuju
se uglavnom nespecifi~ni simptomi, tj. simptomi koji ni-
su karakteristi~ni za odre|enu bolest, npr. malaksalost,
glavobolja, mu~nine i sl.
c) Faza izra`ene bolesti. Bolest se u toj fazi obi~no
o~ituje tipi~nim simptomima ~ija jakost ovisi o stupnju
bolesti. Bolest mo`e biti progrediraju}a sve do smrti (exi-
tus letalis) ili regredira prema ozdravljenju.
d) Faza regresije bolesti. To je faza u kojoj se br`e ili
postupnije smiruju simptomi bolesti. Pogor{anje simpto-
ma naziva se egzacerbacija, a pogor{anje bolesti rekru-
descencija.
e) Faza oporavka ili rekonvalescencije prethodi oz-
dravljenju. Ozdravljenje mo`e biti potpuno (sanatio ad
integrum) ili s posljedicama bolesti (residua morbi) koje
vi{e ili manje naru{avaju zdravlje. Akutne bolesti mogu
prije}i u kroni~ne. Nestanak simptoma bolesti uz privid-
no ozdravljenje je remisija a ponovna pojava recidiv ili
relaps.
2.4.3. Me|uovisnost bolesti,
bolesnika i lije~nika
2.4.3.1. Nozolo{ko i medicinsko jedinstvo
Bolest je apstraktan pojam koji se definira ka-
rakteristi~nom etiologijom, patogenezom i klini-
~kom slikom. Klini~ka slika bolesti izvedena je
promatranjem velikog broja bolesnika, a bolest
postaje konkretna tek u bolesniku.
Tijek bolesti vrlo se razlikuje od bolesnika do
bolesnika, jer ne ovisi samo o etiolo{kim i pato-
genetskim zna~ajkama bolesti nego i o osobitosti
bolesnika kao biolo{ke i dru{tvene jedinke te o
okru`ju u kojem se bolesnik nalazi. U civilizira-
noj je sredini najva`niji ~imbenik okoli{a medi-
cinska za{tita utjelovljena u djelovanju lije~nika i
drugog medicinskog osoblja.
Bitni ~imbenici op}ih zna~ajki bolesti ~ine,
kao {to je re~eno ranije, nozolo{ko jedinstvo:
2.4.3.
etiolo{ki ~imbenik – organizam – okoli{.
Primijenjeni na konkretnu pojavu bolesti, ti
~imbenici ~ine medicinsko jedinstvo:
bolest – bolesnik – lije~nik.
2.4.3.2. Pristup lije~nika bolesniku
Sa stajali{ta patofiziologije bitni ~imbenici bo-
lesnika koji odlu~uju o tijeku njegove bolesti uje-
dinjeni su u njegovoj reaktivnosti. Tijek bolesti i
bolesnikova sudbina ovise, dakle, o op}im zna-
~ajkama bolesti, o bolesnikovoj reaktivnosti te o
lije~nikovu znanju i mogu}nosti da bolest pre-
pozna, sprije~i i lije~i. Lije~nikov pristup bolesni-
ku osniva se na dvama temeljnim na~elima, znan-
stvenom i humanitarnom.
2.4.3.2.1. Znanstveni pristup
Temelj je znanstvenog pristupa znanstveni de-
terminizam. U odre|enim uvjetima odre|eni }e
uzrok imati odre|enu posljedicu. Golema indivi-
dualna raznolikost bolesnika, biolo{ka, psihi~ka i
socijalna, te raznolikost uvjeta u kojima oni ‘ive
ograni~avaju znanstveni determinizam i svakog
bolesnika postavljaju kao zaseban radni problem.
Pristup bolesniku stoga je nu`no individualan.
Bolesnik se s odre|enom vjerojatno{}u uklapa u
op}i obrazac bolesti – patogenezu, klini~ku sliku,
tijek bolesti i uspjeh lije~enja. Stoga put ka dija-
gnozi nije jednostavno zbrajanje zapa`enih sim-
ptoma i dobivenih rezultata razli~itih dijagnosti-
~kih postupaka, nego znanstvena prosudba do-
bivenih podataka. To zna~i – tuma~enje zapa`e-
nih patolo{kih otklona u odnosu prema znan-
stvenim spoznajama i bolesnikovim individual-
nim osobinama. Takav pristup ne samo da omo-
gu}uje postavljanje pravilne dijagnoze nego i no-
ve spoznaje. Individualna razli~itost bolesnika
tra`i da lije~enje ne bude samo etiolo{ko, usmje-
reno prema uzroku, nego i patogenetsko – vo|e-
no u skladu s razvojem bolesti u pojedinog bole-
snika. Primjerice, pri lije~enju dizenterije etiolo-
{ko je lije~enje davanje antibiotika kojima }emo
suzbiti uzro~nika – odre|eni tip Shigellae. Me|u-
tim, to ~esto ne}e biti dostatno, jer u mnogih bo-
lesnika moramo popraviti dehidraciju organizma
i elektrolitsku neravnote`u koje su posljedica ‘e-
stokih proljeva. Vo|eni aktualnim poreme}ajem
sastava tjelesnih teku}ina, stanjem kardiovasku-
larnog sustava itd., za svakoga pojedinog bole-
PATOFIZIOLOGIJA 37
 2.4.3.
snika morat }emo se odlu~iti za koli~inu i sastav
infuzijskih otopina koje }emo primijeniti. Sim-
ptomatsko lije~enje, pri kojem terapijskim za-
hvatima suzbijamo neugodne simptome (npr.
pri- mjena antipiretika u vru}ici ili analgetika pri
popratnoj glavobolji) a da bitno ne utje~emo na
tijek bolesti, ne smijemo pojmovno brkati s pato-
genetskim pristupom lije~enju.
2.4.3.2.2. Humanitarni pristup
Humanitarno na~elo odnosa lije~nika prema
bolesniku ~ini i krajnju svrhu njegova djelovanja
– pru`iti bolesniku {to kvalitetniji i produktivniji
`ivot.
Znanstveno i humanitarno lije~nikovo djelo-
vanje me|usobno su komplementarni, premda
katkad i ograni~avaju}i, ~ak i suprotstavljeni. U
jednostavnom, ali i idealiziranom slu~aju postav-
ljanje ispravne dijagnoze vodi ispravnom lije~e-
nju koje, kad je uspje{no, dovodi do pobolj{anja
ili ozdravljenja, {to bolesniku daje kvalitetniji i
produktivniji `ivot.
U zbilji ti su odnosi mnogo slo`eniji (sl. 2-21).
Dijagnosti~ki postupci ne moraju voditi isprav-
noj dijagnozi, mogu naru{iti bolesnikovo stanje,
primijenjeno lije~enje mo`e biti neprikladno i
{tetno, a bolesnik mo`e ozdraviti i bez lije~enja
ali i ba{ zbog lije~enja.
2.4.3.3. Dijagnosti~ka i terapijska
djelotvornost
Mnoga znanstvena istra`ivanja te dijagnosti-
~ki i terapijski postupci mogu ugroziti bolesni-
Slika 2-21. Putovi interakcije bolesnika i lije~nika pri postavljanju dijagnoze i lije~enju.
38 PATOFIZIOLOGIJA
2 Zdravlje i bolest
kov boljitak, pa je lije~nik u eti~koj dvojbi kad i
do koje mjere smije primijeniti takve postupke. U
odlu~ivanju je presudna krajnja svrha lije~nikova
djelovanja – da bolesniku pru`i {to sretniji i pro-
duktivniji `ivot.
^esto mnogi dijagnosti~ki postupci ne utje~u
na izbor lije~enja i ishod bolesti, pa u prosudbi
vrijednosti dijagnosti~kih postupaka ocjenjuje-
mo dijagnosti~ku i terapijsku djelotvornost. Di-
jagnosti~ka djelotvornost jest omjer izme|u bro-
ja pravilno postavljenih dijagnoza i u~estalosti
primjene postupka. Terapijska pak djelotvornost
omjer je izme|u pravilno donesenih odluka o
postupku lije~enja na temelju odre|enoga dija-
gnosti~kog postupka i u~estalosti njegove pri-
mjene.
Primjena postupaka koji ne pridonose lije~e-
nju bolesnika mo`e biti opravdana samo znan-
stvenim interesom, uz po{tovanje eti~kih na~ela.
U predgovoru »Patofiziologije« Smith i Thier
ka`u: »Bez suosje}anja, predanosti, smirenosti,
zdravog razuma i najuzvi{enijih eti~kih na~ela ne
mo`e se biti dobar lije~nik. Ali ni to nije dosta. Su-
}ut ne mo`e ustra{iti bakterije, a smirenost ne
mo`e pokrenuti srce koje je prestalo raditi. Valja
znati. Lije~nik mora vje{to i s razumijevanjem
 2 Zdravlje i bolest
primijeniti najnovija medicinska dostignu}a svo-
jega vremena da bi sprije~io bolest, postavio di-
jagnozu i odredio najbolji na~in lije~enja. Potpun
je onaj lije~nik koji mo`e zdru`iti znanost i eti~ka
na~ela svoje profesije.«
2.5. Smrt
Biologijski `ivot ~ovjeka zavr{ava smr}u. U
patofiziolo{kom smislu smrt nastupa nepovrat-
nim gubitkom vitalnih funkcija (afunkcija, kraj-
nja hipofunkcija) i dekompozicijom funkcijskih
sustava. U tom smislu smrt ne nastupa trenutno
za sve organske sustave i sve uzroke smrti, ve} se
zatajenje organskih sustava razvija postupno. U
slici 2-22 prikazana je dinamika disfunkcijskih i
strukturnih promjena uzrokovanih hipoenergo-
zom (cirkulacijskom, hipoksemijskom) mozga
odnosno bubrega. Prvo se razvija hipofunkcija i
afunkcija, a produbljenjem i produ`enjem hipoe-
nergoze nastaju strukturni poreme}aji u organi-
ma. Na~elno se mo`e re}i da su funkcijski pore-
me}aji povratna stanja, a nastupom strukturalnih
promjena nastaje nepovratno stanje (smrt organ-
skoga sustava). Nepovratni gubitak svih mo`da-
nih funkcija nastupa za oko 10-tak minuta a
bubre`nih unutar nekoliko sati od potpunog pre-
stanka protoka krvi.
Nepovratno zatajenje jednog funkcijskog su-
stava (nepovratna afunkcija) uzrokuje zatajenje
Slika 2-22. Kinetika razvoja disfunkcije (hipofunkcija, afunkcija) i strukturnih promjena u mozgu odnosno bubregu nakon potpunog
prestanka protoka krvi. Povratnost funkcijskih promjena u na~elu je odr`ana sve do nastanka strukturnih promjena. 0 – normalna fun-
kcija i struktura, 1 – nepovratan poreme}aj funkcije i strukture.
2.5.1.
drugog (zavisnog) sustava. Primjerice, hemodi-
namsko zatajenje uzrokuje disfunkcije i zatajenje
mo`danih funkcija zbog izostanka dostatne per-
fuzije tkiva. U tom smislu do 1959. godine pre-
stanak rada srca i prestanak disanja (tkz. kardio-
pulmonalna definicija smrti) bili su nedvojbeni i
op}enito prihva}eni pokazatelji smrti osobe. Ta-
kvo stanje bilo je jednostavno provjerljivo i u
skladu s tada{njim javnim konceptom smrti ~o-
vjeka. Me|utim napredak medicinske tehnologi-
je podr`avanja `ivotnih funkcija, metoda o`ivlja-
vanja i razvoj jedinica poja~ane skrbi promijenili
su granicu i ote`ali razgrani~avanje izme|u `ivo-
ta i smrti.
Uvo|enje mehani~kih respiratora pedesetih te
razvoj i {iroka primjena kardio-pulmonalne me-
dicinske pomo}i sedamdesetih godina 20. sto-
lje}a doveli su do spoznaje da je, i unato~ prisut-
nosti kriterija i definicije smrti (prestanak krvo-
toka i disanja), mogu} potpun oporavak cijelog
organizma, uklju~uju}i i funkciju mozga, samo
ako se na vrijeme i pravilno provedu odgovaraju-
}i postupci o`ivljavanja. Ti postupci, me|utim,
mogu dovesti i samo do oporavka rada srca (kr-
votoka) i disanja a da bolesnik zauvijek ostane
duboko komatozan (ili ~ak i ovisan o mehani-
~kom respiratoru kad se ne oporavi funkcija disa-
nja).
Bez postupaka o`ivljavanja ili spontane uspo-
stave kardiopulmonalne funkcije zastoj disanja i
hemodinamike uzrokuje organizmi~ku smrt. U
PATOFIZIOLOGIJA 39
 2.4.3. 2 Zdravlje i bolest

Slika 2-23. Shematski prikaz patofiziolo{kih odnosa kardiopulmonalne i neurologijske definicije i dijagnoze smrti ~ovjeka. Hemodi-
namski i di{ni funkcijski sustav fiziolo{ki podr`avaju energijski metabolizam tkiva (doprema kisika i supstrata) ~ime djeluju kao op}i
permisivni sustav, a njihovo zatajenje i smrt odre|uju smrt organizma prema kardiopulmonalnoj definiciji. Prestanak rada hemodi-
namskog i respiracijskog sustava uzrokuje energijsku kataklizmu za sve organske sustave (krajnje korisnike) i u njima uzrokuje brzo
napredovanje disfunkcije i strukturne promjene (usporedi sl. 2-22). Terapijsko nadomje{tanje hemodinamike i respiracije usporava i
odla`e pojavu nepovratnih strukturnih promjena u organima. Strjelice “A” ozna~avaju doprinos cirkulacijske i hipoksemijske hipoe-
nergoze pri kardiopulmonalnom zatajenju na razvoj disfunkcije i smrti krajnjih organa. Strjelice “B” ozna~avaju mogu}u uspostavu
pozitivne povratne sprege u zatajivanju i nastupu smrti.

slici 2-23 istaknuto je da energijski manjak zbog
kardiopulmonalnog zastoja uzrokuje progresiv-
nu disfunkciju i smrt drugih organa, uklju~no
disfunkciju i smrt mozga.
Suvremena definicija i dijagnoza smrti temelje
se na nepovratnom gubitku funkcija mo`danog
debla i nepovratnom prestanku vi{ih mo`danih
funkcija (tkz. neurologijska definicija smrti). Di-
jagnoza smrti se postavlja prema kriterijima smr-
ti mo`danog debla navedenim u tablici 2-4.
Budu}i da mo`dano deblo i diencefali~ke struk-
ture sadr`e vitalna funkcijska sredi{ta smrt tih
struktura va`an je kriterij smrti organizma. Ob-
novljeni harvardski kriteriji smrti pored izravne
odsutnosti neurolo{kih refleksa uklju~uje i meta-
boli~ke i respiracijske pokazatelje.
Nepovratne mo`dane afunkcije smatraju se
pokazateljem biolo{ke smrti ~ovjeka iako se isto-
dobno u organizmu mogu dokazati izvjesni stu-
panj funkcijske i strukturalne integralnosti nekih
funkcijskih sustava. Nakon dijagnoze smrti mo-
`danog debla, unato~ izostanku funkcioniranja
vitalnih centara ne nastupa afunkcija odmah ve}
postupno. U tablici 2-5 navedene su u~estalosti
mjerljivih disfunkcije nakon dijagnoze smrti mo-
`danog debla. Arterijska hipotenzija je prisutna u
81% bolesnika, a preostalih 19% bolesnika su i
dalje normotenzivni. Pituitarni diabetes insipi-
dus nastaje u 65% umiru}ih bolesnika a 35% ih
nema poreme}aj ADH lu~enja. Te ~injenice upu-
}uju na stanoviti stupanj funkcionalnosti nekih
centara u mo`danom deblu i drugim strukturama
Tablica 2-4. Obnovljeni harvardski kriteriji dijagnosticiranja
smrti mo`danog debla
Odsutnost sljede}ih pokazatelja
– zjeni~nog svjetlosnog odgovora
– vestibulo-okularnoga refleksa (testiranog 50 mL hladne
vode u oba vanjska uha {to fiziolo{ki treba izazvati
reflekse pokrete o~iju)
– refleksa ka{lja i gaga (testirano pobudom stra`njeg zida
farinksa i sukcijom)
– kornealnoga i mandibularnoga refleksa (bolni podra`aji
induciraju grimase lica i treptanje)
– motori~kog odgovora kranijalnih `ivaca na pobudu u bilo
kojoj somatskoj regiji (pokretanje udova na supraorbitalni
tla~enje)
Dodatni klini~ki pokazatelji
– apnea, potvr|ena porastom PaCO2>6,65 kPa (u
arterijskoj krvi) 10 minuta nakon isklju~ivanja mehani~ke
ventilacije, bez vidljivih spontanih respiracija i odsutnost
auskultacijskih di{nih fenomena
– zna~ajna acidoza, pH<7,28

40 PATOFIZIOLOGIJA
 2 Zdravlje i bolest
Tablica 2-5. U~estalost patofizolo{kih promjena nakon dija-
gnoze smrti mo`danog debla
Sekundarne patogenetske promjene Postotak bolesnika
Arterijska hipotenzija 81%
Diabetes insipidus 65%
Diseminirana intravaskularna koagulacija 28%
Sr~ana aritmije 25%
Edem plu}a 18%
Metaboli~ka acidoza 11%
i nakon utvr|ene smrti mo`danog debla prema
kriterijima navedenim u tablici 2-4.
Stoga je potrebna dodatna potvrda mo`dane
nepovratne afunkcije koja se potvr|uje prema di-
jagnosti~kim pretragama pobrojanim u tablici 2-
-6. Dokazivanje odsutnosti mo`danog protoka i
mo`dane elektri~ke akrivnosti (kroz vrijeme do
{est sati) pouzdan je pokazatelj smrti mozga. Ti
kriteriji isklju~uju terminalna i vegetiraju}a i
srodna stanja bolesnika (v. poslije)
Oko smrti ~ovjeka kao osobnosti (u duhovnom i u
mudroslovnom smislu) postoje koncepcijske razlike u
predominantnim stavovima javnosti. Ti stavovi, predod-
`be i postupanja u odnosu na smrt ~ovjeka su uvjetovana
dru{tvenim, religijskim, moralnim, emotivnim, gospo-
darskim, pravnim, obi~ajnim i dijelom intelektualnim i
esteti~kim te mitskim svjetonazorima i okvirima pojedin-
ca i sredine. Stoga su oko smrti pojedinca pored medicin-
skih profesija uklju~ene brojne druge (sve}enici, pravni-
ci, redarstvenici, osiguravatelji, demografi, {amani itd).
Budu}i da ti dijelovi ~ovjekove osobnosti odre|uju psi-
holo{ke stavove o vlastitoj smrti bolesnika, ili stavove
bli`njih u odnosu na smrt pokojnika, lije~nici ~esto susre-
}u razli~ite reakcije koje sadr`e elemente tih stavova. Po-
{tovanje digniteta, autonomnosti i nepovredivosti umi-
ru}e osobe spada u osnovne deontogijske obveze medi-
cinske profesije.
Elisabeth Kuebler Ross definirala je pet stadija psiho-
lo{ko-emotivnog reagiranja bolesnika na vlastitu smrt
koja se po naravi stanja o~ekuje u kratkom i predvidivom
vremenu (dani, mjeseci). Bolesnik prolazi kroz stadij ne-
gacije dijagnosti~kih ~injenica i povla~enja u samo}u
(engl. denial and isolation), stadij ljutnje i bijesa (engl.
anger), “pregovara~ki” stadij kroz koji bolesnik nastoji
odgoditi vrijeme smrti (engl. bargaining), reaktivne poti-
{tenosti (engl. depression), te stadij prihva}anja (engl. ac-
ceptance). Ti stadiji i obrasci reagiranja traju varijabilno,
mogu se pojavljivati nepravilno i ispremije{ano, a u od-
nosu na zdravstveno osoblje, obitelj i okolinu umiru}i
bolesnici izra`avaju razli~ite potrebe i postavljaju razli~i-
te zahtjeve (pove}ana osjetljivost, potreba suosje}anosti,
naleti agresivnosti, nepovjerenja i netrpeljivost itd).
2.5.
Tablica 2-6. Potvrdne metode za dokaz mo`dane smrti
Metoda Dokazuje funkcijske promjene
Cerebralna angiografija zostanak mo`danog protoka krvi
Elektroencefalografija izostanak elektroencefalogarske
aktivnosti (spontane i pobu|enje)
kao posljedica energijskog ili
stukturalnog poreme}aja
Transkranijalno ultrazvu- izostanak mo`danog protoka krvi
~no mjerenje protok krvi
(Doppler)
Cerebralna scintigrafija izostanak mo`danog protoka krvi
PET-tomografijaa izostanak metaboli~ke aktivnosti
mozgab
a
Kratica PET dolazi od pozitronska emisijska tomografija.
b
usporedi sl. 2-26.
U svezi profesionalnog postupanja s umiru}im
bolesnicima lije~nici su suo~eni s ~etiri va`ne
skupine problema. Prvo, osnovna lije~nikova za-
da}a lije~enja bolesti i produ`enja `ivota bolesni-
ka pomaknuta je prema odr`avanju `ivota. Dak-
le, pomak od lje~idbene (kurativne) prema medi-
cini odr`avanja (palijativna medicina). Drugo,
medicinu odr`avanja `ivota je usko povezana s
o~ekivanjima obitelji i skrbnika bolesnika. Time
su lije~nici izravno i posredno izlo`eni odlu~iva-
nju o mogu}oj aktivnu i pasivnu eutanaziju, kao
modifikaciju prirodnog toka bolesti i nastupa
smrti. Stoga se u palijativnom zbrinjavanju boles-
nika kad{to javljaju te{ki eti~ki problemi i dvoj-
be. Tre}e, u eri tkivnopresadbene medicine pove-
}ani su zahtjevi za ekspantacijom organa iz tijela
pokojnika. Uspjesi presa|ivanje organa (bubrezi,
srce, plu}a) i ponovne uspostave funkcijskog su-
stava u primatelju organa postupno mijenjaju ok-
vir za definiciju, dijagnozu smrti (pomak od
kardiopulmonalne prema neurologijskoj defini-
ciju) te o~ekivanja u odnosu na zavr{etak `ivota
davatelja organa. ^etvrto, u posebnim etiopato-
genetskim skupinama stanja kriteriji neurologij-
ske smrti mogu dovesti do pogrje{aka u odnosu
na vitalnu povratnost stanja. Naime, u hipoter-
mijama, sni`enje metaboli~ke aktivnosti uspora-
va vrijeme nastanka strukturnih promjena (v.
pogl. 14.3) zbog ~ega unato~ jasno utvr|enoj di-
jagnozi mo`dane smrti mo`e postojati reverzil-
bilnost. Sli~no je u neuropatolo{kim vegetiraju-
}im stanjima (v. poslije), te farmakolo{kim into-
ksikacijama (opojne droge, blokatori neuromus-
kularnih sveza, alkohol itd).
PATOFIZIOLOGIJA 41
 2.4.3.
2.5.1. Terminalna, vegetiraju}a i
srodna stanja
To su stanja koja dovode do dekompenzacije
za{titnih mehanizama pra}ene zatajenjem vital-
nih organskih sustava i smr}u. Mogu biti poslje-
dica zavr{ne faze neizlje~ive bolesti (diseminirani
zlo}udni tumor, sr~ane bolesti s gubitkom kriti-
~ne mase miokarda ili s kriti~nim mehani~kim
poreme}ajem, plu}ne bolesti s gubitkom respira-
cijske povr{ine, zavr{na faza kroni~nog zatajiva-
nja bubrega i dr.), ali i posljedica akutnih izlje~i-
vih stanja (zlo}udne sr~ane aritmije, plu}nog
edema, krvarenja, gu{enja zbog stranog tijela,
utapljanja, akutnog otrovanja i dr.). Budu}i da se
~ovjek funkcijom svijesti i kognicijom razlikuje
od drugih ‘ivih bi}a (a na temelju svijesti i kogni-
cije razlikujemo ‘ivu osobu od besvjesnog nemi-
saonog ‘ivog organizma), promjene u mozgu
najbitnije su od svih promjena koje se pojavljuju
u terminalnim stanjima.
Prestanak krvotoka ili disanja ili pak obojega
zavr{ni je ~in terminalnog stanja koji kona~no
vodi u smrt. Unutar desetak sekundi od prestan-
ka krvotoka dolazi do potro{ka mo`danih zaliha
kisika i gubitka svijesti. Dalje se u mozgu odvijaju
anaerobni procesi stvaranja energije, no unutar 4
do 5 minuta iscrpljuju se mo`dane zalihe gluko-
ze. Nakon toga prestaje stvaranje energije, a time
i funkcije stani~ne membrane, mitohondrija i en-
Slika 2-24. Stupnjevi i reverzibilnost umiranja.
42 PATOFIZIOLOGIJA
2 Zdravlje i bolest
zima te po~inju nepopravljiva o{te}enja mo`da-
nih stanica. Ako je mozak dulje od pet minuta bio
bez krvnoga optjecaja, vi{e se ne mo`e o~ekivati
potpun oporavak svih njegovih funkcija (sl.
2-24). Zato je potrebno {to prije zapo~eti s po-
stupcima o`ivljavanja.
Vegetiraju}a i srodna stanja se od terminalnih
stanja razlikuju prema stupnju budnosti i svjes-
nosti (sl. 2-25). U terminalnim stanima je odsut-
na budnost i svjesnost (v. pogl. 19), iako mozak
mo`e pokazivati metaboli~ku aktivnost (sl. 2-
-26). Za razliku od toga vegetiraju}e stanje, sin-
drom minimalne svijesti, locked-in-sindrome
imaju uz sli~nu metaboli~ku aktivnost, izra`enu
potpunu budnost i razli~ite stupnjeve svjesnosti.
U vegetiraju}em stanju bolesnik je budan ali nije
svjestan sebe niti okoline, ima metaboli~ku aktiv-
nost mozga (intenzitetom sli~nu aktivnosti za vri-
jeme op}e anestezije), a to stanje mo`e trajati
godinama. Traumatske, upalne i ishemijske ozlje-
de mozga ~esti su uzroci vegetiraju}ih stanja, ko-
ja mogu biti povratna (obi~no unutar mjesec
dana), te trajna (>3 mjeseca trajanja). U vegetira-
ju}em stanju odr`ani su procesi rasta, razvoja i
starenja, uz odsutnost procesa mi{ljenja i emocija
unato~ metaboli~koj mo`danoj aktivnosti (sl. 2-
-26). U sindromu minimalne svijesti je budan,
ima stanovitu svijest o sebi i okolini, ali nije u sta-
nju konsistentno komunicirati. U sindomu lo-
cked-in zbog prekida kortikospinalnih i
kortikobulbarnih putova bolesnik je kvadriplegi-
 2 Zdravlje i bolest 2.5.1.

Slika 2-25. Promjene budnosti i promjene svijesnosti u razli~itim fiziolo{kim i patofiziolo{kim stanjima funkcije mozga. Na~elno, stu-
panj budnosti je pokazatelj aktivnosti retikulacijskog aktivacijskog sustava, a stupanj svjesnosti (svijest o sebi, okoli{u i o vremenu, tj
»orijentiranost«) pokazatelj je integralnih funkcija mo`dane kore i subkortikalnih podru~ja mozga.

~an (odsutnost voljne skeletne motorike) i anar- 2.5.2. O`ivljavanje

tri~an (odsutnost motorike govora), potpuno
budan i svjestan sebe i okoli{a. Reakcije o~ima i
kapcima su osnovni na~in komuniciranja prema
van. U tom je sindromu metaboli~ka aktivnost
mozga velika (do 90% normalnih vrijednosti, sl.
2-26).
O`ivljavanje je skup hitnih postupaka kojima nastoji-
mo uspostaviti i odr`ati krvni optjecaj, disanje i mo`danu
funkciju. Nakon {to smo hitrim pregledom (puls na veli-
kim krvnim ‘ilama: a. carotis, a. femoralis; disanje, zjeni-
ce, stanje svijesti) utvrdili da je do{lo do prestanka krvo-

Slika 2-26. Promjene metabolizma u mozgu (mjerenog PET-metodom) u razli~itim fiziolo{kim i patofiziolo{kim stanjima. Smrt mozga
je povezana s potpunom odsutno{}u metaboli~ke aktivnosti.

PATOFIZIOLOGIJA 43
 2.5.
toka ili disanja ili pak obojega, odmah po~injemo prvu
fazu o`ivljavanja – hitnu oksigenaciju (osnovni postupci
odr`avanja `ivota):
a) otvaranje di{nih putova zabacivanjem bolesnikove
glave unazad,
b) ako nakon toga ipak nema spontanog disanja, treba
odmah provesti umjetno disanje usta na usta (prije to-
ga prstom odstraniti iz usne {upljine strana tijela,
uklju~uju}i i proteze). Kad su di{ni putovi zatvoreni,
moraju se prstom odstraniti strana tijela koja su na
ulazu u grkljan ili ih moramo poku{ati izbaciti naglim
povi{enjem unesre}enikova intratorakalnog tlaka. To
se izvodi udaranjem {akom izme|u njegovih lopatica
ili naglim stiskom oko njegova tijela, obuhva}aju}i ga
u visini procesusa ksifoideusa. Kada nema otpora um-
jetnom disanju, valja palpirati puls a. carotis te, ako se
pipa, nastaviti s 12 udisaja u minuti.
c) Kada nema pulsa na velikim krvnim ‘ilama, odmah se
mora po~eti s vanjskom masa`om srca. Kada pomo}
pru`a samo jedna osoba, nakon svakih 15 pritisaka
moraju se u~initi dva brza napuhavanja plu}a. Kada to
~ine dvije osobe, jedna }e masirati srce, a druga }e da-
vati umjetno disanje, uz uvjet da se nakon svakih
petnaest pritisaka dade dva udisaja. Vanjsku masa`u
srca valja ~initi brzinom 100/min. Nakon toga slijedi
druga faza o`ivljavanja, u kojoj se mora uspostaviti
normalan prijenos kisika (uznapredovali postupci od-
r`avanja `ivota):
d) uspostavljanje intravenskog pristupa, davanje lijeko-
va,
e) snimanje EKG-a,
f) uspostavljanje sr~anog ritma uporabom defibrilatora,
privremenog elektrostimulatora srca, te prikladnih li-
jekova: adrenalina, lidokaina i vazopresora.
Defibrilacija predstavlja temelj uspje{nosti o`ivljava-
nja te je neophodno u~initi sve da se bolesnik defibrili-
ra unutar prvih pet minuta od prestanka rada srca u
izvanbolni~kim odnosno unutar tri minute u bolni-
~kim uvjetima.
Ako nije do{lo do spontanog disanja, umjetno se disa-
nje ne smije prekidati, nego bolesnika treba intubirati.
Kad navedeni postupci dovedu do uspostavljanja
krvotoka i disanja, nastavlja se s tre}om fazom o`ivlja-
vanja (faza odr`avanja ‘ivota poslije o`ivljavanja):
g) postavljanje dijagnoze i lije~enje osnovne bolesti koja
je dovela do prestanka rada srca ili disanja ili pak obo-
jega,
h) o~uvanje funkcije mo`dane kore i
i) daljnje pra}enje i lije~enje bolesnika u odjelu intenziv-
ne skrbi.
Osnovne postupke o`ivljavanja treba provoditi sve
dok se ne uspostavi disanje. Ti se postupci smiju prekinu-
ti tek kad i nakon 30 minuta zjenice ostaju maksimalno
dilatirane, a nema znakova spontanog krvotoka ni disa-
nja. Osnovni postupci mogu se i moraju provesti na sva-
kom mjestu gdje se unesre}enik zatekne, dok se ostali
postupci mogu provesti samo tamo gdje za to postoje
prikladni uvjeti. Ako nisu uspostavljeni krvotok i disanje,
bolesnik se ne smije prenositi.
44 PATOFIZIOLOGIJA
Zdravlje i bolest
2.6. Funkcijski testovi u procjeni
stanja organizma
Lije~nik je u svakida{njem radu neprestano suo~en s
procjenom bolesnikova stanja te ocjenom zdravlja i spo-
sobnosti mnogih ispitanika. Pri procjeni bolesnikova sta-
nja temeljni su pristup anamneza i tjelesni status iz kojih
lije~nik postavlja radnu hipotezu. Takav pristup slobod-
ne procjene bitno ovisi o lije~nikovu znanju i iskustvu,
njegovoj predanosti pozivu te inteligenciji i kriti~nosti. U
sklopu radne hipoteze lije~nik usmjereno primjenjuje
razli~ite dijagnosti~ke postupke da bi na temelju rezulta-
ta tih postupaka potvrdio ili odbacio radnu hipotezu.
Dijagnosti~ki postupci naj~e{}e obuhva}aju procjenu
funkcije pojedinih organa i organskih sustava. Odgova-
raju}a patofiziolo{ka podloga takvih postupaka, od ma-
kromolekularnog do onog na razini organizma, obra|ena
je na kraju svakog poglavlja u ovoj knjizi.
2.6.1. Op}a na~ela procjene
biolo{kih sustava
Kao {to smo ve} naveli, procjene funkcije biolo{kih
sustava uglavnom se temelje na egzaktnom mjerenju od-
re|enih veli~ina (npr. tlaka, koncentracije, enzimske ak-
tivnosti, elektrofiziolo{kih vrijednosti itd.) i usporedbe s
normalnim vrijednostima. Pojam normalnih vrijednosti i
njihova kolebanja razmotrili smo prije u ovom poglavlju.
Fiziolo{ke veli~ine mogu se mjeriti u bazalnim uvjeti-
ma ili nakon optere}enja. Mjerenja mogu biti stati~ka u
odre|enom ~asu, i dinami~ka u funkciji vremena. Patolo-
{ke vrijednosti u bazalnim uvjetima pokazuju da su pore-
me}ene regulacijske sposobnosti homeostati~kog sustava
koji ispitujemo. Kad su te sposobnosti unato~ patolo-
{kom procesu jo{ zadr`ane, mo`emo ih otkriti tako da
homeostati~ki sustav planski opteretimo i tako izazove-
mo o~itovanje njegova poreme}aja. Regulacijsku sposob-
nost homeostati~kog sustava, odnosno odre|eni oblik
reaktivnosti organizma procjenjujemo s obzirom na veli-
~inu otklona i vrijeme postizanja ishodnih vrijednosti.
2.6.2. Klini~ki laboratorijski testovi
Laboratorijski ili analiti~ki podatci kao i rezultati
drugih prou~avanja zajedni~ki se nazivaju testovima.
Osim testova, primjenjuju se biopsije, izravno promatra-
nje pojedinih organa, radiolo{ke pretrage, prou~avanja
funkcije te analiza znakova i simptoma. Kada lije~nik rje-
{ava pitanje jedne dijagnoze, on postavlja i takva pitanja
na koja }e odgovore djelomice dobiti od laboratorija. Bu-
du}i da medicina nije dokraja egzaktna znanost, nema je-
dinstvene strategije rje{avanja problema, pa uvijek ima
prostora za izbor mogu}nosti. Nema ustaljenog obrasca,
ali je put zadan. Potrebno je nau~iti pravilan odabir
testova i tuma~enje dobivenih nalaza; po tome se tako|er
 2 Zdravlje i bolest
odlikuju dobri lije~nici. Postavljanje potpitanja mora bi-
ti selektivno, a ne sveobuhvatno.
2.6.2.1. Referentne vrijednosti
Svi se laboratorijski rezultati uspore|uju s vrijedno-
stima dobivenim na referentnoj populaciji. Te »normal-
ne« ili referentne vrijednosti ome|ene su 95%-tnom
granicom, a to zna~i da unutar danoga raspona ulazi 95%
dobivenih rezultata. Raspodjela vrijednosti obi~no nije
gausovska pa se gornja i donja granica raspona odre|uju
statisti~kim prora~unom. Oblici krivulja raspodjele nor-
malnih vrijednosti dobro su poznate za mnoge uobi~aje-
ne testove. Referentne vrijednosti moraju biti navedene
tako da opi{u:
a) referentnu populaciju i podatak o tome kako je ta po-
pulacija odabrana;
b) okolnosti uzimanja i fiziolo{ko stanje onih od kojih su
uzeti uzorci;
c) vrijeme i na~in uzimanja uzorka te njegova prijenosa,
pripreme i pohrane;
d) upotrijebljenu analiti~ku metodu s podatcima o njezi-
noj to~nosti i kontroli;
e) pregled podataka koji su dobiveni i referentni raspon
koji je iz njih izveden.
2.6.2.2. Prijenos rezultata lije~niku
Posebno je va`an na~in preno{enja dobivenih vrijed-
nosti lije~niku: valja dati i referentne raspone, dijagrame,
dijagnosti~ke liste i komentare.
Tablica 2-7. Procjena op}e sposobnosti organizma
Stanje osobe (WHO) Stupanj
normalne fizi~ke aktivnosti, asiptomatska
simptomatska, lagano smanjene fizi~ke aktivnosti,
sposobna za aktivnosti dnevnoga `ivota, potpuno
pokretna
nesposobna za rad, uglavnom sposobna za
aktivnosti dnevnog `ivota
nesposobna brinuti se za sebe, tra`i neprestanu
pomo} ili hospitalizaciju, brza progresija bolesti, u
krevetu je 50% vremena
u krevetu, tra`i aktivnu suportivnu njegu
2.6.2.
Dobar laboratorijski izvje{taj priop}uje ne samo broj-
~ane podatke nego i obavijest o tome kako da se ti podat-
ci primijene s obzirom na bolesnikovu dijagnozu i
obradbu. Uklju~eni su referentni rasponi i razine dono{e-
nja odluke, a to klini~aru poma`e u tuma~enju rezultata i
pri odlu~ivanju. Rezultati tako|er mogu sadr`avati slike
(krivulje) koje olak{avaju razumijevanje te popis daljnjih
dijagnosti~kih mogu}nosti. Ima i takvih laboratorijskih
nalaza koji doista potvr|uju ili odbacuju neku dijagnozu.
Rukovodilac klini~kog laboratorija mo`e ponuditi i she-
mu slijeda testova u postavljanju dijagnoze. To je ujedno i
put za pobolj{anje uporabljivosti laboratorijskih testova.
Umjesto popisa testova, bolje je na~initi strate{ki pri-
stup u rje{avanju dijagnoze i obradbe s pomo}u slijeda
testova.
Tro{kovi laboratorija smanjuju se izobrazbom lije~ni-
ka, a ne financijskim mjerama. Dobro upu}en lije~nik
tra`i dovoljno, a ne previ{e testova, a ipak ostvaruje opti-
mum za bolesnika.
2.6.2.3. Uporaba laboratorijskih testova
Lije~nici tra`e testove u dijagnostici – da bi potvrdili
klini~ki dojam i postavili dijagnozu bolesti ili pak isklju-
~ili mogu}e dijagnoze ili bolesti. Testovi se, dalje, tra`e u
nadzoru lije~enja – da bi se upotrijebili kao vodi~ u lije~e-
nju ili obradbi, radi nadgledanja napretka bolesti i lije~e-
nja, to~nijeg otkrivanja dosega bolesti, za davanje pro-
gnoze, za nadgledanje toksi~nosti lijekova i pretkaziva-
nje reakcije na obradbu. Napokon, oni slu`e za pretra`i-
vanje populacije zdravih osoba te za prikaz bolesnika pri-
likom primanja u bolnicu.
Stanje osobe (Karnofsky) Indeks
0 normalne aktivnosti, bez tegoba, bez dokaza bolesti 100%
1 nazna~eni simptomi bolesti, sposobna za normalne 90%
aktivnosti
neki simptomi se pojavljuju pri optere}enju, smanjene 80%
normalne aktivnosti
2 nesposobna za normalnu aktivnost ili aktivni rad, skrbi 70%
se za sebe
treba povremenu pomo}, ali je sposobna zbrinuti 60%
ve}inu osobnih potreba
3 tra`i zna~ajnu pomo} i skrb, ~esto je nu`na 50%
medicinska pomo}
nemo}na, tra`i specijaliziranu skrb i pomo} 40%
4 te{ko nemo}na, uputna hospitalizacija, nu`na aktivna 30%
skrb
vrlo bolesna, nu`na hospitalizacija, tra`i aktivnu 20%
suportivnu njegu
moribundna 10%
PATOFIZIOLOGIJA 45
 2.6.2. 2 Zdravlje i bolest

2.6.2.3.1. Dijagnoza na klini~ko testiranje. Iskusni lije~nici primjenjuju vi{e

Za postavljanje dijagnoze potrebna je druk~ija logika
od one kojom se ne{to utvr|uje ili isklju~uje, a pritom va-
`nu ulogu mogu imati laboratorijski testovi. Smjer dija-
gnosti~ke logike ide od promatranog u~inka prema
uzroku, tj. od simptoma, znakova i laboratorijskih poda-
taka prema etiologiji. Nasuprot tome, patogenetski na~in
razmi{ljanja (a to je metoda koju ud`benici prenose na
studente) te~e od uzroka prema u~inku bolesti, tj. od
etiologije prema simptomima, znakovima i laboratorij-
skim nalazima. Osim toga, studenti medicine (i lije~nici)
u~enjem usvoje op{iran pristup medicinskoj dijagnostici
koji se prete`no oslanja na laboratorijske nalaze, a manje
usmjeren i skra}en postupak; oni uzimaju u obzir mini-
malan broj testova, naj~e{}e klini~kih, i vrlo su odmjere-
ni u zahtjevima za laboratorijskim testovima.
2.6.2.3.2. Nadzor obradbe i lije~enja
Mnogo ~e{}e nego {to se misli testovi slu`e za stvara-
nje i kontrolu odluka u pogledu lije~enja bolesnika. Pre-
ma jednoj studiji, oko 60% (prema nekima i do 80%)
testova slu`ilo je za nadgledanje lije~enja. O~ito je da su
laboratorijski rezultati manje potrebni za postavljanje di-
jagnoze. S druge strane, strategija primjene laboratorij-
skih podataka slabije je definirana u lije~enju bolesnika
nego u dijagnostici.

Tablica 2-8A. Procjena APACHE II – Akutna fiziolo{ka procjenska ljestvica

bodovi

Parametar +4 +3 +2 +1 0 +1 +2 +3 +4

Temperatura ³ 41,0 39,0–40,9 38,5–38,9 36,0–38,4 34,0–35,9 32,0–33,9 30,0–31,9 £ 29,9

(°C)
Srednji arterijski ³ 21,2 17,3–21,2 14,7–17,2 9,3–14,5 6,7–9,2 £ 6,5
tlak (kPa)
Sr~ana ³ 180 140–179 110–139 70–109 55–69 40–54 £ 39
frekvencija
Frekvencija ³ 50 35–49 25–34 12–24 10–11 6–9 £5
disanja
A-aPO2a (kPa) ³ 66,7 46,7–66,5 26,7–46,5 < 26,7
PaO2 (kPa) > 9,3 8,1–9,3 7,3–8,0 < 7,3
Arterijski pH ³ 7,7 7,6–7,69 7,5–7,59 7,33–7,49 7,25–7,32 7,15–7,24 < 7,15
Serumski HCO3– ³ 52,0 41,0–51,9 32,0–40,9 23,0–31,9 18,0–21,9 15,0–17,9 < 15,0
(mmol/L)
Serumski Na+ ³ 180 160–179 155–159 150–154 130–149 120–125 111–119 £ 110
(mmol/L)
Serumski K+ ³ 7,0 6,0–6,9 5,5–5,9 3,5–5,4 3,0–3,4 2,5–2,9 < 2,5
(mmol/L)
Serumski ³ 309 175–300 135–170 55–125 < 55
kreatinin
(mmol/L)
Hematokrit (L/L) ³ 0,40 0,50–0,599 0,46–0,499 0,30–0,459 0,20–0,299 < 0,200
Broj leukocita ³ 40,0 20,0–30,9 15,0–19,9 3,0–14,9 1,0–2,9 < 0,01
(109/L)

15 – (bodovi Glasgowske ljestvice procjene kome)b = (upi{ite broj bodova)

a
Alveo-arterijski gradijent parcijalnog tlaka kisika (PO2)
b
V. tablicu 2-6B
Na~in procjene:
– odaberite najabnormalnije vrijednosti za pojedine parametre u prvih 24 sata od prijma u jedinicu intenzivne skrbi
– ako neki od prametara nije mjeren, pridodajte vrijednost 0;
– zbrojite bodove svih parametara da dobijete ukupne bodove akutne fiziolo{ke procjene.

46 PATOFIZIOLOGIJA
 2 Zdravlje i bolest 2.6.2.

Pretra`ivanje
2.6.2.3.3.
Testovi tako|er slu`e i za potrebe tra`enja bolesti u
populaciji, a obuhva}aju:
1. usmjereno (selektivno) tra`enje,
2. vi{efazno tra`enje, i to:
a) bolni~ko profiliranje prilikom primanja u bolnicu,
b) otkrivanje izvanbolni~kih bolesnika.
Usmjereno tra`enje potrebno je da bi se utvrdilo po-
stoji li odre|ena bolest u odre|enoj populaciji zdravih
osoba. Izvodi se primjenom jednog testa ili malog broja
testova.
Vi{efazno pretra`ivanje primjenjuje skup laboratorij-
skih testova sa svrhom da se otkriju neo~ekivane kompli-
kacije bolesti, da se potvrdi i dokumentira ili pak opovr-
gne sumnja na bolest u koju se prije toga posumnjalo, da
se isklju~i bolest ili da se na|u temeljni rezultati, tj. labo-
ratorijske vrijednosti prema kojima se mo`e procjenjivati
napredovanje bolesti ili u~inak lije~enja. Vi{efazno pret-
ra`ivanje vrlo je djelotvorno, ali i vrlo skupo.
2.6.2.4. Tuma~enje laboratorijskih testova
Pitanje tuma~enja laboratorijskih nalaza uklju~uje re-
ferentne raspone, grani~ne vrijednosti na temelju kojih
se donosi odluka i dijagnosti~ku osjetljivost i specifi~nost
mjerenja.
Osjetljivost testa je omjer izme|u istinski pozitivnih
rezultata testa i broja svih testiranih bolesnika (zbroj is-
tinski pozitivnih i la`no negativnih rezultata). Specifi-
~nost testa je omjer izme|u istinski negativnih rezultata
testa i broja svih testiranih zdravih osoba (zbroj istinski
negativnih i la`no pozitivnih rezultata).
a c
Osjetljivost = Specifi~nost =
a+ d c+ b
gdje je:
a – broj istinski pozitivnih rezultata
b – broj la`no pozitivnih rezultata
c – broj istinski negativnih rezultata
d – broj la`no negativnih rezultata.
Valja vidjeti ne samo prelaze li rezultati testa granice
referentnog raspona ve} i koliko oni to ~ine. Razli~ite se
vrste vjerodostojnosti pridaju razli~itim razinama odstu-
panja od rezultata, a nazivamo ih razinama za dono{enje
odluke, referentnim vrijednostima, diskriminacijskim
vrijednostima, vrijednostima koje upozoravaju na ne{to,
pani~nim vrijednostima i kriti~nim vrijednostima.
Na mnogo se na~ina mo`e zatra`iti laboratorijski test
i iskazati rezultate u nalazu. Neki se lije~nici slu`e ve} go-
tovim popisima od kojih svaki navodi one laboratorijske
testove koji su zanimljivi za pojedine probleme, kao {to je
npr. metaboli~ki poreme}aj, hipertenzija, funkcija plu}a,
artritis i dr. Ti popisi omogu}uju lije~niku da zatra`i od-
govaraju}i skup testova ovisno o bolesti ili poreme}aju
koji treba procijeniti.
Redoslijed koji primjenjuju mnogi lije~nici mo`e se
opisati kao: a) prou~avanje cjelokupnog organizma – je li
ispitanik zdrav (pretra`ivanje) ili bolestan, a zatim b) je li
zahva}en neki organski sustav. Slijedi c) analiza specifi-
~nog organa i na ~etvrtoj je razini d) utvr|ivanje specifi-
~ne bolesti. Da bi postigao pouzdanije dijagnosti~ke ili
druge odluke, lije~nik se oslanja na analiti~ke podatke koji
mu poma`u na svakoj od tih ~etiriju razina. Svrha bi mu
morala biti otkrivanje patofiziolo{ke promjene u bolesni-
ku, a ne dobivanje slike rezultata testova za neku bolest.

2.6.3. Procjena op}eg stanja

Tablica 2-8B. Glasgowska ljestvica procjene kome
organizma
Odgovor na podra`aj Bodovi
U klini~kim istra`ivanjima ~esto je nu`no procijeniti
Otvaranje o~iju op}e stanje organizma prema jedinstvenim kriterijima i
– spontano 4 zbog obradbe podataka, izraziti ga bodovima prema
– na glas 3 ocjenskim ljestvicama. Kao primjere navest }emo one
– na bol 2 koje se naj~e{}e primjenjuju. U tablici 2-7 navedene su
– bez odgovora 1 ocjenske ljestvice za procjenu op}e sposobnosti organi-
zma i to Svjetske zdravstvene organizacije (WHO, engl.
Govorni odgovor
World Health Organisation) i Karnofskyjeva ocjenska lje-
– orijentirani 5 stvica. Za procjenu stanja bolesnika u jedinicama inten-
– smeteni 4
– neprikladne rije~i 3
– nerazumljive rije~i 2
1 Tablica 2-8C. Procjena APACHE II – prilagodba ocjene dobi
– bez odgovora

Motori~ki odgovor Starost (godina) Bodovi

– slijedi naredbe 6 < 44 0
– svrhoviti pokret na bol 5 45–54 2
– pokret izbjegavanja boli 4
– fleksija na bol 3 55 –64 3
– ekstenzija na bol 2 65–74 5
– bez odgovora 1 > 75 6

PATOFIZIOLOGIJA 47
 2.6.3.
Tablica 2-8D. Procjena APACHE II – prilagodba ocjene kroni-
~nim bolestima
Za svako od sljede}ih stanja:
1. Ciroza jetre dokazana biopsijom
2. Zatajenje srca IV. stupnja po NYHA procjeni (v. pogl.
27.9.)
3. Te{ka kroni~na obstruktivna bolest plu}a (hiperkapnija,
ku}na terapija kisikom )
4. Kroni~na hemodijaliza
5. Imunokopromitirani bolesnici
Dodajte 2 boda za elektivne i neurokirur{ke operacije, 5
bodova za hitne operacije.
zivne skrbi naj~e{}e se primjenjuje APACHE II ocjenska
ljestvica (prema engl. Acute Physiological and Chronic
Literatura
1. Recordati G i sur. A definition of internal constancy
and homeostasis in the context of non-equilibrium
thermodynamics. Exp Physiol 2004; 89: 27-38.
2. Carpenter RHS. Homeostasis: A plea for a unified
approach. Adv Physiol Educ 2004; 28: S180-7.
3. Subramanian G i sur. Implications of the human ge-
nome for understanding human biology and medici-
ne. JAMA 2001; 286: 2296-307.
4. Ogino S i sur. Bayesian analysis and risk assessment
in genetic counseling and testing. J Mol Diagn 2004;
6: 1-9.
5. Blois MS. Medicine and the nature of vertical rea-
soning. New Engl J Med 1988; 318: 847-51.
6. Thomas SM. Society and ethics- the genetics of di-
sease. Curr Opin Genet Dev 2004; 14: 287-91.
7. Milbrandt EB i sur. Modeling reality: New methods
to better mimic biologic processes and improve out-
come prediction in critical illness. Curr Opin Crit
Care 2004; 10: 375-7.
8. Sullivan Pepe M i sur. Limitations of the odds ratio
in gauging the performance of a diagnostic, prognos-
tic, or screening marker. Am J Epidemiol 2004; 159:
882-90.
9. Baker SG. The central role of receiver operating cha-
racteric (ROC) curves in evaluating tests for the ear-
Preporu~ene mre`ne stranice i baze podataka
http://www.cancertrialas.nci.nih.gov/ (informacije o klini~kim pokusima);
http://www.mayohealth.org/house/ (bolesti i bolesna stanja);
http://www.reactome.org/ (proteinsko-proteinske interakcije u funkcijskom odgovoru);
http://www.who.int/ i http://www.nih.gov/ (razli~ite informacije o zdravlju, zdravstvu i biomedicinskim istra`iva-
njima).
48 PATOFIZIOLOGIJA
2 Zdravlje i bolest
Tablica 2-8E. Ukupna procjena APACHE II
Akutna fiziolo{ka procjena (tabl. A) = bodova
Dobna prilagodba (tabl. C) = bodova
Prilagodba kroni~nim bolestima (tabl. D) = bodova
Ukupna APACHE II procjena= bodova
Health Evaluation) u kojoj se procjenjuju fiziolo{ki para-
metri (Akutna fiziolo{ka procjenska ljestvica, tabl. 2-8A),
stanja svijesti (tabl. 2-8B) uz prilagodbu dobi (tabl. 2-8C)
i kroni~nim bolestima (tabl. 2-8D). Kona~ni rezultat se
dobije zbrajanjem bodova iz navedenih ocjenskih lje-
stvica (tabl. 2-8E). [to je ve}i broj bodova, to je stanje
bolesnika te`e.
ly detection of cancer. J Natl Cancer Inst 2003; 95:
511-5.
10. Obuchowski NA i sur. Sample size determination for
diagnostic accuracy studies involving binormal ROC
curve indices. Statist Med 1997; 16: 1529-42.
11. Jordan CD i sur. Normal reference laboratory va-
lues. New Engl J Med 1992; 327:718-24.
12. Rattan SIS. Aging, anti-aging, and hormesis. Mechan
Ageing Dev 2004; 125: 285-9.
13. Manek NJ i sur. Epidemiology of back disorders:
Prevalence, risk factors, and prognosis. Curr Opin
Rheumatol 2005; 17:134-40.
14. Gallagher RM. Rational integration of pharmacolo-
gic, behavioral, and rehabilitation strategies in the
treatment of chronic pain. Am J Phys Med Rehabil
2005; 84: S64-76.
15. Wijdicks EFM. The diagnosis of brain death. New
Engl J Med 2001; 344:1215-21.
16. Szabo G. Physiologic changes after brain death. J
Heart Lung Transplant 2004; 23:S223-6.
17. Smith M. Physiologic changes during brain stem
death - Lessons for management of the organ donor.
J Heart Lund Transplant 2004; 23:S217-22.
18. Laureys S i sur. Brain function in coma, vegetative
state, and related disorders. Lancet Neurol 2004;
3:537-46.
 Op}i poreme}aji funkcije organizma

3. Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula

4. Poreme}aji funkcije subcelularnih tvorevina
5. Poreme}aji energijskog metabolizma
6. Poreme}aji metabolizma osnovnih tvari
7. Poreme}aji prometa specifi~nih metaboli~kih tvari
8. Poreme}aji prometa vode i elektrolita
9. Poreme}aji acidobazi~ne ravnote`e
10. Endokrinopatije
11. Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima
12. Poreme}aji neurovegetativne regulacije
13. Patofiziolo{ka podloga boli
14. Poreme}aji termoregulacije
15. Imunopatofiziologija
16. Upale
17. Cjelovito reagiranje organizma na noksu
18. Krvoto~ni uru{aj
19. Poreme}aji svijesti
20. Poreme}aji razvitka i rasta
21. Zlo}udna preobrazba i rast
Poglavlje
3 Poreme}aji gra|e i funkcije
makromolekula
Sadr`aj
3.1. Poreme}aji gra|e i funkcije DNA (S. Gamulin) . 52
3.1.1. O{te}enja DNA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
3.1.1.1. Spontana o{te}enja DNA. . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
3.1.1.2. Potaknuta o{te}enja DNA . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
3.1.1.2.1. Kemijska o{te}enja DNA . . . . . . . . . . . . . . . . 52
3.1.1.2.2. O{te}enja DNA zra~enjem . . . . . . . . . . . . . . . 53
3.1.2. Poreme}aji mehanizma popravka DNA . . . . . . . . 54
3.1.2.1. Popravak isijecanjem baza ili nukleotida . . . . . 55
3.1.2.2. Postreplikacijski popravak rekombinacijom . . . 57
3.1.2.3. Popravak dvolan~anih lomova DNA . . . . . . . . . 57
3.1.2.4. Popravak krivo sparenih baza . . . . . . . . . . . . . . 58
3.1.3. Promjene ustroja DNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59
3.1.3.1. Promjene redoslijeda nukleotida. . . . . . . . . . . . 59
3.1.3.1.1. Pregradnja DNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
3.1.3.1.2. To~kaste mutacije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
3.1.3.1.3. Posljedice to~kastih mutacija . . . . . . . . . . . . . 62
3.1.3.1.4. Dinami~ke mutacije. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
3.1.3.2. Unos tu|e DNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
3.1.3.3. Promjene duljine telomera . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
3.1.4. Poreme}aji koli~ine DNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
3.1.5. Poreme}aji sinteze DNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
3.2. Kromosomski poreme}aji (K. Milkovi}) . . . . . . . 67
3.2.1. Poreme}aji broja kromosoma . . . . . . . . . . . . . . . . 68
3.2.1.1. Poliploidija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68
3.2.1.2. Aneuploidija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
3.2.1.2.1. Autosomne polisomije . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
3.2.1.2.2. Aneuploidije spolnih kromosoma
(gonosoma) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72
3.2.2. Poreme}aji ustroja kromosoma . . . . . . . . . . . . . . 72
3.2.2.1. Delecije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72
3.2.2.2. Translokacije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
3.2.2.3. Inverzije i duplikacije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
3.2.2.4. Izokromosomi i kromosomski prstenovi . . . . . . 73
3.2.2.5. Izmjena sestrinskih kromatida . . . . . . . . . . . . . . 75
3.2.3. Kromosomski poreme}aji u zlo}udno
promijenjenim stanicama . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
3.3. Poreme}aji genskog izra`aja (S. Gamulin). . . . . 75
3.3.1. Poreme}aji ustroja DNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76
3.3.2. Poreme}aji op}ih transkripcijskih ~imbenika . . . 77
3.3.3. Poreme}aji specifi~nih transkripcijskih
~imbenika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
3.3.4. Poreme}aji vjesni~kih molekula i putova . . . . . . . 77
3.4. Poreme}aji stvaranja i razgradnje
bjelan~evina (S. Gamulin) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
3.4.1. Transkripcijski poreme}aji. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
3.4.2. Translacijski poreme}aji . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
3.4.3. Poreme}aji posttranslacijske preradbe i
kovalentne modifikacije bjelan~evina. . . . . . . . . . 86
3.4.4. Poreme}aji unutarstani~ne razgradnje
bjelan~evina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89
3.4.4.1. Lizosomska razgradnja bjelan~evina . . . . . . . . 89
3.4.4.2. Poreme}aji ubikvitinsko-proteazomskog puta
razgradnje bjelan~evina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90
3.5. Patofiziolo{ka na~ela naslje|ivanja bolesti i
sindroma (Z. Kova~) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90
3.6. Nasljedne metaboli~ke bolesti (D. Marde{i}) . . 94
3.6.1. Nasljedne bolesti zbog mutacije enzima . . . . . . . 97
3.6.1.1. Metaboli~ke i klini~ke posljedice mutacije
enzima . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
3.6.1.2. Mutacije s poja~anom katalizacijskom
aktivno{}u enzima . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99
3.6.2. Bolesti zbog mutacije prijenosnika kroz
stani~ne membrane . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99
3.6.3. Bolesti zbog mutacije strukturnih proteina . . . . 101
3.6.3.1. Nepotpuna osteogeneza (osteogenesis
imperfecta) – primjer nasljedne pogrje{ke u
sintezi kolagena – obja{njenje dominantnog
naslje|ivanja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101
3.6.3.2. Marfanov sindrom – primjer mutacije struk-
turnog gena za kolagen umetanjem baza . . . 103
3.6.3.3. Poreme}aji lizil-hidroksilaze u Ehlers-
-Danlosovom sindromu tipa Vl – primjer
mutacije enzima koji sudjeluju u
posttranslacijskoj izmjeni kolagena . . . . . . . . 103
3.6.3.4. Ote`ano odcjepljivanje N-propeptida u
Ehlers-Danlosovu sindromu tipa VII . . . . . . . . 103
3.7. Metode genske analize i otkrivanja nasljednih
metaboli~kih poreme}aja (S. Gamulin). . . . . . . 103
3.7.1. Ra{~lamba gra|e gena . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103
3.7.1.1. Osnovne tehnike molekularne genetike . . . . . 103
3.7.1.2. Otkrivanje mutacija. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104
3.7.1.3. Polimerazna lan~ana reakcija (PCR). . . . . . . . 105
3.7.1.4. Genska analiza s pomo}u DNA
mikropostroja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106
3.7.2. Prosudba kromosomskih poreme}aja . . . . . . . . 106
3.7.3. Prosudba transkripcije i translacije . . . . . . . . . . 106
3.7.4. Otkrivanje nasljednih metaboli~kih poreme}aja 106
Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
51
 3.1.
3.1. Poreme}aji gra|e i funkcije
DNA
Poreme}aji gra|e i funkcije DNA mogu se po-
dijeliti u nekoliko skupina. To su o{te}enja DNA,
poreme}aji mehanizma popravka DNA, izmjena
informacijskog sadr`aja DNA, poreme}aji koli~i-
ne DNA i poreme}aji sinteze DNA. Navedeni po-
reme}aji odnose se na jezgrenu DNA. O{te}enja
mitohondrijske DNA (mtDNA) i njihove poslje-
dice u ljudi opisana su u poglavlju 4.2.
Poreme}aji gra|e i funkcije DNA osnovni su
mehanizmi putem kojih nastaju brojni patolo{ki
procesi i bolesti, primjerice nasljedne bolesti,
priro|ena izobli~enja, zlo}udna preobrazba, vi-
rusne infekcije, promjene imunosnog reagiranja
itd.
3.1.1. O{te}enja DNA
O{te}enja DNA nastaju spontano ili ih izazi-
vaju kemijski ~imbenici ili zra~enje. Ako se takva
o{te}enja ne poprave ona nakon replikacije uzro-
kuju mutacije. Procjenjuje se da u ljudi dnevno
nastaje 105 o{te}enja DNA po stanici, ali je po-
pravak DNA toliko u~inkovit da ostaje jedno od
109 o{te}enja (sl. 3-1).
Slika 3-1. O{te}enja DNA. O{te}enja DNA koja izbjegnu popra-
vak, replikacijom se ustaljuju i uzrokuju mutacije.
52 PATOFIZIOLOGIJA
3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula
3.1.1.1. Spontana o{te}enja DNA
Spontana su o{te}enja DNA uvjetovana ter-
modinami~ki. Zbog toplinskog titranja moleku-
la, sudaraju se molekule DNA i molekule iz ne-
posrednog okoli{a {to uzrokuje gubitak baza (de-
purinaciju ili depirimidinaciju) ili njihovu deza-
minaciju (sl. 3-2, A). Takva su o{te}enja vrlo ~e-
sta. Dnevno ih nastaje izme|u 100 i 10.000 u sva-
koj stanici. Naj~e{}e ne ostavljaju posljedice jer
se mehanizmima popravka DNA djelotvorno po-
pravljaju. Tautomerija baza (prjelazak iz amino-
-oblika u imino-oblik), njihova ionizacija ili rota-
cija oko sveza s deoksiribozom mo`e pri udvaja-
nju krivo spariti baze. Primjerice, adenin se u
imino-obliku sparuje s citozinom, umjesto s timi-
nom.
3.1.1.2. Potaknuta o{te}enja DNA
O{te}enja DNA mogu biti potaknuta djelova-
njem kemijskih ~imbenika i ultravioletnim ili io-
nizacijskim zra~enjem.
3.1.1.2.1. Kemijska o{te}enja DNA
Kemijska o{te}enja nastaju djelovanjem ke-
mijskih ~imbenika koji mogu nastati u organizmu
kao proizvod metabolizma ili patolo{kih proce-
sa, te djelovanjem razli~itih tvari iz okoli{a koje
su organizmu tu|e (ksenobiotici) (sl. 3-2, A).
Na primjer, u organizmu metabolizmom ami-
nokiselina koje sadr`avaju sumpor nastaju bisul-
fitni anioni (HSO3–) koji na razli~ite na~ine, prije
svega dezaminacijom baza, dovode do njihove iz-
mjene (prjelazak C-U). Razli~iti slobodni radikali
kisika koji nastaju pri brojnim fiziolo{kim i pato-
lo{kim procesima (v. pogl. 11.9.), o{te}uju stani-
~ne tvorbe i makromolekule, me|u njima i DNA
(sl. 3-3). Iz koli~ine o{te}enih nukleotida, koja se
izlu~uje mokra}om procjenjuje se da slobodni ra-
dikali kisika dnevno uzrokuju 10.000 o{te}enja
po stanici ljudskog organizma. Sve vi{e prevlada-
va mi{ljenje da su stoga slobodni radikali kisika
va`ni ~imbenici koji uzrokuju somatske mutacije,
i tako sudjeluju u patogenezi tumora, kroni~nih,
degenerativnih bolesti i procesa starenja.
Brojni ksenobiotici na razli~ite na~ine o{te}u-
ju DNA (v. pogl. 23.2.3.). To mogu biti jednosta-
vni spojevi koji svojim djelovanjem mijenjaju
baze i njihovo zna~enje u genskom zapisu ({ifri).
Na primjer, hidroksilamin vezanjem za citozin ~i-
 3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula 3.1.1.

Slika 3-2. O{te}enja DNA: (A) spontana i kemijska o{te}enja DNA. 1 – dezaminacija, 2 – depurinacija, 3 – vezivanje monofunkcijskih
alkilnih radikala, 4 i 5 – vezivanje bifunkcijskih alkilnih radikala sa stvaranjem poprje~nih sveza, 6 – vezivanje velikih spojeva, 7 – interkalaci-
ja. (B) o{te}enja DNA zra~enjem. 1 – timinski dimer (UV-zra~enje), 2 – kemijske promjene baza, 3 i 4 – lomovi jednog odnosno oba lanca
DNA. (C) gradba timinskih (ciklobutanskih) dimera.

ni da se citozin sparuje s adeninom umjesto s gva- 3.1.1.2.2. O{te}enja DNA zra~enjem

ninom.
Brojni ksenobiotici djeluju kao alkilni radika-
li, pa alkiliraju}i DNA mijenjaju njezino ustroj-
stvo. Alkilni se radikali mogu vezati samo jednim
vezom (monofunkcijski) ili s dva (bifunkcijski).
Bifunkcijski alkilni radikali premo{tavaju DNA
spajaju}i dijelove jednog lanca ili stvaraju}i po-
prje~ne sveze me|u lancima dvostruke uzvojnice
DNA. Veliki heterocikli~ni spojevi ve`u se za
DNA tako da izazivaju »velika o{te}enja«.
Posebna vrsta o{te}enja DNA jest interkalaci-
ja. To je umetanje neke tvari izme|u dva lanca,
{to iskre}e dvostruku uzvojnicu. Tako djeluju ak-
ridinske boje i citostati~ki antibiotici me|u koji-
ma i aktinomicin D. Taj spoj posebno isti~emo jer
se ~esto rabi kao inhibitor transkripcije.
Ultravioletno zra~enje (v. pogl. 22.4.1.) izazi-
va razli~ita o{te}enja DNA od kojih je biolo{ki
najva`nije stvaranje dimera pirimidinskih baza
(sl. 3-2, C). Naime, kada se fotoni UV-zraka ap-
sorbiraju u molekulu DNA oni tamo pove}avaju
energiju elektrona u bazama i dovode do premje-
{taja dvostrukih sveza. Tako nastaju sveze koje
tvore ciklobutanski prsten izme|u dvije susjedne
baze, naj~e{}e dva timina na istom lancu DNA.
Ionizacijsko zra~enje (X i g-zrake, v. pogl.
22.4.2.1.) o{te}uje DNA putem razli~itih meha-
nizama. Stvaranjem slobodnih radikala vode i
drugih molekula ono mo`e kemijski izmijeniti
baze. Osim toga X i g-zrake izazivaju lomove jed-
nog ili oba lanca DNA (sl. 3-2, B).

PATOFIZIOLOGIJA 53
 3.1.1. 3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula

Slika 3-3. Mutageno djelovanje slobodnih radikala kisika. 1. superoksidni anion (O•– ) koji nastaje u brojnim fiziolo{kim i patolo{kim
procesima slijedom reakcija prelazi u vrlo djelotvorni hidroksilni radikal (OH•); 2. hidroksilni radikal reagiraju}i s bazama o{te}uje
DNA, primjerice gvanin prevodi u 8-hidroksiguanin; 3. popravak o{te}enja ne ostavlja posljedica, pri replikaciji sparivanje baza je nor-
malno; 4. ako se o{te}enje ne popravi pri replikaciji 8-hidroksigvanin se sparuje s adeninom, a pri sljede}oj replikaciji adenin se
sparuje s timinom. Posljedica je to~kasta mutacija sa zamjenom baza G:C ® T:A.

3.1.2. Poreme}aji mehanizma nizmi stani~nog odgovora na o{te}enja DNA nisu

popravka DNA potpuno razja{njeni. Bjelan~evine koje sudjeluju

Brojna o{te}enja koja nastaju na molekuli

DNA izmijenila bi zna~enje genske poruke i bila
bi nespojiva sa ‘ivotom, kad se ne bi djelotvorno
popravila. DNA popravljaju brojni mehanizmi
~uvaju}i svojim djelovanjem ispravnost genske
poruke. Stoga te mehanizme smatramo osnov-
nim homeostati~kim mehanizmima. Poreme}aji
popravka DNA uzrokuju nestabilnost genoma i
pove}an broj mutacija, {to pove}ava izglede za
zlo}udnu preobrazbu stanica i pojavu zlo}udnih
bolesti (v. pogl. 21).
O{te}enja DNA poti~u slo`eni stani~ni od-
govor (sl. 3-4) koji se sastoji od prepoznavanja
o{te}enja, izbora izvr{nih mehanizama poprav-
ka, te izvr{nih mehanizama koji zaustavljaju sta- Slika 3-4. Stani~ni odgovor {to ga pokre}e o{te}enje DNA. Zau-
stavljanje stani~nog ciklusa omogu}ava popravak DNA i sma-
ni~nu diobu, poti~u transkripciju o{te}enih gena njuje mogu}nost da se o{te}enje DNA ustali kao mutacija.
kojom se olak{ava popravak, popravljaju o{te- Transkripcija pove}ava u~inkovitost o{te}enja u genima koji su
}enja ili kada popravak nije mogu}, uvode sta- transkripcijski aktivni. Apoptozom se uklanjaju stanice u kojima
popravak DNA nije mogu}.
nicu u programiranu smrt (apoptozu). Meha-

54 PATOFIZIOLOGIJA
 3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula 3.1.2.

u prepoznavanju o{te}enja i izboru izvr{nih me-
hanizama ujedno su ~imbenici koji potiskuju zlo-
}udnu preobrazbu, pa geni koji programiraju te
bjelan~evine (p53, BRCA1 i BRCA2) pripadaju u
skupinu antionkogena (v. pogl. 21.1.13.2.).
O{te}enja DNA mogu izazvati manjak ATP te susljed-
na stani~na o{te}enja. Ona naime poti~u u~inkovitost en-
zima PARP /poli(ADP-riboze) polimeraza/ koji prenosi i
polimerizira ADP-ribozne jedinice iz NAD+ na bjelan~e-
vine kromatina (sl. 3-5). Tako izmijenjeni histoni i druge
bjelan~evine kromatina omogu}avaju da se ~imbenici ko-
ji sudjeluju u popravku ve`u za DNA. Pobuda PARP-a tro-
{i NAD+ i dovodi do manjka ATP, jer je NAD+ nu`an za
oksidativnu fosforilaciju i jer je za sintezu NAD+ nu`an
ATP. Kad je broj o{te}enja DNA toliko velik da se manjak
ATP ne mo`e nadoknaditi, stanica umire zbog hipoener-
goze.
Ovisno o vrsti o{te}enja, popravak se DNA
obavlja razli~itim mehanizmima u kojima sudje-
luju brojni enzimi koji tvore komplekse s vi{e-
namjenskim funkcijama.
3.1.2.1. Popravak isijecanjem baza ili
nukleotida
Isijecanjem baza popravljaju se male kemijske
promjene baza, a isijecanjem nukleotida velika o-

Slika 3-5. PARP /poli(ADP-riboze)polimeraza/ prenosi i polimerizira ADP-ribozne jedinice s NAD na bjelan~evine kromatina. Pri tome
se tro{i NAD i posredno ATP.

PATOFIZIOLOGIJA 55
 3.1.2.
{te}enja, poput timinskih dimera, uzrokovana
UV-zra~enjem ili o{te}enja DNA izazvana benz-
pirenom iz cigaretnoga dima.
U tim popravcima koji postoje i u ljudskim
stanicama mo`e se razlikovati nekoliko stupnje-
va (sl. 3-6). Nakon {to o{te}enje bude prepozna-
no, helikaze odvijaju uzvojnice DNA vi{eg reda i
tako ~ine DNA dostupnijom za reakcije popravka.
U popravku isijecanjem baza razli~iti enzimi
(DNA-glikozilaze i endonukleaze) odstranjuju o-
{te}enu bazu i potom nukleotid.
Popravak isijecanjem nukleotida obavlja kom-
pleks koji sadr`ava desetak razli~itih polipeptida
s enzimom ekscinukleazom. Taj kompleks od-
stranjuje oligonukleotid koji sadr`ava i nukleotid
s o{te}enom bazom (sl. 3-6). Nakon {to o{te}eni
dio bude odstranjen, DNA-polimeraze sintetizi-
raju novi dio, a zatim DNA-ligaze spajaju taj dio
u cjeloviti tra~ak. Popravak DNA u kojem se o-
{te}eni dijelovi zamjenjuju novosintetiziranim
dijelovima o~ituju se kao sinteza DNA izvan reda
(misle}i na vremenski red replikacije).
Bjelan~evinski ~imbenici koji sudjeluju u po-
pravku isijecanjem nukleotida sudjeluju i u trans-
kripciji kao dijelovi transkripcijskog kompleksa
(v. odjeljak 3.3.). Tako su popravak DNA i trans-
kripcija funkcijski povezani. Geni koji su aktivni
br`e se popravljanju od onih ~ija je transkripcija
Slika 3-6. Popravak DNA ekscizijom nukleotida. (A) – O{te}enja
(x) se odstranjuju (B) isijecanjem oligonukleotida koji sadr`ava
27 do 29 nukleotida oko o{te}enja. (C) – Tako nastali rascjep po-
pravlja se sintezom popravka, na koju slijedi (D) povezivanje no-
vosintetiziranih dijelova u neprekinuti lanac DNA.
56 PATOFIZIOLOGIJA
3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula
potisnuta, te su poreme}aji popravka DNA ~esto
pra}eni poreme}ajima transkripcije.
U ljudi je opisano nekoliko rijetkih nasljednih
bolesti u kojima je poreme}en popravak DNA
(tabl. 3-1). O~itovanje tih bolesti raznoliko je, a
zajedni~ka im je sklonost razvoju zlo}udnih no-
votvorina.
Detaljno }emo opisati xeroderma pigmento-
sum, jednu od nasljednih bolesti s o{te}enim me-
hanizmom popravka DNA. Iako je ta bolest vrlo
rijetka (jedna na 40.000 osoba) opisujemo je zato
da se na tom primjeru uo~i zna~enje mehanizma
popravka DNA.
Bolest xeroderma pigmentosum o~ituje se
preosjetljivo{}u na sun~evo svjetlo. Pri izlaganju
sun~evom svjetlu minimalne jakosti bolesna dje-
ca dobiju vrlo jaki solarni dermatitis (crvenilo s
mjehurima, v. pogl. 33.1.2.2.). Kasnije se na ko`i
pojavljuju razli~ito pigmentirana podru~ja, na
nekim mjestima je ko`a atrofi~na, a na drugim hi-
perkeratozna (s pove}anim naslagama keratina).
Male krvne ‘ilice ko`e su pro{irene (teleangiek-
tazije). Ve} se u djece na brojnim mjestima ko`e
po~inju pojavljivati karcinomi i melanomi. Ve}i-
na bolesnika do dvadesete godine umre od meta-
staza tih tumora. Osim ko`nih promjena nalaze
se i o{te}enja imunosnog i ‘iv~anog sustava.
^esti su neurolo{ki poreme}aji: mikrocefalija,
smanjena aktivnost motoneurona, kortikalna dis-
funkcija i sl.
Pigmentozna kseroderma je posljedica pore-
me}aja ekscizijskog popravka pri kojem se iz
DNA isijecaju nukleotidi s timinskim dimerima.
Na molekularnoj razini ta je bolest raznorodna,
jer se pokazalo da ima najmanje 10 razli~itih sku-
pina od kojih je svaka vjerojatno izazvana pore-
me}ajem razli~itih gena ~iji proizvodi sudjeluju u
po~etnim stupnjevima ekscizijskog popravka. Je-
dna je skupina xeroderma pigmentosum uzroko-
vana poreme}ajem u helikazi, enzimu koji odvija
»super« uzvojnicu DNA. Prema tome, xeroderma
pigmentosum je zapravo nasljedna enzimopatija,
bolest metabolizma DNA. Osim {to u njoj izosta-
je popravak o{te}enja DNA UV-zra~enjem, nije
mogu} ni popravak velikih kemijskih o{te}enja
DNA. Ta bolest pokazuje da i u ljudi UV-zra~enje
o{te}uje DNA i upu}uje na va`nost popravka
DNA. Apsolutna sklonost za razvoj zlo}udnih
novotvorina upu}uje na va`nost kvarova DNA u
karcinogenezi.
 3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula 3.1.2.

Tablica 3-1. Nasljedne bolesti s o{te}enjem popravka DNA

Bolest Klini~ke osobitosti Stani~ni poreme}aji Molekularni poreme}aji

Xeroderma pigmentosum preosjetljivost na svjetlo osjetljivost na UV-zra~enje poreme}aj ekscizijskog

neurolo{ki poreme}aji
razvoj svjetlom potaknutih
zlo}udnih tumora ko`e
Cockayneov sindrom preosjetljivost na svjetlo
mikrocefalija
stara~ki izgled
neurolo{ki poreme}aji
patuljasti rast
du{evna zaostalost
Ataxia teleangiectasia cerebralna ataksija
okulokutane teleangiektazije
imunodeficijencija
sklonost nastanku raka
Fanconijeva anemija progresivna pancitopenija
priro|eni defekti skeleta
sporiji rast
Bloomov sindrom preosjetljivost na svjetlo
leptirasta o{te}enja lica
zaostatak u rastu
smanjena DNA-sinteza popravka
osjetljivost na UV-svjetlo
normalna DNA-sinteza popravka
smanjena sinteza DNA
osjetljivost na X-zrake
pove}an broj kromosomskih lomova
osjetljivost na agense koji stvaraju
poprje~ne sveze
pove}ani broj lomova kromosoma
pove}ana izmjena sestrinskih
kromatida i mutagenaza
popravka
poreme}aj ekscizijskog
popravka
poreme}aj prepoznavanja
o{te}enja DNA
poreme}aj popravka poprje-
~nih sveza i popravka dvo-
lan~anih lomova DNA
nehomolognim spajanjem
lanaca
o{te}enje DNA-ligaze (?)

Nijmegenski sindrom mikrocefalija, osjetljivost na X-zrake, pove}ani broj poreme}aj popravka dvolan-
loma blaga ili umjerena mentalna kromosomskih lomova ~anih lomova
retardacija,
imunodeficijencija

Transkripcija je tako|er poreme}ena, jer su
~imbenici popravka DNA ujedno i op}i trans-
kripcijski ~imbenici. To je najvjerojatniji uzrok
poreme}aja mijelinizacije i susljednih poreme}a-
ja ustroja i funkcije ‘iv~anog sustava.
3.1.2.2. Postreplikacijski popravak
rekombinacijom
Nakon replikacije, u S ili G2-fazi, o{te}enja
DNA poti~u rekombinaciju izme|u lanaca DNA
sestrinskih kromatida, pri ~emu se obavi i popra-
vak DNA. Citogeneti~ki se takva rekombinacija
o~ituje kao izmjena sestrinskih kromatida (v.
pogl. 2.2.5.).
3.1.2.3. Popravak dvolan~anih lomova DNA
Dvolan~ani lomovi DNA molekula mogu na-
stati u tijeku replikacije, mejoti~koga kri`nog
spajanja ili rekombinacije gena za imunoglobuli-
ne te djelovanjem mutagenika poglavito slobod-
nih radikala kisika i ionizantnoga zra~enja. Izo-
stanak popravka dvolan~anih lomova DNA ili
popravak uz pogrje{ke uzrokuje poreme}aje gra-
|e kromosoma kao {to su delecije dijela kromo-
soma, translokacije izme|u nehomolognih kro-
mosoma te fuzije nehomolognih kromosoma (v.
odjeljak 3.2.2.).
Dvolan~ani lomovi DNA mogu se popraviti
homolognom rekombinacijom koja ne ostavlja
pogrje{ke ili popravcima koji su skloni pogrje-
{kama.
Pri popravku homolognom rekombinacijom
molekula DNA s dvolan~anim lomom rekombi-
nira se s homolognom DNA molekulom (sl. 3-7).
Lanci homologne DNA molekule slu`e kao kalup
pri sintezi kojom se ispunja dvolan~ani lom, pa
popravak ne ostavlja pogrje{ke.
Popravci nehomolognim spajanjem lanaca
kojima se neposredno spajaju krajevi prelomlje-
nih lanaca ~esto ostavljaju pogrje{ke koje se o~i-
tuju kromosomskom nestabilno{}u tj. u~estalim
poreme}ajima ustroja kromosoma.

PATOFIZIOLOGIJA 57
 3.1.2.
Slika 3-7. Popravak dvolan~anoga loma DNA homolognom re-
kombinacijom. (1) Dvolan~ani lom (plavo), (2) resekcija loma,
djelovanje endonukleaze slobodni krajevi na mjestu loma se
razgra|uju te se lom pro{iri, (3) rekombinacija s lancima homo-
logne DNA molekule koji slu`e kao kalup za (4) sintezu kojom se
popunjava lom, (5) odvajanje homologne DNA, (6) spajanje po-
lomljenih lanaca.
U mehanizmima popravka dvolan~anih lomo-
va DNA sudjeluju brojne bjelan~evine (sl. 3-8) od
kojih su mnoge proizvodi antionkogena (v. pogl.
21.4.2.3.). Bjelan~evina ATM koju programira
ATM gen (ataksija teleangiektazija mutirani)
sudjeluje u prepoznavanju o{te}enja i aktivaciji
susljednih stuba mehanizma popravka. Bjelan~e-
vina BRCA1 sudjeluje u izboru mehanizma po-
pravka homolognom rekombinacijom i u aktiva-
ciji izvr{nih molekula popravka, a bjelan~evina
BRCA2 dio je kompleksa koji posreduje u homo-
lognoj rekombinaciji.
Mutacije gena koji programiraju spomenute
bjelan~evine uzrokuju vi{estruko pove}anje sklo-
nosti za zlo}udne bolesti.
3.1.2.4. Popravak krivo sparenih baza
Tijekom uma`anja DNA enzimi koji obavljaju
replikaciju (DNA polimeraze) ujedno nadziru
komplementarno sparivanje baza izme|u lanca
koji se sintetizira i kodnog lanca. Ukoliko spari-
58 PATOFIZIOLOGIJA
3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula
Slika 3-8. Popravak dvolan~anoga loma DNA. ATM-bjelan~evi-
na prepoznaje lom i svojim protein-kinaznim u~inkom fosforilira
bjelan~evine koje sudjeluju u susljednim stupnjevima popravka
i tako ih aktivira. Aktivirani sklop CDS1/CHK2 dodatno fosforilra
bjelan~evine p53 i BRCA1 i pove}ava njihovu aktivnost. Bjelan-
~evina p53 i sklop CDS1/CHK2 zaustavljaju stani~ni ciklus,
BRCA1 bjelan~evina i sklop NBS1-MRE1-RAD50 prenose poru-
ku na sklop BRCA2-RAD51 koji uz BRCA1 neposredno sudjelu-
je u popravku dvolan~anoga loma. NBS (engl. Nijmegen brea-
kage syndrome) – Nijmengenski sindrom loma.
vanje nije pravilno isti enzimi svojim egzonu-
kleaznim djelovanjem isijecaju krivo sparene ba-
ze. Unato~ tome, oko jedne od 106 baza krivo su
sparene. Takve baze se odstranjuju popravkom
krivo sparenih baza (engl. mismatch repair), (sl.
3-9). Isti mehanizam popravlja me|usobne po-
make lanaca DNA koji nastaju stvaranjem petlja
u mikrosatelitima. To su dijelovi molekula DNA
koje su gra|ene od redoslijeda dva, tri, ~etiri ili
pet nukleotida koji se redom ponavljaju nekoliko
desetaka puta. Mnogobrojni mikrosateliti se u
pravilu nalaze izme|u gena i u intronima. Primje-
rice, ljudski genom sadr`ava oko 100.000 mikro-
satelita (C-G)n, od kojih svaki sadr`ava oko 30
dinukleotida C-G (n=30). Ukoliko se petlje ne
poprave mikrosateliti se skra}uju ili produljuju,
ve} prema tome je li petlja otkinuta ili je zadr`a-
na. Promjena duljine mikrosatelita naziva se mi-
krosatelitna nestabilnost, a svojstvena je mnogim
zlo}udnim tumorima. Posljedica je poreme}aja
popravka krivo sparenih baza. Pretpostavlja se
da poreme}aji popravka krivo sparenih baza po-
ve}avaju u~estalost spontanih mutacija razli~itih
gena, a mikrosatelitska nestabilnost je zapravo
ogledalo pove}ane mutabilnosti zlo}udnih stani-
ca, dakle op}e genske nestabilnosti.
Mehanizam popravka krivo sparenih baza u ljudi je
tek povr{no upoznan. Zna se da u njemu sudjeluju bjelan-
~evine programirane genima na 2. i 3. kromosomu
(hMSH2 i hMSH3). Mutacije tih bjelan~evina povezane
su s nasljednim nepolipoznim rakom debelog crijeva.
 3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula 3.1.2.

Slika 3-9. Popravak krivo sparenih baza i mikrosatelitna nestabilnost. (1-2) Pravilnom replikacijom mikrosatelita (umna`a se lanac
5’–3’) nastaje istovjetan mikrosatelit. 3. Krivo sparene baza i petlje naj~e{}e se ispravljaju nadzornim djelovanjem DNA-polimeraze
(4).(5) Ako izostane popravak (4) petlja ostaje. Ona se mo`e popraviti popravkom krivo sparenih baza (6). Ako i taj popravak izostane
zadr`avanjem petlje mikrosatelit se produlji (7), a gubitkom petlje skrati (8).

3.1.3. Promjene ustroja DNA
Ustroj DNA mo`e se izmijeniti ako se promije-
ni redoslijed nukleotida ili ako u stanicu u|e tu|a
DNA. Promjene ustroja DNA mogu promijeniti
informacijski sadr`aj DNA ukoliko mjenjaju smi-
sao ili prepisivanje genskog zapisa.
3.1.3.1. Promjene redoslijeda nukleotida
Promjene u redoslijedu nukleotida koje nisu
posljedica rekombinacija nazivamo mutacijama
(tabl. 3-2). Mutacije su posljedica o{te}enja DNA
koja nisu popravljena i koja su u genomu ustalje-
na i stoga su nasljedne. Mutacije sadr`ane u spol-
nim stanicama naslje|uju se u potomstvu.
Somatske mutacije koje tijekom `ivota nastaju
u somatskim stanicama ne prenose se na potom-
stvo, ali se naslje|uju u generacijama stanica pro-
isteklim iz stanice mutante. Mutacijama nastaju
nova nasljedna svojstva organizma; ona organi-
zmu mogu davati prednost u borbi za pre`ivlje-
njem, pa su osnova evolucijskog napretka, ili mu
daju patolo{ka svojstva, pa su osnova brojnih po-
reme}aja. Ovdje }emo raspraviti samo taj nepo-
voljni u~inak mutacija.
Mutacije mogu zahvatiti razli~ito duga podru-
~ja molekule DNA. Genske su mutacije promjene
gra|e jednog gena. To mogu biti mikrolezije
DNA ili to~kaste mutacije koje zahva}aju jedan
ili nekoliko parova baza ili ve}e pregradnje mole-
kule DNA koje zahva}aju dio gena, cijeli gen ili
vi{e gena. Ako promjene zahvate ve}a podru~ja
DNA, koja se o~ituju i promjenama gra|e kro-
mosoma, govorimo o makrolezijama DNA ili
kromosomskim mutacijama. Poreme}aji gra|e
kromosoma opisani su u odjeljku 2.2. Tvari koje

PATOFIZIOLOGIJA 59
 3.1.3. 3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula

Tablica 3-2. Geneti~ki pojmovnik – definicije mutacija

Mutacija Molekularna i biolo{ka svojstva mutacija

Prema stani~noj zastupljenosti mutacije

Konstitucionalna sadr`ana u zigoti, pa prema tome i u svim stanicama, mo`e se dokazati u uzorku bilo kojeg tkiva
Ste~ena ili somatska promjena DNA nastala za`ivotno, a prenosi se na stanice k}erke

Prema veli~ini promjene DNA

To~kasta promjena jedne ili nekoliko pari baza u genskim ili me|ugenskim slijedovima DNA
Genska pregradnja promjene ustroja DNA koje zahva}aju ve}i dio gena, cijeli gen ili nekoliko gena
Kromosomske mutacije promjene ustroja DNA koje se citogeneti~ki zamje}uju kao kromosomske aberacije

Prema promjeni informacijskog sadr`aja DNA

Smislene, sinonimne ili (engl. sense mutation) mijenjaju ina~ice kodona za istu aminokiselinu, stoga takve mutacije ne
neutralne mijenjaju redoslijed aminokiselina u bjelan~evini
Krivo smislene (engl. missense mutation) mijenjaju kodon za jednu u kodon za drugu aminokiselinu. U
bjelan~evini uzrokuju zamjenu aminokiselina
Besmislene (engl. nonsense mutation) mijenjaju kodon za aminokiselinu u stop kodon, {to uzrokuje
izostanak sinteza bjelan~evine ili stvaranje kra}ih polipeptida
S pomakom okvira ~itanja mijenjaju zna~enje svih kodona nizlazno od mutacije

Prema mehanizmu nastanka

Spontane nastaju kao posljedica spontanih, nepopravljenih o{te}enja DNA (tautomerija baza,
depurinacija)
Potaknute (inducirane) nastaju djelovanjem endogenih ili egzogenih mutagenika
Dinami~ke pove}avaju broj odre|enog tripleta iz generacije u generaciju (v. tabl. 3-4)

Prema fenotipskom izra`aju

Nozogene uzrokuju poreme}aj funkcije bjelan~evine, ~ime su takve mutacije etiolo{ki ~imbenik
odgovaraju}e bolesti
Tihe ili silentne mutacije koje nemaju fenotipski izra`aj

Prema funkcijskom pona{anju mutirane bjelan~evine

Gubitne (engl. loss mutation, negative mutation) mutacije s izra`enom ali afunkcionalnom ili
hipofunkcionalnom bjelan~evinom
Dobitne (engl. gain of function mutation) mutacije s novom, pove}anom i nekontroliranom funkcijom
bjelan~evine
Dominantno negativne mutirana bjelan~evina inaktivira normalnu s kojom gradi polimere

izazivaju mutacije nazivaju se mutagenicima, a pa nastaju hibridni geni. Molekularni mehanizmi

tvari koje dovode do kromosomskih o{te}enja
nazivaju se klastogenicima. ^esto su to iste tvari
samo {to je za klastogeni u~inak potrebna ve}a
doza.
3.1.3.1.1. Pregradnja DNA
Pregradnja DNA mo`e zahvatiti razli~ito veli-
ke dijelove gena, cijeli gen ili vi{e gena, tako da se
dio molekule DNA odstrani (delecija), umetne
niz nukleotida (insercija), obrne dio molekule
(inverzija), ili da se spoje dijelovi razli~itih gena
i posljedice takvih pregradnja su veoma razli~iti
(sl. 3-10).
Delecije su posljedica poreme}aja rekombina-
cije ili stvaranja petlja DNA i njihovih otkidanja.
Posljedica delecije dijela ili cijelog gena jest gubi-
tak funkcije gena. Delecije gena su ~est uzrok na-
sljednih bolesti, a somatske delecije antionkoge-
na jedan su od uzroka zlo}udne preobrazbe stani-
ca (v. pogl. 21.4.2.3.).
Insercije (umetanja) su posljedica poreme}e-
nog kri`nog spajanja kromosoma ili nastaju ume-

60 PATOFIZIOLOGIJA
 3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula 3.1.3.

Slika 3-8. Pregradnja DNA. (A) Pomak pri rekombinaciji uzrokuje duplikaciju i deleciju dijela DNA. (B) delecija zbog nastanka i preki-
danja petlje DNA. (C) Premje{taj i umetanje (insercija) transposoma uzrokuje prekid egzona E-1. (D) Obrtanje smjera dijela molekule
DNA mo`e nastati zbog stvaranja i presijecanja te spajanja dvostruke petlje.

tanjem razli~ito dugih redova nekoliko nukle-
otida koji se ina~e oko 105 puta ponavljaju u ge-
nomu. Takvi redovi nukleotida imaju svojstvo
premje{tanja (transposomi). Kada se takvi redovi
umetnu u strukturu gena izbace ga iz funkcije.
Inverzije nastaju tako da se dvostruke petlje
DNA prekinu i dijelovi opet spoje. Pri tome ~esto
nastaju i delecije. Spojeni geni nastaju pri pore-
me}ajima rekombinacije. Takvi hibridni geni da-
ju hibridne bjelan~evine s izmijenjenim funkcija-
ma. Primjerice, rekombinacijama gena za crveni i
zeleni vidni pigment koji se nalaze na X-kromo-
somu nastaju hibridni geni koji uzrokuju razli~ite
oblike sljepo}e za boje.
3.1.3.1.2. To~kaste mutacije
Promjene redoslijeda nukleotida mo`emo po-
dijeliti na zamjene (supstitucije) para baza i na
dodavanje (adiciju) ili gubitak (deleciju) para ba-
za (sl. 3-11).

Slika 3-11. To~kaste mutacije. (A) supstitucija para baza, (B) delecija i (C) adicija uz pomak okvira ~itanja. Obratite pozornost na to da
se genski zapis (kao i op}enito redoslijed nukleotida) DNA ozna~ava na kodnom lancu (lanac smjera 5’–3’) a ne na kalupnom lancu
(lanac smjera 3’–5’) koji slu`i za sintezu mRNA. Pri tome se iz tablice genskog zapisa mRNA U zamijeni s T.

PATOFIZIOLOGIJA 61
 3.1.3.
Pri zamjeni baza razlikujemo tranziciju i
transverziju. Tranzicija je zamjena homolognih
baza (purinske purinskom, ATÈGC, ili pirimi-
dinske pirimidinskom, CGÈTA), a transverzija
je zamjena heterolognih baza (purinske pirimi-
dinskom i obrnuto, ATÈTA ili ATÈCG). Zamje-
nu baza uzrokuju spontana o{te}enja DNA,
kemijske izmjene i mali mutagenici (alkiliraju}i
spojevi). Posljedica zamjena para baza je promje-
na u zna~enju jednog tripleta baza (kodona).
Dodatak (adicija) ili gubitak (delecija) nu-
kleotida ima mnogo te`e posljedice jer pomi~e
okvir ~itanja genske poruke, pa je potpuno izmi-
jenjen smisao poruke u dijelu gena koji slijedi po-
slije takve mutacije. U~inak adicije ili delecije
popravlja se vi{estrukim mutacijama. Ako adiciju
slijedi delecija ili obrnuto, okvir ~itanja vra}a se
u pravilnu fazu, pa je genska poruka poreme}ena
samo izme|u dvije mutacije. Tri uzastopne adici-
je ili delecije zna~e umetanje odnosno izbaciva-
nje jednog kodona.
3.1.3.1.3. Posljedice to~kastih mutacija
Posljedice mutacija ovise o mjestu na molekuli
DNA gdje se mutacija dogodila. Moramo se pri-
sjetiti da tek oko 1% DNA izravno sudjeluje u
programiranju redoslijeda aminokiselina u bje-
lan~evinama. Ako se mutacija dogodi u dijelu
molekule DNA koji ne odre|uje ustrojstvo poli-
peptida ni gra|u rRNA (ribosomske RNA) i
tRNA, takve mutacije mogu biti nezamjetljive.
Mutacije u genima koji odre|uju gra|u bje-
lan~evina imaju razli~ite posljedice koje ovise o
mjestu mutacije (sl. 3-12, tabl. 3-3). Nezamje-
tljive }e biti ako ne utje~u na funkciju makromo-
lekule ~iju gra|u odre|uje mutirani gen. Ako mu-
tacija pogodi regulacijske sklopove, mo`e dove-
sti do prestanka sinteze polipeptida ~iju sintezu ti
sklopovi nadziru. Takve mutacije mogu poreme-
titi promotor (TATA i CAT sklop) ili regulacijske
Slika 3-10. Ustroj gena i u~inci to~kastih mutacija (¯). P – genski pobu|iva~, CAT i TATA – promotori, brojevi ozna~avaju udaljenosti u
parovima baza. (®) – mutacije s promjenom zna~enja tripleta, STOP – mutacija s nastankom terminacijskog kodona, AATAAA – znak
za dodatak poli-A redoslijeda, (–) – smanjena proizvodnja bjelan~evine, N®M – izmjena ustroja bjelan~evine.
62 PATOFIZIOLOGIJA
3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula
Tablica 3-3. U~inci to~kastih mutacija na funkciju polipeptida
Mjesto mutacije Posljedica
Regulacijski sklop smanjena proizvodnja polipeptida
Promotor
Intron
Poliadenilacijski
signal
Egzon – nastanak kra}i polipeptid koji se obi~no
STOP signala razgra|uje = manjak proizvoda
Egzon – izmjena izmijenjen polipeptid
zapisa za – ina~ica s normalnom funkcijom
aminokiselinu – izmijenjena fizikalno-kemijska svojstva
– smanjena funkcija
– izmijenjena funkcija
– pove}ana funkcija
– poreme}ena posttranslacijska preradba
s manjkom funkcionalnog proizvoda
sklopove (genske pobu|iva~e) koji se nalaze ne-
koliko stotina ili tisu}a parova baza ispred gena.
Mutacije se mogu dogoditi u egzonima ili u
intronima (odnosno podru~jima koja kodiraju ili
ne kodiraju redoslijed aminokiselina, v. odjeljak
4.1.).
Mutacije u egzonima naj~e{}e mijenjaju re-
doslijed aminokiselina u polipeptidu ~iju sintezu
taj gen nadzire. Mutacija mo`e promijeniti i zna-
~enje nekog zapisa za aminokiseline u »besmisle-
ni« zapis koji je znak za prestanak sinteze poli-
peptida. Prijepisom gena s besmislenim mutacija-
ma nastaje mRNA s preranim terminacijskim
kodonom. Sustav kontrole kakvo}e mRNA raz-
gra|uje ve}inu takvih mRNA, pa izostaje sinteza
odgovaraju}ih mutiranih bjelan~evina. Me|u-
tim, mogu}a je i sinteza malih peptida koji se od-
mah i razgra|uju ili sinteza oklja{trenih bjelan~e-
vina sa skra}enom primarnom strukturom.
Primjerice, dobro poznata mutacija gena za b-
-globin u zapisu za 6. aminokiselinu jest izmjena
tripleta GAG u GTG ~ime se mijenja genska po-
ruka, pa se umjesto glutaminske kiseline na to
 3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula
mjesto ugra|uje valin. Posljedica je sinteza he-
moglobina S {to se o~ituje anemijom srpastih
eritrocita. Mutacija u zapisu za 39. aminokiseli-
nu u istom genu, s prjelaskom GAG u TAG zna~i
umjesto ugradnje glutamina prestanak sinteze b-
-globina. Rezultat je manjak b-globina {to se o~i-
tuje b-talasemijom (v. pogl. 26.1.1.4.).
Mutacije u intronima naj~e{}e dovode do po-
reme}aja preradbe pre-mRNA molekula u
mRNA i time do izostanka sinteze polipeptida.
Takve su mutacije otkrivene u intronima brojnih
gena. Primjerice one u genima za a i b-globine
uzrokuju odgovaraju}e talasemije.
Mutacije mogu izmijeniti i dio gena koji odre-
|uje mjesto na mRNA na koje se ve`e poli-A re-
doslijed. Posljedica su molekule mRNA kojima
nedostaje poli-A te su stoga nestabilne, brzo se
razgra|uju, pa izostaje sinteza polipeptida. Takve
mutacije gena za globine hemoglobina tako|er
mogu uzrokovati odgovaraju}e talasemije.
Mutacije koje mijenjaju redoslijed aminokise-
lina u polipeptidima imaju vrlo razli~ite posljedi-
ce, ovisno o va`nosti polipeptida i poreme}aju
funkcije koji nastaje zbog poreme}aja njegove
gra|e. Ako je izmijenjen redoslijed aminokiselina
u aktivnom mjestu polipeptida, posljedica je sin-
teza polipeptida s te{ko poreme}enom funkci-
jom, primjerice gubitkom enzimske aktivnosti (v.
odjeljak 6.). U primjeru hemoglobina takav pore-
me}aj opasno remeti prijenos kisika (v. pogl.
26.1. 1.4.).
Mutacije izvan aktivnog mjesta mijenjaju fizi-
~ko-kemijska svojstva bjelan~evina uz razli~ite
promjene njihove funkcije. Kad{to se o~ituju sa-
mo strukturnim ina~icama bjelan~evina. Primje-
rice, za hemoglobin je poznato vi{e od 300 obli-
ka, a za glukoza-6-fosfat-dehidrogenazu vi{e od
30. Samo neki od tih oblika imaju te{ko o{te}enu
funkciju. Me|utim, i promjene fizi~ko-kemijskih
svojstava bjelan~evine mogu te{ko naru{iti njezi-
nu funkciju; to vidimo pri pojavi hemoglobina S
(v. pogl. 26.1.1.4.).
Mutacije mogu poremetiti mjesta va`na za
posttranslacijsku pretvorbu polipeptida. Tada
izostaje pretvorba prethodnika u zavr{ni aktivni
oblik bjelan~evina {to se o~ituje nedostatkom od-
govaraju}e funkcije. Takva je mutacija naj~e{}i
poreme}aj u genu cisti~ne fibroze (DF508 muta-
cija, v. odjeljak 6.2.).
Mutacije ve}inom uzrokuju slabljenje ili ne-
stanak funkcije odgovaraju}e bjelan~evine, ali
3.1.3.
katkad promjena zna~i i pove}anje funkcije bje-
lan~evine. Primjer za mutaciju s pove}anjem
funkcije jest aktivacija ras-onkogena (v. pogl.
21.4.2.2.).
Podrobno razmatranje, me|utim, pokazuje da i muta-
cije s pove}anjem funkcije zapravo slabe funkciju koja
neposredno ovisi o mutaciji s posljedi~nim regulacijskim
pove}anjem druge funkcije kao {to je i u slu~aju mutacije
ras-gena.
Brojne mutacije gena za a-1-antitripsin smanjuju ak-
tivnost antielastaze, uzrokuju}i sklonost emfizemu plu}a
(v. pogl. 29.6.) i kad{to novoro|ena~ku cirozu jetre. Jed-
na od mutacija toga gena mijenja enzimsku aktivnost ta-
ko da mutirani protein (a-1-antitripsin Pittsburgh) nije
antielastaza nego antitrombin. Ta se mutacija o~ituje te-
{kim o{te}enjem koagulacijskog mehanizma.
Kona~ne posljedice mutacija vrlo su raznoli-
ke. Neke su nespojive sa ‘ivotom (letalne mutaci-
je), neke se o~ituju nasljednim bolestima, neke
tek fenotipskim ina~icama, a uz neke nosioci su
samo prenosioci novog svojstva (v. odjeljak 6).
Mutacije koje se tijekom embrijskog ‘ivota
dogode u somatskim stanicama podloga su na-
stanku priro|enih izobli~enja. Kasnije u ‘ivotu
somatske se mutacije prije svega povezuju s pro-
mjenama u imunolo{kom sustavu (pojava zabra-
njenih klonova), karcinogenezom, starenjem i
brojnim drugim patolo{kim procesima.
Razmatraju}i mutacije uo~avamo da su naslje-
dne bolesti kao i posljedice somatskih mutacija
(primjerice zlo}udne novotvorine) na makromo-
lekularnoj razini (DNA i bjelan~evina) veoma
raznorodne (sl. 3-13). Rijetko odre|ena mutacija
uzrokuje odre|enu bolest (primjerice anemiju sr-
pastih eritrocita). Ve}inom se razli~ite mutacije
odre|enog gena o~ituju kao razli~ite ina~ice od-
re|ene bolesti. Spomenuli smo da cisti~nu fibro-
zu mo`e uzrokovati vi{e od 900 razli~itih mutaci-
ja jednoga gena. Hemofilija mo`e biti uzrokova-
na brojnim mutacijama gena za koagulacijski fak-
tor VIII. Opisano je preko 20 to~kastih mutacija,
preko 20 delecija, dvije insercije i inverzija dijela
gena koje u razli~itih bolesnika uzrokuju hemofi-
liju (v. pogl. 26.3. 1.3.). U bolesnika s obitelj-
skom hiperkolesterolemijom (v. pogl. 6.2.1.1.)
otkrivene su razli~ite mutacije gena za LDL-re-
ceptore. To su delecije, insercije i razli~ite to~ka-
ste mutacije. Posljedice tih mutacija na razli~ite
na~ine ometaju funkciju LDL-receptora (presta-
nak sinteze, poreme}aj u posttranslacijskoj modi-
fikaciji, poreme}aj u vezivanju LDL i poreme}aj
internalizacije kompleksa LDL i receptora).
PATOFIZIOLOGIJA 63
 3.1.3.
Slika 3-13. Odnos mutacija i posljedi~nih bolesti. (A) Razli~ite mutacije odre|enoga gena uzrokuju razli~ite bolesti. (B) Razli~ite mu-
tacije odre|enoga gena uzrokuju odre|enu bolest koja se o~ituje razli~itim ina~icama. (C) Mutacije razli~itih gena uzrokuju veoma sli-
~ne bolesti (fenokopije) koje se mogu razlikovati na genskoj razini.
Kona~no, mutacije razli~itih gena mogu uzro-
kovati bolesti koje se fenotipski veoma sli~no
o~ituju, tako da se klini~ki te{ko razlikuju. Takva
se fenotipska sli~nost naziva fenokopija. Primjer
fenokopije su ve} spomenuta obiteljska hiperko-
lesterolemija i patolo{ki apoB-100 koji je poslje-
dica mutacije gena za apoB-lipoproteina (v. pogl.
6.2.1.1.1.). Obje bolesti, koje razlikujemo gen-
skom analizom, veoma se sli~no o~ituju nasljed-
nom hiperkolesterolemijom i njezinim posljedi-
cama.
Odnos izme|u mutacije i njezina o~itovanja
(genotipsko-fenotipski odnos) nije jednozna~no
odre|en mutacijom. Na o~itovanje odre|ene
mutacije utje~u i brojni geni koji sudjeluju u pa-
togenezi posljedi~ne bolesti i modificiraju o~ito-
vanje uzro~ne mutacije (modificiraju}i geni).
Ukratko o~itovanje nasljednih bolesti nije jed-
nozna~no odre|eno odgovaraju}om mutacijom
nego i reaktivno{}u organizma.
Primjerice te`ina kroni~noga bronhitisa u bo-
lesnika s cisti~nom fibrozom s naj~e{}om mutaci-
jom CFRT gena (homozigoti s mutacijom D508F,
v. odjeljak 6.2) veoma je razli~ita i ovisi o ina~ica-
ma brojnih modificiraju}ih gena koji odre|uju
upalnu i imunosnu reaktivnost.
Poznavanje molekularne heterogenosti bolesti
uzrokovanih mutacijama nije va`no samo zbog
razumijevanja njihove molekularne patofiziolo-
gije nego i zbog pravilnog razvrstavanja bolesti i
tuma~enja pretraga. Ukoliko je odre|ivanje
strukture gena usmjereno na otkrivanje odre|e-
ne mutacije, negativni nalaz ne isklju~uje bolest
ako nju mogu uzrokovati razli~ite mutacije odre-
|enog gena.
64 PATOFIZIOLOGIJA
3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula
3.1.3.1.4. Dinami~ke mutacije
U ljudskom genomu razasuta su podru~ja u-
strojena od slijedova nukleotida koji se redom
ponavljaju (primjerice mikrosateliti). U nekim
ponovljenim slijedovima nalaze se zaredom tri-
nukleotidi, primjerice CGG, ponovljeni tridese-
tak puta. Kada se takvi ponovljeni slijedovi pro-
duljuju u nekoj porodici iz generacije u generaci-
ju govorimo o dinami~kim mutacijama. Do sada
opisane bolesti uzrokovane dinami~nim mutaci-
jama redom su nasljedne bolesti ‘iv~anog sustava
(tabl. 3-4). Bolest se pojavljuje u osoba u kojih
duljina slijeda ponavljanih trinukleotioda doseg-
ne neki kriti~ni broj. Tada govorimo o mutaciji.
Taj broj mo`e biti i znatno ve}i od kriti~nog. Tada
se bolest o~ituje u ranijoj dobi i te`em obliku.
Prenosioci bolesti su osobe s premutacijama tj.
umno`enim trinukleotidima koji jo{ nisu dosegli
kriti~ni broj.
Dinami~ke mutacije otkrivene su istra`iva-
njem sindroma fragilnog X (sindrom je dobio
ime po citogenetskoj odlici lomljivog duljeg kra-
ka kromosoma X u stanicama odr`avanim u me-
diju s manjkom dezoksitimidina ili dezoksicitozi-
na). Radi se o jednom od naj~e{}ih nasljednih uz-
roka umne zaostalosti (1/2.000 novoro|en~adi).
Uzrok sindroma je produljenje slijeda ponovlje-
nih trinukleotida CGG ispred prvog egzona gena
FMR1, smje{tenog na duljem kraku kromosoma
X (sl. 3-14). Taj gen programira bjelan~evinu ko-
ja se ve`e za molekule RNA. Proizvodi se u broj-
nim tkivima tijekom embrionalnog razvoja, a
nakon ro|enja – u mozgu, testisima i maternici.
U normalnih osoba spomenuti slijed sadr`ava 6
do 54 ponovljena tripleta CGG, u prenosioca 60
do 230, a u bolesnika 230 do 4.000. U prenosio-
 3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula 3.1.3.

Tablica 3-4. Primjeri dinami~kih mutacija

Ponavljani trinukleotidi

Bolest Kromosom Gen Redoslijed Podru~je gena Broj ponavljanja

zdravi bolesni

Sindrom fragilnog X Xq27 FMR1 CGG 5' nekodni dio 6–54 250–2.000
Huntingtonova koreja 4p16.3 IT15 CAG egzon 1 9–37 37–120
Spinalno-bulbarna Xq21.3 androgeni CAG egzon 1 25–36 43–81
muskularna atrofija receptor
Friedereichova ataksija 9q13-q21.1 frataksin GAA intron 1 7–22 120–1.700
Miotoni~na distrofija 19.q13.3 miotonin protein CTG 3' nekodni dio 5–37 75–3.000
kinaza

ca bolest se ne o~ituje, ali oni potomcima preno-
se vrlo visoki rizik da }e imati jo{ vi{e produljen
slijed i o~itovanu bolest. Produljenje spomenu-
tog slijeda sprje~ava transkripciju gena, pa je bo-
lest najvjerojatnije uzrokovana manjkom bjelan-
~evine FMR1.
Kako vidimo iz tablice 3-4 slijedovi ponovlje-
nih nukleotida mogu biti na 5' kraju ispred kod-
nog dijela gena, u kodnom dijelu gena, u introni-
ma i na 3' kraju iza kodnog dijela. U kodnom dije-
lu gena programiraju slijedove zaredom ponovlje-
nih aminokiselina u polipeptidu (primjerice slije-
du (CAG)30 odgovara slijed od 30 glutamina).
3.1.3.2. Unos tu|e DNA
Transfekcija gena (v. pogl. 21) je osnova gene-
ti~kog in`enjerstva eukariotskih stanica. U na-
stanku bolesti, me|utim, unos tu|eg genskog ma-
terijala jest sr` virusne infekcije (v. pogl. 24.1.2.1.).
Bit virusne infekcije je unos virusne nuklein-
ske kiseline (DNA ili RNA, ovisno o vrsti virusa)
u stanicu doma}ina. Virusni se genski zapis na-
me}e stanici. Iskori{tavaju}i stani~ne mehanizme
(ribosome, enzime, energijske izvore) virusna
mRNA programira sintezu virusnih bjelan~evina.
Posljedice su vrlo razli~ite, a ogledaju se brojnim
reakcijama izme|u virusa i stanice. Stanica pri-
tom mo`e oboljeti (citopati~na reakcija) ili se
raspasti (liti~ka reakcija). Infekcija mo`e te}i i
neprimjetno (abortivna infekcija). Izme|u tih
krajnosti stoji klicono{tvo i pokretanje imu-
nosnih mehanizama protiv virusnih antigena koji
se pojave na stani~noj povr{ini. Tre}a je mogu-
}nost zlo}udna preobrazba stanice pod utjecajem
virusnih genskih poruka (v. pogl. 21).
Jedan virus mo`e sa stanicom reagirati na sve
opisane na~ine. Primjerice, virus hepatitisa B
mo`e izazvati akutni hepatitis, infekcija mo`e bi-
ti abortivna, doma}in mo`e biti klicono{a ili se
mo`e razviti kroni~ni hepatitis sa sna`nom imu-
nolo{kom komponentom. Kona~no, virus hepa-
titisa B mo`e sudjelovati u nastanku primarnog
karcinoma jetre.

Slika 3-14. Dinami~ka mutacija gena FMR1. (A) U normalnom
genu na 5' nekodnom dijelu nalazi se ponovljeni redoslijed
(CGG)6–54. (B) Kad se broj tripleta CGG umna`anjem pove}a
iznad 230 o~ituje se sindrom fragilnog X.
3.1.3.3. Promjene duljine telomera
Kromosomi, to~nije molekule DNA, na kraje-
vima imaju telomere koje ne sadr`avaju gensku

PATOFIZIOLOGIJA 65
 3.1.3. 3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula

tnosti i ne gube sposobnost diobe nakon odre|e-

Slika 3-15. Ljudska telomera. Nukleotidni slijed TTAGGG vi{e-
struko se ponavlja tako da duljina telomera iznosi 1–14 kb.
nog broja mitoza, te u somatskim stanicama koje
su potaknute na diobu (primjerice u stanicama ci-
roti~ne jetre). U tim stanicama telomeraza odr`a-
va duljinu telomera iznad kriti~ne pri kojoj
stanice gube mitoti~ku sposobnost.

poruku, niti se umna`aju replikacijom, ve} su u-

strojene od oligonukleotidnih slijedova koji se
mnogostruko ponavljaju, a sintetizira ih enzim
telomeraza.
U ljudi su primjerice telomere ustrojene od
nuleotidnog slijeda TTAGGG koji se ponavlja za-
redom, do ukupne duljine 1–15 kb (sl. 3-15).
Telomere sprje~avaju sljepljivanje kromosoma,
odr`avaju njihovu stabilnost i pravilan smje{taj
te sprje~avaju njihov gubitak tijekom diobe stani-
ca. Telomere su najdulje u zametnim i mati~nim
stanicama. U somatskim stanicama koje se dijele
telomere se sa svakom diobom skra}uju. Kad se
skrate do kriti~ne duljine (2–4 kb) stanice gube
sposobnost diobe i ulaze u stani~no starenje (sl.
3-16). Stanice s duljim telomerama mogu se vi{e
puta podijeliti od onih s kra}im. Stoga se smatra
da su telomere mitoti~ki sat, ~ija duljina odre|u-
je broj mogu}ih mitoza. Za razliku od somatskih
stanica, telomeraza je u~inkovita u zlo}udno iz-
mijenjenim stanicama koje imaju svojstvo besmr-
3.1.4. Poreme}aji koli~ine DNA
Koli~ina DNA mijenja se kada se promijeni
broj kromosoma (v. odjeljak 2.1.). Me|utim, u
stanicama koje se ne dijele ne mo`emo odrediti
broj kromosoma, nego samo koli~inu DNA. Ako
je ta koli~ina pove}ana kao vi{ekratnik haploid-
ne koli~ine, govorimo o poliploidiji, a ako je iz-
mijenjena, govorimo o aneuploidiji.
Poliploidija mo`e nastati ako se obavi replika-
cija DNA (S-faza) a ne uslijedi mitoza. Takve su
stanice tetraploidne. To se doga|a pri hipertrofiji
organa, primjerice miokarda.
Poreme}aji koli~ine DNA posljedica su pore-
me}aja sinteze nukleotida. Takvi poreme}aji na-
staju u hipovitaminozi folne kiseline i vitamina
B12 koji su nu`ni za tu sintezu (v. pogl. 7.2.1.2.5.
i 6.). Poreme}aji se o~ituju pojavom megalobla-
sta, velikih stanica s poreme}enom koli~inom
DNA i odnosom jezgre i citoplazme.

Slika 3-16. Stani~ni odgovor na telomeraznu aktivaciju. Ve}ina ljudskih stanica ne o~ituje telomeraznu aktivnost i njihove telomere se
skra}uju sa svakom stani~nom diobom (crni pravac). Kada se telomere skrate do kriti~ne duljine stanice gube sposobnost diobe i
ulaze u stani~no starenje, apoptozu i stani~nu smrt. Rana aktivacija telomeraze prije nego {to se telomere skrate do kriti~ne duljine uz
normalni ustroj genoma dopu{ta stani~nu proliferaciju uz normalno fiziolo{ko stanje stanica. Kasna aktivacija telomeraze uz genom-
sku nestabilnost svojstvena je zlo}udnoj preobrazbi.

66 PATOFIZIOLOGIJA
 3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula 3.1.4.

U zlo}udnim tumorima stanice su ~esto hete-
rogene s obzirom na koli~inu DNA. Odre|ivanje
stupnja aneuploidije u takvim tumorima va`an je
pokazatelj njihove zlo}udnosti (v. sl. 4-25).
3.1.5. Poreme}aji sinteze DNA
Poreme}aji sinteze DNA posljedica su o{te}enja
DNA, inhibicije enzima koji kataliziraju sintezu DNA
(DNA-polimeraze) ili zako~enja sinteze purinskih i piri-
midinskih baza. Ciljani poreme}aji sinteze DNA osnova
su djelovanja ve}ine citostatika.
U sintezi DNA sudjeluju enzimi DNA-polimeraza I, II
i III koji povezuju nukleotide u smjeru 5'–3' prema uzor-
ku prisutne DNA. Sinteza molekule DNA nastaje na oba
roditeljska lanca. Na njima DNA-polimeraze stvaraju
kratke odsje~ke polinukleotida duljine od oko 1.000
nukleotida, koje kasnije ligaza spaja u dugi polinukleo-
tidni lanac.
U ljudi postoji recesivna bolest, Bloomov sindrom
(BS), koju prate usporen rast, tumori, leukemija, imuno-
lo{ka preosjetljivost, osjetljivost na sun~evo zra~enje i
nerazvijenost spolnih funkcija. Pokusi s kulturom tkiva
su pokazali da je u toj bolesti rast molekule DNA pri
udvajanju bitno usporen. To se obja{njava smanjenom
aktivno{}u DNA-polimeraze.
Djelovanje citostatika, lijekova koji zaustavljaju rast i
diobu tumorskih stanica, zasniva se na ko~enju sinteze
stani~ne DNA ili RNA. Danas se u kemoterapiji upotreb-
ljavaju alkiliraju}e tvari, antimetaboliti, citostati~ki anti-
biotici i citostati~ki alkaloidi. Znatan dio alkiliraju}ih
tvari ima jako mutageno djelovanje. Alkiliraju}e tvari (o
kojima je bilo govora pri opisu mutacija) sinteti~ki su
spojevi koji sadr`avaju aktivan alkilni radikal na po-
dobnom organskom nosa~u. Postoji velik broj takvih
spojeva (leukeran, alkeran, merofan, nitromin, treni-
mon, TEPA) koji se rabe u kemoterapiji tumora. Oni alki-
liraju atome du{ika u purinima i spajaju gvanine
suprotnih lanaca DNA. Zbog toga DNA postaje nestabil-
na i metaboli~ki neaktivna. Citostati~ki antimetaboliti
su sinteti~ke tvari koje ometanjem metabolizma purina i
pirimidina djeluju antitumorski. Mitomicin C i mitromi-
cin spadaju u citostati~ke antibiotike koji se ume}u izme-
|u lanaca DNA i tako ko~e djelovanje DNA-polimeraze.
3.2. Kromosomski poreme}aji
Svaki poreme}aj broja ili ustroja kromosoma
uzrokuje te{ke poreme}aje funkcije koji izazivaju
vi{estruka o{te}enja fenotipa izra`ena ve} u intra-
uterinom ‘ivotu. Oni ~esto uzrokuju embrijsku
ili fetalnu smrt. Malformirana novoro|en~ad
obi~no umire rano nakon ro|enja. Zato su kro-
mosomski poreme}aji va`no podru~je suvremene
medicine koje povezuje temeljna geneti~ka i me-
dicinska dostignu}a (tabl. 3-5). Va`nost kromo-

Tablica 3-5. Obja{njenje nekih citogeneti~kih pojmova

aneuploidija vi{ak ili manjak jednog ili vi{e kromosoma kromosomskog sastava;
delecija gubitak dijela kromosoma. Pri opisu p ozna~ava kra}i a q dulji kromosomski krak.
Downov sindrom vi{estruko o{te}enje izazvano trisomijom kromosoma G21;
duplikacija udvostru~enje geneti~ki jednakog segmenta na kromosomu;
Edwardsov sindrom vi{estruko o{te}enje zbog trisomije kromosoma E18;
euploidija postojanje osnovnog haploidnog kromosomskog broja, te dvostrukog, trostrukog ili vi{estrukog (od
osnovnog) broja kromosoma;
inverzija promjena slijeda gena na kromosomu zbog prekida i obrnutog sljepljivanja otkinutog ulomka;
izokromosom kromosom sa strukturno i geneti~ki jednakim krakovima u kojima su geni raspore|eni u suprotnim
smjerovima;
kariotip kromosomi jedinke;
Klinefelterov sindrom poreme}aj razvitka mu{kog spola zbog pove}anja broja X-kromosoma (XXY, XXXY itd.);
kromosomske aberacije poreme}aji broja i oblika kromosoma;
mozaici osobe s razli~itim stani~nim kariotipovima (X0/XY, 2n/4n).
»nondisjunction« engleski izraz za pojavu u kojoj izostane razdvajanje kromosoma u mitozi ili mejozi;
Patauov sindrom vi{estruko o{te}enje izazvano trisomijom kromosoma D13;
poliploidija pojava trostrukoga, ~etverostrukoga ili vi{estrukoga broja svih kromosoma kariotipa;
translokacija kromosomsko o{te}enje koje nastaje zamjenom odsje~aka nehomolognih kromosoma;
Turnerov sindrom vi{estruko o{te}enje ‘enskih osoba s kariotipom X0.

PATOFIZIOLOGIJA 67
 3.1.5. 3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula

Tablica 3-6. U~estalost glavnih vrsta kromosomskih poreme}aja

Ukupna pojava u:
spontanim poba~ajima 40–60%
kasnijim poba~ajima i perinatalnoj smrti 5–7%
‘ivoro|enih 0,5%
Poreme}aji spolnih kromosoma u mu{kom spolu 1 : 400
47, XXY (Klinefelterov sindrom) 1 : 1.000
47, XYY 1 : 1.000
Poreme}aji spolnih kromosoma u ‘enskom spolu 1 : 700
47, XXX 1 : 1.000
45, X (Turnerov sindrom) 1 : 8.000
Autosomne trisomije 1 : 500–800
trisomija G21 (Downov sindrom) 1 : 10–1.600 (ovisno o dobi majke)
trisomija E18 (Edwardsov sindrom) 1 : 7.500
trisomija D13 (Patauov sindrom) 1 : 15.000
Strukturne promjene kromosoma 1 : 400

somskih poreme}aja za medicinu najbolje }e nam 3.2.1. Poreme}aji broja kromosoma

potvrditi statisti~ki podatci izneseni u tablici 3-6.
Skup stani~nih kromosoma naziva se kariotip.
Kariotip diploidne ~ovjekove stanice (2n) ima 23
para kromosoma koji se, prema veli~ini i obliku,
mogu svrstati u sedam skupina obi~no ozna~enih
slovima A – G. Najve}i su kromosomi skupine A,
a najmanji skupine G. G-skupini pripada spolni
kromosom Y, a kromosom X pripada skupini C.
U ~ovjeka (i u drugih sisavaca) poreme}aji
broja i gra|e kromosoma susre}u se razmjerno
~esto. Za sve te poreme}aje uvrije`en je naziv
kromosomske aberacije.
Poreme}aj se sastoji u pove}anju broja svih
kromosoma ili pove}anju odnosno smanjenju
broja pojedinih kromosoma (tabl. 3-7).
3.2.1.1. Poliploidija
Poliploidija je oblik euploidije. U euploidnim
su stanicama jednostruko, dvostruko ili vi{estru-
ko zastupljeni svi tipovi kromosoma kariotipa
(gr~. eÀ – to~an, pravi). Ovisno o broju kopija
svih kromosoma, susre}emo haploidiju (n, 23

Tablica 3-7. Kromosomi u euploidnim i u aneuploidnim stanicama

Kariotip Oznaka Kromosomski sadr`aj

Euploidija
monoploidija n (ABCD..)
diploidija 2n (ABCD..) (ABCD..)
triploidija 3n (ABCD..) (ABCD..) (ABCD..)
tetraploidija 4n (ABCD..) (ABCD..) (ABCD..) (ABCD..)
n-ploidija Nn (ABCD..) (ABCD..) (ABCD..) (ABCD..)..

Aneuploidija
monosomija 2n-1 (ABCD) (ABC)
trisomija 2n+1 (ABCD) (ABCD) (B)
tetrasomija 2n+2 (ABCD) (ABCD) (B) (B)
dvostruka trisomija 2n+1+1 (ABCD) (ABCD) (AC)
nulisomija 2n-2 (ABC) (ABC)

A, B, C, D oznake su za nehomologne kromosome

68 PATOFIZIOLOGIJA
 3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula
kromosoma), diploidiju (2n, 46 kromosoma), tri-
ploidiju (3n, 69 kromosoma), tetraploidiju (4n,
92 kromosoma) itd. Stanice s trostrukim, ~etve-
rostrukim i vi{estrukim brojem svih kromosoma
nazivaju se poliploidnim, a pojava se naziva po-
liploidija.
Poliploidija je normalna pojava u biljaka, ne-
kih ni`ih ‘ivotinja i u ljudskim stanicama jetre,
di{nog epitela i amnionske ovojnice. Iznimno je i
patolo{ka pojava u ostalim tkivima. Ve}ina trud-
no}a s triploidnim ili tetraploidnim zametcima
zavr{ava ranim spontanim poba~ajem. Mali broj
fetusa koji pre`ive do ro|enja jesu mozaici, tj.
imaju populacije stanica s normalnim i s poli-
ploidnim kariotipom. Opisan je primjer vi{estru-
ko o{te}enog dje~aka s triploidnim brojem kro-
mosoma (66 autosoma + XXY, sl. 3-17).
Poliploidiju u diploidnim organizmima uzro-
kuju poreme}aji odvajanja i pona{anja kromoso-
ma u mitozi ili mejozi. Za vrijeme diobe tjelesne
stanice obje kromatide svakog kromosoma iz-
nimno mogu ostati u istoj jezgri, pa nastane tetra-
ploidna stanica. Svi njezini potomci koji nastaju
uzastopnim mitoti~kim diobama tako|er su te-
traploidni. Kad tetraploidne stanice pripadaju
stani~noj liniji iz koje }e se razviti zametni epitel,
od njih }e mejozom nastati diploidne gamete.
Njihovom oplodnjom s normalnom haploidnom
Slika 3-17. Kariotip triploidnog mu{kog fetusa. (Potje~e iz tkiva
dobivenog pri poba~aju.)
3.2.1.
gametom suprotnog spola nastat }e triploidna zi-
gota i organizam. [to se ranije u razvitku dogo-
dio mitoti~ki poreme}aj, vi{e stanica imat }e
~etverostruko zastupljene kromosome. Tijelo }e
biti mozaik stanica s 2n i 4n kromosoma.
Za razvitak normalnih haploidnih gameta pri-
jeko je potrebno uspje{no odvajanje konjugiranih
homolognih kromosoma u I. mejoti~koj diobi.
Kad izostane odvajanje konjuganata I. mejoti-
~kom diobom, umjesto haploidnih, nastanu di-
ploidne stanice. Posljedica su toga i diploidne
gamete, jer je izostala redukcija broja kromoso-
ma. Oplodnjom diploidne i haploidne gamete
nastaje triploidija, a oplodnjom dviju diploidnih
gameta nastaje tetraploidija (sl. 3-18). Odvajanje
kromosoma mo`e se poremetiti i u II. mejoti~koj
diobi sli~no kao i u mitozi, jer je II. mejoti~ka
dioba, zapravo, mitoti~ka dioba gametocite II (sl.
3-18).
Vrlo rijetko mogu dva spermija oploditi nor-
malno jaje. Ta je pojava tako|er izvor triploidije.
Dr`i se da ve}ina poliploidija u ~ovjeka na-
staje poreme}ajima kromosoma u mitozi nakon
oplodnje, dakle u mladom zametku, zbog ~ega
uglavnom nastaju mozaici (sl. 3-19).
3.2.1.2. Aneuploidija
Aneuploidija je pove}anje ili smanjenje broja
pojedinih kromosoma jednoga kariotipa. Uzro-
kuje te{ka o{te}enja fenotipa i ve}inom je smrto-
nosna. Pove}anjem kariotipa za jedan kromosom
nastaje trisomija toga kromosoma (2n+1). Te-
trasomija je pove}anje za dva jednaka kromoso-
ma (2n + 2), dok je monosomija manjak kromo-
soma (2n – 1), pa je njegov homologan partner
jednostruko zastupljen u kariotipu. Monosomije
autosomnih kromosoma nisu na|ene ni u zame-
taka umrlih vrlo rano u razvitku. Zametci vjero-
jatno umiru ve} u prvim fazama brazdanja. S
druge strane, monosomije i polisomije spolnih
kromosoma nisu uvijek tako pogubne.
3.2.1.2.1. Autosomne polisomije
Ve}ina tih poreme}aja zavr{ava intrauterinom
smr}u. Malokad takvi fetusi do~ekaju vrijeme ro-
|enja, ali i tada brzo umiru. Izuzetak su osobe s
trisomijom kromosoma G21 (sl. 3-20), koja iza-
ziva mnogostruka o{te}enja a obuhva}ena je na-
zivom – Downov sindrom.
PATOFIZIOLOGIJA 69
 3.2.1. 3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula

Slika 3-18. Zbirni prikaz uzroka i posljedica poreme}aja kromosoma u mitozi i mejozi:
(A) Normalnim mitoti~kim odvajanjem kromatida kromosoma X i Y biv{e kromatide, a sada jednostruki kromosomi, putuju u anafazi
prema suprotnim polovima i ugra|uju se u telofazne jezgre. Svaka novonastala tjelesna stanica imat }e, kao i prethodna, 44 autoso-
ma i spolne kromosome X i Y (44a + XY);
(B) Nakon konjugacije kromosoma X i Y u profazi I. mejoti~ke diobe, u anafazi I odvojeni cjeloviti konjuganti putuju prema suprotnim
polovima. Jednoj novonastaloj jezgri u telofazi I pripao je cjeloviti (dvostruki) X, a drugoj cjeloviti Y-kromosom. Kromatide svakoga
kromosoma odvajaju se u II. mejoti~koj diobi, koja se odvija kao mitoza opisana u A). Na taj na~in normalnom mejozom u telofazi II
nastaju ~etiri haploidne jezgre s jednostrukim kromosomima X i Y (dvije s 22a + X i ostale dvije sa 22a + Y);
(C) Izostankom odvajanja kromatida kromosoma X u mitozi, obje kromatide dospjele su u telofazi u jednu, novonastalu jezgru, zbog
~ega je drugoj jezgri pripao samo Y-kromosom. U prvom slu~aju nastao je kariotip 44a + XXY, a u drugom 44a + Y;
(D) Nakon normalne I. mejoti~ke diobe izostalo je u II. mejoti~koj diobi odvajanje kromatida kromosoma X. Zato su uz dvije normalne
telofazne jezgre (22a + Y) nastale i dvije s poreme}ajem spolnih kromosoma (22a);
(E) Izostankom odvajanja konjugiranog para XY u I. mejoti~koj diobi jedna novonastala jezgra u telofazi I ima oba spolna kromosoma
(22a + XY), dok druga nema nijedan (22a). Mitoti~kim djeljenjem kromatida u II. mejoti~koj diobi nastaju dvije telofazne jezgre budu-
}ih gameta s oba spolna kromosoma (22a + XY) i dvije bez njih (22a);
(F) Nakon mitoti~kog odvajanja kromatida (diobe) kromosoma X i Y izostalo je prihva}anje jednog kromosoma Y (biv{e kromatide) za
nit diobenog vretena, pa se stoga on izgubio u citoplazmi. Nastala je jedna normalna telofazna jezgra s oba spolna kromosoma (44a
+ XY) i druga bez kromosoma Y (44a + X).

70 PATOFIZIOLOGIJA
 3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula 3.2.1.

rokuje orijentalni oblik o~iju, zbog ~ega se za no-

Slika 3-19. Postanak mozaika: Normalnom mitozom stanice A
nastale su dvije diploidne stanice s jednostrukim kromoso-
mima. U mitozi stanice B izostalo je odvajanje kromatida obaju
prikazanih kromosoma. Zato su se ~etiri jednostruka kromo-
soma na{la u istoj, tetraploidnoj stanici. Sve stanice koje }e iz
nje nastati uzastopnim diobama bit }e tako|er tetraploidne.
Tako nastaje mozaik diploidnih i tetraploidnih stanica (2n/4n).
sioce trisomije G21 bio uvrije`io nepogodan na-
ziv mongoloidi.
Kao i u ve}ine trisomija, u trisomiji G21 va-
`nu ulogu ima maj~ina dob. Tridesetdvogodi{nje
‘ene triput ~e{}e ra|aju djecu s Downovim sin-
dromom od devetnaestogodi{njih. U dobi od 40
godina ta se mogu}nost pove}a 20 puta. ^ini se
da i o~eva dob mo`e utjecati na ra|anje o{te}ene
djece, ali mnogo manje nego maj~ina. Pretpo-
stavlja se da je glavni uzrok veze izme|u maj~ine
dobi i ro|enja djeteta s Downovim sindromom
~injenica {to oocita I do ~asa oplodnje previ{e
vremena provede u latentnom stanju. Naime,
moramo se sjetiti da su u novoro|ena~kom jajni-
ku sve budu}e zrele jajne stanice na stadiju oocite
I (u prvoj mejoti~koj diobi). Neke od njih jedna
za drugom sazrijevaju nakon puberteta. Prema
tome, pojedine oocite ostanu u latentnom stanju
od ro|enja do kraja razdoblja ‘enine spolne ak-
tivnosti, katkad vi{e od 45 godina. U ponekoj se,
vjerojatno, dogode metaboli~ki poreme}aji koji
remete normalno odvijanje mejoze i ravnomje-
ran raspored kromosoma u gametama.
Ostale trisomije npr. E18 (Edwardsov sin-
drom) i D13 (Patauov sindrom) mnogo su rje|e i
pogubnije od trisomije G21.

Na 700 do 800 ro|enja ra|a se jedno novoro-

|en~e s Downovim sindromom, pa je on stoga
naj~e{}i autosomni poreme}aj. Zato }emo ga ma-
lo iscrpnije opisati.
Ovisno o stupnju o{te}enja, trisomija G21 ~e-
sto izaziva intrauterinu smrt. Oko 20% novoro-
|enih umire u prvoj godini ‘ivota. Kad pre`ive
prvu godinu, pove}ava se vjerojatnost da do`ive
prosje~nu ‘ivotnu dob. Me|utim prosje~an ‘ivot
svih osoba s Downovim sindromom traje oko 18
godina. U bolesnika su naj~e{}e sr~ane mane, ko-
je su i glavni uzrok smrti. Skloni su leukemiji.
Kvocijent inteligencije (IQ) kre}e im se od 25 do
49, u iznimnim slu~ajevima dostigao je vrijed-
nost 75. U djece odgojene u bri`noj obiteljskoj
sredini poreme}aji inteligencije i pona{anja ma-
nji su nego u osoba koje su ubrzo nakon ro|enja
smje{tene u ustanove. Sve o{te}ene osobe imaju
karakteristi~nu crtu preko dlana i niz drugih za-
jedni~kih osobina. Posebnom izrazu njihova lica
Slika 3-20. Kariotip trisomije G21 (Downova sindroma).
pridonose izba~en jezik i istaknute vje|e. To uz-

PATOFIZIOLOGIJA 71
 3.2.1.
3.2.1.2.2. Aneuploidije spolnih kromosoma
(gonosoma)
Manje su razorne od autosomnih aneuploidi-
ja. Zato se susre}u i u odraslih ljudi koji su uglav-
nom normalnog fenotipa.
Za ‘ivot je potreban najmanje jedan kromo-
som X. Zato se monosomija Y0 susre}e samo u
vrlo mladim zametcima. Mogu}e su i trisomije i
tetrasomije kromosoma X i Y. Pove}anjem broja
spolnih kromosoma pove}ava se i stupanj o{te}e-
nja fenotipa. Poznato je oko 80 razli~itih aneu-
ploidija spolnih kromosoma. Opisat }emo samo
naj~e{}e.
Oko 20% svih poba~aja zbog kromosomskih
aberacija uzrokuje kariotip X0 (44 + X) onaj koji
uzrokuje Turnerov sindrom.
Nakon ro|enja taj kariotip nije letalan. Prem-
da im jezgre zbog nedostatka drugog kromosoma
X ne sadr`avaju spolni kromatin (Barrovo tjele-
{ce), osobe su ‘enskog spola, niska rasta, sa slabo
razvijenim vanjskim ‘enskim spolnim oznakama.
Zbog odsutnosti gonada i slabe razvijenosti ute-
rusa redovito su sterilne. Nisu du{evno zaostale,
premda im je IQ ne{to sni`en. Oko 75% X0-`ena
ima maj~in kromosom X, a samo 25% ima o~ev
kromosom. Zna~i da Turnerov sindrom nastaje
prete`no zbog pogrje{ke u o~evoj mejozi.
Polisomijom X-kromosoma nastaje kariotip
XXY koji je karakteristi~an za Klinefelterov sin-
drom. Premda im jezgre sadr`avaju spolni kro-
matin (Barrovo tjele{ce), ina~e oznaku ‘enskog
spola, zahva}ene su osobe do puberteta normalni
dje~aci. Nakon toga im se u ve}oj ili manjoj mjeri
razviju sekundarne ‘enske spolne oznake. Steril-
ni su i obi~no smanjenih du{evnih sposobnosti.
Oko 60% fetusa s Klinefelterovim sindromom
nastaje zbog oplodnje jaja kromosomima XX i
normalnog spermija kromosomom Y, a 40% op-
lodnjom spermija XY normalnim jajem. Mogu}e
su trisomije (XXXY) i tetrasomije (XXXXY) kro-
mosoma X u Klinefelterovom sindromu. Pove}a-
njem njihova broja poja~avaju se i poreme}aji
fenotipa i stupanj du{evnog o{te}enja. Raspozna-
ju se po dva, odnosno tri Barrova tjele{ca.
Bez obzira na broj X-kromosoma, prisutnost
samo jednog Y-kromosoma uzrokuje razvitak
mu{kog fenotipa. Na 700 ro|enih dje~aka u jed-
nog je kariotip XYY. To su mu{karci normalna iz-
gleda, obi~no ne{to vi{i od prosjeka, ali slabijih
72 PATOFIZIOLOGIJA
3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula
mi{i}a i smanjene uskla|enosti pokreta. Normal-
no su spolno razvijeni, ali imaju sni`en IQ.
U ljudi su poznati mozaici XY i X0-stanica
(XY/X0). Poreme}aj nastaje zbog zaostajanja i
gubitka jednog kromosoma Y za vrijeme putova-
nja prema polovima u tijeku prve mitoti~ke diobe
zigote (»mitoti~ko zaostajanje«). Jedna blastome-
ra i sve stanice koje od nje nastaju uzastopnim
mitozama imat }e normalan, XY-kariotip. Dru-
goj blastomeri i svim njezinim potomcima nedo-
stajat }e Y pa }e imati kariotip X0 (sl. 3-21).
Sli~no nastaju mozaici XY/XXYY.
Poput poliploidije, aneuploidiju uzrokuju po-
reme}aji odvajanja kromatida u mitozi i drugoj
mejoti~koj diobi ili nerazdvajanja konjugiranih
parova u I. mejoti~koj diobi (engl. nondisjun-
ction). Razlika je u tome {to se pri nastanku poli-
ploidije poremeti odvajanje svih kromosoma
kariotipa, a pri aneuploidiji odvajanju jednog ili
nekoliko kromosoma. Uzroci poreme}aja nisu
poznati.
3.2.2. Poreme}aji ustroja
kromosoma
Poreme}aji ustroja kromosoma nastaju kad se
spontano ili djelovanjem zra~enja, kemijskih
~imbenika i virusa kromosomi prekinu. Prekinuti
dijelovi mogu se prilijepiti na isto mjesto preki-
nutog kromosoma, na drugi njegov dio ili pak na
drugi kromosom. Kromosomi se odlikuju polar-
no{}u, tj. na njima su geni poredani odre|enim
redoslijedom, pa je va`no koji se dijelovi otkinu-
tog komadi}a spoje, jer postoje interakcije su-
sjednih gena poznate kao pozicijski u~inak.
Poreme}aji ustroja (sl. 3-22) mogu biti: dele-
cije (gubitak dijela kromosoma), translokacije
(spajanje odsje~aka jednog kromosoma s neho-
molognim kromosomom), inverzije (obrtanje sli-
jeda gena na prilijepljenom odsje~ku) i duplikaci-
je (udvostru~enje istog slijeda gena na dijelu kro-
mosoma). Poreme}aj oblika jednog ~lana homo-
lognog para mo`e znatno remetiti sparivanje kro-
mosoma (konjugaciju) i normalno odvijanje me-
joze.
3.2.2.1. Delecije
Sindrom »ma~ji pla~« (franc. cri-du-chat), na-
zvan po na~inu plakanja novoroden~eta, uzroko-
 3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula
Slika 3-21. Mozai~ni zametak nastao poreme}enom mitozom
zigote i ispadanjem iz diobenog vretena jednoga kromosoma Y,
koji se zatim izgubio u citoplazmi. Gornja blastomera i sve stani-
ce koje }e uzastopnim diobama nastati iz nje (polovica zamet-
ka) imat }e normalan kariotip (44a + XY), dok }e donjoj blasto-
meri i njezinim potomcima, odnosno u drugoj polovici zametka
nedostajati kromosom Y (44a + X).
van je manjkom (delecijom) kratkog kraka
kromosoma B5. Delecije su ~esto letalne zbog
mnogostrukih o{te}enja koja nastaju gubitkom
skupine odre|enih gena. Ovdje valja spomenuti
rak bubrega, poznat pod nazivom Wilmsov tu-
mor, koji se susre}e u djece s gubitkom dijela kra-
}eg kraka kromosoma 11. Pojava tumora tuma~i
3.2.2.
se gubitkom gena koji ina~e prije~i razvitak
tumora (antionkogen WT1). Sli~no se tuma~i i
nastanak retinoblastoma pri deleciji duljeg kraka
kromosoma 13 na kojem se nalazi antionkogen
Rb (v. pogl. 21.4.2.3.).
3.2.2.2. Translokacije
Prvi patolo{ki odraz translokacije zabilje`en
je god. 1960. u stanicama kroni~ne granulocitne
leukemije. U bolesnika se susre}e kromosom
G22 sa skra}enim duljim krakom. Nazvan je Phi-
ladelphia kromosom (Ph1). Radi se o recipro~noj
translokaciji izme|u kromosoma G22 i 9 koja
upravo zahva}a onkogene (v. pogl. 21.4.2.2.).
Opisani primjer jasno pokazuje va`nost polo`aja
gena na kromosomu, jer kariotip bolesnika sadr-
`ava sve gene, kao kariotip zdravih osoba.
Philadelphia kromosom se ne naslje|uje, nego
nastaje u krvotvornom tkivu nakon oplodnje.
Translokacija izme|u dugog kraka G21 i (naj-
~e{}e) kromosoma D14 uzrok je razvitka oko 5%
Downovih sindroma. U tom slu~aju poreme}aj se
naslje|ivanjem tih kromosoma mo`e provla~iti
kroz niz generacija.
3.2.2.3. Inverzije i duplikacije
Izazivaju mnogo manja o{te}enja, premda su i
ona katkad vidljiva na fenotipu.
Oko 30 kromosomskih sindroma nastaje zbog
djelomi~ne trisomije ili delecije pojedinog kro-
mosoma. Takve promjene prona|ene su u du{ev-
no zaostale ili u psihi~ki normalne djece s neznat-
nim, a katkad jedva primjetnim fenotipskim o{te-
}enjima.
3.2.2.4. Izokromosomi i kromosomski
prstenovi
Pri kraju metafaze mitoze i druge mejoti~ke
diobe nakon udvajanja centromere kromosomi
se uzdu`no podijele u dvije kromatide. Umjesto
uzdu`no, katkad se na podru~ju centromere kro-
mosom podijeli poprje~no, okomito na glavnu
os. Svaki dio sadr`ava po jedan dvostruki krak
biv{ega cjelovitog kromosoma. Sasvim kratki
krakovi telocentri~nih kromosoma mogu se izgu-
biti (sl. 3-23, A). Obi~no se svaki preostali dio is-
pru`i, a centromera mu se na|e u sredini. Tako
nastanu kromosomi u kojima se jednaki geni po-
PATOFIZIOLOGIJA 73
 3.2.2. 3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula

Slika 3-22. Razli~ite vrste poreme}aja ustroja kromosoma: (A) delecija, (B) recipro~na translokacija nastala zamjenom dijelova dvaju
kromosoma; (C) inverzija; (D) duplikacija.

Slika 3-23. Postanak: (A) izokromosoma X poprje~nom diobom na podru~ju centromere i spajanjem jednakih krakova dvaju homolo-
gnih kromosoma i (B) kromosomskog prstena spajanjem slobodnih zavr{etaka G i B nakon delecije A i H.

74 PATOFIZIOLOGIJA
 3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula 3.2.2.

navljaju na svakom podru~ju s jedne i s druge

strane centromere. Ti se kromosomi nazivaju
izokromosomi. Razumljivo je da }e, s obzirom na
njihov na~in postanka, jednaki geni biti orijenti-
rani u protivnim smjerovima. Nepravilnost obi-
~no uzrokuje smrt prije ro|enja. Pre`ivjeti mo`e
novoro|en~e s izokromosomom koji sadr`ava
oba ve}a kraka kromosoma X. U stanicama takve
osobe koja pokazuje oznake Turnerova sindro-
ma, jedanput su zastupani geni smje{teni na kra-
}em kraku, a tri puta oni smje{teni na duljem
kraku kromosoma X.
Slika 3-24. Izmjena sestrinskih kromatida. Strjelice ozna~avaju
Nakon otkidanja (delecije) kratkog zavr{etka, mjesta na kojima su izmijenjeni dijelovi DNA izme|u sestrinskih
krajevi preostalog dijela kromosoma mogu se kromatida.
spojiti u prsten (sl. 3-23, B). Kada prsten sadr`a-
va centromeru, mo`e se udvajati i ometati stani-
~nu diobu. Zato ta pojava izaziva razli~ite feno- skim o{te}enjima dokazuje i sklonost osoba s
tipske poreme}aje. G21-trisomijom leukemiji. Geneti~ka analiza
kromosomskih o{te}enja u zlo}udnim stanicama
3.2.2.5. Izmjena sestrinskih kromatida pokazala je da se tu naj~e{}e radi o aktivaciji on-
kogena ili inaktivaciji antionkogena (v. pogl.
U kromosomima tjelesnih stanica mo`e do}i 21.4.2.).
do izmjene dijelova (neke vrste kri`nog spajanja)
dviju kromatida istog kromosoma (»sestrinskih«
kromatida). Susre}e se kao normalna, iako rijet-
ka pojava u ljudskom kariotipu. U~estalost joj se 3.3. Poreme}aji genskog
vi{estruko pove}ava u osoba izlo`enih razli~itim izra`aja
mutagenim i onkogenim tvarima, i u manjoj mje-
ri razli~itim vrstama zra~enja. Sve stanice u tijelu imaju jednaku DNA, ali se
Analiza u~estalosti izmjene sestrinskih kroma- razli~ito diferencirane stanice razlikuju po izra-
tida slu`i kao vrlo osjetljiv pokazatelj izlo`enosti
organizma mutagenicima.
Doga|a se u S ili G2 dijelu stani~nog ciklusa,
za vrijeme ili neposredno nakon udvajanja DNA i
kromatida (udvostru~enja kromosoma), a poslje-
dica su postreplikacijske rekombinacije (v. odje-
ljak 1.2.2., sl. 3-24).

3.2.3. Kromosomski poreme}aji u

zlo}udno promijenjenim
stanicama
Danas se dr`i da gotovo sve vrste zlo}udno
promijenjenih stanica imaju neku kromosomsku
aberaciju. U brojnim tipovima tumora susre}u se
karakteristi~na o{te}enja. Takvi su ve} opisani Slika 3-25. Vi{estruka o{te}enja kromosoma u istom kariotipu.
Wilmsov tumor, retinoblastom i kroni~na granu- Philadelphia kromosom (G22) ozna~en je donjom strjelicom.
locitna leukemija (sl. 3-25). Osim takvih karak- Gornja strjelica ozna~uje translokaciju s G22 na C9. Strjelica u
teristi~nih kromosomskih o{te}enja, brojna su i sredini prikazuje izokromosom E17. Svi prikazani poreme}aji
mogu se na}i u kroni~noj granulocitnoj leukemiji.
nekarakteristi~na. Povezanost raka s kromosom-

PATOFIZIOLOGIJA 75
 3.2.3. 3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula

`aju gena tako da fenotipske odlike diferencira- Tablica 3-8. Poreme}aji genskog izra`aja
nih stanica ovise o skupinama gena koje se u tim
Poreme}aji ustroja DNA
stanicama izra`avaju. Stoga su poreme}aji dife-
– mutacije regulacijskih sklopova
rencijacije, uklju~uju}i i zlo}udnu preobrazbu sta- – metilacija DNA
nica, povezani s poreme}ajima genskog izra`aja. – pregradnja DNA
Stanice se prilago|avaju razli~itim ‘ivotnim Poreme}aji op}ih transkripcijskih ~imbenika
uvjetima regulacijom genskog izra`aja tako da Poreme}aji specifi~nih transkripcijskih ~imbenika
pove}aju ili smanje proizvodnju odre|enih bje- Poreme}aji vjesni~kih molekula
lan~evina (primjeri je indukcija enzima) ili se u
cjelini prilago|avaju ve}em ili manjem radnom
optere}enju (primjerice, hipertrofija srca). Ne- limfocita B i derepresije gena za imunoglobu-
primjerena regulacija genskog izra`aja uklju~ena linske lance (kao u plazmocitomu), te stanice
je u patogenezu golemog broja patolo{kih proce- proizvode samo jednu vrstu imunoglobulina, ili
sa. samo laki ili te{ki lanac. Koncentracija tih proiz-
Genski izra`aj mo`e biti poreme}en na svim voda povisi se mnogostruko iznad koncentracije
razinama regulacije (tabl. 3-8). To mogu biti po- ostalih brojnih imunoglobulina koji se u organi-
reme}aji ustroja DNA, op}ih i specifi~nih trans- zmu stalno sintetiziraju. Takav poreme}aj naziva-
kripcijskih ~imbenika, neprimjerena djelotvor- mo monoklonska gamapatija. Monoklonska ga-
nost vjesni~kih sustava (receptora i prijenosnika) mapatija mo`e biti i dobro}udna. Nastaje kao po-
ili primarnih vjesnika (hormoni, citokini, ‘iv~ani sljedica pretjeranog imunolo{kog podra`ivanja
podra`aji) koji donose poruke stanici i prenose odre|enog klona limfocita B, s derepresijom ge-
izvanstani~ne poruke do regulacijskih ustroja ge- na za specifi~ni imunoglobulin toga klona. Mo-
na. Primjerice, poreme}aji na svim razinama re- noklonske gamapatije tipi~ne su bolesti genske
gulacije genskog izra`aja sudjeluju pri karcinoge- derepresije (v. pogl. 26.4.).
nezi. Ti su poreme}aji podrobno opisani u pogl. Metilacija DNA, ponajprije sljedova CG uz
21. promotorska podru~ja, potiskuje genski izra`aj.
Primjerice, heterokromatizirani i inaktivirani
3.3.1. Poreme}aji ustroja DNA
Mutacije promotora i regulacijskih sklopova
(regulatorne mutacije) onemogu}avaju ili sma-
njuju transkripciju odre|enog gena te su ~esti uz-
roci nedostatka razli~itih bjelan~evina u brojnim
nasljednim metaboli~kim bolestima (v. odjeljak
1.3.1.3.).
Razli~itim oblicima genske pregradnje mogu
se promijeniti odnosi pojedinih genskih sklopova
i time gensko o~itovanje.
Izbor gena za imunoglobuline koje sintetizira-
ju pojedini klonovi limfocita B zbiva se u tijeku
diferencijacije tih stanica rekombinacijom poje-
dinih gena za konstantne i varijabilne dijelove la-
kih i te{kih lanaca imunoglobulina i njihovih
me|udijelova. Tako se formiraju geni za te{ki i la-
ki imunoglobulinski lanac koji sintetizira odre-
Slika 3-26. Stvaranje gena za k-laki imunoglobulinski lanac. U ti-
|eni klon limfocita B (sl. 3-26). Proces rekombi- jeku diferencijacije limfocita B, rekombinacijom brojnih gena za
nacije omogu}uje da nekoliko stotina gena za po- varijabilne dijelove (V1, V2, V3, V4 ...), spojnih gena (J) i gena za
jedine dijelove imunoglobulina programira stoti- konstantni dio lanca (C) stvara se gen za laki lanac. Rekombina-
ne tisu}a razli~itih molekula protutijela. Ako do- cija se sastoji od odbacivanja dijela DNA (delecije) i spajanja
odre|enih gena (V, J, C).
|e do neoplasti~nog bujanja odre|enog klona

76 PATOFIZIOLOGIJA
 3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula
kromosom X gu{}e je kromatinske strukture i vi-
{e metiliran od aktivnog homologa. Metilacija
DNA u zlo}udnim stanicama razli~ita je od odgo-
varaju}ih normalnih stanica, {to se o~ituje odgo-
varaju}im razlikama u genskom izra`aju. Primje-
rice, gen za a-fetoprotein o~ituje se u embrional-
nom i fetalnom dobu, te je a-fetoprotein normal-
ni sastojak fetalne plazme. U hepatocelularnom
karcinomu smanjena je metilacija tog gena, pa se
on o~ituje, te se a-fetoprotein pojavi u plazmi,
{to je va`an dijagnosti~ki znak. Pove}ana metila-
cija umno`enih tripleta CGG u dinami~kim mu-
tacijama gena FMR-1 inaktivira taj gen {to dovo-
di do sindroma fragilnog X (v. odjeljak 1.3.1.4.).
3.3.2. Poreme}aji op}ih
transkripcijskih ~imbenika
Genski izra`aj neposredno ovisi o aktivnosti
RNA-polimeraze II koja sintetizira mRNA.
Transkripcija zapo~inje stvaranjem inicijacijskog
transkripcijskog kompleksa, koji se sastoji od
RNA polimeraze II i nekoliko molekula razli~itih
bjelan~evina koje nazivamo op}i transkripcijski
~imbenici inicijacije. Postupnim stvaranjem tog
kompleksa odvija se naduzvojnica DNA, kom-
pleks se ve`e na promotorski sklop (sklop TATA)
i tako smje{ta RNA-polimerazu II na pravo mje-
sto (+1). Pravilnost transkripcije osigurava sklop
op}ih transkripcijskih ~imbenika elongacije. Bo-
lesti koje nastaju zbog mutacija op}ih transkrip-
cijskih ~imbenika nazivaju se transkripcijski sin-
dromi. U tu skupinu sindroma spadaju i poreme-
}aji popravka DNA isijecanjem nukleotida, jer su
neki ~imbenici zajedni~ki za oba procesa, popra-
vak i transkripciju DNA (v. odjeljak 1.2.1.)
3.3.3. Poreme}aji specifi~nih
transkripcijskih ~imbenika
To su bjelan~evine koje se ve`u na DNA regu-
lacijskih podru~ja gena (genski pobu|iva~i i smi-
riva~i) i tako utje~u na gensko o~itovanje. Speci-
fi~ni transkripcijski ~imbenici su posrednici iz-
me|u vjesni~kih molekula i DNA. Svojim ustro-
jem prepoznaju odgovaraju}e specifi~ne redosli-
jede nukleotida na DNA na koje se ve`u. Vjesni-
~ke molekule djeluju na interakciju specifi~nih
3.3.1.
transkripcijskih ~imbenika i DNA te na taj na~in
izvanstani~ne poruke utje~u na gensko o~itova-
nje (sl. 3-27). Unutarstani~ni receptori za ste-
roidne hormone, trijodtironin, aktivne oblike
vitamina D i A, ¢1,25(OH)2D3, retinoi~na kiseli-
na£ te ksenobiotike koji induciraju sustav P450
ujedno su transkripcijski ~imbenici. Vezivanjem
liganda oni se aktiviraju, ve`u za specifi~ne gen-
ske pobu|iva~e te poti~u ekspresiju gena koji
sadr`avaju takve pobu|iva~e. Poreme}aji funkci-
je steroidnih receptora podrobno su opisani u
pogl. 10.3.3.
3.3.4. Poreme}aji vjesni~kih
molekula i putova
Velik broj vjesni~kih molekula (primjerice
hormoni, citokini, Ca++, slobodni radikali kisi-
ka te bezbroj ostalih) djeluje na genski izra`aj. Taj
se u~inak ostvaruje neposrednim vezivanjem vje-
sni~ke molekule za odgovaraju}i specifi~ni trans-
kripcijski ~imbenik kao u primjeru unutarstani-
~nih receptora ili posredno putem prijenosnika
kad je receptor na stani~noj membrani. Naj~e{}e
vezivanje primarnog vjesnika za membranski re-
ceptor potakne neposredno ili posredno preko
sekundarnih vjesnika (primjerice cAMP) susjed-
nu fosforilaciju prijenosnika do kona~nog aktivi-
ranja odgovaraju}eg transkripcijskog ~ibenika.
Putevi prijenosa poruka vjesni~kih molekula
me|usobno se ispreple}u, pojedine prijenosne
karike sudjeluju u vi{e putova, a pojedini trans-
kripcijski ~imbenici djeluju na vi{e gena. Stoga je
stani~ni odgovor redovito mnogostruk, sa slo`e-
nim fenotipskim o~itovanjem. Primjerice, inzu-
lin djeluje na aktivnost preko 50 razli~itih gena,
ve}inu poti~e (gene za enzime glukolize, preno-
sioce glukoze), a neke potiskuje (geni za gluka-
gon i za hormon rasta). Te ~injenice jasno poka-
zuju zna~enje poreme}aja genskog izra`aja u pa-
togenezi {e}erne bolesti (v. pogl. 6.1.1.2.2.).
Golem broj vjesni~kih molekula i unutarstani-
~nih prijenosnika poruka daje poreme}ajima
genskog o~itovanja va`nu ulogu u patogenezi
mnogih bolesti.
Zbog va`nosti hipoksije prikazat }emo pro-
mjene genskog o~itovanja potaknute niskim sta-
ni~nim PO2 (sl. 3-28). Stani~ni PO2 zamje}uje
senzor koji u hipoksiji poti~e sintezu specifi~nog
PATOFIZIOLOGIJA 77
 3.3.4. 3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula

Slika 3-27. Regulacija genskog izra`aja. Transkripcija zapo~inje odvijanjem naduzvojnica DNA i labavljenjem ustroja nukleosoma
tako da promotorski dio gena postane dostupan transkripcijskim ~imbenicima. Na promotor (TATA) ve`u se op}i transkripcijski ~im-
benici (O) koji s RNA-polimerazom II (pol) ~ine inicijacijski transkripcijski kompleks. Djelotvornost tog kompleksa pobu|uju specifi~ni
transkripcijski ~imbenici (S) koji se ve`u za genske pobu|iva~e. Djelotvornost specifi~nih transkripcijskih ~imbenika reguliraju vje-
sni~ke molekule koje se na njih neposredno ve`u (primjerice steroidni hormoni) ili se glasni~ke molekule ve`u na membranske re-
ceptore od kojih unutarstani~ni prenosioci poruka na razli~ite na~ine (primjerice fosforilacijom (P)) djeluju na specifi~ne transkripcij-
ske ~imbenike.

transkripcijskog ~imbenika. Taj poti~e izra`aj
brojnih gena te prilago|avanje organizma hipo-
ksi~nim uvjetima. Me|utim, njihova neprimjere-
na aktivacija uzrokuje te{ke poreme}aje mnogo
funkcija organizma (v. pogl. 5.2.7.).
U zlo}udno izmijenjenim stanicama pove}an
je izra`aj tog ~imbenika, {to im daje metaboli~ke
prednosti u hipoksi~nim uvjetima tumorskog ra-
sta (v. pogl. 21.6.3.).
U primjeru transkripcijskog ~imbenika NF-
-kB (nuklearni faktor kB) prikazat }emo slo`ene
poreme}aje koji nastaju aktivacijom transkripcij-
skog ~imbenika s mnogostrukim djelovanjem.
NF-kB nalazi se u citoplazmi raznovrsnih stanica
vezan za inhibicijsku molekulu I-kB (sl. 3-29).
Brojne aktivacijske poruke poti~u odvajanje I-kB,
pa oslobo|eni NF-kB putuje u jezgru i ve`e se za
pobu|iva~e gena koje aktivira. Me|u aktivacij-
skim porukama nalaze se citokini IL-1 i TNF-a,
vodikov peroksid, antigeni, raznovrsni virusi i li-
popolisaharidi (endotoksini) bakterija. Geni koje
NF-kB poti~e odre|uju sintezu niza bjelan~evina
koje neposredno ili putem posrednika sudjeluju
u lokalnoj upali te op}oj reakciji organizma na
ozljedu i infekciju. U regulaciji sustava NF-kB,
osim negativne povratne sprege (indukcija I-kB),
mo`e nastati i pozitivna povratna sprega, jer se
me|u proizvodima aktiviranih gena nalaze akti-
vacijski vjesnici IL-1 i TNF-a, pa se tada aktiv-
nost sustava sama po sebi pove}ava. Kortizol
potiskuje aktivnost NF-kB, tako {to ometa trans-
kripcijski u~inak NF-kB i poti~e o~itovanje I-kB.
Dr`i se da je primjerena aktivnost sustava NF-kB
klju~na u obrambenim reakcijama organizma

78 PATOFIZIOLOGIJA
 3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula 3.3.4.

Slika 3-28. Hipoksi~ni poticaj genskog izra`aja. Smanjeni PO2 zamje}uje unutarstani~ni senzor te poti~e sintezu ~imbenika inducira-
nog hipoksijom (HIF). To je transkripcijski ~imbenik, koji se ve`e za specifi~ne pobu|iva~e brojnih gena i poti~e njihovo o~itovanje. U
svim stanicama poti~e sintezu glukoliti~kih enzima i time anaerobnu glukolizu, u endotelnim stanicama poti~e sintezu ‘ilnog ~imbeni-
ka rasta (VEGF) i angiogenezu te inducibilne sintetaze du{i~nog oksida i NOS i vazodilataciju, u bubregu poti~e sintezu eritropoetina
(EPO) sa susljednom eritropoezom, a u glomus caroticus poti~e sintezu tirozin-hidroksilaze s posljedi~no pove}anom sintezom do-
pamina i hiperventilacijom. U dugotrajnijoj hipoksiji poticanje o~itovanja gena jun i fos u fibroblastima poti~e sintezu transformiraju-
}eg ~imbenika rasta b (TGF-b). Taj poti~e umno`avanje fibroblasta i sintezu kolagena s posljedi~nom fibrozom hipoksi~nog tkiva.

(upala, imunosne reakcije), a kad je pretjerana
dovodi do ‘estokih lokalnih i op}ih reakcija or-
ganizma na infekciju i ozljedu, uklju~uju}i i septi-
~ki uru{aj.
Pobuda NF-kB sredi{nji je dogo|aj u aktivaciji
endotelnih stanica kad se pove}ava izra`aj adhe-
zijskih molekula te adhezija leukocita na endotel.
Stoga je uloga NF-kB va`na u patogenezi atero-
skleroze i reperfuzijske ozljede.
NF-kB sudjeluje u obrani od virusa, jer poti~e
sintezu interferona. Me|utim, neki virusi, me|u
kojima je i HIV, zaobilaze taj obrambeni postu-
pak jer imaju u svom genomu pobu|iva~e na koje
se ve`e NF-kB poti~u}i njihovu replikaciju.
U primjeru indukcije sustava P450 razli~itim
ksenobioticima, kad je ishod biotransformacije
detoksikacija otrovnog ksenobiotika u neotrovnu
tvar, vidimo primjereno prilago|avanje razli~i-
tom radnom optere}enju. Me|utim, indukcija
sustava P450 je patogenetski ~imbenik kad bio-
transformacijom iz neaktivnog ksenobiotika na-
staje {tetna tvar (aktivni oblik otrova, v. pogl.
23.1.3., aktivni karcinogenik, v. pogl. 21.2.2.).
Op}enito, radno optere}enje je glavni regula-
tor genskog izra`aja, {to se o~ituje hipertrofijom
i hiperplazijom kod pove}anog radnog optere-
}enja i atrofijom kad je radno optere}enje sma-
njeno. Ti su prilagodbeni procesi tako regulirani
da se intenzitet funkcijske strukture, tj. optere}e-
nje po jedinici mase tkiva, odr`ava pribli`no u
normalnim granicama.
To je najbolje vidljivo u primjeru hipertrofije
srca (v. pogl. 27.7.).
3.4. Poreme}aji stvaranja i
razgradnje bjelan~evina
Nukleinske kiseline su informacijske makro-
molekule, dok su bjelan~evine izvr{ne makromo-
lekule ~ijom se djelotvorno{}u o~ituje genska po-
ruka. Djelotvornost bjelan~evina ovisi o njihovoj
koli~ini i aktivnosti, a koli~ina o odnosima brzi-
na stvaranja i razgradnje. Stvaranje bjelan~evina
odre|uju koli~ina mRNA i u~inkovitost transla-

PATOFIZIOLOGIJA 79
 3.3.4. 3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula

Slika 3-29. U citoplazmi razli~itih stanica nalazi se nedjelotvorni kompleks NF-kB i inhibicijske molekule I-kB. Brojne pobudne poruke
poti~u proizvodnju slobodnih radikala kisika (SRK), fosforilaciju I-kB i susljednu disocijaciju kompleksa. I-kB se razgra|uje ubikvitin-
sko-proteazomskim putem. Oslobo|eni NF-kB odlazi u jezgru, gdje se ve`e za pobu|iva~e gena za brojne upalotvorne bjelan~evine i
poti~e njihovo o~itovanje. NF-kB poti~e i o~itovanje gena I-kB i tako se zatvara negativna povratna sprega. Pozitivnu povratnu spregu
poti~u IL-1 i TNF-a koji su ujedno pobudne poruke i proizvodi pobude. Glukokortikoidi (G) vezani za svoje receptore (G-GR)potiskuju
aktivnost NF-kB na dva na~ina, tako da se G-GR neposredno ve`e za NF-kB i time ga inaktivira i tako da G-GR pobu|uju izra`aj gena
I-kB.

cije. Stoga }emo ponajprije razmotriti poreme}a- 3.4.1. Transkripcijski poreme}aji

je transkripcije (biosinteze mRNA), a potom
translacije (biosinteze bjelan~evina). Kona~no,
opisat }emo poreme}aje unutarstani~ne razgrad-
nje bjelan~evina koji su u brojnim patolo{kim
stanjima zna~ajni patogenetski ~imbenici.
Transkripcija gena obuhva}a biosintezu RNA, i to
svih njezinih vrsta: glasni~kih RNA (mRNA), ribosom-
skih RNA (rRNA) i prijenosni~kih RNA (tRNA). Biosin-
tezu tih molekula u jezgri kataliziraju enzimi RNA-poli-
meraze. Prvi proizvodi transkripcije znatno su ve}i od

80 PATOFIZIOLOGIJA
 3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula
kona~nih molekula koje se pojavljuju u citoplazmi, pose-
bice za mRNA i rRNA. Kasnije se neki dijelovi (introni)
isijecaju.
Biosintezu mRNA obavlja RNA-polimeraza II (sl. 3-
-30). Po~etni je produkt transkripcije pre-mRNA koja je i
do deset puta ve}a od mRNA. Ta golema molekula sadr-
`ava prijepise egzona i introna. (Egzoni su dijelovi gena
koji izravno programiraju redoslijed aminokiselina, dok
introni u tome neposredno ne sudjeluju.) U tijeku prerad-
be pre-mRNA prijepisi introna se isijecaju, a egzonski se
povezuju pa, uz jo{ neke preinake, nastaje mRNA. U cito-
plazmi se zrela mRNA pojavljuje u sklopu s bjelan~evina-
ma. Taj se sklop naziva informosom. Biosinteza i prera-
dba mRNA traje oko pola sata.
Za pravilnu preradbu prijeko je potrebna i
pravilna gradba pre-mRNA. Mutacija u intronu
mo`e onemogu}iti pravilnu preradbu pre-mRNA
tako da se pre-mRNA ne prera|uje ili se abnor-
malno prera|uje i nastaje abnormalna nestabilna
mRNA. Tako nastaju i neki oblici talasemija, bo-
lesti s neravnomjernom sintezom a i b-globina (v.
pogl. 26.1.1.2.).
Stabilnost molekula mRNA vrlo je razli~ita. U
hepatocitima tre}ina mRNA ima poluvijek oko
80 sati, a dvije tre}ine oko 3–4 sata. U stabilne
mRNA spada albumin-mRNA. Kada do|e do in-
hibicije transkripcije, zbog razli~ite stabilnosti
mRNA sinteza nekih bjelan~evina prestaje vrlo
Slika 3-30. Sinteza mRNA. RNA-polimeraza II (1) prelazi preko
tra~ka DNA i obavlja transkripciju gena, tj. sintezu pre-mRNA ko-
ja sadr`ava prijepise egzona i introna. Preradbom pre-mRNA na-
staje mRNA. Na 5’ kraju mRNA dobiva »kapu« (7-metilguanozin
koji je trima fosfatima vezan na sljede}i nukleotid), a na 3’ kraju
poli-A-polimeraza (3) dodaje 200 do 300 adenozin-fosfata (po-
li-A slijed). Iz pre-mRNA isijecaju se transkripti introna (4), a egzoni
se povezuju i tako nastaje mRNA koja putuje u citoplazmu (5).
3.4.1.
brzo (mnogi enzimi), a neke se jo{ dugo sintetizi-
raju (npr. albumin).
Sintezu rRNA koja ulazi u sadr`aj ribosoma obavlja
RNA-polimeraza I u jezgrici (sl. 3-31). Sinteza po~inje
nastankom velikog prethodnika, pre-rRNA, koji se u ne-
koliko faza razla`e do zavr{nih produkata 28S i 18S
rRNA. Ti produkti ulaze u velike odnosno male ribosom-
ske podjedinice. Ribosomske podjedinice nastaju tako da
se molekule rRNA u jezgrici ve`u s bjelan~evinama ribo-
soma, koje su do{le iz citoplazme, gdje se sintetiziraju.
Oblikovane ribosomne podjedinice putuju u citoplazmu,
a kada se spoje s mRNA, stvaraju poliribosome. Sinteza
ribosomnih podjedinica traje 1–2 sata. Ribosomi su sta-
bilniji od mRNA i imaju poluvijek oko tri dana.
Transfer-RNA molekule sintetizira RNA-polimeraza
III. I te se molekule prera|uju do zavr{nog oblika. Pritom
Slika 3-31. Sinteza rRNA i nastanak ribosomskih podjedinica.
RNA-polimeraza I prelazi preko dijela DNA koji se nalazi u jezgri-
ci i sadr`ava rRNA-gen; tako se sintetizira 45S-pre-rRNA. Iz te
velike molekule postupnim cijepanjem nastaju 28S i 18S rRNA.
Te se molekule povezuju s ribosomskim bjelan~evinama koje
dolaze iz citoplazme u jezgricu i tako nastaju velika (60S) i mala
(40S) ribosomska podjedinica, koje putuju u citoplazmu.
PATOFIZIOLOGIJA 81
 3.4.1.
se purinske i pirimidinske baze kemijski mijenjaju i nasta-
ju »minorni« nukleozidi karakteristi~ni za tRNA, npr.
inozin, pseudouridin i drugi razli~ito metilirani i izmije-
njeni nukleozidi.
Pojedinu aminokiselinu prenosi vi{e molekula tRNA.
One se razlikuju prema nukleotidnom sastavu i fizi~ko-
-kemijskim svojstvima. Takve tRNA molekule nazivaju se
izoakceptorske tRNA. U zlo}udno promijenjenim tkivi-
ma izoakceptorske molekule tRNA razli~ite su od onih u
normalnim tkivima. Neke od tumorskih jednake su oni-
ma iz embrijskih tkiva. Metaboli~ki je obrtaj tRNA u zlo-
}udnim tkivima ubrzan, a to dovodi do pojave razgrad-
nih produkata tih molekula u mokra}i. To su modificira-
ni nukleozidi iz tRNA, kao pseudouridin, metilguanozin,
metil-inozin i drugi.
Zako~enje ukupne sinteze svih molekula RNA
pojavljuje se kao dio cjelokupnih metaboli~kih
reakcija kad su stanice u nepovoljnim metaboli-
~kim prilikama. Sinteza se tih makromolekula
poja~ava kad se prilike poprave, a tako|er i u ti-
jeku procesa hipertrofije, hiperplazije i regenera-
cijskih procesa.
Specifi~ni poreme}aji sinteze pojedinih vrsta
molekula RNA nastaju kao posljedica djelovanja
razli~itih inhibitora, naj~e{}e onih koji se primje-
njuju u istra`ivanjima. Jedan je od takvih inhibi-
tora a-amanitin, otrov iz gljive zelena pupavka
(Amanita phalloides), koji specifi~no ko~i RNA-
-polimerazu II i tako sintezu mRNA. Osim toga,
zelena pupavka sadr`ava niz srodnih spojeva
amatoksina i drugih otrova, pa je vrlo otrovna.
Prije uvo|enja novih postupaka lije~enja smr-
tnost od nje bila je 50–95%.
Mehanizam djelovanja a-amanitina jest zako-
~enje sinteze mRNA u tkivima s kojima do|e u
prvi dodir. Posebice su osjetljiva tkiva s visokom
transkripcijskom aktivno{}u kao {to su sluznica
probavnog sustava, jetra i bubrezi. U otrovanih
nalazimo znakove o{te}enja tih tkiva: ‘estoke
proljeve i akutnu insuficijenciju jetre i bubrega.
Znakovi otrovanja nastupaju s latencijom od 6
do 24 sata, koliko je potrebno za apsorpciju otro-
va i zako~enje transkripcije.
3.4.2. Translacijski poreme}aji
Translacija obuhva}a biosintezu bjelan~evina. Za nju
su potrebni brojni sudionici, pa stoga i mnogi patolo{ki
procesi mogu izazvati njezine poreme}aje. U biosintezi
bjelan~evina sudjeluju mRNA, ribosomi, tRNA, amino-
kiseline, energijski izvori (ATP i GTP) i mnogi proteinski
~imbenici i enzimi. Da bi aminokiseline prepoznale nu-
kleotidni zapis na mRNA, moraju se prije toga vezati uz
82 PATOFIZIOLOGIJA
3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula
tRNA i stvoriti molekule aminoacil-tRNA. Njihovim
stvaranjem po~inje biosinteza bjelan~evina u u`em smislu
te rije~i. Translacija te~e u tri faze: inicijacija, elongacija i
terminacija. U tijeku translacije odvija se ribosomski cik-
lus u kojem ribosomi mijenjaju svoja funkcijska stanja (sl.
3-32). U fazi inicijacije sudjeluju male (40S) i velike
(60S) nativne ribosomske podjedinice koje su disocirane
u citoplazmi, zatim mRNA, proteinski ~imbenici inicija-
cije, inicijacijska tRNA koja nosi metionin (Met-tRNA i) i
energijski izvori ATP i GTP. U tijeku inicijacije mala i ve-
lika ribosomska podjedinica, mRNA i Met-tRNAi pove-
`u se tako da se na po~etnom dijelu molekule mRNA
izgradi ribosom koji nosi Met-tRNAi. On se nalazi to~no
na genskoj poruci koja zna~i po~etak biosinteze polipep-
Slika 3-32. Shema biosinteze bjelan~evina i ribosomskog ciklu-
sa. Aminokiseline (AA) koje sudjeluju u biosintezi bjelan~evina
prije toga ve`u se za odgovaraju}e molekule tRNA pa nastaju
aminoacil-tRNA. U takvom spoju aminokiseline, putem komple-
mentarnog zapisa (antikodona) iz molekule tRNA, mogu prepo-
znati troslovni zapis (kodon) na mRNA. Biosinteza bjelan~evina
po~inje inicijacijom (1) u kojoj nativne ribosomske podjedinice,
uz sudjelovanje inicijacijskih ~imbenika (IF), tvore ribosom na
po~etnom zapisu molekule mRNA. Istodobno se od male podje-
dinice odvaja disocijacijski ~imbenik (eIF3) koji je do tada prije-
~io udru`ivanje podjedinica. Poslije inicijacije slijedi faza elon-
gacije (2) u kojoj ribosom putuje preko mRNA i obavlja translaci-
ju, tj. sintezu polipeptidnog lanca ~iji redoslijed aminokiselina
odgovara redoslijedu nukleotida na mRNA. U toj fazi sudjeluju
elongacijski ~imbenici (EF). Kada ribosom do|e do terminacij-
skog zapisa, zavr{ava se biosinteza bjelan~evina. U zavr{noj
(terminacijskoj) fazi (3) osloba|a se gotov polipeptidni lanac, a
ribosom silazi s mRNA. Za to su potrebni terminacijski ~imbenici
(RF; R od engl. release – osloba|anje). Kad se na malu podjedi-
nicu ve`e disocijacijski ~imbenik, ribosom se razla`e u podjedi-
nice koje su me|ustadij u ciklusu biosinteze bjelan~evina. U
protivnom, zdru`ene podjedinice tvore neaktivan, neprogrami-
ran ribosom koji nije vezan za mRNA. Neposredan izvor energije
za translaciju je GTP.
 3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula 3.4.2.

tida (inicijacijski kodon AUG) (sl. 3-33). S tog kodona

po~inje faza elongacije. Ribosom se pokre}e uzdu`
mRNA, pri ~emu se polipeptidni lanac produljuje (elon-
gira) dodatkom aminokiselina prema redoslijedu kodo-
na na mRNA. U toj fazi, uz molekule aminoacil-tRNA,
sudjeluju dva proteinska ~imbenika elongacije i GTP.
Kad ribosom do|e do jednog od terminacijskih kodona
(UAA, UAG, UGA) koji zna~e kraj sinteze polipeptida,
prekida se sinteza polipeptidnog lanca, ribosom silazi s
mRNA molekule, a novosintetizirani polipeptid se od-
vaja. U toj fazi sudjeluju terminacijski ~imbenici. Ribo-
som koji si|e s mRNA molekule mo`e do`ivjeti dvojaku
sudbinu. Ako se na malu podjedinicu ribosoma ve`e je-
dan od inicijacijskih ~imbenika (disocijacijski ~imbenik
eIF 3 ) koji izaziva disocijaciju ribosomskih podjedinica,
ribosom se disocira i ulazi u skupinu nativnih ribosom-
skih podjedinica koje su spremne po~eti sintezu novih
polipeptidnih lanaca. Ako se disocijacijski ~imbenik ne
ve`e za ribosomsku podjedinicu 40S, ribosom u citop-
lazmi postoji kao neprogramirani ribosom (80S) koji je
u tom ~asu inaktivan. Takav se ribosom mo`e aktivirati
disocijacijom u podjedinice i inicijacijom. Dakle, u vri-
jeme biosinteze polipeptida odvija se ribosomski ciklus
u tijeku kojeg ribosomi mijenjaju funkcijsko stanje: ri-
bosomske podjedinice ® poliribosomi ® ribosomske
podjedinice, odnosno neprogramirani ribosomi (sl. 3-
-32).
Gradba poliribosoma je dinami~na – to su ri-
bosomi koji su vezani na molekule mRNA preko
kojih putuju i obavljaju translaciju. Ovisno o om-
jerima brzina pojedinih translacijskih procesa i
Slika 3-33. Po~etak (inicijacija) biosinteze bjelan~evina. (1) Ve-
broju ribosoma i molekula pojedinih sudionika u zivanje disocijacijskog ~imbenika (eukariotski inicijacijski faktor
tijeku razli~itih fiziolo{kih i patolo{kih prilika 3 – eIF3) na malu (40S) ribosomsku podjedinicu izaziva disocija-
koje utje~u na biosintezu bjelan~evina, mijenja se ciju neprogramiranog ribosoma u podjedinice 40S i 60S (velika)
odnos izme|u pojedinih funkcijskih stanja ribo- koje mogu sudjelovati u inicijaciji. (2) Inicijacija po~inje stvara-
njem trojnoga kompleksa izme|u inicijacijske Met-tRNAi GTP i
soma u stanici. Te promjene nastupaju vrlo rano inicijacijskog ~imbenika 2 (eIF2). Met-tRNAi je aminoacil tRNA
u razli~itim patolo{kim procesima. Op}enito, ka- koja nosi metionin i prepoznaje po~etni AUG zapis na mRNA. (3)
da se brzina biosinteze bjelan~evina smanjuje, Trojni se kompleks zatim ve`e za podjedinicu 40S i onda zaje-
dno s njom (4) na mRNA. Tako nastaje inicijacijski kompleks. U
poliribosomski agregati postaju manji, a pove}a-
tome sudjeluje inicijacijski ~imbenik 4 (eIF4) koji omogu}ava
va se postotak neprogramiranih ribosoma. Ako je to~no smje{tanje inicijacijskog kompleksa na inicijacijski ko-
proces reverzibilan, uklanjanjem poreme}aja i don. (5) Na taj se kompleks ve`e velika (60S) podjedinica pa
ubrzanjem biosinteze bjelan~evina poliribosom- nastaje inicijacijski ribosom, spreman da zapo~ne translaciju. U
zavr{noj fazi inicijacije GTP prelazi u GDP, a inicijacijski ~imbeni-
ski agregati rastu, a postotak se inaktivnih nepro- ci napu{taju ribosom i stoje na raspolaganju za novu fazu inicija-
gramiranih ribosoma smanjuje. cije. Ostali inicijacijski ~imbenici nisu prikazani.
Deagregacija poliribosoma i nakupljanje ne-
programiranih ribosoma utvr|eni su u kultura-
ma stanica u kojima nedostaju aminokiseline ili u tijeku inicijacije manje ribosoma mo`e u}i u
glukoza (energijski izvor), u jetri za gladovanja, u strukturu poliribosoma nego {to ih se nakon za-
mozgu i jetri u tijeku hipoksije i hipotermije, u vr{etka sinteze polipeptidnog lanca oslobodi s
mozgu u tijeku hipoglikemije, u miokardu i ske- mRNA. Budu}i da je broj molekula disocijacij-
letnim mi{i}ima pri nedostatku inzulina i u reti- skog ~imbenika u stanici ograni~en, vi{ak riboso-
kulocitima pri manjku hema. Tim razli~itim pato- ma nakuplja se kao neprogramirani ribosomi.
lo{kim prilikama zajedni~ko je zako~enje inicija- Pri poreme}ajima koji specifi~no poga|aju
cije biosinteze bjelan~evina (sl. 3-34). Zbog toga translaciju transkripcijski procesi kra}e vrijeme

PATOFIZIOLOGIJA 83
 3.4.2.
Slika 3-34. (A) Pri uskla|enim brzinama inicijacije i elongacije
postotak je ribosoma u razli~itim funkcijskim stanjima (nativne
ribosomske podjedinice, poliribosomi i neprogramirani riboso-
mi) uravnote`en. (B) Kad je zako~ena inicijacija, u sastav poliri-
bosoma u|e manji broj ribosoma nego {to ih se oslobodi u tije-
ku elongacije i terminacije. Zato se smanjuje broj ribosoma u
poliribosomima. Budu}i da je broj podjedinica odre|en brojem
molekula disocijacijskog ~imbenika (eIF3), on se ne mijenja, a
vi{ak se ribosoma udru`uje pa se pove}a broj neprogramiranih
ribosoma.
(nekoliko sati) nisu o{te}eni. U nekim patolo-
{kim uvjetima (npr. manjak aminokiselina ili
energije) u citoplazmi se na|e nepromijenjena
mRNA slobodna od ribosoma, {to omogu}uje re-
verzibilnost translacijskog procesa. Kad se uklo-
ni uzrok poreme}aja pa se oporave sustavi za
biosintezu bjelan~evina, molekule mRNA zaosta-
le u citoplazmi mogu se iskoristiti za organizira-
nje poliribosoma. Zbog toga se i oporavak odvija
brzo. Primjerice, davanje inzulina dijabeti~noj
‘ivotinji za nekoliko minuta izaziva oporavak
poliribosoma u miokardu i u skeletnim mi{i}ima;
obrok aminokiselina {takoru koji je gladovao
preko no}i izaziva aglomeraciju poliribosoma je-
tre u roku od 15 minuta.
Patolo{ki procesi koji remete transkripciju
nu`no se odra`avaju i na translaciju, pa se aktiv-
nost transkripcije i translacije sukladno mijenja,
84 PATOFIZIOLOGIJA
3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula
~esto uz niz drugih metaboli~kih funkcija. Kad su
stanice u kulturi u nepovoljnim metaboli~kim
uvjetima zbog manjka razli~itih ~imbenika rasta
ili inzulina, smanjuje se brzina sinteze RNA
(transkripcija), sinteze bjelan~evina (translacija),
dolazi do disagregacije poliribosoma i umanjuje
se ulaz prete~a za sintezu nukleinskih kiselina,
aminokiselina i glukoze. Takav slo`en metaboli-
~ki odgovor nazivamo negativni pleotipski odgo-
vor. Dodatkom ~imbenika u manjku nastupa
obrnut, pozitivni pleotipski odgovor. Zlo}udno
promijenjene stanice imaju ve}u otpornost pre-
ma manjku trofnih ~imbenika pa u njih negativni
pleotipski odgovor nastupa kasnije nego u nor-
malnim stanicama, jer aktivirani onkogeni poti-
~u autokrinim mehanizmom rast i proliferaciju
tih stanica, nezavisno od vanjskih poticajnih ~im-
benika (v. pogl. 21.).
Za neke patolo{ke procese detaljno se poznaje meha-
nizam kojim remete translaciju, naj~e{}e ko~e}i inicijaci-
ju biosinteze bjelan~evina. Klju~ni ~imbenik koji regulira
brzinu inicijacije jest eukariotski inicijacijski ~imbenik 2
(eIF2). eIF2 inaktivira se fosforilacijom (sl. 3-35). Hem u
retikulocitima djeluje tako da sprje~ava fosforilaciju
eIF2, podr`ava ga u djelatnom stanju i tako poti~e sintezu
globina. U slu~aju nedostatka ‘eljeza umanjena je sinteza
hema, {to ko~i i sintezu globina. Pri energijskom manjku
snizuje se koncentracija energijski bogatih spojeva (ATP,
GTP), a povisuje koncentracija energijski siroma{nijih
(ADP, GDP). Osim ATP, za inicijaciju i za elongaciju prije-
ko je potreban GTP koji s eIF2 i elongacijskim ~imbeni-
kom 1 tvori aktivan sklop. Kad se za te ~imbenike ve`e
Slika 3-35. Djelovanje hema na inicijaciju biosinteze bjelan~evi-
na. Manjak hema aktivira eIF2-kinazu koja fosforilira eukariotski
inicijacijski ~imbenik 2 (eIF2) i time ga inaktivira. eIF2 klju~ni je
~imbenik koji regulira brzinu inicijacije biosinteze bjelan~evina,
pa njegova inaktivacija ko~i inicijaciju. Ponovnu aktivaciju fosfo-
riliranog eIF2 provodi fosfataza koju aktivira GTP. Stoga manjak
energije ko~i aktivaciju tog ~imbenika.
 3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula 3.4.2.

Slika 3-36. Djelovanje energijskog manjka na biosintezu bjelan-

~evina. Neposredan izvor energije za inicijaciju i elongaciju je
GTP. Pri manjku energije smanjuje se koli~ina GTP, a pove}ava
GDP. Njihovo vezivanje na eukariotski inicijacijski ~imbenik 2
(eIF2) i elongacijski ~imbenik 1 (EF-1) ovisi o afinitetu GTP i GDP
za te ~imbenike. GDP se ve`e za eIF2 i ko~i inicijaciju, a GTP se
ve`e za EF-1, a to podra`ava elongaciju.

GDP, sklop postaje neaktivan (sl. 3-36). Manjak energij-

skih izvora ko~i inicijaciju vi{e nego elongaciju stoga {to
eIF2 ima ve}i afinitet za GDP nego za GTP. Obrnuto,
elongacijski ~imbenik 1 ima ve}i afinitet za GTP nego za
GDP, pa se za eIF2 ve`e vi{e GDP stvaraju}i neaktivan
sklop.
Manjak aminokiselina ko~i sintezu bjelan~evina, jer
se u stanici povisuje koncentracija slobodnih molekula
tRNA koje poti~u}i fosforilaciju eIF 2 zaustavljaju inicija-
ciju.
Osim {to poti~e transkripciju brojnih gena (v. odje-
ljak 3.4.) inzulin pobu|uje aktivnost inicijacijskih ~imbe-
nika eIF4 i eIF2 i jedne bjelan~evine (S6) male ribosomske
podjedinice. Stoga je pri manjku inzulina cjelokupna
sinteza bjelan~evina, posebice u skeletnim mi{i}ima, sma-
njena, a i razgradnja je pove}ana (v. odjeljak 4.3.), tako
da bolesnici sa {e}ernom bole{}u gube mi{i}nu masu.
Va`an u~inak u djelovanju protuvirusne bjelan~evine
interferona jest potiskivanje sinteze bjelan~evina u zara-
`enim stanicama. Interferon sintetiziraju i u izvanstani-
~nu teku}inu otpu{taju razli~ite stanice napadnute viru-
som. Interferon djeluje tako da se ve`e na receptore na
povr{ini stanica i, ako su te stanice napadnute virusom,
inducira sintezu enzima koji na dva na~ina inhibiraju
sintezu bjelan~evina i tako sprje~avaju umno`avanje vi-
rusa (sl. 3-37). Protein-kinaza fosforilira eukariotski ini-
cijacijski faktor 2 i tako ko~i sintezu bjelan~evina. 2-5-A-
-polimeraza katalizira polimerizaciju adenim nukleotida
u dulji lanac koji dalje aktivira ribonukleazu. Aktivirana
ribonukleaza mo`e razgraditi virusnu mRNA.
Posebne mehanizme djelovanja na biosintezu bjelan-
~evina imaju toksini nekih bakterija. Primjerice, dobro je
upoznat mehanizam djelovanja difterijskog toksina Co-
rynebacterium diphteriae. Njega izlu~uju bakterije naj~e-
{}e naseljene u ‘drijelu. Toksi~no djeluje na miokard i
Slika 3-37. Protuvirusno djelovanje interferona inhibicijom sin-
teze bjelan~evina. Stanice zara`ene virusom proizvode interfe-
ron koji se ve`e za receptore na membranama drugih stanica.
Interferon u tim stanicama inducira sintezu enzima od kojih je je-
dan protein-kinaza koja fosforilira eukariotski inicijacijski ~imbe-
nik 2 (eIF2) i tako ga inaktivira. Drugi je enzim sintetaza aktivato-
ra ribonukleaze (RNaza). Aktivirana RNaza cijepa mRNA. Po-
sljedica te aktivnosti, za koju je potrebna prisutnost dvolan~ane
RNA (virusne), jest inhibicija sinteze bjelan~evina, a time i umna-
`anja virusa.
periferne ‘ivce. Difterijski toksin je bjelan~evina gra|ena
od dviju podjedinica, A i B. Toksin se podjedinicom B ve-
`e za stani~nu membranu, {to podjedinici A omogu}uje
ulaz u stanicu. Podjedinica A ima enzimsku aktivnost ko-
ja katalizira prjelazak ADP-riboze iz NAD na elongacijski
~imbenik 2, ~ime se on inaktivira. To zaustavlja putova-
nje ribosoma po mRNA i elongaciju polipeptidnih lanaca
(sl. 3-38).
Egzotoksini Shigella dysenteriae i nekih serotipova E.
coli koji izazivaju krvave proljeve, o{te}uju endotelne
stanice i uzrokuju hemoliti~ko-uremi~ki sindrom (HUS,
v. pogl. 30.2.2.) koji se pojavljuje pri infekcijama spome-
nutim klicama. Me|u ostalim u patogenezi HUS-a su-
djeluje i o{te}enje 28S rRNA (sl. 3-31) s posljedi~nim
ko~enjem sinteze bjelan~evina (v. pogl. 26.3.2.3.).

PATOFIZIOLOGIJA 85
 3.4.2. 3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula

Slika 3-38. Djelovanje difterijskog toksina: podjedinica A difterijskog toksina enzim je koji premje{ta ADP-ribozu iz NAD na elongacij-
ski ~imbenik 2 (EF-2) i tako ga inaktivira.

3.4.3. Poreme}aji posttranslacijske nekih ostataka prolina i lizina, pri ~emu

preradbe i kovalentne posreduje vitamin C, glikozilacije nekih moleku-
la hidroksilizina, savijanja triju lanaca prokola-
modifikacije bjelan~evina gena u trostruku spiralu kolagenske molekule i
odcjepljenja propeptida na krajevima kolagenske
U tijeku i nakon zavr{ene translacije polipep-
molekule.
tidi se prera|uju i savijaju poprimaju}i konfor-
maciju u kojoj imaju optimalni fiziolo{ki u~inak.
Takav se ustroj bjelan~evina naziva nativni oblik.
Posttranslacijska preradba bjelan~evina koje
se izlu~uju iz stanice ili koje se ugra|uju u stani-
~ne membrane prera|uju se u kanali}ima endo-
plazmatske mre`ice (v. pogl. 4.4.3).
U stvaranju nativne konformacije bjelan~e-
vina sudjeluju popravlja~ke bjelan~evine (engl.
chaperon proteins) (sl. 3-39). U interakciji s po-
pravlja~kim bjelan~evinama polipeptidni se lanci
savijaju u pravilnu nativnu konformaciju koja se
stabilizira stvaranjem disulfidnih mostova (–S–S–)
izme|u –SH skupina i izomerizacijom prolina.
Ove reakcije kataliziraju odgovaraju}i enzimi
(disulfid-reduktaza i peptidilprolil-izomeraza).
Uz to u posttranslacijskoj preradbi razli~itih
bjelan~evina sudjeluju brojne reakcije. Primjeri
za to su enzimska glikozilacija razli~itim ugljiko- Slika 3-39. Postignu}e nativne konformacije bjelan~evina. No-
vo sintetizirani polipeptidi (1) u interakciji s popravlja~kim bje-
hidratnim molekulama kojom nastaju glikopro- lan~evinama (sivi kru`i}i) poprimaju sekundarnu strukturu na
teini, karboksilacija ~imbenika koagulacije koja pojedinim dijelovima. Napredovanjem savijanja postupno se iz-
je ovisna o vitaminu K (v. pogl. 7.2.1.2.11) te po- gra|uje nativna struktura (2), koja se stabilizira kovalentnim sve-
sttranslacijska preradba molekula kolagena pri- zama, primjerice difulfidnim (–S–S–) mostovima (3). Izostanak
pravilnoga savijanja polipeptida daje denaturirane bjelan~evine.
kazana na sl. 25-2. Sastoji se od hidroksilacije

86 PATOFIZIOLOGIJA
 3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula 3.4.3.

Poreme}aji posttranslacijske preradbe bjelan-

~evina mogu biti nasljedni i ste~eni.
Nasljedni poreme}aji posttranslacijske prera-
dbe nastaju zbog mutacija koje tako mijenjaju
ustroj bjelan~evina da onemogu}uaju pravilno
savijanje i zauzimanje nativne konformacije i po-
sljedi~no posttranslacijsku preradbu. Poreme}aje
posttranslacijske preradbe uzrokuju i mutacije
gena koji programiraju bjelan~evine koje sudjelu-
ju u posttranslacijskoj preradbi (popravlja~ke
bjelan~evine, enzimi) ili proizvodnja prevelike
koli~ine bjelan~evina koja se ne mo`e pravilno
preraditi.
Nepravilno savijene bjelan~evine upu}uju se u
proteazomsku razgradnju ili se nakupljaju u en-
doplazmatskoj mre`ici ili se izlu~uju. Posljedice
tih poreme}aja mogu biti manjak bjelan~evina,
stani~na reakcija na pretovar endoplazmatske
mre`ice (v. pogl. 4.4.3) ili nakupljanje bjelan~evi-
na u drugim stani~nim odjeljcima ili u me|usta-
ni~nom prostoru s posljedi~nim toksi~nim u~in- Slika 3-40. Poreme}aji posttranslacijske preradbe uzrokuju
kom (sl. 3-40). Talo`enje abnormalnih bjelan~e- stvaranje nepravilno savijenih bjelan~evina s raznolikim poslje-
vina u tkivima o~ituje se kao amiloidoza (v. pogl. dicama.
26.4.3.5).
Primjeri za navedene poreme}aje opisani su u
tuma~i stvaranjem kompleksa izme|u odre|ene izofor-
razli~itim poglavljima knjige (tabl. 3-9). Posebno me APOE i b-amiloida.
valja istaknuti primjere mutacija D508F CFRT Nastanak plakova b-amiloida i u mozgu bolesnika s
gena (v. odjeljak 6.2.) i neke mutacije gena za Downovim sindromom (v. odjeljak 3.2.1.2.1.) tuma~i se
LDL receptor (v. pogl. 6.2.1.1.1.) koje uzrokuju trisomijom 21 i posljedi~no pove}anom proizvodnjom
manjak spomenutih bjelan~evina. bAPP.
Prionske bolesti su primjeri nasljednih i ste~e- Parkinsonova bolest (v. pogl. 34.3.2.2.) posljedica je
nakupljanja abnormalnih bjelan~evina koje poreme}uju
nih poreme}aja savijanja bjelan~evina u kojima
funkciju mitohondrija, uzrokuju oksidativni stres, ekci-
nenormalno savijeni prioni tvore netopljive agre- totoksi~nost, upalnu reakciju i apoptozu u crnoj tvari
gate (v. pogl. 24.5). (substantia nigra). Uzroci nakupljanja abnormalnih bje-
Me|u poreme}aje posttranslacijske preradbe bjelan- lan~evina su mutacije gena s posljedi~nim stvaranjem ab-
~evina s posljedi~nim nakupljanjem pogrje{no savijenih normalnih bjelan~evina (primjerice a-sinukleina) te
bjelan~evina spadaju Alzheimerova i Parkinsonova bolest mutacije gena za bjelan~evine koje sudjeluju u funkciji
koje imaju heterogenu patogenezu sa zajedni~kom po- proteazomskoga sustava (primjerice parkina), pa izostaje
sljedicom nakupljanja abnormalnih bjelan~evina. Sredi- razgradnja abnormalnih bjelan~evina.
{nji poreme}aj u Alzheimerovoj bolesti (v. pogl.
Ste~eni poreme}aji posttranslacijske preradbe
35.2.2.1.) je nakupljanje b-amiloida u me|ustani~nom
prostoru mozga gdje formira amiloidne plakove i pokre- bjelan~evina nastaju u hipovitaminozi C zbog po-
}e neurotoksi~no djelovanje. b-amiloid nastaje nepravil- reme}aje hidroksilacije prokolagenskih lanaca (v.
nim cijepanjem molekule prethodni~ke bjelan~evine pogl. 25.1.1.2.) i u hipovitaminozi K zbog pore-
b-amiloida (bAPP od engl. b-amyloid precursor protein). me}aja karboksilacije ostataka glutaminske kise-
U 10% slu~ajeva Alzheimerove bolesti naslje|ivanje line u molekulama vi{e bjelan~evina plazme (v.
je autosomno dominantno. U tim se slu~ajevima radi o pogl. 7.2.1.2.11.).
mutaciji gena za bAPP koji se nalazi na 21 kromosomu ili
gena za presenilin 1 ili presenilin 2 koji programiraju
Konformacija bjelan~evina u ishemiji se pore-
preseniline, bjelan~evine koje vjerojatno sudjeluju u pre- meti zbog manjka ATP-a i porasta unutarstani~ne
radbi bAPP. Pojava Alzheimerove bolesti povezana je s koncentracije Ca++ {to se o~ituje slabljenjem
odre|enim genotipom apolipoproteina E (APOE), {to se ~vrstih sveza me|u stanicama i gubitkom stani-

PATOFIZIOLOGIJA 87
 3.4.3. 3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula

Tablica 3-9. Primjeri poreme}aja posttranslacijske preradbe i pogrje{nog savijanja bjelan~evina

Poreme}aj Bolest Pogl. u kojem su

obra|eni
Mutacije koje uzrokuju poreme}enu posttranslacijsku preradbu

manjak bjelan~evina CFRT cisti~na fibroza 3.3.6.2.

LDL receptor porodi~na hiperkolesterolemija 6.2.1.1.1.
prokolagen a1 i a2 osteogenesis imperfekta 3.6.3.1.
nakupljanje pogrje{no savijene a1-antitripsin ciroza jetre u sklopu nedostatnosti 4.4.3.
bjelan~evine sa {tetnim u~in- a1-antitripsina 29.6.
kom
b-amiloid Alzheimerova bolest 35.2.2.1.
a-sinuklein Parkinsonova bolest 34.3.2.2.
umna`anje ponovljenih aminokiseli- neurodegenerativne bolesti 3.1.3.1.4.
na uzrokovano dinami~kim mutaci-
jama
prioni Creutzfeld-Jakobsova bolest 24.5.
mutacije popravlja~kih mutacije popravlja~kih bjelan~evina rijetke nasljedne bolesti
bjelan~evina i drugih bjelan~evi-
na koje sudjeluju u posttransla- presenilin 1 i 2 Alzheimerova bolest 35.2.2.1.
cijskoj preradbi i razgradnji parkin Parkinsonova bolest 34.3.2.2.
bjelan~evina
pove}ana proizvodnja bjelan~e- b-APPa Downov sindrom 3.2.1.2.1.
vina

Ste~eni poreme}aji posttranslacijske preradbe bjelan~evina

poreme}aji hidroksilacije prokolagena hipovitaminoza C 25.1.1.2.

poreme}aj g-karboksilacije nekih plazmatskih bjelan~evina uklju~ivo hipovitaminoza K 7.2.1.2.11.
koagulacijskih ~imbenika
glikacija bjelan~evina {e}erna bolest 6.1.1.3.
karbonilacija bjelan~evina starenje 20.5.1.2.
prioni ste~ena spongiformna encefalopati- 24.5.
ja
a
b-APP – b-amyloid precursor protein, prethodni~ke bjelan~evine b-amiloida

~noga polariteta (v. pogl. 30.2.3.1.). Za{titni sta-
ni~ni odgovor na na ishemiju jest i pove}ana
sinteza popravlja~kih bjelan~evina iz skupine
stresnih bjelan~evina koje se ve`u na denaturira-
ne bjelan~evine i omogu}uju njihovu renaturaci-
ju ili ih upu}uju u razgradnju (v. pogl. 4.5.1.).
Brojne bjelan~evine postoje u inaktivnom sta-
nju, a preradbom (odcjepljenjem krajnjih pepti-
da, fosforilacijom) se aktiviraju. Obratno, prera-
dbom mogu biti i inaktivirane. Budu}i da se radi
o promjenama kovalentnih sveza u molekuli bje-
lan~evina takve promjene nazivaju se kovalent-
nim modifikacijama.
Kovalentne modifikacije bjelan~evina s po-
sljedi~nom aktivacijom ili inaktivacijom sudjelu-
ju u patogenezi brojnih patolo{kih procesa.
Ograni~ena proteoliza s odcjepljenjem dijela
bjelan~evine ~est je oblik aktivacije bjelan~evina,
promjene aktivnosti enzima ili stvaranja aktivnih
peptida (primjerice angiotenzina II, bradikini-
na). Budu}i da se radi o enzimskim procesima
broj molekula koje nastaju u takvim reakcijama
za nekoliko redova veli~ina je ve}i od broja en-
zimskih molekula. Kad su takve reakcije stubasto
povezane, na svakoj stubi eksponencijalno se po-
ve}ava broj aktivnih molekula, pa takvi sklopovi

88 PATOFIZIOLOGIJA
 3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula 3.4.3.

reakcija imaju svojstvo samopove}anja (amplifi-
kacije) (sl. 16-13). Zbog svojstva samopove}anja
takvi se reakcijski sklopovi nazivaju i kaskadne
reakcije, jer kao na kaskadnim slapovima, pove-
}ava se broj aktivnih molekula. Mnoge su kas-
kadne reakcije me|usobno povezane (primjerice
aktivirani Hagemanov ~imbenik aktivira koagu-
lacijski sustav, komplementni sustav i plazmaki-
ninski sustav, v. pogl. 11.2 i sl. 16-14), pa su
u~inci takvih aktivacija mnogostruki.
Aktivacija enzimskih sustava mo`e uzrokovati
i stvaranje pozitivnih povratnih sveza (sl. 11-2)
koje mogu uvesti sustav u nekontroliranu ampli-
fikaciju. Primjeri patolo{kih procesa u kojima
sredi{nju ulogu ima aktivacija enzima ograni~e-
nom proteolizom s nekontroliranom amplifika-
cijom su diseminirana intravaskularna koagulaci-
ja (v. pogl. 24.3.2.4.2.) i autodigestija gu{tera~e
koja se o~ituje akutnim pankreatitisom (v. pogl.
31.4.1.).
Aktivacija bjelan~evina neprimjereno pove}a-
nom fosforilacijom jedan je od mehanizama dje-
lovanja razli~itih onkogena (v. pogl. 21.4.2.1.).
Kovalentne modifikacije bjelan~evina glikaci-
jom u hiperglikemiji i karbonilacijom djelova-
njem slobodnih radikala kisika uzrokuju nakup-
ljanje tako izmijenjenih bjelan~evina koje postaju
pokreta~i razli~itih patogenetskih mehanizama
koji sudjeluju u razvoju kroni~nih dijabeti~kih
komplikacija (v. pogl. 6.1.1.3.) odnosno u proce-
sima starenja (20.5.1.2.).
Inaktivacija bjelan~evina ADP-ribozilacijom na~in je
djelovanja bakterijskih toksina koji imaju u~inak ADP-ri-
bozil transferaze, primjerice toksin kolere (v. pogl.
2.3.1.3.) i difterije (v. odjeljak 4.2.). Oni prenose ADP-ri-
bozu s NAD-a na odre|enu bjelan~evinu ~ime ju inaktivi-
raju (v. sl. 3-38)
nenormalne gra|e zbog mutacija, te o{te}ene
bjelan~evine primjerice slobodnim radikalima ki-
sika, pa se tako sprje~ava njihov {tetni u~inak.
Antigeni se tek nakon djelomi~ne razgradnje pre-
do~uju imunokompetentnim stanicama, putem
molekula glavnog sustava tkivne sno{ljivosti. Ko-
na~no razgradnjom bjelan~evina osloba|aju se
aminokiseline koje se potom mogu upotrijebiti u
energijskom metabolizmu.
Unutarstani~na razgradnja bjelan~evina obav-
lja se uglavnom putem lizosoma ili ubikvitinsko-
-proteazomskog sustava (sl. 3-41).
3.4.4.1. Lizosomska razgradnja
bjelan~evina
Lizosomskim putem razgra|uju se ponajprije
izvanstani~ne bjelan~evine koje su endocitozom
u{le u stanicu, zatim neke membranske bjelan~e-
vine, antigeni koji se predo~uju putem molekula
II. razreda sustava HLA, a u autofagnim vakuola-
ma ostarjele organele. Razgradnja stani~nih bje-
lan~evina manjim dijelom otpada na lizosomski,
a ve}im na ubikvitinsko-proteazomski put. Pore-
me}aji funkcije lizosoma podrobno su opisani u
poglavlju 4.3.

3.4.4. Poreme}aji unutarstani~ne

razgradnje bjelan~evina
Stalnom sintezom i razgradnjom bjelan~evine
se obnavljaju, a time i cjelokupni organizam.
Klju~ni enzimi koji odre|uju brzine metaboli~kih
procesa, transkripcijski ~imbenici, ~imbenici sta-
ni~nog ciklusa i druge regulacijske bjelan~evine u
pravilu imaju kratak vijek trajanja, te je razgrad-
nja jedan od na~ina regulacije njihove djelotvor-
Slika 3-41. Stani~ni proteoliti~ni sustavi.
nosti. Razgradnjom se odstranjuju bjelan~evine

PATOFIZIOLOGIJA 89
 3.5. 3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula

3.4.4.2. Poreme}aji ubikvitinsko- kataboli~koj reakciji koja je izazvana ozljedama,

-proteazomskog puta razgradnje
bjelan~evina
Tim se putem obavlja glavnina razgradnje unu-
tarstani~nih bjelan~evina, uklju~uju}i programi-
ranu razgradnju regulacijskih bjelan~evina, o{te-
}enih bjelan~evina, antigena koji se predo~avaju
putem molekula I. razreda sustava HLA, te raz-
gradnja bjelan~evina potaknuta hormonima i ci-
tokinima.
Polipeptid koji se razgra|uje najprije se konju-
gira za malu bjelan~evinu ubikvitin i potom ulazi
u proteazome, gdje se obavlja razgradnja (sl.
3-42).
Usporena razgradnja proizvoda onkogena ili
ubrzana razgradnja proizvoda antionkogena mo-
gu dovesti do prevage ~imbenika koji poti~u sta-
ni~nu diobu i time do zlo}udne preobrazbe (v.
pogl. 21).
U brojnim patolo{kim stanjima u kojima se
razgra|uju bjelan~evine mi{i}a, ta se razgradnja
obavlja ubikvitinsko-proteazomskim putem. To
je denervacija ili imobilizacija mi{i}a s posljedi-
~nom atrofijom zbog razgradnje miofibrila, gubi-
tak mi{i}ne mase tijekom metaboli~ke acidoze, u
bolesnika sa {e}ernom bole{}u (v. pogl. 6.1.1.3.),
u kaheksiji bolesnika sa zlo}udnim tumorima te u
posebice opeklinama (v. pogl. 17.3.4.). Mnogim
od tih razli~itih patolo{kih stanja zajedni~ki su
posrednici koji utje~u na djelotvornost ubikvitin-
sko-proteazomskog sustava. Poti~u je citokini
TNF-a i IL-1 te kortizol, a potiskuje inzulin.
3.5. Patofiziolo{ka na~ela
naslje|ivanja bolesti i
sindroma
Brojne bolesti i sindromi (vi{e tisu}a) pokazu-
ju izvjesni stupanj genskog utjecaja na nastanak,
razvoj i ishod stanja. Na~elno se mo`e govoriti o
monogenskim (posljedi~no nozogenoj mutaciji
jednog gena) i poligenskim bolestima odnosno
sindromima (stanja pod utjecajem vi{e gena). U
monogenskim se bolestima mogu pratiti jasni ob-
rasci Mendelove genetike u rodoslovnom naslje-
|ivanju i izra`aju bolesti. U geneti~kom smislu
klini~ko o~itovanje slijedi obrasce recesivnog,
dominantnog, spolno-vezanog, te citoplazmat-
skog (mitohondrijskog) naslje|ivanja. Mehani-
zmi nastanka i naslje|ivanje mitohondrijskih
bolesti obra|eni su u poglavlju 4.2.1. S epidemi-

Slika 3-42. Polipeptid koji se razgra|uje najprije se konjugira, uz utro{ak ATP, s jednom ili vi{e molekula ubikvitina. To je mala bjelan-
~evina Mr 8,6 kD, gra|ena od 76 aminokiseline. U konjugaciji sudjeluju bjelan~evine nosa~i (E1 i E2) i enzim (E3) o kojima ovisi prepo-
znavanje polipetida koji se razgra|uje. Ubikvitacija odre|uje razgradnju polipeptida i uvodi ga u proteazom gdje se obavlja razgrad-
nja. Proteazomi su bjelan~evinasti kompleksi gra|eni poput ba~vice od sedam prstenastih molekula bjelan~evina. U unutra{njosti
proteazoma nalazi se proteoliti~ko aktivno mjesto, koje razla`e polipeptid do ulomaka duljine 6–12 aminokiselina. Kona~na razgrad-
nja do aminokiselina obavlja se u citoplazmi osim za ulomke antigena koji se predo~uju putem molekula I. razreda sustava HLA.

90 PATOFIZIOLOGIJA
 3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula
olo{ke to~ke gledi{ta stanja hemizigotnosti (ge-
nom zigote sadr`ava samo jedan alel posljedi~no,
primjerice, deleciji dijela drugog kromosoma), te
heterozigotnosti s jednim nozogenim alelom po-
ve}avaju vjerojatnost pojavljivanja nekih bolesti.
U takvim se stanjima govori o naslje|ivanju sklo-
nosti razvoju bolesti. Posljedi~no manjku jednog
funkcijskog alela somatske stanice su podlo`nije
o~itovanju novonastalih nozogenih mutacija
drugog alela. Tijekom `ivota nasljedna obiteljska
sklonost ~e{}eg klini~kog o~itovanja, dakle, proi-
stje~e izravno od mutacija preostalog normalnog
alela pripadnog gena. Primjerice, naslije|ena he-
mizigotnost gena p53 uzrokuje ve}u u~estalost
pojavljivanja razli~itih tumora u obiteljima, {to
~ini sliku Li-Fraumenijeva sindroma (v. pogl.
21.4.2.3.).
Monogenske se bolesti mogu naslje|ivati i kli-
ni~ki o~itovati dominantno i recesivno, {to je od-
re|eno funkcijom genskog proizvoda – bjelan~e-
vine. Nozogene mutacije gena s kataliti~kim (en-
zimi) i kvazikataliti~kim (prijenosne, signalne)
funkcijama bjelan~evine naslje|uju se recesivno.
Naime, takve bjelan~evine obavljaju u jedinici
vremena veliki broj funcijskih obrtaja (primjeri-
ce, razlaganje supstrata, prijenos liganda). Obav-
ljanjem ve}eg broja osnovnih funkcijskih doga-
Tablica 3-10. Recesivnost naslje|ivanja odre|ena je kataliti~kim (odnosno kvazikataliti~kim) a dominantnost stehiometrijskim
odnosom izme|u brojnosti genskog proizvoda i brojnosti funkcijskih doga|aja
Broj molekula Broj funkcijskih doga|aja
bjelan~evina u po jedinici vremena
funkcijskoj jedinici
Kataliti~ko i kvazikataliti~ko obavljanje funkcije
Jedan (monomer) veliki broj (stotine, tisu}e)
Stehiometrijsko obavljanje funkcije
Jedan (monomer) jedan ili mali broj
Vi{e (polimer) jedan
3.5.
|aja u jedinici vremena, pojedina~ne molekule
osiguravaju veliku djelatnu pri~uvu. Tek se eks-
cesivno smanjenje broja funkcijskih molekula
o~ituje kao funkcijski manjak. U tablici 3-10 sa-
`eto je na~elo kataliti~kih i kvazikataliti~kih fun-
kcija. Posljedi~no tom na~elu, u stanju heterozi-
gotnosti s nozogenom gubitnom mutacijom jed-
nog alela, normalne }e bjelan~evine (njih pribli-
`no 50%) obavljati dostatnu funkciju u standar-
dnim uvjetima i pri optere}enjima. Klini~ki se
izra`aj bolesti stoga pojavljuje u sklopu homozi-
gotnog naslje|ivanja jedne nozogene mutacije, ili
u stanjima kombinirane heterozigotnosti (nas-
lije|ene dvije razli~ite nozogene mutacije). U sli-
ci 3-43 shematski je prikazano ovo na~elo rece-
sivnog naslje|ivanja, te odnosi u stanju homozi-
gotnosti i heterozigotnosti.
Nozogene mutacije gena za bjelan~evine koje
funkcioniraju prema stehiometrijskim na~elima
naslje|uju se dominantno. Naime, u sustavima
gdje jedna molekula bjelan~evine obavlja funkci-
ju reagiraju}i s drugom ili vi{e drugih molekula,
malena je djelatna pri~uva. Stoga se ve} u hetero-
zigota pojavljuje o~itovanje poreme}aja. U tablici
3-11 ukratko je sa`eto temeljno na~elo stehio-
metrijskog obna{anja funkcija. Budu}i da se ste-
hiometrijske funkcije naj~e{}e ostvaruju s pomo-
Primjer i tuma~enje
molekula enzima katalizira promjene velikog broja molekula supstrata.
transportne molekule prenose velik broj ligandnih molekula u jedinici
vremena
signalne molekule prenose u~estale informacije vlastitim povratnim
preobra`ajima (primjerice fosforilacija – defosforilacija iste molekule)
neki receptori interakcijom s ligandom pokre}u vlastitu endocitozu i
time se uklanjaju iz membrane
strukturne izvanstani~ne molekule potpornu funkciju ostvaruju preko
sklopova (polimera) molekula
citoskeletni proteini funkciju ostvaruju preko sklopova (polimera)
molekula
PATOFIZIOLOGIJA 91
 3.5.
}u polimolekularnih sklopova bjelan~evina,
njihova fiziolo{ka polimerizacija odre|uje domi-
nantnost naslje|ivanja. U slici 3-44 shematski su
prikazani razlozi dominantnog o~itovanja nozo-
gene mutacije.
Spolno vezane nasljedne bolesti slijede opisa-
na temeljna na~ela dominantnog odnosno rece-
Slika 3-43. Shematski prikaz recesivnog naslje|ivanja nozo-
genih mutacija gena koji obavljaju kataliti~ke i kvazikataliti~ke
funkcije.
A) U homozigotnim stanicama s normalnim alelima svaka mole-
kula bjelan~evina obavlja veliki broj funkcijskih doga|aja, ~ime
se stvara velika funkcijska pri~uva.
B) U heterozigotnim stanicama s jednim nozogenim a drugim
normalnim alelom afunkcijske (ili hipofunkcijske) molekule bje-
lan~evina ne ko~e funkciju normalnih molekula bjelan~evina,
koje zbog velike djelatne pri~uve stvaraju dostatnost biokemij-
skog puta. Dakle, unato~ polovi~noj koli~ini molekula sustav je
dostatan za odr`avanje osnovne funkcije.
92 PATOFIZIOLOGIJA
3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula
sivnog naslje|ivanja, a o~itovanja bolesti su uzro-
kovana fiziolo{kom hemizigotno{}u posljedi~no
inaktivaciji jednog X kromosoma u `ena, odnos-
no prirodnom posjedovanju samo jednog Y i jed-
nog X kromosoma u mu{karaca. Stoga, primjeri-
ce, mutacija ~imbenika VIII u hemofiliji A, ne
uzrokuje bolest u heterozigotnih nositeljica mu-
tacije, ve} u mu{karaca koji su naslijedili X kro-
mosom s nozogenom mutacijom.
U ovom se ud`beniku geneti~ki doprinos etio-
patogenezi doti~e ili detaljno obra|uje na mnogo
mjesta u sklopu pojedinih skupina bolesti. U ta-
blici 3-11 sustavno su povezana mjesta na kojima
se doti~u pripadne skupine genskih poreme}aja.
Genski imprinting poseban je utjecaj roditelja
na nasljedne osobine u potomstvu. Obrazac na-
slje|ivanja takvih osobina odstupa od klasi~nih
pravila Mendelove genetike. Naime, u naslje|i-
vanju prema Mendelovim na~elima roditeljsko
podrijetlo alela ne utje~e na izra`aj nozogene mu-
tacije. Nasuprot tome, u obrascima genskog im-
printinga o~itovanje poreme}aja zavisi o smje{ta-
ju na roditeljskom (maj~inom odnosno o~evom)
kromosomu.
Prader-Willijevu sindrom (mi{i}na hipotonija, uspo-
ren mi{i}ni razvoj, hipogonadizam, mentalna zaostalost i
pretilost) se razvija u 75% slu~ajeva kao posljedica mi-
krodelecije 15q12 o~eva kromosoma, u 20% slu~ajeva
zbog uniparentalne disomije maj~ina kromosoma (dakle,
naslje|ivanje obaju maj~inih kromosoma 15, bez o~eve
kopije tog kromosoma), a u 2% sindrom nastaje zbog
promjene informacije na kariotipski normalnim kromo-
somima 15. S druge strane, u Angelmanovu sindromu
(ataksi~an hod, razmaknuti zubi, mentalna zaostalost,
nasmijan izgled lica) poreme}aj je u 75% slu~ajeva po-
sljedica delecije 15q12 (ista regija kao u Prader-Willijevu
sindromu) maj~inog kromosoma, u 3% slu~ajeva zbog
o~eve uniparentalne disomije stanica djeteta, a 5% boles-
nika je s kariotipski normalnim kromosomima 15. Opisa-
ni mikrodelecijski sindromi upu}uju na selektivne epige-
netske modifikacije genskog izra`aja, uklju~no genski
imprinting, kao etiopatogenetske mehanizme nastanka
bolesti. Molekularna osnova genskog imprintinga je dife-
rencijalna metilacija maj~inog odnosno o~evog alela.
Nejednak stupanj metiliranosti uzrokuje promjenu izra-
`aja alela za vrijeme ontogeneze (izostaje kodominantni
izra`aj obaju alela). Razli~itom metilirano{}u maj~ina
odnosno o~eva alela nastaje epigenetska modifikacija
genskog izra`aja. Metilacijski status dijelova DNA (meti-
lacija citozina i guanina) na~elno je odre|en aktivno{}u
brojnih metilaza i demetilaza. Poreme}aji metilacijsko/
demetilacijske aktivnosti uzrokuju poja~anje ili smanje-
nje stupnja metilacije i odre|uju pojavu genskog imprin-
tinga koji ima etiopatogenetsku va`nost u navedenim
sindromima.
 3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula 3.6.

Tablica 3-11. Pregled relevantnih skupina bolesti i poreme}aja s nasljednim svojstvima.

Bolest ili nozolo{ka skupina Primjeri obra|eni u

poglavljima/odjeljcima

Nasljedni poreme}aji tvarnog metabolizma

Enzimopatije (op}enito) 3.6.

Lizosomopatije 4.3.4.
Glikogenoze 6.1.3.
Lipidne tezaurizmoze (lipidoze) 6.2.2.
Poreme}aji purinskog i pririmidinskog metabolizma 7.4.
Porfirije 7.5.
Endokrinopatije 10.

Nasljedni poreme}aji energijskog metabolizma

McArdleova bolest (nedostatnost miofosforilaze) 5.3.1.

Mitohondrijske bolesti 4.2.
Luftov sindrom (rasprezanje oksidativne fosforilacije) 4.2., 5.3.2.

Nasljedni poreme}aji prometa tvari

Hemoglobinopatije 6.2.2., 26.1.1.4.

Hartnupova bolest i drugi poreme}aji prijenosa aminokiselina 30.2., 3.2.
Cisti~na fibroza (poreme}aj kanala za Cl–) 2.3.1.3., 3.6.2.
Sindromi aritmija LQT1-1 (poreme}aj K+ i Na+ kanala) 4.1.1.
Thomsenova kongenitalna miotonija (kloridna kanalopatija) 4.1.1.
Hiperkalijemi~na periodi~na kljenut (kalcijska kanalopatija) 4.1.1.

Nasljedni poreme}aji strukturnih bjelan~evina

Osteogenesis imperfecta 3.6.3.1.

Marfanov sindrom 3.6.3.2.
Ehlers-Danlosov sindrom i drugi poreme}aji kolagena 4.1.1., 26.1.1.5.
Hereditarna sferocitozna anemija 4.1.1.

Nasljedni porema}aji upalne reakcije i imunosnog odgovora

Kroni~na granulomatoza (nedostatnost mijeloperoksidaze i NADPH-oksidaze u neutrofilima) 11.9., 16.9.

Imunonedostatnost s ADA-nedostatno{}u 7.4.1.3.2., 15.5.1.1.
Komplementopatije 11.2.2.
Utjecaj HLA na relativni rizik bolesti 15.2.
Sindromi antiproteazne nedostatnosti 16.5., 29.6.
Nasljedne autoimunosne poliglandularne endokrinopatije 15.6.

Nasljedni poreme}aji tumorskog rasta

Xeroderma pigmentosum (poreme}aj popravka DNA) 3.1.2.

Bloomov sindrom (poreme}aj popravka DNA)a 3.1.2.
Naslje|ivanja antionkogena (op}enito) 21.4.2.1.

Nasljedne degenerativne bolesti

Creutzfeldt-Jakobova bolest (prionska mutacija) 20.5.

Obiteljska insomnija 24.5.
Cockayneov sindrom (porem}aj popravka DNA) 3.1.2.

Nasljedne koagulopatije

Hemofilija A 26.3.1.3.
Hemofilija B 26.3.1.3.
a
Po nekim simptomima se mo`e svrstati u degenerativne bolesti.

PATOFIZIOLOGIJA 93
 3.6. 3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula

Slika 3-44. Shematski prikaz dominantnog naslje|ivanja nozogenih mutacija gena koji obavljaju funkciju po stehiometrijskim na~eli-
ma u slu~aju strukturnih bjelan~evina.
A) U homozigotnim organizmu s normalnim alelima veliki broj molekula bjelan~evine sudjeluje u izgradnji funkcijske jedinice (primje-
rice, vezivo s dostatnim biomehani~kim svojstvima).
B) U heterozigotnim stanicama s jednim normalnim a drugim nozogenim alelom koji programira hipofunkcijske ili afunkcijske mole-
kule, nakon polimerizacije normalne i mutirane bjelan~evine nastaje hipofunkcijski ili afunkciji proizvod s dominantnim o~itovanjem.

3.6. Nasljedne metaboli~ke suprot poligenskim) slijede Mendelove zakone

bolesti
Nasljedne metaboli~ke bolesti obuhva}aju
skupinu monogenski nasljednih bolesti kojima je
bjelan~evina – produkt mutacije gena identifici-
rana i biokemijski definirana. Za razliku od poli-
genskih ili multifaktornih bolesti, one nastaju
mutacijom jednoga gena na odre|enom genskom
lokusu. Samo monogenski nasljedne bolesti (na-
dominantnog ili recesivnog, autosomnog ili spol-
novezanog naslje|ivanja. Bolesti koje su posljedi-
ca mutacije mitohondrijske DNA (mtDNA) – mi-
tohondrijske bolesti – iako monogenski nasljed-
ne, ne prenose se sukladno Mendelovim zakoni-
ma, nego tzv. citoplazmatskim ili maternalnim
naslje|ivanjem (v. pogl. 4.2.1).
Kojim }e se mendelskim na~inom bolest zbog
mutacije nuklearne DNA (nDNA) naslje|ivati,
ovisi o lokaciji odgovornog gena: ako je to jedan

94 PATOFIZIOLOGIJA
 3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula 3.6.

od 22 autosoma, naslje|ivanje }e biti autosom- U takvom »vertikalnom« razmatranju patoge-

no, a ako je to spolni, tj. X-kromosom, naslje|i-
vanje }e biti spolno vezano ili X-vezano. Ho}e li
pak naslje|ivanje biti dominantno ili recesivno,
prije svega ovisi o funkciji bjelan~evine koja je
proizvod mutiranog gena. Kao {to je podrobno
obja{njeno u prethodnom odjeljku (5).
Naslje|ivanje je mutacija gena koji odre|uju
strukturne proteine u pravilu dominantno; kao
primjer se mogu navesti nasljedna sferocitoza
zbog mutacije spektrina, proteina koji je bitni sa-
stavni dio citoskeleta eritrocita ili bolest nepot-
puna osteogeneza (osteogenesis imperfecta) zbog
mutacije kolagena. Iscrpnije obja{njenje te poja-
ve dano je u odjeljku 5 i primjeru mutacije kola-
gena bjelan~evine (v. odjeljak 6.3.1.). Kad je, me-
|utim, proizvod mutacije gena enzim, naslje|iva-
nje je recesivnog tipa; tu pripada ve}ina bolesti
zbog mutacije enzima, npr. galaktozemija, lizo-
somske bolesti i dr.
Suvremeni razvoj molekularne genetike i bio-
kemije, posebno tehnologije DNA, omogu}ava
da patogenezu nasljednih metaboli~kih bolesti
prou~imo i upoznamo od njezine osnove koju ~i-
ni poreme}ena gradba DNA, preko posljedi~no
poreme}ene gra|e i funkcije proteina koji je pro-
dukt gena zahva}enog mutacijom, i dalje preko
biokemijskih i metaboli~kih promjena u funkciji
stanica, tkiva i organa do klini~kog o~itovanja
bolesti i kona~no do geneti~kih osobina bolesti
{to obuhva}a na~in naslje|ivanja me|u srodnici-
ma i rasprostranjenost gena u odre|enoj popula-
ciji.
neze (v. pogl. 2.3.1.3.) nasljednih metaboli~kih
bolesti razlikujemo pet razina o~itovanja bolesti
(tabl. 3-12).
Osnova je svake monogenski nasljedne bolesti
mutacijska promjena slijeda nukleotida u mole-
kuli DNA – razina gena. Ta promjena gra|e DNA
mo`e – u najdrasti~nijem slu~aju – imati za po-
sljedicu potpuni prestanak sinteze proteina –
produkta zahva}enog gena; puno ~e{}e, mutacija
mijenja slijed aminokiselina, dakle gra|u, a time
u pravilu i funkciju odgovaraju}e bjelan~evine –
to je razina bjelan~evine – proizvoda gena izmije-
njenog mutacijom. Ovisno o funkciji koju ta bje-
lan~evina ina~e ima u stanici, njegova mutacija
izaziva promjene u metaboli~koj funkciji stanica,
tkiva i organa – biokemijska razina. Promjene
funkcije stanica, tkiva i organa o~ituju se odgova-
raju}om klini~kom slikom bolesti ili kako se to
uobi~ava govoriti – klini~kim fenotipom ili klini-
~kom ekspresijom bolesti – klini~ka razina. Pro-
{irimo li krug prou~avanja odre|ene nasljedne
metaboli~ke bolesti s pojedinca na njegovu poro-
dicu, ili jo{ {ire, na odre|enu populaciju, rije~ je
o geneti~koj, odnosno populacijsko-geneti~koj
razini uvida u neku monogenski nasljednu bo-
lest. Pritom se primjenjuju metode klini~ke gene-
tike, koja polazi od prou~avanja raspodjele (se-
gregacije) bolesti unutar ~lanova porodice, izra-
~unavanja i pretkazivanja rizika za pojavu bolesti
u potomstvu, kao i metode populacijske genetike
koja prou~ava rasprostranjenost i raspodjelu ge-
na u pu~anstvu kao i ~imbenike koji odr`avaju ili

Tabllca 3-12. Patogeneza nasljednih metaboli~kih bolesti – ekspresija na pet razina: genskoj, proteinskoj, metaboli~koj, klini~koj i
geneti~koj

Razina ekspresije Poreme}aj izazvan mutacijom Primjer: hemoglobinopatija S

I. razina gena izmijenjen slijed nukleotida u molekuli DNA:
delecija gena, udvajanje gena, to~kasta mu-
tacija, insercija i dr.
II. razina genskog proizvoda – poreme}aj gra|e, funkcije ili koli~ine
bjelan~evine genskog produkta – proteina s enzimskom,
transportnom, receptorskom, gra|evnom,
obrambenom ili drugom funkcijom
III. razina metaboli~ke funkcije usporenje enzimske reakcije, poreme}aj pri-
stanica i tkiva (metaboli~ki fenotip) jenosa kroz stani~ne membrane, poreme}aj
funkcije receptora, poreme}aj gra|e stanica,
tkiva i sl.
IV. razina klini~kog fenotipa klini~ka slika bolesti
V. razina nasljednosti (geneti~ka) na~in naslje|ivanja
mutacija gena za b-globin: GAG®GTG
(Glu®Val)
zamjena glutamina valinom na 6.
mjestu b-globinskog lanca hemo-
globina – rezultat je hemoglobin S
hemoglobin S u dezoksigeniranom
stanju pretvara se u mikrofilamente, pri
~emu se izobli~uje eritrocitna membra-
na stvaraju}i srpaste oblike
klini~ka slika hemolizne anemije
srpastih stanica (drepanocitoza)
recesivno naslje|ivanje

PATOFIZIOLOGIJA 95
 3.4.4. 3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula

mijenjaju ~esto}u odre|enog gena u nekoj popu-
laciji iz nara{taja u nara{taj.
Jedino povezivanjem i zaokru`ivanjem svega
znanja o odre|enoj monogenski nasljednoj bole-
sti na svih pet spomenutih razina mo`e se dobiti
njezina sveobuhvatna slika, pa je samo tako mo-
gu}e ocijeniti njezino pravo zna~enje i te`inu za
pojedinca i ljudsku zajednicu i osmisliti na~ine
individualnog lije~enja i njezina suzbijanja u za-
jednici.
U razmatranju patofiziologije nasljednih me-
taboli~kih bolesti, najprimjerenije je prikazati
nasljedne metaboli~ke bolesti na razini bjelan~e-
vine izmijenjene mutacijom – tj. na proteinskoj
razini, budu}i da su bjelan~evine izvr{ne makro-
molekule o ~ijoj funkciji ovisi o~itovanje (ekspre-
sija) genske poruke. Stoga osnovu klasifikacije
nasljednih metaboli~kih bolesti ~ini funkcija pro-
teina koji je zahva}en mutacijom (tabl. 3-13).

Tablica 3-13. Podjela proteina prema funkciji s primjerima mendelski nasljednih bolesti koje nastaju njihovim mutacijama

Funkcijske skupine proteina s primjerima Primjeri bolesti koje nastaju mutacijom odgovaraju}eg proteina

Enzimi

galaktoza-1-fosfat-uridil-transferaza galaktozemija
fenilalanin-hidroksilaza fenilketonurija
sfingomijelinaza Niemann-Pickova bolest

Prijenosnici na stani~nim membranama

– za kloride na membranama epitela raznih organa

– za cistin i dibazi~ne aminokiseline u bubregu i crijevu cistinurija
– za kloride u ileumu i kolonu obiteljska kloridoreja
– za neutralne aminokiseline u crijevu i bubre`nim tubulima bolest obitelji Hartnup
– za vitamin B 12 u crijevu juvenilna perniciozna anemija

Prijenosnici u krvi

hemoglobin hemoglobinopatije (hemoliti~ke anemije i druge bolesti)

transferin atransferinemija (hipokromna anemija)
b-apolipoprotein abetalipoproteinemija

Receptori

– za parathormon na membrani bubre`nih tubula pseudohipoparatireoza

– za dihidrotestosteron u stani~nom citosolu sindrom testikularne feminizacije
– za antidiureti~ki hormon u bubre`nim sabirnim kanali}ima nefrogeni dijabetes insipidus
– za lipoproteine male gusto}e (LDL) porodi~na hiperkolesterolemija

Prijenosnici poruka – polipeptidni hormoni

hormon rasta ateliozni (jednoliko) smanjen rast zbog poreme}ene gra|e

hormona rasta
inzulin dijabetes melitus zbog poreme}ene gra|e inzulinske molekule

Gra|evne bjelan~evine

kolagen osteogenesis imperfecta

spektrin eritrocitne membrane nasljedna sferocitoza

Kontraktilne bjelan~evine

a-inein (u mikrocjev~icama trepetljika) sindrom nepokretnih trepetljika (Kartagenerov sindrom)

Za{titne bjelan~evine

imunoglobulini agamaglobulinemija
antihemofilijski globulin hemofilija A

96 PATOFIZIOLOGIJA
 3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula
Za prikaz patogeneze nasljednih metaboli~kih
bolesti odabrane su u ovom poglavlju tri skupine
nasljednih metaboli~kih bolesti s karakteristi-
~nim primjerima:
1. Nasljedne bolesti zbog mutacije enzima (na-
sljedni nedostatci enzima);
2. nasljedne bolesti zbog mutacija prijenosnika
(nosa~a) na stani~noj membrani;
3. nasljedne bolesti zbog mutacije strukturne
bjelan~evine.
3.6.1. Nasljedne bolesti zbog
mutacije enzima
Mutacija mo`e onemogu}iti sintezu enzima ili
promijeniti njegov ustroj. Tako izmijenjena en-
zimska molekula mo`e o~itovati smanjenu reak-
tivnost u odnosu na molekule njegovih aktivato-
ra, inhibitora ili kofaktora, mo`e promijeniti afi-
nitet prema molekulama supstrata ili izmijeniti
druga fizi~ko-kemijska svojstva enzima. Zbog to-
ga kataliti~ka funkcija mo`e mutacijom biti pot-
puno onemogu}ena, bitno smanjena, tek malo
poreme}ena, nepromijenjena ili ~ak i poja~ana.
Slika 3-45. Op}a shema patogeneze nasljednih enzimopatija. (A) normalna funkcija, (B) posljedice mutacije enzima. Smanjenje ka-
taliti~ke funkcije enzima mo`e izazvati nedostatak produkata enzimske reakcije, nakupljanje supstrata (to mo`e ko~iti druge enzime,
ometati prijenos tvari kroz stani~ne membrane) mo`e aktivirati sporedne, u zdravih osoba inaktivne, metaboli~ke putove ili se mo`e
talo`iti u lizosomima.
3.4.4.
Metode molekularne genetike (v. odjeljak 7.)
omogu}uju danas temeljito prou~avanje mehani-
zama tih poreme}aja.
3.6.1.1. Metaboli~ke i klini~ke posljedice
mutacije enzima
Mutacijska promjena ustroja i funkcije mole-
kule enzima u pravilu usporuje ili potpuno pre-
kida, a iznimno i ubrzava enzimske reakcije. Me-
taboli~ke posljedice prekidanja enzimske reakcije
na biokemijsko-metaboli~koj razini promatranja
o~ituju se vrlo raznolikim pojavama (sl. 3-45).
Jedna od mogu}ih posljedica mutacije enzima
jest nedostatak produkta te biosinteti~ke reakci-
je. Primjerice, mutacija tireoidne peroksidaze,
enzima koji oksidira jodid i ve`e ga na molekulu
tirozina u procesu biosinteze tiroksina, izaziva
klini~ku sliku konatalne hipotireoze sa zastojem
u tjelesnom i du{evnom razvoju djeteta.
U nekim bolestima nedostatak produkta zako-
~ene enzimske reakcije mo`e sekundarno poja~a-
ti sintezu drugih, biolo{ki aktivnih metabolita.
Dobar je primjer za takav dalekose`an poreme}aj
kongenitalni adrenogenitalni sindrom (kongeni-
talna adrenalna hiperplazija) – sl. 3-46 (v. pogl.
PATOFIZIOLOGIJA 97
 3.6.1. 3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula

Slika 3-46. Shematski prikaz patogeneze adrenogenitalnog sindroma (priro|ene adrenalne hiperplazije) zbog manjka enzima 21-hi-
droksilaze (21-OH). To je primjer kako nedostatak produkta blokirane enzimske reakcije (kortizol) smanjenjem povratnog ko~enja
pokre}e pove}ano lu~enje ACTH i hiperplaziju kore nadbubre`ne ‘lijezde sa skretanjem sinteze steroida preko nakupljenog supstra-
ta (17-hidroksi-progesterona, 17-OH-P) u smjeru sinteze androgena. Posljedica je virilizacija organizma prekomjernom koli~inom
sintetiziranih androgena (te u te`im slu~ajevima i smanjena sinteza aldosterona).

10.8.1.5.). Tu je zbog mutacije enzima 21-C-
-hidroksilaze u stanicama kore nadbubre`ne ‘li-
jezde smanjena sinteza kortizola, a u te`im slu~a-
jevima i aldosterona.
Klini~ko o~itovanje mutacije gena za C-21
hidroksilazu vrlo je {aroliko, od razli~ito izra`e-
nih poreme}aja diferencijacije spola do te{kih
oblika insuficijencije nadbubre`ne ‘lijezde s gu-
bitkom soli. Ta je {arolikost posljedica brojnih
mutacija koje na razli~ite na~ine mogu umanjiti
aktivnost enzima ili prekinuti njegovu sintezu.
Normalno se stvara sto do tisu}u puta manje al-
dosterona nego kortizola, pa je njegova sinteza
dostatna i uz 1% enzimske aktivnosti. Manjak
kortizola poti~e poja~ano lu~enje ACTH koje
izaziva hiperplaziju ‘lijezde i poja~ano stvaranje
androgena u ~ijoj sintezi ne sudjeluje o{te}eni en-
zim 21-C-hidroksilaza. Poja~ano lu~enje andro-
gena mo`e utjecati na razvoj fetusa izazivaju}i
‘enski pseudohermafroditizam koji se opa`a na
‘enskom novoro|en~etu i prijevremeni pseudo-
pubertet u mu{ke djece ili virilizaciju (razvoj mu-
{kih spolnih obilje`ja) prije ili nakon puberteta u
‘enske djece. Kada je enzimski poreme}aj te`i
razvija se insuficijencija nadbubre`ne ‘lijezde s
manjkom aldosterona. i posljedi~nim poreme}a-
jem ravnote`e vode i elektrolita i sklonosti
cirkulacijskom {oku.
Kad zahva}eni enzim sudjeluje u nekom kata-
boli~kom putu razgradnje, npr. aminokiselina,
{e}era ili lipida, poreme}aji na metaboli~koj i kli-
ni~koj razini u pravilu nastaju zbog nakupljanja
supstrata (a ne zbog nedostatka produkta) zako-
~ene biokemijske reakcije.
Kad je supstrat topljiv u tjelesnim teku}ina-
ma, njegova }e koncentracija u plazmi, likvoru ili
u drugim tjelesnim teku}inama biti prekomjerno
visoka. Primjer je za to povi{ena koncentracija
fenilalanina u fenilketonuriji (v. pogl. 35.3.1.3.),
bolesti koja nastaje zbog nedostatka fenilalanin-
-hidroksilaze (v. sl. 2-11), te povi{ena koncentra-
cija galaktoze i galaktoza-1-fosfata u bolesnika s
galaktozemijom koja nastaje zbog nedostatka
enzima galaktoza-1-fosfat-uridil-transferaze (sl.
3-47).
Nenormalno visoke koncentracije takvih me-
tabolita mogu aktivirati sporedne metaboli~ke
putove koji u zdravih osoba nisu aktivni. Produk-
ti takvih aktiviranih »nefiziolo{kih« reakcija mo-
gu izazvati niz nepo`eljnih u~inaka: zako~enje
neke tre}e biokemijske reakcije, ometanje prije-

98 PATOFIZIOLOGIJA
 3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula
nosa nekog va`nog metabolita kroz stani~nu
membranu i sl. Primjerice, visoka koncentracija
fenilalanina ili nekih »nenormalnih« metabolita
fenilalanina, kao {to su fenil-laktatna, fenil-ace-
tatna i druge kiseline, ometaju sintezu mijelina, a
time i mijelinizaciju ‘iv~anih vlakana u mozgu.
Visoka koncentracija galaktoze u galaktozemiji
pokre}e reakciju redukcije galaktoze u galaktitol
koji je uzrok nastanka katarakte u le}i djece s ga-
laktozemijom; pove}ana koncentracija galakto-
za-1-fosfata u jetrenim stanicama ko~i normalne
reakcije glukoneogeneze, pa se tako tuma~i na-
stanak hipoglikemije u djece s galaktozemijom.
U skupinu nasljednih enzimopatija s nakuplja-
njem supstrata pripadaju i lizosomske bolesti,
koje nastaju zbog mutacije {to zahva}a odre|enu
Slika 3-47. Shema metabolizma galaktoze, (A) u zdrave osobe,
(B) u osobe s galaktozemijom zbog mutacije enzima galakto-
za-1-fosfat-uridil-transferaze. Reakcija sinteze galaktitola i ga-
laktonske kiseline u zdravih je inaktivna; u osobe s galaktozemi-
jom nakuplja se supstrat zako~ene reakcije, u ovom primjeru
galaktoza-1-fosfat i retrogradno galaktoza. Galaktoza-1-fosfat
najvjerojatniji je uzrok o{te}enja hepatocita. Galaktitol i galak-
tonska kiselina, kao produkti sporednih, mutacijom aktiviranih
biokemijskih reakcija, uzrok su o{te}enja o~ne le}e i pojave ka-
tarakte, odnosno o{te}enja mozga.
3.6.1.
specifi~nu lizosomnu kiselu hidrolazu (v. pogl.
4.3.4.). Zbog toga bude zako~ena razgradnja spe-
cifi~nog supstrata koji se, zato {to je slabo topljiv,
sekundarno nakuplja u lizosomima. Lizosomi s
nagomilanim istalo`enim materijalom (npr. mu-
kopolisaharidom, glikoproteinom, oligosahari-
dom, lipidom i dr.) pove}avaju se, a to se klini~ki
o~ituje pove}anjem jetre, slezene ili miokarda.
Nakupljanje tvari koje se ina~e sintetiziraju (i
razgra|uju) u potpornim tkivima (mukopolisa-
haridi ili oligosaharidi) izaziva zadebljanje ko`e i
potko`nog tkiva. Katkad istalo`eni netopljiv ma-
terijal postaje izravno vidljiv (zamu}enje ro`ni-
ce). Zadebljanje meninga i cisti~ne tvorbe ispu-
njene mukopolisaharidima mogu ometati cirku-
laciju cerebrospinalnog likvora izazivaju}i op-
strukcijski hidrocefalus. Gomilanje nerazgra|e-
nog supstrata ometa stani~ne funkcije; primjeri-
ce, nakupljanje sfingomijelina ili cerebrozida u
mo`danim stanicama uzrok je demenciji u nekim
lizosomskim bolestima koje prete`no zahva}aju
‘iv~ano tkivo.
Poznato je vi{e tipova bolesti, od kojih je sva-
ka definirana poreme}ajem specifi~nog lizosom-
skog enzima. Te su bolesti dobile svoje nazive
prema kemijskoj naravi supstrata koji se nakuplja
u lizosomima. Najpoznatije skupine lizosomskih
bolesti jesu mukopolisaharidoze (glikaminogli-
kanoze), glikoproteinoze (oligosaharidoze), sfin-
golipidoze i glikogenoza tipa II.
3.6.1.2. Mutacije s poja~anom
katalizacijskom aktivno{}u enzima
Postoje mutacije enzima s poja~anom katalizacijskom
aktivno{}u koja uzrokuje bolest. Primjer je za to poseban
i rijedak oblik uloga (gihta) koji nastaje zbog poja~ane
aktivnosti enzima fosforibozil-pirofosfat-sintetaze uzro-
kovane mutacijom. Poja~ana aktivnost tog enzima poja-
~ava produkciju fosforibozil-pirofosfata (PRPP) i mokra-
}ne kiseline s njezinim talo`enjem oko zglobova, poja-
vom gihta, te poja~ano izlu~ivanje urata preko bubrega
(v. pogl. 7.4.1.3.).
3.6.2. Bolesti zbog mutacije
prijenosnika kroz stani~ne
membrane (kanalopatije)
Cisti~na fibroza, jedna od naj~e{}ih autosom-
no-recesivno nasljednih bolesti u bijelaca je para-
digmati~an primjer bolesti zbog mutacije protei-
PATOFIZIOLOGIJA 99
 3.6.2.
na-prijenosnika, u ovom primjeru prijenosnika
klorida kroz membranu epitelnih stanica. Pojav-
ljuje se u 1 na 5.000 pa ~ak do 1 na 2.000 novoro-
|en~adi.
Bolest je prikazana u poglavlju 2.3.1.3. kao
primjer vertikalne ras~lambe patogeneze od mo-
lekularnih poreme}aja do klini~kog o~itovanja.
Tek je godine 1989. otkri}e i potpuno rekon-
struiranje gra|e gena ~ija je mutacija odgovorna
za cisti~nu fibrozu omogu}ilo definiranje njego-
va produkta, proteina koji je ozna~en kao »cisti-
~no-fibroti~ki transmembranski regulator pro-
vodljivosti« (CFTR – prema engl. cystic fibrosis
transmembrane conductance regulator).
Po tome je cisti~na fibroza izvrstan primjer uspjeha
tzv. obrnute (reverzne) genetike, postupka kojim se razli-
~itim tehnikama molekularne genetike otkriva ustrojstvo
i klonira gen za odre|enu bolest prije nego {to je identifi-
ciran protein – produkt tog gena i prije nego {to je otkri-
vena njegova metaboli~ka funkcija. Prema tome, meto-
dom obrnute genetike istra`ivanje i spoznavanje odre|e-
ne monogenske bolesti ne ide uobi~ajenim smjerom od
klini~kog fenotipa, preko patofiziologije stanica do
identifikacije proteina-genskog produkta i na kraju tek
pronala`enja i otkrivanja gra|e samog gena, nego, u ta
dva posljednja koraka obrnutim redoslijedom (»rever-
zno«): na temelju prethodno de{ifrirane gra|e odgovor-
nog gena, primjenom genskog koda, teorijski se »na
papiru« (dedukcijom) izvede slijed aminokiselina u mole-
kuli proteina – produkta, te se potom utvrdi i njegova
biokemijska funkcija u stanici.
Gen CFRT smje{ten je na dugom kraku 7. kromoso-
ma, na lokaciji 31 {to se ozna~ava sa 7q31. To je jedan od
ve}ih dosad otkrivenih, rekonstruiranih i kloniranih ge-
na. Ukupna duljina gena zajedno s velikim nekodiraju}im
podru~jima (intronima) iznosi oko 250 kb. U normal-
nom, nemutiranom ili »divljem« genu, dio koji sudjeluje
u genskom zapisu (kodno podru~je) sastoji se od 27 egzo-
na ozna~enih brojevima 1–24, s time da {est egzona nosi
oznake 6a i 6b, 14a i 14b i 17a i 17b. Egzoni su me|usob-
no odijeljeni odgovaraju}im brojem introna. Ve}ina eg-
zona je duga~ka izme|u 50 i 250 parova baza (pb), osim
egzona 13 koji je najdulji sa 723 pb. Ukupna duljina
mRNA iz koje se prijevodom (translacijom) genskog ko-
da dobiva aminokiselinski niz iznosi 6.129 nukleotida,
pa se mo`e predvidjeti da produkt gena sadr`ava 1.480
aminokiselina.
Cisti~no-fibroti~ki transmembranski regulator
(CFTR) je protein koji je dobio ime po funkciji regulacije
prolaza klorida kroz stani~nu membranu. CFTR se sasto-
ji od pet molekularnih podru~ja (»domene«) (sl. 3-48).
Dva tzv. transmembranska hidrofobna podru~ja u-
metnuta su u lipidni dvosloj stani~ne membrane kroz ~iju
punu {irinu vijuga u tri puna zavoja {est intramembran-
skih segmenata. Druga su dva podru~ja hidrofilna, smje-
{tena na citoplazmatskoj povr{ini membrane; ona pove-
zuju ATP i njegovu hidrolizu s temeljnom funkcijom pri-
100 PATOFIZIOLOGIJA
3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula
jenosnika. Peto podru~je, tzv. podru~je R (R-domena),
regulacijsko podru~je s jakim elektri~nim nabojem i s ne-
koliko mogu}ih mjesta za fosforilaciju. Pretpostavlja se
da podru~je R regulira prolaz klorida kroz kanal {to je,
~ini se, glavna funkcija CFTR-a.
Gibanje kloridnih iona kroz stani~nu membranu po-
sredstvom CFTR-a (i u zdravih osoba) nema obilje`je ak-
tivnog transporta, nego zna~ajke prolaska kroz ionski
kanal, za {to u pravilu nije potrebna energija dobivena
hidrolizom ATP-a. Koja je onda funkcija podru~ja mole-
kule CFTR-a koja ve`u ATP? Postoje dokazi da hidroliza
ATP-a nije dodu{e potrebna za samo provla~enje klorida
kroz ionski kanal, nego je nu`na za otvaranje kloridnog
kanala utoliko {to se oslobo|enom energijom i pojavom
cAMP-a mijenja konfiguracija molekule CFTR-a: cAMP
aktivira proteinsku kinazu A, fosforilira se podru~je R,
pa se na odre|eni na~in mijenja konfiguracija molekule i
otvara kloridni kanal.
Sve epitelne stanice imaju na svojoj apikalnoj strani
nekoliko tipova neovisno reguliranih kloridnih kanala.
Jedni bivaju aktivirani promjenama volumena stanice,
drugi proteinskim kinazama ovisnim o Ca++, a tre}i, me-
|u koje pripada CFTR, reagiraju na cAMP. Epitelne sta-
nice bronha, znojnica i gu{tera~e bolesnika s cisti~nom
fibrozom ne mogu na poticaj cAMP-a aktivirati svoje lu-
~enje klorida.
Ve}ina mutacija na|enih u bolesnika s cisti-
~nom fibrozom (ukupno do sada otkriveno pre-
ko devetstotina) pripada u mutacije koje samo
neznatno mijenjaju gra|u molekule CFTR-a.
Mutacija ozna~ena s DF508 (sl. 3-48) na|ena
je u vi{e od 70% ispitanih bolesnika u srednjoeu-
ropskom pu~anstvu. Na proteinskoj razini izazi-
va gubitak aminokiseline fenilalanina na 508.
mjestu polipeptidnog lanca (sl. 3-49). Taj pore-
Slika 3-48. Ustroj cisti~no-fibroti~kog transmembranskog regu-
latora provodljivosti (CFRT). CFRT se sastoji od dva podru~ja
koja prolaze kroz membranu, dva podru~ja koja ve`u ATP (NBF)
i jednog regulacijskog podru~ja (R) koje se u~inkom cAMP vi-
{estruko fosforilira. Ozna~eno je mjesto DF508 mutacije.
 3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula
Slika 3-49. Mutacija D508F gena CFRT. Na slici je prikazan redo-
slijed nukleotida 504.–511. kodona u 10. egzonu normalnog i mu-
tiranog gena CF i redoslijed aminokiselina u odgovaraju}em
ulomku bjelan~evine cisti~no-fibroti~kog transmembranskog
regulatora provodljivosti (CFRT). Mutacija je delecija tre}eg nu-
kleotida 507. kodona i prvog i drugog nukleotida 508. kodona.
Nakon pomaka okvira ~itanja spomenutih kodona mijenja se re-
doslijed nukleotida 507. kodona ATC ® ATT, i gubi se 508. ko-
don, a okvir ~itanja vra}a se u normalnu fazu. Zamjena ATC ®
ATT je neutralna mutacija, jer oba kodona programiraju jednaku
aminokiselinu (izoleucin).
me}aj u gra|i CFTR-a remeti njegovo sazrijeva-
nje u endoplazmatskoj mre`ici uzrokuju}i ma-
njak CFTR-a na stani~noj membrani. ^injenica
da razli~ite mutacije imaju razli~ite u~inke na kli-
ni~ko o~itovanje bolesti, pokazuje da ve}ina mu-
tacija nema u~inak »sve ili ni{ta« nego puno
suptilnije i na vrlo specifi~an na~in mijenja funk-
ciju molekule, a time i o~itovanje bolesti na stani-
~noj i klini~koj razini. To ima veliko prakti~no
zna~enje jer najavljuje mogu}nost farmakolo-
{kog djelovanja na toj razini.
Druge nasljedne kanalopatije obra|ene su u
pogl. 4.1.1.
3.6.3. Bolesti zbog mutacije
strukturnih proteina
3.6.3.1. Nepotpuna osteogeneza
(osteogenesis imperfecta) –
primjer nasljedne pogrje{ke u
sintezi kolagena – obja{njenje
dominantnog naslje|ivanja
Ve}ina nasljednih metaboli~kih bolesti koje su
posljedica mutacije gena ~iji je produkt enzim,
naslje|uje se autosomno recesivno. Nasuprot to-
me, bolesti kao {to je npr. nepotpuna osteogene-
za, koje nastaju mutacijom strukturnih proteina,
kakav je npr. kolagen u kostima i drugim potpor-
3.6.2.
nim tkivima, naslje|uju se dominantno. I tu }e
sli~no kao i kod mutacija enzima, u heterozigot-
nog nosioca najmanje polovica sintetiziranog
proteina biti manjkava. Me|utim, za razliku od
mutacije enzima, preostala polovica neo{te}enog
strukturnog proteina u pravilu nije dostatna za
normalnu funkciju, tj. izgradnju normalnog ko-
{tanog tkiva. Stoga se ve}ina mutacija struktur-
nih proteina o~ituje i u heterozigota, pa je po
definiciji dominantno nasljedna.
Kolagen je strukturni protein, po apsolutnoj
koli~ini najzastupljeniji me|u svim proteinima u
organizmu (v. pogl. 25.1.). Poznato je najmanje
12 tipova kolagena, kojima je temeljna gradba
molekule zajedni~ka: trostruki heliks, tj. uzvojni-
ca s tri me|usobno spiralno isprepletena poli-
peptidna lanca.
Osobitost polipeptida kolagena jest ponavlja-
nje aminokiseline glicina na svakom tre}em mje-
stu lanca (repetitivni tripleti) po formuli glicin-
-X-Y, gdje X i Y ~esto (ali ne isklju~ivo) ozna~ava-
ju aminokiseline prolin i lizin koje su hidroksili-
rane. Slika 25-2. pojednostavnjeno prikazuje gla-
vne korake u biosintezi kolagena.
Kolagen tipa I je trimer koji se sastoji od dvaju
identi~nih polipeptidnih lanaca (ozna~enih s
a1(I)) koji je kodiran na 17. kromosomu i jednog
polipeptidnog lanca ozna~enog kao a2 koji je ko-
diran na 7. kromosomu; ustrojstvo kolagena tipa
I ozna~ava se prema tome kao (a1(I))2a2(I). Ko-
lagen tipa II, je trimer gra|en od triju identi~nih
polipeptida a1(II) kodiranih na kromosomu 12.
Zastupljen je prete`ito u hrskavici i staklastom ti-
jelu oka. Kolagen tipa III koji ulazi u gra|u ko`e,
arterija, uterusa i crijeva je trimer lanaca a1(III)
kodiranih na 2. kromosomu (v. tabl. 25-1).
Glavno obilje`je bolesti nazvane nepotpuna o-
steogeneza (osteogenesis imperfecta) jest pove}a-
na lomljivost kostiju, ali bolest zahva}a i druga
tkiva koja sadr`avaju puno kolagena tipa I kao
{to su ligamenti, tetive, fascije, bjeloo~nice i zu-
bi. Poznata su ~etiri klini~ka oblika nepotpune
osteogeneze, koji se ozna~avaju kao klini~ki tipo-
vi I–IV.
Nepotpuna osteogeneza tipa I naj~e{}i je ali i
najbla`i oblik. Naslje|uje se autosomno domi-
nantno. Bolesnici su normalnih tjelesnih razmje-
ra, ali trpe od ~estih lomova kostiju zbog bezna-
~ajnih povoda, imaju modre bjeloo~nice (zbog
tanke i prozirne gra|e), a mo`e se pojaviti pro-
PATOFIZIOLOGIJA 101
 3.6.3. 3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula

vodna gluho}a zbog me|usobnog sra{tanja slu-
{nih ko{}ica. Takva klini~ka slika upu}uje na
nasljedni nedostatak u gra|i kolagena tipa I, {to
je laboratorijski i dokazano.
Opisano je najmanje pedesetak razli~itih mu-
tacija gena koji kodiraju pro-a1(I) odnosno pro -
-a2(I) lance za tvorbu kolagena tipa I. Sve se te
mutacije o~ituju kao bolest – nepotpuna osteoge-
neza. Klini~ki fenotip ovisi o opse`nosti mutaci-
je, o lancu koji je zahva}en i o u~inku mutacije na
pona{anje molekule kolagena.
Sve mutacije kolagena koje su uzrok nepotpu-
ne osteogeneze imaju smanjenu stani~nu proiz-
vodnju prokolagena tipa I. Bla`i oblik bolesti,
kao {to je nepotpuna osteogeneza tipa I, nastaje
kad je mutacija samo smanjila koli~inu kolagena,
a da se pritom u citosolu stanica ne pojavljuju
lanci patolo{kog ustrojstva. To su mahom muta-
cije na granici introna i egzona koje smanjuju
sintezu za pro-a1(I) lanac. Bolest se o~ituje u he-
terozigota zbog toga {to pri smanjenju mogu}no-
sti sinteze kolagena za oko 50% preostala mogu-
}nost sinteze kolagena nije dostatna za odr`ava-
nje normalne gra|e i funkcije tkiva.
Te`i, rano letalni oblik bolesti (nepotpuna o-
steogeneza tipa II) o~ituje se ve} intrauterino pa
se djeca rode s brojnim prijelomima kostiju,
smanjena rasta i s jedva nazna~enom osifikacijom
lubanje, te pre`ive samo nekoliko tjedana.
Molekularna osnova toga tipa bolesti je u od-
re|enom smislu iznena|enje: mutacije koje se
klini~ki o~ituju kao tip I nepotpune osteogeneze
u potpunosti inaktiviraju jedan alel, pa je proiz-
vodnja njegova produkta potpuno obustavljena.
Nasuprot tome, u tipu II iste bolesti, posrijedi su
puno suptilnije to~kaste mutacije i delecije koje
dopu{taju proizvodnju polipeptida abnormalne
gra|e. U prvi se mah ~ini paradoksalnim da se
mutacije koje potpuno obustavljaju proizvodnju
jednog polipeptidnog lanca o~ituju bla`om klini-
~kom slikom (tipa I) od mutacija koje mijenjaju
ustrojstvo 50% proteina ~ija je proizvodnja me-
|utim kvantitativno zadovoljavaju}a. Obja{nje-
nje tog prividnog paradoksa treba tra`iti u feno-
menu tzv. »samoubojstva proteina« (sl. 3-50). U
tih bolesnika 50% sintetiziranih pro-a1-lanaca
bude normalno, a 50% lanaca nenormalno. Sla-
ganjem normalnih i nenormalnih a1-lanaca s a2-
-lancima slobodnom permutacijom u trostruke
helikse nastaju ~etiri tipa molekula prokolagena,
svaki zastupljen u pribli`noj relativnoj koli~ini
od 25%. Me|u njima je samo jedan tip (25%

Slika 3-50. Jedna mogu}nost obja{njenja dominantnog naslje|ivanja nasljednih bolesti potpornih tkiva. U bolesnika s im-
perfektnom osteogenezom tipa II (dominantno nasljedna bolest) jedan je od strukturnih gena za pro-a1(I) lanac u homolo-
gnom paru gena normalan, a drugi je skra}en zbog mutacije delecijom (pro-a1(I)s). Zbog toga u tih bolesnika 50% sintetiziranih
pro-a1(I) lanaca bude normalno, a 50% lanaca skra}eno, a time i nestabilno. Slaganjem normalnih i skra}enih pro-a1(I) lanaca zaje-
dno s pro-a2(I) lancima slobodnom permutacijom u trostruke helikse nastaju ~etiri tipa kolagenskih molekula. Me|u njima je samo je-
dan tip (ukupno 25% sintetiziranih molekula) normalan jer ne sadr`ava skra}eni, nestabilni pro-a1(I)s lanac, dok su ostala tri tipa (uku-
pno 75% sintetiziranih kolagenskih molekula) nestabilna, jer sadr`avaju bar po jedan ili ~ak i dva nestabilna, skra}ena pro-a1(I)s lan-
ca. Kona~an je rezultat da mutacija koja je zahvatila 50% sintetiziranih pro-a1(I) lanaca na kraju obezvrijedi 75% ukupno sintetiziranih
kolagenskih molekula. Time je obja{njena ~injenica da je mutacija izra`ena i u heterozigota – {to je, prema definiciji, obilje`je domi-
nantnog tipa naslje|ivanja.

102 PATOFIZIOLOGIJA
 3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula
ukupnog broja molekula) normalan (dva normal-
na a1-lanca i jedan a2-lanac), dok 75% sintetizi-
ranih molekula sadr`ava jedan ili ~ak dva patolo-
{ka lanca pa je takva molekula nestabilna, ma-
njevrijedna i brzo propada. Bitno je uo~iti da je
mutacija koja je zahvatila 50% sintetiziranih pro -
-a1-lanaca na kraju obezvrijedila 75% sintetizi-
ranih molekula kolagena. Taj se fenomen obez-
vrje|ivanja multimernih proteina ugradnjom ne-
normalnih polipeptidnih lanaca ozna~ava kao
»samoubojstvo proteina« i jedan je od razloga za
dominantno naslje|ivanje i osobito te{ku klini-
~ku sliku mutacija strukturnih proteina.
3.6.3.2. Marfanov sindrom – primjer
mutacije strukturnog gena za
kolagen umetanjem baza
Marfanov sindrom obilje`en je u bolesnika dugim,
tankim udovima, labavim ligamentima i zglobnim ~ahu-
rama, ektropijom le}e te dilatacijom i rupturom aorte.
Sva su nabrojena tkiva velikim dijelom gra|ena od kola-
gena tipa I. U jednom obliku Marfanova sindroma otkri-
vena je mutacija primarne gra|e pro-a2(I) kolagenskih
lanaca umetanjem (insercijom) 20 aminokiselina na C-
-terminalnom kraju. Ta je insercija poremetila suklad-
nost a2-lanca s a1-lancima, ~ime je ote`ano stvaranje
popre~nih sveza izme|u molekula, {to zna~i i stvaranje
fibrila.
3.6.3.3. Poreme}aji lizil-hidroksilaze u
Ehlers-Danlosovom sindromu tipa
VI – primjer mutacije enzima koji
sudjeluju u posttranslacijskoj
izmjeni kolagena
Ehlers-Danlosov sindrom skupina je mendelski na-
sljednih bolesti potpornih tkiva koje su u bolesnika klini-
~ki obilje`ene mlohavim zglobovima, promjenama na
ko`i, a u nekim oblicima i promjenama na o~ima, krvnim
‘ilama i kostima. Poznato je devet klini~kih tipova Ehlers-
-Danlosovog sindroma, koji se ozna~uju s I–IX.
Ehlers-Danlosov sindrom VI. tipa obilje`en je te{kim
izobli~enjima kostura i patolo{kim promjenama na o~i-
ma koje mogu uzrokovati i rupturu jabu~ice. Osnovni je
molekularni poreme}aj nedostatak enzima lizil-hidroksi-
laze koja sudjeluje u procesu posttranslacijskog sazrijeva-
nja prokolagena. Zbog toga nastaje kolagen tipa I koji
sadr`ava znatno manju koli~inu hidroksilizina od nor-
malne. Budu}i da je hidroksilizin potreban za stvaranje
~vrstih poprje~nih sveza me|u fibrilima zrelog kolagena,
vjerojatno je da je nedovoljna ~vrsto}a takvog kolagena
uzrok klini~koj slici.
3.6.3.
3.6.3.4. Ote`ano odcjepljivanje
N-propeptida u Ehlers-Danlosovu
sindromu tipa VII
Ehlers-Danlosov sindrom tipa VII obilje`en je jakom
mlohavo{}u zglobova u bolesnika tako da mogu nastati
i{~a{enja koljena i nenamjestiva i{~a{enja kukova.
U jednoj podvrsti toga sindroma, koja se ozna~uje
kao VII-B, otkriven je poreme}aj primarne gra|e proko-
lagena. Poreme}eno je ustrojstvo peptida pro-a2(I) u
podru~ju N-propeptida, to~no na mjestu na kojem djelu-
ju propeptidaze i odcjepljuju N-propeptid u procesu saz-
rijevanja kolagena.
U drugoj podvrsti istog sindroma, koja se ozna~uje
kao tip VII-A, tako|er je ote`ano odcjepljivanje N-pro-
peptida, ali ne zbog poreme}ene primarne gra|e samog
N-propeptida, nego zbog primarnog poreme}aja N-pro-
peptidaze. Tu je, dakle, mutiran gen za sintezu enzima
propeptidaze koja sudjeluje u posttranslacijskom sazrije-
vanju kolagena, ali je kona~an u~inak na ustrojstvo kola-
gena vrlo sli~an prethodnom, {to se i o~ituje vrlo sli~nom
klini~kom slikom.
3.7. Metode genske analize i
otkrivanja nasljednih
metaboli~kih poreme}aja
3.7.1. Ra{~lamba gra|e gena
Primjenom razli~itih postupaka ra{~lambe DNA mo-
gu}e je neposredno otkriti promjene ustrojstva DNA koje
su vezane za odre|ena patolo{ka stanja – nasljedne bole-
sti, zlo}udnu preobrazbu ili prisutnost virusne DNA.
Analiza gena temelji se na metodama molekularne gene-
tike, kao {to su cijepanje DNA, kloniranje DNA, sinteza
DNA-proba i hibridizacija.
3.7.1.1. Osnovne tehnike molekularne
genetike
Cijepanje DNA provodi se restrikcijskim endonu-
kleazama. Ti enzimi cijepaju DNA na to~no odre|enim
mjestima, na onima s karakteristi~nim slijedom nukleoti-
da (tabl. 3-14). Izborom razli~itih restrikcijskih endo-
nukleaza mogu}e je dobiti to~no odre|ene ulomke DNA,
pogodne za daljnji postupak.
Restrikcijske ulomke DNA mogu}e je povezati s DNA
bakteriofaga ili plazmida Escherichiae coli. Umno`ava-
njem bakteriofaga ili E. coli umno`ava se i unesena DNA
i tako nastaju klonovi od kojih svaki sadr`ava drugi nje-
zin ulomak. Postupak se naziva kloniranje DNA. Svi klo-
novi, koji sadr‘avaju cjelokupni genom, ~ine gensku
knji`nicu.
PATOFIZIOLOGIJA 103
 3.6.3.
Tablica 3-14. Djelovanje nekih restrikcijskih endonukleaza
Enzim* Redoslijed nukleotida DNA
na mjestu cijepanja
BamHI 5'. . . G G A T C C . . . 3'
3'. . . C C T A G G . . . 5'
EcoRI 5'. . . G A A T T C . . . 3'
3'. . . C T T A A G . . . 5'
MspI 5'. . . C C G G . . . 3'
3'. . . G G C C . . . 5'
* Nazivi su izvedeni iz naziva bakterija i oznaka bakterijskih
sojeva iz kojih su enzimi izolirani.
Da bismo prepoznali odre|eni dio DNA sa specifi-
~nim redoslijedom nukleotida, potrebno je imati odgova-
raju}i uzorak DNA – tzv. DNA-probu. DNA-proba jedno-
lan~ana je radioaktivno ili fluorescentno (obi~no s 32P)
ozna~ena DNA. Takva molekula DNA stupa u tijesan do-
dir s molekulom DNA koja ima komplementaran redosli-
jed baza (npr. T-A-G-C-T-A komplementaran je A-T-C-G-
-A-T …). Tako zbog interakcije komplementarnih redos-
lijeda baza me|u kojima se stvaraju vodikovi mostovi
nastaje hibridna, dvolan~ana DNA. Takvi se hibridi pre-
poznaju prema radioaktivnosti ili fluorescentnoj boji ug-
ra|enoj u DNA-probu.
DNA-probe mogu}e je prirediti na vi{e na~ina. Kad je
poznat redoslijed aminokiselina u proteinu koji odre|eni
gen kodira, mogu}e je sintetizirati razli~ito duge nukleo-
tidne lance koji odgovaraju odre|enim podru~jima gena
(jer pojedinoj aminokiselini odgovara odre|eni troslov
baza).
DNA-probu mogu}e je sintetizirati i polaze}i od
mRNA, koriste}i se enzimom obrnuta transkriptaza. Taj
enzim upotrebljava mRNA kao kalup za sintezu komple-
mentarne DNA (cDNA). cDNA se mo`e klonirati, ra-
dioaktivno ili fluorescentno ozna~iti, i tako dobiti veli-
ke koli~ine DNA-probe. Kao proba mo`e se upotrijebiti i
klonirana genska DNA.
Pojedine nukleotidne slijedove mogu}e je otkriti hi-
bridizacijom ozna~enom DNA-probom. Hibridizacija se
Slika 2-51. Hibridizacija upijanjem prema Southernu. Nakon {to se izolira DNA (1), ona se restrikcijskim endonukleazama pocijepa u
manje ulomke (fragmente) (2). Ti se ulomci elektroforezom na agaroznom gelu odvoje prema svojim molekularnim masama (3). Raz-
dvojeni se ulomci s agaroznog gela (a) prenesu na nitrocelulozni film (b) tako da se buga~icom (c) izazove upijanje pufera kroz gel
prema filmu (4). Nakon toga nitrocelulozni film s ulomcima DNA izvrgne se radioaktivno ozna~enoj (32P) DNA-probi, a zatim se autora-
diografijom odrede mjesta na kojima je do{lo do hibridizacije (6) i (7).
104 PATOFIZIOLOGIJA
3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula
mo`e provesti u otopini, na nekom nosa~u ili in situ kad
se tkivo ili kromosomi izlo`e DNA-probi. Naj~e{}i je
postupak hibridizacija upijanjem prema Southernu (engl.
Southern-blot hybridization) (sl. 3-51). Nakon izolacije
DNA i djelovanja restrikcijskih endonukleaza, restrikcij-
ski ulomci DNA razdvoje se elektroforezom u agaroz-
nom gelu po molekularnoj masi (duljini). Nakon toga se
prenesu na nitrocelulozni film, tako da se preko gela
postavi film, a preko filma buga~ica. Tijek pufera iz gela
preko filma u buga~icu prenese i ulomke DNA koji se ad-
sorbiraju na nitrocelulozni film. Film se zatim inkubira s
otopinom DNA-probe koja hibridizira s ulomcima DNA
koji imaju komplementaran redoslijed nukleotida. Hibri-
di se otkriju autoradiografijom, tako da se nitrocelulozni
film prisloni na fotografski koji zabilje`i radioaktivnost
DNA-probe odnosno fluorimetrijski, ako je DNA-proba
bila fluorescentno ozna~ena.
3.7.1.2. Otkrivanje mutacija
Krajnji cilj analize gra|e gena jest odre|ivanje potpu-
nog redoslijeda njegovih nukleotida ili otkrivanje pro-
mjena nukleotidnog redoslijeda u mutiranim genima.
Radi odre|ivanja potpunog slijeda nukleotida nu`no je
sekvencioniranje gena, {to je dugotrajan, slo`en i skup
postupak.
Ima niz postupaka koji omogu}uju djelomi~an uvid u
gra|u gena, uklju~uju}i i izmjene redoslijeda nukleotida.
Molekularna dijagnostika mutacija danas je ve} u redovi-
toj klini~koj primjeni. Za takve postupke potrebno je
10–20 mg DNA, a to je koli~ina koja se dobije iz leukoci-
ta sadr`anih u 10–20 mL krvi ili u stanicama istog volu-
mena amnionske teku}ine. Tako su otkrivene delecije
gena za a-globin u talasemiji ili za hormon rasta u poro-
di~nom manjku hormona rasta.
Primjenom restrikcijskih endonukleaza mogu}e je
odrediti redoslijed nukleotida na mjestima koja enzim ci-
jepa, jer je pojedini enzim specifi~an za taj redoslijed. Ka-
da mutacija izmijeni redoslijed na restrikcijskom mjestu
mijenja se duljina ulomaka koji nastaju djelovanjem enzi-
ma. To se upotrebljava npr. za dijagnostiku mutacije u ge-
nu za b-globin, koja rezultira hemoglobinom S i anemi-
Color profile: Generic CMYK printer profile
Composite Default screen

3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula 3.6.3.

jom srpastih eritrocita (sl. 3-52). Redoslijed nukleotida

na malom odsje~ku DNA mogu}e je odrediti hibridizaci-
jom s kratkim DNA-probama koje sadr`avaju 15–20 nuk-
leotida. Takve probe hibridiziraju samo kad je komple-
mentarnost u redoslijedu nukleotida potpuna; iz redosli-
jeda nukleotida probe mo`e se tada izvesti redoslijed
nukleotida u ispitivanom odsje~ku DNA.
Strukturni geni me|usobno su odijeljeni odsje~cima
DNA s nestalnim redoslijedom nukleotida (pobo~ne re-
gije). Stoga su varijabilna i mjesta djelovanja restrikcij-
skih endonukleaza, pa je duljina restrikcijskih ulomaka
pojedinih osoba u populaciji raznolika. Taj polimorfizam
duljine restrikcijskih ulomaka naslje|uje se prema Men-
delovim zakonima. ^esto je uz odre|enu duljinu restrik- Slika 3-53. Dijagnoza mutiranog gena za fenilalanin-hidroksila-
cijskog ulomka vezan odre|eni alel, pa se odre|ivanjem zu odre|ivanjem polimorfizma duljine restrikcijskih ulomaka
polimorfizma duljine restrikcijskih ulomaka DNA mo`e (izme|u strjelica). (A) Normalan gen za fenilalanin-hidroksilazu
otkriti je li u DNA sadr`an normalni ili mutirani gen. Ta- vezan je uz restrikcijski ulomak duljine 4 kb (= 4.000 parova
baza) dobiven enzimom HindIII, a mutirani gen za ulomak 4,2 kb
kve analize omogu}uju i prepoznavanje nosilaca mutira-
dug. (B) Ulomci se mogu odrediti s pomo}u hibridizacije upija-
nih gena (heterozigota) u kojih se, kad je svojstvo recesiv- njem prema Southernu (v. sl. 2-40) uz uporabu radioaktivno ozna-
no, bolest ne pojavljuje (sl. 3-53). ~ene klonirane DNA gena za fenilalanin-hidroksilazu. (I) DNA nor-
malnih osoba daje ulomak od 4 kb, (2) DNA heterozigota nosilaca
bolesti dva ulomka, od 4 kb i 4,2 kb, a (3) DNA homozigota bolesni-
3.7.1.3. Polimerazna lan~ana reakcija ka daje jedan ulomak dug 4,2 kb.
(PCR)
Otkri}e polimerazne lan~ane reakcije (engl. polyme-
rase chain reaction, PCR) u~inilo je preokret u analizi PCR-a jest poznavanje slijeda nukleotida dijela DNA koji
strukture gena. Ta reakcija omogu}ava da se in vitro se ‘eli umno`iti. Postupak te~e u tri faze koje se cikli~ki
umno`i odre|eni dio molekule DNA (dio gena) i to mili- ponavljaju (sl. 3-54). U otopinu DNA cjelokupnog geno-
jun puta u nekoliko sati. Na taj je na~in mogu}e otkriti ma dodaju se za~etnici, Taq-polimeraza te deoksiribo-
to~kastu mutaciju nekog gena DNA sadr`anu u jednoj nukleotidi. Za~etnici su oligodeoksiribonukleotidi koji
stanici, ili u uzorku krvi pokazati prisutnost jedne leuke-
mi~ne stanice ili stanice zara`ene HIV-virusom. Stanice
ne moraju biti svje`e, mogu}e je analizirati tkivo uklop-
ljeno u parafin ili DNA iz mumije. Preduvjet za primjenu

Slika 3-52. Dijagnoza mutacije u genu za b-lanac hemoglobina,

koja rezultira hemoglobinom S, s pomo}u restrikcijske endonu-
kleaze MstII. Na lijevoj su strani shematski prikazani restrikcijski
ulomci gena za b-globin hemoglobina A (HbA) i hemoglobina S
(HbS), a na desnoj od gore prema dolje redoslijedi nukleotida
specifi~ni za MstII, gdje N zna~i bilo koji nukleotid, a zatim re-
strikcijsko mjesto u HbA i mutacija u HbS. Dani su tako|er redni
brojevi aminokiselina i odgovaraju}i kodoni. MsII cijepa DNA gena
za b-globin HbA u dva restrikcijska ulomka, jedan dug 1.150 a
drugi 200 parova baza (pb). Mutacija u kodonu za {estu amino-
kiselinu (GAG®GTG, glu®val) mijenja restrikcijsko mjesto, ta-
ko da na tom mjestu MstII vi{e ne djeluje i nastaje samo jedan
ulomak, dug 1.350 pb.
Slika 3-54. Polimerazna lan~ana reakcija (PCR). 0 – po~etno
stanje s DNA u dvostrukoj uzvojnici. 1 – povi{enje temperature
na 90 °C uzrokuje odvajanje lanaca DNA. 2 – za~etnici (Z) pri
temperaturi od 50 °C hibridiziraju s odabranim komplementar-
nim redoslijedima nukleotida na lancima DNA. 3 – pri tempera-
turi od 70 °C Taq DNA-polimeraza sintetizira nove lance DNA po-
~ev{i od za~etnika. 4 – po~etak novog ciklusa PCR-a s udvostru-
~enim brojem lanaca.

PATOFIZIOLOGIJA 105

str105-106.prn
D:\patofiza-6izd\PATOFIZA01.vp
26. rujan 2005 14:34:36
Color profile: Generic CMYK printer profile
Composite Default screen
3.6.3.
sadr`avaju dvadesetak nukleotida u redoslijedima koji
specifi~no prepoznaju 3' kraj dijelova lanaca DNA koji se
‘eli umno`iti. Taq-polimeraza je DNA-polimeraza ter-
mofilne bakterije Thermus aquaticus koja ‘ivi u vru}im
vrelima. U prvoj fazi reakcije povisi se temperatura na 95
°C, do odvajanja lanaca DNA. U drugoj fazi temperatura
se snizuje na 50 °C da se hibridiziraju za~etnici s komple-
metarnim redoslijedima na molekuli DNA. U tre}oj fazi
povisuje se temperatura na 70 °C {to je optimalna za Taq-
-polimerazu. U toj fazi sintetizira se DNA, po~ev{i od za-
~etnika, brzinom od oko 20 nukleotida u sekundi. Novo-
sintetizirani lanci su komplementarni lancima na kojima
su hibridizirani za~etnici, a njihova duljina ovisi o traja-
nju sinteze. Sinteza se prekida s drugim ciklusom koji za-
po~inje s dvostrukim brojem lanaca kalupa za novu sinte-
zu. Tako se svakim ciklusom umno`ava koli~ina lanaca
izabranog dijela DNA u geometrijskoj progresiji. Primje-
nom razli~itih metoda mogu}e je s pomo}u PCR razliko-
vati normalnu od mutirane DNA, primjerice elektrofore-
ti~ki, ako se one razlikuju po molekularnoj masi. PCR se
mo`e primijeniti i za analizu mRNA. Prethodno se uz po-
mo} obrnute transkriptaze sintetizira cDNA, koja slu`i
kao kalup pri PCR.
3.7.1.4. Genska analiza s pomo}u DNA
mikropostroja
DNA mikropostroji (engl. DNA microarray) ili DNA
~ipovi omogu}avaju istodobnu analizu mutacija ili gen-
skog o~itovanja desetaka tisu}a gena. DNA mikropostro-
ji su staklene mikroskopske podlo`ne plo~ice na kojima
se nalaze pravilno raspore|ene tisu}e DNA proba. DNA
probe mogu biti sintei~ki oligonukleotidi s poznatim
nukleotidnim redoslijedom ili dijelovi gena. Kada DNA
mikropostroj do|e u doticaj s DNA koja je ozna~ena
fluorescentnom bojom, u slu~aju komplementarnosti
molekule DNA probe i fluorescentno ozna~ena DNA
hibridiziraju i na mjestima hibridizacije pojavi se fluore-
scencija. Za analizu mutacija koristi se umno`ena DNA
odre|enog gena, a za analizu genskog o~itovanja sinteti-
ziraju se cDNA molekule uporabom mRNA stanica koje
se analiziraju. Budu}i da se dobije podatak o o~itovanju
tisu}a gena u odre|enom tkivu govorimo o transkripcij-
skom profilu. Primjerice (sl. 3-55) pri poredbenoj analizi
transkripcijskog profila normalnih epitelnih stanica doj-
ke i stanica raka dojke, cDNA izvedena iz normalnih sta-
nica ozna~ena je zelenom, a cDNA iz stanica raka crve-
nom fluorescentnom bojom. Nakon hibridizacije boja
ozna~ava gene koji se o~ituju u normalnim odnosno zlo-
}udno promijenjenim stanicama, a intenzitet boje poka-
zuje intenzitet genskog o~itovanja. @uta fluorescencija
ozna~ava gene koji se o~ituju u objema vrstama stanica.
3.7.2. Prosudba kromosomskih
poreme}aja
Provodi se razli~itim citogeneti~kim metodama. U
stanicama koje se ne dijele mo`e se ispitivati spolni kro-
106 PATOFIZIOLOGIJA
str105-106.prn
D:\patofiza-6izd\PATOFIZA01.vp
26. rujan 2005 14:34:36
3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula
matin (Barrovo tjele{ce, bubnjarski {tapi}i ili heterokro-
matin). Kromosomi se ispituju u stanicama koje se dijele,
naj~e{}e u kultiviranim limfocitima periferne krvi ili u
stanicama ko{tane sr`i, fibroblastima i u stanicama am-
nionske teku}ine. Limfociti se potaknu na diobu dodat-
kom fitohemaglutinina, a nakon 65–72 sata doda se u
kulturu kolhicin da bi se mitoze zaustavile u metafazi.
Posebnim bojenjem mogu}e je na kromosomima prikaza-
ti razli~ito intenzivno obojene pruge i tako razlikovati ne
samo broj i veli~inu nego i detaljnu gra|u kromosoma.
3.7.3. Prosudba transkripcije i
translacije
Neposredna analiza genske ekspresije mogu}a je od-
re|ivanjem broja molekula specifi~ne mRNA koja na-
staje transkripcijom zadanog gena. To je mogu}e upora-
bom komplementarne radioaktivno ozna~ene cDNA, ko-
ja s odgovaraju}om mRNA tvori hibride, ili primjenom
PCR-a.
U~inci odre|enog gena mogu se ispitivati transfekci-
jom gena (v. pogl. 21) ili stapanjem stanica (v. pogl.
4.7.3.).
Biosintezu proteina mo`emo ispitivati mjerenjem
ugradnje radioaktivno ozna~enih aminokiselina u bjelan-
~evine. Takva se ispitivanja mogu izvoditi u bezstani~nim
sustavima koji sadr`avaju ribosome, mRNA, tRNA, ami-
nokiseline, energijske izvore i sve potrebne proteinske
dodatke. U takvim sustavima mo`emo potanko ispitivati
aktivnost njihovih pojedinih komponenata ili pojedinih
reakcija u procesu biosinteze bjelan~evina. Promjene br-
zine biosinteze proteina redovito su pra}ene promjena-
ma funkcionalne raspodjele ribosoma. Osnovni postu-
pak koji se primjenjuje u ispitivanju te raspodjele prika-
zan je na sl. 3-56.
3.7.4. Otkrivanje nasljednih
metaboli~kih poreme}aja
Temelji se na biokemijskim analizama tjelesnih teku-
}ina, stani~nih i tkivnih sastojaka ili stani~nih kultura.
Ovisno o tipu poreme}aja, mogu}e je otkriti povi{enje
koncentracije nakupljenog supstrata, manjak metabolita
ili smanjenje enzimske aktivnosti. U nekim je slu~ajevima
mogu}e otkriti mutirane bjelan~evine npr. abnormalni
hemoglobin ili izmijenjene enzimske molekule koje su iz-
gubile aktivnost ali su zadr`ale izvorne antigenske deter-
minante. Tada se mogu otkriti imunokemijskim metoda-
ma. Golem napredak dijagnostike nasljednih metaboli-
~kih poreme}aja ostvaren je mogu}no{}u analize gra|e
gena (v. prije).
Posebno va`no u otkrivanju, ranom lije~enju i pre-
venciji nasljednih poreme}aja aktivno je traganje za na-
sljednim metaboli~kim bolestima i prenatalna dijagnosti-
ka. Organiziranim testiranjem cijele populacije ili skupi-
 3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula 3.7.4.

na s visokim rizikom za pojavu nasljednih metaboli~kih
bolesti omogu}uje se rano otkrivanje tih poreme}aja i
primjena postupaka koji mogu sprije~iti ili ubla`iti njiho-
vo fenotipsko o~itovanje. Najbolji je primjer fenilketo-
nurija. Jednostavnim testom rasta bakterija mogu}e je u
mrlji novoro|en~etove krvi otkriti povi{enu koncentra-
ciju fenilalanina. Ona upozorava na fenilketonuriju i
omogu}uje otkrivanje djece koja se podvrgavaju detalj-
nom dijagnosti~kom postupku. Ranim otkrivanjem fenil-
ketonurije mo`e se na vrijeme (do 30 dana) uvesti pre-
hrana s ograni~enom koli~inom fenilalanina i tako posti-
}i gotovo normalan razvitak bolesne djece.

Slika 3-55. Usporedna analiza transkripcijskog profila normalnih epitelnih stanica dojke i stanica raka dojke s pomo}u DNA mikropo-
stroja. Iz odgovaraju}ih stanica izoliraju se mRNA molekule, te prirede cDNA molekule koje se ozna~e fluorescentnom bojom, zele-
nom iz normalnih stanica i crvenom (na slici plavo) iz stanica raka. Takve cDNA molekule izlo`e se hibridizaciji s DNA mikropostrojem
koji na staklenoj plo~ici ima pravilno raspore|en veliki broj DNA probe za gene koje se `eli analizirati. Nakon hibridizacije analizira se
fluorescencija DNA mikropostroja. Primjerice mjesto gdje hibridizira onkogen erb-B2 (v. pogl. 21.3.2.2.) fluorescira `arko crveno (na
slici plavo), pokazuju}i pove}ano o~itovanje tog gena u stanicama raka dojke.

PATOFIZIOLOGIJA 107
 3.7.4. 3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula

Slika 3-56. Ra{~lanjivanje ribosomske frakcije ultracentrifugiranjem kroz saharozni gradijent gusto}e. Mije{anjem dviju otopina razli-
~ite koncentracije (1) nastaje u epruveti otopina saharoze ~ija se koncentracija pove}ava od povr{ine prema dnu. Na takav gradijent
gusto}e nadsloji se (2) ribosomska frakcija i (3) centrifugira dovoljno sna`no i dugo (npr. 75.000 G 3 sata), tako da se u saharoznom
gradijentu ribosomske ~estice odijele prema sedimentacijskim koeficijentima. Nakon centrifugiranja saharozni se gradijent propusti
kroz fotometar, koji bilje`i apsorpciju ultravioletnog svjetla pri valnoj duljini od 260 nm, gdje je apsorpcijski maksimum RNA (4). Apsor-
pcijska krivulja prikazuje sedimentacijsku razdiobu ribosomskih ~estica u saharoznom gradijentu. Za detaljno ra{~lanjivanje mogu
se skupljati i pojedine frakcije gradijenta.

Prenatalna dijagnostika osniva se na ultrazvu~nom
pregledu ploda, fetoskopiji (izravno promatranje ploda),
punkciji amnionske teku}ine (amniocenteza) i biopsiji
korionskih resica. Biokemijske pretrage amnionske teku-
}ine mogu otkriti mnoge nasljedne i priro|ene poreme-
}aje. Stanice amnionske teku}ine mogu se kultivirati i
upotrebljavati za citogeneti~ku analizu ili biokemijske
pretrage. Novije metode omogu}uju analizu DNA izoli-
rane iz stanica dobivenih iz oko 20 mL amnionske teku}i-
ne ili biopsije korionskih resica.
Preimplantacijska dijagnostika provodi se na DNA
blastomere ljudskog zametka koji je nastao oplodnjom in
vitro, prije nego se zametak implantira u maternicu maj-
ke.

108 PATOFIZIOLOGIJA
 3 Poreme}aji gra|e i funkcije makromolekula 3.7.4.

Literatura
1. Dimauro S i sur. Mitochondrial DNA mutations in
human disease. Am J Med Genetics 2001; 106:
18-26.
2. Herman JG i sur. Gene silencing in cancer in associa-
tion with promoter hypermethylation. New Engl J
Med 2003; 349:2042-54.
3. Wolffe AP. The cancer-chromatin connection. Sci
Med 1999; july/August: 28-37.
4. Julien JP. Amyothropic lateral sclerosis: Unfolding
the toxicity of the misfolded. 2001; 104: 581-91.
5. Kricka LJ. Nucleic acid detection technologies-La-
bels, strategies and formats. Clin Chem 1999; 45:
453-8.
6. Hassold T i sur. To err (meiotically) is human: The
genesis of human aneuploidy. Nature Genet 2001; 2:
280-91.
7. Zhou BBS i sur. The DNA damage response: Putting
checkpoints in perspective. Nature 2000; 408:
433-9.
8. Maquart LE i sur. Quality control of mRNA fun-
ction. Cell 2001; 104: 173-6.
9. Khanna KK i sur. DNA double-strand breaks: Signa-
ling, repair and the cancer connection. Nature Genet
2001; 27: 247-54.
10. Maquat LE. Skiing toward nonstop mRNA decay.
Science 2002; 295: 2221-2.
11. Brivanlou AH i sur. Signal transduction and the con-
trol of gene expression. Science 2002; 295: 813-8.
12. Caceres JF i sur. Alternative splicing: Multiple con-
trol mechanisms and involvement in human disease.
Trends in Genet 2002; 18: 186-93.
13. Eckel RH i sur. The metabolic syndrome. Lancet
2005; 365:1415-28.
14. Varshavsky A i sur. The ubiquitin system and the
N-end rule pathway. Biol Chem 2000; 381:779-89.
15. Rappsilber J i sur. What does it mean to identify a
protein in proteomics. Trends Biochem Sci 2002;
27.74-8.
16. Ranish JA i sur. The study of macromolecular com-
plexes by quantitative proteomics. Nature Genetics
2003; 33:349-54.
17. Choudhury P i sur. Quality control of protein foldi-
ng: Participation in human disease. News Physiol Sci
1997; 12:162-6.
18. Merlini G i sur. Molecular mechanisms of amyloido-
sis. New Engl J Med 2003; 349:583-96.
19. Proud CG. eIF2 and the control of cell physiology.
Semin Cell Devel Biol 2005; 16: 3-12.
20. Li X i sur. NFkB-dependent signaling pathways. Exp
Hematol 2002; 30: 285-96.
21. Boyer TG i sur. Breast cancer susceptibility genes.
Sci Med 2002; May/June:138-49.

Preporu~ene elektroni~ke stranice

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/OMIM/ i http://www.rarediseases.org/ (skup podataka o nasljednim geneti~kim
bolestima);
http://www.expasy.ch/ (proteinska baza podataka SWISS-PROT);
http://hazelton.lbl.gov/-teplitski/alt/ (preradba glasni~ke RNA);
http://www.dir.niehs.nih.gov/dirlgm/repl.html (replikacija DNA).

PATOFIZIOLOGIJA 109
Poglavlje
4 Poreme}aji funkcije
subcelularnih tvorevina
Sadr`aj
4.1. Poreme}aji funkcije stani~ne membrane
(Z. Kova~) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111
4.1.1. Nasljedni poreme}aji . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112
4.1.2. Ste~eni poreme}aji . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114
4.1.2.1. Poreme}aji koje uzrokuju unutarnji ~imbenici 114
4.1.2.2. Poreme}aji koje uzrokuju izvanjski ~imbenici 116
4.1.3. Odnos membranskih poreme}aja i stani~ne
funkcije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117
4.2. Poreme}aji gra|e i funkcije mitohondrija
(S. Gamulin) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117
4.2.1. Poreme}aji DNA, ribosoma i diobe
mitohondrija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118
4.2.2. Stani~ni energijski naboj i funkcija
mitohondrija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120
4.3. Poreme}aji funkcije lizosoma (R. Ple{tina) . . . 121
4.3.1. Stani~na endocitoti~ka aktivnost . . . . . . . . . . . . 122
4.3.2. Sposobnost i brzina stapanja fagosoma s
lizosomom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123
4.3.3. Propusnost lizosomske membrane i aktivacija
lizosomskih enzima . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123
4.3.4. Nedostatnost specifi~nih lizosomskih enzima . . 124
4.3.5. Nakupljanje tvari u lizosomima . . . . . . . . . . . . . . 124
4.4. Poreme}aj funkcija ostalih stani~nih organela
(S. Gamulin) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125
4.4.1. Jezgra . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125
4.1. Poreme}aji funkcije
stani~ne membrane
Svojim biofizi~kim svojstvima membrane osiguravaju
organizaciju ‘ive materije u odvojene jedinice – stanice.
Membrane su gra|evni element stani~ne citoarhitektoni-
ke. Na njima i u njima doga|aju se biokemijski procesi
koji se o~ituju brojnim stani~nim funkcijama. Stani~na
membrana razdvaja stani~nu od izvanstani~ne teku}ine i
regulira njihove kvantitativne i kvalitativne odnose. Na
subcelularnoj razini membrane izgra|uju organele (en-
dosomi, lizosomi, Golgijev sklop i druge) i endoplazmat-
sku mre`icu, ~ime zajedno sa stani~nim mikrotubulima i
4.4.2. Poliribosomi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125
4.4.3. Endoplazmatska mre`ica . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126
4.5. Integralna reakcija stanice na ozljedu
(S. Krvavica i S. Gamulin) . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
4.5.1. Op}i obrasci reagiranja stanice na o{te}enje
(Z. Kova~) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
4.5.2. O{te}enje stanica nedostatkom kisika. . . . . . . . 130
4.5.2.1. Anaerobna glukoliza. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130
4.5.2.2. Popravljiva o{te}enja gra|e . . . . . . . . . . . . . . 131
4.5.2.3. Nepopravljiva o{te}enja gra|e . . . . . . . . . . . . 132
4.5.2.4. Postishemi~no o{te}enje stanica . . . . . . . . . . 134
4.6. Smrt stanice (Z. Kova~) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135
4.6.1. Patogenetske vrste smrti stanice . . . . . . . . . . . . 135
4.6.1.1. Membranska smrt stanice . . . . . . . . . . . . . . . . 135
4.6.1.2. Citoplazmatska smrt stanice . . . . . . . . . . . . . . 136
4.6.1.3. Jezgrena smrt stanice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137
4.6.2. Posljedice smrti stanice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140
4.6.3. Prirodni mehanizmi ubijanja klica i somatskih
stanica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141
4.7. Metode procjene funkcije subcelularnih
struktura (S. Gamulin i Z. Kova~) . . . . . . . . . . . 142
4.7.1. Metode in situ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142
4.7.2. Istra`ivanja u bezstani~nim sustavima . . . . . . . . 143
4.7.3. Stapanje somatskih stanica . . . . . . . . . . . . . . . . 143
Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145
mikrofilamentima pridonose fizikalnim gel-svojstvima
citoplazme. Na membranama se odigrava niz biolo{kih
stani~nih funkcija koje se mogu podijeliti kao u tablici
4-1.
Osim navedenih funkcija, membranske molekule i
membrane sudjeluju u stvaranju pobo~nih veznih sklopo-
va me|u susjednim stanicama. Time stanice oblikuju
funkcijski jednosloj, koji sudjeluje u razgrani~avanju tje-
lesnih prostora, i odr`avanju odgovaraju}ih funkcija na
tim jednoslojima. Primjerice, u bubre`nim kanali}ima
peritubularni je prostor odvojen od lumena me|usobno
povezanim stanicama epitela, ili se pobo~nim svezama
me|u hepatocitima oblikuju primarni ‘u~ni kanali}i. U
oblikovanju pobo~nih sveza sudjeluju zatvara~ka zona
111
 4.1.
Tablica 4-1. Biolo{ke funkcije membrane
1. Prijenos
odr`avanje osmoti~ke ravnote`e
op}a i selektivna difuzija metabolita i iona
nadzor sadr`aja iona i metabolita u stanici
2. Prepoznavanje
osjetni receptori (za svjetlo, miris, dodir, temperaturu, tlak,
okus)
receptori za ‘iv~ane prijenosnike
receptori za hormone
receptori za kemotaksijske agense
agregatogeni ~imbenici
povr{inski antigeni
apoptoti~ka tjele{ca (izra`aj fosfatidil-serina)
3. Prijenos obavijesti
‘iv~ani impuls
sinapti~ki prijenos
impuls na mi{i}noj membrani
4. Pokretljivost
stani~no gibanje
5. Diferencijacija i morfogeneza
stani~na agregacija i adhezija
dioba stanica
6. Stapanje stanica
izazvana fuziogenim proteinima, naj~e{}e virusnim
(lat. zonula occludens, engl. tight junction), i prijelazna
zona (lat. zonula adherens, engl. intermediate junction),
koja uklju~uje i dezmosome.
Na molekularnoj razini membrane su fluidni mozaik
membranskih glikoproteina u lipidnom dvosloju. Osnov-
na adhezijsko-organizacijska sila membrane hidrofobna
je interakcija izme|u gradivnih molekula. Hidrofobne
molekule u polarnom mediju (stani~na i izvanstani~na te-
ku}ina) u fiziolo{kim uvjetima zauzimaju termodinami-
~ki najpovoljniju orijentaciju, koja se morfolo{ki (u
elektronskom mikroskopu) o~ituje kao membranski
dvosloj. Pri tome hidrofilni dio molekule str{i prema iz-
vanmembranskom polarnom otapalu, a nepolarni dio
van der Waalsovim silama u unutra{njosti membrane
stvara sa susjednim nepolarnim molekulama ustroj mem-
brane. Konstantna biofizi~ka i biokemijska svojstva
(unutar odre|enih granica) op}i su preduvjet normalne
funkcije membrana. Znatnija odstupanja u sastavu, in-
tegritetu i biogenezi membrana osnova su nekih patofi-
ziolo{kih procesa odgovornih za o~itovanje bolesti na
razini klini~kih simptoma.
Poreme}aji funkcije stani~nih membrana mo-
gu se razvrstati u nasljedne i ste~ene, s tim da ste-
112 PATOFIZIOLOGIJA
4 Poreme}aji funkcije subcelularnih tvorevina
~eni mogu biti izazvani tjelesnim ili izvanjskim
~imbenicima.
4.1.1. Nasljedni poreme}aji
U stani~nim se membranama, posebice onima
endotelnih stanica i leukocita, mijenja izra`aj
molekula u sklopu vi{e fiziolo{kih pojava u orga-
nizmu, kao migraciji i utkivljenju stanica, stvara-
nju novih krvnih ‘ila (neovaskularizacija), te
reepitelizaciji. Promjene u izra`aju selektinskih,
integrinskih i drugih adhezijskih molekula sudje-
luju na razini me|ustani~nih dodira u svim pro-
cesima gdje se mijenjaju dodirne interakcije me-
|u stanicama (primjerice ateroskleroza, upala i
imunolo{ki procesi, te metastaziranje zlo}udnih
tumora). Pritom se, osim povr{inskih dodira, u
stanicama doga|aju odgovaraju}e promjene (pri-
jenos signala, izra`aj nekih gena itd.). Disfunkci-
je tih sustava o~ituju se specifi~nim sindromima
(v. pogl. 16.9.).
Odr`avanje elektrolitskih transmembranskih
koncentracijskih razlika u stanici va`na je fizio-
lo{ka pojava na kojoj se temelje brojne funkcije
stanice i tkiva, kao prijenos signala u ‘ivcima, po-
buda senzora, pobuda mi{i}ne kontrakcije, te iz-
bacivanje citoplazmatskih zrnaca (tabl. 4-1).
Odr`avanje tih gradijenata ovisi ne samo o aktiv-
nom prebacivanju elektrolita, ve} i o propusnosti
selektivnih i neselektivnih kanala, te o propusno-
sti samog membranskog lipidnog dvosloja. Kon-
centracijski gradijenti elektrolita sudjeluju u ge-
nezi elektrofiziolo{kih pojava na stani~noj mem-
brani. Utjecaj pojedinih elektrolita na vrijednost
membranskog potencijala shematski je prikazana
u slici 4-1.
Promjene aktivnosti pojedinih kanala sudje-
luju u patogenezi brojnih nozolo{kih skupina, a
klini~ki se o~ituju veoma heterogeno. U tablici
4-2. navedeni su nasljedni poreme}aji ionskih ka-
nala koji sudjeluju u pojedinim bolestima kao
klju~ni patogenetski ~imbenik. Tkivni izra`aj po-
jedinog ionskog kanala, narav disfunkcije kanala
nastale nozogenom mutacijom, te aktivnost pa-
ralalelnih istofunkcijskih kanala odre|uju klini-
~ko pojavljivanje bolesti ili sindroma. Primjerice,
poreme}aji kalijskih kanala sudjeluju u nasljed-
noj hiperinzulinemi~noj hipoglikemiji novoro-
|en~adi, te sindromu dugog QT-intervala (QT1),
 4 Poreme}aji funkcije subcelularnih tvorevina 4.1.1.

a poreme}aji natrijskih kanala sudjeluju u pato- Patofiziologija bolesti s pogrje{kama membranskih

genezi hiperkalijemijske periodi~ne kljenuti ske- transportnih funkcija (tabl. 4-3) obra|ena je u drugim
poglavljima.
letnih mi{i}a, sindromu pseudohiperaldostero-
nizma, te sindromu dugog QT (LQT3) (usporedi
pojedine sindrome u tablici 4-2).
Nepravilnosti stani~ne membrane smanjuju
fleksibilnost eritrocita, s posljedi~nim br`im od-
stranjenjem iz krvotoka i skra}enjem prosje~no-
ga ‘ivotnog vijeka. U tablici 4-3 navedene su
neke nasljedne abnormalnosti eritrocitne mem-
brane. Osim promijenjenog oblika stanica, u tim
je stanjima smanjen otpor osmoti~kom optere}e-
nju, a uo~ljiva je i manje ili vi{e izra`ena klini~ka
slika anemije. Manjak ili nepravilna gradba spek-
trina (koji u membrani ~ini 20–25% svih mem-
branskih proteina), i smanjen sadr`aj lipida u
membrani primarni su molekularni poreme}aji u
nasljednoj sferocitozi. Takve su stanice propusni-
je za Na+, a to uzrokuje kompenzacijsko povi{e-
nje metabolizma glukoze da bi se osigurala do-
voljna koli~ina ATP-a za ispravljanje nastale elek-
trolitske neravnote`e. Stanice su kuglaste i imaju
manji omjer povr{ine i volumena, {to ih ~ini krh-
kijim pri velikim mehani~kim zahtjevima sle-
zenskog filtriranja. Sferociti se dulje zadr`avaju u
mre`astom labirintu crvene pulpe, gdje uz rela-
tivni nedostatak glukoze nastaje energijski ma-
njak {to pogor{ava promet iona. Stani~na se
funkcionalna gibljivost (plasti~nost) smanjuje i
oni postaju plijen makrofagne fagocitoze (v.
pogl. 26.1.1.5.)
U nasljednoj eliptocitozi nejasno molekularno o{te-
}enje odgovorno je za neobi~an oblik stanice. Kao pri-
marni uzrok opisuju se nepravilna razdioba kolesterola u
membrani i nepravilna raspodjela hemoglobina unutar
stanice. Patogeneza razaranja eritrocita u krvotoku bila
bi sli~na onoj u sferocitozi.
Nasljedna akantocitoza obilje`ena je priro|enim ne-
dostatkom apolipoproteina B, obveznog sastojka hilo-
mikrona, LDL i VLDL. Patogeneza nepravilnog oblika i
drugih biofizi~kih svojstava nije endogena, eritrocitna,
nego je vjerojatno posljedica abetalipoproteinemije i pa-
tolo{kog metabolizma kolesterola i fosfolipida (v. pogl.
6.2.1.).
Slika 4-1. Zbirni prikaz doprinosa membranskih ionskih kanala i
Nasljedna piropoikilocitoza pokazuje nestabilnost ionskih koncentracijskih gradijenata elektrofiziolo{kim pojava-
membrane pri povi{enim temperaturama, {to se pripisuje ma na stani~noj membrani. Razlika potencijala (membranski
nepravilnom ustrojstvu dijela citoskeleta. potencijal) nastaje kao posljedica svih prikazanih pojava (trans-
Nasljedna stomatocitoza obuhva}a heterogenu sku- membranskih gradijenata, propusnosti kanala, elektri~nih gra-
pinu poreme}aja membranske funkcije s nepoznatim pri- dijenata). Patogenetski doprinosi pojedinih ionskih kanalnih po-
marnim molekularnim o{te}enjem. Postoje znatne razli- grje{aka {ire su opisani u tablici 4-2. Simbolom (a) ozna~ena su
mjesta elektrofiziolo{kih poreme}aja, a simbolom (b) mjesta po-
ke u ionskim prijenosima i stani~nim koncentracijama io-
reme}aja s kumulacijskim posljedicama.
na te osjetljivosti stanica na osmoti~ko optere}enje.

PATOFIZIOLOGIJA 113
 4.1.2. 4 Poreme}aji funkcije subcelularnih tvorevina

Tablica 4-2. Nasljedne bolesti ionskih membranskih kanala o~ituju se vrlo heterogenom skupinom klini~kih sindroma odnosno
bolesti

Ionski kanala Smje{taj gena Na~in Nozogena mutacija Klini~ki sindrom ili bolest
na kromosomu naslje|ivanja
CFTR (epitelni kloridni kanal) 7q ARb delF508 (u 70% bolesnika, Cisti~na fibroza
(1.480) > 450 mutacija)
SUR1 (pankreasni K+-kanal) 11p15.1 AR Delecija NBD2 (vezivne Obiteljska trajna hiperinzulinemi~na
(1.582) domene za ATP) hipoglikemija novoro|en~adi
ClCN5 (bubre`ni kloridni kanal) Xp11.22 X-vezano 1 delecija, 14 to~kastih Hiperkalcijuri~na nefrolitijaza
(746) mutacija (Dentova bolest)
ENaC (epitelni natrijev kanal) AR Liddleov sindrom (nasljedna hiper-
tenzija, pseudoaldosteronizam)
a-podjedinica (1.420) 12p ?
b-podjedinica (640) 16p R546-STOP, P616L
g-podjedinica (649) 16p Skra}enje c-kraja molekule
KVLQT1 (sr~ani kalijski kanal) 11p15.5 ADb 1 intragenska delecija, 10 Sindrom aritmije LQT1
(581) to~kastih mutacija
HERG (sr~ani kalijski kanal) 7q35-36 AD 2 intragenske delecije Sindrom aritmije LQT2
(1.159) 5 to~kastih mutacija
SCN5A (sr~ani natrijski kanal) 3p21-24 AD delKPQ 1505-7, N1325S, Sindrom aritmije LQT3
(2.016) R1644H
ClCN1 (CL-kanal skeletnih 7q35 AR D136G, F413C, R496S Beckerova generalizirana miotonija
mi{i}a) (988)
SCN4A (Na+-kanal skeletnih 17q23-5 AD T698M, T704M, M1585V, Hiperkalijemi~na periodi~na kljenut
mi{i}a) (1.836) M1592V
CACNL1A3 (Ca++-kanal 1q31-2 AD R528H, R1239H Hipokalijemi~na periodi~na kljenut
osjetljiv na dihidropin) (1.873)
RgR1 (Ca++-kanal osjetljiv na 19q13.1 AD G341R, G2433R Maligna hipertermija
rianodin) (5.032)
CLCN1 (CL–-kanal skeletnih 7q35 AD D136G, G230E, I290M, Thomsenova kongenitalna
mi{i}a) (988) P480L miotonija
a
Brojevi u zagradama ovoga stupca ozna~avaju broj aminokiselina u pripadnoj bjelan~evini – ionskom kanalu.
b
Kratice: AR – autosomno recesivno, AD – autosomno dominantno, del – delecija.

4.1.2. Ste~eni poreme}aji U postupku oksidativne fosforilacije u mito-

4.1.2.1. Poreme}aji koje uzrokuju unutarnji
~imbenici
Odr`avanje citoskeleta i pobo~nih sveza sa su-
sjednim stanicama ovisno je o dotoku energije.
Histoarhitektonika stani~nog jednosloja odre|u-
je stani~nu biokemijsku i funkcijsku asimetri-
~nost, pri ~emu se na njima razlikuju bazalni i
apikalni dio (funkcijska »polarizacija« stanice).
Raspad pobo~nih sveza s gubitkom funkcijske
polarnosti susre}e se u hipoenergozama (pri-
mjerice u akutnom zatajenju bubrega, v. pogl.
30.2.3. ), pri velikom povi{enju intraluminalnog
tlaka (ileus), te pri djelovanju bakterijskih enzi-
ma i toksina (tabl. 4-6).
hondrijima se 2–4% molekula kisika u fiziolo-
{kim uvjetima nepotpuno reducira, ~ime nastaju
slobodni radikali kisika. U stanjima s pove}anom
proizvodnjom kisikovih ili drugih radikala (ioni-
zacijska ozra~enja tkiva, hiperoksije, posthipo-
ksi~na reoksigenacija, poreme}aji prijenosa elek-
trona u mitohondrijima) ili smanjenim uklanja-
njem radikala (sni`ena stani~na koncentracija
glutationa, mutacije superoksid-dismutaze, v.
pogl. 11.9.) slobodni radikali mogu izazvati veli-
ke patofiziolo{ke promjene.
Radikali reagiraju s endogeno dostupnim mo-
lekulama, mijenjaju}i njihovu gra|u. Vi{estruko
nezasi}ene masne kiseline u membranskim fosfo-
lipidima ~est su supstrat nastalih radikala. Reak-
cija polienih lipida s aktivnim kisikom naziva se

114 PATOFIZIOLOGIJA
 4 Poreme}aji funkcije subcelularnih tvorevina
Tablica 4-3. Klini~ki sindromi s nasljednim poreme}ajem
funkcije membrana
Bolesti s promjenama biofizi~kih svojstava eritrocita
nasljedna eliptocitoza
nasljedna ferocitoza
nasljedna piropoikilocitoza
nasljedna akantocitoza
nasljedna stomatocitoza
Bolesti s pogrje{kama membranskog prijenosa
obiteljska hiperkolesterolemija
cisti~na fibroza
Hartnupova bolest
nasljedna bubre`na tubularna acidoza
bubre`na glukozurija
cistinurija
nasljedna gu{avost s poreme}ajem transporta joda
malapsorpcije pojedinih aminokiselina (metionin, triptofan)
malapsorpcije pojedinih monosaharida (glukoza, galaktoza)
lipidnom peroksidacijom. Valja istaknuti da se
aktivan kisik stvara u hipoksi~nim, ali tako|er i u
hiperoksi~nim uvjetima. U hipoksi~nim uvjetima
stvaranje aktivnih radikala i lipidna peroksidaci-
ja bivaju potaknute suvi{kom davatelja elektrona
(reducirani prijenosnici respiracijskog lanca), a
pri hiperoksiji suvi{kom primatelja elektrona
(molekularni kisik).
Lipidnom peroksidacijom u stani~nim mem-
branama nastaju promjene koje su odgovorne za
mikropatolo{ka i makropatolo{ka o{te}enja. Na
molekularnoj razini peroksidacija lipida mijenja
mikrookoli{ membranskih bjelan~evina, ~ime se
mijenja njihova enzimska funkcija, ili funkcija
stvaranja transmembranskih kanala. Drugo, eks-
tenzivnom peroksidacijom fosfolipida u hidro-
fobni sloj membrane unose se hidrofilni (polarni)
elementi s posljedi~nim preustrojstvom membra-
ne i potencijalnim stvaranjem lipidnih kanala i
pove}anjem ionske propusnosti. Tre}e, razgradni
produkti fosfolipidnih hidroksiperoksida kemij-
ski reagiraju s proteinskim postrani~nim amino-
skupinama i utje~u na njihovu funkciju. Posljedi-
ce su najo~itije kad nastane blokada sulfhidrilnih
skupina koje su ~esto u aktivnom sredi{tu enzi-
ma.
O~ito je da hipoksija i hiperoksija u stanici
mogu uzrokovati znatnu disfunkciju membrana.
Organizam normalno ima niz antioksidacijskih
sustava koji za{ti}uju membrane od pogibeljnog
djelovanja kisikovih radikala. Kao prirodni an-
4.1.2.
tioksidansi u stanici djeluju a-tokoferol, stero-
idni hormoni, vitamin C, ubikinon, alifatski al-
koholi i glutation-peroksidaza. Stvarno patolo-
{ko o{te}enje nastaje kad se istro{e svi antioksi-
dacijski sustavi i peroksidacija se po~ne odvijati
na polienim membranskim fosfolipidima. Taj je
patogenetski mehanizam bar dijelom odgovoran
za o{te}enja u ishemi~nim i infarktnim stanjima
(v. odjeljak 5).
U tablici 4-4 istaknuta je perforacija membra-
ne kao jedan od uzroka disfunkcije membrana.
Perforiranje stani~ne membrane djelotvoran je
mehanizam razaranja ciljnih stanica kojim se u
svojoj izvr{noj fazi koristi imunosni sustav.
Ostvarena {iroka komunikacija izme|u stani-
~nog i izvanstani~nog prostora omogu}uje slo-
bodnu ionsku difuziju i nestanak koncentracij-
skih i elektrokemijskih gradijenata, {to uzrokuje
ne samo disfunkciju nego i smrt stanice. Kad je
aktiviran sustav komplementa, njegove podjedi-
nice C5b, C6, C7, C8 i C9, stvaraju spontano am-
fifilni molekularni kompleks koji sjeda u mem-
branu i poput tunela ostvaruje spoj stani~ne i iz-
vanstani~ne teku}ine (v. pogl. 11.2.2.).
Citotoksi~ne stanice (izvr{ni CD8+ limfociti
T, prirodnoubila~ke – NK) uni{tavaju ciljne sta-
nice s pomo}u perforinskog sklopa. Te stanice u
zrncima sadr`avaju perforin, glikoprotein gra-
|evno sli~an C9 molekuli komplementa (sadr-
`ava 53 aminokiseline i ima M r oko 70 ´ 103).
Nakon {to citotoksi~na stanica prepozna ciljnu
stanicu, izbacuje perforin koji se polimerizira u
perforinski sklop. Na membrani ciljne stanice
perforinski sklop stvara pore ~iji promjer ovisi o
stupnju polimerizacije perforina. Primjerice, di-
meri stvaraju pore promjera 0,1 nm, a polimeri
Tablica 4-4. Endogeni uzroci membranskih disfunkcija
Velika odstupanja parcijalnog tlaka kisika
posthipoksi~na reoksigenacija
hiperoksija
Perforacija stani~ne membrane
aktiviranim sustavom komplementa
perforinskim sklopom
Nakupljanje metaboli~kih produkata
kristali mokra}ne kiseline u patogenezi uloga (gihta)
PATOFIZIOLOGIJA 115
 4.1.2. 4 Poreme}aji funkcije subcelularnih tvorevina

od 20 molekula perforina otvaraju transmem- gene klice djelomi~no je razja{njena patofiziolo-

branske kanale {irine oko 15 nm.
Kroz nastala o{te}enja (pore) membrane veli-
ke unutarstani~ne molekule navla~e vodu, {to uz-
rokuje edem stanice i na kraju njezinu potpunu
dezintegraciju.
U hiperuricemi~nim stanjima mokra}na se ki-
selina kristalizira u trnaste kristale mononatrije-
vog urata. Fagociti endocitiraju kristale, {to mo-
`e dovesti do labilizacije lizosomske membrane i
klini~ke slike uloga (gihta) (v. odjeljak 3.).
Poreme}aji membrana zlo}udno promijenje-
nih stanica opisani su u poglavlju 21.
4.1.2.2. Poreme}aji koje uzrokuju izvanjski
~imbenici
U stani~noj membrani postoje molekule koje
slu`e kao receptori za neke biolo{ke ~imbenike i
njihove produkte, ~ime membrane sudjeluju u
patogenezi bolesti uzrokovanih tim ~imbenici-
ma.
Tkivna raspodjela receptora obja{njava hi-
stotropizam unutarstani~ne klice. Za neke pato-
{ka podloga unutarstani~nog naseljavanja. Pri-
mjerice, Plasmodium vivax infestira samo eritro-
cite pozitivne za Duffyjev antigen. U tablici 4-5.
razvrstani su infektivni ~imbenici za koje se de-
taljnije zna molekularni mehanizam tkivnog tro-
pizma. Membranske molekule u tim tkivima, ko-
je ina~e obavljaju vlastitu fiziolo{ku zada}u, pri
susretu s klicom slu`e kao receptori za njezin ulaz
u stanicu. Ulaskom klice u stanicu stvoreni su
uvjeti njezinog mno`enja i kolonizacije tkiva.
Istodobno disfunkcija doma}inske stanice dovo-
di, izravno i posredno, do simptomatskog o~ito-
vanja infekcije. Stoga je receptorska razina inte-
rakcije s doma}inovim tkivima klju~ni korak u
patogenezi disfunkcije organa zara`enog pojedi-
nom unutarstani~nom klicom.
Neke fiziolo{ke membranske molekule slu`e
kao receptori za toksine koji su u organizmu na-
stali bilo raspadom klica (endotoksini) ili djelat-
nim lu~enjem toksina iz ‘ivih mikroorganizama u
udaljenim ‘ari{tima (egzotoksini). Kru`e}i izvan-
stani~nim tjelesnim teku}inama toksinske mole-
kule dospijevaju do membranskih receptora pre-
ko kojih izazivaju disfunkciju tkiva.

Tablica 4-5. Stani~ne membranske molekule slu`e kao ulazni receptori za infektivne unutarstani~ne ~imbenike

Zarazna klica Stani~na membranska Tkivna raspodjela Ligandna molekula na

molekula receptorske molekule mikroorganizmu

HIV-1a CD4 – limfociti CD4+ gp 120

– makrofagi
Rinovirusi ICAM-2b – imunopredo~ne stanice, fibroblasti, NUc
epitel nazofarinksa
Yersinia species integrin – epitel crijeva invazin
Virus Lyssa acetilkolinski receptor – skeletni mi{i} membranski glikoprotein
– periferni `ivci virusa
Virus Epstein-Barr CD21 (CR2 receptor, – zreli limfociti B NU
C3d podjedinica komplementa)
Virus Polio integralni membranski protein – epitel orofaringealne sluznice NU
imunoglobulinske genske skupine, – Peyerove plo~e
Mr 43–45 ´ 10 3
– motori~ni neuroni S@S
Virus limfocitnog glikozilirani membranski protein, – fibroblasti GP-1 glukoprotein
koriomeningitisa Mr 120–140 ´ 103 – epitelne stanice
Virus influenze A sijalooligosaharidd glikoforina – epitel di{nih putova NU
– eritrociti
a
HIV-1 – Human Immunodeficiency Virus-1, virus ~ovjekove ste~ene imunonedostatnosti tip 1.
b
ICAM-1 – Intracellular Adhesion Molecule-1, me|ustani~na vezna molekula tip 1 je protein od 95 kD, koji obna{a fiziolo{ku ulogu li-
ganda za LFA-1.
c
NU – nije utvr|en molekularni identitet.
d
Vezivanje je specifi~no na NeuAca2-3Ga1b1-3Ga1NAc sijalooligosaharid.

116 PATOFIZIOLOGIJA
 4 Poreme}aji funkcije subcelularnih tvorevina
U tablici 4-6 sabrani su podatci o mehanizmi-
ma putem kojih pojedini bakterijski toksini po-
kre}u specifi~ne patogenetske slijedove.
Egzogeno unesene tvari mogu djelovati na
gra|u i funkciju membrana. Interakcijom s mem-
branom amfifilne molekule lijekova mogu mije-
njati oblik stanice. Anionske amfifilne molekule
(npr. indometacin, salicilati, barbiturati, biliru-
bin) izazivaju ehinocitozu eritrocita. Kationske
amfifilne tvari (npr. fenotiazini, lokalni anesteti-
ci i antihistaminici) izazivaju stomatocitozu. Ti
su u~inci vidljivi ve} pri milimolarnim koncen-
tracijama spomenutih spojeva. Razli~it transfor-
macijski u~inak kationskih i anionskih lijekova
obja{njava se selektivnim usjedanjem amfifilne
molekule lijeka u lipidni dvosloj membrane. Ka-
tionske molekule smjeste se u unutra{nji (cito-
plazmatski) lipidni sloj, a anionske u vanjski.
4.1.3. Odnos membranskih
poreme}aja i stani~ne funkcije
Disfunkcija stanice o~ituje se poja~anjem,
smanjenjem ili prekidom normalne funkcije ne-
kog tkiva. U tablici 4-3. navedene su patofizio-
lo{ke posljedice primarne membranske disfunk-
cije, s njihovim klini~kim o~itovanjem u nekim
bolestima. Organotropnost nekog ~imbenika
Tablica 4-6. Bakterijski toksini djeluju na stanice doma}ina preko membranskih receptora
Toksin Receptor
Tetanusni neurotoksin GD1b GT1, GD1, GM1a
Botulinski toksini A, B i E neutvr|en, ali je osjetljiv
na sijalidazu
Kolerin enterotoksin GM1
Enterotoksin E. coli GM1
d
Endotoksini G(–) i nekih CD14
G(+) bakterijac
a
Poredak ozna~ava me|uodnos receptorskog afiniteta za otrov, od vi{eg prema ni`em.
b
S@S = sredi{nji ‘iv~ani sustav.
c
CD14 = membranski protein od 55 kD izra`en na stanicama monocitne loze a na membranu vezan lipidnim fosfoinozitolnim sidrom.
d
G(–) = bakterije koje se ne boje Gramovom bojom, G(+)=bakterije koje se boje Gramovom bojom.
4.1.2.
(ako postoji) dijelom je posljedica tkivne raspo-
djele receptora za nj. Daljnje posljedice dis-
funkcije nekog tkiva u odnosu prema cijelom or-
ganizmu ovise o stupnju i vremenu disfunkcije
toga tkiva, njegovoj sposobnosti regeneracije i
oporavka funkcije, kao i o njegovoj primarnoj za-
da}i u organizmu (usporedi, primjerice, posljedi-
ce poliomijelitisa s prolaznom bakterijskom dija-
rejom).
Nepovratni poreme}aji membrane mogu iza-
zvati smrt stanice (v. odjeljak 6). Primjerice, per-
foracija stani~ne membrane ili membrane cito-
plazmatskih tjele{aca svojom disfunkcijom uzro-
kuje membransku odnosno citoplazmatsku smrt
stanice.
4.2. Poreme}aji gra|e i funkcije
mitohondrija
Mitohondriji su stani~ni energijski generato-
ri, pa je stoga njihov rad neobi~no va`an za pra-
vilno odvijanje bezbrojnih stani~nih funkcija.
O{te}enja mitohondrijskih funkcija smanjuju
energijsku proizvodnju. Kad se ona smanji na
energijski prag, tj. kriti~nu razinu nu`nu za funk-
ciju stanica, o~ituju je poreme}aji stani~nih funk-
cija, a potom i njihova ustroja.
Patogenetski u~inak u stanici
nepovratno ko~i predsinapti~ki i postsinapti~ki prijenos u S@S-ub, osobito
u kralje`ni~noj mo`dini i malom mozgu, {to se o~ituje kao spasti~na pare-
za i konvulzije
nepovratno ko~i acetilkolinsko opu{tanje na presinapti~kim zavr{etcima
‘iv~anomi{i}nih plo~a, autonomnih ganglija i parasimpati~kih ‘ivaca, {to
uzrokuje silaznu mlohavu parezu. 0,1 mg otrova uzrokuje smrt organizma
ADP-ribozilacija alfa-podjedinice G-proteina na Arg 201, s posljedi~nom vi-
sokom aktivno{}u adenilat-ciklaze i povi{enjem koncentracije cAMP u
stanici
povi{ena aktivnost adenil-ciklaze u epitelnim stanicama crijeva
lipid A vezivanjem na CD14 pokre}e u makrofagima sintezu i lu~enje cito-
kina (IL-1, TNF-a), koji sudjeluju u patogenezi septi~kog {oka
PATOFIZIOLOGIJA 117
 4.2.1.
4.2.1. Poreme}aji DNA, ribosoma i
diobe mitohondrija
Mitohondriji sadr`avaju dvije do deset mole-
kula vlastite mitohondrijske DNA (mtDNA) koja
je prstenasta poput bakterijske DNA. MtDNA
(sl. 4-2) duga je oko 16,5 kb i sadr`ava 13 gena za
polipeptide enzima oksidativne fosforilacije te
gene za rRNA, tRNA i druge molekule potrebne
za biosintezu bjelan~evina. U mitohondrijima na-
staju polipeptidi programirani genima mtDNA;
ostale polipeptide enzima oksidativne fosforila-
cije (njih oko 75) programiraju geni koji se nalaze
na nDNA. Ti se polipetidi sintetiziraju u citopla-
zmi, prenose u mitohondrij i zajedno s polipepti-
dima koji se sintetiziraju u mitohondrijima tvore
multimolekularne enzimske sklopove oksidativ-
ne fosforilacije.
O{te}enja mtDNA mogu biti nasljedna i ste~e-
na (sl. 4-3). Nasljedna o{te}enja mtDNA uzroku-
Slika 4-2. Mitohondrijska DNA ~ovjeka. Dva lanca mtDNA razlikuju se po sadr`aju baza, H (te{ki) lanac bogat je guaninom, a L(laki)
lanac citozinom.
118 PATOFIZIOLOGIJA
4 Poreme}aji funkcije subcelularnih tvorevina
ju nasljedne mitohondrijske bolesti. To su rijetki
sindromi uzrokovani o{te}enjima brojnih tkiva.
Tkivna o{te}enja slijede redoslijed osjetljivosti
tkiva na energetski manjak koja je ovisna o njiho-
vu energijskom pragu. Naj~e{}a su o{te}enja o-
~nog ‘ivca i sredi{njeg ‘iv~anog sustava, zatim
skeletnih mi{i}a i srca, stanica gu{tera~nih Lan-
gerhansovih oto~i}a, bubrega i jetre. Stoga se mi-
tohondrijske bolesti op}enito o~ituju sljepo}om,
poreme}ajima sredi{njeg ‘iv~anog sustava (epi-
lepti~ki gr~evi, neurogena mi{i~na slabost, pore-
me}aji pokreta), smanjenjem mi{i}ne snage, sla-
bo{}u srca i poreme}ajima drugih organa. Muta-
cije mtDNA samo nekih tkiva o~ituju se odgova-
raju}im poreme}ajima funkcije (primjerice mio-
patije uzrokovane mutacijama mtDNA mi{i}a).
Naj~e{}e se znakovi nasljednih mitohondrijskih
bolesti pojave poslije 20 godina ‘ivota i pogor{a-
vaju se sa staro{}u. To se tuma~i dodatnim ste~e-
nim o{te}enjima mtDNA, koja se pribrajaju na-
 4 Poreme}aji funkcije subcelularnih tvorevina 4.2.1.

sljednim, i s vremenom sve vi{e o{te}uju oksi-

dativnu fosforilaciju. Kad se energijska proizvod-
nja snizi na kriti~ni prag za odre|eno tkivo, o~i-
tuju se znakovi poreme}aja odgovaraju}ih funk-
cija. U te{kim slu~ajevima mitohondrijske bolesti
o~ituju se uskoro nakon ro|enja, i to hipoventila-
cijom, lakti~nom acidozom, znakovima te{kih o-
{te}enja S@S (v. pogl. 35.3.1.6.) i poreme}ajima
rada srca, te bolesnici umiru u dojena~koj dobi.
Mitohondrijske bolesti ne naslje|uju se po Men-
delovim zakonima jer se ne prenose s nDNA ne-
go citoplazmom. U izgradnji citoplazme zigote
sudjeluje nekoliko stotina tisu}a molekula maj~i-
ne mtDNA, dok spermij unese tek nekoliko mo-
lekula o~evih mtDNA. Stoga mitohondrijske
bolesti prenose majke, ali obolijevaju podjedna-
ko mu{ki i ‘enski potomci (za razliku od spolno
vezanog naslje|ivanja X-kromosoma).
O~itovanja nasljednih mitohondrijskih bole-
sti ovise o molekuli koja bude poreme}ena muta-
cijom te o broju mutiranih molekula mtDNA.
Budu}i da sadr`avaju stotine mitohondrija, stani-
ce sadr`avaju nekoliko tisu}a molekula mtDNA. Slika 4-3. Za~arani krug umna`anja o{te}enja mtDNA (poglavi-
[to je postotak mutiranih mtDNA ve}i to su i o- to djelovanjem slobodnih radikala kisika).
{te}enja oksidativne fosforilacije te`a, uz te`e ob-
like bolesti.
Ste~ena o{te}enja mtDNA poglavito nastaju Tako o{te}enja mtDNA sudjeluju u patogene-
u~inkom slobodnih kisikovih radikala. Taj je u~i- zi kroni~nih degenerativnih bolesti ponajprije is-
nak ve}i nego u jezgri na nDNA, jer u mitohon- hemi~ne bolesti srca, degenerativnih bolesti S@S
drijima ne postoji sustav koji popravlja o{te}enja starije dobi i vjerojatno {e}erne bolesti odraslih
mtDNA. Radikali kisika normalno nastaju tije- osoba (tip II).
kom oksidativne fosforilacije od kisika koji iz- Mitohondrijski ribosomi su tako|er, kao i
bjegne pravilnu redukciju u vodu. Na nastanak mtDNA, po gra|i i funkciji sli~ni bakterijskim ri-
slobodnih radikala kisika normalno otpada oko bosomima. Ta sli~nost mitohondrijskih ribosoma
2–4% kisika koji se utro{i u oksidativnoj fosfori- s bakterijskima daje im posebnu osjetljivost na
laciji. Proizvodnja slobodnih radikala kisika u antibiotike koji ko~e funkciju bakterijskih ribo-
mitohondrijima pove}ava se kad je poreme}ena soma (npr. kloramfenikol).
oksidativna fosforilacija zbog nasljednih i ste~e- Izostanak diobe ili fuzija mitohondrija dovodi
nih o{te}enja mtDNA, hipoksije ili djelovanja do stvaranja velikih mitohondrija, megamito-
otrova. Izmjena hipoksije i reperfuzije i drugim hondrija. Takve mitohondrije vidimo u hepatoci-
mehanizmima dovodi do nastanka slobodnih ki- tima pri alkoholnom o{te}enju jetre i u stanicama
sikovih radikala (v. odjeljak 5.2.). bubre`nih tubula pri tubularnoj nekrozi. U tim
Budu}i da slobodni kisikovi radikali o{te}uju stanjima ukupna masa mitohondrija u stanici o-
mtDNA, a o{te}enja mtDNA pove}avaju stvara- staje nepromijenjena. Me|utim, pri hipertrofiji
nje slobodnih kisikovih radikala, zatvara se pato- organa, npr. srca, pove}avaju se broj i veli~ina
genetski za~arani krug (sl. 4-3) koji s vremenom mitohondrija. Naprotiv, u stanicama koje se na-
dovodi do o{te}enja oksidativne fosforilacije, |u u nepovoljnim prehrambenim okolnostima
sni`enja energijske proizvodnje i o{te}enja funk- broj mitohondrija ponovno se pove}ava kad se
cije organa. prilike poprave.

PATOFIZIOLOGIJA 119
 4.2.2. 4 Poreme}aji funkcije subcelularnih tvorevina

4.2.2. Stani~ni energijski naboj i izvanstani~noj teku}ini i iznosi oko 50–200

funkcija mitohondrija
Poreme}aji energijske proizvodnje u mitohon-
drijima (metabolizam Krebsova ciklusa, oksida-
tivna fosforilacija i b-oksidacija masnih kiselina)
povezani su s mnogim patolo{kim procesima (v.
pogl. 5). Oksidativna fosforilacija u mitohondri-
jima regulirana je djelovanjem ATP i ADP tako da
ATP ko~i, a ADP poja~ava oksidaciju. Kona~an
u~inak ovisi o omjeru ATP i ADP u stanici ili, to-
~nije, o stani~nom energijskom naboju (E):
E=
1
´
[ADP] + 2[ATP] ,
2 [ AMP] + [ ADP] + [ ATP]
ili jednostavnije
ATP
E » , citosolske i mitohondrijske koncentracije Ca++.
ADP + Pa
(Pa– anorganski fosfati).
[to je energijski naboj ve}i, aktivnost je mito-
hondrija u stvaranju ATP manja. Taj oblik kon-
trole funkcije mitohondrija nazivamo respiracij-
ska ili akceptorska kontrola.
Funkciju mitohondrija regulira i citosolska
koncentracija Ca++. U stani~nom soku koncen-
tracija Ca++ je oko 10.000 puta manja od one u
nmol/L. Taj veliki koncentracijski gradijent odr-
`ava se aktivnim transportima koji izbacuju
Ca++ iz stanice u izvanstani~ni prostor i u kana-
li}e endoplazmatske mre`ice. Tijekom stani~ne
aktivnosti, primjerice kontrakcije sr~anog ili ske-
letnih mi{i}a, ili `iv~ane provodljivosti, citosol-
ska koncentracija Ca++ privremeno se povisi.
Istodobno Ca++ ulazi u mitohondrij tjeran elek-
trokemijskim gradijentom H+, istim onim koji je
i pokreta~ fosforilacije u procesu oksidativne fos-
forilacije. Prolaz Ca++ kroz mitohondrijsku mem-
branu poti~e dehidrogenaze Krebsovog ciklusa
pa tako i energijsku proizvodnju i sintezu ATP.
Budu}i da je unutarstani~na homeostaza Ca++
ovisna o energijski zahtjevnim transportnim me-
hanizmima, brojni patolo{ki procesi koji smanju-
ju energijsku proizvodnju uzrokuju povi{enje
Kad se ona povisi iznad 1 mmol/L stvaraju se pore
na mitohondrijskoj membrani (sl. 4-4). Pore, ko-
je su gra|ene od multiproteinskog kompleksa, ~i-
ji sastav nije potpuno upoznan, propu{taju mole-
kule s molekularnom masom manjom od 1,5 kD,
pa se nazivaju i megakanali. Pojava pora uzroku-
je pove}anje propusnosti mitohondrijske mem-
brane sa susljednim funkcijskim promjenama (sl.
4-5). Pove}anje propusnosti unutarnje mitohon-

Slika 4-4. Temeljni ~imbenici mitohondrijske permeabilitetne tranzicije. Povi{enje citosolske koncentracije Ca++ uzrokuje stvaranje
pora na mitohondrijskoj membrani sa susljednim promjenama funkcije mitohondrija (mitohondrijska permeabilitetna tranzicija) i
smanjenjem energijskog naboja stanice. Sni`enje energijskog naboja stanice, neposredno u~inkom AMP-a, i posredno, pove}anjem
citosolske koncentracije Ca++, poti~e stvaranje pora. Kratkotrajno stvaranje pora je reverzibilno. Bjelan~evina bcl-2 zatvara pore, {to
poti~e i porast energijskog naboja stanice. Dugotrajno postojanje pora uzrokuje nepovratno bubrenje i raspad mitohondrija.

120 PATOFIZIOLOGIJA
 4 Poreme}aji funkcije subcelularnih tvorevina 4.2.2.

Slika 4-5. Mitohondrijska permeabilitetna tranzicija i njezine posljedice. Pove}anje citosolske koncentracije Ca++ poti~e stvaranje
pora na mitohondrijskoj membrani sa susljednim promjenama funkcije mitohondrija {to se naziva mitohondrijska permeabilitetna
tranzicija. Kada je ona ireverzibilna uzrokuje smrt stanice nekrozom ili apoptozom, ovisno o tome je li primarni poreme}aj uzrokovao
hipoenergozu (manjak ATP-a) ili je energijska proizvodnja tek sekundarno sni`ena tijekom mitohondrijske permeabilitetne tranzicije.

drijske membrane ru{i elektrokemijski gradijent
H+, sa susljednim rasprezanjem oksidativne fos-
forilacije. To smanjuje u~inkovitost prijenosa
energije oslobo|ene oksidacijom na ATP. Zbog
nepotpune redukcije kisika pove}ava se nastanak
superoksidnog aniona (O•2 –) iz kojeg nastaju dru-
gi kisikovi radikali (v. pogl. 11.9.). Kroz pore iz
mitohondrija difundiraju u citosol Ca++ i bjelan-
~evine s Mr manjom od 1,5 kD, a u mitohondrij
ulazi voda. Me|u bjelan~evinama koje izlaze iz
mitohondrija nalaze se pokreta~i apoptoze (v.
odjeljak 6.1.3.). Izlazak Ca++ pove}ava njegovu
koncentraciju u citosolu, a ulazak vode dovodi
do bubrenja mitohondrija, pucanja njegovih
membrana i kona~nog propadanja.
Ca++ nije jedini ~imbenik mitohondrijske
permeabilitetne tranzicije. Slobodne masne kise-
line, acil-CoA, acil-karnitin koji nastaju kad je
zako~ena b-oksidacija masnih kiselina, te AMP
poti~u stvaranje pora, a ADP i ATP njihovo za-
tvaranje. Bjelan~evina bcl-2 zatvara pore i tako
potiskuje apoptozu. Reverzibilnost mitohondrij-
ske permeabilitetne tranzicije ovisi o trajanju tog
stanja. Povremeno i kratkotrajno stvaranje pora
reverzibilno je i vjerojatno je na~in kojim se sma-
njuje koncentracija Ca++ u mitohondrijskom
matriksu, te kojim se raspre`e oksidativna fosfo-
rilacija u svrhu termogeneze. Dugotrajna irever-
zibilna mitohondrijska permeabilitetna tranzicija
uzrokuje ireverzibilnu stani~nu ozljedu i vodi
stanicu u smrt apoptozom ili nekrozom ako u sta-
nici nedostaje ATP.
4.3. Poreme}aji funkcije
lizosoma
Lizosomi su vre}aste stani~ne organele koje sadr-
`avaju kisele hidrolaze, enzime koji funkcioniraju kao
intracelularni probavni sustav. Osobitost je lizosomskog

PATOFIZIOLOGIJA 121
 4.2.2.
sustava u odr`avanju optimalnog pH (ni`eg od 5) za dje-
lovanje lizosomskih enzima. Unutar specifi~no gra|ene
membrane ima po nekoliko desetaka digestivnih enzima
(proteaze, nukleaze, glikozidaze, lipaze, fosfolipaze, fos-
fataze, sulfataze) koji mogu razgraditi ve}inu stani~nih i
tkivnih makromolekula.
Ulazak makromolekula, dijelova stanica pa i cijelih
bakterija u lizosome odvija se spajanjem endocitoti~kih
mjehuri}a i lizosoma ~ime nastaju sekundarni lizosomi
(sl. 4-6). U lizosome tako|er dospijevaju krinofagi (se-
krecijska zrnca) i autofagi (o{te}ene stani~ne organele
obuhva}ene membranom, posebice iz tkiva koja se pre-
gra|uju, kao {to se to zbiva u embriogenezi).
Najtipi~niji su lizosomski enzimi: kisela fosfataza, b-
-glukuronidaza, N-acetil-b-glukozaminidaza, katepsini
(posebice C i D), aril-sulfataza i deoksiribonukleaza.
Zrnca u polimorfonuklearnim leukocitima najtipi-
~niji su primjer lizosoma. Osim uobi~ajenih lizosomskih
enzima, iz njih su izolirani i razli~iti, biolo{ki vrlo aktivni
proteini koji imaju pirogena ili kemotaksijska svojstva
bitna u upalnim procesima.
Lizosomi su va`ni u regulaciji hormonskog djelova-
nja: u suvi{ku hormona lizosomi ih djelomice autolizira-
ju, a kad su hormoni potrebni, takva aktivnost prestane.
Lizosomi imaju va`nu ulogu i u resorpciji kosti. Op}eni-
to, uklju~eni su u svaki patolo{ki proces u kojemu postoji
stani~na smrt, involucija ili o{te}enje. Njihovo djelova-
nje va`no je pri fagocitozi mikroorganizama polimorfo-
nuklearnim leukocitima i makrofagima, pri uklanjanju
starih eritrocita, leukocita i trombocita iz krvotoka (sle-
zenskim makrofagima), pri reapsorpciji bjelan~evina u
stanicama bubre`nog proksimalnog tubula, pri pretvorbi
tireoglobulina u T3 i T4 te pri obnovi vanjskog sloja {ta-
pi}a u mre`nici i u glikoproteinskom metabolizmu (ukla-
Slika 4-6. Shema nastanka lizosoma i njihova stapanja s endo-
citoti~kim mjehuri}em. E1, E2 ... En specifi~ni su lizosomski enzi-
mi. Nakon preradbe supstrata u sekundarnom lizosomu, u sta-
nici preostaje ostatno tijelo koje se kasnije izbacuje.
122 PATOFIZIOLOGIJA
4 Poreme}aji funkcije subcelularnih tvorevina
njanje o{te}enih glikoproteina iz krvotoka djelovanjem
hepatocita).
Funkcija lizosoma ovisi o (1) stani~noj endo-
citoti~koj aktivnosti, (2) o sposobnosti (i brzini)
stapanja fagosoma s lizosomom, (3) o propusno-
sti lizosomske membrane, (4) o prisutnosti speci-
fi~nih enzima o lizosomu i (5) o nakupljanju
nerazgradivih tvari. U svezi s tim ~imbenicima
pojavljuju se i poreme}aji lizosomskih funkcija.
4.3.1. Stani~na endocitoti~ka
aktivnost
Ta se aktivnost jako razlikuje me|u pojedinim
vrstama stanica. Primjerice, endocitoti~ka aktiv-
nost parenhimnih stanica (posebice jetre) i mi{i-
}nih stanica vrlo je mala. Ne{to je ve}a endocito-
ti~ka aktivnost endotelnih stanica, navlastito kr-
vnih ‘ila, pa fibrocita i monocita. Najja~u endo-
citoti~ku aktivnost imaju makrofagi, polimorfo-
nuklearni leukociti, crijevne epitelne stanice i
stanice bubre`noga proksimalnog tubula. Ona je
posebno jaka u nekih zlo}udno preobra`enih sta-
nica.
Poja~ana endocitoti~ka aktivnost glatkih mi{i-
}nih stanica krvnih ‘ila i makrofaga, uz pove}anu
koli~inu lipida u organizmu, povezuje se s razvo-
jem ateromatoznog procesa (v. pogl. 6.2.2.2.).
I mnogi peptidni hormoni npr. inzulin, gona-
dotropini i dr. kao i lipoproteini male gusto}e (v.
pogl. 6.2.1.) unose se u stanicu procesom recep-
torski regulirane endocitoze. Lizosomi imaju bit-
nu ulogu u njihovoj daljnjoj unutarstani~noj sud-
bini. ^ini se da su lizosomi mimoi|eni pri endo-
citozi maj~inih imunoglobulina, koji se u dijete
unose endocitozom kroz crijevni endotel.
Manjak opsonina u nekim hipoglobulinemij-
skim stanjima imat }e kao posljedicu smanjenje
endocitoti~ke aktivnosti polimorfonuklearnih
leukocita.
Zbog izrazite endocitoti~ke aktivnosti epitel-
nih stanica bubre`nih proksimalnih tubula dolazi
do nakupljanja nekih te{kih kovina kao npr. kad-
mija. Naime, kadmij se u organizmu ve`e za male
proteinske nosa~e (metalotioneine) koji se lako
filtriraju kroz glomerularnu membranu. Epitelne
stanice bubre`nih proksimalnih tubula fagociti-
raju takve komplekse; u lizosomima proteaze
razgrade proteinski dio, a kadmij se odla`e i o{te-
}uje tubularnu funkciju. I nefrotoksi~nost ve}ine
 4 Poreme}aji funkcije subcelularnih tvorevina 4.3.1.

aminoglikozidnih antibiotika povezuje se s nji- kristali natrijeva urata iz hiperuricemi~nih tjeles-

hovim nakupljanjem u bubre`nim proksimalnim nih teku}ina. Te kristale fagocitiraju leukociti.
tubulima: zbog velikog afiniteta tih spojeva pre- Nakon stvaranja sekundarnih lizosoma u njima
ma nekim lizosomskim enzimima umanjuje se dolazi do labilizacije membrane. Na molekular-
normalna kataboli~ka funkcija bubre`nih lizoso- noj razini, izme|u kristala i kisika u polarnim
ma. glavama membranskih fosfolipida stvaraju se vo-
dikovi mostovi. Nakon razgradnje, »oblo`nih«
proteina u fagolizosomu ogoljeni kristal urata
4.3.2. Sposobnost i brzina stapanja dolazi u izravnu apoziciju s unutra{njim mem-
fagosoma s lizosomom branskim slojem, a to su najbolji uvjeti za stvara-
nje vodikovih mostova. Lizosomska membrana
U nekim zaraznim bolestima, posebice u gra- jednom fiksirana na kristalu postaje prekruta u
nulomatozama, uzro~nik bolesti ometa normal- usporedbi sa slobodnim dijelom pa puca i lizo-
nu fagocitozu. Na primjer, toksoplazma, brucele, somski se enzimi otpu{taju u citoplazmu. Isto-
listerije ili bacili tuberkuloze bivaju fagocitirani, dobno pove}anje metaboli~ke aktivnosti i
ali u fagosomima proizvode spojeve koji onemo- stvaranje mlije~ne kiseline sni`ava pH. To sma-
gu}uju stapanje s lizosomima, pa ostaju ‘ivi unu- njuje topljivost natrijeva urata pa se poja~ano
tar fagosoma. stvaraju kristali mokra}ne kiseline, ~ime se krug
U Chediak-Higashijevu sindromu (CHS), priro|enoj zatvara (sl. 4-7). Oslobo|eni lizosomski enzimi
bolesti koja se o~ituje u dje~joj dobi, granulociti normal- uzrokuju raspad leukocita pa se zajedno s krista-
no fagocitiraju bakterije, ali se lizosomi, koji su vrlo veli- lima mokra}ne kiseline na|u u sinovijalnoj teku-
ki, ne spajaju s fagosomima i ne tvore sekundarne lizoso- }ini gdje pridonose razbuktavanju upale koja se
me, pa se bakterije u fagosomima uspje{no razmno`ava-
o~ituje kao ulozi (giht).
ju. Stoga takvi bolesnici rano umiru od infekcija.
Bolest je uzrokovana nasljednom mutacijom gena za
Neki mikroorganizmi (npr. streptokoki) na-
bjelan~evinu CHS-a, koja sudjeluje u ustroju unutarstani- kon fagocitoze osloba|aju membranoliziraju}e
~nih membrana razli~itih organela uklju~uju}i i lizoso- toksine (streptolizine) koji razgra|uju membra-
me. Manjak te bjelan~evine onemogu}uje me|usobno nu sekundarnog lizosoma pa dolazi do o{te}enja
stapanje organela. stanice-doma}ina. Djelovanjem nastalih kemij-
skih posrednika upale (biogeni amini, kinini) li-
zosomska membrana jo{ se vi{e labilizira, a to
4.3.3. Propusnost lizosomske
membrane i aktivacija
lizosomskih enzima
U normalnim okolnostima lizosomska mem-
brana lako propu{ta oligomolekule, posebice
protone, a lipofilne tvari propu{ta lak{e nego
hidrofilne. Brojne tvari pove}avaju propusnost
lizosomske membrane (labilizatori): to su mnogi
hormoni (testosteron, progesteron, dietilstilbe-
strol i dr.), bakterijski toksini (streptolizini,
npr.), biogeni amini (histamin, serotonin), te
mnogi ksenobiotici, mahom kemijski karcinoge-
nici. Posebno je u tom smislu mo}na hipoksija.
Mnoge tvari, me|utim, smanjuju propusnost li-
zosomske membrane, tj. stabiliziraju je (npr. kor-
tizol, antihistaminici, mnogi antireumatici).
Primjer patogenetske va`nosti lizosoma nala-
zimo u sinovitisu izazvanom mikrokristalima
mokra}ne kiseline (v. pogl. 7.4.1.3.). Zbog pore-
Slika 4-7. Razvoj sinovitisa zbog kristalizacije urata.
me}aja purinskog metabolizma precipitiraju se

PATOFIZIOLOGIJA 123
 4.3.3.
posebice u hipoksi~nim uvjetima (zbog sni`enja
pH u stanici), omogu}uje daljnji izlazak lizosom-
skih enzima. Ti enzimi onda izazivaju intenzivne
kataboli~ke promjene u zahva}enoj stanici ili me-
|ustani~ju. U upalnim procesima koji zahva}aju i
zglobove (npr. reumatoidni artritis) posebno se i-
sti~e djelovanje katepsina D koji razara hrskavicu
na zglobnim povr{inama.
Fotosenzibilizacija je povezana s nakuplja-
njem fotosenzibilnih tvari (porfirini, polibenzen-
ski ugljikovodici, akridinske boje) u lizosomima.
Budu}i da te tvari apsorbiraju svjetlosnu energi-
ju, razvijaju se fotooksidacijske reakcije ~iji pro-
dukti labiliziraju lizosomsku membranu i dovode
do izlaska kataboli~nih enzima u citoplazmu (v.
pogl. 7.5. i 33.1.2.2.5.).
X-zrake i g-zrake tako|er labiliziraju membra-
nu i u ozra~enih osoba time pridonose razvoju
akutne upale. To posti`u izravnim ionizacijskim
djelovanjem na atome u makromolekulama lizo-
somskih membrana ili, posredno, stvaranjem slo-
bodnih radikala.
Ishemija jako o{te}uje lizosomske membrane.
Primjerice, ve} 20–30 minuta nakon po~etka is-
hemije ili anoksije miokarda ({to prethodi mor-
folo{kim znakovima stani~ne smrti) katepsin D
postaje vrlo aktivan u razgradnji mitohondrija.
Brzina razgradnje obrnuto je razmjerna pH ishe-
mi~nog tkiva.
Razgradnja bjelan~evina mi{i}a u kataboli~koj
reakciji (v. pogl.17.3.4.) poglavito je posljedica
aktivacije proteazoma (v. pogl. 3.4.4.2), ali je di-
jelom i posljedica aktivacije lizosomskih protea-
za, koju obavlja interleukin 1 posredstvom sinte-
ze prostaglandina E2.
4.3.4. Nedostatnost specifi~nih
lizosomskih enzima
Lizosomske bolesti (tabl. 4-7) skupina su od
barem 20 nasljednih metaboli~kih bolesti u koji-
ma geneti~ki nedostaje barem po jedan klju~ni li-
zosomski enzim. Lizosomske se bolesti ubrajaju u
tezaurizmoze ili bolesti nakupljanja, jer se pre-
tjerano nakupljaju prethodni~ki spojevi koji fizi-
~ki blokiraju lizosomsku aktivnost i aktivnost
ostalih dijelova stanice.
Me|u tezaurizmozama mnoge su glikogeno-
ze, bolesti nakupljanja glikogena, {to je posljedi-
124 PATOFIZIOLOGIJA
4 Poreme}aji funkcije subcelularnih tvorevina
ca smanjene aktivnosti (nedostatka) nekog enzi-
ma u razgradnji glikogena. Lizosomska je bolest
glikogenoza tip II (Pompeova bolest) u kojoj u li-
zosomima nedostaje a-glukozidaza. Glikogen se
nakuplja u gotovo svim tkivima: srcu, skeletnim
mi{i}ima, jetri i ko`i.
Sfingolipidoze (tabl. 4-7), bolesti u kojima se
nakupljaju sfingolipidi, redom su lizosomske bo-
lesti. U Gaucherovoj bolesti, zbog nedostatka
glukozil-ceramidaze u stanicama retikuloendo-
telnog sustava, nakuplja se glukocerebrozid.
Posebno se isti~e skupina bolesti u kojima je poreme-
}en metabolizam gangliozida (Tay-Sachsova bolest, ne-
dostatak enzima heksozaminidaze) s posljedi~nim na-
kupljanjem gangliozida u mozgu. I razgradnja mukopoli-
saharida u sekundarnim lizosomima zbog nedostatka
enzima a-iduronidaze (Hurlerin ili Scheieov sindrom)
mo`e biti hereditarno poreme}ena.
Lizosomotropno lije~enje sastojalo bi se u ugradnji
enzima koji nedostaju u lipidna tjele{ca (liposome), koji
se potom bolesnicima daju kao lijek. Nakon fagocitoze li-
posoma lipoliti~ki lizosomski enzimi razgrade lipidni
omota~ i u lizosomu se oslobodi specifi~an enzim koji je
nedostajao.
4.3.5. Nakupljanje tvari u lizosomima
Lizosomi mogu djelovati kao spremi{ta za ne-
ke biolo{ke materijale. Primjerice, apoferitin se
sintetizira u jetri, dijelom na zrnatoj endoplaz-
matskoj mre`ici (i kroz taj sustav prenosi se u
Golgijev sklop, a zatim u lizosome), a dijelom u
slobodnim polisomima (i odmah se odlo`i u ci-
toplazmu). Kad je koncentracija ‘eljeza u krvi
povi{ena, ono se priklju~i apoferitinu, stvara fe-
ritin, a taj je sklop otporan na djelovanje lizo-
somskih enzima pa se nakuplja u lizosomima. U
vrijeme potrebe za ‘eljezom ono se od feritina
odvaja u topljivu obliku i ulazi u krv da bi se
upotrijebilo. U nekim prigodama, me|utim, u
jetrenim se lizosomima nakuplja nenormalna ko-
li~ina feritina i slabo topljivog hemosiderina, {to
uzrokuje hemosiderozu i bolest hemokromatozu.
Razgradnjom stanica u starijoj dobi stvara se
mnogo lipofuscina koji se odla`e u lizosomima.
Pri tetoviranju neprobavljivi se pigment za cijeli
‘ivot tako|er pohranjuje u ko`nim stanicama, a
takav je slu~aj i s ugljenom pra{inom u plu}ima
(antrakoza).
U Wilsonovoj bolesti (v. pogl. 7.3.2.3.) u lizo-
somima se nalazi velika koli~ina bakra, a razvija
se i popratna ciroza jetre. Me|utim, budu}i da
 4 Poreme}aji funkcije subcelularnih tvorevina 4.3.5.

Tablica 4-7. Primjeri geneti~kog manjka nekih enzima s posljedi~nim nastankom lizosomske bolesti nakupljanja

Enzim koji nedostaje EC broja Pohranjeni materijal Najzahva}eniji Klini~ki entitet

organ
b-N-acetilheksozaminidaza 3.2.1.52 gangliozid GM2 mozak, oko GM2-gangliozidoza
(mb. Tay-Sachs)
arilsulfataza A 3.1.6.1 galaktozil-sulfatid mozak metakromatska leuko-
distrofija
sfingomijelinaza 3.1.4.12 sfingomijelin mozak, jetra sfingomijelin-lipidoza
(mb. Niemann-Pick)
glukozil-ceramidaza 3.2.1.45 glukozil-ceramid jetra, slezena, mozak glukozilceramid-lipidoza
(b-gluko-cerebrozidaza) (mb. Gaucher)
a-D-galaktozidaza 3.2.1.22 triheksozil-ceramid ko`a triheksozilceramidoza
(mb. Fabry)
a-D-glukozidaza 3.2.1.20 glikogen mi{i}i, jetra glikogenoza tip II
(mb. Pompe)
a-iduronidaza 3.2.1.76 dermatan ko`a, skelet mukopolisaharidoza
(mb. Hurler)
a
EC – enzimska klasifikacija prema International Union of Biochemistry, 1984.

bakar normalno ne izaziva nekrozu i posljedi~nu
cirozu, dr`i se da je za vjerojatnu labilizaciju lizo-
somske membrane u Wilsonovoj bolesti odgovo-
ran neki drugi ~imbenik.
4.4. Poreme}aj funkcija ostalih
stani~nih organela
Jezgra, poliribosomi i endoplazmatska mre`ica obra-
|uju se zajedno, jer su funkcijski povezani procesima
genskog iskaza. U jezgri se odvija udvajanje DNA i trans-
kripcija, poliribosomi obavljaju translaciju, a u endoplaz-
matskoj mre`ici zbiva se velik dio posttranslacijske
izmjene polipeptida, preradbe od prvotnog oblika u ko-
jem su sintetizirani do oblika koji se lu~i iz stanice. Osim
toga, u endoplazmatskoj mre`ici odvijaju se i mnogi sin-
teti~ki procesi kao {to je sinteza triglicerida, fosfolipida,
kolesterola i slo`enih ugljikohidrata, te biotransformaci-
ja organizmu tu|ih tvari (ksenobiotika).
Transkripcijske i translacijske poreme}aje na makro-
molekularnoj razini opisali smo u poglavlju 3.4., a u
ovom poglavlju povezat }emo te poreme}aje s ultrastruk-
turnim promjenama stanice.
sadr`ava manje histona i vi{e nehistonskih bjelan~evina i
aktivniji je u sintezi RNA od heterokromatina. Kad se mi-
jenja transkripcijska aktivnost, mijenja se i omjer eu-
kromatina i heterokromatina. Kad je transkripcija zako-
~ena npr. manjkom hormona, jezgre su manje i pove}ava
se udio heterokromatina i, obrnuto, jezgra i udio eukro-
matina pove}avaju se kad se hormon doda. Dobar su pri-
mjer promjene u endometriju i kori nadbubre`ne ‘lijezde
pri manjku ili dodatku estrogena odnosno ACTH. Sli~no
tome, pri preobrazbi limfocita u blaste nakon podra`aja
antigenom, jezgre postaju ve}e i pove}ava se udio eukro-
matina.
Kondenzacija kromatina (heteropiknoza) i smanjenje
sinteze RNA nastaju i u stanicama koje su o{te}ene hipo-
ksijom. Ta se promjena povezuje sa smanjenjem pH zbog
skretanja metabolizma na anaerobni i nakupljanja mlije-
~ne kiseline. Promjene su reverzibilne. U letalno o{te}e-
nim stanicama (v. odjeljak 6.) kromatin se jo{ vi{e kon-
denzira (piknoza) i zatim se pod utjecajem enzima (pro-
teaza i DNaza) kromatin cijepa (karioreksa) i razgra|uje
(karioliza).
^imbenici koji o{te}uju sintezu RNA mijenjaju gra|u
jezgrice u kojoj se sintetizira rRNA. Te ultrastrukturne
promjene sastoje se u odjeljivanju (segregaciji) nukleo-
larnih gra|evnih elemenata. Veza izme|u tih promjena i
biokemijskih zbivanja nije jasna.

4.4.1. Jezgra
Morfolo{ki, prema na~inu bojenja, ali i biokemijski,
razlikujemo dva oblika kromatina: eukromatin i hete-
rokromatin. Biokemijski, eukromatin je manje gusto}e,
4.4.2. Poliribosomi
Kao {to smo naveli (v. pogl. 3.4.2.), usporenje inicija-
cije biosinteze bjelan~evina pra}eno je i deagregacijom
poliribosoma. To je promjena u funkcijskoj raspodjeli ri-
bosoma, pri kojoj se pove}ava broj neprogramiranih ri-

PATOFIZIOLOGIJA 125
 4.4. 4 Poreme}aji funkcije subcelularnih tvorevina

bosoma, a smanjuje se broj ribosoma vezanih uz mRNA,
pa se smanjuje i veli~ina poliribosoma. Poliribosomi se
smanjuju pri djelovanju mnogih ~imbenika koji na razli-
~ite na~ine mogu usporiti biosintezu bjelan~evina (ma-
njak energije, aminokiselina ili hormona, djelovanje
razli~itih {tetnih tvari). To je smanjenje dio sveukupne
stani~ne reakcije na mnoga o{te}enja.
4.4.3. Endoplazmatska mre`ica
Endoplazmatsku mre`icu ~ine plazmatske membrane
koje tvore kanali}e i cisterne i tako tvari koje se izlu~uju,
ili od kojih nastaju organele, odjeljuju od sadr`aja citoso-
la. Sustav endoplazmatske mre`ice vezan je uz jezgrenu
membranu i uz Golgijev sklop. Mre`ica ima dva dijela,
grubi, na koji su vezani poliribosomi, i glatki, koji ne sa-
dr`ava vezane poliribosome. Poliribosomi koji su vezani
za endoplazmatsku mre`icu proizvode bjelan~evine za iz-
gradnju organela i one koje se izlu~uju iz stanice. Veza
poliribosoma i membrana endoplazmatske mre`ice stva-
ra se preko receptora i polipeptidnog lanca koji se sinteti-
zira. Na taj se na~in polipeptidi za izlu~ivanje i sintezu
organela usmjereno ubacuju u endoplazmatsku mre`icu.
Prvotni oblik koji se sintetizira je pre-pro-protein. Pre-
-pro-proteini na svojem N-kraju imaju niz od dvadesetak
hidrofobnih aminokiselina koje prepoznaju membrane
endoplazmatske mre`ice i kojim se ribosomi ve`u za
membranu. Taj se dio naziva signalni peptid. Prvi stupanj
preradbe (posttranslacijske izmjene pre-pro-proteina jest
odcjepljenje signalnog peptida. Tako nastaje pro-protein
od kojeg daljnjim preinakama nastaje zavr{ni oblik bje-
lan~evina koji se lu~i iz stanice (albumin, polipeptidni
hormoni, bjelan~evine veziva itd.) ili ugra|uje u njezine
organele (sl. 4-8). Deagregacija poliribosoma (v. pogl.
3.4.2.) zahva}a i poliribosome vezane za membrane en-
doplazmatske mre`ice, {to se ultrastrukturno o~ituje kao
degranulacija. Drugi je ~est oblik o{te}enja endoplazmat-
ske mre`ice {irenje kanali}a kad se u stanici zbog pore-
me}aja propusnosti i transportnih procesa nakupljaju
elektroliti i voda. Degranulacija i {irenje endoplazmatske
mre`ice dio su ukupne stani~ne reakcije na mnoga o{te-
}enja.
Kada zbog genskih mutacija nedostaju enzimi
koji provode posttranslacijsku izmjenu ili su pro-
teini nepravilno gra|eni pa enzimi ne mogu dje-
lovati, poremeti se posttranslacijska izmjena (v.

Slika 4-8. Shema posttranslacijske modifikacije bjelan~evina u endoplazmatskoj mre`ici. Kao primjer prikazana je sinteza inzulina.
Bjelan~evine koje se lu~e iz stanica (i neke unutarstani~ne) sintetiziraju se na poliribosomima koji su vezani uz endoplazmatsku
mre`icu (1). Po~etni je oblik pre-pro-protein (pre-proinzulin) koji, po~ev{i od NH2-kraja, kao prvu sadr`ava aminokiselinu metionin.
Metioninom po~inje biosinteza bjelan~evina, slijedi signalni peptid (ozna~en sa S) kojim se ribosom ve`e za membranu endopla-
zmatske mre`ice i zatim pre-protein (proinzulin koji sadr`ava B, C i A peptid). Takav pre-pro-protein ne nastaje u normalnim prilikama,
jer u tijeku sinteze dolazi do njegove izmjene. ^im nascentni polipeptid iza|e iz ribosoma, otkida se po~etni metionin. Kad polipeptid
u|e u endoplazmatsku mre`icu, otkida se signalni peptid (2) tako da se s ribosoma osloba|a protein u pro-obliku (proinzulin). U Gol-
gijevu sklopu (3) pro-protein prelazi u zavr{ni oblik koji se lu~i (4 i 5). Za primjer inzulina to je otkidanje C-peptida. U slu~aju poreme-
}aja posttranslacijske modifikacije mogu} je nastanak razli~itih bjelan~evinskih me|uoblika.

126 PATOFIZIOLOGIJA
 4 Poreme}aji funkcije subcelularnih tvorevina
pogl. 3.4.3.). Nedovr{eni polipeptidi mogu se lu-
~iti (npr. proinzulin ili nepravilni oblici kolage-
na), uputiti u proteoliti~ku razgradnju (npr.
mutirani D508F CFRT u bolesnika od cisti~ne fi-
broze, v. pogl. 3.6.2.), ili se nakupljati u kanali}i-
ma endoplazmatske mre`ice. Pretovar kanali}a
zamje}uju posebni receptori na membranama en-
doplazmatske mre`ice i poti~u stani~ni odgovor s
razli~itim ishodom (sl. 4-9): smanjuje proizvod-
nju bjelan~evina, zaustavlja rast, mno`enje i dife-
rencijaciju stanica, odstranjuje takve stanice
apoptozom ili pobudom NF-kB (v. pogl. 3.3.4.)
uzrokuje upalnu reakciju.
Primjerice, nakupljanje amiloida-b u endoplazmat-
skoj mre`ici mo`danih stanica izaziva neurodegeneraciju
koja se o~ituje kao Alzheimerova bolest (v. pogl. 35.2.2.).
Sli~no tome nakupljanje mutiranog a1-antitripsina (Z-
-oblika) u endoplazmatskoj mre`ici jetrenih stanica uzro-
kuje cirozu, u sklopu sindroma a1-antitripsinske nedo-
statnosti (v. pogl. 16.5. i 29.6).
U zlo}udno promijenjenim stanicama u pravi-
lu je endoplazmatska mre`ica to bujnija {to je sta-
nica vi{e diferencirana ili ima sekrecijske sposob-
nosti. Me|utim, posttranslacijska modifikacija
polipeptida u takvim stanicama mo`e biti nepra-
vilna, pa se lu~e nepravilni produkti ~esto bez
biolo{ke aktivnosti, kao {to vidimo pri ektopi-
~nom lu~enju hormona (v. pogl. 10.2.1.2.).
Uz membrane glatke endoplazmatske mre`ice
(posebice hepatocita) vezane su polisupstratne
Slika4-9. Stani~na reakcija potaknuta pretovarom endoplazmatske mre`ice abnormalnim bjelan~evinama.
4.4.3.
monooksigenaze, enzimski sustavi za biotrans-
formaciju razli~itih tvari i mnogih ksenobiotika.
Mnogi ksenobiotici induciraju sintezu polisup-
stratnih monooksigenaza, a ona je pra}ena buja-
njem endoplazmatske mre`ice (v. pogl. 23.1.3.).
4.5. Integralna reakcija stanice
na ozljedu
4.5.1. Op}i obrasci reagiranja
stanice na ozljedu
Normalna stanica se mo`e i prilagoditi pro-
mjenama koli~ine i djelotvornosti enzima, recep-
tora i drugih bjelan~evina, hipertrofijom, hiper-
plazijom, atrofijom i metaplazijom, pa se bez
o{te}enja mo`e prilagoditi i ja~im podra`ajima.
Me|utim, kad prilagodne sposobnosti stanice
budu prekora~ene, a njezina homeostaza pore-
me}ena, do}i }e do o{te}enja, odnosno ozljede
stanice.
Odgovor organizma na noksu uklju~uje poje-
dina~ne tkivne reakcije, koje predstavljaju zbir
reagiranja tkivnih stanica. Ve}ina stanica, bez ob-
zira na tkivnu diferenciranost, pokazuje zajedni-
~ke obrasce reagiranja na noksu. Temeljni obras-
PATOFIZIOLOGIJA 127
 4.5.1. 4 Poreme}aji funkcije subcelularnih tvorevina

Slika 4-10. Integralno reagiranje stanice na razli~ite ozljede uklju~uje vi{e obrazaca. Rimskim brojkama I-XI (u zasjenjenim poljima)
nazna~ena je narav stani~ne ozljede, a arapskim brojkama 1-15 nazna~eni su oblici stani~nog reagiranja odnosno ishodi. Isprekida-
ne strjelice povezuju pojedina~ne tipove ozljede i u~inka. U pojedinim dijelovima slike nazna~eni su u~inci : A) hipoenergoza, B) po-
bude mehanizama popravka i upale, C) lezija membrane stanica, D) funkcijskog preoptere}enja, E) funkcijskog podoptere}enja ili
afunkcije, te F) hiperosmolalnosti izvanstani~nog prostora.
Kratice: HIF – ~imbenik induciran hipoksijom (od engl. Hypoxia Induced Factor), HSP – stani~ni stresni proteini, NF-kB – nuklearni
~imbenik kB, PARP – poli(ADP-riboze)polimeraza, ER – endoplazmatska mre`ica. Navedeni ~imbenici podrobno su opisani u odgo-
varaju}im poglavljima knjige.

128 PATOFIZIOLOGIJA
 4 Poreme}aji funkcije subcelularnih tvorevina 4.5.1.

ci stani~nog reagiranja dijelom su odre|eni Velika o{te}enja stani~ne membrane (primje-

kvalitativnim i kvantitativnim svojstvima nokse. rice stvaranje lipidnih kanala pri lipidnoj pero-
U slici 4-10 sabrani su zajedni~ki procesi stani- ksidaciji) izravno uzrokuju membransku smrt
~nog reagiranja na naj~e{}e etiopatogenetske no- stanice (sl. 4-10 i tabl. 4-8). Manja o{te}enja
kse. Hipoenergoza izravno uzrokuje hipofunkci- funkcije membrane uzrokuju poreme}aje elek-
je i afunkcije organa, te mo`e pokrenuti apopto- trolitske ravnote`e i posljedi~no promjene mem-
zu i nekrozu stanice (sl. 4-10A). U ovom pogla- branskog potencijala i podra`ljivosti i razvoj
vlju su detaljno opisani uzro~ni i posljedi~ni pro- hiperekscitabilnosti odnosno hipoekscitabilno-
cesi energijskih poreme}aja u stanici (v. dalje). sti, {to pridonosi, primjerice pri hipoksijama, na-
Raznorodne ozljede stanice pokre}u istovrsne stanku aritmija.
na~ine stani~nog reagiranja. Oksidativni stres Prema zakonu o intenzitetu funkcijske struk-
(suvi{ak kisikovih radikala), hipertermija i ioni- ture (v. pogl. 3.3.4.) pri funkcijskim preoptere}e-
zacijsko zra~enje pokre}u upalne procese, me- njima stanice u tkivu reagiraju poja~anim gen-
hanizme popravka i kataboli~ku reakciju (sl. skim izra`ajem selektivnih tkivnih gena, {to uz-
4-10, B). U tablici 4-8 navedena su poglavlja rokuje pove}anje mase tkiva i funkcijskog kapa-
ovog ud`benika u kojima se obra|uju mehanizmi citeta (sl. 4-10, D). Primjerice nakon jednostrane
tih reakcija.
U nepovoljnim uvjetima stanice poja~ano sin-
tetiziraju stani~ne stresne bjelan~evine (engl.
heat shock protein, HSP), kojima obavljaju broj-
ne funkcije uklju~no za{titu strukture drugih bje-
lan~evina (zbog ~ega su kad{to nazivaju »poprav-
lja~ima«, ili chaperon-proteini (od engl. chape-
ron »~uvarica mladih dama«), uklanjanje radika-
la, te antiproteaznu ulogu. Tu skupinu ~ini dva-
desetak proteina (HSP90, HSP70, HSP20 i
HSP10), ~iji se genski izra`aj vi{estruko pove}a-
va posljedi~no stani~noj ozljedi. Pri maksimal-
nom izra`aju oni mogu maseno ~initi do 15%
svih ukupnih proteina stanice. Stani~ni stresni
proteini va`ni su kontrolori i korektori sekun-
darne i tercijarne strukture i funkcije bjelan~evi-
na stanice. U slici 4-11 shematski je prikazan
njihov za{titni na~in djelovanja. Uz potro{ak A-
TP-a ti proteini popravljaju novonastale pogrje-
{ke na stani~nim bjelan~evinama koje proizlaze
iz nepovoljnih uvjeta stanice, ili potpoma`u nji-
hovu ubrzanu razgradnju u stanici.

Tablica 4-8. Pojedini oblici integralnog stani~nog reagiranja

na stani~ne ozljede obra|eni su drugdje u ud`beniku

Vrsta ozljede Poglavlje u ud`beniku

Oksidativni stres 11.9.

Hipertemija 14.2.
Ionizacijska zra~enja 22.4.2.
Prenakrcavanje endoplazmatske Slika 4-11. Mehanizam djelovanja stresnih stani~nih bjelan~evi-
mre`ice 4.4.3. na (HSP-s). HSP ispravljaju molekularne denaturacije, ili pak pos-
O{te}enja stani~ne membrane 4.1. pje{uju katabolizam nepopravljivo promijenjenih drugih bjelan-
Tkivna preoptere}enja 3.3.4 ~evina.

PATOFIZIOLOGIJA 129
 4.5.1.
nefrektomije kontralateralni bubreg hipertrofi-
ra. Ukoliko je smanjeno fiziolo{ko optere}enje,
primjerice pri imobilizaciji ekstremiteta, unutar
nekoliko dana mo`e se zamijetiti zna~ajna tkivna
atrofija (sl. 4-10, E). U procesima hipertrofije/
hipotrofija/atrofije sudjeluju lokalni trofi~ki fak-
tori, neuroendokrina regulacija i samo funkcij-
sko optere}enje.
Na promjene osmolalnosti izvanstani~nog
prostora reagiraju promptno (unutar nekoliko
minuta) sve stanice, ~ime se ubrzo uspostavlja
ravnote`a (sl. 4-10, F). Naime, pomakom vode i
regulacijom endogenih osmolita stanica poku{a-
va svojom prilagodbom vratiti svoj volumen na
normalu. Kod ve}ih hiperosmolalnosti u stanica-
ma se pokre}e kataboli~ka reakcija.
4.5.2. O{te}enje stanica
nedostatkom kisika
Hipoksija je vrlo ~est, mo`da i naj~e{}i uzrok
o{te}enja stanice. U nedostatku kisika najprije
strada aerobna razgradnja glukoze. Ve} u prvih
dvadesetak sekunda nakon arterijske okluzije
prestaje oksidativni metabolizam. Umjesto oksi-
dativne fosforilacije stanica tad aktivira alterna-
tivni put – anaerobnu razgradnju glukoze – koji
Slika 4-12. Anaerobna glukoliza.
130 PATOFIZIOLOGIJA
4 Poreme}aji funkcije subcelularnih tvorevina
se normalno od po~etka do kraja odvija samo u
citoplazmi (sl. 4-12).
4.5.2.1. Anaerobna glukoliza
U anaerobnoj glukolizi nastali piruvat ne od-
lazi u mitohondrije, nego ostaje u citoplazmi,
gdje ga laktat-dehidrogenaza pretvara u mlije~nu
kiselinu, koja je u anaerobnim uvjetima kona~an
proizvod razgradnje glukoze. Aerobnom razgra-
dnjom jedne molekule glukoze nastaje 36 mole-
kula ATP, dok u procesu anaerobne glukolize
nastaju samo dvije molekule. Zato se naglo po~i-
nju smanjivati stani~ne zalihe ATP. Istodobno sa
sni`enjem koncentracije ATP povisuje se kon-
centracija ADP i AMP i koncentracija anorgan-
skog fosfata. Na pove}anje omjera AMP/ATP
osjetljiva je fosfofruktokinaza, glavni regulacijski
enzim protoka glukoze na glukoliti~kom putu.
Sni`enje koncentracije ATP i istodobno povi{e-
nje koncentracije ADP i AMP pove}at }e aktiv-
nost te kinaze, zbog ~ega }e mnogo vi{e molekula
glukoze biti pretvoreno u piruvat.
Istodobno se zbog manjka kisika pove}ava
koncentracija NADH, jer izostaje njegova oksi-
Slika 4-13. Ubrzanje anaerobne glukolize. Å ozna~ava potica-
nje enzimskog u~inka.
 4 Poreme}aji funkcije subcelularnih tvorevina 4.5.2.

dacija u mitohondrijima. NADH poti~e prjelazak

piruvata u laktat, a to snizuje pH. Ve}em protoku
glukoze poma`e i istodobno pove}ana aktivnost
enzima fosforilaze, koji razgra|uje glikogen po-
hranjen u sarkoplazmi na velik broj molekula
glukoze-6-fosfata (sl. 4-13). Zbog toga }e nepo-
sredno poslije po~etka hipoksije uslijediti tzv. fa-
za brze glukolize koja traje vrlo kratko (oko dvije
minute). Odmah zatim nastupit }e tzv. faza spore
glukolize koja traje oko 90 minuta. Do usporenja
brze faze glukolize dolazi zbog sna`noga inhibi-
cijskog djelovanja niskog pH i visoke koncentra-
cije NADH na aktivnost gliceraldehid-3-fosfat
dehidrogenaze, enzima koji katalizira pretvorbu
gliceraldehid-fosfata u 1,3-difosfoglicerinsku ki-
selinu, uz nastanak molekule NADH + H+. Za-
ko~enje te dehidrogenaze smanjit }e protok glu-
koze kroz glukoliti~ki put. Slika 4-14. Sadr`aj ATP i laktata u miokardu u razli~itim razdo-
bljima hipoksije.
Opisani procesi uzrokuju da se ve} nakon 15
minuta od po~etka hipoksije koli~ina ATP u sta-
nici snizi na 35%, da bi nakon 90 minuta iznosila smjeru ni`eg koncentracijskog gradijenta. Takav
samo 6%. Kad se koncentracija ATP snizi na vri- je pomak zapa`en ve} 10 minuta nakon nastupa
jednosti manje od 1,0 mmol/g suhog tkiva, tada u hipoksije (sl. 4-15).
stanici miokarda prestaje i anaerobna glukoliza Prvi procesi koji stradaju u hipoksi~noj stanici
(sl. 4-14). energijski su zahtjevni transportni procesi koji
odr`avaju elektroliti~ku homeostazu (Ca crpka,
4.5.2.2. Popravljiva o{te}enja gra|e Na-K crpka) pa se u stanici nakuplja kalcij, natrij
i voda, a gubi se kalij. Pove}ava se volumen kana-
Smanjenje koli~ine ATP slabi one stani~ne li}a endoplazmatske mre`ice, {to se u elektron-
procese koji trebaju mnogo energije; to su ponaj- sko-mikroskopskoj slici o~ituje kao pro{irenje
prije ustroji za odr`avanje optimalna ionskog sa- cisterna. Energijski manjak inhibira biosintezu
stava. Zbog nedostatka ATP mijenjaju se kon- bjelan~evina i uzrokuje deagregaciju poliriboso-
centracije natrija, kalija, magnezija i kalcija u ma.

Slika 4-15. U~inci trajanja ishemije na sposobnost inkubiranih rezova miokarda da zadr`e Na+, K+ i H2O. Poslije 30-minutne ishemije
o{te}eni rezovi sadr`avaju vi{e Na+ i vode, a manje K+ nego kontrolni rezovi.

PATOFIZIOLOGIJA 131
 4.5.2. 4 Poreme}aji funkcije subcelularnih tvorevina

Mitohondriji podlije`u permeabilitetnoj tran-
ziciji, jer Ca++ ulazi u mitohondrije i uzrokuje
stvaranje pora na mitohondrijskoj membrani (sl.
4-5). Uspostavi li se u toj fazi normalna oksigena-
cija, mitohondriji po~inju proizvoditi ATP, pore
se zatvaraju te se popravlja funkcija mitohondri-
ja. Obnovljena energijska proizvodnja oporavit
}e i druge stani~ne funkcije. Me|utim uspostava
krvotoka nakon ishemije i dolazak kisika mogu
o{tetiti stanice koje su pre`ivjele hipoksiju, jer ki-
sik u takvim stanicama prelazi u vrlo djelotvorne
i {tetne slobodne radikale.
4.5.2.3. Nepopravljiva o{te}enja gra|e
Kad hipoksija dulje traje stani~na o{te}enja
napreduju i stanica prelazi to~ku bez povratka,
nakon koje su o{te}enja ireverzibilna. To~ku bez
povratka odre|uje stanje mitohondrija. Kad je
permeabilitetna tranzicija ireverzibilna, mito-
hondriji bubre, a posljedice pove}ane propusno-
sti mitohondrijske membrane (rasprezanje oksi-
dativne fosforilacije, pove}ana proizvodnja su-
peroksidnog aniona, istjecanje Ca++ i mitohon-
drijskih bjelan~evina) nepovoljno utje~u na mno-
ge stani~ne funkcije.
Uzrok ireverzibilnih promjena u hipoenergozi
jest gubitak elektroliti~ke homeostaze, posebice
nekontrolirani porast citosolske koncentracije
Ca++ (sl. 4-16). Nedostatak ATP-a usporava rad
Ca++ crpka na membranama endoplazmatske
mre`ice i stani~noj membrani tako da je uspore-
no odstranjivanja Ca++ i odr`avanje njegove ni-
ske koncentracije u citosolu. Izbacivanje Ca++ iz

Slika 4-16. Integralna reakcija stanice na ozljedu, primjerice na hipoksiju. Neposredna posljedica nedostatka kisika jest mitohondrijska
permeabilitetna tranzicija (MPT) i smanjenje proizvodnje energije te pove}anje koncentracije reduciranih metabolita u stanici. Slabi po-
gon Na-K crpke i u stanici se zadr`ava Na+ a posljedi~no Ca++ i voda; razvija se unutarstani~ni edem. Povi{enje unutarstani~ne kon-
centracije Ca++ ima niz {tetnih u~inaka (sl. 4-17). Poliribosomi otpadaju s mRNA i usporava se sinteza bjelan~evina. Smanjenje omje-
ra koncentracije ATP/ADP poti~e glukolizu, a pove}anje omjera koncentracija NADH/NAD poti~e prjelazak piruvata u laktat. Pove}a-
nje koncentracije mlije~ne kiseline zakiseljuje stani~nu teku}inu. Hipoksija labilizira lizosome, a niski pH aktivira njihove enzime {to
kona~no vodi lizi stanice. U jezgri manjak proizvodnje energije ko~i sintezu RNA, a oslobo|eni lizosomski enzimi razla`u kromatin.
Na slici strjelice prema gore ozna~avaju povi{enje, a strjelice prema dolje sni`enje koncentracije tvari.

132 PATOFIZIOLOGIJA
 4 Poreme}aji funkcije subcelularnih tvorevina 4.5.2.

stanice umanjuje i usporeni rad Na-K crpke {to
pove}ava unutarstani~nu koncentraciju Na+ i ti-
me ote`ava Na-Ca izmjenu.
Osim {to poti~e mitohondrijsku permeabili-
tetnu tranziciju, Ca++ neposredno ili u komple-
ksu s kalmodulinom pokre}e niz drugih mehani-
zama koji o{te}uju stanicu.
Pove}anje koncentracije Ca++ u citosolu po-
ti~e aktivnost Ca++-ATPaza vezanih uz Ca++
crpke {to pove}ava potro{ak energije i produb-
ljuje hipoenergozu. Aktiviranje fosfolipaze C
pokre}e fosfoinozitolski glasni~ki put. Diacilgli-
cerol i inozitol-trifosfat koji pri tome nastaju po-
ve}avaju citosolsku koncentraciju Ca++ djeluju-
}i na prijenosne mehanizme u membranama sta-
nica i endoplazmatske mre`ice. Ca++, koji se u
po~etnoj reverzibilnoj fazi o{te}enja stanice na-
kupio u mitohondrijima, sada istje~e kroz pore u
citosol. Tako se sve vi{e pove}ava koncentracija
Ca++ u citosolu.
Stani~na se membrana sastoji od lipoprotein-
skog mozaika izgra|enog od bimolekularnog slo-
ja fosfolipida i globularnih bjelan~evina ukloplje-
nih u fosfolipidni omota~. U njoj su ugra|ene
fosfolipaze A1 i A2. Ca++ u sklopu s kalmoduli-
nom aktivira fosfolipaze, koje odcjepljuju masne
kiseline, me|u kojima i arahidonsku. Posljedica
je o{te}enje stani~ne membrane, odnosno mem-
brana organela.
Osloba|anje arahidonske kiseline poti~e nje-
zin daljnji metabolizam ciklooksigenacijom i li-
pooksigenacijom (v. pogl. 11.3.2.), pri ~emu na-
staju slobodni radikali kisika.
Manjak ATP-a i porast unutarstani~ne kon-
centracije Ca++ uzrokuje poreme}aje konforma-
cije i funkcije bjelan~evina (v. pogl. 3.4.3) s
raznolikim patogenetskim posljedicama, primje-

Slika 4-17. U~inci pove}ane citosolske koncentracije Ca++ tijekom hipoksije. Usporenje rada Ca++ crpke na stani~noj membrani i
membrani endoplazmatske mre`ice te rada Na-K crpke (sa susljednim pove}anjem unutarstani~ne koncentracije Na+ i smanjenjem
Na-Ca izmjene) pove}ava citosolsku koncentraciju Ca++ s nizom {tetnih u~inaka. (1) Vezuju}i se za kalmodulin Ca++ aktivira protea-
ze i nukleaze, (2) Ca++ u mitohondrijima poti~e permeabilitetnu tranziciju s odgovaraju}im posljedicama, a (3) aktiviraju}i fosfolipaze
A (FL-A) razla`e fosfolipide stani~ne membrane te osloba|a arahidonsku kiselinu i lizolecitin; (4) aktivacijom fosfolipaze C (FL-C) iz
fosfatidil-inozitola (FI) nastaju inozitol-trifosfat (ITP) i diacilglicerol (DC) koji svojim u~incima jo{ vi{e pove}avaju citosolsku koncen-
traciju Ca++. (5) Ca++ poti~e Ca-ATPaze i time pogor{ava hipoenergozu. Stani~na smrt razvija se kao nekroza kad prevladava hipoe-
nergoza ili kao apoptoza, kad je proizvodnja ATP-a jo{ dostatna za proces apoptoze.

PATOFIZIOLOGIJA 133
 4.5.2. 4 Poreme}aji funkcije subcelularnih tvorevina

rice gubitkom citoarhitektonike i stani~ne pola-

rizacije.
Pove}anje citosolske koncentracije Ca++ na
razli~ite na~ine pove}ava proizvodnju slobodnih
radikala kisika koji mogu o{tetiti sve makromo-
lekule i stani~ne ustroje. Osim poticanja mito-
hondrijske permeabilitetne tranzicije i metaboli-
zma arahidonske kiseline, kompleks Ca++ i kal-
modulina aktivira proteazu koja na odre|enom
mjestu razla`e enzim ksantin-dehidrogenazu i
prevodi ga u ksantin-oksidazu. To je posljednji
enzim u razgradnji purinskih baza, koji preko
ksantina oksidira hipoksantin u mokra}nu kiseli-
nu (sl. 4-18). Tim su enzimom posebno bogate
endotelne stanice. U zdravim stanicama ve}ina
aktivnosti u obliku je ksantin-dehidrogenaze ko-
ja pri oksidaciji hipoksantina i ksantina prenosi
elektrone i vodik na NAD. Kada taj enzim pro-
teolizom u hipoksi~nim stanicama prije|e u oblik
oksidaze, on pri oksidaciji prenosi elektrone na
molekularni kisik i tako nastaje superoksidni
anion O2·-. U prisutnosti tragova Fe++ supero-
ksidni anion prelazi u vodikov peroksid, a taj
opet u slobodni hidroksilni radikal (OH·).
Kompleks Ca++ i kalmodulina u endotelnim i
`iv~anim stanicama poti~e i aktivnost NO sinte-
taze. Pove}ava se stvaranje NO, koji djeluje cito-
toksi~no prjelaskom u peroksinitritni anion i
dalje stvaranjem OH· (v. pogl. 11.9.).
Osim {to stvara uvjete za nastanak slobodnih
radikala kisika, hipoksija tako|er smanjuje aktiv-
nost enzima koji stanicu brane od njih. To su su- Slika 4-18. A. U zdravome tkivu ksantin-dehidrogenaza pretva-
peroksid dismutaza, koja prevodi superoksidni ra hipoksantin preko ksantina u mokra}nu kiselinu. Taj enzim
djelovanjem proteaze prelazi u ksantin-oksidazu, koja jednako
anion u vodikov peroksid, katalaza koja prevodi pretvara hipoksantin, ali pritom nastaje superoksidni anion
vodikov peroksid u vodu i molekularni kisik, te O2• – . U hipoksiji ATP prelazi u ADP i AMP i tako se pove}ava ko-
glutation reduktaza koja obnavlja reducirani glu- li~ina supstrata za ksantin-oksidazu. B. Pri oksidaciji hipoksan-
tation. Stoga hipoksija stvara uvjete oksidativnog tina i ksantina u mokra}nu kiselinu, ksantin dehidrogenaza pre-
nosi elektrone sa supstrata na NAD, a ksantin oksidaza na kisik.
stresa tj. stanja u kojem je ve}a proizvodnja slo-
bodnih kisikovih radikala od njihove razgradnje.
vodikov peroksid, katalaza, koja pretvara vodi-
4.5.2.4. Postishemi~no o{te}enje stanica kov peroksid u vodu i molekularni kisik, te gluta-
tion-reduktaza koja obnavlja reducirani gluta-
Metaboli~ke promjene u stanicama u tijeku
tion.
hipoksije mogu nakon obnove krvotoka i dolaska
kisika uzrokovati stvaranje ve}e koli~ine slobod- Po~etne su promjene u endotelnim stanicama
nih kisikovih radikala koji izazivaju postishemi- na ~ijim se membranama pojavljuju adhezijske
~no ili reperfuzijsko o{te}enje tkiva. Osim toga molekule (v. tabl. 16-3). Slobodni radikali kisika
{to stvara uvjete za nastanak slobodnih radikala koji nastaju tijekom hipoksije u stanicama koje su
kisika, hipoksija tako|er smanjuje aktivnost en- samo reverzibilno o{te}ene djeluju kao vjesni~ke
zima koji stanicu brane od njih. To su superoksid- molekule i poti~u aktivaciju sustava NF-kB i po-
-dismutaza, koja prevodi superoksidni anion u sljedi~no pove}avaju izra`aj adhezijskih moleku-

134 PATOFIZIOLOGIJA
 4 Poreme}aji funkcije subcelularnih tvorevina
la na membranama endotelnih stanica (v. pogl.
3.3.4.). Leukociti, koji obnovom krvotoka na-
hrupe u hipoksi~no tkivo, prianjaju s pomo}u ad-
hezijskih molekula na membrane endotelnih
stanica. Aktivacijom leukocita osloba|a se velika
koli~ina slobodnih radikala kisika (sl. 4-19).
Slobodni kisikovi radikali mogu o{tetiti sve
stani~ne dijelove. U membranama peroksidiraju
nezasi}ene masne kiseline lipida i tako remete
mnoge funkcije stani~nih membrana i organela
(v. odjeljak 1.2.). Slobodni radikali kisika oksida-
cijom sulfhidrilnih skupina smanjuju aktivnost
enzima, depolimeriziraju polisaharide, a u nukle-
inskim kiselinama hidroksiliraju baze i prekidaju
polinukleotidne lance. Tako neposredno ili po-
sredno mogu o{tetiti sve stani~ne tvorbe i nepo-
pravljivo o{tetiti stanicu u koju je nakon hipoksi-
je do{ao kisik.
4.6. Smrt stanice
4.6.1. Patogenetske vrste smrti
stanice
U patofiziolo{kim procesima smrt je stanice
dio biolo{kih doga|anja, koja imaju svoje patofi-
ziolo{ko, klini~ko i laboratorijsko o~itovanje na
razini organizma. Zajedno sa stani~nim gibanji-
Slika 4-19. Postishemijsko o{te}enje tkiva. Prvotno slobodni radikali kisika nastaju u endotelnim stanicama u kojima poti~u izra`aj
adhezijskih molekula. Posredovanjem tih molekula leukociti prianjaju na endotel. Njihovom aktivacijom osloba|aju se velike koli~ine
slobodnih radikala kisika i proteoliti~kih enzima koji razaraju tkivo. SRK – slobodni radikali kisika, ICAM-1 – intercelularna adhezijska
molekula 1, CD11/CD18 – leukocitni receptor za ICAM-1.
4.5.2.
ma i selektivnim adhezijom, ima va`nu ulogu u
morfogenezi (organogeneza i histogeneza) orga-
nizma, kao i pri procesima starenja. Pokazano je,
naime, da netumorske stanice imaju ograni~en
kapacitet diobe. One se u prosjeku dijele kroz 20
do 50 generacija (ovisno o tipu i filogenetskom
podrijetlu stanice), a nakon toga umiru (tzv. Hay-
flickov fenomen). Tumorske stanice ne podlije`u
toj zakonitosti. U tablici 4-9 razvrstani su tipovi
smrti stanice po stani~noj tvorbi prvotno zahva-
}enoj u lan~anom patogenetskom slijedu. Stani-
~na je smrt po tom kriteriju razvrstana u mem-
bransku, citoplazmatsku i jezgrinu. Na slici 4-20
te su razine stanice prikazane shematski. Takva
podjela upu}uje na raznovrsnost biolo{kih meha-
nizama kojima se u organizmu odstranjuju abe-
rantne stanice, u smislu odr`avanja vlastite ho-
meostaze. O{te}enje neke subcelularne tvorbe
postaje primaran uzrok smrti stanice kad zata-
jenje njezine funkcije ograni~i rad drugih struk-
tura. Na primjer, hipoksija o{te}uje funkciju mi-
tohondrija (hipoenergoza), {to uzrokuje (me|u
ostalim) i zastoj prijenosa na membrani, a to do-
vodi do elektrolitske neravnote`e i smrti stanice.
4.6.1.1. Membranska smrt stanice
Membranski poreme}aji koji nastaju probija-
njem (perforacijama) membrane (v. odjeljak 1.2.)
PATOFIZIOLOGIJA 135
 4.6.1. 4 Poreme}aji funkcije subcelularnih tvorevina

Tablica 4-9. Patogenetska podjela smrti stanice

Razina primarnog Mehanizam disfunkcije Primjeri sudjelovanja stani~ne smrti u patogenezi nozolo{kog stanja
poreme}aja
A. Stani~na membrana Proboj stani~ne membrane – C5b-C9 sklop aktiviranog komplementa u izvr{nom kraku humo-
ralnog odgovora protiv stani~nih antigena
– perforinski proboj membrane ciljne stanice u citotoksi~nom
izvr{nom kraku imunosnog odgovora
a
Peroksidacija lipida stvara – ishemijska i hiperoksi~na stanja (infarcirano tkivo, lije~enje
lipidne kanale kisikom)
– posredni u~inci ionizacijskog zra~enja
ekscitoksi~nost – u~inak toksi~ne koncentracije neurotransmitora i smrt neurona
(v. pogl. 35.1.4.)
B. Citoplazma Krajnja hipoenergoza – uru{aj ({ok)
– lokalizirane ishemije
– otrovanje energijskog kruga (cijanidi)
Lizosomoenzimska razgradnja – uratni kristali u patogenezi uloga
struktura – peroksidacija lizosomne membranea
Ko~enje sinteze bjelan~evina – u~inak interferona
– u~inak difterijskog toksina
C. Jezgra Lomovi oba tra~ka – izravni u~inak ionizacijskog zra~enja
Kri`no vezanje nukleinskih kiselina – u~inak citostatika
Apoptoza – glukokortikoidna imunosupresija
– povi{enje unutarstani~ne koncentracije Ca++ iznad 150 nmol/L
– sekundarni u~inci ionizacijskog zra~enja
Letalne mutacije i delecijeb
a
Peroksidacija citoplazmatskih membrana (lizosomske, mitohondrijske, itd.) stvaranjem lipidnih membranskih kanala dovodi do
smrti zbog ~ega se takva peroksidacija svrstava u citoplazmatsku smrt stanice.
b
Letalne mutacije dovode do smrti stanice, zbog ~ega je eksperimentalno te{ko dokazati identitet takvih mutacija u klini~kim uzorcima.

naj~e{}e vode u smrt stanice. Perforacije mem-
brane nastaju zbog 1) usjedanja C5b-C9 amfifil-
nog molekularnog kompleksa komplementa, 2)
izravnom lizom membrane ciljne stanice efektor-
nim citoliti~kim stanicama (citotoksi~ni limfociti
T, »oboru`ani makrofagi«, stanice prirodne ubo-
jice), 3) peroksidacijom membranskih lipida i 4)
interakcijom membrane s nekim otrovima (gra-
micidin, alameticin, nistatin). Kao posljedica
perforacije na membrani nastaju koncentracij-
ske, transportne i elektri~ne promjene koje zau-
stavljaju druge stani~ne funkcije.

4.6.1.2. Citoplazmatska smrt stanice

Slika 4-20. Shematski prikaz razina smrti stanice: (A) membran-
ska smrt, (B) citoplazmatska smrt, (C) jezgrena smrt.
U tablici 4-9 navedeni su mehanizmi citoplaz-
matske smrti stanice kao posljedica disfunkcije
mitohondrija, lizosoma i poliribosoma.
Krajnja hipoenergoza dovodi u stanici do ne-
povratnih strukturnih promjena, a smrt nastupa
zaustavljanjem stani~nih, energijski ovisnih funk-
cija (prijenosi tvari, sinteza molekula, poreme}a-
ji pobudnih sustava). Nepovratna poliribosom-
ska i lizosomska disfunkcija o{te}uju citopla-

136 PATOFIZIOLOGIJA
 4 Poreme}aji funkcije subcelularnih tvorevina
zmatsku fiziologiju, ~ime raznorodne uzro~ne
nokse dovode do zajedni~kog patogenetskog sli-
jeda sa smr}u stanice.
4.6.1.3. Jezgrena smrt stanice
U jezgrinu smrt svrstavaju se procesi pri koji-
ma je prvi zamjetljivi patogenetski doga|aj na ra-
zini kromatina. U tablici 4-9 navedene su skupine
poreme}aja s takvim o~itovanjem. Posebno je
biolo{ki va`na programirana smrt stanice, apo-
ptoza, kod koje stani~na smrt ne dovodi do
upalne reakcije tkivnog okoli{a (v. kasnije).
Apoptoti~ki se stani~ni odgovor o~ituje zbija-
njem kromatina uz jezgrinu ovojnicu (piknoza),
sama stanica se smanjuje gubitkom stani~ne teku-
}ine, subcelularna tjele{ca su o~uvana ali zbijena.
Stanica se odvaja od susjednih stanica ali odr`ava
kontinuitet stani~ne membrane. Na povr{ini iz-
bo~uju se dijelovi stani~ne membrane koji sadr-
`avaju ulomke kromatina i citoplazme. Te povr-
{inske mjehuri}e, apoptoti~ka tijela, fagocitiraju
susjedne stanice, bez pokretanja upalnog odgo-
vora. Pri tome se stani~ni sadr`aj ne otpu{ta u
okoli{. Ni makrofagi kad fagocitiraju apoptoti-
~na tjele{ca ne otpu{taju enzime i kisikove radi-
kale u izvanstani~ni prostor, {to ina~e rade u
upali (v. pogl. 16.3.). Elektroforeti~ki razlu~eni
ulomci kromatina apoptotizirane stanice su pra-
vilni cjelobrojni vi{ekratnici veli~ine 180 parova
baza. Dakle, o~ituju se kao ulomci veliki 180,
360, 540 (i tako redom) parova baza (sl. 4-21).
Nastaju kidanjem me|unukleosomskih veza, pu-
tem endonukleaze, nespecifi~nog enzima, ~ija
funkcija ovisi o prisutnosti pogodne koncentraci-
je Ca++ i Mg++. Sni`ena tkivna koncentracija
Slika 4-21. Nukleosomski ustroj kromatina odre|uje pravilnost
veli~ine (pb-parovi baza) apoptoti~nih ulomaka DNA. Nespecifi-
~ne endonukleaze djeluju na dostupnim me|unukleosomskim
mjestima ozna~enim zvjezdicama.
4.6.1.
cinka poja~ava sklonost apoptozi. Istodobno s
tim molekularnim i obli~nim promjenama, u sta-
nici se mogu dokazati promjene tvarnog i ener-
gijskog metabolizma. Smanjen je prijenos gluko-
ze, aminokiselina i nukleozida u stanicu. Smanje-
na je aktivnost RNA-polimeraze, sinteza protei-
na, lipida i nukleinskih kiselina. Apoptoti~ko
razlaganje kromatina mo`e se dokazati unutar
2–3 sata od pobude, a potpuna smrt unutar
12–24 sata. Budu}i da su geni koji programiraju
bjelan~evine odgovorne za apoptozu (endonuk-
leaza, CASPASE-sustav, kaplain) naslije|eni u ge-
nomu, apoptoti~na se smrt naziva i programira-
nom smr}u stanice. Dakle, filogenetski je sa~u-
van gen ~ija je zada}a samouklanjanje nekih
stanica u tkivu.
U po~etnoj fazi programirane smrti stanice
(sl. 4-22) dostatna koli~ina ATP u stanici je pred-
uvjet prihva}anja i aktiviranja proapoptogenog
signala. Energija je potrebna za selektivni izra`aj
gena (CASPASE i drugi). Po~etna fiziolo{ka kon-
centracija ATP-a u stanici i blage hipoenergoze
omogu}avaju odvijanje apoptoze, a sna`ne hi-
poenergoze zaobilaze apoptozu i izravno uzroku-
ju citoplazmatsku smrt stanice i posljedi~no ne-
krozu.
Apoptoza je temeljni na~in uklanjanja suvi{ka
stanica u fetalnom i embrijskom razvoju, hor-
monski pokrenutoj atrofiji tkiva (glukokortiko-
idna imunosupresija, tamoksifenska atrofija raka
dojke), sni`enoj hormonskoj pobudi (smanjenje
laktacijskih ‘lijezda nakon prestanka dojenja, en-
dometrijske decidualne promjene), u negativ-
nom probiru klonova u timusu (toleriranje vlasti-
tih antigena) a tako|er sudjeluje u obdr`avanju
tkivne arhitekture (lju{tenje crijevnog epitela). U
tablici 4-9 razvrstani su plazmatski i tkivni ~im-
benici koji reguliraju pokretanje programirane
smrti nekih stanica.
U tablici 4-9 istaknuto je da se jezgrina apo-
ptoti~ka smrt mo`e pokrenuti raznovrsnim poti-
cajima (hormonski, zra~enje, visoka citoplazmat-
ska koncentracija kalcija). Na slici 4-22 shemat-
ski su istaknute slijevne to~ke preko kojih se
pokre}e programirana smrt stanice. Izvanjski
proapoptogeni signali u ciljnim stanicama 1) ak-
tiviraju enzime CASPASE-sustava, i 2) uzrokuju
disfunkciju mitohondrija u obliku permeabilitet-
ne tranzicije (v. odjeljak 2.2.). Tek su djelomi~no
istra`eni biokemijski putovi i patofiziolo{ki me-
|uodnos tih dvaju doga|aja. CASPASE-enzimi su
PATOFIZIOLOGIJA 137
 4.6.1. 4 Poreme}aji funkcije subcelularnih tvorevina

Slika 4-22. Shematski prikaz unutarstani~nih procesa koji sudjeluju u programiranoj smrti stanice. Uz desni je rub stanice navedena
pripadnost stani~nih procesa pojedinim fazama programirane smrti stanice. (Upitnik ozna~ava me|uodnose ili biokemijske putove
koji nisu definitivno potvr|eni, a minus ozna~ava ko~enje. a SRK – slobodni radikali kisika).

citoplazmatske cisteinil-aspartatno-specifi~ne en- kadnu lan~anu reakciju, koja uzrokuje jezgrene i

doproteaze, kojih u citoplazmi ima barem dese- citoplazmatske razgradne procese. Mitohondrij-
tak, a u aktivnom su obliku heterodimeri. Jed- ska permeabilitetna tranzicija kao sastavni dio
nom kad su aktivirani, pokre}u me|u sobom kas- programirane smrti, uklju~uje stvaranje mem-

138 PATOFIZIOLOGIJA
 4 Poreme}aji funkcije subcelularnih tvorevina
branskih pora propusnih za molekule male mole-
kularne mase (<1,5 kD), zbog ~ega se gube
prakti~ki sve funkcije mitohondrija, a iz njega iz-
laze, i neki enzimi, primjerice peptidaze. U slici
4-22. istaknute su klju~ne to~ke tijekom razvitka
programirane smrti. U patogenetskom se smislu
programirana smrt mo`e podijeliti u za~etnu fa-
zu (prihvat apoptogenih signala, aktivacija prvog
enzima CASPASE), provedbenu (izvr{nu) fazu
(uklju~uje mitohondrijski probra`aj i kaskadnu
reakciju sustava CASPASE), te degradacijsku
fazu (uklju~uje citoplazmatske i jezgrene raz-
gradne procese). U provedbenoj fazi apoptoze
nastaje to~ka bez povratka, zbog ~ega stanica,
bez iznimke, podlije`e smrti.
Apoptoza nastaje aktivacijom enzima ovisnih
o kalcijskoj koncentraciji. Osim endonukleaze, u
procesima stani~nih promjena i oblikovanju apo-
ptoti~kih tjele{aca sudjeluju kalpain (proteaza) i
transglutaminaza. Takve se unutarstani~ne meta-
boli~ke promjene mogu pokrenuti receptorskim
membranskim signalima, putem drugih glasnika,
ili kemijskim i fizi~kim ~imbenicima izravno u
Tablica 4-10. Programirana smrt stanice regulirana je humoralnim, plazmatskim i tkivnim ~imbenicima
Pobuda apoptoze Stanice ili tkivo
Vezivanje pro-apoptogenog limfociti T i B
pobudnog liganda
timociti CD4+ CD8+
`iv~ane stanice
hepatociti
stanice raka dojke
raznovrsni tumori
Odsutnost nekih hormona, citokina i limfociti T
drugih pobudnih ~imbenikac
limfociti B
eozinofili
glija-stanice
tkivo dojke
prostata
a
TGF-b – Transforming Growth Factor b, transformiraju}i ~imbenik rasta beta.
b
TNF-a – Tumor necrosis factor a, ~imbenik tumorske nekroze a.
c
Vezanje tih ~imbenika na pripadni receptor sprje~ava apoptoti~ku smrt istodobno s pokretanjem specifi~nog biolo{kog u~inka u
stanici.
4.6.1.
jezgri. Odsutnost receptorske pobude nekih hor-
mona i citokina o~ituje se apoptozom ciljnih sta-
nica. U tom procesu sudjeluje c-myc protoonko-
gen, ~iji sni`en izra`aj pridonosi pokretanju apo-
ptoze. Nepopravljiva o{te}enja DNA aktiviraju
apoptozu posredstvom izra`aja p53 antionkoge-
na (v. pogl. 21.4.2.). Isto tako, vezivanje nekih li-
ganda predstavlja apoptogenu pobudu stanice
(tabl. 4-10).
U tablici 4-11 navedene su skupine patogenet-
skih stanja u kojima sudjeluje apoptoti~na smrt.
Pokretanje apoptoti~ke smrti pod negativnom je
regulacijom gena bcl-2, smje{tenog na 18. kro-
mosomu, koji programira protein Mr 25 ´ 103.
Na molekularnoj razini bjelan~evina bcl-2 ko~i
razvoj mitohondrijske permeabilitetne tranzici-
je, ~ime se zaustavlja razvitak programirane smrti
stanice u ranoj pobudnoj fazi. Antiapoptoti~kim
u~inkom proteina bcl-2 u stanici pove}ava otpor-
nost na pro-apoptogene pobude. U tablici 4-11 i-
staknuto je da gen bcl-2 mo`e preuzeti ulogu
onkogena, ukoliko do|e do njegova prevelikog
izra`aja. U folikularnim limfomima limfocita B
Molekularni mehanizam pokretanja apoptoze
– glukokortikoidi aktiviraju endogenu endonukleazu u neaktivi-
ranim stanicama
– autoreaktivni receptori razvojnih limfocita, vezivanjem vlastitih
antigena, odnosno, vezivanjem CD95L (FASL) epiteloidnih
stanica timusa na CD95 (FAS, APO-1) timocita
– vezivanjem glutamata na glutamatske receptore
– vezivanje TGF-ba na receptore na hepatocitima
– vezivanje antiestrogena i antiprogesterona na receptore u
tumorskom tkivu
– TNF-ab izaziva apoptoti~ku smrt
– odsutnost interleukina-2
– odsutnost specifi~nog antigena
– odsutnost interleukina 5
– odsutnost trombocitnog ~imbenika rasta
– odsutnost estrogena i progesterona dovodi do involutivnih
promjena `lijezda
– odsutnost androgena
PATOFIZIOLOGIJA 139
 4.6.1.
Tablica 4-11. Apoptoti~na smrt stanice sudjeluje u patogene-
zi raznorodnih bolesnih stanja
Stanje Mehanizam sudjelovanja programirane
smrti u patogenezi
Tumori Pove}ani izra`aj gena bcl-2 sprje~ava smrt
stanica u folikularnom limfomu limfocita T.
Time gen bcl-2 djeluje kao onkogen
Infekcija Molekula gp-120 HIV-a vezivanjem na mo-
HIV-oma lekulu CD4 na aktiviranim limfocitima T iza-
ziva u jezgri apoptozu. Posljedi~no se
razvija CD4-limfopenija i te{ka op}a imuno-
nedostatnost u bolesnika zara`enih HIV-om
Degenerativni Apoptoti~ka smrt neurona sudjeluje u gu-
procesi bitku ‘iv~anog tkiva nekih bolesti (Alzhei-
merova bolest)
Autoimunosni Vezivanje protutijela na neke membranske
procesi molekule (CD3) mo`e pokrenuti programi-
ranu smrt u stanici a time i samorazaranje
tkiva.
Ionizacijsko
Pored lomova oba tra~ka DNA izravnim, ~i-
zra~enje me nastaju nepravilni ulomci, ili posrednim
mehanizmima djelovanja, apsorbirani kvan-
tum zra~enja mo`e pokrenuti programiranu
smrt, preko promjene koncentracije kalcija,
o{te}enja membrane itd.
a
HIV – Human Immunodeficiency Virus, ljudski virus imunode-
ficijencije.
translokacijom t(14:18) gen bcl-2 dolazi pod ut-
jecaj promotora gena te{kog imunoglobulinskog
lanca, {to imortalizira stanicu. Taj je molekularni
Slika 4-23. Posljedice smrti stanice. Programirana smrt je samoograni~ena na zahva}ene stanice, dok nekroti~ki put pokre}e upalnu
reakciju s o{te}enjem i smr}u susjednih stanica.
140 PATOFIZIOLOGIJA
4 Poreme}aji funkcije subcelularnih tvorevina
mehanizam odgovoran za dulje pre`ivljenje sta-
nice s navedenom translokacijom. Budu}i da se
mno`ina izvanjskih interakcija sa stanicom svodi
na zajedni~ke metaboli~ke putove (sl. 4-22), ne
iznena|uje da se apoptoti~na smrt kao patoge-
netski prinosnik susre}e u vrlo raznorodnim pro-
cesima, kao {to su autoimunosne, degenerativne,
infektivne bolesti ili postiradijacijski sindrom. U
tablici 4-11 ukratko su sabrani pripadni meha-
nizmi aktivacije apoptoze.
4.6.2. Posljedice smrti stanice
Sva tri patogenetska oblika smrti stanice po-
kre}u nekroti~ki odgovor susjednih i upalnih sta-
nica. Tvari nastale raspadom stanica pokre}u
upalnu reakciju izravno i posredno. Na slici 4-23
istaknuto je da pokretanje takvog nekroti~kog
puta dovodi do o{te}enja i gubitka susjednih sta-
nica. Stoga kad{to nastaju promjene tkivne struk-
ture i gubitka dijela funkcijske pri~uve tkiva i
organa. Kroni~na upalna reakcija dovodi do ra-
stu}eg poreme}aja tkiva odnosno organa, pri ~e-
mu pojedina~na smrt stanice pozitivnom povrat-
nom spregom poja~ava zahva}anje susjednih di-
jelova tkiva.
Nasuprot tome, apoptoti~ka programirana
smrt pojedine stanice ne dovodi do upalnog od-
govora susjednih stanica niti se kemotaksijski
 4 Poreme}aji funkcije subcelularnih tvorevina 4.6.2.

izaziva utkivljenje kolaju}ih upalnih stanica. Sto-
ga se smr}u pojedina~ne stanice tkivno o{te}enje
ne {iri. Na slici 4-23 istaknuto je da se takvim po-
stupkom gube samo zahva}ene stanice, po ~emu
je proces samoograni~en. Stoga je apoptoti~ki
funkcijski gubitak u tkivu manji u odnosu na ne-
kroti~ki put uklanjanja odumrlih stanica. U poje-
dina~noj stanici mo`e istodobno biti pokrenuta
apoptoti~ka smrt, ali i drugi mehanizmi (mem-
branska, citoplazmatska smrt). U tom }e se slu~a-
ju pojaviti upalna reakcija istodobno s apoptoti-
~kim doga|anjem unutar pojedina~ne stanice.
Kona~ni ishod je nekroti~ki put s gubitkom su-
sjednih stanica parenhima (sl. 4-23).
4.6.3. Prirodni mehanizmi ubijanja
klica i somatskih stanica
Granulociti i limfociti u izvr{nom kraku upal-
noga odnosno specifi~noga imunosnog reagira-
nja aktiviraju svoje izravne ubila~ke mehanizme
kojima razaraju promijenjene stanice, a ostatni se
stani~ni materijal uklanja fagociti~kim mehaniz-
mima. Isto tako, uro|ena i ste~ena imunost te
upala mogu posredno djelovati citotoksi~no pre-
ko aktivacije komplementa. Ubila~ki su mehaniz-
mi usmjereni protiv klica, vlastitih ciljnih stanica
(inficirane i modificirane stanice), tumorskih sta-
nica, stanica alogeni~nih tkivnih prasadaka, te
nepodudarnih transfundiranih krvnih stanica. U
tablici 4-12 navedena su osnovna svojstva pri-
rodnih ubila~kih mehanizama i odgovaraju}i di-
jelovi ud`benika gdje se obra|uju i susre}u kao
etiopatogenetske sastavnice. Izravno usmr}iva-
nje ciljnih stanica i mikroorganizama pru`a vrlo
u~inkovitu za{titu budu}i da izravno smanjuje
koli~inu te sprje~ava umna`anje i {irenje `ivih
etiolo{kih ~imbenika.
Istovjetni su limfocitni ubila~ki mehanizmi
aktivirani u autoimunosnim bolestima u kojima
stradaju vlastite stanice koje izra`avaju ciljni ant-
igen (v. poglj 15.6.). Aktivacija granulocitnih
ubila~kih mehanizama potencijalno pridonosi

Tablica 4-12. Prirodni ubila~ki mehanizmi

Mehanizam Kratki opis mehanizma Obra|eno u poglavlju

Perforini i granzimi CD8+ citotoksi~ni limfociti i stanice prirodne ubojice (NK) egzocitiraju presintetizi- 15.1;
rane perforine koji u membrani ciljne stanice oblikuju pore, {to uzrokuje bubrenje 26.2.1
i raspad stanice. Citotoksi~ni limfociti istodobno egzocitiraju granzime koji difun-
diraju kroz nastale pore i pokre}u apoptozu u ciljnoj stanici.
C5bC9 membranoliti- Amfifilni membranoliti~ki sklop usjeda u membranu i stvara pore promjera 40 nm 11.2.3
~ki sklop kroz koje difundiraju teku}ine i uzrokuju stani~ni edem i prsnu}e stanice, nekrozu 16.2
(membranska smrt stanice).
Defenzini i sli~ne Neutrofili u azurofilnim zrncima sadr`avaju presintetizirane peptide (oko 4 kDa) 16.3
molekule koji nakon egzocitoze djeluju mikrobicidno izravno perforiraju}i stijenku klice. Pa-
nethove stanice u crijevima lu~e mikrobicidni peptid kriptidin. Bronhalni epitel i
stanice ko`e tako|er lu~e defenzine i katelicidine s mikrobicidnim djelovanjem.
Eozinofilni bazi~ni Izvanstani~nom degranulacijom eozinofila osloba|aju se kationski proteini (rela- 15.3; 15.5.3;
protein tivne mase 16–24 kDa) koji vezanjem na negativno nabijenu povr{inu parazita 24.3.4.3
(Trichinella, Shistosoma, Fasciola) proizvodi citotoksi~ni u~inak.
FASL (CD95L) Vezanjem na FAS receptor (CD95) na susjednoj stanici jukstastimulacijom pobu- 4.6.1.3;
|uje apoptoti~ku smrt u ciljnoj stanici. 21.4.3.3
TNF-a Pobudom preko TNF-receptora I i II pokre}e apoptoti~ku smrt nekih tumorskih 6.6.1.3
stanica.
Slobodni radikali Oksidativna eksplozija u pobu|enim neutrofilima uzrokuje lipidnu peroksidaciju 11.9
stani~nih membrana i drugih lipidnih struktura {to uzrokuje dezintegraciju i smrt 16.3.
susjednih stanica, mikroorganizama i samog neutrofila.
Ekscitotoksi~nost Selektivna nekroza glutaminergi~nih neurona mo`e nastati zbog poja~ane sinapti- 35.1.4
~ke aktivnosti pri prevelikom otpu{tanju glutamata potaknutom ishemijom. Nagao
utok kalcija u dendrite i stvaranje kisikovih i du{ikovih radikala sudjeluju u stani-
~nom raspadu.

Kratice: NK = prirodne ubojice (od engl. Natural Killer) FASL, TNF-a = ~imbenik tumorske nekroze.

PATOFIZIOLOGIJA 141
 4.6.3.
poreme}ajima u sklopu SIRS-a i MOFS-a i sepse
(v. pogl. 17.4. i 24.3.5.).
4.7. Metode procjene funkcije
subcelularnih struktura
Metode koje se primjenjuju za istra`ivanje funkcije
subcelularnih tvorevina mogu se podijeliti u dvije skupi-
ne. U jednoj su metode kojima se istra`uje gradba i funk-
cija organela ili njihovih dijelova in situ, dakle uz o~uvan
stani~ni integritet. Druga skupina metoda koristi se izoli-
ranim stani~nim frakcijama koje sadr`avaju odre|ene
stani~ne tvorevine. Funkcija se tih tvorevina ispituje u
bezstani~nim sustavima. Na subcelularnoj i makromole-
kularnoj razini strukturna i funkcijska istra`ivanja ne
mogu se odjeljivati jer su funkcijske promjene redovito
vezane za promjene gra|e. Primjer su konformacijske
promjene mitohondrija u tijeku oksidativne fosforilacije
ili promjene ustrojstva poliribosoma u tijeku biosinteze
bjelan~evina.
4.7.1. Metode in situ
Istra`ivanja subcelularnih struktura in situ temelje se
na svjetlosnoj i elektronskoj mikroskopiji, koje daju po-
datke o gra|i stanice odnosno njezinih organela i makro-
molekula.
Pretra`na (engl. scanning) elektronska mikroskopija
daje trodimenzijsku sliku strukturnih detalja koji se mije-
njaju ovisno o funkciji, npr. pomicanje stani~nih izdana-
ka (pseudopodija, mikrovila). Metode lomljenja prepa-
rata duboko smrznutih tkiva omogu}uju prikaz tvorevi-
na na unutra{njim povr{inama stani~nih membrana ili
odre|enim presjecima organela.
Uporabom dopunskih metoda, podru~je svjetlosne i
elektronske mikroskopije pro{ireno je na funkcijska i-
stra`ivanja. Primjenom razli~itih histokemijskih i citoke-
mijskih metoda mogu}e je tako prikazati razli~ite tvari u
stanici, mjeriti (bar pribli`no) njihove koncentracije ili
pak aktivnosti razli~itih enzima.
Visoka specifi~nost posti`e se primjenom imunoke-
mijskih metoda. One se mogu primijeniti u svjetlosnoj ili
elektronskoj mikroskopiji tako da se prikladno obilje`e
specifi~na protutijela koja se ve`u na tra`enu tvorevinu
(antigen). U svjetlosnoj mikroskopiji biljezi su fluores-
centne tvari ili enzimi vezani za protutijela. Nakon reak-
cije oni se mogu otkriti fluorescentnom mikroskopijom
ili enzimskom reakcijom. U elektronskoj mikroskopiji
kao protutijelni biljeg mo`e poslu`iti feritin, koji svojim
‘eljezom zasjenjuje elektronski snop. Fluorescencijskom
mikroskopijom mogu se otkriti endogene tvari koje fluo-
resciraju nakon pretvorbe u odre|ene derivate (npr. bio-
geni amini, v. pogl. 11.10.). Tako|er se primjenjuju fluo-
rescentne boje koje se ve`u za odre|ene organele (npr.
142 PATOFIZIOLOGIJA
4 Poreme}aji funkcije subcelularnih tvorevina
akridin-oran` ve`e se za lizosom). Primjenom fluores-
centnih boja osjetljivih na pH mogu}e je odre|ivati pH u
pojedinim stani~nim odjeljcima.
Sinteza makromolekula (DNA, RNA, bjelan~evina)
mo`e se pratiti autoradiografijom. Tkivo ili stanice inku-
biraju se u mediju koji sadr`ava prete~e odre|enih ma-
kromolekula, a nakon toga prirede se preparati za
svjetlosnu ili elektronsku mikroskopiju i prekriju foto-
grafskom emulzijom. Tako radioaktivno zra~enje, ugra-
|eno u makromolekule koje su sintetizirane za vrijeme
inkubacije, izazove zacrnjenje fotografske emulzije. Na
taj na~in u pojedinim dijelovima stanice mogu se otkriti
novosintetizirane makromolekule. Za istu svrhu mogu se
rabiti fluorescentni biljezi, a analize se rade fluorime-
trijski. Primjerice primjenom 3H-timidina mo`e se utvr-
diti broj stanica umno`enih u odre|enom vremenu, jer
novonastale jezgre sadr`avaju ozna~enu DNA (tj. novu
DNA koja je ugradila radioaktivni timidin).
Proto~na citometrija temelji se na analizi fluorescen-
cije, biljega pojedina~nih stanica koje u mlazu proti~u
kroz aparat i pritom bivaju osvijetljene laserskom zra-
kom (sl. 4-24). Ra~unalnom obradbom i integracijom
podataka aparat daje zbirne rezultate za cijelu skupinu
stanica koja je protekla kroz citometar. Podatci ovise o
biljegu kojim su stanice ozna~ene. Primjerice za analizu
DNA primjenjuju se bojenja akridin-oran`om, koji se ve-
`e na DNA. Analiza DNA proto~nim citometrom daje
podatke o koli~ini DNA (ploidiji) te o postotku stanica
koje su u S-fazi stani~nog ciklusa (sl. 4-25).
Primjenom fluorescentnih biljega koji su vezani na
monoklonska protutijela mogu}e je analizirati membran-
ske antigene (primjerice limfocita) i druge stani~ne bje-
lan~evine. Ako se primijene biljezi s razli~itim valnim
duljinama (bojama) fluorescencije mogu}e je istodobno
analizirati vi{e stani~nih makromolekularnih zna~ajka.
Proto~nom citometrijom analiziraju se stanice u su-
spenziji. To mogu biti krvne stanice, stanice iz kulture, ali
Slika 4-24. Shema proto~nog citometra. (1) Laserska zraka, (2)
mlaz stanica, (3) fotomultiplikator, (4) ra~unalo, (5) histogram
raspodjele stanica prema zadanom biljegu.
 4 Poreme}aji funkcije subcelularnih tvorevina
Slika 4-25. Proto~no-citometrijski histogrami DNA (A) normalnog tkiva dojke, (B) aneuploidnog raka dojke; 2n – diploidna koli~ina
DNA.
i tkivne stanice, koje su prethodno odijeljene djelova-
njem kolagenaze. Proto~nim citometrom je pored ras-
~lambe stanice mogu}e stanice i odijeliti u podskupine na
temelju razli~itog elektrostati~kog naboja.
4.7.2. Istra`ivanja u bezstani~nim
sustavima
Ispitivanje gra|e i funkcije izoliranih subcelularnih
tvorevina tra`i izolaciju takvih tvorevina iz stanice u za-
dovoljavaju}oj koli~ini, ~isto}i i strukturnom i funkcij-
skom integritetu. Primjenom osjetljivih analiti~kih meto-
da (radio-kemijskih i imunokemijskih) takva se istra`iva-
nja mogu provesti iz 105 do 106 stanica, a katkad i iz
manjeg broja. Prvi je korak u izolaciji subcelularnih
struktura homogenizacija stanica, a zatim razdvajanje
homogeniziranog stani~nog sadr`aja.
Homogenizacijom stanice se razore tako da struktur-
no i funkcijski ostanu o~uvane stani~ne organele i njihovi
dijelovi. Pritom se primjenjuju homogenizatori za mr-
vljenje tkiva ili se pak odijeljene stanice (npr. iz kulture)
izvrgnu hipotoni~noj otopini. Razdvajanje stani~nog ho-
mogenata u frakcije koje sadr`avaju odre|ene subcelu-
larne tvorevine provodi se razli~itim postupcima centri-
fugiranja. Diferencijalno centrifugiranje je uzastopno
centrifugiranje homogenata i zatim pojedinih frakcija uz
primjenu razli~ite centrifugalne sile i vremena centrifugi-
ranja. Primjer izolacije nekih subcelularnih struktura ta-
kvim centrifugiranjem prikazan je na slici 4-26.
Centrifugiranje kroz gradijent gusto}e osniva se na
tome {to brzina putovanja ~estica u centrifugalnom polju
ovisi o sedimentacijskom koeficijentu ~estice, centrifu-
galnoj sili i gusto}i otopine. Mijenjanjem gusto}e medija
uzdu` vrtnje mo`e se utjecati na brzinu putovanja ~estica
i tako posti}i bolje razdvajanje. Primjer gradijenta gusto-
4.7.1.
}e saharoze koji se rabi za razdvajanje ribosoma prema
sedimentacijskom koeficijentu prikazan je na slici 3-50.
Funkcija izoliranih organela mo`e se ispitivati u po-
godno prire|enim bezstani~nim sustavima. Navest }emo
tri primjera nebrojenih mogu}nosti takvih istra`ivanja.
Na izoliranim mitohondrijima mo`e se ispitivati po-
tro{ak kisika, odnosno proizvodnja ATP-a. Iz omjera
sintetiziranog ATP-a i potro{enog kisika (P/O omjer) mo-
`e se ocijeniti stupanj spregnutosti oksidacije i fosforila-
cije. Taj je omjer normalno 3, a manji je pri slabijoj
spregnutosti oksidativne fosforilacije.
Stabilnost lizosomske membrane izoliranih lizosoma
mo`e se ocijeniti mjerenjem aktivnosti lizosomskih enzi-
ma u lizosomima i u otopini. Labilizacija lizosomske
membrane pove}ava enzimsku aktivnost u mediju.
U bezstani~nim sustavima koji sadr`avaju sve potre-
bne ~imbenike mogu}e je ispitivati biosintezu bjelan~evi-
na, i to ne samo ukupnu nego i brzinu pojedinih reakcija.
4.7.3. Stapanje somatskih stanica
Uporaba stopljenih (fuziranih) somatskih stanica po-
seban je pristup analizi subcelularnih struktura. Stani~na
se membrana susjednih stanica mo`e kemijskim (polieti-
lenglikol, lizolecitin) ili biolo{kim (virus Sendai, virus
Herpes simplex) sredstvima stopiti u jednu zajedni~ku
membranu. U nastaloj stani~noj tvorevini (hibridom) ob-
je se jezgre udru`e u jednu, novu jezgru, heterokarion,
koja sadr`ava nukleinski materijal obiju ishodnih di-
ploidnih stanica. Ona se mo`e dijeliti, i pogodan je mo-
del za ispitivanje brojnih biolo{kih pojava, kao {to su: a)
narav i specifi~nost citoplazmatskih regulacijskih signala
sinteze RNA u jezgri, b) supresija sinteze RNA, c) prije-
nos genske poruke iz jezgre u citoplazmu, d) izra`aj gena
na razini stanice, te drugi nukleocitoplazmatski odnosi.
PATOFIZIOLOGIJA 143
 4.7.3.
Posebnu prakti~nu vrijednost imaju hibridomi limfo-
cita B. Stapanjem limfocita B s pogodnim mijelomskim
stanicama nastaju hibridne stanice, hibridomi, koji u po-
voljnoj kombinaciji zadr`avaju zna~ajke ishodnih stani-
ca. Prvo, proizvode imunoglobuline i, drugo, neprestano
se dijele poput tumorske stanice. Budu}i da izabrani hi-
Literatura
1. Aridor M i sur. Integration of endoplasmic reticulum
signaling in health and disease. Nature Med 1999;
5:745-51.
2. Scheinman SJ i sur. Genetic disorders of renal elec-
trolyte transport. New Engl J Med 1999; 340:
1177-87.
3. Roux B i sur. Ion Channels, permeation, and elec-
trostatics: Insight into the function of KcsA. Bioche-
mistry 2000; 39:13295-306.
4. Hegde RS i sur. Membrane protein biogenesis: Regu-
lated complexity at the endoplasmic reticulum. Cell
1997; 91:575-82.
144 PATOFIZIOLOGIJA
4 Poreme}aji funkcije subcelularnih tvorevina
Slika 4-26. Shema izolacije nekih subcelularnih tvorevina. (1)
Tkivo se homogenizira u podobnom mediju. (2) Centrifugira-
njem homogenata (2) dobije se nadtalog i talog koji sadr`ava je-
zgre i stani~ne krhotine. Resuspenzijom i daljnjom obradbom
toga taloga mogu se prirediti ~iste jezgre (3). Iz nadtaloga dobi-
venog centrifugiranjem homogenata daljnjim centrifugiranjem
dobije se talog mitohondrija i lizosoma i postmitohondrijski nad-
talog (4). Iz njega se sljede}im centrifugiranjem (5) dobije talog
mikrosoma, a nadtalog je stani~ni sok (citosol). Kad se centrifu-
gira kroz dva sloja saharoze (diskontinuirani gradijent gusto}e),
gruba endoplazmatska mre`ica s vezanim poliribosomima mo`e
se odvojiti od slobodnih poliribosoma (6). Dodatkom detergen-
ta otopi se endoplazmatska mre`ica pa se u talogu na|e uku-
pan sadr`aj poliribosoma (7). Talog centrifugiranja (4) mo`e se
centrifugiranjem kroz kontinuirani gradijent gusto}e saharoze
(v. sl. 2-37) razdijeliti u mitohondrije i lizosome (8). Mikrosomi
koji se dobiju postupkom (8) u stanici ne postoje, nego je to ta-
log ribosoma i krhotina endoplazmatske mre`ice. Centrifugalna
je sila ozna~ena umno{kom gravitacije (N ´ G). Za centrifugira-
nja iznad 20.000 ´ G potrebna je ultracentrifuga.
bridomi proizvode samo jedno specifi~no protutijelo
(ono protutijelo koje je proizvodila polazna hibridomska
B-stanica), kultiviranjem stani~ne linije tog hibridoma
mogu se proizvesti velike koli~ine monoklonskih protu-
tijela. Monoklonska protutijela su na{la {iroku primjenu
u biologiji, klini~koj dijagnostici a dijelom i u lije~enju.
5. Boes M. Membrane specializations and endosome
maturation in dendritic cells and B cells. Trends Cell
Biol 2004; 14:175-83.
6. Claque MJ. Molecular aspects of the endocytic path-
way. Biochem J 1998; 336:193-204.
7. Murk JLAN i sur. Endosomal compartmentalization
in three dimensions: Implications for membrane fu-
sion. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100:13332-7.
8. Olkkonen VM i sur. Genetic defects of intracellular
membrane transport. New Engl J Med 2000; 343:
1095-104.
 4 Poreme}aji funkcije subcelularnih tvorevina
9. Chow AY. Old lysosomes, new tricks: MHC II dyna-
mics in DCs. Trends Immunol 2005; 26:72-8.
10. Carevi} O. On the occasion of the 45th anniversary
of the discovery of lysosomes and the phenomenon
of lysosomotropism. Medicus 2000: 9: 235-9.
11. Fadeel B i sur. All along the watchtower: On the re-
gulation of apoptosis regulators. FASEB J 1999;
13:1647-57.
12. Majno G i sur. Apoptosis, oncosis and necrosis. An
overview of cell death. Am J Pathol 1995; 146:3-15.
13. Humphries MJ i sur. Mechanisms of integration of
cells and extracellular matrices by integrins. Bioc-
hem Soc Transact 2004; 32:822-5.
14. Frey TG i sur. The internal structure of mitochon-
dria. Trend Biochem Sci 2000; 25:319-24.
15. Graff C i sur. Mitochondrial medicine-recent advan-
ces. J Intern Med 1999; 246:11-23.
Preporu~ene mre`ne stranice i baze podataka
http://www.cnr.berkeley.edu/-hongwang/Project/ATP_synthase// (slikopisni prikaza funkcije ATP-sintaze);
http://www.mpibp-frankfurt.mpg.de/michel/memprostruct.html/ (poznata struktura membranskih bjelan~evi-
na ).
4.7.3.
16. Brand MD. Uncoupling to survive? The role of mi-
tochondrial inefficiency in ageing. Exper Gerontol
2000; 35: 811-20.
17. Semenza GL. Perspectives on oxygen sensing. Cell
1999; 98:281-4.
18. Mattson MP i sur. Mitochondria in cell death: Novel
targets for neuroprotection and cardioprotection.
Trends Molec Med 2003; 9: 196-205.
19. Paschen W i sur. Disturbances of the functioning of
endoplasmic reticulum: A key mechanism underlyi-
ng neuronal cell injury? J Cerebr Blood Flow Metab
1999; 19: 1-18.
20. Ranson NA i sur. Chaperonins. Biochem J 1998;
333:33-42.
21. Rizzuto R i sur. When calcium goes wrong: Genetic
alterations of a ubiquitous signaling route. Nature
Genet 2003; 34: 135-41.
PATOFIZIOLOGIJA 145
Poglavlje
5 Poreme}aji energijskog
metabolizma
(S. Gamulin)
Sadr`aj
5.1. Biokemijske osnove poreme}aja energijskog
metabolizma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147
5.2. Hipoksijske hipoenergoze . . . . . . . . . . . . . . . . . 149
5.2.1. Hipoksemijske hipoksije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149
5.2.2. Hematopatske hipoksije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151
5.2.2.1. Anemije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151
5.2.2.2. Hemoglobinopatije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151
5.2.3. Cirkulacijske hipoksije. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 152
5.2.4. Hipoksije zbog poreme}aja difuzije kisika u
tkivima . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153
5.2.5. Hipoksije zbog pretjerane aktivnosti tkiva . . . . . 154
5.2.6. Biokemijske posljedice hipoksije . . . . . . . . . . . . 154
5.2.7. Kompenzacijski mehanizmi pri hipoksiji . . . . . . 155
5.2.7.1. Neo{te}eni kompenzacijski mehanizmi . . . . . 156
5.2.7.2. O{te}eni kompenzacijski mehanizmi . . . . . . . 157
5.2.8. Patogenetski tipovi cijanoza . . . . . . . . . . . . . . . . 157
5.3. Disenzimske hipoenergoze . . . . . . . . . . . . . . . . 158
5.3.1. Hipoenergoze zbog sni`ene aktivnosti enzima
glukolize . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158
5.3.2. Hipoenergoze zbog mitohondrijskih
enzimopatija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158
5.3.2.1. Inhibicija citokrom c-oksidaze . . . . . . . . . . . . . 159
5.3.2.2. Rasprezanje oksidativne fosforilacije . . . . . . . 159
5.3.2.3. Manjak kofaktora . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160
5.1. Biokemijske osnove
poreme}aja energijskog
metabolizma
Spona izme|u energijske proizvodnje i potro-
{nje jest ATP. Kemijska energija pohranjena u
supstratu koji se metabolizira prenosi se fosfori-
lacijom ADP-a na ATP, koji je posredan ili nepo-
sredan davalac energije za sve stani~ne aktivnosti.
Stoga }emo poreme}aje energijskog metabolizma
razmatrati polaze}i od sinteze i uporabe ATP-a.
Mala, ali ipak vrijedna koli~ina ATP-a proizvodi
se fosforilacijom na razini supstrata, a glavnina
5.4. Supstratne hipoenergoze. . . . . . . . . . . . . . . . . . 160
5.4.1. ^imbenici koji uzrokuju supstratne
hipoenergoze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161
5.4.2. Metaboli~ka prilagodba u supstratnoj
hipoenergozi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161
5.4.2.1. Gladovanje . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161
5.4.2.2. Hipoglikemija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163
5.4.2.2.1. Dje~ja ketozna hipoglikemija . . . . . . . . . . . . 163
5.4.2.2.2. Otrovanje etanolom. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163
5.4.3. [e}erna bolest . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164
5.5. Hipoenergoza i funkcija pojedinih tkiva . . . . . . 164
5.5.1. Mozak . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165
5.5.2. Srce. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165
5.5.3. Bubreg . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166
5.5.4. Plu}a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166
5.5.5. Jetra . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166
5.5.6. Skeletni mi{i}i . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166
5.6. Procjena energijskog metabolizma . . . . . . . . . . 166
5.6.1. Energijska ravnote`a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166
5.6.2. Prijenos i potro{ak kisika . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167
5.6.3. Procjena stani~nog i mitohondrijskog
energijskog metabolizma . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167
Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168
oksidativnom fosforilacijom. Fosforilacijom na
razini supstrata prenosi se na ATP dio kemijske
energije fosfatnih spojeva bogatih energijom koji
nastaju u tijeku glukolize. To su 1,3-difosfoglice-
rat i fosfoenol-pirogro`|ana kiselina. Za oksida-
tivnu fosforilaciju prijeko je potreban kisik, pa je
fosforilacija na razini supstrata koja te~e pri ana-
erobnoj glukolizi spasonosna pri oskudici kisika i
omogu}uje funkciju stanice dok kisik ne dopre
do mitohondrija. Me|utim, taj je izvor energije
ograni~en pa je nedostatan za dulje funkcionira-
nje stanice (v. pogl. 4.5.2.). Kad se kisik ne mo`e
dopremiti u odgovaraju}oj koli~ini s obzirom na
metaboli~ke potrebe, zbog manjka energije stra-
147
 5.1. 5 Poreme}aji energijskog metabolizma

da funkcija, a zatim i gradba stanice. Osim kisika,
za proizvodnju ATP-a nu`na je primjerena aktiv-
nost enzima energijske proizvodnje i dostatna
koli~ina supstrata ~ija se kemijska energija iskori-
{tava. Ako je nepotpun bilo koji od tih ~imbeni-
ka, u stanici se razvija manjak energije ili hipoe-
nergoza. Hipoenergoze dijelimo u tri glavne sku-
pine (sl. 5-1, tabl. 5-1).
1) Hipoksijske hipoenergoze, koje su poslje-
dica hipoksije, tj. manjka kisika u tkivima.
2) Disenzimske hipoenergoze, koje su poslje-
dica poreme}aja u enzimskim sustavima energij-
ske prozvodnje. Naime, ~esto se u hipoksije (sku-
pina 1) ubrajaju i poreme}aji energijske proiz-
vodnje zbog o{te}enja enzima; takva stanja nazi-
vaju se citohistotoksi~nim hipoksijama. Budu}i
da u takvim stanjima u tkivu ne manjka kisik, iz-
dvojili smo ih u posebnu skupinu, skupinu disen-
zimskih hipoenergoza.
3) Supstratne hipoenergoze, koje su posljedi-
ca manjka supstrata. Sinteza ATP-a u stanici re-
gulirana je s obzirom na njegov potro{ak prije
svega respiracijskom kontrolom oksidativne fos-
Tablica 5-1. Temeljni oblici hipoenergoza
Oblik Uzrok
Hipoksijska sni`eni parcijalni tlak kisika u tkivima dovo-
hipoenergoza di do manjka akceptora protona i elektrona
u oksidativnoj fosforilaciji
Disenzimska hipofunkcija ili afunkcija enzima energijske
hipoenergoza proizvodnje
Supstratna manjak supstrata za energijsku proizvodnju
hipoenergoza dovodi do manjka donora protona i elektro-
na u oksidativnoj fosforilaciji i smanjuje fos-
forilaciju na razini supstrata
forilacije (v. pogl. 4.2.2.). Stoga se u stanici ne
mo`e razviti vi{ak ATP-a (»hipoenergoza«).
Stanja pove}anog energijskog prometa pri ko-
jima se energija poja~ano proizvodi i tro{i nastaju
kad je tkivo patolo{ki potaknuto na radnu i meta-
boli~ku aktivnost ili na jednu od njih, primjerice
pri patolo{koj podra`enosti mi{i}a u tetaniji, te-
tanusu ili centralno uzrokovanim gr~evima, ili
pak pri stimulaciji oksidativnog metabolizma u
hipertireozi (v. pogl. 10.7.1.1.). U tim stanjima
~esto se razvija hipoenergoza jer energijska

Slika 5-1. Shema energijskog metabolizma. Za potpun energijski metabolizam prijeko je potreban kisik, primjerena enzimska aktiv-
nost i supstrat. U I. dijelu energijskog metabolizma nastaju polazne tvari za intermedijarni metabolizam; tu se ne osloba|a energija. U
tijeku intermedijarnog metabolizma (II) do ulaska u Krebsov ciklus mogu}e je osloba|anje energije anaerobnom glukolizom putem
fosforilacije na razini supstrata. Najve}i se dio energije osloba|a oksidativnom fosforilacijom u III. fazi energijskog metabolizma.

148 PATOFIZIOLOGIJA
 5 Poreme}aji energijskog metabolizma
proizvodnja ne mo`e zadovoljiti metaboli~ke za-
htjeve.
U~inkovitost energijskog metabolizma u smis-
lu proizvodnje i iskori{tenja ATP promjenljiva je
i zavisi o kru`enju metabolita kroz jalove ciklusa
(sl. 5-2) i spregnutosti oksidativne fosforilacije
(v. odjeljak 3.2.2.). Pove}ano odvijanje jalovih
ciklusa i smanjenje spregnutosti oksidative fosfo-
rilacije posredovana termogeninima uzrokuju
osloba|anje energije kao topline {to je fiziolo{ki
mehanizam prilagodbene termogeneze (v. pogl.
6.2.2.3.1.). Ovi mehanizmi sudjeluju bar dijelom
u patogenezi hipermetaboliza u hipertireozi (v.
pogl.10.6.1.1.) i odgovoru akutne faze na infek-
ciju i traumu (17.3.5).
Jalovi ciklusi su metaboli~ki ciklusi u kojima
se cikli~ki izmjenjuju supstrat i proizvod, a ener-
gija se osloba|a kao toplina. Primjerice pticanje
aktivnosti glukokinaze i glukoza-6fosfataze te
fosfofruktokinaze i fruktoza bifosfataze pove}a-
vaju kolanje glukoze odnosno fruktoze kroz fos-
forilirane i defosforilirane oblike (sl. 5-2). Ta-
kvim i drugim jalovim ciklusima energija iz ATP-
-a osloba|a se kao toplina.
Funkcija jalovih ciklusi je odr`avanje primje-
rene koncentracije tvari koje sudjeluju u regula-
ciji enzimske aktivnosti i energijskog prometa
(prilagodbena termogeneza). Njihova se aktiv-
nost pove}ava posredstvom simpati~ke stimula-
cije pri fizi~kom optere}enju, stresu i nakon
obroka hrane (termogenetski u~inak hrane, v.
pogl. 6.2.2.3.1.).
Poreme}aj energijske ravnote`e organizma s
pozitivnom energijskom bilancom nastaje kad je
unos energije hranom ve}i od njezina potro{ka.
Potencijalna energija nakuplja se u obliku trigli-
cerida u masnom tkivu i razvija se pretilost ili
Slika 5-2. A. Shema jalovog ciklusa. Metabolit A pretvara se djelovanjem enzima E1 u metabolit B, koji se djelovanjem enzima E2 pret-
vara u metabolit A. B. Jalovi ciklus fosforilacije i defosforilacije fruktoze. FFK- fosfofruktokinaza, FBFaza – fruktoza-bifosfataza.
5.1.
obesitas (v. pogl. 6.2.2.3.). Negativna energijska
ravnote`a vodi supstratnoj hipoenergozi.
5.2. Hipoksijske hipoenergoze
Hipoksijske hipoenergoze obuhva}aju stanja
sa smanjenim stvaranjem energije zbog hipoksije,
tj. manjka kisika u tkivima. Hipoksije mogu na-
stati zbog sni`enoga parcijalnog tlaka kisika u at-
mosferskom zraku, zbog poreme}aja na putu
dopreme kisika iz atmosferskog zraka do mito-
hondrija u stanicama ili zbog prevelikog iskori-
{tenja kisika u usporedbi s dopremom. Prema
mjestu poreme}aja, hipoksije dijelimo u nekoliko
skupina (sl. 5-3, tabl. 5-2).
U prijenosu kisika sudjeluju mnogi fiziolo{ki
sustavi; poreme}aji tih sustava koji uzrokuju hi-
poksiju bit }e detaljno obra|eni u odgovaraju}im
poglavljima ove knjige.
5.2.1. Hipoksemijske hipoksije
Hipoksemijske hipoksije obuhva}aju hipoksi-
je koje su posljedica smanjene oksigenacije krvi u
plu}ima, {to uzrokuje hipoksemiju – sni`en par-
cijalni tlak kisika u arterijskoj krvi (PaO2) (sl.
5-4). One mogu biti posljedica sni`enoga parci-
jalnog tlaka kisika u atmosferskom zraku, pore-
me}aja funkcije plu}a i poreme}aja protoka krvi
kroz plu}a. Parcijalni tlak kisika u atmosferskom
zraku snizuje se sa sni`enjem ukupnog atmosfer-
skog tlaka pri penjanju u visinu ili je sni`en u at-
mosferi u kojoj je kisik potro{en (boravak u za-
tvorenom prostoru) ili zamijenjen nekim drugim
plinom (pogrje{ka u umjetnoj smjesi plinova).
PATOFIZIOLOGIJA 149
 5.2.1. 5 Poreme}aji energijskog metabolizma

Tablica 5-2. Podjela hipoksija Mnogi poreme}aji plu}ne funkcije koji sma-
njuju oksigenaciju krvi u plu}ima podrobno su
A) hipoksemijske hipoksije
opisani u 29. poglavlju. Ti se poreme}aji kona-
smanjenje PO2 u atmosferskom zraku ~no uvijek mogu svesti na smanjenu ventilaciju
poreme}aji funkcije plu}a alveola, poreme}aje difuzije plinova kroz alveo-
– poreme}aji ventilacije
– poreme}aji difuzije plinova kroz alveolokapilarnu lo-kapilarnu membranu, poreme}aje perfuzije
membranu (protoka krvi) alveola i na poreme}aje ventilacij-
– poreme}aji perfuzije
– poreme}aji ventilacijsko-perfuzijskog odnosa
sko-perfuzijskog odnosa.
desno-lijevi spojevi pri uro|enim sr~anim grje{kama Ventilacija i perfuzija alveola me|usobno su
dobro regulirane, ali patolo{ki procesi mogu po-
B) hematopatske hipoksije remetiti njihov odnos. Taj odnos mo`e biti nizak,
anemije kad su slabo ventilirane alveole razmjerno dobro
hemoglobinopatije perfundirane, i visok, kad su dobro ventilirane
C) cirkulacijske hipoksije
alveole slabo perfundirane. U prvom slu~aju na-
staju funkcijski nefiziolo{ki spojevi (engl. shunt)
op}e
– sr~ana insuficijencija s mije{anjem venske i arterijske krvi, a u drugom
– {ok funkcijski mrtvi prostori koji se nedostatno ven-
– razli~iti oblici periferne cirkulacijske insuficijencije tiliraju (izgubljena ventilacija).
lokalne Anatomski desno-lijevi spojevi kod priro|e-
D) poreme}aji difuzije kisika u tkivima nih sr~anih grje{aka tako|er spadaju u hipokse-
mijske hipoksije, jer se ne oksigenira dio krvi koji
E) pretjerana aktivnost tkiva s obzirom na dopremu kisika
putem patolo{kog spoja mimoilazi plu}a.
Posljedica spomenutih poreme}aja jest hipo-
ksemija. Ho}e li se i kako popratno mijenjati par-
cijalni tlak CO2 u arterijskoj krvi (PaCO2), ovisi
o vrsti i veli~ini poreme}aja (v. pogl. 29).

Slika 5-4. Vezivanje kisika na hemoglobin u normalnim prilika-

Slika 5-3. Uzroci i vrste hipoksije. (A) Hipoksemijska hipoksija:
A-1 manjak kisika u atmosferskom zraku, A-2 poreme}aji respi-
racije, A-3 desno-lijevi spoj. (B) Hematopatske hipoksije. (C)
Cirkulacijske hipoksije. (D) Poreme}aji difuzije kisika u tkivima.
(E) Pretjerana aktivnost tkiva s obzirom na opskrbu kisikom.
ma (crtkano) i pri smetnji oksigenacije u plu}ima (puna crta). Krv
je izlo`ena smanjenom PO2 pa je i PaO2 ni`i i stoga je i zasi}e-
nost hemoglobina kisikom manja. Otpu{tanjem kisika u tkivima
(na slici 45 mL O2/L krvi), PO2 du` kapilara smanjuje se na vrije-
dnost ni`u od normalne.

150 PATOFIZIOLOGIJA
 5 Poreme}aji energijskog metabolizma
5.2.2. Hematopatske hipoksije
Hematopatske hipoksije nastaju zbog smanje-
ne sposobnosti krvi da prenosi kisik. One mogu
biti posljedica anemije, tj. smanjenog broja eri-
trocita ili koli~ine hemoglobina, ili hemoglobi-
nopatije, tj. poreme}aja gra|e i funkcije hemo-
globina (v. pogl. 20.1.).
5.2.2.1. Anemije
U anemijama koncentracija je hemoglobina
smanjena, ali nema smetnji njegovoj oksigenaciji,
pa je stoga PaO2 normalan, ali je koncentracija
O2 u arterijskoj krvi sni`ena. Posljedica je sma-
njen priljev kisika u tkiva. Prolaskom krvi kroz
kapilare i difuzijom kisika u tkiva, PO2 du` kapi-
lare smanjuje se na vrijednost ni`u od normalne
(sl. 5-5). To smanjuje gradijent kisika izme|u ka-
pilarne krvi i stanica, izaziva hipoksiju i sni`enje
PO2 u venskoj krvi, dakle, vensku hipoksemiju.
5.2.2.2. Hemoglobinopatije
Hemoglobinopatije su poreme}aji gra|e ili
funkcije hemoglobina. Mogu biti naslije|ene ili
Slika 5-5. Vezivanje kisika na hemoglobin u anemiji (koncentra-
cija hemoglobina smanjena 50%, puna crta). Zasi}enje hemo-
globina kisikom i PaO2 normalno je, ali je koncentracija O2 u ar-
terijskoj krvi sni`ena (100 mL/L krvi). Otpu{tanjem O2 u tkivima
koncentracija O2 i PO2 u venskoj krvi smanjuju se na vrijednosti
manje od normalnih.
5.2.1.
ste~ene. Nasljedne hemoglobinopatije podrobno
su opisane u poglavlju 26.1.1.4.
Ste~ene hemoglobinopatije nastaju zbog o{te-
}enja funkcije hemoglobina izvanjskim ~imbeni-
cima, kao {to su ugljikov monoksid i oksidiraju}i
spojevi. Osim toga, razli~iti patolo{ki procesi mo-
gu ometati funkciju hemoglobina djelovanjem na
afinitet za kisik. Vezivanjem uglji~nog monoksi-
da za hemoglobin nastaje karboksihemoglobin.
Uglji~ni monoksid i kisik natje~u se za isto vezno
mjesto na hemoglobinu, ali budu}i da CO ima
210 puta ve}i afinitet za hemoglobin od kisika,
pri maloj koncentraciji on zauzme velik broj vez-
nih mjesta i sprje~ava vezivanje kisika. Osim to-
ga, vezivanje CO za hemoglobin pove}ava preo-
stalom oksihemoglobinu afinitet za kisik, tj. po-
mi~e disocijacijsku krivulju hemoglobina i kisika
ulijevo (sl. 5-6). Time se u tkivnim kapilarama
smanjuje otpu{tanje kisika s oksihemoglobina, a
to bitno pridonosi hipoksiji.
Djelovanjem oksidiraju}ih spojeva (primjeri-
ce klorata i nitrita) prelazi Fe++ hemoglobina u
Fe+++ i nastaje methemoglobin, koji ne ve`e ki-
sik. Osim toga, oksidirani hem s Fe+++ djeluje
na preostale heme u istoj molekuli koji imaju
Slika 5-6. Disocijacijska krivulja oksihemoglobina (a) u prisu-
tnosti karboksihemoglobina (60% hemoglobina zauzeo je CO),
(b) u anemiji sa 60% smanjenom koncentracijom hemoglobina i
(c) normalna krivulja. Usporedi krivulje (a) i (b): koncentracija je
hemoglobina jednaka, ali je otpu{tanje kisika iz oksihemoglobi-
na u prisutnosti karboksihemoglobina smanjeno zbog pomaka
disocijacijske krivulje ulijevo.
PATOFIZIOLOGIJA 151
 5.2.2.
Fe++ tako da im pove}ava afinitet za kisik, sli~no
kao u primjeru s karboksihemoglobinom.
Razli~iti ~imbenici utje~u na afinitet hemog-
lobina za kisik (sl. 5-7). Najva`niji su H+, CO2,
temperatura i 2,3-difosfoglicerat. Alkaloza po-
mi~e disocijacijsku krivulju oksihemoglobina uli-
jevo pove}avaju}i afinitet hemoglobina za kisik,
a acidoza djeluje obrnuto (Bohrov efekt). Taj je
utjecaj vrlo brz i omogu}uje povoljniju izmjenu
kisika u plu}ima i tkivima. U patolo{kim stanjima
alkaloza umanjuje otpu{tanje, a acidoza veziva-
nje kisika, posebice u bolesnika sa sni`enim al-
veolarnim PO2.
Osim toga {to utje~e na vezivanje kisika za he-
moglobin mijenjaju}i pH u krvi, ugljikov dioksid
djeluje izravno: karbamino-hemoglobin ima ma-
nji afinitet za kisik. Povi{enje temperature uma-
njuje afinitet hemoglobina za kisik {to u vru}ici,
posebice u bolesnika sa smanjenim alveolarnim
PO2, mo`e smanjiti vezivanje kisika na hemoglo-
bin u plu}ima. Difosfoglicerat (2,3-DPG) sna`an
je alosteri~ki regulator funkcije hemoglobina ko-
ji smanjuje afinitet za kisik. Sinteza 2,3-DPG po-
ve}ava se u hipoksemiji, ~ime se pove}ava otpu-
{tanje kisika u tkivima. Pove}anje eritrocitnog
sadr`aja 2,3-DPG ({to se dogodi u tijeku 48 sati)
Slika 5-7. Utjecaj razli~itih ~imbenika na afinitet hemoglobina za
kisik. Smanjenje pH, pove}anje koncentracije 2,3-DPG i povi{e-
nje temperature smanjuju afinitet hemoglobina za kisik (pomi~u
disocijacijsku krivulju oksihemoglobina udesno) i time olak{a-
vaju otpu{tanje kisika u tkivima. Istodobno, zbog sigmoidnog
oblika krivulje, bitno ne umanjuju vezivanje kisika u plu}ima.
Uo~ite me|udjelovanje pH i 2,3-DPG. Vidite tekst! Isprekida-
nom crtom ozna~en je P50O2, tj. PO2 pri kojem je hemoglobin
polovi~no zasi}en kisikom.
152 PATOFIZIOLOGIJA
5 Poreme}aji energijskog metabolizma
nalazimo pri boravku normalnih osoba na visini
iznad 4.500 m, u bolesnika s opstrukcijskim plu-
}nim bolestima, sr~anom insuficijencijom, u bo-
lesnika s priro|enim sr~anim grje{kama s desno-
-lijevim spojem, anemijama i drugim hipoksij-
skim stanjima. Alkaloza poti~e, a acidoza ko~i
sintezu 2,3-DPG, tako da se u~inci smanjenog
pH i 2,3-DPG na afinitet hemoglobina za kisik
me|usobno potiru.
To se posebno o~ituje kad se acidoza naglo popravi infu-
zijama natrijevog bikarbonata pa se ukine Bohrov u~inak, a
koncentracija 2,3-DPG ostane niska: to mo`e smanjiti otpu-
{tanje kisika u tkivima. U tim okolnostima sinteza 2,3-DPG
mo`e se potaknuti anorganskim fosfatima.
U {e}ernoj bolesti glikacija (v. pogl. 6.1.1.3.) b-lanca
hemoglobina umanjuje vezivanje 2,3-DPG, a to ometa
normalnu regulaciju funkcije hemoglobina i pridonosi
tkivnoj hipoksiji.
5.2.3. Cirkulacijske hipoksije
Cirkulacijske hipoksije obuhva}aju manjak ki-
sika u tkivu koji nastaje zbog usporenog protoka
krvi. Takav poreme}aj mo`e biti generaliziran,
kao pri dekompenziranoj sr~anoj insuficijenciji
(v. pogl. 27.8.) ili {oku (v. pogl. 18), ili pak loka-
liziran – pri lokalnim cirkulacijskim poreme}aji-
ma, kao {to su ishemija ili venska staza (v. pogl.
28.4.).
[to se krv dulje zadr`ava u tkivnim kapilara-
ma, to vi{e kisika iz volumne jedinice krvi difun-
dira u stanice gdje se u mitohondrijima stalno
tro{i. Zbog toga se PO2 kapilarne krvi smanjuje
vi{e nego kad je protok normalan, pa se razvija
hipoksija i venska hipoksemija (sl. 5-8).
Budu}i da pri cirkulacijskim hipoksijama ne-
ma primarnog o{te}enja respiracijskih funkcija,
PaO2 je normalan. Me|utim, kad su zbog cirku-
lacijskog poreme}aja sekundarno poreme}ene i
funkcije plu}a, PaO2 mo`e biti i sni`en, primjeri-
ce, u plu}nom edemu zbog insuficijencije lijevog
srca.
S obzirom na odnos protoka krvi i metaboli-
~kih potreba tkiva razlikujemo dva temeljna obli-
ka ishemije. U opskrbnoj ishemiji protok krvi je
prekinut ili je toliko malen da nije dostatan ni za
bazalne potrebe tkiva, a u zahtjevnoj ishemiji ne-
dostatan je za potrebe tkiva u optere}enju.
Nedostatan protok krvi ne smanjuje samo
opskrbu tkiva kisikom nego donosi manje hranji-
vih tvari i sporije odstranjuje metaboli~ke pro-
 5 Poreme}aji energijskog metabolizma
dukte (opskrbna ishemija). Stoga se u ishemi-
~nome tkivu nakupljaju H+, laktatni i fosfatni
anioni, K+, adenozin i produkti njegove razgrad-
nje te drugi produkti hipoksijskoga metaboliz-
ma. Vodikovi ioni u kapilarnoj krvi ishemi~noga
tkiva Bohrovim u~inkom pomi~u disocijacijsku
krivulju hemoglobina udesno. Time se iz krvi ot-
pu{ta vi{e kisika, a to donekle kompenzira u~i-
nak usporena protoka. Me|utim, pove}anje kon-
centracije nakupljenih metaboli~kih produkata u
ishemi~nim stanicama pove}ava osmolalnost
unutarstani~ne teku}ine i uzrokuje stani~ni edem
te, napokon, pucanje stani~ne membrane. Tako
nakupljanje metabolita u ishemiji pogor{ava o-
{te}enje stanica uzrokovano hipoksijom.
Ako se uspostavi krvotok i dopremi kisik u is-
hemi~no podru~je, dotok kisika mo`e dodatno
ireverzibilno o{tetiti stanice koje su bile samo re-
verzibilno o{te}ene. Kisik u hipoksi~nim stanica-
ma prelazi u slobodne radikale koji mogu o{tetiti
sve makromolekule i organele te tako uzrokovati
postishemi~no ili reperfuzijsko o{te}enje stanica
(v. pogl. 4.5.2.4.).
Primjerice pri djelomi~nom su`enju krvne ‘ile protok
krvi mo`e biti dostatan za opskrbu tkiva kisikom u mir-
Slika 5-8. Prijenos kisika u cirkulacijskoj hipoksiji (pune crte).
Oksigenacija je krvi u plu}ima normalna, pa su uz normalnu
koncentraciju hemoglobina PaO2 i koncentracija O2 u arterijskoj
krvi normalni. Zbog usporenog protoka krvi, ona se dulje za-
dr`ava u kapilarama i zato otpu{ta vi{e kisika (na slici dvostruko
nego normalno), pa se koncentracija kisika i PO2 venske krvi
smanjuju na vrijednosti ni`e od normalnih (normalne promjene
prikazane su isprekidanim crtama).
5.2.3.
nom stanju, ali postaje nepotpun za pove}ane metaboli-
~ke potrebe pri optere}enju, pa se pritom razvija hipoksi-
ja (zahtjevna ishemija). Tipi~ni su primjeri sindrom po-
vremenog {epanja (claudicatio intermittens) i angina
pectoris (v. pogl. 27.5.). Sindrom claudicatio intermit-
tens pojavljuje se pri aterosklerozi donjih udova. Boles-
nik nakon odre|enog prije|enog puta osjeti bol u no`nim
mi{i}ima i po~ne {epati, pa mora nakratko stati. Smanjen
protok krvi kroz ateroskleroti~no su`ene arterije ne mo-
`e zadovoljiti potrebe mi{i}a u aktivnosti pa se razvija hi-
poksija uz nakupljanje mlije~ne kiseline u mi{i}ima, a to
bolesnik osje}a kao bol.
5.2.4. Hipoksije zbog poreme}aja
difuzije kisika u tkivima
Difuzija kisika iz kapilarne krvi do mitohon-
drija odre|ena je gradijentom PO2, difuzijskom
povr{inom, duljinom i kvalitetom difuzijskog pu-
ta, te vremenom u kojem se difuzija odvija.
Gradijent PO2 razlika je izme|u PO2 kapilar-
ne krvi i mitohondrija. PO2 na arterijskom kraju
kapilare iznosi oko 12,7 kPa, a na venskom oko
5,3 kPa. U mitohondriju je PO2 manji od 0,1 kPa,
tako da je gradijent kisika 12,7 kPa na arterij-
skom i 5,2 kPa na venskom kraju kapilare. Gradi-
jent je kisika manji kad je PaO2 ni`i (hipoksemij-
ske hipoksije), ili kad se PO2 kapilarne krvi snizi
zbog smanjenog sadr`aja kisika u krvi (anemija)
ili pak zbog duljeg zadr`avanja krvi u kapilarama
(cirkulacijske hipoksije) (sl. 5-9). Uz normalan
gradijent kisika kapilare opskrbljuju dio tkiva u
obliku valjka s prosje~nim polumjerom od oko
Slika 5-9. Promjene PO2 uzdu` kapilara (a) pri hipoksemiji, (b)
pri anemiji ili usporenoj cirkulaciji, (c) normalno. A – arterije, V –
vene.
PATOFIZIOLOGIJA 153
 5.2.4.
Slika 5-10. Krnji sto`ac tkiva koje kapilara opskrbljuje kisikom.
(A) normalno, (B) pri kapilarnoj hipoksemiji kad se skra}uje put
(polumjer) difuzije kisika i pojavljuju se hipoksi~ni letalni kutovi.
ar. – arterijski, v – venski kraj kapilare.
30 mm (sl. 5-10, A). On je ne{to ve}i na arterij-
skom i ne{to manji na venskom kraju kapilare, pa
se zapravo radi o krnjem sto{cu tkiva. Stanice na
periferiji dobivaju od sredi{nje kapilare ne{to
manje kisika nego stanice smje{tene centralno,
ali taj se manjak nadokna|uje od susjednih kapi-
lara, jer se valjci prekrivaju svojim polumjerima.
Pri sni`enju PO2 kapilarne krvi smanjuje se po-
lumjer do kojega kisik mo`e difundirati i pojav-
ljuje se hipoksija. Najprije stradaju stanice na pe-
riferiji uz venski kraj kapilare, gdje se pojavljuju
letalni kutovi kao prvi trag hipoksijskog o{te}e-
nja tkiva (sl. 5-10, B).
Difuzijska povr{ina ovisi o broju kapilara po
jedinici mase tkiva. Taj je broj ve}i no {to zahtije-
vaju bazalne metaboli~ke potrebe, tako da se pri
aktivnosti protok krvi kroz tkiva mo`e pove}ati i
otvaranjem kapilara koje su u mirnom stanju za-
tvorene.
U tijeku kroni~ne hipoksije broj kapilara u tki-
vu pove}a se, {to se npr. doga|a pri prilagodbi na
boravak u visini. Broj kapilara pove}a se i pri hi-
pertrofiji organa. Ako taj broj zaostaje za pove}a-
njem mase organa, kao {to se zbiva u hipertrofiji
patolo{ki optere}enog srca, razvija se relativna
ishemija (v. pogl. 27.7.). Difuzijski put izme|u
kapilara i mitohondrija mo`e se produ`iti pri po-
javi me|ustani~nog ili unutarstani~nog edema.
Kvaliteta puta mijenja se pri odlaganju produka-
ta patolo{kog procesa u tkiva, primjerice u inter-
sticijskoj fibrozi i amiloidozi. Mogu}e je da pro-
mjene na membranama (bazalnoj membrani ka-
pilare, stani~noj membrani, plazmatskim mem-
branama i mitohondrijskoj membrani) mogu
utjecati na difuziju kisika, ali za sada su takve
promjene samo pretpostavka.
Vrijeme raspolo`ivo za difuziju odre|eno je
brzinom prolaska krvi kroz kapilaru. Kad je ono
dulje, kao pri cirkulacijskim hipoksijama, PO2
kapilarne krvi se snizuje i smanjuje difuziju kisika.
154 PATOFIZIOLOGIJA
5 Poreme}aji energijskog metabolizma
5.2.5. Hipoksije zbog pretjerane
aktivnosti tkiva
Pri pretjeranoj tkivnoj aktivnosti potreba za
kisikom mo`e nadvisiti mogu}nosti dopreme pa
se razvija hipoksija. Takav tip hipoksije nastaje
pri intenzivnoj fizi~koj aktivnosti, u febrilnim
stanjima, hipertireozi i pri mi{i}nim gr~evima
zbog patolo{kog podra`aja (tetanus, tetanija,
centralno uzrokovani gr~evi). Zbog smanjene
opskrbe kisikom prete`an dio energije proizvodi
se anaerobnim metabolizmom. U mi{i}ima to do-
vodi do pojave umora, tj. insuficijencije jednog
ili vi{e procesa u motori~koj jedinici, ~ime je i
maksimalan mi{i}ni napor ograni~en. Umor mo-
`e nastati zbog nakupljanja mlije~ne kiseline u
mi{i}u i posljedi~nog sni`enja pH. Primjerice, pri
tr~anju na 100 m intramuskularni pH se snizi od
oko 7,0 na 6,4 do 5,5, a u krvi na 6,8 do 6,9. Na-
kupljanje protona u mi{i}noj stanici pove}ava ve-
zivanje Ca++ za sarkoplazmatsku mre`icu i tako
smanjuje aktivaciju kontraktilnog sustava i kon-
traktilnost. Osim toga, sni`en pH ko~i aktivnost
6-fosfofruktokinaze, a time i daljnju glukolizu.
Razina podno{ljivosti fizi~kog optere}enja ogra-
ni~ena je sposobno{}u srca da pove}a minutni
volumen i tako dovede do mi{i}a ve}u koli~inu
kisika. Kad se smanji ta sposobnost srca, smanji
se i podno{ljivost fizi~kog optere}enja. Tjelovje-
`bom ona se mo`e pove}ati jer se pove}ava spo-
sobnost mi{i}a da iz krvi uzimaju kisik i da
djelotvornije proizvode ATP. To je posljedica po-
ve}anja broja i veli~ine mitohondrija i pove}anja
aktivnosti enzima energijske proizvodnje u mi{i-
}ima. Tim promjenama u mi{i}ima za isti u~inak
posti`e se manje optere}enje kardiovaskularnog
sustava i tako pove}ava podno{ljivost fizi~kog
optere}enja.
5.2.6. Biokemijske posljedice
hipoksije
Nedostatak kisika u stanicama dovodi do
manjka fosfornih spojeva bogatih energijom i po-
ve}anja koli~ine reduciranih oblika redoks-su-
stava. To se svodi na smanjenje omjera koncentra-
cije ATP/ADP i povi{enje omjera koncentracija
NADH/NAD. Razli~itim regulacijskim mehani-
zmima aerobni metabolizam prelazi u anaerobni.
 5 Poreme}aji energijskog metabolizma
Mehanizam i posljedica toga prjelaska detaljno
su opisani u poglavlju o integralnoj reakciji stani-
ce na o{te}enja (v. pogl. 4.5.2.1.).
Anaerobna glukoliza jedini je izvor energije
pri manjku kisika. Ta je energijska proizvodnja
spasonosna u uvjetima relativnog ili apsolutnog
manjka kisika, jer omogu}uje stvaranje energije
dok se kisik ne dopremi do mitohondrija. Me|u-
tim, energijska proizvodnja anaerobnom glukoli-
zom ograni~ena je ne samo svojim malim kapaci-
tetom (manje od 10% u usporedbi s aerobnim
energijskim metabolizmom), nego i nakupljanjem
metabolita koji ko~e daljnju anaerobnu glukolizu
(sl. 5-11). Manjak energijske proizvodnje i meta-
boli~ke promjene koje se na to nadovezuju kona-
~no vode o{te}enju stanice, kako je to prije opisa-
no (v. pogl. 4.5.).
Mlije~na kiselina koja napu{ta tkiva u kojima
se odvija anaerobna glukoliza krvotokom dolazi
u jetru gdje glukoneogenezom prelazi u glukozu-
-6-fosfat ili glikogen, koji se potom mogu pretvo-
Slika 5-11. Biokemijske posljedice hipoksije. Smanjenje omjera
koncentracije ATP/ADP poti~e glukolizu, a povi{enje omjera
koncentracije NADH/ NAD poja~ava prjelazak piruvata u laktat.
Smanjenje pH i nakupljanje NADH ko~e glukoliti~ke enzime.
5.2.6.
riti u glukozu koja mo`e oti}i u krv (Corijev
ciklus) (sl. 5-12, A). Glukoneogeneza se ne mo`e
odvijati anaerobno.
Kada proizvodnja mlije~ne kiseline nadma{i
sposobnost jetre da se njome koristi za glukoneo-
genezu, njezina se koncentracija u krvi povisuje i
razvija se lakti~na acidoza. Razvoju lakti~ne aci-
doze pogoduju hipoksija i o{te}enja jetrenih
funkcija npr. ciroza.
U generaliziranoj hipoksiji, kakva nastaje u
{oku, te{kom infarktu miokarda i u te{koj sr~a-
noj insuficijenciji, protok je krvi kroz jetru sma-
njen. Tada zbog hipoksije u jetri prestaje guko-
neogeneza i, osim toga, jetra postaje proizvo|a~
mlije~ne kiseline, pa se u takvim stanjima razvija
te{ka lakti~na acidoza (sl. 5-12, B).
5.2.7. Kompenzacijski mehanizmi pri
hipoksiji
Hipoksija u organizmu pokre}e niz kompen-
zacijskih mehanizama. Na molekularnoj razini
hipoksija posredovanjem unutarstani~nih senzo-
Slika 5-12. (A) Corijev ciklus. Glukoza ulazi u mi{i} i pretvara se
u glikogen mi{i}a ili anaerobnom glukolizom u mlije~nu kiseli-
nu. Mlije~na kiselina prelazi u krv i u jetri se glukoneogenezom
pretvara u glukozu i glikogen. Prema potrebi, glukoza se iz jetre
otpu{ta u krv. (B) U te{koj hipoksiji glukoneogeneza u jetri pre-
staje, a uz mi{i}e i jetra proizvodi mlije~nu kiselinu pa se razvija
lakti~na acidoza.
PATOFIZIOLOGIJA 155
 5.2.7. 5 Poreme}aji energijskog metabolizma

ra i posrednika poti~e u razli~itim tkivima izra`aj

brojnih gena (v. pogl. 3.3.4. i sl. 3-28) {to se o~i-
tuje funkcijskim prilagodbama brojnih sustava.
Oni su najpotpunije izra`eni kad je hipoksija ina-
~e zdravog organizma posljedica manjka kisika u
atmosferskom zraku. U hipoksijama koje su po-
sljedica poreme}aja u organizmu kompenzacijski
su mehanizmi ograni~eni osnovnim poreme}a-
jem koji je izazvao hipoksiju (tabl. 5-3). Kompen-
zacijski mehanizmi koji se pokre}u pri hipoksiji
jesu hiperventilacija, sinteza 2,3-difosfoglicerata
u eritrocitima, lu~enje eritropoetina, te pove}a-
nje minutnog volumena srca i skretanje krvi pre-
ma vitalno va`nim organima (srce i mozak) (sl.
5-13).

5.2.7.1. Neo{te}eni kompenzacijski

mehanizmi
Hiperventilacija nastaje podra`ajem perifer-
nih (karotidnih) kemoreceptora hipoksemijom.
Zbog hiperventilacije pove}a se izdavanje CO2
plu}ima, {to vodi respiracijskoj alkalozi. Promje-
nu pH donekle umanjuje pove}anje koncentraci-
je mlije~ne kiseline, {to bi vodilo metaboli~koj
acidozi. U svakom slu~aju, krajnja je posljedica
sni`enje PCO2 i koncentracije bikarbonata u kr-
vi. Alkaloza pove}ava afinitet hemoglobina za ki-
sik (pomi~e disocijacijsku krivulju oksihemoglo-
bina ulijevo). Taj je utjecaj alkaloze suzbijen sin-
tezom 2,3-DPG, koja je potaknuta hipoksijom i
jo{ k tome alkalozom. Utjecaj 2,3-DPG na funk-
ciju hemoglobina i poreme}aji te interakcije opi-
sani su prije (odjeljak 2.2.2.).
Slika 5-13. Kompenzacijski mehanizmi pokrenuti pri sni`enju
PO2 u atmosferskom zraku.
Povi{enje koncentracije hemoglobina i broja
eritrocita nastaje kao posljedica pove}anog lu~e-
nja eritropoetina iz bubrega. To lu~enje ovisi o
koncentraciji kisika u arterijskoj krvi, ali vjero-
jatno i o odnosu opskrbe bubrega kisikom i po-
tro{ku kisika u njemu. Stoga je lu~enje eritropoe-
tina osobito poja~ano pri hipoksemijskim i ane-
mijskim hipoksijama gdje je koncentracija kisika
u arterijskoj krvi sni`ena. Poti~u}i stvaranje eri-
trocita, eritropoetin mo`e uzrokovati eritrocito-
zu. Time se pove}ava viskoznost krvi i, susljedno,
periferni otpor. To usporava protok krvi i sma-
njuje dopremu kisika u tkiva. Me|utim, uz pove-

Tablica 5-3. Kompenzacijski mehanizmi pri hipoksiji

Neo{te}eni O{te}eni
Kompenzacijski
mehanizmi Smanjen PO 2 u Poreme}aji funkcije Anemije Cirkulacijske hi-
atmosferskom zraku plu}a poksije

hiperventilacija + samo u zdravim + +

dijelovima (dispneja) (dispneja)
sinteza 2,3-DPG + + + +

lu~enje eritropoetina + + djelotvorno ako nije u te`im oblicima

pove}anje sr~anog
minutnog volumena
skretanje krvi prema
vitalno va`nim organima
zako~ena eritropoeza
+ + + nedjelotvorno zbog
osnovnog procesa
+ + + +

156 PATOFIZIOLOGIJA
 5 Poreme}aji energijskog metabolizma
}an broj eritrocita pove}ava se i volumen plazme,
~ime se smanjuje viskoznost. Vazodilatacija u hi-
poksi~nim tkivima (koja tako|er nastupa kao
kompenzacijski mehanizam) umanjuje periferni
otpor, {to, uz pove}anje sr~anog minutnog volu-
mena, pove}ava dopremu kisika u tkiva. Kad je
eritrocitoza visoka ({to se vidi pri te{kim hipo-
ksemijama), pove}anje viskoznosti krvi umanjit
}e minutni volumen i pogor{ati hipoksiju. To se
doga|a u kroni~noj visinskoj bolesti i u plu}nim
bolestima, gdje eritrocitoza pridonosi razvoju
plu}ne hipertenzije i plu}nog srca (v. pogl. 29.3.).
Prilagodba kardiovaskularnog sustava hipo-
ksiji vrlo je slo`ena, a ovisi o funkciji srca i peri-
fernih krvnih ‘ila. Hipoksija izaziva vazodilataci-
ju u tkivima, osim u plu}ima gdje izaziva vazo-
konstrikciju. Vazodilatacijom se smanjuje peri-
ferni otpor, a time se pove}a venski priljev i mi-
nutni volumen. Zbog sni`enja tlaka istodobno se
putem baroreceptora pove}ava simpati~ka aktiv-
nost. Pove}anje simpati~ke aktivnosti izaziva va-
zokonstrikciju u tkivima kao {to su ko`a, bubreg
i crijevo; tu su arteriole bogato inervirane, pa lo-
kalni hipoksijski produkti ne mogu nadvladati
utjecaj simpati~kog podra`ivanja. Kona~an je
u~inak usmjerenje krvi prema vitalno va`nim or-
ganima, mozgu i srcu.
Hipoksije su pra}ene osje}ajem umora i mi{i-
}nom slabo{}u, {to ograni~ava fizi~ko optere}e-
nje i time potro{ak kisika.
5.2.7.2. O{te}eni kompenzacijski
mehanizmi
U uvodu smo istaknuli da poreme}aji koji su
izazvali hipoksiju tako|er mogu ometati funkciju
kompenzacijskih mehanizama. U hipoksijama ko-
je su posljedica poreme}aja funkcije plu}a, od
kompenzacijskih mehanizama izra`ena je hiper-
ventilacija dijelova plu}a koji nisu zahva}eni pa-
tolo{kim procesom, sinteza 2,3-DPG, lu~enje
eritropoetina s eritrocitozom, te pove}anje sr~a-
nog minutnog volumena. Ako se razvije respira-
cijska acidoza, sinteza 2,3-DPG mo`e biti i zako-
~ena. Kompenzacijski mehanizmi pri anemijama
jesu pove}anje sr~anog minutnog volumena s us-
mjerenjem krvi prema vitalno va`nim centrima,
pove}anje sinteze 2,3-DPG i lu~enje eritropoeti-
na. Unato~ vazokonstrikciji u ko`i i bubrezima,
periferni je otpor sni`en zbog smanjenog broja
5.2.7.
eritrocita i viskoznosti krvi. Pove}anje lu~enja
eritropoetina poti~e eritropoezu, {to izaziva reti-
kulocitozu, pod uvjetom da osnovnim poreme}a-
jem nije zako~eno mno`enje ili sazrijevanje eri-
trocita.
U cirkulacijskim hipoksijama glavni su kom-
penzacijski mehanizmi povi{enje koncentracije
2,3-DPG i usmjerenje krvi prema vitalno va`nim
organima. Pri uznapredovaloj sr~anoj insufici-
jenciji pove}ava se i lu~enje eritropoetina, s
umjerenim povi{enjem broja eritrocita. Stoga se i
unato~ pove}anju volumena plazme ne razvija re-
lativna anemija.
Smanjena sposobnost fizi~kog optere}enja u
sr~anoj dekompenzaciji znatno smanjuje ukupan
tjelesni potro{ak kisika. Putem kompenzacijskih
mehanizama hipoksija ujedno optere}uje mnoge
funkcijske sustave i mo`e izazvati sekundarne pa-
tolo{ke otklone, kao {to su razvoj plu}nog srca ili
sr~ana insuficijencija pri anemiji. Pojedini tipovi
hipoksija pogor{avaju se me|udjelovanjem. Na
primjer, razvoj anemije u osoba sa su`enim koro-
narnim arterijama mo`e pogor{ati hipoksiju mio-
karda i dovesti do o~itovanja angine pektoris.
5.2.8. Patogenetski tipovi cijanoza
Cijanoza ozna~ava modrikastu boju ko`e i
sluznica zbog povi{enja koncentracije dezoksige-
niranog hemoglobina u malim krvnim ‘ilicama.
U pravilu se pojavljuje kada koncentracija dezo-
ksihemoglobina u kapilarnoj krvi prije|e 50 g/L
krvi, bez obzira na to koliki je postotak hemoglo-
bina reduciran. Taj postotak u anemijama mo`e
biti velik, ali zbog niske ukupne koncentracije
hemoglobina, koncentracija dezoksihemoglobi-
na ne dose`e 50 g/L, pa se ne pojavljuje cijanoza.
Povi{enje koncentracije dezoksigeniranog he-
moglobina mo`e biti posljedica smanjene oksige-
nacije krvi u plu}ima ili pove}anog otpu{tanja
kisika iz krvi u tkiva, pa razlikujemo centralnu i
perifernu cijanozu (tabl. 5-4).
Centralna cijanoza pojavljuje se pri svim sta-
njima koja izazivaju hipoksemijsku hipoksiju,
kad se koncentracija dezoksigeniranog hemoglo-
bina dostatno povisi. Centralna cijanoza tako|er
prati hemoglobinopatije koje ometaju vezivanje
kisika za hemoglobin.
Periferna cijanoza nastaje zbog usporenog
protoka krvi kroz ko`u i sluznice. Krv se dulje
PATOFIZIOLOGIJA 157
 5.2.8.
Tablica 5-4. Cijanoze
1. Centralna cijanoza
(smanjena oksigenacija krvi)
smanjena koncentracija PO 2 u atmosferskom zraku
poreme}aji funkcije plu}a
anatomski spojevi s mije{anjem venske i arterijske krvi
hemoglobinopatije (hemoglobin s malim afinitetom za
kisik, methemoglobin)
2. Periferna cijanoza
(pove}ano otpu{tanje kisika u tkivima)
smanjen sr~ani minutni volumen
izlaganje hladno}i
venska opstrukcija
arterijska opstrukcija
zadr`ava u tkivu i stoga otpu{ta vi{e kisika. Do
periferne cijanoze dolazi pri sni`enom sr~anom
minutnom volumenu u sr~anoj dekompenzaciji i
{oku zbog vazokonstrikcije u ko`i i zbog vazo-
konstrikcije pri izlaganju hladno}i. Pri arterijskoj
opstrukciji zbog smanjenog dotoka krvi ko`a je
blijeda i lagano cijanoti~na. Pri venskoj opstruk-
ciji ko`a je izrazito cijanoti~na jer se krv zadr`ava
i u venulama.
5.3. Disenzimske hipoenergoze
Disenzimske hipoenergoze stanja su smanjene
energijske proizvodnje zbog smanjene aktivnosti
enzima koji sudjeluju u energijskom metaboliz-
mu. To su enzimi glukolize i mitohondrijski enzi-
mi oksidativne dekarboksilacije, transmembran-
skog prijenosa i oksidacije masnih kiselina ciklu-
sa trikarboksilnih kiselina i oksidativne fosforila-
cije. Poreme}aji tih enzima mogu biti nasljedni ili
ste~eni.
5.3.1. Hipoenergoze zbog sni`ene
aktivnosti enzima glukolize
Tu spadaju nasljedne enzimopatije glukolize u
mi{i}ima i eritrocitima. Me|u mi{i}nim enzimo-
patijama te skupine navodimo manjak mi{i}ne
fosforilaze (Mac Ardleov sindrom) i mi{i}ne 6-
-fosfofruktokinaze. Zbog usporene glikogenoli-
ze odnosno glukolize, u mi{i}ima se nakuplja
glikogen pa spomenute enzimopatije uzrokuju
158 PATOFIZIOLOGIJA
5 Poreme}aji energijskog metabolizma
glikogenoze (tipa V odnosno VII) (v. pogl.
6.1.3.). Oba spomenuta enzimska poreme}aja
karakterizirana su bolima i gr~evima {to se pojav-
ljuju pri fizi~kom optere}enju, sli~no kao pri is-
hemiji mi{i}a (claudicatio intermittens). Gr~
nastaje zbog manjka ATP-a koji je prijeko potre-
ban za vra}anje Ca++ iz sarkoplazme u sarkop-
lazmatsku mre`icu da bi se opustio mi{i}. Eritro-
citi nemaju mitohondrije pa je u njima anaerobna
glukoliza jedini izvor energije za pogon mem-
branskih crpki. Pri smanjenju aktivnosti enzima
glukolize (npr. piruvat-kinaze) poremeti se rad
Na-K crpke i elektrolitska ravnote`a u eritrociti-
ma, {to vodi hemolizi (v. pogl. 26.1.1.5.).
5.3.2. Hipoenergoze zbog
mitohondrijskih enzimopatija
Nasljedne poreme}aje mitohondrijskih enzi-
ma koji su programirani u genima mitohondrij-
ske DNA (mtDNA) spomenuli smo opisuju}i po-
reme}aje mitohondrija (v. pogl. 4.2.1.). U toj
skupini posebno je zanimljivo nasljedno o{te}e-
nje oksidativne fosforilacije (Luftov sindrom),
koji }emo opisati nakon {to prika`emo djelova-
nje raspreznih otrova.
Mnoge mitohondrijske enzime (njih oko 100) pro-
gramiraju geni jezgrene DNA (nDNA). Bolesti uzrokova-
ne mutacijama tih gena naslje|uju se kao i sve druge
nasljedne enzimopatije uzrokovane mutacijama nDNA.
Me|u njima posebno je va`an poreme}aj b-oksidacije
masnih kiselina zbog mutacije gena srednje duljine lana-
ca acil-CoA dehidrogenaze. Taj je poreme}aj u dojen~adi
i male djece jedan od mnogih uzroka te{kog op}eg stanja
s encefalopatijom, ~esto sa smrtnim ishodom, koji naglo i
neo~ekivano slijedi neku obi~nu virusnu zaraznu bolest.
Takvo se stanje op}enito naziva Reyeov sindrom. Taj se
poseban primjer zbog poznate patogeneze, danas izdvaja
iz tog sindroma. Naime, zbog ograni~ene b-oksidacije
masnih kiselina ve}ina energijskih potreba namiruje se
glukolizom. U slu~aju gladovanja ili pove}ane energijske
potrebe razvija se hipoglikemija koja nije kao ina~e pra-
}ena ketozom (odjeljak 4.2.2.). Ketonska tijela se, naime,
ne mogu sintetizirati zbog manjkave b-oksidacije, pa se
naglo razvija razvija energijski manjak. Spasonosno je za
bolesnu djecu izbjegavanje gladovanja, odnosno nadom-
je{tanje glukoze i ispravak hipoglikemije infuzijskim oto-
pinama dok traje akutna bolest koja je potaknula napa-
daj.
Ste~eni poreme}aji mitohondrijskih enzima
vrlo su brojni i nastaju kao posljedica ste~enih o-
{te}enja mitohondrijske DNA (mtDNA), djelova-
 5 Poreme}aji energijskog metabolizma
njem inhibitora razli~itih enzima ili manjkom
kofaktora (sl. 5-14).
Nasljedna i ste~ena o{te}enja mtDNA s poslje-
di~nim poreme}ajima enzima oksidativne fosfo-
rilacije podrobno su opisani u poglavlju 4.2.1.
Poznati su mnogi inhibitori mitohondrijskih
enzima. Njihovom promjenom mogu}e je vi{e ili
manje specifi~no inhibirati enzime ciklusa trikar-
boksilnih kiselina, prekinuti prijenos elektrona
na razli~itim mjestima respiracijskog puta, inhi-
birati fosforilaciju, odvojiti oksidaciju od fosfori-
lacije i prekinuti prijenos ATP-a i ADP-a izme|u
mitohondrija i citoplazme. Ti su inhibitori va`ni
za prou~avanje mitohondrijskih funkcija. Na o-
vom mjestu spomenut }emo samo one koji su va-
`ni za razumijevanje patogenetskih mehanizama
poreme}aja pojedinih mitohondrijskih funkcija.
5.3.2.1. Inhibicija citokrom c-oksidaze
Cijanidni ion stvara kompleks s citokrom c-
-oksidazom i tako prije~i prijenos elektrona na
kisik i oksidaciju u mitohondrijima. Budu}i da je
onemogu}ena uporaba kisika u mitohondrijima,
Slika 5-14. Mjesta na kojima nastaju poreme}aji mitohondrijskih enzimskih sustava koji se spominju u tekstu. 1) manjak tiamina, 2)
manjak niacina, 3) manjak riboflavina, 4) cijanidi, 5) rasprezne bjelan~evine i otrovi. Rimski brojevi I– IV ozna~uju komplekse mitohon-
drijskog elektronskoga transportnog sustava, V – ATP sintetaza.
5.3.2.
pri otrovanju cijanidima snizuje se arterijsko-
-venska razlika koncentracije kisika. Zbog takva
djelovanja, te visoke i brze apsorpcije, cijanidi su
vrlo toksi~ni, npr. letalna doza cijanovodi~ne ki-
seline iznosi za odraslog ~ovjeka 50 mg. Smrt na-
stupa brzo nakon uzimanja cijanida, poslije ne-
koliko gr~evitih udisaja.
Ugljikov monoksid tako|er blokira citokrom c-oksi-
dazu, ali za to je djelovanje potrebna njegova znatno vi{a
koncentracija nego za stvaranje karboksihemoglobina.
Stoga bolesnik prije umire zbog nastanka karboksihe-
moglobina nego {to se blokira citokrom c-oksidaza.
5.3.2.2. Rasprezanje oksidativne
fosforilacije
Nedavno su otkriveni termogenini, bjelan~e-
vine koje u oksidativnoj fosforilaciji raspre`u
(engl. uncoupling) svezu oksidacije i fosforilaci-
je. Tim se bjelan~evinama pridaje velika va`nost
kao regulatorima u~inkovitosti oksidativne fos-
forilacije i metaboli~ke termogeneze. Rasprezne
bjelan~evine pove}avaju propusnost unutra{nje
mitohondrijske membrane pa se gubi gradijent
protona koji nastaje oksidacijom i koji je pokre-
PATOFIZIOLOGIJA 159
 5.3.2.
ta~ fosforilacije. Time se proces oksidacije odje-
ljuje od fosforilacije. Budu}i da se ATP ne stvara,
njegova se koli~ina smanjuje, a pove}ava se koli-
~ina ADP-a. Mehanizmom akceptorske kontrole
pove}ana koli~ina ADP-a poti~e oksidaciju. Ko-
na~an je u~inak nedjelotvorna oksidacija uz po-
ve}an potro{ak kisika i rasap energije u obliku
topline (sl. 5-15).
Tireoidni hormoni poti~u genski izra`aj i po-
sljedi~no sintezu brojnih enzima oksidativne fos-
forilacije i raspreznih bjelan~evina. Stoga je u
hipotireozi bazalni metabolizam sni`en, a u hi-
pertireozi povi{en (v. pogl. 4.6.1.) Zbog raspre-
zanja oksidativne fosforilacije i poticanje jalovih
ciklusa u hipertireozi je u~inkovitost energijskog
metabolizma sni`ena, a potro{nja kisika i proiz-
vodnja topline su pove}ani, {to u te{koj hiperti-
reozi (tireotoksi~na kriza) uzrokuje hipertermi-
ju.
Ksenobiotici koji raspre`u oksidaciju od fosfo-
rilacije (rasprezni otrovi) podrobno su opisani u
poglavlju 23.3.3. Te tvari, poput raspreznih bje-
lan~evina pove}avaju propusnost unutra{nje mi-
tohondrijske membrane i ru{e gradijent protona.
Luftov sindrom, koji smo prije spomenuli kao pri-
mjer hereditarnih mitohondrijskih enzimopatija, poslje-
dica je nasljednog neprimjerenog sprezanja oksidativne
fosforilacije. Zbog toga bolesnici, uz normalnu funkciju
{titaste ‘lijezde, imaju povi{en bazalni metabolizam i
proizvodnju topline.
5.3.2.3. Manjak kofaktora
Vitamini skupine B kofaktori su nekih mito-
hondrijskih enzima pa se pri tim hipovitamino-
zama razvija hipoenergoza. Tiamin (vitamin B1),
kao tiamin-difosfat, kofaktor je enzima oksida-
Slika 5-15. Djelovanje raspreznika oksidativne fosforilacije. U
normalnim prilikama (A) u mitohondriju su povezane (spre-
gnute) oksidacija i fosforilacija. Preko akceptorske kontrole po-
ve}anje koncentracije ATP-a ko~i oksidaciju, a pove}anje kon-
centracije ADP-a je poti~e. Raspreznici (B) prekidaju vezu oksi-
dacije i fosforilacije, pa ADP ne prelazi u ATP. Velika koncentra-
cija ADP poti~e oksidaciju, a energija se osloba|a kao toplina.
160 PATOFIZIOLOGIJA
5 Poreme}aji energijskog metabolizma
tivne dekarboksilacije npr. piruvat-dehidrogena-
ze.
Riboflavin (vitamin B2) ulazi u strukturu
FMN i FAD, a niacin kao nikotinamid u struktu-
ru NAD i NADP. Hipoenergoza je osobito klini-
~ki izra`ena u hipovitaminozi B1 (beri-beri), a
o~ituje se o{te}enjima tkiva s velikim potro{kom
energije (‘ivci, srce i mi{i}i, v. pogl. 7.2.1.2.1.).
Magnezij je kofaktor brojnih enzima energij-
ske proizvodnje, a s ATP-a i GTP-a tvori komple-
kse. Stoga je hipoenergoza temeljni poreme}aj
pri manjku magnezija (v. pogl. 8.6.3.).
5.4. Supstratne hipoenergoze
Ishodne tvari kojima po~inje intermedijarni
metabolizam u kojem se osloba|a energija jesu
glukoza, glicerol, masne kiseline i aminokiseline.
Aminokiseline se uklju~uju u energijsku proiz-
vodnju nakon dezaminacije. Nastale ketokiseline
upotrebljavaju se za glukoneogenezu ili se iskori-
{tavaju izravno.
5.4.1. ^imbenici koji uzrokuju
supstratne hipoenergoze
Ako postoji manjak jednog od supstrata za
energijsku proizvodnju, taj je manjak mogu}e bez
poreme}aja metabolizma samo djelomice nadok-
naditi iz drugih izvora.
Sudjelovanje glukoze u energijskom metaboli-
zmu prijeko je potrebno jer je glukoza glavni iz-
vor energije za mo`dano tkivo. ^ak i u tijeku
gladovanja, kad se prilago|ava na iskori{tavanje
ketonskih tijela, oko 50% energije mozak dobiva
metabolizmom glukoze. Nedostatak ugljikohidra-
ta mo`e se nadomjestiti glukoneogenezom iz ami-
nokiselina, a manjak energije pove}anim iskori-
{tenjem masnih kiselina i proizvodnjom keton-
skih tijela. Takva metaboli~ka prilagodba omo-
gu}uje energijsku proizvodnju bez obzira na
ritam prehrane ili akutno i kroni~no gladovanje.
Me|utim, ona je istodobno i izvor patolo{kih ot-
klona, kao {to su kataboli~ki gubitak bjelan~evi-
na i razvoj ketoacidoze.
Stoga temelj supstratnih hipoenergoza ~ini
manjak glukoze za energijsko iskori{tenje. Taj
manjak mo`e nastati gladovanjem, hipoglikemi-
 5 Poreme}aji energijskog metabolizma
jom bilo kojeg uzroka, ili smanjenim iskori{te-
njem glukoze zbog manjka inzulina ili njegovog
djelovanja ({e}erna bolest).
U supstratnu hipoenergozu treba ubrojiti i
smanjenu energijsku proizvodnju u hipofosfate-
miji, kad je zbog manjka fosfata ograni~ena pro-
izvodnja ATP-a (v. pogl. 8.6.2.).
5.4.2. Metaboli~ka prilagodba u
supstratnoj hipoenergozi
Patofiziolo{ki mehanizmi koji su pokrenuti u
tijeku gladovanja, hipoglikemije ili zbog manjka
inzulina ili inzulinskog djelovanja detaljno su
opisani u drugim poglavljima ove knjige. Sva ta
stanja povezuje smanjena raspolo`ivost glukoze
za energijsku proizvodnju, {to pokre}e metaboli-
~ke adaptacijske mehanizme, a to su glukoneoge-
neza, iskori{tenje masnih kiselina i ketogeneza.
Ovisno o uzro~nom ~imbeniku koji je doveo do
manjka ili smanjenog iskori{tenja glukoze, ti se
adaptacijski mehanizmi razli~ito iskazuju, ali i bi-
vaju ometani osnovnim patolo{kim procesom.
Prjelazak izme|u fiziolo{kih i patofiziolo{kih
procesa je gladovanje.
5.4.2.1. Gladovanje
Gladovanje je energijski manjak i deficit spe-
cifi~nih prehrambenih ~imbenika (bjelan~evine,
vitamini). Za vrijeme gladovanja organizam se
prilago|ava tako da za energijske svrhe upotreb-
ljava bjelan~evine i masti vlastitih tkiva (sl. 5-
-16). Glavni organi prilagodbe jesu jetra u kojoj
se odvija glukoneogeneza i oksidacija masnih ki-
selina, te produkcija glukoze i ketonskih tijela, a
zatim masno tkivo u kojem se lipolizom osloba-
|aju masne kiseline. Masne kiseline i ketonska ti-
jela postaju glavni energijski izvori u mi{i}ima.
Ketonska se tijela mogu vrlo brzo iskori{tavati u
miokardu i skeletnim mi{i}ima. Stoga su ona vrlo
va`ni metaboliti, a tek kad im koncentracija pri-
je|e toksi~nu granicu, postaju {tetni. Za duljeg
gladovanja i mozak se prilago|uje, pa se, osim
glukozom, koristi i ketonskim tijelima. Regula-
cijski sustav koji omogu}uje opisanu prilagodbu
sastoji se od niza hormona, ponajprije inzulina i
glukagona, posebice u hipoglikemi~kim epizoda-
5.4.1.
ma, i katekolamina uz permisivnu ulogu kortizo-
la i hormona rasta.
Pri duljem gladovanju smanjuje se lu~enje in-
zulina, a povisuje koncentracija glukagona. Te
promjene u hormonskim odnosima i intracelu-
larnoj koncentraciji razli~itih metabolita djeluju
na klju~ne enzime energijskog metabolizma, {to
se o~ituje opisanom metaboli~kom prilagodbom.
Manjak inzulina smanjuje ulaz glukoze u stanice.
Poja~ano lu~enje glukagona u jetri ko~i glukolizu
i poja~ava glukoneogenezu i glikogenolizu. Time
se pove}ava opskrba mozga glukozom (koji se
njome koristi i bez posredovanja inzulina).
U masnom tkivu manjak inzulina i vi{ak glu-
kagona poti~u aktivnost hormon-ovisne lipaze.
Posljedi~nom ubrzanom lipolizom pove}ava se
koli~ina masnih kiselina koje stoje na raspolaga-
nju za oksidaciju u mi{i}ima i miokardu i za
proizvodnju ketonskih tijela u jetri (sl. 5-17).
Osim pove}anog priljeva masnih kiselina, za tu je
proizvodnju potrebna i njihova ubrzana oksida-
cija. Klju~ni enzim koji odre|uje brzinu oksidaci-
je masnih kiselina jest karnitin-acil-transferaza I,
koji katalizira prijenos acil-CoA kroz unutra{nju
mitohondrijsku membranu. Dva su glavna ~im-
benika {to utje~u na aktivnost tog enzima: kon-
centracija karnitina, koji djeluje stimulacijski, i
koncentracija malonil-CoA koji djeluje inhibicij-
ski. Pod utjecajem glukagona povisuje se kon-
centracija karnitina u stanjima povezanim s ubr-
zanim stvaranjem ketonskih tijela. Malonil-CoA,
prvi me|uprodukt u sintezi masnih kiselina, na-
staje u citosolu od acetil-CoA i CO2 djelovanjem
Slika 5-16. Metaboli~ka prilagodba na gladovanje. Iz masnog
tkiva osloba|aju se masne kiseline koje se u mi{i}ima neposre-
dno energijski iskori{tavaju ili pak iz njih u jetri nastaju ketonska
tijela koja se zatim iskori{tavaju u mi{i}ima i mozgu. Iz aminoki-
selina, koje se iz mi{i}a osloba|aju katabolizmom bjelan~evina,
u jetri glukoneogenezom nastaje glukoza prijeko potrebna za
energijski metabolizam mozga.
PATOFIZIOLOGIJA 161
 5.4.2. 5 Poreme}aji energijskog metabolizma

acetil-CoA karboksilaze. Za odvijanje te reakcije ja u acetoacetil-CoA, iz kojeg se u jetri osloba|a

prijeko je potreban citrat, jer acetil-CoA izlazi iz
mitohondrija tako da prije|e u citrat koji u cito-
solu opet prelazi u acetil-CoA. Osim toga, citrat
poti~e aktivnost acetil-CoA-karboksilaze. Apso-
lutno ili relativno povi{enje koncentracije gluka-
gona i sni`enje koncentracije inzulina ograni~a-
vaju glukolizu, a time i proizvodnju piruvata. Uz
to, poja~avaju}i glukoneogenezu, oni smanjuju
raspolo`ivost oksalacetata za Krebsov ciklus. Ta-
ko se smanjuje koli~ina citrata, a time i aktivnost
acetil-CoA-karboksilaze te sinteze malonil-CoA.
K tome, glukagon jo{ i neposredno ko~i, a inzulin
poti~e aktivnost toga enzima. Rezultat opisanih
promjena u aktivnosti enzima jest ubrzana oksi-
dacija masnih kiselina, ~ime nastaje velika koli~i-
na acetil-CoA, ve}a nego {to je raspolo`iva koli-
~ina oksalacetata i mogu}nost Krebsova ciklusa
za njegovu razgradnju u CO2 i H2O. Vi{ak se spa-
acetooctena kiselina. Ona zatim prelazi u b-hi-
droksi-masla~nu kiselinu i aceton.
Sinteza ketonskih tijela u jetri i njihovo iskori-
{tenje u mi{i}ima i mozgu va`an je na~in prilago-
|avanja na intracelularni manjak ugljikohidrata.
Me|utim, kad je njihovo stvaranje ve}e od potro-
{nje, povisuje im se koncentracija u tjelesnim te-
ku}inama pa nastupa dekompenzacija metaboli-
zma i razvija se ketoza, koja mo`e poprimiti raz-
mjere opasne za `ivot, primjerice u dijabeti~koj
ketoacidozi.
Va`na to~ka u toj dekompenzaciji intermedi-
jarnog metabolizma ugljikohidrata i masti jest
ulaz acetil-CoA u Krebsov ciklus (sl. 5-18). Taj je
ulaz odre|en koncentracijom oksal-octene kise-
line i aktivno{}u citrat-sintetaze. Osim toga {to
prelazi u acetil-CoA i zatim u Krebsov ciklus, pi-
ruvat mo`e karboksilacijom prije}i u oksalacetat.

Slika 5-17. Intermedijarni metabolizam u jetri pri manjku glukoze ili {e}ernoj bolesti (plavo) uvjetovan je smanjenim lu~enjem inzuli-
na, pove}anim lu~enjem glukagona uz permisivnu ulogu kortizola. + poja~anje, – zako~enje. Navedeni su samo klju~ni enzimi. Crt-
kano je ozna~ena regulacija metabolitima, ¯ inzulin, £ glukagon, r kortizol.

162 PATOFIZIOLOGIJA
 5 Poreme}aji energijskog metabolizma
Slika 5-18. Iskori{tenje glukoze, masnih kiselina i ketonskih tije-
la pri skladnom metabolizmu (npr. u tijeku fizi~ke aktivnosti ili u
ketoacidozi za vrijeme lije~enja inzulinom i glukozom). Vi{ak
acetil-CoA kompenzira se prjelaskom piruvata u oksalacetat.
Tu reakciju katalizira piruvat-karboksilaza, alo-
steri~ni enzim koji stimulira acetil-CoA. Tim se
putem mo`e nadomjestiti oksalacetat i kompen-
zirati vi{ak acetil-CoA. Taj je mehanizam bitan za
pove}anje iskori{tenja ketonskih tijela u fizi-
~kom optere}enju, kada su mi{i}ni mitohondriji
preplavljeni acetil-CoA koji je nastao glukolizom
i iskori{tenjem masnih kiselina i ketonskih tijela.
U uvjetima ograni~ene glukolize taj je kompenza-
cijski mehanizam ograni~en. Prema tome, uvjeti
za nastanak ketoze sva su stanja s ograni~enom
glukolizom, zbog manjka ili zbog smanjenog is-
kori{tenja ugljikohidrata (gladovanje, hipoglike-
mija, {e}erna bolest).
Koncentracija ketonskih tijela u plazmi povi-
suje se ve} nakon no}nog gladovanja, a tako|er i
njegovim produljenjem. Prilagodba mozga na ko-
ri{tenje ketonskih tijela nakon duljega gladova-
nja, umanjuje potro{nju glukoze i time gluko-
neogenezu. Osim toga, ketonska tijela ko~e kata-
bolizam bjelan~evina u mi{i}ima. Tako se {tede
bjelan~evine, a to produljuje vrijeme pre`ivljava-
nja u gladovanju.
Aminokiseline koje se katabolizmom bjelan-
~evina osloba|aju u mi{i}ima ve}im se dijelom
prevode u alanin i glutamin i otpu{taju u krvo-
tok. U po~etnoj fazi gladovanja alanin je najva-
`niji supstrat za glukoneogenezu, premda se i u
tu svrhu, kao i za neposredno energijsko iskori-
{tenje, upotrebljavaju i druge aminokiseline. Pri
duljem gladovanju, kad se povisuje koncentracija
5.4.2.
ketonskih tijela i pojavljuje acidoza, u bubregu se
poja~ano iz glutamina sintetizira amonijak koji
puferira izlu~ene vodikove ione. Od ostatka mo-
lekule glutamina glukoneogenezom u bubregu
nastaje glukoza. Opisanim mehanizmima (prila-
godba mozga na iskori{tavanje ketonskih tijela,
pove}ano iskori{tenje masnih kiselina, proizvod-
nja ketonskih tijela i njihovo iskori{tenje za ener-
gijsku proizvodnju, glukoneogeneza u tijeku gla-
dovanja) koncentracija se glukoze dulje vrijeme
odr`ava u normalnim granicama. To se, me|u-
tim, zbiva na ra~un bjelan~evina (sl. 5-19).
Razgradnja bjelan~evina prijeko potrebnih za
glukoneogenezu glavni je uzrok smrti zbog gla-
dovanja. Razgradnjom miofibrila umanjuje se
kontraktilnost mi{i}a, me|u ostalim i respiracij-
skih – o{ita i me|urebrenih mi{i}a. Zbog smanje-
nja respiracijskih pokreta smanjuje se plu}na
ventilacija, razvijaju se atelektaze i pneumonija,
pa bolesnik umire od respiracijske insuficijenci-
je.
5.4.2.2. Hipoglikemija
Hipoglikemija nastala zbog bilo kojeg razloga
(v. pogl. 6.1.2.) dovodi do hipoenergoze mozga,
pa se, kad je duboka, o~ituje gubitkom svijesti
(hipoglikemi~ka koma). U hipoglikemiji tako|er
se pove}ava iskori{tenje masnih kiselina i proiz-
vodnja ketonskih tijela, ali ketoacidoza obi~no
nije izra`ena, jer je za njezin razvoj potrebno du-
lje vrijeme. Me|utim, kad je istodobno smanjena
koli~ina raspolo`ivog oksalacetata koji uvodi
acetil-CoA u Krebsov ciklus, uz hipoglikemiju
razvija se i ketoacidoza. Takva su stanja dje~ja ke-
tozna hipoglikemija i hipoglikemija izazvana eta-
nolom.
5.4.2.2.1. Dje~ja ketozna hipoglikemija
U djece je relativna masa mi{i}a s obzirom na mozak
znatno manja nego u odraslih, pa je manja i koli~ina ala-
nina koji se mo`e osloboditi za glukoneogenezu. Budu}i
da je oksalacetat me|uprodukt u glukoneogenezi, ogra-
ni~ena glukoneogeneza stvara preduvjete za razvoj ke-
toacidoze. Ketoacidoza se u djece razvija uz hipoglikemi-
ju koja nastaje kada djeca ne uzimaju hranu zbog ga-
strointestinalnih poreme}aja uz povra}anje i proljev.
5.4.2.2.2. Otrovanje etanolom
Premda metabolizam etanola osloba|a ener-
giju (v. pogl. 23.4.2.), on ipak na vi{e na~ina
PATOFIZIOLOGIJA 163
 5.4.2.
Slika 5-19. Tijek gladovanja. Po~etna su prilagodba energijskog metabolizma na gladovanje glukoneogeneza, ketogeneza i prila-
godba mozga na uporabu ketonskih tijela. Na taj se na~in {tede bjelan~evine. Ako gladovanje traje dulje, nastupa neminovan gubitak
bjelan~evina uz slabost mi{i}a. Smrt naj~e{}e nastupa zbog nemogu}nosti disanja.
ometa energijski metabolizam (sl. 5-20). Oksida-
cijom etanola nastaje acetaldehid, a zatim acetat.
Te reakcije kataliziraju alkohol-dehidrogeneza i
aldehid-dehidrogenaza, a u njima se NAD redu-
cira u NADH, pa se pove}ava omjer izme|u
NADH-a i NAD-a. Time se reakcije u kojima sud-
jeluju NAD i NADH usmjeravaju prema reduci-
ranim spojevima (piruvat ® laktat te oksalacetat
® malat). Prjelaskom piruvata u laktat pri otro-
vanju etanolom mo`e se razviti lakti~na acidoza.
Budu}i da se alkoholi~ari obi~no i slabo hrane, a,
dok piju, ~esto i ne jedu, pri otrovanju alkoho-
lom ~esto se razvija i hipoglikemija. Razvoju hi-
poglikemije, koja mo`e biti pra}ena i ketoacido-
zom, pogoduje zako~enje glukoneogeneze koja
nastaje zbog prjelaska oksalacetata u malat.
5.4.2.3. [e}erna bolest
U {e}ernoj bolesti (v. pogl. 6.1.1.), zbog manj-
ka inzulina ili inzulinskog djelovanja i relativno
(s obzirom na inzulin) ili apsolutno pove}anog
lu~enja glukagona, podra`eni su svi metaboli~ki
mehanizmi prilagodbe na manjak uporabe glu-
koze (sl. 5-17). Zbog glukoneogeneze pogor-
{ava se hiperglikemija. Manjak inzulina umanju-
164 PATOFIZIOLOGIJA
5 Poreme}aji energijskog metabolizma
je i iskori{tenje ketonskih tijela u mi{i}ima, pa se
lako razvija te{ka i za ‘ivot opasna ketoacidoza.
Mehanizam nastanka ketoacidoze pokazuje i
put lije~enja; smanjiti proizvodnju i pove}ati po-
tro{nju ketonskih tijela. Pri manjku glukoze (gla-
dovanje, hipoglikemija) treba dati glukozu. U
ketoacidozi s hiperglikemijom u {e}ernoj bolesti
treba dati inzulin. Kad se koncentracija glukoze
pribli`i normalnim granicama, uz inzulin treba
dati i glukozu sve dok se ketonska tijela ne od-
strane. Osim toga, potrebno je i ispraviti poreme-
}aje volumena i sastava tjelesnih teku}ina.
5.5. Hipoenergoza i funkcija
pojedinih tkiva
Pojedina tkiva i organi razli~ito su osjetljivi na
hipoenergozu, a to ovisi o njihovim funkcijskim
zna~ajkama odnosno njihovom energijskom pra-
gu (v. pogl. 4.2.). Takvi su poreme}aji detaljno
obra|eni u odgovaraju}im poglavljima, a ovdje
}emo navesti samo temeljne specifi~ne promjene
koje ovise o funkcijskom ustroju pojedinih orga-
na.
 5 Poreme}aji energijskog metabolizma 5.4.2.

Slika 5-20. Mehanizam hipoglikemije, lakti~ne acidoze i ketoacidoze izazvane etanolom. Uzroci su tih poreme}aja oskudna prehrana
koja vodi manjku glukoze i povi{enje koncentracije NADH-a koje nastaje oksidacijom etanola. Taj usmjeruje reakcije prema reducira-
nim oblicima metabolizma (piruvat®laktat i oksalacetat®malat). Pove}anje proizvodnje laktata vodi lakti~noj acidozi, a smanjenje
koncentracije oksalacetata ograni~uje glukoneogenezu i pogoduje razvoju ketoacidoze (sl. 5-17)

5.5.1. Mozak da se pove}an zahtjev za kisikom u tijeku

Mozak tro{i 25% ukupne glukoze i 20% kisi-
ka te tra`i oko 15% sr~anog minutnog volumena.
Samo oko 10 do 20% energije u mozgu tro{i se za
odr`anje strukture, a ostalo otpada na funkciju.
Tako i hipoenergoza, ograni~ena po intenzitetu i
trajanju, mo`e izazvati te{ke funkcijske poreme-
}aje i bez strukturnih o{te}enja. Primjer su pro-
lazne kljenuti ili prolazni gubitak svijesti zbog
smanjenog protoka krvi kroz mozak, ili koma u
tijeku hipoglikemije. Budu}i da je pri~uva kisika i
glukoze u mozgu vrlo mala, prigodom prekida
krvotoka duljeg od 15 do 20 sekundi nastupa gu-
bitak svijesti, a ireverzibilna o{te}enja po~inju
nakon 4 do 5 minuta. Hipoksija o{te}uje i kapi-
larni endotel u mozgu i pove}ava njegovu pro-
pusnost, pa vodi razvoju mo`danog edema.
Niz metaboli~kih o{te}enja (ketoacidoza, ure-
mija, te{ki poreme}aji funkcije jetre) smanjuje
energijski metabolizam u mozgu izazivaju}i hi-
poenergozu i komu (v. pogl. 19.3.2.).
optere}enja mo`e zadovoljiti samo pove}anim
protokom krvi kroz koronarne ‘ile. U slu~ajevi-
ma kad to nije mogu}e zbog ograni~enog protoka
krvi (ateroskleroti~nim su`enjima koronarnih ar-
terija), razvija se hipoksija miokarda (v. pogl.
27.5.). Stupanj o{te}enja i klini~ka slika ovisit }e
o neskladu izme|u potrebe miokarda za kisikom
i mogu}nosti koronarnog krvotoka da zadovolji
tu potrebu, tako da dolazi do razli~itih stupnjeva
ishemi~ne bolesti srca, od napada angine pectoris
pri naporu do infarkta. Posljedica ishemije jest
skretanje energijskog metabolizma na anaerobni,
uz nakupljanje mlije~ne kiseline i gubitak energij-
ski bogatih fosfatnih spojeva. Sljede}a je poslje-
dica bol, smanjena popustljivost i kontraktilnost
te pove}ana podra`ljivost miokarda, a razvijaju
se i razli~iti tipovi aritmija sve do ventrikularne
fibrilacije. Kroni~na hipoksija miokarda vodi hi-
pertrofiji i dilataciji srca i pogoduje razvoju fi-
broze.

5.5.2. Srce 5.5.3. Bubreg

Ve} u bazalnim uvjetima miokard iskori{tava Najve}i dio energije u bubregu tro{i se za akti-
mnogo vi{e kisika iz krvi nego druga tkiva, tako van transport: postoji ~vrsta povezanost izme|u

PATOFIZIOLOGIJA 165
 5 Poreme}aji energijskog metabolizma
potro{ka kisika u bubrezima i tubularne reapsor-
pcije.
Funkcija bubrega u hipoksiji mijenja se utjeca-
jem regulacijskih ~imbenika kao {to su simpati-
~ka inervacija i intrarenalna autoregulacija, pa
kona~an rezultat ovisi o njihovoj interakciji. Pri-
mjer su promjene funkcije bubrega u tijeku sr~a-
ne insuficijencije (v. pogl. 27.8.5.3.).
Na akutnu ishemiju bubreg reagira konstrikci-
jom aferentnih arteriola uz razvoj akutne bubre-
`ne insuficijencije (v. pogl. 30.4.).
5.5.4. Plu}a
Hipoksija u plu}ima izaziva vazokonstrikciju
arteriola. Uzrok je vazokonstrikcije hipoenergo-
za jer se pojavljuje ne samo pri sni`enju PO2 u al-
veolama nego je izaziva i rasprezni otrov 2,3-
-dinitrofenol. Kroni~na hipoksija i vazokonstrik-
cija do kojih dolazi uz razli~ite plu}ne bolesti
va`ni su ~imbenici razvoja plu}ne hipertenzije i
plu}nog srca.
5.5.5. Jetra
Jetreno tkivo opskrbljuje se kisikom i arterij-
skom krvi iz jetrene arterije, te krvlju portalne
vene. Stanice koje opskrbljuje sredi{nja lobular-
na vena dobivaju najmanje kisika, pa u hipoksiji
te stanice prve stradaju – razvija se centrilobular-
na nekroza i fibroza.
5.5.6. Skeletni mi{i}i
Hipoenergoza u skeletnim mi{i}ima izaziva
gr~ (kontrakturu), jer je za opu{tanje potreban
pomak kalcija iz sarkoplazme u sarkoplazmatsku
mre`icu, a taj pomak obavlja kalcijska crpka koja
tro{i ATP. Do bolnih mi{i}nih kontraktura dolazi
pri ishemiji te u nizu poreme}aja rada enzima uk-
lju~enih u energijsku produkciju.
5.6. Procjena energijskog
metabolizma
Ovisno o zadatku koji ‘elimo rije{iti, u procjeni ener-
gijskog metabolizma primjenjujemo razli~ite postupke.
To su procjena energijske ravnote`e, prijenosa i iskori{te-
166 PATOFIZIOLOGIJA
5.5.
nja kisika, stani~nog energijskog metabolizma, enzimske
aktivnosti i koncentracije razli~itih tvari.
5.6.1. Energijska ravnote`a
Energijska je ravnote`a razlika izme|u unosa kemij-
ske energije i energijskog potro{ka. Kad su te dvije veli~i-
ne jednake, postoji energijska ravnote`a.
Kad je energijska ravnote`a pozitivna, ~ovjek se deb-
lja, a kad je negativna, mr{avi; mjerenje tjelesne te`ine
odra`ava energijsku ravnote`u.
Unos kemijske energije mo`emo izra~unati poznaju}i
energijsku vrijednost hrane. Budu}i da se ona odre|uje
kalorimetrijski, govorimo o kalorijskoj vrijednosti hra-
ne, koja se izra`ava u d`ulima (1 J = 0,24 cal). Energijski
potro{ak ~ini energija potrebna za bazalni metabolizam,
za specifi~no dinami~ko djelovanje hrane i aktivnost.
Energija za bazalni metabolizam energijski je potro-
{ak budne osobe u fizi~kom, probavnom i du{evnom mi-
rovanju.
Bazalni metabolizam mo`e se mjeriti izravno kalori-
metrijski i posredno iz potro{ka kisika i proizvedenog
uglji~nog dioksida, ili (uz niz aproksimacija) samo iz po-
tro{enog kisika. Posljednja se metoda naj~e{}e primjenju-
je. Poznaju}i energijski ekvivalent kisika, koji ovisi o
tvarima koje su iskori{tene u metabolizmu, mo`e se izra-
~unati proizvedena koli~ina energije. Budu}i da respira-
cijski kvocijent (izdahnuti volumen CO 2/potro{eni volu-
men O2) ovisi o tvarima koje su oksidirane, iz respiracij-
skog se kvocijenta, prema tablicama, mo`e odrediti
energijski ekvivalent kisika. Naj~e{}e se koristi samo od-
re|ivanje potro{enog O2, pod pretpostavkom da je respi-
racijski kvocijent osobe nata{te 0,75, {to odgovara
energijskom ekvivalentu za 1 L kisika od 20,2 kJ. Rezul-
tati se izra`avaju kao postotna razlika od normalnog ba-
zalnog metabolizma koji se izra~una iz tablica prema
spolu, dobi i tjelesnoj povr{ini. Normalan bazalni meta-
bolizam iznosi od –15% do +15%.
Na bazalni metabolizam utje~u mnogi ~imbenici. Ti-
reoidni hormoni pove}avaju bazalni metabolizam, pa je
on pove}an u hipertireozi, a smanjen u hipotireozi. Mno-
ge bolesti pove}avaju bazalni metabolizam. U kataboli-
~noj reakciji bazalni je metabolizam pove}an 150 do
200%. U febrilnim stanjima pove}ava se 13% po 1 °C po-
vi{enja tjelesne temperature.
Odre|ivanje bazalnog metabolizma prije se najvi{e
primjenjivalo u dijagnostici bolesti {titnja~e. Zbog mno-
gih ~imbenika koji utje~u na bazalni metabolizam, danas
je ta metoda zamijenjena endokrinolo{kim testovima.
Pri izra~unavanju ukupne energijske potrebe, energi-
ju za bazalni metabolizam mo`emo prema tablicama izra-
~unati iz dobi i tjelesne povr{ine ili s pomo}u formule:
mu{karci:
BM = ¢66 + (13,7 T) + (5 V) – (6,8 D)£ 4,2
‘ene:
BM = ¢665 + (9,6 T) + (1,8 V) – (4,7 D)£ 4,2
 5 Poreme}aji energijskog metabolizma
gdje je T idealna te`ina u kg, V – visina u cm i D – dob u
godinama.
Rezultati su u kJ/dan.
Izra~unanoj vrijednosti bazalnog metabolizma koju
ispravljamo s obzirom na utjecaj razli~itih patolo{kih sta-
nja treba oduzeti 10% za metabolizam u tijeku spavanja
te dodati 6% za energijski potro{ak zbog specifi~nog di-
nami~kog djelovanja hrane. Da bi se dobio ukupan ener-
gijski potro{ak, toj vrijednosti valja dodati energijsku
potrebu za pojedinu aktivnost, koju izra~unamo prema
tablicama energijskog potro{ka prema vrsti rada.
5.6.2. Prijenos i potro{ak kisika
Prijenos kisika krvlju od plu}a do tkiva (TO 2) u jedi-
nici vremena (min) ovisi o minutnom volumenu (MV) i
koncentraciji kisika u arterijskoj krvi (caO2):
TO2 = MV ´ caO2 (1)
Zanemaruju}i kisik otopljen u plazmi (koji iznosi 3
mL/L), caO2 ovisi o koncentraciji hemoglobina (cHb) i
postotku hemoglobina arterijske krvi koji je zasi}en kisi-
kom (SaO2):
SaO2
caO2 = cHb ´ 1,34 ´ (2)
100
SaO2 je funkcija parcijalnog tlaka kisika u arterijskoj
krvi (PaO2), koju opisuje disocijacijska krivulja oksihe-
moglobina. PaO2 ovisi o oksigenaciji krvi u plu}ima:
SaO2 = f(PaO2) (3)
Kad uvrstimo jednad`be (3) i (2) u jednad`bu (1), mo-
`emo pisati:
TO2 = MV ´ (cHb ´ 1,34) ´ f(PaO 2).
Prema tome, prijenos kisika mo`emo razdijeliti u cir-
kulacijsku (MV), krvnu (Hb) i respiracijsku (PaO2) kom-
ponentu. Odre|ivanje minutnog volumena srca opisano
je u poglavlju 27.9..
Parcijalni tlak kisika arterijske krvi (PaO2) funkcija je
otopljenog kisika u plazmi, a taj je u ravnote`i s kisikom
vezanim na hemoglobin. PaO 2 ovisi o funkciji plu}a (al-
veolarnoj ventilaciji, difuziji i mije{anju venske i arterij-
ske krvi). O PaO2 ovisi postotak zasi}enja hemoglobina
kisikom; PaO2 je stoga pokazatelj oksigenacije krvi u plu-
}ima. Normalno iznosi 11–13 kPa. S godinama se PaO2
smanjuje. Smanjenje PaO2 ispod 8,7 kPa ozna~uje hipo-
ksemiju.
Koncentraciju kisika u krvi (cO2) ~ini zbroj koli~ine
kisika otopljenog u plazmi (cO2o) i vezanog na hemoglo-
bin (cO2v) litre krvi. Koncentracija kisika u krvi ovisi o
koncentraciji hemoglobina i parcijalnom tlaku kisika.
Stoga, kad je parcijalni tlak kisika normalan, koncentra-
cija hemoglobina odra`ava krvnu koncentraciju kisika:
cO2 = c O2o + cO 2v.
cO2 normalno iznosi u arterijskoj krvi 170–210
mL/L, a u venskoj 100–160 mL/L.
5.6.1.
Zasi}enje (saturacija) hemoglobina kisikom (SO2)
postotak je hemoglobina koji je zasi}en kisikom:
cHbO2
SO2 = ´ 100.
cHb + cHbO2
SO2 arterijske krvi normalno je iznad 95–99%, a ven-
ske izme|u 60–85%.
Zasi}enje hemoglobina kisikom ovisi o parcijalnom
tlaku kisika i o afinitetu hemoglobina za kisik, ali ne ovisi
o koncentraciji hemoglobina.
Pokazatelj afiniteta hemoglobina za kisik jest P50O2.
To je PaO2 pri kojem je 50% hemoglobina zasi}eno kisi-
kom (sl. 5-6). Pomicanje disocijacijske krivulje hemoglo-
bina ulijevo snizuje P50O2 (pove}anje afiniteta), a
pomicanje udesno povisuje P50O2 (smanjenje afiniteta).
Normalno P50O2 iznosi 3,5–3,7 kPa.
Koli~ina kisika koja je potro{ena u tkivu (QO2) u je-
dinici vremena (min) jednaka je umno{ku protoka krvi
kroz tkivo (Q) i arterijsko-venskoj razlici u koncentraciji
kisika (caO2 – cVO2)
QO2= Q ´ (caO2 – cvO 2).
Da bi se izbjeglo mjerenje protoka, potro{ak se kisika
mo`e izraziti i kao koeficijent iskori{tenja kisika u tkivu
(kO2):
caO2 - cvO2
kO2 = ´ 100.
caO2
Smanjena doprema kisika u tkiva ili pove}ana potro-
{nja (ili pak oboje) smanjuju koncentraciju kisika u ven-
skoj krvi, {to se prokazuje sni`enjem parcijalnog tlaka
kisika (PO2) venske krvi. Mjerenje PO2 mije{ane venske
krvi pulmonalne arterije za sada pru`a najbolji parametar
za procjenu oksigenacije tkiva. Me|utim, to je mjerenje
mogu}e samo pri kateterizaciji desnog srca.
Od spomenutih parametara u praksi je naj~e{}e do-
statno odrediti PaO2 i cHb. Ostale smo naveli zato {to
poznavanje definicija tih vrijednosti olak{ava razumije-
vanje patogeneze hipoksija.
5.6.3. Procjena stani~nog i
mitohondrijskog energijskog
metabolizma
U istra`iva~ke svrhe mogu}e je ispitivanje pojedinih
dijelova energijskog metabolizma na stani~nim kultura-
ma ili stani~nim frakcijama. Na izoliranim mitohondriji-
ma odre|uje se konformacija mitohondrija, potro{ak
kisika i P/O odnos (omjer izme|u fosfora ugra|enog u
ATP i potro{enog kisika). Taj omjer pokazuje stupanj po-
vezanosti oksidacije i fosforilacije. Detaljnije ispitivanje
funkcije mitohondrija opisano je u poglavlju 4.7.2.
Ispitivanja energijskog metabolizma in vivo provode
se odre|ivanjem arterio-venske razlike u koncentracija-
ma razli~itih tvari.
Opisana ispitivanja nisu provediva u rutinskoj pri-
mjeni. U praksi se intenzivnost anaerobnog metabolizma
PATOFIZIOLOGIJA 167
 5.6.3.
prosu|uje mjerenjem koncentracije mlije~ne kiseline. U
venskoj krvi njezina je koncentracija normalno ni`a od
1,2 mmol/L. Stani~ni redoks-potencijal mo`e se svesti na
odnos izme|u NAD i NADH, koji je u ravnote`i s omje-
rom izme|u piruvata i laktata. Budu}i da stani~ne mem-
brane ne propu{taju NAD, pretpostavljalo se da se odre-
|ivanjem omjera izmedu piruvata i laktata u plazmi mo`e
dobiti uvid u stanje stani~nog redoks-potencijala. Mjere-
nja se u praksi nisu pokazala nimalo korisnijim od samog
odre|ivanja koncentracije laktata.
Primjenom radioizotopa koji oda{ilju pozitrone mo-
gu}e je emisijskom pozitronskom tomografijom (sloje-
vnim snimanjem) odrediti sudjelovanje tvari, koje su ta-
kvim radioizotopima ozna~ene, u metabolizmu pojedi-
Literatura
1. Capaldi RA i sur. Mechanism of the F1Fo-type ATP
synthase, a biological rotary motor. Trends Biochem
Sci 2002; 27:154-60.
2. Das AM. Regulation of the mitochondrial ATP-syn-
thase in health and disease. Molec Genet Metabol
2003; 79:71-82.
3. Schon EA i sur. Pathogenesis of primary defects in
mitochondrial ATP synthesis. Cell Develop Biol
2001; 12:441-8.
4. Rolfe DFS i sur. Cellular energy utilization and mo-
lecular origin of standard metabolic rate in mamma-
ls. Physiol Rev 1997; 77:731-58.
5. Mueller MJ i sur. Metabolism of energy-yielding
substrates in patients with liver cirrhosis. Clin Inves-
tig 1994; 72:568-79.
6. Cruz CAT i sur. Metabolic alterations of skeletal
muscle during ischaemia and reperfusion. J Cardio-
vasc Surg 1997; 38:473-7.
7. Jones NL i sur. Exercise limitation in health and di-
sease. New Engl J Med 2000; 343:632-41.
8. Woods SC i sur. Signals that regulate food intake and
energy homeostasis. Science 1998; 280:1378-83.
9. Jianyi Z i sur. Myocardial bioenergetics during acute
hibernation. Am J Physiol 1997; 273:H1452-63.
10. Martin RD. Scaling of the mammalian brain: The
maternal energy hypothesis. News Physiol Sci 1996;
11:149-56.
Preporu~ene mre`ne stranice i baze podataka
http://www.emdn-mitonet.co.uk/ (mitohondrijske bolesti u djece);
http://www.umdf.org/mitodisease/ (mitohondrijske bolesti);
http://www.diabetes.niddk.nih.gov/dm/pub/hypoglycemia/index.htm/ (hipoglikemije);
http://www.gpnotebook.co.uk/cache/-160759750.htm/ (ketogeneza).
168 PATOFIZIOLOGIJA
5 Poreme}aji energijskog metabolizma
nih tkiva. To su npr. masne kiseline ili glukoza ozna~ene s
11 C.
Nuklearnom magnetnom rezonancijom (NMR) mo-
gu}e je in vivo odrediti koncentracije i metaboli~ko su-
djelovanje tvari ~ije atomne jezgre u sna`nom magnet-
nom polju daju radiofrekventni signal. Takvim metoda-
ma mogu}e je odrediti koncentraciju spojeva ozna~enih s
31 P ili 13 C. Primjenom opisanih metoda u skoroj se budu-
}nosti o~ekuje mogu}nost detaljnog uvida u tkivni meta-
bolizam in vivo.
Enzimska aktivnost tkivnih enzima mjeri se na biop-
ti~kom materijalu u odgovaraju}im stani~nim frakcijama.
Testovi za ocjenu metabolizma ugljikohidrata i lipida
prikazani su u poglavlju 6.5.
11. Weindruch R i sur. Caloric intake and aging. New
Engl J Med 1997; 337:986-94.
12. Hammond KA i sur. Maximal sustained energy bud-
gets in humans and animals. Nature 1997; 386:
457-62
13. Peterson CC. Sustained metabolic scope. Proc Natl
Acad Sci USA 1990; 87:2324-8.
14. Service FJ. Hypoglycemic disorders. New Engl J
Med 1995; 332:1144-52.
15. Shepherd PR i sur. Glucose transporters and insulin
action. Implications for insulin resistance and diabe-
tes mellitus. New Engl J Med 1999; 341:248-57.
16. Hochachka PW. Defense strategies against hypoxia
and hypothermia. Science 1986; 231:234-41.
17. Argiles JM i sur. The role of uncoupling proteins in
pathophysiological states. Biochem Biophys Res
Com 2002; 293: 1145-52.
18. Leist M i sur. Intracellular adenosine triphosphate
(ATP) concentration: A switch in the decision be-
tween apoptosis and necrosis. J Exp Med 1997; 185:
1481-6.
19. Bracken CP i sur. The hypoxia-inducible factors:
Key transcriptional regulators of hypoxic response.
Cell Mol Life Sci 2003; 60: 1376-93.
20. Acker T i sur. A role for hypoxia and hypoxia-indu-
cible transcription factors in tumor physiology. J
Mol Med 2002; 80: 562-75.
Poglavlje
6. Poreme}aji metabolizma
osnovnih tvari
Sadr`aj
6.1. Poreme}aji metabolizma ugljikohidrata
(S. Gamulin i B. Dusper) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 170
6.1.1. Hiperglikemije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 170
6.1.1.1. Inzulinski manjak . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171
6.1.1.1.1. Smanjeno izlu~ivanje inzulina . . . . . . . . . . . 171
6.1.1.1.2. Nenormalni produkti b-stanica . . . . . . . . . . . 171
6.1.1.2. Inzulinska neosjetljivost (rezistencija) . . . . . . 171
6.1.1.2.1. Cirkuliraju}i antagonisti inzulina . . . . . . . . . 171
6.1.1.2.2. O{te}enja ciljnih tkiva. . . . . . . . . . . . . . . . . . 172
6.1.1.3. [e}erna bolest . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174
6.1.2. Hipoglikemije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177
6.1.2.1. Izazvane hipoglikemije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 178
6.1.2.1.1. Hipoglikemije izazvane primjenom izvanjskog
inzulina ili oralnih hipoglikemi~kih lijekova . 178
6.1.2.1.2. Hipoglikemije izazvane alkoholom . . . . . . . 178
6.1.2.1.3. Postapsorpcijske reaktivne hipoglikemije . . 178
6.1.2.1.4. Hipoglikemije izazvane leucinom. . . . . . . . . 178
6.1.2.2. Spontane hipoglikemije . . . . . . . . . . . . . . . . . . 178
6.1.2.2.1. Smanjen ulazak glukoze u krvotok . . . . . . . 178
6.1.2.2.2. Pove}ano iskori{tavanje glukoze. . . . . . . . . 179
6.1.3. Poreme}aji metabolizma glikogena . . . . . . . . . . 179
6.2. Poreme}aji metabolizma lipida . . . . . . . . . . . . . 180
6.2.1. Poreme}aji lipoproteina (@. Reiner) . . . . . . . . . . 181
6.2.1.1. Hiperlipoproteinemije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183
6.2.1.1.1. Primarne hiperlipoproteinemije . . . . . . . . . . . 183
6.2.1.1.2. Sekundarne hiperlipoproteinemije . . . . . . . . 185
6.2.1.2. Ostali poreme}aji metabolizma
lipoproteina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186
6.2.2. Poreme}aji odlaganja lipida (@. Reiner,
S. Gamulin) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187
6.2.2.1. Lipidoze. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187
6.2.2.2. Ateroskleroza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187
6.2.2.2.1. Razvoj ateroskleroze. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187
6.2.2.2.2. Rizi~ni ~imbenici za aterosklerozu . . . . . . . 191
6.2.2.3. Patofiziologija pretilosti . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193
6.2.2.3.1. Uzro~ni ~imbenici pretilosti . . . . . . . . . . . . . 193
6.2.2.3.2. Koli~inski odnosi energijskog unosa i
razvoja pretilosti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195
6.2.2.3.3. Patofiziolo{ke posljedice pretilosti. . . . . . . . 195
6.3. Poreme}aji metabolizma bjelan~evina
(S. Gamulin) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197
6.3.1. Odnos anaboli~kih i kataboli~kih procesa
u fiziolo{kim i patolo{kim uvjetima. . . . . . . . . . . 197
6.3.1.1. Du{ikova ravnote`a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197
6.3.1.2. Hormonski poreme}aji . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198
6.3.1.3. Poreme}aji izlu~ivanja du{ika bjelan~evina . . 198
6.3.2. Manjak bjelan~evina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199
6.3.2.1. Smanjena sinteza bjelan~evina . . . . . . . . . . . . 199
6.3.2.1.1. Smanjen unos aminokiselina . . . . . . . . . . . . 199
6.3.2.1.2. Smanjeno iskori{tavanje aminokiselina. . . . 200
6.3.2.1.3. Imobilizacija. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 201
6.3.2.2. Gubitak bjelan~evina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 201
6.3.2.2.1. Aktualan ili neposredan gubitak
bjelan~evina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 201
6.3.2.2.2. Posredan ili metaboli~ki gubitak
bjelan~evina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 202
6.3.3. Posljedice manjka bjelan~evina . . . . . . . . . . . . . 202
6.4. Pothranjenost (S. Jonji}) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203
6.4.1. Primarna pothranjenost – gladovanje . . . . . . . . 203
6.4.1.1. Akutno gIadovanje . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204
6.4.1.1.1. Metaboli~ke i endokrine posljedice
akutnog gladovanja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204
6.4.1.1.2. Ostale posljedice akutnog gladovanja . . . . 205
6.4.1.2. Kroni~no gladovanje . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 205
6.4.1.2.1. Op}e kroni~no gladovanje . . . . . . . . . . . . . . 205
6.4.1.2.2. Gladovanje trudnica i u~inak na rast i
razvoj fetusa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 205
6.4.1.2.3. Kroni~na pothranjenost s prete`nim
nedostatkom proteina – kwashiorkor . . . . . . 206
6.4.1.2.4. Kroni~na pothranjenost s prete`nim
nedostatkom kalorija – marazam . . . . . . . . . 206
6.4.1.2.5. Anorexia nervosa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207
6.4.2. Sekundarne pothranjenosti . . . . . . . . . . . . . . . . . 207
6.5. Metaboli~ki testovi (A. Lutki}). . . . . . . . . . . . . . 207
6.5.1. Odre|ivanje hranidbena (nutricijskog) statusa . 207
6.5.2. Prou~avanje prometa bjelan~evina . . . . . . . . . . 208
6.5.2.1. Prou~avanje prometa du{ika . . . . . . . . . . . . . . 208
6.5.2.2. Sinteza proteina u pojedinim tkivima
in vivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 209
6.5.2.3. Gubitak bjelan~evina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 209
6.5.3. Prou~avanje prometa ugljikohidrata. . . . . . . . . . 209
6.5.3.1. Glukoza u krvi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 209
6.5.3.2. Glukozurija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 209
6.5.3.3. Test optere}enja glukozom . . . . . . . . . . . . . . . 209
6.5.3.4. Dijagnoza dijabetesa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 210
6.5.3.5. Imunolo{ka dijagnostika . . . . . . . . . . . . . . . . . 210
6.5.3.6. Testovi dugotrajnijeg poreme}aja mijene
glukoze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 211
6.5.3.7. Reduktivne tvari u mokra}i . . . . . . . . . . . . . . . 211
6.5.3.8. Ketonski spojevi u mokra}i . . . . . . . . . . . . . . . 211
6.5.3.9. Ostali pokazatelji prometa ugljikohidrata . . . . 211
6.5.3.10. Hipoglikemija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 211
6.5.4. Metode prou~avanja prometa lipida. . . . . . . . . . 211
Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212
169
 6.1.
6.1. Poreme}aji metabolizma
ugljikohidrata
U normalnim uvjetima ugljikohidrati su naj-
va`niji izvor energije za metaboli~ke potrebe or-
ganizma. To je stoga jer je glukoza glavni energij-
ski izvor za mozak, te jer je jedino uz metaboli-
zam glukoze mogu}e skladno kori{tenje masnih
kiselina i ketonskih tijela (v. pogl. 5.4.). U krvi se
nalaze u obliku monosaharida, od kojih je najo-
bilnija glukoza, ili su pak pohranjeni kao energij-
ske zalihe u tkivima u obliku glikogena.
Koncentracija glukoze u plazmi zdravih ljudi
kre}e se unutar stalnih i razmjerno uskih granica
od 3,5 do 5,5 mmol/L. Ovisi o ravnote`i procesa
koji omogu}uju njezin ulazak i nestajanje iz krvo-
toka. Me|u prve pripadaju apsorpcija iz crijeva,
glikogenoliza i glukoneogeneza u jetri, a me|u
druge iskori{tavanje glukoze radi oksidacije u
stanicama, glikogeneza i lipogeneza. Poreme}aj
ravnote`e tih procesa pove}ava (hiperglikemija)
ili smanjuje (hipoglikemija) koncentraciju gluko-
ze u krvi. Iako se ve}ina tkiva u nedostatku glu-
koze mo`e koristiti drugim izvorima za namica-
nje energije, mozak, eritrociti, mre`nica i zamet-
ni epitel koriste se isklju~ivo glukozom. Samo se
u uvjetima dugotrajna gladovanja mozak tako|er
prilago|ava na iskori{tavanje ketona. Zbog toga
je i prijeko potrebno da se koncentracija glukoze
u krvotoku odr`ava unutar optimalnih granica.
To je regulirano prije svega izmjenom na razini
stanica jer je apsorpcija iz probavnog sustava ne-
stalna, a gubitak nepromijenjene glukoze iz orga-
nizma prakti~ki zanemariv. Regulacija se obavlja
putem inzulina, koji ima hipoglikemi~ki u~inak i
antagonista (katekolamina, glukokortikoida, glu-
kagona i hormona rasta). Kao izrazit anaboli~ki
hormon inzulin izravno ili posredno uskla|uje
anaboli~ke funkcije svih tkiva. Najizrazitije dje-
lovanje inzulina na metabolizam ugljikohidrata
jest hipoglikemi~ki u~inak. Taj u~inak nastaje dje-
lovanjem inzulina na ubrzanje prijenosa glukoze
kroz membrane stanica tkiva osjetljivih na inzu-
lin, poticanjem glikogeneze u jetri i mi{i}ima te
poticanjem lipogeneze u jetri i u masnom tkivu.
Inzulin tako|er poti~e transport aminokiselina u
mi{i}e i sintezu mi{i}nih bjelan~evina. Rezultat
anaboli~kog djelovanja inzulina jest stvaranje
energijskih zaliha u organizmu. Suprotno tim
anaboli~kim u~incima inzulin ko~i kataboli~ke
170 PATOFIZIOLOGIJA
6. Poreme}aji metabolizma osnovnih tvari
procese: lipolizu, proteolizu, glikogenolizu. U
jetri, koja zauzima sredi{nje mjesto u homeostazi
ugljikohidrata, inzulin aktivira glikogen-sinteta-
zu, fosfofruktokinazu, a ko~i fosforilazu, fosfo-
enolpiruvat-karboksilazu i piruvat-karboksilazu
te zaustavlja stani~ne procese proizvodnje i otpu-
{tanja glukoze. Nedostatak inzulina ili izostanak
njegovog u~inka imat }e suprotne metaboli~ke
posljedice. Smanjeno iskori{tavanje glukoze u pe-
rifernim tkivima i pove}ana proizvodnja u jetri
zbog pove}ane glikogenolize i aktivirane gluko-
neogeneze pove}at }e koncentraciju glukoze u
krvi.
6.1.1. Hiperglikemije
Biolo{ki u~inak inzulina ne ovisi samo o nje-
govoj normalnoj sintezi i lu~enju nego i o drugim
~imbenicima. Naime, postoje stanja s normal-
nom ili ~ak pove}anom koncentracijom cirkuli-
raju}eg hormona uz istodobne znakove manjka
njegova u~inka. Tako mo`emo razlikovati dvije
skupine patolo{kih stanja: inzulinski manjak i in-
zulinsku neosjetljivost (tabl. 5-1). U patogenezi
{e}erne bolesti sudjeluju oba mehanizma i to u ti-
Tablica 6-1. Podjela hiperglikemija
1. Manjak inzulina
insuficijencija b-stanica kao posljedica genskih ~imbenika,
virusnih infekcija i autoimunosnih procesa
o{te}enje gu{tera~noga tkiva kao sekundarna posljedica
nekih bolesti (akutni pankreatitis, hemokromatoza)
nenormalni produkti b-stanica
2. Inzulinska neosjetljivost
cirkuliraju}i antagonisti inzulina
– hormonski: hormon rasta
glukokortikoidi
katekolamini
glukagon
– nehormonski: inzulinska protutijela
protutijela na inzulinske receptore
povi{ena koncentracija slobodnih
masnih kiselina
o{te}enja ciljnih tkiva
– o{te}enja inzulinskih receptora:
nasljedna
ste~ena
kvalitativna
kvantitativna
– postreceptorska o{te}enja
 6. Poreme}aji metabolizma osnovnih tvari
pu I ({e}erna bolest ovisna o inzulinu) hiperglike-
mija nastaje prete`no zbog inzulinskog manjka, a
u tipu II ({e}erna bolest neovisna o inzulinu)
prevladava inzulinska neosjetljivost.
6.1.1.1. Inzulinski manjak
6.1.1.1.1. Smanjeno izlu~ivanje inzulina
Obuhva}a metaboli~ke poreme}aje koji nasta-
ju zbog manjka metaboli~ki aktivnog inzulina u
krvotoku. Poreme}aj se odnosi na o{te}enu funk-
ciju b-stanica Langerhansovih oto~i}a i uklju~uje
razli~ita molekularna o{te}enja mehanizama sin-
teze, uskladi{tenja i lu~enja inzulina.
Glukoza kao osnovni i najva`niji podra`aj za
lu~enje inzulina djeluje na obje faze lu~enja. Ve-
zanjem za glukoreceptore djeluje na prvu, brzu
fazu lu~enja ve} gotovog, uskladi{tenog inzulina.
S druge strane, produkti metabolizma glukoze
unutar b-stanica poti~u sintezu inzulina. U poje-
dinim slu~ajevima o{te}ena je samo prva, brza fa-
za, naj~e{}e u svezi s o{te}enim glukoreceptori-
ma na stani~noj membrani. O{te}enje i insufici-
jencija b-stanica u bolesnika s tipom I {e}erne
bolesti naj~e{}e je posljedica djelovanja vi{e me-
|usobno povezanih etiolo{kih ~imbenika, kao
{to su genski ~imbenici, virusne infekcije i autoi-
munosni procesi (v. pogl. 15.5.4.).
Osim u tipu I, inzulinski manjak postoji i u
malobrojnim sekundarnim oblicima {e}erne bo-
lesti. Sekundarna {e}erna bolest nastaje zbog ra-
zaranja Langerhansovih oto~i}a nakon prebolje-
nog te{kog akutnog pankreatitisa, parotitisa, u
hemokromatozi, cisti~noj fibrozi i sli~nim bole-
stima.
6.1.1.1.2. Nenormalni produkti b-stanica
To su rijetki nasljedni poreme}aji. Strukturni gen
zbog mutacije sintetizira abnormalan inzulin koji se ne
ve`e za receptore ili, tako|er, zbog genskih poreme}aja
izostaje pretvorba proinzulina u inzulin. Proinzulin ima
znatno manju biolo{ku aktivnost od inzulina pa je za odr-
`avanje homeostaze glukoze potrebna pove}ana aktiv-
nost b-stanica. U oba poreme}aja normalan je odgovor
na izvanjski inzulin.
6.1.1.2. Inzulinska neosjetljivost
(rezistencija)
Obuhva}a razli~ite poreme}aje koji uzrokuju
smanjeni biolo{ki u~inak inzulina, a o~ituju se
6.1.1.
kao smanjena osjetljivost ili kao smanjeni
odgovor na inzulin. Kad se radi o smanjenoj os-
jetljivosti na inzulin maksimalan se u~inak mo`e
posti}i primjenom znatno ve}ih koncentracija
inzulina od normalnih. Kad se maksimalan u~i-
nak inzulina ne mo`e posti}i ni najve}im kon-
centracijama, govorimo o smanjenom odgovoru
na inzulin.
Mehanizmi koji dovode do inzulinske neosjet-
ljivosti mogu se svrstati u dvije skupine: pojava i
djelovanje inzulinskih antagonista i o{te}enje
ciljnih tkiva.
6.1.1.2.1. Cirkuliraju}i antagonisti inzulina
Hormonske antagoniste ~ine pove}ane kon-
centracije kontraregulacijskih hormona ~ije je
djelovanje na metabolizam ugljikohidrata supro-
tno djelovanju inzulina. Ovamo pripadaju hor-
mon rasta, glukokortikoidi, katekolamini i glu-
kagon. Njihova hipersekrecija vidi se u akrome-
galiji, Cushingovu sindromu, feokromocitomu i
glukagonomu (v. pogl. 10). Posljedica je njihova
djelovanja inzulinska neosjetljivost s posljedi-
~nom hiperglikemijom koja pove}ava lu~enje in-
zulina. Kad poreme}aj dulje traje, uz gensku
sklonost mo`e do}i do iscrpljenja b-stanica. To }e
trajno poremetiti metabolizam ugljikohidrata s
klini~kom slikom {e}erne bolesti. Mehanizmi
preko kojih ti hormoni djeluju na metabolizam
ugljikohidrata nisu istovjetni. Hormon rasta sma-
njuje osjetljivost perifernog tkiva na inzulin, jer
smanjuje broj inzulinskih receptora i ulaz gluko-
ze u stanice.
Glukagon se ve`e za receptore u hepatocitima
i djeluje na pretvorbu inaktivne fosforilaze u
aktivnu i time ubrzava glikogenolizu. Tako|er
ubrzava prjelazak piruvata u glukozu (glukoneo-
genezu). Posljedica je pove}ano otpu{tanje glu-
koze iz jetre. Hiperglikemija poti~e lu~enje inzu-
lina tako da su u~inci glukagona kratkotrajni.
Me|utim, u slu~aju tumora a-stanica, glukago-
noma, mo`e se blago poremetiti tolerancija glu-
koze. Glukagon tako|er pove}ava lipolizu djelo-
vanjem na lipazu ~ija je aktivnost osjetljiva na
hormonske podra`aje (hormon-osjetljiva lipaza).
Njegova koncentracija pove}ana je u {e}ernoj bo-
lesti, osobito tipa I gdje, zajedno s manjkom inzu-
lina, pridonosi nastajanju dijabeti~ke ketoacido-
ze (v. pogl. 5.4.2.).
PATOFIZIOLOGIJA 171
 6.1.1.
Glukokortikoidi utje~u na metabolizam glu-
koze djeluju}i na postreceptorske u~inke inzuli-
na smanjuju}i broj i u~inkovitost prijenosnika za
glukozu. Posredno antiinzulinsko djelovanje glu-
kokortikoida sastoji se u pove}anju osloba|anja
masnih kiselina i poticanju lu~enja i u~inkovito-
sti glukagona. Zbog pove}ane razgradnje bjelan-
~evina u tkivima pove}ana je koli~ina aminokise-
lina u plazmi i u jetri. Posljedica toga pove}ana je
glukoneogeneza. Glikogenoliza je pove}ana, a is-
kori{tavanje glukoze u perifernim je tkivima
smanjeno.
Kontraregulacijsko djelovanje katekolamina,
od kojih je djelovanje adrenalina mnogo ja~e od
noradrenalina, sastoji se u poticanju glikogenoli-
ze u jetri i mi{i}ima, poticanju lipolize, poticanju
lu~enja glukagona i potiskivanju ulaska glukoze
u mi{i}e. Ta djelovanja odvijaju se posredova-
njem b-receptora. Djelovanjem na a-receptore
adrenalin smanjuje lu~enje inzulina. Kao najpo-
tentniji kontraregulacijski hormon odgovoran je
za akutno pogor{anje {e}erne bolesti u razli~itim
oblicima stresa.
Me|u nehormonske antagoniste inzulina pri-
padaju inzulinska protutijela, koja nastaju pri
davanju egzogenog inzulina, protutijela na inzu-
linske receptore i povi{ena krvna koncentracija
slobodnih masnih kiselina. Kontraregulacijsko
djelovanje tih potonjih zasad je sigurno pokaza-
no samo u pokusima; sastoji se u zako~enju isko-
ri{tavanja glukoze na periferiji zbog potiskivanja
aerobne glukolize.
Slika 6-1. Inzulinski receptor sastoji se od dvije a- i dvije b-podjedinice. Vezivanje inzulina na a-podjedinicu potakne tirozin-kinaznu
aktivnost b-podjedinice koja fosforilira tirozinske ostatke bjelan~evine. Vjerojatno je to jedan od vi{e signalnih mehanizama koji poti-
~u unutarstani~ne u~inke.
172 PATOFIZIOLOGIJA
6. Poreme}aji metabolizma osnovnih tvari
6.1.1.2.2. O{te}enja ciljnih tkiva
Poreme}aji u toj skupini obuhva}aju o{te}enja
inzulinskih receptora i postreceptorska o{te}e-
nja. Postreceptorsko o{te}enje poreme}aj je cilj-
nih tkiva u kojem izostane biolo{ki u~inak in-
zulina, premda je vezivanje za receptor normal-
no.
Inzulinski receptor je transmembranska bjelan~evina
koja se sastoji od dvije a- i dvije b-podjedinice. Podjedi-
nice a nalaze se na vanjskoj povr{ini membrane i imaju
vezna mjesta za inzulin. Podjedinice b prolaze kroz mem-
branu i ulaze u citoplazmu. Njihov citoplazmatski dio
ima tirozin-kinazni u~inak koji se aktivira kad se inzulin
ve`e za a-podjedinice (sl. 6-1).
Vezivanje za receptore u membrani ciljnih stanica sa-
mo je prvi stupanj stani~nog djelovanja inzulina. Kad se
inzulin ve`e za receptore aktivira se tirozin-kinaza recep-
tora. Taj enzim fosforilira tirozinske ostatke receptora
(autofosforilacija) i drugih (za sada neidentificiranih)
bjelan~evina. Nato slijedi povi{enje aktivnosti serin-ki-
naza i fosforilacija nekih bjelan~evina na ostatcima seri-
na. Nakon aktivacije receptora kompleks inzulina i re-
ceptora ulazi u citoplazmu (internalizacija receptora); in-
zulin se odvaja od receptora, receptor se defosforilira i
putuje natrag na membranu. Drugi put je razgradnja
kompleksa inzulina i receptora u lizosomima. Fosforila-
cijom nekih bjelan~evina i internalizacijom kompleksa
inzulina i receptora po~inje postreceptorski slijed inzu-
linskih u~inaka (sl. 6-2). To su aktivacija ili inaktivacija
brojnih enzima, poticanje ili potiskivanje sinteze razli~i-
tih enzima i drugih bjelan~evina, poticanje sinteze glu-
koznih prijenosnika i njihovog putovanja na stani~nu
membranu i poticanje ukupne sinteze bjelan~evina u ske-
letnim mi{i}ima, srcu, masnom tkivu i jetri. Ti neposred-
ni postreceptorski u~inci inzulina o~ituju se inzulinskim
djelovanjem. To su poticanje glikogeneze i glukolize, ko-
 6. Poreme}aji metabolizma osnovnih tvari
Slika 6-2. U~inci inzulina. Vezivanje inzulina na receptor ima
brojne unutarstani~ne u~inke. U prijenosu signala koji poti~u te
u~inke vjerojatno sudjeluje vi{e mehanizama od kojih je jedan ti-
rozin-kinazna aktivnost b-podjedinica receptora.
je vode hipoglikemi~kom u~inku inzulina, poticanje li-
pogeneze i potiskivanje lipolize, te anaboli~ki u~inak,
posebice u mi{i}ima i srcu.
Me|u postreceptorskim o{te}enjima u tipu II {e}erne
bolesti opisuju se smanjena autofosforilacijska i tirozin-
-kinazna aktivnost inzulinskih receptora, smanjenje bro-
ja prijenosnika za glukozu u adipocitima, te smanjena
aktivnost glikogenetskih enzima u mi{i}ima.
Nasljedne poreme}aje inzulinskih receptora uzroku-
ju brojne mutacije gena za inzulinski receptor, koje na
razli~ite na~ine snizuju broj ili ometaju funkciju recepto-
ra. Te se mutacije u homozigota o~ituju raznovrsnim, ri-
jetkim sindromima inzulinske neosjetljivosti.
Ste~eni poreme}aji inzulinskih receptora mogu biti
kvalitativni, kad se odnose na poreme}aj funkcije recep-
tora ili kvantitativni, kad se mijenja koncentracija (broj)
receptora. Kvalitativni poreme}aji vide se pri akutnim
metaboli~kim poreme}ajima gdje se odvijaju unutar ne-
koliko sati. Primjerice, ketoacidoza smanjuje, a akutno
gladovanje pove}ava afinitet inzulinskih receptora.
Kvantitativne promjene nastaju u kroni~nim stanjima. U
pretilih osoba broj je inzulinskih receptora smanjen, a
pove}ava se tijekom samog kroni~nog gladovanja u adi-
poznih osoba i pri fizi~kom optere}enju. U ve}ini tkiva
inzulinski su receptori regulirani samim inzulinom, tako
da povi{enje koncentracije inzulina u plazmi smanjuje
broj inzulinskih receptora (regulacijsko sni`enje). Tako je
u {e}ernoj bolesti tipa II neovisnoj o inzulinu, smanjen
broj inzulinskih receptora i, obrnuto, pove}an je u {e}er-
6.1.1.
noj bolesti tipa I, ovisnoj o inzulinu. Primjena egzogenog
inzulina u tipu I mo`e dovesti do regulacijskog sni`enja
broja inzulinskih receptora pa, prema tome, i smanjene
osjetljivosti na inzulin.
Poreme}aji na bilo kojem dijelu procesa koji slijede
vezivanje inzulina na receptore dovest }e do postrecep-
torske inzulinske neosjetljivosti. Molekularni mehaniz-
mi tih o{te}enja nisu razja{njeni.
Naj~e{}a klini~ka stanja udru`ena s inzulin-
skom neosjetljivo{}u jesu {e}erna bolest tipa II,
adipoznost, pove}ana koncentracija kontraregu-
lacijskih hormona, inzulinska protutijela, trud-
no}a i ketoacidoza.
Ho}e li u stanjima koja su pra}ena inzulin-
skom neosjetljivo{}u postojati i poreme}aj meta-
bolizma ugljikohidrata, ovisi o te`ini neosjetlji-
vosti i sposobnosti b-stanica da je kompenziraju
pove}anjem lu~enja inzulina. Tako postoje inzu-
linske neosjetljivosti s normalnom tolerancijom
glukoze i one koje pokazuju sliku te{kog dijabe-
tesa.
[e}erna bolest tipa II ili inzulin-neovisna {e-
}erna bolest slo`en je klini~ki sindrom. U biti se
radi o neravnote`i izme|u smanjene osjetljivosti
tkiva na inzulinsko djelovanje (s pove}anjem pro-
izvodnje glukoze u jetri i njezinom smanjenom is-
kori{tenju u tkivima) i smanjene sposobnosti b-
-stanica da lu~e dostatno inzulina te odr`e ho-
meostazu glukoze. U nastanku i razvoju bolesti
sudjeluju brojni ~imbenici, razli~ito u razli~itih
bolesnika. Nasljedna sklonost je o~ito uvjetova-
na mutacijama razli~itih gena ~iji proizvodi su-
djeluju u homeostazi i metabolizmu glukoze.
Me|utim, dosad nije otkrivena mutacija koja bi
jasno bila povezana s nastankom {e}erne bolesti
tipa II. Iznimka je ina~ica {e}erne bolesti tipa II
koja se o~ituje u mla|oj dobi. U tih bolesnika po-
stoji mutacija gena za glukokinazu, enzim koji
fosforilira glukozu u b-stanicama i djeluje kao os-
jetnik glukoze.
Slika 6-3. pokazuje kako se zami{lja patogene-
za {e}erne bolesti tipa II. Prijeporno je, je li pri-
marni poreme}aj smanjena osjetljivost tkiva na
djelovanje inzulina ili smanjena sekrecijska spo-
sobnost b-stanica. Smatra se da su oba poreme}a-
ja uvjetovana me|udjelovanjem nasljednih sklo-
nosti i ste~enih {tetnih ~imbenika.
Za razvoj smanjene osjetljivosti tkiva na djelo-
vanje inzulina posebno su va`ni prehrana i na~in
`ivota koji dovode do pretilosti. Pretilost sma-
njuje tkivnu osjetljivost na inzulin i izaziva hiper-
PATOFIZIOLOGIJA 173
 6.1.1. 6. Poreme}aji metabolizma osnovnih tvari

Slika 6-3. Shematski prikaz patogeneze {e}erne bolesti tipa II. Bolest nastaje zbog istodobno smanjene tkivne osjetljivosti na inzulin
i smanjene sposobnosti b-stanica da dostatnim lu~enjem inzulina kompenziraju smanjenu tkivnu osjetljivost. ^imbenici koji uzrokuju
te poreme}aje vjerojatno su mnogobrojni i za sada nepoznati.

inzulinemiju, pa je stoga va`an ~imbenik u dok pri te`im postoji i hiperglikemija nata{te.
razvoju {e}erne bolesti tipa II (v. odjeljak 2.2.3.). Kad koncentracija glukoze u plazmi prema{i bu-
Smanjena osjetljivost tkiva na inzulinsko dje- bre`ni prag za reapsorpciju glukoze, glukoza }e
lovanje pove}ava proizvodnju glukoze u jetri i se pojaviti u mokra}i (glukozurija) i izazvati os-
smanjuje utro{ak glukoze u tkivima. Istodobno
b-stanice nisu sposobne dostatno pove}ati proiz-
vodnju inzulina da bi kompenzirale smanjenu
tkivnu osjetljivost na inzulin pa nastaje hipergli-
kemija uz hiperinzulinemiju. Tako je u po~etnom
razdoblju bolesti. Hiperglikemija smanjuje prije-
nos glukoze u stanice, a hiperinzulinemija sma-
njuje broj receptora za inzulin i u~inkovitost
postreceptorskih mehanizama. Tako se sve vi{e
smanjuje osjetljivost tkiva na inzulin. Istodobno
hiperglikemija i drugi {tetni ~imbenici te pove}a-
no lu~enje inzulina o{te}uju i iscrpljuju b-stanice,
pa se lu~enje inzulina smanjuje. S vremenom bo-
lest napreduje i prelazi u razdoblje hiperglikemi-
je s hipoinzulinemijom (sl. 6-4).

6.1.1.3. [e}erna bolest

Neovisno o uzroku koji je poremetio metabo-
lizam ugljikohidrata, patofiziolo{ka su zbivanja
posljedica te`ine i trajanja poreme}aja. Hipergli-
kemija je prvi i vode}i biokemijski simptom. Bla-
gi poreme}aji mogu se o~itovati samo smanje-
nom tolerancijom glukoze u testu optere}enja,
Slika 6-4. Odnos plazmatskih koncentracija glukoze i inzulina
nata{te u zdravih osoba ( £ ), u osoba sa smanjenom podno{lji-
vo{}u glukoze () i u bolesnika s tipom II {e}erne bolesti (l).
Treba uo~iti hiperinzulinemi~nu fazu bolesti u bolesnika koji
imaju plazmatsku koncentraciju glukoze manju od 10 mmol/L. S
pogor{anjem bolesti hiperglikemija se pove}ava, a lu~enje in-
zulina se smanjuje.

174 PATOFIZIOLOGIJA
 6. Poreme}aji metabolizma osnovnih tvari 6.1.1.

moti~ku diurezu. Pove}ana koncentracija plazme

i osmoti~ka diureza uzrokuju stani~nu i izvansta-
ni~nu dehidraciju. Polidipsija, poliurija i polifa-
gija (potonja zbog manjka inzulina, koji potiskuje
`elju za hranom, v. odjeljak 2.2.3.) klini~ki su
simptomi patofiziolo{kih zbivanja.
Kad se zbog manjka inzulina smanji iskori-
{tenje ugljikohidrata u energijske svrhe remeti se
i metabolizam masti. Inzulin ko~i enzim hor-
mon-osjetljivu lipazu, a glukagon je poti~e. Ma-
njak inzulina kao i apsolutno ili relativno pove-
}ano (u odnosu na inzulin) lu~enje glukagona u
{e}ernoj bolesti, navlastito tipa I, razlog su pove-
}ane lipolize u masnom tkivu i pove}ane b-oksi-
dacije slobodnih masnih kiselina u jetri (v. pogl.
5.4.2.).
Pove}ana b-oksidacija slobodnih masnih kise-
lina u jetri uzrokuje stvaranje acetil-CoA u koli~i-
ni koja je ve}a nego {to se mo`e iskoristiti za
oksidaciju u ciklusu trikarboksilnih kiselina.
Kondenzacijom dviju molekula acetil-CoA nasta-
je acetooctena kiselina, a iz nje b-hidroksi-masla-
~na kiselina i aceton. Tim se spojevima organi-
zam mo`e koristiti samo u ograni~enim koli~ina-
ma; osim toga, u nedostatku inzulina smanjeno je
njihovo iskori{tavanje u mi{i}ima. Vi{ak koji na-
staje zbog njihova pove}anog stvaranja i smanje-
nog iskori{tavanja cirkulira u krvi i mo`e uzroko-
vati metaboli~ku acidozu (sl. 6-5). Acidoza pod-
ra`uje respiracijski centar pa nastaje duboko i
brzo Kussmaulovo disanje.
Slika 6-5. Patogeneza hiperketonemije u dijabetesu. Manjak in-
zulina pove}ava lipolizu u masnom tkivu, {to ima za posljedicu
obilje slobodnih masnih kiselina (SMK) u krvotoku. One dospije-
vaju u jetru i razlog su pove}anoj ketogenezi. Ta ketonska tijela
ulaze u krvotok, ali se organizam njima mo`e koristiti samo u
ograni~enoj koli~ini. Naime, njihovo je iskori{tavanje u mi{i}ima
smanjeno i zbog manjka inzulina. Zbog obilna stvaranja i sma-
njenog iskori{tavanja njihova je koli~ina u krvnom optjecaju po-
ve}ana i uzrok su metaboli~ke acidoze.
Zbog acidoze dolazi do zamjene vodikova io-
na s K+ iz stanica tako da se koncentracija K+ u
izvanstani~noj teku}ini pove}ava. Me|utim, zbog
pove}ane diureze uz dehidraciju, K+ se ujedno i
vi{e gubi mokra}om. U tom slu~aju koncentracija
K+ u izvanstani~noj teku}ini mo`e biti pove}ana,
premda je ukupna koli~ina K + u organizmu sma-
njena (v. pogl. 8.3.).
Povra}anje koje ~esto prati dijabeti~ku keto-
acidozu mo`e pogor{ati dehidraciju i elektrolit-
sku neravnote`u. Dehidracija organizma, acido-
za, elektrolitski poreme}aji i narkoti~no djelova-
nje ketonskih tijela dovode do kome i, kad to
stanje potraje, do smrti (sl. 6-6).

Slika 6-6. Razvoj komplikacija u {e}ernoj bolesti ovisnoj o inzulinu.

PATOFIZIOLOGIJA 175
 6.1.1. 6. Poreme}aji metabolizma osnovnih tvari

U {e}ernoj bolesti neovisnoj o inzulinu, pri

akutnom pogor{anju, mo`e do}i do razvoja hipe-
rosmolalne kome bez ketoacidoze. Dr`i se da po-
stoji dovoljno endogenog inzulina da sprije~i
lipolizu, ali nedovoljno da omogu}i iskori{tava-
nje glukoze u stanicama tkiva ovisnim o inzulinu.
Zato se koncentracija glukoze u plazmi pove}ava
i poreme}aj osmoti~ke ravnote`e o{te}uje funk-
cije sredi{njeg `iv~anog sustava {to se o~ituje po-
reme}ajima svijesti (v. pogl. 19.3.2.2.3.).
Metabolizam bjelan~evina tako|er je pore-
me}en, a veli~ina poreme}aja ovisi o manjku in-
zulina. Sinteza je bjelan~evina smanjena, a kata-
bolizam pove}an (v. odjeljak 3.1.2.). Pove}an ka-
tabolizam proteina stvara ve}u koli~inu supstrata
za glukoneogenezu koja je pove}ana. Zbog sma-
Slika 6-8. Sorbitolski put i metabolizam mioinozitola u normogli-
njene sinteze proteina slabi otpornost organi- kemiji i hiperglikemiji. U hiperglikemiji se pove}ava ulaz glukoze
zma, a u djece dolazi i do zaostajanja u rastu. u stanice tkiva neovisnih o inzulinu. Time se poti~e sorbitolski
Hiperglikemija je odgovorna i za niz kroni- put, jer aldozna reduktaza ima mali afinitet za glukozu, pa je za
aktivnost toga enzima potrebna velika koncentracija glukoze.
~nih komplikacija koje su posljedica ireverzibil-
Nakupljanje sorbitola i fruktoze pove}ava unutarstani~nu osmo-
noga tkivnog o{te}enja. Postoje dva glavna lalnost pa u stanice ulazi voda i one bubre. Glukoza se natje~e
patofiziolo{ka mehanizma koja dovode do toga za transportni mehanizam kojim mioinozitol ulazi u stanicu, pa
(sl. 6-7). Prvo je poja~ana aktivnost razli~itih me- hiperglikemija smanjuje njegov ulaz u stanicu.
taboli~kih putova zbog obilja glukoze u stanica-
ma tkiva neovisnih o inzulinu (`iv~ano tkivo,
o~na le}a, eritrociti). Najbolje je u tom smislu
prou~en sorbitolski put. Njegova pove}ana ak- stanice koje ne ovise o inzulinu ometa ulazak
tivnost dovodi do intracelularnog nagomilavanja mioinozitola u stanice. Mioinozitol je prete~a
sorbitola i fruktoze. Posljedica je ulazak vode u inozitol-fosfatnih spojeva, va`nih unutarstani-
stanicu i stani~no bubrenje koje remeti njezinu ~nih kemijskih posrednika (v. pogl. 10.3.1.1.).
funkciju i uzrokuje njezino o{te}enje (sl. 6-8). Tim metaboli~kim poreme}ajima pripisuje se na-
Hiperglikemija, s pove}anim ulaskom glukoze u stanak dijabeti~ke neuropatije i katarakte.

Slika 6-7. Patogenetska uloga hipeglikemije u razvoju kroni~nih degenerativnih promjena u {e}ernoj bolesti.

176 PATOFIZIOLOGIJA
 6. Poreme}aji metabolizma osnovnih tvari
Druga va`na posljedica hiperglikemije jest po-
ve}ana neenzimska glikacija bjelan~evina, pro-
ces u kojem se glukoza kemijski ve`e za proteine,
bez utjecaja enzima (glikozilacija ozna~ava en-
zimski posredovano vezanje glukoze za bjelan~e-
vine i druge makromolekule).
Tako nizom reakcija nastaju stabilno glicirane
bjelan~evine unutar stanica neovisnih o inzulinu,
na vanjskoj strani stani~nih membrana, me|u
gra|evnim proteinima me|ustani~nog prostora i
u krvotoku (sl. 6-9). Posljedica su toga struktur-
ne i funkcijske promjene koje mogu poremetiti
aktivnost enzima, vezivanje regulacijskih mole-
kula, kri`no vezivanje proteina, osjetljivost na
proteolizu, makromolekularno prepoznavanje i
endocitozu i imunogenost. Rezultat su toga o{te-
}enja razli~itih fiziolo{kih procesa u organizmu i
razvoj kroni~nih komplikacija {e}erne bolesti.
Glikacija bjelan~evina plazme ubrzava razvoj ate-
roskleroze u bolesnika sa {e}ernom bole{}u. Sta-
bilno glicirane bjelan~evine plazme ve`u se na
odgovaraju}e receptore na membranama endo-
telnih stranica i monocita {to aktivira te stanice.
Osim toga glicirani LDL ve`u se na receptore ~i-
sta~e na membranama makrofaga i glatkih mi{i-
}nih stanica krvnih `ila i tako ubrzavaju ateroge-
nezu (v. odjeljak 2.2.2.). Pove}ana proizvodnja
Slika 6-9. Glikacija bjelan~evina. U hiperglikemiji glukoza (1) se
pove}ano neenzimatski ve`e za e-amino-skupine lizina u bjelan-
~evinama (2) grade}i Schiffove baze (3), koje spontanom oksi-
dacijom prelaze u Amadorijeve proizvode (4). Te su reakcije re-
verzibilne. Posredovanjem Amadorijevih proizvoda nastaju ire-
verzibilne kri`ne sveze me|u molekulama bjelan~evina, grade}i
stabilno glikozilirane bjelan~evine (AGE, engl. advanced glyca-
tion end-product, zavr{ni proizvod uznapredovale glikacije).
6.1.1.
citokina iz tih stanica poti~e proliferaciju endo-
tela kapilara i time razvoj mikroangiopatije.
Glikacija protumikrobnih bjelan~evina neut-
rofilnih leukocita (primjerice laktoferina i lizozi-
ma, v. tabl. 15-5) smanjuje njihovu baktericid-
nost. Osim toga, hiperglikemija potiskuje kemo-
taksiju i fagocitnu aktivnost leukocita, dok akti-
virani makrofagi slobodnim radikalima kisika o-
{te}uju tkiva koja su zbog o{te}enja krvnih `ila
ishemi~na i slabo hranjena. Sve to, uz op}e sma-
njenu otpornost organizma, pove}ava sklonost
infekcijama u dijabeti~nih bolesnika. Sli~no bje-
lan~evinama, mogu se glicirati i nukleinske kise-
line. Pove}ana u~estalost uro|enih nakaznosti u
djece dijabeti~nih majki i mnoge druge kroni~ne
komplikacije {e}erne bolesti povezuje se s pove-
}anom neenzimskom glikacijom DNA.
Glikacija hemoglobina najranije je i najbolje
prou~en primjer glikacije bjelan~evina (v. pogl.
5.2.2.2.). Njegovo odre|ivanje ima i prakti~nu
primjenu jer pokazuje stupanj kroni~ne hipergli-
kemije. Povi{ena koncentracija gliciranog hemo-
globina A1C pokazuje da je {e}erna bolest ne-
primjereno lije~ena.
6.1.2. Hipoglikemije
Hipoglikemija ozna~uje smanjenje koncentra-
cije glukoze u krvi ispod normalnih vrijednosti.
Klini~ki simptomi obi~no se o~ituju pri koncen-
traciji 2,5 mmol/L i manjoj. Me|utim, u pojedi-
nim slu~ajevima simptomi se hipoglikemije mogu
pokazati i pri znatno ve}oj koncentraciji ili izo-
stati kad je koncentracija glukoze u krvi vrlo ma-
la (npr. 1,2 mmol/L). Kad i u kojem }e se obliku
o~itovati simptomi hipoglikemije, ne ovisi samo
o koncentraciji glukoze u krvi nego i o brzini
smanjenja njezine koncentracije.
Poreme}aji uzrokovani hipoglikemijom mogu
se svrstati u dvije skupine. Prva skupina simpto-
ma pojavljuje se kada do|e do naglog smanjenja
koncentracije glukoze u krvi, a uzrokovana je lu-
~enjem adrenalina kao kontraregulacijskog hor-
mona. Prati je bljedilo, znojenje, drhtanje, lupa-
nje srca, osje}aj straha i uznemirenosti. Drugoj
skupini pripadaju simptomi poreme}aja sredi-
{njeg `iv~anog sustava. Hipoglikemija uzrokuje
mo`danu hipoenergozu jer se mozak u normal-
nim okolnostima za metaboli~ke potrebe mo`e
koristiti samo glukozom. Od tako nastale energi-
PATOFIZIOLOGIJA 177
 6.1.2.
je mozak 80% upotrebljava za funkciju, a 20% za
odr`avanje svoje gra|e. Ovisno o te`ini hipogli-
kemije, simptomi o{te}ene funkcije o~ituju se
omaglicom, glavoboljom, zamu}enjem vida, us-
poreno{}u du{evne aktivnosti, zbunjeno{}u i ko-
mom. Kad se na vrijeme ne intervenira, pri te`im
hipoglikemijama mo`e do}i do smrti. Bla`i, ne-
prepoznani oblici koji se ponavljaju mogu uzro-
kovati trajna o{te}enja mo`danih funkcija.
Prema na~inu nastajanja hipoglikemije mo`e-
mo podijeliti na izazvane (inducirane) i spontane
(tabl. 6-2).
6.1.2.1. Izazvane hipoglikemije
6.1.2.1.1. Hipoglikemije izazvane primjenom
izvanjskog inzulina ili oralnih
hipoglikemi~kih lijekova
^esto je uzrok hipoglikemije neprimjereno vi-
soka doza inzulina ili oralnih hipoglikemi~kih li-
jekova. Odre|ivanjem C-peptida mo`e se razliko-
vati endogeni hiperinzulinizam zbog pove}anog
lu~enja inzulina od egzogene primjene inzulina.
C-peptid dio je molekule proinzulina koji se od-
cjepljuje pri prjelasku proinzulina u inzulin, pa je
pri endogenom hiperinzulinizmu njegova plaz-
matska koncentracija pove}ana (v. odjeljak 5.3.8.).
6.1.2.1.2. Hipoglikemije izazvane alkoholom
Nastaju zbog sukobljavanja metabolizma al-
kohola s glukoneogenezom (v. pogl. 5.4.2.2.).
Tablica 6-2. Podjela hipoglikemija i mehanizmi koji ih uzrokuju
Izazvane hipoglikemije
zbog primjene izvanjskog inzulina
hipoglikemije izazvane alkoholom
postapsorpcijske reaktivne hipoglikemije
hipoglikemije izazvane leucinom
Spontane hipoglikemije
Smanjena proizvodnja glukoze
– manjak kontraregulacijskih hormona
– uro|eni manjak enzima potrebnih za glikogenolizu ili
glukoneogenezu
– manjak supstrata za glukoneogenezu
– ste~ene jetrene bolesti
Pove}ano iskori{tavanje glukoze
– organski hiperinzulinizam
– pri velikim, naj~e{}e mezodermalnim, tumorima
– hipoglikemije u kaheksiji
178 PATOFIZIOLOGIJA
6. Poreme}aji metabolizma osnovnih tvari
Hipoglikemija }e nastupiti samo onda kad je u`i-
vanje alkohola udru`eno s vi{esatnim gladova-
njem (12–72 sata) jer se tada iscrpe zalihe gliko-
gena u jetri.
6.1.2.1.3. Postapsorpcijske reaktivne
hipoglikemije
Do njih dolazi 3 do 5 sati nakon obroka boga-
tog ugljikohidratima. Razlog im je prekomjerno
ali zaka{njelo lu~enje inzulina. Mogu biti najra-
niji znak poreme}enog metabolizma ugljikohi-
drata; u takvih osoba mo`e se kasnije razviti
{e}erna bolest.
Ovamo pripadaju i reaktivne hipoglikemije u
sklopu »dumping sindroma« nakon resekcije `e-
luca, gastrektomije i gastrojejunostomije. One se
pojavljuju 1 do 3 sata nakon obroka bogatog u-
gljikohidratima. Nastaju zbog naglog pra`njenja
`eluca i brze apsorpcije glukoze u tankom crije-
vu, {to pove}ava njezine koncentracije u krvoto-
ku i poja~ava lu~enje inzulina (v. pogl. 31.3.1.1.)
6.1.2.1.4. Hipoglikemije izazvane leucinom
Pojavljuju se uz preosjetljivost na leucin, naj~e{}e u
djece do {este godine `ivota. Dr`i se da im je uzrok preve-
liko poja~anje lu~enja inzulina potaknuto leucinom.
6.1.2.2. Spontane hipoglikemije
Pojavljuju se nakon gladovanja od nekoliko
sati do jedan ili dva dana. Nastaju zbog smanjene
proizvodnje i ulaska glukoze u krvotok ili zbog
pove}anog iskori{tavanja glukoze.
6.1.2.2.1. Smanjen ulazak glukoze u krvotok
Glukoza nastaje u jetri iz uskladi{tenog gliko-
gena ili glukoneogenezom. Hipoglikemiju }e
izazvati svi oni ~imbenici koji ometaju te procese:
a) Manjak hormona koji izravno ili posredno
poti~u glikogenolizu ili glukoneogenezu. Pri-
mjer je hipopituitarizam zbog manjka ACTH
ili Addisonova bolest zbog manjka kortizola
(v. pogl. 10.7.1.2.).
b) Uro|en manjak enzima potrebnih za glikoge-
nolizu ili glukoneogenezu, primjerice manjak
enzima glukoza-6-fosfataze u glikogenozi tipa
I (v. odjeljak 1.3.).
c) Manjak supstrata za glukoneogenezu, navla-
stito alanina. U normalnih odraslih osoba za
gladovanja osloba|a se dovoljno alanina iz
 6. Poreme}aji metabolizma osnovnih tvari
mi{i}nih proteina; procesom glukoneogeneze
u jetri iz njega nastaje glukoza. Me|utim, u
dojen~adi i u male djece lako nastaje manjak
alanina. U njih se zato pri gastrointestinalnim
poreme}ajima ~esto razvija hipoglikemija s
ketoacidozom (v. pogl. 5.4.2.2.).
d) Ste~ene jetrene bolesti koje o{te}uju gluko-
neogenezu, primjerice virusni i toksi~ni hepa-
titis ili staza u jetri pri te{koj sr~anoj dekom-
penzaciji.
6.1.2.2.2. Pove}ano iskori{tavanje glukoze
U hipoglikemije zbog pove}anog iskori{tava-
nja glukoze pripadaju:
a) Hiperinzulinizam zbog inzulinoma, tumora,
b-stanica Langerhansovih oto~i}a koje lu~e
inzulin. Ti tumori ~e{}e su dobro}udni, ali
mogu biti i zlo}udni.
b) Hipoglikemija uz normalnu koncentraciju in-
zulina u krvi koja prati rast velikih, mezoder-
malnih tumora. Nastanak hipoglikemije obja-
{njava se pove}anim potro{kom glukoze u tim
tumorima i tumorskim lu~enjem tvari koje
imaju djelovanje sli~no inzulinu.
c) Hipoglikemije u kaheksijama koje se razvijaju
pri gladovanju zbog iscrpljenja energijskih za-
liha iz masnoga tkiva.
Slika 6-10. Dio molekule glikogena i zahvatna mjesta djelovanja enzima. Pune strjelice ozna~avaju enzime sinteze a crtkane enzime
razgradnje.
6.1.2.
6.1.3. Poreme}aji metabolizma
glikogena
Glikogen je poput grma razgranat polimer glukoze
koji karakteriziraju dva tipa glikozidnih veza a-1,4 i a-
-1,6. Potonja ~ini to~ku grananja u kojoj se od sredi{njih,
glavnih grana odvajaju bo~ne grane, obi~no nakon 8 do
12 linearno povezanih glukoznih ostataka. Za sintezu i
razgradnju glikogena odgovorno je vi{e enzima. Pod dje-
lovanjem glikogen-sintetaze linearno se spajaju molekule
glukoza-1-fosfata, dok stvaranje bo~nih grana katalizira
enzim amilo(1,4®1,6)transglukozidaza koja premje{ta
glukozne ostatke iz polo`aja a-1,4 u a-1,6. Inzulin, te
pove}anje koncentracije unutarstani~ne glukoze, aktivi-
raju glikogen-sintetazu. Nasuprot tome, adrenalin i glu-
kagon smanjuju aktivnost glikogen-sintetaze posredova-
njem cAMP-a koji nastaje njihovim aktiviranjem adeni-
lat-ciklaze. S druge strane, inzulin ko~i aktivnost adeni-
lat-ciklaze i smanjuje koncentraciju cAMP-a.
Za razgradnju glikogena cijepanjem 1,4-a-glikozid-
nih veza odgovorna je fosforilaza koju aktivira cAMP. U
razradnji glikogena sudjeluje i oligo-1,4-glukan-trans-
feraza i 1,6-glukozidaza. Fosforilaza iz glikogena osloba-
|a molekule glukoza-1-fosfata do odre|ene granice, obi-
~no dok ne ostanu ~etiri ostatka glukoze na lancu jezgre
glikogena. Daljnju razgradnju nastavlja enzim cijepanja
grana s dvojnom aktivno{}u (oligo-1,4–1,4-glukan-trans-
feraza i amilo-1,6-glukozidaza) koji u svojem kona~nom
djelovanju razla`e 1,6 glikozidnu vezu i osloba|a slobod-
nu glukozu (sl. 6-10).
Glikogenoze su bolesti zbog uro|enih pore-
me}aja pojedinih enzima potrebnih za sintezu ili
PATOFIZIOLOGIJA 179
 6.1.3.
razgradnju glikogena. Posljedica tih poreme}aja
jest stvaranje nenormalnog oblika glikogena ili
njegova poreme}ena razgradnja pa se on u veli-
kim koli~inama nakuplja u jetri i u drugim orga-
nima, uglavnom u mi{i}ima.
Kad poreme}aj o{te}uje prete`no jetru, govo-
ri se o jetrenoj glikogenozi, a kad prete`no
obuhva}a mi{i}e, uklju~uju}i i miokard, govori
se o mi{i}noj glikogenozi. U tabl. 6-3. prikazani
su tipovi glikogenoza, patofiziolo{ki mehanizmi
koji ih uzrokuju i njihove bitne klini~ke zna~ajke.
Naj~e{}i je poreme}aj tip Ia (von Gierkeova
bolest ili hepatorenalna glikogenoza) pri ~emu u
jetri i bubrezima manjka enzim glukoza-6-fosfa-
taza. Zbog toga se iz glukoza-6-fosfata ne mo`e
osloba|ati glukoza, {to dovodi do hipoglikemije,
a ona, dalje, ko~i lu~enje inzulina. Posljedica je
toga pove}ana lipoliza jer je manjkom inzulina
potaknuta hormon-osjetljiva lipaza. Razvija se
ketoacidoza, hiperlipidemija, masna infiltracija
jetre i ksantomi na ko`i. Kao reakcija na hipogli-
kemiju poja~ano se lu~i adrenalin. Pod njegovim
se djelovanjem u jetri i u mi{i}ima pove}ava gli-
kogenoliza, a to pove}ava anaerobnu razgradnju
glukoze i stvaranje mlije~ne kiseline. Razgradnja
Tablica 6-3. Podjela glikogenoza
Tip Osnovni poreme}aj
Jetrene-hlpoglikemijske bolesti
Ia manjak glukoza-6-fosfataze
Ib pretpostavlja se manjak mikrosomske G-6-P translokaze
III manjak enzima koji cijepaju grane
VIa manjak jetrene fosforilaze
manjak jetrene kinaze fosforilaze b
Mi{i}ne glikogenoze
V manjak mi{i}ne fosforilaze
VII manjak mi{i}ne fosfofruktokinaze
Nesvrstane glikogenoze
II manjak lizosomske a-glukozidaze
IV enzim grananja
a
Prije su bili ozna~avani kao tip VIb, VIII ili IX.
6. Poreme}aji metabolizma osnovnih tvari
je glukoze pove}ana i fosfoglukonatnim putem;
to uzrokuje pove}ano stvaranje nukleotida i hi-
peruricemiju koja se mo`e klini~ki pokazati kao
ulog (giht) (v. pogl. 7.4.1.3.).
Pove}ano stvaranje i odlaganje glikogena u
jetri i u bubrezima, {to se klini~ki o~ituje pove}a-
njem tih organa, vjerojatno nastaje zbog osjetlji-
vosti glikogen-sintetaze na visoku unutarstani-
~nu koncentraciju glukoza-6-fosfata.
6.2. Poreme}aji metabolizma
lipida
Lipidi su kemijski heterogena skupina spojeva
koje povezuje zajedni~ko fizikalno-kemijsko svoj-
stvo netopljivosti u vodi koje im daje i zajedni~ke
metaboli~ke zna~ajke. Lipidi se apsorbiraju kao
miceli, prenose se krvlju u kompleksima s protei-
nima kao lipoproteini, a u stanicama se nakuplja-
ju ako su njihov ulazak ili sinteza pove}ani ili
razgradnja smanjena. Iz toga proistje~u i tri glav-
ne skupine poreme}aja metabolizma lipida: po-
reme}aji apsorpcije, poreme}aji lipoproteina i
Klini~ke zna~ajke
hipoglikemija, hepatomegalija, hemoragi~na dijateza, pove}ani
bubrezi, nizak rast, zaka{njeli razvoj
kao u tipu Ia, uz neutropeniju i povratne infekcije
hipoglikemija, hepatomegalija, kad{to nizak rast i zaka{njeli
razvoj, osrednja miopatija koja se kad{to pogor{ava u odrasloj
dobi
hepatomegalija i kad{to hipoglikemija
hepatomegalija i povremeno hipoglikemija
boli, gr~evi, mioglobinurija pri naporu
kao u tipu V, uz izra`enu osrednju hemoliti~ku anemiju
u djece: mi{i}na slabost, hipotonija, zatajenje srca, rana smrt
u mladosti: progresivna slabost skeletnog mi{i}ja
u odraslih: progresivna slabost skeletnog mi{i}ja, plu}na insufici-
jencija
ciroza i te{ka insuficijencija jetre, slabost i hipotonija, rana smrt
PATOFIZIOLOGIJA 180
 6. Poreme}aji metabolizma osnovnih tvari 6.1.3.

poreme}aji nakupljanja lipida. Poreme}aji ap-

sorpcije lipida opisani su u poglavlju o patofizio-
logiji gastrointestinalnog sustava (pogl. 31.3.1.),
pa }e ovdje biti opisani samo poreme}aji lipopro-
teina i nakupljanja lipida.

6.2.1. Poreme}aji lipoproteina

Lipidi su netopljivi u vodi pa je njihov prije-
nos krvlju mogu} samo kada stvore komplekse s
bjelan~evinama (apoproteinima), tzv. lipoprotei-
ne. Zna~ajke pojedinih lipoproteina prikazane su
u tablici 6-4, a molekularna gradba tipi~ne lipo-
proteinske ~estice na slici 6-11.
Poreme}aji metabolizma lipoproteina nastaju
zbog promjena njihove sinteze ili razgradnje.
Egzogeni i endogeni lipidi metaboliziraju se u organi-
zmu na dva na~ina (sl. 6-12). Slika 6-11. Model molekularne gra|e lipoproteinske ~estice.
^estica je kuglasta oblika, a sastoji se od hidrofobne jezgre koja
Egzogeni lipidi, tj. trigliceridi i kolesterol iz hrane u
sadr`ava nepolarne lipide (trigliceridi i kolesterolski esteri) i hi-
epitelnim stanicama tankoga crijeva zajedno s apoprotei- drofilnoga povr{inskog sloja polarnih lipida (fosfolipidi i neeste-
nima oblikuju hilomikrone. Oni limfom pa zatim krvlju rificirani kolesterol). Apoproteini su smje{teni na povr{ini, ali nji-
dolaze u kapilare masnoga i mi{i}noga tkiva. Djelova- hovi nepolarni dijelovi dopiru i do jezgre. Razlike u veli~ini lipo-
njem lipoproteinske lipaze (LPL), koja se nalazi na povr- proteinskih ~estica prije svega ovise o koli~ini nepolarnih lipida
{ini kapilarnih endotelnih stanica, a s pomo}u apoprotei- koji tvore jezgru. Kratice: MK-masna kiselina, kol-kolesterol.
na C II (apo CII) koji je aktivira, u tim se tkivima triglice-

Tablica 6-4. Fizi~ke i kemijske zna~ajke lipoproteina u ljudskoj plazmi

Vrsta lipoproteina Hilomikroni Lipoproteini vrlo male Lipoproteini srednje Lipoproteini male Lipoproteini velike
gusto}e (engl. very gusto}e (engl. gusto}e (engl. low gusto}e (engl. high
low density intermediate density density density lipoproteins)
lipoproteins) lipoproteins) lipoproteins)
kratica – VLDL IDL LDL HDL
gusto}a (g/mL) £ 0,94 0,94–1,006 1,006–1,019 1,019–1,063 1,063–1,210
promjer ~estice (nm) 80–1.000 25–80 25–35 18–28 5–12
elektroforeti~ka ostaju na po~etku pre-b spora pre-b b a
pokretljivost
sadr`aj proteina (%) 1–2 8–10 10–15 20–25 45–55
glavni apoproteini B48, CI, CII, CIII B100, CI, CII, CIII, E B100, Ci, CII, CIII, E B100 AI, AII
sporedni apoproteini AI, AII, AIV, H, E D, H E, CIII CI, CII, CIII, D,
E (samo u HDL1), F
sadr`aj lipida (%) 98–99 89–94 75–80 50–55
– fosfolipida 2–9 13–20 15–25 18–25 23–32
– esterificiranog 2–4 8–13 15–25 20–45 10–20
kolesterola
– slobodnog 1–3 5–10 7–12 6–15 3–5
kolesterola
– triglicerida 80–95 45–65 36–40 5–12 4–5
aterogeno djelovanje malo veliko veliko (?) izrazito veliko djeluje za{titno

PATOFIZIOLOGIJA 181
 6.2.1.
Slika 6-12. Metaboli~ki putovi lipoproteina. Za zna~enje LDL-a, HDL-a, IDL-a i apoproteina v. tabl. 6-4; LPL – lipoproteinska lipaza,
LCAT – lecitin-kolesterol-acil-transferaza.
ridi hidroliziraju. Nastale masne kiseline i monogliceridi
prolaze kroz endotelne stanice i ulaze u masne stanice
gdje se uskladi{tavaju reesterificirani u trigliceride, a u
mi{i}nim se stanicama oksidiraju pa slu`e kao izvor ener-
gije (sl. 6-13). Ostatne ~estice hilomikrona odlaze u je-
tru. One sada u jezgri imaju manje triglicerida, razmjerno
vi{e esterificiranoga kolesterola, a sadr`aj im je apopro-
teina promijenjen zbog izmjene apoproteina s HDL. Za-
hvaljuju}i sposobnosti vezivanja apo E, za koje na povr{i-
ni hepatocita postoje specifi~ni receptori, ostatne ~estice
budu endocitozom unesene u hepatocite i katabolizirane
Slika 6-13. Katabolizam lipoproteina bogatih trigliceridima.
6. Poreme}aji metabolizma osnovnih tvari
uz pomo} lizosomskih enzima. Slobodni kolesterol
nastao katabolizom u jetri dijelom se pretvara u `u~ne ki-
seline koje se izlu~e u tanko crijevo gdje omogu}uju ap-
sorpciju lipida iz hrane, dijelom se izlu~i nepromijenjen u
`u~, a dijelom se reesterificira i kao sastojak VLDL odlazi
u krvotok.
Endogeni trigliceridi sintetizirani u jetri nakon obro-
ka s previ{e ugljikohidrata (ugljikohidrati u jetri prelaze
u masne kiseline, a one se esterificiraju i s glicerolom tvo-
re trigliceride) glavni su sastojak jezgre VLDL. Te ~estice
iz jetre krvnim optjecajem sti`u u kapilare gdje se trigli-
PATOFIZIOLOGIJA 182
 6. Poreme}aji metabolizma osnovnih tvari
ceridi djelovanjem lipoproteinske lipaze (zahvaljuju}i
prjelasku apo CII iz HDL u VLDL) hidroliziraju, a zatim
resintetiziraju u masnim stanicama. Njihove se ostatne
~estice (nazvane IDL) nakon prjelaska gotovo svih apo-
proteina, osim apo B, iz njih u HDL, manjim dijelom ka-
taboliziraju u jetri, a ve}im se dijelom u krvotoku pretva-
raju u LDL. Izme|u VLDL i LDL, dakle, postoji odnos
prete~e i produkta. LDL se ve`e za specifi~ne LDL-recep-
tore (specifi~ni za apo B100) na stanicama ve}ine tkiva i
tako endocitozom ulazi u stanice. LDL su glavni prije-
nosnici kolesterola u organizmu.
Kolesterolski esteri hidroliziraju se u stanicama djelo-
vanjem lizosomske kolesterol-esteraze (kisela lipaza).
Oslobo|eni kolesterol slu`i za sintezu stani~nih membra-
na i kao prete~a steroidnih hormona i `u~nih kiselina, a
lizosomske proteaze razla`u apoproteine na aminokiseli-
ne (sl. 6-14).
Slobodni kolesterol u stanici ko~i sintezu i tako uma-
njuje aktivnost 3-hidroksimetilglutaril-CoA-reduktaze
koja katalizira stvaranje mevalonske kiseline (prete~e ko-
lesterola). Na taj na~in egzogeni slobodni kolesterol ko~i
sintezu kolesterola u stanici. Ujedno on negativnom po-
vratnom spregom, smanjuju}i sintezu LDL-receptora,
ograni~ava daljnji ulazak kolesterola u stanice. Slobodni
kolesterol u stanici samostalno poja~ava svoju esterifi-
Slika 6-14. Katabolizam lipoproteina bogatih kolesterolom.
183 PATOFIZIOLOGIJA
6.2.1.
kaciju poti~u}i aktivnost acil-CoA-kolesterol-acil-trans-
feraze (ACAT). Taj se esterificirani kolesterol onda mo`e
uskladi{titi u stanicama. Sadr`aj kolesterola u stanicama
ovisi i o njegovu uklanjaju iz stanica, pri ~emu glavnu
ulogu ima HDL u krvi. On, naime, ve`e nepolarne kole-
sterolske estere nastale spajanjem prekobrojnih moleku-
la slobodnoga polarnog kolesterola iz stanice s masnim
kiselinama iz stani~ne membrane.
Kad je koli~ina LDL-a u krvi vrlo velika, dio LDL-a
fagocitiraju stanice RES-a pa se kolesterol nakuplja u nji-
ma. Propadanjem tih stanica slobodni kolesterol odlazi u
HDL. Na povr{ini HDL-a nalazi se enzim lecitin-koleste-
rol-acil-transferaza (LCAT) koji u prisutnosti apo AI
esterificira kolesterol. Nastali kolesterolski esteri, zajed-
no s apo C, prelaze u VLDL, a kasnije i u LDL. Time se
zatvara krug metabolizma lipoproteina.
Lipoprotein (a) /Lp(a)/ sadr`ava apolipoprotein (a),
veliki glikoprotein koji je velikim dijelom svog ustroja
sli~an plazminogenu. Apolipoprotein(a) sintetizira se u
jetri, lu~i se u plazmu, gdje se kovalentno ve`e za apo B-
-100 iz ~estica LDL te tako nastaje Lp(a). Fiziolo{ka ulo-
ga Lp(a) nije poznata. Dr`i se da potiskuje fibrinolizu
natje~u}i se s plazminogenom.
6.2.1.1. Hiperlipoproteinemije
Poreme}aji metabolizma pojedinih lipopro-
teinskih ~estica zbog pretjerane sinteze ili one-
mogu}ene razgradnje uzrokuju nakupljanje od-
re|enih vrsta ~estica u krvi. To se naziva hiperli-
poproteinemija (tabl. 6-5). Ovisno o uzroku, hi-
perlipoproteinemije se dijele na primarne i se-
kundarne. Primarne su uzrokovane nasljednim
grje{kama metabolizma lipoproteina, a sekundar-
ne nastaju kao popratne pojave nekih bolesti ili
zbog uzimanja nekih lijekova.
6.2.1.1.1. Primarne hiperlipoproteinemije
Porodi~na hiperkolesterolemija naj~e{}a je na-
sljedna bolest. Pojavljuje se u otprilike 0,2% pu-
Tablica 6-5. Klini~ka podjela hiperlipoproteinemija (Fredrick-
son)
Vrsta hiperlipo- Povi{ena koncentracija
proteinemije
Lipoproteina Lipida
I hilomikroni trigliceridi
IIa LDL kolesterol
IIb LDL+VLDL kolesterol+trigliceridi
III IDL trigliceridi+kolesterol
IV VLDL trigliceridi
V VLDL+hilomikroni trigliceridi+kolesterol
 6.2.1.
~anstva, a naslje|uje se autosomno dominantno.
Uzrokovana je mutacijom gena koji daje uputu za
sintezu LDL-receptora. Budu}i da bez vezanja za
receptore LDL-a ne mogu biti endocitirani, po-
ve}ava se koncentracija LDL, a time i kolesterola
u plazmi (hiperlipoproteinemija tipa IIa ili, rje-
|e, IIb). Ujedno, zbog smanjena ulaska kolestero-
la u stanicu preko LDL-a, u njoj se pove}avaju
aktivnost 3-hidroksi-metil-glutaril-CoA-reduk-
taze (HMG-CoA-reduktaza) i sinteza kolestero-
la. Brojne mutacije gena za LDL-receptore (v.
pogl. 3.1.1.3.) na razli~ite na~ine prekidaju ili
smanjuju sintezu ili utje~u na gra|u i funkciju
LDL-receptora (sl. 6-15).
Zbog velike koli~ine LDL-a u krvi te ~estice
poja~ano ulaze u arterijske stijenke pa se u hete-
rozigota razvija preuranjena i vrlo izra`ena ate-
roskleroza. Homozigoti umiru od posljedica
ateroskleroze, ponajprije akutnog infarkta mio-
karda, redovito prije 20. godine `ivota, a katkad i
u najranijem djetinjstvu. Odlaganjem kolesterol-
skih estera iz LDL-a u makrofage u intersticiju
oni se pretvaraju u tzv. pjenaste stanice (pune su
lipidnih mjehuri}a pa izgledaju poput pjene). Za-
Slika 6-15. ^etiri vrste mutacijskih promjena LDL-receptora. Prva onemogu}uje sintezu receptora, druga onemogu}uje prijenos ve}
sintetiziranih receptora do stani~ne membrane, tre}a uzrokuje nastanak izmijenjenih receptora koji ne mogu vezati LDL, dok su u ~e-
tvrtoj receptori normalni ali se ne mogu oblikovati endocitoti~ki mjehuri}i i stoga ~estice LDL ne mogu u}i u stanicu. EM – endopla-
zmatska mre`ica.
184 PATOFIZIOLOGIJA
6. Poreme}aji metabolizma osnovnih tvari
jedno s izvanstani~no nastalim kristalima kole-
sterola te stanice tvore ksantome, naj~e{}e u Ahi-
lovoj tetivi te u tetivama koljena, lakta i nadlani-
ce. Odlaganjem kolesterola u rahlome tkivu vje-
|a nastaju `u}kaste nakupine (tzv. ksantelazme),
a u ro`nici arcus corneae.
Porodi~ni defektni apolipoprotein B100 dru-
gi je oblik nasljedne hiperkolesterolemije. Radi
se o mutaciji koja mijenja ustroj apo B100 na
mjestu vezanja za LDL-receptore (zamjena
3.500. aminokiseline arginina s glicinom). LDL
koji sadr`ava tako mutirani apo B100 slabo se ve-
`e za normalne LDL receptore (samo 2–4% vez-
ne aktivnosti). Metaboli~ke i patofiziolo{ke
posljedice su sli~ne kao u porodi~noj hiperkole-
sterolemiji. ^ini se da je ta mutacija apo B100
jednako ~esta kao i sve mutacije LDL receptora.
Ste~eni nedostatak LDL-receptora na hepatocitima
nastaje zbog pretjerana uzimanja masne hrane. Preti~ak
kolesterola iz hrane negativnom povratnom spregom
smanjuje sintezu LDL-receptora. Time se jetrene stanice
»{tite« od prevelikog ulaska kolesterola s ~esticama LDL-
-a, ali proces uzrokuje pove}anje koli~ine LDL-a u krvi.
Hiperkolesterolemiju uzrokovanu tim mehanizmom na-
lazimo i u osoba s poligenskom hiperkolesterolemijom.
 6. Poreme}aji metabolizma osnovnih tvari
Te osobe imaju male, genetski uzrokovane promjene u
sintezi bjelan~evina koje posreduju apsorpciju kolestero-
la u crijevima, sintezu `u~nih kiselina, kolesterola i sinte-
zu ili katabolizam LDL-a. Uzimanje hrane bogate kole-
sterolom stoga u njih uzrokuje preuranjenu i vrlo izra`e-
nu aterosklerozu, ali ne i ksantome.
Porodi~ni nedostatak lipoproteinske lipaze rijedak je
poreme}aj koji se nasljeduje autosomno recesivno. Grje-
{ka je u gra|i lipoproteinske lipaze. Hilomikroni se ne
mogu normalno katabolizirati pa se nakon obroka koji
sadr`ava masti nakupljaju u krvi, {to izrazito pove}ava
koncentraciju triglicerida u plazmi (hiperlipoproteinemi-
ja tipa I). Velike koli~ine hilomikrona u krvi u tih se bo-
lesnika mogu na}i ~ak i nakon vi{ednevnoga gladovanja ili
uzimanja hrane bez ikakvih masno}a (u zdravih osoba hi-
lomikroni nestaju iz krvi nakon 12 sati gladovanja). Pro-
lazak velike koli~ine hilomikrona kroz gu{tera~ne kapi-
lare ve} u novoro|ena~koj dobi izaziva ~este pankreatiti-
se. U tim kapilarama na hilomikrone djeluju male koli~i-
ne gu{tera~ne lipaze koja iz okolnoga tkiva gu{tera~e
prodire u kapilare i djelomice hidrolizira trigliceride i
fosfolipide. Toksi~ni produkti koji pritom nastanu (ma-
sne kiseline, lizolecitin) o{te}uju membrane gu{tera~nih
stanica pa iz njih izlazi jo{ vi{e lipaze, {to zatvara za~arani
krug koji uzrokuje upalu.
Porodi~ni nedostatak apoproteina CII rijetki je pore-
me}aj koji se naslje|uje autosomno recesivno. Zbog ne-
dostatka apo CII, bitnog kofaktora lipoproteinske lipa-
ze, taj se enzim ne aktivira pa se u krvi nakupljaju hilo-
mikroni i VLDL. Stoga nastaje hiperlipoproteinemija
tipa V ili, rje|e, tipa I. Bolest se u homozigota o~ituje
pankreatitisima koji nastaju istim mehanizmom kao i pri
porodi~nom nedostatku lipoproteinske lipaze.
Porodi~na disbetalipoproteinemija nasljedni je pore-
me}aj pri kojemu se nakupljaju ~estice bogate trigliceri-
dima i kolesterolom, tj. IDL i ostatne ~estice hilomikrona
u krvi. To su ~estice koje i normalno nastaju djelovanjem
lipoproteinske lipaze na hilomikrone i VLDL. Za njihov
je katabolizam klju~an apo E koji se ve`e za svoje recep-
tore na povr{ini hepatocita i tako omogu}uje endocitozu
IDL-a i ostatnih ~estica hilomikrona u jetrene stanice i
njihovu razgradnju lizosomskim enzimima. Zbog pro-
mjene na genu koji daje uputu za sintezu apo E u homozi-
gota nastaje takav apo E koji se ne mo`e vezati za recep-
tore u jetri. Stoga nema endocitoze IDL-a i ostatnih ~esti-
ca hilomikrona, nego se one nakupljaju u krvi i nastaje
hiperlipoproteinemija 3. Zbog odlaganja lipida iz tih ~e-
stica u arterijske stijenke nastaje preuranjena i vrlo izra-
`ena ateroskleroza.
Porodi~na hipertrigliceridemija tako|er je razmjerno
~est poreme}aj koji se naslje|uje autosomno dominant-
no. O~ituje se u pubertetu ili ranoj odrasloj dobi. Smatra
se da je posrijedi poreme}aj sposobnosti kataboliziranja
triglicerida iz VLDL-a, {to pove}ava koncentraciju
VLDL-a, a time i triglicerida u plazmi. Aktivnost lipo-
proteinske lipaze u tih je bolesnika normalna.
Porodi~na kombinirana hiperlipidemija ~est je pore-
me}aj koji se naslje|uje autosomno dominantno. U bo-
lesnika je pretjerana proizvodnja VLDL-a u jetri. Ovisno
185 PATOFIZIOLOGIJA
6.2.1.
o istodobnu poreme}aju ~imbenika koji reguliraju pre-
tvorbu VLDL-a u LDL i katabolizam LDL-a, pretjerano
stvaranje VLDL-a mo`e se o~itovati nakupljanjem VLDL-
-a u krvi (hipertrigliceridemija odnosno hiperlipoprotei-
nemija tipa IV), LDL-a (hiperkolesterolemija odnosno
hiperlipoproteinemija tipa IIa) ili obiju vrsta ~estica isto-
dobno (hiperlipoproteinemija tipa IIb). Bolesnici ~esto
imaju preuranjenu aterosklerozu.
Porodi~na hiperalfalipoproteinemija. Uzrok pove}a-
nja koli~ine HDL-a u krvi osoba s tom promjenom nije
poznat. Promjena se vjerojatno naslje|uje autosomno do-
minantno, a osobe u kojih se pojavljuje nemaju nikakvih
tegoba, nego, naprotiv, `ive dulje i rje|e obolijevaju od
ateroskleroze. To se obja{njava time {to HDL uklanja ko-
lesterol iz ateroskleroti~kih nakupina na arterijskim sti-
jenkama.
6.2.1.1.2. Sekundarne hiperlipoproteinemije
Hiperlipoproteinemije mogu biti i popratne
pojave nekih bolesti ili su posljedica uzimanja ne-
kih lijekova. U takvim stanjima one mogu nastati
zbog poja~anog stvaranja ili smanjene razgrad-
nje lipoproteinskih ~estica. Primjerice, u {e}er-
noj bolesti pove}ano je stvaranje VLDL-a. Nai-
me, manjak inzulina pove}ava u~inkovitost lipa-
ze ovisne o hormonu i osloba|anje masnih kiseli-
na iz masnog tkiva. U jetri nastaje ve}a koli~ina
triglicerida koji se u obliku VLDL-a onda poja~a-
no izlu~uju u krv {to uzrokuje hipertrigliceride-
mije. Pretjerano uzimanje alkohola pove}ava na-
stanak NADH-a koji poti~e sintezu masnih kise-
lina u jetri, suvi{ak kojih se esterificira u triglice-
ride. Dio tako nastalog suvi{ka triglicerida na-
kuplja se u jetri pa nastaje karakteristi~na masno
promijenjena jetra alkoholi~ara (v. pogl. 32.2.4.)
dok se ostatak u obliku VLDL-a izlu~uje u krv i
nastaje hipertrigliceridemija, odnosno hiperli-
poproteinemija tipa IV.
U pretilih osoba je ~esta hipertrigliceridemija
koja nastaje zbog pove}ane sinteze VLDL-a uzro-
kovane pove}anim dotokom masnih kiselina na-
stalih pove}anom lipolizom zbog pove}ane inzu-
linske rezistencije, kao i glukoze i glicerola u je-
tru. Budu}i da je nerijetko u pretilih osoba pove-
}ana i sinteza kolesterola u njih se ~esto nalazi i
hiperkolesterolemija. Koncentracija za{titnog
HDL-kolesterola je u pretilih ~esto smanjena
zbog izmijenjenog obrnutog prijenosa kolestero-
la ovisnog o trigliceridima ali i zbog pove}ane
razgradnje HDL-a u pove}anom masnom tkivu.
Gdjekad bi se poja~ano stvaranje lipoprotein-
skih ~estica moglo kompenzirati njihovim poja-
~anim katabolizmom no do toga ne dolazi zbog
 6.2.1.
postojanja kakve genske grje{ke. Tako, primjeri-
ce, oralni kontraceptivi poti~u lu~enje VLDL-a u
krv no u ve}ine `ena tek se blago pove}ava kon-
centracija triglicerida u krvi jer se istodobno po-
ve}a i njihov katabolizam. Me|utim, u `ena koje
imaju neprepoznanu porodi~nu hipertrigliceri-
demiju ili porodi~nu kombiniranu hiperlipidemi-
ju a uzimaju te kontraceptive katabolizam VLDL-
-a ne mo`e se pove}ati pa do|e do hipertrigliceri-
demije.
Drugi naj~e{}i razlog nastanka sekundarnih hi-
perlipoproteinemija jest smanjena razgradnja li-
poproteinskih ~estica. Tako se, primjerice, u ure-
miji ali i u bolesnika s dugotrajno nelije~enom {e-
}ernom bole{}u zbog smanjenja aktivnosti lipo-
proteinske lipaze smanjuje katabolizam VLDL-a
i hilomikrona pa nastaje hiperlipoproteinemija
tipa IV. U hipotireozi se pak smanjuje kataboli-
zam IDL-a i LDL-a (tiroksin je va`an za sintezu
LDL-receptora) pa nastaje hiperlipoproteinemija
tipa IIA.
Mogu}i uzrok nastanka sekundarnih hiperli-
poproteinemija jest i kombinacija pove}anog na-
stanka i smanjene razgradnje lipoproteinskih ~e-
stica. To je tako, primjerice, u nefroti~kom sin-
dromu, gdje hipoalbuminemije poti~e sintezu
apolipoproteina u jetri (v. pogl. 30.2.1.3.), a isto-
dobno je smanjen katabolizam VLDL-a i LDL-a.
Stoga nastaje hiperlipoproteinemija tipa IIa ili
IIb.
Sekundarne hiperlipoproteinemije nastaju ta-
ko|er u sljede}im stanjima:
U bolesnika s neuroti~kom anoreksijom, zbog sma-
njena lu~enja kolesterola i `u~nih kiselina, LDL se na-
kuplja u krvi i nastaje hiperlipoproteinemija tipa IIa.
U bolesnika s kolestazom kolesterol i fosfolipidi iz
`u~i prodiru u krvotok. Zato se u krvi mo`e na}i posebni
lipoprotein (LP-X) koji se sastoji od neesterificiranoga
kolesterola i fosfolipida (v. pogl. 32.3.2.).
U akutnom hepatitisu (nefulminantnom), zbog sma-
njene sinteze i lu~enja LCAT-a iz jetre nakuplja se VLDL
u krvi i nastaje hiperlipoproteinemija tipa IV.
U bolesnika s hepatocelularnim karcinomom nakup-
lja se LDL i nastaje hiperlipoproteinemija tipa IIa jer ne-
ma zaustavljanja sinteze kolesterola u jetri povratnom
spregom, {to bi bilo normalan odgovor za kolesterol iz
hrane.
U sistemnom eritematoznom lupusu, zbog vezanja
IgG odnosno IgM s heparinom, koji normalno poti~e li-
poproteinsku lipazu, smanjuje se njezina aktivnost, a to
vodi nakupljanju hilomikrona u krvi i pojavi hiperlipo-
proteinemije tipa I.
Pri monoklonskim gamapatijama (mijelomi, makrog-
lobulinemije, limfomi, v. pogl. 26.4.2.2.) IgG odnosno
6. Poreme}aji metabolizma osnovnih tvari
IgM stvaraju komplekse s IDL-om i VLDL-om pa se kata-
bolizam tih ~estica usporava, one se nakupljaju u krvi i
nastaje hiperlipoproteinemija tipa III ili IV.
Bolesnici na hemodijalizi imaju pove}anu koli~inu
IDL-a, smanjenu HDL-a u krvi {to dovodi do preuranje-
ne ateroskleroze.
Glukokortikoidi pove}avaju izdavanje VLDL-a iz je-
tre. Budu}i da u njihovu katabolizmu nema nikakvih pro-
mjena, i koli~ina LDL-a u krvi se pove}ava pa se razvija
hiperlipoproteinemija tipa IIa ili IIb. Taj mehanizam uz-
rokuje pojavu hiperlipoproteinemije i u Cushingovu sin-
dromu.
Ciklosporin zbog utjecaja na hepatocite smanjuje ka-
tabolizam LDL-a pa uzrokuje pove}anje LDL-a u krvi {to
se o~ituje hiperlipoproteinemijom tipa IIa.
Neki diuretici i antihipertenzivi (npr. selektivni i ne-
selektivni blokatori beta-receptora, furosemid, klortali-
don, hidroklortiazid, itd.) uzrokuju hiperlipoproteine-
miju zbog pove}anja koncentracije LDL-a i VLDL-a u kr-
vi. Mehanizam kojim to nastaje nije jo{ poznat.
U trudno}i se zbog pove}ane koli~ine estrogena mo-
gu pove}ati koli~ine VLDL-a i LDL-a u krvi ali i HDL-a
no to se poslije poro|aja normalizira.
6.2.1.2. Ostali poreme}aji metabolizma
lipoproteina
Ovamo pripadaju bolesti koje se uglavnom naslje|uju
autosomno recesivno.
Abetalipoproteinemija rijetka je bolest u kojoj se
zbog nemogu}nosti sinteze apo B100 ne otpu{taju hilo-
mikroni i VLDL u krv (stoga manjka i LDL) iako ima do-
voljno apo A, apo C i svih lipida potrebnih za njihovo
stvaranje. Stoga su krvne koncentracije kolesterola i oso-
bito triglicerida izrazito smanjene, a od lipoproteina u
krvi ima samo HDL-a. Bolest se uo~i ve} u novoro|ena-
~koj dobi, a o~ituje se steatorejom zbog malapsorpcije
masti iz hrane. Malapsorpcija vitamina topljivih u masti-
ma uzrokuje nedostatak vitamina A, D, K i E. Osobito je
izra`en nedostatak vitamina E, koji je, osim smanjenom
apsorpcijom iz hrane, uzrokovan i nepostojanjem LDL-a,
glavnih prenosilaca vitamina E u krvi. Nedostatak vita-
mina E izaziva te{ke neuropatije, miopatije, ataksiju i
pigmentozni retinitis. Poreme}ena izmjena lipida iz li-
poproteina s membranama eritrocita mijenja odnos
membranskoga kolesterola i fosfolipida i poti~e nastanak
akantocitoze (zvjezdolik izgled eritrocita).
Hipobetalipoproteinemija je jedini od tih poreme}aja
koji se naslje|uje autosomno dominantno. To je promje-
na u kojoj zbog smanjene sinteze apo B100 u krvi ima ma-
nje VLDL-a i LDL-a. Te osobe nemaju nikakvih klini~kih
tegoba, a heterozigoti `ive dulje i rje|e imaju ateroskle-
rozu. Homozigoti mogu imati tegobe nalik na one u abe-
talipoproteinemiji, ali znatno bla`e.
Tangierska bolest je rijetka bolest u kojoj se zbog ne-
dostatka HDL-a u krvi pojavljuju nenormalne ostatne ~e-
stice hilomikrona bogate kolesterolskim esterima. Te ~e-
stice fagocitiraju makrofagi {to uzrokuje pojavu velikih
PATOFIZIOLOGIJA 186
 6. Poreme}aji metabolizma osnovnih tvari 6.2.1.

naran~asto`utih tonzila, zamu}enje o~ne ro`nice, sple-
nomegaliju, hepatomegaliju i polineuropatije.
Porodi~ni nedostatak LCAT rijetka je bolest u kojoj
se zbog smanjene aktivnosti LCAT-a u krvi nakupljaju
neesterificirani kolesterol i fosfatidilkolin, a koncentra-
cija je esterificiranoga kolesterola smanjena. Stoga je iz-
mijenjen sastav svih vrsta lipoproteina. Poja~an prjelazak
neesterificiranoga kolesterola iz lipoproteina u stani~ne
membrane uzrokuje promjene glomerularnih krvnih `ila
i zatajenje bubrega. Taj mehanizam poti~e i preuranjenu,
vrlo izra`enu aterosklerozu, zamu}enje ro`nice i hemo-
liti~ku anemiju.
Bolest ribljih o~iju je rijetki poreme}aj uzrokovan ne-
dostatkom LCAT-a, no samo onog oblika enzima koji
djeluje na HDL, a ne i onoga koji djeluje na VLDL i LDL.
Bolesnici imaju izrazito zamu}enje ro`nice, po ~emu je
bolest i prozvana, a nemaju hemoliti~ke anemije ni o{te-
}enje bubrega.
Mo`danotetivna ksantomatoza jest bolest u kojoj
promijenjena sinteza `u~nih kiselina pove}ava sintezu
kolesterola i kolestanola u jetri. Odlaganje kolestanola u
mijelinsku tvar velikog i malog mozga, kralje`ni~ne mo-
`dine i `ivaca uzrokuje demenciju, progresivnu cerebe-
larnu ataksiju i parezu `ivaca kralje`ni~ne mo`dine. Na-
kupljanje kolestanola u tetivama uzrokuje ksantome.
Sitosterolemija rijetka je bolest koja nastaje zbog po-
ve}ane apsorpcije b-sitosterola i ostalih biljnih sterola
(kampesterola i stigmasterola) iz hrane u crijevima. Tome
pridonosi i nemogu}nost pretvorbe velike koli~ine bilj-
nih sterola u `u~ne kiseline ili u slobodni neutralni sterol
pa se oni nakupljaju u krvi. Ti se steroli odla`u u tetive i
tako nastaju ksantomi.
6.2.2. Poreme}aji odlaganja lipida
6.2.2.1. Lipidoze
Lipidoze su poreme}aji u kojima se zbog ne-
dostatka pojedinih lizosomskih enzima (v. pogl.
4.3.4.) lipidi nakupljaju u tkivima, uglavnom u
onima u kojima se u zdravih ti lipidi razgra|uju
(tabl. 6-6).
6.2.2.2. Ateroskleroza
6.2.2.2.1. Razvoj ateroskleroze
Ateroskleroza koronarnih `ila s posljedi~nim
infarktom miokarda, ateroskleroza mo`danih `i-

Tablica 6-6. Patofiziolo{ka osnovica lipidoza

Poreme}aj
GM1 gangliozidoza
GM2 gangliozidoza
(Tay-Sachsova bolest)
GM2 gangliozidoza
(Sandhoffova bolest)
galaktozilceramidna lipidoza
(Krabbeova bolest)
metakromatska leukodistrofija arilsulfataza A (cerebrozi-
(sulfatidna lipidoza)
sfingomijelinska lipidoza
(Niemann-Pickova bolest)
glukozilceramidna lipidoza
(Gaucherova bolest)
triheksozilceramidoza
(Fabryjeva bolest)
lipogranulomatozna
bolest (Farberova)
nedostatak kisele lipaze u dva
oblika
1. Wolmanova bolest
2. bolest nakupljanja estera
kolesterola
Enzim koji nedostaje Mjesto na kojem bi enzim morao Tvari koje se nakupljaju u tkivu
djelovati
GM1-galaktozidaza Cer-Glc-Gal-(NANA)-GalNAc-Gal GM1 gangliozid, glikoproteini, ke-
­ ratan-sulfat
heksozaminidaza A Cer-Glc-Gal-(NANA)-GalNAc GM2 gangliozid
­
heksozaminidaza A i B Cer-Glc-Gal-Gal-GalNAc GM2 gangliozid i globozid
­
galaktoceramidaza Cer-Gal galaktocerebrozidi (pove}an omjer
­ galaktocerebrozida i sulfatida)
Cer-Gal-OSO 3 galaktozil-sulfatidi
dna sulfataza) ­
sfingomijelinaza ili specifi- Cer-P-kolin sfingomijelin
~ni izoenzimi ­
glukozil-ceramidaza Cer-Glc glukozilceramid
(b-glukocerebrozidaza) ­
a-galaktozidaza A Cer-Glc-Gal-Gal triheksozilceramid
(ceramidna triheksozidaza) ­
ceramidaza Acil-sfingozin ceramid
­
kisela lipaza vi{e mjesta kolesterolski esteri i trigliceridi

NANA – N acetilneuraminska kiselina

PATOFIZIOLOGIJA 187
 6.2.2. 6. Poreme}aji metabolizma osnovnih tvari

la s posljedi~nom apopleksijom (»mo`dana kap«) kolesterola u krvi, hipertenzija, {e}erna bolest,

i ateroskleroti~ke promjene drugih arterija glav-
ni su uzrok smrti u razvijenim zemljama.
Premda u nastanku ateroskleroze sudjeluju
mnogi ~imbenici, hiperkolesterolemija, odnosno
pove}ana koncentracija LDL-a u krvi, zacijelo je
najva`niji rizi~ni ~imbenik u njezinu nastanku
(ostali su smanjena koncentracija za{titnog HDL
pove}ana plazmatska koncentracija Lp(a), preti-
lost, pu{enje, hiperhomocisteinemija, hiperfibri-
nogenemija, smanjena tjelesna aktivnost, stres
itd.). Proces ateroskleroze u biti je odgovor na o-
{te}enje endotela te ima sva temeljna obilje`ja
upalne reakcije. Dr`i se da zapo~inje aktivacijom
ili o{te}enjem endotelnih stanica (sl. 6-16) pri ~e-

Slika 6-16. Patogeneza ateroskleroti~nog o{te}enja. ^imbenici rizika (ponajprije LDL i hipertenzija) uzrokuju oksidativni stres
endotelnih stanica i susljednu adherenciju monocita, njihovo putovanje u subendotelni prostor i diferencijaciju u makrofage. Is-
todobno u subendotelnom prostoru slobodni radikali kisika oksidiraju LDL i pretvaraju ih u jako aterogene oksi-LDL, koji poti~u daljnji
razvoj ateroskleroti~ke ozljede. Istaknute su zna~ajke upalne reakcije.

188 PATOFIZIOLOGIJA
 6. Poreme}aji metabolizma osnovnih tvari 6.2.2.

mu slobodni radikali kisika imaju sredi{nju ulo-
gu. Hiperkolesterolemija i hipertenzija u endo-
telnim stanicama poti~u proizvodnju slobodnih
radikala kisika (oksidativni stres). Jednako tako
djeluju i stabilno glicirane bjelan~evine u bolesni-
ka od {e}erne bolesti, dok se pu{enjem unose u
organizam slobodni radikali kisika sadr`ani u di-
mu cigarete. Slobodni radikali kisika djeluju kao
vjesni~ke molekule i poti~u putem aktivacije
transkripcijskih sustava (primjerice NF-kB, v.
pogl. 3.3.4.) izra`aj adhezijskih molekula. Pojava
ve}eg broja adhezijskih molekula (VCAM-1 v. sl.
16-8 i tabl. 16-3) na membranama endotelnih
stanica dovodi do prianjanja monocita i limfocita
T uz endotel arterija (procesom poput prianjanja
leukocita u upali, v. sl. 16-7). Istodobno LDL
prodiru kroz neo{te}eni endotel i u subendotel-
nom prostoru oksidiraju se pod djelovanjem li-
poperoksidaze endotelnih stanica i slobodnih ra-
dikala kisika koje proizvode te stanice, makrofa-
gi i glatke mi{i}ne stanice. Oksidacijski proizvodi
LDL veoma su raznoliki spojevi (lipoperoksidi,
aldehidi, ketoni) na koje su vezani apoproteini B.
Oksidirani LDL imaju druk~ija svojstva od LDL.
Oni su kemotakti~ki za monocite, citotoksi~ni su
i imunogeni, ne ulaze u stanice putem LDL-re-
ceptora nego putem posebnih receptora-~ista~a
koji se nalaze na membranama makrofaga. Oksi-
dirani LDL poti~u endotelne stanice da lu~e ke-
mokine (primjerice MCP-1 monocitni kemotak-
ti~ni protein 1) i citokine (primjerice M-CSF, po-
ticajni ~imbenik kolonija monocita) koji poti~u
migraciju monocita u subendotelni prostor od-
nosno njihovu diferencijaciju u makrofage. Osim
toga, oksidirani LDL neposrednim kemotakti-
~kim djelovanjem privla~e i zadr`avaju makrofa-
ge u subendotelnom prostoru (sl. 6-17). U njih
ulaze oksidirani LDL putem spomenutih recep-
tora-~ista~a. Za razliku od LDL-receptora ti re-
ceptori nemaju sposobnost regulacijskog sni`e-

Slika 6-17. Sudjelovanje LDL-a u patogenezi ateroskleroze. LDL aktivira endotelne stanice i poti~e o~itovanje adhezijskih molekula,
kemokina i citokina, koji uzrokuju (1) adherenciju i (2) migraciju monocita u subendotelni prostor te (3) njihovu diferencijaciju u
makrofage. LDL ulaze u intimu gdje ih oksidiraju slobodni radikali kisika (4) koje proizvode endotelne stanice, glatke mi{i}ne stanice i
makrofagi. Oksidirani LDL (5) o{te}uju endotel arterija (6), djeluju kemotakti~ki na makrofage (7) i zadr`avaju ih u intimi (8). Oksidirani
LDL ulaze u makrofage (i u izmijenjene glatke mi{i}ne stanice) putem receptora-~ista~a i tako se makrofagi (i glatke mi{i}ne stanice)
pretvaraju u pjenaste stanice (9).

189 PATOFIZIOLOGIJA
 6.2.2.
nja tako da u makrofage ulazi velika koli~ina
oksidiranih LDL i oni se kona~no pretvaraju u
pjenaste stanice. Ulaz oksidiranih LDL u makro-
fage aktivira te stanice tako da one lu~e razli~ite
citokine kao {to su PDGF, interleukin 1 i 6, ~im-
benik tumorske nekroze, transformiraju}i ~imbe-
nik rasta a i b i mnoge druge. Ti citokini poti~u
izra`aj adhezijskih molekula na endotelnim sta-
nicama pa dodatni monociti prijanjaju uz endo-
tel.
Oksidirani LDL u makrofagima aktiviraju peroksi-
somski proliferacijski aktivirani receptor gena (PPRg) i
preko njega poti~u izra`aj gena koji daju uputu za sintezu
receptora-~ista~a te potiskuju izra`aj enzima sinteze NO.
Tako oksidirani LDL ometaju sintezu NO (v. pogl.
11.8.1.), a isto uzrokuje i hipertenzija poticanjem
nastanka slobodnih radikala kisika.
Uz makrofage, u subendotelnom prostoru na-
lazimo i limfocite T i to ve} u po~etnoj fazi na-
stanka ateroskleroti~kih promjena. Oni su tamo
vjerojatno privu~eni imunogenim djelovanjem o-
ksidiranih LDL i sudjeluju u lu~enju citokina. Ci-
tokini poti~u endotelne stanice da na svoje mem-
brane izlu~e adhezijske molekule koje omogu}u-
ju prianjanje sve ve}ega broja monocita uz stijen-
ke krvnih `ila, a poti~u i proliferaciju glatkih mi-
{i}nih stanica medije. Oksidirani LDL citotoksi-
~nim u~inkom o{te}uju endotel krvnih `ila.
Mehani~ki su u~inci (hipertenzija) razlog za-
{to se ateroskleroza ~e{}e razvija na mjestima
gdje krvna struja udara o stijenku i stvara vrtloge,
primjerice, na luku aorte i ra~vi{tima arterija, po-
sebno po~etnim dijelovima koronarnih arterija.
Naime, kineti~ka energija vrtlo`enja krvi uzro-
kuje vibracije tkiva stijenke {to pridonosi o{te-
}enju endotela. Ponovljeni ili dugotrajni spazam
arterija tako|er o{te}uje endotel.
O{te}enje endotela izla`e subendotelna tkiva
razli~itim sastojcima krvi. U tako promijenjenu
endotelu smanjena je sinteza inhibitora agregaci-
je trombocita prostaciklina (PGI2) mehanizmom
koji uklju~uje lipidne perokside nastale iz LDL-a.
Istodobno je u trombocitima pove}ana sinteza
poja~iva~a agregacije – tromboksana (TxA2),
mo`da zbog velike koli~ine kolesterola u okolici.
To uzrokuje sljepljivanje i nakupljanje tromboci-
ta i stvaranje mikrotromba. Nakupljanje trom-
bocita poti~e i to {to hiperlipidemija, a osobito
hipertrigliceridemija, poti~e sintezu inhibitora
aktivacije plazminognena-1 (PAI-1) u endotel-
nim stanicama, a i oksidirani fosfolipidi LDL
190 PATOFIZIOLOGIJA
6. Poreme}aji metabolizma osnovnih tvari
~estica djeluju na receptore za ~imbenik
aktivacije trombocita (PAF). Pu{enje izaziva ag-
lutinaciju trombocita i smanjuje fibrinoliti~ku
aktivnost pa ima negativne u~inke i u toj fazi raz-
voja ateroskleroze. Iz trombocita izlazi trombo-
citni ~imbenik rasta (PDGF, engl. platelet derived
growth factor) koji zajedno s lipoproteinima (po-
najprije s LDL-om) i nekim hormonima (npr. in-
zulinom) poti~e putovanje glatkih mi{i}nih
stanica iz medije u intimu i njihovo umno`avanje
na mjestu o{te}enja. Njihovo umno`avanje poti-
~e i angiotenzin II, a koji je pove}an u hiper-
tenziji. HDL ko~e taj u~inak LDL-a pa se time
obja{njava sprje~avanje ateroskleroze HDL-om.
Drugi je dio obja{njenja da HDL na sebe na-
kupljaju kolesterol iz ateroskleroti~kih nakupina
i stani~nih membrana raspadnutih stanica pa dje-
luju kao svojevrsni »~ista~i« krvnih `ila. Oni ta-
ko|er sprje~avaju i oksidaciju LDL, djeluju
protuupalno, ko~e izra`aj adhezijskih molekula
na endotelu i imaju protutromboti~ke u~inke.
PDGF poti~e i sintezu receptora-~ista~a u mi-
{i}nim stanicama, pa i one dobivaju izgled pjena-
stih stanica. Nakupinu pjenastih stanica koja je
po~etni stupanj ateroskleroze nazivamo masnom
prugom.
Masne pruge kasnije mogu i nestati, navlastito
ako se obnovi integritet endotela, a to omogu-
}uju o~uvani fiziolo{ki mehanizmi uklanjanja
suvi{ka kolesterola iz stanica. Me|utim, kad se o-
{te}enje ponavlja, a koli~ina LDL-a u krvi trajno
je pove}ana, opisana o{te}enja se obnavljaju i
napreduju. Pjenaste stanice propadaju apopto-
zom, pri ~emu iz njih izlaze tvari koje poti~u um-
no`avanje glatkih mi{i}nih stanica i fibroblasta
koji u obliku kape po~nu prekrivati lipidno sredi-
{te nakupine. U makrofagima se lipidi oksidiraju
u toksi~ne radikale (najvi{e perokside). Oni se
raspadanjem pjenastih stanica osloba|aju i raza-
raju okolne stanice, ~ime pridonose napredova-
nju ateroskleroti~kog o{te}enja.
^imbenici rasta potaknuti slobodnim radika-
lima kisika poti~u u umno`enim glatkim mi{i-
}nim stanicama sintezu kolagena, elastina i mu-
kopolisaharida, pa iz lipidne postupno nastaje
fibrolipidna ateroskleroti~ka nakupina, tj. ate-
rom ili plo~a (franc. plaque) (sl. 6-18). Zbog sve-
ga toga intima na mjestu o{te}enja zadeblja, tijek
se krvi mijenja, te nastaje daljnje o{te}ivanje en-
dotela i pove}anje ateroskleroti~ke nakupine. U
 6.2.
Slika 6-18. Ateroskleroti~ka fibrolipidna nakupina (aterom). Sa-
stoji se od ka{aste jezgre sastavljene od raspadnutih stanica i
kristala kolesterola nastalih hidrolizom estera kolesterola te
»kape« od veziva, poglavito kolagena kojeg lu~e glatke mi{i}ne
stanice pune lipida. Na rubovima jezgre su pjenaste stanice
zbog ~ega na tim mjestima ~e{}e nastaje pukotina.
o{te}enim endotelnim stanicama smanjeno stva-
ranje du{ikovog monoksida (NO) uzrokuje endo-
telnu disfunkciju i promi~e agregaciju trombocita s
odgovaraju}im posljedicama (smanjeni ili parado-
ksni u~inak vazodilatacijskih ~imbenika, pove}a-
ni u~inak tromboksana s posljedi~nim arterijskim
spazmima, v. pogl. 11.8.2. i pogl. 27.5.3.1.).
Ateroskleroti~ke nakupine su`avaju promjer
arterija pa dolazi do hipoksije pripadnoga tkiva.
Zbog smanjene elasti~nosti stijenka pove}avaju
se krvni tlak i mogu}nost da tako promijenjena
stijenka pukne i nastane krvarenje u tkivo (apo-
pleksija). Na tako promijenjenoj stijenci lako na-
stane aneurizma koja tako|er mo`e puknuti. Ate-
roskleroti~ka nakupina mo`e kalcificirati, egzul-
cerirati ili tromb mo`e za~epiti su`eni arterijski
lumen pa nastane infarkt, primjerice miokarda
(pogl. 27.5.2.).
Za takav ishod ateroskleroze nije toliko va`na
veli~ina ateroma koji su`ava neku `ilu, ve} najvi-
{e njegov sastav (sl. 6-19). Naime, i razmjerno
veliki ateromi, ako su prete`ito gra|eni od vezi-
va, tj. imaju debelu vezivnu »kapu« iznad manjeg
lipidnog sredi{ta, unato~ svojoj veli~ini ~esto ne-
maju pogibeljnih posljedica. Nasuprot tome, i u
onih malih koji se prete`ito sastoje od lipida (tzv.
nepostojani ateromi), tanka vezivna »kapa« s pu-
no makrofaga ispunjenih lipidima obi~no smje-
{tenih uz rubove ateroma gdje se nalazi i mnogo
upalnih stanica, manje je otporna na mehani~ki
pritisak (npr. u hipertenziji) pa lak{e pukne i krv
iz lumena prodre u aterom. Kako je lipidni sadr-
191 PATOFIZIOLOGIJA
6. Poreme}aji metabolizma osnovnih tvari
`aj sredi{ta ateroma izrazito trombogen, na tom
mjestu nastane tromb koji za~epi `ilu, tj. nastane
infarkt. Ipak, glavni su uzrok pucanja kape atero-
ma metaloproteaze makrofaga ~ije je lu~enje po-
taknuto upalnim stanicama koje razaraju i ina~e
oskudno vezivo kape ateroma.
6.2.2.2.2. Rizi~ni ~imbenici za aterosklerozu
Rizi~ni ~imbenici specifi~ne su zna~ajke osoba
i njihovih `ivotnih navika koje su povezane s na-
stankom ateroskleroze ili pogoduju njezinu na-
predovanju. Razvoj ateroskleroze osobito je ubr-
zan kad je netko istodobno pod utjecajem nekoli-
ko rizi~nih ~imbenika.
Najva`niji rizi~ni ~imbenici – hiperlipoprotei-
nemije i hipertenzija – iscrpno su obja{njeni (od-
jeljak 2.1.1. i pogl. 28.2.), pa }e ovdje biti nave-
deni ostali.
Lp(a) se tako|er ubraja u aterogene lipopro-
teine. Koncentracija u krvi mu je geneti~ki odre-
|ena; {to je ta ve}a, ve}i su izgledi za razvoj
ateroskleroze, posebice koronarnih arterija. Lp(a)
djeluje poput LDL, tako da oksidacijom dobiva
aterogena svojstva. Osim toga potiskuju}i u~inke
plazminogena potiskuje fibrinolizu i promi~e
trombogenezu.
Pu{enje je va`an aterogeni rizi~ni ~imbenik.
Pove}avaju}i osloba|anje katekolamina pu{enje
posredno djeluje na metabolizam triglicerida, ta-
ko da pove}ava nastanak VLDL-a te LDL-a, a
smanjuje koncentraciju za{titnih HDL-a. Slo-
bodni radikali kisika koji se unose pu{enjem akti-
viraju makrofage i o{te}uju endotelne stanice sa
svim posljedicama koje djeluju u patogenezi ate-
roskleroze.
[e}erna bolest, osobito tipa II, ~esto uklju~uje
hiperlipoproteinemiju i mijenja metabolizam
glukozaminoglikana. Hiperglikemija ko~i umno-
`avanje endotelnih stanica, tj. ometa popravke o-
{te}enja endotela te pove}ava adhezivnost
trombocita neenzimskom glikacijom kolagena
`ilne stijenke, poticanjem sinteze tromboksana i
smanjenjem sinteze prostaciklina. Glikacija
LDL-a omogu}ava njihovo vezivanje na recepto-
re – ~ista~e. Povremena hiperinzulinemija, koja
je zbog lije~enja inzulinom ali i peroralnim lije-
kovima za dijabetes ~esta u dijabeti~ara, tako|er
djeluje aterogeno jer inzulin poti~e umno`avanje
glatkih mi{i}nih stanica i aktivnost njihovih re-
ceptora za LDL.
 6.2.2. 6. Poreme}aji metabolizma osnovnih tvari

Slika 6-19. Pogibeljnost ateroma, posebice onog u koronarnim sr~anim `ilama ovisi poglavito o me|uodnosu vezivne »kape« i lipi-
dne jezgre: (A) Ako je »kapa« ateroma debela i sastavljena prete`ito od veziva, aterom je postojan; (B) ako je »kapa« tanka i puna
lipida s mnogo upalnih stanica na rubu, lako napukne pa krv iz lumena `ile prodre u lipidnu jezgru i nastane tromb koji dodatno suzi
lumen ili ga ~ak potpuno za~epi – nastaje infarkt.

Hiperhomocisteinemija je od nedavno utvr-
|eni aterogeni ~imbenik. Pove}ana plazmatska
koncentracija homocisteina posljedica je nasljed-
nih ili ste~enih metaboli~kih poreme}aja.
Normalna koncentracija ukupnog homoci-
steina u plazmi iznosi 5–15 mmol/L. Ve} koncen-
tracija na gornjoj granici normale ili blago povi-
{enje (15–30 mmol/L) koje se nalazi u 5–7% op}e
populacije djeluju aterogeno, {to se o~ituje ra-
nom pojavom ishemi~ne bolesti srca te arterij-
skim i venskim tromboembolijama. Naime, oksi-
dacijom homocisteina u homocistin osloba|a se
superoksidni anion od kojeg nastaju ostali slo-
bodni kisikovi radikali koji svojim u~incima su-
djeluju u patogenezi ateroskleroze. Uz to, meta-
boli~ki sljednici homocisteina sulfuriraju LDL i
tako mu daju aterogena svojstva, a homocistein
ima i protromboti~ke u~inke.
Homocistein se metabolizira na dva na~ina: remetila-
cijom i transsulfuracijom. Remetilacijom prelazi u metio-
nin, pri ~emu sudjeluju derivati folne kiseline i vitamin
B12 (v. sl. 7-7). Vitamin B6 je kofaktor cistation-b-sinteta-
ze, enzima koji katalizira transsulfuraciju i sintezu cistati-
ona koji prelazi u cistein odnosno homocistein. Mutaci-
je gena koji programiraju enzime metabolizma homoci-
steina uzrokuju nasljedne hiperhomocisteinemije. U mu-
tanata homozigota pojavljuje se te{ka hiperhomocistei-
nemija (iznad 100 mmol/L) uz razvojne anomalije (ekto-

192 PATOFIZIOLOGIJA
 6. Poreme}aji metabolizma osnovnih tvari
pija o~ne le}e, poreme}aji kostura) i prerana te{ka
ateroskleroza. U heterozigota razvija se samo blaga hi-
perhomocisteinemija s pove}anim rizikom za ateroskle-
rozu koja se o~ituje preranom ishemi~nom bolesti srca.
Ste~ene, redovito blage hiperhomocisteinemije, nastaju
pri manjku navedenih vitamina, u kroni~noj renalnoj in-
suficijenciji, hipotireozi, pu{enju cigareta (jer pu{enje
ometa sintezu piridoksal fosfata), zlo}udnih tumora (jer
neke zlo}udno promijenjene stanice nemaju sposobnost
metabolizirati homocistein) te uzimanju nekih lijekova,
primjerice antagonista folne kiseline.
Pretilost, osobito ona centralnog, abdominal-
nog tipa, je ~esto udru`ena s ostalim rizi~nim
~imbenicima, ali na aterogenezu utje~e i neovi-
sno o njima. Pretili, naime, ~esto imaju kompen-
zacijsku hiperinzulinemiju i hiperglikemiju (od-
jeljak 2.2.3.).
Metaboli~ki sindrom koji obuhva}a abdomi-
nalni (centralni) tip pretilosti (opseg struka ve}i
od 88 cm za `ene, i ve}i od 102 cm za mu{karce),
hipertenziju, nepodno{enje glukoze i hiperinzu-
linemiju zbog inzulinske rezistencije te hipertri-
gliceridemiju i smanjenu razinu HDL kolesterola
u krvi je tako|er va`an ~imbenik rizika.
Smanjena fizi~ka aktivnost rizi~ni je ~imbenik
ovisan o ostalim ~imbenicima, jer su osobe koje
se manje kre}u i ne bave {portom ~e{}e pretile,
imaju hipertenziju i sl. Osim toga, tjelesna aktiv-
nost neovisno poti~e pove}anje koncentracije
HDL-a i aktivnost lipoproteinske lipaze pa {titi
od ateroskleroze.
@ivotna dob je rizi~ni ~imbenik zacijelo zato
{to se sa staro{}u pove}ava vrijeme djelovanja
ostalih rizi~nih ~imbenika.
Spol. Mu{karci ranije i ~e{}e obolijevaju od
ateroskleroze nego `ene u dobi prije menopauze.
U starijoj `ivotnoj dobi tih razlika nema. Ta se
razlika samo djelomice mo`e tuma~iti time {to
estrogeni ko~e umno`avanje glatkih mi{i}nih sta-
nica u intimi potaknuto LDL-om i utje~u na sa-
stav lipoproteina.
Psiholo{ka obilje`ja. Ateroskleroza i njezine
posljedice (npr. infarkt miokarda) ~e{}i su u oso-
ba ni`eg dru{tveno-ekonomskog statusa, nezapo-
slenih i stoga u stalnom emocionalnome stresu.
Te osobe zbog kroni~nog stresa imaju ve}e lu~e-
nje kortizola uzrokovano neodgovaraju}om akti-
vacijom osovine hipotalamus-hipofiza pa reagi-
raju ja~im povi{enjem sistoli~kog krvnog tlaka i
koncentracije kolesterola, triglicerida i inzulina
u krvi.
6.2.2.
Naslije|e. Pojava hiperlipoproteinemije, hi-
pertenzije i {e}erne bolesti u porodici tako|er je
rizi~ni ~imbenik. Tome pridonosi obiteljsko po-
dr`avanje obi~aja i navika, kao {to su pu{enje,
smanjena tjelesna aktivnost, pretjerano uzimanje
hrane i pretilost.
Imunoreakcija. Ateroskleroza ~e{}e nastaje
nakon presa|ivanja organa, vjerojatno zato {to
dolazi do aktivacije endotela i makrofaga djelo-
vanjem interferona g kojeg proizvode limfociti T.
Infekcije se u posljednje vrijeme razmatraju
kao mogu}i rizi~ni ~imbenici ateroskleroze. Epi-
demiolo{ki podatci u tom smislu upu}uju posebi-
ce na klamidiju pneumonije, citomegalovirus i
herpes simpleks virus.
Pretpostavlja se da bi ti uzro~nici djelovali ne-
posrednom aktivacijom endotela poti~u}i lu~e-
nje citokina i izra`aj adhezijskih molekula ali i
oksidaciju LDL ili pak posredno pokre}u}i su-
stavne reakcije organizma na infekciju, koje na
razli~ite na~ine mogu o{tetiti endotel krvnih `ila
(v. pogl. 24). Klamidija pneumonije je prona|ena
u mnogim ateroskleroti~kim nakupinama. Me-
|utim uzro~na veza izme|u infekcije i ateroskle-
roze nije dokazana.
6.2.2.3. Patofiziologija pretilosti
Pretilost (adipoznost, obesitas) suvi{ak je mas-
noga tkiva koji ugro`ava zdravlje. Povezana je s
arterijskom hipertenzijom, hiperlipidemijom i
aterosklerozom, {e}ernom bole{}u tipa II i nekim
zlo}udnim tumorima, te stoga smanjuje o~ekiva-
ni `ivotni vijek, pa je va`an zdravstveni problem.
Po kriterijima Svjetske zdravstvene organiza-
cije pretilost je odre|ena indeksom tjelesne mase
¢tjelesna masa (kg)/tjelesna visina (m)2£ od 30
kg/m2 na vi{e (tabl. 6-9) {to otprilike odgovara
pove}anju tjelesne mase za 20–30% iznad nor-
malne.
6.2.2.3.1. Uzro~ni ~imbenici pretilosti
S energijskog stajali{ta pretilost je posljedica
pozitivne energijske ravnote`e tj. stanja kad je
energijski unos ve}i od energijske potro{nje.
Prema tome, pretilost nastaje kad se hranom
unosi vi{e kemijske energije nego {to je energijski
potro{ak, bez obzira na to kakvi su apsolutni iz-
nosi pojedinih sudionika u energijskoj ravnote`i.
PATOFIZIOLOGIJA 193
 6.2.2. 6. Poreme}aji metabolizma osnovnih tvari

Energijsku potro{nju ~ine obvezna potro{nja
energije za obavljanje temeljnih `ivotnih stani-
~nih funkcija, energija za prilagodbenu (adaptiv-
nu) termogenezu te energija za fizi~ku i drugu
aktivnost. Prvi odjeljak energijske potro{nje je
stalan, a druga dva su promjenjiva. Prilagodbena
termogeneza obuhva}a proizvodnju topline za
odr`avanje eutermije i termogenetski u~inak hra-
ne. Prva ovisi o temperaturi okoli{a (v. sl. 14-4) i
navikama (primjerice obla~enja), a druga o sasta-
vu hrane. Primjerice, bjelan~evine imaju najve}i
termogenetski u~inak. Potro{nja energije za ak-
tivnost, poglavito fizi~ku, uvelike je promjenjiva
zavisno o radnom optere}enju i `ivotnim navika-
ma.
Tjelesna je masa poligenski odre|ena uz zna-
~ajno sudjelovanje vanjskih ~imbenika, a reguli-
rana je slo`enim homeostati~kim sustavom hu-
moralnih i neuroendokrinih ~imbenika (sl. 6-20).
Odre|eni genotip daje sklonost pretilosti, ali
ona }e se o~itovati jedino uz pogodne okoli{ne
~imbenike (prehrana, na~in `ivota). Mutacije ge-
na koji programiraju razli~ite ~imbenike nadzora
tjelesne mase uzrokuju rijetke sindrome koji se
me|u ostalim o~ituju i s pretilo{}u. Primjerice, to
su mutacije gena za leptin, leptinske receptore,
pro-opiomelanokortin (prete~a MSH) te MSH-
-receptore. Sekundarni oblici pretilosti koji se
pojavljuju u nekim bolestima (primjerice hipoti-
reozi ili posebni tip pretilosti u Cushingovom
sindromu, v. pogl. 10.8.1.1.) ne sudjeluju zna~aj-
no u pretilosti u populacijskim razmjerima.
Dr`i se da pretilost nastaje kao posljedica du-
gotrajne vrlo male pozitivne energijske ravnote-
`e (vidi sljede}i odjeljak) te na~ina kojim se regu-
lira tjelesna masa. Dana{nji na~in `ivota u razvi-
jenim zemljama, gdje je pretilost i naju~estalija
(30 do 50% odrasle populacije ovisno o spolu i
dobi) s ukusnom i kalorijski bogatom prehranom
te sjedila~ki na~in `ivota promi~u pozitivnu
energijsku ravnote`u. Tjelesna masa regulirana
je tako da se ne odr`ava stalnost normalne tjeles-
ne mase, nego se homeostati~ki sustav uga|a ta-
ko da odr`ava uobi~ajenu tjelesnu masu koju je
neka osoba imala kroz dulje vrijeme, bez obzira
na to je li manja, normalna ili ve}a od normalne.
Kratkoro~no odstupanje od uobi~ajene tjelesne
mase pokre}e nadzorne mehanizme izdavanja

Slika 6-19. Homeostati~ka regulacija tjelesne mase. Prikazani su samo klju~ni ~imbenici. Pozitivna energijska ravnote`a pove}ava
masu masnoga tkiva s posljedi~nim pove}anjem lu~enja leptina iz adipocita i inzulina iz gu{tera~e. Ti hormoni u hipotalamusu sma-
njuju proizvodnju polipeptida Y i pove}avaju sintezu pro-opiomelanokortina (POMC) te iz njega nastanak a-melanostimuliraju}eg
hormona (a-MSH). Nastali neuropeptidi poti~u izlazne poruke koje dovode do smanjenja uzimanja hrane i pove}anja potro{ka
energije i posljedi~ne negativne energijske ravnote`e te smanjenja tjelesne mase.

194 PATOFIZIOLOGIJA
 6. Poreme}aji metabolizma osnovnih tvari
energije tako da se ono pove}ava kad se tjelesna
masa pove}a, odnosno smanji kad se ona smanji
(sl. 6-21). To zna~i da pretile osobe odr`avaju
stalnost pretilosti. Zbog toga pretila osoba koja
postigne normalnu tjelesnu masu treba, da bi od-
r`ala takvu masu, unositi hranom oko 15% ma-
nje energije od osobe koja nikad nije bila debela.
Dosada{nja istra`ivanja nisu pokazala osobne
razlike koje bi pogodovale nastanku debljine.
Mogu}nosti koje se razmatraju su razlike u meta-
boli~koj u~inkovitosti, stupanj regulacijskog ras-
prezanja oksidativne fosforilacije i zastupljenost
jalovih metaboli~kih ciklusa (v. pogl. 5.2.2.2.).
Fetalna pothranjenost pogoduje kasnijem raz-
voju pretilosti u odraslom `ivotu. To se tuma~i
prilagodbom fetusa na pothranjenost, kojom
usmjerava prehrambene tvari k vitalno va`nim
organima i pove}anjem sposobnosti uskladi{te-
nja masti kao pri~uve za uvjete nedostatne pre-
hrane. Poslije u `ivotu uz normalnu prehranu ta-
kva prilagodba pogoduje razvoju debljine.
6.2.2.3.2. Koli~inski odnosi energijskog
unosa i razvoja pretilosti
Odrasla osoba prosje~no godi{nje unosi hranom
3,75 ´ 106 kJ kemijske energije. Kemijska energija 1 kg
masnog tkiva iznosi 3,25 ´ 104 kJ. Pove}anje unosa ener-
gije hranom za 2% dnevno dat }e godi{nje pove}anje
energijskog unosa od 7,5 ´ 104 kJ {to odgovara 2,3 kg
masnog tkiva. Stvarno pove}anje tjelesne mase biti }e ne-
{to manje jer }e pove}ani unos energije biti kompenziran
regulacijskom pobudom izdavanja energije. Tjelesna ma-
Slika 6-21. Mehanizmi regulacije uobi~ajene tjelesne mase. Kratkoro~ni otklon od dugotrajno ustaljene tjelesne mase pokre}e me-
hanizme koji odr`avaju stalnost uobi~ajene tjelesne mase, bez obzira na to je li ona normalna, manja ili ve}a od normalne.
6.2.2.
sa prosje~ne odrasle osobe u Sjedinjenim Ameri~kim Dr-
`avama pove}a se izme|u 25. i 55. godine `ivota za 9,1
kg, za {to je dovoljna vrlo mala prevaga (0,2%) energij-
skog unosa nad energijskim utro{kom.
6.2.2.3.3. Patofiziolo{ke posljedice pretilosti
Jedna od najuo~ljivijih posljedica pretilosti
jest pove}ano lu~enje inzulina, tj. kompenzacij-
ska hiperinzulinemija. Nastaje zbog neosjetljivo-
sti na inzulin u perifernim tkivima. Pretili, nai-
me, uz hiperinzulinemiju imaju normoglikemiju;
to upu}uje na to da je u njih smanjena neosjetlji-
vost na inzulin ciljnih perifernih tkiva, posebice
mi{i}a. Taj je poreme}aj uzrokovan postreceptor-
skom unutarstani~nom pogrje{kom, tj. smanjena
je mogu}nost ciljnih stanica da metaboliziraju
glukozu. Tako|er je istodobno smanjen i broj in-
zulinskih receptora na povr{ini stanica.
Pretilost, posebice ona abdominalnog tipa, je
jedan od glavnih ~imbenika koji pridonose na-
stanku {e}erne bolesti u odraslih. U pretilosti se
mijenja osjetljivost na inzulin, a promijenjena je i
sposobnost gu{tera~nih b-stanica da »odgovore«
na dugotrajnije pove}ane potrebe za inzulinom.
Jasno je stoga za{to pove}anje tjelesne te`ine po-
gor{ava postoje}i dijabetes (pove}ava se potreba
za inzulinom koji }e dr`ati pod kontrolom hiper-
glikemiju i ketonemiju), odnosno za{to smanje-
nje te`ine znatno pobolj{ava stanje pretilih dija-
beti~ara. U nekih bolesnika sa {e}ernom bole{}u
neovisnom o inzulinu (tip II) s nestankom preti-
losti svi se nalazi normaliziraju.
PATOFIZIOLOGIJA 195
 6.2.2.
Sinteza ukupnoga tjelesnog kolesterola u pre-
tilih je pove}ana, a to je prije svega posljedica po-
ve}anja proizvodnje kolesterola u masnom tkivu.
I metabolizam je kolesterola poja~an, {to pove}a-
va njegovo lu~enje putem `u~i. Time se mo`e ob-
jasniti pove}ana u~estalost pojave `u~nih kame-
naca u pretilih.
Zbog povi{ene koncentracije inzulina u krvi,
ponajprije u portalnoj, poja~ava se sinteza i lu~e-
nje VLDL-a iz jetre (jetra nije otporna na u~inke
inzulina). Tome pridonosi i pove}an metaboli-
zam slobodnih masnih kiselina koje su supstrat
sinteze triglicerida u jetri. Stoga se njihova kon-
centracija u krvi povisuje, tj. pojavljuje se hiper-
trigliceridemija.
Pretilost abdominalnog tipa je i ~imbenik rizi-
ka za nastanak ateroskleroze. Naime, abdomi-
nalno masno tkivo je osjetljivije na djelovanje
katekolamina nego ono supkutano pa lak{e dola-
zi do lipolize i mobilizacije slobodnih masnih ki-
selina, a one otuda izravno odlaze u jetru venom
vrataricom. U jetri se esterificiraju u trigliceride i
~ine VLDL, a iz njih nastaju LDL. Pove}ana koli-
~ina SMK poti~e glikogenolizu i glukoneogenezu
zbog ~ega dolazi do hiperglikemie. Masno tkivo
lu~i hormon leptin koji je va`an za regulaciju
apetita, no u pretilosti postoji rezistencija na lep-
tin i njegove su koli~ine u krvi pove}ane. S druge
je pak strane smanjena koli~ina adiponektina,
drugog hormona masnoga tkiva koji ina~e pove-
}ava osjetljivost na inzulin i ima protuupalne i
protuateroskleroti~ke u~inke.
Pove}ana tjelesna masa u pretilosti pove}ava
ukupnu potro{nju kisika, {to uzrokuje pove}anje
minutnog volumena i volumno optere}enje srca,
sa susljednom hipertrofijom. Ako je prisutna i ar-
terijska hipertenzija ona dodatno tla~no optere-
}uje srce. Sve to s vremenom vodi u zatajivanje
srca. Zdru`eno o~itovanje neosjetljivosti na inzu-
lin ili o inzulinu neovisne {e}erne bolesti, pretilo-
sti, arterijske hipertenzije i hiperlipidemije nazi-
va se metaboli~ki sindrom.
Va`an je u~inak pretilosti na metabolizam
estrogena u `ena, posebice u menopauzi. U me-
nopauzi, prestankom funkcije jajnika, masno tki-
vo postaje glavni izvor estrogena. U njemu se
androstendion, androgen {to ga lu~i kora nad-
bubre`ne `lijezde, djelovanjem enzima aromata-
ze prevodi u estrogene. Zbog toga pretile `ene
imaju ~esto povi{enu plazmatsku koncentraciju
196 PATOFIZIOLOGIJA
6. Poreme}aji metabolizma osnovnih tvari
estrogena. Time se tuma~i i pove}ana u~estalost
zlo}udnih tumora ciljnih tkiva za estrogene (en-
dometrij, dojka) u pretilih `ena.
U vrlo pretilih karakteristi~na je pojava sin-
droma hipoventilacije u debelih osoba (tzv. Pick-
wickov sindrom, v. pogl. 29.4.3.). Zbog hipokse-
mije mogu se u njih razviti policitemija, plu}na
hipertenzija i kroni~no plu}no srce.
Izmijenjena statika i pove}ano optere}enje u
pretilih ~esto uzrokuje promjene na kralje`nici i
zglobovima.
Pretile `ene ~esto imaju oligomenoreje, amenoreje,
anovulacijske cikluse i hirzutizam. Za to ima vi{e obja-
{njenja: promijenjena funkcija osi hipotalamus-hipofiza,
tj. promijenjeno lu~enje LH, FSH i hormona koji djeluje
na otpu{tanje gonadotropina; pove}ana pretvorba an-
drogena u estrogene u masnom tkivu ili poja~ano lu~enje
androgena iz jajnika i nadbubre`nih `lijezda.
Pretili mu{karci obi~no nemaju klini~kih znakova hi-
pogonadizma, premda su im koncentracije testosterona u
krvi niske. To se obja{njava istodobnim sni`enjem kon-
centracije globulina koji ve`e steroidne hormone
(SHBG, od engl. steroid hormone binding globulin), tako
da je koli~ina slobodnog, biolo{ki aktivnog testosterona
normalna. U izrazito pretilih, me|utim, to smanjenje
SHBG-a nije dostatno da nadoknadi sni`enje koncentra-
cije testosterona pa oni kad{to razviju klini~ke znakove
hipogonadizma. Osim toga, pretili mu{karci ~esto imaju
hiperestrogenizam, vjerojatno zbog pove}ane pretvorbe
androstendiona u estron u masnom tkivu.
Pretili pokazuju i druge metaboli~ke promjene, pri-
mjerice pove}ano lu~enje steroida kore nadbubre`ne `li-
jezde i njihovo izlu~ivanje mokra}om. U nekih su smanje-
ni odgovori hormona rasta, prolaktina i kortizola na ne-
ke podra`aje, prije svega na hipoglikemiju.
Patofiziolo{ke posljedice pretilosti znatno ovise o
njezinom obliku. Mnogo su izra`enije u osoba s pretilo-
{}u gornjega dijela tijela, koja uklju~uje i abdominalno
masno tkivo (oblik jabuke), nego u onih s pretilo{}u do-
njega dijela tijela (oblik kru{ke). Utvr|eno je da su lipoli-
za kao i hormonski u~inci koji je poti~u znatno ve}i u
abdominalnim adipocitima nego u masnom tkivu drugih
dijelova tijela. Dr`i se da masne kiseline koje se osloba|a-
ju pri lipolizi u abdominalnom masnom tkivu imaju sre-
di{nju ulogu u patogenezi metaboli~kih posljedica preti-
losti. Slobodne masne kiseline venom vrataricom dospi-
jevaju u jetru, gdje smanjuju inzulinski u~inak i tako
pove}avaju glukoneogenezu. Njihov priljev u jetru poti-
~e sintezu VLDL-a, te posljedi~no LDL-a uzrokuju}i hi-
perlipoproteinemiju. Slobodne masne kiseline u skelet-
nim mi{i}ima uzrokuju postreceptorski poreme}aj inzu-
linskog djelovanja (prijenosa poruke) te susljedno sma-
njenje transporta glukoze u mi{i}ne stanice. Novootkri-
veni hormon rezestin, {to ga lu~e adipociti izaziva neos-
jetljivost stanica jetre i skeletnih mi{i}a na djelovanje
inzulina. Posljedica je neosjetljivost ciljnih tkiva na inzu-
lin. Smanjeno kori{tenje glukoze u mi{i}ima i pove}ano
 6. Poreme}aji metabolizma osnovnih tvari
otpu{tanje iz jetre poti~e b-stanice na lu~enje inzulina.
Posljedi~na hiperinzulinemija kompenzira poreme}aj
prometa glukoze i odr`ava normoglikemiju, ali regulacij-
skim sni`enjem broja inzulinskih receptora pogor{ava
neosjetljivost na inzulin. U nasljedno osjetljivih osoba to
~ini metaboli~ku osnovu za razvoj {e}erne bolesti tipa II
(v. odjeljak 1.1.2.).
6.3. Poreme}aji metabolizma
bjelan~evina
6.3.1. Odnos anaboli~kih i
kataboli~kih procesa u
fiziolo{kim i patolo{kim
uvjetima
Bjelan~evine u organizmu u stalnoj su metaboli~koj
mijeni. Prosje~ni je poluvijek njihova `ivota oko 80 dana,
ali uz vrlo velike pojedina~ne razlike: primjerice, mi{i}ne
bjelan~evine vrlo su stabilne – imaju poluvijek oko 160
dana, jetrene 8 do 10 dana, a neke su vrlo kratka vijeka,
npr. ornitin-dekarboksilaza s poluvijekom `ivota od sa-
mo 0,2 sata. Dnevno se u ljudskom organizmu razgradi
oko 300 g bjelan~evina. Kad su anabolizam i katabolizam
bjelan~evina uravnote`eni, jednako se toliko bjelan~evi-
na i sintetizira.
Svaka stanica u organizmu sintetizira bjelan~evine za
vlastite potrebe, a neke ih, uz to, i lu~e. Sinteza bjelan~e-
vina dio je procesa genske ekspresije, a odvija se na poli-
ribosomima. Bjelan~evine razgra|uju (katabolizam) pro-
teoliti~ki enzimi proteazomskog sustava ili se nalaze u li-
zosomima (v. pogl. 3.4.4.). Kona~na koncentracija odre-
|ene bjelan~evine ovisi o odnosu izme|u brzine anaboli-
zma (sinteze) i katabolizma (razgradnje). Aminokiseline
oslobo|ene katabolizmom mogu se u stanici iskoristiti za
sintezu drugih bjelan~evina ili mogu prije}i u izvanstani-
~nu teku}inu i iskori{tavati se u razli~itim tkivima. Na taj
je na~in integriran metabolizam bjelan~evina u cijelom
organizmu (sl. 6-22). Osim za sintezu bjelan~evina, ami-
nokiseline slu`e i za sintezu drugih du{ikovih spojeva,
kao {to su biogeni amini te purinske i pirimidinske baze.
Aminokiseline se iskori{tavaju i energijski, izravno ili
pretvaranjem u glukozu (glukoneogeneza) ili u masne ki-
seline. Pritom dolazi do dezaminacije aminokiselina, a
nastali se amonijak detoksicira u jetri sintezom karbami-
da koji se izlu~uje mokra}om. Sinteza karbamida dijelom
ovisi o prehrani, a dijelom je obvezna. Kad se u organi-
zam unese vi{e aminokiselina nego {to je potrebno za
sintezu bjelan~evina i drugih du{ikovih spojeva, vi{ak se
dezaminira i uporabi za energijske potrebe. Odre|ena
koli~ina karbamida obvezno se izlu~uje iz organizma:
ona se mijenja u ovisnosti o razli~itim utjecajima na me-
tabolizam bjelan~evina. Osim katabolizmom, bjelan~evi-
ne se gube i lju{tenjem epitelnih stanica i razli~itim lu~e-
6.2.2.
Slika 6-22. Shema metabolizma bjelan~evina: 1) probava i ap-
sorpcija, 2) sinteza, 3) katabolizam bjelan~evina, 4) sinteza bio-
genih amina i 5) purinskih i pirimidinskih baza. 6) Transaminaci-
ja i dezaminacija u kojima uglavnom posreduje izmjena gluta-
minske i a-ketoglutarne kiseline. Iskori{tenje ketokiselina za 7)
glukoneogenezu, 8) lipogenezu, 9) izravnu uporabu za energij-
sku proizvodnju. Amonijak koji se oslobodi dezaminacijom
detoksicira se 10) sintezom karbamida 11) prjelaskom karbami-
da u amonijak u crijevu. Ravnote`a je du{ika razlika izme|u du-
{ika u bjelan~evinama iz hrane i karbamidskog du{ika uz ispra-
vak za ostale gubitke du{ika.
vinama, znojem i fecesom, a u patolo{kim zbivanjima i
drugim putovima (npr. krvarenjem ili gubitkom plazme).
Zbog stalnog gubitka bjelan~evina prijeko je potre-
ban stalan unos aminokiselina. Posebno se moraju unosi-
ti esencijalne aminokiseline koje se u normalnim okol-
nostima u organizmu ne mogu sintetizirati.
6.3.1.1. Du{ikova ravnote`a
Odnos izme|u anabolizma i katabolizma bje-
lan~evina pokazuje du{ikova ravnote`a. To je
razlika izme|u du{ika unesenog u organizam bje-
lan~evinama iz hrane i du{ika koji se iz organi-
zma izlu~i karbamidom, drugim mokra}nim du-
{ikovim spojevima te du{ikovim spojevima u
znoju i fecesu (v. odjeljak 5.1.).
Du{ikova je mijena uravnote`ena kad su ana-
bolizam i katabolizam bjelan~evina podjednaki.
Kad anaboli~ki procesi prevladavaju nad katabo-
li~kim, du{ikova je ravnote`a pozitivna, a nega-
tivna je kada kataboli~ki procesi i gubitak bjelan-
~evina prevladavaju nad njihovim anabolizmom.
Du{ikova je ravnote`a pozitivna u doba razvoja i
rasta, pri kroni~nom fizi~kom optere}enju kad
hipertrofira mi{i}je, u trudno}i i pri oporavku od
PATOFIZIOLOGIJA 197
 6.3.1.
te`ih bolesti i ozljeda. Du{ikova je mijena urav-
note`ena od zavr{etka rasta do starosti, a nega-
tivna je u starosti, za gladovanja te u stanjima po-
ve}anog katabolizma, kao {to su te`e infekcije i
ozljede. Du{ikova ravnote`a negativna je i kad se
pove}an gubitak bjelan~evina iz organizma ne
mo`e nadoknaditi njihovom poja~anom sinte-
zom.
Koli~ina bjelan~evina koja je potrebna organi-
zmu u jednome danu da bi odr`ao du{ikovu rav-
note`u ovisi o `ivotnoj dobi, stanju organizma,
biolo{koj vrijednosti bjelan~evina hrane i o uku-
pnoj energijskoj (kalorijskoj) vrijednosti hrane.
Odrasla osoba dnevno u hrani treba 0,8 g bjelan-
~evina po kg tjelesne te`ine. Djeci je potrebno
znatno vi{e, u dojena~koj dobi 2,4 g/kg tjelesne
te`ine, a kasnije 1,1 g/kg tjelesne te`ine. Trudno-
}a i dojenje pove}avaju dnevnu potrebu bjelan~e-
vina na oko 1,2 g/kg tjelesne te`ine.
Navedeni iznosi vrijede za bjelan~evine visoke
biolo{ke vrijednosti, one koje sadr`avaju sve esen-
cijalne i neesencijalne aminokiseline u potrebnim
i uravnote`enim koli~inama. Kad je biolo{ka vri-
jednost bjelan~evina hrane manja, potrebna je
ve}a koli~ina bjelan~evina.
Kad se smanji ukupna energijska vrijednost
hrane, ve}i se dio energijskih potreba pokriva iz
aminokiselina. Stoga energijski manjak u hrani
pove}ava dnevnu potrebu za bjelan~evinama,
odnosno ~ini organizam osjetljivijim na manjak
bjelan~evina. Potreba za bjelan~evinama pove}a-
va se u stanjima s pove}anim katabolizmom bje-
lan~evina (te`e infekcije, ozljede, kahekti~na sta-
nja). Dodatak bjelan~evina u hrani u takvim sta-
njima mo`e smanjiti negativnu du{ikovu ravno-
te`u.
6.3.1.2. Hormonski poreme}aji
Odnos izme|u anabolizma i katabolizma mi-
jenja se pri promjeni lu~enja hormona koji utje~u
na metabolizam bjelan~evina: inzulina, hormona
rasta, trijodtironina i kortizola te spolnih hormo-
na androgena i estrogena.
Inzulin poti~e ulaz aminokiselina u stanice i biosinte-
zu bjelan~evina te smanjuje katabolizam bjelan~evina i
dezaminaciju aminokiselina. Stoga ima sna`an anaboli-
~ki u~inak, posebice u mi{i}ima. Hormon rasta i IGF-I
(somatomedin C, v. pogl. 10.6.1.) pove}avaju ulaz ami-
nokiselina u stanice i poti~u sintezu bjelan~evina. U djece
sa smanjenim lu~enjem hormona rasta davanje tog hor-
mona poti~e rast koji prati pozitivna du{ikova ravnote`a.
198 PATOFIZIOLOGIJA
6. Poreme}aji metabolizma osnovnih tvari
Trijodtironin u fiziolo{kim koncentracijama poti~e sinte-
zu i razgradnju bjelan~evina, ali sa sna`nijim u~inkom na
sintezu. Me|utim, koncentracije ve}e od fiziolo{kih po-
ti~u katabolizam bjelan~evina. Glukokortikoidi poti~u
katabolizam bjelan~evina u mi{i}ima, limfnom tkivu i u
vezivu, a u jetri njihovu sintezu.
Poreme}aji endokrinog sustava imaju mnoge
posljedice za metabolizam bjelan~evina, pri ~e-
mu se mnoge o~ituju odre|enim klini~kim slika-
ma. Primjerice, u {e}ernoj bolesti (sa smanjenim
lu~enjem inzulina) poreme}en je i metabolizam
bjelan~evina: pove}an je katabolizam bjelan~evi-
na u mi{i}ima i potro{ak aminokiselina za gluko-
neogenezu u jetri. Stoga se u te`em dijabetesu
razvija negativna du{ikova ravnote`a uz gubitak
mi{i}ne mase. Gubitak mi{i}ne mase, osteoporo-
za, strije na ko`i i usporeno cijeljenje rana odraz
su kataboli~kog u~inka kortizola koji se vidi u
Cushingovu sindromu. U hipertireozi mi{i}na se
masa gubi, a u hipotireozi smanjena je njezina iz-
gradnja.
6.3.1.3. Poreme}aji izlu~ivanja du{ika
bjelan~evina
Dnevna potreba i podno{enje bjelan~evina iz
hrane smanjeni su u poreme}ajima koji vode za-
dr`avanju amonijaka ili karbamida u organizmu.
To su te{ka insuficijencija jetre s portalnom ence-
falopatijom, nasljedni poreme}aji enzima karba-
midskog ciklusa i bubre`na insuficijencija. Tada
se u organizmu nakuplja amonijak, odnosno kar-
bamid, pa je nu`no smanjiti njihovu proizvodnju.
Osim amonijaka koji nastaje u jetri dezaminaci-
jom aminokiselina, dio amonijaka u crijevima na-
staje dezaminacijom glutamina te iz karbamida
koji se izlu~uje u debelo crijevo gdje ga razla`u
bakterijske ureaze. Tako nastali amonijak dolazi
u jetru gdje se mo`e upotrijebiti za aminaciju ke-
tokiselina ili se detoksicira sintezom karbamida.
U insuficijenciji jetre (v. pogl. 32.8.1.) taj je pro-
ces oslabljen, a zbog portalne hipertenzije dio kr-
vi, a s njom i amonijak iz utrobnog krvotoka,
prelaze anastomozama u krvni optjecaj mimoila-
ze}i jetru. U portalnoj encefalopatiji sadr`aj bje-
lan~evina u hrani treba smanjiti na oko 0,35 g/kg
tjelesne te`ine na dan, ili ih u vremenu pogor{a-
nja potpuno isklju~iti. Proizvodnju amonijaka u
crijevima mo`e smanjiti davanje antibiotika koji-
ma se potisne crijevna flora ili davanje sinte-
ti~kog disaharida laktuloze. Ona se u tankom
crijevu ne probavlja niti se apsorbira, a u debe-
 6. Poreme}aji metabolizma osnovnih tvari
lom crijevu bakterije je razgra|uju i prevode u
organske kiseline. Sni`enjem pH amonijak prela-
zi u amonijski ion (NH4+) koji slabije difundira u
krv ili od njega nastaju amini.
U uremiji (v. pogl. 30.4.2.), kad je smanjeno
izlu~ivanje karbamida mokra}om, pove}ano je
kru`enje karbamida i amonijaka izme|u crijeva i
jetre. U jetri je zato pove}ana i sinteza neesenci-
jalnih aminokiselina. Ograni~enjem bjelan~evina
u hrani, uz davanje biolo{ki visokovrijednih bje-
lan~evina, mogu}e je smanjiti proizvodnju karba-
mida u uremiji. Daljnje smanjenje njegova stvara-
nja mo`e se posti}i davanjem ketokiselina koje
odgovaraju esencijalnim aminokiselinama. U je-
tri takve ketokiseline aminacijom prelaze u esen-
cijalne aminokiseline. Tim procesom mogu se u
organizmu sintetizirati sve esencijalne aminoki-
seline, osim lizina i treonina. Ta nam ~injenica
ujedno pokazuje da je u pitanju mogu}nosti sin-
teze esencijalnih aminokiselina bitna njihova te-
meljna gradba, a ne aminokiselina u cjelini.
6.3.2. Manjak bjelan~evina
Manjak bjelan~evina u organizmu nastaje ka-
da je sinteza bjelan~evina manja od gubitka, da-
kle u stanjima s negativnom ravnote`om du{ika.
Smanjena sinteza mo`e biti posljedica smanjenog
unosa ili poreme}enog iskori{tenja aminokiseli-
na. Gubitak bjelan~evina mo`e biti neposredan
ili aktualan, kad se bjelan~evine gube iz organi-
zma, te posredan ili metaboli~ki, kad je njihov
katabolizam ve}i od sinteze (tabl. 6-7).
6.3.2.1. Smanjena sinteza bjelan~evina
Sinteza bjelan~evina odvija se u svim stanica-
ma, za njihove op}e i specifi~ne potrebe. Tako
sintezu mogu ometati lokalni stani~ni poreme}aji
(v. pogl. 3.4.) koji se ne moraju o~itovati na cjelo-
kupnom metabolizmu bjelan~evina. Ovdje }emo,
me|utim, opisati one poreme}aje koji zbog sma-
njene sinteze bjelan~evina smanjuju koli~inu bje-
lan~evina u cijelom organizmu.
6.3.2.1.1. Smanjen unos aminokiselina
Uzrok smanjena unosa aminokiselina u orga-
nizam mo`e biti manjak bjelan~evina u hrani
(gladovanje, proteinsko-kalorijska malnutricija)
ili nepotpuna apsorpcija u crijevu.
6.3.1.
Tablica 6-7. Uzroci manjka bjelan~evina
Smanjena sinteza bjelan~evina
smanjen unos aminokiselina
– manjak bjelan~evina u hrani
– probavni i apsorpcijski poreme}aji
– poreme}aji iskori{tenja aminokiselina
– jetrena insuficijencija
– imobilizacija
Gubitak bjelan~evina
neposredan ili aktualan gubitak
– krvarenje
– gubitak plazmatskih bjelan~evina
o{te}ena ko`a (opekline, rane)
izljevi (ascites)
kroz mokra}ni sustav (nefroti~ki sindrom)
kroz gastrointestinalni sustav
(enteropatije s gubitkom bjelan~evina)
– posredan ili metaboli~ki gubitak
– kataboli~ka reakcija pokrenuta ozljedama i infekcijama
– kaheksija izazvana zlo}udnim tumorom
– endokrinopatije s kataboli~kim u~inkom
6.3.2.1.1.1. Manjak bjelan~evina u hrani
Razli~iti oblici pothranjenosti koji uklju~uju i
manjak bjelan~evina u hrani podrobno su opisani
u odjeljku 4. Glede metabolizma bjelan~evina, u
pothranjenosti je va`no razlikovati op}e glado-
vanje u kojem nedostaju sve hranjive tvari (v. sl.
5-19), od pothranjenosti s prete`nim manjkom
bjelan~evina u hrani. U prvom je slu~aju zbog ne-
dostatka ugljikohidrata lu~enje inzulina potisnu-
to, pa otpada njegovo anaboli~ko djelovanje {to
omogu}ava katabolizam bjelan~evina u mi{i}i-
ma. Oslobo|ene aminokiseline iskori{tavaju se u
jetri za glukoneogenezu i sintezu bjelan~evina
plazme. Stoga se tijekom op}eg gladovanja hi-
poproteinemija razvija tek kasno, kada se kata-
bolizmom izgubi oko 1 4 do 1 3 mi{i}ne mase. U
proteinsko-kalorijskoj pothranjenosti ugljiko-
hidrati iz hrane podr`avaju lu~enje inzulina. Sto-
ga katabolizam bjelan~evina u mi{i}ima nije
toliko izra`en kao u gladovanju, pa je i manje
aminokiselina na raspolaganju jetri za sintezu
plazmatskih bjelan~evina. Zato se u proteinsko-
-kalorijskoj malnutriciji hipoproteinemija razvi-
ja br`e nego u gladovanju (sl. 6-23).
Djeca su zbog rasta osjetljivija na manjak bje-
lan~evina u hrani nego odrasli. U slu~aju op}eg
prehrambenog manjka u djece se razvija mara-
zam, a proteinsko-kalorijska pothranjenost o~i-
PATOFIZIOLOGIJA 199
 6.3.2.
Slika 6-23. Tijek gladovanja s prete`nim manjkom bjelan~evina u hrani (proteinsko-kalorijska malnutricija). Obratite pozornost na re-
doslijed o~itovanja pojedinih poreme}aja.
tuje se kao kwashiorkor (v. odjeljak 4.1.). U
odraslih i mala koli~ina bjelan~evina u oskudnoj
hrani, koja ina~e zadovoljava energijske potrebe,
mo`e dulje prikrivati proteinski manjak. Protein-
ski manjak zbog neuredne prehrane ~e{}i je u al-
koholi~ara, kad je velik dio kalorija zadovoljen
etanolom, a etanol toksi~no o{te}uje jetru. U bo-
lesnika koji se prehranjuju parenteralno mo`e se
razviti manjak bjelan~evina kad se energijska po-
treba pokriva infuzijama glukoze, bez dodataka
aminokiselina prijeko potrebnih za odr`avanje
du{ikove ravnote`e.
6.3.2.1.1.2. Poreme}aji apsorpcije aminokiselina
Premda u probavi bjelan~evina sudjeluju pep-
sin iz `elu~anog soka i proteoliti~ki enzimi iz gu-
{tera~nog soka (tripsin, kimotripsin, elastaza,
karboksipeptidaze A i B), te{ki poreme}aji ap-
sorpcije aminokiselina nastaju tek pri procesima
koji iz funkcije izbacuju ve}e dijelove tankoga
crijeva. To je tako zato {to procesi zavr{ne proba-
ve bjelan~evina, koje obavljaju stanice crijevne
sluznice, mogu dobro kompenzirati poreme}aje
prethodnih faza probave. Djelovanje `elu~anog
soka neznatno utje~e na probavu bjelan~evina.
Gu{tera~ni enzimi razla`u bjelan~evine do ami-
nokiselina i oligopeptida dugih do 6 aminokiseli-
na. Proces cijepanja tih oligopeptida do aminoki-
selina nastavlja se djelovanjem aminopeptidaza
200 PATOFIZIOLOGIJA
6. Poreme}aji metabolizma osnovnih tvari
~etkaste prevlake crijevne sluznice. Stanice sluz-
nice apsorbiraju aminokiseline te dipeptide i tri-
peptide, a potonji se zatim djelovanjem peptida-
za razla`u do aminokiselina. Taj se proces obavlja
u proksimalnom dijelu tankoga crijeva. Kad ne-
dostaju gu{tera~ni enzimi (npr. pri totalnoj pan-
kreatektomiji), mogu}a je apsorpcija do dvije
tre}ine uzetih bjelan~evina. Stoga pri insufici-
jenciji egzokrine funkcije gu{tera~e hipoprotei-
nemija nije tako ~esta kao pri o{te}enju funkcije
velikog dijela tankoga crijeva. Smanjena funkcio-
nalna povr{ina crijeva (npr. zbog resekcije jeju-
numa) mo`e se kompenzirati prilagodbom preo-
stalog dijela tankoga crijeva jer se njegove stanice
umno`avaju i pove}avaju digestijsku i apsorpcij-
sku sposobnost. Me|utim, pri opse`nim resekci-
jama tankoga crijeva i bolesti koje difuzno o{te-
}uju sluznicu (glutenska enteropatija, tropska
sprue), apsorpcija je aminokiselina znatno sma-
njena i ~esto je pra}ena te{kom hipoproteinemi-
jom (v. pogl. 31.3.).
6.3.2.1.2. Smanjeno iskori{tavanje
aminokiselina
Nakon apsorpcije u crijevu aminokiseline kr-
vlju vene vratarice dolaze u jetru. Jetra puferira
kolebanja njihova priljeva koja ovise o ritmu pre-
hrane te trajno opskrbljuje organizam aminoki-
 6. Poreme}aji metabolizma osnovnih tvari
selinama i bjelan~evinama plazme. Stoga insu-
ficijenciju jetre prate poreme}aji metabolizma
bjelan~evina i aminokiselina, koji zahva}aju cijeli
organizam. Osobito je izra`eno sni`enje koncen-
tracije albumina (hipoalbuminemija) i koagula-
cijskih ~imbenika koji se u njoj sintetiziraju (fib-
rinogen, protrombin, faktori V, VII, IX i X). Hi-
poalbuminemija najve}im je dijelom posljedica
smanjene sinteze, ali i gubitka albumina limfom
iz jetre u ascites (v. pogl. 32.2.2. i 32.7.).
6.3.2.1.3. Imobilizacija
Tkivna aktivnost jedan je od najva`nijih poti-
caja genske ekspresije i odr`avanja strukture, a
neaktivnost vodi atrofiji. Nakon imobilizacije
udova mi{i}i su atrofi~ni, a kosti osteoporozne.
U bolesnika koji dulje neaktivno le`i takve pro-
mjene zahva}aju cijeli organizam. One su poslje-
dica metaboli~kog gubitka bjelan~evina zbog
usporene sinteze uz pove}anu brzinu kataboliz-
ma. Imobilizacija, premda prijeko potrebna za li-
je~enje lomova kostiju i mnogih ozljeda mekih
tkiva, kao i dugotrajno le`anje u krevetu, uspora-
vaju cijeljenje i oporavak. Stoga je nu`no prosu-
diti stupanj i trajanje imobilnosti te na vrijeme
primijeniti prikladnu tjelovje`bu da bi se sprije-
~io gubitak bjelan~evina iz neaktivnog tkiva i
popravila atrofija.
6.3.2.2. Gubitak bjelan~evina
Gubitak bjelan~evina mo`e biti neposredan,
kad se bjelan~evine gube iz organizma, ili posre-
dan, kad se gube katabolizmom.
6.3.2.2.1. Aktualan ili neposredan gubitak
bjelan~evina
Bjelan~evine se mogu gubiti iz organizma kr-
varenjem, gubitkom plazme kroz o{te}enu ko`u,
izljevima u tjelesne {upljine te mokra}nim i ga-
strointestinalnim sustavom.
Osim plazmatskih bjelan~evina, krvarenjem
se gubi i hemoglobin, tako da se gubitkom 1 L kr-
vi izgubi 200 g bjelan~evina (150 g hemoglobina i
50 g bjelan~evina plazme).
Zbog o{te}enja ko`e bjelan~evine se gube
kroz rane, dekubituse i fistule, a posebno mnogo
zbog opeklina. Kroz opekline mo`e se izgubiti i
do 50 g bjelan~evina plazme na dan, tako da je hi-
6.3.2.
poproteinemija ~esta komplikacija opeklina (v.
pogl. 22.2.1.3.1.).
Velika koli~ina bjelan~evina mo`e izljevima
prije}i u tjelesne {upljine (pleuralnu, peritoneal-
nu). Primjerice, ascites u cirozi jetre mo`e sadr`a-
vati i ~etvrtinu ukupne tjelesne koli~ine albumi-
na. ^este punkcije i odstranjenje izljeva mogu uz-
rokovati manjak bjelan~evina.
Najve}i gubitak bjelan~evina preko mokra-
}nog sustava prati nefroti~ki sindrom (v. pogl.
30.2.1.3.). S pove}anjem propusnosti glomeru-
larne membrane pove}ava se i molekularna masa
i koli~ina proteina koji se filtriraju. Dio se bjelan-
~evina u tubulima pove}anim katabolizmom raz-
gra|uje, a dio se izlu~uje mokra}om (proteinuri-
ja). Najve}i dio bjelan~evina koje se gube mokra-
}om u nefroti~kom sindromu otpada na albumin,
pa se ~esto pojavljuje hipoalbuminemija.
Mnoge bolesti gastrointestinalnog sustava
pra}ene su gubitkom bjelan~evina kroza `elu~a-
nu i crijevnu sluznicu. Zato se te bolesti ~esto svr-
stavaju u gastroenteropatije s gubitkom bjelan~e-
vina, premda su, prema uzrocima i patogenezi,
vrlo razli~ite (tabl. 6-8). Bjelan~evine (najve}im
dijelom albumin) mogu se gubiti kroz egzulceri-
ranu ili upaljenu crijevnu sluznicu, kroza sluzni-
cu poreme}ene gra|e, zbog povi{enog tlaka u
limfnim `ilama ili zbog nepravilnosti gra|e cri-
jevnoga limfnog sustava.
Tablica 6-8. Gastroenteropatije s gubitkom bjelan~evina
O{te}enja sluznice s ulceracijama
karcinom `eluca
Crohnova bolest
karcinom debelog crijeva
ulceriraju}i kolitis
O{te}enja sluznice bez ulceracija
glutenska enteropatija
tropska sprue
hiperplazija ‘elu~ane sluznice
alergijska gastroenteropatija
Povi{enje tlaka u limfnim `ilama
limfomi
Whippleova bolest (i o{te}enje sluznice)
te{ka sr~ana dekompenzacija
konstrikcijski perikarditis
Nepravilnosti gra|e limfnog sustava
primarne limfangiektazije
PATOFIZIOLOGIJA 201
 6.3.2.
Posljedica gastroenteropatija s gubitkom bje-
lan~evina te`ak je manjak bjelan~evina s hipop-
roteinemijom, koja najve}im dijelom otpada na
hipoalbuminemiju. Tom manjku ~esto pridonose
i popratna poreme}ena prehrana te probava i ap-
sorpcija hrane.
6.3.2.2.2. Posredan ili metaboli~ki gubitak
bjelan~evina
Pri metaboli~kom gubitku, manjak bjelan~evi-
na u organizmu nastaje kad sinteza ne mo`e na-
doknaditi razgradnju bjelan~evina.
Stanja u kojima se pojavljuje manjak bjelan~e-
vina zbog pove}anog katabolizma u odnosu pre-
ma sintezi jesu kataboli~ka reakcija pokrenuta
ozljedom ili infekcijom, kaheksija zbog zlo}ud-
nih tumora i endokrinopatije s pove}anim kata-
boli~kim u~inkom hormona (v. odjeljak 3.1.2.).
6.3.2.2.2.1. Kataboli~ka reakcija na ozljedu i
infekciju
Ozljede i te`e infekcije, posebice sepsa, pok-
re}u slo`enu metaboli~ku, neuroendokrinu i
imunosnu reakciju koja uklju~uje i pove}an kata-
bolizam bjelan~evina. Ta je reakcija poznata i kao
odgovor akutne faze. Kataboli~ka je reakcija po-
taknuta slo`enim stresnim promjenama u neuro-
endokrinom sustavu i nizom kemijskih posredni-
ka, a njezina je patogeneza podrobno opisana u
poglavlju 17.3.4.
6.3.2.2.2.2. Kaheksija zbog zlo}udnih tumora
Manjak bjelan~evina u bolesnika sa zlo}ud-
nim tumorima mo`e nastati iz mnogih razloga,
kao {to su poreme}aji prehrane i apsorpcije, gu-
Slika 6-24. Najva`nije posljedice manjka bjelan~evina.
202 PATOFIZIOLOGIJA
6. Poreme}aji metabolizma osnovnih tvari
bitak krvi i plazme kroz tumorska o{te}enja tkiva
te gubitak apetita i smanjena fizi~ka aktivnost.
Tome se pridru`uje i metaboli~ki gubitak bjelan-
~evina. Mehanizam tih promjena opisan je u
pogl. 21.8.4.
6.3.3 Posljedice manjka
bjelan~evina
Manjak bjelan~evina razvija se postupno i
skriveno tako da se o~ituje tek kad je uznapredo-
vao. Poga|a integritet i funkciju tkiva i pra}en je
smanjenjem koncentracije plazmatskih bjelan~e-
vina (sl. 6-24). Zbog metaboli~ke prilagodbe bje-
lan~evine se iz svih tkiva ne gube podjednako.
Smanjuje se masa i snaga mi{i}a, a zbog gubitka
bjelan~evina ko{tanog matriksa smanjuje se masa
ko{tanoga tkiva i razvija se osteoporoza.
Pri gubitku 30 g tkivnih bjelan~evina izgubi se
1 g bjelan~evina plazme. Stoga je koncentracija
plazmatskih bjelan~evina smanjena tek pri zna-
tnom gubitku tkivnih bjelan~evina. U odraslih se
izrazita hipoproteinemija pojavljuje nakon gubit-
ka 2 do 3 kg od ukupno 11 do 12 kg tkivnih bje-
lan~evina.
Smanjenje koncentracije bjelan~evina iz plaz-
me najve}im dijelom otpada na albumin. Kon-
centracija albumina u plazmi ovisi o odnosima
sinteze, katabolizma i gubitka albumina iz plaz-
me. Sinteza albumina brzo se prilago|ava ukup-
nom metabolizmu bjelan~evina, ali se pri gubitku
plazmatskih bjelan~evina, zbog pove}ane kapi-
larne propusnosti, gubi znatna koli~ina albumina
 6. Poreme}aji metabolizma osnovnih tvari
uzrokovana njegovom razmjerno malom mole-
kularnom masom (65.000). Glavni ~imbenici ko-
ji utje~u na sintezu albumina jesu priljev amino-
kiselina u jetru, koloidno-osmoti~ki tlak i hor-
monski utjecaji. Smanjen priljev aminokiselina
smanjuje, a sni`en koloidno-osmoti~ki tlak pove-
}ava sintezu albumina. Hormonski utjecaji na
sintezu albumina ovise o neposrednom djelova-
nju na jetru i o posrednom djelovanju na cjeloku-
pan metabolizam. Sinteza je albumina optimalna
pri skladnim hormonskim odnosima, posebice
kortizola i inzulina. Pove}an katabolizam albu-
mina prati op}i kataboli~ki gubitak bjelan~evina.
Hipoalbuminemija nastaje kad je sinteza manja
od katabolizma i gubitka albumina. Primjerice,
gubitak albumina u nefroti~kom sindromu snizu-
je koloidno-osmoti~ki tlak plazme, {to, uz dobru
prehranu i neo{te}enu jetru, poti~e sintezu albu-
mina. Stoga koncentracija albumina u plazmi nije
uvijek u skladu s proteinurijom.
Funkcija albumina jest odr`avanje koloidno-
-osmoti~kog tlaka plazme i pravilne raspodjele
izvanstani~ne teku}ine, te vezivanje mnogih tvari
(nekonjugirani bilirubin, kalcij, slobodne masne
kiseline). U hipoalbuminemiji zbog sni`enja ko-
loidno-osmoti~kog tlaka nastaju edemi (v. pogl.
8.2.1.). Smanjeno vezivanje razli~itih tvari za al-
bumin mo`e izazvati razli~ite poreme}aje. Pri-
mjerice, u hipoalbuminemiji zbog smanjenog ve-
zivanja kalcija ~esto nastaje hipokalcijemija. Pri
tome je smanjena samo koncentracija kalcija koji
je vezan za albumin, dok je koncentracija ionizi-
ranog kalcija normalna, pa nema tetanije. Veziva-
nje nekonjugiranog bilirubina za albumin sprje-
~ava ulaz i toksi~ne u~inke bilirubina u sredi{nje-
mu `iv~anom sustavu. Stoga hipoalbuminemija
pove}ava toksi~an u~inak nekonjugiranog biliru-
bina.
U manjku bjelan~evina smanjena je sinteza
bjelan~evina i obnova tkiva, posebice onih s
brzom izmjenom stanica. Smanjena sinteza globi-
na i proizvodnja eritrocita o~ituje se anemijom.
Smanjena pak sinteza imunoglobulina te o{te}ena
proizvodnja i funkcija limfocita i fagocita dovo-
de do imunodeficijencije i do smanjenja otpor-
nosti na infekcije. Stoga su u manjku bjelan~evi-
na ~este infekcije ne samo patogenim nego i sap-
rofitnim klicama.
Sinteza je probavnih enzima smanjena, a cri-
jevna sluznica atrofira. Zbog toga je te`ak ma-
njak bjelan~evina pra}en probavnim i apsorpcij-
6.3.3
skim poreme}ajima koji smanjuju apsorpciju hra-
njivih tvari i dalje pogor{avaju bolesnikovo sta-
nje.
6.4. Pothranjenost
Pothranjenosti su stanja manjka jedne ili vi{e
hranjivih tvari od njih pedesetak koje se za potre-
be metabolizma moraju unositi izvana. Premda
je, teorijski, broj pothranjenosti jednak broju
hranjivih tvari koje unosimo hranom, samo je za
neke utvr|ena veza izme|u manjka i bolesti.
Hranom ne unosimo hranjive tvari pojedina~no,
nego njihove mje{avine koje mo`emo svrstati u
ove ~etiri skupine: 1) mlijeko i mlije~ne prera|e-
vine, 2) meso i mesne prera|evine, 3) vo}e i po-
vr}e i 4) `itarice.
Individualne potrebe organizma za hranjivim
tvarima vrlo su razli~ite, a ovise o dobi, spolu,
podneblju, fizi~koj aktivnosti itd. Najva`nije je
da se unose one tvari koje metabolizam ne mo`e
sintetizirati u dovoljnim koli~inama. To su esen-
cijalne aminokiseline, esencijalne masne kiseline,
neki vitamini i mineralne tvari.
S obzirom na etiologiju, pothranjenosti mo`e-
mo podijeliti na primarne, koje nastaju zbog ne-
dovoljna uno{enja hrane i sekundarne, koje su
posljedica neke bolesti {to dovodi do smanjene
apsorpcije, poja~anog gubljenja, smanjenog isko-
ri{tavanja ili pove}anja potreba za hranjivim tva-
rima.
6.4.1. Primarna pothranjenost –
gladovanje
Primarne su pothranjenosti bolesti siroma-
{nog svijeta, na `alost, i danas vrlo ~este u nekim
azijskim, afri~kim i ju`noameri~kim zemljama.
Mogu se razlikovati akutne i kroni~ne pothranje-
nosti, a ovisno o vrsti hranjivih tvari koje nedo-
staju, razlikujemo op}u pothranjenost, pri kojoj
ne postoji dominantni nedostatak jedne hranjive
tvari i pothranjenost proteinima i kalorijama.
Potonjoj skupini pripadaju kroni~ne pothranje-
nosti koje su posebno ~este u djece. To su kwa-
shiorkor (ponajprije proteinski deficit) i mara-
zam (prije svega kalorijski deficit).
PATOFIZIOLOGIJA 203
 6.4.1. 6. Poreme}aji metabolizma osnovnih tvari

6.4.1.1. Akutno gladovanje geneza, {to izravno smanjuje daljnje tro{enje bje-
lan~evina. Jedan od najva`nijih na~ina kojim se
Pod akutnim gladovanjem razumijevamo na- organizam prilago|ava gladovanju jest smanje-
gli prestanak uzimanja hranjivih tvari. Do tog nje bazalnog metabolizma za 10, pa ~ak i do 40%
stanja mo`e dovesti voljna obustava uzimanja od normalne vrijednosti. To samo po sebi uspo-
hrane, akutni nedostatak hrane i nemogu}nost rava daljnje propadanje organizma. Smanjen ba-
uzimanja hrane zbog te{kih ozljeda po~etnog di- zalni metabolizam izravna je posljedica smanje-
jela probavnog sustava i zlo}udnih tumora (op- nog lu~enja hormona {titnja~e i drugih hormona.
strukcija). Smrt je kona~na posljedica potpuna
Zbog smanjenog bazalnog metabolizma smanjuje
gladovanja, a duljina pre`ivljavanja ovisi o zali-
se i stvaranje topline pa se razvija hipotermija.
hama u organizmu, kondiciji, `ivotnoj dobi, spo-
Inzulin je najva`niji hormon prilagodbe orga-
lu, podneblju itd. Odrastao ~ovjek bez hrane
nizma na gladovanje. Pri gladovanju lu~enje se
mo`e izdr`ati 40–50 dana. Za razliku od potpune
inzulina smanjuje pa manje glukoze prelazi u tki-
obustave unosa hrane, znatno su ~e{}a akutna
gladovanja kad se u organizam unose odre|ene va, a vi{e ostaje na raspolaganju mozgu. Smanjuje
koli~ine hranjivih tvari. U takvim slu~ajevima se i pretvorba glukoze u glikogen. Pove}ava se
metaboli~ke i druge promjene izravno ovise o koncentracija slobodnih masnih kiselina koje se
kvaliteti i kvantiteti unesene hrane. Ako takvo dopremaju iz masnoga tkiva. Zbog razgradnje
stanje dulje potraje, razvija se slika kroni~nog bjelan~evina pove}ava se i koncentracija amino-
gladovanja. kiselina u serumu. Iznimku ~ini alanin ~ija se
Klini~ki se pri akutnom gladovanju razlikuje koncentracija u serumu progresivno snizuje zbog
nekoliko faza. U po~etku postoji razdra`ljivost toga {to se tro{i za glukoneogenezu.
da bi poslije do{lo do depresije i otupljenja svih U prilagodbi na gladovanje va`ni su kortiko-
reakcija. To je dio prilagodbe organizma kojom steroidi, glukagon i hormon rasta; njihovo se lu-
se smanjuje suvi{no odavanje energije. Postupno ~enje u gladovanju pove}ava. Glukagon i glu-
ipak dolazi do sloma metabolizma; ponovno se kokortikoidi poti~u glukoneogenezu i smanjuju
poja~ava brzina metaboli~kih reakcija, {to omo- iskori{tavanje glukoze te mobiliziraju masne ki-
gu}uje daljnje tro{enje tkivnih proteina i pogor- seline i pove}avaju njihovo iskori{tenje. Hormon
{anje klini~ke slike. rasta normalno utje~e na {tednju glukoze i pro-
teina, a taj je u~inak va`an upravo pri gladova-
6.4.1.1.1. Metaboli~ke i endokrine posljedice nju.
akutnog gladovanja
Budu}i da se energijske potrebe organizma ne
mogu podmiriti iz hrane, tro{e se tjelesne zalihe.
Najprije se iskori{tava glikogen iz jetre i mi{i}a,
ali to je dovoljno samo za prvih nekoliko sati gla-
dovanja. Nakon toga po~inju se tro{iti masti i
bjelan~evine. Glukoza, kojom se mozak mora ko-
ristiti, namiruje se iz proteina glukoneogenezom.
Lipidi se razgra|uju do ketonskih tijela koja po-
staju glavno stani~no energetsko gorivo. U prvim
danima gladovanja mozak se koristi samo gluko-
zom, a kasnije se prilago|ava i uporabi ketonskih
tijela. Temeljna metaboli~ka zbivanja pri glado-
vanju shematski su prikazana na sl. 6-25, a po-
drobno su opisana u poglavlju 5.4.2.
Posljedica tro{enja endogenih masti i proteina
jest gubitak tjelesne te`ine, a to je ~esto i jedini
znak bolesti. Stanje mo`e biti tako te{ko da osoba
izgubi 50% tjelesne te`ine, a djeca i vi{e. Bjelan-
~evine se najvi{e tro{e u po~etnoj i zavr{noj fazi
Slika 6-25. Temeljni metaboli~ki poreme}aji u gladovanju.
gladovanja. Izme|u tih dviju faza slabi glukoneo-

204 PATOFIZIOLOGIJA
 6. Poreme}aji metabolizma osnovnih tvari
Zbog tro{enja endogenih masti stvara se veli-
ka koli~ina ketonskih tijela (b-hidroksimasla~na
i acetooctena kiselina) pa se razvija metaboli~ka
acidoza. Zbog povi{enja koncentracije b-hidro-
ksimasla~ne kiseline remeti se lu~enje mokra}ne
kiseline bubregom. To mo`e uzrokovati nakup-
ljanje i precipitaciju urata te nastanak gihta.
6.4.1.1.2. Ostale posljedice akutnog
gladovanja
Pri gladovanju snizuje se plazmatska koncentracija
kalija, magnezija i fosfora, prije svega zbog katabolizma
mi{i}a i pove}anog izlu~ivanja tih tvari bubrezima.
Gladovanje smanjuje sr~anu i bubre`nu masu, prem-
da malokad dolazi do njihova zatajenja. Obi~no se samo
smanji sr~ani minutni volumen i srednji arterijski tlak.
Poreme}aj bubre`ne funkcije o~ituje se smanjenjem glo-
merularne filtracije.
6.4.1.2. Kroni~no gladovanje
6.4.1.2.1. Op}e kroni~no gladovanje
Op}e je gladovanje jedna od naj~e{}ih meta-
boli~kih bolesti. Obi~no se naziva jo{ i op}a pot-
hranjenost. Nema dominantnog znaka manjka
neke hranjive tvari, osim deficita ukupnih kalori-
ja koje unosimo hranom. Naj~e{}e nastaje kao
primarna bolest (zbog nedovoljna uno{enja) ali i
sekundarno zbog neprimjerena iskori{tavanja,
pove}anog gubitka ili pove}anog tro{enja hranji-
vih tvari. Posebno su ugro`ena pred{kolska dje-
ca, trudnice i bolesnici. Ve}ina metaboli~kih i
endokrinih poreme}aja karakteristi~nih za akut-
no gladovanje vidi se i pri kroni~nom, ali je nji-
hov tijek sporiji. Ukratko, zbog manjka ukupnih
kalorija, glukoza se nami~e glukoneogenezom, a
ve}ina energijskih potreba ostalih tkiva metabo-
liziranjem slobodnih masnih kiselina. Mozak po-
stupno po~ne tro{iti ketonska tijela, ~ime se sma-
njuje potreba za glukozom i potro{nja proteina
za glukoneogenezu. Zbog te prilagodbe i ~injeni-
ce da se hranom naj~e{}e unose minimalne koli-
~ine proteina, ~esto pri kroni~nom gladovanju i
ne postoji negativna ravnote`a du{ika, nego sa-
mo negativna ravnote`a ukupnih kalorija. Kad je
manjak bjelan~evina ve}i, pojavljuje se hipopro-
teinemija s osobitim smanjenjem albuminske
frakcije. Zato u uznapredovalim stadijima nasta-
ju edemi, prije svega zbog pomaka teku}ine u me-
|ustani~ne prostore, poradi smanjenja koloidno-
-osmoti~kog tlaka plazme.
6.4.1.
Nastanku edema pogoduje i smanjenje glomerularne
filtracije, premda gladovanje ne mijenja bitno filtracijski
tlak u glomerulima. ^ini se da je u takvu slu~aju smanje-
nje filtracijske povr{ine osnovni uzrok smanjenoj glome-
rularnoj filtraciji. Ta se povr{ina zbog degeneracijskih
promjena epitelnih stanica mo`e smanjiti 20–50%.
Ozljede i infekcije mogu vi{estruko pove}ati
potrebe organizma za energijom i proteinima jer
ubrzavaju katabolizam mi{i}a i pogor{anje op}eg
stanja (kataboli~ka reakcija).
U kroni~nom gladovanju crijevne resice atro-
firaju, a to mo`e dovesti do brzog gubitka bjelan-
~evina i poreme}aja probave i apsorpcije. Sma-
njuje se i koncentracija nekih probavnih enzima,
npr. disaharidaza, ~ini se, kao posljedica male
koncentracije inzulina koji je va`an za njihovu
sintezu. O{te}enja probavnog sustava mogu biti
toliko te{ka da postanu nepopravljiva.
Kroni~no gladovanje uzrokuje i poreme}aje u
lu~enju hipofize, {titnja~e, gu{tera~e, jajnika i te-
stisa. Poreme}aj u lu~enju spolnih `ljezda o~ituje
se gonadnom atrofijom s amenorejom i gublje-
njem libida. Intelekt nije naru{en, ali su ~este
apatije i razdra`ljivosti. Smanjenje specifi~ne i
nespecifi~ne otpornosti organizma uvjetuje u~e-
stale infekcije, {to jo{ vi{e pogor{ava stanje i po-
ve}ava potrebe organizma za energijom. Smanje-
na otpornost organizma izravna je posljedica
atrofije limfnog tkiva.
U djece uz izrazito smanjenje tjelesne te`ine (i
do 70%) kroni~no gladovanje dovodi i do zao-
stajanja u rastu. Tome je kriva ne samo protein-
ska nego i kalorijska pothranjenost. ^est pratilac
kroni~nih gladovanja jesu hipovitaminoze. Nji-
hova su posljedica ko`ne promjene u smislu atro-
fije, upale, lju{tenja i hiperpigmentacije.
Zbog osteoporoze i osteomalacije, koje ~esto
prate primarne, ali i sekundarne pothranjenosti,
mogu se pojaviti deformacije kostiju, posebno
kostiju kralje`nice, a u te`im slu~ajevima i spon-
tani prijelomi kosti.
6.4.1.2.2. Gladovanje trudnica i u~inak na
rast i razvoj fetusa
Pothranjenost trudnica mo`e poremetiti rast i
razvoj fetusa (v. pogl. 20.2.). To je ~esta pojava u
dijelovima svijeta u kojima vlada endemsko gla-
dovanje.
U trudnica se pove}ava anabolizam, {to se o~ituje po-
ve}anjem tjelesne te`ine ne ra~unaju}i te`inu same feto-
-placentne jedinice. To je posljedica pove}anja te`ine
visceralnih organa (npr. jetre) i pove}anja masnih zaliha
PATOFIZIOLOGIJA 205
 6.4.1.
koje osigurava energijsku pri~uvu za slu~aj da se smanji
uzimanje hrane koje bi bilo pogibeljno za odvijanje nor-
malnog metabolizma majke i fetusa. U tijeku prvih neko-
liko dana gladovanja naglo se snizuje koncentracija glu-
koze u krvi uz istodobno povi{enje koncentracije karba-
mida u serumu i njegova lu~enja mokra}om. To upu}uje
na poja~an katabolizam proteina koji se tro{e za gluko-
neogenezu. U usporedbi s gladovanjem negravidnih `e-
na, gladovanje trudnica dovodi do znatno ve}eg iskori-
{tenja slobodnih masnih kiselina i stvaranja ketonskih ti-
jela. Pothranjenost utje~e i na razvoj posteljice koja je
manja i lak{a uz smanjenje ukupne koli~ine DNA i sadr-
`aja proteina. U posteljici mo`e nastati infarkt, kalcifika-
cije i druge degeneracijske promjene.
Gladovanje poti~e stvaranje humanog placentalnog
laktogena (hPL) koji utje~e na {tednju glukoze (dijabeto-
geno djelovanje). Taj hormon tako|er poti~e lipolizu, {to
povisuje koncentraciju slobodnih masnih kiselina u plaz-
mi i njihovo energijsko iskori{tavanje. Time se smanjuje
potro{nja glukoze i aminokiselina koje se mogu upotrije-
biti za prehranu fetusa. Maj~ina pothranjenost smanjuje
koncentracije estrogena i progesterona u plazmi, a to pak
uvjetuje zaostajanje rasta fetusa za gladovanja.
Zatajenje mehanizama koji {tite fetus pothranjenih
majki omogu}uje njegovu pothranjenost. To uzrokuje
zaostajanje u rastu, gubitak potko`noga masnog tkiva,
hipoglikemiju itd. Podatci o du{evnoj zaostalosti djece
~ije su majke bile pothranjene u tijeku trudno}e vrlo su
proturje~ni.
6.4.1.2.3. Kroni~na pothranjenost s prete`nim
nedostatkom proteina –
kwashiorkor
Kwashiorkor je te`ak proteinski manjak koji
se naj~e{}e pojavljuje u dojen~adi i u male djece.
Naziv bolesti potje~e iz Gane gdje je zovu »bolest
prvog djeteta kad se rodi drugo«. Ta djeca presta-
nu dobivati maj~ino mlijeko i upadaju u hipopro-
teinemiju zbog prehrane siroma{ne proteinima.
Kwashiorkor je naj~e{}i u djece zato {to zbog ra-
sta i razvoja imaju ve}e potrebe za bjelan~evina-
ma. Kad je manjak bjelan~evina udru`en s manj-
kom energije, razvija se kombinacija marazma i
kwashiorkora.
Zbog izrazitog manjka proteina u kwashiorko-
ru nastaje niz metaboli~kih promjena u jetri i
drugim tkivima. Te su promjene razli~ite od onih
u op}em gladovanju, jer ugljikohidrati iz hrane
podr`avaju lu~enje inzulina. Anaboli~ko djelo-
vanje inzulina usporava katabolizam bjelan~evi-
na u mi{i}ima, pa je raspolo`ivost aminokiselina
za sintezu bjelan~evina plazme u jetri manja nego
u op}em gladovanju. Nedostatna sinteza albumi-
na u jetri uzrokuje smanjenje koloidno-osmoti-
206 PATOFIZIOLOGIJA
6. Poreme}aji metabolizma osnovnih tvari
~kog tlaka plazme pa se razvijaju edemi. Tome
pogoduju i razgradnja i atrofija mi{i}a, sluznica i
parenhimnih organa. Manjak proteina uz dostat-
nu koli~inu ugljikohidrata uvjetuje pove}anje i
masnu infiltraciju jetre. To ponajprije nastaje
zbog poreme}aja sinteze lipoproteina u tijeku
proteinskog gladovanja; naime, lipoproteini su
potrebni za mobilizaciju masti iz jetre. Osim to-
ga, lu~enje inzulina podr`ava sintezu masti i nji-
hovo uskladi{tenje. Stoga su u kwashiorkoru zali-
he masti ~esto dobro o~uvane. Me|utim, kad uz
manjak bjelan~evina postoji i manjak energije ne-
}e do}i do pove}anja jetre i njezine masne infil-
tracije.
Zbog atrofije sluznice probavnog sustava i
gu{tera~e smanjuje se sinteza probavnih enzima,
{to remeti probavu i apsorpciju. To izaziva pro-
ljeve koji jo{ vi{e pove}avaju pothranjenost.
Sluznica tankog crijeva mo`e biti toliko atrofi~na
da potpuno obliteriraju kripte.
Ostali klini~ki znakovi kwashiorkora jesu de-
pigmentacije, ulceracije i oro`njavanje ko`e, at-
rofija skeletnih mi{i}a, smanjenje otpornosti or-
ganizma i `iv~ani poreme}aji, koji se iskazuju
apatijom i pove}anom razdra`ljivo{}u. Anemija
je tako|er ~est pratilac kwashiorkora. Zbog
manjka bjelan~evina mo`e se razviti i hipoplazija
ko{tane sr`i. Uz kwashiorkor ~esto idu i hipovita-
minoze, a to mo`e mijenjati klini~ku sliku osnov-
ne bolesti. Zamjetno smanjenje koncentracije al-
bumina u plazmi pojavljuje se razmjerno kasno,
pa ono nije najbolji znak gubitka proteina.
6.4.1.2.4. Kroni~na pothranjenost s prete`nim
nedostatkom kalorija – marazam
Od marazma naj~e{}e obolijevaju djeca od
jedne do dvije godine `ivota, koja, uz kalorijski
nepotpunu prehranu, `ive u nehigijenskim prili-
kama te imaju ~este gastroenteritise. Pojam ma-
razma vrlo se ~esto poistovje}uje s pojmom kahe-
ksije, ali to nije ispravno. Naime, marazam je sta-
nje te{ke pothranjenosti koja nastaje zbog manj-
ka ukupnih kalorija. U tako deficitnoj prehrani
omjer bjelan~evina i kalorija mo`e biti normalan.
Patofiziolo{ke promjene u marazmu vrlo su
sli~ne onima u op}oj pothranjenosti, ali bez raz-
voja edema. Osnovni su znakovi marazma op}a
izgladnjelost s potpunom atrofijom masnog tki-
va. Obi~no nema ko`nih promjena. Za razliku od
kwashiorkora, u marazmu rast nije poreme}en.
Zbog u~estalih proljeva organizam gubi velike
 6. Poreme}aji metabolizma osnovnih tvari
koli~ine bikarbonata pa se razvija i metaboli~ka
acidoza. Koncentracija je bjelan~evina u serumu
normalna, a kalija i magnezija smanjena. ^esta je
i anemija.
6.4.1.2.5. Anorexia nervosa
To je psihosomatski poreme}aj koji se odlikuje odboj-
no{}u prema hrani, {to dovodi do izrazita mr{avljenja i
amenoreje. Patofiziolo{ki poreme}aji sli~ni su onima u
op}em gladovanju. Bolest je naj~e{}a u `ena izme|u 10 i
30 godina. Vrlo ~esto po~inje u pretilih djevojaka koje
primjenjuju dijetu za mr{avljenje. Uz izrazito mr{avljenje
u kasnijim fazama bolesti mogu se pojaviti i edemi. Budu-
}i da osobe s tom bole{}u obi~no unose ograni~ene koli-
~ine hranjivih tvari, razvija se klini~ka slika op}ega kro-
ni~nog gladovanja. Od op}eg gladovanja taj sindrom raz-
likuje normalan razvoj dojki i normalna dlakavost te
izostanak ko`nih promjena.
6.4.2. Sekundarne pothranjenosti
Sekundarne pothranjenosti ne nastaju zbog
manjka hranjivih tvari, nego kao posljedica dru-
gih bolesti. S obzirom na etiologiju i na~in kako
uzrokuju pothranjenost, razlikujemo nekoliko
skupina poreme}aja.
1. Malapsorpcija i maldigestija. Razli~ite bole-
sti mogu poremetiti apsorpciju i probavu
hrane. Tu spadaju: a) nedostatno lu~enje u
probavnom sustavu (atrofija `eluca s aklor-
hidrijom, stanja nakon resekcije `eluca, pan-
kreasna ahilija itd.); b) pove}ana pokretlji-
vost probavnog sustava (ulceriraju}i kolitis,
dizenteri~ni i drugi gastroenteritisi pra}eni
proljevima); c) smanjenje resorpcijske povr-
{ine (bolesti tankog crijeva, resekcije crijeva)
i d) ostale malapsorpcije (sprue, hipovitami-
noze).
2. Poja~ano gubljenje hranjivih tvari. Do gub-
ljenja hranjivih tvari mo`e do}i pri opekli-
nama, bubre`nim bolestima (glukozurija i al-
buminurija), krvarenjima i laktaciji.
3. Pove}ana potreba za hranjivim tvarima. Po-
javljuje se pri poja~anoj fizi~koj aktivnosti, u
trudno}i, vru}ici i u hipertireozi.
4. Poreme}eno iskori{tavanje i pohranjivanje
hranjivih tvari prate: a) jetrene bolesti (he-
patitis, ciroza, alkoholizam), b) {e}ernu bo-
lest, c) tumore probavnog sustava, d) po-
reme}aje koji su nastali djelovanjem nekih
lijekova (sulfonamidi), e) manjak trofnih
6.4.1.
hormona (panhipopituitarizam, hipokortici-
zam).
Krajnji stupanj sekundarnih, kao i primarnih
pothranjenosti, jest kaheksija. Me|utim, kao {to
smo spomenuli, u svezi s tuma~enjem toga pojma
ima dosta nejasno}a. Kaheksija se vrlo ~esto poi-
stovje}uje s marazmom jer u oba stanja postoji
krajnja tjelesna iscrpljenost organizma s potpu-
nim gubitkom subkutanoga masnog tkiva. Ipak,
pojam kaheksije kao sekundarne pothranjenosti
u {irem smislu rezerviran je za stanja krajnje tje-
lesne i metaboli~ke iscrpljenosti zbog zlo}udnih
tumora, tuberkuloze, endokrinih bolesti (hiper-
tireoze, Addisonove bolesti i hipopituitarizma u
odraslih – Simmondsova kaheksija), zra~enja i
duboke starosti.
U u`em smislu, pojam kaheksije vrijedi za sta-
nja krajnje pothranjenosti u bolesnika sa zlo}ud-
nim tumorima. Kaheksija je zapravo krajnji u~i-
nak uznapredovalih zlo}udnih tumora. Odlikuje
se izrazitom op}om slabo{}u, anemijom i potpu-
nom tjelesnom oronulo{}u. Mehanizam nastan-
ka podrobno je opisan u poglavlju 21.8.4.
6.5. Metaboli~ki testovi
U organizmu bolesna ~ovjeka promijenjeni su bioke-
mijski procesi koje mo`emo raspoznati kemijskim mjere-
njima. To ~ini klini~ka kemija kao primijenjena znanost.
Podru~je prou~avanja klini~ke kemije jest metabolizam
bjelan~evina i drugih du{ikovih spojeva, ugljikohidrata,
lipida, pigmenata, minerala i hormona te mjerenje aktiv-
nosti enzima. Posebno se prou~ava nutricijski status.
6.5.1. Odre|ivanje hranidbena
(nutricijskog) statusa
Premda pothranjenost znatno pridonosi morbiditetu
i mortalitetu u bolnicama, ipak se kvantitativni testovi
hranidbenog statusa malokad izvode, a njegove se pro-
mjene tijekom bolesti rijetko prate. U gladovanju koje
dovede do 50% gubitka idealne tjelesne mase mortalitet
je vrlo velik; u bolesti je mortalitet jednako velik ve} kad
se izgubi 25% idealne tjelesne mase.
Za procjenu tjelesne mase koristi se i indeks tjelesne
mase prema kriterijima Svjetske zdravstvene organizacije
(tabl. 6-9).
Tijelo mo`emo podijeliti na izvanstani~nu teku}inu,
protoplazmu (stanice), kosti i masno tkivo. Prve tri ~ine
nemasnu tjelesnu masu. Bilo koja promjena mase i kemij-
PATOFIZIOLOGIJA 207
 6.5.1. 6. Poreme}aji metabolizma osnovnih tvari

Tablica 6-9. Klasifikacija tjelesne mase prema WHOa

Klini~aru stoje na raspolaganju neizravne metode za
procjenu mase tjelesnih odjeljaka, a time i nutricijskog
Indeks tjelesne WHOa klasifikacija Naziv
statusa. Tako se objektivno utvr|uje pothranjenost. U ~o-
maseb (kg/m2) vjeka bez edema tjelesna je masa (iskazana kao postotak
idealne mase) koristan pokazatelj mase masnoga i nemas-
< 18,5 podvaga mr{avost noga tkiva. Postotak nemasnoga tkiva od 80% ozna~uje
18,5–24,9 normalna, zdrava, blag stupanj pothranjenosti s obzirom na unos bjelan~e-
prihvatljiva vina, vrijednost izme|u 70 i 80% znak je umjerene, a ma-
nja od 70% izra`ene pothranjenosti. Antropometrijska
25,0–29,9 I. stupanj prevage debljina
mjerenja nadlaktice daju podatak o koli~ini mi{i}ne mase
30,0–39,9 II. stupanj prevage pretilost i masnog tkiva u njoj. Te su veli~ine u stanovitom odnosu
40,0 III. stupanj prevage bolesna pretilost spram ukupne tjelesne mi{i}ne mase i mase masnog tkiva.
a
Koli~ina kreatinina u 24-satnoj mokra}i slu`i za izra~u-
WHO – Svjetska zdravstvena organizacija navanje nemasne tjelesne mase. Omjer izme|u koli~ine
b
indeks tjelesne mase = tjelesna masa (kg) / tjelesna visina kreatinina u miligramima i visine u centimetrima mjera je
(m)2
za mi{i}nu masu pa se upotrebljava kao pokazatelj sma-
njenog unosa proteina. Taj se indeks kre}e izme|u 10,5 i
5,8 mg/cm. Granica ispod koje se nazire gubitak bjelan-
skoga sastava pojedinog odjeljka u odnosu je sa stanovi- ~evina jest 7,4.
tim nedostatkom u prehrani. Nemasna tjelesna masa mjeri se i davanjem radioak-
Du{ik i kalij su elementi karakteristi~ni za stani~ni tivnoga 40K koji se raspore|uje po tijelu, ali ne ulazi u
odjeljak, klorid za izvanstani~nu teku}inu, a kalcij za ko- masno tkivo.
sti (tablica 6-10). Ukupna mi{i}na masa ~ini oko 30% nemasne tjelesne
Promjenu mase tjelesnih odjeljaka mo`e se mjeriti iz- mase. U proteinskom gladovanju mi{i}je progresivno at-
ravno ili posredno, uz pretpostavku da se koncentracija rofira i to je naj~e{}e stanje deficijencije proteina u bolni-
karakteristi~nih tvari u promatranim odjeljcima ne mije- cama. Primjenom omjera izme|u koli~ine kreatinina u
nja u vremenu. Promjena mase tjelesnih odjeljaka ra~una 24-satnoj mokra}i i tjelesne visine pa onda i primjenom
se iz izmjerenih podataka o koncentraciji du{ikovih spo- podataka o mi{i}noj masi dobivenih gore opisanim ant-
jeva (protoplazma), klorida (izvanstani~na teku}ina) i ropometrijskim mjerenjem mo`e klini~ar lako i jeftino
kalcija (kost). otkriti proteinsku pothranjenost i pratiti njezin tijek.
Op}i uvid u promet pojedinih tvari daje ravnote`a te Pri mjerenju ravnote`e du{ika bjelan~evina uzima se
tvari, a to je razlika izme|u unosa i otpu{tanja promatra- da je prihvatljiva pozitivna ravnote`a u rasponu od 0 do
ne tvari iz odjeljka. Za odre|ivanje ravnote`e du{ika bje- 3 g du{ika na dan, da je mali unos kad se gubi izme|u 1 i 3
lan~evina mjeri se koli~ina uzetoga du{ika (u proteinima g N (bez klini~kih znakova proteinske pothranjenosti), a
hrane na dan) i koli~ine karbamidnoga du{ika u mokra}i. da je manjak nastupio kad je ravnote`a > –3 g N.
Promet du{ika bjelan~evina uravnote`en je kad je unos N
izjedna~en s izlu~enom koli~inom:

6.5.2. Prou~avanje prometa

bjelan~evina

Tih 2,5 g je fekalni du{ik zajedno s integumentnim Odre|ivanje koli~ine ukupnih bjelan~evina u kr-
gubitcima (proizvodi lju{tenja – perutanja ko`e i njezinih vnom serumu prvi je pokazatelj stanja prometa proteina
tvorevina). u tijelu. Idu}i je korak identifikacija i kvantifikacija poje-
dinih frakcija serumskih proteina.
U sastav plazme ulazi i neproteinski du{ik ili ostatni
du{ik (RN). To je du{ik sadr`an u spojevima koji preosta-
Tablica 6-10. Pribli`na masa i najva`niji elementi tjelesnih ju u plazmi nakon uklanjanja bjelan~evina. Neproteinski
odjeljaka ~ovjeka tjelesne mase 70 kg du{ik glavninom ~ini du{ik karbamida (ureje), aminoki-
Proto- Izvan- Kosti Masno
selina, kreatinina, kreatina i mokra}ne kiseline.
plazma stani~na tkivo Du{ik ureje (karbamida, mokra}evine) glavna je kom-
teku}ina ponenta neproteinskoga du{ika; on ~ini pribli`no polovi-
nu ukupnoga du{ika.
Masa odjeljka 35 kg 17 kg 5 kg 13 kg
Udio u tjelesnoj 50 % 24% 7% 19%
masi 6.5.2.1. Prou~avanje prometa du{ika
Elementi (g/kg 27 g N 3,2 g Na 260 g Ca
nativnoga tkiva) 3,0 g P 3,4 g Cl 115 g P Ustaljen protok (»koliko u|e toliko iza|e«) bjelan~e-
5,9 g K vina preduvjet je za dobru procjenu njihova prometa.
Mijena specifi~no ozna~enih aminokiselina ili njihovih

208 PATOFIZIOLOGIJA
 6. Poreme}aji metabolizma osnovnih tvari
metabolita promatra se u trenutku ugradnje u bjelan~evi-
ne i ~asu izlaska iz njih. 15N-glicinom (24-satna trajna in-
fuzija) odre|ujemo obrtaj bjelan~evina u trenutku uno{e-
nja izotopa u organizam i dva tjedna nakon toga. Za to se
vrijeme bolesnik hrani isklju~ivo parenteralno.
Upotrebljava se i 14C-leucin. Vrijednosti su njegova
protoka (za sintezu – razgradnju) pribli`no 2,8 do 3,8
mg/h. Kad se smanjuje intenzitet sinteze, a njegova raz-
gradnja odr`ava stalnom, postotak izotopa oksidiranog u
CO2 poprima vrijednosti izme|u 14 i 20%.
Intenzitet glukoneogeneze prati se mjerenjem pre-
tvaranja alanina u glukozu nakon jednokratne injekcije
14 C-alanina. Kad se potom infundira glukoza, smanjuje
se tijek glukoneogeneze u skladu s unesenom koli~inom
glukoze.
Hidroksiprolin u mokra}i osjetljiv je pokazatelj raz-
gradnje kostiju. Primjerice u bolesnica s karcinomom
dojke on upu}uje na postojanje ko{tanih metastaza.
6.5.2.2. Sinteza proteina u pojedinim
tkivima in vivo
Ta su mjerenja prili~no op}enita i izvode se trajnom
infuzijom da bi se izbjegle pogrje{ke zbog mogu}e reutili-
zacije.
Brzine sinteze proteina u jetrenim i bubre`nim stani-
cama su sli~ne dok miokard ima za tre}inu ve}u brzinu
sinteze od mi{i}a, a samo oko polovinu bubre`ne.
Zbog znatne mno`ine skeletnoga mi{i}ja u ~ovjeka
obrtaj proteina u mi{i}ju daje velik prinos cjelokupnoj
mijeni tvari u tijelu. Zbog toga se vrijednosti mjerenja
naj~e{}e iskazuju u apsolutnim jedinicama brzine obrta-
ja. U ~ovjeka albumin odnosi 7,5% od ukupne sinteze tje-
lesnih proteina dok je ta za mi{i} pribli`no 50%. Ukupna
je sinteza proteina u prosje~nog ~ovjeka oko 14 g protei-
na na dan.
6.5.2.3. Gubitak bjelan~evina
Gubitak bjelan~evina, primjerice kroz sluznicu ga-
strointestinalnog sustava, mo`emo dokazati intraven-
skim davanjem radioaktivnih bjelan~evina (npr. albumi-
na ozna~ena s 125I ili 51Cr) i nakon toga mjerenjem ra-
dioaktivnosti u stolici.
6.5.3. Prou~avanje prometa
ugljikohidrata
Zbog brzine odigravanja metabolizma ugljikohidrata
potrebno je za prou~avanje njihove mijene stvoriti sliku
trenutnoga stanja njihova metabolizma. Prvi pokazatelj
koji se tra`i jest koncentracija glukoze u krvi.
6.5.3.1. Glukoza u krvi
Pri tuma~enju rezultata za vrijednost koncentracije
glukoze u krvi valja voditi ra~una o tome je li ta koncent-
6.5.2.
racija na|ena u punoj, kapilarnoj ili venskoj krvi ili u
venskoj plazmi. Najpouzdanije je odre|ivati je u venskoj
plazmi. Naime, kad je broj eritrocita normalan koncent-
racija glukoze u kapilarnoj krvi je za 8% ve}a nego u ven-
skoj krvi, a u venskoj je plazmi 15% ve}a nego u venskoj
krvi.
6.5.3.2. Glukozurija
Glukozurija je obi~no posredan znak hiperglikemije,
a nastupa pri krvnoj koncentraciji glukoze >10 mmol/L.
Kad je nalaz glukozurije pozitivan mora se dalje istra`iva-
ti, a kad je negativan nije nipo{to isklju~ena {e}erna bo-
lest. La`no negativan nalaz je kad u vrijeme formiranja
mokra}e nije bio prema{en bubre`ni prag za glukozu u
krvi ili su o{te}eni bubrezi pa je glomerularna filtracija
smanjena. Glukozurija svakako upu}uje na te`ak dijabe-
tes iako se mo`e pojaviti i kad je bubre`ni prag za gluko-
zu smanjen.
6.5.3.3. Test optere}enja glukozom
Skra}eno se naziva OGTT (od engl. oral glucose tole-
rance test). Slu`i za razlikovanje izme|u normalne tole-
rancije glukoze, patolo{ke tolerancije glukoze i manife-
stnoga dijabetesa. Indikacije za OGTT su dvojbena
anamneza, upitni klini~ki nalazi, grani~na hiperglikemi-
ja, glukozurija, porodi~na sklonost dijabetesu, pretilost i
komplikacije u trudno}i. Kontraindikacije su klini~ki
manifestni dijabetes, nesumnjivo potvr|ena hiperglike-
mija, izra`ena ketonurija ili akutne bolesti (npr. infarkt
miokarda, bolesti jetara).
Izvodi se ujutro, nakon 8 do 16 sati gladovanja uz
prethodnu normalnu prehranu. Ispitaniku se uzme krv za
odre|ivanje koncentracije glukoze u krvi nata{te pa mu
se dade per os 75 g glukoze nakon ~ega mu se prema pre-
poruci Svjetske zdravstvene organizacije za dijagnostiku
{e}erne bolesti izmjeri koncentracija glukoze u krvi dva
sata nakon davanja glukoze.
Naglo pove}anje koncentracije glukoze u krvi sa sma-
njenjem na normalu ili ~ak ni`e vidi se nakon dva sata pri
reaktivnoj hipoglikemiji, posebice nakon resekcije `elu-
ca, pri te{kim o{te}enjima jetara i u tireotoksikozi. Re~e-
no pove}anje nastaje zbog brze crijevne apsorpcije gluko-
ze odnosno zbog smanjenja pretvorbe glukoze u gliko-
gen. OGTT-om se odre|uje i bubre`ni prag za glukozu
ako se uz mjerenje koncentracije glukoze u krvi istodob-
no mjeri i koli~ina glukoze u mokra}i.
Opisane su i razli~ite ina~ice GTT-a, npr. uz prethod-
no davanje kortizola radi otkrivanja latentnoga dijabete-
sa. Izvode se i testovi optere}enja glukozom s dodatnom
dozom glukoze, adrenalinom, inzulinom, glukagonom i
ACTH {to onda omogu}uje suptilniju dijagnostiku dija-
betesa, ali i poreme}aja jetrenih funkcija i funkcija en-
dokrinih `lijezda. Intravenskom testu tolerancije nedo-
statak je {to glukoza zaobilazi intestinalnu fazu svojega
obrtaja.
PATOFIZIOLOGIJA 209
 6.5.3. 6. Poreme}aji metabolizma osnovnih tvari

Tablica 6-11. Kemijski nalazi iz laboratorija kao dijagnosti~ki kriteriji za {e}ernu bolest (prema American Diabetes Association 1997 i
World Health Organization 1985)

Koncentracija glukoze u krvi Puna krv (kapilarna) Puna krv (venska) Plazma (venska)

Nata{te ³ 110 mg/dL (6,1 mmol/L) ³ 110 mg/dL (6,1 mmol/L) ³ 126 mg/dL (7,0 mmol/L)
2 sata nakon optere}enja ³ 200 mg/dL (11,1 mmol/L) ³ 180 mg/dL (10,0 mmol/L) ³ 200 mg/dL (11,1 mmol/L)
glukozom (OGTT)

6.5.3.4. Dijagnoza dijabetesa • patolo{ki OGTT – kapilarni krvni {e}er

Diabetes mellitus dijagnosticira se ovim odre|ivanji-
ma:
• mjerenjem koncentracije inzulina radioimunoesejem
(RIA-test),
• mjerenjem koncentracije glukoze u krvi i u mokra}i,
• izvo|enjem OGTT.
Prija{nji su kriteriji za dijagnostiku {e}erne bolesti
prema OGTT-u djelomice napu{teni jer se, prema njima,
smanjena tolerancija za glukozu svrstavala u {e}ernu bo-
lest. Takvi ispitanici nisu godinama nakon pozitivnih te-
stova pokazivali znakove {e}erne bolesti niti njezinih
posljedica.
Dijagnoza dijabetesa zasniva se na karakteristi~noj
anamnezi, tipi~nim klini~kim nalazima i laboratorijskoj
dijagnostici. Potvr|uje se nalazom hiperglikemije.
Kriteriji za dijagnozu prikazani su u tablicama 6-11 i
6-12. Fiziolo{ki se glukoza ne izlu~uje mokra}om. Ona
se na|e u mokra}i tek onda kad u bubregu glomerularna
filtracija nadma{uje tubularnu reapsorpciju. Zbiva se to
pri vrijednosti bubre`noga praga za normalnu funkciju
bubrega u rasponu od 8,33–9,99 mmol/L (150–180 mg
glukoze/dL). Iznad bubre`noga praga glukozurija koreli-
ra u stanovitoj mjeri s koncentracijom glukoze u krvi.
Dijagnosti~ke kriterije za dijabetes opisuju tablice 6-
-11 i 6-12.
Prosudba podataka prikazanih u tablici 6-12:
• uredan OGTT – za kapilarni krvni {e}er
– nakon 1 sata < 200 mg/dL (11,1 mmol/L)
– nakon 2 sata < 140 mg/dL (7,8 mmol/L),
– nata{te < 110 mg/dL (< 6,1 mmol/L)
– nakon 2 sata izme|u 140 i 200 mg/dL (7,8 i 11,1
mmol/L),
• manifestni diabetes mellitus – kapilarni krvni {e}er
– nata{te > 110 mg/dL (6,1 mmol/L)
– nakon 2 sata > 200 mg/dL (11,1 mmol/L)
Za potvrdu dijagnoze dijabetesa dostaje nalaz kon-
centracije glukoze u plazmi nata{te > 126 mg/dL (7
mmol/L) ili ako uz klasi~ne simptome jedan nalaz kon-
centracije glukoze prema{uje > 200 mg/dL (11,1
mmol/L).
U malapsorpcijskom sindromu u djece izvode se te-
stovi optere}enja laktozom odnosno saharozom zbog ut-
vr|ivanja tipa manjka disaharidaza u sluznici tankoga
crijeva. Oni se kombiniraju s davanjem D-ksiloze koja se
ne metabolizira pa se prema njezinom upoju procjenjuje
morfolo{ki integritet i ukupna apsorptivna povr{ina
sluznice tankoga crijeva. Nakon 1–2 sata mjeri se u krvi
koli~ina odgovaraju}ih monosaharida i diferencira ma-
lapsorpcija upoja disaharida od apsorptivnih defekata.
6.5.3.5. Imunolo{ka dijagnostika
U rizi~noj konstelaciji mo`e se procijeniti nastup i ri-
zik kasnoga dijabetesa imunolo{ki (ICA, IA-2, anti-
-GAD), genetski (tipizacijom HLA) i metaboli~ki (lu~e-
nje inzulina). Nalaz autoantitijela podupire dijagnozu
tipa 1 dijabetesa, ali je ne isklju~uje. Ista protutijela po-
ma`u u razlikovanju tipa 1 od tipa 2 dijabetesa u dobi od
35–65 godina u primjeru latentnog autoimunosnog dija-
betesa u odraslih.

Tablica 6-12. Kriteriji za dijagnozu {e}erne bolesti (prema American Diabetes Association 1997 i World Health Organization 1985)

Stadij Koncentracija glukoze u Prigodna koncentracija krvnog Oralni test optere}enja glukozom
plazmi nata{te {e}era (OGTT za kapilarnu punu krv)

Dijabetes > 126 mg/dL (7,0 mmol/L) > 200 mg/dL (11,1 mmol/L) 2-satna vrijednost
u kapilarnoj punoj krvi i k tome > 200 mg/dL (11,1 mmol/L)
simptomi
Nenormalna tolerancija > 110, £ 126 mg/dL 2-satna vrijednost
glukoze (IFG, impaired (6,1-7,0 mmol/L) > 140, £ 200 mg/dL (7,8-11,0 mmol/L)
fasting glucose) (venska plazma)
Normala £ 110 mg/dL (6,1 mmol/L) 2-satna vrijednost
£ 140 mg/dL (7,8 mmol/L)

210 PATOFIZIOLOGIJA
 6. Poreme}aji metabolizma osnovnih tvari
6.5.3.6. Testovi dugotrajnijeg
poreme}aja mijene glukoze
Koncentracija glukoze u krvi daje samo trenutno sta-
nje prometa glukoze u ispitanika. Tek odre|ivanje glici-
ranih proteina daje uvid u retrospektivne poreme}aje
koncentracije glukoze jer stupanj glikacije u danom tre-
nutku reflektira koncentraciju monosaharida (mahom
glukoze) u krvi. Naime, hemoglobin ve`e na N-terminal-
noj skupini b-lanca globina glukozu, i to u jednoj neen-
zimnoj reakciji glikacije (vezanja monosaharida, u da-
nom primjeru glukoze {to se naziva glukacijom). U erit-
rocitu koji `ivi pribli`no 120 dana mjeri se udio te
glicirane komponente hemoglobina HbA1c. I tako se vidi
da je ispitanik bio u hiperglikemiji, u prethodna dva mje-
seca. Uz normalan krvni {e}er na|e se za HbA1c 4–8%, a
ako je bilo trenutaka hiperglikemije na|u se vrijednosti
> 13% hemoglobina u gliciranom obliku.
Glicirani fruktozamin daje podatak o tome da je ispi-
tanik bio u hiperglikemiji unatrag 2–3 tjedna jer je obrtaj
fruktozamina br`i.
6.5.3.7. Reduktivne tvari u mokra}i
Za detekciju i polukvantitativno odre|ivanje reduk-
tivnih spojeva u mokra}i slu`e tablete i {tapi}i Clinitest
kao i Benedictov reagens. Reduktivne su tvari glukoza,
glukuronati, laktoza (~esta u trudno}i), rje|e fruktoza,
galaktoza, pentoze i homogentizinska kiselina. Ve}a koli-
~ina urata ili kreatinina je slabije reduktivna. Zna~enje je
nalaza razli~ito, ovisno je o reduktivnoj tvari. Glukoza
ozna~uje {e}ernu bolest (ili bubre`nu glukozuriju), glu-
kuronati se pojavljuju vezani za proizvode razgradnje
mnogih lijekova, galaktoza u galaktozemiji a fruktoza pri
esencijalnoj glukozuriji i nasljednom nepodno{enju fruk-
toze. Laktoza je karakteristi~na za visok graviditet i za
vrijeme dojenja a pentoze su znak alimentarne pentozuri-
je (ili, malokad, neopasne esencijalne pentozurije {to je
recesivan poreme}aj). Homogentizinska kiselina poja-
vljuje se u mokra}i osoba koje boluju od alkaptonurije
(priro|ena metaboli~ka pogrje{ka).
6.5.3.8. Ketonski spojevi u mokra}i
Odre|ivanje ketonskih spojeva indicirano je pri pore-
me}enom metabolizmu i pri interkurentnim bolestima
(vru}ica, proljev s povra}anjem). Ketonurija se pojavljuje
u blagom obliku u gladovanju, a kao masivni poreme}aj u
manjku inzulina, kao o~itovanje tipa 1 dijabetesa.
6.5.3.9. Ostali pokazatelji prometa
ugljikohidrata
Koncentracije glikoproteina i glikozaminoglikana u
plazmi upu}uju na stupanj izgradnje odnosno razgradnje
veziva. Tako|er i na nezrelost plu}a u novoro|en~adi,
~ak se ve} u plodovoj vodi nakon amniocenteze detektira
6.5.3.
predmnijevana nezrelost plu}a. I jo{ upu}uju na tijek po-
nekih bolesti i uspjeh njihova lije~enja.
Velik je broj priro|enih metaboli~kih pogrje{aka u
metabolizmu ugljikohidrata (i kad izostavimo {e}ernu
bolest koja je najra{irenija metaboli~ka bolest): glikoge-
noze, galaktozemije, nepodno{enje fruktoze, mukopoli-
saharidoze. Studij takvih (ne ~estih) bolesti znatno nam
je pomogao u razumijevanju normalnih procesa u meta-
bolizmu ugljikohidrata.
6.5.3.10. Hipoglikemija
Za pacijenta u hipoglikemiji glavni je cilj otkriti nje-
zin uzrok. Ako pacijent u trenutku ispitivanja ima hipog-
likemiju potrebno je prije optere}enja glukozom uzeti
uzorak krvi za odre|ivanje koncentracije glukoze, inzuli-
na i C-peptida u plazmi. Gu{tera~ne b-stanice lu~e C-
-peptid i inzulin u ekvimolarnim koli~inama. Koncentra-
cija C-peptida u plazmi reflektira endogenu sekreciju in-
zulina; pa se na C-peptid egzogeni inzulin ne odnosi.
Pri tuma~enju rezultata valja imati na umu odnos iz-
me|u koncentracije inzulina i koncentracije glukoze.
Koncentracija inzulina smatra se neskladno povi{e-
nom kad je u hipoglikemiji ve}a od 6 mU/mL. Omjer se
ra~una ovako:
Pri skladnom lu~enju inzulina taj je omjer manji od
0,4. Ve}i je kad je lu~enje inzulina neskladno pove}ano,
primjerice zbog inzulinoma, zbog davanja pripravaka
sulfonilureje ili kad se daje inzulin kao lijek. Koncentra-
cija C-peptida koji se otkida pri pretvorbi proinzulina u
inzulin otkriva lu~enje inzulina. Ta se koncentracija po-
ve}ava pri poja~anom lu~enju inzulina a normalna je ili
smanjena kad je hipoglikemija uzrokovana injekcijom in-
zulina.
Pri sumnji na hipoglikemiju primjenjujemo gladova-
nje u tijeku 72 sata; pa ga prekidamo ako se pojave sim-
ptomi hipoglikemije. Za vrijeme gladovanja svakih se 6
sati odre|uju koncentracija glukoze, inzulina i kortizola
u plazmi.
6.5.4. Metode prou~avanja prometa
lipida
U bolesnikovoj krvi odre|ujemo slobodan i esterifici-
ran kolesterol, fosfolipide, triacilglicerole (trigliceride) i
neesterificirane masne kiseline.
Najva`niji su podatci za ukupnu koli~inu kolesterola
i njegova estera.
Na koncentraciju kolesterola u krvi bitno utje~e en-
dokrina ravnote`a. Daljnje korisne podatke daje mjere-
nje koli~ine fosfolipida u serumu jer upozorava na niz
PATOFIZIOLOGIJA 211
 6.5.4.
razli~itih patolo{kih stanja. I frakcije fosfolipida se prou-
~avaju.
Triacilglicerolima se danas pridaje ve}a po-
zornost pa su pobolj{ane metode njihova odre|i-
vanja. Rezultati tih mjerenja pokazuju stupanj
promjena prometa lipida u mnogim bolestima.
Vrlo polarni lipidi (glikolipidi) pojavljuju se u znatni-
joj mjeri u serumu u autoimunosnim bolestima i uz imu-
noreakciju odbacivanja tkiva nakon presa|ivanja organa.
Radi se o globozidima i gangliozidima (neutralni i kiseli
glikolipidi).
U krvi nalazimo niz lipida u kompleksima s proteini-
ma pa su u obilju tih spojeva identificirani lipoproteini
razli~itih gusto}a, molekularnih masa i sastava (tabl. 6-
-4). Tip hiperlipoproteinemije svrstava se, prema Fred-
ricksonovoj klasifikaciji, u jednu od pet osnovnih skupi-
Literatura
1. Krude H i sur. Implications of proopiomelanocortin
(POMC) mutations in humans: The POMC deficien-
cy syndrome. Trends Endocrinol Metabol 2000; 11:
15-22.
2. Eckel RH i sur. The metabolic syndrome. Lancet
2005; 365:1415-28.
3. Soeters PB i sur. Amino acid adequacy in pathop-
hysiological states. J Nutr 2004; 134:S1575-82.
4. Millward DJ i sur. Macronutrient intakes as determi-
nants of dietary protein and amino acids adequacy. J
Nutr 2004; 134: S1588-96.
5. Walrand S i sur. Optimizing protein intake in aging.
Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2005; 8:89-94.
6. Krauss RM i sur. AHA dietary guidelines. Revision
2000: A Statement for healthcare professionals from
the Nutrition committee of the American heart asso-
ciation. Circulation 2000; 102:2284-99.
7. Spiegelman BM i sur. Obesity and the regulation of
energy balance. Cell 2001; 104:531-43.
8. Barsh GS i sur. Genetics of body-weight regulation.
Nature 2000; 404:644-51.
9. Wickelgren I. Obesity: How big a problem. Science
1998; 280:1364-8.
10. Hill JO i sur. Environmental contributions to the
obesity epidemic. Science 1998; 280:1371-4.
11. Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and co-
ronary artery disease. New Engl J Med 2005; 352:
1685-95.
Preporu~ene mre`ne stranice i baze podataka
http://www.Foodstandards.gov.uk/ (podatci o standarnima prehrane u Velikoj Britaniji);
http://www.nal.usda.gov/ (piramida prehrane-preporuke);
http://www.who.int/nut/documents/manage_severe_malnutrition_eng.pdf) (priru~nik SZO o te{kim malnutri-
cijama);
http://www.americanheart.org i http://www.bhf.org.uk/ (ateroskleroza i sr~ane bolesti).
212 PATOFIZIOLOGIJA
6. Poreme}aji metabolizma osnovnih tvari
na, prema elektroforetskoj frakciji lipoproteina koja je
koli~inski pove}ana i prema koncentraciji kolesterola i
triacilglicerola u plazmi (tabl. 6-5). Razlikuju se primar-
ne od sekundarnih hiperlipoproteinemija, a pojedine se
skupine dijele u podskupine. Trebalo bi zapravo govoriti
i o tipovima dislipoproteinemija jer se udio pojedinih li-
poproteina ne mijenja samo na vi{e nego i na ni`e. Ta je
klasifikacija pro{irena tako da se odre|uje koli~ina kole-
sterola u svakoj vrsti lipoproteinskih ~estica pri ~emu je
osobito va`no odrediti koli~inu kolesterola u LDL i HDL
te koli~inu apolipoproteina, napose apo B, CIII, AI i AII.
Sve ovo izravno pridonosi to~nijoj dijagnozi i pouzdani-
jem nadzoru provedena lije~enja. Va`ne su tu i mogu}no-
sti epidemiolo{kih istra`ivanja, npr. pronala`enja osoba s
pove}anim rizikom razvoja koronarne bolesti i zamisljiva
smanjenja u~estalosti te bolesti u op}oj populaciji.
12. Brown MS i sur. A receptor-mediated pathway for
cholesterol homeostasis. Science 1986; 232:34-47.
13. Saltiel AR. New perspectives into the molecular pat-
hogenesis and treatment of type 2 diabetes. Cell
2001; 104:517-29.
14. Sheetz MJ i sur. Molecular understanding of hyper-
glycemia’s adverse effects for diabetic complicati-
ons. JAMA 2002; 288: 2579-87.
15. Low Wang CC i sur. Molecular mechanisms of insu-
lin resistance that impact cardiovascular biology.
Diabetes 2004; 53:2735-40.
16. Greenfield JR i sur. Insulin resistance and obesity.
Clin Dermatol 2004; 22:289-95.
17. Gomis R i sur. Asymptomatic hypoglycaemia: Iden-
tification and impact. Diab Metab Res Rev 2004;
20:S47-9.
18. Hopkins D. Exercise-induced and other daytime hy-
poglycemic events in patients with diabetes: Preven-
tion and treatment. Diab Res Clin Pract 2004; 65:
S35-9.
19. Rall LC i sur. Rheumatoid cachexia: Metabolic ab-
normalities, mechanisms and interventions. Rhema-
tol 2004; 43:1219-23.
20. Mechanick JI i sur. Practical aspects of nutritional
support for wound-healing patients. Am J Surgery
2004; 188:S52-6.
21. Cock TA i sur. Leptin: Cutting the fat off the bone.
Lancet 2003; 362:1572-4.
Poglavlje
7 Poreme}aji prometa
specifi~nih metaboli~kih
tvari
Sadr`aj
7.1. Op}a etiopatogeneza poreme}aja prometa speci-
fi~nih metaboli~kih tvari
(V. Pavlini}-Dimini}) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 214
7.1.1. Mehanizmi koji dovode do manjka specifi~nih
metaboli~kih tvari. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 214
7.1.1.1. Manjak specifi~nih metaboli~kih tvari u hrani 214
7.1.1.2. Poreme}aji funkcije probavnog sustava . . . . . 214
7.1.1.3. Poreme}aji transporta specifi~nih
metaboli~kih tvari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218
7.1.1.4. Poreme}aji iskori{tenja specifi~nih
metaboli~kih tvari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218
7.1.1.5. Pove}an potro{ak specifi~nih metaboli~kih
tvari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 219
7.1.1.6. Pove}an gubitak specifi~nih metaboli~kih
tvari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 219
7.1.2. Razvitak poreme}aja izazvanih manjkom
specifi~nih metaboli~kih tvari . . . . . . . . . . . . . . . 219
7.1.2.1. Negativna ravnote`a. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 219
7.1.2.2. Osiroma{enje tkiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 219
7.1.2.3. Biokemijski poreme}aji . . . . . . . . . . . . . . . . . . 219
7.1.2.4. Funkcijski poreme}aji . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220
7.1.2.5. O{te}enje gra|e organizma . . . . . . . . . . . . . . 220
7.2. Poreme}aji prometa vitamina
(V. Pavlini}-Dimini}) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221
7.2.1. Hipovitaminoze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221
7.2.1.1. Uzroci hipovitaminoza (V. Pavlini}-Dimini}) . . 221
7.2.1.2. Patotiziologija najva`nijih hipovitaminoza . . . 221
7.2.1.2.1. Hipovitaminoza B1 (V. Pavlini}-Dimini}) . . . 221
7.2.1.2.2. Hipovitaminoza B2 (V. Pavlini}-Dimini}) . . . 223
7.2.1.2.3. Hipovitaminoza niacina
(V. Pavlini}-Dimini}) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224
7.2.1.2.4. Hipovitaminoza piridoksina (vitamina B6 ) . . 225
7.2.1.2.5. Hipovitaminoza folne kiseline
(V. Pavlini}-Dimini}) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 226
7.2.1.2.6. Hipovitaminoza B12 (V. Pavlini}-Dimini}) . . . 227
7.2.1.2.7. Manjak vitamina C (V. Pavlini}-Dimini}) . . . 230
7.2.1.2.8. Hipovitaminoza biotina (V. Pavlini}-Dimini}) 230
7.2.1.2.9. Hipovitaminoza pantotenske kiseline . . . . . 231
7.2.1.2.10. Hipovitaminoza A (V. Pavlini}-Dimini}) . . . . 232
7.2.1.2.11. Hipovitaminoza K (V. Pavlini}-Dimini}) . . . . 233
7.2.1.2.12. Hipovitaminoza D (V. Ku{ec) . . . . . . . . . . . . 235
7.2.2. Hipervitaminoze (V. Ku{ec) . . . . . . . . . . . . . . . . . 237
7.2.2.1. Hipervitaminoza D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 237
7.2.2.2. Hipervitaminoza A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 238
7.2.2.3. Toksi~ni u~inci drugih vitamina . . . . . . . . . . . . 238
7.3. Poreme}aji prometa elemenata u tragovima
(B. Mom~ilovi}). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 238
7.3.1. Ovisnost biolo{kih u~inaka elemenata u
tragovima o njihovoj koli~ini . . . . . . . . . . . . . . . . 238
7.3.2. Patofiziolo{ke posljedice poreme}aja prometa
elemenata u tragovima . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 240
7.3.2.1. @eljezo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 240
7.3.2.1.1. Manjak `eljeza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 240
7.3.2.1.2. Vi{ak `eljeza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 242
7.3.2.2. Jod. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 242
7.3.2.3. Ostali elementi koje u organizmu nalazimo
u tragovima . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243
7.4. Poreme}aji metabolizma purinskih i
pirimidinskih baza (Z. Domljan) . . . . . . . . . . . . 243
7.4.1. Purinski metabolizam . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 244
7.4.1.1. Regulacija purinske sinteze . . . . . . . . . . . . . . . 244
7.4.1.2. Katabolizam purina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 244
7.4.1.3. Poreme}aji purinskog metabolizma . . . . . . . . 245
7.4.1.3.1. Patofiziologija hiperuricemije . . . . . . . . . . . . 246
7.4.1.3.2. Klini~ki sindromi povezani s
hiperuricemijom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 246
7.4.2. Pirimidinski metabolizam . . . . . . . . . . . . . . . . . . 247
7.4.2.1. Nasljedna oroti~ka acidurija . . . . . . . . . . . . . . 247
7.4.2.2. Nedostatnost pirimidin-5-nukleotidaze . . . . . . 247
7.4.2.3. Oroti~ka acidurija i orotidinurija uzrokovane
lijekovima . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 248
7.4.2.4. Nedostatak folne kiseline i vitamina B12 . . . . . 248
7.5. Poreme}aji porfirinskog metabolizma
(Z. Kova~) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 248
7.6. Testovi prometa elemenata u tragovima
(A. Stavljeni}-Rukavina). . . . . . . . . . . . . . . . . . . 251
7.6.1. Analiti~ki postupci otkrivanja i mjerenja
sadr`aja elemenata u tragovima. . . . . . . . . . . . . 251
7.6.1.1. Krom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252
7.6.1.2. Kobalt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252
7.6.1.3. Bakar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252
7.6.1.4. Mangan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252
7.6.1.5. @iva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252
7.6.1.6. Molibden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252
7.6.1.7. Nikal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252
7.6.1.8. Selen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252
7.6.1.9. Cink . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252
7.6.1.10. Aluminij . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252
7.6.1.11. Antimon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 253
7.6.1.12. Arsen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 253
7.6.1.13. Brom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 253
7.6.1.14. Cezij. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 253
7.6.2. Testovi prometa vitamina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 253
Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 254
213
 7.1. 7 Poreme}aji prometa specifi~nih metaboli~kih tvari

7.1. Op}a etiopatogeneza 7.1.1. Mehanizmi koji dovode do

poreme}aja prometa
specifi~nih metaboli~kih
tvari
Da bi se optimalno odr`avalo fiziolo{ko i ana-
tomsko jedinstvo organizma, moraju se hranom
unositi i mnoge esencijalne tvari koje se u organi-
zmu ne mogu sintetizirati. Uz minerale, procje-
njuje se da ima 23 esencijalna organska spoja (9
aminokiselina, jedna masna kiselina i 13 vitami-
na, tabl. 7-1). Ti su spojevi prijeko potrebni za
organizam po svojoj kemijskoj gra|i, a ne kao iz-
vori energije. Zbog toga se nazivaju specifi~nim
metaboli~kim tvarima.
Tvari koje slu`e kao energijski izvori svode se
u metabolizmu na zajedni~ke osnovne spojeve
(acetil-CoA, spojevi ciklusa trikarboksilnih kise-
lina, ATP), pa je u slu~aju manjka djelomice mo-
gu}a me|usobna nadoknada. Primjerice, ako ne-
dostaju ugljikohidrati, kao energijski izvori slu`e
masne kiseline i aminokiseline, premda uz razvoj
ketoze i gubitak tjelesne mase. Naprotiv, ako ne-
dostaju specifi~ne metaboli~ke tvari, takva na-
doknada nije mogu}a, jer se specifi~nost jedne
kemijske gra|e ne mo`e zamijeniti drugom.
manjka specifi~nih
metaboli~kih tvari
Mo`emo ih podijeliti u {est skupina: 1) ma-
njak specifi~nih metaboli~kih tvari u hrani, 2)
poreme}aji funkcije probavnog sustava, 3) pore-
me}aji transporta specifi~nih metaboli~kih tvari,
4) poreme}aji njihova iskori{tenja, 5) njihov po-
ve}an potro{ak i 6) pove}an gubitak.
7.1.1.1. Manjak specifi~nih metaboli~kih
tvari u hrani
Posebne okolnosti, kao {to su siroma{tvo, sta-
rost, izdvojenost, dijeta za mr{avljenje, vegetari-
janstvo i nepoznavanje pravilnog sastava i pripre-
me hrane, mogu uvjetovati manjak pojedinih spe-
cifi~nih metaboli~kih tvari u hrani. Uzimaju}i ta-
kvu hranu, ina~e zdrav organizam upada u odre-
|enu pothranjenost, premda je opskrbljen ener-
gijskim izvorima. Pothranjenost zbog nedostatka
odre|enih tvari u hrani naziva se primarnom i
vode}i je oblik pothranjenosti u nerazvijenim
zemljama (tabl. 7-2. i pogl. 6.4.).
7.1.1.2. Poreme}aji funkcije probavnog
sustava

Tablica 7-1. Esencijalne specifi~ne metaboli~ke tvari Nedostatna opskrba organizma pojedinim
specifi~nim metaboli~kim tvarima mo`e nastati
Vitamini Minerali Esencijalne zbog smanjena unosa ili poreme}ene apsorpcije
aminokiseline
ili obojega (v. pogl. 31.).
tiamin (B 1) natrij treonin
Manjak apetita zbog bolesti probavnog susta-
niacin (B 3) kalij valin
va (gastritis, vrijed, zlo}udni tumori) ili bolesti
riboflavin (B 2) kalcij izoleucin drugih organa i organskih sustava (sr~ani zastoj,
piridoksin (B 6) magnezij leucin kroni~no bubre`no zatajenje, zlo}udni tumori)
kobalamin (B 12) klor lizin uvjetuje smanjen unos svih vrsta hrane, a time i
biotin fosfor triptofan specifi~nih metaboli~kih tvari. Razli~ite bolesti
pantotenska kiselina `eljezo metionin probavnog sustava (upale, tumori, fistule, pore-
folna kiselina bakar fenilalanin me}eno lu~enje probavnih sokova i `u~i), kao i
askorbinska kiselina cink histidin poreme}aji krvotoka u probavnom sustavu (kon-
vitamin A krom strikcijski peritonitis) te bolesti limfnih `ila, sma-
vitamin D mangan Esencijalna
njuju apsorpciju specifi~nih metaboli~kih tvari u
masna kiselina crijevima.
vitamin K selen
vitamin E molibden
Poreme}aj apsorpcije minerala i vitamina mo-
`e nastati i bez poreme}aja probavnog sustava.
jod linoleinska kiselina
Primjerice, tiaminaze iz nekih vrsta hrane (svje`a
fluor
riba, sirovo `ivotinjsko tkivo) ili iz crijevnih mi-

214 PATOFIZIOLOGIJA
 7 Poreme}aji prometa specifi~nih metaboli~kih tvari 7.1.1.

kroorganizama razgra|uju tiamin i mogu uzro- nicama ili je pak promijenjen protein nosa~ za
kovati njegov manjak. neki mineral ili vitamin, {to smanjuje njihovu ap-
U nekim nasljednim bolestima promijenjen je sorpciju (tabl. 7-2).
receptor na crijevnim ili `elu~anim epitelnim sta-

Tablica 7-2. ^imbenici koji uvjetuju manjak specifi~nih metaboli~kih tvari

Skupina ^imbenici Mehanizam djelovanja Posljedica

1. Manjak u hrani Hranjenje lju{tenom ri`om Manjak tiamina
Hrana bez mlije~nih pre- Manjak kalcija, sekundarna hiperpara-
ra|evina tireoza, osteoporoza

2. Poreme}aj funkcije Atrofija ‘elu~ane sluznice
probavnih organa
Odstranjenje `eluca
Resekcija ileuma, upala
Sindrom »slijepe« vijuge
Pove}ana kiselost crijevnog
sadr`aja (Zollinger–Ellison)
Smanjena kiselost ‘elu~anog Ote`ano odjeljivanje ‘eljeza iz spoja Smanjena apsorpcija ‘eljeza, sidero-
sadr`aja, resekcija `eluca s bjelan~evinama i nestabilnost ion- penija, anemija
skog ‘eljeza (Fe++)
Resekcija dvanaesnika i
gornjeg dijela jejunuma
Poreme}ena funkcija gu-
{tera~e
Bilijarna opstrukcija
Manjak »unutra{njeg« ~imbenika Manjak vitamina B12, perniciozna ane-
zbog protutijela protiv citoplazme ‘e- mija, neurolo{ki poreme}aji
lu~anih parijetalnih stanica
Manjak »unutra{njeg« ~imbenika Megaloblasti~na anemija, neurolo{ki
poreme}aji
Uklonjeno mjesto apsorpcije vitamina Manjak vitamina B12, megaloblasti~na
B12 anemija, neurolo{ki poreme}aji
Umno`ene bakterije tro{e vitamin B12 Megaloblasti~na anemija, neurolo{ki
za rast poreme}aj
Nizak pH ko~i djelovanje gu{tera~ne Manjak vitamina B12, megaloblasti~na
proteaze pa je smanjena razgradnja anemija, neurolo{ki poreme}aj
bjelan~evine kobalofilina. To smanju-
je osloba|anje vitamina B12 i vezanje
na »unutra{nji« ~imbenik. Nizak pH
smanjuje vezanje kompleksa vitamin
B12 – »unutra{nji« ~imbenik na recep-
tor na crijevnoj epitelnoj stanici (za
vezanje potreban je neutralan pH)
Uklonjeno mjesto apsorpcije `eljeza Manjak ‘eljeza, anemija
Manjak lipaza, smanjena apsorpcija Manjak vitamina topljivih u mastima
masti i vitamina topljivih u mastima Manjak kalcija, osteoporoza; manjak
Neapsorbirane masne kiseline ve`u magnezija, tetanija; manjak natrija i
kalcijeve ione, steatoreja, smanjena kalija
apsorpcija kalcija, magnezija, natrija
i kalija
Manjak ‘u~nih soli u crijevu, smanje- Manjak vitamina topljivih u mastima
na apsorpcija masti i vitamina toplji-
vih u mastima

Sindrom »slijepe« vijuge Umno`ene bakterije dekonjugiraju Manjak vitamina topljivih u mastima
‘u~ne soli koje se lako apsorbiraju i
ne sudjeluju u stvaranju »micela«,
masti se oskudnije apsorbiraju, kao
i vitamini topljivi u mastima
Fistule (spoj izme|u razli~itih Crijevni sadr`aj mimoilazi apsorpcij- Manjak mnogih prehrambenih tvari
dijelova crijeva ili crijeva s sku povr{inu
povr{inom)
Proljevi razli~ite etiologije Gubljenje mnogih prehrambenih Odgovaraju}i manjak, ovisno o
tvari trajanju
Manjak vitamina B12 i folne Crijevne epitelne stanice ne sazrije- Vi{estruka pothranjenost
kiseline vaju pa su funkcijski manje vrijedne,
smanjena apsorpcija mnogih tvari

PATOFIZIOLOGIJA 215
 7.1.1. 7 Poreme}aji prometa specifi~nih metaboli~kih tvari

Tablica 7-2. Nastavak 1.

Skupina ^imbenici Mehanizam djelovanja Posljedica

Poreme}aji apsorpcije zbog Razgradnja tiamina na pirimidinske Manjak tiamina
stranih tvari u crijevu i tiazolske jedinice
Tiaminaze (svje`a riba, sirova
‘ivotinjska tkiva, mikroor-
ganizmi)
Alkohol Smanjena apsorpcija (uz manje uzi- Manjak spomenutih vitamina
manje hranom) tiamina, riboflavina,
piridoksina, vitamina B12 i folne
kiseline
Aluminijev i magnezijev hi- Ve`u fosfat u crijevnom sadr`aju pa Manjak fosfata, smanjenje sinteze
droksid je smanjena apsorpcija 2,3-DPG, ATP, smanjeno osloba|anje
kisika iz oksihemoglobina.
Anioni (karbonati, fosfati, ok- Ve`u ‘eljezo u crijevnom sadr`aju, Osteoporoza, manjak ‘eljeza, anemija
salati), konzervansi hrane smanjuje se apsorpcija
Mineralna ulja Otapaju vitamine topljive u mastima Manjak vitamina topljivih u mastima
i onemogu}uju apsorpciju
Genetski poreme}aji – promi- Smanjena endocitoza vitamina B12 Juvenilna megaloblasti~na anemija
jenjen receptor na crijevnoj
epitelnoj stanici za kompleks
vitamin-B12 – »unutra{nji«
~imbenik
Promijenjen protein nosa~ za Smanjen prijenos folata u krv Megaloblasti~na anemija
folat u crijevnoj epitelnoj
stanici
Poreme}aj funkcije proteina Smanjen prijenos bakra u krv Manjak bakra (Menkessova bolest:
nosa~a? (ili unutarstani~ni po- lomljiva kosa, poreme}aj kosti, du{ev-
reme}aj ?) za bakar u dvanae- na zaostalost)
sniku i jejunumu
Promijenjen protein-nosa~ za Smanjena apsorpcija fosfata Porodi~ni hipofosfatemi~ni rahitis
anorganski fosfat u sluznici
jejunuma

3. Poreme}aj trans- Nefroti~ki sindrom Gubitak bjelan~evina (albumin, trans- Manjak ‘eljeza, anemija, manjak enzi-
porta specifi~nih ferin, bjelan~evina za vezanje aktiv- ma za koje je potrebno ‘eljezo
metaboli~kih tvari nog oblika vitamina D) kroz bubreg Manjak cinka, kalcija i vitamina D (po-
Smanjeno vezanje kalcija, cinka, ‘e- reme}ena sinteza kovinoenzima, me-
ljeza i aktivnog oblika vitamina D tabolizam kalcija)
¢1,25(OH) 2D 3£
Te{ka kroni~na o{te}enja je- Smanjena sinteza bjelan~evina pre- Manjak vitamina A
tre (ciroza, agresivni hepatitis) nosilaca za aktivni oblik vitamina A No}no sljepilo
(retinol), smanjen prijenos iz jetre
Manjak cinka u kroni~nih alko- Smanjena sinteza bjelan~evina pre- Manjak vitamina A
holi~ara nosilaca za aktivni oblik vitamina A No}no sljepilo
(retinol), smanjen prijenos iz jetre

Genetski poreme}aj sinteze Smanjen prijenos ‘eljeza do ciljnih Hipokromna anemija

transferina stanica

4. Poreme}aj upo- Poreme}ena aktivacija – o{te- Smanjena sinteza tiamin-difosfata. Odgovaraju}i manjak vitamina
trebe specifi~nih }ena jetra Smanjena C-25 hidroksilacija vi-
metaboli~kih tvari tamina D
Poreme}ena aktivacija – bu- Smanjena C-1 hidroksilacija vitamina Sekundarna hiperparatireoza, bu-
bre`ne bolesti D bre`na osteodistrofija
Poreme}aj molekularnog me- Genetski poreme}aj (neobja{njen) Funkcijski manjak kobalamina, sma-
hanizma aktivacije sinteze metil-kobalamina. Poreme}aj njena aktivnost homocistein-metionin
jetrenog enzima 25-kalciferolhidroksi- metil-transferaze, nakupljanje homo-
laze uvjetuje smanjenu aktivaciju cisteina i 5-metil-THF. Manjak aktivnog
vitamina D (hipokalcijemija, rahitis)

216 PATOFIZIOLOGIJA
 7 Poreme}aji prometa specifi~nih metaboli~kih tvari 7.1.1.

Tablica 7-2. Nastavak 2.

Skupina ^imbenici Mehanizam djelovanja Posljedica

Poreme}en ulazak u stanicu Smanjena endocitoza kompleksa Manjak ‘eljeza u stanici, smanjena
transferin–Fe. Smanjena endocitoza sinteza hemoglobina drugih hemo-
kompleksa transkobalamin II – ko- proteina
balamin Manjak koenzima kobalamina, pore-
me}eno iskori{tenje folata, poreme-
}eno sazrijevanje stanica
Manjak apoenzima Manjak apoenzima piruvat-dehidro- Funkcijski manjak tiamina, lakti~na
genaze smanjuje iskori{tenost ti- acidoza
amin-difosfata. Poreme}aj apoenzi- Manjak g-amino-masla~ne kiseline,
ma glutamin-dekarboksilaze smanju- koja je fiziolo{ki inhibitor ‘iv~ane ak-
je afinitet za koenzim piridoksalfosfat tivnosti u mozgu
Smanjena aktivnost druge Manjak metil-kobalamina, poreme- Funkcijski manjak folata
tvari }ena demetilacija 5-metil-THF, ma-
njak THF
Strane tvari u organizmu:
Hidrazin S piridoksal-fosfatom stvara hidrazo- Funkcijski manjak piridoksina
ne, koji ko~e piridoksal-kinazu, pa se
ne stvara piridoksal-fosfat
Metotreksat Citostatik metotreksat ko~i enzim di- Funkcijski manjak piridoksina
hidrofolat-reduktazu, pa se dihidrofo-
lat ne reducira u tetrahidrofolat, {to
pridonosi razvoju manjka folata,
premda je koncentracija folata u tkivi-
ma uredna
Alkohol Remeti prjelazak piridoksina u piri- Funkcijski manjak piridoksina
doksal-fosfat. Metabolit alkohola, ace-
taldehid, uvjetuje odvajanje
piridoksal-fosfata od apoenzima i ti-
me razgradnju koenzima na sastavne
jedinice (pirimidin i tiazol)
Oralni kontraceptivi Smanjena uporaba folata, riboflavina, Funkcijski manjak odgovaraju}ih tvari
piridoksina, askorbinske kiseline, ba-
kra (mo`da zbog poreme}aja funkcije
jetre?)
5. Pove}an potro{ak Poja~an energijski metaboli- Pove}ana aktivnost piruvat-karboksi- Manjak vitamina zbog neprimjerene
specifi~nih metabo- zam (fizi~ka aktivnost i dr.) laze (koenzim tiamin-difosfat), pove- nadoknade
li~kih tvari }an potro{ak tiamina
Poja~an metabolizam bje- Pove}ana aktivnost aminotransferaza Manjak piridoksina zbog nedostatne
lan~evina (koenzim piridoksal-fosfat), pove}an nadoknade
potro{ak piridoksina
Antikonvulzivi Indukcija polisupstratnih monooksi- Manjak vitamina D
genaza, razgradnja vitamina D
6. Pove}an gubitak Probavni sustav:
specifi~nih metabo-
li~kih tvari
Povra}anje i nazogastri~na Gubitak NaCl (uz vodu) Manjak odgovaraju}ih tvari
sonda Acidobazi~ni poreme}aj
Proljevi Gubitak Na, K, Ca, P, Mg, vitamina Manjak Na, Cl (K sekundarno)
(tiamin) Acidobazi~ni poreme}aj
Poreme}ena apsorpcija klori- Kloridi se ne apsorbiraju, ve} ostaju Manjak klorida, Na, K, obiteljska
da u ileumu i kolonu (genetski u stolici, stolice su zbog toga obilne, kloridoreja
poreme}aj) vodenaste
Steatoreja Neapsorbirane masne kiseline ve`u Manjak kalcija, sekundarna hiperpara-
kalcij u sapune, pa se on ne apsor- tireoza
bira. Vitamini topljivi u mastima gu- Manjak vitamina topljivih u mastima
be se stolicom

PATOFIZIOLOGIJA 217
 7.1.1. 7 Poreme}aji prometa specifi~nih metaboli~kih tvari

Tablica 7-2. Nastavak 3.

Skupina ^imbenici Mehanizam djelovanja Posljedica

Bubrezi:
Promijenjeni bubrezi Smanjena sposobnost apsorpcije Manjak odgovaraju}ih tvari
iz tubularne teku}ine (Na, Cl, P, Ca,
Mg)
Drugi ~imbenici koji djeluju na
bubreg:
Acidemija Smanjena tubularna reapsorpcija Koncentracija kalcija u serumu mo`e
kalcija poja~ava kalciuriju biti normalna zbog ve}e apsorpcije iz
kosti, no smanjuje se ukupna koli~ina
kalcija
Hiperparatireoza Pove}anje kalciurije i magneziurije Smanjenje koli~ine ukupnog kalcija u
organizmu, manjak magnezija
Pove}anje lu~enja kalcitonina Pove}anje magneziurije Manjak magnezija
Genetski poreme}aj reapsor- Smanjena reapsorpcija triptofana Hartnupova bolest.
pcije triptofana iz tubula koji je prete~a nikotinamida iz tubula Manjak nikotinamida kad je nedosta-
smanjuje koli~inu triptofana u tkivima tan unos tog vitamina
Lijekovi:
Diuretici proksimalnog tubula Smanjena reapsorpcija kalcija, ma- Manjak odgovaraju}ih minerala
i Henleove petlje gnezija, cinka, fosfora i natrija. Ti-
amin. Pove}ana sekrecija kalija
Digitalis Pove}ana kalciurija i magneziurija Manjak Ca i Mg
Acetilsalicilna kiselina Pove}ana sekrecija askorbinske ki- Manjak askorbinske kiseline
-seline bubrezima
Gubitak tjelesnih teku}ina:
Krvarenje Gubitak ‘eljeza (Hb), elektrolita, Sideropenija, manjak drugih tvari
vitamina
Opekline i ve}e ozljede tkiva Gubitak plazme ili seruma s elektro- Odgovaraju}i manjak
litima i vitaminima (askorbinska ki-
selina)
Ostalo:
Hemodijaliza Gubitak Ca i tiamina Manjak Ca i tiamina
Poja~ano znojenje Gubitak Mg, Na, Cl Manjak Mg, Na i Cl

7.1.1.3. Poreme}aji transporta specifi~nih koje prenose te kovine (ceruloplazmin i metalo-

metaboli~kih tvari tionein).

Nakon apsorpcije ili aktivacije neki se minera-

li i vitamini ve`u za bjelan~evine i tako prenose
do tkiva. Uzroci manjka tih bjelan~evina-nosa~a
mogu biti genski poreme}aji sinteze ili gubitak iz
organizma. Pri nefroti~kom sindromu (v. pogl.
30.2.1.3.) kroz bubreg se gubi velika koli~ina
bjelan~evina razli~ite molekularne mase, me|u
kojima su i bjelan~evine prenosioci razli~itih tva-
ri. Gubitak transferina koji prenosi `eljezo mo`e
uzrokovati anemiju koja je otporna na lije~enje
`eljezom. Gubitak bjelan~evine koja prenosi vita-
min D dovodi do manjka tog vitamina. Manjak
bakra i cinka nastaje zbog gubitka bjelan~evina
7.1.1.4. Poreme}aji iskori{tenja specifi~nih
metaboli~kih tvari
Specifi~ne metaboli~ke tvari mogu se iskori-
stiti kad je mogu}a njihova aktivacija, prijenos do
ciljne stanice i ulazak u nju, te kad je uredan mo-
lekularni mehanizam djelovanja.
Vitamini se aktiviraju u jetri, bubrezima i dru-
gim stanicama pa }e o{te}enje tih tkiva, odnosno
molekularni poreme}aji aktivacije uzrokovati
manjak vitamina. Primjerice, u bubre`noj insufi-
cijenciji smanjena je C-1 hidroksilacija vitamina

218 PATOFIZIOLOGIJA
 7 Poreme}aji prometa specifi~nih metaboli~kih tvari
D pa se, unato~ dostatnom unosu i izlaganju sun-
~evu svjetlu, razvija stanje manjka vitamina (se-
kundarna hiperparatireoza i bubre`na osteodi-
strofija, v. pogl. 30.4.2.4.).
Tu|e tvari (ksenobiotici) u organizmu mogu
reagirati sa specifi~nim metaboli~kim tvarima i
mijenjati njihovu djelotvornost. Primjerice, hidra-
zini remete aktivaciju piridoksina. To je va`no
znati jer tuberkulostatik izoniazid tako mo`e iza-
zvati hipovitaminozu vitamina B6 (v. odjeljak
1.2.4.). Kontraceptivi smanjuju iskori{tenje fola-
ta, riboflavina, piridoksina, askorbinske kiseline
i bakra, vjerojatno zbog poreme}aja jetrene funk-
cije.
7.1.1.5. Pove}an potro{ak specifi~nih
metaboli~kih tvari
Koenzimi stupaju u kemijsku reakciju u ste-
hiometrijskom odnosu sa supstratom, prenose
neku skupinu, ion ili elektron, pa se u toj reakciji
i tro{e. Zbog toga }e i potreba za vitaminom ovi-
siti o intenzitetu reakcije u kojoj sudjeluje odgo-
varaju}i koenzim. Tako je prigodom intenzivne
izgradnje tkiva i stanica (rast, trudno}a, opora-
vak od te{ke pothranjenosti, ubrzana eritropoe-
za, nova tkiva), pove}an potro{ak mnogih speci-
fi~nih metaboli~kih tvari.
U stanjima poja~anog energijskog metaboliz-
ma (fizi~ka aktivnost, vru}ica, hipertireoza, lije-
~enje ketoacidoze), pove}ana je aktivnost piru-
vat-dekarboksilaze (dehidrogenaze) (prjelazak
piruvata u acetil-CoA); time je pak pove}ana po-
tro{nja i potreba za tiaminom budu}i da je tia-
min-difosfat koenzim enzima piruvat-dehidroge-
naze. U poja~anom metabolizmu bjelan~evina
pove}an je potro{ak piridoksal-fosfata, koenzi-
ma transaminaza.
7.1.1.6. Pove}an gubitak specifi~nih
metaboli~kih tvari
Specifi~ne metaboli~ke tvari mogu se poja~a-
no gubiti kroz probavni sustav, bubreg i znojem
({to je normalan put njihova izlu~ivanja), no mo-
gu se gubiti i izla`enjem tjelesnih teku}ina iz or-
ganizma (krvarenje, eksudati). U tom smislu dje-
luju povra}anje, primjena nazogastri~ne sonde,
proljevi i steatoreja, promijenjeni bubrezi, lijeko-
vi, hemodijaliza, krvarenje, opekline i opse`ne
ozljede tkiva.
7.1.1.
7.1.2. Razvitak poreme}aja izazvanih
manjkom specifi~nih
metaboli~kih tvari
Patogeneza stanja izazvanih manjkom specifi-
~nih metaboli~kih tvari razvija se kroz pet neo-
{tro ograni~enih faza koje su odraz te`ine manjka
te tvari (tabl. 7-3).
7.1.2.1. Negativna ravnote`a
Patogeneza poreme}aja zbog manjka bilo koje
specifi~ne metaboli~ke tvari po~inje negativnom
ravnote`om, odnosno neskladom izme|u opskr-
be i potro{nje te tvari, bilo da se radi o premaloj
opskrbi ili o prevelikoj potro{nji (tabl. 7-2). Ne-
gativna ravnote`a s vremenom se pogor{ava i uz-
rokuje daljnji razvoj poreme}aja, tj. uvjet je za
razvoj patolo{kog stanja zbog manjka specifi~ne
metaboli~ke tvari.
7.1.2.2. Osiroma{enje tkiva
Budu}i da metaboli~ki procesi neprekidno te-
ku, stalno se tro{e i odgovaraju}e specifi~ne me-
taboli~ke tvari, pa }e se zbog nesklada opskrbe i
potro{nje (negativne ravnote`e) najprije tro{iti
pri~uve tih tvari u tkivima. Pri~uve nekih tvari
mogu biti dostatne i za nekoliko godina (vitamini
B12, A, D, kalcij), a drugih ima tek za nekoliko
tjedana ili mjeseci (tiamin, piridoksin, askorbin-
ska kiselina, folna kiselina, vitamin K i `eljezo).
7.1.2.3. Biokemijski poreme}aji
Nakon iscrpljenja pri~uva neke specifi~ne me-
taboli~ke tvari nastupa pravi manjak za organi-
zam, jer se koli~ina te tvari smanjuje ispod fizio-
lo{ke granice. Zbog toga se remete odgovaraju}i
biokemijski procesi. Primjerice, manjak `eljeza
ograni~ava sintezu hemoglobina i drugih spojeva
s ugra|enim `eljezom (primjerice citokromi);
manjak tiamina ograni~ava oksidativnu dekarbo-
ksilaciju piruvata i a-ketoglutarne kiseline (u
energijskom metabolizmu); manjak askorbinske
kiseline smanjuje sintezu kolagena zbog ograni-
~ene hidroksilacije peptidilnih ostataka (prolil,
lizil) prokolagena, te ograni~ava reduciraju}e
djelovanje u razli~itim procesima; manjak koen-
zima vitamina B12 u ciljnim stanicama remeti
PATOFIZIOLOGIJA 219
 7.1.2. 7 Poreme}aji prometa specifi~nih metaboli~kih tvari

Tablica 7-3. Faze metaboli~kih poreme}aja zbog manjka specifi~nih metaboli~kih tvari

Faza razvoja metaboli~kog Poreme}aj pri manjku specifi~ne metaboli~ke tvari

poreme}aja
@eljezo Tiamin Askorbinska kiselina

1. Negativna ravnote`a – – –

2. Osiroma{enje tkiva Osloba|a se ‘eljezo iz feritina i Pra`njenje pri~uva u jetri, srcu, Smanjuje se koncentracija askor-
hemosiderina jetre, slezene, mi{i}ima i bubregu binske kiseline u plazmi i u svim
ko{tane sr`i i mi{i}a stanicama
3. Biokemijski poreme}aji Smanjena sinteza hemoglobina i Smanjenje aktivnosti dehidro- Ograni~ena hidroksilacija peptidil-
enzima koji sadr`avaju `eljezo genaza (ograni~ena oksidativ- nih ostataka prokolagena (vezivo,
na dekarboksilacija piruvata i hrskavica, kost, dentin).
a-ketoglutarne kiseline) i zbog Ograni~ena redukcija Fe+++ u cri-
toga slabljenje metabolizma jevu i u feritinu. Smanjena za{tita
tetrahidrofolata od oksidanata
4. Funkcijski poreme}aj Smanjen kapacitet vezanja i pri- Jaka vazodilatacija, pove}anje Ograni~ena apsorpcija ‘eljeza iz
jenosa kisika u tkiva, vazodilata- udarnog volumena, frekvencije crijeva i osloba|anje ‘eljeza iz fe-
cija, pove}anje minutnog volu- rada srca i brzine cirkulacije. ritina. Smanjena koli~ina tetrahi-
mena i brzine cirkulacije Slabljenje dubokih tetivnih re- drofolata
fleksa, osjetna neuropatija
5. O{te}enje gra|e Mikrocitna anemija, o{te}enje Hipertrofija miokarda, kongestiv- Lomljivost kapilara, krvarenja,
organizma miokarda no zatajenje srca. Reverzibilna i promjene zubi, desni, kostiju i
ireverzibilna o{te}enja sredi- zglobova.
{njega i perifernog ‘iv~anog Anemija
sustava

sintezu metionina, regeneraciju tetrahidrofolata, zbog manjka tiamina o~ituje se slabljenjem

sintezu pirimidina, purina, (i time DNA), kao i
metabolizam propionata do sukcinil-CoA. Po-
sljedi~no se remeti niz biokemijskih procesa.
7.1.2.4. Funkcijski poreme}aji
Biokemijski poreme}aji zbog nedostatka spe-
cifi~nih metaboli~kih tvari remete odgovaraju}e
funkcije. Primjerice, uznapredovalo smanjenje
koli~ine tiamina u organizmu remeti funkciju
kardiovaskularnog i `iv~anog sustava. Izrazita
periferna vazodilatacija u tom stanju neposredna
je posljedica hipoenergoze u tkivima zbog sma-
njenja aktivnosti enzimskog sustava oksidativne
dekarboksilacije (piruvat-dehidrogenaza) ili zbog
(jo{ ne posve patogenetski obja{njenog) smanje-
nja vazomotori~kog tonusa. Zbog velikog sma-
njenja perifernog vaskularnog otpora pove}avaju
se sr~ani udarni volumen i frekvencija. Miokard,
koji je tako|er u hipoenergozi, postupno popu-
{ta pa se razvije zatajenje srca uz veliki minutni
volumen. Te poreme}aje mo`emo smatrati funk-
cijskim jer je oporavak nakon davanja tiamina vr-
lo brz (12 do 48 sati). Neurolo{ki poreme}aj
dubokih tetivnih refleksa, slabljenjem mi{i}a i os-
jetnom neuropatijom.
7.1.2.5. O{te}enje gra|e organizma
Ta se faza u patogenezi poreme}aja zbog
manjka specifi~ne metaboli~ke tvari mo`e odije-
liti od faze funkcijskog poreme}aja samo prema
kvantitativnim razlikama u o{te}enju gra|e sta-
nice i tkiva. Primjer promjene stani~ne gra|e na-
lazimo pri manjku `eljeza, piridoksina, kobala-
mina, folata i kobalta. Manjak `eljeza u toj fazi
uzrokuje stvaranje malih eritrocita siroma{nih
hemoglobinom (mikrocitna anemija). Manjak
piridoksina remeti sintezu porfirina, a time i he-
moglobina, pa tako|er nastaju manji eritrociti
(mikrocitna anemija). Manjak folata i kobalami-
na remeti sintezu DNA, pa je usporeno sazrije-
vanje i dioba stanica i nastaju velike stanice (me-
galoblasti i makrociti). Tim poreme}ajem najvi-
{e su pogo|ene stanice koje se brzo dijele (stani-
ce hematopoeze, epitel probavnog sustava) pa
se razvijaju megaloblasti~na anemija i megalob-
lasti~ni epitel probavnog sustava.

220 PATOFIZIOLOGIJA
 7 Poreme}aji prometa specifi~nih metaboli~kih tvari
7.2. Poreme}aji prometa
vitamina
Vitamini uglavnom djeluju kao koenzimi raz-
li~itih enzimskih sustava, a vitamin D smatra se i
prohormonom. Vitamini kao koenzimi slu`e kao
davatelji ili primatelji kemijskih skupina, iona ili
elektrona, a u kemijske se reakcije uklju~uju u
stehiometrijskom odnosu sa supstratom, pa se
smatraju i kosupstratima (tabl. 7-4). Oni se zbog
toga kemijski mijenjaju i tro{e pa je tkiva potreb-
no stalno opskrbljivati vitaminima (tabl. 7-5).
7.2.1. Hipovitaminoze
7.2.1.1. Uzroci hipovitaminoza
Poreme}aji uvjetovani manjkom vitamina ~e-
{}i su nego {to se klini~ki prepoznaju, jer su hipo-
vitaminoze rje|e samosvojne, a ~e{}e su dio sin-
droma manjka vi{e hranjivih tvari ili se pojavljuju
uz neku drugu bolest.
Op}enito, uzroci su hipovitaminoza manjak u
hrani, poreme}aji funkcije probavnog sustava,
poreme}aji transporta i iskori{tenja te pove}an
gubitak. S obzirom na crijevnu apsorpciju vitami-
na, koja ovisi o njihovoj topljivosti, va`no je raz-
likovati vitamine topljive u vodi i vitamine toplji-
ve u mastima (tabl. 7-4).
7.2.1.2. Patofiziologija najva`nijih
hipovitaminoza
7.2.1.2.1. Hipovitaminoza B1
Tiamin ili vitamin B1 sastavljen je od pirimidinskog i
tiazolskog prstena (sl. 7-1), a sintetiziraju ga mikroorga-
nizmi i biljke. U velikoj koncentraciji ima ga u vanjskim
slojevima `ita, grahu, gra{ku, kvascu i u `ivotinjskom
tkivu. S mekinjama se odstranjuje nakon mljevenja `ita.
Termolabilan je i nestabilan u lu`natoj otopini. Tiamina-
ze iz sirovih ribljih iznutrica i mesa hidroliziraju tiamin.
Apsorbira se aktivno u gornjem dijelu tankog crijeva. Pri-
~uve u organizmu iznose oko 30 mg i sastoje se od tiami-
na, tiamin-monofosfata, tiamin-difosfata (pirofosfata) i
tiamin-trifosfata. Oko 80% ima ga u obliku tiamin-di-
fosfata koji je i biokemijski djelotvoran, a sintetizira se u
jetri iz tiamina i ATP-a uz enzim pirofosfat-kinazu. Tia-
min-difosfat ve}im se dijelom nalazi u mi{i}ima, a ostalo,
uz druge oblike tiamina, u srcu, jetri, bubregu i u mozgu.
Izlu~uje se bubrezima kao tiamin ili u obliku pirimidin-
skih i tiazolskih jedinica. Ako je poreme}en unos, brzo se
pojavljuje manjak vitamina.
7.2.
Tiamin-difosfat djeluje kao koenzim u enzimskom su-
stavu za oksidativnu dekarboksilaciju u energijskom me-
tabolizmu i u enzimu transketolazi, koji je va`an za sinte-
zu pentoza nukleinskih kiselina.
Zbog svoga specifi~nog udjela u energijskom metabo-
lizmu dnevna potreba za tiaminom ovisi o vrsti i koli~ini
hrane i o tjelesnoj aktivnosti. Hrana bogata ugljikohidra-
tima i fizi~ka aktivnost pove}avaju potrebu, a masti je i
bjelan~evine smanjuju. Dnevna potreba iznosi oko 0,12
mg/100 kJ hrane.
Unato~ pogodovnim ~imbenicima za razvoj manjka
tiamina, tek mali broj kroni~nih alkoholi~ara oboli od
vidljive hipovitaminoze. Ta se pojava tuma~i udru`enim
djelovanjem genskih i prehrambenih ~imbenika. Naime,
u alkoholi~ara s vidljivom hipovitaminozom tiamina u-
jedno je smanjen afinitet transketolaze za tiamin. Taj je
poreme}aj vjerojatno uvjetovan genski, ali ne o~ituje se
dok u hrani ima dosta tiamina.
Manjak tiamina nastaje zbog nepotpune pre-
hrane. U naprednijim zemljama povezan je s kro-
ni~nim alkoholizmom: alkoholi~ari dio energij-
skih potreba pokrivaju uzimanjem etanola pa je-
du manje hrane koja je i po sastavu ~esto oskud-
na. Osim toga, etanol ometa apsorpciju tiamina.
Poreme}aji u organizmu zbog manjka tiamina
posljedica su poreme}ena energijskog metaboliz-
ma. Time su najvi{e pogo|ena tkiva koja se kori-
ste ugljikohidratima kao izvorom energije (mi{i}i
i `iv~ani sustav). Metabolizam miokarda nije to-
liko pogo|en jer se prete`no slu`i masnim kiseli-
nama. Metaboli~ki poreme}aj (hipoenergoza, v.
pogl. 5.3.2.3.) u perifernim tkivima uzrokuje ja-
ku vazodilataciju za koju se pretpostavlja da je
mo`da posljedica i smanjenja vazomotori~kog
tonusa. Zbog vazodilatacije pove}avaju se sr~ani
udarni volumen i frekvencija, a to pak optere}uje
miokard koji hipertrofira i napokon zatajuje. Na-
stupa dispneja i oteklina nogu koje su tople i dob-
ro prokrvljene. Taj se kardiovaskularni poreme-
}aj naziva »vla`ni beri-beri«.
Poreme}aj `iv~anog sustava o~ituje se kao pe-
riferna neuropatija (»suhi beri-beri«), Wernicke-
ova encefalopatija i Korsakoffljeva psihoza. Za
perifernu neuropatiju svojstveno je simetri~no
smanjenje osjetnih, motori~kih i refleksnih funk-
cija donjih dijelova udova. @iv~ana su vlakna de-
generirana i demijelinizirana. Poreme}ena funk-
cija simpatikusa uzrokuje ortostati~ku hipotenzi-
ju sa sinkopama.
Wernickeova encefalopatija obuhva}a pore-
me}aj funkcije o~nih mi{i}a s nistagmusom i pa-
rezom, ataksiju te stanje smetenosti. Patohistolo-
PATOFIZIOLOGIJA 221
 7.2.1. 7 Poreme}aji prometa specifi~nih metaboli~kih tvari

Tablica 7-4. Djelovanje vitamina

Vitamin Aktivni oblik Djelovanje

A. Vitamini topljivi u vodi

Niacin NAD i NADP Prijenos H+ u glukolizi, aerobnoj oksidaciji, oksidaciji masnih kiselina i
alkohola, biosintezi pirimidina, aminokiselina i steroida.
Tiamin Tiamin-difosfat Cijepanje C-C sveza i prijenos aldehidne skupine na koenzim A (koen-
zim dehidrogenaza i transketolaza). Oksidativna dekarboksilacija piru-
vata, a-keto-glutarata i ketoanaloga leucina, izoleucina i valina,
transketolazna reakcija pentoza-monofosfatnog puta.
Riboflavin FMN (flavin-mononukleotid) i Prijenos elektrona (koenzim flavoproteina). Produkcija energije u Kreb-
FAD (flavin-adenin-dinukleotid) sovu ciklusu, oksidativnoj fosforilaciji, b-oksidaciji masnih kiselina, oksi-
dativnoj dezaminaciji aminokiselina i redukciji O 2 u vodikov peroksid.
Piridoksin Piridoksal-fosfat Koenzim transaminaza, dekarboksilaza, racemaza, dehidraza, hidroksi-
laza, sintetaza, aminooksidaza i desulfhidraza. Metabolizam bjelan~evi-
na, ugljikohidrata i masti.
Kobalamin Metilkobalamin Prijenos metilne skupine (koenzim homocistein-metionin-metiltransfe-
raze).
Remetilacija homocisteina u metionin, osiguranje metilnih skupina za
endogenu sintezu kolina, kreatina i karnitina, nukleotida, katekolamina,
obnavljanje tetrahidrofolata iz N-metil-tetrahidrofolata.
5-dezoksiadenozil-kobalamin Prijenos vodika i izomerizacija metilmalonil CoA u sukcinil CoA u meta-
bolizmu masti i ugljikohidrata.
Folna kiselina Tetrahidrofolat Akceptor i donator jedinica s jednim C-atomom (metil-, formil-, metenil-,
metilen-). U remetilaciji homocisteina u metionin, pretvorbi serina u gli-
cin, sintezi pirimidina (timidina) i purina te pretvorbi histidina u gluta-
minsku kiselinu.
Biotin Biotin Prijenos CO 2 (koenzim karboksilaza). U biosintezi masnih kiselina, raz-
gradnji leucina i izoleucina, oksidaciji masnih kiselina, pretvorbi piruva-
ta u oksalacetat.
Vitamin C Askorbinska kiselina + dehidro- Prijeko potreban u mnogim oksidacijsko-redukcijskim procesima (hidro-
askorbinska kiselina ksilacija prolina, odr`avanje ‘eljeza u fero-obliku u crijevu {to olak{ava
(u ravnote`i) apsorpciju i dr.).
Pantotenska kiselina pantetein Sastavni je dio koenzima A koji prenosi acetilnu skupinu. Vitamin nema
aktivnu skupinu, ve} povezuje aktivnu tiolnu skupinu s adenozinom.
CoA je prijeko potreban za stvaranje acilnih estera u katabolizmu lipida,
ugljikohidrata i ketogenih aminokiselina.

B. Vitamini topljivi u mastima

Vltamin A Retinol, retinal, retinoi~na Retinol i retinal sudjeluju u stvaranju vidnog pigmenta. Sva tri oblika su-
kiselina djeluju u rastu i u reprodukciji.
Vitamin K Fitonadion K 1 Karboksilacija glutaminskih ostataka ~inilaca zgru{avanja II, VII, IX i X i
Menakinon K 2 drugih bjelan~evina, a to pove}ava sposobnost vezanja Ca++.
Vitamin D 1,25(OH) 2D 3 Djeluje u jezgri crijevne epitelne stanice induciraju}i sintezu bjelan~evi-
ne koja ve`e Ca++.
Vitamin E a-tokoferol (nije poznato djeluje li [titi od oksidiraju}eg djelovanja peroksida (masne kiseline, vitamin A i
kao koenzim) dr.).

{ki, nalaze se promjene u talamusu, hipotalamu-
su i u malom mozgu.
Poreme}aji zbog manjka tiamina reverzibilni
su, osim du{evnih promjena u ve}ine bolesnika s
Korsakoffljevom psihozom. Popravljanje kardio-
vaskularnih promjena nastupa unutar 12 do 48
sati nakon po~etka lije~enja tiaminom. Kad je
miokard te`e poreme}en, brz nastup vazokon-
strikcije mo`e zbog tla~nog optere}enja pogor{a-
ti stanje. Neuropatija i Wernickeova encefalopa-
tija postupno nestaju unutar 14 dana, a du{evne
promjene pri Korsakoffljevoj psihozi nestaju u

222 PATOFIZIOLOGIJA
 7 Poreme}aji prometa specifi~nih metaboli~kih tvari 7.2.1.

Tablica 7-5. Potreban dnevni unos vitamina

Tiamin Riboflavlin Niacin Piridoksin Pantotenska Biotin B 12 Folna C A D K E

kiselina kiselina
mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg

1–1,5 1,2–1,7 13–18 1,8–2,2 4–7 100–200 3,0 400 60 800–1.200 5–10 7–40 8–10

Potreban dnevni unos minerala

Ca P Mg Fe Zn J Cu Cr Se Mn F Na K Cl
mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg
800– 800– 300–400 10–18 15 150 2,0–3,0 0,05–0,2 0,05–0,2 2,5–5,0 1,5–4 1.100– 1.800– 1.700–
1.200 1.200 3.300 5.600 5.100

samo 20% bolesnika, {to upu}uje na nepopravlji-
va o{te}enja stra`njih medijalnih talami~kih jez-
gara.
7.2.1.2.2. Hipovitaminoza B 2
Riboflavin ili vitamin B2 sastoji se od prstena izoalo-
ksazina i D-riboze (sl. 7-2). Obilno je zastupljen u mlije-
~nim proizvodima, mesu, jajima, lisnatom povr}u, kva-
scu i u p{eni~nim klicama. Apsorbira se u gornjem dijelu
tankog crijeva s pomo}u posebnog transportnog sustava.
U plazmi kru`i slobodan, a u tkivima se nalazi u maloj
koncentraciji.
U citoplazmi razli~itih tkiva, prije svega u tankocri-
jevnom epitelu, jetri, srcu i u bubrezima, riboflavin se, uz
enzim flavokinazu i ATP, fosforilira u koenzim flavin-
-mononukleotid (FMN). FMN mo`e prije}i u koenzim
flavin-adenin-dinukleotid (FAD) uz enzim FAD-sinteta-
zu i ATP (sl. 7-2). Hormoni {titnja~e poti~u sintezu koen-
zima. Zbog svojstva prijenosa elektrona FMN i FAD
djeluju kao koenzimi ili prosteti~ke skupine flavoprotei-
na u oksido-redukcijskim metaboli~kim procesima Kreb-
sova ciklusa, b-oksidaciji masnih kiselina, oksidativnoj
fosforilaciji, katabolizmu purina, oksidativnoj dezamina-
ciji aminokiselina te u stvaranju peroksida. Riboflavin je,
dakle, uklju~en u metabolizam ugljikohidrata, masti, bje-
lan~evina i nukleinskih kiselina.
Dnevna je potreba za riboflavinom 0,14 mg/1.000 kJ
hrane, no unos ne smije biti manji od 1,2 mg bez obzira
na energijsku vrijednost hrane. Iz organizma se izlu~uje
bubrezima kao riboflavin. Budu}i da se ne stvaraju znat-
ne tjelesne pri~uve, izlu~ivanje ovisi o unosu u organi-
zam. Normalno se izlu~uje vi{e od 120 mg na dan.
Kad je, zbog vrlo ograni~enih pri~uva, po-
reme}ena opskrba tkiva riboflavinom, brzo na-
stupa hipovitaminoza. Zbog manjka koenzima
FMN i FAD smanjuje se oksido-redukcijska dje-
lotvornost enzimskog sustava pa se remete odgo-
varaju}i metaboli~ki procesi. U ljudi se o~ituju
ko`ne promjene (dermatitis), promjene sluznica
(jezik, usnice i usni kutevi), normokromna ane-
mija, neuropatija i promjene na ro`nici. Smanje-
no je izlu~ivanje riboflavina mokra}om (manje
od 50 mg/dan) i djelotvornost glutation-redukta-
ze u eritrocitima.
Sve promjene brzo se gube nakon uno{enja ri-
boflavina u organizam.

Slika 7-1. Gradba tiamina. Zvjezdica ozna~ava polo`aj aktivnog sredi{ta.

PATOFIZIOLOGIJA 223
 7.2.1. 7 Poreme}aji prometa specifi~nih metaboli~kih tvari
Slika 7-2. Gra|a riboflavina i koenzima FMN i FAD. U FAD nema vodika ozna~enog zagradom.
7.2.1.2.3. Hipovitaminoza niacina
Niacin je zajedni~ki naziv za nikotinsku kiselinu i ni-
kotinamid, koji su jednako biolo{ki djelotvorni (sl. 7-3).
U prirodi je ~e{}e u obliku nikotinske kiseline, koja lako
prelazi u nikotinamid. U organizam se unosi hranom (je-
tra, meso, riba) i apsorbira se du` ~itavoga tankog crije-
va. Drugi izvor niacina jest aminokiselina triptofan iz
hrane, iz koje se u jetri sintetizira nikotinska kiselina (1
mg nikotinske kiseline iz 60 mg triptofana). Za tu je sin-
tezu nu`an piridoksal-fosfat. Leucin u hrani u ve}oj kon-
centraciji ko~i prjelazak triptofana u nikotinsku kiselinu
ili, mo`da, prjelazak nikotinamida u nikotinamid-mono-
nukleotid, prete~u koenzima.
Niacin je djelotvoran u organizmu kao nikotinamid-
-adenin-dinukleotid (NAD) i nikotinamid-adenin-dinuk-
leotid-fosfat (NADP) (sl. 7-3). Nikotinska kiselina prela-
zi u nikotinamid, a iz nikotinamida i fosforibozil-piro-
fosfata sintetizira se nikotin-amid-mononukleotid, koji
uz ATP (Mg+ +, K+, glutamin i NAD-sintetazu) prelazi u
NAD i NADP. Zbog sposobnosti prijenosa vodika NAD i
NADP djeluju kao koenzimi u mnogim oksidoreduktaza-
ma (tabl. 7-6).
Dnevna potreba za niacinom ovisi o kalorijskom uno-
su, a na 1.000 kJ potrebno je 1,6 mg vitamina ili odgova-
raju}a koli~ina triptofana. Vitamin se iz organizma
izlu~uje bubrezima u obliku metabolita N-metil-nikoti-
namida, piridona i nikotinuri~ne kiseline.
Manjak niacina u ljudi uzrokuje skup promje-
na koji nazivamo pelagra. Taj se sindrom sastoji
od simetri~nih promjena ko`e izlo`ene suncu (hi-
perkeratoza, hiperpigmentacija, lju{tenje), upal-
nih promjena u cijelom probavnom sustavu
(glositis, stomatitis, dijareja) i du{evnih poreme-
224 PATOFIZIOLOGIJA
}aja sve do smetenosti, nesnala`enja i gubitka sje-
}anja. Zbog glavnih poreme}aja – dermatitis, di-
jareja, demencija – stanje je nazvano sindrom 3 D.
Pelagra se pojavljuje sporadi~no, ovisno o raz-
li~itim ~imbenicima koji mogu uzrokovati hipo-
vitaminozu, ili pak endemski u podru~jima gdje
se kao jedini izvor bjelan~evina upotrebljava
kukuruz (alkoholizam nije etiolo{ki ~imbenik
kao pri drugim hipovitaminozama). U kukuruzu
(ameri~kom) sadr`aj niacina i triptofana nije ma-
nji nego u `itaricama, no kukuruz sadr`ava ve}u
koncentraciju aminokiseline leucina, koja remeti
sintezu nikotinske kiseline iz triptofana i (mo-
`da) sintezu koenzima.
Patogeneza nabrojenih poreme}aja nije razja-
{njena, no zbog va`nog i mnogostrukog udjela vi-
Tablica 7-6. Enzimi s koenzimom NAD ili NADP
Enzimi Koenzim
alkoholna dehidrogenaza NAD
glicerolfosfat-dehidrogenaza NAD
mlije~na dehidrogenaza NAD
gliceraldehid-3-fosfat-dehidrogenaza NAD
izolimunska dehidrogenaza NAD ili NADP
glutaminska dehidrogenaza NAD ili NADP
glukoza-6-fosfat-dehidrogenaza NADP
 7 Poreme}aji prometa specifi~nih metaboli~kih tvari 7.2.1.

ke, krumpir, `ito, kvasac, p{eni~ne klice) prevladava piri-

doksin, a u `ivotinjskome tkivu (jetra) piridoksal i piri-
doksamin. Iz hrane se potpuno i brzo apsorbira pasivnom
difuzijom u gornjem dijelu tankog crijeva. U plazmi je ve-
zan za albumin. Ve}i dio vitamina u organizmu vezan je
za glikogensku fosforilazu u jetri i u mi{i}u, ali ne kao
koenzim, ve} na enzim djeluje stabiliziraju}i njegovu gra-
|u.
Vitamin je djelotvoran kao piridoksal-fosfat, koji se u
prisutnosti jedne oksidaze, kinaze, cinka i magnezija sint-
etizira iz sva tri oblika i ATP-a. Piridoksal-fosfat uklju~en
je u metabolizam mnogih aminokiselina (napose tripto-
fana, glicina, serina, glutamata i aminokiselina koje sadr-
`avaju sumpor), djeluju}i kao koenzim mnogih aminot-
ransferaza (reverzibilan prijenos aminoskupine s amino-
kiselina na ketokiseline), dekarboksilaza aminokiselina,
racemaza (pretvorba D-oblika u L-oblik aminokiselina),
amino-oksidaza, dehidraza, dezaminaza, desulfhidraza,
hidroksilaza i sintetaza. U svim reakcijama piridoksal-
-fosfat djeluje tako {to se njegova aldehidna skupina ve`e
za aminoskupinu aminokiseline na koju enzim djeluje
(Schiffova baza). To slabi veze ugljikova atoma u a-
-polo`aju i olak{ava njegovo odcjepljenje. Kao koenzim
sintetaze b-amino-levulinske kiseline piridoksal-fosfat
sudjeluje u sintezi hema iz sukcinil-CoA i glicina, a kao
koenzim dekarboksilaze glutaminske kiseline u sintezi g-
-aminomasla~ne kiseline, fiziolo{kog inhibitora mo`da-
ne `iv~ane aktivnosti. U jednoj transaminazi posredno
nadzire sintezu oksalne kiseline.
Metabolizam piridoksina remete hidrazini i alkohol.
Hidrazini remete aktivaciju piridoksina jer s pirido-
ksal-fosfatom stvaraju hidrazone koji inhibiraju pirido-
ksal-kinazu, pa je zako~eno daljnje stvaranje piridoksal-
-fosfata koji je aktivan oblik vitamina B 6. Stoga primjena
tuberkulostatika izoniazida (hidrazida izonikotinske ki-
seline) mo`e izazvati znakove manjka piridoksina. Hipo-
vitaminoza se mo`e sprije~iti kad se istodobno s lijekom
Slika 7-3. Gradba niacina i koenzima nikotinamid-adenin-nukle-
otida (NAD) i nikotinamid-adenin-dinukleotid-fosfata (NADP).
NADP nema vodika ozna~enog zagradom.

tamina u metabolizmu posljedice su manjka

mnogostruke.
U hipovitaminozi niacina smanjeno je lu~enje
metabolita niacina i triptofana mokra}om, a kon-
centracija je NAD i NADP u eritrocitima manja,
{to se koristi za procjenu stanja.
Promjene zbog manjka niacina popravljive su
i gube se uz nadoknadu malih doza vitamina.

7.2.1.2.4. Hipovitaminoza piridoksina

(vitamina B 6 )
Vitamin B6 u prirodi se nalazi u tri oblika: piridoksin
(primarni alkohol), piridoksal (aldehid) i piridoksamin
(sadr`ava aminometilnu skupinu), koji su za ~ovjeka bio-
Slika 7-4. Gradba piridoksina i njegovih derivata.
lo{ki jednako vrijedni (sl. 7-4). U biljnoj hrani (mahunar-

PATOFIZIOLOGIJA 225
 7.2.1. 7 Poreme}aji prometa specifi~nih metaboli~kih tvari

uzima i piridoksin. Alkohol djeluje tako {to njegov meta-

bolit acetaldehid odcjepljuje koenzim piridoksal-fosfat
od apoenzima, ~ime se ubrzava metabolizam piridoksal-
-fosfata i njegovo izlu~ivanje iz organizma.
Priro|en poreme}aj apoenzima dekarboksilaze gluta-
minske kiseline smanjuje njegovu sklonost za vezivanje
piridoksal-fosfata, zbog ~ega se smanjuje sinteza g-ami-
nomasla~ne kiseline, inhibitora mo`dane `iv~ane djelat-
Slika 7-5. Uloga vitamina B6 pri sintezi oksalata.
nosti. Takav poreme}aj u dje~joj dobi uzrokuje generali-
zirane gr~eve, a mo`e nastupiti i te{ko mo`dano o{te}e-
nje pa i smrt ako se pravodobno ne daju velike doze
piridoksina. nu anemiju, perifernu neuropatiju, poreme}aj
U metabolizmu triptofana do nikotinske kiseline piri- elektroencefalograma, katkad s generaliziranim
doksal-fosfat je koenzim kinureninaze (hidrolaze). Priro- gr~evima (demijelinizacija perifernog i sredi{nje-
|eno smanjen afinitet enzima za vezanje koenzima sma- ga `iv~anog sustava), te ve}u koncentraciju oksa-
njuje njegovu djelotvornost pa metabolizam triptofana lata u mokra}i s mogu}no{}u stvaranja kamenaca
skre}e prema ksanturenskoj kiselini koja se poja~ano iz-
(sl. 7-5).
lu~uje mokra}om.
U metabolizmu metionina mo`e se pojaviti sli~an pri- 7.2.1.2.5. Hipovitaminoza folne kiseline
ro|eni poreme}aj, pa cistationin ne prelazi u cistein (po-
reme}aj enzima cistatinaze), ve} se u velikoj koli~ini Folna je kiselina prijeko potrebna za `ivot pa je ima u
izlu~uje mokra}om. svim `ivim organizmima. Gra|ena je od pteridinskog pr-
stena, p-aminobenzoi~ne kiseline i ostataka glutaminske
Poreme}aj jedne aminotransferaze posredno poja~a-
kiseline, kojih mo`e biti od 1 do 7 (poliglutamat) (sl.
va sintezu oksalne kiseline, {to pogoduje stvaranju oksa-
7-6). Vitamin se u mnogim namirnicama, a napose u je-
latnih kamenaca u bubrezima (sl. 7-5). Velike doze vita-
tri, kvascu, svje`em zelenom povr}u i vo}u, pojavljuje
mina popravljaju djelotvornost poreme}enih enzima.
kao poliglutamat. Dulja priprema hrane toplinom uni{ta-
Dnevno je organizmu potrebno 2,0 mg piridoksina, a va ve}i dio vitamina. Ne apsorbira se kao poliglutamat,
ta se potreba pove}ava unosom bjelan~evina (1,5 mg/100 ve} ga konjugaze iz povr{ine crijevnih epitelnih stanica
mg bjelan~evina) te u trudno}i i u dojenju. cijepaju u monoglutamate i diglutamate, koji se dobro
Piridoksina ima u mnogim namirnicama pa se apsorbiraju u gornjem jejunumu (sl. 7-7, A). Dnevna po-
hipovitaminoza pojavljuje kad je on uni{ten pri- treba za folnom kiselinom ovisi o dobi i stanju organi-
premom hrane, ili u organizmu postoje njegovi zma, pa u dje~joj dobi iznosi od 30 do 300 mg, a u
odraslih 400 mg. Potreba se pove}ava u hipermetaboliz-
antagonisti (hidrazini, penicilamin ili alkohol).
mu (infekcije, hipertireoza), pri br`em stvaranju stanica
U hipovitaminozi nalazimo promjene na ko`i (rast fetusa, ubrzana eritropoeza, zlo}udni tumori) i u al-
i sluznicama (dermatitis, stomatitis), mikrocit- koholizmu koji remeti uporabu vitamina.

Slika 7-6. Gradba folne kiseline. R1 ozna~ava jedinice s jednim ugljikovim atomom (metil-, formil-, formimino-, metenil-, metilen-), R2
ozna~ava glutamilski ostatak (stvaranje glutamata), R3 je mjesto redukcije pteridinskog prstena.

226 PATOFIZIOLOGIJA
 7 Poreme}aji prometa specifi~nih metaboli~kih tvari 7.2.1.

U crijevnom epitelu apsorbirani se monoglutamat re- ko jetre, no ve}ina se ponovo apsorbira iz ileuma (entero-
ducira i metilira u N5-metil-tetrahidrofolat (N5-metil- hepati~na cirkulacija koja iznosi 3–8 mg/dan).
-THF), koji prelazi u plazmu, a zatim s pomo}u prijenos- Iz polipeptida hrane probavom u `elucu osloba|a se
nika u stanice (sl. 7-7, A i B). vitamin i ve`e dijelom na glukoprotein kobalofilin, a di-
Tetrahidrofolat (THF) djeluje kao primalac i davalac jelom na »unutarnji ~imbenik«, glukoprotein, koji lu~e
(prenosilac) jedinica s jednim ugljikovim atomom (metil-,
formil-, formimino-), koji se ve`u na pteridinski prsten
(sl. 7-6). Pri~uve u organizmu iznose 5–10 mg, od ~ega je
polovica u jetri. Dnevno se sa `u~i u crijevo lu~i oko 100
mg folata i ponovno apsorbira iz crijeva (enterohepati-
~na cirkulacija koju remeti alkohol). Pri~uva je dostatna
za 3 do 6 mjeseci.
Manjak folne kiseline u organizmu naj~e{}e je
posljedica nedostatnog unosa, napose kad je po-
treba ve}a, a zatim smanjene apsorpcije iz crijeva
zbog uzimanja alkohola ili crijevne bolesti. U
manjku kobalamina nastaje funkcijski manjak fo-
lata jer izostaje N5-metil-THF prjelazak u THF
(sl. 7-7). Citostatik metotreksat i antibakterijski
lijek trimetoprim tako|er uzrokuju funkcijski
manjak folata tako {to ko~e dihidrofolat-reduk-
tazu pa dihidrofolat ne prelazi u THF.
Manjak folata, sli~no manjku vitamina B12 (v.
sljede}i odjeljak), remeti sintezu DNA. To ko~i
diobu i sazrijevanje stanica koje tako postaju me-
galoblasti. Promjene postoje u svim stanicama,
ali su uo~ljivije na onima koje se brzo dijele (he-
matopoeti~ke stanice i epitelne stanice probav-
nog sustava), zbog ~ega nastaje megaloblasti~na
anemija (v. pogl. 26.1.1.2.) i poreme}aj funkcije
probavnog sustava.

7.2.1.2.6. Hipovitaminoza B 12
U prirodi se vitamin B 12 nalazi u `ivotinjskim proiz-
vodima (jaja, mlijeko) i mesu. @ivotinje ga stje~u bakte-
rijskom sintezom u crijevu (jedini vitamin koji sintetizi-
raju samo bakterije). U ~ovjeka se vitamin sintetiziran
bakterijama u crijevu ne apsorbira.
Gra|en je od dva dijela (sl. 7-8), jezgre sli~ne porfiri-
nu s jednim atomom kobalta u sredini, te nukleotida 5,6-
-dimetil-benzimidazola. Na kobalt je vezana i jedna od
~etiri anionske skupine, prema kojima se razlikuju poje-
dini oblici vitamina, cijanokobalamin, hidroksi-kobala-
min, metil-kobalamin i 5-dezoksi-adenozil-kobalamin.
Naziv kobalamin ozna~uje molekulu bez anionske skupi-
ne.
Cijanokobalamin je farmakoterapijski stabilan oblik
vitamina, metil-kobalamin i 5-dezoksi-adenozil-kobal-
amin se nalaze u prirodi, no nestabilni su i prelaze u hi-
droksi-kobalamin; u organizmu su djelotvorni oblik vi-
tamina – djeluju kao koenzimi.
Dnevna je potreba za vitaminom B 12 2–3 mg, a iz cri-
jeva se apsorbira 1–5 mg. Pri~uve u organizmu (uglavnom
5-dezoksi-adenozil-kobalamina) iznose 1–10 mg, od ~e-
ga je 90% u jetri. Vitamin se iz organizma gubi samo pre-
Slika 7-7. (A) Crijevna apsorpcija folne kiseline (FK).
(B) Metabolizam folata u stanici. Nakon ulaska u stanicu N5-me-
til-THF (tetrahidrofolat) sudjeluje u sintezi metionina iz homocis-
teina tako {to homocisteinu predaje metilnu (CH3) skupinu uz
kataliti~ko djelovanje enzima metil-THF-homocistein-metiltran-
sferaze, ~iji je koenzim kobalamin, a sam prelazi u THF, sposo-
ban za preuzimanje CH3 skupina ili prelazi u poliglutamat, pogo-
dan oblik za ~uvanje vitamina.
(C) Folat u sintezi DNA. Pri prjelasku serina u glicin, THF preuzi-
ma CH3 skupinu i prelazi u N5,10-metilen-THF. Taj spoj predaje
CH3 skupinu na dezoksiuridin-monofosfat (dUMP), koji prelazi u
dezoksitimidin-monofosfat (dTMP), a sam prelazi u dihidrofolat.
Uz katalizu dihidrofolat-reduktaze, dihidrofolat prelazi u THF, ko-
ji je sposoban ponovno vezati jednu CH3 skupinu. dTMP dalje
prelazi u dezoksi-timidin-trifosfat (dTTP), koji se ugra|uje u
DNA. (Pri prjelasku histidina u glutaminsku kiselinu THF pre-
uzima formimino-skupinu.) U sintezi purina sudjeluje N10-formil
THF.

PATOFIZIOLOGIJA 227
 7.2.1.
Slika 7-8. Gradba vitamina B12.
parijetalne stanice fundusa i korpusa `eluca. Kobalofili-
na ima mnogo u slini, `elu~anom soku, mlijeku, `u~i, gra-
nulocitima i plazmi (istovjetan je s transkobalaminom I).
Gu{tera~ne proteaze u dvanaesniku osloba|aju vita-
min B12 iz sveze s kobalofilinom pa vitamin stvara kom-
pleks s unutra{njim ~imbenikom. Kompleks se preko
unutra{njeg ~imbenika ve`e na receptor na povr{ini epi-
telne stanice ileuma i ulazi u stanicu.
Koncentracija vitamina B12 u plazmi iznosi 200–900
pg/mL (uglavnom metil-kobalamin), a vezan je na tri bje-
lan~evine, transkobalamin I, II i III (TC I, II, III). TCI i
III su glikoproteini Mr 60.000, kobalofilni. Ve}ina je vi-
228 PATOFIZIOLOGIJA
7 Poreme}aji prometa specifi~nih metaboli~kih tvari
tamina vezana za TC I. Prava je prijenosna bjelan~evina
za vitamin B 12 TC II, b-globulin Mr 38.000, koji sinteti-
ziraju jetra, epitelne stanice ileuma i makrofagi. TC II
prenosi vitamin do ciljnih stanica jetre, ko{tane sr`i, pro-
liferiraju}ih stanica i `iv~anog tkiva i prijeko je potreban
za ulaz vitamina u stanicu. Kompleks vitamin B 12-TC II
preko receptora pinocitozom ulazi u stanicu, gdje se TC
II razgradi lizosomskim enzimima, a vitamin se uklju~uje
u metaboli~ke procese.
Metaboli~ki djelotvorni oblici vitamina B12 u organi-
zmu su koenzimi metil-kobalamin i 5-dezoksi-adenozil-
-kobalamin. Cijanokobalamin i hidroksi-kobalamin nisu
biolo{ki djelotvorni pa se u organizmu moraju pretvoriti
u metil-kobalamin i 5-dezoksi-adenozil-kobalamin. Me-
til-kobalamin je uz folat prijeko potreban za sintezu piri-
midinskih i purinskih baza, a time i za sintezu nukleinskih
kiselina. Djeluje kao koenzim homocistein-metionin-me-
tiltransferaze, koja posreduje prijenos metilne skupine s
5-metil-tetrahidrofolata (5-metil-THF) na homocistein
(slika 7-7, B). U toj reakciji homocistein prelazi u metio-
nin, a 5-metil-THF prelazi (obnavlja se) u djelotvoran
oblik THF-a sposoban za prijenos ugljikovih jedinica.
Kao 5,10-metilen-THF nu`dan je za metilaciju dUMP u
dTMP, koji se nakon prjelaska u dTTP ugra|uje u DNA.
5-dezoksi-adenozil-kobalamin je koenzim metil-malonil-
-CoA mutaze, koja posreduje prjelazak metil-malonil-
-CoA u sukcinil-CoA. To je klju~na reakcija u metaboliz-
mu propionata do sukcinil-CoA, koji ulazi u Krebsov cik-
lus. Preko tih reakcija kona~no se metaboliziraju neparne
masne kiseline, kolesterol, neke aminokiseline (valin,
izoleucin, metionin, treonin) i timin. Taj je metaboli~ki
u~inak vitamina B 12 va`an za primjerenu gra|u i funkciju
`iv~anog sustava.
Manjak vitamina B12 u organizmu mo`e na-
stati zbog nedostatka u hrani, smanjene apsorpci-
je iz crijeva (sl. 7-9) i poreme}enog iskori{tenja.
S obzirom na to da su pri~uve vitamina B12 u
organizmu velike i da je enterohepati~na cirkula-
cija opse`na, pri neprimjerenom unosu hranom,
manjak }e se o~itovati tek za 10–12 godina. Zbog
toga je hipovitaminoza B12 u vegetarijanaca rijet-
kost. Me|utim, ako je poreme}ena apsorpcija, pa
otpada enterohepati~na cirkulacija vitamina B 12,
hipovitaminoza }e se pojaviti nakon pet do {est
godina od nastupa poreme}aja.
Potpuna i djelomi~na gastrektomija smanjuju
apsorpciju vitamina B12. Nakon potpune ga-
strektomije nema unutra{njeg ~imbenika, pa je
onemogu}ena apsorpcija vitamina. Me|utim,
nakon djelomi~ne gastrektomije apsorpcija se ne
smanjuje zbog manjka unutra{njeg ~imbenika jer
ostatak `elu~ane sluznice mo`e proizvesti i do sto
puta vi{e te molekule, ve} zbog ograni~ene pro-
bave hrane i smanjenog osloba|anja vitamina, te
ograni~enog vezanja na unutra{nji ~imbenik zbog
 7 Poreme}aji prometa specifi~nih metaboli~kih tvari
Slika 7-9. Uzroci hipovitaminoze B12. 1. Manjak vitamina u hra-
ni; 2. Gastrektomija ili atrofi~ni gastritis (manjak unutra{njeg
~imbenika); 3. Manjak proteaza gu{tera~e; 4. Utro{ak vitamina
B12 od velikog broja umno`enih bakterija (sindrom slijepe viju-
ge) ili od (5.) parazita Botriocephalus latus. 6. Poreme}aji ileuma
– resekcija, bolesti ili manjak receptora za kompleks unutra-
{njeg ~imbenika i vitamina B12.
brzog pra`njenja `eluca. Proizvodnja unutra{njeg
~imbenika mo`e prestati zbog stvaranja protuti-
jela protiv parijetalnih stanica {to vidimo u atro-
fijskom gastritisu (v. pogl. 31.2.2.2.). Protutijela
protiv samog unutra{njeg ~imbenika prije~e ve-
zanje vitamina B12 i stvaranje kompleksa ili ap-
sorpciju kompleksa vitamina B12 i unutra{njeg
~imbenika. Malokad postoji priro|eni poreme-
}aj lu~enja unutra{njeg ~imbenika. Pri poreme}e-
noj funkciji gu{tera~e (kroni~ni pankreatitis)
smanjeno je proteoliti~ko odjeljivanje vitamina
od kobalofilina u dvanaesniku, {to ograni~uje ve-
zanje na unutra{nji ~imbenik. U Zollinger-Elliso-
novom sindromu zbog zakiseljenja crijevnog
sadr`aja tako|er je smanjeno proteoliti~ko odje-
ljivanje vitamina od kobalofilina. Poreme}aji za-
vr{nog ileuma, kao regionalni enteritis, resekcija
ileuma, tropska i netropska sprue, te rijedak pri-
ro|eni nedostatak receptora za kompleks unu-
tra{njeg ~imbenika i vitamina B12, smanjuju mo-
7.2.1.
gu}nost apsorpcije vitamina. Umno`ene bakteri-
je u »slijepoj vijuzi« te parazit Botriocephalus la-
tus upotrebljavaju vitamin za svoj metabolizam
(v. pogl. 31.3.). Ograni~enja iskori{tenja vitami-
na rijetki su priro|eni poreme}aji. To su manjak
TC II koji ograni~uje iskori{tenje vitamina zbog
poreme}enog prijenosa i ulaska u stanicu, te ne-
dostatak enzima za sintezu koenzima metil-koba-
lamina i 5-dezoksi-adenozil-kobalamina.
Hipovitaminoza B12 o~ituje se hematolo{kim,
gastrointestinalnim i neurolo{kim poreme}aji-
ma. Tipi~ni nalaz su megaloblasti, stanice s veli-
kom jezgrom. Najbrojnije su u ko{tanoj sr`i u
eritropoeti~koj lozi, ali i u drugim lozama (mije-
locitnoj, trombocitnoj) te u epitelu probavnog
sustava. Mehanizam nastanka megaloblasta nije
posve razja{njen. Pretpostavlja se da je u pozadi-
ni poreme}aj sinteze DNA zbog funkcijskog
manjka djelotvornog folata-THF. Zbog nedostat-
ka koenzima metilkobalamina, folat ostaje »za-
robljen« u obliku nedjelotvornog 5-metil-THF,
zbog ~ega je prjelazak dUMP u dTMP ograni~en,
a time i ugradnja dezoksi-timidilata u DNA (sl.
7-7, C). Udvostru~enje DNA i dioba stanica po-
reme}eni su, dok citoplazma normalno sazrijeva
jer je sinteza bjelan~evina uredna (pa stanice po-
staju ve}e). Anemija (v. pogl. 24.1.1.2.) se razvija
zbog preuranjenog propadanja prete~a eritrocita
jo{ u ko{tanoj sr`i (nedjelotvorna eritropoeza).
Megaloblasti~na anemija zbog protutijela protiv
parijetalnih stanica ili unutra{njeg ~imbenika na-
ziva se pernicioznom anemijom. Zbog megalo-
blasti~nih promjena epitela probavnog sustava
promijenjena je funkcija crijevnog epitela pa se
smanjuje apsorpcija vitamina i minerala (folna
kiselina, `eljezo).
Neurolo{ki poreme}aj u hipovitaminozi B12
naziva se »subakutna kombinirana degeneracija
kralje`ni~ne mo`dine«. Promjene su najprije i
najja~e izra`ene na stra`njim i lateralnim mo-
`dinskim rogovima. Degenerativne promjene po-
~inju u mijelinskim ovojnicama, a zatim i u akso-
nima, i to u gornjem prsnom i donjem vratnom
dijelu, a potom se {ire gore i dolje. Osim kralje-
`ni~ne mo`dine mogu biti zahva}eni mozak, o~ni
`ivac i periferni `ivci. Simptomi neurolo{kih po-
reme}aja su parestezije, slabost, poreme}aj tetiv-
nih refleksa i spasti~nost.
Patofiziolo{ka se pozadina neurolo{kih pro-
mjena povezuje uz metaboli~ko djelovanje koen-
PATOFIZIOLOGIJA 229
 7.2.1. 7 Poreme}aji prometa specifi~nih metaboli~kih tvari
zima 5-dezoksi-adenozil-kobalamina. Za izgrad-
nju mijelinskih ovojnica nu`ne su odgovaraju}e
masne kiseline. Pri nedostatku spomenutog koen-
zima ograni~en je prjelazak metil-malonil-CoA u
sukcinil-CoA. Metil-malonil-CoA se nagomilava
i remeti sintezu masnih kiselina. Tako se sintetizi-
raju nefiziolo{ke masne kiseline i ugra|uju u mi-
jelin i membrane `iv~anih stanica.
7.2.1.2.7. Manjak vitamina C
^ovjek, majmuni i zamor~i} ne mogu sintetizirati as-
korbinsku kiselinu (vitamin C) (sl. 7-10) zbog mutacije
gena za enzim L-glukonolakton-oksidazu, koji katalizira
prjelazak L-glukonogamalaktona u L-askorbinsku kiseli-
nu. Stoga je askorbinska kiselina za te vrste prijeko potre-
ban vanjski ~imbenik. Vitamina C u ve}oj koli~ini ima u
vo}u i povr}u, a manje u jetri, bubrezima i u ribama. Pri
duljem pohranjivanju i nepravilnim pripremanjem dio se
vitamina iz hrane gubi. Vitamin C apsorbira se u jejunu-
mu. Postoji u svim stanicama i u plazmi (ukupno 1,5 do 3
g). Dnevna je potreba u mirnim uvjetima 60 mg, ali se
ona dva do tri puta pove}ava u stresu, infekciji, nakon ki-
rur{kog zahvata, u trudno}i, dojenju i u hipertireozi. Pri-
~uva je mala, pa se brzo tro{i. Iz organizma se lu~i
bubrezima kao oksalat ili sulfat.
Askorbinska kiselina ima svojstvo reverzibilne oksi-
dacije i redukcije, na ~emu se temelji i njezino djelovanje.
U organizmu se nalazi u ravnote`i reducirani (L-askor-
binska kiselina) i oksidirani (L-dehidroaskorbinska kise-
lina) oblik:
L-askorbinska kiselina È dehidro-L-askorbinska
kiselina + 2H + + 2e.
Taj je sustav vezan za druge reducense i oksidanse. Ta-
ko glutation poma`e redukciju L-dehidro-askorbinske u
L-askorbinsku kiselinu, a L-askorbinska kiselina {titi
druge reduciraju}e tvari (npr. vitamin E). Vitamin C dje-
luje u sintezi kolagena kao koenzim hidroksilaze koja
hidroksilira aminokiselinske ostatke (prolil i lizil) proko-
lagena, {to je uvjet za stabilizaciju kolagenske molekule.
Slika 7-10. Gradba vitamina C.
230 PATOFIZIOLOGIJA
Takoder sudjeluje u sintezi noradrenalina iz 3,4-dihidro-
ksifenil-etilamina, karnitina iz butirobetaina i 5-hidro-
ksi-triptamina iz triptamina. Apsorpcija `eljeza iz crijeva
bolja je uz askorbinsku kiselinu, jer feri-oblik reducira u
fero-oblik. Prije osloba|anja feritina `eljezo prelazi uz
askorbinsku kiselinu u fero-oblik. Askorbinska kiselina
{titi tetrahidrofolat od djelovanja oksidiraju}ih tvari.
Manjak vitamina C naj~e{}e je posljedica sma-
njena unosa hranom, posebice u ranoj dje~joj do-
bi, kad se prehrana sastoji od mlijeka, koje je
siroma{no tim vitaminom, te u starijoj dobi kad
se uzima manje svje`eg vo}a i povr}a. Apsorpcija
je smanjena pri proljevima.
Manjak vitamina C u organizmu uzrokuje
skorbut, stanje za koje je svojstven poreme}aj
sinteze kolagena (v. pogl. 25.1.1.1.). Takav kola-
gen nije hidroksiliran, nestabilan je i ne stvara
oblik trostruku uvojnicu potrebnu za gra|u nor-
malnoga vezivnog tkiva. To se o~ituje slabo{}u
kapilarnih stijenki i krvarenjem, slabim zarasta-
njem rana, promjenama zubi, desni, jezika, kosti
i zglobova. Krvarenja mogu biti vrlo opse`na u
sva tkiva, pa mo`e nastupiti i smrt zbog intrakra-
nijalnih krvarenja. Anemija razli~ita stupnja po-
sljedica je krvarenja, smanjena osloba|anja `elje-
za iz feritina, smanjene apsorpcije iz crijeva i
smanjenja koli~ine djelotvornog folata zbog ire-
verzibilne oksidacije N10-formil-THF u nedjelo-
tvorne metabolite. Ovisno o tome koji je od tih
poreme}aja izra`eniji, anemija mo`e biti normo-
citna i normokromna, mikrocitna i hipokromna
ili megaloblasti~na.
7.2.1.2.8. Hipovitaminoza biotina
Biotin je vitamin skupine B. Ima ga u mnogim namir-
nicama (jetra, meso, zrnje `itarica, povr}e, kvasac), a
sintetiziraju ga i bakterije u probavnom sustavu. Topljiv
je u vodi i prili~no otporan na toplinu i uvjete pohranji-
vanja. Iz hrane se apsorbira u tankom crijevu s pomo}u
bjelan~evinskog prenosioca u epitelnoj stanici. Dnevno
je potrebno 150 mg biotina, hranom se unese do 300 mg,
a sintetiziraju ga i bakterije u crijevima. Vitamin se iz or-
ganizma izlu~uje bubrezima kao biotin i u manjoj koli~ini
u obliku metabolita biotin-sulfoksida.
Biotin je gra|en od ureidinskog prstena s uklju~enim
atomom sumpora i postrani~nog lanca valerijanske kise-
line (sl. 7-11, A).
U organizmu sisavaca biotin djeluje kao koenzim niza
karboksilaza u metabolizmu masnih kiselina, aminokise-
lina i ugljikohidrata, te jedne karboksi-transferaze (tabl.
7-7).
Budu}i da biotina ima u mnogim namirnicama, a sin-
tetiziraju ga i bakterije u crijevima, malokad dolazi do hi-
povitaminoze. Njezini su simptomi suhi ljuskavi derma-
titis, promjene sluznice, umor, bolni mi{i}i, mu~nina i
 7 Poreme}aji prometa specifi~nih metaboli~kih tvari 7.2.1.

Tablica 7-7. Enzimi u kojima je biotin koenzim

acetil-CoA-karboksilaza prjelazak acetil-CoA u malonil-CoA

(sinteza masnih kiselina)
b-metilkrotonil-CoA- razgradnja leucina u acetoacetat
-karboksilaza (metabolizam aminokiselina)
propionil-CoA-karboksilaza prjelazak propionil-CoA u metil-
-malonil-CoA
(razgradnja izoleucina)
piruvat-karboksilaza prjelazak piruvata u oksalacetat
(metabolizam ugljikohidrata)
metilmalonil-CoA-piruvat- izmjena karboksilne skupine
-karboksi-transferaza izme|u metilmalonil-CoA i
piruvata

7.2.1.2.9. Hipovitaminoza pantotenske

Slika 7-11. (A) Biotin, (B) Kompleks biotin-enzim.
promjene elektrokardiograma. U plazmi i u mokra}i
smanjena je koncentracija biotina. Priro|eni poreme}aj
bjelan~evinskog prijenosnika u crijevnom epitelu remeti
apsorpciju, pa ta djeca obolijevaju od hipovitaminoze ko-
ja se o~ituje ketoacidozom i ko`nim promjenama. U po-
zadini je tih promjena poreme}aj funkcije karboksilaza.
kiseline
Pantotenska kiselina tvori s b-merkaptoetol-aminom
pantetein, koji s adenozinom ~ini CoA (sl. 7-12). Osobito
mnogo tog vitamina ima u `ivotinjskim tkivima (jetra,
bubrezi), `umancu jaja, `itaricama i u kvascu. Dulje ku-
hanje, smrzavanje i preradba hrane uni{tavaju vitamin.
U crijevima se CoA djelovanjem fosfataza hidrolizira,
pa se oslobo|eni pantetein brzo apsorbira i dospijeva u
krvotok. Vitamin se u plazmi pojavljuje kao pantotenat i
pantetein; u pri~uvama je 80% vitamina u obliku CoA, a
ostalo kao fosfopantetein i fosfopantotenat. Dnevna je
potreba za vitaminom 5–10 mg. Iz organizma se izlu~uje
bubrezima kao pantotenat, nakon razgradnje CoA.
Pantotenska kiselina ne djeluje kao koenzim jer nema
reaktivno mjesto, ve} u molekuli CoA povezuje b-merka-

Slika 7-12. Koenzim A i njegovi sastavni dijelovi.

PATOFIZIOLOGIJA 231
 7.2.1. 7 Poreme}aji prometa specifi~nih metaboli~kih tvari

ptoetol-amin s adenozinom (sl. 7-12). b-merkaptoetol-
-amin ima reaktivnu SH-skupinu s pomo}u koje CoA
stvara acilne tioestere bogate energijom, {to omogu}uje
acilaciju, hidrolizu i kondenzaciju u katabolizmu ugljiko-
hidrata, masti i ketogenih aminokiselina.
Osim toga {to je dio koenzima A, pantotenska je kise-
lina kao fosfopantetein dio jednoga bjelan~evinskog pri-
jenosnika acilne skupine u sintezi masnih kiselina.
Vitamina ima u mnogim namirnicama pa se hipovita-
minoza u ~ovjeka ne pojavljuje spontano. Mo`e se izaz-
vati davanjem antagonista pantotenske kiseline, w-metil-
-pantotenske kiseline, uz hranu siroma{nu vitaminom.
Tada se u ljudi pojavljuje umor, mu~nina, glavobolja, po-
vra}anje i gr~evi u trbuhu.
7.2.1.2.10. Hipovitaminoza A
Vitamin A (sl. 7-13) netopljiv je u vodi, a topljiv u ma-
stima, ulju i u organskim otapalima. U prisutnosti mole-
kularnog kisika lako se oksidira u nedjelotvoran oblik.
Najbogatiji su vitaminom A mlijeko, maslac, masni
sir, jetra, mozak, `umance jaja i riba, a b-karotena ima u
`utozeleno obojenom povr}u: mrkvi, raj~ici, gra{ku te u
kukuruzu. U hrani je vitamin u obliku estera masnih kise-
lina, koji se u tankom crijevu hidroliziraju gu{tera~nim
hidrolazama, a vitamin s pomo}u prijenosnika prelazi u
epitelnu stanicu. Budu}i da je vitamin topljiv u mastima,
njegova apsorpcija ovisi o apsorpciji masti. U epitelu se
ponovno esterificira i hilomikronima prelazi u torakalni
duktus, pa u krv. b-karoten ulazi iz lumena crijeva u epi-
tel gdje se s pomo}u enzima dioksigenaze i kisika razla`e
u dvije molekule retinaldehida. Retinaldehid ve}im dije-
lom prelazi u retinol, koji se esterificira i hilomikronima
tako|er prelazi u torakalni duktus i zatim u krv (sl. 7-14).
Retinilski esteri bilo kojeg podrijetla dolaze u jetru,
gdje ~ine pri~uvu (uz bubreg, mre`nicu i nadbubre`nu
`lijezdu), koja iznosi od 300 do 900 mg (sl. 7-14). Kad u
crijevnom sadr`aju ima mnogo b-karotena, u krv prelaze
cijele molekule koje tkiva oboje `uto. Ta se pojava razli-
kuje od `utice po neobojenim bjeloo~nicama.
Koncentracija je vitamina A u plazmi od 30 do 70
mg/dL i odr`ava se dok u pri~uvi ima vitamina. Pri~uve
su dostatne za vi{e od godinu dana. Vitamin se razgra|uje
tako {to se ireverzibilno oksidira u retinoi~nu kiselinu,
koja dijelom prelazi u 5,6-epoksiretinoi~nu kiselinu i re-
tinil-b-glukuronid. Sva tri oblika podjednako se izlu~uju
iz organizma mokra}om i fecesom (sl. 7-14). Dio konju-
giranog retinola mo`e se apsorbirati iz crijeva.

Slika 7-13. Razli~iti prirodni oblici vitamina A. Vitamin A se u prirodi nalazi kao vitamin A1 ili retinol u tkivu sisavaca i ptica (A), vitamin
A2 ili 3-dehidro-retinol u tkivu riba (B), te kao provitamin b-karoten u ‘uto-zeleno obojenom povr}u (D). Retinol je primarni alkohol gra-
|en od benzolova prstena u kojem su za tri ugljikova atoma vezane metilne skupine, a za jedan ugljikov atom vezan je postrani~ni ne-
zasi}eni lanac od devet ugljikovih atoma (A). 3-dehidro-retinol ima u prstenu jedan dvostruki vez vi{e (B). U prirodi se nalaze cis-izo-
meri i trans-izomeri vitamina A, od kojih su stabilniji te zbog toga ~e{}i i djelotvorniji trans-oblici (A, B, C). Dehidriranjem alkoholne
skupine na kraju postrani~nog lanca retinol prelazi u retinaldehid (retinal) (D). Provitamin A, b-karoten, gra|en je od dviju molekula re-
tinola spojenih dvostrukim vezom izme|u krajnjih ugljikovih atoma postrani~nih lanaca (E).

232 PATOFIZIOLOGIJA
 7 Poreme}aji prometa specifi~nih metaboli~kih tvari
Slika 7-14. Metaboli~ki put vitamina A.
Biolo{ki u~inci vitamina A su va`ni i brojni. b-karo-
ten je antioksidans, retinaldehid je dio vidnog pigmenta
rodopsina, a retinol i retinoi~na kiselina su unutarstani-
~no djelotvorni kao regulatori genskog o~itovanja.
Me|u u~incima vitamina A u ~ovjeka, najbolje je pro-
u~ena njegova uloga u fiziologiji vida. Vidni pigment ro-
dopsin konjugirani je spoj bjelan~evine opsina i proste-
ti~ne skupine 11-cisretinala (retinaldehid). U vidnom
ciklusu vitamin sudjeluje u obliku aldehida, koji se iz
trans-oblika mijenja u cis-oblik i obrnuto.
Retinol i retinoi~na kiselina djeluju poput steroidnih
hormona. Ve`u se za jezgrene retinoidne receptore, koji
reguliraju transkripciju brojnih gena va`nih za stani~no
mno`enje i diferencijaciju. U sintezi glukoproteina vita-
min A sudjeluje tako {to kompleks retinol-fosfat-mano-
za-lipid iz membrane stanica donosi manozu (ugljiko-
hidrat).
Hipovitaminoza A }e se razviti uz nedostatan
unos vitamina ili provitamina hranom ili kad u
hrani nema masti ili ulja. Vitamin se ne}e apsor-
birati iz hrane kad je poreme}ena apsorpcija ma-
sti.
Od svih poreme}aja samo se poreme}aj vida
(no}no sljepilo ili niktalopija) mo`e staviti u ne-
sumnjiv odnos prema manjku vitamina A. Ma-
njak vitamina uzrokuje smanjenje koli~ine rodop-
sina u {tapi}ima i ~unji}ima, {to zna~i da je sma-
njen broj fotosenzibilnih molekula koje posredu-
ju u pretvorbi svjetlosne u kemijsku energiju, pa
u elektri~nu energiju. No}no se sljepilo prije i ja-
~e o~ituje kad je oko bilo izlo`eno jaku svjetlu, pa
je sav rodopsin razgra|en; ljudi koji nisu izlo`eni
jakom svjetlu no}u vide mnogo bolje.
Druga ~esta i te{ka promjena u hipovitamino-
zi A jest xerophtalmia (»suho oko«). Ro`ni~ni i
spojni~ni epitel keratinizira se zbog poja~ane
7.2.1.
sinteze keratina. Stanje oka ote`ava i keratiniza-
cija suznog kanala. Epitel ko`e i sluznica di{nog,
probavnog i mokra}nog sustava tako|er se kera-
tinizira. Hiperkeratoza dla~nog folikula zatvara
izlaz iz lojnica, pa je ko`a suha i hrapava s uzdig-
nutim ~vrstim papulama promjera 1–2 mm. Na
promijenjenim sluznicama pojavljuje se infekci-
ja.
Dijagnoza hipovitaminoze A postavlja se mje-
renjem prilagodbe na tamu i funkcije mre`nice
elektroretinografijom. Jetrena zaliha je prazna, a
koncentracija vitamina u serumu mo`e biti i nor-
malna.
Nakon davanja vitamina A (30.000 IU/7 dana
za no}no sljepilo, 20.000 IU/5 dana za keratoma-
laciju) promjene se brzo gube.
7.2.1.2.11. Hipovitaminoza K
Poznata su tri oblika vitamina K od kojih su vitamin
K1 (fitonadion) i vitamin K2 (menakinon) prirodni i top-
ljivi u mastima, a vitamin K3 umjetan je i topljiv u vodi.
Vitamini K1 i K2 gra|eni su od kinonskog prstena i razli-
~ito duga~koga postrani~nog lanca masne kiseline a K 3
nema postrani~nog lanca (sl. 7-15). Vitamina K1 u velikoj
koli~ini ima u zelenom li{}u, a K2 sintetiziraju crijevne
bakterije, {to je i najva`niji izvor vitamina za organizam.
Vitamini K1 i K3 prikladni su za lije~enje. Budu}i da su
prirodni oblici topljivi u mastima, njihova apsorpcija iz
crijeva ovisi o apsorpciji masti. Vitamin K1 apsorbira se u
donjem dijelu tankog crijeva aktivnim prijenosom, a K2 i
K3 pasivnom difuzijom u donjem dijelu tankog i u debe-
lom crijevu. Oblici topljivi u mastima iz crijevnog epitela
prelaze hilomikronima u torakalni duktus, u krvotok i u
jetru, a vitamin K3 (menadion) u jetru prelazi portalnim
krvotokom. Taj se oblik u jetri pretvara u menakinon i
postaje djelotvoran. Pri~uva je, uglavnom u jetri, mala,
PATOFIZIOLOGIJA 233
 7.2.1.
Slika 7-15. Vitamin K (od »koagulacijski«) (A) vitamin K1 (fitonadion), (B) vitamin K2 (menakinon), (C) vitamin K3 (menadion).
pa se manjak vitamina K pojavljuje unutar tri tjedna, ka-
da je apsorpcija bitnije smanjena. U zdrave odrasle osobe
unos hranom nije potreban, jer crijevne bakterije sinteti-
ziraju dostatnu koli~inu. Unos je potreban u novoro|en-
~eta, jer su crijeva prvi tjedan `ivota sterilna, a maj~ino je
mlijeko siroma{no vitaminom K. U ljudi s poreme}enom
apsorpcijom potrebno je od 300 do 500 mg vitamina na
dan.
Vitamin K putuje krvlju vezan uz b-lipoproteine. Vi-
tamin K1 brzo se razgra|uje i njegovi metaboliti `u~i i
mokra}om izlaze iz organizma. Vitamin K3 k onjugira
se i lu~i u `u~ kao glukuronid ili sulfat.
Biolo{ki u~inak vitamina K vezan je uz enzimski su-
stav jetrene endoplazmatske mre`ice ~iji je koenzim. Nje-
govim posredovanjem (sl. 7-16) obavlja se posttranslacij-
ska g-karboksilacija ostataka glutaminske kiseline vi{e
bjelan~evina plazme, uklju~uju}i ~imbenike zgru{avanja
II (protrombin), VII, IX, X, mo`da i V te bjelan~evina C i
S, koje su dio antikoagulacijskog sustava. ^imbenici
zgru{avanja sintetizirani uz vitamin K sadr`avaju 10 g-
Slika 7-16. Biolo{ki u~inak vitamina K proistje~e iz njegove ko-
enzimske funkcije enzimu karboksilazi koja obavlja posttransla-
cijsku karboksilaciju razli~itih bjelan~evina.
234 PATOFIZIOLOGIJA
7 Poreme}aji prometa specifi~nih metaboli~kih tvari
-karboksiglutaminskih ostataka u molekuli, koji imaju ja-
ku sklonost za vezanje kalcijevih iona, a oni ve`u te ~im-
benike za povr{inu trombocitne membrane. Pri manjku
vitamina K iz jetre se lu~e neaktivni ~imbenici zgru{ava-
nja. U procesu g-karboksilacije vitamin K-hidrokinon
prelazi u vitamin K-epoksid, koji se uz jednu reduktazu i
NADH ponovno reducira u vitamin K-hidrokinon (sl. 7-
-17). Antikoagulansi tipa kumarina djeluju na zgru{ava-
nje tako {to ko~e spomenutu redukciju.
Hipovitaminoza K ne}e se razviti zbog sma-
njenoga unosa hranom, nego zbog poreme}aja
apsorpcije iz crijeva i uni{tenja crijevnih bakteri-
ja. Apsorpcija vitamina K ovisi o apsorpciji masti,
pa }e poreme}aj te apsorpcije (te{ko o{te}enje
jetre, bilijarna opstrukcija, bilijarna fistula, kro-
Slika 7-17. g-karboksilacija bjelan~evina. Ozna~eno je mjesto
djelovanja kumarina.
 7 Poreme}aji prometa specifi~nih metaboli~kih tvari
ni~na upala gu{tera~e, crijevne bolesti) uzroko-
vati manjak vitamina K. Peroralni antibiotici,
napose oni koji se slabije apsorbiraju, uni{tavaju
crijevne bakterije. Laksativi tipa parafinskog ulja
otapaju i vitamin K, odnose}i ga iz crijeva. Funk-
cijski manjak vitamina K pojavljuje se pri uporabi
kumarinskih preparata radi lije~enja tromboza.
Zbog ko~enja redukcije epoksida u vitamin K,
nagomilava se u organizmu epoksid, a smanjuje
koli~ina djelotvornog vitamina K.
Posljedica hipovitaminoze jest poreme}aj sin-
teze ~imbenika zgru{avanja. To se o~ituje sklono-
{}u krvarenju iz razli~itih tkiva i organa (ko`a,
sluznice, oko, bubreg, mozak), {to mo`e ugroziti
i `ivot. Poreme}eni su testovi zgru{avanja krvi
(protrombinsko vrijeme i drugi).
7.2.1.2.12. Hipovitaminoza D
Dnevna potreba za D vitaminom u djece i odraslih do
50. godine `ivota iznosi 5 mg ili 200 IU, od 50 do 70 godi-
na 10 mg (400 IU), a u osoba starijih od 70 godina 15 mg
(600 IU).
U hrani se nalazi malo vitamina D. U biljkama i kvas-
cu ima D2, a D3 u masnoj ribi i ulju dobivenom iz bakala-
rove jetre te maslacu. Vrlo su male koli~ine u mesu,
kravljem i ljudskom mlijeku.
Vitamin D iz hrane apsorbira se u tankom crijevu
ovisno o apsorpciji lipida i hilomikronima prelazi u limfu
i u krv te u jetru.
U ~ovjeka se u ko`i iz 7-dehidrokolesterola djelova-
njem ultraljubi~astih B zraka iz sun~eva svijetla stvara pre-
vitamin D3, a nakon toga vitamin D3 (sl. 7-18). U tkiva
dospijeva s pomo}u prijenosni~ke bjelan~evine na koju je
vezan u krvi. Metabolizam vitamina D2 ili D3 u organi-
zmu je istovjetan. U jetri se D 3 vitamin djelovanjem enzi-
ma 25-hidroksilaze citokroma P450 pretvara u 25-hi-
droksi-vitamin D3/25(OH)D3/ koji nije biolo{ki aktivan.
U bubregu iz 25-OH D3 djelovanjem 1-alfa-hidroksilaze
nastaje 1,25-dihidroksi-vitamin D /1,25(OH)2D3, kalci-
triol/, ~iji u~inak u jezgri i gradba odgovaraju onima ste-
roidnih hormona. Receptor za 1,25(OH)2D3 stvara hete-
rodimer s X-receptorom retinoi~ne kiseline, spaja se s ak-
ceptorskim mjestom DNA te poti~e transkripciju gena i
sintezu nove mRNA. Gen receptora za 1,25(OH) 2D3 ima
9 egzona. Neke mutacije toga gena uzrokuju rahitis zbog
nedjelotvornog receptora. Mutacije u podru~ju egzona i
introna uzrokuju polimorfizme koji su povezani s veli~i-
nom ko{tane mase. 1,25(OH)2D3 pove}ava apsorpciju
kalcija u tankom crijevu i poti~e otapanje kalcija iz kosti
djelovanjem osteoklasta, te potiskuje stvaranje parati-
reoidnog hormona (PTH). Mineralizaciju kosti omogu-
}ava odr`avanjem potrebne koncentracije kalcija i fosfa-
ta u izvanstani~noj teku}ini. Receptori za 1,25(OH)2D3
nalaze se na mnogim tkivima i stanicama (primjerice hi-
pofiza, prostata, gu{tera~a, dojka, posteljica, ko`a, lim-
fociti, monociti itd.), a taj spoj poti~e diferencijaciju i
smanjuje proliferaciju stanica.
7.2.1.
Budu}i je 1,25(OH)2D3 aktivni oblik vitami-
na D, hipovitaminoza D nastaje kad je smanjena
bioraspolo`ivost 1,25(OH)2D3 ili je poreme}eno
njegovo djelovanje zbog disfunkcije receptora za
1,25(OH)2D3 (tabl. 7-8).
Smanjena bioraspolo`ivost 1,25(OH)2D3 mo-
`e nastati zbog nedostatka vitamina D ili poreme-
}aja stvaranja 1,25(OH)2D3.
Nedostatak vitamina D mogu uzrokovati ne-
dovoljno izlaganje Sun~evom svjetlu, nedovoljan
unos, stanja u kojima je smanjena crijevna apsor-
pcija vitamina D zbog smanjene apsorpcije lipi-
da, stanja u kojima je pove}an gubitak ili raz-
gradnja vitamina D, odnosno njegovih derivata.
Poreme}aji crijevne apsorpcije lipida podrob-
no su opisani u poglavlju 31.2.1.
U nefroti~kom sindromu bubregom se gubi
25-OH D3 zajedno s prijenosni~kom bjelan~evi-
nom. Jetra mo`e nadoknaditi gubitak sintezom
ovog metabolita iz vitamina D, ako ga ima u do-
voljnoj koli~ini. U bolesnika na kroni~noj perito-
nealnoj dijalizi vitamin D s prijenosni~kom bje-
lan~evinom tako|er se gubi otopinom za dijalizu.
Mnogi lijekovi ubrzavaju aktivnost 25-hidro-
ksilaze i razgradnju 25-OH D3. Dugotrajno uzi-
manje antiepileptika (barbiturati, hidantoin, ri-
fampicin) uzrokuje nedostatak vitamina D.
Poreme}aji sinteti~kih procesa 1,25(OH)2D3
nastaju nozogenim mutacijama gena enzima, te
disfunkcijom organa.
Ve} u po~etnom stupnju bubre`nog zatajenja
stvaranje je 1,25(OH)2D3 smanjeno zbog izrav-
nog u~inka hiperfosfatemije, koja potiskuje u~i-
nak 1-a-hidroksilaze, a u kroni~nom bubre`nom
zatajenju nema dovoljno bubre`nog parenhima u
kojem bi djelovala 1-a-hidroksilaza stvaraju}i
1,25(OH)2D3 (v. pogl. 30.4.2.2.).
U hipoparatireozi i pseudohipoparatireozi
smanjena je aktivnost 1-a-hidroksilaze, jer PTH
poti~e aktivnost tog enzima. U slabo kontrolira-
nom dijabetesu stvaranje 1,25-(OH)2 D3 tako|er
je smanjeno.
Nasljedni oblici hipovitaminoze D nastaju
zbog naslije|enih mutacija gena za 1-alfa-hidro-
ksilazu, pa izostaje sinteza 1,25(OH)2D3 u bu-
bregu (rahitis tipa I ovisan o vitaminu D) te gena
za receptore za 1,25(OH)2D3, pa izostaje djelo-
vanje 1,25(OH)2D3 u ciljnim stanicama (nasljed-
ni rahitis otporan na vitamin D)
Rahitis tipa I ovisan o vitaminu D naslje|uje se auto-
somno recesivno. Klini~ki se u djece u dobi od 6 mjeseci
PATOFIZIOLOGIJA 235
 7.2.1. 7 Poreme}aji prometa specifi~nih metaboli~kih tvari

Slika 7-18. Metabolizam vitamina D. U ko`i iz 7-dihidrokolestrola pod utjecajem UV zra~enja nastaje previtamin D, a iz njega pri ko-
`noj temperaturi vitamin D3. Vitamin D3 hrane (i vitamin D2 iz biljaka, kvasca i sinteti~kog dodatka hrani) ulazi u organizam crijevnom
apsorpcijom. U jetri djelovanjem 25-hidroksilaze prelazi u 25(OH)D3, a taj u bubregu djelovanjem 1-alfa-hidroksilaze prelazi u
1,25(OH)2D3, glavni aktivni oblik vitamina D ili djelovanjem 24-hidroksilaze prelazi u 24,25 (OH)2D3, ~ija fiziolo{ka uloga nije jasna.

do 2 godine o~ituje rahitis koji se mo`e lije~iti visokim
dozama vitamina D ili 1,25(OH)2D3. Bolest se povla~i sa-
mo za vrijeme uzimanja vitamina D. Povoljan u~inak vi-
sokih doza vitamina te visoke koncentracije 1,25(OH) 2D3
u krvi tuma~e se aktivacijom unutarstani~nih receptora
za 1,25(OH)2 D3 odnosno mogu}im stvaranjem aktivnog
oblika vitamina D u drugim tkivima.
Nasljedni rahitis otporan na vitamin D (koji se je ra-
nije se nazivao rahitis tipa II ovisan o vitaminu D) naslje-
|uje se autosomno recesivno. Rahitis ili osteomalacija u

236 PATOFIZIOLOGIJA
 7 Poreme}aji prometa specifi~nih metaboli~kih tvari 7.2.1.

Tablica 7-8. Uzroci hipovitaminoze D. povi{enje koncentracije kalcija u plazmi odvija se

i pove}anim stvaranjem 1,25(OH)2D3 (sl. 7-19),
Nedovoljno izlaganje Sun~evom svjetlu {to je nedjelotvorno u hipovitaminozi D.
primjerice u starijih osoba i onih s ve}om pigmentacijom Klini~ki se hipovitaminoza D o~ituje u djece
ko`e kao rahitis, a u odraslih kao osteomalacija (v.
Nedovoljan unos
pogl. 25.2.1.).
u dojen~adi zbog nepridr`avanja preporuka o profilaksi
vitaminom D
7.2.2. Hipervitaminoze
potpuna parenteralna prehrana

Poreme}aji crijevne apsorpcije Razli~ita topljivost vitamina u vodi i u masti-

malapsorpcija masti (mukoviscidoza, glutenska
enteropatija, sindrom kratkog crijeva itd.)
Pove}ani gubitak i razgradnja
nefroti~ki sindrom
– kroni~na peritonealna dijaliza
– ubrzan metabolizam vitamina D u jetri uzrokovan
lijekovima
ma uvjetuje i razli~ite mogu}nosti nastanka hi-
pervitaminoza. Vitamini topljivi u vodi uglav-
nom se br`e lu~e iz organizma pa se ne gomilaju
unato~ ve}em unosu; osim toga, oni su netoksi-
~ni. Vitamini topljivi u mastima sporo se izlu~uju
i tvore ve}e zalihe pa se pri pove}anom unosu
razvija hipervitaminoza.

Smanjeno stvaranje i djelovanje 1,25(OH)2D3 7.2.2.1. Hipervitaminoza D

smanjena aktivnost enzima 1-a-hidroksilaze
– o{te}enja bubre`nog parenhima Nastaje u slu~aju prekomjernog uzimanja pre-
– hipoparatireoza, pseudohipoparatireoza parata vitamina D. Budu}i da se radi o liposolu-
nedjelotvornost enzima 1-a-hidroksilaze – rahitis tipa I bilnoj tvari u organizmu se pri predoziranju raz-
ovisan o vitaminu D vija nakupljanje i intoksikacija. U sarkoidozi se
nedjelotvornost receptora za D vitamin – nasljedni rahitis mo`e ektopi~no stvarati 1,25(OH)2D3, vjerojat-
otporan na vitamin D no u monocitno-makrocitnim ~vori}ima. Visoka
koncentracija 1,25(OH)2D3 u plazmi uzrokuje
hiperkalcijemiju, hiperkalciuriju i hipoparatireo-
bolesnika mogu biti razli~ito izra`eni. Koncentracija zu. Bolesti u kojima se nakupljaju monociti i ma-
1,25(OH)2D3 u krvi vrlo je visoka, jer hipokalcijemija,
sekundarna hiperparatireoza i hipofosfatemija poti~u ak-
krofagi (tuberkuloza, granulomatoza stranog
tivnost enzima 1-alfa-hidroksilaze. Bolest se pojavljuje tijela, mikoza, neki limfomi) mogu dovesti do sli-
naj~e{}e prije druge godine `ivota, a u oko 60% bolesni- ~nog stanja.
ka postoji potpuna alopecija bez trepavica te ko`ne pro-
mjene. Temeljni je poreme}aj smanjeni afinitet vezanja
hormona, nepostojanje receptora u jezgri ili smanjeni afi-
nitet kompleksa hormon-receptor za DNA. Lije~enje uk-
lju~uje vrlo visoke doze 1,25(OH)2D3 i kalcija u trajanju
od 3 do 5 mjeseci koliko je potrebno za mineralizaciju
kosti. U nekih bolesnika takvo lije~enje nije u~inkovito i
nu`ne su trajne infuzije kalcija.
Posljedica nedostatka D vitamina, odnosno
njegovog aktivnog oblika 1,25(OH)2D3 je sma-
njena apsorpcija kalcija i fosfata iz tankog crije-
va. Zbog smanjene apsorpcije kalcija nastaje hi-
pokalcijemija. Ona poti~e lu~enje PTH koji ne-
izravnim u~inkom (putem lu~enja citokina iz
osteoblasta) pobu|uje osteoklasti~nu razgradnju
kosti s posljedi~nim povi{enjem koncentracije Slika 7-19. Mehanizam homeostati~kog ispravka hipokalcijemi-
kalcija i fosfata u plazmi. PTH tako|er pospje{u- je pri nedostatku vitamina D. Tanjim crtama prikazan je u~inak
je reapsorpciju kalcija iz bubre`nih kanali}a i iz- PTH na druge organske sustave, a debljom crtom krajnji u~inak
na koncentraciju kalcija u plazmi.
lu~ivanje fosfata mokra}om. U~inak PTH na

PATOFIZIOLOGIJA 237
 7.2.2.
7.2.2.2. Hipervitaminoza A
Dnevna je potreba za vitaminom A 5.000 IU.
Kad se dulje (3 ili vi{e mjeseci) dnevno uzima
50.000 ili vi{e IU, razvit }e se sindrom toksi~nog
u~inka vitamina. Promjene su suha ko`a, fisure,
svrbe`, ispadanje kose, upalne promjene u usnoj
{upljini i pove}anje intrakranijalnog tlaka; pove-
}aju se jetra i limfni ~vorovi, a mogu se razviti fi-
broza i ciroza jetre.
7.2.2.3. Toksi~ni u~inci drugih vitamina
Askorbinska kiselina u dnevnoj dozi ve}oj od 2 g mo-
`e uzrokovati osmoti~ku dijareju i pove}ano stvaranje o-
ksalatnih metabolita; oksalatni kamenci nisu ~e{}i. Ako
bubrezi ne lu~e kiselu mokra}u, mo`e se razviti metaboli-
~ka acidoza. Vjerojatno je poja~ana i apsorpcija te{kih
kovina iz crijeva zbog povi{ene koncentracije askorbin-
ske kiseline.
Pri davanju velikih doza piridoksina (2 g ili vi{e) opi-
sana je neuropatija, ali potreba za takvim dozama realno
ne postoji.
U slu~aju lije~enja hiperlipidemija velikim dozama
niacina mo`e se pojaviti reverzibilno o{te}enje jetrenih
funkcija, vazodilatacija i poja~ana pigmentacija ko`e.
7.3. Poreme}aji prometa
elemenata u tragovima
7.3.1. Ovisnost biolo{kih u~inaka
elemenata u tragovima o
njihovoj koli~ini
Me|u elemente u tragovima mo`e se svrstati
svaki element ~iji udio u gra|i normalnog ~ovje-
ka ne prelazi tisu}inku mase organizma. Ti su ele-
menti prijeko potrebni za sve biokemijske i fizio-
lo{ke procese u organizmu upravo u takvim, »ho-
meopatskim« koncentracijama. Elementi u tra-
govima ne mogu se sintetizirati u ~ovjekovu or-
ganizmu, ve} se moraju unositi u odgovaraju}im
koncentracijama i kemijskom obliku hranom i
vodom.
Elementi u tragovima obi~no se dijele u tri
skupine – esencijalne, potencijalno esencijalne i
one bez poznate fiziolo{ke uloge (sl. 7-20). Esen-
cijalni elementi u tragovima jesu oni bez kojih or-
ganizam ne mo`e opstati. Bez njih organizam ne
mo`e posti}i optimalan rast, zdravlje i dugovje-
238 PATOFIZIOLOGIJA
7 Poreme}aji prometa specifi~nih metaboli~kih tvari
~nost. Potpoma`u po`eljne fiziolo{ke funkcije i
bez njih dolazi bolest. Poreme}aji se ispravljaju
kad se element koji nedostaje unese u organi-
zam.
Kad su zadovoljeni samo neki od tih kriterija
radi se o potencijalno esencijalnim elementima u
tragovima. U ~ovjekovu organizmu postoji jo{
oko 30 elemenata u tragovima koji ni djelomi~no
ne ispunjavaju kriterije esencijalnosti. Njihova
koncentracija u organizmu ovisi samo o njihovoj
zastupljenosti u okoli{u. To su elementi ~ija je
homeostati~ka regulacija u organizmu slaba i ko-
je nazivamo elementima u tragovima bez poznate
fiziolo{ke uloge. Najpoznatiji su Al, Sb, Ge, Rb,
Au, Ag, Bi, Ti, Hg, Cd, Pb.
Djelovanje svakog elementa u tragu ovisi o
primijenjenoj dozi, tako da svaki pokazuje biolo-
{ko, farmakolo{ko i toksi~no djelovanje. Zato
mo`emo govoriti o manjku i suvi{ku (toksi~nosti)
istoga elementa. Uno{enje deficitnog elementa u
tragu najprije normalizira biolo{ku aktivnost or-
ganizma, da bi pri nekoj, za svaki element u tragu
specifi~noj koncentraciji, bio dostignut optimum
za odvijanje biolo{kih funkcija. Nakon toga, ovi-
sno o djelotvornosti homeostati~ke regulacije i
kompenzacijskih mehanizama, pove}anje doze
ne}e izazvati promjene biolo{ke aktivnosti orga-
nizma. Ovisnost specifi~nog poja~anja pojedinih
biolo{kih funkcija o dozi upu}uje nas da se nala-
zimo u podru~ju farmakolo{kih koncentracija to-
ga elementa. Kad se doza elementa u tragu i dalje
pove}ava, organizam ga vi{e ne mo`e izlu~iti. S
razvojem blokade metaboli~kih funkcija i sloma
kompenzacijskih mehanizama pojavljuju se zna-
kovi trovanja, a potom i smrt (sl. 7-21). Osjetlji-
vost svakoga pojedinog metaboli~kog procesa o
nedostatku ili suvi{ku elemenata u tragovima
ovisna je o dobi, spolu i brzini kojom se razvijaju
manjak ili suvi{ak. Osim toga, djelovanje eleme-
nata u tragovima ne o~ituje se samo kao tjelesna
promjena gra|e ili funkcije ve} i kao stanje nepre-
kidne dinami~ke interakcije s ostalim elementi-
ma u tragovima. Tako vi{ak ili manjak nekoga
elementa u tragu mo`e uvelike utjecati na mogu-
}nost uporabe nekog drugog elementa u tragu ili
vi{e njih. To je obuhva}eno pojmom interakcije
izme|u elemenata u tragovima (sl. 7-22).
Najvi{e esencijalnih elemenata u tragovima
aktivne su komponente enzima i esencijalnih bje-
lan~evina. Elementi u tragovima kataliziraju
 7 Poreme}aji prometa specifi~nih metaboli~kih tvari 7.3.1.

Slika 7-20. Elementi ‘ivota: esencijalni »makro-elementi« (sivo), esencijalni elementi u tragovima (ET) (plavo), ET bez poznate fiziolo-
{ke uloge (~esto toksi~ni) (bijela polja) i potencijalno esencijalni ET (ozna~eni upitnikom).

reakcije oksidacije, redukcije, hidrogenacije, de- u drugim stanjima fiziolo{kog optere}enja orga-
hidrogenacije, dezaminacije, stvaranja prstena i nizma kao {to su trudno}a i dojenje.
hidroksilacije. Oni tvore ~vrste komplekse s li- Manjak elemenata u tragovima mo`e biti pri-
gandima ili molekularnim skupinama koje se na- maran zbog nedostatka u hrani i vodi, industrij-
laze u postrani~nim proteinskim lancima. Enzimi ske preradbe namirnica, neprimjerenih prehram-
u kojima su elementi u tragovima ~vrsto kova- benih navika ili uro|enih grje{aka metabolizma
lentno vezani i bez kojih protein gubi svoju spo- (v. odjeljak 3.2.2. i 3.). Sekundarni manjak ele-
sobnost enzimskog djelovanja nazivaju se meta- menata u tragovima pojavljuje se u sklopu pato-
lo{kih promjena izazvanih malapsorpcijom, po-
loenzimi. Postoji i skupina enzima u kojima su
ja~anim lu~enjem ili gubitkom proteinskih nosa-
kovinski ioni znatno slabije vezani, ali su ipak nu-
~a. Do suvi{ka (toksi~nosti) tako|er mo`e do}i
`ni za normalnu enzimsku aktivnost. Njih nazi- zbog nasljednih pogrje{aka metabolizma (v. odje-
vamo »enzimi aktivirani kovinskim ionima«. U ljak 3.2.1.2.) pogrje{aka u prehrani (Bantu-side-
objema skupinama uloga kovinskih iona svodi se roza) ili smanjenjem izlu~ivanja (bilijarna opstru-
na odr`avanje odgovaraju}e konformacije pro- kcija), zatajenjem bubrega, lokalnim o{te}enjem
teinske molekule, na vezivanje supstrata (odno- probavnog sustava ili interakcijom s ostalim
sno molekule na koju enzim djeluje na ciljnom komponentama hrane. Me|u elementima u tra-
proteinu) i na primanje elektrona u reakcijama u govima sa slabom ili nikakvom homeostati~kom
kojima se supstrat reducira ili oksidira. regulacijom, koji se (ovisno o dobi) nakupljaju u
Kovinoproteini zasebna su skupina proteina
koji sadr`avaju ione kovina: podsje}aju na kovi-
noenzime, osim {to im nedostaju katalizatorske
sposobnosti (hemoglobin, hemocijanin i metalo-
tionein koji sadr`avaju Fe, Cu odnosno Zn).
U ljudi bolest mo`e biti izazvana i manjkom i
suvi{kom esencijalnih elemenata u tragovima i
potencijalno esencijalnih elemenata u tragovima.
Nakupljanjem elemenata u tragovima bez pozna-
te fiziolo{ke uloge u organizmu zbog slabe ho-
meostati~ke kontrole, nastaje otrovanje (Pb, Cd,
Hg). Pojavni oblici nedostatka i suvi{ka elemena-
ta u tragovima osobito su izra`eni u mladosti, ka- Slika 7-21. Ovisnost biolo{ke funkcije o dozi (koncentraciji) ele-
menata u tragovima.
da prevladavaju intenzivni anaboli~ki procesi, te

PATOFIZIOLOGIJA 239
 7.3.1. 7 Poreme}aji prometa specifi~nih metaboli~kih tvari
Slika 7-22. Interakcije me|u elementima (ozna~ene rombom).
organizmu, mo`e do}i do unutarnje preraspodje-
le i kriti~nog optere}enja pojedinih organa. Ova-
mo pripadaju prije svega te{ke kovine – olovo,
kadmij i `iva – kao neposredni pratioci industrij-
skog razvitka.
7.3.2. Patofiziolo{ke posljedice
poreme}aja prometa
elemenata u tragovima
7.3.2.1. @eljezo
@eljezo je jedan od esencijalnih elemenata u tragovi-
ma. Ima sredi{nje mjesto u eritropoezi i stani~nom disa-
nju, a uklju~eno je i u druge stani~ne procese u svim
tkivima i organima. Poreme}aji su metabolizma `eljeza u
ljudi ~esti tako da se anemija izazvana nedostatkom `elje-
za u hrani danas ubraja u naj~e{}e poreme}aje zdravlja.
Apsorpcija `eljeza po~inje u `elucu gdje se `eljezo iz
hrane reducira (Fe+++ ® Fe++) (sl. 7-23). Od 12 do 20
mg `eljeza koje se obi~no nalazi u ~ovjekovoj hrani ap-
sorbira se 0,6 do 2,0 mg/dan, i to najvi{e iz dvanaesnika.
Fiziolo{ki nadzor ravnote`e `eljeza odr`ava se regulaci-
jom njegove apsorpcije iz probavnog sustava. Crijevni je
epitel najosjetljiviji mjera~ potreba organizma za `elje-
zom i primarni homeostati~ki regulator njegove apsor-
pcije. @eljezo se najbolje apsorbira nata{te. Mije{anje s
hranom smanjuje njegovu apsorpciju, ovisno o veli~ini
obroka. Najbolje se apsorbira `eljezo iz hemoglobina
(Hb), odnosno mioglobina i mesa. Fitati, fosfati i tanin iz
~aja smanjuju apsorpciju `eljeza zbog stvaranja te{ko top-
ljivih kompleksa, dok je vitamin C i fruktoza olak{avaju
zbog redukcije Fe+++ u Fe++. U crijevnoj sluznici `eljezo
240 PATOFIZIOLOGIJA
se opet oksidira u Fe+++ i djelomi~no pohranjuje
vezuju}i se za apoferitin u feritin. Dio se gubi lju{tenjem
crijevnog epitela. @eljezo u reduciranom obliku ulazi u
plazmu gdje se oksidira i ve`e za ceruloplazmin, a zatim
reducira i ve`e za transferin. Transferin je glavni prije-
nosnik `eljeza u organizmu. On dio `eljeza predaje tkivi-
ma u kojima se ono pohranjuje kao feritin, a dio ko{tanoj
sr`i. Tamo se Fe++ ve`e s protoporfirinom IX u mitohon-
drijima eritrocita i uz pomo} enzima ferokelataze. ^etiri
molekule tako nastalog hema ve`u se s proteinom globi-
nom i tvore hemoglobin. Nasljedni metaboli~ki poreme-
}aji mogu omesti stvaranje porfirinskog prstena (porfiri-
je), a razli~ite tvari smanjuju vezivanje `eljeza za hem
(olovo) (v. odjeljak 5.). Sve se to odra`ava i na abnormal-
nom metabolizmu `eljeza.
Najve}i dio `eljeza u organizmu nalazi se u hemoglo-
binu u eritrocitima (3 g). U procesima razgradnje ostarje-
lih eritrocita u retikulo-endotelnom sustavu odvaja se
hem od globina. Globin se ponovno upotrijebi za sintezu
hemoglobina, a hem se dalje razgra|uje na biliverdin i
Fe++. Tako oslobo|eno `eljezo dijelom se pohranjuje
kao feritin i hemosiderin, a najve}im dijelom vra}a se u
plazmu pa se krug ponavlja.
7.3.2.1.1. Manjak `eljeza
Manjak `eljeza mo`e nastati zbog nekoliko
razloga, od kojih je najva`nije pove}ano gublje-
nje `eljeza u tijeku kroni~nih krvarenja. Krvare-
nja zbog kojih naj~e{}e nastaju sideropeni~ne
anemije jesu ona iz probavnog sustava ili pri obil-
nim mjese~nicama. Ako takva krvarenja ne prije-
|u odre|enu granicu (npr. 6 mg `eljeza dnevno
stolicom), gubljenje `eljeza kompenzirat }e se
 Poreme}aji prometa specifi~nih metaboli~kih tvari
Slika 7-23. Metabolizam ‘eljeza u odraslih.
poja~anom apsorpcijom `eljeza iz crijeva. Ane-
mija }e se pojaviti tek kad ta kompenzacija posta-
ne nedostatna; {tovi{e, anemija mo`e biti i prvi
vidljivi znak takvih, ~esto neprimjetnih (okul-
tnih) krvarenja. Deficit `eljeza mo`e nastati i
zbog njegove poreme}ene apsorpcije. Budu}i da
je `elu~ana HCl potrebna za apsorpciju `eljeza
biljnog podrijetla (zbog djelovanja HCl tako `e-
ljezo prelazi u FeCl3, koji se mo`e lak{e reducira-
ti u fero-oblik), stanja u kojima se ne lu~i HCl,
kao i stanje nakon gastrektomije ote`at }e njegovu
7.3.
apsorpciju. I gastroenterostomija ote`ava apsor-
pciju `eljeza; poslije takvog zahvata himus ne
prolazi kroz dvanaesnik, u kojem se ve}ina `elje-
za normalno apsorbira. Nedovoljno uno{enje `e-
ljeza hranom gotovo nikada nije uzrok nedosta-
tka `eljeza, osim kad su potrebe za `eljezom ve}e
od uobi~ajenih, npr. u doba rasta, u trudno}i i za
vrijeme laktacije. Manjak `eljeza ne}e izazvati sa-
mo sideropeni~ne anemije ve} i poreme}aje u
funkciji drugih tvari koje sadr`avaju `eljezo (ci-
tokromi, citokrom c-oksidaza, mioglobin).
PATOFIZIOLOGIJA 241
 7.3.2. 7 Poreme}aji prometa specifi~nih metaboli~kih tvari
U razvoju manjka `eljeza razlikujemo nekoli-
ko faza. Najprije se isprazne tjelesne zalihe `elje-
za. To se vidi iz smanjenja koncentracije feritina
u serumu i hemosiderina u stanicama ko{tane sr-
`i. Kad je to pra}eno odsutno{}u sideroblasta u
ko{tanoj sr`i, govorimo o »pre-latentnoj« anemi-
ji. U toj fazi jo{ nema vidljiva poreme}aja funkci-
je kovinoenzima sa `eljezom (citokrom-oksidaze,
peroksidaze), ali je pove}ana apsorpcija `eljeza iz
crijeva. U sljede}oj fazi zahva}eni su prijenosni-
~ki sustavi tako da se smanjuje plazmatska kon-
centracija `eljeza i zasi}enja transferina `eljezom
(latentna hipoferemija), a pove}avaju se kon-
centracije ukupnog i nezasi}enog transferina u
plazmi. Ako se opskrba `eljezom ne pobolj{a, mi-
jenja se njegov sadr`aj u eritrocitima. Tako se do-
lazi do smanjenja prosje~noga stani~nog volume-
na (PSV) i prosje~noga stani~nog hemoglobina
(PSH), a potom krvne koncentracije hemoglobi-
na i prosje~ne stani~ne koncentracije hemoglobi-
na (PSKH) (»eritropoeza uz manjak `eljeza«). U
»klasi~noj« anemiji u perifernom razmazu nalazi-
mo hipokromne mikrocite kao odraz poreme}e-
na metabolizma `eljeza. @ivotni je vijek eritroci-
ta skra}en pa se smanjuje njihov broj u krvotoku.
Oporavak nakon nadoknade `eljeza ide obrnu-
tim tijekom, tako da se najprije pove}a krvna
koncentracija Hb, a nakon toga i ostalih pokaza-
telja sadr`aja `eljeza u eritrocitima (PSV, PSH,
PSKH). Poslije se normaliziraju i koncentracije
`eljeza u serumu, zasi}enje transferina `eljezom i
koncentracija feritina u serumu, da bi se na kraju
apsorpcija `eljeza normalizirala (v. pogl. 26.1.1.).
7.3.2.1.2. Vi{ak `eljeza
»Preoptere}enja« organizma `eljezom o~ituju
se kao hemokromatoza. Nasljedna primarna he-
mokromatoza pripada uro|enim grje{kama me-
tabolizma `eljeza. Radi se o mutaciji gena za bje-
lan~evinu (HFE) u epitelnim stanicama crijeva
koja regulira apsorpciju `eljeza. Crijevna je ap-
sorpcija `eljeza pove}ana, a suvi{ak se odla`e u
stanice parenhima, napose jetre i RES-a. Zahva-
}eni su, me|utim, svi parenhimni organi jer je `a-
ri{no nakupljanje `eljeza rijetkost. Zbog o{te}e-
nja gu{tera~e u 80% bolesnika pojavljuje se dija-
betes. U serumu nalazimo velike koncentracije
`eljeza. S lije~enjem kelatogenim spojevima (de-
zferoksiamin) koji ve`u `eljezo, u mokra}i se iz-
lu~uju vi{estruko pove}ane koli~ine `eljeza, a to
pospje{uje njegovo uklanjanje iz organizma.
242 PATOFIZIOLOGIJA
Do sekundarne hemokromatoze dolazi kad su
za apsorpciju ponu|ene vrlo velike koncentracije
`eljeza. Premda se postotak apsorpcije smanjuje
ovisno o koncentraciji `eljeza u crijevima, uku-
pno apsorbirana koli~ina je pove}ana. To upu}u-
je na relativnu djelotvornost homeostati~kog me-
hanizma apsorpcije `eljeza iz crijeva; nema mo-
gu}nosti da se sprije~i gomilanje toksi~nih koli~i-
na u organizmu kad je unos `eljeza dostatno vi-
sok i nadma{i mogu}nost njegova odstranjenja
drugim putovima (bubreg, ko`a, plu}a). Sekun-
darnim hemokromatozama pripadaju »Bantu-si-
deroza« nastala uzimanjem hrane i alkoholnih
previraka iz `eljeznih posuda i hemokromatoza
nakon parenteralne primjene `eljeznih preparata
ili poslije u~estalih transfuzija krvi. Suvi{ak slo-
bodnog `eljeza poti~e Fentonovu reakciju i o{te-
}enja s pomo}u slobodnih kisikovih radikala (v.
pogl. 11.9)
7.3.2.2. Jod
Jod je najte`i esencijalni element u tragu. Glavna mu
je metaboli~ka zna~ajka `ari{na raspodjela u smislu aktiv-
nog nakupljanja u {titastoj `lijezdi pod utjecajem tireo-
tropnog hormona (TSH). Jod se mo`e donekle koncen-
trirati i bez utjecaja TSH, i to u posteljici, cilijarnom tije-
lu, `elu~anoj sluznici, korioidnom pleksusu i u mlije~noj
`lijezdi.
Nedostatak joda u hrani (< 100 mg/dan) ogra-
ni~ava biosintezu hormona {titnja~e. To poti~e
hipotalamus na lu~enje pove}ane koli~ine
TRH-a koji poti~u hipofizu da lu~i vi{e TSH-a.
Me|utim, budu}i da nema dovoljno raspolo`iva
joda, dolazi do hipertrofije {titnja~e (gu{a). S ob-
zirom na to da su pojave hipotireoze u takvih bo-
lesnika malobrojne, gu{avost je, ~ini se, dostatna
kompenzacija nedostatka joda (v. pogl. 10.7.3.).
U slu~aju manjka joda, {titnja~a se ekonomi~nije
koristi raspolo`ivim jodom. Ona tada lu~i ve}e
koli~ine T3-oblika hormona koji je ne samo ak-
tivniji od T4 ve} sadr`ava i jedan atom joda ma-
nje. Kad joda nedostaje u tijeku intrauterinog
razvoja, mogu}a je i pojava infantilne hipotireoze
odnosno endemskog kretenizma.
Hipertrofiju {titnja~e mogu izazvati i tvari ko-
je ometaju vezivanje joda u {titnja~i ili ko~e sinte-
zu T3 i T4 (tiouracil, karbamizol, perklorat, ci-
janati, litij, kobalt, PAS, rezorcinol i preparati
sulfonilureje). Tu pripada i »kupusna gu{avost«
 7 Poreme}aji prometa specifi~nih metaboli~kih tvari
zbog prisutnosti organskih cijanida u povr}u ro-
da Brassica.
Vi{ak joda tako|er mo`e izazvati hipertrofiju
{titnja~e. Velika koncentracija joda u {titnja~i ko-
~i vezivanje joda s tirozinom i tako smanjuje sin-
tezu hormona {titnja~e. U bolesnika se razvija
»jodna gu{a«, a mo`e se razviti i miksedem.
Hipertrofija {titnja~e mo`e se razviti zbog u-
ro|enih grje{aka metabolizma nastalih zbog dje-
lomi~na pomanjkanja jednoga ili vi{e enzima ve-
zanih uz biosintezu tireoidnih hormona. Enzim-
ski poreme}aji mogu utjecati na sposobnost {tit-
nja~e da koncentrira jod iz seruma i ve`e ga s
tirozinom. Mogu o{tetiti dehalogenaciju jod-ti-
rozina, onemogu}iti vezivanje jod-tirozina ili uz-
rokovati sintezu abnormalnih jodnih proteina.
7.3.2.3. Ostali elementi koje u organizmu
nalazimo u tragovima
Enzimi koji sadr`avaju cink sudjeluju u nadzoru stva-
ranja uglji~nog dioksida i u probavi proteina. Bakar je
prisutan u vi{e od deset razli~itih enzima ~ija se uloga
kre}e od uporabe `eljeza u metaboli~kim procesima do
pigmentacije ko`e. Kobalt je sastavni dio vitamina B 12, a
ima ga i u enzimima vezanim za sintezu DNA i metaboli-
zam aminokiselina. Enzimi koji sadr`avaju mangan u-
klju~eni su u procese stvaranja karbamida i metabolizam
piruvata, a enzimi koji sadr`avaju molibden sudjeluju u
metabolizmu purina i pri uporabi du{ika.
Premale koncentracije fluora u pitkoj vodi
ubrzavaju stvaranje zubnog karijesa, a prevelike
izazivaju promjene kostura i promjene na zubnoj
caklini. Manjak cinka uzrokuje gubitak osjeta
okusa i mirisa, gubitak apetita, zatvor, patuljast
rast i zastoj u spolnom razvoju. Nasuprot tome, u
industriji je poznata »ljeva~ka groznica« koja na-
staje udisanjem cinkovih para. Pojavljuju se gr~e-
vi u mi{i}ima i visoke temperature, obi~no tek
nakon {to se radnik vrati ku}i s posla. Simptomi
se postupno smiruju no}u, tako da se radnik dru-
gi dan, iako oslabljen, mo`e vratiti na posao. Sli-
~an je poreme}aj opisan i pri izlaganju radnika
parama bakra i kadmija. Uno{enje velikih kon-
centracija kobalta u organizam izaziva kardio-
miopatiju. U podru~jima s malim unosom kroma
opa`ena je pove}ana incidencija kardiovaskular-
nih bolesti. Bakar je klju~ni element u odr`ava-
nju elasti~nosti arterijskih stijenki. Zbog njegova
manjka zastaje sinteza elastina, a mo`e do}i i do
rupture aorte.
7.3.2.
Poznato je nekoliko primarnih nasljednih poreme}aja
metabolizma elemenata u tragovima. U acrodermatitis
enterohepatica, autosomno-recesivno nasljednoj bolesti,
dolazi do karakteristi~nih promjena na ko`i, alopecije i
distrofije uz male koncentracije cinka u serumu, mokra}i
i u kosi. Crijevna je apsorpcija cinka smanjena.
Kinnier-Wilsonova bolest (hepatolentikular-
na degeneracija) nasljedni je autosomno-recesiv-
ni poreme}aj metabolizma bakra. Postoji nor-
malna apsorpcija bakra iz crijeva, ali s malom
koncentracijom ceruloplazmina u plazmi, sa
smanjenom ukupnom koncentracijom bakra u
plazmi uz relativno povi{enu koncentraciju slo-
bodnog plazmatskog bakra, smanjeno `u~no i
pove}ano mokra}no izlu~ivanje bakra. Zbog po-
zitivne ravnote`e bakra on se odla`e u parenhim-
nim organima, napose u jetri, a to izaziva cirozu i
u mozgu, navlastito globusu palidusu, {to je pra-
}eno ataksijom i psihi~kim poreme}ajima. U bub-
rezima vi{ak bakra o{te}uje tubule, {to je pra}eno
mokra}nim gubitkom aminokiselina, fosfata, bi-
karbonata i urata. Karakteristi~no je nakupljanje
bakra u Descemetovoj membrani oka, bolje po-
znato kao Kayser-Fleischerov prsten.
Druga priro|ena grje{ka u metabolizmu bakra je tric-
ho-polydistrophia (Menkesov sindrom) u kojoj postoje
crijevna malapsorpcija bakra i male koncentracije ceru-
loplazmina u serumu.
Otkriveni su i sekundarni poreme}aji metabo-
lizma selena i cinka nastali u tijeku dijetnog lije-
~enja nekih uro|enih grje{aka metabolizma ili
kao posljedica parenteralne prehrane odnosno
hemodijalize.
7.4. Poreme}aji metabolizma
purinskih i pirimidinskih
baza
Purinske i pirimidinske baze sastavni su dio nukleoti-
da, a po gra|i su cikli~ni organski spojevi. Nukleotidi su
sastavni dio nukleinskih kiselina, a sudjeluju i u primanju
i prijenosu energije te u prijenosu zavr{nog signala hor-
monske poruke.
Purinske baze izvode se iz purinskog prstena koji je
gra|en od pirimidinskog i imidazolskog prstena. Najva-
`niji su purini adenin i gvanin, koji su sastavni dio DNA i
RNA. Od njih nastaju ostali purini: hipoksantin, ksantin
i mokra}na kiselina (sl. 7-24). Pirimidinske baze jesu ci-
tozin (nalazi se u DNA i RNA), uracil (nalazi se samo u
RNA) i timin (nalazi se samo u DNA) (sl. 7-25).
PATOFIZIOLOGIJA 243
 7.3.2.
Slika 7-24. Purinski prsten, purinske baze i mokra}na kiselina koja je njihov kona~an razgradni produkt.
7.4.1. Purinski metabolizam
Najve}i dio purina u organizmu sintetizira se de novo
u koli~ini od 4 mmol/dan, a sli~na se koli~ina i razgra|uje
u oblike koji se ne mogu ponovno iskoristiti za sintezu;
to je uglavnom mokra}na kiselina. Oko 2/3–3/4 mokra-
}ne kiseline izlu~uje se bubrezima, a ostatak crijevom.
Osim de novo sinteze, purinske baze dolaze u organizam
hranom, a mogu nastati i procesom resinteze (»spa{ava-
nja«), kad se purinske baze nastale razgradnjom nukleoti-
da ponovno rabe za sintezu nukleotida.
7.4.1.1. Regulacija purinske sinteze
Regulacija sinteze purina ostvaruje se nizom povrat-
nih kontrolnih sprega. Pri tome su bitni koli~ina supstra-
ta stvorenog na prethodnom stupnju sinteze te utjecaj na
trodimenzionalno ustrojstvo enzimskih proteina (aloste-
rijska kontrola).
Prvi korak u nastanku purina jest sinteza fosforibozil-
-pirofosfata (PP-riboza-P) iz riboze 5-fosfata i ATP-a, ka-
talizirana enzimom PP-riboza-P-sintetazom. Iz PP-riboza-
Slika 7-25. Pirimidini.
244 PATOFIZIOLOGIJA
7 Poreme}aji prometa specifi~nih metaboli~kih tvari
-P i glutamina, posredovanjem specifi~nog enzima ami-
dofosforibozil-transferaze, nastaje fosforibozil-amin.
Sljede}i je korak stvaranje inozin-monofosfata (IMP) iz
kojeg onda nastaje adenozin-trifosfat i guanozin-trifosfat
(sl. 7-26).
U regulaciji procesa »spa{avanja« adenin, nastao
razgradnjom nukleotida, bude s pomo}u adenin-fosfo-
ribozil-transferaze (APRT) ugra|en u AMP, a hipoksantin
s pomo}u hipoksantin-gvanin-fosforibozil-transferaze
(HGPRT) u IMP i GMP. Osim purinskih baza mogu se s
pomo}u odgovaraju}ih kinaza i nukleozidi poput adeno-
zina, inozina i gvanozina ponovno fosforirati u odgova-
raju}e nukleotide (sl. 7-27).
7.4.1.2. Katabolizam purina
Kona~an produkt kataboli~ke razgradnje purina u ~o-
vjeka (kao i u nekih vi{ih primata ptica i gmazova) jest
mokra}na kiselina (sl. 7-28). U tkivnim teku}inama
mokra}na kiselina nalazi se u obliku natrijeva urata, a sa-
mo je 5% vezano za albumine i globuline a-1 i a-2.
Ukupna izvanstani~na zaliha urata u odrasla ~ovjeka iz-
 7 Poreme}aji prometa specifi~nih metaboli~kih tvari 7.4.1.

Slika 7-28. Katabolizam purinskih nukleotida i purinskih baza.

Slika 7-26. Regulacija de novo sinteze purinskih nukleotida. Vi-
dljiv je slijed postanka nukleotida i mjesta povratne pozitivne ili
negativne regulacije. PP-R-P – 5-fosforibozil-1-pirofosfat, IMP –
inozin-monofosfat, XMP – ksantin-monofosfat. Plave strjelice
ozna~avaju metaboli~ke, a crne regulacijske putove, ® zna~i
poticaj, a potiskivanje.
nosi 600–1.200 mg uz dnevni metaboli~ki obrtaj od 2/3.
Prakti~ki svi urati plazme filtriraju se kroz glomerule. U
proksimalnom dijelu tubula dolazi do reapsorpcije, ali
istodobno tubuli secerniraju urate, da bi se ponovno
jedan njihov dio reapsorbirao. Klirens urata kona~no iz-
nosi samo oko 6–8% inulinskog klirensa.
Prikazani su enzimi koji u tome sudjeluju i mjesta njihova djelo-
vanja. Adenozin se s pomo}u enzima adenozin-dezaminaze ra-
zgra|uje u inozin, a taj djelovanjem purinske nukleozidne fosfo-
rilaze u hipoksantin. Gvanozin se s pomo}u enzima purin-nukle-
ozid-fosforilaze pretvara u gvanin, a taj posredovanjem guanaze
prelazi u ksantin. Prjelazak hipoksantina u ksantin i potonjeg u
mokra}nu kiselinu katalizira ksantin-oksidaza.
7.4.1.3. Poreme}aji purinskog metabolizma
Glavna posljedica mnogih poreme}aja purin-
skog metabolizma jest pove}anje koncentracije
mokra}ne kiseline u plazmi (hiperuricemija).
Mogu}nost nastanka hiperuricemije posljedi-
ca je dvaju evolucijskih procesa: gubitka urikaze,
enzima koji bi mokra}nu kiselinu mogao razgra-

Slika 7-27. Putovi sinteze purinskih nukleotida sintezom »spa{avanja« iz purina i purinskih nukleozida nastalih razgradnjom. HGPRT
– hipoksantin-gvanin-fosforibozil-transferaza, APRT – adenin-fosforibozil-transferaza, P5’N – purinska 5’-nukleotidaza, PNP – pu-
rin-nukleozid-fosforilaza, ADA – adenozin-dezaminaza, XO – ksantinska oksidaza, PP-R-P – 5-fosforibozil-1-pirofosfat.

PATOFIZIOLOGIJA 245
 7.4.1.
diti do alantoina i pojave tubularne reapsorpcije
urata iz glomerularnog filtrata.
7.4.1.3.1. Patofiziologija hiperuricemije
Hiperuricemija mo`e biti posljedica pove}ane
proizvodnje urata ili njihova smanjenog bubre-
`nog izlu~ivanja.
Hiperprodukcija urata posljedica je pove}ane
de novo sinteze purinskih nukleotida i njihove
razgradnje do mokra}ne kiseline. Najvi{e boles-
nika s hiperuricemijom jesu hiperproduktori,
primarni, genetski uvjetovani, ili pak sekundar-
ni, zbog pove}anog stvaranja ili razgradnje poje-
dinih stanica (mijeloproliferacijske ili limfopro-
liferacijske bolesti, multipli mijelom, sekundarna
policitemija, neke hemoglobinopatije, talasemi-
ja, perniciozna anemija, psorijaza, sarkoidoza,
gladovanje) (tabl. 7-9).
Hiperuricemija zbog smanjenog bubre`nog
izlu~ivanja mo`e biti primarna i sekundarna
(tabl. 7-9). Primarna je posljedica smanjenog kli-
rensa urata, vjerojatno uzrokovanog nerazja{nje-
nim genetskim poreme}ajem. Nakon peroralnog
optere}enja purinima zdrave osobe izlu~uju ve}e
koli~ine mokra}ne kiseline nego bolesnici s ulo-
zima. Sekundarna bubre`na hiperuricemija po-
sljedica je kroni~ne bubre`ne bolesti koja o{te}u-
je tubularnu sekreciju urata. Hiperuricemija pri-
godom otrovanja olovom vjerojatno ima isti me-
Tablica 7-9. Razdioba i patogeneza hiperuricemije
Metaboli~ka (stalno prekomjerno stvaranje purina)
primarna uzrokovana genetskim poreme}ajem (< 5%)
nedostatnost hipoksantin-gvanin-fosforibozil-
-transferaze
ina~ice uzrokovane poreme}ajem fosforiboza-
-pirofosfat-sintetaze
nedostatnost glukoza-6-fosfataze
sekundarna uzrokovana pove}anim stvaranjem i razgrad-
njom nukleotida (limfna i mijeloi~na proliferaci-
ja, psorijaza i dr.)
Bubre`na (stalno smanjenje sposobnosti izlu~ivanja
bubrezima)
primarna zbog nerazja{njenoga genetskog poreme}aja
sekundarna uzrokovana bubre`nim bolestima ili utjecajem
lijekova ili metabolita na izlu~ivanje urata
bubre`ne bolesti, navlastito one koje dovode
do bubre`ne insuficijencije, olovna nefropatija
metaboliti: laktat, b-hidroksibutirat
lijekovi: pirazinamid, tiazidi, salicilati i dr.
246 PATOFIZIOLOGIJA
7 Poreme}aji prometa specifi~nih metaboli~kih tvari
hanizam. Tubularnu sekreciju ko~e neki lijekovi
(salicilati, pirazinamid), organske kiseline, pri-
mjerice mlije~na (razlog hiperuricemije u etiliz-
mu i pri uzimanju furosemida). Diuretici uzroku-
ju hiperuricemiju zbog poja~ane tubularne reap-
sorpcije.
7.4.1.3.2. Klini~ki sindromi povezani s
hiperuricemijom
Ulozi (giht) obuhva}aju mnoga stanja sa stal-
no pove}anom koncentracijom mokra}ne kiseli-
ne u plazmi (hiperuricemijom). Klini~ki se o~itu-
ju akutnim kristalini~nim artritisom, `ari{nim
nakupljanjem urata (tofima), te bubre`nom kal-
kulozom i insuficijencijom. Simptomi uloga po-
sljedica su prezasi}enja tkivnih teku}ina uratima
i mokra}e mokra}nom kiselinom i talo`enja nji-
hovih kristala. Kad se to zbiva u sinovijalnoj te-
ku}ini dolazi do akutnog kristalini~nog artritisa
(arthritis urica). Kristali mononatrijeva urata pu-
tem labilizacije lizosoma (v. pogl. 4.3.3.) izaziva-
ju lizu leukocita. Ujedno aktiviraju Hagemanov
faktor i sustav komplementa. Talo`enjem urata u
vezivnom tkivu nastaju tofi, a njihovim talo`e-
njem u bubre`noj meduli kroni~ni intersticijski
nefritis koji mo`e uzrokovati kroni~nu bubre`nu
insuficijenciju. Talo`enje kristala mokra}ne kise-
line u mokra}i dovodi do stvaranja bubre`nih ka-
menaca.
Urolitijazna dijateza mo`e postojati kao jedi-
ni klini~ki znak hiperuricemije i bez ostalih sim-
ptoma gihta. Najva`niji su njezini uzroci pove}a-
no izlu~ivanje mokra}ne kiseline i smanjena kise-
lost mokra}e.
Nedostatnost hipoksantin-gvanin-fosforibozil-trans-
feraze (HGPRT) (Lesch-Nyhanova bolest) prenosi se re-
cesivno, spolno vezano, a karakterizirana je hiperpro-
dukcijom urata i neurolo{kim sindromom koji uklju~uje
du{evnu zaostalost, spasti~nost, koreoatetozu i prisilno
samosaka}enje. Zbog nedostatka HGPRT ne mogu se po-
novno za sintezu purinskih nukleotida iskoristiti hipo-
ksantin i guanin nastali u katabolizmu tih nukleotida
(zakazuje sinteza »spa{avanja«), ve} budu pretvoreni u
mokra}nu kiselinu. Da bi se to nadoknadilo, znatno je
pove}ana sinteza de novo, a to opet pove}ava stvaranje
mokra}ne kiseline (sl. 7-27). Ve} i djelomi~an nedostatak
HGPRT uzrokuje te{ke uloge s tofima i bubre`nim ka-
mencima.
Poja~ana aktivnost P-R-PP-sintetaze opisana je u ne-
koliko porodica s vi{e oboljelih od uloga i bubre`nih ka-
menaca u kojih je hiperuricemija bila posljedica promije-
njenih kineti~kih osobina PP-riboza-P sintetaze i preko-
mjerne sinteze P-riboza pirofosfata. Posljedica tog pore-
 7 Poreme}aji prometa specifi~nih metaboli~kih tvari
me}aja jest poja~ana sinteza mokra}ne kiseline de novo.
Enzim je kodiran na kromosomu X, pa obolijevaju mu{ki
~lanovi porodice, a `ene su asimptomatski prenositelji.
Nedostatnost adenin-fosforibozil-transferaze (APRT)
pojavljuje se kao porodi~na bolest koja se prenosi auto-
somno recesivno. Bolesnici ne mogu ponovno upotrijebi-
ti adenin nastao u katabolizmu purina, ve} se on u
velikim koli~inama izlu~uje u mokra}i ili s pomo}u
ksantin-oksidaze bude oksidiran u 8-hidroksi-adenin i
2,8-dihidroksi-adenin. Potonji je spoj 50 puta slabije top-
ljiv od mokra}ne kiseline i mo`e uzrokovati stvaranje
bubre`nih kamenaca.
Ksantinurija nastaje zbog manjka ksantin-oksidaze
onemogu}uje ili znatno smanjuje oksidaciju hipoksanti-
na u ksantin i u mokra}nu kiselinu. Poreme}aj se naslje-
|uje autosomno recesivno. Postoji hipouricemija, a u
mokra}i bolesnici izlu~uju velike koli~ine hipoksantina i
ksantina, pa postoji opasnost od nastanka ksantinskih
bubre`nih kamenaca.
Imunosni poreme}aj uzrokovan poreme}ajem purin-
skog metabolizma povezan je u polovine do tre}ine bo-
lesnika s kombiniranom imunodeficijencijom (v. pogl.
15.5.1.1.) poreme}ajem adenozin-dezaminaze (ADA).
Djeca s tim poreme}ajem rano umiru od infekcija. Opisa-
na je i imunodeficijencija s nepotpunom proizvodnjom
limfocita T zbog nedostatka purinske nukleozid-fosfori-
laze (PNP). U oba se poreme}aja zbog manjka enzima re-
meti sinteza RNA i selektivno se u T-stanicama nakuplja
dGTP, jedan otrovan purinski metabolit.
Hiperaktivnost adenozin-dezaminaze (ADA) naslje-
|uje se dominantno i o~ituje se hemoliti~kom anemijom i
smanjenjem koli~ine ATP-a u eritrocitima. Razlog pove-
}ane aktivnosti ADA nije razja{njen.
Derivati folne kiseline potrebni su kao kofaktor u
sintezi purinskog prstena, napose C-atoma na pozicijama
2 i 8 u prstenu. Nedostatak folata ili nemogu}nost upo-
rabe zbog manjka vitamina B 12 mogu poremetiti sintezu
purina (v. odjeljak 2.1.2.5. i 6.).
7.4.2. Pirimidinski metabolizam
Budu}i da su krajnji razgradni produkti pirimidina
CO2 i amonijak, nije poznat klini~ki sindrom vezan uz
poreme}aj metabolizma pirimidinskih baza koji bi po va-
`nosti bio nalik na giht. Dnevno se sintetizira 450–700
mg pirimidina, {to u molarnim koli~inama odgovara
sintezi purina. Pirimidini se sintetiziraju iz jednostavnijih
predspojeva kao {to su aspartat, bikarbonati i amonijak
(sl. 7-29). Na slici 7-29 vidljiva su mjesta povratne sprege
s pomo}u kojih se regulira biosinteza. Pretvorba pirimi-
din-riboza-difosfata u odgovaraju}e dezoksiriboza-difos-
fate odigrava se istim enzimima kao i u metabolizmu
purinskih nukleotida (nukleotid-reduktaza). Kao i u pu-
rinskom metabolizmu, pirimidinski nukleotidi dijelom
nastaju i od pirimidinskih baza iz hrane ili se stvaraju raz-
gradnjom pirimidinskih nukleotida (sinteza »spa{ava-
nja«). Postojanje potonjeg puta sinteze pirimidina jest
biokemijska osnova za uporabu protutumorskih lijeko-
7.4.1.
va kao {to su 5-fluoro-uracil, 5-fluoro-citidin i 6-aza-
uridin.
7.4.2.1. Nasljedna oroti~ka acidurija
Obuhva}a dva poreme}aja pirimidinske sinteze, oba
povezana s megaloblasti~nom anemijom, leukopenijom,
slabim napredovanjem djeteta i prekomjernim (300 –
5.000 puta ve}im) lu~enjem oroti~ke kiseline. Dosad je
opisano desetak bolesnika. Oroti~ka kiselina slabo je
topljiva i mo`e uzrokovati kristaluriju i ote`ano mokre-
nje. Megaloblasti~na anemija neosjetljiva je na folate, ci-
janokobalamin ili druge lijekove. Naprotiv, davanje
uridina normalizira stanje. U tipu I oroti~ke acidurije na-
lazi se smanjena aktivnost orotat-fosforibozil-transferaze
koja katalizira pretvorbu oroti~ke kiseline u OMP i oro-
tidin-5-fosfat-dekarboksilaze koja katalizira pretvorbu
OMP u UMP (sl. 7-29). Ti se enzimi naj~e{}e odre|uju u
eritrocitima. U rijetkom tipu II nedostaje samo drugi en-
zim. Poreme}aj se prenosi autosomno recesivno.
7.4.2.2. Nedostatnost
pirimidin-5-nukleotidaze
Bolesnici imaju hemoliti~ku anemiju i bazofilno punk-
tirane eritrocite. Poreme}aj se prenosi autosomno rece-
sivno. U eritrocitima je pove}ana koli~ina nukleotida
citidin-monofosfata i uridin-monofosfata, koji zbog ne-
dostatka pirimidin-5-nukleotidaze ne mogu normalno
Slika 7-29. Biosinteza pirimidinskih nukleotida. Na mjestima
gdje strjelice presijecaju taj lanac, biosinteza se regulira povra-
tnom spregom. Plave strjelice ozna~avaju metaboli~ke, a crne
regulacijske putove, ® zna~i poticaj, a potiskivanje. Najprije
nastaje karbamil-aspartatna kiselina (CAA). Te procese katalizi-
ra karbamil-fosfat-sintetaza II, odnosno aspartat-transkarbami-
laza. S pomo}u hidroorotaze nastaje dihidrooroti~ka kiselina,
koja onda uz pomo} dehidrooroti~ke dehidrogenaze prelazi u
orotsku kiselinu (OA). Oroti~ka kiselina prvi je pirimidin, a iz nje
se stvaraju ostali pirimidini. Najprije nastaje orotidin-5-fosfat
(OMP), zatim uridin-5-fosfat (UMP), a iz njega uridin-difosfat i
uridin-trifosfat (UTP) i na kraju, citidin-trifosfat (CTP). Dezoksiti-
midin-trifosfat (dTTP) nastaje iz dezoksi-uridin-monofosfata
(dUMP) s pomo}u timidilat-sintetaze i kinaze. Za ostale kratice v.
legendu sl. 7-26.
PATOFIZIOLOGIJA 247
 7.4.2. 7 Poreme}aji prometa specifi~nih metaboli~kih tvari
prije}i u odgovaraju}e nukleozide. Vjerojatno je i otrova-
nje olovom, koje je tako|er karakterizirano anemijom i
bazofilno punktiranim eritrocitima, posljedica inhibicij-
skog utjecaja olova na 5-nukleotidazu (sl. 7-29).
7.4.2.3. Oroti~ka acidurija i orotidinurija
uzrokovane lijekovima
Oroti~ku aciduriju i orotidinuriju mo`e uzrokovati
protutumorski lijek 6-azauridin, i alopurinol, inhibitor
ksantin-oksidaze.
7.4.2.4. Nedostatak folne kiseline i
vitamina B 12
Tetrahidrofolna kiselina prijeko je potrebna za meti-
laciju dezoksi-uridin-monofosfata u dezoksi-timidin-
-monofosfat. Vitamin B 12 ne utje~e izravno na taj proces,
ali pri njegovu nedostatku ne djeluje folna kiselina. Pore-
me}ena je sinteza i purinskog prstena i pirimidina (v. od-
jeljak 2.1.2.5. i 6.).
7.5. Poreme}aji porfirinskog
metabolizma
Hem je feroporfirinska sastavnica brojnih ma-
kromolekula (citokromi, hem-enzimi, hemoglo-
bin, mioglobin). Sinteza i razgradnja hema regu-
lirana je izra`ajem pripadnih enzima, dostupno-
{}u supstrata te brojnim mikrookoli{nim ~imbe-
nicima. Razgradnjom nastaju `u~ne boje (koje su
opisane u pogl. 32.2.5.). Hem se sintetizira iz
sukcinil-CoA i glicina, kroz sedam porfirinskih
me|uproizvoda s pomo}u osam enzima, od kojih
su ~etiri smje{tena u mitohondriju a ~etiri u cito-
plazmi (sl. 7-30). Tijekom sinteze hema potrebno
je prebacivanje molekula me|uproizvoda izme|u
stani~nih odjeljaka. Klju~ni enzim-regulator sve-
ukupne dinamike biosinteze hema je d-ALA-sin-
tetaza. Pove}anje lokalne koncentracije hema, na
kvantitativno-ovisan na~in, izravno alosteri~ki
ko~i aktivnost d-ALA-sintetazu. Isto tako hem
ko~i i transkripciju gena d-ALA-sintetaze, te in-
terferira s citoplazmatsko/mitohondrijskim pri-
jenosom samog enzima. Tim je procesima bio-
sinteza hema fiziolo{ki striktno samoregulirana,
a koncentracije me|uproizvoda se odr`avaju u fi-
ziolo{kim (netoksi~nim) koncentracijama.
Disfunkcija bilo kojeg enzima uzrokuje bioke-
mijski blok, s posljedi~nim nakupljanjem sup-
248 PATOFIZIOLOGIJA
strata, njihovim odlaganjem u stanici i izvan sta-
nice, te manjkom produkata sinteti~kog porfirin-
skog niza. Pove}anje koncentracije mo`e dovesti
do kristalizacije me|uproizvoda u biolo{kim
strukturama, pove}anog izlu~ivanja pripadnog
me|uproizvoda u urinu ili fecesu (sl. 7-30), te
preosjetljivost na svjetlo. Naime, uroporfirini i
protoporfirin sna`no upijaju vidljivo svjetlo oso-
bito dio spektra oko 400 nm valne duljine (Sore-
lov spektar), ~ime se u tkivu ko`e apsorbira
prevelika koli~ina svjetlosne energije, {to izaziva
lokalne toksi~ne u~inke i pokre}e upalu u ko`i (v.
pogl. 33.1.2.2.5.).
Pove}anje koncentracije porfirinskih me|u-
proizvoda zbog strukturne sli~nosti s neurotrans-
mitorom GABA remete provodljivost u pripad-
nim `iv~anim putovima. Primjerice d-aminolevu-
linat je analog g-aminobutirata i parcijalni ago-
nist GABA-ergi~nih putova. U mitohondrijima
hem-me|uproizvodi remete energijski metaboli-
zam, ~ime se posredno zahva}a ve}ina stani~nih
funkcija. U `iv~anom se tkivu bolesnika s pore-
me}ajima biosinteze hema patohistolo{ki mogu
dokazati aksonalna degeneracija i sekundarna de-
mijelinizacija i u somatskom i u autonomnom su-
stavu. Tim se procesima obja{njavaju neuropsihi-
jatrijske i gastrointestinalne disfunkcije.
Prema temeljnoj etiopatogenezi porfirije se
dijele na primarne, koje nastaju zbog naslije|e-
nih disfunkcija metabolizma hema, te sekundar-
ne porfirije, koje su posljedica nepovoljnih
u~inaka nekih egzogenih i endogenih tvari na
biosintezu hema. U bilo kojoj vrsti porfirije glav-
ni se patogeneti~ki u~inci o~ituju na gastrointe-
stinalnom, sredi{njem `iv~anom sustavu, ko`i ili
u krvotvornom sustavu. Suvi{ak po~etnih porfi-
rinskih me|uproizvoda (primjerice d-aminolevu-
linat, porfobilinogen) kod pojedinih biokemij-
skih blokova izlu~uju se iz organizma poglavito
urinom zahvaljuju}i visokoj vodotopljivosti. Za-
vr{ni me|uproizvodi (primjerice, protoporfirin,
protoporfirinogen) su manje polarne molekule i
izlu~uju se poglavito stolicom (sl. 7-30). Primar-
ne (naslije|ene) porfirije se dijele na jetrene i he-
matopoeti~ke. Primarne porfirije su nasljedne
monogenske metaboli~ke bolesti, s razli~itim ge-
netskim obrascima naslje|ivanja istaknutim u
tablici 7-10. Iako su u na~elu te bolesti posljedice
disfunkcije enzima istog biosinteti~kog niza (bio-
sinteza hema), razlike u selektivnom tkivnom za-
 7 Poreme}aji prometa specifi~nih metaboli~kih tvari 7.5.

Slika 7-30. Shematski prikaz enzimskih disfunkcija biosinteti~kog niza hema s posljedi~nim primarnim porfirijama. U zasjenjenim
pravokutnicima nazna~ene su pojedine bolesti s pripadnim enzimskim poreme}ajem. Crna linija sa simbolom isti~e negativnu
povratnu spregu u mitohondriju kojom hem regulira intenzitet porfirinskog biosinteti~kog niza.

PATOFIZIOLOGIJA 249
 7.5. 7 Poreme}aji prometa specifi~nih metaboli~kih tvari

Tablica 7-10. Mehanizmi naslje|ivanja, izra`aj ko`nih i neuropsihijatrijskih simptoma te u~estalost jetrenih i krvotvornih porfirija

Vrsta porfirije (na~in naslje|ivanja)a Disfunkcija enzima Fotosenzitivnost Neuro- U~estalost bolesti
simptomi visceralni

Jetrene porfirije

Deficijencija ALA-de-hidrataze (AR) ALA-dehidrataza – + vrlo rijetko

Akutna intermitetntna porfirija (AD) PBG-deaminaza – + ~esto (5 do 10/105)
Hereditarna koproporfirija (AD) koproporfirinogen III oksidaza + + nepoznato
Porphyria variegata(AD) protoporfirinogen oksidaza + + u Ju`noj Africi 3/1.000
Porphyria cutanea tarda (AD) uroporfirinogen dekarboksilaza + – relativno ~esto

Eritropoeti~ke porfirije

X-vezana sideroblasti~na anemija (XLR) d-ALA sintetaza – – relativno ~esto

Kongenitalna eritropoeti~ka porfirija (AR) uroporfirinogen III kosintetaza +++ – vrlo ~esto
Eritropoeti~ka protoporfirija (AD) ferokelataza + – relativno ~esto

a
Kratice: AR – autosomno recesivno, AD – autosomno dominantno, XLR – X-vezano recesivno, ALA – aminolevulinska kiselina,
PBG – porfobilinogen.

hva}anju potje~u od grje{aka razli~itih izozima
istih enzima, druk~ije preradbe pre-mRNK, te
razlika unutarstani~nog mikrookoli{a u zahva}e-
nih tkivima. Ve}ina ljudi s naslije|enim poreme-
}ajem jetrenih porfirija nemaju simptomatske
napadaje bez precipitiraju}ih etiolo{kih ~imbeni-
ka. ^imbenici koji induciraju pove}anu sintezu
hema, naj~e{}e indukcijom jetrenih citokrom-
skih enzima, djeluju kao pokreta~i klini~kog o~i-
tovanja bolesti (tabl. 7-11). Ograni~enja kalorij-
skog unosa indukcijom gena hem-biosinteti~kog
puta, te poreme}aji ekskrecije `u~i mogu pogor-
{ati patogenezu i potaknuti o~itovanje porfirija.
U tablici 7-12 navedeni su lijekovi i stanja koja
uzrokuju o~itovanje porfirije. Stoga se jetrene
porfirije o~ituju relativno kasno u `ivotu, obi~no
u pubertetu ili kasnije. Za razliku od toga krvot-
vorne porfirije s anemijama o~ituju se rano u dje-
tinjstvu. U tablicama 7-10 i 7-11 navedena su
osnovna klini~ka, geneti~ka i epidemiolo{ka
svojstva jetrenih i hematopoeti~kih porfirija.
Sekundarne porfirije (kad{to nazvane i ste~e-
ne porfirije) nastaju zbog umjerenog pove}anja
koncentracija po~etnih (onih koji se izlu~uju
mokra}om, sl. 7-30) porfirinskih me|uproizvo-
da (3 do 4-struko pove}anje), u sklopu drugih
bolesti. Time one predstavljaju sekundarnu pato-
genezu pokrenutu drugim patogenetskim proce-
sima. Posljedi~no razvijaju se simptomi i disfunk-
cije sli~ni onima u primarnim porfirijama, kao tr-
bu{ni bolovi, povra}anja, mu~nine i drugi. Zavr-
{ni porfirini (oni koji se izlu~uju stolicom, sl. 7-
-30) su u sekundarnim porfirijama normalni ili
tek umjereno pove}ani, za razliku od primarnih
porfirija kod kojih su zna~ajno pove}ani. U otro-
vanju olovom ioni olova izravno reagiraju sa SH-
-skupinama. Tako blokiraju ferokelatazu i porfi-
rin-sintetazu (uz druge u~inke) (sl. 7-30).
Osim u sekundarnim porfirijama, sekundarni
poreme}aji porfirinskog metabolizma nastaju u
brojnim patogeneti~ki razli~itim stanjima. Pri-
mjerice koproporfirinurija (pove}ano izlu~ivanje
koproporfirina mokra}om) nastaje pri uzimanju
morfija, primjeni etera i du{ikova oksidula kao i
pri intoksikaciji te{kim metalima. Isto tako u
sklopu kroni~nog bubre`nog zatajenja, i jetrenih
bolesti, te pri ograni~avanju kalorijskog unosa
(tabl. 7-11) mogu se dokazati odstupanja porfi-
rinskog metabolizma. U sideropeni~noj anemiji
tako|er se pove}ava koncentracija porfirina. Na-
ime, zbog manjka `eljeza smanjeno se sintetizira
hem te time izostaje negativno povratna sprega
regulacije porfirinskog metabolizma (sl. 7-30).

250 PATOFIZIOLOGIJA
 7 Poreme}aji prometa specifi~nih metaboli~kih tvari 7.5.

Tablica 7-11. Temeljna klini~ka i patogenetska obilje`ja porfirijaa

Vrsta porfirije Glavni klini~ki simptomi, disfunkcije i znakovi bolesti

Jetrene porfirije

Deficijencija ALA-dehidrataze
Akutna intermitentna porfirija
Hereditarna koproporfirija
Porphyria variegata
Porphyria cutanea tarda
Po~etak bolesti i te`ina stanja su varijabilni. Dominiraju trbu{ni bolovi i neuropatija. Hetero-
zigoti su asimptomatski (recesivni poreme}aj).
Trbu{ni bolovi, ileus, abdominalna distenzija, smanjena peristaltika. Posljedi~no simpati-
~koj hiperreaktivnosti tahikardija, hipertenzija, tremor i nemir. Mentalni poreme}aji uklju~u-
ju paranoju, halucinacije i dezorijentaciju.
Uklju~uje simptome akutne intermitentne porfirije i porphyriae cutanae tardae, varijabilno.
Ko`ne promjene (lomljivost, erozije, bule, o`iljkavanje) i neurolo{ki se simptomi mogu po-
javiti istodobno. Nema akutne reakcije na svjetlo.
Dominantna je osjetljivost ko`e na vidljivo svjetlo. U ko`i lica, {aka i drugih izlo`enih dijelo-
va ko`e nastaju vezikule te bule s bistrom teku}inom, a vremenom se razvija zadebljanje
ko`e, hipertrihoza, hiperpigmentacija te kalcifikacije. Nema neurolo{kih simptoma.

Eritropoeti~ke porfirije

X-vezana sideroblasti~na anemija
Kongenitalna eritropoeti~ka porfirija
Eritropoeti~ka protoporfirija
Refraktarna hemoliti~ka mikrocitna anemija, bljedo}a, sekundarni hipersplenizam, mo`e
se razviti hemosideroza posljedi~no nagomilavanju `eljeza.
Osjetljivost na svjetlo, ko`ne promjene, alopecija. Porfirini se odla`u u zube (»crveni zubi«)
i kosti. Splenomegalija. Anemija.
Osjetljivost na svjetlo, ko`ne promjene s lihenifikacijom. Mogu se razviti `u~ni kamenci (10
do 15% bolesnika). Blagi oblici hemolize i anemije. Kristalizacija porfirina uzrokuje histo-
lo{ku sliku »malte{kih kri`eva« u tkivu jetre.

a
U slici 7-30 shematski je prikazan odnos nekih simptoma i enzimskih disfunkcija.

utronske aktivacije i metoda indukcijske plazma-spek-

7.6. Testovi prometa elemenata trometrije. Svaka je osjetljiva pri mjerenju u jednokom-
u tragovima ponentnom sustavu (npr. otopina elemenata u kiselini), a
u primjeru biolo{kog materijala moraju se dobro pozna-
vati svi ~inioci koji mogu la`no pove}ati ili smanjiti re-
7.6.1. Analiti~ki postupci otkrivanja i zultat ili onemogu}iti analizu. Najva`niji su izvori po-
mjerenja sadr`aja elemenata u grje{aka prigodom mjerenja:
tragovima
Elementi u razmjerno ve}im koncentracijama u bio- Tablica 7-12. Lijekovi te posebni postupci i navike koji mogu
lo{kom materijalu, primjerice `eljezo, bakar i cink, mag- pospje{iti patogenezu i o~itovanje primarnih porfirija
nezij ili kalcij, mjere se neposredno u uzorku seruma ili
plazme emisijskom ili apsorpcijskom spektrometrijom. Lijekovi
Elementi koji su prisutni u vrlo malim koncentracijama
Antipirin Danazol
odre|uju se nakon spaljivanja ili ugu{}ivanja uzorka. Bez
Aluminijski pripravci Eritromicin
obzira na analiti~ki postupak koji se primijeni, uzimanje i Barbiturati Grizeofulvin
priprema uzorka bez kontaminacije iz okoli{a jedan je od Busulfan Rifampicin
najva`nijih stupnjeva analize. Besprijekorno kemijski ~i- Cikloserin Spironolakton
ste epruvete, igle ili plasti~ne kanile koje u dodiru s kr- Dihidroergotamin mesilat Sulfonamidi
vlju ne »otpu{taju« svoje sastojke preduvjet su uspje{ne Peroralna kontracepcija
analize. Pri mjerenju hlapljivih elemenata, kao {to su Hormonsko nadomjesno lije~enje
selen, `iva ili antimon, potrebno je paziti na temperatu-
ru. U tijeku rada na pripremi i analizi najpogodnije je ra- Navike i posebni postupci
diti u prostoru koji je ne samo kemijski »~ist« ve} i
sterilan. Ograni~avanje kalorijskog unosa
Etilizam
Metode za mjerenje elemenata u tragovima jesu: emi-
Peroralni kontraceptivi
sijska i apsorpcijska atomska spektrometrija, metoda ne-

PATOFIZIOLOGIJA 251
 7.6. 7 Poreme}aji prometa specifi~nih metaboli~kih tvari
a) proteinski matriks: razlike u viskoznosti, gusto}i i tla-
ku proteinskog biolo{kog materijala i standardnih
otopina elemenata s pomo}u kojih standardiziramo
instrumente mogu dati pogrje{ne rezultate;
b) kemijska me|ureagiranja: neki elementi ometaju pot-
punu disocijaciju drugih, ili sti{avaju fotometrijski si-
gnal; primjer je te{ko}a pri mjerenju kalcija u prisut-
nosti ve}e koli~ine fosfora;
c) spektarne podudarnosti: zbog bliskih ili djelomi~no
preklopljenih emisijskih pruga razli~itih elemenata;
d) ionizacijska ometanja: ovise o temperaturi plamena u
tijeku mjerenja, pa je stoga potreban pravilan izbor
mje{avina plinova.
7.6.1.1. Krom
Odre|ivanje kroma postalo je va`no kad je postavlje-
na hipoteza o njegovoj funkciji u razvoju ateroskleroze i
{e}erne bolesti. Osnovna je uloga kroma poja~anje djelo-
vanja inzulina. Analiza kroma u plazmi metodom apsor-
pcijske atomne spektrometrije, uz prethodnu obradbu ili
bez nje, spaljivanjem organskog materijala, pokazuje ve-
liko kolebanje (2,7 do 13,4 nmol/L). Uzorak krvi treba
uzeti plasti~nim kateterom u posebno prire|ene plasti-
~ne epruvete. Borosilikatno staklo i injekcijske igle otpu-
{taju krom i kontaminiraju krv.
7.6.1.2. Kobalt
Kobalt je va`an strukturni dio vitamina B 12. Normal-
ne koncentracije su 20,4–33,9 nmol/L; odre|ene meto-
dom neutronske aktivacije ili emisijske spektroskopije ne
pokazuju tako velika kolebanja kao kod drugih elemena-
ta u tragu.
7.6.1.3. Bakar
Sastavni je dio mnogih enzima i proteina; sudjeluje u
razvoju vezivnog tkiva, a va`an je za funkciju `iv~anog
sustava. Objavljene normalne koncentracije kolebaju od
11,0 do 24,34 mmol/L. Ovise o okoli{nim ~imbenicima i
o prehrani. Apsorpcija bakra iz hrane ovisi o sadr`aju
drugih elemenata u njoj (cink, `eljezo, kalcij). Pove}anje
koli~ine cinka u hrani smanjuje apsorpciju bakra i izaziva
hiperkolesterolemiju.
7.6.1.4. Mangan
Prisutan je u slo`enim kovinoenzimima. Srednje kon-
centracije u serumu kre}u se od 9,1 do 12,7 nmol/L.
Sadr`aj je mangana u eritrocitima 26 puta ve}i nego u se-
rumu; taj podatak upu}uje na to da iznimnu pozornost
moramo posvetiti pripremi seruma; on mora biti bez tra-
gova hemolize.
252 PATOFIZIOLOGIJA
7.6.1.5. @iva
@iva je poznata kao otrovan element, napose u [ved-
skoj i Japanu. Ve}i dio `ive u tim se zemljama prima hra-
nom (riba). Prosje~ne »normalne vrijednosti« u plazmi
iznose manje od 0,25 mmol/L. Analiza `ive u plazmi pro-
vodi se modificiranom metodom apsorpcijske atomne
spektrometrije; pritom se posebno mjere organski veza-
na i anorganska `iva.
7.6.1.6. Molibden
Molibden je esencijalni element, sastavni dio ksantin-
-oksidaze i drugih flavoenzima. U plazmi je njegova kon-
centracija 5,85 do 8,23 nmol/L ali prona|ene su i znatno
ve}e koncentracije. ^ini se da je priprema uzorka bez
one~i{}enja najva`niji dio analiti~kog postupka. Metoda
je izbora neutronska aktivacija.
7.6.1.7. Nikal
To je esencijalan element, zasad nedostatno poznate
zada}e. Sadr`aj nikla u serumu odre|en metodom apsor-
pcijske atomne spektroskopije iznosi prosje~no 19 do 78
nmol/L. ^ini se da njegov tjelesni sadr`aj ovisi o ~imbeni-
cima okoli{a i o prehrani.
7.6.1.8. Selen
Selen je esencijalan element zbog svojega sudjelova-
nja u sastavu glutation-peroksidaze. Biolo{ka zada}a se-
lena sli~na je vitaminu E jer glutation-peroksidaza katali-
zira alternativni put metabolizma peroksida. Koncentra-
cija selena u plazmi ovisi o prehrani. Odrasle osobe u
serumu imaju 0,8 do 3,2 mmol/L selena (mjereno meto-
dom neutronske aktivacije).
7.6.1.9. Cink
Biokemijsko odre|ivanje cinka u serumu ovisi o na~i-
nu pripreme seruma. Neto~ne vrijednosti dobiju se pri
hemolizi jer je sadr`aj cinka u stanicama vi{estruko ve}i
nego u plazmi. Metodom apsorpcijske atomne spektro-
skopije utvr|ena normalna koncentracija iznosi 10,7 do
22,9 mmol/L. Dnevna kolebanja ovise o prehrani.
7.6.1.10. Aluminij
Analiza aluminija metodom apsorpcijske atomne
spektroskopije provodi se u serumu uporabom grafitnog
plamenika. Preporu~uje se dodavanje detergenta (triton
x-100) koji sprje~ava reakciju s organskim materijalom.
Najuputnije je primijeniti metodu pripreme uzorka pot-
punim spaljivanjem organskog materijala, nakon ~ega se
mineralni dio otopi u solnoj kiselini i analizira apsorpcij-
skom atomnom spektroskopijom ili neutronskom aktiva-
cijom. U serumu zdravih osoba objavljene su normalne
vrijednosti u {irokom rasponu koncentracija (0,22 do 2,0
mmol/L.)
 7 Poreme}aji prometa specifi~nih metaboli~kih tvari 7.6.1.

Tablica 7-13. Metode odre|ivanja serumskih koncentracija nekih vitamina

Vitamin Kemijski naziv Metode Normalna vrijednost

A retinol kolorimetrijska S: 30–65 mg/100 mL
fluorimetrijska ili
VTK 1,05–2,27 mmol/L
D2 kalciferol VTK ovisno o dobi i metodi
radioimunokemijska
D3 kolekalciferol i njegovi derivati radioimunokemijska ovisno o dobi i metodi
VTK
B1 tiamin fluorimetrijska ovisno o dobi i metodi
mikrobiolo{ka
B2 riboflavin fluorimetrijska ovisno o dobi i metodi
mikrobiolo{ka
B6 piridoksin enzimska P: 3,6–18 ng/mL
piridoksal radiometrijska 14,6–72 mmol/L
piridoksamin
folna kiselina pteroil-glutaminska kiselina radioimunokemijska S: 3–25 mg/mL
B12 cijanokobalamin radioimunokemijska S: 220–940 pg/mL
mikrobiolo{ka ili
162–694 pmol/L
C askorbinska kiselina kolorimetrijska P: 0,6–2,0 mg/100 mL
ili
34–114 mmol/L
E tokoferol VTK S: 0,5–2,0 mg/100 mL
kolorimetrijska ili
11,6–46,4 mmol/L
K naftokinon posredno, odre|ivanjem
protrombinskog vremena

Kratice: S – serum, P – plazma, VTK – visokotla~na teku}inska kromatografija

7.6.1.11. Antimon 7.6.1.14. Cezij

Element va`an u tropskoj medicini, ali bez odre|ene
biolo{ke zada}e u organizmu. Budu}i da je antimon sa-
stavni dio kvarca, pri pripremi uzorka spaljivanjem seru-
ma va`na je kvaliteta posudice u kojoj se serum obra|uje.
Metodom neutronske aktivacije na|ene su koncentracije
antimona u plazmi od 2,7 do 5,8 nmol/L.
Element koji nema poznatu vitalnu funkciju, me|u-
tim, u eritrocitima je njegova koncentracija do 6 puta ve-
}a nego u serumu (4,73 do 8,04 nmol/L), pa se pretpo-
stavlja da bi mogao biti va`an za neku od zada}a eritroci-
ta.

7.6.1.12. Arsen 7.6.2. Testovi prometa vitamina

Unato~ svojoj toksi~nosti, arsen je u malim koncen-
tracijama esencijalni element. U zdravih je osoba meto-
dom neutronske aktivacije na|ena koncentracija do
0,014 mmol/L.
7.6.1.13. Brom
Kao i za arsen, i za brom je biolo{ka valjanost i danas
nepoznata; njegova koncentracija u plazmi ovisi o njego-
vu sadr`aju u hrani ili u lijekovima. U zdravih je osoba
prosje~na koncentracija 0,18 mmol/L.
Poznavanje biolo{ke zada}e vitamina zahtijeva razvoj
vrlo osjetljivih metoda za njihovo odre|ivanje u biolo-
{kom materijalu. Metode koje su navedene u tablici 7-13
ograni~ene su na one kojima se mo`e odrediti koncentra-
cija vitamina (neposredne metode) ili koncentracija onih
tvari ~ija koncentracija ovisi o koncentraciji vitamina
(posredne metode). Izbor postupka ovisi o specifi~nosti i
osjetljivosti metode te o o~ekivanoj koncentraciji vitami-
na. Imunokemijske metode, metode visokotla~ne teku-
}inske kromatografije (VTK) i fluorimetrijske metode
imaju, prema tome, prednosti pred ostalim nabrojenim
postupcima.

PATOFIZIOLOGIJA 253
 7.6.2. 7 Poreme}aji prometa specifi~nih metaboli~kih tvari
Literatura
1. Hamed SA i sur. Trace elements and electrolytes ho-
meostasis and their relation to antioxidant enzyme
activity in brain hyperexcitability of epileptic pa-
tients. J Pharmacol Sci 2004; 96: 349-59.
2. Campbell A i sur. Mechanisms by which metals pro-
mote events connected to neurodegenerative disea-
ses. Brain Res Bull 2001; 55: 125-32.
3. Christian P i sur. Micronutrients and reproductive
health issues: An international perspective. J Nutr
2003; 133: S1969-73.
4. Seiler WO. Clinical pictures of malnutrition in ill el-
derly subjects. Nutrition 2001; 17: 496-8.
5. Lukaski HC. Vitamin and mineral status: Effects on
physical performance. Nutrition 2004; 20: 632-44.
6. Brewer GJ. Copper in medicine. Curr Opin Chem
Biol 2003; 7:207-12.
7. Moosmann B i sur. Selenoprotein synthesis and side
effects of statins. Lancet 2004; 363:892-4.
8. Roy CN i sur. Recent advances in disorders of iron
metabolism: mutations, mechanisms and modifiers.
Hum Molec Genet 2001; 20:2181-6.
9. Bullen JJ i sur. Iron and infection: The heart of the
matter. FEMS Immunol Med Microbiol 2005;
43:325-30.
10. Umbreit J. Iron deficiency: A concise review. Am J
Hematol 2005; 78:225-31.
11. Canada YW. Aluminum exposure through parenteral
nutrition formulations: Mathematical versus clinical
relevance. Am J Health Sys Pharm 2005; 62:315-8.
Preporu~ene mre`ne stranice i baze podataka
http://www.amgd.gda.pl/-essppmm/index.html (poreme}aji purinskog i primidinskog metabolizma);
http://www.preventiveservice.ahrq.gov/ (spre~avanje nedostatnosti mikronutrijenata);
http://www.iom.edu/ (razli~iti podatci o prehrani i hrani).
254 PATOFIZIOLOGIJA
12. Petkovich PM. Retinoic acid metabolism. J Am Acad
Dermatol 2001; 45: s136-42.
13. Roberts CGP i sur. Hypothyroidism. Lancet 2004;
363: 793-803.
14. Powers HJ. Riboflavin (viamin B-2) and health. Am
J Clin Nutr 2003; 77: 1352-60.
15. Andres E i sur. Vitamin B12 (cobalamin) deficiency
in elderly patients. Can Med Assoc J 2004; 171:
251-9.
16. Reynolds EH. Benefits and risks of folic acid to the
nervous system. J Neurol Neurosurg Psychiatry
2002; 72: 567-71.
17. Wilson JX. The physiological role of dehydroascor-
bic acid. FEBS Letters 2002; 527: 5-9.
18. Price KD i sur. Hyperglycemia-induced ascorbic acid
deficiency promotes endothelial dysfunction and the
development of atherosclerosis. Atherosclerosis
2001; 158: 1-12.
19. Sigmund CD. Regulation of renin expression and
blood pressure by vitamin D3. J Clin Investig 2002;
110: 155-6.
20. Gray M. Does oral supplementation with vitamins A
or E promote healing of chronic wounds? J WOCN
2003; 30: 290-4.
21. Komatsu S i sur. Antitumor effect of vitamin B6 and
its mechanisms. Biochim Biophys Acta 2003; 1647:
127-30.
22. Kauppinen R. Porphyrias. Lancet 2005; 365: 241-
52.
Color profile: Generic CMYK printer profile
Composite Default screen

Poglavlje
8 Poreme}aji prometa vode i
elektrolita

Sadr`aj
8.1. Poreme}aji osmolalnosti i hidracije organizma
(Z. Kova~, T. Ron~evi}) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 256
8.1.1. Izoosmolalni poreme}aji hidracije . . . . . . . . . . . 260
8.1.2. Hiperosmolalni poreme}aji hidracije . . . . . . . . . 262
8.1.3. Hipoosmolalni poreme}aji hidracije . . . . . . . . . . 263
8.1.4. Patogenetski u~inci porema}aja hidracije,
volemije i osmolalnosti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 264
8.2. Poreme}aji raspodjele izvanstani~nih teku}ina
(Z. Kova~, S. Gamulin) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 266
8.2.1. Edemi – poreme}aji prometa teku}ine korz
kapilarnu membranu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 266
8.2.1.1. Hemodinami~ki edem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 266
8.2.1.2. Onkodinami~ki edem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 267
8.2.1.3. Limfodinami~ki edem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 267
8.2.1.4. Angiomuralni edem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 267
8.2.2. Edem pri poreme}aji pojedinih funkcijskih
sustava . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 267
8.2.3. Raspodjela i u~inak edema. . . . . . . . . . . . . . . . . 268
8.2.4. Eksudat i transudat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 268
8.2.5. Kompartmentalizacija tjelesnih teku}ina . . . . . . 268
8.3. Op}a na~ela poreme}aja elektrolitske
homeostaze (Z. Kova~) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269
8.4. Poreme}aji prometa natrija (T. Ron~evi},
Z. Kova~) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 272
8.5. Poreme}aji prometa kalija (T. Ron~evi}) . . . . . 276
8.5.1. Raspodjela kalija u tjelesnim teku}inama . . . . . 276
8.5.2. Regulacija izlu~ivanja kalija . . . . . . . . . . . . . . . . 277
8.5.3. Poreme}aji koncentracije kalija u plazmi. . . . . . 278
8.5.3.1. Hipokalijemija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 278
8.5.3.1.1. Hipokalijemija zbog preraspodjele kalija
u tjelesnim teku}inama . . . . . . . . . . . . . . . . . 278
8.5.3.1.2. Hipokalijemija zbog smanjenog sadr`aja
kalija u organizmu. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 278
8.5.3.2. Hiperkalijemija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 279
8.5.3.2.1. Hiperkalijemija zbog preraspodijele kalija
u tjelesnim teku}inama . . . . . . . . . . . . . . . . . 279
8.5.3.2.2. Hiperkalijemija zbog pove}anog sadr`aja
kalija u organizmu. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 279
8.5.4. Patofiziolo{ke posljedice poreme}aja prometa
kalija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 280
8.5.4.1. Hipokalijemija i manjak kalija (kaliopenija) . . 280
8.5.4.1.1. Mi{i}i . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 280
8.5.4.1.2. Srce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 280
8.5.4.1.3. Bubreg . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 280
8.5.4.1.4. Acidobazi~na ravnote`a . . . . . . . . . . . . . . . . 280
8.5.4.1.5. Metabolizam ugljikohidrata . . . . . . . . . . . . . 281
8.5.4.2. Hiperkalijemija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281
8.5.4.2.1. Srce i skeletni mi{i}i . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281
8.5.4.2.2. Ostali u~inci . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281
8.6. Poreme}aji prometa kalcija, fosfata i
magnezija (V. Ku{ec) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 282
8.6.1. Poreme}aji prometa kalcija. . . . . . . . . . . . . . . . . 283
8.6.1.1. Hipokalcijemija i njezini u~inci . . . . . . . . . . . . 283
8.6.1.2. Hiperkalcijemija i njezini u~inci . . . . . . . . . . . . 284
8.6.1.3. Poreme}aji izlu~ivanja kalcija mokra}om . . . . 286
8.6.2. Poreme}aji prometa fosfata . . . . . . . . . . . . . . . . 287
8.6.3. Poreme}aji prometa magnezija . . . . . . . . . . . . . 289
8.7. Procjena poreme}aja prometa vode i
elektrolita (J. [prung, Z. Kova~) . . . . . . . . . . . . 290
8.7.1. Procjena promjena volumena krvi . . . . . . . . . . . 291
8.7.2. Procjena promjena hidratacije i osmolalnosti . 291
8.7.3. Dijagnosti~ka va`nost promjena koncentracija
i ukupnog sadr`aja natrija u procjeni
hidracijskih i osmolalnih poreme}aja . . . . . . . . . 291
8.7.4. Procjena poreme}aja prometa kalija . . . . . . . . . 295
8.7.5. Procjena poreme}aja prometa kalcija . . . . . . . . 296
8.7.6. Procjena poreme}aja prometa magnezija . . . . . 296
Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 296

255

str255.prn
D:\patofiza-6izd\PATOFIZA01.vp
26. rujan 2005 11:57:10
 8.1. 8 Poreme}aji prometa vode i elektrolita

8.1. Poreme}aji osmolalnosti i Tablica 8-1. Sadr`aj vode u organima izra`en u odnosu pre-
ma masi organa i prema masi ukupne vode u tijelu, te prosje-
hidracije organizma ~ne promjene sadr`aja vode tijekom `ivota u mu{karaca i
`ena

S fizikalno-kemijskoga gledi{ta ve}ina fiziolo- Organ Sadr`aj vode u or- Sadr`aj vode u organu
{kih i patofiziolo{kih procesa u ~ovjekovu tijelu ganu u odnosu pre- u odnosu prema ukup-
ma masi organa (%) noj tjelesnoj vodi (%)
odvija se u vodenoj otopini. Voda je u odnosu na
Ko`a 72,0 20,6
te procese naj~e{}e kemijski neutralna i slu`i kao
Skeletni mi{i}i 75,7 43,4
otapalo u kojem difundiraju i reagiraju metaboli-
~ke tvari. Tjelesne teku}ine vodene su otopine Kostur 22,0 5,5
koje mehani~kim pomacima u tijelu (krvotok, Mozak 74,8 2,3
limfotok, filtracija) te fiziolo{kim procesima lu- Jetra 68,3 2,4
~enja i reapsorpcije omogu}uju temeljne biolo{ke Srce 79,2 0,58
komunikacije me|u tkivima slo`enog organizma. Plu}a 79,0 0,86
Pojedini funkcijski sustavi stvaraju i odr`avaju
Bubrezi 82,7 0,48
posebne funkcijske teku}ine (probavni sustav,
Slezena 75,8 0,21
bubre`no-mokra}ni, mo`dano-likvorski, endo-
limfa unutra{njeg uha, `lijezde znojnice, o~ni su- Krv 83,0 6,47

stav itd.) u kojima se lu~enjem, reapsorpcijom i Crijeva 74,5 2,14

izlu~ivanjem uspostavljaju temeljni uvjeti funkci- Svi drugi orga- 63,0 14,9
ni zajedno
je organa. U nekim procesima voda sudjeluje kao
kemijska molekula prete~a (primjerice, radioli- Srednja vrijednost ukupne tjelesne vode u
zom vode stvaraju se kisikovi radikali) te kao ke- odnosu na masu tijela (%)

mijski proizvod (primjerice u oksidativnoj fosfo- Dob (godine) mu{karci `ene

rilaciji stvara se metaboli~ka voda). Voda zauzi- 10–16 58,9 57,3
ma znatan udio u masi tijela. U tablici 8-1 nave- 17–39 60,9 50,2
deni su kvantitativni podatci o pribli`nom sadr- 40–59 54,7 46,7
`aju vode u organizmu tijekom `ivota, te rela-
60+ 51,5 45,5
tivnom udjelu vode u masi organa i ukupnoj masi
tijela.
Tjelesne teku}ine otopine su elektrolita i neelektroli- Budu}i da natrij s prate}im anionima najvi{e pridono-
ta u vodi. Organizam sadr`ava oko 42 L teku}ine (60% si ukupnoj osmolalnosti izvanstani~ne teku}ine, u nor-
tjelesne te`ine) ~iji se ve}i dio (oko 2/3) nalazi u stanica-
ma, pa se naziva stani~nom teku}inom. Ostatak oplakuje
stanice s vanjske strane pa tu teku}inu nazivamo izvan-
stani~nom (sl. 8-1). Granica izme|u tih dvaju prostora
jest stani~na membrana koja ima dva svojstva bitna za
daljnju raspravu: a) potpunu propusnost za vodu, ali ne i
za otopljene tvari i b) Na-K crpku kojom se natrij izbacu-
je iz stanice i u stanicu ubacuje kalij. To ~ini da s obiju
strana membrane ukupna koncentracija osmoti~ki aktiv-
nih ~estica bude jednaka, a koncentracija pojedinih elek-
trolita bitno razli~ita.
U stani~noj se teku}ini nalazi gotovo sav (oko 90%)
kalij; s prate}im anionima (fosfati i sulfati) on je nosilac
stani~ne osmolalnosti. Zahvaljuju}i aktivnom prijenosu
iz stanice (Na-K crpka), natrija u stanici ima malo.
U izvanstani~noj teku}ini nalazi se gotovo sav (98%)
tjelesni natrij; s prate}im anionima (bikarbonati, kloridi)
on je nositelj osmolalnosti (ukupne koncentracije otop-
ljenih ~estica, iona i molekula) izvanstani~ne teku}ine
(tabl. 8-2). Ne postoji, dakle, stani~na pri~uva natrija
Slika 8-1. Shematski prikaz raspodjele tjelesnih teku}ina.
(usporedi s vodom i kalijem).

256 PATOFIZIOLOGIJA
Color profile: Generic CMYK printer profile
Composite Default screen

8 Poreme}aji prometa vode i elektrolita 8.1.

Tablica 8-2. ^imbenici koji odre|uju osmolalnost plazmea izvanstani~ne teku}ine biti smanjen (posljedi~no
i volumen plazme i me|ustani~ni prostor). Kon-
mmol/kg %
centracija natrija u izvanstani~noj teku}ini ne}e
natrij i prate}i anioni 270 92 se bitno promijeniti jer se sada manja koli~ina
kalij i prate}i anioni 7 natrija nalazi u manjem volumenu. Dakle, kona-
kalcij i prate}i anioni 3 ~ni je rezultat smanjenje volumena izvanstani~ne
magnezij i prate}i anioni 1 teku}ine, bez promjene koncentracije natrija. Sli-
karbamid 5
8 ~no tome, u stanju gomilanja (preti~ka) natrija u
glukoza 5 izvanstani~noj teku}ini kona~ni je rezultat pove-
bjelan~evine 1 }anje njezina volumena bez bitne promjene kon-
centracije natrija. Prema tome, procjenom volu-
292 100
ukupno mena izvanstani~ne teku}ine dobivamo podatke
a
Fiziolo{ka osmolalnost plazme iznosi 285–295 mOsm/kg. o sadr`aju natrija u tijelu, a koncentracija natrija
ili osmolalnost izvanstani~ne teku}ine slu`i nam
za procjenu sadr`aja ukupne vode u tijelu.
malnim su okolnostima promjene koncentracije natrija i Voda je elektrokemijski dipol iz ~ega proistje-
promjene koncentracije izvanstani~ne teku}ine istodob- ~e njezina lipofobnost i prostorno termodinami-
ne i istosmjerne. Tako hipernatrijemija postaje sinonim
~ko isklju~ivanje molekula vode iz lipidnih tvore-
za hiperosmolalnost, a hiponatrijemija za hipoosmolal-
nost izvanstani~ne teku}ine. vina. U pretilosti se posljedi~no pove}anju udjela
Odjeljak izvanstani~ne teku}ine sastoji se od me|u- masnoga tkiva smanjuje relativni sadr`aj vode u
stani~ne (intersticijske) teku}ine i intravaskularne teku- organizmu (sl. 8-2). To je posljedica manjeg sadr-
}ine (plazma). Plazme ima oko 3 L ili oko 7% ukupne `aja vode u masnom tkivu (oko 5%, g/g) u odno-
tjelesne teku}ine. Ta su dva prostora izvanstani~ne teku- su na sadr`aj vode u krtoj tjelesnoj masi (oko
}ine odvojena kapilarnom membranom koja je propusna 73%, g/g). Ukupan dnevni promet vode (unos/
ne samo za vodu nego i za sve otopljene tvari, osim bje- otpu{tanje) u zdravu odraslu organizmu jest 2-
lan~evina plazme (usporedi sa stani~nom membranom). -2,5 L {to je oko 3,3% tjelesne mase. U djece mo-
Transcelularnu teku}inu tvore lu~evine epitelnih sta- `e iznositi do oko 10% tjelesne mase, a taj velik
nica (slina, ‘elu~ani sadr`aj, ‘u~ sokovi gu{tera~e i tan-
kog crijeva). Od intersticijske teku}ine odvojena je slo-
relativni udio pridonosi nagla{enoj osjetljivosti
jem epitelnih stanica izme|u kojih su, me|utim, brojne djece na poreme}aje prometa vode.
pore. U normalnim okolnostima ve}i se dio reapsorbira u Raspodjela vode u tjelesnim prostorima (unu-
izvanstani~nu teku}inu pa gubitak transcelularne teku}i- tarstani~ni, izvanstani~ni, transcelularni) koji su
ne treba shvatiti kao gubitak izvanstani~ne teku}ine (sl. odvojeni osmoti~nom branom odre|ena je os-
8-1). moti~kim silama (sl. 8-1). Osmoti~nu branu ~ini
Osnovno je pravilo raspodjele tjelesnih teku- stani~na membrana te kad{to druge tvorbe. Pri-
}ina da se manjak ili vi{ak vode nastao u bilo ko- mjerice, nefronski jednosloj epitela distalnoga i
jem prostoru raspodjeljuje tako da tre}ina otpa- sabirnoga kanali}a pod utjecajem antidiureti~ko-
da na izvanstani~nu a dvije tre}ine na stani~nu
teku}inu (sl. 8-1). Primjerice, gubitak 3 L vode iz
izvanstani~ne teku}ine raspodijelit }e se na oba
prostora tako da nakon uspostavljanja ravnote`e
manjak vode u izvanstani~noj teku}ini iznosi 1 L,
a u stani~noj 2 L. Ako nije bilo gubitka osmoti~ki
aktivnih ~estica, pove}at }e osmolalnost u oba
prostora. U tom slu~aju gubitak plazme bit }e sa-
mo 200 do 250 mL. U skladu s tim, gubitak ~iste
vode malokad dovodi do znakova hipovolemije,
ali uvijek pove}ava osmolalnost.
Drugo je pravilo da gubitak natrija iz izvan-
stani~ne teku}ine smanjuje njezinu osmolalnost i
pomi~e vodu iz izvanstani~ne u stani~nu teku}i- Slika 8-2. Tjelesni sadr`aj vode obrnuto je srazmjeran tjele-
snom sadr`aju masti.
nu. Nakon uspostavljanja ravnote`e, volumen }e

PATOFIZIOLOGIJA 257

str258.prn
D:\patofiza-6izd\PATOFIZA01.vp
26. rujan 2005 12:01:04
Color profile: Generic CMYK printer profile
Composite Default screen
8.1.
ga hormona stvara osmoti~nu branu ~ime sudje-
luje u procesu ugu{}ivanja mokra}e. Raspodjela
teku}ina kroz kapilarnu stijenku, koja ~ini onko-
ti~nu branu, odre|ena je onkoti~kim i hemodina-
mi~kim silama te limfnom dinamikom (v. odje-
ljak 2.). U nekim se patogenetskim stanjima mo-
gu stvoriti nove onkoti~ne brane (primjerice, u
sindromu opse`nog nagnje~enja tkiva, u apcesu)
{to uzrokuje posebne patogenetske poreme}aje
raspodjele teku}ine koji potom sudjeluju u raz-
voju znakova i simptoma tih bolesti. I osmoti~ne
i onkoti~ne brane su polupropusne. Osmoti~ne
brane su nepropusne za osmolite, a propusne za
vodu. Onkoti~ne brane su propusne za vodu i os-
molite, a nepropusne za onkoti~ne ~estice. Zbog
polupropusnosti na tim se branama pri nejedna-
kim koncentracijama ~estica s jedne u odnosu na
drugu stranu pojavljuje osmolalna odnosno on-
koti~ka aktivnost. Osmolalna odnosno onkoti-
~ka aktivnost jest koligativno svojstvo tvari. Slo-
bodni osmoliti odnosno onkoti~ne ~estice svo-
jom brojno{}u u masi otapala, bez obzira na svoju
kemijsku gra|u i druga konstitutivna svojstva,
proizvode jakost koligativne aktivnosti na pri-
padnim polupropusnim branama. Osmolalna se
aktivnost mjeri koncentracijom osmolita, izra`e-
nom kao osmolalnost (mOsm/kg otopine) odnos-
no kao osmolarnost (mOsm/L otopine).
Jedan mOsm je jednak 1 mmol tvari podijelje-
nim s brojem razli~itih ~estica (osmolita) na koje
ta tvar disocira. Primjerice, 1 mOsm glukoze jed-
nak je 1 mmol glukoze budu}i da glukoza ne di-
socira (tj. radi se o molekularnoj otopini). S dru-
ge strane, 1 mOsm NaCl-a iznosi 0,5 mmol bu-
du}i da sol disocira na dva osmolita (Na+ i Cl–)
(ionska otopina).
Osmolalna se aktivnost o~ituje na osmoti~nim
branama koje odvajaju otopine s nejednakom
koncentracijom osmolita osmozom vode uz os-
molitni gradijent (tj. difuzija vode niz vlastiti gra-
dijent). U tjelesnim teku}inama osmolite ~ine
elektroliti, glukoza, karbamid i drugi organski
anioni, te slu~ajno prispjeli izvanjski osmoliti
(pri intoksikacijama). U tablici 8-2 navedeni su
fiziolo{ki doprinosi pojedinih osmolita normal-
noj osmolalnosti plazme (285-295 mOsm/L).
Onkoti~ka se aktivnost mjeri koncentracijom on-
koti~nih ~estica i izra`ava kao broj mOsm/kg. Te-
meljnu onkoti~ku aktivnost plazme ~ine bjelan-
~evine te druge makromolekule u plazmi.
258 PATOFIZIOLOGIJA
str258.prn
D:\patofiza-6izd\PATOFIZA01.vp
26. rujan 2005 12:01:04
8 Poreme}aji prometa vode i elektrolita
Promet, sadr`aj i koncentracije osmolita usko
su povezane s prometom i regulacijom sadr`aja
vode (hidracija, hidriranost) u organizmu. Regu-
lacija prometa vode i osmolita u organizmu se na-
dopunjuju. Primjerice, poja~ana reapsorpcija
natrija u bubregu pod utjecajem hiperaldostero-
nemije povla~i pasivno pripadnu koli~inu vode
(pribli`no u obliku fiziolo{ke otopine) {to uzro-
kuje hiperhidraciju, bez pove}anja koncentracije
natrija, ali uz pove}an sadr`aj natrija u tijelu (v.
poslije). S druge strane, arterijska hipervolemija
pokre}e protureakciju. Poja~ava se diureza regu-
lacijom vode (smanjeno lu~enje ADH) i poja~a-
nom filtracijom (pove}an netto filtracijski tlak u
glomerulu) te smanjenom reapsorpcijom natrija
u proksimalnom tubulu (pove}ana koncentracija
natriureti~kih faktora). Tjelesna bilanca vode
jest razlika dobitka (unos) i gubitka vode (izlu~i-
vanje, hlapljenje, krvarenje itd.) u tijelu, a u zdra-
vu se organizmu odr`ava blizu vrijednosti nula.
Bilanca vode mo`e postati pozitivna ili negativna
{to uzrokuje promjene hidracije i osmolalnosti s
va`nim etiopatogenetskim posljedicama.
Poreme}aji osmolalnosti u etipatogenetskom
pogledu mogu biti posljedica primarnih poreme-
}aja prometa vode, odnosno, primarnih poreme-
}aja osmolita (diselektrolitni poreme}aji, pove-
}anje koncentracije glukoze i karbamida, te poja-
va novih osmolita u plazmi). Primarni poreme}a-
ji vode uzrokuju sekundarne prilagodbe osmolal-
nosti, i obrnuto, primarni poreme}aji prometa
osmolita uzrokuju sekundarne prilagodbe hidra-
cije organizma. U tablici 8-3 sabrani su uzroci
primarnih poreme}aja tjelesne ravnote`e vode.
Hipohidracija se razvija pri negativnoj bilanci
vode u sklopu primarnog smanjenja unosa od-
nosno pove}ana gubitka vode, ili kombinacije tih
procesa. Hipohidracije se razvijaju kao posljedi-
ca poreme}aja osjeta `e|e (dakle, smanjenog
unosa vode), te bubre`nih (poliurije) i izvanbub-
re`nih mehanizama (pri hiperventilacijama, pri
hipertermijama, povra}anju itd.). Hiperhidracija
se razvija pri pozitivnoj bilanci vode koja nastaje
zbog pove}anog unosa (patolo{ke polidipsije)
odnosno smanjenog izdavanja vode (oligurije,
anurije) ili kombinacije tih procesa. U odjeljku 4.
obra|eni su poreme}aji prometa natrija koji s
prate}im anionima ima najve}u izvanstani~nu os-
moliti~ku aktivnost, a ti poreme}aji mogu dove-
sti do sekundarnih hiperhidracija odnosno hipo-
hidracija organizma.
Color profile: Generic CMYK printer profile
Composite Default screen

8 Poreme}aji prometa vode i elektrolita 8.1.

Tablica 8-3. Primarni poreme}aji prometa vode s negativnom bilancom uzrokuju hipohidracije a poreme}aji s pozitivnom bilancom
uzrokuju hiperhidracije; Sekundarno se razvijaju osmolalni poreme}aji

Uzrok Vrsta poreme}aja Klini~ka stanja

Hipohidracije

Smanjen unos vode
Pove}ano izdavanje / gubi-
tak vode
poreme}aj osjeta `e|e – pri reduciranom `e|anju u starijih osoba
– neprimjerena doknada kod novoro|en~adi i bolesnika s
poreme}ajima svijesti
bubre`ni – poliurije u razli~itim oblicima dijabetesa insipidusa
– osmoti~kom diurezom (primjerice u {e}ernoj bolesti)
izvanbubre`ni – hiperventilacijom (tjelesni napori, boravak na visokim
nadmorskim visinama)
– hipertermije (tjelesni napori, vru}ice)
– povra}anje
– sindromi proljeva
– u opeklinskoj bolesti na velikim ope~enim povr{inama
pove}ava se hlapljenje vode

Patogenetske posljedice: primarni manjak vode uzrokuje sklonost razvoju sindroma hiperosmolalne hipohidracije (v.
odjeljak 1.2).

Hiperhidracije

Pove}an unos vode polidipsije – psihogene, pri shizofrenijama

– lje~idbene infuzije otopine glukoze
Smanjeno izdavanje vode bubre`ni – oligurija/anurija pri bubre`nom zatajenju
– SIADHa – preveliko tubularno zadr`avanje vode

Patogenetske posljedice: Primarni suvi{ak vode uzrokuje sklonost razvoja sindroma hipoosomolalne hiperhidracije (v.
odjeljak 1.3).
a
SIADH – sindrom neprimjerenog lu~enja ADH.

Regulacija sadr`aja vode. Tjelesni sadr`aj vode odr`a-

va se uzimanjem (pijenjem) i lu~enjem vode. Centar za
‘e|u smje{ten je u hipotalamusu vrlo blizu stanicama ko-
je lu~e antidiureti~ki hormon (ADH). Taj hormon omo-
gu}uje reapsorpciju vode u distalnim bubre`nim
kanali}ima; njegovo lu~enje, kao i osje}aj ‘e|e mijenjaju
mnogi ~imbenici, od kojih su najva`niji osmolalnost tje-
lesnih teku}ina i volumen izvanstani~ne teku}ine (sl. 8-
-3).
U stanjima normalnog volumena izvanstani~ne teku-
}ine male promjene osmolalnosti dostatne su za vrlo to-
~nu regulaciju sadr`aja tjelesne vode. Tako pove}anje
osmolalnosti od 2% ({to odgovara pove}anju koncentra-
cije natrija za 3 mmol/L) maksimalno poti~e lu~enje
ADH i diureza se mo`e smanjiti na samo 500 mL mokra-
}e maksimalne osmolalnosti (1.200 mmol/L). Smanjenje
osmolalnosti od 2% potpuno zaustavlja lu~enje ADH (ta-
ko|er i osje}aj ‘e|e) pa se diureza mo`e pove}ati i na 20
L mokra}e minimalne osmolalnosti (70 mmol/L). Radi se
o mehanizmu negativne povratne sprege koju ~ini petlja:
osmolalnost izvanstani~ne teku}ine – osmoreceptori –
osje}aj ‘e|e – lu~enje ADH – bubreg (sl. 8-3). U normal- Slika 8-3. Osmoti~ka regulacija sadr`aja tjelesne vode. IST – izvan-
stani~na teku}ina. Plave strjelice ozna~uju poja~anje, a crne zako-
nim okolnostima natrij je nosilac osmolalnosti izvansta-
~enje procesa.
ni~ne teku}ine, tako da koncentracija natrija u plazmi

PATOFIZIOLOGIJA 259

str258.prn
D:\patofiza-6izd\PATOFIZA01.vp
26. rujan 2005 12:01:05
Color profile: Generic CMYK printer profile
Composite Default screen
8.1.
Slika 8-4. Hemodinami~ka (neosmoti~ka) regulacija sadr`aja
tjelesne vode. JGS – jukstaglomerularni sklop. Plave strjelice
ozna~uju poja~anje, a crne zako~enje procesa.
regulira koli~inu vode u tijelu. Drugim rije~ima, kon-
centracija natrija u plazmi (kao i plazmatska osmolal-
nost) govori nam o sadr`aju vode u tijelu, a ne o sadr`aju
(koli~ini) natrija u tijelu.
U stanjima hipovolemije ili hipotenzije tako-
|er se poja~ava lu~enje ADH i podra`uje centar
za ‘e|u, ali bitno razli~itim mehanizmom (sl.
8-4). Volumni se receptori iz lijevog atrija i ra~vi-
{ta karotida inaktiviraju pa je smanjena inhibicija
sredi{njega ‘iv~anog sustava parasimpati~kim
impulsima. To podra`uje centar za ‘e|u, poja~a-
va lu~enje ADH i pove}ava podra`enost simpati-
~kog sustava. Podra`i se i jukstaglomerularni bu-
bre`ni sklop pa se poja~a lu~enje renina i stvara-
nje angiotenzina II koji neposredno podra`uje
centar za ‘e|u i lu~enje ADH. Posljedica je toga
poja~ana bubre`na reapsorpcija vode (tako|er i
pijenje vode), ~ak i u uvjetima hipoosmolalnosti
izvanstani~ne teku}ine.
Dakle, u stanjima hipovolemije, hemodinami~ka re-
gulacija sadr`aja vode nadre|ena je osmoti~koj regulaci-
ji. Svrha je takva odnosa za{tita volumena izvanstani~ne
teku}ine. Za normalizaciju volumena izvanstani~ne te-
ku}ine mnogo je va`nija istodobno poja~ana reapsorpcija
natrija; kad se normalizira volumen izvanstani~ne teku-
}ine osmoti~ka }e regulacija vrlo brzo i to~no normalizi-
rati njezinu osmolalnost. U nekim patolo{kim stanjima
nije mogu}e normalizirati volumen izvanstani~ne teku}i-
260 PATOFIZIOLOGIJA
str258.prn
D:\patofiza-6izd\PATOFIZA01.vp
26. rujan 2005 12:01:05
8 Poreme}aji prometa vode i elektrolita
ne, pa dugotrajno zadr`avanje vode, premda zapravo
svrhovito, mo`e {tetiti organizmu.
Sna`nim kompenzacijskim me|uregulacijama
sadr`aja vode i osmolita primarni poreme}aji o-
stvaruju prepoznatljive patogenetske obrasce. Ti
se obrasci poreme}aja hidracije (hiperhidracija
odnosno hipohidracija) pojavljuju kao izoosmo-
lalni, hiperosmolalni odnosno hipoosmolalni u
razli~itim klini~kim stanjima. U tablici 8-4 nave-
deni su klini~ki pojmovi koji opisuju razli~ita sta-
nja poreme}aja osmolalnosti i hidracije.
Osim primarnih hidracijskih poreme}aja (pri-
marna pozitivna i negativna bilanca vode) pri-
marne promjene osmolita (pozitivna i negativna
bilanca) uzrokuju anizoosmolalnost i poreme}aje
hidracije kao sekundarne prilagodbe odnosno
etiopatogenetske poreme}aje. U tablici 8-5 sab-
rane su skupine stanja odgovorne za razvoj ani-
zoosmolalnosti. Klini~ki naj~e{}i uzroci anizoos-
molalnosti su poreme}aji prometa natrija obra-
|eni u poglavlju 8.4. U tablici 8-5 nagla{eno je da
glukoza, manitol i drugi osmoliti tako|er uzro-
kuju klini~ki va`na stanja s anizoosmolalno{}u i
poreme}ajima hidracije.
8.1.1. Izoosmolalni poreme}aji
hidracije
Brojna su stanja u kojima je relativna promje-
na osmolita i relativna promjena vode sumjerlji-
va i obje odr`avaju izoosmolalne odnose (»pod-
jednake promjene«) uz znatne promjene volume-
na teku}ina. U slici 8-5.A istaknuto je da se izoos-
molalna hiperhidracija susre}e kao redovita po-
java u razli~itim oblicima izvanstani~nog edema
(obra|eno u odjeljku 2). U tim stanjima pove}ava
se volumen intersticija i plazme, te tjelesna masa,
a unutarstani~ni volumen i osmolalnost na~elno
se ne mijenjaju. Unutar`ilna hipervolemija uzro-
kuje pove}anje arterijskoga tlaka (osobito dija-
stoli~kog). Edem u plu}nom intersticiju mo`e
uzrokovati akutnu respiracijsku insuficijenciju s
klini~kim o~itovanjem plu}nog edema, koja za-
htijeva hitno zbrinjavanje (v. pogl. 29.3.1). Kom-
penzatornom aktivacijom volumnih receptora
otpu{taju se natriureti~ki peptidi u srcu koji po-
ve}avaju glomerularnu filtraciju, smanjuju reap-
sorpciju natrija i ko~e reninsko-angioteninsko-
-aldosteronski sustav (RAAS) ~ime poja~avaju iz-
lu~ivanje soli i vode mokra}om (natriureti~ki
 8 Poreme}aji prometa vode i elektrolita 8.1.1.

Tablica 8-4. Definicija pojmova kojima se opisuju osmolalni i hidracijski poreme}aji u tijelu

Pojam Definicija

Stani~ni edem Pove}anje obujma stanica posljedi~no hipoosmolalnosti izvanstani~noga prostora, koji uzrokuje neto
utok vode u stanicu. Stani~ni edem je reverzibilno stanje.
Stanice s perforiranom membranom (komplementnim sklopom C5b–C9, perforinom, itd.) bubre onko-
ti~kim navla~enjem izoosmolalne teku}ine, a taj edem dovodi do raspada stanice.
Edem (otok, me|ustani- Izoosmolalno pove}anje volumena me|ustani~noga prostora koje mo`e nastati zbog ~etiriju skupina
~ni edem) poreme}aja prometa teku}ine na kapilarnoj stijenci (v. odjeljak 5.). Edem pove}ava tkivni tlak, te uspo-
rava difuziju plinova i supstrata. Ukupni me|ustani~ni volumen mo`e se pove}ati pribli`no do 5 L bez
klini~kog o~itovanja edema.
Hipovolemija Smanjenje volumena krvi (zna~enje u u`em smislu). U tom se zna~enju pojam hipovolemija rabi u
ovom ud`beniku te redovito u literaturi njema~koga govornoga podru~ja.
U {irem smislu, hipovolemija ozna~uje smanjenje obujma izvanstani~noga prostora (bilo plazme, bilo
me|ustani~noga prostora), {to odgovara pojmu hipohidracije. To se zna~enje redovito rabi u anglosa-
ksonskoj literaturi.
Hipervolemija Pove}anje volumena krvi (zna~enje u u`em smislu). U tom se zna~enju pojam hipervolemija rabi u
ovom ud`beniku te redovito u literaturi njema~koga govornog podru~ja.
U {irem smislu, hipervolemija ozna~uje pove}anje obujma izvanstani~noga prostora (bilo plazme, bilo
me|ustani~noga prostora), {to odgovara pojmu hiperhidracije. To se zna~enje redovito rabi u anglo-
saksonskoj literaturi.
Hiperosmolalnost Pove}anje osmolalnosti izvanstani~noga prostora iznad 295 mOsm/L koje mo`e glede sadr`aja vode
biti izohidracijsko, hipohidracijsko i hiperhidracijsko (v. tekst).
Napomena: bubre`na sr` ima fiziolo{ku hiperosmolalnost (pribli`no 300–1.200 mOsm/L).
Hipoosmolalnost Smanjenje osmolalnosti izvanstani~noga prostora izpod 285 mOsm/L koje mo`e glede sadr`aja vode
biti izohidracijsko, hipohidracijsko i hiperhidracijsko (v. tekst).
Hipohidracija Smanjenje sadr`aja vode u organizmu koje mo`e biti izoosmolalno, hipoosmolalno i hiperosmolalno
(v. tekst).
Pribli`no istozna~no rabi se pojam dehidratacija.
Hiperhidracija Pove}anje sadr`aja vode u organizmu koje mo`e biti izoosmolalno, hipoosmolalno i hiperosmolalno
(v. tekst).

peptidi djeluju »diureti~ki«). Patogenetske su po-
sljedice obra|ene u sklopu edema (v. odjeljak 2).
Izoosmolalne hipohidracije uzrokuju unutar`il-
nu hipovolemiju (i obrnuto), sni`enje sredi{njega
venskog tlaka, sni`enje arterijskoga tlaka i refle-
ksnu tahikardiju. Umjerena hipoperfuzija bu-
brega uzrokuje sni`enje glomerularne filtracije i
kompenzatorno aktiviranje RAAS-a. Sna`nije i
produljene hipoperfuzije mogu uzrokovati akut-
no zatajenje bubrega. Smanjuje se volumen inter-
sticija {to se o~ituje znakom »isu{ene ko`e« i
simptomom »suhih sluznica«. U slici 8-5.B na-

Tablica 8-5. Osnovne skupine uzroka i mehanizama odgovornih za nastanak anizoosmolalnosti tjelesnih teku}ina*

Uzrok Osnovni mehanizam anizoosmolalnosti

Pozitivna i negativna bilanca vode Primarni poreme}aji prometa vode uzrokuju kompenzacijske promjene prometa natrija i pra-
te}ih aniona (kao sekundarne prilagodbe) pri ~emu mogu nastati anizoosmolalna stanja.
Pozitivna i negativna bilanca natrija Primarni poreme}aji prometa natrija uzrokuju kompenzacijske promjene prometa i preras-
podjele vode (kao sekundarne prilagodbe) pri ~emu mogu nastati anizoosmolalna stanja.
Poreme}aji prometa natrija obra|eni su u poglavlju 8.4.
Hiperglikemija Glukoza djeluje kao osmolit u izvanstani~nom prostoru zbog ~ega se pri jakim hiperglikemi-
jama u {e}ernoj bolesti razvija razmjerna hiperosmolalnost plazme.
Drugi uzroci: otrovanja Otrovanje etilenglikolom uzrokuje hiperosmolalnost posljedi~no nastanku osmolita.
unos osmolita Manitol, elektrolitne hiperosmolalne otopine, parenteralna prehrana, infuzije glukoze.

* Pojam anizoosmolalnost obuhva}a hiperosmolalnost i hipoosmolalnost.

PATOFIZIOLOGIJA 261
 8.1.1. 8 Poreme}aji prometa vode i elektrolita

Slika 8-5. Tipi~ni uzroci i kinetika promjena volumena te posljedice A) izoosmolalne hiperhidracije i B) izoosmolalne hipohidracije.
a
Bez promjene osmolalnosti (okomita os okvira) u svim stanjima nastaju promjene i preraspodjela volumena teku}ine (suvodni~ka
os okvira) izme|u plazme i me|ustani~noga prostora. Uspravne isprekidane crte ozna~uju po~etne (fiziolo{ke) odnose volumena.
Dimenzije bijelih okvira simboliziraju po~etno, a plavih zavr{no stanje.
b
Kratice: ISV – izvanstani~ni volumen, USV – unutarstani~ni volumen, SIADH – sindrom neprimjerenog lu~enja ADH.

zna~eno je da se takav slijed doga|aja susre}e pri
krvarenjima, razli~itim gubitcima plazme, pore-
me}ajima u probavnom sustavu te kad{to pri ne-
kontroliranom kori{tenju diuretika.
8.1.2. Hiperosmolalni poreme}aji
hidracije
Na~elno gledaju}i, pove}anje sadr`aja osmoli-
ta koji je disproporcionalno ve}i od pove}anja
volumena vode (primjerice u primarnom pove}a-
nju sadr`aja natrija) uzrokuje hiperosmolalnu hi-
perhidraciju. U slici 8-6.A prikazani su koraci
prilagodbe osmolalnosti i hidracije tijekom raz-
voja toga stanja. Hiperosmolalnost me|ustani-
~nog prostora uzrokuje pomak vode iz stanice te
pobudu neurohipofiznih osmoreceptora i pobu-
du osjeta `e|e. Posljedi~na polidipsija i zadr`ava-
nje vode s pomo}u ADH-mehanizma u bubregu
poja~ava hiperhidraciju i hipervolemiju. S druge
strane, stanice stvaraju endogene osmolite (v.
pogl. 4.5.1) ~ime pove}avaju osmolalnost
unutarstani~nog prostora i ispravljaju po~etno
smanjenje volumena (prolazna stani~na dehidra-
cija).
Posljedi~no primarnom manjku vode razvija
se disproporcionalan suvi{ak osmolita ~ime na-
staje hiperosmolalna hipohidracija. U tablici 8-3
navedeni su uzroci primarnih hipohidracija. U
slici 8-6.B prikazani su koraci prilagodbe osmo-
lalnosti i hidracije tijekom razvoja takvih stanja.
Hipohidracija uzrokuje hiperosmolalnost izvan-
stani~noga prostora, a posljedi~ni pomak vode iz
stanice dijelom kompenziraju hipohidracija i hi-
povolemija. Pri tome se smanjuje volumen, a po-
ve}ava osmolalnost stani~noga prostora. Zbog
porasta viskoznosti krvi (pove}anje hematokrita
i koncentracije proteina) smanjuje se protok u
perifernim organima. Smanjuje se otpu{tanje
topline {to mo`e uzrokovati hipertermiju, a us-
porenje krvotoka u sitno`ilju uzrokuje sklonost
nastanku tromboza. Hipohidracija uzrokuje sma-
njenje intrakranijalnoga tlaka.

262 PATOFIZIOLOGIJA
 8 Poreme}aji prometa vode i elektrolita 8.1.2.

Slika 8-6. Tipi~ni uzroci, kinetika promjena volumena i osmolalnosti, te posljedice A) hiperosmolalne hiperhidracije i B) hiperosmolal-
ne hipohidracije.
a
U svim stanjima nastaje pove}anje osmolalnosti (okomita os okvira) te preraspodjela volumena teku}ine (suvodni~ka os okvira).
Uspravne isprekidane crte ozna~avaju po~etne (fiziolo{ke) odnose volumena. Dimenzije bijelih okvira simboliziraju po~etno a plavih
zavr{no stanje. Plavi~asti okviri simboliziraju prolazne korake prilagodbe.
b
Kratice: ISV – izvanstani~ni volumen, USV – unutarstani~ni volumen.

8.1.3. Hipoosmolalni poreme}aji Posljedi~no primarnom manjku natrija i pra-

hidracije
Primarni suvi{ak vode (tabl. 8-3) uzrokuje
razrje|enje osmolita i pove}anje volumena iz-
vanstani~nog prostora, {to predstavlja hipoos-
molalnu hiperhidraciju. U slici 8-7 prikazani su
koraci prilagodbe osmolalnosti i hidracije tije-
kom razvoja takvih stanja. Osmoti~ko uravnote-
`enje pomakom vode dovodi do hipoosmolalno-
sti i pove}anja volumena unutarstani~noga pro-
stora (stani~ni edem), pri ~emu se dijelom ispra-
vlja hipoosmolalnost i hiperhidracija izvanstani-
~noga prostora. Hiperhidracija uzrokuje povi{e-
nje hidrostati~koga tlaka.
te}ih aniona, smanjuje se osmolalnost izvanstani-
~noga prostora {to predstavlja hipoosmolalnu
hipohidraciju. U slici 8-7.B (hipo) prikazani su
koraci prilagodbe osmolalnosti i hidracije razvo-
ju takvih stanja. Voda osmoti~ki ulazi u stanice
~ime se smanjuje osmolalnost i prolazno pove}a-
va volumen unutarstani~noga prostora.
U slikama 8-5 do 8-7 prikazani su idealizirani
patogenetski sljedovi me|uodnosa hidracije i os-
molalnosti. Takvi »~isti« procesi susre}u se, me-
|utim, u razli~itim stanjima u kompleksnoj slici
ve}eg broja istodobnih procesa u tijeku bolesti.
Primjerice u razvoju {e}erne bolesti hiperglike-
mija uzrokuje (me|u ostalim) hiperosmolalnost

PATOFIZIOLOGIJA 263
 8.1.3. 8 Poreme}aji prometa vode i elektrolita

Slika 8-7. Tipi~ni uzroci, kinetika promjena volumena i osmolalnosti, te posljedice A) hipoosmolalne hiperhidracije i B) hipoosmolal-
ne hipohidracije.
a
U svim stanjima nastaje smanjenje osmolalnosti (okomita os okvira) te preraspodjela volumena teku}ine (suvodni~ka os okvira).
Uspravne isprekidane crte ozna~avaju po~etne (fiziolo{ke) odnose volumena. Dimenzije bijelih okvira simboliziraju po~etno a plavih
zavr{no stanje. Plavi~asti okviri simboliziraraju prolazne korake prilagodbe.
b
Kratice: ISV – izvanstani~ni volumen, USV – unutarstani~ni volumen.

~ime pobu|uje `e|u i polidipsiju, a s druge stra-
ne, osmoti~ka diureza i glikozurija uzrokuju po-
liuriju i poja~anu natriuriju, a pove}ani u~inci
ADH (zbog hiperosmolalnosti) uzrokuju pove}a-
no zadr`avanje vode i umjerenu hiperosmolal-
nost mokra}e. Time poliurija postaje hiperosmo-
lalna, a u tjelesnim se teku}inama uspostavlja
ravnote`na vrijednost osmolalnosti i hidracije.
Pri tome se susre}e hiponatriemija kao posljedica
ulaska natrija u stanice i poja~ane natriurije.
8.1.4. Patogenetski u~inci
anizoosmolalnosti i
poreme}aja hidracije
Hidracijski i osmolalni poreme}aji uzrokuju
vrlo raznolike disfunkcije organizma, od asim-
ptomatskih stanja do vitalnog ugro`avanja boles-
nika koje zahtijeva lije~enje u jedinicama poja~a-
ne skrbi. Na~elno gledaju}i, simptomi i znakovi
disfunkcije proistje~u iz dviju skupina procesa.
Prvo, ubikvitarni transmembranski pomaci vode
pokrenuti anizoosmolalnim stanjima, uzrokuju
nastanak stani~nog edema, ili stani~ne dehidraci-
je i skvr~avanja. Takve promjene pokre}u neke
oblike integralnog stani~nog odgovora (v. pogl.
4.5.1.). Istodobno u stanicama nastaju metaboli-
~ke, elektrofiziolo{ke i druge funkcijske promje-
ne koje pridonose stani~noj disfunkciji. Klini~ki
va`ne disfunkcije, simptomi i znakovi poglavito
proistje~u iz u~inaka anizoosmolalnosti u sredi-
{njemu `iv~anom sustavu. U tablici 8-6 navedeni
su simptomi i znakovi koji se pripisuju izravnim
anizoosmolalnim u~incima na stani~noj razini.
Drugo, u svim poreme}ajima hidracije i osmolal-
nosti pokre}u se regulacijski odgovori funkcij-

264 PATOFIZIOLOGIJA
 8 Poreme}aji prometa vode i elektrolita 8.1.4.

Tablica 8-6. Poreme}aji osmolalnosti, djeluju}i izravno na raju klju~nu ulogu u reguliranju bilance i raspod-
stani~noj razini, naj~e{}e uzrokuju disfunkcije, simptome i jele tjelesnih teku}ina u organizmu. U tablici 8-7
znakove poreme}aja sredi{njeg `iv~anog sustava sabrani su simptomi i znakovi bolesti po funkcij-
Poreme}aj osmolalnosti Simptomi i znakovi
skim sustavima, a koji proistje~u iz promjena vo-
lemije i hidracije organizma. Drugi dio reaktiv-
Hiposmolalni otok – anoreksija, mu~nina, povra}a- nog odgovora ~ine funkcijski sustavni odgovori
(edem) stanice nja, mi{i}ni gr~evi, epilepsija,
letargija, apatija (tupost) i kon- koje izravno pokre}u anizoosmolalnost pobu-
fuzija, smanjen senzorij dom osmoreceptora. Ta homeostaza uklju~uje hi-
– pove}anje srednjeg stani~nog potalami~ku ADH-regulaciju, pobudu osjeta
volumena eritrocita
`e|e i regulaciju uzimanja vode (v. pogl. 10.5.2).
Hiperosmolalna dehidra- – iritabilnost, gr~enja, epilepsija,
cija i skvr~avanje stanica koma, intrakranijalno krvarenje
Zona glomeruloza nadbubre`ne `lijezde reagira
– promjene stani~nog metaboliz- na promjene koncentracije natrija (v. pogl. 10.7),
ma (proizvodnja endogenih koji je uz prate}e osmolite najva`niji izvanstani-
osmolita, pokretanja kataboli-
~ke reakcije) ~ni osmolit i time sna`no regulira osmolalnost i
posredno hidraciju.
Budu}i da i hiperhidracije i hipohidracije mo-
skih sustava, a te prilagodbe pridonose sim- pto- gu biti i hipoosmolalne i hiperosmolalne, sim-
mima i znakovima stanja. Vrlo va`nu ulogu u ptomi koje uzrokuju poreme}aji hidracije i
prilagodbama imaju promjene unutar`ilnoga vo- osmolalnosti predstavljaju kombinaciju reakcija
lumena (volemije). Naime, velik dio homeostati- na stani~noj razini i reakcija na funkcijskim su-
~ke regulacije teku}ina ima osjetnike vezane uz stavima. Iz te ~injenice proistje~e raznolikost i
krvno`ilni sustav, a koji su ugo|eni i reagiraju na slo`enost klini~kih o~itovanja glede jakosti, tra-
volumne odnosno tla~ne hemodinami~ke pro- janja i naravi funkcijskih poreme}aja.
mjene. Venski, arterijski, sr~ani i bubre`ni recep- Posebnu etiopatogenetsku skupinu ~ine stanja
tori djeluju kao osjetnici promjene volumena i u kojima se prividno paradoksalno susre}e unu-
tlaka, zbog ~ega hipovolemija i hipervolemija ig- tar`ilna hipovolemija s hiperhidracijom. Naime,

Tablica 8-7. Poreme}aji hidracije i odstupanja unutar`ilne volemije etiopatogenetski su uzroci simptoma i znakova bolesnoga stanja

Poreme}aj hidracije Funkcijski sustav Simptomi i znakovi poreme}aja

Hipovolemija i hemodinami~ki tahikardija, sklonost razvoju hipotenzije, hipovolemijski krvoto~ni uru{aj, ortostati~ka hi-
hipohidracija potenzija, sni`en sredi{nji venski tlak, pove}anje hematokrita, pove}anje viskoznosti krvi
bubre`ni hiperreninemija, pove}ana osmolalnost mokra}e, oligurija/anurija, hiperkarbamidemija
endokrini hiperaldosteronizam, hipervazopresinemija (pobu|ena volumnim mehanizmom)
sredi{nji `iv~ani blagaa: nevoljkost, anoreksija, mu~nina
sustav a
umjerena : sinkopa, ravnote`na nesigurnost
te{kaa: sopor, koma
ko`a i sluznice isu{enje ko`e, smanjen turgor ko`e, suho}a sluznica
termoregulacija smanjenje termodilucije i otpu{tanja topline mo`e dovesti do hipertermije

Hipervolemija i hemodinami~kib hipertenzija, prekordijalna stezanja prsi{ta, aritmije, pro{irene vene na vratu
hiperhidracija b
di{ni zaduha, kratko}a daha, ortopneja, plu}ni edem, suhi ka{alj, paroksizmalne no}ne zadu-
he
bubre`ni poliurija (pri normofunkciji bubrega), hiporeninemija
ko`a edemi perifernih tkiva

a
Jakost hipohidracije i hipovolemije.
b
Simptomi i znakovi di{noga sustava proistje~u iz razvoja kardiogenoga plu}nog edema, zbog ~ega se mogu promatrati kao pore-
me}aj hemodinami~koga sustava.

PATOFIZIOLOGIJA 265
 8.1.4.
u onkodinami~kom edemu (v. odjeljak 2.) unu-
tar`ilna hipovolemija, posljedi~no sni`enju onko-
ti~koga tlaka, pokre}e simpatikotoni~ki, RAAS-,
ADH-odgovor, koji djeluju kao pozitivna povrat-
na sprega na stvaranje edema i poja~anje hiper-
hidracije. Me|utim, ta hiperhidracija nije dostat-
na za ispravljanje unutar`ilne hipovolemije. Dak-
le, za razliku od patogeneza stanja shematski
prikazanih na slici 8-5.A, izoosmolalna hiperhid-
racija u takvim edemima ne uspijeva ispraviti hi-
povolemiju, {to predstavlja protrahirani za~arani
krug daljnega zadr`avanja soli i vode. Takav se
patogenetski mehanizam primjerice susre}e u
razvoju dekompenzirane ciroze jetre (v. pogl.
32.7.), u te{kom nefroti~kom sindromu (v. pogl.
30.2.1.3.); u drugim ja~im hipoproteinemijama.
Sli~no tome, pri dekompezaciji srca razvijaju se
hemodinami~ki edemi i izoosmolalna hiperhid-
racija. Zbog nedostatne kontraktilnosti srca,
unato~ simpatikotoni~koj i volumnim prilagod-
bama, nastaje dinami~ki poreme}aj arterijskoga
volumena. Razvija se umjerena arterijska hipo-
volemija (kad{to opisivana kao smanjenje »efek-
tivnog arterijskog volumena« ili smanjenje arte-
rijskoga punjenja, engl. arterial underfilling). U
venskom bazenu, posljedi~no hiperhidraciji i tla-
~nim prilagodbama, istodobno se razvija hiper-
volemija i povi{enje sredi{njega venskog tlaka.
Protrahirana arterijska hipovolemija podr`ava
poja~ani simpatikotoni~ki i RAAS-odgovor i izo-
smolalnu hiperhidraciju. Pri blagim (grani~nim)
dekompenzacijama (primjerice, prolazna hipo-
kontraktilnost u sklopu miokarditisa) taj odgo-
vor mo`e kompenzirati hemodinamiku (kao {to
je prikazano u slici 8-5.A). Pri te`im sr~anim de-
kompenzacijama ti su mehanizmi bez u~inka na
arterijsku hipovolemiju, a njihov se odgovor o~i-
tuje kao produljeni za~arani krug s razvojem hi-
perhidracije (kongestivno sr~ano zatajivanje, v.
pogl. 27.8.2.2. i 28.4.).
8.2. Poreme}aji raspodjele
izvanstani~nih teku}ina
Jedan od naj~e{}ih poreme}aja prometa vode
jest edem. To je patolo{ko stanje povezano s bole-
stima razli~itih organa i organskih sustava. Edem
je zajedni~ki nazivnik dekompenzirane sr~ane
grje{ke, nekih bolesti bubrega, jetre, probavnog
266 PATOFIZIOLOGIJA
8 Poreme}aji prometa vode i elektrolita
sustava, manjka bjelan~evina u hrani, upalnih
procesa te mehani~kih prepreka koje remete kr-
votok. ^est uzrok mu je povi{enje hidrostati~kog
tlaka; prototip za tu vrstu edema jest edem koji
nastaje zbog sr~ane dekompenzacije. Mala kon-
centracija proteina u plazmi (hipoproteinemija)
mo`e biti uzrok edema u nefroti~kom sindromu
sama ili pak u kombinaciji s pove}anim hidrosta-
ti~kim tlakom u cirozi jetre. Mehani~ka blokada
limfnih putova mo`e uzrokovati lokalizirane
edeme. Upalni edemi nastaju zbog pove}anja
propusnosti kapilara (sl. 8-8).
Edem (gr~. o¹dhma, – oteklina) je nakupljanje
teku}ine u tkivima. Sastoji se od vode, elektrolita
i plazme; to~an sastav ovisi o uzroku njegova na-
stanka. Mo`e biti lokalni, koji nastaje zbog pore-
me}aja prometa vode u posebnim tkivima, kao
{to je edem pri upali ili blokadi venskog ili lim-
fnog otjecanja (plu}ni edem, edem grkljana, o{te-
}enje tkiva). Patolo{ko zadr`avanje vode u cije-
lom tijelu naziva se generalizirani edem.
Osim u me|ustani~nom prostoru, teku}ina se
mo`e nakupljati i u tjelesnim {upljinama, pa go-
vorimo o ascitesu kad se teku}ina nalazi u perito-
nealnoj {upljini, hidroperikardu (u perikardnoj
{upljini) plu}nom edemu (u plu}nim alveolama).
Generalizirani edem nazvan je anasarka ili tje-
stasti edem, jer na pritisak prstom ostaje udubina
u ko`i zbog prolaznog mehani~kog istisnu}a te-
ku}ine. Hidrocefalus je nakupljanje teku}ine u
mo`danim komorama zbog ometanja tijeka ce-
rebrospinalne teku}ine.
8.2.1. Edemi – poreme}aji prometa
teku}ine kroz kapilarnu
membranu
8.2.1.1. Hemodinami~ki edem
Povi{enje kapilarnog tlaka na venskom kraju
kapilare (iznad 0,9 kPa) smanjuje povrat teku}i-
ne zbog smanjenja neto-sila prema unutra (sl.
8-8). Posljedica je pove}anje volumena i tlaka
me|ustani~ne teku}ine {to uzrokuje bubrenje
tkiva. Svako povi{enje tlaka u venskom ‘ilju
ometa povrat teku}ine u kapilaru. Povi{enje tla-
ka susre}e se u upalnim promjenama ‘ilja, op-
strukcijskim stanjima vena i povi{enju sredi{njeg
venskog tlaka pri zatajivanju srca.
 8 Poreme}aji prometa vode i elektrolita
8.2.1.2. Onkodinami~ki edem
Sni`enje onkoti~kog (koloidno-osmoti~kog)
tlaka plazme izravna je posljedica sni`enja kon-
centracije proteina plazme. Sni`eni onkoti~ki tlak
(ispod 3,37 kPa) pove}ava transudaciju na arte-
rijskom kraju i smanjuje povrat teku}ine na ven-
skom kraju kapilare (sl. 8-8). Takav se poreme}aj
susre}e u sklopu hipoproteinemija (u protein-
skom pothranjivanju, gubitku proteina u probav-
nom sustavu, bubregom, opeklinama, te pri sma-
njenoj sintezi proteina plazme zbog bolesti jetre).
8.2.1.3. Limfodinami~ki edem
Me|ustani~na tkivna teku}ina fiziolo{ki je u
podtlaku od oko 0,80 kPa, koji nastaje zbog funk-
cijskog »vakuuma« otjecanjem limfe. Zapreke u
otjecanju limfe povisuju tlak (prema pozitivnim
vrijednostima) u limfnim prostorima te koli~inu
bjelan~evina i volumen teku}ine me|ustani~nog
prostora (sl. 8-8). Zapreke protoka limfnim pro-
storima nastaju urastanjem tumora, pri razli~itim
upalama koje zahva}aju limfne ‘ile, kao posljedi-
ca kirur{kog odstranjenja ili zra~enja limfnih ~vo-
rova (primjerice limfedem ruke nakon kirur{kog
odstranjenja limfnih ~vorova pri lije~enju raka
dojke). U tropima parazit Wulchereria Bancrofti
uzrokuje sindrom elefantijaze, koji opstruira limf-
ne ‘ile (jako ote~ene »slonovske« noge). U nas se
elefantijaza susre}e kao posljedica vi{ekratnih
upala limfnih ‘ila i fibroze potko`nog tkiva.
8.2.1.4. Angiomuralni edem
O{te}enje kapilarne stijenke pove}ava propus-
nost za proteine, zbog ~ega se povisuje onkoti~ki
tlak me|ustani~nog prostora (iznad 0,67 kPa), a
smanjuje se trenutni onkoti~ki tlak plazme (sl.
8-8). Takve promjene na kapilari pove}avaju vo-
lumen me|ustani~nog prostora. O{te}enja kapi-
larne stijenke susre}u se u upali, u~incima otrova
pauka, kukaca, zmija i drugih ‘ivotinja, alergija-
ma i fizi~kim o{te}enjima (nagnje~enja).
8.2.2. Edemi pri poreme}ajima
pojedinih funkcijskih sustava
Edemi koji nastaju pri zatajivanju srca, cirozi
jetre i poreme}ajima rada bubrega nisu samo po-
8.2.1.
Slika 8-8. Shematski prikaz mjesta klju~nog doga|aja u nastan-
ku 1 – hemodinami~kog, 2 – onkodinami~kog, 3 – limfodinami-
~kog i 4 – angiomuralnog tipa edema. Pune strjelice ozna~avaju
smjer protoka krvi, a isprekidane smjerove protoka me|ustani-
~ne teku}ine i limfe.
sljedica poreme}aja ~imbenika koji odre|uju
promet teku}ine kroz kapilarnu membranu nego
i poticanja mehanizama koji uzrokuju zadr`ava-
nje vode i soli ponajprije sekundarnog aldostero-
nizma (v. pogl. 10.8.1.1.2.).
Mehanizam nastanka sr~anih edema detaljno
je opisan u poglavlju 27.8. Smanjenje protoka kr-
vi kroz bubreg pove}ava zadr`avanje soli i vode
zbog unutarbubre`nih cirkulacijskih prilagodba
te pove}anja lu~enja renina, nastanka angionten-
zina II i poticanja lu~enja aldosterona (sekundar-
ni aldosteronizam) i ADH. Povi{enje sredi{njeg
venskog tlaka pri zatajenju desnog dijela srca ili
srca u cjelini, odnosno povi{enje venskog tlaka u
malom optoku pri zatajenju lijevog dijela srca
povisuju hidrostati~ki tlak u kapilarama sistem-
nog odnosno plu}nog krvotoka. Stoga se volu-
men izvanstani~ne teku}ine, koji je pove}an zbog
bubre`nog zadr`avanja soli i vode, prete`no ras-
pore|uje u me|ustani~ni prostor. To se o~ituje
kao sistemni odnosno plu}ni edem. Kardiogeni
plu}ni edem treba razlikovati od nekardiogenog
edema koji nastaje zbog pove}ane propusnosti
plu}nih kapilara (v. pogl. 29.3.).
Poreme}aji prometa soli i vode te nastanak
edema u cirozi jetre detaljno su opisani u poglav-
lju 32.7. Zapreke otjecanju krvi iz jetrenih sinu-
soida povisuju tlak pa teku}ina iz sinusoida otje-
~e u limfne prostore me|u jetrenim re`nji}ima, a
iz njih u trbu{nu {upljinu. Ujedno povi{enje tlaka
u jetrenim sinusoidama i gubitak teku}ine iz kr-
PATOFIZIOLOGIJA 267
 8.2.2.
votoka refleksno poti~u simpati~ku aktivnost i ti-
me bubre`no zadr`avanje soli i vode. U daljnjem
tijeku bolesti sve vi{e teku}ine prelazi iz krvoto-
ka u trbu{nu {upljinu (ascites). Zbog o{te}enja
jetrenih stanica smanjuje se sinteza albumina {to
uz gubitak albumina iz plazme u ascites uzrokuje
hipoalbuminemiju. Sni`enje koloidno-osmoti-
~kog tlaka plazme pove}ava prjelazak teku}ine iz
kapilara u me|ustani~ni prostor. Sni`enje volu-
mena krvi aktivira sustav renin-angiotenzin-al-
dosteron, te uz istodobno smanjenu inaktivaciju
aldosterona u o{te}enim jetrenim stanicama, po-
visuje koncentraciju aldosterona u plazmi (se-
kundarni aldosteronizam). Angiotenzin II i sma-
njenje efektivnog volumena plazme poti~u lu~e-
nje ADH, koji se i smanjeno inaktivira u o{te}e-
nim jetrenim stanicama. Zajedni~kim djelova-
njem portalne hipertenzije, hipoalbuminemije,
sekundarnog aldosteronizma i ADH razvijaju se
ascites i edemi.
U skupini edema koji nastaju zbog poreme}aja
funkcije bubrega razlikujemo nefriti~ke i nefroti-
~ke edeme. Mehanizmi nastanka tih edema pod-
robno su opisani u poglavlju 30. Nefriti~ki edemi
nastaju ponajprije zbog bubre`nog zadr`avanja
soli i vode. U akutnom nefritisu to se zbiva zbog
smanjene glomerularne filtracije i pove}ane tu-
bularne reapsorpcije. U krajnjem stadiju kroni-
~nog bubre`nog zatajenja edemi nastaju zbog vr-
lo niske glomerularne filtracije i zatajenja tu-
bularnih regulacijskih mehanizama. Nefroti~ki
edemi nastaju prije svega zbog pove}ane propus-
nosti glomerularne membrane, gubitka proteina
plazme mokra}om i susljedne hipoalbuminemije.
Zbog niskog koloidno-osmoti~kog tlaka plazme
pove}an je odlazak teku}ine iz plazme u me|u-
stani~ni prostor. Sni`en volumen u krvotoku po-
ti~e sustav renin-angiotenzin-aldosteron koji po-
ve}ava reapsorpciju soli i vode. Zbog sni`enog
koloidno-osmoti~kog tlaka reapsorbirana teku-
}ina ne ostaje u krvnom optjecaju nego odlazi u
me|ustani~ni prostor pa se razvija edem.
8.2.3. Raspodjela i u~inak edema
Raspodjela generaliziranog edema ovisi o gravitaciji i
lokalnome tkivnom tlaku.
Gravitacija posebno djeluje na edeme koji nastaju
zbog pove}anog hidrostati~kog tlaka ili smanjenog ko-
loidno-osmoti~kog tlaka. Slijede}i silu te`u, u pokretnih
bolesnika edemi se nakupljaju oko gle`njeva; me|utim, u
268 PATOFIZIOLOGIJA
8 Poreme}aji prometa vode i elektrolita
bolesnika koji su vezani za postelju edemi se skupljaju u
podru~ju kri`a. Mogu se prepoznati kad se zahva}eno
podru~je ~vrsto pritisne prstom: zbog pomaka teku}ine u
okolno tkivo nastaje udubina koja opet polako nestaje.
To su tzv. tjestasti edemi.
U upalnim edemima, u kojih je pove}ana propusnost
kapilarne stijenke, s teku}inom u me|ustani~ni prostor
prelaze i bjelan~evine, pa edemi nisu tjestasti nego tvrdi
(mesnati) i ne slijede silu te`u. Ko`a je napeta i sli~i svinj-
skoj; ima izra`ene pore i na pritisak ne ostavlja udubinu.
Taj tip edema povezan je i s opstrukcijom limfnih ‘ila. Vi-
dimo ga na rukama ‘ena u kojih je napravljena mastekto-
mija uz uklanjanje limfnih ~vorova.
Lokalni tkivni tlak pru`a otpor nakupljanju teku}ine.
Edemi malokad nastaju na dlanu i tabanima, a ~esto za-
hva}aju povr{ine na kojima je tkivni tlak normalno mali
(vje|e, vanjske genitalije, gle`njevi i lumbosakralno pod-
ru~je). Ovisno o uzroku, edem mo`e biti mjestimi~an ili
op}i. Generalizirani edem o~ituje se pove}anjem tjelesne
te`ine, oligurijom i drugim klini~kim simptomima (dis-
pneja, smanjenje tjelesne temperature zbog manjka dovo-
da kisika, acidoza). Plu}ni edem mo`e ugroziti ‘ivot zbog
poreme}ene izmjene plinova. Edem grkljana lokalni je
edem koji nastaje zbog pove}anja propusnosti kapilara
uzrokovane alergijom. Tako|er mo`e ugroziti ‘ivot zato
{to sprje~ava prolaz zraka u plu}a. Premda lokaliziran,
mo`dani edem, zbog toga {to se nalazi u prostoru koji se
ne mo`e pro{iriti, mo`e imati te{ke posljedice (uklje{te-
nje vitalnih centara, edem papile, poreme}aj vida, glavo-
bolje, povra}anje itd.). Naprotiv, lokalizirani edem na
nogama i gle`njevima, koji mo`e nastati nakon dugog
stajanja, obi~no nema posljedica. Bez obzira na to gdje je
smje{ten, edem o{te}uje prehranu lokalnog tkiva, a to
mo`e uzrokovati infekciju i ulceraciju. Usporen venski
krvotok pogoduje tromboflebitisu i smanjenju funkcijske
djelotvornosti.
8.2.4. Eksudat i transudat
Teku}ina iz kapilara odlazi u tjelesne prostore jedna-
kim mehanizmima kao {to odlazi u me|ustani~ni pro-
stor, gdje stvara edem (sl. 8-8); me|utim, u tim je primje-
rima ne nazivamo edemom, nego eksudatom ili transuda-
tom. Razlika izme|u eksudata i transudata ne mo`e se
definirati jednozna~no; eksudat obi~no nastaje kad je bit-
no pove}ana propusnost kapilarne stijenke, pa se u tjeles-
ni prostor cijedi mnogo bjelan~evina. Bjelan~evine u
eksudatu mogu biti i lu~evine nekih stanica (npr. zlo}ud-
nih) ili njihovi raspadnuti dijelovi. Razlike izme|u eksu-
data i transudata nabrojene su u tablici 8-8.
8.2.5. Kompartmentalizacija tjelesnih
teku}ina
Edemi tkiva i nakupljanje teku}ine (sekvestra-
cija) u virtualnim prostorima uzrokuju pove}anje
 8 Poreme}aji prometa vode i elektrolita
Tablica 8-8. Razlike eksudata i transudata
Pokazatelj Eksudat
@ilna propusnost pove}ana
Koncentracija bjelan~evina (g/L) > 30
b c
Vrste bjelan~evina sve
Prisutnost fibrinogena da
Specifi~na te`ina (kg/L) > 1,015
Aktivnost LDHd (teku}ina/plazma) > 0,6
a
Zbog usporedbe pridodane su pripadne vrijednosti za glomerularni filtrat i plazmu.
b
Sve bjelan~evine plazme uz proizvode upalnih stanica.
c
Prisutne su i ostale bjelan~evine plazme ni`e Mr od albumina.
d
LDH – laktat dehidrogenaza
volumena tkivnih prostora. Neelasti~ne tjelesne
tvorbe (fascije, fibrozne anatomske barijere, za-
tvoreni ko{tani prostori) ote`ano se {ire, pru`aju
otpor edemskom nakupljanju teku}ine i time po-
visuju tkivni tlak. Takvo povi{enje tkivnoga tlaka
mo`e uzrokovati sekundarne disfunkcije lokalne
i sustavne hemodinamike, limfodinamike, meta-
bolizma te naru{avati za{titne fiziolo{ke brane.
Promijenjeni volumno-tla~ni odnosi u pojedinim
anatomskim prostorima uzrokuju nekoliko kom-
partmentnih sindroma (sindromi »odjeljka«) s
klini~ki va`nim posljedicama.
Abdominalni kompartmentni sindrom s povi-
{enjem tlaka iznad 20 mmHg (mjeren kateterom
uvedenim u mokra}ni mjehur) usporava protok u
donjoj {upljoj veni, izaziva akutno bubre`no za-
tajenje, plu}nu insuficijenciju, bakterijemiju i po-
reme}aje funkcije mozga. U slu~aju vitalne ugro-
`enosti laparotomijom se smanjuje tlak u prosto-
ru i ispravljaju posljedi~ni u~inci na funkciju or-
gana. Zbog povi{enja intraabdominalnoga tlaka
poreme}ena je perfuzija trbu{nih organa i drena-
`a krvi iz nogu. U slici 8-9 prikazana je osnovna
patogeneza sindroma i mehanizmi disfunkcijskih
u~inaka na udaljenim (izvantrbu{nim) organima.
U sindromu opse`noga nagnje~enja tkiva
(crush-sindrom) u mi{i}ima razvija se lokalni
edem i nagla kompartmentalizacija unutar mi{i-
}nih fascija i veliko povi{enje tkivnog tlaka (v.
pogl. 22.1.1.) koji tla~i krvne `ile te remeti ven-
ski i arterijski protok krvi. Sli~no tome eksuda-
tivno, transudativno ili hemoragijsko nakuplja-
nje teku}ine u virtualnu perikardijsku {upljinu u
sindromu sr~ane tamponade uzrokuje disfunkci-
ju hemodinamike s paradoksnim pulsom, dijasto-
8.2.5.
Transudat Filtrat plazme Plazmaa
normalna normalna
< 20 tragovi 60–80
albumin sve
ne da
< 1,015 < 1,010 1,027
£ 0,6 120–240 U/L
li~kom disfunkcijom, dekompenzacijom koja se
mo`e o~itovati uru{ajem pogl. 27.3.2. i 18.2.1.
Sli~an se mehanizam aktivira u sindromu povi{e-
noga intrakranijalnog tlaka koji remeti funkcije
mozga i stanje svijesti (v. pogl. 35.1.4.). Iako ne
teku}inom ve} plinom u sindromu tenzijskog
pneumotoraksa razvija se kompartmentalizacija
koja mo`e uzrokovati krvoto~ni uru{aj (v. pogl.
18.2.1.).
8.3. Op}a na~ela poreme}aja
elektroliti~ke homeostaze
Elektroliti djeluju osmoti~ki (regulacija stani-
~noga volumena, pobuda osmoreceptora, ugu{}i-
vanje mokra}e), uzrokuju elektrofiziolo{ke poja-
ve (membranski potencijali, ekscitabilnost i pro-
vodljivost), djeluju kao kofaktori bjelan~evinama
(enzimi, prijenosnici, koagulacija), sudjeluju u
kotransportnim sustavima u svrhu odr`avanja
elektrokemijskih gradijenata, te posredno reguli-
raju sadr`aj tjelesne vode. Isto tako elektroliti
sudjeluju u specijaliziranim funkcijama pojedi-
nih organa (primjerice, promjena sarkoplazmat-
ske koncentracije kalcija sudjeluje u mi{i}noj
kontrakciji, egzocitoza neurotransmitora u sina-
psi uvjetovana je utokom kalcija, itd). Fiziolo{ki
se optimum pojedinih funkcija ostvaruje u uskim
rasponima koncentracija. Zdrav organizam su-
stavno regulira elektrolitne koncentracije dina-
mi~kim uskla|ivanjem unosa, apsorpcije, preras-
podjele (me|u tjelesnim odjeljcima) te izlu~iva-
nja elektrolita iz organizma. Te ~etiri razine regu-
PATOFIZIOLOGIJA 269
 8.2.5.
Slika 8-9. Patogeneza abdominalnog kompartmentnog sindroma uklju~uje disfunkcije, simptome i znakove poreme}aja u trbu{nim i
udaljenim organima.
lacije odr`avaju ukupne koli~ine elektrolita u
tijelu, te sadr`aj i koncentraciju elektrolita u po-
jedinim funkcijskim odjeljcima. Zbirnom regula-
cijom pojedinog elektrolita uspostavlja se
elektrolitna bilanca (razlika priljeva i odljeva
elektrolita) u tijelu. U fiziolo{kim odnosima elek-
trolitna bilanca na~elno se odr`ava jednakom ni-
{tici (dakle, nema netto gubitka niti netto
dobitka elektrolita u tijelu). Pozitivna bilanca uz-
rokuje nakupljanje i pove}an sadr`aj elektrolita u
tijelu, a negativna izlu~ivanje i smanjen sadr`aj
elektrolita u tijelu. Pozitivna i negativna elektro-
litna bilanca sudjeluju kao etiopatogenetski ~im-
benici u mnogim stanjima. U zdravu organizmu
sna`ni regulacijski mehanizmi, unato~ promjena-
na elektrolitne bilance, posljedi~no velikim pro-
mjenama unosa ili gubitka, mogu odr`avati
koncentracije elektrolita u fiziolo{kim granica-
ma. Primjerice, pri dramati~nom smanjenju uno-
270 PATOFIZIOLOGIJA
8 Poreme}aji prometa vode i elektrolita
sa soli uzimanjem neslane hrane i pi}a, preras-
podjelom i bubre`nim zadr`avanjem soli odr`a-
vaju se normalne koncentracije natrija i klora u
plazmi.
Patogenetski va`ni elektrolitni poreme}aji ~e-
ste su sastavnice bubre`nih i probavnih disfunk-
cija, endokrinopatija (s disregulacijom aldostero-
na, ANP-a, PTH-a, kalcitonina i kortizola), te
popratne pojave acidobazi~nih i hemodinami-
~kih poreme}aja. Transportni poreme}aji elek-
trolita u sklopu nasljednih kanalopatija uzrokuju
poreme}aje sekrecije, podra`ljivosti, provo|e-
nja, termogeneze, kontraktilnosti i druge. Ti se
nasljedni poreme}aji o~ituju razli~itim bolestima
koji zahva}aju vi{e organskih sustava. Primjerice,
poreme}aj membranskoga prometa klora u cisti-
~noj fibrozi o~ituje se u plu}ima i `ljezdanim or-
ganima. Poreme}aj kalijevih kanala KVLQT od-
nosno HERG uzrokuje sindrome sr~anih aritmija
 8 Poreme}aji prometa vode i elektrolita 8.2.5.

Tablica 8-9. Poreme}aji bilance elektrolita na~elno proistje~u iz poreme}aja unosa, apsorpcije, izlu~ivanja, preraspodjele te gubita-
ka elektrolita. Uzro~na stanja i mehanizmi poreme}aja bilance pojedinih elektrolita obra|eni su na razli~itim mjestima u ud`beniku.

Osnovni patogenetski poreme}aj Klini~ki primjer diselektrolitne patogeneze Obra|eno u poglavlju

Poreme}aji disfunkcija organa Poreme}aji funkcije `drijela i jednjaka. 31.1
unosa
Neurovegetativne disfunkcije. 12.2
elektrolita
povra}anja Osim acidobazi~nih, hranidbenih, hidracijskih i probavnih poreme- 31.7
}aja povra}anja uzrokuju diselektrolitne poreme}aje.
lje~idbeni zahvati Parenteralna prehrana i infuzije teku}ina s elektrolitima,
pretjeran unos elektrolita.
Poreme}aji proljevi Gubitak ve}e koli~ine elektrolita (i vode) pokre}e vi{e diselektrolitnih 31.6
apsorpcije patogenetskih posljedica.
elektrolita
hipovitaminoza D Smanjena apsorpcija kalcija u crijevu uzrokuje hipokalcijemiju i se- 7.21.2.12,
kundarnu hiperparatireozu. 10.10.1
Poreme}aji poreme}aji Hiperinzulinemija i inzulinska neosjetljivost sudjeluju u patogenezi 28.2.3.1
raspodjele hormonske esencijalne hipertenzije preko regulacije prometa Na+.
elektrolita regulacije
U sklopu dijabetesa insipidusa razvijaju se diselektrolitski i osmolal- 10.6.2.1
ni poreme}aji.
U sindromu neprimjerena lu~enja ADH (SIADH) razvija se dilucijska 10.6.2.2
hiponatrijemija.
Hiperparatireoza i hipoparatireoza uzrokuju zna~ajne promjene kon- 10.10.1,
centracija kalcija i fosfata. 10.10.2
acidobazi~ni Potaknutom razmjenom iona na membrani stanice alkalemija prido- 9.4
poreme}aji nosi hipokalijemiji, promjenom disocijacije proteina ionskoj hipokal-
cijemiji. Suprotnim procesima, acidemija pridonosi razvoju
hiperkalijemije ionske hiperkalcijemije.
Promjene koncentracije aniona organskih kiselina uzrokuju promje- 9.1
ne koncentracije Cl– i bikarbonata ~ime se odr`ava stvarna ukupna
koncentracijska jednakost aniona i kationa.
hipoenergoza tkiva Izravna posljedica energijskoga manjka u stanici su poreme}aji 5.
membranskih elektrolitnih gradijenata (natrij, kalij, kalcij) koji uzroku-
ju elektrofiziolo{ke poreme}aje (primjerice, aritmogeno djelovanje,
poreme}aji senzorija, kontrakcije itd.).
nasljedne Cisti~na fibroza, obiteljska hiperinzulinemi~na hipoglikemija, aritmij- 4.1.1
kanalopatije ski sindromi LQT 1–3, Beckerova generalizirana miotonija, hiperkali-
jemi~na periodi~na kljenut, maligna hipertermija, Liddleov sindrom.
Poreme}aji smanjen protok U renovaskularnoj hipertenziji preveliko zadr`avanje soli i vode pri- 28.2.3.2
izlu~ivanja i kroz bubrege donosi hipertenziji. Gubitak kalija zbog sekundarnoga hiperaldoste-
gubitak ronizma
elektrolita
akutno bubre`no U sklopu sindroma susre}u se hiponatrijemija, hiperkalcijemija, hi- 30.4.
zatajivanje pofosfatemija i hiperkalijemija te zna~ajne promjene u izlu~ivanju
elektrolita mokra}om.
kroni~no bubre`no Vi{e mehanizama zahva}a promet elektrolita i time pridonosi pato- 30.4.2
zatajivanje genezi stanja. Zadr`avanje soli i vode uzrokuje hiperhidraciju, a to-
ksi~no ko~enje Na-K crpki uzrokuje sklonost hiperkalijemiji.
Sekundarni hiperaldosteronizam i smanjena aktivacija vitamina D3
uzrokuju poreme}aje koncentracije kalcija i fosfora te pridonose po-
reme}ajima ko{tanoga metabolizma.
poreme}aji hor- Hiperaldosteronizam i hipoaldosteronizam uzrokuju promjene sadr- 10.8.1.1.2,
monske regulacije `aja i koncentracija Na+ i K+. 10.8.1.2
Hiperkortizolizam i hipokortizolizam uzrokuju promjene sadr`aja i 10.8.1.2.2,
koncentracija Na+ i K+ mineralokorti koidnim djelovanjem kortizola. 10.8.1.1.1
Natriureti~ki peptidi (ANP-A,B,C) uzrokuju poja~ano izlu~ivanje Na+ i 11.7
time smanjenje njegova sadr`aja u tijelu.
acidobazi~ni pore- Acidemija pridonosi hipokalijemiji poja~anim lu~enjem kalija u di- 9.6
me}aji stalnom tubulu.
Alkalemija pridonosi hiperkalijemiji smanjenim lu~enjem kalija u di- 9.6
stalnim tubulima.

PATOFIZIOLOGIJA 271
 8.2.5.
Tablica 8-9. Nastavak
Osnovni patogenetski poreme}aj Klini~ki primjer diselektrolitne patogeneze
Poreme}aji osmoti~ka diureza Preplavljivanje reapsopcijskoga praga uzrokuje glikozuriju, osmoti- 6.1.1.3
izlu~ivanja i ~ku diurezu {to uz hiperosmolalnost plazme pridonosi gubitku natri-
gubitak ja i razvoju natrijemije.
elektrolita
nasljedne Dentova hiperkalciuri~na nefrolitijaza pri disfunkciji kloridnoga kana- 4.1.1
kanalopatije la ClCN5.
ekscesivno lu~enje Pri ekscesivnoj hipertermiji mogu nastati toplinski gr~evi i toplinska
znoja iscrpljenost.
LQT1 odnosno LQT2, a disfunkcija kalijeva ka-
nala SUR1 uzrokuje hiperinzulinemi~nu hipogli-
kemiju novoro|en~adi (v. pogl. 4.1.1.). U tablici
8-9. razvrstani su va`niji elektrolitni poreme}aji
prema primarnom uzroku (poreme}aj unosa, ap-
sorpcije, preraspodjele odnosno izlu~ivanja) te
navedena poglavlja u ud`beniku gdje se pojedina
patogeneza obra|uje. Osim navedenih, elektro-
litni poreme}aji mogu tako|er nastati i kao po-
sljedica elektrolitnih gubitaka odnosno unosa
abnormalnim putovima i lje~idbenim zahvatima.
Takvi se gubitci pojavljuju pri povra}anjima (v.
pogl. 31.7), gastrointestinalnom sukcijom, posli-
jeoperativnom drainageom, fistulama, pri sukci-
jama rane, hemodijalizom te uporabom diureti-
~kih lijekova i infuzija itd.
Na~elno gledaju}i, patofiziolo{ki va`ni elek-
trolitni poreme}aji mogu se pojaviti kao primar-
ni etiopatogenetski mehanizmi. Primjerice, u
Bartterovu sindromu hipokalijemija, koja nastaje
zbog selektivnog poreme}aja kalijske homeosta-
ze u bubregu razvija se mi{i}na slabost (v. pogl.
30.2.3.2.). Mnogo se ~e{}e diselektrolitni pore-
me}aji pojavljuju kao sekundarni etiopatogenet-
ski ~imbenici koji pokre}u nove patogenetske
procese. U tablici 8-9 navedeno je da sekundarni
elektrolitni poreme}aji nastaju u sklopu razli~i-
tih patogenetskih mehanizama (primjerice, he-
modinami~ki, acidobazi~ni, hormonalni pore-
me}aj, itd). U na~elu i koncentracijska odstupa-
nja elektrolita i promjene ukupnog sadr`aja elek-
trolita mogu djelovati kao etiopatogenetski ~im-
benici. Promjene elektrolitnih koncentracija iz-
van referentnih vrijednosti za pojedini funkcijski
odjeljak u organizmu, bilo da se radi o pove}anju
ili sni`enju koncentracije mogu pokretati patoge-
netske procese. Primjerice, i hiperkalijemija i hi-
pokalijemija uzrokuju aritmogene pojave na srcu
te mi{i}nu slabost. Stoga su klini~ka mjerenja i
pra}enje elektrolitnih koncentracija i elektroli-
272 PATOFIZIOLOGIJA
8 Poreme}aji prometa vode i elektrolita
Obra|eno u poglavlju
14.2.2
tne bilance u tim stanjima va`ni za pravodobni is-
pravak i prevenciju pokretanja sekundarnih i ter-
cijarnih patogenetskih procesa.
8.4. Poreme}aji prometa natrija
Natrij je glavni izvanstani~ni kation, koji s prate}im
anionima (klorid, bikarbonati, kiselinski anioni) fiziolo-
{ki ~ini >95% osmoti~ke aktivnosti. Poreme}aji sadr`aja
odnosno koncentracije natrija u tjelesnim prostorima
sna`no utje~u na stanje hidracije odnosno osmolalnosti
tjelesnih prostora (v. odjeljak 1.).
Regulacija tjelesnog natrija. Volumen izvanstani~ne
teku}ine ne}e se mijenjati kad se ne mijenja tjelesni sadr-
`aj (koli~ina) natrija. Natrij se unosi hranom, u koli~ini
od nekoliko grama do vi{e desetaka grama na dan, jer ne
postoji to~na kontrola unosa (ne postoji osje}aj »`e|e za
natrijem«). Zato mora postojati sna`na regulacija izlu~i-
vanja natrija iz organizma; tu zada}u uspje{no obavlja
bubreg. U normalnim je okolnostima izvanbubre`no iz-
lu~ivanje natrija minimalno.
U stanju ravnote`e koli~ina izlu~enog natrija mora bi-
ti jednaka koli~ini natrija unesenog hranom. Kad se sma-
nji volumen izvanstani~ne teku}ine, smanjuje se natriju-
reza, a kada se volumen izvanstani~ne teku}ine pove}a,
smanjuje se bubre`na reapsorpcija natrija. Bubreg gospo-
dari natrijem u ovisnosti o promjenama volumena izvan-
stani~ne teku}ine. On zamje}uje i najmanje promjene
njezina volumena tako {to na razli~itim mjestima krvnog
optjecaja postoje receptori koji zamje}uju lokalnu pro-
Tablica 8-10. Mogu}i smje{taj mehanoreceptora za zamje}i-
vanje promjene volumena izvanstani~ne teku}ine
U venama (volumni receptori)
– desni ventrikul
– lijevi atrij
U arterijama (baroreceptori)
– aortalni luk, karotidno ra~vi{te
– jukstaglomerularni sklop
– intrakranijalno
– u jetri
 8.1.5. 8 Poreme}aji prometa vode i elektrolita

mjenu volumena ili tlaka krvne ‘ile. Radi se, dakle, o me-
hanoreceptorima koji su smje{teni u venskom i arterij-
skom dijelu cirkulacijskog sustava, na »strate{ki« va`nim
mjestima (tabl. 8-10, sl. 8-10).
Jedan od va`nih receptora smje{ten je i u samom bu-
bregu (jukstaglomerularni sklop); on reagira na promje-
ne tlaka aferentne arteriole (baroreceptor) i na promjene
volumena tubularne teku}ine u distalnom kanali}u (vo-
lumni receptor maculae dense). Hipovolemija podra`uje
sustav renin-angiotenzin-aldosteron koji pove}ava reap-
sorpciju natrija du` cijelog nefrona.
Ostali receptori djeluju po na~elu refleksnog luka.
Impulsi iz receptora, koji su po naravi inhibicijski, putuju
vagalnim vlaknima (aferentni dio) u sredi{nji ‘iv~ani su-
stav, a kao odgovor slijedi podra`aj ili zako~enje auto-
nomnoga simpati~kog sustava (eferentni dio luka). Krv-
ne ‘ile i bubreg izvr{ni su organi.
Pri smanjenju volumena izvanstani~ne teku}i-
ne poja~ava se podra`aj simpatikusa zbog sma-
njene inhibicije sredi{njega ‘iv~anog sustava, pa
se pove}aju napetost krvnih ‘ila i reapsorpcija
natrija. U stanjima pove}anog volumena izvan-
stani~ne teku}ine dolazi do podra`ivanja recep-
tora vagusa pa bude zako~en vazomotori~ki cen-
tar. Iz toga proistje~e smanjenje tonusa simpati-
~kog sustava i pove}ana natrijureza. Pove}anju
natrijureze pridonosi i hipoteti~ki natrijureti~ki
hormon koji bi neposredno smanjivao reapsor-
pciju natrija. Atrijski mi{i} lu~i peptid (atrijski Slika 8-10. Regulacija sadr`aja tjelesnog natrija. IST – izvansta-
natrijureti~ki peptid – ANP, v. pogl. 11.7.) pri po- ni~na teku}ina, JGS – jukstaglomerularni sklop. Plus ozna~uje
ve}anju volumena pretklijetke. ANP na bubreg poja~anje, a minus zako~enje procesa.
djeluje kao hormon i ima vazodilatacijski i natrij-
ureti~ki u~inak.
Napokon, postoji i izravna sveza izme|u volu- Najva`niji ~imbenici koji mijenjaju bubre`nu
mena izvanstani~ne teku}ine i natrijureze, posre- reapsorpciju natrija prikazani su u tabl. 8-11.
dovanjem arterijskog tlaka. U stanjima pove}a- I mnoge druge prijenosni~ke funkcije tubular-
nog volumena izvanstani~ne teku}ine pove}ava- nih stanica povezane su s reapsorpcijom natrija
ju se arterijski tlak i bubre`na perfuzija i mijenja (reapsorpcija klorida, vode, karbamida, kalcija,
se lokalna (bubre`na) hemodinamika tako da se glukoze, aminokiselina, sekrecija kalija i vodika),
smanji reapsorpcija natrija du` cijelog nefrona.
Pove}avaju se protok plazme i glomerularna fil-
tracija tako da se smanji frakcija filtracije; to ima Tablica 8-11. ^imbenici koji mijenjaju bubre`nu reapsorpciju
kao posljedicu pove}anje hidrostati~kog i sma- natrija
njenje koloidno-osmoti~kog tlaka u peritubular- arterijski tlak
nim kapilarama {to stvara uvjete za smanjenu glomerularna filtracija
reapsorpciju natrija u proksimalnom kanali}u. Hemodinami~ki hidrostati~ki i onkoti~ki tlak u
peritubularnim kapilarama
Pove}an protok krvi kroz medulu smanjuje njezi-
protok plazme kroz medulu
nu osmolalnost, a to ote`ava reapsorpciju natrija
u ulaznom dijelu Henleove petlje. aldosteron
angiotenzin
U stanjima smanjenog volumena izvanstani- Hormoni atrijski natrijureti~ki peptid (ANP)
~ne teku}ine bubre`na hemodinamika mijenja se drugi natrijureti~ki hormoni
u obrnutom smjeru, tako da se natrij poja~ano
@ivci simpati~ki autonomni sustav
reapsorbira du` cijelog nefrona.

PATOFIZIOLOGIJA 273
 8.2.5. 8 Poreme}aji prometa vode i elektrolita

pa i to mo`e utjecati na nju. Me|utim, u hipovo- u organizmu, mogu se razviti i hiponatrijemija i

lemijskim stanjima reapsorpcija natrija nadre|e-
na je svim ostalim prijenosima. Natrij se poja~a-
no reapsorbira du` cijelog nefrona, bez obzira na
stanje osmolalnosti i koncentraciju vodika ili ka-
lija u izvanstani~noj teku}ini. To nazivamo zako-
nom o odr`anju volumena.
Poreme}aji natrijeve bilance i sadr`aja natrija
u tijelu mogu nastati kao posljedica dviju skupina
procesa. Prvo, primarni poreme}aji prometa nat-
rija zbog poreme}aja unosa, izlu~ivanja i gubita-
ka soli iz organizma mijenjaju bilancu natrija.
Drugo, primarni poreme}aji prometa i bilance
vode uzrokuju sekundarne u~inke u bilanci i pro-
metu natrija (v. odjeljak 1.). Odr`avanje izoos-
molalnosti tjelesnih prostora proistje~e iz uskla-
|ivanja bilance i preraspodjele vode i soli. U ta-
blici 8-12 nazna~eno je da uskla|ivanje bilance
vode i bilance natrija naj~e{}e stvaraju normo-
natrijemiju, a hiponatrijemija i hipernatrijemija
mogu se razviti izostankom (ili nedostatno{}u)
uskla|ivanja bilan~nih odnosa vode i soli. Dakle,
i pri smanjenom i pri pove}anom sadr`aju natrija
hipernatrijemija. U tablici 8-13 navedene su he-
terogene skupine stanja u kojima se susre}e nega-
tivna odnosno pozitivna natrijeva bilanca.
Pozitivna natrijeva bilanca posljedica je pove-
}ana zadr`avanja soli (bubre`ni poreme}aji, hi-
peraldosteronizam) te pove}ana unosa soli (opte-
re}enje solju). Na~elne patogenetske posljedice
pozitivne natrijeve bilance uklju~uju izoosmolal-
nu i hiperosmolalnu hiperhidraciju, arterijsku hi-
pertenziju, edeme, te sekundarne poreme}aje na
srcu (volumno preoptere}enje, dekompenzacija
itd.) i plu}ima (edem). Uz pozitivnu natrijevu bi-
lancu, kompenzacijskim pove}anjem sadr`aja vo-
de naj~e{}e se odr`ava normonatrijemija (tabl.
8-12). U slu~aju hipernatrijemije mogu se poslje-
di~no razviti simptomi stani~noj dehidraciji (tabl.
8-6).
Negativna bilanca natrija koja uzrokuje sma-
njen sadr`aj natrija u tijelu, mo`e nastati pri sma-
njenom unosu soli, hipoaldosteronizmu, osmoti-
~koj diurezi, te gastrointestinalnim gubtcima soli
i vode. Na~elne patogenetske posljedice negativ-

Tablica 8-12. Odnosi sadr`aja natrija tijelu i koncentracije natrija u plazmi odre|eni su vrstom poreme}aja osmolalnosti i hidracije
organizma

Sadr`aj natrija Poreme}aj hidracije Koncentracija Dinamika i narav poreme}aja regulacije vode odnosno natrija
u tijelua osmolalnosti organizma natrija u plazmi odre|uju aktualnu koncentraciju natrija u krvi

Pove}an izoosmolalna normonatrijemija pove}anje sadr`aja natrija u izoosmolalnom je odnosu prema po-
hiperhidracija ve}anju volumena vode
hiperosmolalna normonatrijemija pove}anje sadr`aja natrija u izoosmolalnom je odnosu prema po-
hiperhidracija ve}anju volumena vode
hipernatrijemija prilagodbeno pove}anje sadr`aja vode kasni za primarnim pove-
}anjem sadr`aja natrija ili je neadekvatno to pove}anje vode
hipoosmolalna normonatrijemija pove}anje sadr`aja natrija u izoosmolalnom je odnosu prema po-
hiperhidracija ve}anju volumena vode
hiponatrijemija prilagodbeno pove}anje sadr`aja natrija kasni za primarnim po-
ve}anjem hidracije, ili je neadekvatno to pove}anje natrija
Smanjen izoosmolalna normonatrijemija smanjenje sadr`aja natrija u izoosmolalnom je odnosu prema
hipohidracija smanjenju volumena vode
hiperosmolalna normonatrijemija smanjenje sadr`aja natrija u izoosmolalnom je odnosu prema
hipohidracija smanjenju volumena vode
hipernatrijemija prilagodbeno smanjenje sadr`aja natrija kasni za primarnim sma-
njenjem sadr`aja vode, ili je neadekvatno to smanjenje natrija
hipoosmolalna normonatrijemija smanjenje sadr`aja natrija u izoosmolalnom je odnosu prema
hipohidracija smanjenju volumena vode
hiponatrijemija prilagodbeno smanjenje sadr`aja vode kasni za primarnim sma-
njenjem sadr`aja natrija, ili je neadekvatno to smanjenje vode

a
i prate}ih aniona u tijelu

274 PATOFIZIOLOGIJA
 8.2.1. 8 Poreme}aji prometa vode i elektrolita

Tablica 8-13. Pozitivna odnosno negativna bilanca prometa natrija susre}e se u sklopu patogenetski raznorodnih skupina stanja.

Pozitivna bilanca natrija Negativna bilanca natrija

Unos natrija – optere}enje solju – neslana hrana, smanjena koli~ina soli

Izlu~ivanje i gubitak natrija
– akutno bubre`no zatajenje
– kroni~no bubre`no zatajivanje
– hiperaldosteronizam (primarni i
sekundarni)
– nefriti~ni sindrom
– hipoaldosteronizam (Addisonova bolest)
– osmoti~ka diureza pri {e}ernoj bolesti
– natriureti~ka terapija (antagonisti aldosterona,
diuretici Henleove petlje)
– poslijeoperativno isisavanje operiranoga
podru~ja (engl. drainage)
– terapijsko va|enje asciti~ne teku}ine
– proljevi
– povra}anja
– krvarenja

Lje~idbeni zahvati
(Mogu uzrokovati i pozitivnu i negativnu bilancu natrija, zbog ~ega je potreban oprez u klini~koj
procjeni i pra}enju stanja)
– hemodijaliza (izvantjelesna, peritonealna)
– infuzije
– parenteralna prehrana

Patogenetske posljedice – hiperosmolalna hiperhidracija – hipoosmolalna hipohidracija

– izoosmolalna hiperhidracija – izoosmolalna hipohidracija
– arterijska hipertenzija – arterijska hipotenzija
– normonatremija/hipernatrijemija – ortostati~ka hipotenzija
– edemi – normonatrijemija/hiponatrijemija

ne bilance natrija uklju~uju izoosmolalnu i hipos-
molalnu hipohidraciju, arterijsku hipotenziju i
ortostati~ku hipotenziju. Primjerenim kompen-
zacijskim smanjenjem sadr`aja vode naj~e{}e se u
negativnoj natrijevoj bilanci razvija hiponatrije-
mija ili odr`ava normonatrijemija (tabl. 8-12). U
slu~aju razvoja hiponatrijemije mogu se pojaviti
posljedice stani~nog edema (tabl. 8-6).
Promjene koncentracije natrija sna`no prido-
nose osmolalnim i hidracijskim poreme}ajima i
patogenetskim posljedicama (v. odjeljak 1.). U
tablici 8-14 ukratko su sabrana stanja s hipernat-
rijemijom.

Tablica 8-14. Hipernatrijemija nastaje izravno pri pozitivnoj bilanci natrija i sekundarno u sklopu negativne bilance vode. Hipernatri-
jemija je sastavni dio etiopatogenetski raznorodnih skupina klini~kih stanja, koje se o~ituju zajedni~kim obrascima hidracijskih od-
nosno osmolalnih promjena.

Klini~ko stanje/bolest Etiopatogenetski mehanizam

Slana hrana osobito pri bubre`nim disfunkcijama Pove}ani unos soli s ograni~enjem ekskrecijske funkcije bu-
Lje~idbeni suvi{ak Na+ pri terapiji NaHCO3 brega ili bez toga naj~e{}e uzrokuje izoosmolalnu hiperhidraci-
ju, i sklonost razvoju hiperosmolalne hiperhidracije.
Hiperaldosteronizam Primarni suvi{ak natrija (soli) uzrokuje hiperosmolalnu hiperhid-
Utapljanje u morskoj vodi raciju, s pokretanjem simptoma vezanih uz hipervolemiju i hipe-
Lje~idbena primjena hipertoni~ne otopine soli rosmolalnost (v. tabl. 8-6 i 8-7).
Znojenjea Nenadokna|eni gubitak »~iste« vode uzrokuje hiperosmolalnu
Opeklinea hipohidraciju. Hiperosmolalnost uzrokuje neurolo{ke i mi{i}ne
Respiracijske infekcije simptome (v. tabl. 8-6), a unutar`ilna hipovolemija pokre}e
Diabetes insipidus bubre`ni, hemodinami~ki i endokrini odgovor (v. tabl. 8-6 i 8-7)
Proljevi
Disfunkcije hipotalami~koga sredi{ta za `e|u
Nemogu}nost odgovora na osjet `e|e (te{ki bolesnici bez
pomo}i druge osobe)
a
Kao izravna posljedica osnovnoga procesa prije nadoknade ili s neadekvatnom nadoknadom teku}ine (unos teku}ine prirodnim
putem, infuzije).

275 PATOFIZIOLOGIJA
 8.2.5.
Tablica 8-15. Hiponatrijemija nastaje izravno pri negativnoj bilanci natrija, te sekundarno u sklopu pozitivne bilance vode. Hiponatri-
jemija je sastavni dio etiopatogenetski raznorodnih skupina klini~kih stanja, koja se o~ituju zajedni~kim obrascima hidracijskih od-
nosno osmolalnih promjena.
Klini~ko stanje/bolest
Ograni~avanje unosa soli (~esto uz diureti~ku terapiju)
Diureti~ka terapija
Hipoaldosteronizam
Osmoti~ka diureza
Glukokortikoidna nedostatnost
Dekompenzacija srca
Ciroza s ascitesom
Nefroti~ki sindrom
Zatajenje bubrega
Hipotireoza
SIADHa
Intoksikacija vodom (primarna polidipsija, potomanija pivab)
Nadoknada povra}anja, proljeva i znojenja ~istom vodom
a
SIADH – sindrom neprimjerenog lu~enja ADH.
b
Pri ispijanju > 15 L piva uz normalnu se ekskrecijsku funkciju bubrega mo`e razviti pozitivna bilanca vode, jer je pivo hipoosmolal-
no {to zna~i da se radi o ekscesivnom unosu »~iste« vode.
Hipernatrijemije koje su posljedica primarne
pozitivne bilance natrija (hiperaldosteronizam,
unos soli i druge) uzrokuju hiperosmolalnu hi-
perhidraciju. Hipernatrijemije koje se razvijaju
posljedi~no negativnoj bilanci vode (diabetes in-
sipidus, pove}ana perspiracija i druge) uzrokuju
hiperosmolalnu hipohidraciju. U tablici 9 sabra-
na su stanja s hiponatrijemijom. Hiponatrijemije
koje su posljedica primarne negativne bilance
natrija (hipoaldosteronizam, smanjen unos soli)
uzrokuju hipoosmolalnu hipohidraciju. U stanji-
ma s primarnom pozitivnom bilancom vode (int-
oksikacija vodom, SIADH i druge), sekundarno
se razvija pozitivna bilanca soli, te mo`e nastati
hiponatrijemija i hipoosmolalna hiperhidracija.
U sklopu edema pri dekompenzaciji srca, cirozi, i
bubre`nim poreme}ajima mo`e se razviti hiper-
hidracijska hipoosmolalnost, a kad{to i hiponat-
rijemija (tabl. 8-15). Slo`ena regulacija i vode i
soli (izlu~ivanje, redistribucija, osmolalni poma-
ci) odgovorna je za odstupanja koncentracije nat-
rija. Primjerice, u akutnom bubre`nom zatajenju
s oligurijom ~esto se pojavljuje izvjesni stupanj
dilucijske hiponatrijemije, {to mo`e postati zna-
~ajan patogenetski ~imbenik ako se ne ograni~i
uzimanje vode.
276 PATOFIZIOLOGIJA
8 Poreme}aji prometa vode i elektrolita
Etiopatogenetski mehanizam
Primarni manjak soli naj~e{}e uzrokuje izoosmolalnu hipohidra-
ciju, te dovodi do sklonosti razvoja hipoosmolalne hipohidracije.
Gubitak natrija (soli) u sklopu osnovnih poreme}aja hipoosmo-
larne hipohidracije te pokre}u simptome hipovolemije i hipoos-
molalnosti (v. tabl. 8-6 i 8-7).
Hiperhidracija nastaje pozitivnom bilancom i natrija i vode {to se
naj~e{}e o~ituje izoosmolalno{}u.
Rje|e se susre}e hipoosmolalna hiperhidracija zbog relativno ve-
}e pozitivnosti bilance vode u odnosu na bilancu natrija. Hidracij-
ske volemijske i osmolalne promjene pridonose simptomima
stanja (v. tabl. 8-6 i 8-7).
Primarno pove}anje sadr`aja vode (pozitivna bilanca vode) pri-
donosi hipoosmolalnoj hiperhidraciji i hiponatrijemiji. Promjene
osmolalnosti, volemije, hiponatrijemije pridonose simptomima
stanja (v. tabl. 8-6 i 8-7).
8.5. Poreme}aji prometa kalija
8.5.1. Raspodjela kalija u tjelesnim
teku}inama
Kalij se u organizam unosi hranom (50–100 mmol na
dan) i raspodjeljuje u tjelesnim teku}inama tako da se ve-
}ina (98%) nalazi u stani~noj, a samo 2% u izvanstani-
~noj teku}ini. Ima ga ukupno 3.500 mmol, od ~ega u iz-
vanstani~noj teku}ini oko 70 mmol. Eritrociti sadr`avaju
~etiri puta ve}u koli~inu nego cijela izvanstani~na teku}i-
na. Koncentracija kalija u stani~noj teku}ini kre}e se od
140 do 150 mmol/L, a u izvanstani~noj 3,5–5 mmol/L.
Koncentracijski gradijent kalija nastaje i odr`ava se za-
hvaljuju}i Na-K crpki i relativnoj nepropusnosti stani~ne
membrane za kalij. Koncentracija kalija u izvanstani~noj
teku}ini bitna je za normalnu funkciju razli~itih stanica.
Uz normalan sadr`aj kalija u organizmu, na raspodje-
lu kalija izme|u stani~ne i izvanstani~ne teku}ine mogu
djelovati mnogi ~imbenici.
Inzulin poja~ava rad Na-K crpke i ulaz kalija u stani-
cu, pa smanjuje koncentraciju kalija u izvanstani~noj te-
ku}ini. Hiperkalijemija poti~e lu~enje inzulina tako da se
uspostavlja mehanizam negativne povratne sprege izme-
|u serumske koncentracije kalija (kalijemije) i lu~enja in-
zulina. To svojstvo inzulina rabi se u lije~enju hiperkali-
jemija. Dijabeti~ari bez inzulina skloni su nastanku hiper-
kalijemije.
Podra`ivanjem b2-receptora katekolamini (adrena-
lin, izoproterenol) pove}avaju ulazak kalija u stanicu
(sklonost hipokalijemiji), a podra`ivanjem a-receptora
 8 Poreme}aji prometa vode i elektrolita
smanjuju ulazak kalija u stanicu (sklonost hiperkalijemi-
ji). Ti u~inci nisu vezani za lu~enje inzulina.
Osim poznatog u~inka mineralokortikoida na izlu~i-
vanje kalija iz organizma (kroz bubreg, debelo crijevo i
‘lijezde znojnice), postoji, ~ini se, i u~inak na tjelesnu
raspodjelu kalija (pove}avaju ulazak kalija u stanicu). Po-
ve}anje osmolalnosti izvanstani~ne teku}ine dovodi do
izlaska vode iz stanice, ali zbog pove}anja koncentracij-
skog gradijenta za kalij i do izlaska kalija, pa nastaje ot-
klon prema hiperkalijemiji.
U stanju acidoze vodikovi ioni ulaze u stanicu u za-
mjenu za kalijeve pa se razvija sklonost hiperkalijemiji. U
alkalozi smjer je gibanja iona obrnut, pa nastaje sklonost
hipokalijemiji. Preparati digitalisa ko~e Na-K crpku, {to
smanjuje ulazak kalija u stanicu pa nastaje sklonost hiper-
kalijemiji.
8.5.2. Regulacija izlu~ivanja kalija
Kalij se u organizam unosi hranom u prili~no {irokom
rasponu koli~ina koje se ne mogu to~no fiziolo{ki nadzi-
rati (ne postoji »apetit za kalij«). Kalij se izlu~uje stoli-
com (10%) i mokra}om (90%). Izlu~ivanje kalija bubre-
gom to~no se kontrolira, a to je presudno za regulaciju
sadr`aja kalija u organizmu.
U stanju ravnote`e dnevna koli~ina kalija izlu~enog
bubregom gotovo je jednaka (to~nije, iznosi 90%) koli~i-
ni kalija uzetog hranom (50–100 mmol). Pri pove}anom
unosu hranom koli~ina kalija u mokra}i mo`e biti 10 pu-
ta ve}a od normalne! Pri smanjenom unosu (hrana bez
kalija) smanjuje se i koli~ina kalija u mokra}i, ali malo-
kad ispod 10 mmol na dan. Bubreg je, dakle, manje dje-
lotvoran u ~uvanju kalija nego natrija, pa dugotrajna
»dijeta bez kalija« uvijek uzrokuje i manjak kalija u orga-
nizmu. Osim toga, bubreg djelotvornije sprje~ava hiper-
kalijemije negoli hipokalijemije. Naime, omjer ekstrakci-
je kalija iznosi od 3% pri manjku kalija, do 100% pri nje-
govu suvi{ku. U normalnim okolnostima on je 10 do 15%.
Kalij se reapsorbira u proksimalnim dijelovima nefro-
na te u zavr{nom dijelu sabirnih tubula, a secernira se u
distalnom i sabirnom tubulu. Veli~ina sekrecije bitno ut-
je~e na koli~inu izlu~enog kalija. Veli~inu lu~enja odre-
|uje koncentracija kalija u stanicama distalnog tubula,
elektronegativnost unutra{njosti tubula, koli~ina filtrata
u distalnom tubulu i sinteza amonijaka u njemu. Sekreci-
ja }e biti to ve}a {to je ve}i koncentracijski gradijent za
kalij (stanica – tubularna teku}ina), {to je ve}i protok fil-
trata du` distalnog tubula i {to je manja sinteza amonija-
ka. ^imbenici koji mijenjaju izlu~ivanje kalija (tabl. 8-16)
djeluju zapravo na sekreciju kalija s pomo}u jednog ili vi-
{e opisanih mehanizama.
Pove}ana koli~ina natrija u distalnom tubulu stvara
uvjete za pove}anu sekreciju kalija, vjerojatno zbog po-
ve}anja koli~ine filtrata u distalnom tubulu. Sli~no se ob-
ja{njava i u~inak aniona koji se ne reapsorbiraju proksi-
malnije.
Mineralokortikoidi povisuju koncentraciju kalija u
stanicama (poti~u Na-K crpku), propusnost luminalne
8.2.5.
Tablica 8-16. ^imbenici koji mijenjaju izlu~ivanje kalija bu-
bregom
^imbenik U~inak
unos kalija hranom pove}ava
koli~ina natrija u distalnom tubulu pove}ava
koli~ina aniona u distalnom tubulu pove}ava
acidobazi~na ravnote`a
pH izvanstani~ne teku}ine acidoza smanjuje
sinteza amonijaka u bubregu smanjuje
mineralokortikoidi pove}ava
stani~ne membrane za kalij (i natrij) te elektronegativ-
nost unutra{njosti tubula, {to sve pove}ava lu~enje kalija.
Postoji i mehanizam negativne povratne sprege izme|u
koncentracije kalija u plazmi i lu~enja aldosterona. Hi-
perkalijemija izravno poti~e nadbubre`nu ‘lijezdu na po-
ve}ano lu~enje aldosterona koji onda pove}ava bubre`nu
sekreciju kalija i smanjuje mu koncentraciju u plazmi.
Acidoza snizuje koncentraciju kalija u svim stanica-
ma, pa tako i u distalnom tubulu (vodik ulazi u stanicu u
zamjenu za kalij); time se smanjuje sekrecija kalija. Pove-
}ava se i bubre`na sinteza amonijaka, a to stvara uvjete za
poja~anu sekreciju vodika. To na neki na~in smanjuje se-
kreciju kalija. Mehanizam poja~ane sinteze amonijaka u
bubregu u hipokalijemiji nije poznat. Amonijak pove}ava
sekreciju vodika iz tubularnih stanica i tako smanjuje po-
trebu za sekrecijom kalija. Tako se smanjuje gubitak kali-
ja bubregom, {to je vrlo va`no pri hipokalijemiji. U stanju
dugotrajne metaboli~ke acidoze aktiviraju se, me|utim, i
mehanizmi koji poja~avaju sekreciju kalija (pove}ana ko-
li~ina filtrata i aniona koji se slabo reapsorbiraju), pa
krajnji rezultat prije mo`e biti manjak nego vi{ak kalija u
organizmu.
Alkaloza (navlastito metaboli~ka) pra}ena je izrazi-
tim gubitkom kalija. Razlozi su za to brojni: kalij se na-
kuplja u stanicama distalnih tubula, pove}ano je izlu~iva-
nje aniona (tako|er i bikarbonata) i lu~enje aldosterona
(sekundarni aldosteronizam zbog ~esto pridru`ene hipo-
volemije, v. pogl. 9.6.). U hipokalijemiji, a unato~ alkalo-
zi, pove}ana je sinteza amonijaka i smanjena sekrecija
kalija. I ovdje mo`emo govoriti o mehanizmu negativne
povratne sprege: manjak kalija poti~e bubre`nu sintezu
amonijaka, a to smanjuje sekreciju kalija i pove}ava nje-
gov sadr`aj u organizmu. Pove}an unos i nakupljanje ka-
lija u organizmu smanjuje sintezu amonijaka, {to pove}a-
va bubre`nu sekreciju (i izlu~ivanje) kalija, pa se sadr`aj
kalija u organizmu normalizira.
Sada mo`emo razumjeti sposobnost bubrega da se
prilagodi vi{ku i manjku kalija mijenjaju}i u {irokom ras-
ponu izlu~ivanje kalija (sl. 8-11. i 8-12).
Pri dugotrajno smanjenom unosu kalija hranom sma-
njuje se njegovo izlu~ivanje mokra}om tako da mu se
smanji sekrecija u distalnom i sabirnom kanali}u i pove}a
reapsorpcija u zavr{nom dijelu sabirnog kanali}a. Pove-
}ava se reapsorpcija filtrata proksimalnije, pa je smanjen
PATOFIZIOLOGIJA 277
 8.5.2.
Slika 8-11. Prilagodba bubrega na nesta{icu kalija. DT – distalni
tubul.
pritok natrija i filtrata u distalni tubul. Manje je i aniona
(nema ih u hrani), a smanjeno je i lu~enje aldosterona
(mehanizam negativne povratne sprege). Sklonost hipo-
kalijemiji (ili hipokalijemija) pove}ava sintezu amonijaka
i smanjuje koncentraciju kalija u stanicama distalnog tu-
bula. Sve to smanjuje sekreciju i izlu~ivanje kalija.
Pri pove}anom unosu kalija hranom pove}ava se nje-
govo izlu~ivanje u bubrezima istim mehanizmima, sada
obrnutog smjera. Osim toga, podra`uje se Na-K ATP-aza
na peritubularnoj strani stanice distalnog tubula, {to vodi
daljnjem nakupljanju kalija u stanicama tubularnog epite-
la.
8.5.3. Poreme}aji koncentracije
kalija u plazmi
8.5.3.1. Hipokalijemija
Hipokalijemija mo`e biti posljedica preras-
podjele kalija (pomak kalija iz izvanstani~ne u
stani~nu teku}inu) uz normalan sadr`aj kalija u
organizmu ili posljedica smanjenog sadr`aja kali-
ja u organizmu.
8.5.3.1.1. Hipokalijemija zbog preraspodjele
kalija u tjelesnim teku}inama
Nastaje u alkalozi, pri primjeni inzulina ili
agonista b-adrenergi~nih receptora, intoksikaci-
je barijevim solima te uz periodi~nu porodi~nu
kljenut. U tim je stanjima sadr`aj kalija u po~etku
normalan. Me|utim, kada takvo stanje potraje
dulje, mo`e se pojaviti i manjak kalija u organi-
zmu.
8.5.3.1.2. Hipokalijemija zbog smanjenog
sadr`aja kalija u organizmu
Manjak kalija u organizmu mo`e nastati zbog
smanjenog unosa kalija hranom, pove}anog ga-
strointestinalnog ili bubre`nog gubitka kalija te
kombinacijom tih poreme}aja.
278 PATOFIZIOLOGIJA
8 Poreme}aji prometa vode i elektrolita
Slika 8-12. Prilagodba bubrega na suvi{ak kalija. DT – distalni
tubul.
Smanjen unos kalija hranom postoji pri du-
gotrajnom gladovanju, gubitku apetita (anoreksi-
ja nervoza, kroni~ni alkoholizam) te u bolesnika
na parenteralnoj prehrani u kojoj je izostavljen
kalij. Uzroci gubitka kalija gastrointestinalnim
putem navedeni su u tablici 8-14.
Iako je koncentracija kalija u ‘elu~anom soku
niska (10–15 mmol/L) gubitak ‘elu~anog sadr`a-
ja (povra}anje) dovodi do hipokalijemije, hipo-
kloremije i metaboli~ke alkaloze (v. pogl. 9.4.
2.2.). U po~etku poreme}aja kalij se vrlo malo iz-
lu~uje bubregom (prilagodba bubrega), ali kad
poreme}aj traje dulje i kad je gubitak volumena
ve}i, zbog sekundarnog aldosteronizma (hipovo-
lemija!), pove}ava se bubre`no izlu~ivanje kalija
koje postaje ve}e od gubitka kalija povra}anjem.
Dugotrajni proljevi pra}eni su gubitkom kali-
ja u uvjetima metaboli~ke acidoze (zbog poprat-
nog gubitka bikarbonata). Acidoza uvjetuje po-
mak kalija iz stanice u plazmu, pa je i hipokalije-
mija znatno manja nego {to bismo o~ekivali s
obzirom na ukupan gubitak kalija. Suzbijanje aci-
doze (bez nadoknade kalija) mo`e izazvati jaku
hipokalijemiju.
Pri implantaciji uretera u sigmu u tom se di-
jelu crijeva pove}ava sekrecija kalija zbog poja~a-
ne reapsorpcije natrija (sigma slu`i kao mokra}ni
mjehur). I u tom je stanju pridru`ena metaboli-
~ka acidoza. Vidimo, dakle, da je gubitku kalija
gastrointestinalnim putem kad{to pridru`en i gu-
bitak: a) volumena (pa nastaje sekundarni aldo-
steronizam s bubre`nim gubitkom kalija); b) H-
-iona (pa nastaje alkaloza koja pogor{ava hipoka-
lijemiju i c) bikarbonatnih iona (pa nastaje acido-
za koja skriva manjak kalija), (tabl. 8-17).
Color profile: Generic CMYK printer profile
Composite Default screen
8 Poreme}aji prometa vode i elektrolita
U primarnom aldosteronizmu (v. pogl. 10.8.
1.1.2) zbog djelovanja aldosterona na distalni tu-
bul pove}ani su u njemu reapsorpcija natrija i
sekrecija kalija i vodika. Ti se u~inci poja~avaju
zbog istodobno smanjene reapsorpcije natrija i
filtrata u proksimalnom tubulu pa ve}e koli~ine
natrija, aniona i filtrata dolaze na mjesto gdje se
secernira kalij. Zato su glavne zna~ajke toga po-
reme}aja hipokalijemija, hiperkalijurija, metabo-
li~ka alkaloza i hipervolemija (hipertenzija bez
edema). Zbog hipervolemije mala je reninska ak-
tivnost periferne krvi. I drugi hormoni s minera-
lokortikoidnim djelovanjem imaju sli~an u~inak
(prete~e aldosterona, glukokortikoidi). U tablici
8-17 navedene su i neke bolesti sa sekundarnim
aldosteronizmom i hipertenzijom. U njima su se-
kundarni aldosteronizam (pa i hipokalijemija)
posljedica pove}ane reninske aktivnosti (sustav
renin – angiotenzin II – aldosteron). U zadnja tri
navedena stanja sekundarnog aldosteronizma
smanjeni efektivan volumen ili »prava« hipovole-
mija podra`uju sustav renin – angiotenzin – aldo-
steron i uzrokuju sekundarni aldosteronizam (s
normotenzijom ili hipotenzijom) i hipokalijemi-
ju.
Mnogi diuretici smanjuju reapsorpciju natrija
i filtrata proksimalnije od mjesta sekrecije kalija.
To pove}ava izmjenu natrija za kalij u distalnom
tubulu i stoga poja~ava sekreciju kalija. Tom se
u~inku pridru`uje i odre|en stupanj sekundar-
nog aldosteronizma zbog sklonosti hipovolemiji
koja nastaje kao posljedica diureti~kog u~inka.
Hipokalijemiju, dakle, mogu izazvati: osmoti~ka
diureza, inhibitori karboanhidraze, tiazidi i diu-
retici koji djeluju na Henleovu petlju. Hipokali-
jemija je to ve}a {to je ve}i natrijureti~ki u~inak.
U navedenim bubre`nim bolestima smanjena
je reapsorpcija mnogih tvari u proksimalnom di-
jelu tubula, a to pove}ava dotok natrija i filtrata
na mjesto sekrecije kalija.
8.5.3.2. Hiperkalijemija
La`na hiperkalijemija nastaje izlaskom kalija
iz krvnih stanica in vitro zbog neprikladnog po-
stupka pri va|enju krvi. Mo`e se izbje}i pa`ljivim
va|enjem krvi i brzim odvajanjem plazme od kr-
vnih stanica.
Hiperkalijemija mo`e biti posljedica preraspo-
djele kalija u tjelesnim teku}inama uz normalan
sadr`aj kalija u organizmu (pomak kalija iz stani-
str279.prn
D:\patofiza-6izd\PATOFIZA01.vp
26. rujan 2005 12:04:00
8.5.3.
Tablica 8-17. Hipokalijemija zbog gubitka kalija
Gastrointestinalnim putem
dugotrajno povra}anje
nazogastri~no usisavanje
dugotrajni proljevi
ureterosigmoidostomija
Bubre`nim putem
primarni aldosteronizam
Cushingov sindrom
sekundarni aldosteronizam
– esencijalna hiperreninemijska hipertenzija
– renovaskularna hipertenzija
– zlo}udna hipertenzija
– bubre`ni tumori koji lu~e renin
– Bartterov sindrom
– kongestivno zatajivanje srca
– dekompenzirana jetrena ciroza
– hipovolemijska stanja
primjena diuretika
tubulointersticijske bubre`ne bolesti
– bubre`na tubularna acidoza (tipa I i II)
– Fanconijev sindrom
kroni~no zatajivanje (poliuri~na faza)
akutno bubre`no zatajenje (poliuri~na faza)
~ne teku}ine u izvanstani~nu), gomilanja kalija u
organizmu i kombinacije tih dvaju poreme}aja.
8.5.3.2.1. Hiperkalijemija zbog preraspodjele
kalija u tjelesnim teku}inama
Veliko o{te}enje tkiva, navlastito mi{i}a, oslo-
ba|a kalij iz stanica (crush-sindrom, v. pogl.
22.1.1.4.). To se doga|a i pri poja~anom katabo-
lizmu te u drugim stanjima bez znakova o{te}enja
tkiva: acidozi, nedostatku inzulina, intoksikaciji
digitalisom i hiperosmolalnosti izvanstani~ne te-
ku}ine. Pritom je sadr`aj kalija u organizmu nor-
malan.
8.5.3.2.2. Hiperkalijemija zbog pove}anog
sadr`aja kalija u organizmu
Nakupljanje kalija u organizmu nastaje pove-
}anim unosom kalija peroralnim ili parenteral-
nim putem, smanjenim izlu~ivanjem kalija bubre-
gom i kombinacijom tih poreme}aja (tabl. 8-18).
Bubre`no izlu~ivanje kalija smanjuje se zbog
zatajivanja bubrega (v. pogl. 30.4.) ili bolesti nad-
bubre`ne ‘lijezde sa smanjenim lu~enjem aldo-
sterona (v. pogl. 10.8.1.2.). Hiperkalijemiju uz-
rokuju bubre`ne bolesti pra}ene izrazitim sma-
PATOFIZIOLOGIJA 279
 8.5.3.
Tablica 8-18. Uzroci nakupljanja kalija u organizmu
Pove}an unos kalija
hrana bogata kalijem
preparati kalijevih soli (kalijev klorid, kristalni penicilin)
Smanjeno izlu~ivanje kalija
bubre`ne bolesti – kroni~no bubre`no zatajivanje
(terminalni stadij)
– akutno bubre`no zatajenje
(oligurijska faza)
bolesti nadbubre`ne – Addisonova bolest
`lijezde – priro|ena hipoplazija nadbubre`ne
`lijezde
– selektivan nedostatak aldosterona
– hiporeninemijski hipoaldosteronizam
primjena diuretika – spironolakton
koji »{tede« kalij – amilorid
– triamteren
njenjem glomerularne filtracije (manje od 15 mL/
min) i oligurijom. Hiperkalijemija mo`e nastati i
prije, kad je pove}an unos kalija, kada kalij izlazi
iz stanica (acidoza, nedostatak inzulina) ili kad
mu je smanjeno izlu~ivanje nekim drugim meha-
nizmom (diuretici koji »{tede« kalij, hipoaldoste-
ronizam). Nedostatak aldosterona smanjuje se-
kreciju kalija (i vodika) pa se u tijelu nakuplja ka-
lij. Sli~no djeluju i diuretici koji »{tede« kalij.
Spironolakton je kompetitivni antagonist aldo-
sterona, a amilorid i triamteren izravno smanjuju
sekreciju kalija u distalnom tubulu.
8.5.4. Patofiziolo{ke posljedice
poreme}aja prometa kalija
8.5.4.1. Hipokalijemija i manjak kalija
(kaliopenija)
Kao {to smo ve} rekli, hipokalijemija ne zna~i
uvijek i manjak kalija; zato je ona nepouzdano
mjerilo ukupne koli~ine kalija u organizmu. Kon-
centracijski gradijent za kalij odre|uje veli~inu
membranskog potencijala u mirovanju, pa je sto-
ga koncentracija kalija u izvanstani~noj teku}ini
va`nija od ukupne koli~ine tjelesnog kalija. Zato
je opravdano ~esto odre|ivati koncentraciju kali-
ja u plazmi pri nadoknadivanju kalija. Hipokali-
jemija remeti funkciju i ustrojstvo vi{e organskih
sustava. Promjene }e biti ve}e {to je stupanj hipo-
kalijemije ve}i i {to promjena br`e nastaje i dulje
traje.
280 PATOFIZIOLOGIJA
8 Poreme}aji prometa vode i elektrolita
8.5.4.1.1. Mi{i}i
Hipokalijemija uzrokuje hiperpolarizaciju
membrane skeletnih mi{i}a, a to smanjuje podra-
`ljivost i ote`ava nastanak kontrakcije. Klini~ki
se to o~ituje mi{i}nom slabo{}u razli~itog stup-
nja, sve do kljenuti. Naj~e{}e su zahva}eni i respi-
racijski mi{i}i, {to ometa disanje. U te`im primje-
rima dolazi i do morfolo{kih promjena s nekro-
zom i lizom mi{i}a.
U~inci su na glatke mi{i}e takvi da se smanjuje
crijevna peristaltika, sve do paraliti~kog ileusa, a
smanjena kontrakcija mokra}nog mjehura mo`e
uzrokovati zastoj mokra}e.
8.5.4.1.2. Srce
To~an mehanizam promjena funkcije srca i iz-
gleda elektrokardiograma jo{ nije potpuno razja-
{njen.
Poznato je, me|utim, da hipokalijemija uzrokuje ove
promjene:
1) Hipokalijemija inhibira Na-K crpku. To smanjuje
koncentraciju intracelularnog kalija i pove}ava
koncentraciju stani~nog natrija. Pove}ava se sta-
ni~na koncentracija kalcija, a time i snaga kont-
rakcije miokarda.
2) Potencijal membrane u mirovanju postaje ve}i
(negativniji) pa se smanjuje podra`ljivost stanica.
3) Usporava se faza repolarizacije akcijskog potenci-
jala.
4) Pove}ava se frekvencija sr~anog predvodnika i
mogu}nost pojave ektopi~nih predvodnika, jer hi-
pokalijemija skra}uje razdoblje sr~ane refraktar-
nosti (sl. 8-13).
Dugotrajna kaliopenija izaziva i morfolo{ke promje-
ne u sr~anom mi{i}u (fibroza).
Tipi~ne elektrokardiografske promjene jesu
smanjena amplituda T-vala, bifazi~an T-val, poja-
va U-vala (to dovodi do prividnog produ`enja
Q-T-intervala), depresija ST-segmenta (sl. 8-14,
A). Pojavljuju se i razli~ite aritmije: atrijske i ven-
trikularne ekstrasistole, paroksizmalna atrijska
tahikardija s atrioventrikularnim blokom ili bez
njega, pa ~ak i fibrilacija klijetke. Hipokalijemija
poja~ava u~inak digitalisa, ali i u~estalost nje-
govih ne`eljenih popratnih djelovanja na srce.
Funkcija se srca kao crpke smanjuje, ali dekom-
penzacija se malokad pojavljuje.
8.5.4.1.3. Bubreg
Smanjena je sposobnost koncentracije mokra-
}e (nefrogeni dijabetes insipidus) te poja~ano lu-
~enje renina i stvaranje angiotenzina II, {to blago
 8 Poreme}aji prometa vode i elektrolita
Slika 8-13. Promjene membranskog potencijala srca pri pore-
me}ajima izvanstani~ne koncentracije K+. Hiperkalijemija (crt-
kano) smanjuje potencijal u mirovanju, ubrzava repolarizaciju
(faza 3 je strmija) i smanjuje nagib faze 4, pa stoga ometa auto-
mati~nost srca. Hipokalijemija (to~ka – crta) pove}ava mem-
branski potencijal u mirovanju, usporava repolarizaciju i pro-
duljuje trajanje akcijskog potencijala. Osim toga, ona skra}uje
refraktarno razdoblje, {to pogoduje nastanku aritmija.
smanjuje glomerularnu filtraciju i protok krvi
kroz bubrege. To se klini~ki o~ituje kao poliurija
i polidipsija. Unato~ kaliopeniji, zbog o{te}enja
tubula bubreg gubi kalij. Dolazi i do fibroti~kih
promjena intersticija te ‘ari{ne atrofije i vakuoli-
zacije.
8.5.4.1.4. Acidobazi~na ravnote`a
Hipokalijemija uzrokuje metaboli~ku alkalo-
zu jer pove}ava ulazak H+ u stanicu, poja~ava
sintezu amonijaka i bubre`nu sekreciju vodika te
pove}ava reapsorpciju bikarbonata. Unato~ alka-
lozi pH mokra}e je nizak, za razliku od alkaloza
koje nastaju zbog gubitka vodika, pri ~emu je
mokra}a lu`nata. Naj~e{}e uz hipokalijemijsku
alkalozu postoji i hipovolemija, {to ote`ava po-
pravljanje koncentracije i kalija i vodika. Naime,
u tom stanju pove}ana je reapsorpcija natrija du`
cijelog nefrona, pa je pove}ana sekrecija i kalija i
vodika.
8.5.4.1.5. Metabolizam ugljikohidrata
Hipokalijemija smanjuje toleranciju za uglji-
kohidrate, pa se razvija sklonost hiperglikemiji.
To se vidi u mnogim stanjima koja su pra}ena hi-
pokalijemijom (primarni aldosteronizam, ciroza
jetre sa sekundarnim aldosteronizmom, primjena
diuretika). Kao {to je prije opisano, razlog je u
smanjenju lu~enja inzulina.
8.5.4.
Slika 8-14. Promjene elektrokardiograma u hipokalijemiji (A) i
hiperkalijemiji (B) razli~ite intenzivnosti (navedene su koncen-
tracije K+ u mmol/L). P, T i U ozna~uju valove na elektrokardio-
gramu.
8.5.4.2. Hiperkalijemija
Hiperkalijemija je po mogu}im posljedicama
najozbiljniji poreme}aj metabolizma kalija. Or-
ganizam se na hiperkalijemiju prilago|ava na dva
na~ina. Prvo, pove}an je ulazak kalija u stanice i,
drugo, pove}ava se bubre`no izlu~ivanje kalija.
Pove}an ulazak kalija u stanice posljedica je po-
ve}ane aktivnosti Na-K crpke (neposredan pod-
ra`aj kalijem te kao posljedica pove}anog lu~enja
inzulina).
8.5.4.2.1. Srce i skeletni mi{i}i
Hiperkalijemija smanjuje membranski poten-
cijal u mirovanju i uzrokuje trajnu depolarizaci-
ju, {to usporava provo|enje impulsa i ote`ava ili
onemogu}uje kontrakciju (sl. 8-13). Krajnji je re-
zultat, kao i pri hipokalijemiji, mi{i}na kljenut.
Skra}uje se faza repolarizacije akcijskog po-
tencijala, a to se na elektrokardiogramu o~ituje
kao visok i {iljat T-val. Zbog usporenog provo|e-
nja u atrijskom mi{i}u, P-val se smanjuje i nestaje,
a zbog sli~nih razloga QRS-kompleks se pro{iruje
(sl. 8-14, B). Skra}uje se i Q-T interval (kra}a re-
polarizacija). Atrioventrikularni blok pojavljuje
se tek pri izrazito visokim koncentracijama kali-
ja, obi~no uz istodobnu primjenu preparata digi-
talisa (koji inhibira Na-K crpku i pove}ava kalije-
miju). Smrt nastupa zbog ventrikularnih aritmija
(ventrikularna asistolija).
8.5.4.2.2. Ostali u~inci
Hiperkalijemija poti~e lu~enje aldosterona,
inzulina i katekolamina (mehanizam negativne
povratne sprege). Zbog ulaska kalija u stanice u
zamjenu za vodik nastaje i acidoza koja pogor{a-
PATOFIZIOLOGIJA 281
 8.5.4.
va u~inke hiperkalijemije na srce. Kao i u hipoka-
lijemiji, mo`e nastati paraliti~ki ileus.
8.6. Poreme}aji prometa kalcija,
fosfata i magnezija
U odrasle osobe te{ke 70 kg u kosturu se nalazi oko
1.300 g kalcija i 700 g fosfata, {to ~ini 99% ukupne koli-
~ine kalcija i 86% fosfata u organizmu. Dvije tre}ine
magnezija u organizmu se nalazi u kosturu (oko 25 g).
Kalcij u izvanstani~noj teku}ini regulira procese pro-
teolize, primjerice zgru{avanje krvi, te membranski po-
tencijal. Unutarstani~na koncentracija kalcija posrednik
je mnogih procesa prijenosa signala, uklju~uju}i hormo-
ne, i odre|uje aktivnost brojnih enzima (kinaze, ATP-
-aze).
Fosfati u obliku fosfoproteina i fosfolipida sudjeluju
u ustroju stanice. Kao gra|evni i regulacijski ~imbenici
sudjeluju u metabolizmu fosfoproteina, enzimskih ko-
faktora, nukleinskih kiselina i molekula koje pohranjuju
energiju (npr. ATP). U unutarstani~nom metabolizmu
fosfati utje~u na aktivnosti proteina fosforilacijom i de-
fosforilacijom.
Neprestana izmjena kalcija i fosfata odvija se na razi-
ni tankog crijeva, bubrega i kosti, a reguliraju je prije sve-
ga PTH i 1,25(OH)2D3 , ali i kalcitonin (sl. 8-15). Sni`e-
na koncentracija kalcija u plazmi izaziva poja~ano lu~e-
nje PTH. Njegov u~inak na bubreg je u poticanju sinteze
1,25(OH)2D3, pove}anju reapsorpcije kalcija u distalnim
Slika 8-15. Regulacija koncentracije kalcija i fosfata u izvansta-
ni~noj teku}ini putem PTH i 1,25(OH)2D3. Pri sni`enju koncen-
tracije kalcija u plazmi, pove}ava se lu~enje PTH koji pospje{uje
reapsorpciju kalcija u bubrezima i otapanje iz ko{tanog tkiva.
PTH tako|er poti~e stvaranje 1,25(OH)2D3 ~iji u~inak pove}ava
apsorpciju kalcija i fosfata iz tankog crijeva i otapanje kalcija iz
kosti.
282 PATOFIZIOLOGIJA
8 Poreme}aji prometa vode i elektrolita
bubre`nim kanali}ima i inhibiciji reapsorpcije fosfata u
proksimalnim kanali}ima bubrega. Izlu~ivanje fosfata
posredno povisuje koncentraciju ioniziranog kalcija bu-
du}i da se manje stvaraju kompleksi kalcija i fosfata. Po-
stizanje normalne koncentracije kalcija zaustavlja lu~enje
PTH i slijed ostalih koraka u ovom mehanizmu.
Magnezij je va`an kofaktor u mnogim enzimskim
reakcijama i regulaciji elektri~nih svojstava stani~ne
membrane (tabl. 8-19). Koncentracija magnezija u unu-
tarstani~noj i izvanstani~noj teku}ini strogo je kontroli-
rana.
U plazmi je kalcij u ioniziranom obliku (43%), vezan
na albumine i druge bjelan~evine (47%) i u kompleksu s
bikarbonatima, fosfatima, citratima i drugim anionima.
Ionizirani kalcij va`an je u fiziolo{kim procesima, a kon-
centracija u plazmi odr`ava se u uskom rasponu djelova-
njem paratireoidnog hormona (PTH), vitamina D i kalci-
tonina. Kiselost krvi tako|er utje~e na koncentraciju io-
niziranog kalcija tako da povi{enje pH uzrokuje ja~e
vezivanje na bjelan~evine i snizuje koncentraciju ionizi-
ranog kalcija u plazmi. Stani~na je koncentracija kalcija
niska (»10–7 mol/L), a odr`ava se djelovanjem izmjenji-
va~a natrija i kalcija s pomo}u koncentracijskog gradi-
jenta za natrij te ATP-azne kalcijeve crpke uz potro{ak
energije.
Fosfati u plazmi su 52% u ioniziranom obliku, 13% je
vezano na bjelan~evine i 35% je u kompleksima s kationi-
ma. Koncentracija fosfata u plazmi mo`e kolebati ~ak
50% tijekom dana. Unutarstani~na koncentracija fosfata
je manja nego izvanstani~na.
Magnezij se tako|er nalazi u plazmi u ioniziranom
obliku (55%) koji je fiziolo{ki va`an, vezan na bjelan~e-
Tablica 8-19. Fiziolo{a uloga magnezija
Stvaranje enzimskih supstrata (ATPMg, GTPMg)
Kinaze heksokinaza
kreatin-kinaza
protein-kinaza
ATP-aze i GTP-aze Na-K ATPaze
Ca ATPaza
Ciklaze adenilil-ciklaza
guanilil-ciklaza
Neposredna aktivacija enzima
Fosfofrukto-kinaza
Kreatin-kinaza
5-fosforibozil-pirofosfat-sintetaza
Adenilil-ciklaza
Na-K ATPaza
Aktivnost stani~ne membrane
@iv~ana provodljivost
Aktivnost kalcijskih kanala
Ionske crpke
 8 Poreme}aji prometa vode i elektrolita 8.5.4.

vine (30%) i u obliku kompleksa (15%). Budu}i da se sa-
mo 1% magnezija u organizmu nalazi u izvanstani~nom
prostoru njegova plazmatska koncentracija ne omogu}u-
je pravi uvid u ukupnu koli~inu magnezija u organizmu
ili u mekim tkivima. Sli~no kalciju, vezanje na albumin u
krvi ovisi o kiselosti. Magnezij se izlu~uje bubregom, a
{to zavisi o koli~ini magnezija u organizmu.
rani kalcijev senzor u paratireoidnim `lijezdama kroni-
~no smanjuje lu~enje PTH, a u bubregu uzrokuje hiper-
kalcijuriju koja tako|er pogoduje nastanku hipokalcije-
mije.
Nakon ro|enja izvor kalcija putem posteljice se pre-
kida i snizuje u plazmi tijekom prva ~etiri dana `ivota.
Kasna novoro|ena~ka hipokalcijemija s tetanijama mo`e
nastati izme|u 5. i 10. dana `ivota u djece majki s nedo-

8.6.1. Poreme}aji prometa kalcija

Tablica 8-21. Uzroci hipokalcijemije
8.6.1.1. Hipokalcijemija i njezini u~inci
Hipokalcijemija uz hipofunkciju paratireoidne `lijezde
Referentne koncentracije kalcija u serumu ili Hipoparatireoza
plazmi za djecu i odrasle malo se razlikuju (tabl.
Nepostojanje (ageneza) paratireoidne `lijezde
8-20).
Sni`enje koncentracije kalcija u plazmi ispod Uni{tenje parenhima paratireoidne `lijezde
– autoimunosne bolesti, zra~enje, kirur{ki zahvat,
1,8 mmol/L naziva se hipokalcijemijom. U sva- – infiltracija tumorskim stanicama
kodnevnoj klini~koj praksi mjerenjem ukupnog
kalcija (ionizirani, vezan na bjelan~evine i u kom- Smanjena funkcija zbog poreme}aja regulacije
– primarna
pleksima) dobiva se vrijedan podatak. – mutacija kalcijevih osjetnika
U mnogim kroni~nim bolestima zbog sni`ene – sekundarna
koncentracije albumina ukupni kalcij je tako|er – u djece majki s hiperparatireozom
sni`en, ali ne i ionizirani. Kiselost krvi (pH) utje- – hipomagnezijemija
– novoro|ena~ka hipokalcijemija
~e na promjenu ioniziranog kalcija, ali ne i ukup-
nog. Acidoza smanjuje vezanje iona kalcija na Poreme}eno djelovanje PTH
albumin i povisuje koncentraciju ioniziranog kal- – hipomagnezijemija
– pseudohipoparatireoza (neosjetljivost ciljnih tkiva na
cija u plazmi, a alkaloza ima obrnut u~inak. Bu- PTH)
du}i da je PTH glavni ~imbenik homeostaze kal-
cija, stanja koja dovode do hipokalcijemije razvr- Hipokalcijemija uz o~uvanu funkciju paratireoidne `lijezde
stavaju se u stanja s hipofunkcijom te stanja s Nedostatak vitamina D
odr`anom funkcijom paratireoidnih `lijezda – nedostatno izlaganje Sun~evom svjetlu ili smanjen
unos
(tabl. 8-21). Bolesti paratireoidnih `lijezda koje
– malapsorpcija, kirur{ki zahvati gornjeg probavnog
uzrokuju hipokalcijemiju (hipoparatireoza i pse- sustava, jetrene bolesti
udohipoparatireoza) podrobno su opisane u po- – bubre`ne bolesti
glavlju 10.10.2. i 3. – antiepileptici
Kalcijev osjetnik (senzor) u paratireoidnim `lijezda- – rahitis tipa I ovisan o vitaminu D
ma sudjeluje u regulaciji lu~enja PTH. Mutacija toga re- Neosjetljivost na vitamin D
ceptora s njegovom aktivacijom autosomno je dominant- – nasljedni rahitis otporan na vitamin D
na bolest opisana kao porodi~na hipoparatireoza. Aktivi-
Lijekovi
– hipokalcijemi~ne tvari – bifosfonati, plikamicin,
kalcitonin, galijev nitrat, fosfati
Tablica 8-20. Referentne koncentracije ukupnog i ioniziranog
– citostatici – asparginaza, cisplatin, citozin arabinozid,
kalcija u serumu ili plazmi u razli~itoj `ivotnoj dobi
doksorubicin, WR 2721
– ostali – ketonazol, pentamidin, foskarnet
Ukupni kalcij Ionizirani kalcij
(mmol/L) (mmol/L) Ostali uzroci
Novoro|en~ad 1,76–2,78 0,97–1,25 – akutni pankreatitis
– opse`an raspad tkiva novotvorine
Dojen~ad 2,04–2,73 0,99–1,33 – metastaze s osteoblastima
Djeca od 8–14 godina 2,16–2,63 0,94–1,36 – infuzija fosfata
Djeca od 15–18 godina 2,18–2,52 – vi{estruke transfuzije citrirane krvi
– sindrom toksi~nog {oka
Odrasli 2,14–2,53 1,12–1,23 – akutna rabdomioliza
Stariji od 60 god. 1,13–1,30 – akutna stanja te{kih bolesti

PATOFIZIOLOGIJA 283
 8.6.1.
statkom vitamina D ili one hranjene kravljim mlijekom.
Hiperfosfatemija koja tako|er postoji u tom stanju mo`e
biti posljedica nesposobnosti izlu~ivanja fosfata bubrezi-
ma, prevelikog unosa fosfata hranom ili prolaznim sni`e-
njem koncentracije PTH.
Smanjeno lu~enje PTH i hipoparatireoza tako|er po-
stoje u ve}ine bolesnika s hipokalcijemijom zbog izrazi-
tog nedostatka magnezija. Neosjetljivost bubrega i kosti
na u~inak PTH tako|er je mogu}a u hipomagnezijemiji.
Naj~e{}i uzroci hipokalcijemije uz o~uvanu
funkciju paratireoidnih `lijezda stanja su nedo-
statka D vitamina (v. pogl. 7.2.1.2.12.) koja na-
staju uz mnoge bolesti probavnog sustava.
Unos fosfata (oralni ili parenteralni) snizuje
koncentraciju kalcija u plazmi uz odlaganje kalci-
jevog fosfata u meka tkiva. Osim u stanju znat-
nog unosa fosfata, to se doga|a u akutnom ili
uznapredovalom zatajenju bubrega, te pri rabdo-
miolizi i raspadanju novotvorine. U zatajenju
bubrega zbog smanjenog izlu~ivanja nakupljaju
se fosfati, koji potiskuju i stvaranje 1,25(OH)2D3
(v. pogl. 30.4.2.2.). U rabdomiolizi nakon trau-
me (v. pogl. 22.1.1.4.) i raspadu tkiva novotvori-
ne nakon lije~enja citostaticima, unutarstani~ni
fosfati izlaze iz stanice u izvanstani~nu teku}inu.
Hipokalcijemija u akutnom pankreatitisu na-
staje talo`enjem kalcija iz izvanstani~ne teku}ine
sa slobodnim masnim kiselinama nastalim djelo-
vanjem lipaze iz stanica gu{tera~e. U retroperito-
neju nastaju kompleksi kalcija i masnih kiselina,
tzv. »masna nekroza«.
Hipokalcijemija uzrokuje poja~anu `iv~anu i
mi{i}nu podra`ljivost koja se o~ituje tetanijom te
gubitkom osjeta i parestezije. Tetanija je pojava
toni~kih kontrakcija muskulature, naj~e{}e kar-
palne i pedalne, a u te`im oblicima o~ituje se la-
ringospazmom, te op}im kloni~ko-toni~kim gr-
~em. Temelji se na nepotpunom zatvaranju natri-
jevih vrata na stani~noj membrani zbog smanjene
koncentracije kalcija. Ula`enje natrija u stanicu
snizuje prag podra`ljivosti uzrokuju}i uzastopno
podra`ivanje membrane ili njezinu trajnu depo-
larizaciju.
Hipokalcijemija ima oprje~an u~inak na mi{i-
}ni sustav jer slabi kontrakciju mi{i}a. Mlohavost
mi{i}a, me|utim, ne nastaje u hipokalcijemiji
zbog toga {to je dovoljan ulaz vrlo male koli~ine
kalcijevih iona da vi{estruko promijeni ina~e nis-
ku unutarstani~nu koncentraciju kalcija. Hipo-
kalcijemija se stoga prije o~ituje na mi{i}ima dje-
lovanjem na motori~ku plo~u nego na mi{i}nu
kontrakciju. Srce je mlohavo zbog oslabljene
284 PATOFIZIOLOGIJA
8 Poreme}aji prometa vode i elektrolita
kontrakcije i produljenja sistole, {to se o~ituje na
EKG-u produljenjem intervala Q-T. Rijetko je
koncentracija kalcijevih iona toliko niska da uz-
rokuje zatajenje srca; u hipokalcijemiji ve}u opa-
snost za `ivot predstavlja tetanija.
Tetani~ke gr~eve mogu}e je potaknuti, podra-
`ivanjem li~nog `ivca ili pritiskom trake tlako-
mjera na nadlaktici, {to izazove kontrakcije li~ne
muskulature (Chvostekov znak) odnosno karpal-
ni spazam (Trousseauov znak). Alkaloza pogodu-
je o~itovanju klini~kih znakova hipokalijemije,
jer pove}ava vezanje kalcija za plazmatske bjelan-
~evine i tako smanjuje koncentraciju ioniziranog
kalcija. Stoga hiperventilacija i posljedi~na respi-
racijska alkaloza mogu potaknuti napadaj tetani-
je, kad je koncentracija ioniziranog kalcija sni`e-
na, ali ne toliko da bi dovela do tetanije. O la-
tentnoj tetaniji govorimo kad se klini~ki znakovi
tetanije (Chvostekov i Trousseauov znak) pojave
nakon hiperventilacije.
8.6.1.2. Hiperkalcijemija i njezini u~inci
Koncentracija kalcija u plazmi iznad gornje
granice referentnih koncentracija naziva se hi-
perkalcijemijom. Na~elno gledaju}i, hiperkalci-
jemija nastaje kad vi{e kalcija ulazi u krv (iz pro-
bavnog sustava, ko{tanog tkiva, bubrega) nego
{to se uklanja (mineralizacijom kosti) odnosno
izlu~uje bubrezima.
Razgradnja kosti zbog pove}ane aktivnosti
osteoklasta naj~e{}i je uzrok hiperkalcijemije.
Razgradnju kosti poti~u PTH, bjelan~evina sli-
~na PTH (PTHrP, engl. PTH-related peptide),
1,25-(OH)2-D3 koji izlu~uju neki zlo}udni tumo-
ri. Citokini interleukin 1, ~imbenik tumorske
nekroze alfa i transformiraju}i ~imbenik rasta al-
fa mogu uzrokovati hiperkalcijemiju premda to
nije potvr|eno u ljudi. Mnogo rje|i uzrok hiper-
kalcijemije je pove}ana apsorpcija kalcija iz pro-
bavnog sustava u stanjima otrovanja vitaminom
D ili pri ektopi~nom stvaranju 1,25-(OH)2 D3 u
sarkoidozi. Suvi{ak kalcija izlu~uje se bubrezima
te hiperkalcijurija prethodi hiperkalcijemiji, koja
nastaje kad je sposobnost izlu~ivanja zasi}ena.
PTH ili bjelan~evine sli~ne PTH pogor{avaju hi-
perkalcijemiju zbog pove}anja reapsorpcije kal-
cija iz distalnih bubre`nih kanali}a. Naj~e{}i
uzroci hiperkalcijemije su primarna hiperparati-
reoza i zlo}udni tumori (tabl. 8-22).
 8 Poreme}aji prometa vode i elektrolita
Hiperkalcijemija u primarnoj i tercijarnoj hi-
perparatireozi, podrobno su opisane u poglavlju
10.10.1.
Hiperkalcijemija u zlo}udnim bolestima na-
staje zbog stvaranja bjelan~evine sli~ne PTH u
zlo}udnim stanicama (paraneoplasti~ka hiper-
kalcijemija, v. pogl. 10.2.1.2.) ili zbog neposred-
nog djelovanja ko{tanih metastaza tumora. Hi-
perkalcijemija se razvija u uznapredovalom sta-
diju bolesti. Kad je uzrokovana lu~enjem bjelan-
~evine sli~ne PTH primarni tumor ili metastaze
ne moraju se nalaziti u ko{tanom tkivu.
Naj~e{}i tumori uz koje mo`e nastati sindrom
paraneoplasti~ke hiperkalcijemije su skvamozni
karcinom (plu}a, jednjaka, cerviksa, vulve, ko-
`e), karcinom bubrega, mokra}nog mjehura, ova-
rija i neki limfomi (povezani s humanim T-limfo-
tropnim virusom I).
Postoji odre|ena sli~nost, ali i razlike u biokemijskim
i klini~kim nalazima ovakvih bolesnika i onih s primar-
nom hiperparatireozom. U primarnoj hiperparatireozi je
slabo izra`ena hiperkalcijurija, budu}i da PTH pospje{u-
je reapsorpciju kalcija u kanali}ima bubrega, dok je u hi-
perkalcijemiji zlo}udnih tumora prisutna izrazita hiper-
kalcijurija zbog slabog u~inka bjelan~evine sli~ne PTH na
reapsorpciju kalcija u bubregu. PTH tako|er poti~e stva-
ranje 1,25(OH)2D3 ~ija koncentracija u krvi bolesnika s
primarnom hiperparatireozom mo`e biti povi{ena, a po-
sljedi~no i apsorpcija kalcija iz crijeva. U bolesnika sa zlo-
}udnim tumorima koncentracija 1,25(OH)2D3 je sni`e-
na, a isto tako i apsorpcija kalcija iz tankog crijeva. Pore-
me}aj ko{tane pregradnje i pove}ana osteoklasti~na re-
sorpcija kosti znatno pridonose hiperkalcijemiji u zlo-
udnim tumorima. Ote`avaju}e je da je volumen krvi
smanjen djelomice zbog hiperkalcijemije, nemogu}nosti
ugu{}ivanja mokra}e i premalog uzimanja teku}ine.
Smanjen volumen krvi smanjuje filtraciju i izlu~ivanje
kalcija.
Hiperkalcijemija mo`e biti prisutna u zlo}ud-
nim tumorima krvotvornih stanica i novotvori-
nama koje uzrokuju opse`nu razgradnju kosti. U
multiplom mijelomu opse`na razgradnja ko{ta-
nog tkiva nastaje zbog lu~enja citokina i ~imbeni-
ka rasta (npr. limfotoksin, interleukin 1 i 6, ~im-
benik tumorske nekroze alfa). Hiperkalcijemija
}e nastati u oko 40% bolesnika, i to u onih u ko-
jih je i bubre`na funkcija o{te}ena zbog multiplog
mijeloma.
Karcinom plu}a, dojke i prostate, metastazi-
raju u kosti u kojima nastaju {upljine i hiperkalci-
jemija zbog razgradnje kosti. Razgradnja kosti
posljedica je aktivacije osteoklasta citokinima
koje izlu~uju tumorske stanice.
8.6.1.
Tablica 8-22. Uzroci hiperkalcijemija
Hiperfunkcija paratireoidne `lijezde
Primarna hiperparatireoza
Tercijarna hiperparatireoza
Obiteljska hiperkalcijuri~na hiperkalcijemija
Hiperkalcijemije uzrokovane zlo}udnim tumorima
Lu~enje bjelan~evine sli~ne PTH
Neposredan u~inak metastaza u kostima
Hiperkalcijemije uzrokovane vitaminom D
Hipervitaminoza D
Ektopi~na sinteza 1,25-(OH)2 D3 - granulomatozne bolesti
(sarkoidoza)
Ubrzana pregradnja ko{tanog tkiva
Hipertireoza
Imobilizacija
Lijekovi (tiazidi)
Pove}an unos kalcija
Sindrom hiperkalcijemije uzrokovan mlijekom i alkalijama
Porodi~na hipokalcijuri~na hiperkalcijemija je bolest
koja se naslje|uje autosomno dominantno, a o~ituje se
kao umjerena hiperkalcijemija i relativna hipokalcijurija
(u odnosu na prisutnu hiperkalcijemiju). Smatra se neti-
pi~nim oblikom primarne hiperparatireoze. Temeljni po-
reme}aj je mutacija koja inaktivira osjetnik za kalcij.
Sindrom hiperkalcijemije uzrokovan mlijekom i alka-
lijama (engl. milk-alkali syndrome) nastaje zbog pretjera-
nog uzimanja kalcija i antacida koji sadr`avaju kalcij, a
uzrokuje sindrom hiperkalcijemije, metaboli~ke alkaloze
i bubre`nog zatajenja. Uzimanje 2–8 g kalcija dnevno
mo`e uzrokovati taj sindrom. U osoba s o{te}enom bu-
bre`nom funkcijom, hiperparatireozom te onih koji uzi-
maju tiazidske diuretike dostatne su manje koli~ine
kalcija za nastanak tog stanja. Smatra se da visoke kon-
centracije kalcija u teku}ini bubre`nih kanali}a i potisnu-
to lu~enje PTH pove}avaju reapsorpciju bikarbonata u
bubrezima, a ~emu pridonosi i smanjenje volumena krvi.
Alkaloza sprje~ava izlu~ivanje kalcija mokra}om. Povra-
}anje, dehidracija, nefrogeni dijabetes insipidus uzroko-
van hiperkalcijemijom, hiperfosfatemija i kalcifikacije u
bubrezima uzrokuju zatajenje bubre`ne funkcije. Tako
nastaje za~arani krug u kojem se hiperkalcijemija razvila
zbog unosa kalcija, a odr`ava je alkaloza. Alkaloza je na-
stala uzimanjem alkalnih antacida i odr`ava je hiperkal-
cijurija i hiperkalcijemija.
Hiperkalcijemija ima slo`ene u~inke na broj-
ne funkcijske sustave. Zatvaraju}i vrata za natrij
na stani~nim membranama ometa depolarizaci-
ju, {to se o~ituje depresijom `iv~anog sustava
(kad je koncentracija kalcija vi{a od 2,7 mmol/L).
PATOFIZIOLOGIJA 285
 8.6.1.
Hiperkalcijemija uzrokuje kontrakciju glat-
kih mi{i}nih stanica, poglavito krvnih `ila i crije-
va. Vazokonstrikcija u mozgu s posljedi~nom hi-
pertenzijom uzrokuje hipertenzivnu encefalopa-
tiju i ishemiju mozga, {to se uz depresiju `iv~anog
sustava o~ituje poreme}ajima koncentracije i svi-
jesti, od pospanosti do kome.
Probavne smetnje: anoreksija, mu~nina, po-
vra}anje, opstipacija, posljedica su u~inaka hi-
perkalcijemije na S@S i glatku muskulaturu crije-
va. Hiperkalcijemija pove}ava otpu{tanje gastri-
na s posljedi~nim pove}anjem lu~enja solne kise-
line u `eludcu {to izaziva pojavu vi{estrukih pep-
ti~nih vrijedova.
U miokardu hiperkalcijemija skra}uje refrak-
tarno razdoblje i usporava provo|enje, pa uzro-
kuje razli~ite aritmije (ventrikularne ekstrasitole,
tahikardiju te fibrilaciju). Tako|er, neposredno
poti~e kontrakciju sr~anog mi{i}a i produ`uje za-
ravan akcijskog potencijala {to uzrokuje spasti~ku
kontrakciju miokarda. To se rijetko doga|a, jer
bolesnici umiru prije zbog ostalih poreme}aja uz-
rokovanih hiperkalcijemijom. Hipertenzija pri hi-
perkalcijemiji posljedica je neposrednog vazokon-
strikcijskog djelovanja kalcija te osloba|anja re-
nina posljedi~no konstrikciji aferentne arteriole.
Hiperkalcijemi~na nefropatija podrobno je
opisana u poglavlju 30.2.3.1.. Ukratko hiperkal-
cijemija uzrokuje tubulointersticijalna o{te}enja
s posljedi~nim poreme}ajima reapsorpcije vode
(nefrogeni dijabetes insipidus) i soli, koja se o~i-
tuju poliurijom i polidipsijom uz razli~ite sekun-
darne poreme}aje (dehidracija s odgovaraju}im
posljedicama).
Tablica 8-23. Patofiziolo{ke osobitosti triju temeljnih tipova hiperkalcijurije
Parametar
apsorpcijska
a
Apsorpcija kalcija u crijevu VELIKA
Koncentracija kalcija u izvanstani~noj teku}ini normalna
Lu~enje PTH normalno ili smanjeno
Izlu~ivanje kalcija mokra}om:
a) filtrirani kalcij visok
b) reapsorbirani kalcij nizak
Sinteza 1,25(OH)2D3 poja~ana
Koncentracija fosfata u izvanstani~noj teku}ini normalna ili mala
a
Velikim slovima ozna~en je primarni poreme}aj.
286 PATOFIZIOLOGIJA
8 Poreme}aji prometa vode i elektrolita
Pri hiperkalcijemiji vi{oj od 4,0 mmol/L kalcij
se talo`i u mekim tkivima kao kalcijev fosfat i to
ponajprije u ko`u, falx cerebri, i mediju velikih
krvnih `ila. U te`im slu~ajevima kalcifikacije se
nalaze plu}ima, miokardu, bubrezima te u oku, u
ro`nici i ispod spojnice. Kalcifikacije izazivaju
upalnu reakciju i o`iljkaste promjene tkiva.
Talo`enje kalcijevog fosfata odre|eno je u-
mno{kom ionskih koncentracija kalcija i fosfata
(Ca++ ´ Pan). Taj umno`ak u zdrava odrasla ~o-
vjeka iznosi 1,25 mmol2. Kad ionski umno`ak
pre|e 6 mmol2 zbog pove}anja koncentracije
kalcijevih ili fosfatnih iona spontano se talo`i ko-
{tani mineral.
8.6.1.3. Poreme}aji izlu~ivanja kalcija
mokra}om
Referentna koli~ina izlu~enog kalcija u 24-
-satnoj mokra}i u odraslih iznosi 2,5 – 7,5 mmol.
Hipokalcijurija se razvija posljedi~no sni`enoj
koncentraciji kalcija u izvanstani~noj teku}ini i
smanjenim izlu~ivanjem kalcija mokra}om, zbog
u~inka PTH na pove}anje reapsorpcije u bubre-
`nim kanali}ima. Tijazidski diuretici poti~u reap-
sorpciju kalcija u kanali}ima bubrega s posljedi-
~nom hipokalcijurijom.
Hiperkalcijurija se pojavljuje kao posljedica
smanjene reapsorpcije u bubre`nim kanali}ima
ili pove}anog optere}enja bubrega kalcijem na-
stalim pove}anjem apsorpcije iz probavnog su-
stava ili razgradnje kosti. Tri su temeljna oblika
hiperkalcijurije, apsorpcijska, resorpcijska i bub-
re`na (tabl. 8-23). Apsorpcijska hiperkalcijurija
Hiperkalcijurija
resorpcijska bubre`na
velika velika
normalna ili velika mala
POJA^ANOa poja~ano
visok nizak
visok NIZAKa
poja~ana poja~ana
normalna ili mala normalna ili mala
 8 Poreme}aji prometa vode i elektrolita 8.6.2.

nastaje pove}anjem apsorpcije kalcija iz tankog fata iz izvanstani~ne u unutarstani~nu teku}inu,

crijeva, jer je peroralni unos kalcija pove}an (hra-
na, kalcijevi preparati), poreme}ajem metaboliz-
ma vitamina D ili rada paratireoidne `lijezde.
Pove}ana razgradnja kosti i otapanje kalcija uz-
rok je resorpcijske hiperkalcijurije, primjerice u
primarnoj hiperparatireozi. Bubre`na hiperkal-
cijurija nastaje zbog pove}anja glomerularne fil-
tracije ili smanjenja reapsorpcije u bubre`nim
kanali}ima. Stanja vi{ka natrija uzrokuju prolaz-
nu bubre`nu hiperkalcijuriju, jer se natrij natje~e
s kalcijem za isti prijenosni sustav u proksimal-
nim kanali}ima i Henleovoj petlji. Hiperkalcijuri-
ja se popravlja za nekoliko tjedana, jer PTH is-
pravlja izlu~ivanje kalcija u distalnim bubre`nim
kanali}ima. O{te}enje proksimalnih bubre`nih
kanali}a, primjerice u Fanconijevu sindromu,
Wilsonovoj bolesti, bubre`noj tubularnoj acidozi
(v. pogl. 30.2.3.2.) uzrokuje trajnu hiperkalciju-
riju. Reapsorpcija kalcija u distalnim bubre`nim
kanali}ima smanjena je u hipoparatireozi, te kod
pove}anog unosa magnezija i hiperfosfatemiji.
8.6.2. Poreme}aji prometa fosfata
Koncentracije anorganskih fosfata razlikuju
se u krvi djece i odraslih. Referentne koncentra-
cije su navedene u tabl. 8-24. Potrebno je uo~iti
da su koncentracije anorganskih fosfata vi{e u
djece nego u odraslih.
Hipofosfatemija nije nu`no odraz ukupnog
nedostatka fosfata u organizmu, budu}i da se sa-
mo 1% fosfata nalazi u izvanstani~noj teku}ini.
Mogu}e je tako|er da koncentracija fosfata u
plazmi bude unutar referentnog raspona, ali ne-
dostaju fosfati u organizmu. Umjerena hipofosfa-
temija nema klini~kih znakova, ali te{ka (<0,3
mmol/L) se o~ituje i treba je lije~iti. Hipofosfate-
mija nastaje zbog smanjene apsorpcije, pove}a-
nog izlu~ivanja fosfata bubrezima i pomaka fos-
odnosno mogu}a je kombinacija tih uzroka (tabl.
8-25).
U primarnoj hiperparatireozi hipofosfatemija
nastaje zbog smanjene reapsorpcije fosfata u bu-
brezima i njegovog poja~anog izlu~ivanja mokra-
}om (v. pogl. 10.10.1.1.). U~inak PTH na otapa-
nje fosfata iz ko{tanog minerala mo`e ubla`iti hi-
pofosfatemiju. U sekundarnoj hiperparatireozi s
o~uvanom funkcijom bubrega, ali smanjenom
apsorpcijom kalcija zbog bolesti probavnog su-
stava lu~enje je PTH pove}ano zbog hipokalcije-
mije. Popratnu hipofosfatemiju pogor{ava sma-
njena apsorpcija iz crijeva. Izlu~ivanje fosfata
mokra}om znatno je ve}e nego {to se mo`e o~eki-
vati na temelju hipofosfatemije.
Hipovitaminoza D zbog u~inka u bubrezima i
tankom crijevu tako|er uzrokuje hipofosfatemi-
ju (v. pogl. 7.2.1.2.12.).
Tablica 8-25. Uzroci hipofosfatemije
Pove}ano gubljenje bubrezima
Hiperparatireoza
Poreme}aj bubre`nih kanali}a
Presa|ivanje bubrega
Poreme}aj metabolizma vitamina D
– nedostatak vitamina D
– X-vezani hipofosfatemi~ni rahitis
– rahitis ovisan o vitaminu D
Onkogena osteomalacija
Alkoholizam
Nedostatno kontroliran diabetes mellitus
Lijekovi – kalcitonin, diuretici, glukokortikoidi, bikarbonati
Respiracijska alkaloza
Pove}anje volumena izvanstani~ne teku}ine
Smanjena apsorpcija u tankom crijevu
Prekomjerno uzimanje antacida
Nedostatak vitamina D
Malapsorpcija
Gladovanje
Alkoholizam

Pomak fosfata iz izvanstani~ne u unutarstani~nu teku}inu

Tablica 8-24. Referentne koncentracije anorganskih fosfata u Lije~enje pothranjenosti
serumu (mmol/L) Respiracijska alkaloza
Novoro|en~ad 1,56–3,08 Oporavak nakon hipotermije
Oporavak nakon acidoze
Starija dojen~ad 1,58–2,54
Akutni ulozi (giht)
Djeca od 8–13 god. 1,11–1,73
Gram-negativna bakterijemija
Djeca od 14–15 god. 1,07–1,64 Otrovanje salicilatima
Djeca od 16–18 god. 0,83–1,42 Glukoza, fruktoza, glicerol, inzulin
Odrasli 0,79–1,42 Blasti~na kriza u leukemiji

PATOFIZIOLOGIJA 287
 8.6.2.
Mnoga stanja uklju~uju jednostavni ili slo`eni
poreme}aj prijenosa iona u bubre`nim kanali}i-
ma sa smanjenom reapsorpcijom fosfata. Primje-
rice u Fanconijevom sindromu mokra}om se
osim fosfata gube, aminokiseline, mokra}na kise-
lina i glukoza (v. pogl. 30.2.3.2.).
U onkogenoj osteomalaciji hipofosfatemija je
povezana sa zlo}udnim tumorom, gubitkom
fosfata mokra}om i sni`enom koncentracijom
1,25(OH)2D3. Smatra se da neki tumori lu~e tva-
ri koje sprje~avaju bubre`nu reapsorpciju fosfata
(dokazano u skleroziraju}em hemangiomu).
U alkoholizmu hipofosfatemija nastaje zbog
smanjenog unosa fosfata, pove}ane uporabe an-
tacida, povra}anja, a mogu} je i poreme}aj funk-
cije bubre`nih kanali}a sa sni`enim pragom izlu-
~ivanja fosfata. Apstinencija omogu}uje opora-
vak bubre`nog poreme}aja. Etanol pospje{uje iz-
lu~ivanje fosfata mokra}om, s pogor{anjem fos-
faturije u alkoholnoj ketoacidozi. U~estala ke-
toacidoza sli~na je dijabeti~noj po mehanizmu
unutarstani~nog katabolizma fosfata i fosfaturi-
je. U alkoholi~ara je ~est i nedostatak magnezija
koji pak mo`e uzrokovati nedostatak fosfata,
osobito u skeletnim mi{i}ima.
U lije~enju pothranjenosti unos hranjivih tvari
mo`e potaknuti pomak nekih sastojaka u stanice,
uklju~uju}i i fosfate. U slu~aju nedovoljnog uno-
sa fosfata nastaje te{ka hipofosfatemija.
U bolesnika sa {e}ernom bole{}u hiperglike-
mija, poliurija i acidoza pospje{uju gubljenje fos-
fata mokra}om. U ketoacidozi raspad stanica
naglo osloba|a velike koli~ine fosfata u krvotok i
njihovo izlu~ivanje mokra}om. Gubljenje fosfata
pospje{uje kombinacija poja~ane osmoti~ke diu-
reze fosfata zbog glikozurije, ketonurija i poliuri-
ja, s posljedi~nim manjkom fosfata u organizmu.
Koncentracija fosfata u plazmi mo`e biti unutar
referentnog raspona ili ~ak povi{ena zbog raspa-
da stanica i osloba|anja fosfata iz unutarstani~ne
teku}ine. Lije~enje inzulinom, infuzije i isprav-
ljanje ketoacidoze mogu dovesti do naglog sni`e-
nja koncentracije fosfata u plazmi.
Te{ka hipofosfatemija nastaje u alkoholnoj
apstinencijskoj krizi, lije~enju pothranjenosti, di-
jabetesu i dijabeti~koj ketoacidozi, respiracijskoj
acidozi, opeklinama, leukemiji, pove}anom gub-
ljenju fosfata mokra}om i poreme}enoj apsorpci-
ji iz probavnog sustava. Dugotrajna respiracijska
alkaloza snizuje koncentraciju fosfata. Bolesnici
u alkoholnoj apstinencijskoj krizi skloni su hiper-
288 PATOFIZIOLOGIJA
8 Poreme}aji prometa vode i elektrolita
ventilaciji. Kod opeklina nakon nekoliko dana
nastaje hipofosfatemija gubitkom fosfata preko
ozlije|ene ko`e i zbog respiracijske alkaloze. Pre-
tjerana uporaba antacida koji ve`u fosfate u lije-
~enju `elu~anog vrijeda sprje~ava apsorpciju fos-
fata. Ubrzanim umno`avanjem stanica i poma-
kom fosfata u stanice leukemija i blasti~na kriza
tako|er uzrokuju hipofosfatemiju.
Posljedice hipofosfatemije su poreme}ena
funkcija eritrocita, leukocita, trombocita i sredi-
{njeg `iv~anog sustava, rabdomioliza, osteomala-
cija ili rahitis, metaboli~ka acidoza i kardiomio-
patija. Zbog hipofosfatemije snizuje se koncen-
tracija 2,3-difosfoglicerata u eritrocitima s po-
sljedi~nim pove}anim afinitetom hemoglobina
za kisik i tkivnom hipoksijom. U stanicama je ta-
ko|er manje spojeva fosfata bogatih energijom
{to predstavlja stanje supstrata hipoenergoze (v.
pogl. 5.4.1.). Simptomi sredi{njeg `iv~anog su-
stava mogu biti raznoliki od anksioznosti i nemi-
ra do epilepsije i kome. Mi{i}no tkivo je zbog
sni`ene koncentracije unutarstani~nog fosfata
sklono o{te}enju, a bolesnik osje}a bolove i sla-
bost mi{i}a. Rad srca je oslabljen, smanjen je mi-
nutni volumen, a krvni tlak je sni`en.
Posljedica je hipofosfatemije poreme}aj prometa iona
u bubre`nim kanali}ima s pove}anim izlu~ivanjem kalci-
ja. U stanju nedostatka fosfata u organizmu vrlo brzo na-
staje sni`enje koncentracije fosfata u mokra}i zbog pove-
}ane reapsorpcije fosfata u bubrezima, a tek kasnije na-
staje hipofosfatemija. To se odvija u proksimalnim bu-
bre`nim kanali}ima, a ujedno se razvija i neosjetljivost na
~imbenike koji poti~u izlu~ivanje fosfata, primjerice
PTH. Metaboli~ka acidoza nastaje na tri na~ina. Prvo,
smanjenim izlu~ivanjem fosfata mokra}om ograni~ava se
i izlu~ivanje vodikovih iona. Drugo, puferski u~inak fos-
fata mo`e biti nedovoljan te izlu~ivanje vodikovih iona
ovisi o stvaranju amonijaka i pretvorbi u amonijev ion.
Tre}i na~in nastanka metaboli~ke acidoze je smanjena
reapsorpcija bikarbonata.
Hiperfosfatemija se naj~e{}e razvija pri bu-
bre`nom zatajenju zbog nemogu}nosti izlu~iva-
nja fosfata. Hiperfosfatemija mo`e biti posljedica
pove}anog unosa ili pomaka fosfata iz unutarsta-
ni~ne u izvanstani~nu teku}inu zbog o{te}enja
tkiva (tabl. 8-26).
Tijekom nastanka kroni~nog bubre`nog zata-
jenja preostali nefroni poja~ano izlu~uju fosfate
kako bi se odr`ao njihov normalan klirens. Sa
smanjenjem broja o~uvanih i funkcionalnih ne-
frona, uz neizmijenjen unos hranom, ravnote`a
fosfata vi{e se ne mo`e odr`ati smanjenjem njiho-
ve reapsorpcije i nastaje hiperfosfatemija. U no-
 8 Poreme}aji prometa vode i elektrolita
Tablica 8-26. Uzroci hiperfosfatemije
Smanjeno izlu~ivanje fosfata bubrezima
Bubre`no zatajenje, akutno i kroni~no
Hipoparatireoza
Pseudohipoparatireoza
Akromegalija
Bifosfonati
Primjena soli fosfata (intravenski, klizma)
Pove}an prjelazak fosfata u izvanstani~nu teku}inu
Pomak kroz stani~nu membranu
– katabolizam
– infekcija
– fulminantni hepatitis
– hipertermija
– »crush« sindrom
– netraumatska rabdomioliza
– citotoksi~ni lijekovi
– akutna leukemija
– metaboli~ka acidoza
– respiracijska acidoza
vonastalom je stanju optere}enje fosfatima i nji-
hovo izlu~ivanje po svakom nefronu pove}ano, a
ravnote`a fosfata i brzina izlu~ivanja fosfata us-
postavljeni su na vi{oj koncentracijskoj razini.
Primarni poreme}aj izlu~ivanja fosfata doga-
|a se u pseudohipoparatireozi (v. pogl. 10.10.3.).
Sekundarni poreme}aj bubre`nih kanali}a se o~i-
tuje u hipoparatireozi (v. pogl. 10.10.2.). Neki li-
jekovi (bisfosfonati) mogu dovesti do hiperfosfa-
temije zbog pomaka fosfata iz unutarstani~nog u
izvanstani~ni prostor i smanjenja njegovog izlu-
~ivanja bubrezima. Lije~enje pripravcima fosfata
mo`e uzrokovati hiperfosfatemiju osobito u bo-
lesnika s o{e}enom bubre`nom funkcijom.
Stanja s pove}anim katabolizmom, o{te}enjem
tkiva i osloba|anjem fosfata iz stanica (infekcije,
citostatici itd.), uzrokuju pove}anje koli~ine fos-
fata u izvanstani~noj teku}ini i hiperfosfatemiju.
Raspad krvnih stanica u ku{alici nakon va|enja
krvi (hemoliza in vitro) dat }e nalaz la`ne hiper-
fosfatemije.
Bolesnici s dijabeti~kom ketoacidozom ~esto
imaju hiperfosfatemiju pri primitku u bolnicu,
unato~ smanjenoj ukupnoj koli~ini fosfata u or-
ganizmu. Lije~enje inzulinom, infuzije i isprav-
ljanje acidobazi~ne ravnote`e dovode do pomaka
fosfata u stanice i popratne hipofosfatemije.
Hiperfosfatemija se o~ituje hipokalcijemijom
i tetanijom, a {to je naj~e{}e kod pove}anog uno-
sa fosfata. Posljedice dugotrajne hiperfosfatemije
8.6.2.
su kalcifikacije u mekim tkivima i sekundarna hi-
perparatireoza u bolesnika sa zatajenjem bubrega
i renalnom osteodistrofijom.
8.6.3. Poreme}aji prometa magnezija
Nedostatak magnezija nastaje zbog bolesti
probavnog sustava s povra}anjem ili uklanja-
njem sadr`aja nazogastri~nom sondom, prolje-
vom, crijevnim ili `u~nim fistulama {to uzrokuje
gubitak magnezija. Pove}ano izlu~ivanje magne-
zija mokra}om tako|er dovodi do njegovog ne-
dostatka. Reapsorpcija magnezija je razmjerna
protoku krvi kroz bubreg, ali i izlu~ivanju natrija
i kalcija. Dugotrajna primjena infuzija i primarni
aldosteronizam tako|er pove}avaju izlu~ivanje
magnezija. Gubljenje magnezija mokra}om su-
sre}e se u hiperkalcijemiji i hiperkalcijuriji. Naj-
~e{}e klini~ko stanje nedostatka magnezija je {e-
}erna bolest, u kojoj osmoti~ka diureza zbog glu-
kozurije pospje{uje izlu~ivanje magnezija mokra-
}om. Uzroci nedostatka magnezija navedeni su u
tabl. 8-27.
Tablica 8-27. ^esti uzroci nedostatka magnezija u organizmu
Bolesti probavnog sustava
Povra}anje, nazogastri~na sonda
Proljev (akutni i kroni~ni)
Fistule tankog crijeva i `u~nih vodova
Isijecanje debelog crijeva ili premosnica
Pove}ano izlu~ivanje bubregom
Dugotrajne infuzije
Osmoti~ka diureza (glukoza, ure|aja)
Hiperkalcijemija
Alkohol, opojne droge
Diuretici (furosemid, etakrinska kiselina)
Aminoglikozidi
Cisplatina
Ciklosporin
Amfotericin B
Pentamidin
Metaboli~ka acidoza
Kroni~na bubre`na bolest
Endokrine i metaboli~ke bolesti
[e}erna bolest
Nedostatak fosfata
Primarna hiperparatireoza
Hipoparatireoza
Primarni aldosteronizam
Sindrom »gladnih kostiju«
PATOFIZIOLOGIJA 289
 8.6.3.
Nedostatak magnezija o~ituje se pove}anom
`iv~anom podra`ljivo{}u, a ~esto prati hipokalci-
jemiju (v. odjeljak 4.1.1.) ili hipokalcijemija prati
hipomagnezijemiju. Manjak magnezija izaziva
hipokalcijemiju na tri na~ina: ko~enjem lu~enja
(ne stvaranja) PTH, poreme}ajem u~inka PTH na
receptorima ciljnih organa (kosti i bubrega) te
izazivanjem neosjetljivosti na u~inak vitamina D.
Poreme}aj lu~enja i u~inka PTH vjerojatno je
posljedica smanjene aktivnosti adenilil-ciklaze
koja ovisi o magneziju, dok je mehanizam u~inka
na vitamin D nepoznat.
U nedostatku magnezija razvija se hipokalije-
mija zbog pomaka kalija iz stanice i nemogu}no-
sti njegovog zadr`avanja bubrezima. Membran-
ski enzim Na-K ATP-aza koja odre|uje prijenos
kalija i natrija ovisna je o magneziju, te pri manj-
ku magnezija smanjena aktivnost kationske crp-
ke dovodi do gubitka kalija i nakupljanja natrija
u stanici. Isto se zbiva i u bubregu koji stoga ne
mo`e zadr`ati kalij. Hipokalijemija se o~ituje po-
reme}ajem elektri~ne aktivnosti sr~anog mi{i}a
(v. odjeljak 3.4.1.). Naj~e{}i oblici aritmija u hi-
pomagnezijemiji (s hipokalijemijom ili bez nje)
su izvanredne ventrikularne kontrakcije, ventri-
kularna tahikardija i fibrilacija. Na EKG-u se vidi
produ`enje razdoblja P-R i Q-T te nizak i produ-
`en T-val.
Disenzimatska hipoenergoza (v. pogl. 5.3.)
nastaje u hipomagnezijemiji zbog poreme}aja en-
zimskih sustava sinteze i uporabe ATP-a u kojima
sudjeluje magnezij kao kofaktor. Nedostatak ma-
gnezija pogor{ava sr~anu slabost i posljedice is-
hemije miokarda. Budu}i da je magnezij nu`dan
za stabilizaciju membrane i agregaciju tromboci-
ta te za normalno odvijanje koagulacijskog slije-
da, manjak magnezija mo`e izazvati poja~ano
zgru{avanje, posebice u ve} o{te}enim krvnim `i-
lama (ateroskleroza).
Suvi{ak magnezija je posljedica pove}anog
unosa magnezijevih soli ili bubre`nog zatajenja.
Rabdomioliza s akutnim bubre`nim zatajenjem
tako|er mo`e biti razlogom suvi{ka magnezija.
To stanje se ~esto susre}e u bolesnika s bubre-
`nim zatajenjem koji uzimaju magnezijeve pri-
pravke kao antacide, klizmu ili infuziju. Suvi{ak
magnezija o~ituje se odsutno{}u dubokih tetiv-
nih refleksa, usporenim disanjem i apnejom zbog
kljenuti skeletnih mi{i}a, hipotenzijom i promje-
nama u EKG-u (produ`en P-R interval, pove}ano
trajanje intervala QRS i Q-T). Hipokalcijemija u
290 PATOFIZIOLOGIJA
8 Poreme}aji prometa vode i elektrolita
hipermagnezijemiji posljedica je suprimiraju}eg
u~inka magnezija na lu~enje PTH.
8.7. Procjena poreme}aja
prometa vode i elektrolita
U bolesnika s poreme}enim metabolizmom vode i
elektrolita simptomi ne pru`aju dovoljno podataka, pa je
za to~nu procjenu stanja hidratacije potrebno obaviti niz
analiza sastava tjelesnih teku}ina. Za procjenu djelotvor-
nosti lije~enja potrebno je jo{ vi{e testova negoli za dija-
gnozu. Kad god se sumnja na poreme}aj hidratacije,
potrebno je uzeti anamnezu, provesti fizikalni pregled i
laboratorijske testove.
Anamneza mo`e upozoriti na patolo{ke ~imbenike
koji utje~u na ravnote`u teku}ine. U tablici 8-28 navede-
na je povezanost simptoma i znakova s pribli`nim gubi-
tkom (relativnim i ukupnim) tjelesnih teku}ina. Veliku
pomo} pru`a poznavanje tjelesne te`ine prije po~etka bo-
lesti jer je nagli gubitak te`ine obi~no znak gubitka teku-
}ine. Sli~no vrijedi za krvni tlak: trenutno normalan tlak
mo`e biti relativna hipotenzija za osobu koja boluje od
hipertenzije.
Fizikalni pregled omogu}uje brzu procjenu tipa i stu-
pnja poreme}aja vode i elektrolita. Nizak krvni tlak, sla-
be periferne pulsacije, tahikardija, bljedilo ili cijanoza
upu}uju na hipovolemiju i veliki gubitak teku}ine. Valja
pratiti promjene stanja svijesti, boju ko`e, znojenje, ko-
`ni turgor, vla`nost sluznica, tjelesnu temperaturu i boju
udova.
Laboratorijski parametri. Analizama plazme ili seru-
ma mjere se izvanstani~ne koncentracije elektrolita, koje
su ujedno odraz sadr`aja izvanstani~ne vode.
Najkorisniji laboratorijski parametri za procjenu po-
reme}aja hidratacije jesu ukupna serumska koncentracija
natrija (Na +s ), hematokrit (Htc) i ukupni proteini u plaz-
mi. Razmjerno pove}anje tih vrijednosti upu}uje na he-
mokoncentraciju zbog gubitka teku}ine, a s pove}anjem
volumena plazme dolazi do njegova razmjernog smanje-
nja. Razrje|enje ili koncentracija izvanstani~nog (IST)
prostora najbolje se procjenjuje iz dominantnih iona
(Na+ –
s , Cl s ). Kad se 10% promijeni volumen IST-prostora,
serumska koncentracija kalcija, magnezija i kalija jo{ }e
Tablica 8-28. Povezanost simptoma i znakova s gubitkom tje-
lesne teku}ine
Simptom / znak Relativni gubitak Procijenjeni
teku}ine apsolutni gubitak
(% tjelesne te`ine) teku}ine (L)
`e|a (hipernatrijemija) 2 1,4
plus oligurija 6 4,2
plus mo`dani simptomi
(poreme}aji svijesti,
delirij i dr.) 7–14 4,9–9,8
 8 Poreme}aji prometa vode i elektrolita
uvijek biti unutar normalnih granica. Zato promjene
koncentracije tih iona nisu pouzdane za procjenu stanja
hidratacije.
Koncentracija natrija u serumu (Na+ s ) ovisi o odnosu
izme|u koli~ine izgubljene vode i koli~ine izgubljenog
natrija, pa mo`e postojati dehidracija s hiponatrijemi-
jom, hipernatrijemijom ili urednim serumskim natrijem.
Koncentracija ne govori izravno o sadr`aju ukupnog
natrija u tijelu (kao ni o volumenu ukupne tjelesne vode),
ve} samo pokazuje da postoje poreme}aji u omjeru natri-
ja i vode. Mokra}a visoke koncentracije upu}uje na zado-
voljavaju}u bubre`nu funkciju uza sna`an ADH-podra`aj
(npr. pri te{kom gubitku teku}ine). Velik volumen mo-
kra}e s malom koncentracijom upu}uje na smanjeno lu-
~enje ADH ili na opse`no bubre`no tubularno o{te}enje.
Za procjenu vrste poreme}aja va`na je analiza elektrolita
u mokra}i. Natrijureza uz hiponatrijemiju upu}uje na bo-
lesti u kojima se gubi sol. Veliki gubitci kalija mokra}om
upu}uju na cjelokupnu dehidraciju pri ~emu se kalij gubi
zbog sekundarnog aldosteronizma (v. pogl. 10.8.1.1.).
Rutinska analiza mokra}e mo`e otkriti albuminuriju ili
ostale promjene koje upozoravaju na bubre`no o{te}e-
nje, na glukozuriju, ketozu ili dehidraciju.
8.7.1. Procjena promjena volumena
krvi
Metode odre|ivanja volumena krvi temelje se na raz-
rje|enju tvari kojih u krvotoku normalno nema. Raz-
rje|enje boje (Evansovo modrilo) danas se malokad upo-
trebljava jer boji bolesnikovo tkivo i onemogu}uje po-
novnu procjenu dok se boja ne izlu~i. Za izravno mjere-
nje volumena krvi ~e{}e se rabi metoda radioizotopnog
razrje|enja. Preduvjet to~nog mjerenja jest da se radioak-
tivno ozna~ena tvar ne gubi iz intravaskularnog prostora
i da postoji potpuno mije{anje radioaktivnih tvari u krvo-
toku. Vrijeme je mije{anja 10–20 minuta, a produljeno je
u stanjima sa splenomegalijom zbog gubitka eritrocita ili
u bolesnika u {oku. Poznat volumen radioaktivne tvari
doda se nepoznatom volumenu krvi. Nakon potpuna mi-
je{anja mjeri se smanjenje radioaktivnosti uzorka (razrje-
|enje) i zaklju~uje o volumenu krvi.
Za takva mjerenja pogodan je radioaktivno ozna~eni
eritrocit (51Cr, 32P) budu}i da ostaje intravaskularno te
ljudski serumski albumin ozna~en radioaktivnim jodom,
125 J.
Te su metode korisne ako se rabe prije i poslije gubit-
ka krvi (npr. prije operacije i poslije nje). Ako ne znamo
volumen krvi prije gubitka, potrebno ga je procijeniti.
Volumen krvi zdravih osoba ovisi o visini i tjelesnoj te`i-
ni. Budu}i da je masno tkivo slabije prokrvljeno, odre|i-
vanje je volumena krvi prema tjelesnoj te`ini neto~no, pa
se izra~unava iz tablica idealne te`ine koje su sastavljene
na temelju visine i spola, ili formulom:
Idealna te`ina (kg) = visina (cm) – 100.
Volumen se krvi mo`e posredno izra~unati s pomo}u for-
mule:
8.6.3.
visina (cm) – 100
volumen krvi (L) =
13
ili to~nije formulama:
volumen krvi (mu{karac) =
=0,0236 ´ V 0,725 ´ T0,423 – 1,229
volumen krvi (‘ena) = 0,0248 ´ V 0,725´ T0,423– 1,229
gdje je V visina u cm, a T tjelesna te`ina u kg.
Akutno smanjenje hematokrita upu}uje na krvare-
nje, ali odra`ava i promjene hidracije (vidi poslije).
8.7.2. Procjena hidracije i
osmolalnosti
Jedna litra vode te`i 1 kg. U kratkim vremenskim raz-
dobljima (minute, sati) tjelesna se masa mo`e zna~ajno
promijenjiti zbog promjene sadr`aja vode, a istodobno
tjelesna se masa ne mijenja zbog drugih mogu}ih mehani-
zama (primjerice debljanje nakupljanjem masti, mr{avlje-
nje kaheksijom itd). Stoga akutne promjene tjelesne mase
uglavnom odra`avaju i daju dobru okvirnu procjenu pro-
mjene sadr`aja teku}ine u tijelu. Akutno pove}anje mase
tijela (pri pijenju, infuziji otopina pri operativnom za-
hvatu, itd) te akutni smanjenje mase tijela (pri povra}a-
nju, proljevima itd) dobro koreliraju sa stvarnih pove}a-
njem odnosno gubitkom teku}ine.
8.7.3. Dijagnosti~ka va`nost
promjena koncentracija i
ukupnog sadr`aja natrija u
procjeni hidracijskih i
osmolalnih poreme}aja
Kontinuirano pra}enje gubitka teku}ine. Metoda se
~esto rabi u procjeni ravnote`e teku}ine. Temelji se na
stalnom uspore|ivanju normalnih i patolo{kih gubitaka
(proljevima, pretjeranim znojenjem, preko ‘elu~ane son-
de, preko crijevnih fistula) s unosom teku}ine na usta ili
intravenskim putem. Za tu je metodu va`no voditi popis
ravnote`e teku}ine, u koji se unose svi gubitci teku}ine i
elektrolita. Ne mo`e se o~ekivati da se stupci uno{enja i
odstranjenja teku}ine potpuno podudaraju, jer je te{ko
izra~unati ~isti nevidljivi gubitak u razli~itim uvjetima
katabolizma tkiva. Nevidljivi gubitak (preko ko`e i plu-
}a) u afebrilnog bolesnika, pri umjerenoj klimi iznosi oko
1.000 mL na dan. Ako je bolesnik na strojnoj ventilaciji
~iji su udisajni plinovi zasi}eni vodenom parom, voda se
ne gubi preko plu}a, pa procijenjeni gubitak treba sma-
njiti za 500 mL. U tablici 8-29 dane su pribli`ne koncent-
racije elektrolita u razli~itim tjelesnim izlu~evinama iz
kojih se, u nedostatku izravnog mjerenja, mo`emo ori-
jentirati o patolo{kim gubitcima. Vidimo da koncentraci-
je elektrolita u istim izlu~evinama mogu znatno kolebati.
PATOFIZIOLOGIJA 291
 8.7.3.
Tablica 8-29. Pribli`ne koncentracije elektrolita u tjelesnim teku}inama (mmol/L). U zagradi je prikazan raspon u kojem vrijednosti
mogu kolebati pri poreme}aju
Povra}anje
`elu~ani sok `u~ne i pankreati~ne izlu~e-
vine
N+ 60–120 130–155
K+ 10–20 2–12
Procjena gubitka vode mjerenjem natrija u serumu.
Hipernatrijemija upu}uje na ve}i gubitak vode u odnosu
na gubitke natrija i pra}ena je drugim laboratorijskim do-
kazima dehidracije (hemokoncentracija). Kad se usposta-
vi normalna hidratacija, Na+ s mo`e postati normalan ili
malen. Male vrijednosti upozoravaju na gubitak ukupno-
ga serumskog natrija. Na+ s se naj~e{}e mijenja obrnuto
razmjerno s volumenom izvanstani~ne teku}ine. Ta me-
toda podrazumijeva da se gubila samo voda, a da je sadr-
`aj natrija u organizmu u tijeku dehidracije ostao jednak,
{to uglavnom nije to~no. Manjak ukupne tjelesne vode
(UTV) izra~unava se tako da se od standardne ukupne
tjelesne vode (UTV stand = 60% tjelesne mase prije dehi-
dracije) oduzme aktualna ukupna tjelesna voda (UTV akt ).
Aktualna tjelesna voda izra~unava se po formuli:
UTV stand ´ Na +s Na +s akt ´ UTV akt .
Primjer:
Koliki je gubitak ukupne tjelesne vode dehidriranog bo-
lesnika, tjelesne mase 80 kg prije dehidracije, s koncen-
tracijom aktualnog serumskog natrija (Na+s – akt) 156
mmol/L?
Tjelesna masa prije dehidracije = 80 kg
Na+s – stand = 140 mmol/L
Na+s – akt = 156 mmol/L
UTV stand = 48 L (60% tjelesne mase)
140 ´ 48 = 156 ´ UTV akt
UTV akt = 156 = 43,1 L
Gubitak vode = UTV stand – UTV akt = 48 – 43,1 = 4,9 L.
Procjena gubitka vode odre|ivanjem ukupne serum-
ske koncentracije osmolita. Ukupnu serumsku koncent-
raciju izra~unavamo posrednom metodom:
Skonc. = 2 ¢Na+s £ + 2 ¢K+s £ +¢karbamid£+¢glukoza£,
sve u mmol/L.
Serumska se koncentracija osmolita izravno odre|uje
mjerenjem to~ke smrzavanja plazme osmometrom. Izrav-
no mjerenje serumske koncentracije va`no je za ra~una-
nje ukupnog gubitka vode u bolesnika s npr. dijabe-
ti~kom ketoacidozom. Koncentracija od 314 mmol/L u
dijabeti~koj ketoacidozi ~ini pove}anje od 10% (u odno-
su prema normali, 285 mmol/L) i ujedno smanjenje
ukupne tjelesne vode od 10%. Ako je izra~unana ukupna
tjelesna voda 48 L, desetpostotni gubitak iznosi 4,8 L.
292 PATOFIZIOLOGIJA
8 Poreme}aji prometa vode i elektrolita
Izlu~evina
jejunuma i ileuma poslije ileostomije Proljev Znoj
125–140 130 60 60
(45–125) (18–97)
5–10 15 40 10
(5–50) (5–10)
Ra~un pretpostavlja da se iz organizma nisu gubile
koncentracijski aktivne ~estice, {to u slu~aju dijabeti~ke
ketoacidoze svakako nije slu~aj. Kad se prou~ava stanje
hidratacije, serumska koncentracija daje mnogo bolju in-
formaciju o stanju hidratacije nego koncentracija Na+ s .
Vrijednosti Na+ s obi~no su poreme}ene u istom smjeru
kao promjene serumske koncentracije.
Primjer:
Koliki je gubitak ukupne tjelesne vode u dehidriranog
bolesnika, tjelesne mase 80 kg prije dehidracije, s aktual-
nom koncentracijom plazme 317 mmol/L?
Konc stand = 285 mmol/L
Konc akt = 317 mmol/L
UTV stand = 48 L
Konc stand ´ UTVstand 285 ´ 48
UTV akt = = = 43,1 L
Konc akt 317
Gubitak vode = UTV stand – UTV akt = 48 – 43,1 L = 4,9 L.
Procjena gubitka vode mjerenjem klorida u serumu.
Prije smo naveli da Na+ s daje vi{e podataka o ukupnom
volumenu vode nego o koli~ini natrija. Umjerena je hi-
pernatrijemija znak dehidracije. Ako je gubitak vode
podjednak gubitku natrija, koncentracije su natrija u
plazmi blizu normalnih. Klorid je ion koji se uglavnom
nalazi u izvanstani~nom prostoru i radi odr`avanja elek-
troneutralnosti u organizmu ~uva se pri gubitku HCO3– i
Na+, pa je u takvim situacijama velika koncentracija klo-
rida bolji pokazatelj gubitka ukupne tjelesne vode. Ta
metoda ne uzima u obzir gubitak klorida. Budu}i da se
kloridi ipak gube, ali manje od natrija, metoda bolje
procjenjuje gubitak vode, ali ga ipak podcjenjuje. Koefi-
cijent 0,9 ka`e da je tom metodom procijenjeni gubitak
vode 90% stvarnog gubitka, a upotrebljava se na temelju
iskustvenih procjena mnogih laboratorija.
Procjena hidracije iz promjena vrijednosti hematok-
rita (Htc). Postotak pove}anja Htc ujedno je i postotak
smanjenja volumena izvanstani~ne teku}ine (IST) jer se
gubitak vode ravnomjerno raspore|uje na intravaskular-
no i intersticijsko podru~je.
Velike vrijednosti Htc mogu se vidjeti pri primarnom
gubitku vode s hipernatrijemijom ili pri primarnom gu-
bitku natrija. Velik Htc ima ve}u va`nost u hipernatrije-
miji zbog primarnog gubitka vode nego u ostalim stanji-
ma. U primarnom nedostatku natrija smanjena je plaz-
matska koncentracija. To dovodi do pomaka vode u
 8.5.3. 8 Poreme}aji prometa vode i elektrolita

Tablica 8-30. Procjena i razvrstavanje poreme}aja hidracije i osmolalnosti organizma temeljem odstupanja laboratorijskih pokaza-
telja.

Vrsta poreme}aja Ea PP Na+ Ht SSV SSKHb

Izoosmolalna hipohidracija ­b
­ – ­ – –
gubitak plazme ­ – – ­ – –
gubitak krvi (krvarenje) – – – – – –
Hipoosmolalna hipohidracija ­ ­ ¯ ­­ ­ ¯
Hiperosmolalna hipohidracija ­ ­ ­ ­ ¯ ­
Izoosmolalna hiperhidracija ¯ ¯ – ¯ – –
Hipoosmolalna hiperhidracija ¯ ¯ ¯ ¯ ­ ¯
Hiperosmolalna hiperhidracija ¯ ¯ ­ ¯¯ ¯ ­
a +
Kratice: E – broj eritrocita, PP – proteini plazme, Na – koncentracija natrija u plazmi, HT – hematokrit, SSV – srednji stani~ni volu-
men eritrocita, SSKHb – srednja stani~na koncentracija hemoglobina.
b
Simboli: "­ " zna~i pove}anje," ­­" zna~i sna`no pove}anje, "¯" zna~i smanjenje, "¯¯" zna~i sna`no smanjenje, a "–" zna~i bez pro-
mjene.

stanice. Gubitak je vode manji nego {to to pokazuje Htc.
S primarnim nedostatkom vode nastaje hipernatrijemija,
te se pove}a ukupna plazmatska koncentracija, s poma-
kom vode iz stanica u ISP.
Takvo razrje|ivanje plazme smanjuje Htc. Zbog toga
je gubitak vode koji se vidi pri hipernatrijemiji s primar-
nim gubitkom vode ve}i nego {to to pokazuje Htc.
Potpunija klini~ka procjena vrste i naravi osnovnih
osmolalnih i hidracijskih poreme}aja temelji se na labo-
ratorijskim pokazateljima. Prema promjeni (pove}anje,
smanjenje u odnosu na normalu ili odsutnost promjene)
broja eritrocita, hematokrita, koncentracije proteina, na-
trijemije te srednjeg stani~nog volumena i srednje stani-
~ne koncentracije se razvrstavaju u {est osnovnih porem-
}aja. U tablici 8-30 navedena su mjerila razvrstavanja u
izosomolalne, hipoosmolalne i hiperosomolalne hipo-
hidracije odnosno hiperhidracije. Cjelovita procjena pa-
togenetska naravi bilo kojeg od poreme}aja zahtjeva
dodatne podatke (anamnesti~ki podatci, kontinuirano
pra}enje, mjerenje unosa/otpu{tanja itd).
Procjena hidracijskog stanja s prete`nim gubitkom
natrija. Ako je izvanstani~ni volumen smanjen i nizak,
manjak se natrija sastoji od a) gubitka natrija s razmjer-
nim dijelom vode i b) dodatnog gubitka natrija iz ISP-a.
Taj gubitak uvjetuje smanjenje koncentracije natrija. U
tim stanjima nalazimo znakove dehidracije, a tek poslije
hiponatrijemiju. Smanjenje intravaskularnog volumena
dovodi do hemokoncentracije s visokim Htc i koncentra-
cijom karbamida i ukupnih proteina. Smanjenje protoka
krvi kroz bubrege uzrokuje blagu azotemiju. U mokra}i
je mala koncentracija natrija (manje od 10 mmol/L) zbog
djelovanja aldosterona, osim u slu~ajevima bubre`noga
tubularnog o{te}enja, Addisonove bolesti ili natrijureti-
~ke terapije. Karbamid i mokra}na kiselina reapsorbiraju
se u suvi{ku, a to pove}ava njihove koncentracije u seru-
mu. Kreatinin u krvi normalan je sve dok je normalna i
glomerularna filtracija. Kad se hipoperfuzija bubrega po-
gor{a, pove}ava se koncentracija serumskog kreatinina.
U tom slu~aju omjer koncentracije karbamida i kreatini-
na mo`e kolebati. U drugim stanjima taj je omjer norma-
lan ili pove}an zbog razmjerno ve}eg pove}anja koncen-
tracije karbamida (tabl. 8-31).
Poznavanje koncentracije mokra}e poma`e u procje-
ni poreme}aja hidratacije i upozorava na probleme veza-

Tablica 8-31. Patofiziolo{ki pristup procjeni hiponatrijemijea

Koncentracije
Serum Mokra}a
Vrsta poreme}aja
Na+ karbamid kreatinin karbamid/ Na+ ukupna
kreatinin mmol/L mmol/L
Gastrointestinalni gubitci ¯ N–­ N–­ ­ > 40 < 10 > 400
Insuficijencija nadbubre`ne ¯ N–­ N–­ ­ > 40 > 20 > 400
`lijezde (Mb. Addison)
Bolesti bubrega s gubitkom soli ¯ ­­ ­­ koleba > 20 250 – 350
Diuretici ¯ ­ N–­ > 40 > 20 koleba
a
Hiponatrijemija povezana s primarnim smanjenjem ukupne tjelesne vode i elektrolita i sekundarnom nedostatnom nadoknadom
vode. Strjelice ozna~avaju smjer promjene.

PATOFIZIOLOGIJA 293
 8.7.3. 8 Poreme}aji prometa vode i elektrolita

Tablica 8-32. Hiponatrijemi~na stanja s razmjerno normalnim ukupnim tjelesnim natrijem i pove}anom ukupnom tjelesnom vodom
(dilucijska hiponatrijemija)a

Koncentracije
Serum Mokra}a
Vrsta poreme}aja
Na+ karbamid kreatinin karbamid/ Na+ ukupna
kreatinin mmol/L mmol/L
Akutno zatajenje bubrega ¯ ­­ ­­ 20 : 1 > 20 ³ 400
Sindrom neprimjerenog ¯ ¯ N ili umj. ¯ ¯ > 20a ­ (obi~no ve}a
lu~enja ADH od plazmatske)
Prekomjerno psihogeno ¯ ¯ N ili umj. ¯ ¯ < 15 250–350
uzimanje vode
a
Koncentracija Na+ u mokra}i je obi~no ve}a od 30 mmol/L, ako bolesnik ima normalan unos soli.

ne uz bubre`nu bolest. Zdravi bubrezi izlu~uju oko 800 ra je stanja hidratacije organizma. To se vidi iz podataka
mmol koncentracijski aktivnih ~estica na dan, a koncen- u tablici 8-33.
tracija mokra}e ovisi o stanju hidratacije organizma. Simptomatologija dilucijske hiponatrijemije proistje-
Koncentracija mokra}e ra~una se po formuli: ~e iz hipokoncentriranosti. Posljedica su hiperhidracija
molarna diureza (mmol / 24sata) izvanstani~nog i stani~nog prostora.
koncentracija mokra}e= . Lije~enje dilucijske hiponatrijemije provodi se preki-
volumen mokra}e (L / 24sata)
danjem davanja teku}ine. Samo ako je hiponatrijemija ja-
Iz koncentracije mokra}e mogu se izvu}i zaklju~ci o ko izra`ena, mo`e se davati hipertoni~na otopina NaCl.
bubre`noj funkciji i o ravnote`i teku}ine. Ako postoji Ako je Na+ +
s 110 mmol/L ili manje, potrebno je da se Na s
mali volumen visokokoncentrirane mokra}e, radi se o brzo pove}a barem na 120 mmol/L da bi se izbjegle kon-
dehidraciji. Ako mjerenjem ustanovimo razmjerno mali vulzije ili koma i sprije~ilo trajno o{te}enje sredi{njega
volumen razrije|ene mokra}e, posrijedi je poreme}aj ‘iv~anog sustava ili smrt. To se posti`e istodobnom pri-
bubre`ne funkcije. mjenom diuretika i umjerenom koli~inom infuzije jedno-
Procjena hidracije u stanjima sa suvi{kom vode (uku- molarne otopine NaCl (5,8%-tni NaCl).
pan tjelesni natrij razmjerno normalan). Radi se o stanji-
ma s a) prekomjernim zadr`avanjem teku}ine ili b) s
pretjeranim unosom teku}ine.
Zbog suvi{ka vode smanjuje se koncentracija natrija u Tablica 8-33. Laboratorijsko razlikovanje oligurije pri akut-
serumu i dolazi do dilucijske hiponatrijemije (tabl. 8-32). nom bubre`nom zatajenju i prerenalnih oligurija (dehidracija
Ubrzan optjecaj krvi kroz bubrege zaustavlja lu~enje al- ili hipovolemija
dosterona, pa je pove}ano bubre`no lu~enje natrija. Time
se jo{ vi{e smanjuje koncentracija natrija u serumu. Zbog Vrsta poreme}aja
toga prestaje lu~enje ADH i stvara se velik volumen razri- prerenalna oligurija pri
je|ene mokra}e. Laboratorijski testovi oligurija akutnom
U sindromu neprimjerenog lu~enja ADH (SIADH v. – hipovolemija – bubre`nom
pogl. 10.6.2.2.) nema negativne povratne sprege u lu~e- zatajenju
nju ADH, pa se od razmjerno razrije|ene plazme stvara Serum
mokra}a s koncentracijom ve}om od plazmatske.
Bolesnici koji prekomjerno uzimaju vodu zbog psiho- karbamid/kreatinin > 40 20 : 1
genih razloga imaju maksimalno razrije|enu mokra}u.
To ih razlikuje od svih drugih bolesnika s hiponatrijemi- Mokra}a
jom. Na+ (mmol/L) < 20 > 20
Zbog intravaskularnog razrje|enja i smanjene bubre-
specifi~na te`ina >1,015 1,010
`ne tubularne resorpcije koncentracije se karbamida i
mokra}ne kiseline u serumu smanjuju. Volumen je eritro- koncentracija (mmol/L) > 500 £ 400
cita (PSV) pove}an, a srednja koncentracija hemoglobina koncentracija – mokra}a:
po eritrocitu (PSKH) smanjena, jer eritrociti nabubre plazma > 1,5 £1
zbog smanjenja serumske koncentracije (tabl. 8-30). kreatinin – mokra}a:
Na temelju koncentracije mokra}e procjenjujemo plazma > 40 : 1 10–20 : 1
funkcionalnu sposobnost bubrega za koncentriranje i karbamid – mokra}a:
razrje|ivanje. Kad je bubre`na funkcija uredna, omjer iz- plazma >8:1 <3:1
me|u koncentracije mokra}e i koncentracije plazme mje-

294 PATOFIZIOLOGIJA
 8 Poreme}aji prometa vode i elektrolita 8.7.3.

Tablica 8-34. Patofiziolo{ki pristup procjeni hiponatrijemije. Laboratorijski parametri u serumu i mokra}i u bolesnika s dominant-
nimsuvi{kom natrija i edemima

Koncentracije
Serum Mokra}a
Vrsta poreme}aja
Na+ karbamid kreatinin karbamid/ Na+ ukupna
kreatinin mmol/L mmol/L
Kongestivno sr~ano N ili ¯ N–­ N–­ ­ < 10 > 400
zatajenje
Ciroza jetre N ili ¯ N ili umj. ­ N–­ ­ < 10 > 400
Nefroti~ki sindrom N ili ¯ ­ koleba ovisno koleba < 10 koleba
o primarnoj
bubre`noj bolesti
Hipotireoza (miksedem) N ili ¯ koleba N–­ ­ < 25 koleba

Procjena hidratacije u stanjima s edemima (domi- Ukupna IST procjenjuje se na temelju mjerenja tjele-
nantan suvi{ak natrija). U klini~koj slici toga sindroma sne mase, odnosno oduzimanjem aktualne od standardne
prevladavaju hipertenzija, edem, a kad{to i ascites. Za- tjelesne te`ine.
jedni~ka je zna~ajka tih stanja normalan ili ~ak smanjen Na sl. 8-16. shematski je prikazana diferencijalna di-
Na+s zbog zadr`avanja vode (tabl. 8-34). Hiponatrijemija jagnoza hiponatrijemije temeljena na koncentraciji natri-
se razvija tek u uznapredovalim stadijima bolesti ili tek ja u mokra}i.
poslije bolesnikova optere}enja nepotrebno velikim koli-
~inama infuzija. U mokra}i nalazimo malo natrija, a u
plazmi hipokalijemiju zbog djelovanja aldosterona. Kon-
centracije su karbamida u serumu normalne ili umjereno
8.7.4. Procjena poreme}aja prometa
pove}ane, {to ovisi o veli~ini glomerularne filtracije. kalija
Omjer izme|u koncentracije karbamida i kreatinina uvi-
jek je pove}an, osim u nefroti~kom sindromu, gdje mo`e Izvanstani~nu koncentraciju kalija odre|ujemo iz se-
kolebati. ruma ili plazme.

Slika 8-16. Diferencijalna dijagnoza hiponatrijemije.

PATOFIZIOLOGIJA 295
 8.7.4.
Manjak kalija uglavnom poga|a stani~ni prostor, pa
mjerenje kalija u plazmi ne daje to~ne podatke o gubici-
ma i ima malu vrijednost u procjeni potreba za kalijem.
Ako bolesnik ima tjelesnu masu 70 kg i 3,0 mmol/L kalija
u plazmi, ne zna~i da mu je za nadoknadu do normalnih
vrijednosti (4,0 mmol/L) potrebno:
70 ´ 20/100 ´ 1 = 14 mmol K+,
nego mu mo`e nedostajati i 100 i 1.000 mmol kalija.
U klini~koj medicini ne mogu se to~no izmjeriti ukup-
ni gubitci kalija pa se koristimo jednostavnim pravilima
za njihovu procjenu:
1. Kontinuirano pra}enje gubitka kalija i ostalih elek-
trolita razli~itim tjelesnim izlu~evinama (mokra}a,
znoj i dr.), izravnim mjerenjem volumena i sastava
elektrolita u njima.
2. Ako nismo u mogu}nosti izravno mjeriti gubitke u
izlu~evinama, procjena se obavlja iz tablica. U tabl.
8-29. dane su srednje koncentracije elektrolita u
mmol/L u razli~itim tjelesnim izlu~evinama u od-
raslih, ali su im kolebanja ~esto toliko velika da se
ne mo`e odrediti vjerodostojan prosjek.
3. Umjesto mjerenja koncentracije izvanstani~nog ka-
lija, kad{to se o stanju kalijemije mo`emo orijenti-
rati prema elektrokardiogramu (sl. 8-14).
4. Iz procijenjenog gubitka ukupne tjelesne vode, od-
nosno iz pretpostavke da je polovina gubitka vode
iz stani~nih, a polovina iz izvanstani~nih prostora.
Primjer:
Bolesnik tjelesne mase 60 kg izgubio je 6 L tjelesne
vode (procijenjeno na temelju ukupnog gubitka tjelesne
mase). To odgovara gubitku od 10% tjelesne mase ili gu-
bitku od oko 17% ukupne tjelesne vode. Gubitci izvan-
stani~ne vode procjenjuju se na 3 L. To se jednostavno
kompenzira nadoknadom 3 L izotoni~ne otopine NaCl.
Stani~ni nedostatak vode tako|er je 3 L, a to u elektrolit-
skom manjku iznosi:
3 ´ 160 = 480 mmol kalija
3 ´ 10 = 30 mmol natrija
3 ´ 15 = 45 mmol magnezija
3 ´ 150 = 450 mmol fosfata.
Premda ni ta metoda procjene gubitka elektrolita nije
osobito to~na (jer su gubitci vode ~esto ve}i od gubitka
elektrolita), ona ipak pokazuje da bolesniku trebaju znat-
no ve}e koli~ine kalija nego {to bi se to procijenilo na te-
melju koncentracije kalija u plazmi.
Hiperkalijemija ne zna~i da je pove}ana ukupna tje-
lesna koli~ina kalija, nego se mo`e pojaviti i u poreme}a-
Literatura
1. Israelachvili J i sur. Role of hydration and water
structure in biological and colloidal interactions.
Nature 1996; 379:219-25.
2. Lobo DN i sur. Effect of salt and water balance on re-
covery of gastrointestinal function after elective co-
296 PATOFIZIOLOGIJA
8 Poreme}aji prometa vode i elektrolita
jima u kojima je ukupan tjelesni kalij smanjen
(dijabeti~ka ketoacidoza). Smanjenjem pH za 0,1 jedini-
cu, koncentracija kalija u plazmi pove}a se za 0,3
mmol/L, bez obzira na to postoji li u organizmu manjak
ukupnoga tjelesnog kalija. Zato je najva`nije stalno prati-
ti koncentraciju kalija u serumu i ispravljati je prema do-
bivenoj vrijednosti.
8.7.5. Procjena poreme}aja prometa
kalcija
Pri tuma~enju nalaza koncentracije kalcija uvijek tre-
ba uzeti u obzir koncentraciju bjelan~evina u plazmi. Kad
uzrok za promjenu koncentracije kalcija nije na|en, tre-
ba odrediti koncentraciju albumina jer je to frakcija bje-
lan~evina koja najvi{e ve`e kalcij.
Ispravljanje serumske koncentracije kalcija u odnosu
na promjene koncentracije bjelan~evina mo`e se izvesti
tako da se oduzme 0,25 mmol od serumske koncentracije
kalcija za svakih 10 g/L serumskog albumina koji je manji
od 40 g/L.
U ve}ini slu~ajeva dovoljno je odrediti ukupnu kon-
centraciju bjelan~evina. Kad je koncentracija bjelan~evi-
na manja od 72 g/L, pribraja se za razliku od 3,7 g/L
iznosu koncentracije kalcija 0,06 mmol/L. Kad je kon-
centracija bjelan~evina ve}a od 72 g/L, za razliku od 3,7
g/L oduzme se od vrijednosti koncentracije kalcija 0,06
mmol/L.
Otkrije li se analizom uzorka krvi hiperkalcijemija,
mo`e se zaklju~iti da je pove}ana koncentracija fiziolo{ki
aktivnoga ioniziranog kalcija. Valja imati na umu da nor-
malna koncentracija kalcija u plazmi, pri smanjenim kon-
centracijama bjelan~evina, tako|er zna~i pove}anje kon-
centracije ioniziranog kalcija.
8.7.6. Procjena poreme}aja prometa
magnezija
Niske koncentracije magnezija u plazmi uzrokuju te-
taniju i pri normalnim koncentracijama kalcija. Zato se
hipomagnezijemija ispravlja prema vrijednostima mag-
nezija u plazmi, i to jednomolarnom otopinom magnezi-
jeva klorida (MgCl 2 ´ 6 H2O). Uz normalnu funkciju
bubrega daje se 40 mmol MgCl2 na dan, pomije{ano u
drugim infuzijskim otopinama.
lonic resection: A randomised controlled trial. Lan-
cet 2002; 359:1812-8.
3. Yeates KE i sur. Salt and water: A simple approach to
hyponatremia. Can Med Assoc J 2004; 170:365-9.
 8 Poreme}aji prometa vode i elektrolita
4. Singh S i sur. Cerebral salt wasting: Truths, fallacies,
theories and challenges. Crit Care Med 2002;
30:2575-9.
5. Kreiheimer U. Pathophysiology of fluid imbalance.
Crit Care 2000; 4:S3-7.
6. Pascual JL i sur. Hypertonic saline and the microcir-
culation. J Trauma 2003: 54: S133-40.
7. Decaux G i sur. Treatment of symptomatic hyponat-
remia. Am J Med Sci 2003; 326:25-30.
8. Coulthard MG i sur. Distinguishing between salt
poisoning and hypernatraemic dehydration in chil-
dren. Br Med J 2003; 326:157-60.
9. Gennari FJ. Hypokalemia. New Engl J Med 1998;
339:451-8.
10. Palmer BF. Managing hyperkalemia caused by inhi-
bitors of the renin-angiotensin-aldosterone system.
New Engl J Med 2004; 351:585-92
11. Lobo DN i sur. Dilution and redistribution effects of
rapid 2-litre infusions of 0,9% (w/v) saline and 5%
(w/v) dextrose on haematological parameters and se-
rum biochemistry in normal subjects: A double-blind
crossover study. Clin Sci 2001; 101:173-179.
12. Simon A. Fluid, electrolytes and nutrition. Clin Med
2004; 4:573-8.
13. Kavouras SA. Assessing hydration status. Curr Opin
Clin Nutr Metab Care 2002; 5:519-24.
Preporu~ene mre`ne stranice i baze podataka
http://teaching.usdavis.edu/nut111av/handouts/complete/complete%20nut111AVttext_water_electrolytes
.pdf (bilanca vode i elektrolita u tijelu);
http://www.americansportsevents.com/pages/ResourceContent/HYDRATION.htm (promjene hidracije orga-
nizma u optere}enju).
8.7.6.
14. Kyle UG i sur. Body composition: What’s new? Curr
Opin Nutr Metab Care 2002; 5:427-33.
15. Sawka MN i sur. Hydration effects on termoregula-
tion and performance in the heat. Compar Biochem
Physiol Part A 2001; 128:679-90.
16. Mange K i sur. Language guiding therapy: The case
of dehydration versus volume depletion. Ann Intern
Med 1997; 127:848-53.
17. Wang Z i sur. Hydration of fat free body mass: Re-
view and critique of a classic body-composition con-
stant. Am J Clin Nutr 1999; 69:833-41.
18. Macaulay N i sur. Water transport in the brain: Role
of contransporters. Neuroscience 2004; 129:1031-
-44.
19. Malluche HH i sur. Management of hyperphospha-
taemia of chronic kidney disease: Lessons from the
past and future directions. Nephrol Dial Transplant
2002; 17:1170-5.
20. Solimando DA. Overview of hypercalcemia of malig-
nancy. Am J Health Sys Pharm 2001; 58: S4-7.
21. Quarles LD. Extracellular calcium sensing receptors
in the parathyroid gland, kidney, and other tissues.
Curr Opin Nephrol Hypertens 2003; 12:349-55.
22. Firsow D. Revisiting sodium and water reabsorption
with functional genomics tools. Curr Opin Nephrol
Hypertens 2004; 13: 59-65.
PATOFIZIOLOGIJA 297
Poglavlje
9 Poreme}aji acidobazi~ne
ravnote`e
(Z. Popovi}, Z. Kova~)
Sadr`aj
9.1. Patofiziolo{ki ~imbenici poreme}aja
acidobazi~ne ravnote`e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 300
9.2. Pregled kompenzacijskih mehanizama
poreme}aja acidobazi~ne ravnote`e. . . . . . . . . 303
9.2.1. Puferi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 304
9.2.1.1. Stani~ni puferski sustav . . . . . . . . . . . . . . . . . . 304
9.2.1.2. Izvanstani~ni puferski sustavi . . . . . . . . . . . . . 304
9.2.2. Di{ni sustav . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 305
9.2.3. Bubreg . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 305
9.2.3.1. Reapsorpcija bikarbonata . . . . . . . . . . . . . . . . 305
9.2.3.2. Titracija mokra}nih pufera . . . . . . . . . . . . . . . . 306
9.2.3.3. Lu~enje amonijaka . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 306
9.2.4. Kinetika acidobazi~nih kompenzacijskih
mehanizama . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 306
9.2.5. Dekompenziranost i kompenziranost
aciodbaznih poreme}aja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 306
9.3. Acidoza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 307
9.3.1. Respiracijska acidoza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 308
9.3.1.1. Akutna respiracijska acidoza . . . . . . . . . . . . . . 308
9.3.1.2. Kroni~na respiracijska acidoza . . . . . . . . . . . . 309
9.3.2. Metaboli~ka acidoza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 310
9.3.2.1. Hiperkloremijska metaboli~ka acidoza . . . . . . 310
9.3.2.1.1. Poreme}aj rada bubrega . . . . . . . . . . . . . . . 311
9.3.2.1.2. Gastrointestinalni uzrok
hiperkloremijske acidoze . . . . . . . . . . . . . . . 313
9.3.2.2. Metaboli~ka acidoza s pove}anim
anionskim manjkom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 313
9.3.2.2.1. Uremi~na metaboli~ka acidoza . . . . . . . . . . 313
9.3.2.2.2. Dijabeti~ka ketoacidoza . . . . . . . . . . . . . . . . 313
9.3.2.2.3. L-laktacidemija. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 314
9.3.2.2.4. Alkoholna ketoacidoza . . . . . . . . . . . . . . . . . 314
9.3.2.2.5. Salicilizam . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 314
9.3.2.2.6. Otrovanje metanolom . . . . . . . . . . . . . . . . . . 314
9.3.2.3. Kombinirana acidoza (D-laktacidemija) . . . . . 315
9.4. Alkaloze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 315
9.4.1. Respiracijska aIkaloza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 315
9.4.1.1. Akutna respiracijska alkaloza . . . . . . . . . . . . . 315
9.4.1.2. Kroni~na respiracijska alkaloza . . . . . . . . . . . . 316
9.4.2. Metaboli~ka alkaloza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316
9.4.2.1. Konstrikcijska alkaloza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 317
9.4.2.2. Gubitak solne kiseline povra}anjem . . . . . . . . 317
9.4.2.3. Diuretici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 317
9.4.2.4. Uzimanje alkalija. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 318
9.4.2.5. Hiperkalcijemija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 318
9.5. Mje{oviti oblici poreme}aja acidobazi~ne
ravnote`e. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 318
9.6. Patofiziolo{ke posljedice poreme}aja
acidobazi~ne ravnote`e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 319
9.7. Patogenetska uloga lokalnih acidobazi~nih
poreme}aja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 321
9.8. Procjena poreme}aja acidobazi~ne ravnote`e. 322
9.8.1. Op}a na~ela procjene acidobazi~nih
poreme}aja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 322
9.8.2. Procjena stupnja pojedinih acidobazi~nih
poreme}aja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 323
9.8.2.1. Respiracijska acidoza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 323
9.8.2.2. Respiracijska alkaloza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 324
9.8.2.3. Metaboli~ke acidoze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 324
9.8.2.4. Metaboli~ke aIkaloze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 324
9.8.2.5. Mje{oviti oblici poreme}aja acidobazi~ne
ravnote`e. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 324
9.8.2.5.1. Respiracijska i metaboli~ka acidoza . . . . . . 324
9.8.2.5.2. Respiracijska i metaboli~ka alkaloza . . . . . . 324
9.8.2.5.3. Respiracijska alkaloza i metaboli~ka
acidoza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 324
9.8.2.5.4. Respiracijska acidoza i metaboli~ka
alkaloza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 325
9.8.2.5.5. Mije{ana, kroni~na i akutna respiracijska
acidoza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 325
9.8.2.5.6. Metaboli~ka alkaloza i metaboli~ka
acidoza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 325
Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 325
299
 9.1. 9 Poreme}aji acidobazi~ne ravnote`e

9.1. Patofiziolo{ki ~imbenici (> 44 nmol/L)jesu acidoze, a alkaloze su stanja

sa smanjenom koncentracijom vodikovih iona.
poreme}aja acidobazi~ne Pojmovi acidoza i alkaloza odnose se na odstupa-
ravnote`e nja koncentracije slobodnih vodikovih iona od
referentnih vrijednosti bilo gdje u tjelesnim pro-
Normalno acidobazi~no stanje uklju~uje kole- storima (unutarstani~ni, izvanstani~ni). Pojam
banje koncentracije vodikovih iona u izvanstani- acidemija ozna~ava acidozu krvi, a alkalemija al-
~noj teku}ini unutar uskih granica vrijednosti pH kalozu krvi. Posljedi~no sna`nim kompenzacij-
od 7,36 (44 nmol/L) do 7,44 (36 nmol/L). Fizio- skim mehanizmima u tkivima mo`e postojati
lo{ki venska krv sadr`ava ve}u koncentraciju vo- acidoza odnosno alkaloza bez o~itovanja acide-
dikovih iona (protona) od arterijske posljedi~no mije odnosno alkalemije.
razlici u koncentraciji relevantnih metabolita Na~elno gledaju}i, trenutne koncentracije vo-
(proizvodi metabolizma, zasi}enje hemoglobina dikovih iona odre|ene su unosom kiselina i baza
kisikom, PCO2). U tablici 9-1 navedene su refe- u organizam, endogenom metaboli~kom produk-
rentne vrijednosti venske i arterijske krvi. cijom suvi{ka kiselina u odnosu na baze te izlu~i-
U unutarstani~nom prostoru redovito je ve}a vanjem kiselina i baza iz organizma. U slici 9-1
koncentracija protona posljedi~no intermedijar- shematski su prikazani me|uodnosi standardnog
nom metabolizmu koji proizvodi maseno ve}u unosa, proizvodnje i izdavanja kiselina i baza.
koli~inu donora vodikovih iona (kiseline) od ko- Ukupna koli~ina od 60 mmol dnevno izlu~enih
li~ine akceptora elektrona (baza). Citoplazmat- vodikovih iona mokra}om u obliku titrabilne ki-
ska je vrijednost pH 7,2–6,9, s ni`im vrijednosti- seline, te amonijeva iona, potje~e od unosa kiseli-
ma u stanicama koje imaju ve}i metaboli~ki obr- ne (pribli`no 20 mmol), metaboli~ke proizvod-
taj po vremenu (primjerice, neuroni). Posljedi-
~no silaznom gradijentu kiselosti izme|u unutar-
stani~nog i izvanstani~nog prostora postoji stalni
neto izlazak kiseline prema izvanstani~nom pro-
storu.
Acidobazi~ni status transcelularnih prostora
regulira se aktivnim prijenosom kiselina odnos-
no baza iz izvanstani~nog prostora. Primjerice, u
`elu~anom se soku vrijednost pH odr`ava na vri-
jednostima 1–3 aktivno{}u protonskih crpki u
sluznici, a u lumenu crijeva se lu~enjem baza
(HCO3–) posti`e alkalnost (pH = 8 – 10). Nagle i
velike promjene volumena i sastava transcelular-
nih prostora mogu uzrokovati sustavne acido-
bazi~ne poreme}aje u organizmu. Patolo{ka sta-
nja s pove}anom koncentracijom vodikovih iona

Tablica 9-1. Venska krv je fiziolo{ki kiselija od arterijske

posljedi~no otplavljivanju proizvoda metabolizma iz tkiva
uklju~iv{i i nastali uglji~ni dioksid

Krv
Plazma
Pokazatelj
arterijska venska venska

pH 7,38–7,44 7,36–7,41 7,35–7,45

Koncentracija 41–36 43–38 44–35
H+ (nmol/L)
Slika 9-1. Shematski prikaz kvantitativnih odnosa prosje~nog
PCO2 (kPa) 4,66–5,32 5,32–5,99 unosa, proizvodnje i izdavanja kiselina odnosno baza (bez uglji-
(mmHg) 35–40 40–45 ~ne kiseline i bikarbonata) u organizmu.

300 PATOFIZIOLOGIJA
 9 Poreme}aji acidobazi~ne ravnote`e
nje nekarbonskih kiselina (pribli`no 20 mmol) te
prosje~nog gubitka baza u probavnom sustavu
(pribli`no 20 mmol). Nazna~ena metaboli~ka
proizvodnja kiseline od 20 mmol dnevno ne
uklju~uje uglji~nu kiselinu koja mo`e nastati iz
velike koli~ine (15.000–20.000 mmol) uglji~nog
dioksida koji se dnevno stvori poglavito u oksi-
dativnom metabolizmu. Promjene koncentracije
uglji~nog dioksida izravno odre|uju brzinu stva-
ranja ili razgradnje uglji~ne kiseline ~ime se
ostvaruje sna`an puferski u~inak u organizmu.
Kad{to se o uglji~noj kiselini govori kao o »hlap-
ljivoj kiselini« budu}i da se izdavanjem ili zadr`a-
vanjem uglji~nog dioksida u tjelesnim teku}ina-
ma mo`e posredno mijenjati koncentracija pro-
tona.
Otkloni acidobazi~ne ravnote`e mogu uzro-
kovati u organizmu promjene koje ugro`avaju ‘i-
vot. Poreme}aj je posebice kriti~an kad se pH
Tablica 9-2. Uzroci poreme}aja acidobazi~ne ravnote`e uz
uredne homeostati~ke mehanizme
Acidoze
Ketoze
– ketoacidoza dekompenzirane {e}erne bolesti
– gladovanja
– toksi~no povra}anje u trudno}i
– etanol
L-laktacidemija
– hipoksija
– lijekovi i toksini (metanol, fenformin, etanol, etilglikol, salicilati)
D-laktacidemija
– nakon jejuno-ileostomije
– sindrom slijepe vijuge
Prevelik unos vodikovih iona
– amonijev klorid, kalcijev klorid, arginin-HCl i lizin-HCl, metionin
Gubitak potencijalnih baza
– proljevi
– fistule ‘u~nih vodova i gu{tera~e
– ureteroenterostomija
Alkaloze
Gubitak vodikovih iona
– povra}anje
Prekomjerno uzimanje baza: lije~enje ulkusne bolesti an-
tacidima
9.1.
snizi na manje od 7,0 (acidozna koma) ili kad je
vi{i od 7,8 (bolesnik obi~no umire u tetaniji).
Acidobazi~na ravnote`a mo`e se poremetiti
zbog pove}anog nastajanja ili pove}anog gubitka
vodikovih iona ili baza, uz uvjet da su uredni ho-
meostati~ki mehanizmi bubrega i plu}a (tabl.
9-2). Kada pove}ano nastajanje vodikovih iona
prema{uje njihov normalan sekrecijski kapacitet,
nastaje acidoza. Acidoza se mo`e razviti i uz gubi-
tak baza, npr. stolicom. Suprotno tome, kada se
pretjerano gube vodikovi ioni (npr. povra}a-
njem), smanjit }e se njihova koncentracija i na-
stat }e alkaloza.
S druge strane, poreme}aj acidobazi~ne rav-
note`e mo`e nastati zbog poreme}aja u homeo-
stati~kim mehanizmima zadu`enim za odr`a-
vanje normalnoga acidobazi~nog statusa (tabl.
9-3). Proizvodnja kiselina i baza pri tome mo`e
biti sasvim normalna. Ovamo ubrajamo sva sta-
nja smanjene mogu}nosti inaktivacije i izlu~iva-
nja vodikovih iona, ~ak i pri normalnoj proiz-
vodnji vodikovih iona. Bubrezi normalno lu~e
male koli~ine protona (50–100 mmol/dan). Po-
ve}anim ili smanjenim izdavanjem uglji~nog dio-
ksida di{ni sustav utje~e na posredno, ali vrlo
sna`no, preko bikarbonatnog pufera, na izlu~iva-
nje vodikovih iona (do 15.000 mmolova dnev-
no). Na slici 9-2 shematski je prikazana proiz-
Tablica 9-3. Uzroci poreme}aja acidobazi~ne ravnote`e zbog
zatajenja homeostati~kih mehanizama
Acidoze
Poreme}aji bubre`ne funkcije:
– difuzna o{te}enja bubrega – uremija,
– bubre`na tubularna acidoza,
– smanjenje glomerularne filtracije,
– hipofunkcija kore nadbubre`ne ‘lijezde
(Addisonova bolest)
Poreme}aji plu}ne funkcije:
– hipoventilacija
Alkaloze
Poreme}aji bubre`ne funkcije:
– hiperfunkcija kore nadbubre`ne ‘lijezde
(Cushingov, Connov, Bartterov sindrom)
Poreme}aji plu}ne funkcije:
– hiperventilacija
PATOFIZIOLOGIJA 301
 9.1.
Slika 9-2. Promet vodikovih iona. H+ osloba|aju se intermedi-
jarnim metabolizmom. Najvi{e ih se inaktivira oksidativnim me-
tabolizmom kad se spajaju s kisikom tvore}i vodu. CO2 koji pri
tome nastaje potencijalni je izvor uglji~ne kiseline pa se izdisa-
njem organizam napokon posredno osloba|a H+ stvorenih
oksidacijom supstrata. Ugljikov je dioksid u eritrocitima i u bu-
bregu izvor iz kojeg se nadomje{ta bikarbonat izvanstani~ne te-
ku}ine. Vodikovi ioni izlu~uju se preko bubrega (crtkano) u koli-
~ini koja odgovara nehlapljivim kiselinama oslobo|enim in-
termedijarnim metabolizmom.
vodnja i izdavanje, te me|uodnosi uglji~nog
dioksida, uglji~ne kiseline i bikarbonata. Stoga
poreme}aj funkcije plu}a mo`e unutar nekoliko
minuta uzrokovati acidozu, a jednak stupanj aci-
doze pri smanjenju bubre`ne funkcije nastupit }e
tek za nekoliko dana.
Acidoze su mnogo u~estalije od alkaloza i uz-
roci su im brojniji, jer se u organizmu metaboliz-
mom stalno proizvode kiseline.
Patolo{ki otkloni acidobazi~ne ravnote`e koje
ne uzrokuju respiracijski poreme}aji nazivaju se
metaboli~ka acidoza i metaboli~ka alkaloza. Kad
izostane potpuni oksidativni metabolizam organ-
skih kiselina koje nastaju u intermedijarnom
metabolizmu, razvija se acidoza. To je temeljni
uzrok acidoze pri hipoksiji zbog nakupljanja mli-
je~ne kiseline, te acidoze koje nastaju zbog na-
kupljanja keto-kiselina (acetooctene i b-hidro-
ksi-masla~ne) pri pretjeranoj proizvodnji i sma-
njenoj iskori{tenosti acetil-CoA (v. pogl. 5). Gu-
bitak aniona organskih kiselina iz kojih bi oksi-
dativnim metabolizmom nastali voda i CO2 sma-
njuje ugra|ivanje H+ u vodu i uzrokuje gubitak
potencijalnog izvora bikarbonata. Zato se razvija
acidoza kad se proljevom gube anioni organskih
302 PATOFIZIOLOGIJA
9 Poreme}aji acidobazi~ne ravnote`e
kiselina (mlije~ne, jabu~ne, limunske), a zadr`a-
vaju odgovaraju}e koli~ine H+.
Druga skupina kiselina koje nastaju u inter-
medijarnom metabolizmu jesu »nehlapljive« ki-
seline koje se ne mogu metabolizirati u CO2 i
H2O. To su sumporna kiselina koja nastaje meta-
bolizmom aminokiselina {to sadr`avaju sumpor
(cistein, cistin i metionin), fosforna kiselina koja
nastaje metabolizmom fosfoproteina, fosfolipi-
da, nukleinskih kiselina i drugih spojeva {to sadr-
`avaju fosfor te mokra}na kiselina koja je zavr{ni
spoj razgradnje purinskih baza. Koli~ina H+ tih
kiselina iznosi 50 do 100 mmol na dan, a izlu~uje
se bubrezima. Zato se pri zatajenju bubre`ne
funkcije razvija acidoza.
Metaboli~ka alkaloza razvija se zbog gubitka
H+ iz ‘eluca ili bubregom, ili pak zbog pove}ane
reapsorpcije bikarbonata, naj~e{}e uzrokovane
primarnim ili sekundarnim aldosteronizmom (v.
pogl. 10.7.1.1.2.).
Za klini~ku procjenu acidobazi~nog statusa
krvi osim izravnih pokazatelja (pH, koncentraci-
ja HCO3–, PCO2) koristi se anionski manjak kao
va`an pokazatelj. Tehni~ki pojam anionski ma-
njak ozna~ava prividni nedostatak aniona u od-
nosu na katione u plazmi. Naime, u tjelesnim
prostorima odr`avaju se jednake ukupne koli~ine
i koncentracije aniona i kationa, ~ime se odr`ava
elektroneutralnost. Biolo{ko na~elo elektroneu-
tralnosti odr`ava se u pojedinom prostoru, a iz-
me|u prostora (izvanstani~ni u odnosu na unu-
tarstani~ni) posljedi~no razlikama koncentracije
iona (aniona i kationa) stvara se razlika naboja na
kojoj se temelje elektrofiziolo{ke pojave (mem-
branski potencijali, akcijski potencijali). Anion-
ski manjak odre|uje se prema izrazu
anionski manjak = Na+ – (HCO3– + Cl–)
a fiziolo{ki iznosi 8–18 mmol/L. U slici 9-3 she-
matski je prikazan anionski manjak. Pribli`no
50% anionskog manjka potje~e od aniona na bje-
lan~evinama plazme a ostatak ~ine drugi nemje-
reni (koji se rutinski ne odre|uju) anioni kiselina,
primjerice acetacetat, laktat, sulfat, te anorgan-
ski anioni fosfati i sulfati. Promjene koncentraci-
ja tih nemjerenih aniona o~ituju se odgovaraju-
}im promjenama anionskog manjka zbog ~ega je
procjena anionskog manjka va`an pomo}ni klini-
~ki pokazatelj u procjeni patogenetske naravi aci-
dobazi~nog poreme}aja. U tablici 9-4 navedeni
 9 Poreme}aji acidobazi~ne ravnote`e
Slika 9-3. Shematski prikaz anionskog manjka. Zahvaljuju}i
stalnom odr`avanju jednakosti ukupne koncentracije aniona i
kationa, laboratorijska procjena anionskog manjka odr`ava re-
lativne promjene aniona nastalih promjenama acidobazi~nog
statusa, te elektrolita.
su ~imbenici koji pove}avaju ili smanjuju anion-
ski manjak.
Kad se u organizmu zadr`avaju protoni (H+)
bez prate}eg aniona, bubre`nom se regulacijom
zadr`ava odgovaraju}a koli~ina Cl–, pa nastaje
hiperkloremijska acidoza u kojoj se koncentraci-
ja Cl– u plazmi pove}ava na ra~un smanjenja kon-
centracije HCO3–, koji se potro{i na puferiranje
Tablica 9-4. Stanja koja uzrokuju promjene anionskoga manjka
Smanjenje anionskog manjka
Pove}anje koncentracije kationa (osim Na+)
K+, Mg++, Ca++, Li+
hipergamaglobulinemija IgG
bazi~ni paraproteini
Smanjenje koncentracije aniona (osim Cl–, HCO3–)
hipoalbuminemija
9.1.
H+. Naprotiv, kada se u organizmu zadr`ava
popratni anion (primjerice laktat), povisuje se
njegova koncentracija u plazmi, a time i anionski
procijep, opet na ra~un koncentracije HCO3–. Po-
sljedica je acidoza s anionskim procijepom. Me-
|utim, u kroni~noj respiracijskoj acidozi, kada
bubreg kompenzira pove}anje PCO2 i HCO3– ta-
ko da zadr`ava bikarbonatne ione, koncentracija
se HCO3– u plazmi pove}ava na ra~un koncentra-
cije Cl–, koja se smanjuje.
U metaboli~koj se alkalozi koncentracija
HCO3– pove}ava na ra~un Cl–. Ako se istodobno
ne pove}ava koncentracija Na+, koncentracija se
Cl– u plazmi smanjuje pa stoga u metaboli~koj al-
kalozi ~esto nalazimo hipokloremiju. Naprotiv, u
kroni~noj respiracijskoj alkalozi, zbog u~inka
bubre`ne kompenzacije smanjuje se plazmatska
koncentracija HCO3–, a pove}ava koncentracija
Cl–, tako da utvr|ujemo hiperkloremiju. Promje-
ne koncentracije K+ i Ca++ u poreme}ajima aci-
dobazi~ne ravnote`e opisane su u poglavlju 8.5. i
6. i u odjeljku 4. ovog poglavlja.
9.2. Pregled kompenzacijskih
mehanizama poreme}aja
acidobazi~ne ravnote`e
Poreme}aj acidobazi~ne ravnote`e pokre}e niz kom-
penzacijskih mehanizama koji se suprotstavljaju povi{e-
nju ili sni`enju koncentracije vodikovih iona.
Pove}anje anionskog manjka
Smanjenje koncentracije kationa (osim Na+)
K+, Mg++, Ca++
Pove}anje koncentracije aniona (osim Cl–, HCO3–)
hiperalbuminemija
anorganski anioni (fosfati, sulfati)
organski anioni (laktati, ketoni, urati)
egzogeni anioni i derivati egzogenih tvari (salicilati, metanol,
etilen-glikol, paraformaldehid)
neidentificrani anioni (uremi~ni toksini)
PATOFIZIOLOGIJA 303
 9.2.1. 9 Poreme}aji acidobazi~ne ravnote`e

9.2.1. Puferi 9.2.1.2. Izvanstani~ni puferski sustavi

Puferski sustavi otopine su slabih kiselina i njihovih
konjugiranih baza. Postoje stani~ni i izvanstani~ni pufer-
ski sustavi (tabl. 9-5). U izvanstani~noj teku}ini glavni je
bikarbonatni pufer H 2CO3/HCO 3–, a manje su va`ni fos-
fatni i proteinski puferi. Stani~ni su puferi proteini i fos-
fati. Puferski kapacitet toga prostora ima bitnu va`nost u
akutnoj acidozi, npr. u akutnoj respiracijskoj acidozi i u
akutnoj dijabeti~koj ketoacidozi. Na hemoglobinski pu-
ferski sustav otpada tre}ina cjelokupnog puferskog kapa-
citeta krvi.
Najva`nija zna~ajka bikarbonatnog puferskog susta-
va jest da se koncentracije njegovih sastojaka mogu nad-
zirati putem bubrega i plu}a. Zapravo, tim putem ta dva
organska sustava i provode svoje sna`no pufersko djelo-
vanje. Nadalje, uz pomo} bikarbonatnog pufera mo`emo
pratiti dinami~ke promjene acidobazi~nog statusa, a on
je ujedno i odraz stanja glavnih kompenzacijskih mehani-
zama, plu}a i bubrega. Bikarbonatni pufer mo`emo defi-
nirati Henderson-Hasselbalchovom jednad`bom:
gdje je

Tablica 9-5. Kemijski puferi organizma

Prostor Kiselina Konjugirana % puferiranja

pH = negativni logaritam koncentracije vodikovih iona
baza u krvi
pK = pH otopine koja sadr`ava jednake molarne kon-
Stani~na HPrta Prt– centracije soli i kiseline
b -
teku}ina HPorg Porg ¢A-£ = molarna koncentracija aniona (akceptora proto-
na)
Plazma: ¢HA£ = molarna koncentracija kiseline (donora proto-
–
bikarbonat H2CO 3 HCO3 35
- na).
fosfat, org. Porg Porg 5
Kad omjer molarnih koncentracija HCO -3 i H2CO3 u
fosfat, anorg. H2PO –4 HPO=4
7 otopini (plazmi) iznosi 20 : 1 pH bikarbonatnog pufera
proteini HPr Pr– iznosi oko 7,4.
Eritrociti: Budu}i da je koncentracija uglji~ne kiseline ovisna o
Hb HHb Hb– 35 parcijalnom tlaku CO 2, pH bikarbonatnog pufera mo`e
bikarbonat H2CO 3 HCO –3 18 se izraziti sljede}om jednad`bom:
a
Tkivni protein.
b
Organski fosfati.

Pri dugotrajnom kroni~nom zadr`avanju kiselina

posebnu va`nost ima golem puferski kapacitet kostiju
(alkalne kalcijske soli). Na ‘alost, on je nedjelotvoran u
akutnim poreme}ajima acidobazi~ne ravnote`e.
9.2.1.1. Stani~ni puferski sustav
U stani~noj teku}ini brojni su puferski sustavi, s razli-
~itim pK. Me|u njima najva`niji su proteinski puferi. Od
stani~nih fosfatnih pufera najva`niji su organski fosfati
kao glukoza-6-fosfat i ATP. Pri pH 7,4 proteinski i fosfat-
ni stani~ni puferi mogu puferirati 50% optere}enja ne-
hlapljivim kiselinama. Pri niskom pH sve se vi{e kiselina
puferira, tako da stani~ni puferski kapacitet mo`e neut-
ralizirati 80% ili vi{e vodikovih iona. Na primjer, pri ne-
potpunoj oksidativnoj fosforilaciji, kao u akutnoj dijabe-
ti~koj ketoacidozi i akutnoj respiracijskoj acidozi, vodi-
kovi ioni ulaze u stanice gdje privremeno bivaju puferira-
ni, tj. inaktivirani stani~nim proteinima koji djeluju kao
baze. Pritom iz stanica izlaze kalij i natrij. Pri optere}enju
bazama aktiviraju se procesi suprotnog smjera, pa iz sta-
nica izlazi vodik, a ulaze kalij i natrij. No, pri optere}enju
bazama na stani~ne pufere otpada tek tre}ina ukupnoga
puferskog kapaciteta.
gdje je
¢H+£ = molarna koncentracija vodikovih iona
PCO2 = parcijalni tlak PCO2 izra`en u kPa.
Iz formule (3) vidljivo je da kona~na koncentracija
vodikovih iona nije odre|ena apsolutnim iznosima
–
¢HCO 3 £ i PCO2 nego njihovim omjerom. Puferski sustav
djeluje kao akceptor protona kad se koncentracija vodi-
kovih iona pove}ava, a kao donator protona kad se pak
koncentracija vodika snizuje.
Od fosfatnih pufera najva`niji je HPO 4=/H2PO4–. Nje-
gov je pK 6,8 jer pri fiziolo{kom pH na svaku molekulu
H2PO4– otpadaju ~etiri molekule HPO4=. To zna~i da za
jednu molekulu donatora protona postoje ~ak ~etiri mo-
lekule akceptora protona.
Kad je nehlapljiva kiselina puferirana u izvanstani-
~noj teku}ini, reakcija te~e ovako:
HA + NaHCO3 È NaA + CO2 + voda.
Ugljikov dioksid se zatim odstranjuje plu}ima. Iz gor-
nje formule vidi se da je u reakciji potro{en bikarbonat.

304 PATOFIZIOLOGIJA
 9 Poreme}aji acidobazi~ne ravnote`e
Normalna dnevna proizvodnja nehlapljivih kiselina po-
tro{ila bi sav raspolo`ivi puferski kapacitet za 14 dana
kad ne bi bilo mogu}nosti obnavljanja bikarbonata. To je
zadatak bubrega.
9.2.2. Di{ni sustav
Di{ni sustav uklju~uje se u regulaciju acidobazi~ne
ravnote`e tek kad se promijeni pH. Naime, povi{enje
koncentracije vodikovih iona snizuje koncentraciju bi-
karbonata u krvi i zatim podra`uje respiracijski centar.
Poja~ana ventilacija snizuje sadr`aj uglji~ne kiseline i ta-
ko djelomi~no ispravlja metaboli~ku acidozu. Naime, u
plu}ima reakcija te~e ovako:
H+ + HCO-3 ® H2CO3 ® H2O+ CO2.
Time vodikov ion bude metaboliziran i nestane iz tje-
lesnih teku}ina i organizma. Ako se smanji koncentracija
vodikovih iona, smanjit }e se izdisanje CO2, pa }e ga vi{e
ostajati u organizmu.
Zadr`avanje CO2 povisuje koncentraciju vodikovih
iona.
Glavno mjesto puferiranja uglji~nog dioksida jesu
eritrociti, a glavni je pufer hemoglobin. Eritrocitna
membrana jako je propusna za ugljikov dioksid, a u eri-
trocitu ima obilje karboanhidraze, koja hidratizira CO 2 u
H2CO3. Dakle, ugljikov je dioksid puferiran difuzijom u
eritrocit, a pri tome nastala uglji~na kiselina disocira se u
H+ + HCO3–. Vodik se sada zdru`uje s Hb– u oblik HHb.
HCO3– difundira iz eritrocita u zamjenu s Cl –, koji ulazi u
eritrocit. Rezultat je svega puferiranje metaboli~ki stvo-
renog uglji~nog dioksida i vra}anje bikarbonatnog iona u
krv.
9.2.3. Bubreg
Bubrezi nadziru izlu~ivanje vodikovih iona reapsorp-
cijom bikarbonata, titracijom (neutralizacijom) pufera
+
mokra}e i lu~enjem amonijevih iona (NH 4 ).
9.2.3.1. Reapsorpcija bikarbonata
Bubrezi mogu reapsorbirati gotovo sav filtrirani bi-
karbonat (oko 4,5 mol/dan). Reapsorpcija bikarbonata
izra`ena kao transportni maksimum (Tm) normalno iz-
nosi 26 mmol/L. Pri vi{oj plazmatskoj koncentraciji bi-
karbonat se gubi, a pri manjoj sav se reapsorbira. Bikar-
bonatni Tm nije nepromjenjiv i pod utjecajem je mnogih
~imbenika (tabl. 9-6). Stanja suprotna promjenama nave-
denih parametara snizuju prag reapsorpcijskog transpor-
tnog maksimuma. U proksimalnim tubulima reapsorbira
se 85–90% bikarbonata, a ostatak u distalnim. Pri tom je
izlu~ivanje vodikovih iona iz stanica tubula vezano s vra-
}anjem bikarbonata u krv.
Mehanizam reapsorpcije bikarbonata reguliran je
mnogim ~imbenicima koje mo`emo svrstati u tri skupi-
9.2.1.
Tablica 9-6. Glavna stanja koja pove}avaju bubre`ni transpor-
tni maksimum za reapsorpciju bikarbonata
pove}ana reapsorpcija natrija
smanjen volumen izvanstani~ne teku}ine
hipokloremija
pove}ano lu~enje vodikovih iona
pove}an PCO 2
hipokalijemija (stani~na)
hipoparatireoza
pove}ano lu~enje mineralokortikoida
ne: a) ~imbenici koji mijenjaju reapsorpciju natrija; b)
~imbenici koji mijenjaju unutarstani~nu (tubula) kon-
centraciju vodikovih iona i c) ~imbenici koji uvjetuju ma-
njak energije za izlu~ivanje vodikovih iona.
a) Kad je pove}ana reapsorpcija natrija, povisuje se Tm i
pove}ava reapsorpcija bikarbonata. Op}enito, to
zna~i da }e smanjenje izvanstani~nog prostora i hi-
pokloremijska stanja povisiti bikarbonatni Tm. Kad
je reapsorpcija natrija u proksimalnim tubulima sni-
`ena, smanjuje se bikarbonatni Tm i njihova reap-
sorpcija. Drugim rije~ima, pove}anje izvanstani~nog
prostora snizuje Tm za bikarbonate (tabl. 9-6).
b) Kad u stanicama proksimalnih tubula postoji vi{ak
vodikovih iona, povisit }e se Tm i pove}ati reapsorp-
cija bikarbonata kao funkcija sekrecije vodikovih io-
na. Stoga poja~ano stvaranje CO2 ili gubitak stani-
~nog kalija (koji je zamijenjen s H +) poja~ava izlu~iva-
nje vodikovih iona i povisuje bikarbonatni Tm. Mine-
ralokortikoidi tako|er mogu povisiti bikarbonatni
Tm, pove}avaju}i reapsorpciju natrija i ubrzavaju}i
sekreciju kalija i vodika (v. odjeljak 4.2.). Pri sni`e-
nom PCO2 (hiperventilacija) sni`en je i bikarbonatni
Tm i bikarbonati se gube mokra}om.
c) Najbolji primjer manjka energije potrebne za sekreci-
ju vodikovih iona jest hipofosfatemija. Tada je smanje-
no izlu~ivanje vodikovih iona i sni`en Tm bikarbona-
ta koji se gube mokra}om. Hipofosfatemija sni`ava
sekreciju H+ zato {to svaki poreme}aj reapsorpcije bi-
karbonata u proksimalnim tubulima ima za posljedi-
cu i poreme}aj distalne reapsorpcije. Evo za{to:
ca) Kapacitet stanica distalnih tubula za reapsorpciju
bikarbonata ograni~en je i lako mo`e biti prema-
{en koli~inom bikarbonata iz proksimalnih tubula;
cb) Distalni tubuli nemaju luminalne karboanhidra-
–
ze. Zato nakon vezanja H + i HCO3 u H2CO3 malo
uglji~ne kiseline bude disocirano u CO 2 i vodu.
Uglji~na kiselina sni`ava pH mokra}e.
Lu~enje vodikovih iona u distalnim tubulima nasta-
vlja se i nakon potpune reapsorpcije bikarbonata. Nasta-
vak lu~enja vodikovih iona vezan je uz proizvodnju bi-
karbonata u izvanstani~noj teku}ini koji ponovno uspo-
stavljaju tjelesni puferski kapacitet. Natrij za taj regeneri-
rani bikarbonat dolazi iz titraju}ih pufera ili iz drugih
natrijevih soli u tubulima.
Izlu~ivanje vodikovih iona zakiseljuje mokra}u. Ma-
ksimalna sekrecija H + u mokra}i ograni~ena je gradijen-
PATOFIZIOLOGIJA 305
 9.2.3. 9 Poreme}aji acidobazi~ne ravnote`e

tom pri pH mokra}e od 4,5 i predstavlja manje od 1

mmol slobodnog H +/L mokra}e. Budu}i da je dnevna
proizvodnja nehlapljivih kiselina koje moraju biti izlu~e-
ne kao vodikov ion 70 mmola, mehanizam sekrecije vo-
dikovih iona ne mo`e odr`avati acidobazi~nu ravnote`u.
Zato bubrezi moraju imati mogu}nost izlu~ivanja vodi-
kovih iona mokra}om bez sni`enja pH mokra}e na 4,5.
To osigurava titracija pufera mokra}e i lu~enje amonije-
vog iona (NH 4+ ).

9.2.3.2. Titracija mokra}nih pufera

Pod titracijom mokra}nih pufera razumijeva se titra-
bilna kiselost mokra}e koja se mjeri koli~inom baza po-
trebnom da pH mokra}e bude jednak pH plazme.
Najva`niji pufer mokra}e jest fosfatni pufer (HPO 4=
bude titriran u H 2PO4–). Dok god u tubularnoj teku}ini
ima bikarbonata, sekrecija je vodika funkcija njihove re-
apsorpcije. Stanovita koli~ina fosfata (fosfatnog pufera)
izbjegne reapsorpciju u proksimalnim tubulima i kon-
centrira se zbog reapsorpcije vode. Zato koncentracija
fosfata u mokra}i mo`e biti i deset puta ve}a od koncen-
tracije fosfata u glomerularnom filtratu.
9.2.3.3. Lu~enje amonijaka
Amonijak (NH3) stvara se u stanicama bubre`nih tu-
bula, uglavnom od amidnog du{ika glutamina. Dodatni
NH3 mo`e potjecati iz amino-skupine glutamina ili aspa-
ragina, a manje koli~ine nastaju i oksidativnom dezami-
nacijom drugih aminokiselina. Amonijak postoji kao ne-
ionizirani plin ili baza:
NH3+ H+ È NH+4
Pri fiziolo{kom pH prete`e reakcija udesno (tj. u ob-
lik NH+); pri sni`enom pH taj je smjer reakcije vrlo poja-
~an. Pri pH 5,3 omjer NH4+ prema NH3 jest 10.000 : 1.
Izlu~ivanje je amonijaka funkcija pH mokra}e; {to je ni`i
pH mokra}e, ve}e je lu~enje amonijaka.
Od ostalih kompenzacijskih mehanizama spomenimo
da se u slu~aju acidoze pove}ava lu~enje aldosterona koji
pridonosi ve}em izlu~ivanju vodikovih iona. U alkalozi
opa`ena je ubrzana glukoliza koja, povi{enjem koncen-
tracije piruvata i laktata, povisuje koncentraciju vodiko-
vih iona.
9.2.4. Kinetika acidobazi~nih
kompenzacijskih mehanizama
Uklju~ivanje kompenzacijskih mehanizama
istodobno je promjenama aktualne koncentracije
vodikovih iona, ali se u~inci regulacijskih sustava
posti`u razli~itom brzinom. U slici 9-4 shematski
je prikazano kako izvanstani~ni puferski sustavi i
preraspodjela protona u tjelesnim prostorima
Slika 9-4. Vremenska kinetika kompenzacijskih mehanizama
acidobazi~nih odstupanja.
posti`u maksimalni u~inak u vremenu od nekoli-
ko desetaka minuta, stani~ni puferi za nekoliko
sati (4–8 sati), respiracijski sustav za desetak sati
(10–14 sati) a bubre`ni mehanizmi za nekoliko
dana (3–4 dana). Stoga se mo`e re}i da je zate~e-
na koncentracija vodikovih iona dodatno izra`aj
i stupnja uklju~enosti kompenzacijskog meha-
nizma. Uredne funkcije bubrega i plu}a preduvjet
su uspje{ne kompenzacije primarnog poreme}a-
ja. Hipofunkcija plu}a, te hipofunkcija ili afunk-
cija bubrega kvalitativno i kvantitativno mijenja-
ju kompenzacijski odgovor, te sami po sebi vode
nastanku acidoze.
9.2.5. Dekompenziranost i
kompenziranost acidobazi~nih
poreme}aja
Primarni acidobazi~ni poreme}aj uzrokuje
odgovor pufera, me|uprostornu preraspodjelu,
te odgovor plu}a i bubrega. Kompenzacijski od-
govor sam po sebi ne smatra se acidobazi~nim
poreme}ajem, iako zna~ajno modificira aktualnu
koncentraciju vodikovih iona i u svojoj naravi
opona{a odgovaraju}i poreme}aj acidobazi~nog
statusa. Primjerice, acidemija u metaboli~koj aci-
dozi pokre}e hiperventilaciju koja uzrokuje hi-
pokapniju, nastala hipokapnija i hipobikarbona-
temija nisu posebni poreme}aji (tj. »respiracijska
alkaloza«), ve} kompenzacija primarne acidoze.

306 PATOFIZIOLOGIJA
 9 Poreme}aji acidobazi~ne ravnote`e
Henderson-Hasselbachova jednad`ba (izrazi
1 i 2 u odjeljku 2.1.2.) pokazuje da je pH u grani-
cama normale ako su molarni odnosi bikarbona-
temije i uglji~ne kiseline 20 : 1. U stanjima pore-
me}aja acidobazi~ne ravnote`e nastaje odstupa-
nje od odnosa 20 : 1, a kompenzacijski meha-
nizmi te`e vratiti taj odnos u ravnote`u. U slici
9-5 shematski je opisan primarni u~inak ~etiriju
temeljnih acidobazi~nih poreme}aja na odnos bi-
karbonatemije i kapnije te korektivni u~inci
kompenzacije. Primarni acidobazi~ni poreme}aj
izravno uzrokuje odstupanje koje se naziva de-
kompenzacijom, a puno uklju~enje kompenzacij-
skih procesa (usp. sl. 9-3) dovodi stanje u po-
novni odnos 20 : 1, {to se naziva kompenziranim
stanjem osnovnog poreme}aja. Primjerice, ke-
toacidoza u sklopu {e}erne bolesti (primarna me-
taboli~ka acidoza) neposredno tro{e}i bikarbo-
nate uzrokuje hipobikarbonatemiju i smanjenje
odnosa (tj. < 20 : 1). Takvo se dekompenzirano
stanje ispravlja hiperventilacijom. Naime, izrav-
Slika 9-5. Zbirni shematski prikaz kompenzacijskih promjena bikarbonatemije i kapnije u primarnoj respiracijskoj odnosno metaboli-
~koj acidozi odnosno alkalozi. Strjelica ozna~ava u~inak kompenzacija. Kratica »De« ozna~ava dekompenzaciju, a kratica »Ko« kom-
penzaciju.
9.2.5.
no pobu|uju}i respiracijsko sredi{te acidemija
uzrokuje hiperventilaciju koja uzrokuje hipokap-
niju i time kompenziranost metaboli~ke acidoze
(odnos se vra}a u vrijednost 20 : 1) (usp. sl. 9-5).
Broj~ani odnos molarnih koncentracija H2CO3 i
/HCO–3/ je ovisan o osnovnom patogenetskom
stanju. U svim se stanjima s urednom funkcijom
plu}a i bubrega mo`e posti}i stanje kompenzira-
nosti acidobaznog poreme}aja. U slu~ajevima po-
reme}aja funkcija plu}a u bubrega (u sklopu
plu}nih odnosno bubre`nih bolesti), te`e se po-
sti`e kompenziranost, a istodobno sama disfunk-
cija tih organa etiopatogenetski razvija sklonost
odgovaraju}em acidobaznom poreme}aju.
9.3. Acidoza
U slici 9-1 istaknuto je da promjene acidobazi-
~ne ravnote`e mogu nastati kao posljedica pro-
PATOFIZIOLOGIJA 307
 9.2.5.
mjena unosa, proizvodnje i izdavanja kiselina, te
promjene baza. Stoga se na~elno mo`e re}i da
acidoze mogu nastati kao posljedica triju skupina
procesa. Dodavanjem kiselina (protona) u sustav
razvijaju se adicijske acidoze (primjerice, anae-
robni metabolizam, pove}an unos kiselina), zad-
r`avanjem kiselina zbog izostanka fiziolo{kog
izlu~ivanja razvijaju se retencijske acidoze (prim-
jerice u kroni~nom bubre`nom zatajenju, u plu-
}noj hiperkapnijskoj insuficijenciji), a zbog
pove}anog izdavanja baza nastaju subtracijske
acidoze (primjerice pri proljevima). Svi klini~ke
acidoze proizlaze iz te tri kategorije elementar-
nih procesa ili njihove kombinacije.
9.3.1. Respiracijska acidoza
Najprije nalazimo u arterijskoj krvi pove}anje
parcijalnog tlaka uglji~nog dioksida (PaCO2) i
nizak pH, a kad je bubre`na funkcija uredna,
koncentracija bikarbonata je povi{ena.
Osnovni uzrok respiracijske acidoze jest hipo-
ventilacija. Ovisno o brzini razvoja, ja~ini i traja-
nju poreme}aja, sni`avat }e se parcijalni tlak kisi-
ka (hipoksemija) i zadr`avati ugljikov dioksid (hi-
perkapnija). To }e povisiti koncentraciju vodiko-
vih iona (sni`enje pH). Respiracijska acidoza mo-
`e biti akutna (vrlo nizak pH i minimalno povi{e-
na koncentracija bikarbonata) i kroni~na (lagano
sni`en pH i visoka koncentracija bikarbonata).
Uzroci respiracijske acidoze pregledno su prika-
zani u tablici 9-7 (v. i pogl. 29.5.).
9.3.1.1. Akutna respiracijska acidoza
Nagli i te{ki poreme}aji alveolarne ventilacije
(difuzije plinova) uvjetuju brzo nakupljanje
ugljikovog dioksida (hiperkapnija), jer je dnevna
metaboli~ka proizvodnja CO2 vrlo velika (15
– 20.000 mmol). Istodobno nastaje i hipoksija, a
zbog skretanja prema anaerobnom metabolizmu
povisuje se koncentracija mlije~ne kiseline. Zbog
povi{enja koncentracije uglji~ne kiseline i L-lak-
tacidemije mo`e do}i do naglog povi{enja kon-
centracije vodikovih iona, tj. akutne respiracij-
ske i metaboli~ke acidoze. Pri tom tipu poreme-
}aja 95% kompenzacije otpada na stani~ne pufe-
re (proteine).
U kompenzaciji akutne respiracijske acidoze
bikarbonatni je pufer razmjerno neva`an, za raz-
308 PATOFIZIOLOGIJA
9 Poreme}aji acidobazi~ne ravnote`e
Tablica 9-7. Uzroci respiracijske acidoze
Depresija centra za disanje:
lijekovima, anestezijom, neurolo{kim bolestima, ozljedom
Abnormalnosti prsnoga ko{a:
nakon ozljede, u neurolo{kim bolestima (poliomijelitis,
miastenija gravis, polineuropatije), kifoskolioza
Difuzne plu}ne bolesti koje uzrokuju zadebljanja alveolo-
-kapilarne membrane:
difuzna intersticijska fibroza, sarkoidoza, alveolarna
karcinomatoza, razli~iti plu}ni edemi
Velike redukcije alveolarne difuzijske povr{ine koje su ka-
rakterizirane poreme}ajem ventilacije i perfuzije:
kroni~ne opstrukcijske plu}ne bolesti (emfizem, kroni~ni
bronhitis, astma), te{ke pneumonije ili pneumotoraks,
opstrukcija gornjih di{nih putova
liku od kroni~ne respiracijske acidoze gdje je bi-
tan. Naime, pri zadr`avanju CO2 povisuje se
koncentracija uglji~ne kiseline koja se disocira i
tako se povisuje koncentracija vodikovih iona.
Vodikovi ioni ulaze u stanice u kojima bivaju pu-
ferirani (inaktivirani) proteinima, a iz stanica iz-
laze kalijevi i natrijevi ioni. Uz to CO2 brzo
difundira u eritrocite u kojima karboanhidraza
ubrzava hidrataciju CO2 u uglji~nu kiselinu. Ug-
lji~na kiselina tada disocira u H+, koji bivaju pu-
ferirani hemoglobinom, i u HCO3–, koji napu{ta
eritrocit u zamjenu za klorid. To povi{enje kon-
centracije bikarbonata u plazmi obi~no iznosi sa-
mo oko 5 mmol/L pri PaCO2 izme|u 5,3 i 10,6
kPa (samo oko 2 mmol/L za svako povi{enje
PaCO2 do 1,3 kPa), a dose`e maksimum ve} na-
kon 10 minuta. U pripadnom dijelu nomograma
na slici 9-6 prikazan je me|uodnos akutne hiper-
kapnije, acidoze i hiperbikarbonatemije. Izme|u
hiperkapnije i acidoze postoji pribli`no linearan
odnos (pove}anje s 50 na 90 mmHg PaCO2 uzro-
kuje promjenu pH s 7,35 na 7,1). U tablici 9-8
navedeni su predvidivi kvanitativni odnosi bikar-
bonatemije i kapnije.
Patogeneza ovisi o stupnju i brzini razvoja,
kao i o trajanju hiperkapnije i hipoksije. Kad je
povi{enje koncentracije uglji~nog dioksida os-
rednje i postupno, poreme}aj mo`e prote}i neo-
pa`eno. Pri naglom povi{enju PaCO2 (do npr. 9,3
kPa) i istodobnoj hipoksiji dolazi do brzog razvo-
ja acidoze (pH 7,11) koja uzrokuje plu}nu arte-
riolarnu konstrikciju i dilataciju mo`danog krvo-
toka. U akutnoj respiracijskoj acidozi mala je mo-
gu}nost spontane za{tite od acidemije. Naime,
 9 Poreme}aji acidobazi~ne ravnote`e 9.3.1.

spomenuto povi{enje koncentracije bikarbonata
(3 do 5 mmol/L, uglavnom iz eritrocita) ne mo`e
ispraviti smanjenje pH, ali predstavlja djelomi-
~nu kompenzaciju prvih sati nakon akutnog po-
vi{enja PaCO2.
Akutna respiracijska acidoza po svojoj je na-
ravi dekompenzirano stanje, {to proistje~e iz ~i-
njenice da bubreg u kratkom vremenu (sati, do
dan-dva) ne posti`e svoju maksimalnu regulaciju
bikarbonata (usp. sl. 9-4). Stoga su i kvantitativni
odnos povi{enja koncentracije bikarbonata i hi-
perkapnije manji u odnosu na kroni~nu respira-
cijsku acidozu (tabl. 9-8).
9.3.1.2. Kroni~na respiracijska acidoza
Kad hipoventilacija s hiperkapnijom i hipo-
ksijom potraje, iscrpljuju se stani~ni puferi.
Kompenzaciju kroni~ne respiracijske acidoze sa-
da, sekrecijom vodikovih iona i pove}anom reap-
sorpcijom i proizvodnjom bikarbonata, preuzi-
Tablica 9-8. Prakti~ki predvidivi me|uodnosi promjena bi-
karbonatemije i PaCO2 pri razli~itim poreme}ajima acidoba-
zi~nog statusa i s maksimalnim kompenzacijskim odgovorom
Primarni Maksimalna kompenzacija
poreme}aj
Respiracijska Pove}anje koncentracije HCO3– za 1
acidoza mmol/L (u akutnoj) te do 4 mmol/L (u
kroni~noj) za svakih 10 mmHg pove}anja
PaCO2.
Respiracijska Smanjenje koncentracije HCO3– za 2
alkaloza mmol/L (u akutnoj) do 5 mmol/L (u
kroni~noj) za svakih 10 mmHg sni`enja
PaCO2.
Metaboli~ka Smanjenje PaCO2 (izra`eno u mmHg) je
acidoza za 1,3 puta vrijednosti smanjenja
koncentracije HCO3– (izra`eno u mmol/L).
Metaboli~ka Pove}anje PaCO2 (izra`eno u mmHg)
alkaloza jednako 0,6 puta pove}anja koncentracije
HCO3– (izra`eno u mmol/L).
ma bubreg (usp. sl. 9-2). U tijeku 3 do 6 dana po-
ve}ava se koncentracija bikarbonata u plazmi i

Slika 9-6. Nomogram me|uodnosa promjena PaCO2, bikarbonatemije i koncentracije H+ u respiracijskim acidozama i alkalozama.

PATOFIZIOLOGIJA 309
 9.3.1.
dose`e vi{u razinu nego u vrijeme akutne respira-
cijske acidoze. Pove}anje PaCO2 ubrzava bubre-
`nu sekreciju vodikovih iona i pove}ava trans-
portni maksimum za bikarbonate (tabl. 9-6). Bu-
du}i da je povi{enje koncentracije vodikovih
iona linearno, povi{ena koncentracija bikarbona-
ta ipak ne mo`e normalizirati sni`eni pH. Na pri-
padnom je dijelu nomograma u slici 9-6 shemat-
ski taj korektivni u~inak u odnosu na stanje akut-
ne respiracijske acidoze (pomak nagla{en strjeli-
com). U tablici 9-8 nagla{eno je da je za isto po-
ve}anje hiperkapnije do ~etiri puta ve}e povi{e-
nje koncentracije bikarbonata u kroni~noj u od-
nosu na akutnu acidozu. Uz povi{enje koncentra-
cije bikarbonata progresivno se smanjuje kon-
centracija klorida u plazmi. Ako, me|utim, brzo
do|e do oporavka ventilacije, hiperkapnija mo`e
nestati br`e od povi{enog transportnog maksi-
muma bubrega za bikarbonate, jer bubreg kasnije
isklju~uje mehanizme kompenzacije acidoze.
Stoga, ako je hipoventilacija naglo prekinuta,
mo`e se razviti posthiperkapnijska alkaloza koja
ko~i disanje. Zato sni`enje PaCO2 mora biti post-
upno kako bi se omogu}ilo mokra}no izlu~ivanje
bikarbonata. Osim toga, valja oprezno provoditi
oksigenaciju (povremeno ili trajno do 2 L kisika/
min), jer hipoksija u kroni~noj respiracijskoj aci-
dozi podr`ava respiraciju. Ako se hipoksija brzo
ukloni, dolazi do daljnjeg pogor{anja i poja~anja
hiperkapnije s ko~enjem disanja.
Do posthiperkapnijske alkaloze posebno mo`e do}i
kad je pove}anje transportnog maksimuma bikarbonata
podr`avano hipovolemijom, hipokloremijom ili hipoka-
lijemijom, jer tada bubreg ne}e prekinuti pove}anu reap-
sorpciju bikarbonata (tabl. 9-6).
9.3.2. Metaboli~ka acidoza
Metaboli~ka acidoza mo`e nastati zbog niza
uzroka (tabl. 9-9), i to pove}anjem proizvodnje
nehlapljivih kiselina, smanjenjem sekrecije vodi-
kovih iona, pove}anjem gubitka baza ili unosom
tvari koje zakiseljuju organizam.
Povi{enje koncentracije vodikovih iona u me-
taboli~koj acidozi obi~no je polagano, tako da je
na vrijeme omogu}en pun respiracijski odgovor.
Taj odgovor dolazi preko perifernih kemorecep-
tora koje podra`uje sni`enje pH arterijske krvi, a
ne{to kasnije i putem promjena pH cerebrospi-
nalne teku}ine. Razvija se hiperventilacija, koja
310 PATOFIZIOLOGIJA
9 Poreme}aji acidobazi~ne ravnote`e
Tablica 9-9. Uzroci metaboli~ke acidoze
Smanjeno lu~enje H+
uremija
renalna tubularna acidoza
insuficijencija nadbubre`nih `lijezda
Pove}ana proizvodnja H+
ketoze: manjak inzulina, gladovanje, unos alkohola
laktacidemija: tkivna hipoksija, toksini
Gubitak potencijalnih baza
proljevi
bilijarne i gu{tera~ne fistule
uretero-enterostomija
Unos potencijalne kiseline
unos NH4Cl, CaCl 2, arginin-HCl, lizin-HCl, H+-izmjenjiva~i,
metionin, salicitati, etilen-glikol, metanol, paraldehid
mo`e biti i vrlo intenzivna (Kussmaulovo disa-
nje). Tako sna`an odgovor mo`e produljiti ‘ivot,
premda su iscrpljeni prakti~no svi raspolo`ivi pu-
feri. Unutar prva dva sata optere}enja vodikovim
ionima bubrezi reapsorbiraju sav bikarbonat, a
tek nakon 3 do 5 dana pove}a se sekrecija amoni-
jaka od 300 do 500 mmol/dan, ~ime je omogu}e-
no ve}e izlu~ivanje vodikovih iona.
Na slici 9-7 nomogramski je opisan odnos vri-
jednosti pH i kompenzacijske hipokapnije i hipo-
bikarbonatemije u metaboli~koj acidozi. Pribli-
`ni kvantitativni odnosi smanjenja PaCO2 i hipo-
bikarbonatemije kao dio kompenzacijskog odgo-
vora nazna~eni su u tablici 9-8.
Na ra~un smanjenja plazmatske koncentracije
bikarbonata, koji se tro{e na puferiranje vodiko-
vih iona, pove}ava se koncentracija drugih anio-
na i tako je odr`ana elektroneutralnost. Anion
mo`e biti klorid (Cl–) ili anion neke metaboli~ki
proizvedene ili u organizmu zadr`ane kiseline,
pa razlikujemo (tabl. 9-10): hiperkloremijske
metaboli~ke acidoze, metaboli~ke acidoze s ani-
onskim manjkom i njihove kombinacije (v. odje-
ljak 1.).
9.3.2.1. Hiperkloremijska metaboli~ka
acidoza
Hiperkloremijska metaboli~ka acidoza nasta-
je kad je poreme}eno bubre`no izlu~ivanje H+ ili
kad se gube anioni (bikarbonati ili anioni organ-
skih kiselina). Tada se u organizmu radi odr`ava-
 9 Poreme}aji acidobazi~ne ravnote`e
Slika 9-7. Nomogram me|uodnosa promjena PaCO2, bikarbonatemije i koncentracije H+ u metaboli~kim acidozama i alkalozama.
nja elektrokemijske neutralnosti zadr`avaju klo-
ridi te nastaje hiperkloremijska acidoza. Taj tip
acidoze nastaje i pri uno{enju klorida koji zakise-
ljavaju organizam.
9.3.2.1.1. Poreme}aj rada bubrega
Zbog smanjene proizvodnje amonijaka ili
zbog nemogu}nosti maksimalnog zakiseljenja
mokra}e do hiperkloremijske metaboli~ke acido-
ze mo`e do}i u tijeku bla`eg i osrednjeg bubre-
`nog zatajenja kad je glomerularna filtracija na
zadovoljavaju}oj razini ali je o{te}ena funkcija
tubula. Na primjer, u intersticijskom nefritisu i
pri smanjenju broja tubularnih epitelnih stanica
poreme}ena je proizvodnja amonijaka. Pri dnev-
noj proizvodnji 70 mmola »nehlapljivih« kiselina
one }e biti puferirane na ovaj na~in:
HA + NaHCO3 È NaA + H2O + CO2
(nehlapljive (neutralna
kiseline) sol)
9.3.
Rezultat je puferske reakcije NaA, neutralna
sol koja filtracijom dolazi u tubule gdje natrij bi-
va reapsorbiran u zamjenu za vodik uz regenera-
ciju bikarbonata. Vodik se ve`e s anionom ne-
hlapljive kiseline (A–) i tvori kiselinu (HA) koja
se odstranjuje mokra}om. Proizvodnja amonija-
ka u tubulima sprje~ava zakiseljenje mokra}e, jer
amonijak s kiselinama tvori amonijeve soli:
NH3+ HA ® NH 4A
Ako je poreme}ena proizvodnja amonijaka,
posljedice se pojavljuju ovim redom:
1. Kad je potro{en sav amonijak, pH mokra}e
snizuje se sve do 4,5 pa prestaje izlu~ivanje
vodikovih iona.
2. Kad se smanji sekrecija vodika prije negoli je
iz NaA apsorbiran sav natrij, ta se neutralna
sol gubi mokra}om.
3. Budu}i da je NaA dobiven puferiranjem HA
s NaHCO3, gubitak NaA mokra}om izaziva
PATOFIZIOLOGIJA 311
 9.3.2. 9 Poreme}aji acidobazi~ne ravnote`e

Tablica 9-10. Podjela metaboli~kih acidoza s pomo}u analize
aniona plazme
Hiperkloremijske acidoze (acidoze s nepromijenjenim
anionskim manjkom)
Bubre`ni poreme}aji
– intersticijski nefritis s laganom ili osrednjom azotemijom
– hidronefroza
– RTA (proksimalna i distalna)
Gastrointestinalni uzroci
– proljevi
– uretero-enterostomija
Soli koje zakiseljuju
– NH4Cl, CaCl 2
– arginin-HCl, lizin-HCl
Acidoze s pove}anim anionskim manjkom
Zatajivanje bubrega
Dijabeti~ka ketoacidoza
L-laktacidemija
Unos lijekova ili toksina
– metanol
– etilen-glikol
– salicilati
– paraldehid
Kombinirana acidoza
D-laktacidemija
sni`enje koncentracije bikarbonata i zadr`a-
vanje vodikovih iona, a s ekvivalentnom ko-
li~inom Cl–.
4. Gubitkom natrija u obliku NaA mokra}om
smanjuje se volumen izvanstani~ne teku}ine.
5. To stanje izaziva lu~enje renina i aldosterona.
6. Pod utjecajem aldosterona zadr`ava se natrij
koji se reapsorbira i u zamjenu za kalij.
7. Nastaje hiperkloremijska metaboli~ka acido-
za s razmjerno niskom plazmatskom kon-
centracijom kalija za prisutnu acidemiju.
Mokra}a }e biti maksimalno zakiseljena.
Napredovanje zatajenja bubrega sa smanje-
njem glomerularne filtracije uzrokuje nakuplja-
nje aniona (fosfata i sulfata), a to pak uzrokuje
acidozu s anionskim manjkom (v. dalje).
Renalna tubularna acidoza nastaje zbog pore-
me}aja reapsorpcije bikarbonata (proksimalni
tip) ili zbog poreme}aja sekrecije vodikovih iona
(distalni tip).
Karakterizira je hipokalijemija, hiperklore-
mijska metaboli~ka acidoza i smanjena kiselost
mokra}e, ~iji je pH ve}i od 5,3. U svim oblicima
RTA mokra}om se gube bikarbonati; {to je mo-
kra}a manje kisela, gubi se vi{e bikarbonata.
Proksimalna RTA ili tip II, nastaje zbog poreme}aja
reapsorpcije bikarbonata u proksimalnim tubulima, gdje
ga se ina~e normalno reapsorbira 85 do 90% od filtrirane
koli~ine. Zato se NaHCO 3 gubi mokra}om pa se snizuje
njegova koncentracija u plazmi i dolazi do acidemije.
Zbog istodobnog gubitka natrija mokra}om slijedi sma-
njenje volumena izvanstani~ne teku}ine {to pokre}e lu-
~enje aldosterona. Velike koli~ine natrija i bikarbonata
dospijevaju u distalne tubule gdje se zbog aktivnosti aldo-
sterona apsorbira natrij u zamjenu za kalij, a posljedica je
toga hipokalijemija. Pove}ano lu~enje bikarbonata mok-
ra}om povisuje mokra}ni pH. Kako se snizuje koncentra-
cija bikarbonata u plazmi razvija se sistemska acidemija,
a koli~ina filtriranog bikarbonata smanjuje se na razinu
koju proksimalni tubuli mogu reapsorbirati do 90%. U
distalne tubule dolazi manje bikarbonata i, ako je funkci-
ja distalnih tubula uredna, mokra}a }e tada biti gotovo
maksimalno kisela (pH < 5,3).
Poreme}aj proksimalnih tubula mo`e uklju~iti i druge
abnormalnosti, kao glukozuriju, fosfaturiju, aminoaci-
duriju i drugo. Kad se gube ve}e koli~ine kalcija i fosfora,
pove}ano je i lu~enje parathormona. Pove}anje lu~enja
parathormona i hipofosfatemija smanjuju Tm za bikar-
bonat pogor{avaju}i tako proksimalnu RTA. Me|utim,
taj u~inak ima i drugu stranu jer smanjuje reapsorpciju
citrata, zbog ~ega su rijetki slu~ajevi nefrokalcinoze.
Taj se tip renalne tubularne acidoze pojavljuje i uz na-
sljedne bolesti, kao {to je Fanconijev sindrom, netoleran-
cija fruktoze, Wilsonova bolest i Loweov sindrom. Tako-
|er se mo`e pojaviti uz plazmocitom, kroni~ne hipokal-
cijemije sa sekundarnom hiperparatireozom, nakon pre-
sa|ivanja bubrega i uz lije~enje nekim lijekovima kao {to
su acetazolamid sulfonamidi, stari tetraciklini i strepto-
zotocin.
Distalna tubulna acidoza ili tip I, poreme}aj je lu~e-
nja vodikovih iona uz smanjenu kiselost mokra}e (sl.
9-8). Patogenetski tijek sli~an je onom kod hiperklore-
mijske metaboli~ke acidoze. Kad nema sekrecije vodiko-
vih iona, mokra}om se gubi NaA. Budu}i da se NaA
dobiva iz natrijeva bikarbonata, gubitkom NaA snizuje se
koncentracija bikarbonata u plazmi, a zbog gubitka natri-
ja smanjuje se volumen izvanstani~ne teku}ine. Posljedi-
ca je stimulacija lu~enja aldosterona koji poti~e reapsor-
pciju NaCl. To uzrokuje hiperkloremiju, a zbog izmjene s
kalijem nastaje hipokalijemija. Hipokalijemija izaziva
slabost pa i kljenut mi{i}a i crijevnu hipotoniju. Trajno
zadr`avanje vodikovih iona uklju~uje i puferski kapacitet
kostiju. Tada se iz kostiju pokre}e kalcij pa dolazi do nji-
hove demineralizacije. U bolesnika s distalnom RTA po-
ja~ana je reapsorpcija citrata u proksimalnim tubulima.
Zbog pokretanja kalcija on se poja~ano lu~i mokra}om, a
budu}i da je mokra}a manje kisela i sadr`ava manje citra-
ta, zbog hiperkalcijurije mogu se razviti nefrokalcinoza i
nefrolitijaza. Naime, citrat normalno potiskuje stvaranje
kristala kalcijevog fosfata. Stani~ni (ne mokra}ni) pH
odgovoran je za izlu~ivanje citrata mokra}om. Izlu~iva-
nje citrata smanjeno je u acidemiji, a pove}ano u alkale-

312 PATOFIZIOLOGIJA
 9 Poreme}aji acidobazi~ne ravnote`e 9.3.2.

miji. Stoga se mo`e o~ekivati da }e se davanjem alkalija

smanjiti daljnje stvaranje kristala kalcijeva fosfata. Tu,
me|utim, valja paziti na hipokalijemiju i te{ku mi{i}nu
slabost i aritmije.
Distalna RTA dokazuje se nemogu}no{}u zakiseljenja
mokra}e ispod 5,3 u acidemiji. Postoji i tzv. nepotpuna
distalna RTA. Tu se acidemija ne razvija i unato~ nemo-
gu}nosti maksimalnog zakiseljenja mokra}e, jer se vjero-
jatno dovoljno vodikovih iona izlu~uje uz pomo} amoni-
jevih iona. Na taj na~in nadokna|en je mali gubitak bikar-
bonata i lagano smanjenje sekrecije titriraju}ih kiselina.
Distalna RTA mo`e biti primarni poreme}aj, i to naj-
~e{}e u ‘ena, dok se sekundarni oblici mogu razviti pri au-
toimunosnim bolestima s hipergamaglobulinemijom (Sjö-
grenov sindrom) u lije~enih amfotericinom ili litijem, pri
presa|ivanju bubrega i u medularnoj cisti~noj bubre`noj
bolesti. Nasljedni oblici dolaze uz druge genetske pore-
me}aje ili (malokad) kao autosomne dominantne bolesti.

9.3.2.1.2. Gastrointestinalni uzrok
hiperkloremijske acidoze
Gubitak alkalija u stolici ~est je uzrok hiper-
kloremijske metaboli~ke acidoze. Proljevom se
gube bikarbonati i organski anioni vezani s natri-
jem iz NaHCO3, ili s kalijem. Tako je npr. citrat
trebao biti metaboliziran u CO2 i vodu uz utro-
{ak vodikovih iona, a umjesto toga gubi se stoli-
com, i to kao natrijeva sol. Posljedica je potro{ak
natrijeva bikarbonata i zadr`avanje vodikovih io-
na, s ekvivalentnom koli~inom klorida, tj. hiper-
kloremijska acidoza. Proljevom se obi~no gubi i
velika koli~ina kalija, pa su posljedica svega hi-
perkloremijska metaboli~ka acidoza i hipokalije-
mija.
Nakon usa|ivanja uretera (uretero-enterostomija) u
crijevo, mokra}a, prije negoli bude izlu~ena iz tijela, do-
lazi u dodir s crijevnom sluznicom. Ako je dodir dostatno
dug, omogu}it }e reapsorpciju klorida i sekreciju bikar-
bonata, a time i hiperkloremijsku metaboli~ku acidozu.
9.3.2.2. Metaboli~ka acidoza s
pove}anim anionskim manjkom
Kad se u organizmu zadr`avaju anioni nehlap-
ljivih kiselina, ili se pove}ava njihova proizvod-
nja, nastaje acidoza s anionskim manjkom (v.
odjeljak 1.). Glavni uzroci acidoza s anionskim
procijepom navedeni su u tablici 9-10.
9.3.2.2.1. Uremi~na metaboli~ka acidoza
Pri te`im poreme}ajima bubre`ne funkcije hi-
perkloremijska se acidoza mijenja u acidozu s
anionskim manjkom (usp. sl. 9-3). Kad se glome-
rularna filtracija smanji na 20%, anionski manjak
obi~no iznosi 15–20 mmol/L (malokad vi{e od
Slika 9-8. Komplikacije distalne bubre`ne tubularne acidoze.
Cijeli patogenetski sklop nastaje zbog poreme}aja sekrecije vo-
dikovih iona. A– – anioni.
25 mmol/L). U uremi~noj fazi bubre`nog zata-
jenja anionski manjak nastaje zbog nakupljanja
fosfata, sulfata i urata i pove}ane koli~ine organ-
skih aniona, npr. guanidinosukcinata. Uz to, sve
je manja proizvodnja amonijaka, a bikarbonatna
je reapsorpcija smanjena zbog smanjenoga bu-
bre`nog Tm za bikarbonat (tabl. 9-6). Smanjenje
Tm mo`e biti podr`avano pove}anjem volumena
izvanstani~ne teku}ine, pove}anjem lu~enja pa-
rathormona i natrijureti~kim hormonom. Osim
toga, smanjuje se lu~enje titriraju}ih kiselina i
onemogu}uje sekrecija kiselina stvorenih u meta-
bolizmu. Zbog toga u tijelu zaostaju vodikovi io-
ni koji neutraliziraju kemijske pufere i poti~u
izdisanje uglji~nog dioksida (Kussmaulovo disa-
nje). To dalje snizuje koncentraciju bikarbonata u
plazmi i iscrpljuje puferski kapacitet. Ipak, u kro-
ni~nom zatajenju bubrega uklju~uje se i golem
puferski kapacitet kostiju koji stabilizira kon-
centraciju bikarbonata u plazmi. On mjesecima i
godinama dopu{ta pozitivnu ravnote`u vodiko-
vih iona, a bez potpunog iscrpljenja pufera, koji
jo{ mo`e biti koristan ako do|e do akutnog po-
gor{anja poreme}aja acidobazi~ne ravnote`e. Ci-
jena je, naravno, demineralizacija kostiju (v.
pogl. 30.4.2.2.).
9.3.2.2.2. Dijabeti~ka ketoacidoza
Kad nema inzulina, smanjuje se iskori{tenost
glukoze i pokre}u slobodne masne kiseline iz
masnog tkiva. Masne kiseline odlaze u jetru, gdje

PATOFIZIOLOGIJA 313
 9.3.
se pretvaraju u ketokiseline: acetooctenu i b-hi-
droksimasla~nu. Proizvodnja ketokiselina mo`e
se pove}ati do oko 7 mmol/min. Me|utim, do ke-
toacidoze ne dolazi samo zbog pove}ane proiz-
vodnje kiselina nego i zbog smanjene iskori{te-
nosti ketokiselina u mi{i}nom tkivu. Pri fiziolo-
{kom pH te se kiseline potpuno razla`u, zbog
~ega se povisuje koncentracija vodikovih iona i
iscrpljuju se puferski kapaciteti pa mo`e nastupi-
ti te{ka acidemija. Dijabeti~ka je ketoacidoza
pra}ena dehidracijom (osmoti~ka diureza) i hi-
perventilacijom kao respiracijskom kompenzaci-
jom metaboli~ke acidemije. Zbog pomaka kalija
iz stanica, njegova je plazmatska koncentracija u
plazmi normalna ili malo povi{ena unato~ gubit-
ku u cjelokupnoj koli~ini tjelesnog kalija. Hiper-
glikemija mo`e biti minimalna ako je acidemiji
prethodilo dulje gladovanje (v. pogl. 5.4.).
9.3.2.2.3. L-laktacidemija
Laktat nastaje iz piruvata kao posljednji pro-
dukt anaerobne glukolize. U jetri mo`e biti oksi-
diran natrag u piruvat.
Do povi{enja koncentracije mlije~ne kiseline
mo`e do}i u svim stanjima tkivne hipoksije, kad
se povisuje omjer izme|u laktata i piruvata, sma-
njuje perfuzija jetre te pri o{te}enoj funkciji hepa-
tocita ili sni`enju koncentracije oksidiranog ni-
kotin-adenin-dinukleotida (NAD). Povi{ena pro-
izvodnja laktata mo`e prema{iti mogu}nost nje-
gova metaboliziranja pa uslijedi L-laktacidemija.
Vrlo brzo stvara se za~arani krug: smanjena per-
fuzija tkiva uzrokuje laktacidemiju, acidoza sma-
njuje funkciju srca, a to dalje smanjuje perfuziju i
pove}ava koncentraciju laktata (v. pogl. 5.2.).
Kada proizvodnja mlije~ne kiseline prije|e 10 mmol/
min, potrebno je hitno i energi~no lije~enje. Najprije va-
lja odmah prekinuti daljnju proizvodnju laktata (lije~enje
hipoksije, intoksikacije) i dati velike koli~ine natrijeva
bikarbonata – sve do 1.000 mmola, navlastito kad nije
mogu}e prekinuti daljnju proizvodnju mlije~ne kiseline.
Na ‘alost, davanje velikih koli~ina natrija mo`e pove}ati
volumen izvanstani~ne teku}ine i potaknuti kongestiju
plu}a. To pogor{ava hipoksemiju i tako pove}ava proiz-
vodnju mlije~ne kiseline. Stoga je korisno pH krvi odr`a-
vati oko 7,2, a kad prijeti kongestija plu}a, primijeniti
hemodijalizu.
Druga opasnost prijeti ako se prekine proizvodnja
mlije~ne kiseline. Tad se preostala mlije~na kiselina me-
tabolizira u CO 2 i H2O. Puferiranjem CO2, za svaku mo-
lekulu mlije~ne kiseline nastaje jedna molekula bikarbo-
nata. Tako stvoreni, plus davani bikarbonat, plus hiper-
ventilacija mogu uzrokovati te{ku alkalemiju. Stoga alka-
314 PATOFIZIOLOGIJA
9 Poreme}aji acidobazi~ne ravnote`e
lozu valja sprije~iti davanjem prikladnih koli~ina klorida
kako bi se omogu}ilo izlu~ivanje bikarbonata.
9.3.2.2.4. Alkoholna ketoacidoza
Pojavljuje se u kroni~nih alkoholi~ara koji ne jedu.
Zbog gladovanja smanjeno je lu~enje inzulina, a istodob-
no je potaknuta lipoliza i prijenos masnih kiselina u jetru,
gdje se pove}ava nastanak acetooctene i b-hidroksi-
-masla~ne kiseline. Nakupljanje ketokiselina mo`e dose-
}i koncentraciju od 8 do 12 mmol/L u plazmi s posljedi-
~nom metaboli~kom acidozom s pH ~esto ni`im od 7,2 i s
anionskim manjkom ~esto ve}im od 25 mmol/L. ^esto je
pridru`ena i L-laktacidemija (v. pogl. 5.4.2.2.).
9.3.2.2.5. Salicilizam
Otrovanja salicilnom kiselinom mogu se pojaviti kao
respiracijska alkaloza ili metaboli~ka acidoza, te kao mi-
je{ani oblik (sl. 9-9).
Najraniji u~inak otrovanja salicilnom kiselinom (raz-
mjerno jaka kiselina) podra`aj je sredi{njeg ‘iv~anog su-
stava. Posljedi~na hiperpneja uzrokuje gubitak CO2 pa se
snizuje koncentracija uglji~ne kiseline u plazmi i povisuje
pH, tj. razvija se respiracijska alkaloza. Bubrezi reagiraju
lu~enjem velikih koli~ina bikarbonata i organskih kiseli-
na, a zatim se gube natrij i kalij. Budu}i da toksi~ni u~inci
salicilata i gubitak baza ometaju metabolizam, pove}ava
se proizvodnja ketonskih tijela i razvija metaboli~ka aci-
doza. Istodobna pojava respiracijske alkaloze i metaboli-
~ke acidoze ~ini da pH mo`e biti oko normale. Me|utim,
nije rijetka ni te{ka acidoza.
U djece se metaboli~ka acidoza brzo razvija zbog po-
reme}aja metabolizma. Salicilati remete funkciju mito-
hondrija pa se zbog toga nakupljaju (jo{ nedefinirane)
organske kiseline u plazmi.
9.3.2.2.6. Otrovanje metanolom
Metabolizam metanola odvija se u jetri gdje on oksi-
dacijom prelazi u formaldehid, a taj dalje u mravlju kise-
Slika 9-9. Patogeneza acidobazi~nog poreme}aja pri otrovanju
salicilatima (npr. acetilsalicilnom kiselinom).
 9 Poreme}aji acidobazi~ne ravnote`e
linu. Ta je kiselina toksi~na i izaziva metaboli~ku acidozu
s anionskim manjkom. Nalaze se razli~iti neurolo{ki is-
padi, sve do kome.
9.3.2.3. Kombinirana acidoza
(D-laktacidemija)
D-laktacidemija metaboli~ka je hiperkloremijska aci-
doza i acidoza s anionskim manjkom. Pojavljuje se u ne-
kih bolesnika s jejuno-ileostomijom i sindromom slijepe
vijuge.
U crijevima prevladavaju bakterije koje ugljikohidra-
te razgra|uju u D-laktat (opti~ki izomer L-laktata) koji
sisavci ne mogu metabolizirati. S povi{enjem koncentra-
cije D-laktata, uz acidozu, razvija se i encefalopatija: na-
padaji smetenosti, ote`an govor, slabosti, letargije, ce-
rebralne ataksije, a kad{to i smetnje vida i gubitak pam}e-
nja. Pretpostavlja se da D-laktat u mozgu ometa metabo-
lizam piruvata, smanjuju}i aktivnost piruvat-dehidroge-
naze.
Nakon intravenskog davanja glukoze nema ni povi{e-
nja koncentracije D-laktata ni znakova encefalopatije.
9.4. Alkaloze
9.4.1. Respiracijska alkaloza
S hiperventilacijom razvija se hipokapnija
(sni`eni PaCO2), tj. smanjuje se koncentracija
uglji~ne kiseline, zbog ~ega se pojavljuje alkaloza
(povi{enje pH). Povi{enje pH kao posljedica sni-
`enja PaCO2 ovisi o vremenu, mogu}nostima
bubre`ne kompenzacije i mogu}im nerespiracij-
skim poreme}ajima acidobazi~ne ravnote`e. Za
razliku od hipoventilacije (hiperkapnije i sni`e-
nja pH), koju obi~no prati hipoksemija, pa je,
prema tome, obi~no i vezana uz neku te`u bolest,
hipokapnija se mo`e razviti i u zdrave osobe. S
druge strane, hiperventilacija i hipokapnija uz hi-
poksiju mogu biti po~etni stadij poreme}aja ven-
tilacije koji uzrokuje respiracijsku acidozu. Dru-
gim rije~ima, ovisno i o jakosti istoga etiolo{kog
~imbenika razvija se samo respiracijska alkaloza
ili ona s napredovanjem patolo{kog procesa pre-
lazi u respiracijsku acidozu (v. pogl. 29.5.).
9.4.1.1. Akutna respiracijska alkaloza
Akutna respiracijska alkaloza nastaje zbog hi-
perventilacije i popratnog sni`enja koncentracije
uglji~nog dioksida (hipokapnija) (tabl. 9-11). Na
pripadnom dijelu nomograma na slici 9-6 pri-
kazan je odnos hipokapnije, alkali~nog pH i hi-
9.3.2.
Tablica 9-11. Uzroci respiracijske alkaloze
Akutna respiracijska alkaloza
hiperventilacija zbog anksioznosti
visoka temperatura
po~etna faza akutne hipoksije (upala plu}a, akutni plu}ni
edem, astma)
otrovanje salicilatima
prejaka mehani~ka ventilacija
bakterijemija, navlastito gram-negativnim bakterijama
Kroni~na respiracijska alkaloza
mo`dane bolesti (tumor, encefalitis i drugo)
kroni~ne jetrene bolesti (ciroza, koma)
trudno}a
kroni~na hipoksija (plu}ne bolesti, sr~ane bolesti,
prilago|avanje na velike visine)
pobikarbonatemije u akutnoj respiracijskog
acidozi. U tablici 9-8 naveden je njihov kvantita-
tivni me|uodnos. Mehanizmi koji pokre}u ta sta-
nja dolaze iz vi{ih sredi{ta u respiracijski centar
(npr. razli~ite psihogene hiperventilacije) ili iz-
ravno djeluju na respiracijski centar (npr. otrova-
nje). Pri plu}nim poreme}ajima ti se mehanizmi
pokre}u razli~itim perifernim receptorima. Pato-
fiziolo{ke posljedice akutne hiperventilacije i
hipokapnijske alkaloze navedene su u tablici
9-12.
Zbog pove}anog afiniteta hemoglobina za ki-
sik u alkalozi i zbog smanjenoga minutnog volu-
mena srca (periferna konstrikcija) smanji se pri-
jenos kisika u tkiva. Mogu} je i razvoj tetanije uz-
rokovan smanjenjem frakcije ioniziranog kalcija,
jer je u alkalozi pove}an afinitet albumina za kal-
cij (v. pogl. 8.6.1.). Kompenzacijski mehanizmi
akutne respiracijske alkaloze ponajprije su stani-
~ni proteinski puferi (tabl. 9-12). Odvija se pro-
ces suprotan onom u akutnoj respiracijskoj aci-
dozi, tj. vodikovi ioni otpu{taju se i odlaze u iz-
Tablica 9-12. Neki od sekundarnih odgovora u tijeku hiperven-
tilacije
Udarni volumen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . smanjen
Minutni volumen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . smanjen
Koronarni protok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . smanjen
Mo`dani protok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . smanjen
Koncentracija kalija u plazmi . . . . . . . . . . . . smanjena
Afinitet hemoglobina za kisik . . . . . . . . . . . . pove}an
Mi{i}na kontrakcija . . . . . . karpopedalni spazmi i tetanija
PATOFIZIOLOGIJA 315
 9.3.2. 9 Poreme}aji acidobazi~ne ravnote`e

vanstani~nu teku}inu. Istodobno se u stanicu Metaboli~ku alkalozu uzrokuje gubitak kiseli-

vra}aju natrij i kalij, {to pridonosi nastanku hipo- na, npr. iz ‘eluca i bubregom (sl. 9-10 i tabl.
kalijemije. Iz eritrocita izlazi klorid, a u njih ulazi 9-13), ili poja~anje reapsorpcije bikarbonata
bikarbonat. Pri smanjenju PaCO2 s 5,3 na 2,0 kPa (tabl. 9-3). Samo bubrezi i ‘eludac mogu sinteti-
i koncentracija se bikarbonata snizuje za 7 – 8 zirati toliko bikarbonatnih iona da izazovu alka-
mmol/L. Time se ve} nakon 10 minuta snizuje lozu. Oba organa pretvaraju CO2 u H2CO3.
koncentracija bikarbonata u plazmi. Promjene su Proton koji se osloba|a ionizacijom uglji~ne kise-
koncentracije vodikova iona prispodobive pro- line preba~en je u lumen ‘eluca ili bubre`nih tu-
mjenama PaCO2, jednako kao u akutnoj respira- bula, a drugi proizvod ionizacije (HCO3–) odlazi u
cijskoj acidozi, samo su ni`e. Valja spomenuti i izvanstani~nu teku}inu. Kad se dio vodikovih io-
poja~anje glukolize, a time i pove}anje proizvod- na vra}a u krv, neutralizirat }e dio bikarbonatnih
nje pirogro`|ane i mlije~ne kiseline, {to tako|er iona, ali, kada se H+ gubi iz tijela (povra}anje,
pridonosi popravku respiracijske alkaloze. sekrecija bubregom), razvit }e se alkaloza. Zbog
istodobnog gubitka teku}ine (povra}anje, obilno
9.4.1.2. Kroni~na respiracijska alkaloza mokrenje, znojenje), u tim stanjima obi~no se
O trajnijoj respiracijskoj alkalozi nema mno- smanjuje volumen izvanstani~ne teku}ine i razvi-
go podataka; naj~e{}e se otkriva u fazi fiziolo- ja sekundarni hiperaldosteronizam. U primarnoj
{kog prilago|avanja na boravak u visinama te u metaboli~koj alkalozi kao kompenzacijski odgo-
trudno}i. Trajnija se hipokapnija pojavljuje u te- vor opa`a se povi{enje PaCO2 od 0,8 kPa za sva-
{kim anemijama, nekim plu}nim bolestima, bole-
stima sredi{njega ‘iv~anog sustava i pri visokoj
vru}ici i sepsi. Tijek je kroni~ne respiracijske al-
kaloze bifazi~an. U po~etnom stadiju naglo se
snizuje koncentracija bikarbonata u plazmi {to je
pra}eno stabilizacijom pH, obi~no ne{to iznad
normale. U kasnijoj je fazi sni`enje koncentracije
bikarbonata u plazmi posljedica smanjene neto-
-sekrecije vodikovih iona ili amonijeva iona i ti-
triraju}ih kiselina mokra}om. Osim toga, sni`eni
PaCO2 (hipokapnija) smanjuje bubre`ni Tm za
reapsorpciju bikarbonata, {to sni`ava koncentra-
ciju bikarbonata u plazmi. Na pripadnom dijelu
nomograma na slici 9-6 prikazan je me|uodnos
hipokapnije, alkali~nog pH i hipobikarbonate-
mije u kroni~noj respiracijskoj alkalozi. O~ito je
da se u odnosu prema akutnoj alkalozi znatno vi-
{e produbljuje hipobikarbonatemija nego hipo-
kapnija (tabl. 9-8).
Pri oporavku od kroni~ne respiracijske alka-
loze pove}ana je neto-sinteza NH4 i titriraju}ih
kiselina. Obi~no je dostatno lije~iti bolest koja je
dovela do respiracijske alkaloze. Malokad je po-
trebno upotrijebiti postupak ponovnog udisanja
izdahnutoga zraka. Slika 9-10. Niz doga|aja u povra}anju vodi stvaranju i podr`a-
vanju metaboli~ke alkaloze. To se zbiva zbog poreme}aja elek-
trolita nakon gubitaka NaCl (lijevo), HCl (desno) i vode. Gubitak
9.4.2. Metaboli~ka alkaloza HCl pra}en je povi{enjem koncentracije bikarbonata u plazmi
koja prolazno prema{uje Tm proksimalnih tubula. Sekundarni
Ponajprije nalazimo povi{enje koncentracije aldosteronizam uzrokovan gubitkom soli i vode pove}ava Tm za
bikarbonata u plazmi; pH i PaCO2 su povi{eni, a bikarbonat i izlu~ivanje K+. Posljedica je alkaloza i hipokalijemi-
posljedica je sni`enje omjera PaCO2/HCO3–, te ja. Smjer malih debelih strjelica ozna~ava pove}anje (smjer pre-
ma gore) ili smanjenje (smjer prema dolje).
obi~no i hipokalijemija.

316 PATOFIZIOLOGIJA
 9 Poreme}aji acidobazi~ne ravnote`e
ko povi{enje koncentracije bikarbonata u plazmi
od 10 mmol/L. Ako je povi{enje PaCO2 ve}e ili
manje od predvi|enog, uz metaboli~ku alkalozu
vjerojatno postoji i respiracijska acidoza ili alka-
loza.
Na slici 9-7 prikazan je odnos hiperbikarbo-
natemije, pove}anja pH i hiperkapnije u metabo-
li~koj alkalozi. Pribli`ni broj~ani me|uodnos hi-
perkapnije i hiperbikarbonatemije nazna~en je u
tablici 9-8.
Metaboli~ke alkaloze mo`emo podijeliti na
one koje su ovisne o soli i na one koje o soli ne
ovise (tabl. 9-13).
Metaboli~ke alkaloze ovisne o soli (primjerice
one koje nastaju zbog povra}anja ili pri uporabi
diuretika) jesu one koje }e kloridi (u bilo kojem
obliku) ispraviti. To zna~i da }e i unato~ hipokali-
jemiji natrijev klorid ispraviti alkalozu. Naravno,
kad postoji i hipokalijemija, i nju valja ispraviti.
Taj je oblik alkaloze obilje`en odsutno{}u klorida
u mokra}i.
Oblik neovisan o soli nije mogu}e ispraviti
natrijevim kloridom, nego se valja koristiti kali-
jevim kloridom. Taj je oblik alkaloze pra}en klo-
ridom u mokra}i. Ovamo spadaju alkaloze s pri-
marno pove}anim lu~enjem mineralokortikoida,
dakle primjeri u kojih se prije svega pove}ava vo-
lumen izvanstani~ne teku}ine i smanjuje reapsor-
pcija natrija u proksimalnim tubulima (Connov
sindrom v. pogl. 10.8.1.1.2.).
9.4.2.1. Konstrikcijska alkaloza
Nastaje pri smanjenju volumena (konstrikciji)
izvanstani~ne teku}ine, zbog gubitka NaCl i vode
u slu~aju gubitka velike koli~ine teku}ine, naj-
~e{}e znojenjem ili mokrenjem. Smanjenje volu-
mena izvanstani~ne teku}ine poti~e lu~enje al-
dosterona (sekundarni aldosteronizam, v. pogl.
10.8.1.1.2.). Ako je funkcija bubrega uredna, po-
ve}ava se reapsorpcija bikarbonata i razvija se al-
kaloza. No, ako hipovolemija izazove ishemiju i
akutno zatajenje bubrega, razvija se acidoza (v.
pogl. 30.4.1.).
9.4.2.2. Gubitak solne kiseline povra}anjem
Gubitak solne kiseline izaziva hipokalijemij-
sku, hipokloremijsku metaboli~ku alkalozu (sl.
9-10). Povra}anjem se gubi solna kiselina, natri-
jev klorid, kalij i teku}ina (stenoza pilorusa, aspi-
racija ‘elu~anog soka, operacija premo{tenja,
ozljede sa sepsom, peritonitis i druga o{te}enja
9.3.2.
Tablica 9-13. Uzroci metaboli~ke alkaloze
Alkaloze ovisne o soli
Konstrikcijska alkaloza
Bubre`ne alkaloze:
– inducirane diureticima, slabo reapsorbilnim
anionima (penicilin, karbenicilin, sulfati, fosfati)
– posthiperkapnijska alkaloza
Gastrointestinalne alkaloze:
– povra}anje i ispiranje ‘eluca
– gubitak klorida stolicom (proljevima)
Egzogene alkaloze:
– unos NaHCO 3
– davanje soli organskih kiselina (natrijev laktat,
natrijev citrat i drugo)
– unos antacida
Alkaloze neovisne o soli
Bubre`ne alkaloze – normotenzivne
– Bartterov sindrom
– gubitak kalija
– hiperkalcijemija
– hipoparatireoza
Hipertenzivne, zbog pove}anog lu~enja mineralokortikoida
– primarni aldosteronizam (Connov sindrom)
– hiperreninizam
– manjak 11- ili 17-hidroksilaze
– pseudohiperaldosteronizam (Liddleov sindrom)
– unos mineralokortikoida
probavnog sustava). Gubitak solne kiseline povi-
suje koncentraciju bikarbonata u plazmi, tj. na-
staje metaboli~ka alkaloza. To povi{enje prema-
{uje bubre`ni Tm za bikarbonat pa se mokra}om
gubi ve}a koli~ina natrijeva bikarbonata. Tako se
smanjuje volumen izvanstani~ne teku}ine; sma-
njenje glomerularne filtracije aktivira osovinu re-
nin-aldosteron. Povi{enje koncentracije aldoste-
rona pove}ava reapsorpciju natrija i lu~enje vo-
dika i kalija, a to uzrokuje poja~anje alkalemije i
hipokalijemije. Zbog povi{enja Tm bikarbonat se
sada poja~ano reapsorbira u bubregu pa zato
mokra}a postaje kisela. Kad je alkalemija dostat-
no te{ka da smanji plu}nu ventilaciju, do}i }e do
povi{enja PaCO2 koji tako|er povisuje Tm za bi-
karbonat.
9.4.2.3. Diuretici
Uporaba diuretika (tiazidi, etakrinska kiselina i furo-
semid) vjerojatno je naj~e{}i uzrok hipokalijemijske i hi-
pokloremijske metaboli~ke alkaloze. Diuretici se najvi{e
rabe pri edematoznim stanjima sa sekundarnim aldoste-
PATOFIZIOLOGIJA 317
Color profile: Generic CMYK printer profile
Composite Default screen

9.3.2. 9 Poreme}aji acidobazi~ne ravnote`e

ronizmom, ali tako|er i u stanjima bez edema, obi~no u

hipertoni~ara. Budu}i da diuretici ometaju reapsorpciju
natrijeva klorida, ve}e koli~ine NaCl dolaze u distalni tu-
bul. Pritom aldosteron pove}ava reapsorpciju natrija i lu-
~enje vodikovih, kalijevih i amonijevih iona. Nastaje niz
promjena koje podr`avaju alkalozu: gubitak kalija, vo-
dika, klorida, sekundarni aldosteronizam i povi{enje
PCO2. Sve su to stanja koja povisuju bubre`ni Tm za bi-
karbonat, {to dalje poja~ava alkalozu.
9.4.2.4. Uzimanje alkalija
Samo uzimanje alkalija malokad uzrokuje te`u meta-
boli~ku alkalozu; prije mo`e djelovati kao ~imbenik koji
je podr`ava. Uzimanje alkalija (ranije u lije~enju ulkusne
bolesti ‘eluca) mo`e izazvati metaboli~ku alkalozu kad i-
stodobno postoji i nefropatija s ograni~enim izlu~iva-
njem bikarbonata. Sli~no tome, hiperkalcijemija i nefro-
patija mogu se pojaviti nakon dugotrajnog uzimanja veli-
kih koli~ina mlijeka ili kalcija uz istodobno uzimanje an-
tacida. Dolazi do hiperkalcijemijske nefropatije i alkalo-
ze, pri ~emu alkaloza poti~e odlaganje kalcijeva fosfata u
bubrezima. To je poznato kao sindrom hiperkalcijemije
uzrokovan mlijekom i alkalijama (engl. milk-alkali syn-
drome, v. pogl. 8.6.1.2.).
9.4.2.5. Hiperkalcijemija
Hiperkalcijemija akutno poja~ava lu~enje vodikovih
iona u ‘elucu i bubregu i tako uzrokuje alkalijemiju. Kad
hiperkalcijemija nije uzrokovana hiperparatireozom,
ona }e ko~iti lu~enje parathormona, a to }e povisiti bu-
bre`ni Tm za bikarbonat i podr`avati alkalozu.
9.5. Mje{oviti oblici poreme}aja
acidobazi~ne ravnote`e
O mje{ovitim oblicima poreme}aja radi se on-
da kada istodobno postoje dva ili vi{e primarnih
poreme}aja acidobazi~ne ravnote`e. Mje{oviti
oblici mogu biti aditivni kao npr. respiracijska i
metaboli~ka acidoza. U tijeku dugotrajne {e}erne
bolesti mo`e do}i do kombinacije dijabeti~ke ke-
toacidoze i uremi~ne acidoze zbog dijabeti~ke
nefropatije. Takve kombinacije mogu zavr{iti te-
{kom acidemijom i {okom.
Mogu}a je i kombinacija poreme}aja acidoba-
zi~ne ravnote`e suprotnog smjera kao npr. meta-
boli~ke acidoze i respiracijske alkaloze (tabl.
9-14). U tim slu~ajevima pH krvi mo`e biti nor-
malan, sni`en ili pak povi{en. To zna~i da vrijed-
nost pH nije uvijek siguran oslonac za procjenu
acidobazi~ne ravnote`e. Osim o vrijednosti pH,
potreban je podatak i o PaCO2 i o koncentraciji
bikarbonata u plazmi. Kada poznajemo primarni
poreme}aj, normalan pH upu}uje nas na mije{ani
poreme}aj jer je normalan pH vrlo rijetko poslje-
dica kompenzacijske reakcije. [to je te`i primar-
ni poreme}aj, manje je mogu}a normalizacija
pH, osim u mje{ovitim oblicima, i to suprotnog
smjera. Pri jednostavnim poreme}ajima, vrijed-

Tablica 9-14. Naj~e{}i uzroci mije{anih poreme}aja acidobazi~ne ravnote`e

Kombinacija poreme}aja Primjer Nalazi

1. respiracijska i metaboli~ka acidoza
2. respiracijska i metaboli~ka alkaloza
3. respiracijska alkaloza i
metaboli~ka acidoza
4. respiracijska acidoza i
metaboli~ka alkaloza
5. akutna i kroni~na respiracijska
acidoza
6. metaboli~ka acidoza i alkaloza
kardiopulmonalni arest
te{ki plu}ni edem
farmakolo{ka depresija mozga
zatajenje funkcije jetre i diuretici
bolesnici na respiratoru i
nazogastri~noj sukciji
septi~ki {ok
zatajenje funkcije bubrega i sepsa
predoziranje salicilata
kroni~ne plu}ne bolesti i diuretici
kroni~na plu}na bolest i svje`i infarkt
zatajenje bubrega i povra}anje
povra}anje i hipotonija (laktacidemija)
snizuje se koncentracija HCO -3 u plazmi
normalan ili povi{en PaCO2
ekstremno nizak pH krvi, te{ka acidemija
povisuje se koncentracija HCO -3 u plazmi
normalan ili se snizuje PaCO2
povisuje se pH krvi, te{ka alkalemija
snizuje se koncentracija HCO -3 u plazmi
snizuje se PaCO2
pH krvi normalan ili se snizuje
povisuje se koncentracija HCO -3 u plazmi
povisuje se PaCO2
pH krvi normalan ili se snizuje
povisuje se koncentracija HCO -3 u plazmi
povisuje se PaCO2
snizuje se pH krvi
povisuje se koncentracija HCO -3 u plazmi
povisuje se PaCO2
pH krvi normalan

318 PATOFIZIOLOGIJA

str318.prn
D:\patofiza-6izd\PATOFIZA01.vp
26. rujan 2005 12:07:22
 9 Poreme}aji acidobazi~ne ravnote`e
nosti PaCO2 i ¢HCO3–£ mijenjaju se u istom smje-
ru; kad su promjene suprotnog smjera, valja
pomi{ljati na mje{oviti oblik. O mje{ovitom se
obliku vjerojatno radi i onda kad je promjena pH
suprotna od o~ekivanog prema poznatom pri-
marnom poreme}aju.
U kompenziranoj respiracijskoj acidozi plaz-
matska koncentracija ¢HCO3–£ obi~no nije vi{a
od 45 mmol/L, a u kompenziranoj respiracijskoj
alkalozi obi~no nije ni`a od 12 mmol/L. Me|u-
tim, koncentracija bikarbonata u plazmi ni`a od
12 mmol/L u kroni~noj respiracijskoj alkalozi
upu}uje na istodobnu metaboli~ku acidozu jer je
ta koncentracija bikarbonata preniska da bi po-
tpuno tuma~ila metaboli~ku kompenzaciju respi-
racijske alkaloze. Sli~no tome, pri kroni~nom
zadr`avanju ugljikovog dioksida koncentracija
bikarbonata u plazmi od 50 mmol/L upu}uje na
prate}u metaboli~ku alkalozu, uzrokovanu mo-
`da i vrlo intenzivnim lije~enjem diureticima.
Op}enito govore}i, mje{oviti oblici poreme-
}aja acidobazi~ne ravnote`e obi~no su te{ke aci-
demije ili alkalemije. Ako ne prepoznamo jedan
od primarnih poreme}aja, popravljanjem dru-
gog, onoga suprotnog smjera, mo`emo izazvati
jo{ te`i poreme}aj acidobazi~ne ravnote`e.
Uzroci mje{ovitim oblicima poreme}aja aci-
dobazi~ne ravnote`e gotovo su sve te{ka kriti~na
stanja (tabl. 9-14), prete`ito akutna, gdje njihov
patogenetski tijek dominira ili se nadovezuje na
posljedi~nu acidemiju ili alkalemiju. Posebno su
te{ka stanja zdru`enih acidoza i alkaloza.
9.6. Patofiziolo{ke posljedice
poreme}aja acidobazi~ne
ravnote`e
Acidobazi~na odstupanja od normalnih vri-
jednosti izravno i posredno uzrokuju disfunkcije
vi{e organskih sustava. Na slici 9-11 sabrani su
znakovi i simptomi acidemije uz urednu funkciju
plu}a i bubrega. U respiracijskoj acidozi acidemi-
ja ne uzrokuje hiperventilaciju posljedi~no pri-
marnom plu}nom poreme}aju ({to predstavlja
razliku prema podatku na slici). Na slici 9-12
nazna~eni su znakovi i simptomi alkalijemije uz
uredne funkcije plu}a i bubrega. Nastanak dis-
funkcije organa, simptoma i znakova u acidoba-
zi~nim poreme}ajima slo`en je patogenetski pro-
9.3.2.
ces koji uklju~uje brojne molekularne, stani~ne i
regulacijske mehanizme.
Enzimska aktivnost je maksimalna upravo pri
optimalnom pH, pa su prema toj ovisnosti enzi-
mi i posebno razvrstani (npr. kisele hidrolaze, al-
kalna fosfataza itd.). Osim toga, pH utje~e i na
stupanj disocijacije koenzima i molekula supstra-
ta. Ovisno o pH otopine, molekule bjelan~evina
mijenjaju svoju prostornu organizaciju pa, prema
tome, i funkciju. U organizmu gotovo i nema
funkcije koja ne pokazuje otklone ovisno o jako-
sti, brzini nastanka i trajanju poreme}aja kon-
centracije vodikovih iona. Pritom se obi~no po-
javljuje niz sekundarnih poreme}aja, a mo`e do}i
i do novih o{te}enja gra|e i funkcije.
Pri skretanju pH prema acidozi obi~no se po-
javljuje sklonost prema hiperkalijemiji, a u alka-
lozi hipokalijemiji. Mijenja se i ionska frakcija
kalcija; u acidozi se pove}ava, a u alkalozi sma-
njuje. Promjene pH utje~u i na ~vrsto}u vezanja
malih molekula za bjelan~evine plazme; to uklju-
~uje i egzogene toksi~ne tvari, {to utje~e na stu-
panj njihove toksi~nosti. Afinitet hemoglobina za
kisik u acidozi se smanjuje, pa se pobolj{ava ot-
pu{tanje kisika u tkiva (Bohrov u~inak), dok se u
alkalozi afinitet hemoglobina za kisik pove}ava.
Acidoza, napose u kroni~nim stadijima, uzrokuje
stezanje ‘ila u plu}nom krvotoku a istodobno iza-
ziva i opu{tanje mo`danih krvnih ‘ila; alkaloza
}e izazvati suprotne u~inke. O acidobazi~noj ra-
vnote`i tako|er ovisi toksi~nost aktualne kon-
centracije amonijaka u plazmi (v. pogl. 30.4.):
NH4+ OH È NH 3 + H 2O
Alkaloza remeti tu ravnote`u skre}u}i gornju
reakciju udesno. Tada se osloba|a ve}a koli~ina
amonijaka koji slobodno prolazi kroz membrane
i lako dopire i do mjesta gdje mo`e biti toksi~an.
U mozgu on ometa Krebsov ciklus. Tako alkaloza
pogoduje nastanku jetrene kome. U acidozi je
smanjen afinitet albumina za bilirubin koji zato
na mozgu mo`e izazvati sli~ne toksi~ne u~inke.
Dinamika zbivanja u tijeku poreme}aja acido-
bazi~ne ravnote`e ima i svoje specifi~nosti u to-
me {to se neke promjene me|usobno poja~avaju,
a neke ukidaju. Tako, primjerice, zbog hipoventi-
lacije organizam upada u respiracijsku acidozu
jer dolazi do zadr`avanja uglji~nog dioksida, po-
vi{enja koncentracije uglji~ne kiseline i povi{enja
koncentracije vodikovih iona. Istodobno nastaje
i hipoksija u tijeku koje dolazi do povi{enja kon-
PATOFIZIOLOGIJA 319
 9 Poreme}aji acidobazi~ne ravnote`e
Slika 9-11. Shematski prikaz simptoma i znakova acidemije.
centracije mlije~ne kiseline, te dodatnog povi{e-
nja koncentracije vodikovih iona (sumacija). U
alkalozi se mo`e istodobno sniziti koncentracija
ionskog kalcija i kalija u serumu. Me|utim, pri
takvom elektrolitskom poreme}aju ne moraju
nu`no nastati daljnje smetnje. Naime, u stanju
smanjene neuromuskularne podra`ljivosti zbog
hipokalijemije ne}e lako nastati tetanija skelet-
nih mi{i}a. Jednako te{ko dolazi do kljenuti u uv-
jetima smanjene koncentracije ionskog kalcija.
Tu, me|utim, le`i opasnost od ispravljanja samo
jednog poreme}aja. Primjerice, izolirana norma-
lizacija hipokalijemije mo`e potaknuti pojavu
simptoma manjka ionskog kalcija (tetanija) ~ak i
bez sni`enja koncentracije ukupnog kalcija u
plazmi. Obrnuto, prigodom izdvojene nadokna-
de kalcija mogu se pokazati znakovi hipokalije-
mije. Valja misliti i na nejednolike promjene tih
elektrolita u alkalozi. Tada }e prevladati u~inci
elektrolita kojih je koncentracija najvi{e sni`ena.
320 PATOFIZIOLOGIJA
9.6.
U acidozi se smanjuje kontraktilnost srca zbog
natjecanja H+ i kalcija za fiziolo{ko regulacijsko
mjesto na troponinu C. Zato u acidozi prijeti za-
tajenje srca (sl. 9-13). Na sre}u, acidoza smanjuje
afinitet albumina za kalcij pa se pove}ava ionska
frakcija kalcija {to na srce djeluje povoljno. Osim
toga u po~etnoj fazi acidoze poja~ano je otpu{ta-
nje adrenalina koji djeluje pozitivno inotropno.
Ipak pri pH ni`em od 7,2 prevladava kardioin-
hibicijsko djelovanje acidoze, zbog ~ega prijeti
opasnost od zatajenja srca s plu}nim edemom.
Osim negativnoga inotropnog u~inka acidoze
na miokard, promjene koncentracije kalija koje
se pojavljuju u tijeku acidobazi~nog poreme}aja
uvelike remete elektrofiziolo{ke sr~ane procese,
tako da se mogu razviti razli~ite aritmije sve do
fibrilacije klijetki. U dinamici poreme}aja acido-
bazi~ne ravnote`e uo~ava se i lan~ana reakcija,
pri ~emu jedna posljedica postaje uzrokom idu}e
posljedice itd. Primjerice, pri povi{enju koncen-
 9.4.
Slika 9-12. Shematski prikaz simptoma i znakova alkalemije u sklopu metaboli~ke alkaloze.
tracije vodikovih iona u hipoventilaciji, oba uz-
roka, i acidoza i hipoksija, sinergisti~ki pove}a-
vaju plu}ni ‘ilni otpor, {to dovodi do plu}ne hi-
pertenzije. Ona pak, nadalje, uzrokuje su`avanje
malog ‘ilja plu}ne arterije, {to sve pridonosi jo{
ve}em optere}enju desnog srca.
Slika 9-13. U acidozi je smanjena osjetljivost kontraktilnih prote-
ina za kalcij. Stoga je potrebna ve}a koncentracija Ca++ da bi se
postigao odre|eni stupanj kontrakcije u acidoti~nom srcu.
9 Poreme}aji acidobazi~ne ravnote`e
Acidoza djeluje i na krvni optjecaj sredi{njeg
‘iv~anog sustava. Naime, zbog dilatacije mo`da-
nih ‘ila uslijedi povi{enje intrakranijalnog tlaka,
dilatacija mre`ni~nih venula s edemom papile, a
na to se nadovezuju glavobolje i pospanost sve do
stupora i kome. Razvoj tih promjena obi~no je
spor, ali mo`e biti vrlo ubrzan sedativima ili su-
perinfekcijama. Encefalopatija je obi~no bez po-
sljedica ako nije do{lo do hipoksi~nog o{te}enja
mozga. Alkaloza ima tako|er sna`ne u~inke na
cjelokupni kardiovaskularni sustav (tabl. 9-12).
9.7. Patogenetska uloga lokalnih
acidobazi~nih poreme}aja
U tkivima i tjelesnim teku}inama fiziolo{ki lo-
kalni acidobazi~ni status preduvjet je normalnog
odvijanja tjelesnih funkcija. Znatnija odstupanja
PATOFIZIOLOGIJA 321
 9 Poreme}aji acidobazi~ne ravnote`e
lokalnog pH (bez sustavnih promjena u plazmi)
imaju etiopatogenetsku ulogu, bilo izravnim sta-
ni~nim i molekularnim denaturacijama, o{te}e-
njima i disfunkcijama te posrednim poreme}aji-
ma regulacijskih mehanizama zahva~ena tkiva
odnosno tjelesnoga prostora.
Pri hiperklohidriji (pove}ano lu~enje kloro-
vodi~ne kiseline u `elu~ani sok) optere}enje kise-
linom nadvisuje puferski kapacitet sluznice te
uzrokuje pepti~ku bolest (v. pogl 31.2.2.1.), mo-
`e zakiseliti crijevne sokove i dovesti do crijevne
maldigestije (v. pogl. 31.1.1.). Pri povratu `elu-
~ana soka u jednjak zbog disfunkcije sfinktera
razvija se refluksni ezofagitis, pri ~emu solna ki-
selina izravno uzrokuje povr{inska o{te}enja,
erozije i bol te pokre}e upalu u donjoj tre~ini jed-
njaka (v. pogl. 31.1.3).
U bubrezima se filtrirani bikarbonati vra}aju
u plazmu preko karboanhidrazne aktivnosti u
proksimalnom tubulu. Ko~enje karboanhidraze
nekim lijekovima (acetazolamid,) uzrokuje bi-
karbonaturiju, alkaliziranje urina i poliuriju
(djeluje diureti~ki), uz sustavni razvoj hipobikar-
bonatemije i subtracijske acidoze. Naslije|ene i
ste~ene pogrje{ke s hipofunkcijom karboanhid-
raze uzrokuju proksimalnu tubularnu renalnu
acidozu tipa I. (v. odjeljak 3.2.1.2.) (primjerice,
Fanconijev sindrom, Wilsonova bolest, ili u sin-
dromu intolerancije fruktoze).
Tkivna acidoza u ishemiji te u stanjima za-
htjevnih hipoksija (primjerice, pri ekscesivnom
naglom {portskom optere}enju mi{i}a) uzrokuje
hipofunkciju i bol. Kompenzacijsko namicanje
ATP-a anaerobnim putem uzrokuje razvoj lokal-
ne acidoze (v. pogl. 5.2.6) koja ko~i brojne stani-
~ne funkcije. Isto tako, tkivna acidoza pri optere-
}enju pridonosi nastanku umora i posredno od-
re|uje razinu podno{enja fizi~kog optere}enja
(v. pogl 5.2.5.) Ti su u~inci acidoze povratni, a
kad{to se svrstavaju u katabioti~ka djelovanja (v.
pogl. 2.2.6).
9.8. Procjena poreme}aja
acidobazi~ne ravnote`e
Poreme}aj acidobazi~ne ravnote`e naj~e{}e predstav-
lja kasniju fazu pogor{anja osnovne bolesti. Zato njegova
procjena nije jednostavna, ali ima veliku va`nost. Naime,
i sam poreme}aj acidobazi~ne ravnote`e unosi u tijek bo-
322 PATOFIZIOLOGIJA
9.7.
lesti niz novih patogenetskih mehanizama a bolesnik ~e-
sto lije~niku dolazi upravo u toj fazi pogor{anja, nerijet-
ko i u razli~itim stadijima poreme}aja svijesti.
Da bismo mogli procijeniti acidobazi~ne poreme}aje,
moramo odgovoriti na nekoliko pitanja (tabl. 9-15):
1. Je li primarni poreme}aj acidobazi~ne ravnote`e re-
spiracijski ili metaboli~ki?
2. Ako je poreme}aj metaboli~ki, i to acidoza, je li ona
hiperkloremijska ili s anionskim manjkom?
3. Ako je poreme}aj respiracijski, je li akutni ili kroni-
~ni?
4. Je li poreme}aj kompenziran ili nije?
5. Ako nije kompenziran, koji je mje{oviti oblik prisu-
tan?
Na ta pitanja mo`emo odgovoriti a) detaljnom ana-
mnezom, b) klini~kim pregledom i c) laboratorijskim na-
lazima (pH, PaCO2, PaO2 u arterijskoj krvi i koncen-
–
tracije HCO 3 , K+, Na+, Ca+ +, Cl– i laktata u plazmi).
9.8.1. Op}a na~ela procjene
acidobazi~nih poreme}aja
Kada dobijemo anamnesti~ke podatke o bubre`noj ili
{e}ernoj bolesti, o muskuloskeletnim tegobama, nekoj
abdominalnoj operaciji, o uzimanju nekih lijekova (ace-
tazolamid, fenformin) ili otrova (metanol i drugo) ili o
dugotrajnim proljevima, mo`emo pomisliti na metaboli-
~ku acidozu. Uz postojanje povremenih encefalopatija
valja pomi{ljati na D-laktacidemiju. Podatci o ote`anom
disanju bilo kojeg uzroka upu}uju na respiracijsku acido-
zu.
Stanja uzbu|enosti i stanja pra}ena velikom »gla|u«
za zrakom (pneumonija, sepsa, kongestivna slabost srca)
mogu upozoravati na respiracijsku alkalozu, a povra}a-
nje, lije~enje diureticima ili alkalijama upu}uje na meta-
boli~ku alkalozu.
Pregledom bolesnika mo`emo otkriti hiperventilaciju
s povi{enom temperaturom ili bez nje, hipovolemiju, la-
tentnu ili o~itovanu tetaniju, dakle sve {to mo`e biti po-
vezano s alkalozom. Cijanoza zbog hipoventilacije ili
slabosti srca, uz zastoj u plu}ima, kao i miris na aceton,
upu}uju na acidozu.
Laboratorijskim pretragama mo`emo procijeniti stu-
panj poreme}aja acidobazi~ne ravnote`e i mije{ani oblik
poreme}aja, te sekundarne promjene.
Najprije }emo navesti normalne vrijednosti bitnih la-
boratorijskih parametara u arteriolarnoj krvi (iz prsta).
pH krvi iznosi 7,36–7,44, a ozna~ava fiziolo{ku {iri-
nu koncentracije vodikovih iona. Normalno nema razli-
ke izme|u mu{karaca i ‘ena.
Parcijalni tlak uglji~nog dioksida (PaCO 2 = 4,9 – 5,9
kPa) pokazatelj je koncentracije uglji~ne kiseline. Pri po-
vi{enju PaCO2 stvara se vi{e uglji~ne kiseline, a pri sni`e-
nju manje. U ‘ena i djece PaCO2 ne{to je ni`i nego u
mu{karaca.
Aktualni bikarbonat (22–26 mmol/L) aktualna je
koncentracija bikarbonata u plazmi.
 9 Poreme}aji acidobazi~ne ravnote`e 9.8.1.

Tablica 9-15. Nalazi u arterijskoj krvi prilikom poreme}aja acidobazi~nog metabolizma

Acidoza pH PaCO 2 Aktualni HCO –3 Standardni HCO –3 K+ (plazma)

metaboli~ka
po~etni stadij ¯ N ¯ ¯ obi~no ­ (sni`en kod
RTA i pri lije~enju
kompenzacija N ¯ ¯ ¯ acetazolamidom)
respiracijska
po~etni stadij ¯ ­ N N
­
kompenzacija N ­ ­ N

Alkaloza

metaboli~ka
po~etni stadij ­ N ­ ­
¯
kompenzacija N ­ ­ ­
respiracijska
po~etni stadij ­ ¯ N N
¯
kompenzacija N ¯ ¯ N

N – oznaka normale; ­ ili ¯ zna~i primarne promjene; ­ ili ¯ zna~i kompenzacijske promjene;
RTA – renalna tubularna acidoza.

Standardni je bikarbonat (21,2–25,8 mmol/L) kon- 9.8.2. Procjena stupnja pojedinih

centracija bikarbonata plazme potpuno oksigenirane kr-
vi, pri normalnom PCO2 i temperaturi od 38 °C. Budu}i
da se radi o standardiziranim uvjetima, standardni bikar-
bonat ne ovisi o aktualnom PCO 2 pa pokazuje samo me-
taboli~ke promjene. To zna~i da je pri respiracijskim po-
reme}ajima standardni bikarbonat normalan. U metabo-
li~kim acidozama uo~ava se smanjenje, a u metaboli~kim
alkalozama pove}anje vrijednosti standardnog bikarbo-
nata (tabl. 9-15).
Vi{ak baza (engl. base excess) (– 2,5 do + 2,5) uklju-
~uje baze odre|ene titracijom prema normalnom pH, pri
normalnom PCO2 i 38 °C, a izra`avaju se kao otklon od
koncentracije normalnog standardnog bikarbonata. Ne-
gativne vrijednosti nalazimo u metaboli~kim acidozama,
a pozitivne u metaboli~kim alkalozama.
Kad su svi laboratorijski nalazi u granicama normale,
nema poreme}aja acidobazi~ne ravnote`e. Me|utim, je-
–
dan normalan nalaz, npr. pH ili ¢HCO3 £, ne mora zna~iti
i normalan acidobazi~ni status. Normalan pH mo`e zna-
~iti normalnu acidobazi~nu ravnote`u ili kompenzirane
acidoze ili alkaloze, dakle i respiracijske i metaboli~ke
promjene, ali mo`e upu}ivati i na mje{ovite oblike pore-
me}aja. Me|utim, sni`eni pH uvijek upu}uje na acidozu;
pri pH ni`em od 7,2 acidoza je te{kog stupnja. Pritom ne
znamo radi li se o respiracijskoj ili o metaboli~koj ili pak
o mje{ovitom obliku acidoza. Povi{en pH op}enito upu-
}uje na alkalozu. Da bi se postavila kona~na dijagnoza,
uvijek je potrebno poznavati sve ili gotovo sve spomenu-
te laboratorijske nalaze istog uzorka krvi (tj. istog vreme-
na) (tabl. 9-15).
acidobazi~nih poreme}aja
9.8.2.1. Respiracijska acidoza
Kad utvrdimo nizak pH (7,11) uz povi{en PaCO 2
(10,6 kPa) i normalnu ili lagano povi{enu plazmatsku
koncentraciju aktualnog bikarbonata, valja pomisliti na
akutnu respiracijsku acidozu. Veli~ina sni`enja PaO2
upozorit }e nas na istodobnu hipoksiju, a time i na mogu-
}i razvoj laktacidemije. Va`no je voditi brigu o trajanju
akutne respiracijske acidoze jer, kako smo spomenuli,
kompenzacija je toga stanja ograni~ena na povi{enje kon-
centracije bikarbonata od samo 2 mmol/L za svako povi-
{enje PaCO2 od 1,3 kPa. Zbog toga se ne mo`e o~ekivati
spontana kompenzacija toga poreme}aja, {to je bitno za
hitno lije~enje.
U kroni~noj respiracijskoj acidozi, zbog punog odgo-
vora bubrega, nalazimo manje sni`en pH (7,31), povi{en
PaCO2 (10,6 kPa), povi{enu koncentraciju bikarbonata
(do 40 mmol/L) i sni`enu koncentraciju klorida u plazmi.
Budu}i da su promjene bikarbonata i klorida obrnute,
elektrolitski nalazi u kroni~noj respiracijskoj acidozi mo-
gu sli~iti onima u metaboli~koj alkalozi (povi{enje ¢HC£ i
sni`enje ¢Cl–£). Tu nam je od koristi koncentracija kalija u
plazmi koja je u respiracijskoj acidozi normalna ili povi-
{ena, dok u alkalozi nalazimo hipokalijemiju. Anionski
manjak obi~no je normalan, a PaO2 sni`en.
Kad u kroni~nom respiracijskom poreme}aju, u plaz-
mi uz povi{enu koncentraciju bikarbonata utvrdimo i
znatnu hiperkapniju, sni`enje pH i PaO 2, moramo pomi-

PATOFIZIOLOGIJA 323
 9.8.2.
{ljati na akutno pogor{anje kroni~ne respiracijske acido-
ze bilo kojeg uzroka.
9.8.2.2. Respiracijska alkaloza
Laboratorijska slika suprotna je onoj u respiracijskoj
acidozi; povi{en pH (u akutnim stanjima 7,72, a u kroni-
~nim oko 7,49), hipokapnija (PaCO2 2,6 kPa), sni`enje
koncentracije bikarbonata u plazmi na oko 15 mmol/L,
hipokalijemija (3,0 mmol/L) te povi{enje koncentracije
klorida u plazmi (do 112 mmol/L), dok je PaO 2 uglav-
nom uredan.
Respiracijska alkaloza sa sni`enim parcijalnim tla-
kom kisika susre}e se u akutnoj visinskoj bolesti i hipo-
ksemijskom obliku respiracijske insuficijencije (v. pogl.
29.5.1.). Lagano pove}an anionski manjak (14–17
mmol/L) odra`ava ubrzanu glukolizu s povi{enjem kon-
centracije piruvata i laktata, {to zajedno s otpu{tanjem
H+ s proteina plazme pridonosi kompenzaciji.
Sni`ena koncentracija bikarbonata i povi{ena kon-
centracija klorida u plazmi karakteristi~ne su za respira-
cijsku alkalozu, ali se mogu susresti i u nekim oblicima
metaboli~ke acidoze. Hipokalijemija nije od velike po-
mo}i u razlikovanju tih dvaju stanja, jer se pojavljuje u vi-
{e hiperkloremijskih acidemija. Patofiziolo{ko stanje
mo`e otkriti arterijski pH i PaCO2 i smanjenje frakcije io-
niziranog kalcija.
9.8.2.3. Metaboli~ke acidoze
U kompenziranoj primarnoj metaboli~koj acidozi, uz
normalan pH, nalazimo sni`enu koncentraciju bikarbo-
nata u plazmi (aktualnu i standardnu) i sni`en PaCO 2
(hipokapniju). To je posljedica kompenzacije disanjem
(Kussmaulovo disanje). Ta kompenzacija nije dostatna
ako se radi o te`im acidozama jer je sni`enje parcijalnog
tlaka uglji~nog dioksida ograni~eno na 1,3 kPa. U te`im
oblicima metaboli~ke acidoze nalazimo sni`eni pH
(< 7,35 mmol/L), i koncentraciju bikarbonata u plazmi
(< 21 mmol/L), a s normalnom respiracijskom funkci-
jom i sni`en PaCO2 (< 5,3 kPa).
Mnogi oblici metaboli~ke acidoze pokazuju pove}an
anionski manjak (> 15 mmol/L), primjerice kad se na-
kupljaju sulfati pri zatajenju bubrega i ketoni u dijabe-
ti~koj i alkoholnoj ketoacidozi. Pri hiperglikemiji i neke-
togenoj acidozi valja misliti na povi{ene koncentracije
laktata i b-hidroksimalata. Kad na|emo pH < 7,2 s plaz-
matskom koncentracijom bikarbonata < 10 mmol/L i K+
> 6,5 mmol/L, a bolesnik istodobno hiperventilira radi
se o te{koj metaboli~koj acidozi. Hiperkalijemija je va-
`nija u metaboli~kim negoli u respiracijskim acidozama.
Promjene pH za 0,10 prate promjene kalija u plazmi od
0,3 do 1,3 mmol/L, prosje~no 0,6 mmol/L. Ipak, neke
metaboli~ke acidoze (npr. RTA) mogu biti pra}ene i hi-
pokalijemijom. U dijabeti~koj ketoacidozi, ovisno o
funkciji bubrega (osmoti~ka diureza), koncentracija kali-
ja mo`e biti i normalna ili ~ak i ni`a. O tome valja voditi
324 PATOFIZIOLOGIJA
9 Poreme}aji acidobazi~ne ravnote`e
ra~una, jer u tijeku lije~enja dijabetesa i ketoacidoze mo-
`e do}i do te{ke hipokalijemije.
9.8.2.4. Metaboli~ke aIkaloze
Nalazimo povi{en pH (7,5) i koncentraciju bikarbo-
nata u plazmi (40–50 mmol/L), a zbog kompenzacijske
hipoventilacije povi{en je PaCO 2 (6,6–8,0 kPa). ^esto
nalazimo hipokloremiju i hipokalijemiju (< 2,7 mmol/L).
Mokra}a je obi~no alkali~na, a samo pri te{kom gubitku
kalija mo`e biti kisela (»paradoksalna acidurija«). Kad je
metaboli~ka alkaloza pra}ena smanjenjem volumena iz-
vanstani~ne teku}ine, koncentracija je klorida u mokra}i
naj~e{}e sni`ena (< 10 mmol/L), dok koncentracija na-
trija mo`e biti vi{a od 20 mmol/L. Obrnuto, u metaboli-
~koj alkalozi zbog hiperfunkcije nadbubre`ne ‘lijezde
nalazimo pove}anje volumena izvanstani~ne teku}ine i
visoku koncentraciju klorida u mokra}i.
9.8.2.5. Mje{oviti oblici poreme}aja
acidobazi~ne ravnote`e
Takvi su oblici brojniji u starijoj populaciji zbog ~e-
{}ih respiracijskih bolesti, pepti~ne ulkusne bolesti, ko-
ronarne stenoze i ~e{}ih slabosti miokarda (sve se to
u~estalije nalazi u pu{a~a), te smanjenja funkcije bubre-
ga. I dijabetes u toj dobi ve} prati mnogo komplikacija,
navlastito bubre`nih (tabl. 9-14).
9.8.2.5.1. Respiracijska i metaboli~ka acidoza
Obi~no je plazmatska koncentracija bikarbonata nis-
ka, PaCO2 normalan ili povi{en, koncentracija kalija po-
vi{ena, a pH opasno nizak. Zadr`avanje CO2 onemogu-
}uje respiracijsku kompenzaciju metaboli~ke acidoze, a
metaboli~ki poreme}aji kompenzaciju respiracijske aci-
doze. Normalan PaCO2 (4,5–5,9 kPa) u te{koj metaboli-
~koj acidozi jasno upozorava na postojanje respiracijske
acidoze, kao da se radi o PaCO 2 od oko 8,0 kPa bez meta-
boli~kih komplikacija.
9.8.2.5.2. Respiracijska i metaboli~ka
alkaloza
^esto se susre}e u te{kih bolesnika lije~enih diuretici-
ma ili nazogastri~nom sukcijom. Obi~no }emo na}i po-
vi{enu koncentraciju bikarbonata, normalan ili sni`en
PaCO2 i visok pH. Te{ka alkalijemija zahtijeva neodgodi-
vo lije~enje. Metaboli~ki poreme}aj prije~i kompenzaci-
ju respiracijske alkaloze, a hiperventilacija istodobno
ko~i metaboli~ku alkalozu.
9.8.2.5.3. Respiracijska alkaloza i
metaboli~ka acidoza
Koncentracija bikarbonata u plazmi je sni`ena, a i
PaCO2 je sni`en vi{e nego {to bi to odgovaralo kompen-
zaciji metaboli~ke acidoze. Posljedi~ni je pH normalan ili
lagano poreme}en. Kriti~na je ocjena respiracijske kom-
ponente.
 9 Poreme}aji acidobazi~ne ravnote`e
9.8.2.5.4. Respiracijska acidoza i metaboli~ka
alkaloza
Naj~e{}e tu kombinaciju daju kroni~ne respiracijske
bolesti uz zadr`avanje CO2 te istodobno povra}anje ili li-
je~enje diureticima (kroni~no plu}no srce). Povi{en je
PaCO2, a koncentracija bikarbonata u plazmi povi{ena je
vi{e no {to bismo o~ekivali pri kompenzaciji respiracij-
skog poreme}aja. pH je normalan ili lagano sni`en.
9.8.2.5.5. Mje{ovita, kroni~na i akutna
respiracijska acidoza
Kad se u tijeku kroni~ne respiracijske acidoze pogor-
{a respiracijska funkcija (npr. zbog upale plu}a ili nekih
lijekova), do}i }e do jo{ te`eg zadr`avanja CO 2. Primjer
jednog nalaza: ako je PaCO2 7,3 kPa, a plazmatska kon-
Literatura
1. Kellum JA. Determinants of blood pH in health and
disease. Crit Care 2000; 4:6-14.
2. Bartlett D i sur. Understanding the anion and osmo-
lal gaps laboratory values: What they are and how to
use them. J Emerg Nurs 2005; 31:109-11.
3. Kofstad J. Base excess: A historical review - has the
calculation of base excess been more standarised the
last 20 years? Clin Chem Acta 2001; 307:193-5.
4. Milsom WK i sur. Evolutionary trends in airway
CO2/H+ chemoreception. Respir Physiol Neuro-
biol 2004; 144:191-202.
5. Gunnerson KJ i sur. Acid-base and electrolyte ana-
lysis in critically ill patients: Are we ready for the
new millenium? Curr Opin Crit Care 2003; 9:
468-73.
6. Moe OW i sur. Clinical acid-base pathophysiology:
Disorders of plasma anion gap. Best Pract Res Clin
Endocrinol Metab 2003; 17: 559-74.
7. Brown TB. Cerebral oedema in childhood diabetic
ketoacidosis: Is treatment a factor? Emerg Med J
2004; 21:141-4.
8. Brouillette RT i sur. Evaluation of the newborn’s
blood gas status. Clin Chem 1997; 43:215-21.
9. Galla JH. Metabolic alkalosis.J Am Soc Nephrol
2000; 11:369-75.
10. English P i sur. Hyperglycaemic crises and lactic aci-
dosis in diabetes mellitus. Postgrad Med J 2004;
80:253-61.
Preporu~ene mre`ne stranice i baze podataka
http://www.chemistry.wustl.edu/-eduev/LabTutorials/Buffer/Buffer.html/ (regulacija acidobazi~nog statusa u
naporu) ;
http://www.holycross.edu/departments/biology/kprestwi/physiology/phys/phys_lect4_respiration_pdf/ph
ys02_22_AcidBase-ResReg.pdf (respiracijska regulacija acidobazi~nog statusa);
http://sgnis.org/pubicat/tuftsbio.htm/ (acidobazi~na regulacija u razli~itim `ivotinjskim vrstama).
9.8.2.
centracija bikarbonata 30 mmol/L, pH je 7,36. Pri povi-
{enju PaCO2 na 10,0 kPa i koncentraciji bikarbonata od
33 mmol/L, pH }e biti 7,27.
9.8.2.5.6. Metaboli~ka alkaloza i metaboli~ka
acidoza
Ta se kombinacija pojavljuje kad su dugotrajne meta-
boli~ke acidoze (npr. kroni~no bubre`no zatajivanje ili
proljevi) pra}ene povra}anjem koje uzrokuje metaboli-
~ku alkalozu. Osim toga, povra}anje mo`e uzrokovati
gubitak tjelesne vode pa se smanji perfuzija tkiva koja
–
poti~e laktacidemiju. Koncentracija HCO3 u plazmi i
PaCO2 mogu vrlo kolebati, ovisno o veli~ini pojedinog
poreme}aja, a pH obi~no bude blizu normalnog. Anion-
ski manjak otkriva metaboli~ku acidozu.
11. Krieger NS i sur. Mechanism of acid-induced bone
resorption. Curr Opin Nephrol Hypertens 2004;
13:423-36.
12. Niv Y i sur. The alkaline tide phenomenon. J Clin
Gastroenterol 2002; 35:5-8.
13. Caso G i sur. Control of muscle protein kinetics by
acid-base balance. Curr Opin Clin Nutr Metab Care
2005; 8:73-6.
14. Manthous CA. Lactic acidosis in status asthmaticus.
Three cases and review of the literature. Chest 2001;
119:1599-602.
15. Carreira F i sur. Assessing metabolic acidosis in the
intensive care unit: Does the method make a diffe-
rence? Crit Care Med 2004; 32:1227-8.
16. Zalunardo N i sur. Acidosis in a patient with cholera:
A need to redefine concepts. Q J Med 2004; 97:
681-96.
17. Misbin RI. The phantom of lactic acidosis due to
metformin in patients with diabetes. Diabetes Care
2004; 27:1791-3.
18. Heisler N. Buffering and H+ ion dynamics in muscle
tissues. Respir Physiol Neurobiol 2004; 144:161-72.
19. Borthwick KJ i sur. Inherited disorders of the
H+-ATPase. Curr Opin Nephrol Hypertens 2002;
11:563-8.
PATOFIZIOLOGIJA 325
Poglavlje
10 Endokrinopatije
Sadr`aj
10.1. Uzroci endokrinopatija (Z. Kova~) . . . . . . . . . 330
10.2. Poreme}aji lu~enja hormona (D. Vrbanec). . . 331
10.2.1. Poja~ano lu~enje hormona . . . . . . . . . . . . . . . . 331
10.2.1.1. Poja~ano lu~enje hormona u ‘lijezdi . . . . . . 331
10.2.1.2. Ektopi~no lu~enje hormona . . . . . . . . . . . . . 331
10.2.1.2.1. Genska derepresija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 331
10.2.1.2.2. Aktivacija stanica koje stvaraju hormone . 331
10.2.1.2.3. Stani~na hibridizacija . . . . . . . . . . . . . . . . . 332
10.2.2. Smanjeno lu~enje hormona . . . . . . . . . . . . . . . 332
10.2.3. Utjecaj nekih op}ih ~imbenika na stvaranje
i lu~enje hormona . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 332
10.3. Poreme}aji u ciljnom tkivu (D. Vrbanec i
S. Gamulin) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 333
10.3.1. Hormonski receptori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 333
10.3.1.1. Membranski hormonski receptori . . . . . . . . . 333
10.3.1.2. Unutarstani~ni hormonski receptori . . . . . . . 335
10.3.2. Hormonska regulacija receptora . . . . . . . . . . . 335
10.3.3. Receptorski poreme}aji kao uzroci nekih
bolesti. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 336
10.3.3.1. Nasljedni receptorski poreme}aji . . . . . . . . . 336
10.3.3.2. Ste~eni poreme}aji hormonskih receptora . 337
10.4. Poreme}aji metabolizma hormona
(D. Vrbanec) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 338
10.5. Poreme}aji regulacije hormonskih sustava
(D. Vrbanec) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 338
10.5.1. Poreme}aji sustava hipotalamus – hipofiza
– ciljna `lijezda . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 338
10.5.2. Poreme}aji lu~enja hormona zbog
poreme}aja homeostaze . . . . . . . . . . . . . . . . . 339
10.6. Poreme}aji funkcije hipofize (D. Vrbanec) . . . 339
10.6.1. Poreme}aji funkcije prednjeg re`nja hipofize . 340
10.6.1.1. Nedovoljno lu~enje hormona prednjeg
re`nja hipofize (hipopituitarizam) . . . . . . . . . 340
10.6.1.1.1. Posljedice nedostatka hormona prednjeg
re`nja hipofize u dje~joj dobi . . . . . . . . . . . 340
10.6.1.1.2. Posljedice nedostatka hormona
prednjeg re`nja hipofize u odraslih . . . . . . 341
10.6.1.2. Prekomjerno lu~enje hormona prednjeg
re`nja hipofize . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 341
10.6.1.2.1. Prekomjerno lu~enje prolaktina –
hiperprolaktinemija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 342
10.6.1.2.2. Prekomjerno lu~enje hormona rasta . . . . . 342
10.6.1.2.3. Prekomjerno lu~enje ACTH . . . . . . . . . . . . 343
10.6.2. Poreme}aji funkcije stra`njeg re`nja hipofize . 343
10.6.2.1. Diabetes insipidus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 343
10.6.2.2. Neprimjereno lu~enje antidiureti~kog hor-
mona (sindrom Schwartz-Bartter ili SIADH) 344
10.7. Poreme}aji funkcije {titaste ‘lijezde
(D. Vrbanec) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 344
10.7.1. Tireotoksikoza i hipertireoza. . . . . . . . . . . . . . . 344
10.7.1.1. Op}i patofiziolo{ki poreme}aji u
tireotokslkozi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345
10.7.1.2. Basedowljeva (Gravesova) bolest . . . . . . . . 346
10.7.1.3. Vi{e~vorasta toksi~na gu{a i toksi~ni
adenom. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 346
10.7.2. Hipotireoza. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 347
10.7.2.1. Hipotireoza razli~ite razine nastanka . . . . . . 347
10.7.2.1.1. Primarna hipotireoza . . . . . . . . . . . . . . . . . . 347
10.7.2.1.2. Hipofizna (sekundarna) hipotireoza . . . . . . 347
10.7.2.1.3. Hipotalami~ka (tercijarna) hipotireoza . . . . 347
10.7.2.1.4. Hipotireoza zbog periferne neosjetljivosti
na hormone {titaste ‘lijezde . . . . . . . . . . . . 347
10.7.2.2. Hipotireoza u razli~itoj ‘ivotnoj dobi . . . . . . 347
10.7.2.2.1. Hipotireoza u odraslih (miksedem) . . . . . . 347
10.7.2.2.2. Kretenizam i juvenilna hipotireoza . . . . . . . 347
10.7.3. Jednostavna (netoksi~na) gu{a . . . . . . . . . . . . 348
10.8. Poreme}aji funkcije nadbubre`ne ‘lijezde
(D. Vrbanec) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 349
10.8.1. Poreme}aji funkcije kore nadbubre`ne
`lijezde . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 349
10.8.1.1. Hiperfunkcija kore nadbubre`ne ‘lijezde . . . 349
10.8.1.1.1. Prekomjerno lu~enje kortizola
(Cushingov sindrom). . . . . . . . . . . . . . . . . . 349
10.8.1.1.2. Prekomjerno lu~enje aldosterona
(hiperaldosteronizam) . . . . . . . . . . . . . . . . . 352
10.8.1.1.2.1. Primarni aldosteronizam (Connov
sindrom) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 352
10.8.1.1.2.2. Sekundarni aldosteronizam . . . . . . . . . . . 353
10.8.1.1.3. Prekomjerno lu~enje androgena . . . . . . . . 353
10.8.1.1.3.1. Kongenitalna adrenalna hiperplazija . . . 353
10.8.1.1.3.2. Adrenogenitalni sindrom u odraslih . . . . 354
10.8.1.2. Hipofunkcija kore nadbubre`ne ‘lijezde . . . 354
10.8.1.2.1. Primarna hipofunkcija kore nadbubre`ne
‘lijezde (Addisonova bolest) . . . . . . . . . . . 354
10.8.1.2.2. Sekundarna hipofunkcija kore
nadbubre`ne ‘lijezde . . . . . . . . . . . . . . . . . 355
10.8.2. Poreme}aji funkcije sr`i nadbubre`ne `lijezde 355
10.9. Poreme}aji funkcije endokrine gu{tera~e
(Z. Kova~) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 356
327

10.10. Poreme}aji funkcije paratireoidnih ‘lijezda
(D. Vrbanec) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 356
10.10.1. Poreme}aji s pove}anim stvaranjem PTH
(hiperparatireoza) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 356
10.10.1.1. Primarna hiperparatireoza . . . . . . . . . . . . . . . 356
10.10.1.2. Sekundarna hiperparatireoza . . . . . . . . . . . . 356
10.10.1.3. Tercijarna hiperparatireoza . . . . . . . . . . . . . . 357
10.10.1.4. Pseudohiperparatireoza (ektopi~no
stvaranje PTH) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 357
10.10.2. Poreme}aji sa smanjenim stvaranjem
PTH (hipoparatireoza) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 357
10.10.3. Neosjetljivost ciljnih tkiva na
djelovanje PTH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 358
10.11. Poreme}aji funkcije spolnih ‘lijezda
(D. Vrbanec) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 358
10.11.1. Testis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 358
10.11.1.1. Hipogonadizam . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 359
10.9.1.1.1. Hipergonadotropni (primarni)
hipogonadizam . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 359
10.11.1.1.2. Hipogonadotropni (sekundarni)
hipogonadizam . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 359
10.11.1.2. Hipergonadizam . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 360
10.11.2. Jajnik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 360
10.11.2.1. Hipofunkcija jajnika (hipogonadizam
u ‘ena) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 360
10.11.2.1.1. Kroni~ni izostanak ovulacije bez
estrogena . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 360
U vi{estani~nom organizmu postoje nebrojeni me|u-
stani~ni kemijski posrednici koji upravljaju brojnim va-
`nim funkcijama, primjerice rastom, diferencijacijom i
metabolizmom ve}ine stanica razli~itih tkiva i organa. To
mogu biti jednostavne molekule kao {to su ioni ili modi-
ficirane aminokiseline, ili slo`ene molekule poput pepti-
da, proteina ili steroida. Prema udaljenosti na kojoj ke-
mijski me|ustani~ni posrednici djeluju govorimo o auto-
krinom, parakrinom ili endokrinom djelovanju (sl. 10-
-1).
U autokrinom djelovanju, ili sekreciji, na stanicu dje-
luje kemijski posrednik koji nastaje u njoj samoj. Primjer
takvog djelovanja jest u~inak nekih ~imbenika rasta na
rast tumorskih stanica. Neki spominju i pojam tzv. »in-
trakrinog u~inka«. U tom slu~aju posrednici djeluju unu-
tar same stanice u kojoj su se sintetizirali (primjerice
sinteza i djelovanje aktivnog androgena dihidrotestoste-
rona unutar stanice ciljnoga tkiva).
U parakrinom djelovanju, stvoreni kemijski posred-
nik djeluje samo na susjedne ciljne stanice. Primjer parak-
rinog djelovanja jest u~inak ‘iv~anih prijenosnika.
Kona~no, u slu~aju kad se kemijski posrednik izlu~uje u
krv i djeluje na udaljene ciljne stanice govorimo o endo-
krinom djelovanju, a kemijski posrednik nazivamo hor-
monom.
Isti kemijski posrednici mogu djelovati na vi{e na~i-
na. Tako neki mali peptidi mogu funkcionirati i kao neu-
rotransmitori (parakrino) i kao sistemni hormoni (en-
328 PATOFIZIOLOGIJA
10 Endokrinopatije
10.11.2.1.2. Kroni~ni izostanak ovulacije s
prisutno{}u estrogena . . . . . . . . . . . . . . . . 360
10.11.2.2. Hiperfunkcija jajnika (hipergonadizam
u ‘ena) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 361
10.10. Endokrinolo{ki funkcijski testovi (M. Dumi}) 361
10.10.1. Prednji re`anj hipofize (adenohipofiza) . . . . . . 361
10.10.1.1. Hormon rasta – somatotropni hormon (HR) 361
10.10.1.2. Adrenokortikotropni hormon (ACTH) . . . . . . 362
10.10.1.3. Tireotropni hormon (TSH) . . . . . . . . . . . . . . . 362
10.10.1.4. Prolaktin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 362
10.10.1.5. Gonadotropini: hormon koji pobu|uje
folikule (FSH) i hormon luteinizacije (HL) . . 363
10.10.2. Stra`nji re`anj hipofize (neurohipofiza) . . . . . . 363
10.10.2.1. Pokus koncentracije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 363
10.10.2.2. Pitresinski test . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 363
10.10.3. [titasta `lijezda . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 364
10.10.4. Kora nadbubre`nih `lijezda . . . . . . . . . . . . . . . 364
10.10.4.1. Deksametazonski test . . . . . . . . . . . . . . . . . . 364
10.10.4.2. Metopironski test . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 364
10.10.4.3. Test podra`aja ACTH-om. . . . . . . . . . . . . . . . 364
10.10.4.3.1. Kratki ACTH-test . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 364
10.10.4.3.2. Davanje ACTH u infuziji . . . . . . . . . . . . . . . 364
10.10.4.3.3. Produljeni test s intramuskularnim
davanjem ACTH. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 365
10.10.5. Spolne `lijezde . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 365
Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 365
dokrino). Pojam hormon se dakle prije svega odnosi na
tvar koja se izlu~uje u krv i djeluje kao kemijski efektor u
drugim tkivima. Danas je poznato preko stotinu takvih
tvari. One se dijele u tri velike skupine: peptidi, steroidi i
amini. U ovom poglavlju ograni~it }emo se samo na pri-
kaze poreme}aja u klasi~nim endokrinim ‘lijezdama i nji-
hovim hormonima, dok }e se ostalo na}i u drugim dijelo-
vima knjige, posebice u poglavlju 11.
Endokrinopatije su poreme}aji rada ‘lijezda s
unutra{njim lu~enjem ili djelovanja njihovih hor-
mona. U endokrinopatijama mogu se o~itovati
poja~ani ili oslabljeni u~inci hormona, pa razli-
kujemo hiperfunkcijske i hipofunkcijske endo-
krinopatije.
Glandularne ili ‘ljezdane endokrinopatije
obuhva}aju poreme}aje endokrinih ‘lijezda i nji-
hovih regulacijskih mehanizama. Ako su pore-
me}aji izvan endokrinih ‘lijezda i njihovih
regulacijskih sustava, govorimo o izvan`ljezda-
nim ili ekstraglandularnim endokrinopatijama.
Glandularne endokrinopatije mogu biti po-
sljedica poreme}aja u ‘lijezdi koja lu~i odre|eni
hormon ili poreme}aja u sustavu koji nadzire dje-
lovanje te ‘lijezde. Poreme}aj u ‘lijezdi nazivamo
primarnom endokrinopatijom. Poreme}aj, pak,
 10 Endokrinopatije

me}eno lu~enje svih hormona (potpune endokri-

nopatije).
Pri smanjenoj funkciji ‘lijezda osnovno lu~e-
nje hormona mo`e biti odr`ano, ali je zaliha hor-
mona smanjena, pa se znakovi hipofunkcije poja-
ve pri optere}enju. Takve endokrinopatije su pri-
krivene ili latentne, za razliku od izra`enih ili
manifestnih u kojima se posljedice hormonskih
poreme}aja o~ituju u cijelom tijeku bolesti.
S obzirom na osnovni patogenetski mehani-
zam, endokrinopatije mogu nastati zbog poreme-
}aja u lu~enju hormona, poreme}aja u prijenosu
hormona, poreme}aja u mehanizmu djelovanja
hormona na ciljna tkiva, poreme}aja u metabo-
lizmu i lu~enju hormona, te poreme}aja zbog
davanja hormona (ijatrogene endokrinopatije).
@ljezdane endokrinopatije su samo poreme}aji u
lu~enju hormona iz endokrinih ‘lijezda. Izvan-
`ljezdane endokrinopatije mogu biti uzrokovane
lu~enjem hormona iz izvora izvan endokrinih ‘li-
jezda (ektopi~no stvaranje hormona) te ostalim
nabrojenim osnovnim mehanizmima (sl. 10-2).

Slika 10-1. Na~in djelovanja kemijskih me|ustani~nih posred-

nika.

regulacijskog sustava mo`e biti na razli~itim razi-

nama. U sustavu ‘lijezda koje su ovisne o hipota-
lamusu i hipofizi, poreme}aji u radu ciljnih ‘lije-
zda (kora nadbubre`ne ‘lijezde, {titasta ‘lijezda,
spolne ‘lijezde) koji su posljedica poreme}aja u
hipofizi, nazivamo sekundarnim endokrinopati-
jama, a poreme}aje koji nastaju zbog poreme}aja
rada hipotalamusa nazivamo tercijarnim endo-
krinopatijama. U poreme}ajima rada ‘lijezda ~ije
lu~enje nije regulirano hipotalami~ko-hipofiz-
nom osi (npr. paratireoidne ‘lijezde), sekundar-
ne endokrinopatije posljedica su poreme}aja ho-
meostaze koji uzrokuju posljedi~ne poreme}aje
lu~enja hormona.
Poreme}aji rada ‘lijezda koje lu~e vi{e hormo-
na (hipofiza, kora nadbubre`ne ‘lijezde) mogu
biti ograni~eni na lu~enje samo jednog hormona
Slika 10-2. Temeljni mehanizmi endokrinopatija.
(djelomi~ne endokrinopatije) ili mo`e biti pore-

PATOFIZIOLOGIJA 329
 10.1.
10.1. Uzroci endokrinopatija
Poreme}aji funkcija endokrinih sustava (en-
dokrinopatije) obuhva}aju hiperfunkcije, hipo-
funkcije i afunkcije, s velikom klini~kom
varijabilno{}u o~itovanja. Svaki od tih poreme-
}aja mo‘e imati vi{e uzroka. Etiolo{ka raznoli-
kost endokrinopatskih procesa uklju~uje osam
heterogenih skupina uzroka.
Prvo, u sklopu cjelovitoga reagiranja organi-
zma na noksu mo‘e izostati endokrina kompen-
zacija zbog preba~aja reaktivne norme (v. pogl.
2.2.5). Takva stanja susre}u se u mnogim endok-
rinim sustavima. Primjerice, pri umjerenoj hipo-
volemiji zbog krvarenja razvija se kompezacijska
hiperkatekolaminemija, hipervazopresinemija,
hiperkortizolemija i hiperaldosteronemija (itd.),
koje djeluju kompenzatorno izravnim i posred-
nim mehanizmima. Me|utim, pri preveliku gu-
bitku volumena, kao u hipovolemijskom uru{aju,
ti mehanizmi postaju neu~inkoviti (v. pogl.
18.2.3). Na sli~an na~in hiperaldosteronemija i
zadr‘avanje soli i vode u dekompeziranoj cirozi
jetre na smanjuje unutar‘ilnu hipovolemiju (ve}
poja~avaju edeme). Dakle, unato~ normalnoj
reaktivnosti izostaje o~ekivani kompenzacijski
endokrini u~inak zbog ispada hipovolemije izvan
reaktivne norme. Sli~ni preba~aji reaktivne nor-
me susre}u se u stanjima sa sna‘nim poreme}aji-
ma osmolalnosti, volemije, hidracije, kalijemije,
kalcijemije, glikemije, acidemije/alkalemije, i ter-
moregulacije (v. pogl. 8; 9; 12; i 14).
Drugo, poreme}aji neurovegetativne regula-
cije, koja je velikim dijelom nadre|ena endokri-
nom reagiranju, o~ituju se brojnim endokrino-
patskim odstupanjima. Endokrinopatske patoge-
netske sastavnice pojavljuju se u sklopu poreme-
}aja cirkadianih ritmova (v. pogl. 12.4), psihoso-
matskim bolestima i slo‘enim stanjima (v. pogl.
12.5). U kroni~nom stresu susre}e se hipotesto-
steronemija (v. pogl. 17.2).
Nasljedni i ste~eni genski poreme}aji hormo-
na, receptora, signalnih sustava te tkivnog iz-
ra‘aja tih molekula ~ine tre}u skupinu uzroka
endokrinopatija. Regulacija izra‘aja gena hor-
monskih receptora va‘an je mehanizam endokri-
nopatija, a nasljedni hormonski i receptorski
poreme}aji uzrokuju veliku skupinu endokrino-
patija (v. odjeljak 3.3.1.). Selektivne genske mu-
tacije mogu izravno uzrokovati endokrinopatiju.
330 PATOFIZIOLOGIJA
10 Endokrinopatije
Primjerice, ste~ena mutacija Asp-619-Gly u
TSH-receptoru tireocita uzrokuje hiperfunkciju
receptora za TSH (bez vezanja liganda) {to uzro-
kuje adenom {titnja~e i hipertireozu.
^etvrto, manjak osnovnih i specifi~nih meta-
boli~kih tvari mo‘e se o~itovati endokrinopatija-
ma. Malnutricije i kroni~no gladovanje uzrokuju
hormonske promjene vezane uz regulaciju tvar-
nog i energijskog metabolizma, poreme}aje rasta
i razvitka te poreme}aje spolnih funkcija (ame-
noreja) (v. pogl. 6.2.1.2). Energijski stani~ni po-
reme}aji mogu dovesti do nekroze endokrinih
stanica i endokrinopatije. Infarkt hipofize (u
sklopu Sheehanove bolesti) uzrokuje panhipopi-
tuitarizam, a krvarenja u nadbubre‘nu ‘lijezdu
(»hemoragi~ni infarkt« u Waterhouse-Frideric-
hsenovu sindromu u sklopu meningokokne sep-
se) uzrokuju akutnu adrenalnu insuficijenciju.
Manjak joda u hrani uzrokuje hipotireozu i jed-
nostavnu netoksi~nu gu{avost u endemskim pod-
ru~jima (v. odjeljak 7.3)
Petu skupinu uzroka ~ine upalni, imunosni i
infektivni procesi u ‘ljezdanome tkivu (primjeri-
ce, tuberkuloza, sepsa, virusni tireoiditis, zau-
{njaci itd.) koji remete endokrinu funkciju paren-
hima toksi~nim u~incima, razaranjem parenhima
te fibroziranjem tkiva (v. pogl. 16.6; 17.6). Do-
datno k tome, u tijeku sepse se razvija inzulinska
neosjetljivost. Autoimunosni procesi s ciljnim
vlastitim autoantigenima na endokrinom sustavu
izazivaju endokrinopatije izravnim razaranjem
parenhima, selektivnim ko~enjima funkcijskih
sustava, selektivnim pobudama stanica, te akti-
vacijom upale i komplementa (v. pogl. 15.6).
[esto, tumori uzrokuju endokrinopatije na tri
na~ina. Prvo, adenomi i karcinomi proiza{li iz
endokrinih parenhimnih stanica ~esto imaju ne-
kontroliranu hormonsku proizvodnju bez home-
ostati~ke regulacije lu~enja. ^esto takvi i primar-
ni i metastati~ki tumori zadr‘avaju endokrino-
patska svojstva. Drugo, tumorska stanica koja
nastaje iz neendokrinih somatskih stanica mo‘e
disdiferencijacijom ste}i izra‘aj hormona i uzro-
kovati endokrinopatiju. Pri takvom ektopi~nom
lu~enju peptidnih hormona, izostaje negativna
povratna sprega koja je istodobno odr‘ana u od-
nosu na normalno ‘ljezdano tkivo (v. odjeljak
2.1.2 i pogl. 21.8.4.4). Tre}u etiopatogenetsku
skupinu tumorskih u~inaka ~ine kompresije en-
 10 Endokrinopatije
dokrinih ‘lijezda tumorskim ekspanzivnim i in-
filtrativnim rastom (v. pogl. 21.8.2).
Sedmo, starenje i degenerativni procesi u en-
dokrinim tkivima mijenjaju jakost, kinetiku i ma-
ksimalno funkcijsku sposobnost (v. pogl. 2.4.2.2.
i 20.5.2). Funkcijsko iscpljenje ovarija uzrokuje
hipoestrogenemiju i menopauzu u ‘ena. U he-
mokromatozi molekularna oksidativna o{te}enja
posljedi~no poja~anoj Fentonovoj reakciji mogu
(me|u ostalim) uzrokovati prestanak inzulinskog
lu~enja i razvoj {e}erne bolesti (v. pogl. 11.9). U
radijacijskim o{te}enjima endokrina tkiva razvi-
jaju fibrozu i gubitak parenhima i hipofunkciju
(primjerice u radijacijskoj kastraciji).
Osmu skupinu uzroka ~ine poreme}aji biot-
ransformacije hormona te farmakolo{ke tvari i
ksenobiotici mogu djelovati etiopatogenetski u
nastanku i razvoju endokrinopatija. Disfunkcije
jetre i bubrega, me|u ostalim poreme}ajima uz-
rokuju i poreme}aje metabolizma hormona (v.
odjeljak 4). Strumogeni~ne tvari (tioureja, per-
klorat, merkaptoimidazol) izravno remete en-
dokrini sustav {titnja~e (v. odjeljak 7.3.). Uzima-
nje opojnih droga, alkohola i pu{enje imaju
u~inke na endokrinoj regulaciji (v. pogl. 23.4).
10.2. Poreme}aji lu~enja hormona
Ve}ina endokrinih poreme}aja posljedica je
pove}anoga ili smanjenog stvaranja jednoga ili
vi{e hormona. Osim nekoliko iznimaka, takvi
poreme}aji klini~ki obi~no nastupaju postupno,
pa ~ak ni nagli prestanak lu~enja nekih hormona
ne izaziva neposredne posljedice.
10.2.1. Poja~ano lu~enje hormona
Poja~ano lu~enje pojedinog hormona mo`e
imati vi{e uzroka. Na primjer, tireotoksikoza
mo`e nastati zbog poja~anog stvaranja hormona
u samoj ‘lijezdi, zbog poja~anog stvaranja TSH,
odnosno TRH, zbog nefiziolo{kog podra`aja {ti-
taste ‘lijezde protutijelima za receptor za TSH,
zbog upalnog procesa, a time i lu~enja ve}ih koli-
~ina hormona iz {titaste ‘lijezde, zbog autonom-
ne hiperfunkcije, ektopi~nog stvaranja ili uzima-
nja ve}ih koli~ina preparata hormona {titaste
‘lijezde radi lije~enja.
Dva su op}a patofiziolo{ka oblika poja~anog
lu~enja hormona.
10.2.1.1. Poja~ano lu~enje hormona u
`lijezdi
@lijezda koja normalno lu~i te hormone po~i-
nje ih lu~iti u pove}anoj koli~ini jer nastaje neza-
visno lu~enje (hiperplazija, novotvorina) ili pore-
me}aj povratne kontrolne sprege koja regulira
lu~enje hormona (hipertireoza, Cushingova bo-
lest, akromegalija).
10.2.1.2. Ektopi~no lu~enje hormona
Tumori neendokrinog podrijetla mogu lu~iti
hormone ili tvari koje djeluju kao normalni hor-
moni. Takvo lu~enje nazivamo ektopi~nim.
Zbog tumora, povi{ena razina hormona mo`e
uzrokovati simptome poput onih koji nastaju kad
taj hormon u prevelikim koli~inama stvara sama
‘lijezda. To stanje nazivamo ektopi~nim hormon-
skim sindromom. Najbolji primjer je Cushingov
sindrom koji se razvija u bolesnika s karcinomom
bronha kada taj tumor lu~i ACTH (v. odjeljak
8.1.1.).
Uzroci ektopi~nog stvaranja hormona jo{ su
uvijek nedovoljno poznati. Dana{nje spoznaje o
tome mogu se sa`eti u tri patofiziolo{ka mehaniz-
ma.
10.2.1.2.1. Genska derepresija
Svaka diferencirana tjelesna stanica sadr`ava gensku
informaciju za sve tjelesne bjelan~evine. To zna~i da sva-
ka stanica teorijski mo`e lu~iti i bilo koji polipeptidni
hormon. U zlo}udno promijenjenoj stanici mogu se akti-
virati dotad neaktivni geni koji ina~e kontroliraju stvara-
nje odre|enog hormona u odgovaraju}oj endokrinoj
‘lijezdi pa se on po~inje ektopi~no lu~iti. U prilog tom
mehanizmu govori ~injenica da se ektopi~no lu~e samo
polipeptidni hormoni. To se obja{njava time {to je za po-
~etak njihova lu~enja potrebna samo sinteza odgovaraju-
}e mRNA. Nasuprot tome, sinteza steroidnih hormona
obuhva}a niz stupnjeva, od kojih svaki katalizira specifi-
~an enzim pa je malo vjerojatna istodobna promjena ko-
jom bi se na ektopi~nom mjestu sintetizirali svi potrebni
enzimi.
10.2.1.2.2. Aktivacija stanica koje stvaraju
hormone
Stanice koje lu~e hormone ne nalaze se samo u endok-
rinim ‘lijezdama, nego i u drugim tkivima.
PATOFIZIOLOGIJA 331
 10.2.1. 10 Endokrinopatije

Sposobnost stvaranja polipeptidnih hormona u endo-
dermalnom tkivu potje~e od toga {to su stanice sa spo-
sobno{}u lu~enja hormona u embriogenezi iz neuralnog
grebena selile u slojeve endoderma. Te se stanice nazivaju
APUD stanicama (engl. Amine Precursor Uptake and De-
carboxylation cells, v. pogl. 11.6.). One nakupljaju spoje-
ve prete~e amina, dekarboksiliraju ih i pretvaraju u bio-
gene amine. Osim toga mogu lu~iti polipeptidne hormo-
ne. Prisutnost i aktivnost APUD stanica u tumorima obja-
{njava ektopi~no stvaranje hormona u nekim tumorima
neendokrinog podrijetla.
10.2.1.2.3. Stani~na hibridizacija
Mogu}e je da neki tumori koji ektopi~no lu~e hormo-
ne nastaju spajanjem neoplasti~nih »neendokrinih stani-
ca« s endokrinima. Time nastaje mje{oviti stani~ni feno-
tip koji izlu~uje hormon.
U tablici 10-1. prikazani su naj~e{}i hormoni koji se
ektopi~no lu~e, tumori koji su povezani s njima, te klini-
~ki poreme}aji i sindromi koji zbog toga nastaju.
10.2.2. Smanjeno lu~enje hormona
Osim nekoliko iznimaka (npr. kalcitonin), ne-
dovoljno lu~enje hormona uvijek izaziva patolo-
{ke poreme}aje. Patogeneza procesa koji o{te}u-
ju ‘lijezde i smanjuju lu~enje hormona razmjerno
je dobro poznata. Njoj pripadaju infekcije (npr.
tuberkuloza mo`e uzrokovati insuficijenciju nad-
bubre`ne ‘lijezde), ozljede krvnih ‘ila (infarkt),
te nekroze tkiva zbog drugih uzroka (dijabetes
kao posljedica pankreatitisa). Terapijski postupci
(zra~enje, kirur{ki zahvati) tako|er mogu izazva-
ti insuficijenciju endokrinih ‘lijezda, kao i imu-
nosni poreme}aji (autoimunosni procesi: Hashi-
motova bolest), tumori, nedovoljan unos tvari
potrebnih za stvaranje hormona (jod), te nasljed-
ni poreme}aji (hipofizni patuljci).
10.2.3. Utjecaj nekih op}ih ~imbenika
na stvaranje i lu~enje hormona
Promjene lu~enja hormona i klini~ka slika po-
jedinih endokrinih bolesti ovise i o dobi u kojoj
se pojavljuju. Na primjer, zbog poja~anog lu~enja
hormona rasta prije zatvaranja epifiznih pukoti-
na nastat }e gigantizam, a ako se to dogodi nakon
prestanka rasta, razvija se akromegalija.
Pojam tzv. maskirane hipertireoze odnosi se
na hipertireozu koju nalazimo u starijih osoba, a
o~ituje se samo kardiovaskularnim poreme}ajima
(sr~anom insuficijencijom, fibrilacijom atrija),
mi{i}nom slabo{}u ili gubitkom te`ine.
Brojni drugi poreme}aji kao {to su promjena
temperature okoli{a, razli~ite bolesti te utjecaj
razli~itih lijekova mogu promijeniti lu~enje hor-
mona. Potrebno ih je poznavati radi razumijeva-
nja mehanizama samih poreme}aja, ali i radi tu-
ma~enja laboratorijskih nalaza i hormonskih
analiza.
Na primjer, periferna pretvorba tiroksina u trijodti-
ronin u nekim je stanjima bitno promijenjena (sl. 10-3).

Tablica 10-1. Hormoni koji se naj~e{}e ektopi~no lu~e, tumori koji ih lu~e i posljedice koje oni uzrokuju

Hormon Tumor Klini~ke/metaboli~ke posljedice

ACTH i lipotropin (b-MSH, karcinom bronha, timom, tumor pankreasa, karcinoid bron- Cushingov sindrom, hipokalijemi~na
endorfin, encefalin) ha, tumori ovarija, tumori probavnog sustava alkaloza
vazopresin karcinom bronha, adenokarcinom dilucijska hiponatrijemija, sindrom
pankreasa neprimjerenog lu~enja ADH
gonadotropini hepatoblastom, pankreasni i drugi tumori probavnog su- prijevremeni pubertet, ginekomastija
stava, karcinom plu}a, koriokarcinom, karcinom dojke, me-
lanom
PTH epidermoidni karcinom plu}a, hipernefrom, hepatom, pan- hiperkalcijemija
kreasni tumori i drugi tumori probavnog sustava
OAF (engl. osteoclast acti- multipli mijelom, Burkittov i drugi limfomi hiperkalcijemija
vating factor)
TSH koriokarcinom, epidermoidni karcinom plu}a, mezoteliom hipertireoza
somatomedini (IGF 1 i 2) mezodermalni i mezenhimalni tumori hipoglikemija
eritropoetin feokromocitom, hepatom eritrocitoza
VIP tumori pankreasa, karcinom plu}a, feokromocitom proljevi

332 PATOFIZIOLOGIJA
 10 Endokrinopatije
Slika 10-3. ^imbenici koji utje~u na perifernu pretvorbu T4 u T3.
U gladovanju se koncentracija T 3 u serumu smanjuje
neusporedivo vi{e nego koncentracija serumskih protei-
na koji prenose hormone. Kada se gladovanje produlji,
koncentracija T3 nastavlja se sni`avati tjedan dana, ostaje
niska oko mjesec, a onda se po~inje polako vra}ati na
normalu. Maksimalno sni`enje koncentracije T3 u seru-
mu tijekom gladovanja iznosi oko 50%, a maksimalno je
povi{enje koncentracije rT 3 (neaktivan, »reverzni« oblik
koji ima jod na 5' C-atomu) oko 100%. Smanjenje kon-
centracije T3 uvjetovano je smanjenom perifernom pre-
tvorbom T4 u T3, a povi{enje T3 vi{e je uvjetovano spori-
jom metaboli~kom razgradnjom nego pove}anom pre-
tvorbom T4 u rT3. Za razliku od toga, poja~ana prehrana
(vi{e od 8,4 kJ dnevno) umjereno povisuje koncentracije
T3 i snizuje rT3.
Brojne bolesti (anoreksija nervoza, kroni~ne bolesti,
pneumonija i dr.) tako|er mogu smanjiti perifernu pre-
tvorbu T4 u T3 i smanjiti razgradnju rT3.
Velike doze glukokortikoida, zbog svog djelovanja na
hipotalamus i hipofizu, ko~e osloba|anje TSH. Sekun-
darno djeluju i na perifernu pretvorbu T4 u T3: u dozi od
8 do 12 mg na dan smanjuju koncentraciju T 3 za oko
40%, uz istodobno povi{enje koncentracije rT3.
U krvi su hormoni {titaste ‘lijezde i steroidni hormo-
ni vezani na proteine plazme, pa postoji ravnote`a izme-
|u slobodnoga i vezanog tiroksina (vezan je najve}im
dijelom na globulin koji nazivamo TBG). Ona je normal-
no bitno pomaknuta na stranu vezanog oblika: TBG • T4
È TBG + T4. U trudno}i i za vrijeme uzimanja oralnih
kontraceptiva (visoka razina estrogena) koncentracija
TBG-a se povisuje. Osim toga, koncentracija TBG-a se u
kroni~nim jetrenim bolestima i nefroti~kom sindromu
zbog utjecaja androgena i anaboli~kih steroida snizuje.
Opisana su i stanja povi{enog odnosno sni`enog stvara-
nja TBG-a u nekim porodicama.
Acetil-salicilna kiselina i difenil-hidantoin zauzimaju
vezna mjesta na TBG-u i istiskuju tiroksin.
10.3. Poreme}aji u ciljnom tkivu
Postoje stanja u kojima endokrina ‘lijezda
funkcionira normalno, lu~enje i transport hor-
mona nisu poreme}eni, ali nema odgovora cilj-
10.2.3.
nog tkiva na djelovanje hormona, tj. postoji tzv.
hormonska neosjetljivost (rezistencija). Pritom
je uvijek koncentracija hormona u plazmi nor-
malna ili povi{ena uz istodobne znakove izostan-
ka hormonskog u~inka. Povi{enje koncentracije
hormona pojavljuje se kad nedostatak hormon-
skih u~inaka povratnom spregom izaziva poja~a-
no lu~enje hormona.
Neosjetljivost na hormone mo`e biti uzroko-
vana izostankom aktivacije hormona kad se ona
odvija u ciljnom tkivu, poreme}ajima receptora
odnosno postreceptorskih efektorskih mehani-
zama u stanici, stvaranjem protutijela na hormo-
ne ili hormonske receptore i nedostatkom ciljnih
stanica. Budu}i da su poreme}aji hormonskih re-
ceptorskih sustava pri tom najva`niji, njih }emo
potanko opisati.
10.3.1. Hormonski receptori
Hormoni krvotokom dospijevaju do izvr{nog organa,
na kojemu ga »prepoznaju« specifi~ne makromolekule
(receptori). Hormon i receptori zajedno tvore sklop
(kompleks) hormon-receptor. Taj je sklop temeljni uvjet
po~etka perifernog djelovanja hormona, pri ~emu hor-
mon prenosi obavijest stanici koja onda obavlja svoj bio-
lo{ki program. Stoga se hormon naziva prvim glasnikom.
Prema tome jesu li smje{teni na stani~noj membrani ili se
nalaze u stanicama, razlikuju se membranski i unutarsta-
ni~ni receptori.
10.3.1.1. Membranski hormonski receptori
Vezivanje hormona (i drugih me|ustani~nih kemij-
skih posrednika) na receptore koji su smje{teni na povr{i-
ni stanice poti~e unutarstani~ne mehanizme koji posre-
duju poticanje stani~nog odziva (sl. 10-4). U tom prijeno-
su poruka s membranskih receptora na stani~ne efektor-
ske ustroje sudjeluju razli~iti unutarstani~ni kemijski
posrednici, koje nazivamo drugim glasnicima (sl. 10-5).
Podrobno poznavanje unutarstani~nih posredni~kih
mehanizama omogu}ava razumijevanje brojnih poreme-
}aja u kojima ti mehanizmi posredno ili neposredno su-
djeluju.
Brojni hormoni poti~u ili rje|e potiskuju u~inak ade-
nilil-ciklaze koja stvara cikli~ki adenozin-monofosfat
(cAMP). U receptorskom sklopu adenilil-ciklaza poveza-
na je sa samim receptorom preko G-bjelan~evine. G-bje-
lan~evine pripadaju obitelji me|usobno sli~nih bjelan~e-
vina koje ve`u GTP. One su ugra|ene u ustroj brojnih
membranskih receptora gdje funkcijski povezuju recep-
tor s enzimom i reguliraju funkciju enzima; tako da je po-
ti~u (Gs-bjelan~evine) ili potiskuju (Gi-bjelan~evine).
G-bjelan~evine su gra|ene od tri podjedinice, a, b i g.
PATOFIZIOLOGIJA 333
 10.3.1. 10 Endokrinopatije

Slika 10-4. Shema djelovanja hormona na membranskim receptorima. Vezuju}i se na receptor skupina hormona A aktivira adenilil-ci-
klazu koja katalizira sintezu cAMP-a. cAMP aktivira skupinu protein-kinaza (A). Ti enzimi fosforiliraju bjelan~evine i mijenjaju njiho-
vu aktivnost {to se o~ituje kao hormonski u~inak. Skupina hormona (B) djeluje tako da vezivanjem na receptor aktivira fosfolipazu C
(FLc). Taj enzim sudjeluje u pretvaranju fosfatidil-inozitola (FI, inozitolski fosfolipid) u inozitol-trifosfat (ITP) i diacil-glicerol (DG). ITP
poti~e prjelazak Ca++ iz endoplazmatske mre`ice u citosol. DG i Ca++ aktiviraju protein-kinaze C (CK) koje fosforilacijom bjelan~evi-
na mijenjaju njihovu aktivnost (hormonski u~inak). Ca++ se ve`e za regulacijsku bjelan~evinu kalmodulin koja utje~e na funkciju broj-
nih enzima, me|u kojima su adenilil-ciklaza i protein-kinaze ovisne o Ca++-kalmodulinu. Ukupna promjena funkcije stanice o~ituje
se kao hormonski u~inak. Inzulin (C), vezuju}i se za receptorsku a-podjedinicu aktivira b-podjedinice koje su tirozin-protein-kinaze.
Fosforilacijom bjelan~evina pokre}u se inzulinski u~inci. Osim toga, inzulin ubrzava mijenu membranskih fosfolipida (npr. FI). U sklo-
pu receptora A i B nalaze se regulacijske bjelan~evine G koje ve`u GTP. Time one reguliraju reakciju receptora i enzima. Poreme}aji
mogu biti na receptorima, G-bjelan~evini ili u nastanku sekundarnih glasnika.

Podjedinica a ve`e GTP ili GDP, ima GTP-aznu aktivnost
i neposredno djeluje na aktivnost enzima. Podjedinice b i
g tvore dimer koji inaktivira podjedinicu a kad je ona s
njima u kompleksu.
Na primjeru receptorskog sklopa koji poti~e aktiv-
nost adenilil-ciklaze opisat }emo kako radi cijeli sklop
(sl. 10-6).
Takav sklop sadr`ava Gs-bjelan~evinu s Gs-a-podjedi-
nicom. Kad na receptor nije vezan hormon, sklop je u
inaktivnom stanju. Tada je na G s-a-podjedinicu vezan
GDP, ona je u kompleksu s b i g podjedinicama, a adenilil-
-ciklaza je inaktivna. Vezivanje hormona na receptor uz-
rokuje odvajanje GDP-a i vezivanje GTP-a na G s-a-podje-
dinicu i njezino odvajanje od b i g dimera.
Sada G s-a-podjedinica na koju je vezan GTP poti~e
aktivnost adenilil-ciklaze i stvaranje cAMP-a. Istodobno,
ali sporije, GTP-azni u~inak G s-a-pod-jedinice hidrolizi-
ra GTP u GDP {to prevodi receptorski sklop u inaktivno
stanje. Unutarstani~na koncentracija cAMP ovisi o rav-
note`i stvaranja i razgradnje odnosno djelovanju adenilil-
-ciklaze i fosfodiesteraze (sl. 10-7).
Kad je u receptorskom sklopu bjelan~evina Gi s Gi-a-
-podjedinicom, hormon potiskuje aktivnost adenilil-ci-
klaze.
G-bjelan~evine su uklju~ene i u sklop receptora s fos-
folipazom C. Taj enzim cijepa fosfatidil-inozitol-difosfat
u druge glasnike inozitol-trifosfat i diacil-glicerol.
U mehanizme unutarstani~nog prijenosa poruka
uklju~ena je fosforilacija bjelan~evina (sl. 10-7). Tako
cAMP poti~e aktivnost protein-kinaza A, diacil-glicerol
poti~e aktivnost protein-kinaza C, koje su ovisne o Ca++,
dok inozitol-trifosfat poti~e prjelazak Ca++ iz endoplaz-
matske mre`ice u citosol, a inzulinski receptori u unutar-
stani~nom dijelu imaju tirozin-kinazni u~inak (v. sl. 5-1).

334 PATOFIZIOLOGIJA
 10 Endokrinopatije 10.3.1.

Slika 10-6. Funkcijski ciklus bjelan~evine Gs u receptorskom sklo-

pu s adenilil-ciklazom. 1. Inaktivno stanje, 2. Aktivacija: vezivanje
hormona (H), disocijacija Gs-a-podjedinice i zamjena GDP-a s
GTP-om. Aktivno stanje: na Gs-a-podjedinicu vezan je GTP, adeni-
lil-ciklaza je potaknuta. 3. Inaktivacija: GTP-azna aktivnost hidrolizi-
ra GTP te se sklop vra}a u inaktivno stanje.

Slika 10-5. Gradba unutarstani~nih drugih glasnika, unutarsta- Intracelularni djelatni oblik tireoidnih hormona jest
ni~nih kemijskih posrednika koji se navode u slici 10-4. trijodtironin koji se ve`e za receptore na kromatinu (sl.
10-8, B) i inducira sintezu mRNA za mnoge bjelan~evine.

Prijenos mnogih poruka ovisi o promjeni koncentra-

cije Ca++ u pojedinim dijelovima stanice. Te promjene 10.3.2. Hormonska regulacija
nastaju prjelaskom Ca++ iz endoplazmatske mre`ice u ci-
tosol ili ulaskom Ca++ kroz odgovaraju}e kanale na sta-
receptora
ni~noj membrani. Promjene koncentracije Ca++ me|u-
Brojni ~imbenici mogu mijenjati koncentraci-
sobno su povezane tako da povi{enje koncentracije Ca++
na odre|enom mjestu mo`e pove}ati daljnji ulaz Ca++ u ju ili afinitet hormonskih receptora, a glavni je
stanicu. Stoga se pove}anje koncentracije Ca++ valno {iri
kroz stani~ni prostor zahva}aju}i u prostornom i vre-
menskom slijedu pojedine stani~ne ustroje. To je va`no
znati jer i mnogi poreme}aji ne ovise o apsolutnoj kon-
centraciji Ca++ nego o promjeni njezinog prostornog i
vremenskog slijeda u stanici (primjerice poreme}aji kon-
traktilnosti i relaksacije miokarda, v. pogl. 27.1.).

10.3.1.2. Unutarstani~ni hormonski receptori

Receptori za steroidne i tireoidne hormone djeluju
kao regulatori genskog izra`aja (sl. 10-8). Receptori za
glukokortikoide i mineralokortikoide nalaze se u cito-
plazmi, a oni za estrogene i progesteron u jezgri. Cito-
plazmatski steroidni receptori tvore sklop s hormonom u
citoplazmi, koji potom putuje u jezgru, dok jezgreni re-
ceptori tvore sklop s odgovaraju}im hormonom u jezgri.
Taj se sklop ve`e za akceptorsko mjesto DNA ciljnih gena
i tako poti~e njihovo o~itovanje na kromatinu. Uslijedi
sinteza specifi~nih m-RNA za bjelan~evine koje inducira
taj steroid. Prjelaskom u citoplazmu mRNA po~inju sin-
tezu odgovaraju}ih bjelan~evina. Kona~an u~inak o~ituje
se u rastu i diferencijaciji tkiva i u promjeni funkcijskog
Slika 10-7. Prijenos poruke u sustavu adenilil-ciklaze.
stanja stanice.

PATOFIZIOLOGIJA 335
 10 Endokrinopatije
~imbenik koncentracija homolognog ili drugih
hormona. Tako se mo`e razlikovati nekoliko ti-
pova hormonske regulacije. Kada hormon reguli-
ra broj vlastitih receptora govorimo o autoregu-
laciji, dok je heteroregulacija regulacija hormon-
skih receptora potpuno razli~itim hormonima.
Na primjer, glavni ~imbenik koji odre|uje
broj receptora na stanicama osjetljivim na inzulin
jest krvna koncentracija samog inzulina. U dija-
beti~ara se mogu na}i kombinacije adipoznosti,
hiperglikemije i povi{ene koncentracije inzulina
u krvotoku, ali i smanjenje broja inzulinskih re-
ceptora na stanicama perifernih tkiva (autoregu-
lacija).
Primjer heteroregulacije jest pojava da estro-
geni u uterusu pove}avaju broj receptora za pro-
gesteron pripremaju}i uterus za djelovanje pro-
gesterona. Osim toga, progesteron smanjuje koli-
~inu estrogenskih receptora u uterusu. Regulaci-
ja osjetljivosti kardiovaskularnog sustava na b-
-adrenergi~ne amine tako|er je jedan primjer he-
teroregulacije: hormoni {titaste ‘lijezde izazivaju
nakupljanje i pove}anje broja b-adrenergi~nih re-
Slika 10-8. Regulacija genske ekspresije djelovanjem stero-
idnih (A) i tireoidnih hormona (B). Kada steroidni hormoni (S)
u|u u stanicu tvore kompleks sa specifi~nim receptorom (R) pri
~emu se receptor aktivira. Aktivan kompleks steroid-receptor
ve`e se za akceptorsko mjesto na DNA. Vezivanje kompleksa
steroid-receptor na DNA ciljnih gena potaknu njihov izra`aj, tj.
sintezu mRNA i bjelan~evina. Aktiviran tireoidni hormon trijodti-
ronin (T3) ulazi u stanicu ili u stanici nastaje od tiroksina (T4), pa
se ve`e na receptor (R) u jezgri. Taj receptor dio je kromatina.
Vezivanje trijodtironina na receptor budi gensku ekspresiju –
sintezu mRNA i bjelan~evina. Osim receptora, u stanicama se
nalazi i citoplazmatska bjelan~evina (b), koja ve`e T3 i slu`i kao
stani~no skladi{te hormona.
336 PATOFIZIOLOGIJA
10.2.2.
ceptora u sr~anom mi{i}u. To je pove}anje djelo-
mi~no odgovorno za pove}anu osjetljivost mio-
karda na katekolamine u tireotoksikozi.
Ponavljano davanje hormona ili lijekova ~esto
izaziva postupnu neosjetljivost na njihovo djelo-
vanje. Tako b-adrenergi~ni katekolamini izaziva-
ju specifi~nu otpornost sr~anog mi{i}a na ponov-
no davanje tih amina, ali ne i na lijekove koji ne
djeluju putem b-adrenergi~nih receptora. Smatra
se da katekolamini pritom sprje~avaju funkcio-
nalno vezanje receptora s regulacijskim G-pro-
teinom i time smanjuju mogu}nosti poticanja su-
stava adenilil-ciklaze. Taj mehanizam vrlo brzo
po~inje djelovati (za jednu minutu). I djelovanje
katekolamina mo`e smanjiti broj receptora na
stani~noj membrani (tzv. regulacijsko sni`enje,
engl. receptor down-regulation).
Hormonski antagonisti (antihormoni) tako|er mogu
utjecati na djelovanje hormona na ciljno tkivo tako da
ometaju normalno stvaranje sklopa hormon-receptor.
Mogu}e je i to da iste receptore zauzmu razli~iti hormoni
ako su prisutni u visokoj koncentraciji. Na primjer, estra-
diolske receptore uterusa mogu zauzeti androgeni ako se
daju u farmakolo{kim (visokim) dozama.
10.3.3. Receptorski poreme}aji kao
uzroci nekih bolesti
Poreme}aji hormonskih receptora mogu biti
nasljedni ili ste~eni. Gotovo za sve hormonske
receptore opisane su mutacije koje uzrokuju na-
sljednu neosjetljivost tkiva za odgovaraju}e hor-
mone. Mutacije rijetko mijenjaju funkciju recep-
torskog sklopa tako da je on aktivan i kad na re-
ceptor nije vezan hormon. Prikazat }emo ih s
nekoliko primjera.
10.3.3.1. Nasljedni receptorski poreme}aji
Mutacija gena za androgene receptore jedan
je od uzroka razli~itih ina~ica mu{kog pseudo-
hermafroditizma (v. pogl. 20.4.1.3.). Mutacije
mogu razli~ito izmijeniti ustroj gena s razli~itim
posljedicama. Mutacije koje uzrokuju manjak
androgenih receptora u najte`em obliku o~ituju
se kao potpuna testikularna feminizacija. Takve
osobe imaju XY kromosome, testise zadr`ane u
trbu{noj {upljini (koji naj~e{}e lu~e pove}anu ko-
li~inu testosterona), a vanjsko im je spolovilo
‘enski oblikovano. Jedna od ina~ica nasljednog
mu{kog hermafroditizma zbog neosjetljivosti cilj-
 10 Endokrinopatije
nog tkiva nastaje zbog izostanka aktivacije testo-
sterona. Uzrok poreme}aja je nasljedna mutacija
gena za 5-a-reduktazu i susljednim manjkom en-
zima. Taj enzim pretvara testosteron u aktivni
oblik dihidrotestosteron, koji je aktivni oblik an-
drogena u ve}ini tkiva.
Pseudohipoparatireoza je neosjetljivost cilj-
nih tkiva na parathormon. U toj bolesti postoji
hipokalcijemija i hiperfosfatemija uz pove}anu
koncentraciju PTH u plazmi. Uzrok poreme}aja
je mutacija gena za Gs-a-podjedinicu receptora
za PTH. Budu}i da se G-bjelan~evina nalazi u
sklopu receptora za brojne polipeptidne hormo-
ne, u nekih bolesnika, uz neosjetljivost ciljnih
tkiva za PTH, neosjetljiva su i ciljna tkiva za dru-
ge hormone (ACTH, TSH, ADH), s vi{e ili manje
izra`enim nedostatkom djelovanja tih hormona.
Mutacije G s-a-podjedinice mogu uzrokovati i aktiva-
ciju receptora. To su rijetke mutacije koje dovode do gu-
bitka njezine GTP-azne aktivnosti, pa GTP ne prelazi u
GDP te izostaje inaktivacija Gs-bjelan~evine. Stoga je re-
ceptorski sklop u potaknutom stanju i kada hormon nije
vezan na receptor. Takve mutacije su rijetki uzroci na-
sljednih poreme}aja receptora, ali kao somatske mutacije
u adenomima endokrinih ‘lijezda uzrokuju nezavisno
prekomjerno stvaranje hormona (v. kasnije).
10.3.3.2. Ste~eni poreme}aji hormonskih
receptora
Mogu biti uzrokovani hormonskim, metabo-
li~kim, toksi~nim i imunosnim ~imbenicima te
somatskim mutacijama gena za receptore.
Regulacijski u~inci hormona na receptore
opisani su u odjeljku 2. Kad su ti u~inci neprimje-
reni, uzrokuju razli~ite poreme}aje. Primjerice,
indukcija b-adrenergi~nih receptora prekomjer-
nim lu~enjem tireoidnih hormona u hipertireozi
pridonosi pove}anju frekvencije rada srca i mi-
nutnog volumena u toj bolesti.
Kada hormoni imaju sli~nu gra|u i receptore
mogu se pri povi{enim koncentracijama vezati na
heterologne receptore i potaknuti njihovu aktiv-
nost. Primjerice, pove}ano lu~enje hormona ra-
sta u akromegaliji poti~e prolaktinske receptore i
u ‘ena izaziva galaktoreju.
Metaboli~ki poreme}aji mogu promijeniti od-
ziv ciljnih tkiva na djelovanje hormona. Primjeri-
ce, u ketoacidozi smanjen je afinitet inzulinskih
receptora za inzulin {to smanjuje osjetljivost tki-
va na djelovanje inzulina (v. pogl. 6.1.1.2.).
10.3.3.
Funkciju receptora mogu poremetiti razli~iti
otrovi uklju~uju}i i bakterijske toksine. Primjeri-
ce, kolera-toksin uzrokuje ‘estoke proljeve tako
{to inaktivira GTP-aznu aktivnost Gs-a-podjedi-
nice G bjelan~evine hormonskih receptora ente-
rocita (v. pogl. 2.3.1.3.).
U brojnim autoimunosnim bolestima nastaju
protutijela usmjerena protiv hormonskih (i dru-
gih) receptora (v. pogl. 15.6.2. i 4.1.). Njihov
u~inak mo`e biti stimulacijski kad opona{aju dje-
lovanja normalnog liganda (primjerice u Base-
dowljevoj ili Gravesovoj bolesti) ili blokiraju}i
kad, zauzimaju}i receptor, prije~e vezivanje li-
ganda (primjerice u miasteniji gravis).
Somatske mutacije u tumorima mogu pogodi-
ti gene za hormonske receptore. Tumorske stani-
ce koje sadr`avaju takve mutacije imaju druk~iji
odziv na hormonska djelovanja nego stanice nor-
malnog tkiva iz kojeg je tumor nastao. Poticajne
somatske mutacije prona|ene su u adenomima
adenohipofize i u adenomima {titaste ‘lijezde.
Adenomi s takvim mutacijama proizvode pre-
komjernu koli~inu hormona rasta, odnosno tire-
oidnih hormona, nezavisno od nadzornih hor-
monskih ~imbenika.
Molekularne promjene u spomenutim mutacijama su
razli~ite. U adenomima adenohipofize otkrivene su mu-
tacije koje poga|aju gen za G s-a-podjedinicu receptor-
skog sklopa za ~imbenik koji osloba|a hormon rasta. Te
mutacije poni{tavaju GTP-aznu aktivnost Gs-a-podjedi-
nice. Receptorski sklop koji sadr`ava tako mutiranu Gs-
-a-podjedinicu trajno je aktivan bez obzira na to je li na
receptor vezan ligand. U adenomima {titaste ‘lijezde opi-
sane su mutacije gena za TSH receptor koje tako mijenja-
ju strukturu receptora da je on aktivan i kad na njega nije
vezan TSH.
Veoma su va`ni poreme}aji gena za estrogen-
ske i progesteronske receptore u stanicama raka
dojke i endometrija. Rak dojke je naj~e{}i zlo-
}udni tumor u ‘ena. U nastanku tog tumora sud-
jeluju i estrogeni kao promotori, jer poti~u proli-
feraciju ‘ljezdanog epitela dojke (v. pogl. 21.2.
4.2.) djeluju}i preko estrogenskih receptora.
Zlo}udno izmijenjene stanice raka dojke mogu
sadr`avati estrogenske receptore koji funkcioni-
raju kao i u stanicama normalnog ‘ljezdanog epi-
tela dojke. Takve stanice redovito sadr`avaju i
progesteronske receptore koje estradiol inducira
poti~u}i njihov genski izra`aj. Stoga postojanje
progesteronskih receptora u stanicama raka doj-
ke pokazuje da je u tim stanicama odr`an cjelo-
kupni sustav djelovanja estradiola.
PATOFIZIOLOGIJA 337
 10 Endokrinopatije 10.3.

Me|utim, somatske mutacije ili hipermetila- 10.5.1. Poreme}aji sustava

cija gena u stanicama raka dojke mogu uzrokova-
ti prestanak sinteze estrogenskih i progesteron-
skih receptora ili izmijeniti njihov ustroj i funkci-
ju. To je razlog velike raznolikosti odziva raka
dojke pojedinih bolesnica na hormonske u~inke
uklju~uju}i i hormonsko lije~enje. Hormonsko
lije~enje kojim se smanjuje lu~enje ili djelovanje
estrogena dovodi do dugotrajnog smanjivanja ili
nestanka metastaza u 80% bolesnica s rakom doj-
ke ~ije stanice sadr`avaju estrogenske i progeste-
ronske receptore. Nasuprot tome, takvo je lije~e-
nje uspje{no tek u 10% bolesnica s tumorima koji
ne sadr`avaju te receptore. Vidimo da hormon-
ska ovisnost raka dojke ovisi o sadr`aju estrogen-
skih i progesteronskih receptora. Stoga je njiho-
vo odre|ivanje u raku dojke va`an putokaz za iz-
bor lije~enja. Sli~no vrijedi i za rak endometrija.
hipotalamus – hipofiza – ciljna
`lijezda
Izme|u hipotalamusa i ostalih podru~ja mozga (limbi-
~kog sustava, srednjeg mozga i dr.) postoje bogate ‘iv~a-
ne sveze pa ‘iv~ani signali iz mnogih podru~ja mozga mo-
gu aktivirati hipotalami~ke neurosekrecijske stanice. Po-
sredovanjem hipotalamusa sredi{nji ‘iv~ani sustav (S@S)
regulira funkciju prednjeg re`nja hipofize. Lu~enje hor-
mona prednjeg re`nja hipofize nadziru specifi~ni hipota-
lami~ki osloba|aju}i i inhibiraju}i ~imbenici (sl. 10-9).
Pri funkcioniranju povratnih sprega u sustavu hipota-
lamus – hipofiza – ciljne ‘lijezde, prema duljini razlikuje-
mo duge povratne sprege (hipofiza, odnosno hipotala-
mus – ciljna ‘lijezda), kratke povratne sprege (hipofiza –
hipotalamus) i ultrakratke povratne sprege (hormoni sa-
mi ko~e svoje lu~enje).

10.4. Poreme}aji metabolizma

hormona
Koncentracija hormona u plazmi ovisi o nje-
govu lu~enju i razgradnji. Brzina razgradnje mo-
`e se poremetiti, a to }e, bez obzira na njegovo
normalno lu~enje i iskori{tenje, utjecati na kon-
centraciju hormona koji cirkulira. Razgradnja
hormona i njegova inaktivacija zbiva se u ciljnom
tkivu i ostalim organima, osobito u jetri i bubre-
zima.
Stoga su pri o{te}enju funkcije jetre i bubrega
poreme}eni metabolizam i izlu~ivanje brojnih
hormona. Ti su poreme}aji opisani u poglavljima
30.4.2.2. i 32.7.4.

10.5. Poreme}aji regulacije

hormonskih sustava
Na lu~enje ve}ine hormona posredno ili ne-
posredno utje~u njihovi kona~ni produkti ili me-
taboli~ki u~inci. Pritom su bitni mehanizmi nega-
tivne i pozitivne povratne sprege kojima se regu-
lira aktivnost ve}ine hormonskih sustava. Fizio-
lo{ki je mnogo ~e{}i sustav negativne povratne
sprege (v. pogl. 2.2.2.).
Slika 10-9. Odnos sredi{njega ‘iv~anog sustava, hipotalamu-
sa, hipofize te ciljnih ‘lijezda i tkiva.
^imbenici osloba|anja: CRH – kortikotropina, LHRH – luteotro-
pnog hormona, CHRF – hormona rasta, TRH – TSH, PRF – pro-
laktina. PIF je ~imbenik koji ko~i osloba|anje prolaktina, GH –
hormon rasta. Plavom su crtom prikazani poticajni a crnom inhi-
bicijski utjecaji.

338 PATOFIZIOLOGIJA
 10 Endokrinopatije
Ve}ina sustava dugih povratnih sprega (od ciljnih ‘li-
jezda do prednjeg re`nja hipofize, hipotalamusa i ostalih
mo`danih podru~ja) jest inhibicijska, tj. hormon {to ga
lu~e ciljne ‘lijezde smanjuje osloba|anje hipofiznih hor-
mona ili osloba|aju}ih ~imbenika koji normalno poti~u
ciljnu ‘lijezdu. Povratna sprega povremeno mo`e biti i
pozitivna (npr. niska koncentracija estrogena mo`e po-
taknuti osloba|anje LHRH).
Mehanizam povratne sprege tako|er djeluje s
odre|enom »grani~nom koncentracijom« (engl.
set point), sli~no djelovanju termostata. U razli~i-
tim stanjima kao {to su stres ili neuroendokrine
bolesti razina te grani~ne koncentracije mo`e biti
izmijenjena. To remeti normalni povratni regula-
cijski mehanizam. U sustavu hipotalamus – hipo-
fiza – ciljna ‘lijezda primarna endokrinopatija
ozna~uje da poreme}aj le`i u samoj izvr{noj en-
dokrinoj ‘lijezdi. Sekundarna je endokrinopatija
uvjetovana poreme}ajem u hipofizi, a tercijarna
u hipotalamusu (sl. 10-10).
Primjerice, Cushingov se sindrom kao primar-
na endokrinopatija mo`e razviti zbog samostal-
nog lu~enja kortizola iz novotvorine nadbubre-
`ne ‘lijezde (primarni poreme}aj je u njoj). Me-
|utim, poja~ano lu~enje kortizola, povezano s
hiperplazijom kore nadbubre`ne ‘lijezde, nastaje
i sekundarno, zbog pove}anog lu~enja ACTH iz
prednjeg re`nja hipofize. Nadalje, Cushingov
sindrom mo`e biti posljedica poja~anog podra`i-
vanja hipofize i – posljedi~no – nadbubre`ne ‘li-
jezde CRF-om iz hipotalamusa {to predstavlja
tercijarnu endokrinopatiju.
Lu~enja hormona mogu postati nedovoljna
zbog promjena na razli~itim razinama regula-
cijskih mehanizama. Kallmannov sindrom pri-
mjer je tercijarnog hipogonadizma. Zbog nedo-
voljnog lu~enja jednoga hipotalami~kog ~imbe-
nika (LHRH) koncentracije gonadotropina i te-
stosterona su vrlo niske, pa te osobe nemaju pu-
bertet. Razvija se eunuhoidni izgled i drugi pore-
me}aji vezani za nedostatak androgena. Davanje
sinteti~kog LHRH povisuje koncentracije obaju
gonadotropina (LH i FSH), a to zna~i da je pore-
me}aj smje{ten iznad hipofizne razine.
Sekundarni hipogonadizam nastaje zbog o{te-
}enja hipofize. U tom poreme}aju niska je kon-
centracija gonadotropina i hormona spolnih ‘li-
jezda. Koncentracija gonadotropina ne pove}ava
se s davanjem LHRH. Primarni hipogonadizam
uzrokovan je poreme}ajima spolnih ‘lijezda.
Zbog prekida povratne sprege pove}ano je lu~e-
nje gonatropina (sl. 10-9).
10.5.1.
Slika 10-10. Razine poreme}aja u primarnoj, sekundarnoj i ter-
cijarnoj endokrinopatiji:
1 – poreme}aj na razini izvr{ne (ciljne) ‘lijezde (primarna endo-
krinopatija);
2 – poreme}aj na razini hipofize (sekundarna endokrinopatija);
3 – poreme}aj na razini hipotalamusa (tercijarna endokrinopa-
tija).
10.5.2. Poreme}aji lu~enja hormona
zbog poreme}aja homeostaze
Razli~iti poreme}aji homeostaze mijenjaju lu-
~enje hormona ~ija regulacija ne ovisi o hipotala-
musu i hipofizi (inzulin, glukagon, paratireoidni
hormon, antidiureti~ki hormon, aldosteron i ne-
ki gastrointestinalni hormoni). Kontrola lu~enja
tih hormona ovisi o krvnoj koncentraciji razli~i-
tih tvari (glukoza, kalcij, koncentracija i volumen
krvi), a odvija se tako|er s pomo}u mehanizama
negativne i pozitivne povratne sprege. Primarni
poreme}aj (primarna endokrinopatija) ozna~uje
poreme}aj u samoj endokrinoj ‘lijezdi, a sekun-
darni poreme}aji (sekundarna endokrinopatija)
nastaju zbog poreme}aja homeostati~kih meha-
nizama. Primjerice, u sekundarnom je aldostero-
nizmu pove}ano lu~enje aldosterona posljedica
podra`aja koji potje~u izvan nadbubre`ne ‘lijez-
de, prije svega od slabog protoka krvi kroz bu-
breg (v. odjeljak 8.2.2.). Naprotiv, primarni je
aldosteronizam (Connov sindrom) neovisno po-
vi{eno lu~enje aldosterona iz tumora ili hiperpla-
sti~ne kore nadbubre`ne ‘lijezde. Brojni primjeri
ostalih primarnih i sekundarnih endokrinopatija
izneseni su u daljnjem tekstu.
10.6. Poreme}aji funkcije hipofize
Lu~enje hormona prednjeg re`nja hipofize nadzire
negativna povratna sprega u kojoj hormoni ciljnih ‘lijez-
PATOFIZIOLOGIJA 339
 10.5.2. 10 Endokrinopatije

Tablica 10-2. Hipofizni hormoni i njihovi hipotalami~ki regulacijski ~imbenici (hormoni)

Hormon hipofize Regulacijski ~imbenik (hormon) iz hlpotalamusa

hormon rasta (somatotropin, HR, STH)
kortikotropin, adrenokortikotropni hormon (ACTH)
tireotropin (TSH)
folikulostimuliraju}i hormon (FSH)
luteiniziraju}i hormon (LH)
prolaktin (PRL)
~imbenik koji osloba|a hormon rasta (engl. growth hormone-releasing
hormone, GHRH, GHRF)
somatostatin (engl. somatotropin release-inhibiting hormone SRIF, SRIH)
~imbenik koji osloba|a kortikotropin (CRF)
~imbenik koji osloba|a tireotropin (TRH)
~imbenik koji osloba|a gonadotropine (GnRF)
~imbenik koji osloba|a LH (LHRH, LHRF)
~imbenik koji ko~i lu~enje PRL (PIF)
~imbenik koji poti~e lu~enje PRL (PRF)

da djeluju na razini hipofize i hipotalamusa blokiraju}i di vaskularni poreme}aji (postpartalna nekroza –

stvaranje svojih tropnih hormona, te sredi{nji ‘iv~ani su-
stav s pomo}u hipotalami~kih hormona (~imbenika) (sl.
10-9). Lu~enje svakog hormona prednjeg re`nja hipofize
nadzire specifi~an hipotalami~ki ~imbenik (tabl. 10-2).
10.6.1. Poreme}aji funkcije prednjeg
re`nja hipofize
Najva`niji poreme}aji izazvani prekomjernim
ili nedovoljnim lu~enjem hormona prednjeg re-
`nja hipofize prikazani su u tablici 10-3.
10.6.1.1. Nedovoljno lu~enje hormona
prednjeg re`nja hipofize
(hipopituitarizam)
Hipopituitarizam je posljedica nedostatka
hormona prednjeg re`nja hipofize. Stanje u koje-
mu nedostaju svi hormoni prednjeg re`nja hipo-
fize naziva se panhipopituitarizam, suprotno
monotropnom hipopituitarizmu, u kojemu po-
stoji nedostatak samo jednog hormona.
Primarni hipopituitarizam nastaje kad pore-
me}aj zahvati samu hipofizu. Naj~e{}e su posrije-
Sheehanov sindrom, vaskulitis, aneurizma), tu-
mori, infekcije (tuberkuloza, lues, meningitis),
ijatrogeni uzroci (kirur{ki zahvati, zra~enje), me-
taboli~ki poreme}aji i dr. Opisan je i idiopatski
oblik koji je nasljedan, a naj~e{}e uzrokuje nedo-
voljno lu~enje pojedinih hormona. Sekundarni
hipopituitarizam nastaje zbog poreme}aja na vi-
{oj razini (hipofizna dr{ka, hipotalamus ili dijelo-
vi mozga izvan hipotalamusa).
Prednji re`anj hipofize ima znatnu funkcio-
nalnu pri~uvu, pa se klini~ki znakovi nedostatka
hormona pojavljuju tek kad je uni{teno 70 do
75% prednjeg re`nja. Klini~ki znakovi hipopitui-
tarizma vrlo su razli~iti, a ovise o starosti bolesni-
ka, brzini nastanka i trajanju poreme}aja koji ga
izazivaju, te o samom hormonu ~ije je lu~enje ne-
dovoljno.
10.6.1.1.1. Posljedice nedostatka hormona
prednjeg re`nja hipofize u dje~joj
dobi
Glavna uloga hormona rasta jest regulacija ra-
sta, {to on ostvaruje s pomo}u inzulinu sli~nog
~imbenika rasta I (IGF-I prema engl. insulin-like

Tablica 10-3. Poreme}aji koji uzrokuju prekomjerno ili nedovoljno lu~enje hormona prednjeg re`nja hipofize

Hormon Prekomjerno lu~enje Nedostatno lu~enje

hormon rasta akromegalija patuljasti rast
gigantizam
prolaktin amenoreja zatajivanje laktacije
neplodnost
galaktoreja
ACTH Cushingova bolest sekundarna hipofunkcija nadbubre`ne `lijezde
TSH hipofizna hipertireoza sekundarna hipotireoza
LH/FSH prijevremeni pubertet sekundarni hipogonadizam

340 PATOFIZIOLOGIJA
 10 Endokrinopatije
growth factor I, ranije nazivan somatomedin C)
koji se pod njegovim utjecajem stvara u jetri. U
plazmi je IGF-I vezan za proteinski nosa~. Ve`e se
na specifi~ne receptore koji su po ustroju sli~ni
inzulinskim receptorima, a nalaze se na membra-
nama stanica jetre, limfocita, adipocita i ostalih
stanica. IGF-I djeluje anaboli~ki i sli~no inzulinu.
Patuljasti rast (nanosomiju) mogu izazvati pore-
me}aji koji zahva}aju bilo koju razinu stvaranja i
djelovanja hormona rasta: hipotalamus – hipota-
lami~ki hormon – hipofiza – hormon rasta – IGF-
-I i periferno tkivo. Opisana je porodi~na pojava
nanosomije koja se prenosi recesivno i koju obi-
lje`ava niska koncentracija hormona rasta u krvi.
Nasuprot tome, u tzv. Laronove nanosomije (za-
hva}a pu~anstvo oko Mediterana) izrazito je po-
vi{ena koncentracija hormona rasta u krvi, ali su
koncentracija IGF-I vrlo niske. Uzrok je vjerojat-
no neosjetljivost jetrenih stanica na djelovanje
hormona rasta, odnosno poreme}aj stvaranja
IGF-I. U afri~kih Pigmeja tako|er je lu~enje IGF-
-I smanjeno. U rijetkim slu~ajevima nanizma ot-
kriven je manjak IGF-I receptora.
Zbog nedostatka hormona rasta i drugih hor-
mona prednjeg re`nja hipofize pojavljuje se zao-
stajanje u rastu i nedovoljan razvoj sekundarnih
spolnih obilje`ja (hipofizni infantilizam). Naj~e-
{}i uzrok je tumor kraniofaringeom, premda se
organska o{te}enja ~esto ne mogu dokazati. U
bolesnika se ne zatvaraju epifizne pukotine i rast
se produljuje nakon puberteta, ali uvijek bitno
zaostaje za normalnim rastom.
Mnogo rje|e nedostaje samo hormon rasta.
Zbog nedovoljnog lu~enja ili lu~enja nefunkcio-
nalnog hormona rasta, uz normalno lu~enje osta-
lih hipofiznih hormona, takvo je stanje karakte-
rizirano niskim, patuljastim rastom. Naziva se hi-
pofiznom (pituitarnom) nanosomijom.
10.6.1.1.2. Posljedice nedostatka hormona
prednjeg re`nja hipofize u odraslih
Periferni znakovi nedovoljnog lu~enja hormo-
na prednjeg re`nja hipofize nakon puberteta naj-
~e{}e su posljedica nedostatka gonadotropina
(LH i FSH), ACTH i TSH. Klini~ke i biokemijske
posljedice uglavnom potje~u od zatajivanja ciljne
‘lijezde. (Opisane su kasnije u ovom poglavlju.)
Nedostatak gonadotropina (LH i FSH) izazi-
va sekundarni hipogonadizam. U ‘ena se to o~i-
tuje sekundarnom amenorejom te klini~kim zna-
kovima smanjenja estrogenog djelovanja (atrofi-
10.6.1.
ja dojki, vaginalne sluznice i uterusa), a u mu{ka-
raca postoji sekundarna atrofija testisa s obilje`ji-
ma smanjene aktivnosti androgena (smanjenje
libida, potencije, mi{i}nog tonusa i dlakavosti).
Nedostatak lu~enja gonadotropina prije ili tije-
kom puberteta dovodi do potpunoga ili djelomi-
~nog gubitka sekundarnih spolnih obilje`ja i ne-
plodnosti. Ako je lu~enje hormona rasta uredno,
nezatvaranje epifiznih pukotina zbog nedostatka
spolnih hormona izaziva produljeni rast dugih
kostiju i eunuhoidni izgled.
Nedostatak ACTH izaziva sekundarnu hipo-
funkciju nadbubre`ne ‘lijezde sli~nu primarnoj
(Addisonovoj bolesti), uz neke razlike koje su
podrobno opisane u odjeljku 7.1.2.
Nedostatak tireotropina (TSH) izaziva sekun-
darnu hipotireozu koja se klini~ki te{ko razlikuje
od primarne. Nedostatak TSH u dje~joj dobi uz-
rokuje te{ko zaostajanje u rastu koje se ne po-
pravlja nakon davanja hormona rasta.
Nedostatak prolaktina (PRL) ima samo jedno
klini~ko obilje`je – nepostojanje laktacije nakon
poro|aja. Klasi~an je primjer postpartalna ne-
kroza hipofize uvjetovana te{kim hemoragi~nim
{okom (Sheehanov sindrom).
Nedostatak hormona rasta u odraslih ne iza-
ziva bitnije klini~ke ni metaboli~ke poreme}aje.
Nedovoljno lu~enje pojedinih hormona pred-
njeg re`nja hipofize mnogo je rje|e. Naj~e{}e se
pojavljuje izolirani nedostatak hormona rasta i
oba gonadotropna hormona, a vrlo su rijetki ne-
dostatci ACTH i PRL.
10.6.1.2. Prekomjerno lu~enje hormona
prednjeg re`nja hipofize
Poreme}aji koji dovode do poja~anog lu~enja
hormona prednjeg re`nja hipofize naj~e{}e izazi-
vaju poja~ano lu~enje prolaktina, hormona rasta
i ACTH, a vrlo je rijetko poja~ano lu~enje gli-
koproteinskih hipofiznih hormona (TSH, LH i
FSH).
Naj~e{}i su uzroci poja~anog lu~enja hormo-
na funkcionalni tumori hipofize (mikroadenomi
i makroadenomi) koji lu~e hormone. Obi~no se
prekomjerno lu~i samo jedan hormon, premda je
lu~enje prolaktina nerijetko povezano s preko-
mjernim lu~enjem hormona rasta i ACTH.
PATOFIZIOLOGIJA 341
 10.6.1.
10.6.1.2.1. Prekomjerno lu~enje prolaktina –
hiperprolaktinemija
Prekid sustava hipotalamus – hipofiza (npr.
zbog presijecanja hipofiznog dr{ka ili o{te}enja
hipotalamusa) izaziva poja~ano lu~enje prolakti-
na zbog izostanka inhibicijske kontrole. Glavni
~imbenik koji ko~i lu~enje prolaktina (PIF, engl.
prolactin inhibitory factor) je dopamin. ^imbe-
nik koji osloba|a prolaktin (PRF, engl. prolactin
releasing factor) je peptid. Lu~enje PRL mo`e se
potaknuti i s pomo}u TRH, ali to vjerojatno nije
fiziolo{ki mehanizam.
Naj~e{}i i najva`niji uzroci hiperprolaktine-
mije jesu hipofizni tumori (adenomi) koji lu~e
prolaktin (prolaktinomi). Hiperprolaktinemiju
mogu uzrokovati i poreme}aji hipotalamo-hipo-
fizne regulacije, odnosno ko~enje stvaranja i os-
loba|anja hipotalami~kih ~imbenika (PIF-a, sl.
10-11). To je posljedica djelovanja brojnih lijeko-
va te poreme}aja sredi{njeg ‘iv~anog sustava i hi-
potalamusa. Estrogeni povisuju lu~enje PRL vje-
rojatno pove}avaju}i broj hipofiznih stanica koje
lu~e prolaktin (laktotrofa).
Hiperprolaktinemija u ‘ena izaziva poreme}aj
veze hipotalamus – hipofiza – ovarij, vjerojatno
remete}i lu~enje LHRH-a, i to zbog djelovanja
prolaktina ili neuroendokrinog poreme}aja koji
Slika 10-11. Poreme}aji hipotalamo-hipofizne sprege u patoge-
nezi tumora koji lu~e prolaktin. Zvjezdicom je ozna~eno mjesto
primarnog poreme}aja, a crticama mjesto prekida djelovanja.
(A) Normalna regulacija lu~enja prolaktina (PRL). Vidi se djelo-
vanje ~imbenika koji poti~e lu~enje PRL (PRF) i onoga koji ga
ko~i (PIF). (B) Poreme}aj na razini hipofize zbog razvoja hipofi-
znog tumora. Poja~ano lu~enje PRL iz tumora ko~i lu~enje PRF i
poti~e lu~enje PIF, pa nastaje hipofunkcija normalnih laktotrofa.
Tumor je neosjetljiv na supresijsko djelovanje PIF. (C) Poreme-
}aj na razini hipotalamusa jest poja~ano lu~enje PRF ili smanje-
no lu~enje PIF, a to izaziva hiperplaziju laktotrofa i mogu}e stva-
ranje tumora. Smanjeno je negativno povratno djelovanje na
osloba|anje PRF, smanjeno lu~enje PIF, a postoji i relativna ne-
osjetljivost tumora na djelovanje PIF.
342 PATOFIZIOLOGIJA
10 Endokrinopatije
izaziva hiperprolaktinemiju. To uzrokuje galak-
toreju (mlije~ni iscjedak iz dojke) te smanjenu
funkciju ovarija i poreme}aje menstruacijskog
ciklusa (anovulacijski ciklus, oligomenoreju i
amenoreju). Glavne klini~ke osobine hiperpro-
laktinemije u mu{karaca su impotencija i gubitak
libida, a vrlo rijetko hipogonadizam i galaktore-
ja.
10.6.1.2.2. Prekomjerno lu~enje hormona rasta
Naj~e{}i su uzrok prekomjernom lu~enju hor-
mona rasta tumori hipofize (adenomi). To mo`e
biti autonomni tumor hipofize ili hipofizni tu-
mor koji je posljedica hipotalami~kih ili mo`da-
nih poreme}aja {to izazivaju poja~ano lu~enje
GHRF-a ili smanjeno lu~enje somatostatina (sl.
10-12).
Klini~ki oblici ovise o tome jesu li se razvili
nakon sra{tenja ko{tanih epifiza. Prekomjerno
lu~enje hormona rasta prije zatvaranja epifiznih
pukotina (puberteta) za posljedicu ima giganti-
zam, a u odraslih se razvija akromegalija. Zbog
sporog razvoja bolesti poreme}aji koji obi~no
po~inju izme|u drugoga i ~etvrtog desetlje}a
‘ivota u akromegaliji se o~ituju i prepoznaju tek
za 10 do 20 godina. Proliferira vezivno tkivo, go-
mila se intracelularni matriks i odla`u hijaluro-
nati koji stvaraju edeme, pa crte lica ogrube i
Slika 10-12. Poreme}aj koji izaziva poja~ano lu~enje hormona
rasta (HR) mo`e biti na razini hipofize (A) ili hipotalamusa (B).
Zvjezdicom je ozna~eno mjesto primarnog poreme}aja, a crti-
cama mjesto prekida djelovanja. (A) Poreme}aj na hipofiznoj ra-
zini nastaje zbog razvoja autonomnog tumora. Pojedina~no lu-
~enje HR ko~i osloba|anje hipotalami~kog GHRF (~imbenika
koji osloba|a hormon rasta) i poti~e osloba|anje SRIF (somato-
statina, ~imbenika koji ko~i osloba|anje hormona rasta) ali je tu-
mor na nj neosjetljiv. (B) Poreme}aj na hipotalami~koj razini u-
zrokuje poja~ano lu~enje GHRF te nastaje hiperplazija somato-
tropnih stanica hipofize, a ponekad i tumor. Tako|er je smanje-
no i negativno povratno djelovanje na osloba|anje GHRF i SRIF
uz relativnu neosjetljivost hipofiznog tumora na djelovanje SRIF.
 10 Endokrinopatije
dobivaju akromegaloidni izgled (pove}anje okra-
jina, kao i stopala, {ake, nosa, ~eljusti, usana i je-
zika). Pove}anje koli~ine hormona rasta poti~e i
rast hrskavice i kosti (subperiostalna, opozicijska
neoosteogeneza) te zglobna hrskavica zadeblja, a
kad{to i degenerira. Te promjene nazivamo hi-
pertrofi~nom artropatijom. Pojavljuje se hiper-
trofija ligamenata. Zbog pritiska na periferne
‘ivce mo`e nastati neuropatija. Razvija se sveop-
}a visceromegalija, pove}anje ‘lijezda slinovnica,
jetre, slezene, bubrega, {titaste ‘lijezde i dr. Uve-
}anje srca (kardiomegalija) mo`e biti posljedica
djelovanja hormona rasta ili povi{enoga krvnog
tlaka koji nalazimo u oko 25% bolesnika.
Suvi{ak hormona rasta uzrokuje smanjeno is-
kori{tenje glukoze i hiperglikemiju a time i poja-
~ano lu~enje inzulina. Stoga je u osoba s akrome-
galijom ~esto poreme}en metabolizam ugljiko-
hidrata (nepodno{enje glukoze i dijabetes). Zbog
inzulinske neosjetljivosti ~esto su potrebne ve}e
doze inzulina. Osim toga, hormon rasta poja~ava
lipolizu i izaziva povi{enje krvne koncentracije
slobodnih masnih kiselina. U tre}ine bolesnika
tumor hipofize istodobno lu~i i prolaktin, pa ta-
ko nastala hiperprolaktinemija djelomi~no uzro-
kuje galaktoreju, amenoreju i smanjenje libida.
Izvanselarno {irenje tumora mo`e izazvati po-
reme}aje koji su posljedica {irenja tumora na
chiasma n. optici, bazalne cisterne i hipotalamus.
Posljedice su smetnje vida (bitemporalna hemia-
nopsija v. pogl. 34.4.3.), jake glavobolje, pore-
me}aji sna, apetita i tjelesne temperature.
Zbog rasta tumora propadaju ostali dijelovi
same hipofize pa se razvija nedostatak ostalih
hormona s odgovaraju}im posljedicama koje su
opisane ranije.
10.6.1.2.3. Prekomjerno lu~enje ACTH
Cushingova bolest koja nastaje zbog pretjera-
nog lu~enja ACTH opisana je u odjeljku 7.1.1.
ovog poglavlja.
10.6.2. Poreme}aji funkcije stra`njeg
re`nja hipofize
Djelovanje ADH uklju~uje aktiviranje sustava
adenilil-ciklaze s pove}anjem sinteze cAMP-a.
ADH djeluje na stanice distalnih bubre`nih tubu-
la pove}avaju}i njihovu propusnost za vodu. Ta-
ko se mokra}a ugu{}uje i organizam {tedi vodu
(sl. 10-13).
10.6.1.
10.6.2.1. Diabetes insipidus
U diabetesu insipidusu poreme}aj neurohipo-
fizno-bubre`ne regulacije prometa vode (ADH-
-sustav) uzrokuje negativnu bilancu vode, hipo-
osmolalnu poliuriju i polidipsiju (v. pogl. 8.1.)
Prema primarnoj etiopatogenezi sindrom diabe-
tesa insipidusa razvrstava se u hipofizarni i nefro-
geni.
Hipofizarni diabetes insipidus nastaje zbog
smanjenja ili prestanka lu~enja antidiureti~kog
hormona. Uzroci mu mogu biti neoplasti~na i in-
filtracijska o{te}enja hipotalamusa i hipofize,
upale, kirur{ki zahvati, ozljede s lomom baze lu-
banje, vaskularna o{te}enja i dr. Idiopatski dija-
betes insipidus pojavljuje se porodi~no ili
sporadi~no.
Osim potpunoga manjka ili nedovoljnog lu~e-
nja ADH, mo`e postojati poreme}aj osmorecep-
torskog mehanizma, ali u stanjima hipovolemije i
te{ke dehidracije bolesnici ipak mogu lu~iti
ADH. U nekih osoba postoji visok prag podra`a-
ja osmoreceptora. Infuzija hipertoni~ne otopine
NaCl u takvih osoba usporava otpu{tanje ADH.
Nefrogeni diabetes insipidus razvija se zbog
disfunkcije (hipofinkcija, afunkcija) receptora za
ADH u bubregu (v. pogl. 30.2.3.2.)
U oba diabetesa insipidusa stanice distalnih
tubula ostaju nepropusne za vodu, pa se izlu~uju
Slika 10-13. Djelovanje i regulacija lu~enja ADH. Psihi~ki podra-
`aji koji utje~u na vegetativni `iv~ani sustav mogu utjecati i na lu-
~enje ADH. Ipak, najva`niji poticaj je povi{enje koncentracije
plazme. Primjerice, kad se gubi izvanstani~na teku}ina, povisu-
je se koncentracija (osmolalnost) plazme. To aktivira osmore-
ceptore u hipotalamusu i poti~e lu~enje ADH. Povi{enje kon-
centracije poti~e i centar za `e|u, te je potreba za unosom teku-
}ina pove}ana.
PATOFIZIOLOGIJA 343
 10.6.2.
velike koli~ine (5 do 15 L/dan, ili vi{e) hipotoni-
~ne mokra}e. U tih bolesnika nalazimo poliuriju i
nokturiju (u~estalo mokrenje no}u). Specifi~na
te`ina mokra}e ni`a je od 1,007 a koncentracija
mo`e biti ni`a od 290 mmol/kg. Radi nadoknade
tako velikog gubitka vode, bolesnici moraju piti
mnogo teku}ine (polidipsija i izrazita ‘e|a). Poli-
dipsija obi~no odgovara poliuriji, pa je dehidra-
cija rijetka, ali mo`e postati problem ako je
ote`an unos teku}ine u organizam (proljevi, po-
vra}anje).
10.6.2.2. Neprimjereno lu~enje
antidiureti~kog hormona (sindrom
Schwartz-Bartter ili SIADH)
Od uzroka neprimjerenog lu~enja ADH
(SIADH, engl. syndrome of inappropriate ADH
secretion) najva`niji su zlo}udni tumori koji ek-
topi~no lu~e ADH, zatim poreme}aji sredi{njeg
‘iv~anog sustava i neki lijekovi (kloropropamid,
vinkristin, tiazidski diuretici, klofibrat). U svim
tim stanjima postoji stalno i neprimjereno lu~e-
nje ADH koje ne ovisi o osmolalnosti plazme.
Bez obzira na uzrok, zbog poja~anog lu~enja
ADH po~inje zadr`avanje vode te razrje|ivanje
tjelesnih teku}ina (hemodilucija i hiponatrijemi-
ja). Pove}anje volumena plazme pove}ava glo-
merularnu filtraciju i zaustavlja lu~enje aldoste-
rona (sl. 10-14), {to pridonosi pove}anju gubitka
natrija mokra}om (poja~ana natrijureza). To jo{
vi{e snizuje koncentraciju natrija u plazmi, tj. iza-
ziva hiponatrijemiju i odr`ava vi{u osmolalnost
mokra}e u odnosu prema osmolalnosti plazme.
Klini~ki simptomi nisu karakteristi~ni, a ovise o
koncentraciji natrija u plazmi.
10.7. Poreme}aji funkcije {titaste
`lijezde
Na slici 10-15. A, B, C prikazani su mehaniz-
mi regulacije, biosinteza, te lu~enje hormona {ti-
taste `lijezde.
10.7.1. Tireotoksikoza i hipertireoza
Hipertireoza je skup klini~kih i biokemijskih
poreme}aja koji nastaju kad na tkiva djeluje po-
344 PATOFIZIOLOGIJA
10 Endokrinopatije
Slika 10-14. Poreme}aji u sindromu neprimjerenog lu~enja an-
tidiureti~kog hormona (ADH). Najva`niji je poreme}aj lu~enje
neprimjerene koli~ine ADH (zvjezdica) koji ne podlije`e nadzoru
povratne sprege (hipoosmolalnost u normalnim okolnostima
smanjuje lu~enje ADH).
ve}ana koli~ina hormona {titaste ‘lijezde zbog
njezine hiperaktivnosti. Tireotoksikoza je {iri po-
jam i ozna~uje sva stanja, uklju~uju}i i hipertireo-
zu, u kojima su tjelesne koncentracije hormona
{titaste ‘lijezde povi{ene (npr. davanje hormona
ili upalni procesi u kojima nema hiperfunkcije
{titaste ‘lijezde, ali je pove}ano osloba|anje hor-
mona).
Patofiziolo{ka podloga hipertireoze mo`e biti
bolest same {titaste ‘lijezde, poja~ano i nereguli-
rano lu~enje TSH-a ili TRH-a ili izvanhipofizno
lu~enje tireoidnog stimulatora (trofoblasti~ni tu-
mori, Basedowljeva bolest) (sl. 10-16).
Bolesnici s hipertireozom poja~ano stvaraju i T4 i T3,
pa su koncentracije obaju hormona u krvi povi{ene. Povi-
{enje koncentracije T3 ve}e je od povi{enja koncentracije
T4, a to se obja{njava poja~anim stvaranjem tog hormona
u {titastoj ‘lijezdi i pove}anom pretvorbom T 4 u T3 na
periferiji. U nekih bolesnika s hipertireozom na|ene su
povi{ene koncentracije T3 uz normalne koncentracije T4.
To se stanje naziva T3-hipertireozom (toksikozom). Ona
nastaje zbog relativnog nedostatka joda u {titastoj ‘lije-
zdi ili zbog pove}ane pretvorbe T4 izvan nje. T4-hiper-
tireoza (toksikoza) je stanje s povi{enom koncentracijom
T4 i normalnim koncentracijama T3. Obi~no se pojavlju-
je u bolesnika s drugim kroni~nim bolestima, u starosti i
sl. Pritom je odr`ano lu~enje iz {titaste ‘lijezde, ali je
smanjena periferna pretvorba T4 u T3.
Budu}i da je u hipertireozi pove}ana aktivnost {tita-
ste ‘lijezde, pove}ano je i nakupljanje joda u njoj, {to se
mo`e prikazati mjerenjem nakupljanja radioaktivnog
izotopa J-131. Kad je tireotoksikoza posljedica razaranja
tkiva {titaste ‘lijezde zbog upale, davanja hormona ili,
{to je vrlo rijetko, zbog lu~enja iz ektopi~nog tireoidnog
 10 Endokrinopatije 10.7.1.

Slika 10-15. Fiziologija tiroksina i trijodtironina. (A) Odnosi T4, T3 i rT3 u krvotoku, njihovo stvaranje u {titastoj `lijezdi (plava polja) i pe-
rifernim tkivima (bijela polja), te ukupne i plazmatske koncentracije. (B) Biosinteza i lu~enje hormona {titaste `lijezde. Prvi stupanj u
stvaranju hormona jest aktivna apsorpcija jodida iz plazme u tireocite i lumen folikula (»jodna crpka«). Drugi stupanj je oksidacija jodi-
da (J–) u slobodni jod J2, a potom jodinacija tirozina (organifikacija) u kojoj se jod ugra|uje u monojod-tirozin i dijod-tirozin (MIT i DIT)
u molekulama tireoglobulina. Radikali koji se ne spoje dejodiraju se s pomo}u specifi~nih enzima (dejodinaza), a oslobo|eni jod su-
djeluje u ponovnoj sintezi hormona. Enzimskom proteolizom tireoglobulina (u koji su ugra|eni T3 i T4) osloba|aju se T3 i T4 koji potom
ulaze u krvotok. A – albumin; TBG – globulin koji ve`e tiroksin; TBPA – prealbumin koji ve`e tiroksin. (C) Regulacija funkcije {titaste `li-
jezde. TRH poti~e stvaranje i osloba|anje TSH iz prednjeg re`nja hipofize. Hormoni {titaste `lijezde negativnom povratnom spregom
ko~e osloba|anje TSH. TSH je osjetljiv i na vrlo male promjene plazmatske koncentracije T3 i T4. Hormoni {titnja~e ne djeluju na lu~e-
nje TRH iz hipotalamusa, ve} smanjuju broj TRH-receptora na tireotropnim stanicama i time smanjuju odgovor na TRH.

tkiva (npr. u ovariju) funkcija {titaste ‘lijezde smanjena je fosforilacije beskorisno tro{e ATP i osloba|aju energiju
zbog potiskivanja lu~enja TSH visokom koncentracijom kao toplinu (v. pogl. 5.1.).
tireoidnih hormona u krvi. Zato je u tim stanjima sma- Glavna posljedica tireotoksikoze je pove}ana
njena i funkcija zdravog tkiva {titnja~e pa i nakupljanje potro{nja energije. Da bi se zadovoljile pove}ane
joda u njoj.
potrebe, pove}ava se unos hrane i iskori{tavanje
pri~uvne energije, potro{nja kisika i stvaranje
10.7.1.1. Op}i patofiziolo{ki poreme}aji u topline. Pove}ana je crijevna apsorpcija glukoze
tireotoksikozi te stvaranje glukoze iz glikogena, laktata, glice-
rola i aminokiselina. Smanjuju se zalihe glikoge-
Budu}i da je djelovanje hormona {titaste ‘li-
na u jetri, pove}ava se iskori{tavanje glukoze u
jezde ve}inom poticajno, obilje`ja tireotoksikoze
mi{i}nome i masnom tkivu. Poja~ana je sinteza,
obi~no se o~ituju pove}anom funkcijom razli~i-
ali, jo{ vi{e, razgradnja bjelan~evina. Zbog po-
tih sustava ili nastaju zbog nesposobnosti pojedi-
kretanja lipida iz masnog tkiva pove}ava se koli-
nih sustava da podmire poja~ane potrebe za ener-
gijom.
Ubrzanje metabolizma te pove}ani i nesvrhoviti utro-
{ak ATP-a posljedica su poticajnog u~inka trijodtironina
na cjelokupnu gensku transkripciju i translaciju posebice
enzima oksidativne fosforilacije i termogenina (v. pogl.
5.3.2.2.). Ti su procesi vrlo energetski zahtjevni. Induk-
cija enzima koji poti~u utro{ak ATP-a kao {to su Na-K
ATPaza i Ca-ATPaza, te pove}anje broja b-adrenergi~kih
receptora sa susljednim pove}anjem adrenergi~nih u~i-
naka posebno pove}avaju utro{ak energije. Poticanje
Slika 10-16. Uzroci tireotoksikoze.
nedjelotvornih jalovih ciklusa i rasprezanje oksidativne

PATOFIZIOLOGIJA 345
 10.7.1.
~ina slobodnih masnih kiselina u krvi. Pove}ana
je sinteza kolesterola i triglicerida, ali jo{ se vi{e
pove}ava njihov utro{ak, pa im se snizuje kon-
centracija u plazmi.
Velik broj znakova i simptoma u tireotoksiko-
zi odraz je poja~anog tonusa simpatikusa. Nai-
me, hormoni {titaste ‘lijezde pove}avaju broj b
-adrenergi~nih receptora, a to, uz normalnu pod-
ra`ljivost, poja~ava simpati~ki tonus. Tako nastaju
poreme}aji kardiovaskularnog sustava, koji su vr-
lo ~esti i u nekim slu~ajevima (navlastito u starijih
osoba) mogu biti jedini klini~ki znakovi. Frekven-
cija, udarni i minutni volumen srca su pove}ani, a
periferni je otpor smanjen. Te su promjene poslje-
dica pove}anog adrenergi~nog (inotropnoga i
kronotropnog) djelovanja hormona {titaste ‘lijez-
de i pove}anih perifernih potreba za kisikom zbog
poja~anog metabolizma. Blago povi{enje sistoli-
~koga i sni`enje dijastoli~kog tlaka nastaju zbog
dilatacije perifernih krvnih ‘ila. Ko`a je topla i
vla`na zbog stvaranja suvi{ne topline koja mora
biti otpu{tena vazodilatacijom i ubrzanom peri-
fernom cirkulacijom. ^esto je pove}ana {titasta
‘lijezda, a zbog pove}ane prokrvljenosti nad njom
se ponekad mo`e ~uti {um. ^esti su i neuromusku-
larni simptomi – tremor, mi{i}na slabost i miopa-
tija. Mi{i}na biopsija pokazuje atrofiju mi{i}nih
vlakana, degeneraciju, masnu infiltraciju i fibro-
zu.
Tireotoksikoza u mu{karaca uzrokuje gubitak libida i
potencije te ginekomastiju. Naime, pove}ana je izvango-
nadna pretvorba androgena u estrogene, {to pove}ava
koncentraciju ukupnog i slobodnog estradiola; povi{enje
koncentracije estradiola mo`e izazvati ginekomastiju i
utjecati na funkciju seminifernih tubula. U ‘ena su men-
struacijski ciklusi uredni, premda u nekih nalazimo hipo-
menoreju i amenoreju. U nekim okolnostima (kirur{ki
zahvati, sepsa, ozljeda, nedovoljna medikamentna pri-
prema prije tireoidektomije) mogu se naglo pogor{ati svi
simptomi i znakovi tireotoksikoze i razviti tzv. tireoto-
ksi~na kriza. Ona zahtijeva hitnu intervenciju, a ~esto
zavr{ava smr}u. Danas je vrlo rijetka.
10.7.1.2. Basedowljeva (Gravesova) bolest
To je naj~e{}i oblik hipertireoze. [titasta ‘li-
jezda difuzno je pove}ana, a poja~ano joj je lu~e-
nje hormona. Postoji infiltracijska oftalmopatija
(egzoftalmus) i infiltracijska dermatopatija (lo-
kalizirani ili pretibijalni edem). Koncentracija
TSH u krvi je niska. U krvi ve}ine bolesnika s Ba-
sedowljevom bole{}u nalazimo niz imunoglobu-
346 PATOFIZIOLOGIJA
10 Endokrinopatije
lina, koji poput TSH podra`uju stanice {titaste
‘lijezde. Zajedni~ki se nazivaju imunoglobulini-
ma koji stimuliraju {titastu ‘lijezdu (TSI, engl.
Thyroid Stimulating Immunoglobulins).
TSI su imunoglobulini razreda IgG. To su au-
toantitijela protiv receptora za TSH ili dijela sta-
ni~ne membrane uz taj receptor (v. pogl. 15.6.
4.1.). Vezivanjem na stanice TSI aktiviraju TSH-
-receptor i putem adenilil-ciklaze i cAMP-a izazi-
vaju hipertireozu opona{aju}i djelovanje TSH.
Patofizioloski mehanizmi nastanka drugih izvanti-
reoidnih obilje`ja Basedowljeve bolesti manje su poznati.
^ini se da egzoftalmus izazivaju dva mehanizma. Prvo,
imunoglobulini se u serumu, zajedno s TSH ili dijelom
njegove molekule, ve`u na retroorbitalno tkivo i time
izazivaju upalnu reakciju. Drugo, mogu}e je da se tireo-
globulin, odnosno tireoglobulin s tireoglobulinskim pro-
tutijelom iz {titaste ‘lijezde izravno prenosi limfnom
cirkulacijom i ve`e za orbitalne mi{i}e (sl. 10-17).
10.7.1.3. Vi{e~vorasta toksi~na gu{a i
toksi~ni adenom
To su poreme}aji koje obilje`ava autonom-
nost (neovisnost o djelovanju TSH iz hipofize)
jednoga ili vi{e podru~ja u {titastoj ‘lijezdi: oni
poja~ano lu~e hormone i uzrokuju tireotoksiko-
zu. To mogu biti podru~ja u jednostavnoj gu{i ko-
ja je postala hiperaktivna (vi{e~vorasta toksi~na
gu{a) ili adenomi (v. odjeljak 3.3.2.). Nakon da-
vanja radioaktivnog joda, pri scintigrafiji {titaste
‘lijezde radioaktivnost se nalazi samo iznad hipe-
raktivnog ~vora. Naime, poja~ano lu~enje hor-
mona {titaste ‘lijezde iz ~vora negativnom po-
vratnom spregom ko~i lu~enje TSH iz hipofize i
Slika 10-17. Patogeneza Basedowljeve bolesti. TSl je imuno-
globulin koji stimulira {titastu `lijezdu.
 10 Endokrinopatije
time prije~i da normalno tkivo koje okru`uje
~vor nakuplja jod (na scintigramu se vidi tzv. vru-
}i ~vor).
10.7.2. Hipotireoza
Hipotireoza nastaje zbog nedovoljnog stvara-
nja hormona {titaste ‘lijezde. Mo`e biti posljedi-
ca bolesti same {titaste ‘lijezde (primarna hipoti-
reoza), nedovoljnog stvaranja TSH u hipofizi (se-
kundarna hipotireoza) ili TRH u hipotalamusu
(tercijarna hipotireoza). Vrlo joj je rijetko uzrok
smanjena osjetljivost perifernih tkiva na hormo-
ne {titaste `lijezde.
10.7.2.1. Hipotireoza razli~ite razine
nastanka
10.7.2.1.1. Primarna hipotireoza
Osnovni poreme}aj je nedostatak hormona
{titaste ‘lijezde. To izaziva odgovaraju}e pove}a-
nje lu~enja TSH, koji povratno uzrokuje hiper-
trofiju, hiperplaziju i poja~anu aktivnost stanica
{titaste ‘lijezde te razvoj gu{e. Kada taj kompen-
zacijski odgovor nije dovoljan, razvija se hipoti-
reoza (hipotireoza s gu{om). Ako nedostaje funk-
cionalno tkivo {titaste ‘lijezde (disgeneza, tireoi-
dektomija), gu{e ne}e biti ni uz maksimalan
u~inak TSH (hipotireoza bez gu{avosti). Tako na-
staje sporadi~ni nestrumogeni kretenizam ili ju-
venilna hipotireoza. Naj~e{}i uzrok primarnoj
hipotireozi jest Hashimotova bolest (Hashimo-
tov tireoiditis). Rije~ je o kroni~nom autoimu-
nom tireoiditisu (v. pogl. 15.6.4.1.).
10.7.2.1.2. Hipofizna (sekundarna) hipotireoza
Nastaje zbog smanjenog lu~enja TSH iz hipo-
fize; sama ‘lijezda je normalna. ^ini manje od
5% svih hipotireoza. Naj~e{}e nastaje nakon uni-
{tenja hipofiznog tkiva (tumora, postpartalne
nekroze hipofize), kirur{kog zahvata ili zra~enja.
Koncentracija TSH u serumu je sni`ena, ali mo`e
biti i normalna, {to je neprimjereno niskim kon-
centracijama hormona {titaste ‘lijezde. Davanje
TRH ne poma`e.
10.7.2.1.3. Hipotalami~ka (tercijarna)
hipotireoza
Nastaje zbog poreme}aja u hipotalamusu i posljedi-
~no nedovoljnog lu~enja TRH. Bolesnici imaju nisku ili
10.7.1.
normalnu koncentraciju TSH u serumu i niske koncen-
tracije hormona {titaste ‘lijezde. Davanje TRH pove}ava
lu~enje TSH i hormona {titaste `lijezde.
10.7.2.1.4. Hipotireoza zbog periferne
neosjetljivosti na hormone {titaste
`lijezde
Vrlo je rijetka. Obilje`je joj je uve}ana {titasta ‘lijez-
da, razli~iti znakovi hipotireoze i povi{ene koncentracije
T3 i T4 u serumu. Uzrok joj je nedostatak jezgrenih recep-
tora za T3. Davanje T3 i T4 je bez djelovanja. I hipotala-
mo-hipofizna osovina je relativno neosjetljiva na T3 i T4:
u odnosu prema visokoj koncentraciji hormona {titaste
‘lijezde serumska je koncentracija TSH normalna ili ~ak
povi{ena.
10.7.2.2. Hipotireoza u razli~itoj ‘ivotnoj
dobi
10.7.2.2.1. Hipotireoza u odraslih (miksedem)
Izraz miksedem odnosi se na promjene na ko-
`i. Sporije se razgra|uju mukopolisaharidi me|u-
stani~nog prostora koji su hidrofilni i nakupljaju
vodu. To se o~ituje kao tjestasti edem (mikse-
dem). Ko`a mo`e biti ‘u}kasta jer se u njoj zbog
nedovoljne pretvorbe karotena u vitamin A na-
kuplja i talo`i karotenoidni pigment.
Simptomi se razvijaju postupno i ~esto su ne-
specifi~ni. Zbog nedovoljnog lu~enja hormona
{titaste ‘lijezde metabolizam je usporen, bolesni-
ci su hipotermni i imaju suhu i hladnu ko`u.
Mentalne su im reakcije usporene, kasne ili izo-
staju. Pojavljuju se serozni izljevi (perikard), a
usporena je i peristaltika crijeva.
Razgradnja kolesterola je usporena, pa se po-
ve}ava njegova plazmatska koncentracija. Budu-
}i da su sve stanice u tijelu zahva}ene nedostat-
kom hormona {titaste ‘lijezde, bolest se o~ituje
na svim organima i organskim sustavima. Kao {to
se mo`e i o~ekivati, promjene su ~esto suprotne
onima koje nalazimo u hipertireozi (tabl. 10-4).
10.7.2.2.2. Kretenizam i juvenilna hipotireoza
Budu}i da normalan razvoj ko{tanoga i ‘iv~a-
nog sustava ovisi o hormonima {titaste ‘lijezde,
posljedice nedostatka tih hormona te`e su u dje-
ce, prije svega zato {to ranije po~inju. Znakovi
hipotireoze (kretenizam) mogu postojati ve} pri
ro|enju, ali su naj~e{}e vidljivi u prvim mjeseci-
ma ‘ivota. To su zaostajanje u razvoju, fizi~ke
osobine kretena te du{evna zaostalost. Uzroci su
nepostojanje (rudimentarna) {titaste ‘lijezde ili
PATOFIZIOLOGIJA 347
 10.7.2. 10 Endokrinopatije

Tablica 10-4. Razlika izme|u znakova hipotireoze i hipertireoze

Organ ili funkcija Hipotireoza Hipertireoza

‘iv~ani sustav mentalna tupost, nemir, nervoza
usporene i odsutne reakcije, psihi~ka hiperaktivnost
ograni~eno izra`avanje
bazalni metabolizam smanjen pove}an
apetit smanjen ili normalan pove}an
podno{enje hladno}e nepodno{enje hladno}e, nepodno{enje topline
hipotermija hipertermija
znojenje smanjeno pove}ano
tjelesna masa pove}ana ili bez promjena smanjena
ko`a suha vla`na
refleksi usporeni ubrzani
puls usporen ubrzan
probavni sustav konstipacija proljevi
menstruacije menoragija amenoreja
kolesterol povi{ena koncentracija sni`ena koncentracija
potro{nja O2 u tkivu smanjena pove}ana
aktivnost oksidacijskih enzima smanjena pove}ana

poreme}aj sinteze njezinih hormona (nasljedni
enzimski poreme}aj, manjak joda, strumogene
tvari). Poreme}aj sinteze hormona pra}en je raz-
vojem kompenzacijske gu{avosti. Ponekad se hi-
potireoza mo`e pojaviti i u odraslije djece, a
nazivamo je juvenilnom ili ste~enom hipotireo-
zom. Obilje`ja su joj tako|er zaostajanje u rastu i
du{evnom razvoju, te ka{njenje ili izostanak
spolnog sazrijevanja.
10.7.3. Jednostavna (netoksi~na)
gu{a
Jednostavna gu{a (struma) je svako pove}anje
{titaste ‘lijezde koje nije posljedica upalnoga ili
neoplasti~nog procesa niti je u po~etku povezano
s hipertireozom ili hipotireozom. Ako je {titasta
‘lijezda pove}ana u vi{e od 10% stanovnika, go-
vorimo o endemskoj gu{i.
Gu{a nastaje kad se smanji sposobnost {tita-
ste ‘lijezde da u bazalnim uvjetima lu~i dovoljnu
koli~inu hormona. Premda bi to trebalo izazvati
poja~ano lu~enje TSH iz hipofize, koncentracije
TSH u krvi bolesnika s jednostavnom gu{om ve-
}inom su normalne. Vjerojatno se pove}ava osje-
tljivost stanica {titaste ‘lijezde na bazalnu razinu
TSH ili na povi{enu koncentraciju TSH u po~et-
ku poreme}aja.
Pove}anje mase {titaste ‘lijezde i aktivnosti
stanica dovoljni su da kompenziraju blage i umje-
rene poreme}aje sinteze hormona, pa je bolesnik
eutireoti~an, ali gu{av.
Hipotireoza se razvija kada to pove}anje
kompenzacijskog odgovora (uklju~uju}i i poja~a-
no lu~enje TSH) nije dovoljno. U po~etku nastaje
hipertrofija, hiperplazija i pove}ana prokrvlje-
nost {titaste ‘lijezde, a kasnije involutivne pro-
mjene s razvojem fibroze, kalcifikacije, krvarenja
te hiperaktivnost pojedinih dijelova ‘lijezde. Tu
hiperaktivnost prati autonomno lu~enje ve}ih
koli~ina hormona (odvajanje pojedinih ~vorova i
razvoj vi{e~vorne ~voraste gu{e) te razvoj tireo-
toksikoze (v. odjeljak 2.).
Najva`niji uzrok endemske gu{avosti je ma-
njak joda u vodi i hrani (v. pogl. 7.3.2.2.). Jedno-
stavna gu{a mo`e se pojaviti i prolazno, kada je
pove}ana potreba za hormonima {titaste ‘lijezde,
npr. u pubertetu i trudno}i. Rijetke su osobe sa
specifi~nim nasljednim poreme}ajima sinteze
hormona. Poreme}aj se naslje|uje autosomno re-
cesivno, a nastaje zbog manjka pojedinih enzima
ili drugih proteina potrebnih za biosintezu hor-
mona {titaste ‘lijezde. Na slici 10-18. prikazano
je nekoliko takvih enzimskih poreme}aja.

348 PATOFIZIOLOGIJA
 10 Endokrinopatije 10.7.3.

Osim nedostatka joda, gu{avost mo`e uzroko- Tablica 10-5. Strumogene tvari i mjesta njihova djelovanja
vati i kroni~ni tireoiditis (Hashimotov tireoidi-
Tvar Mjesto djelovanja
tis) te djelovanje strumogenih tvari. Strumogeni-
ma se nazivaju tvari koje ko~e sintezu hormona i kompleksni anioni transport joda
– tehnecij-perklorat
tako posredno poti~u lu~enje TSH i stvaranje gu- – tiocijanat
{e (tabl. 10-5). tioamidi jodiranje tireoglobulina
Perklorat i tiocijanat ko~e transportni mehanizam za – propiltiouracil
jodide i time smanjuju koli~inu supstrata za stvaranje – metimazol
hormona. Struma i hipotireoza mogu se sprije~iti dava- – karbimazol
njem velikih koli~ina joda jer tada dovoljna koli~ina joda tiocijanat jodiranje tireoglobulina
u|e u {titastu `lijezdu. anilinski derivati jodiranje tireoglobulina
Tioureja, merkaptoimidazol i njihovi derivati djeluju – sulfonamidi
na nekoliko mjesta u biosintezi hormona: ko~e po~etnu – amfenon
oksidaciju jodida, smanjuju stvaranje dijod-tirozina – p-amino-salicilna kiselina
(DIT) u odnosu prema monojod-tirozinu (MIT), te ko~e tioamidi stvaranje jodotironina
vezanje jodotironina u aktivne hormone {titaste `lijezde. sulfonamidi stvaranje jodotironina
Velike koli~ine joda ko~e organsko vezanje (oksidaci- jodidi lu~enje hormona
ju i organifikaciju) i reakciju spajanja jodotironina. To je
litij lu~enje hormona
djelovanje prolazno. U malog broja ina~e normalnih oso-
ba dugotrajno davanje jodida trajno ko~i sintezu hormo-
na i izaziva gu{u s hipotireozom ili bez nje.
Osobe s Basedowljevom bolesti (osobito nakon dava- Davanje joda osobama s endemskom gu{om (u kraje-
nja radioaktivnog joda ili poslije kirur{kog zahvata) i bo- vima gdje postoji manjak joda) mo`e uzrokovati tireoto-
lesnici s Hashimotovom bolesti izuzetno su osjetljivi na ksikozu (jod-Basedowljev fenomen). ^ini se da zbog ne-
takvo djelovanje jodida: dugotrajno davanje jodida u njih dostatka joda nema hiperfunkcije {titaste ‘lijezde, pa
izaziva hipotireozu. [titasta ‘lijezda fetusa tako|er je os- uno{enje joda funkcionalno autonomnom tkivu {titaste
jetljiva, pa zbog opasnosti od hipotireoze trudnicama ni- ‘lijezde omogu}uje stvaranje ve}e koli~ine hormona. Isto
je dobro davati ve}e koli~ine jodida. Velike doze jodida je opa`eno i u osoba s vi{e~vorastom gu{om.
ko~e proteolizu tireoglobulina i osloba|anje hormona,
{to je osobito izra`eno pri hiperfunkciji ‘lijezde (terapij-
ska primjena u hipertireozi).
10.8. Poreme}aji funkcije
nadbubre`ne `lijezde
10.8.1. Poreme}aji funkcije kore
nadbubre`ne `lijezde
Kolesterol iz hrane ili onaj koji potje~e iz endogene
sinteze po~etni je supstrat stvaranja steroidnih hormona
kore nadbubre`ne ‘lijezde (steroidogeneze). Tri glavna
puta biosinteze tih hormona vode stvaranju glukokortiko-
ida (kortizola), mineralokortikoida (aldosterona) i adre-
nalnih androgena (dehidroepiandrosterona), (sl. 10-19).

Slika 10-18. Poreme}aji biosinteze hormona {titaste `lijezde:
1 – poreme}aj nakupljanja jodida (slabo hvatanje, zbog ~ega
{titasta `lijezda ne mo`e prikupiti dovoljno joda);
2 – poreme}aj oksidacije i organifikacije (nemogu}nost pre-
tvaranja jodida u slobodni jod i ugradnje u jodotirozine) –
nedostatak peroksidaze;
3 – poreme}aj sinteze tireoglobulina;
4 – nesposobnost spajanja monojod-tirozina (MIT) i dijod-ti-
rozina (DIT) za vrijeme sinteze T3 i T4;
5 – nemogu}nost ponovnog sudjelovanja joda iz jodiranih pro-
teinskih produkata stvorenih tijekom sinteze hormona
(manjak jod-tirozin-dejodinaze), zbog ~ega se gubi jod iz
`lijezde.
10.8.1.1. Hiperfunkcija kore nadbubre`ne
`lijezde
10.8.1.1.1. Prekomjerno lu~enje kortizola
(Cushingov sindrom)
Na slici 10-20 shematski je prikazan sustav hi-
potalamus-hipofiza-kora nadbubre`ne ‘lijezde te
mehanizmi regulacije lu~enja kortizola.
Prekomjerno lu~enje kortizola nastaje zbog
obostrane hiperplazije nadbubre`nih ‘lijezda uz-
rokovane prekomjernim lu~enjem ACTH iz hi-

PATOFIZIOLOGIJA 349
 10.8.1.
Slika 10-19. Pojednostavljeni prikaz biosinteze steroida nadbubre`ne ‘lijezde. Brojevi u kru`i}ima ozna~uju specifi~ne enzime:
 20,22-dezmolaza „ 21-hidroksilaza
‚ 3-b-dehidrogenaza … 11-b-hidroksilaza
ƒ 17-a-hidroksilaza † 17,20-dezmolaza
pofize (Cushingova bolest), zbog ektopi~nog lu-
~enja ACTH u neendokrinom tumoru, adenoma
ili karcinoma kore nadbubre`ne ‘lijezde te du-
gotrajnog lije~enja glukokortikoidima ili ACTH
(egzogeni, ijatrogeni Cushingov sindrom).
U Cushingovoj bolesti (morbus Cushing) zbog
poja~anog lu~enja ACTH (posljedica hipofiznih i
hipotalami~kih poreme}aja, sl. 10-21) razvija se
obostrana adrenokortikalna hiperplazija, stvara
se vi{ak kortizola, androgena i mineralokortikoi-
da (dezoksikortikosterona). Budu}i da je negativ-
na povratna sprega inhibicije ACTH glukokorti-
koidima poreme}ena (nema blokiranja CRF i
ACTH visokim dozama kortizola, tj. postoji au-
350 PATOFIZIOLOGIJA
10 Endokrinopatije
‡ 17-b-dehidrogenaza
ˆ 18-hidroksilaza
‰ 18-dehidrogenaza
tonomno lu~enje ACTH iz adenoma), u krvi su
visoke koncentracije i kortizola i ACTH (sl.
10-22, A). Lu~enje androgenih hormona iz nad-
bubre`ne ‘lijezde poja~ano je jer su i oni pod
nadzorom ACTH. Androgeni se na periferiji pre-
tvaraju u testosteron i dihidrotestosteron, {to u
‘ena izaziva hirzutizam, akne i amenoreju (zbog
spreznog zako~enja lu~enja gonadotropina an-
drogenim hormonima). U mu{karaca je zbog vi-
{ka glukokortikoida smanjeno stvaranje testoste-
rona u testisima, pa je unato~ pove}anom lu~enju
androgena iz nadbubre`ne ‘lijezde ukupna kon-
centracija testosterona ipak sni`ena. To uzrokuje
smanjenje libida i potencije.
 10 Endokrinopatije
Sli~ne patofiziolo{ke promjene nastaju i pri
ektopi~nom lu~enju ACTH ili polipeptida sli-
~nih ACTH iz neendokrinih tumora (naj~e{}e su
to karcinom bronha, timom i tumori gu{tera~e)
(sl. 10-22, B). U tim su stanjima koncentracije
ACTH i kortizola mnogo vi{e nego u Cushingo-
voj bolesti, a lu~e se i ve}e koli~ine b-LPH (lipo-
tropina) i drugih peptida koji su dijelovi zajedni-
~ke prethodni~ke molekule pro-opio-melanokor-
tina (v. pogl. 11.6.4.5.). ACTH i b-LPH poti~u
sintezu melanina pa nastaje hiperpigmentacija
ko`e, {to dokazuje da je sijelo tumora izvan nad-
bubre`ne ‘lijezde. Za razliku od Cushingove bo-
lesti, u kojoj je pove}anje stvaranja dezoksikorti-
kosterona samo prolazno i ne izaziva poreme}a-
je, pri ektopi~nom lu~enju velike koli~ine ACTH
znatno je pove}ano lu~enje i mineralokortikoida
i kortizola. To uzrokuje hipertenziju, hipokalije-
miju i snizuje aktivnost renina u plazmi. Nastaje
stanje nalik na primarni aldosteronizam.
U Cushingovu sindromu zbog primarnog tu-
mora nadbubre`ne ‘lijezde (adenoma ili karcino-
ma) postoji autonomno lu~enje kortizola sa su-
presijom hipotalamo-hipofizne osovine i smanje-
njem lu~enja ACTH. To uzrokuje atrofiju zone
fascikulate i zone retikularis nadbubre`nih ‘lijez-
da (sl. 10-22, C). Uz adenom se obi~no nalazi ~i-
sti vi{ak glukokortikoida, a uz karcinom obi~no
je poja~ano lu~enje kortizola, androgena i mine-
ralokortikoida, a prati ga odgovaraju}a klini~ka
slika.
Zbog visokih koncentracija glukokortikoida
(kortizola) u Cushingovu sindromu nastaju i broj-
ni drugi poreme}aji. Tako kortizol pove}ava glu-
Slika 10-20. Os hipotalamus-hipofiza-kora nadbubre`ne ‘lije-
zde: CRF (~imbenik koji osloba|a kortikotropin) lu~i se iz hipo-
talamusa i poti~e lu~enje ACTH iz prednjeg re`nja hipofize;
ACTH poti~e stvaranje i osloba|anje kortizola. Pove}anje kon-
centracije kortizola djeluje negativnom povratnom spregom na
hipofizu, hipotalamus i vi{a ‘iv~ana sredi{ta (crno).
10.8.1.
koneogenezu i sadr`aj glukoze u jetri i djeluje
suprotno inzulinu pri prijenosu glukoze u stanice
perifernog tkiva. Stvaranje glukoze pove}ano je
poticanjem glukoneogenetskih enzima, osloba-
|anjem glukoneogenih tvari iz perifernih tkiva
(aminokiseline, glicerol) i poja~anim odgovorom
na druge hormone koji poti~u glukoneogenezu
(glukagon i katekolamini). Posljedice su hipergli-
kemija, smanjeno podno{enje glukoze i pojava
dijabetesa, ponajprije u osoba s porodi~nom sklo-
no{}u.
Zbog pove}anog katabolizma bjelan~evina (i
zako~enja sinteze bjelan~evina i nukleinskih kise-
lina) iz perifernih tkiva osloba|aju se aminokise-
line koje se dijelom pretvaraju u glukozu (gluko-
neogeneza) a dijelom izlu~uju mokra}om, pa bi-
lanca du{ika postaje negativna (v. pogl. 6.3.). Ta
se razgradnja perifernoga potpornog tkiva klini-
~ki o~ituje u mi{i}noj slabosti i atrofiji, stanjenju
ko`e, pojavi purpurnih i lividnih strija po trbuhu,
dojkama i bedrima (slabost i pucanje kolagenih
vlakana u dermisu). Zbog gubitka perivaskular-
noga potpornog tkiva krvne ‘ile postaju krhke i
sklone krvarenju (ekhimoze i purpure). Kortizol
ko~i i sintezu kolagena i fibronektina pa je uspo-
reno zara{}ivanje rana.
Utjecaj kortizola na metabolizam lipida ~ini
da se u osoba s Cushingovim sindromom razviju
nakupine masnoga tkiva na dnu vrata (vratna gr-
ba, engl. buffalo hump), na licu (izgled punog
mjeseca, engl. moon face) i trupu, a izgube se s
udova (pretilost centripetalnog tipa). Mehani-
Slika 10-21. Poreme}aji hipotalamo-hipofizne osi koji uzrokuju
Cushingovu bolest. Zvjezdica ozna~uje mjesto primarnog pore-
me}aja, a crtice mjesto prekida djelovanja. (A) Poreme}aj na ra-
zini hipofize zbog razvoja tumora. Poja~ano lu~enje ACTH i kor-
tizola ko~i lu~enje CRF i njegovo djelovanje na tumor. Hipofizni
tumor mora biti neosjetljiv na suprimiraju}e djelovanje kortizola.
(B) Poreme}aj na razini hipotalamusa. Poja~ano se lu~i CRF te
nastaje hiperplazija, a ponekad i tumor hipofize. Postoji i sma-
njeno negativno djelovanje kortizola na osloba|anje CRF i vjero-
jatna neosjetljivost hipofize na supresijsko djelovanje kortizola.
PATOFIZIOLOGIJA 351
 10.8.1.
zam tog zbivanja nije potpuno jasan; zna se da
glukokortikoidi poja~avaju lipolizu i u~inak dru-
gih lipoliti~kih ~imbenika (npr. katekolamina).
Time se povisuje koncentracija slobodnih masnih
kiselina u plazmi i pove}ava sklonost ketozi.
Slika 10-22. Poreme}aji povezani s hiperfunkcijom kore nadbu-
bre`ne ‘lijezde (zvjezdice ozna~uju primarni poreme}aj). (A)
Cushingova bolest (morbus Cushing). Primarno se o{te}enje
nalazi u hipotalamo-hipofiznoj osi. Pove}ano je stvaranje CRF-
-a, koji poti~e lu~enje ACTH i kortizola, te obostranu hiperplaziju
nadbubre`nih ‘lijezda. Razvija se slika Cushingove bolesti. Sta-
nice eminencije medijane neosjetljive su na visoke koncentraci-
je kortizola u krvotoku. (B) Ektopi~no lu~enje ACTH ili njemu
sli~nih polipeptida. Neendokrini tumori lu~e ACTH ili sli~ne po-
lipeptide te tako podra`uju nadbubre`nu ‘lijezdu. Povi{ene
koncentracije kortizola u krvotoku ko~e stvaranje CRF i lu~enje
ACTH iz prednjeg re`nja hipofize. (C) Tumor nadbubre`ne ‘li-
jezde (adenom ili karcinom) autonomno lu~i kortizol (nastaje
slika Cushingova sindroma). Lu~enje CRF-a i ACTH zako~eno
je visokom koncentracijom kortizola u krvotoku. To uzrokuje
atrofiju normalnog tkiva nadbubre`ne `lijezde. (D) Nelsonov
sindrom. Kada se Cushingova bolest lije~i obostranom adrena-
lektomijom, fiziolo{ke doze kortizola koji se daje kao nadokna-
da slaba su zapreka stvaranju CRF-a. Pove}ano lu~enje CRF-a
poti~e stanice prednjeg re`nja hipofize koje lu~e ACTH a to kad-
{to dovodi i do stvaranja tumora.
352 PATOFIZIOLOGIJA
10 Endokrinopatije
Kortizol brojnim u~incima (v. pogl. 15.5.1.2.)
slabi imunoreaktivnost i sti{ava upalnu reakciju.
To je uzrok pove}ane u~estalosti i te`ine infekcija
u Cushingovu sindromu.
Vi{ak kortizola djeluje i na metabolizam kalci-
ja i kosti. Zajedno s pove}anom razgradnjom bje-
lan~evina, ~esto izaziva osteoporozu. Gubitak ko-
{tanog tkiva nastaje zbog smanjenog stvaranja
kosti (zako~enje osteoblasti~ne aktivnosti), uz
ve}u ko{tanu resorpciju (djelomi~no zbog sekun-
darne hiperparatireoze). Kortizol naime ko~i cri-
jevnu apsorpciju kalcija i poti~e prjelazak kalcija
u stanice.
U nekih bolesnika nakon totalne bilateralne adrena-
lektomije zbog Cushingove bolesti nastaje tzv. Nelsonov
sindrom. Osnovni poreme}aj je, vjerojatno, poja~ano lu-
~enje CRF-a, koje poti~e lu~enje ACTH, odnosno korti-
zola. Razvija se obostrana adrenalna hiperplazija i Cu-
shingova bolest. Nakon obostrane adrenalektomije zna-
kovi Cushingove bolesti brzo se povla~e. Koncentracija
kortizola postaje znatno ni`a od one prije operacije (daje
se samo nadoknadna koli~ina kortikosteroida), {to omo-
gu}uje daljnje pove}anje lu~enja CRF-a (sl. 10-22, D).
Dugotrajno podra`ivanje stanica prednjeg re`nja hipofi-
ze CRF-om uzrokuje stvaranje pravoga hipofiznog tumo-
ra koji lu~i ACTH, te vrlo visoku koncentraciju ACTH u
krvi. Tako nastali tumor vrlo je invazivan, te ~esto nastaje
i vrlo jaka pigmentacija zbog visokih koncentracija
ACTH i b-LPH u tumorskom tkivu i krvi (sl. 10-22, D).
10.8.1.1.2. Prekomjerno lu~enje aldosterona
(hiperaldosteronizam)
Hiperaldosteronizam (aldosteronizam) je sin-
drom koji nastaje zbog pretjeranog lu~enja aldo-
sterona, glavnog mineralokortikoida nadbubre-
`ne ‘lijezde. Mo`e biti primaran ili sekundaran.
10.8.1.1.2.1. Primarni aldosteronizam (Connov
sindrom)
Iz kore nadbubre`ne ‘lijezde poja~ano se lu~i
aldosteron, naj~e{}e zbog tumora (adenom, rijet-
ko karcinom) ili hiperplazije zone glomeruloze
(sl. 10-23, B). To uzrokuje pove}anu bubre`nu iz-
mjenu iona natrija za kalij i vodik, pa nastaje hi-
pokalijemija, metaboli~ka alkaloza i bla`a ili
umjerena hipertenzija. Hipertenzija vjerojatno
nastaje zbog pove}ane reapsorpcije natrija i po-
ve}anja volumena izvanstani~ne teku}ine.
Zbog hipokalijemije i metaboli~ke alkaloze
razvija se mi{i}na slabost, parestezije, kljenuti i
tetanija, a zbog smanjene bubre`ne sposobnosti
koncentriranja mokra}e mo`e se razviti i kalio-
peni~na nefropatija s poliurijom. Zbog pove}a-
 10 Endokrinopatije
nog lu~enja aldosterona i posljedi~nog pove}anja
volumena izvanstani~ne teku}ine aktivnost reni-
na u plazmi je niska.
Za primarni aldosteronizam karakteristi~no
je da bolesnici nemaju edeme. To se obja{njava
»bijegom« (engl. escape) bubre`nih tubula od
kroni~nog djelovanja aldosterona u smislu zadr-
`avanja natrija. Mehanizam se obja{njava dvjema
teorijama: prema jednoj, pove}anje volumena iz-
vanstani~ne teku}ine pove}ava glomerularnu fil-
traciju i smanjuje reapsorpciju natrija u proksi-
malnim tubulima zbog promjena bubre`ne he-
modinamike; prema drugoj, smanjena reapsorp-
cija natrija je sekundarna, zbog natrijureti~kog
hormona koji se lu~i kad se pro{iri izvanstani~ni
volumen. Natrijureti~ki hormon lu~i sr~ana pret-
Slika 10-23. Primarni i sekundarni aldosteronizam. (A) Normal-
no stanje – osnovni regulator lu~enja aldosterona je sustav re-
nin-angiotenzin. Pove}ani volumen plazme ko~i osloba|anje
renina iz jukstaglomerularnih stanica, a smanjeni volumen poti-
~e njegovo osloba|anje. Renin u plazmi reagira sa svojim sup-
stratom angiotenzinogenom i stvara angiotenzin I, koji s pomo-
}u enzima pretvorbe prelazi u angiotenzin II. Angiotenzin II poti-
~e stanice zone glomeruloze na lu~enje aldosterona koji pove-
}ava bubre`nu reapsorpciju Na+ kao zamjenu za K+ i H+. Po-
sljedica je zadr`avanje Na+ i vode, pove}anje volumena izvan-
stani~ne teku}ine i plazme, te izlu~ivanje K+ i H+. (B) Primarni
aldosteronizam – osnovni je poreme}aj poja~ano, neregulirano
lu~enje aldosterona iz adenoma ili hiperplasti~ne nadbubre`ne
‘lijezde. Visoka koncentracija aldosterona izaziva hipervolemiju
i potiskuje reninsku aktivnost plazme. (C) Sekundarni aldostero-
nizam – osnovni je poreme}aj naj~e{}e smanjeni volumen pla-
zme odnosno smanjeni protok krvi kroz bubrege, zbog ~ega se
poja~ano lu~i renin. Pove}ava se reninska aktivnost plazme, an-
giotenzina II i aldosterona (zvjezdica ozna~uje mjesto osnovnog
poreme}aja).
10.8.1.
klijetka kad joj se pove}a volumen (dijastoli~ko
punjenje).
10.8.1.1.2.2. Sekundarni aldosteronizam
Poja~ano lu~enje aldosterona nastaje zbog iz-
vanbubre`nih uzroka i aktivacije sustava renin-
-angiotenzin-aldosteron. Naj~e{}i osnovni pore-
me}aj je smanjeni volumen plazme, odnosno
smanjen protok krvi kroz bubrege, ~ime se poti~e
poja~ano lu~enje renina (sl. 10-23, C), pa je sta-
nje karakterizirano pove}anom aktivno{}u reni-
na u plazmi.
Sekundarni aldosteronizam mo`e biti fiziolo-
{ka pojava npr. u trudno}i ili luteinskoj fazi men-
struacijskog ciklusa. U patolo{ka stanja ubrajaju
se smanjenje bubre`nog protoka krvi zbog o{te-
}enja bubre`nih krvnih ‘ila (stenoza bubre`ne ar-
terije, arteriolarna nefroskleroza) i zatajivanja
srca, te stanja u kojima nastaju promjene u ras-
podjeli izvanstani~ne teku}ine, pa se smanji volu-
men plazme. Potonja se stanja pojavljuju kad je
koloidno-osmoti~ki tlak plazme sni`en, a naj~e-
{}i su im uzroci nefroti~ki sindrom, nedovoljna
prehrana bjelan~evinama i bolesti jetre (pritom je
poreme}ena i razgradnja aldosterona). Sekun-
darni se aldosteronizam pojavljuje kad se smanji
sr~ani minutni volumen pri sr~anoj dekompenza-
ciji i zbog gubljenja teku}ine (krvarenje, gubitci
probavnim sustavom, toplinski stres, diuretici).
Sekundarni aldosteronizam mogu uzrokovati i (rijet-
ki) tumori koji lu~e renin (primarni reninizam). Vrlo se
rijetko mo`e pojaviti bez edema (i hipertenzije koja po-
stoji u primarnom aldosteronizmu) kao u Bartterovu sin-
dromu. U tom sindromu nalazimo hiperplaziju jukstaglo-
merularnih stanica; ~ini se da je smanjena sposobnost
bubrega da ~uva natrij i kloride, a time se aktivira sustav
renin-angiotenzin-aldosteron (v. pogl. 30.2.3.2.).
10.8.1.1.3. Prekomjerno lu~enje androgena
Posljedica prekomjernog lu~enja androgenih
hormona iz kore nadbubre`ne ‘lijezde jest adre-
nogenitalni sindrom. U djetinjstvu se on naj~e{}e
pojavljuje kao kongenitalni poreme}aj (kongeni-
talna adrenalna hiperplazija), a u odraslih je naj-
~e{}e rije~ o ste~enom poreme}aju, tumoru ili
hiperplaziji. Mo`e nastati i zbog prekomjernog
lu~enja i drugih hormona kore nadbubre`ne ‘li-
jezde, pa govorimo o »~istome« ili »mije{anom«
sindromu.
10.8.1.1.3.1. Kongenitalna adrenalna hiperplazija
Poreme}aj nastaje zbog mutacije gena i su-
sljednog manjka jednoga ili vi{e enzima potreb-
PATOFIZIOLOGIJA 353
 10.8.1.
nih za sintezu steroidnih hormona nadbubre`ne
‘lijezde. Premda kora nadbubre`ne ‘lijezde pro-
izvodi razli~ite steroide, samo kortizol ko~i lu~e-
nje ACTH. Budu}i da je pri nedostatku enzima
koncentracija kortizola u plazmi niska, povrat-
nom se spregom lu~e velike koli~ine ACTH. Ti-
me se jo{ vi{e poti~e stvaranje kortizola na glav-
nim metaboli~kim putovima (sl. 10-19) i hiper-
plazija nadbubre`ne ‘lijezde. Kad nedostatak
enzima nije potpun, koncentracija kortizola mo-
`e biti normalna, ali nema zalihe za slu~aj stresa.
Visoke koncentracije ACTH poti~u stvaranje an-
drogenih hormona, ali i prete~a kortizola prije
enzimskog bloka. Naj~e{}i je nedostatak enzima
C-21 hidroksilaze (u oko 70% bolesnika) koji je
podrobno opisan u pogl. 3.6.1.1.
Nedostatak C-11 hidroksilaze je tzv. hipertenzivni
oblik kongenitalne adrenalne hiperplazije. Zbog nedo-
statka tog enzima smanjuje se pretvorba 11-dezoksikorti-
kosterona u kortikosteron i nakuplja se 11-dezoksikor-
tikosteron koji ima sna`no mineralkortikoidno djelova-
nje, pa uzrokuje hipokalijemiju i hipertenziju.
Nedostatak C-17 hidroksilaze smanjuje stvaranje
kortizola i pove}ava stvaranje mineralokortikoida (hipo-
kalijemija, hipertenzija, niske aktivnosti renina u plaz-
mi). Budu}i da je taj enzim tako|er potreban za biosinte-
zu testosterona i estrogena u gonadama, u ‘ena se pojav-
ljuje amenoreja i nedovoljan razvoj sekundarnih spolnih
obilje`ja, a u mu{karaca pseudohermafroditizam.
10.8.1.1.3.2. Adrenogenitalni sindrom u odraslih
Karcinomi kore nadbubre`ne ‘lijezde naj~e{}i
su adrenalni tumori koji izazivaju virilizaciju.
Androgeni nadbubre`ne ‘lijezde (npr. dehidroe-
piandrosteron, DHEA) mnogo su slabiji od an-
drogena spolnih ‘lijezda, pa je adrenalna viriliza-
cija o~ita tek pri vrlo obilnom lu~enju hormona.
Zato je obilje`ena visokom koncentracijom de-
hidroepiandrosteron-sulfata (konjugat DHEA
koji nastaje u jetri) u plazmi i izrazitim pove}a-
njem izlu~ivanja 17-ketosteroida (metabolita an-
drogena) u mokra}i.
Bez obzira na uzrok, vi{ak androgenih hormo-
na u odraslih ‘ena uzrokuje hirzutizam (preko-
mjernu dlakavost lica i tijela), akne, dubok glas,
atrofiju dojki, pove}anje klitorisa, amenoreju i
dr. Svi ti znakovi vi{ka androgena, uklju~uju}i i
hirzutizam, nazivaju se virilizam. U tra`enju uz-
roka virilizacije u ‘ena, osim nadbubre`ne ‘lijez-
de u obzir naj~e{}e dolaze tumori jajnika (are-
noblastom, tumor granuloza-stanica i dr.). Me-
|utim, pri tumoru jajnika se, za razliku od pore-
me}aja nadbubre`ne ‘lijezde, lu~i testosteron,
354 PATOFIZIOLOGIJA
10 Endokrinopatije
sna`an androgen koji do virilizacije dovodi u
znatno ni`im koncentracijama nego androgeni iz
kore nadbubre`ne ‘lijezde. Budu}i da je lu~enje
potonjih normalno, u plazmi nije povi{ena kon-
centracija DHEA-sulfata, a kako je lu~enje testo-
sterona tek blago povi{eno, ono se obi~no ne
o~ituje pove}anjem izlu~ivanja 17-ketosteroida
mokra}om.
10.8.1.2. Hipofunkcija kore nadbubre`ne
`lijezde
Poreme}aji su vezani za smanjeno i nedovolj-
no lu~enje steroidnih hormona nadbubre`ne ‘li-
jezde. Prema postanku, hipofunkcija mo`e biti
primarna i sekundarna, a prema razvoju bolesti,
akutna i kroni~na.
Primarna insuficijencija nadbubre`ne ‘lijezde
nastaje zbog poreme}aja koji zahva}a samu ‘lije-
zdu. To mo`e biti razaranje ‘lijezde (autoimuno-
sni poreme}aj, kirur{ki zahvat, infekcije, krvare-
nje), ili metaboli~ki poreme}aj stvaranja hormo-
na (kongenitalna adrenalna hiperplazija, enzim-
ski inhibitori). Sekundarna insuficijencija nastaje
zbog poreme}aja na razini hipofize ili zbog zako-
~enja hipotalamo-hipofizne sprege (npr. pri lije-
~enju kortikosteroidima).
10.8.1.2.1. Primarna hipofunkcija kore
nadbubre`ne ‘lijezde
(Addisonova bolest)
Klini~ki znakovi insuficijencije nastaju tek pri
gubitku vi{e od 90% kore obiju nadbubre`nih ‘li-
jezda (sl. 10-24). Prije je tuberkuloza bila naj~e{}i
uzrok o{te}enja, a danas je to naj~e{}e idiopatska
atrofija, koja je vjerojatno posljedica autoimuno-
snog zbivanja.
Kad je o{te}enje nadbubre`ne ‘lijezde postup-
no, u po~etku postoji uredno bazalno lu~enje
hormona, ali je smanjen odgovor na stres (sma-
njena je hormonska zaliha kore nadbubre`ne ‘li-
jezde). U tom stadiju u stresnim se stanjima mo`e
razviti akutna adrenalna kriza (infekcija, kirur-
{ki zahvati, ozljeda). U daljnjem razvoju poreme-
}aja lu~enje hormona postaje nedovoljno i u ba-
zalnim uvjetima, pa se razvija kroni~na insufici-
jencija. Znakovi kroni~ne insuficijencije kore nad-
bubre`ne ‘lijezde uvjetovani su nedostatkom glu-
kokortikoida, mineralokortikoida i androgena.
Nedostatak mineralokortikoida izaziva najte-
`e posljedice, a najva`nija je gubitak natrija. Bu-
 10 Endokrinopatije
Slika 10-24. Addisonova bolest. Zbog primarnog poreme}aja
kore nadbubre`ne ‘lijezde smanjuje se lu~enje kortizola, pa se
zbog gubitka povratnog zako~enja poja~ano lu~i CRF. Djeluju}i
na hipofizu, CRF poti~e lu~enje ACTH. Zvjezdica ozna~uje mje-
sto primarnog poreme}aja.
bre`ni tubuli nedovoljno reapsorbiraju natrij, u
tijelu se zadr`ava kalij, pa se smanjuje volumen
plazme i razvija hiponatrijemija, hiperkalijemija
i metaboli~ka acidoza. Hipovolemija mo`e iza-
zvati prerenalnu azotemiju, ortostati~ku hipo-
tenziju i {ok.
Smanjeno lu~enje kortizola vodi do gubitka
apetita i tjelesne te`ine, slabosti, probavnih pore-
me}aja i emocionalne labilnosti. Zbog smanjene
glukoneogeneze i poja~ane osjetljivosti na inzu-
lin te smanjenog lu~enja adrenalina mo`e se raz-
viti i jutarnja hipoglikemija. Naime, manjak kor-
tizola smanjuje lu~enje i djelotvornost adrenali-
na, jer kortizol poti~e u sr`i nadbubre`ne ‘lijezde
pretvorbu noradrenalina u adrenalin i pove}ava
broj krvno`ilnih adrenergi~nih receptora. Nedo-
statan adrenergi~ni odgovor uz hipovolemiju p-
ridonosi razvoju ortostati~ke hipotenzije.
Zbog poja~anog lu~enja ACTH i b-LPH u Ad-
disonovoj bolesti karakteristi~na je pojava hiper-
pigmentacije na sluznicama (usne {upljine), ko`i
i oko starih o`iljaka.
Smanjeno stvaranje androgena u ‘ena izaziva
gubitak pazu{ne i pubi~ne dlakavosti.
Koncentracija kortizola u sr`i nadbubre`ne ‘lijezde
znatno je ve}a nego u drugim tkivima. Tu kortizol induci-
ra enzim (fenil-etanolamin-N-metiltransferazu) koji pre-
tvara noradrenalin u adrenalin, {to u stresu pridonosi po-
ja~anju adrenergi~nog odgovora (v. pogl. 17.2.).
10.8.1.2.2. Sekundarna hipofunkcija kore
nadbubre`ne `lijezde
Osnovni je poreme}aj nedostatak ACTH,
zbog ~ega je smanjeno lu~enje glukokortikoidnih
10.8.1.
hormona. Uzrok tome su poreme}aji hipotala-
musa i hipofize, npr. tumori koji zbog rasta po-
stupno razaraju kortikotropne stanice prednjeg
re`nja hipofize. U po~etku je lu~enje ACTH nor-
malno, ali je smanjena hipofizna zaliha ACTH,
pa se u stanjima stresa njegovo lu~enje ne poja~a-
va. U daljnjem tijeku i bazalno lu~enje ACTH po-
staje nedovoljno, pa nastaje atrofija zone fasciku-
late i zone retikularis nadbubre`ne ‘lijezde te
smanjenje lu~enja kortizola. Nedostatak ACTH
obi~no se pojavljuje s prestankom lu~enja ostalih
hormona prednjeg re`nja hipofize (panhipopi-
tuitarizam), a vrlo rijetko kao izoliran ispad.
Funkcija zone glomeruloze obi~no je o~uvana, pa
je koncentracija aldosterona uglavnom normal-
na, osim u stanjima dugotrajnog nedostatka
ACTH, u kojima se smanjuje lu~enje aldostero-
na. Unato~ odr`anom lu~enju aldosterona pojav-
ljuje se hiponatrijemija, ali bez hiperkalijemije.
Za razliku od primarne insuficijencije gdje hipo-
natrijemija nastaje zbog manjka aldosterona i su-
sljednog gubitka natrija, u sekundarnoj insufici-
jenciji ona nastaje zbog manjka kortizola i su-
sljednog neprimjereno pove}anog lu~enja ADH i
zadr`avanja vode. Naime, za potpuno zako~enje
lu~enja ADH potrebno je prisustvo kortizola.
Druga bitna razlika od primarne insuficijenci-
je jest nepostojanje karakteristi~ne pigmentacije
(hiperpigmentacija u Addisonovoj bolesti) zbog
niske krvne koncentracije ACTH i njemu srodnih
hipofiznih peptida. U bolesnika s hipopituitariz-
mom karakteristi~no je ~ak bljedilo ko`e.
Poseban osvrt zahtijeva sekundarna insufici-
jencija nadbubre`ne ‘lijezde, koja nastaje kao
posljedica dugotrajnog lije~enja ve}im dozama
glukokortikoida. Glukokortikoidi negativnom
povratnom spregom ko~e lu~enje ACTH i CRF-a
iz hipofize i hipotalamusa pa se razvija atrofija
nadbubre`nih ‘lijezda zbog manjka endogenog
ACTH. Ako se lije~enje naglo prekine, izostane
odgovaraju}i hipofizni odgovor na sni`enje kon-
centracije kortizola u krvi, pa nastaje bla`a hipo-
funkcija nadubre`ne ‘lijezde koja se o~ituje kad
je bolesnik izlo`en stresu.
10.8.2. Poreme}aji funkcije sr`i
nadbubre`ne `lijezde
Osnovna uloga sr`i nadbubre`nih ‘lijezda jest
lu~enje katekolamina. Gotovo se sav adrenalin
PATOFIZIOLOGIJA 355
 10.8.2.
(epinefrin), koji je glavni katekolamin u krvoto-
ku, stvara u nadbubre`noj ‘lijezdi, a noradrena-
lin (norepinefrin) stvara se uglavnom na zavr{et-
cima simpati~kih ‘ivaca. Funkcija katekolamina i
poreme}aji njihova metabolizma potanko su ob-
ra|eni u 12. poglavlju.
^ini se da gubitak funkcije sr`i nadbubre`ne
‘lijezde (uz uvjet da je ostali dio simpati~koga
‘iv~anog sustava neo{te}en) ne uzrokuje te`e po-
reme}aje u ljudi. U bolesnika kojima su operativ-
no odstranjene obje nadbubre`ne ‘lijezde dovolj-
no je samo nadoknadno davanje hormona kore
nadbubre`ne `lijezde.
Feokromocitom je tumor kromafinih stanica
(feokromocita) koje lu~e velike koli~ine kateko-
lamina. Ve}ina feokromocitoma lu~i i adrenalin i
noradrenalin, samo je lu~enje noradrenalina obi-
~no ja~e nego u normalnoj nadbubre`noj ‘lijezdi.
Klini~ka slika i metaboli~ke promjene nastaju
zbog vi{ka katekolamina. Naj~e{}a je hipertenzi-
ja. Osim tvrdokorne hipertenzije, karakteristi-
~na je pojava paroksizmalnih povi{enja krvnoga
tlaka (spontano ili pri fizi~kom i psihi~kom na-
poru), uz tahikardiju, glavobolju, znojenje i crve-
nilo ko`e tijela i lica. Vi{ak katekolamina uzroku-
je hiperglikemiju i sni`enje koncentracije slobod-
nih masnih kiselina u plazmi. Hiperglikemija na-
staje zbog osloba|anja glukoze iz jetre, zako~enja
osloba|anja inzulina te poticanja mi{i}ne gliko-
genolize s poja~anim osloba|anjem mlije~ne ki-
seline koja slu`i kao supstrat za glukoneogenezu
u jetri. Lipoliza je poja~ana neposrednim djelo-
vanjem na masno tkivo i smanjenjem koncentra-
cije inzulina u plazmi.
10.9. Poreme}aji funkcije
endokrine gu{tera~e
Poreme}aji lu~enja inzulina i glukagona sudje-
luju u patogenezi {e}erne bolesti (diabetes melli-
tus) (v. pogl. 5.4.2., 6.1.1.). [e}erna se bolest
o~ituje kao vi{e sindroma, s akutnim i kroni~nim
klini~kim o~itovanjem. Posljedi~no pokretanju
lipolize i oksidacije masnih kiselina razvija se sin-
drom dijabeti~ke ketoacidoze (v. pogl. 9.3.1.2.
2.2), koja mo‘e neposredno ugroziti ‘ivot boles-
nika. Hiperosmolalni sindrom u {e}ernoj bolesti
nastaje u stanjima umjerena gubitka inzulinske
funkcije, pri ~emu izostaje pokretanje lipolize.
356 PATOFIZIOLOGIJA
10 Endokrinopatije
Hiperglikemija uzrokuje poja~anu glikaciju bje-
lan~evina i degenerativne promjene (v. pogl.
6.1.1.3), te pokre}e sintezu sorbitola (v. pogl.
61.1.3). Oba sporedna biokemijska puta sudjelu-
ju u patogenezi kroni~nih klini~kih poreme}aja u
{e}ernoj bolesti.
Hiperinzulinemija je endokrini gustera~ni od-
govor na inzulinsku neosjetljivost (rezistenciju)
(v. pogl. 6.1.1.2) koja se pojavljuje u sindromu
pretilosti (v. pogl. 6.2.2.3.3), u sindromu esenci-
jalne hipertenzije (v. pogl. 28.2.3.1), te u sindro-
mima i bolestima koje uklju~uju hiperkortizoli-
zam kao patogenetsku sastavnicu (Cushingova
bolest i sindrom).
Nekontrolirano lu~enje inzulina u inzulino-
mu te lje~idbeno predoziranje inzulina uzrokuju
sindrom hipoglikemije (v. pogl. 6.1.2), u sklopu
~ega mo‘e nastati i hipoglikemijska koma, po-
sljedi~no supstratnoj hipoenergozi mo‘danih sta-
nica (v. pogl. 19.3.2.1.1).
Tumor delta-stanica gu{tera~e u sklopu Zolin-
ger-Ellisonova sindroma uzrokuje hipergastrine-
miju, hiperklorhidriju i pepti~nu bolest (v. pogl.
31.2.2.1). VIPom uzrokuje sindrom pankreati-
~ne kolere (v. pogl. 11.6.2.3.).
10.10. Poreme}aji funkcije
paratireoidnih `lijezda
Poreme}aji paratireoidnih ‘lijezda mogu biti
povezani s poja~anim ili smanjenim lu~enjem pa-
ratireoidnog hormona. U poreme}aje s pove}a-
nim stvaranjem PTH ubrajaju se primarna, se-
kundarna i tercijarna hiperparatireoza te ektopi-
~no lu~enje PTH (pseudohiperparatireoza), a u
poreme}aje sa smanjenim stvaranjem PTH pri-
padaju primarna i sekundarna hipoparatireoza.
Pseudohiperparatireoza ozna~ava smanjenu osjet-
ljivost ciljanih tkiva na PTH.
10.10.1. Poreme}aji s pove}anim
stvaranjem PTH
(hiperparatireoza)
10.10.1.1. Primarna hiperparatireoza
To je poreme}aj koji zahva}a jednu ili vi{e pa-
ratireoidnih ‘lijezda, pa one autonomno i poja-
 10 Endokrinopatije 10.10.1.

~ano lu~e ve}u koli~inu paratireoidnog hormo-

na. Lu~enje je neprimjereno jer se hormon lu~i
pri visokoj koncentraciji ioniziranog kalcija u pla-
zmi. Pove}anu aktivnost paratireoidnih ‘lijezda
naj~e{}e uzrokuje adenom, primarna hiperplazi-
ja paratireoidnih ‘lijezda i (vrlo rijetko) karci-
nom.
Kad je funkcija bubrega uredna, poja~ano
stvaranje PTH uzrokuje povi{enje koncentracije
kalcija u krvi, normalnu ili sni`enu koncentraci-
ju fosfata i hiperkalcijuriju. Glavna obilje`ja i
Slika 10-25. Glavni poreme}aji u primarnoj hiperparatireozi.
simptomi hiperparatireoze nastaju zbog: a) pato-
fiziolo{kog djelovanja hiperkalcijemije (podrob-
no su opisani u pogl. 8.6.1.2.), b) djelovanja
kroni~ne hiperkalcijemije na bubrege (v. pogl. nim stanjima. Njima pripada malnutricija s nedo-
30.2.3.1.) i c) djelovanja kroni~nog vi{ka PTH na voljnim unosom vitamina D i kalcija, malapsorp-
cija zbog steatoreje, poreme}aji metabolizma vi-
kosti. Hiperkalcijemija smanjuje koncentracijsku
tamina D u bolestima bubrega (v. pogl. 30.4.
sposobnost bubrega, pa se rano pojavljuje poliu-
2.2.) te poreme}aji metabolizma vitamina D pri
rija (sl. 10-25). Dugotrajna hiperkalcijurija mo`e
davanju nekih lijekova (antikonvulzivi, v. pogl.
uzrokovati talo`enje sitnih kristala kalcijskih soli
3.3.4.). Sekundarnu hiperparatireozu dobiva i
u bubre`nim kanali}ima i oko njih (nefrokalcino-
ve}ina oboljelih od pseudohiperparatireoze.
za), a i stvaranje bubre`nih kamenaca (nefroli-
tijaza). Smanjuje se glomerularna i tubularna
funkcija bubrega, pa se u organizmu zadr`avaju 10.10.1.3. Tercijarna hiperparatireoza
fosfati.
Tercijarna hiperparatireoza ozna~uje stanje u
Dugotrajno povi{enje PTH razlog je poja~ane kojem je zbog dugotrajnog podra`ivanja niskim
aktivnosti osteoklasta, progresivnog gubitka kal- koncentracijama ioniziranog kalcija poja~ano lu-
cija iz kostiju i demineralizacije te kompenzacij- ~enje PTH postalo stalno i djelomi~no autonom-
skog poja~anja aktivnosti osteoblasta. Kona~no no. Obi~no se otkrije tek nakon uklanjanja uzro-
mogu nastati i ve}e promjene gra|e kostiju s ci- ka hipokalcijemije (npr. nakon presa|ivanja bub-
stama, izobli~enjima i prijelomima kostiju te bo- rega).
lovima u kostima i mi{i}ima (osteitis fibrosa
cystica ili von Recklinghausenova bolest).
10.10.1.4. Pseudohiperparatireoza
(ektopi~no stvaranje PTH)
10.10.1.2. Sekundarna hiperparatireoza
Neki zlo}udni tumori (plu}a, bubrega, jetre,
Svaki ~imbenik koji smanjuje krvnu koncen- gu{tera~e) mogu stvarati PTH ili njemu sli~ne
traciju ioniziranog kalcija poti~e stvaranje PTH i peptide; to izaziva biokemijske poreme}aje vrlo
mo`e izazvati sekundarnu hiperparatireozu (v. sli~ne onima u primarnoj hiperparatireozi (v.
pogl. 8.6.1.1.). U D-hipovitaminozi sekundarna pogl. 8.6.1.2.).
hiperparatireoza nije samo posljedica manjka kal-
cija, nego je i neposredno uzrokovana manjkom
1,25 (OH)2D3 koji ina~e potiskuje transkripciju 10.10.2. Poreme}aji sa smanjenim
gena za PTH. Ako bolest dulje traje a ko{tane sta- stvaranjem PTH
nice reagiraju na PTH, nastaje demineralizacija (hipoparatireoza)
kostiju s brojnim sekundarnim promjenama (bu-
janje osteoida, izobli~enje kostura itd.). Naj~e{}i uzrok hipoparatireoze je odstranje-
Sekundarna hiperparatireoza s osteomalaci- nje ili o{te}enje paratireoidnih ‘lijezda pri opera-
jom u odraslih ili rahitisom u djece nastaje zbog tivnim zahvatima na {titastoj ‘lijezdi; idiopatski
kroni~nog nedostatka vitamina D i kalcija u broj- oblik, u kojemu je vjerojatno rije~ o autoimuno-

PATOFIZIOLOGIJA 357
 10.10.2. 10 Endokrinopatije

snom zbivanju, vrlo je rijedak. Klini~ki znakovi
odgovaraju niskim plazmatskim koncentracija-
ma ioniziranog kalcija (v. pogl. 8.4.1.1.); one po-
ja~avaju neuromuskularnu aktivnost zbog koje
nastaje tetanija. U plazmi se nalaze visoke kon-
centracije fosfata (tabl. 10-6).
Sekundarna hipoparatireoza nastaje kad hi-
perkalcijemija bilo kojeg uzroka (vi{ak vitamina
D, sarkoidoza, tireotoksikoza, zlo}udni tumori
kostiju, »milk-alkali syndrome« i sl., v. pogl. 8.4.
1.2.) ko~i lu~enje PTH. Suprotno primarnom ne-
dostatku PTH (hipoparatireoza), u tim su stanji-
ma koncentracije ioniziranog kalcija visoke (i
daju odgovaraju}u klini~ku sliku), a koncentraci-
je PTH niske.
10.10.3. Neosjetljivost ciljnih tkiva na
djelovanje PTH
Pseudohipoparatireoza (Albrightova hereditarna o-
steodistrofija) nasljedni je poreme}aj u kojemu postoji
neosjetljivost ciljnog organa (bubrega, kosti) na djelova-
nje PTH. Zbog nedjelotvornosti PTH nastaje hipokalci-
jemija i hiperfosfatemija; to uzrokuje daljnje pove}anje
lu~enja PTH, pa nastaje hiperplazija paratireoidnih ‘li-
jezda, a pojave se i vrlo visoke koncentracije PTH u seru-
mu.
Osim toga, te su osobe obilje`ene niskim rastom,
kratkim vratom, adipozno{}u, du{evnom zaostalo{}u te
kratkim metatarzalnim i metakarpalnim kostima.
Patofiziolo{ka zbivanja u sindromu neosjetljivosti na
PTH nisu dokraja poznata, jer se radi o vi{e oblika bole-
sti. U pseudohipoparatireozi tipa I rije~ je o poreme}aju
sklopa receptor-adenilil-ciklaza na stanicama ciljnih or-
gana (poreme}aj funkcije G-proteina sustava adenilil-ci-
klaze, v. odjeljak 3.3.). U oblicima s urednim sustavom
adenilil-ciklaze poreme}en je prijenosni sustav kalcija i
fosfata koji je pod utjecajem normalno stvorenog cAMP-a.
Pojam pseudopseudohipoparatireoze odnosi se na
osobe koje imaju navedena tjelesna obilje`ja, ali nemaju
simptoma ni plazmatskih promjena karakteristi~nih za
pseudohipoparatireozu (tabl. 10-6).
Neosjetljivost ciljnih organa na djelovanje PTH mo`e
se pokazati davanjem PTH i mjerenjem koncentracije
mokra}nog cAMP-a. U normalnih osoba, te u osoba s hi-
poparatireozom i pseudopseudohipoparatireozom povi-
{ena je koncentracija mokra}nog cAMP-a, a u pseudohi-
poparatireozi taj odgovor izostaje.
10.11. Poreme}aji funkcije spolnih
`lijezda
10.11.1. Testis
Lu~enje testosterona regulirano je poticajnim djelo-
vanjem LH iz prednjeg re`nja hipofize. FSH tako|er mo-
`e potaknuti lu~enje testosterona, vjerojatno reguliraju}i
broj LH-receptora na membranama Leydigovih stanica.
Testosteron djeluje povratno na hipofizu mijenjaju}i nje-
zinu osjetljivost na hipotalami~ki osloba|aju}i ~imbenik
za LH (LHRH). Normalna funkcija seminifernih tubula
ovisi o djelovanju hipofize (FSH) i normalnoj funkciji su-
sjednih Leydigovih stanica (testosteron). Testosteron je
va`an za po~etnu fazu spermatogeneze, a FSH je potre-
ban za zavr{nu fazu. U kasnoj fazi spermatogeneze semi-
niferni tubuli stvaraju hormon inhibin, koji regulira
lu~enje FSH djeluju}i na hipotalamo-hipofiznu osovinu
(sl. 10-26, A).

Tablica 10-6. Razli~itosti nalaza u nekim poreme}ajima funkcije paratireoidnih `lijezda

Poreme}aj Plazmatska koncentracija Mokra}na koncentracija

kalcija fosfata alkalne PTH kalcija TRPa cAMP na-

fosfataze kon PTH

hiperparatireoza
primarna povi{ena sni`ena povi{ena ili povi{ena povi{ena ili sni`ena —
normalna normalna
sekundarna sni`ena ili normalna ili povi{ena povi{ena normalna ili sni`ena —
normalna povi{ena sni`ena
tercijarna povi{ena normalna ili povi{ena ili povi{ena povi{ena ili sni`ena —
sni`ena normalna normalna
hipoparatireoza sni`ena povi{ena normalna sni`ena sni`ena povi{ena povi{ena
pseudohipoparatireoza sni`ena povi{ena normalna povi{ena ili sni`ena povi{ena nema
normalna povi{enja
pseudopseudohipoparatireoza normalna normalna normalna normalna normalna normalna povi{ena
a
TRP – tubularna reapsorpcija fosfata.

358 PATOFIZIOLOGIJA
 10 Endokrinopatije
Poreme}aji funkcije testisa mogu biti hipo-
funkcionalni (hipogonadizam) ili hiperfunkcio-
nalni (hipergonadizam). Prema vremenu nastan-
ka, dijelimo ih na poreme}aje koji nastaju prije ili
poslije puberteta.
10.11.1.1. Hipogonadizam
Hipogonadizam u mu{karaca mo`e biti pri-
maran (poreme}aj testisa) ili sekundaran (pore-
me}aj u hipotalamo-hipofiznoj osovini). U pr-
vom slu~aju koncentracije gonadotropina povi-
{ene su jer nema hormona testisa i negativne
povratne sprege, pa govorimo o hipergonadot-
ropnom hipogonadizmu, a u drugom je smanje-
no lu~enje gonadotropnih hormona, pa govori-
mo o hipogonadotropnom hipogonadizmu (sl.
10-26, B i C).
10.11.1.1.1. Hipergonadotropni (primarni)
hipogonadizam
Zbog primarnog poreme}aja u testisu i gubit-
ka povratne sprege po~inje poja~ano lu~enje hi-
pofiznih gonadotropina (sl. 10-26, B). Insufici-
jencija funkcije testisa mo`e nastati zbog razli~i-
tih poreme}aja njegova razvoja (npr. Klinefelte-
rov sindrom, XX-mu{karac, kriptorhizam i dr.)
ili ste~enih poreme}aja (virusni orhitis, ozljeda,
zra~enje, lijekovi). U nekih bolesnika mo`e po-
stojati samo aplazija germinativnog epitela (sin-
drom samih Sertolijevih stanica). Tada postoji
Slika 10-26. Normalna regulacija lu~enja testosterona i spermatogeneze (os hipotalamus – hipofiza – testis) (A); (B) hipergonadotro-
pni hipogonadizam: zbog poreme}aja u testisu prekida se povratna sprega (crtkano) i poja~ano se lu~e gonadotropni hormoni; (C)
hipogonadotropni hipogonadizam: poreme}aj hipotalamusa i hipofize smanjuje lu~enje gonadotropina, pa se posljedi~no smanjuje
lu~enje androgena i izostaje spermatogeneza. (Zvjezdice ozna~uju mjesto primarnog poreme}aja.)
10.10.3.
azospermija, koncentracije testosterona i LH su
normalne, a FSH povi{ene.
Neke osobe imaju poreme}aj na razini andro-
genih receptora, pa pokazuju neosjetljivost na
djelovanje androgena (npr. sindrom testikularne
feminizacije) (v. odjeljak 2.3.). U krvi tih bolesni-
ka povi{ene su koncentracije i testosterona i LH.
Zbog nedostatka receptora za androgene na sta-
nicama hipotalamo-hipofiznog podru~ja, one-
mogu}eno je povratno testosteronsko ko~enje
lu~enja LH, pa je lu~enje LH poja~ano.
10.11.1.1.2. Hipogonadotropni (sekundarni)
hipogonadizam
Poreme}aji hipotalamusa i hipofize mogu
smanjiti lu~enje gonadotropina (LH i FSH) i tako
usporiti stvaranje androgena i poremetiti sper-
matogenezu (sl. 10-26, C).
Nedostatak gonadotropina mo`e biti izoliran
(hipogonadotropni hipogonadizam) ili je dio slo-
`enih endokrinih i sustavnih promjena u sklopu
panhipopituitarizma. Lu~enje gonadotropina mo-
`e biti smanjeno i zbog drugih ~imbenika, npr. vi-
soke krvne koncentracije kortizola u Cushingovu
sindromu mogu ko~iti lu~enje LH. Smanjeno lu-
~enje gonadotropina prije puberteta uzrokuje
potpuni izostanak puberteta. Vanjski spolni or-
gani ostanu nerazvijeni, a sekundarna se spolna
obilje`ja uop}e ne razvijaju. Tjelesne proporcije
su eunuhoidne jer epifize dugih kostiju ostaju
otvorene i omogu}uju rast. Posljedice smanjenog
lu~enja gonadotropina u odrasloj se dobi poja-
PATOFIZIOLOGIJA 359
 10.10.3.
vljuju postupno; polako se gube primarna i se-
kundarna spolna obilje`ja.
U nekim porodicama koje pokazuju smanjeni ili pot-
pun nedostatak osje}aja mirisa (hiposmija i anosmija)
zbog hipoplazije olfaktornog lobusa ~est je i hipotala-
mi~ki poreme}aj s nedostatnim stvaranjem i lu~enjem
LHRH i posljedi~nim hipogonatropnim hipogonadiz-
mom (Kallmanov sindrom). Poreme}aj vjerojatno nastaje
zbog nedostatnog stvaranja i lu~enja LHRH jer ga dovolj-
no dugo davanje sinteti~kog LHRH ispravlja. U tzv. sin-
dromu plodnog eunuha (engl. fertile eunuch syndrome)
postoji izoliran nedostatak hipofiznoga LH, uz normalno
lu~enje FSH. U tih osoba postoji spermatogeneza, ali je
stvaranje androgena smanjeno. Razvijaju se eunuhoidna
obilje`ja i smanjuje se libido.
10.11.1.2. Hipergonadizam
Hipergonadizam u odraslih mu{karaca goto-
vo isklju~ivo izazivaju funkcionalni tumori testi-
sa (obi~no zlo}udni). Oni proizvode androgene,
estrogene ili korionski gonadotropin. Znakovi su
prijevremena pubi~na i pazu{na dlakavost, rast
brade i vanjskih spolnih organa te preuranjen mi-
{i}ni razvoj.
U dje~joj dobi hipergonadizam se mo`e zbog
hipofiznoga ili hipotalami~kog o{te}enja o~ito-
vati u obliku pravoga prijevremenog puberteta.
Mo`e se o~itovati i kao la`ni prijevremeni puber-
tet zbog poreme}aja testisa ili nadbubre`ne ‘li-
jezde. Zbog poreme}aja hipotalamusa ili hipofi-
ze u pravom se prijevremenom pubertetu lu~e
hipofizni gonadotropini, pa se testis pove}ava,
lu~i se testosteron i pojavljuje se spermatogene-
za. U slu~aju adrenogenitalnog sindroma ili tu-
mora testisa postoji atrofija testisa, pa nema
spermatogeneze.
10.11.2. Jajnik
Endokrini se poreme}aji jajnika prema koli~i-
ni izlu~enih hormona razvrstavaju u hipofunk-
cionalne, hiperfunkcionalne ili disfunkcionalne,
a prema razini poreme}aja u primarne (poreme-
}aj u samom jajniku) i sekundarne (poreme}aj iz-
van jajnika).
10.11.2.1. Hipofunkcija jajnika
(hipogonadizam u ‘ena)
Primarna hipofunkcija jajnika uzrokovana je
poreme}ajem u samom jajniku, a sekundarna je
360 PATOFIZIOLOGIJA
10 Endokrinopatije
naj~e{}e uvjetovana poreme}ajem hipotalamo-
-hipofizne osovine. Sekundarna je obi~no pove-
zana s drugim znakovima insuficijencije hipofize
(panhipopituitarizam).
Naj~e{}i poreme}aj u slu~ajevima hipofunkci-
je jajnika u ‘ena reproduktivne dobi jest poreme-
}aj menstruacijskog ciklusa (amenoreja, nenor-
malno uterino krvarenje). Primarna amenoreja
zna~i da bolesnica nikad nije imala menstruaciju,
a sekundarna da je menstruacija prestala u ‘ene
koja ju je imala. Primarna insuficijencija jajnika
povezana je s povi{enom koncentracijom gona-
dotropina u plazmi (hipergonadotropni hipogo-
nadizam). Uzroci mogu biti razli~iti, npr. gonad-
na disgeneza (Turnerov sindrom), prijevremena
menopauza, autoimunosni poreme}aji sa stvara-
njem protutijela protiv stanica koje proizvode
steroide i dr.
Kroni~an izostanak ovulacije ozna~ava stanje
u kojemu nema spontane ovulacije, ali se ona od-
govaraju}im lije~enjem mo`e izazvati. Estrogeni
se ne lu~e cikli~ki, a razlikujemo kroni~ni izosta-
nak ovulacije s estrogenom ili bez njega.
10.11.2.1.1. Kroni~ni izostanak ovulacije bez
estrogena
Estrogeni se ne stvaraju ili se stvaraju u vrlo
malim koli~inama. Postoji hipogonadotropni hi-
pogonadizam jer se zbog poreme}aja hipofize i
organskih ili funkcijskih poreme}aja sredi{njega
‘iv~anog sustava ne lu~e gonadotropni hormoni
(LH i FSH). Primjer su emocionalni ili psihi~ki
stresovi (odlazak od ku}e, smrt drage osobe) koji
uvjetuju prestanak lu~enja gonadotropina, navla-
stito LH; FSH se jo{ uvijek lu~i pa se u mokra}i
nalazi u normalnim ili blago sni`enim koncentra-
cijama. Budu}i da osim FSH stvaranje estrogena
poti~e i LH, koncentracije estrogena su sni`ene i
razvija se atrofija endometrija.
10.11.2.1.2. Kroni~ni izostanak ovulacije s
prisutno{}u estrogena
Estrogeni se stvaraju, ali se ne lu~e cikli~ki.
Primjer takvog poreme}aja jest policisti~na bo-
lest jajnika (sl. 10-27), sindrom obilje`en ne-
plodno{}u, hirzutizmom, pretilo{}u i amenore-
jom (oligomenorejom). To~an patogenetski slijed
zbivanja koji do tog poreme}aja dovodi nije po-
znat. Razmatraju se tri mogu}a mehanizma: po-
reme}aj hipotalamo-hipofizarne osi, hiperinzuli-
nemija i inzulinska rezistencija te poreme}aj u
 10 Endokrinopatije 10.11.2.

sintezi spolnih steroidnih hormona sa susljednim

pove}anim lu~enjem androgena iz ovarija i ano-
vulacijom. Osnovni je poreme}aj najvjerojatnije
neprimjeren poticaj (signal) hipotalamo-hipofiz-
noj osi. Naime, kombinacija povi{ene koncentra-
cije androgena nadbubre`ne ‘lijezde i pretilosti
uzrokuje u masnom tkivu pove}anu aromatizaci-
ju androgena u estrogene, pa se povisuje kon-
centracija estrogena u plazmi. Ti se estrogeni ne
lu~e cikli~ki kao {to se lu~e normalno, pa ko~e lu-
~enje FSH (negativna povratna sprega) i poti~u
lu~enje LH (pozitivna povratna sprega). Sni`enje
koncentracije FSH uzrokuje kroni~ni izostanak
ovulacije, a zbog vi{ka LH nastaje hiperplazija
ovarijske strome i stanica teke te se poja~ano
stvara androgen. Time nastaje jo{ vi{e supstrata
za perifernu aromatizaciju i za~arani se krug na-
Slika 10-27. Za~arani krug poreme}aja u policisti~noj bolesti
stavlja. (Valja napomenuti da je policisti~na bo- jajnika. Zvjezdice ozna~avaju primarne poreme}aje.
lest jajnika zapravo hiperfunkcionalni poreme-
}aj, a spomenuli smo je samo radi ilustracije jed-
noga patofiziolo{kog mehanizma koji izaziva maskuliniziraju}i tumori). Naj~e{}i su tumori
amenoreju.) arenoblastomi, a rje|e luteomi i disgerminomi.
Klini~ki znakovi su defeminizacija, a zatim ma-
10.11.2.2. Hiperfunkcija jajnika skulinizacija ‘ena (virilizacija). Koncentracija te-
(hipergonadizam u ‘ena) stosterona u plazmi je povi{ena i mokra}no izlu-
~ivanje 17-ketosteroida je pove}ano ako je lu~e-
Poreme}aj mo`e biti primaran ili sekundaran, nje testosterona iz tumora dostatno da se ogleda i
a poja~ano se mogu lu~iti estrogeni hormoni i u pove}anju izlu~ivanja njegovih metabolita.
progesteron. Primarna hiperfunkcija jajnika naj-
~e{}e je vezana za tumore jajnika, koji lu~e estro-
gene (tumori granuloza i teka-stanica jajnika, tzv.
feminiziraju}i tumori). Znakovi i poreme}aji ovi- 10.12. Endokrinolo{ki funkcijski
se o dobi bolesnice. testovi
Ako se tumor razvije u ranom djetinjstvu, po-
reme}aji stvaraju sliku la`noga prijevremenog Osim odre|ivanja bazalnih koncentracija hormona, u
puberteta (pseudopubertas praecox). Koncentra- ispitivanju funkcije pojedinih endokrinih ‘lijezda primje-
njujemo niz testova kojima poti~emo ili ko~imo njihovo
cija estrogena u plazmi je povi{ena, a koncentra-
lu~enje. Opisat }emo samo najva`nije, one koji se u sva-
cija gonadotropnih hormona je sni`ena. To valja kodnevnoj praksi naj~e{}e rabe.
razlikovati od poreme}aja hipotalamo-hipofizne
veze, na kojoj nastaje prijevremeno osloba|anje
hipotalami~kih ~imbenika i pove}ano lu~enje go- 10.12.1. Prednji re`anj hipofize
nadotropnih hormona (sekundarni oblik hiper-
funkcije jajnika) te slike pravoga prijevremenog (adenohipofiza)
puberteta. 10.12.1.1. Hormon rasta – somatotropni
Poja~ano lu~enje progesterona mo`e se poja- hormon (HR)
viti kao izolirana primarna promjena u tijeku
reprodukcijskog ‘ivota, a njezin naj~e{}i uzrok je Mjerenjem koncentracije HR-a u serumu u bazalnim
trajno ili cisti~ki promijenjeno ‘uto tijelo koje lu- uvjetima ne mo`emo razlikovati normalne ispitanike od
onih u kojih postoji nedostatak tog hormona. Zato se za
~i ve}u koli~inu progesterona. dokazivanje smanjenog lu~enja HR-a iz adenohipofize
Poseban oblik hiperfunkcije ovarija odnosi se provode testovi u uvjetima koji i normalno poja~avaju
na poja~ano lu~enje androgenih hormona (tzv. njegovo lu~enje. Najpoznatiji i naj~e{}e primjenjivani te-

PATOFIZIOLOGIJA 361
 10.12.1.
stovi su inzulinski, argininski, L-dopa, fizi~ko optere}e-
nje i san (tabl. 10-7). Budu}i da je hormon rasta jedan
od glukoneogenetskih hormona, hipoglikemija u nor-
malnih ispitanika izazvana inzulinom poti~e lu~enje
HR-a. To je naj~e{}e primjenjivani test za ispitivanje za-
lihe HR-a. L-dopa poja~ava lu~enje HR time {to sma-
njuje izlu~ivanje somatostatina, hormona koji ko~i
lu~enje HR. Arginin poja~ava lu~enje HR tako da poti~e
izlu~ivanje inzulina. Nije razja{njeno na koji na~in fizi-
~ki napor izaziva poja~ano lu~enje HR-a. Nije poznato
ni kako san poticajno djeluje na lu~enje HR-a, ali je
pouzdano dokazano da se u fazi dubokog sna lu~enje
HR-a pove}ava. Negativan rezultat samo jednog testa
nije siguran dokaz da postoji manjak HR-a: njega valja
dokazati najmanje dvama testovima. Budu}i da je sma-
njeno lu~enje HR-a jedan od najranijih znakova bolesti
hipofize, testovi stimulacije lu~enja HR-a istodobno su i
najosjetljiviji pokazatelji hipotalamo-hipofiznih pore-
me}aja (tabl. 10-7).
Rezultati testa za odre|ivanje HR-a tuma~e se ovako:
a) te{ka insuficijencija, kad je najve}a koncentraci-
ja HR-a u dva navedena testa manja od 4 mg/mL;
b) djelomi~na insuficijencija, kad je najve}a kon-
centracija HR-a izme|u 4 i 8 mg/mL;
c) normalan odgovor, kad je najve}a koncentracija
HR-a ve}a od 9 mg/mL.
^imbenici koji poti~u (+) i potiskuju (–) lu~enje
hormona rasta:
hipotireoza – pubertet +
pretilost – estrogeni ++
glukokortikoidi – androgeni +.
10.12.1.2. Adrenokortikotropni hormon
(ACTH)
Da bismo odredili zalihu ACTH, njegovo lu~enje
poja~avamo hipoglikemijom (davanjem inzulina) ili
provodimo metopironski test (tabl. 10-8). Metopiron u
Tablica 10-7. Dijagnosti~ki testovi za odre|ivanje hormona rasta
Test Doza i uzimanje uzoraka
inzulinski kristalni inzulin 0,05– 0,1 jed./kg iv. u bolusu; mjeri
se HR i glukoza u krvi u 0., 15., 30., 60., 90. i 120.
minuti
argininski L-arginin-monohidroklorid, 100%-tni, 0,5 g/kg u in-
fuziji fiziolo{ke otopine tijekom 30 minuta; uzima-
nje uzoraka krvi kao u inzulinskom testu
L-dopa 10 mg/kg L-dope per os; maksimalna doza je 500
mg; koncentracija HR u krvi mjeri se prije testa te u
30., 60., 90. i 120. minuti
spavanje uzorci krvi uzimaju se 60 i 90 minuta po{to ispita-
nik zaspe
fizi~ko jako fizi~ko optere}enje tijekom 15 – 20 minuta; u
optere}enje krvi se mjeri HR prije testa te u 30., 60. i 120. minuti
362 PATOFIZIOLOGIJA
10 Endokrinopatije
kori nadbubre`ne ‘lijezde ko~i aktivnost enzima 11-hidro-
ksilaze nu`ne za sintezu kortizola. Smanjena koncentracija
kortizola u plazmi zdravih ispitanika mehanizmom nega-
tivne povratne sprege izaziva poja~ano lu~enje ACTH. To
uzrokuje nakupljanje svih prethodnih spojeva u sintezi
kortizola prije enzimskog bloka, osobito 11-dezoksi-
-kortizola, koji je glavni supstrat blokiranog enzima 11-hi-
droksilaze.
U bolesnika sa smanjenom zalihom ACTH nema poja-
~anog lu~enja kortizola na podra`aj hipoglikemijom niti
poja~anog lu~enja 11-dezoksi-kortizola u metopironskom
testu.
Zalihu ACTH mo`emo odrediti i neposrednim mjere-
njem ACTH u tijeku ta dva testa.
10.12.1.3. Tireotropni hormon (TSH)
Lu~enje TSH iz prednjeg re`nja hipofize poja~ava se
davanjem hormona otpu{tanja (releasing) tireotropina
(TRH). Daje se 10 mg/kg TRH iv. u bolusu, a uzorci krvi
uzimaju se u 0., 15., 30. i 60. minuti. Maksimalnu koncen-
traciju TSH bilje`imo izme|u 15. i 30. minute. U normal-
nih ispitanika koncentracije TSH su od 5 do 10 puta ve}e
od bazalnih, koje iznose 2–5 mIU/L. Tim testom mo`emo
otkriti je li rije~ o sekundarnoj (o{te}enje hipofize) ili ter-
cijarnoj (o{te}enje hipotalamusa) hipotireozi. U bolesnika
s tercijarnom hipotireozom zbog nedostatka TRH nakon
podra`aja s pomo}u TRH lu~enje TSH se pove}ava, a u
bolesnika sa sekundarnom hipotireozom toga nema.
10.12.1.4. Prolaktin
Da bismo poja~ali lu~enje prolaktina naj~e{}e se kori-
stimo TRH i klorpromazinskim testom.
TRH djeluje izravno na hipofizu poja~avaju}i lu~enje
prolaktina. Davanjem TRH iv. u bolusu, u normalnih ispi-
tanika nakon 15 – 20 minuta bilje`imo ~etverostruko do
deseterostruko povi{enje koncentracije prolaktina u seru-
Popratne pojave, napomene
Ne preporu~uje se za dojen~ad; ispitanika je potrebno
tijekom testa stalno pratiti radi opasnosti od hipoglike-
mije. Test je pravilno proveden ako je izmjerena kon-
centracija glukoze u krvi barem u jednom uzorku ni‘a
od 2,2 mmol/L.
Siguran i pouzdan test.
Mu~nina, povra}anje. Smrviti tablete ili otvoriti kapsulu.
Tijekom izvo|enja testa ispitanik mora le`ati.
Daje samo op}u orijentaciju.
Daje samo op}u orijentaciju.
 10 Endokrinopatije
Tablica 10-8. Odre|ivanje zalihe ACTH
Test Doza i uzimanje uzorka
inzulinski dozu inzulina vidi u tablici 10-7; mjeri se
kortizol u plazmi u 0., 30., 60., 90. i 120.
minuti
metopironski 35 mg/kg metopirona u infuziji 250 mL
fiziolo{ke otopine tijekom 4 sata; maksi-
malna doza metopirona je 1 g; mjeri se
11-dezoksi-kortizol u 0., 4. i 5. satu
30 mg/kg metopirona u jednoj dozi per
os u pono}; u 8 h ujutro mjeri se 11-de-
zoksi-kortizol u plazmi
mu u odnosu prema bazalnoj koncentraciji. Uzorci krvi
vade se u 0., 15., 30. i 60. minuti.
Klorpromazin djeluje na hipotalamus smanjuju}i stva-
ranje tvari koja ko~i lu~enje prolaktina (PIF). Daje se 25
mg klorpromazina im., a to u normalnih ispitanika na-
kon 60–90 minuta izaziva dvostruko do trostruko povi-
{enje koncentracije prolaktina u serumu u odnosu prema
bazalnim koncentracijama. Uzorci krvi vade se u 0., 30.,
60., 90. i 120. minuti.
Na temelju tih testova mo`emo utvrditi je li pore-
me}aj lu~enja prolaktina na razini hipotalamusa ili hipo-
fize.
10.12.1.5. Gonadotropini: hormon koji
pobu|uje folikule (FSH) i
hormon luteinizacije (LH)
Lu~enje gonadotropina poti~emo hormonom otpu-
{tanja (releasing) gonadotropina (LHRH), koji djeluju na
hipofizu, i klomifenom, koji djeluje na hipotalamus i po-
ti~e lu~enje LHRH.
LHRH u dozi 2 mg/kg daje se naj~e{}e u bolusu iv. LH
i FSH iz uzorka krvi odre|uju se u 0., 15., 30. i 90. minu-
ti. Maksimalne koncentracije LH normalno nalazimo
oko 30. minute, a FSH oko 60. minute.
Klomifen-citrat daje se 100 mg per os svakodnevno u
tijeku pet dana. Izme|u petoga i dvanaestoga dana nakon
zadnje doze klomifena nastaje ovulacija, uz pove}ano lu-
~enje LH i FSH. Uzorci krvi za odre|ivanje gonadotropi-
na uzimaju se prvi i peti dan te dalje svaki dan do
dvanaestog nakon zadnje doze.
U tuma~enju testova, bazalne i potaknute koncentra-
cije gonadotropina valja uspore|ivati s koncentracijama
gonadotropina u zdravih ispitanika istog spola i ‘ivotne
dobi. Ako se koncentracija gonadotropina ne pove}a na
podra`aj klomifenom, a odgovor na podra`aj LHRH je
pozitivan, najvjerojatnije je rije~ o hipotalami~kom o{te-
}enju koje je uzrokovalo manjak gonadotropina. Uz ne-
gativan odgovor na poticaj s pomo}u LHRH, obi~no je i
klomifenski test negativan; u tom slu~aju ne mo`emo
utvrditi je li rije~ o hipotalami~kome ili hipofiznom o{te-
}enju.
10.12.1.
Popratne pojave Tuma~enje testa
v. tablicu 10-7 normalan odgovor: povi{enje koncen-
tracije kortizola >193,2 nmol/L u odno-
su prema bazalnoj koncentraciji
mu~nina, povra}anje, normalan odgovor: povi{enje koncen-
akutna adrenalna tracije 11-dezoksi-kortizola iznad 0,2121
kriza mmol/L
normalan odgovor: povi{enje koncen-
tracije 11-dezoksi-kortizola iznad 0,2121
mmol/L
10.12.2. Stra`nji re`anj hipofize
(neurohipofiza)
Stra`nji re`anj hipofize lu~i vazopresin (pitresin) i o-
ksitocin. Odre|ivanje lu~enja vazopresina i oksitocina
vrlo je slo`eno i u praksi se rijetko provodi. Za ispitivanje
funkcije lu~enja vazopresina slu`imo se pokusom kon-
centracije i vazopresinskim testom.
10.12.2.1. Pokus koncentracije
Izvodimo ga tako da ispitanik nakon normalnog do-
ru~ka u 8 sati ujutro {est sati ne jede i ne pije. Od 8 do 9
sati skupi se uzorak jednosatne mokra}e i izvadi uzorak
krvi, a drugi se uzorak mokra}e skuplja od 13 do 14 sati i
ponovno izvadi uzorak krvi. Mjere se osmolalnosti mok-
ra}e i seruma i izra~unava njihov omjer (U/S). Ako je U/S
na kraju testa ve}i od 1, sposobnost koncentracije mokra-
}e je uredna. Test valja izvoditi oprezno jer bolesnik mo-
`e dehidrirati i kolabirati, posebice djeca.
U bolesnika s psihogenom polidipsijom i normalnim
koncentracijama vazopresina u krvi rezultat testa je pozi-
tivan, odnosno postoji normalna sposobnost koncentra-
cije mokra}e.
10.12.2.2. Pitresinski test
Ako je rezultat pokusa koncentracije negativan, od-
nosno ako se osmolalnost mokra}e ne povisi, potrebno je
napraviti vazopresinski test da bismo utvrdili je li rije~ o
centralnome ili bubre`nom dijabetesu insipidusu. U tu
svrhu daje se DDAVP (dezamino-D-arginin vazopresin) i
to 1 mg iv. ili 10 mg intranazalno. Najmanje dvostruki po-
rast osmolalnosti urina upu}uje na normalni odgovor
bubre‘nih tubula i potvr|uje dijagnozu centralnoga dija-
betes insipidusa.
Bolesnici s centralnim dijabetesom insipidusom zbog
o{te}enja hipotalamo-hipofiznog podru~ja imaju smanje-
nu koncentraciju vazopresina u krvi. U njih se tijekom te-
sta naglo smanjuje izlu~ivanje i pove}ava koncentracija
mokra}e. Bolesnici s bubre`nim dijabetesom insipidu-
PATOFIZIOLOGIJA 363
 10.12.2.
som imaju normalne, ~ak i povi{ene koncentracije vazo-
presina u krvi, a poliuriju uzrokuje poreme}aj receptora
za vazopresin u bubre`nim tubulima. U tih bolesnika ne-
ma nikakve reakcije na davanje DDAVP-a.
10.12.3. [titasta `lijezda
Uvo|enjem radioimunolo{kog mjerenja plazminih
koncentracija tireoidnih hormona, TSH i globulina koji
ve`e hormone {titaste `lijezde (TBG) u plazmi iz svako-
dnevne je prakse istisnut niz dotad primjenjivanih testo-
va za dijagnostiku bolesti {titaste `lijezde.
Danas se mnogo rje|e primjenjuje nekad ~esto upo-
trebljavan test akumulacije radioaktivnog joda u {titnja-
~i, kombiniran s istodobnom scintigrafijom {titnja~e.
Scintigrafija se izvodi samo kad ‘elimo otkriti ektopi~no
tkivo {titnja~e te za prikaz ~vorova u nodoznoj {ttitnja~i.
Za to se naj~e{}e koristimo radioaktivnim tehnecijem
(99mTc) koji ima poluvijek raspada samo 6 h, pa je doza
ozra~ivanja ispitanika minimalna.
Danas je naj~e{}i test za dijagnostiku bolesti {titaste
`lijezde TRH-test. Slu`i za razlikovanje sekundarne od
tercijarne hipotireoze. Primjenjuje se, iako sve rje|e, i u
dijagnostici hipertireoze: nakon davanja TRH u bolesni-
ka nema odgovora TSH, koji je zako~en velikim koncent-
racijama hormona {titnja~e.
10.12.4. Kora nadbubre`nih `lijezda
U dijagnosticiranju poreme}aja funkcije kore nad-
bubre`nih ‘lijezda provode se deksametazonski test po-
tiskivanja lu~enja kortizola, metopironski test i test po-
dra`aja ACTH-om.
10.12.4.1. Deksametazonski test
U normalnih ispitanika deksametazon posredno, u
hipotalamusu, i neposredno, u hipofizi, ko~i lu~enje
ACTH. Stoga se smanjuje lu~enje kortizola. U bolesnika s
Cushingovim sindromom, u kojih je poreme}en mehani-
zam negativne povratne sprege u sklopu hipotalamo-hi-
pofizno-adrenalne osi, rezultat testa je negativan (nakon
davanja deksametazona koli~ina kortizola se ne smanju-
je). Budu}i da davanje deksametazona ne ometa rutinske
metode odre|ivanja kortizola u plazmi i njegovih meta-
bolita u mokra}i, smanjeno lu~enje ACTH posredno pra-
timo na temelju sni`enja koncentracije kortizola u plazmi
i 17-hidroksikortikosteroida (17-OHCS) u mokra}i.
Prvi i drugi dan skuplja se kontrolna, cjelodnevna
mokra}a. Tre}i, ~etvrti i peti dan daje se deksametazon u
maloj dozi – 0,5 mg svakih 6 sati. [esti, sedmi i osmi dan
daje se deksametazon u velikoj dozi, 2 mg svakih 6 sati.
Mokra}a se skuplja 1., 2., 4., 5., 7. i 8. dan i odre|uje
se 17-OHCS te, kad{to, 17-ketosteroidi (17 KS) i slobod-
ni kortizol. U krvi se svakih 12 sati mjeri kortizol, i to 1.,
4., 5., 7. i 8. dan. Rezultati se tuma~e ovako:
364 PATOFIZIOLOGIJA
10 Endokrinopatije
a) normalni odgovor: koli~ina 17-OHCS je 5. dan
manja od 5,52 mmol/d, a koncentracija kortizola u
plazmi manja je od 138 nmol/L;
b) patolo{ki odgovor: u slu~aju Cushingova sindro-
ma, koli~ina 17-OHCS 4. i 5. dan ve}a je od 5,52
mmol/d, a 7. i 8. dan manja od 5,52 mmol/d. Iz-
nimka su autonomni tumori koji stvaraju ACTH i
karcinom kore nadbubre`ne ‘lijezde. Oni ne po-
tiskuju lu~enje kortizola ni nakon davanja velike
doze deksametazona.
10.12.4.2. Metopironski test
Provo|enje metopironskog testa opisali smo u dijelu
o testovima funkcije adenohipofize. Normalan rezultat
testa (povi{enje koncentracije 11-dezoksi-kortizola) do-
kazuje normalnu produkciju ACTH i normalnu steroido-
genezu u kori nadbubre`ne ‘lijezde. Ako je rezultat
metopironskog testa negativan, odnosno ako nema od-
govora 11-dezoksi-kortizola, ne mo`emo zaklju~iti je li
posrijedi primarni (adrenalni) ili sekundarni (hipofizni)
poreme}aj. Da bismo to utvrdili, valja izvesti test podra-
`aja ACTH-om.
10.12.4.3. Test podra`aja ACTH-om
Davanje ACTH izravno poti~e lu~enje kortizola iz
kore nadbubre`nih ‘lijezda. U primarnoj adrenalnoj in-
suficijenciji (Addisonovoj bolesti) nakon podra`aja
ACTH-om nema povi{enja koncentracije kortizola zbog
propadanja kore nadbubre`nih ‘lijezda. U sekundarnoj
adrenalnoj insuficijenciji zbog smanjenog lu~enja ACTH
atrofira kora nadbubre`nih ‘lijezda. U tom je slu~aju po-
vi{enje plazmatske koncentracije kortizola nakon krat-
kotrajnog podra`aja ACTH-om ni`e od normalnoga, ali
se s produljenjem podra`ivanja postupno pove}ava. Uz-
roci sekundarne adrenalne insuficijencije mogu biti bole-
sti hipotalamo-hipofiznog podru~ja ili zako~enje lu~enja
ACTH zbog dugotrajnog lije~enja kortikosteroidima.
10.12.4.3.1. Kratki ACTH-test
Daje se 1 mg sinteti~kog ACTH na 1,7 m 2 tjelesne po-
vr{ine iv. u bolusu. Odre|uje se koncentracija kortizola u
plazmi prije davanja ACTH, te u 30., 60. i 90. minuti.
Normalnim se odgovorom smatra povi{enje koncentraci-
je kortizola iznad 828 nmol/L.
10.12.4.3.2. Davanje ACTH u infuziji
Daje se 25 do 40 IU ACTH u 250 mL fiziolo{ke otopi-
ne u tijeku 6 sati, a mjeri se koncentracija kortizola u
plazmi na po~etku testa i nakon 6,5 sati. Normalnim se
odgovorom smatra povi{enje koncentracije kortizola u
plazmi iznad 40 mg/dL.
U bolesnika s Addisonovom bole{}u rezultat testa je
negativan. Test nije pouzdan u bolesnika s dugotrajnom
supresijom nadbubre`nih `lijezda.
 10 Endokrinopatije
10.12.4.3.3. Produljeni test s intramuskularnim
davanjem ACTH
Prvi i drugi dan skuplja se cjelodnevna mokra}a i u
njoj odre|uje koncentracija 17-OHCS i 17 KS. Daje se
40 mg/m2 ACTH na dan, i to u dvije doze (svakih 12 sati)
tijekom 3 do 6 dana. Mjeri se koncentracija kortizola u
plazmi na po~etku testa i nakon 48 sati i skuplja cjelo-
dnevna mokra}a za 17-OHCS i 17-KS tre}i i {esti dan.
Normalnim se odgovorom smatra povi{enje koncentraci-
je 17-OHCS za 5 do 10 puta ve}e od bazalne.
Produljeni test primjenjuje se u stanjima s dugotraj-
nim manjkom ACTH ili supresijom nadbubre`nih ‘lije-
zda. Rezultat testa je negativan u bolesnika s Addisono-
vom bole{}u, a pozitivan u bolesnika sa sekundarnom ad-
renalnom insuficijencijom.
10.12.5. Spolne `lijezde
Osim LHRH i klomifenskog testa, opisanih me|u te-
stovima za funkciju adenohipofize, za ispitivanje funkci-
Literatura
1. Turrin NP i sur. Unraveiling the molecular details in-
volved in the intimate link between the immune and
neuroendocrine systems. Exp Biol Med 2004; 229:
996-1006.
2. Lange CA. Making sense of cross-talk between ste-
roid hormone receptors and intracellular signaling
pathways: Who will have the last word? Mol Endoc-
rinol 2004; 18: 269-78.
3. Delemarre van de Wall HE. Regulation of puberty.
Best Pract Res Clin Endocrinol Metabol 2002; 16:
1-12.
4. Lephart ED i sur. Brain androgen and progesterone
metabolizing enzymes: biosynthesis, distribution
and function. Brain Res Rev 2001; 37: 25-37.
5. Park AJ i sur. Neuroendocrine control of food inta-
ke. Curr Opin Gastroenterol 2005; 21: 228-33.
6. Vance ML. Hypopituitarism. New Engl J Med1994;
330:1651-62.
7. Duncan Bassett JH i sur. The molecular actions of
thyroid hormone in bone. Trends Endocrinol Meta-
bol 2003; 14: 356-64.
8. Cooper DS. Hyperthyroidism. Lancet 2003; 362:
459-68.
9. Pearce EN i sur. Thyroiditis. New Engl J Med 2003;
348:2646-55.
10. Speiser PW i sur. Congenital adrenal hyperplasia.
New Engl J Med 2003; 349:776-88.
11. Zennaro MC i sur. Mineralocorticoid resistance.
Trends Endocrinol Metabol 2004; 15: 264-70.
10.12.4.
je testisa primjenjuje se i davanje ljudskoga korionskog
gonadotropina (HCG). HCG poti~e Leydigove intersti-
cijske stanice testisa da lu~e testosteron.
Test se izvodi tako da se daje 2.000–5.000 IU HCG
im., tri dana zaredom po jednu injekciju, i odre|uje kon-
centracija testosterona u plazmi prije prve i 24 sata na-
kon zadnje injekcije. Pri tuma~enju testa, bazalne i potak-
nute koncentracije testosterona valja uspore|ivati s kon-
centracijama testosterona u zdravih ispitanika istih
dobnih skupina.
Test se uglavnom provodi radi diferencijalne dijagno-
ze izme|u anorhije (nepostojanja testisa) i abdominalno
smje{tenih testisa, te za razlikovanje primarnoga (o{te}e-
nje testisa) od sekundarnog (o{te}enje hipofize) hipogo-
nadizma. Na podra`aj HCG-om u bolesnika s anorhijom
nema povi{enja koncentracije testosterona u plazmi, ali
se ona pove}ava u bolesnika s abdominalno smje{tenim
testisima. U bolesnika s primarnim hipogonadizmom od-
govora nema ili je slab, a normalan je u bolesnika sa se-
kundarnim hipogonadizmom.
12. Younes NA i sur. Laboratory screening for hyperpa-
rathyroidism. Clin Chim Acta 2005; 353: 1-12.
13. Chaisson JL i sur. Diagnosis and treatment of diabe-
tic ketoacidosis and the hyperglycemic hyperosmo-
lar state. Can Med Assoc J 2003; 168: 859-66.
14. Schussheim DH i sur. Multiple endocrine neoplasia
type 1: New clinical and basic findings. Trends En-
docrinol Metabol 2001; 12: 173-8.
15. Sheffield-Moore M i sur. An Overview of the endoc-
rinology of skeletal muscle. Trends Endocrinol Me-
tabol 2004; 15: 110-15.
16. Vissoci Reiche EM i sur. Stress, depression, the im-
mune system, and cancer. Lancet Oncol 2004; 5:
617-25.
17. Mazzone PJ i sur. Endocrine paraneoplastic syndro-
mes in lung cancer. Curr Opin Pulm Med 2003;
9:313-20.
18. Eastell R. Role of oestrogen in the regulation of bone
turnover at the menarche. J Endrocrinol 2005; 185:
223-34.
19. Syed F i sur. Mechanisms of sex steroid effects on bo-
ne. Biochem Biophys Res Commun 2005; 328:
668-96.
20. Stratakis CA. Genetics of adrenocortical tumors:
Gatekeepers, landscapers and conductors in sym-
phony. Trends Endocrinol Metab 2003; 14: 404-10.
PATOFIZIOLOGIJA 365
 10.12.5. 10 Endokrinopatije

Preporu~ene mre`ne stranice i baze podataka

http://www.enotext.org/ (op}a na~ela endokrinologije);
http://www.diabetes.org/ i http://www.idf.org (informacije o {e}ernoj bolesti i komplikacijama;
http://www.thyroidmanager.org/ (poreme}aji tiroidnih hormona);
http://www.uspharmacist.com/NewLook/CE/glucocort/lesson.htm/ (poreme}aji glukokortikoida).

366 PATOFIZIOLOGIJA
Poglavlje
11 Endogeni biolo{ki aktivni
spojevi u patofiziolo{kim
procesima
Sadr`aj
11.1. Biogeni amini (V. Lini}-Vlahovi}). . . . . . . . . . . 367
11.1.1. Histamin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 367
11.1.2. Serotonin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 369
11.2. Poja~iva~ki proteinski sustavi plazme
(Z. Kova~ i V. Lini}-Vlahovi}) . . . . . . . . . . . . . . 370
11.2.1. Plazmakininski sustav . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 370
11.2.2. Komplement. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 373
11.3. Derivati fosfolipida (B. Belev) . . . . . . . . . . . . . 377
11.3.1. ^imbenik aktivacije trombocita (PAF) . . . . . . . 377
11.3.2. Prostaglandini i leukotrieni . . . . . . . . . . . . . . . . 378
11.4. Reninsko-angiotenzinski sustav
(Z. Kova~) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 381
11.5. Citokini (A. Maru{i}) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 386
11.5.1. Patofiziolo{ka zbivanja u kojima sudjeluju
citokini . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 386
11.5.1.1. Upala i imunosna reakcija . . . . . . . . . . . . . . . . 387
11.5.1.2. Nastanak, rast i metastaziranje tumora . . . . . . 392
11.5.1.3. Druge bolesti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 394
11.6. Gastrointestinalni hormoni i neuropeptidi
(@. Reiner) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 395
11.6.1. Gastrinska skupina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 396
11.6.1.1. Gastrin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 396
11.6.1.2. Kolecistokinin (CCK) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 397
11.6.2. Sekretinska skupina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 397
11.6.2.1. Sekretin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 397
11.1. Biogeni amini
Biogeni amini su proizvodi dekarboksilacije
odgovaraju}ih aminokiselina. Biolo{ki su vrlo
aktivni, a djelovanja su im raznovrsna. Uz kate-
kolamine, me|u njima su najva`niji histamin i se-
rotonin.
11.6.2.2. @elu~ani (gastri~ni) inhibicijski polipeptid
(GIP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 398
11.6.2.3. Vazoaktivni intestinalni polipeptid (VIP) . . . . 398
11.6.3. Ostali hormoni probavnog sustava . . . . . . . . . 399
11.6.3.1. Pankreasni polipeptid (PP) . . . . . . . . . . . . . . 399
11.6.3.2. Peptid YY (PYY) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 399
11.6.3.3. Motilin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 399
11.6.3.4. Grelin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 399
11.6.3.5. Peptidi sli~ni glukagonu . . . . . . . . . . . . . . . . 399
11.6.3.6. Oksintomodulin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 400
11.6.4. Neuropeptidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 400
11.6.4.1. Somatostatin (SS) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 400
11.6.4.2. Bombezin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 400
11.6.4.3. Neurotenzin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 400
11.6.4.4. Tvar P . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 400
11.6.4.5. Endogeni opioidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 401
11.7. Natrijureti~ki peptidi tipa A, B i C
(D. Vrbanec) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 402
11.8. Endotelini i du{ikov monoksid . . . . . . . . . . . . 404
11.8.1. Endotelini (D. Vrbanec). . . . . . . . . . . . . . . . . . . 404
11.8.2. Du{ikov monoksid (NO) (D. Belina) . . . . . . . . . 405
11.9. Kisikovi i drugi slobodni radikali (Z. Kova~) . 408
11.10. Testiranje aktivnosti endogenih biolo{kih
aktivnih spojeva (@. Reiner) . . . . . . . . . . . . . . 410
Literatura. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 412
11.1.1. Histamin
Histamin je ponajprije poznat po svojoj ulozi
u patogenezi akutne i subakutne upalne reakcije.
Nalazi se posvuda u tijelu, a najvi{e ga ima u ko`i,
plu}ima i probavnom sustavu. Glavni izvor hista-
mina u organizmu njegova je biosinteza u stani-
367
 11.1.1. 11 Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima
cama. Stvara se iz aminokiseline histidina s
pomo}u specifi~ne histidin-dekarboksilaze i nje-
zina kofaktora piridoksal-fosfata. Najve}i je dio
histamina u tkivima pohranjen u metakromat-
skim stanicama vezivnog tkiva (mastociti), koje
su zgusnute oko malih krvnih `ila, `ivaca i `ljez-
danih kanali}a. U krvi ga sadr`avaju bazofilni
granulociti. U mastocitima i bazofilima histamin
se nalazi s velikim citoplazmatskim zrncima, ve-
zan elektronskim silama za heparin. Na|en je i u
epidermisu, sluznici probavnog sustava i sredi-
{njem `iv~anom sustavu. Slobodni je histamin
kratka vijeka, jer ga u tkivima brzo razgra|uju
(inaktiviraju) enzimi. Dva su glavna puta raz-
gradnje histamina u organizmu: oksidacija s po-
mo}u histaminaze (diamino-oksidaze) i metilaci-
ja s pomo}u histamin-metiltransferaze (sl. 11-1,
A).
Patogenetski djeluje histamin koji se osloba|a
iz mastocita i bazofila. U ~ovjeka snizuje krvni
tlak zbog dilatacije arteriola, pove}ava propus-
nost kapilara, kontrakciju ekstravaskularnog
glatkog mi{i}ja i lu~enje `elu~anih i drugih egzo-
Slika 11-1. Biosinteza i razgradnja histamina (A) i serotonina (B) u organizmu.
368 PATOFIZIOLOGIJA
krinih `lijezda. Na krvne `ile mozga i mo`danih
ovojnica djeluje konstrikcijski pa uzrokuje glavo-
bolju. Uz ostale tvari koje se osloba|aju pri o{te-
}enju tkiva histamin podra`uje nociceptore
izazivaju}i osjet boli (v. pogl. 12).
Biolo{ka je aktivnost histamina osobito izra-
`ena u alergijskim reakcijama anafilaksijskog ti-
pa. Te reakcije zapo~inju spajanjem antigena s
protutijelima IgE vezanim za povr{inu mastocita
i bazofila. Posljedica je toga nagla degranulacija
mastocita i bazofila pri ~emu se osloba|aju velike
koli~ine histamina. Osim anafilaksije postoje i
drugi patofiziolo{ki procesi koji mogu uzrokova-
ti osloba|anje histamina. U procesima u kojima
se aktivira komplement osloba|aju se polipeptidi
s aktivno{}u anafilatoksina (C4a, C3a i C5a) koji
djeluju izravno na mastocite i bazofile i poti~u ih
da istisnu sadr`aj svojih zrnaca ili cijela zrnca
(degranulacija). Sli~an u~inak imaju kationski
proteini iz neutrofila koji se osloba|aju egzocito-
zom ili propadanjem neutrofila.
I mnogi izvanjski ~imbenici mogu uzrokovati
osloba|anje histamina. To su ponajprije svi fizi-
 11 Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima
~ki i neki kemijski utjecaji koji op}enito o{te}uju
stanice. Neki kemijski spojevi, me|u kojima su
mnogi lijekovi (polimiksin B, dekstran, morfij,
kurare, aspirin, konkanavalin A, spojevi joda i
drugi) osloba|aju histamin, a da pritom ne o{te-
}uju stanice. Uzrok osloba|anja histamina mogu
biti i ubodi ili ujedi kukaca (p~ela, osa, str{ljen),
{korpiona i zmija. Uglavnom, sve {to o{te}uje
stanice i izaziva degranulaciju mastocita i bazofi-
la mo`e uzrokovati osloba|anje histamina; s dru-
gim biolo{ki aktivnim spojevima on zatim posre-
duje upalnu reakciju.
Histamin ostvaruje svoje u~inke s pomo}u ~e-
tiriju tipova specifi~nih stani~nih receptora, H-1,
H-2, H-3 i H-4. Svi su ti receptori povezani s
membranskim G-proteinima koji nakon veziva-
nja histamina mijenjaju unutarstani~nu koncen-
traciju kalcijskih iona i cikli~nih nukleotida
(cAMP i cGMP) i tako otpo~inju stani~ne reakci-
je. Receptori tipa H-1 i H-2 izra`eni su na mno-
gim vrstama stanica: mastocitima i bazofilima,
na `lijezdanim stanicama sluznica, na endotel-
nim stanicama, `iv~anim stanicama, hepatociti-
ma, kondrocitima, neutrofilima, eozinofilima,
monocitina i limfocitima. Svi ranije spomenuti
u~inci histamina, osim poja~anog lu~enja u `elu-
cu, uglavnom su posljedica aktiviranja H-1 re-
ceptora na mastocima i bazofilima. Djelovanjem
na H-2 receptore. histamin poja~ava `elu~ano lu-
~enje i lu~enje iz `lijezdanih stanica sluznice usne
{upljine i nosa, utje~e na efektorske funkcije ba-
zofila, neutrofila i limfocita: ko~i degranulaciju
imunosno podra`enih bazofila (vjerojatno i mas-
tocita), smanjuje osloba|anje sadr`aja iz zrnaca
neutrofila, smanjuje stvaranje protutijela i prije~i
neke od izvr{nih funkcija limfocita T. Ti modula-
torski u~inci histamina su posljedica poja~anog
stvaranja i nakupljanja cAMP-a u stanicama, {to
ko~i njihovu efektorsku funkciju. U niskim i
srednje visokim koncentracijama djeluje na H-1
receptore, a u visokim koncentracijama na H-2
receptore. Receptori H-3 izra`eni su uglavnom
na presinapti~kim neuronima sredi{njeg `iv~a-
nog sustava. Njihova se uloga tek istra`uje pa je
otkriveno da histamin putem H-3 receptora sud-
jeluju u reguliranju osloba|anja noradrenalina iz
simpati~kih `iv~anih vlakana. U mozgu, podra`i-
vanje H-3 receptora uzrokuje pospanost, dok
podra`ivanje H-1 receptora uzrokuje stanje bud-
nosti. Receptori H-4 nalaze se na cirkuliraju}im
leukocitima, mastocitima, bazofilima, splenociti-
11.1.1.
ma, timocitima i stanicama sluznice debelog cri-
jeva. To~na funkcija tih receptora nije poznata,
ali je uo~eno da oni ko~e nakuplanje cAMP-a i
povisuju razinu kalcijskih iona, {to rezultira akti-
vacijom stanica.
11.1.2. Serotonin
Serotonin ili 5-hidroksi-triptamin (5HT) na-
staje iz aminokiseline triptofana djelovanjem en-
zima triptofan-hidroksilaze i hidroksi-triptofan-
-dekarboksilaze (sl. 11-1, B). Najve}i dio seroto-
nina stvaraju enterokromafine stanice sluznice
tankog crijeva koje ga otpu{taju u portalnu krv.
Mala koli~ina serotonina {to preostane u krvi na-
kon jednokratnog protjecanja kroz jetru i plu}a,
aktivno se prenosi u trombocite i u njihovim se
»gustim« zrncima ve`e za adenozin-trifosfat.
Znatne koli~ine serotonina postoje i u sredi-
{njem `iv~anom sustavu, navlastito u mo`danom
deblu, hipotalamusu, limbi~kom sustavu i kralje-
`ni~noj mo`dini. Tu se on stvara, osloba|a i raz-
gra|uje. Nakon osloba|anja iz neurona ili trom-
bocita, serotonin se dijelom razgra|uje djelova-
njem monoaminooksidaze (MAO) u 5-hidroksi-
-indol-octenu kiselinu, a dijelom se vra}a u stani-
cu.
U `iv~anom sustavu, ve}i dio serotonina, izlu-
~enog u postsinapti~ku pukotinu vra}a se natrag
u presinapt~ki neuron mehanizmom aktivnog
prijenosa.
Farmakolo{ki i fizolo{ki u~inci serotonina u
sredi{njem `iv~anom sustavu su mnogostruki i
raznovrsni, a obuhva}aju nadzora nad u~enjem i
pam}enjem, raspolo`enjem i pona{anjem, nad
kardiovaskularnom funkcijom, termoregulaci-
jom, mi{i}nom kontrakcijom, endokrinom fun-
kcijom i depresijom. U perifernim tkivima sero-
tonin ima vrlo va`nu ulogu u odr`avanju trombo-
citne homeostaze, ali sudjeluje i u regulaciji cri-
jevne motorike i odr`avanju vaskularne homeos-
taze. U crijevima olak{ava prijenos impulsa izme-
|u senzori~kih i motori~kih neurona u reflek-
snom peristalti~kom luku. Na krvnim `ilama,
serotonin mo`e uzrokovati i vazokonstrikciju,
ovisno o zate~enom neurogenom tonusu, `ilnom
podru~ju i koli~ini u kojoj djeluje.
Karcinoidni tumor, gra|en od enterokromafi-
nih stanica koje sintetiziraju i lu~e prekomjernu
koli~inu serotonina i drugih biolo{ki aktivnih
PATOFIZIOLOGIJA 369
 11.1.2. 11 Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima
tvari (bradikinin, histamin, prostaglandine i raz-
li~ite peptide kao npr. tvar P). U~inak tih tvari
o~ituje se kao karcinoidni sindrom. Bolesnici u
mokra}i izlu~uju povi{enu koli~inu 5-hidroksi-
-indol-octene kiseline, produkta metabolizma se-
rotonina.
Simptomi karcinoidnog sindroma (u~estala
vodenasta stolica, nastupi crvenila ko`e, koleba-
nja krvnog tlaka, bronhospazam i fibroza zalista-
ka desnog srca) barem su djelomi~no uzrokovani
serotoninom.
Serotonin je glavni, iako mo`da ne i jedini uz-
ro~nik vazomotori~ke (migrenske) glavoboje.
Uo~eno je da nastupu migrene prethodi vrlo vi-
soka razina seronina u mozgu, a da u tijeku napa-
daja ona padne na vrlo niske vrijednsti. U krvi su
pove}ane koli~ine slobodnog serotonina na|ene
nakon intenzivnog obasjavanja tijela ultraljubi-
~astim zrakam kao i nakon izlaganja ionizacij-
skom zra~enju. Biolo{ke u~inke serotonina pos-
reduju specifi~ni stani~ni receptori koji se nalaze
na mnogim vrstama stanica.
Kloniranjem je u proteklom desetlje}u identificirano
barem 14 receptora 5-HT koji su svrstani u sedam skupi-
na (5-HT1 do 5-HT7). U stani~nim membranama su svi
osim 5-HT3 vezani za G-proteinske molekule. Receptor
5-HT3 pripada ionskim knalima ovisnima o ligandu. U
nastanku migrenske glavobolje klju~nu ulogu ima 5-HT1
receptor, ali sudjeluju i 5-HT2 i 5-HT 3 receptori.
11.2. Poja~iva~ki proteinski
sustavi plazme
U izvanstani~nim tjelesnim teku}inama djelu-
ju tri vitalno va`ne skupine bjelan~evina s regula-
cijskim i izvr{nim funkcijama, koje obuhva}aju
koagulacijski sustav bjelan~evina (obra|en u
pogl. 26.3.1.3.), plazmakininski sustav i sustav
komplementa. Plazmatske koncentracije podje-
dinica tih sustava konstitutivno se odr`avaju, a
najve}im dijelom bjelan~evine se sintetiziraju u
hepatocitima. Neke podjedinice spadaju u prote-
ine akutne faze, primjerice C2, C4 podjedinice
komplementa, fibrinogen i druge (v. pogl.
17.3.2.), zbog ~ega se se u akutnofaznom odgo-
voru pove}ava njihova koncentracija, te smanju-
je vjerojatnost potro{ne nedostatnosti. Pri akti-
vaciji sustava molekule prete~e (proenzimi i dru-
gi pro-~imbenici) aktiviraju se naj~e{}e ograni~e-
370 PATOFIZIOLOGIJA
no proteolizom, te stvaranjem polimolekularnih
sklopova. Budu}i da su aktivirane podjedinice
~esto proteaze te da imaju posvuda u tijelu iza`e-
ne brojne receptore i druga mjesta djelovanja ak-
tivnost tih sustava ima lan~anu poja~iva~ku
narav (kaskadni sustavi) (v. pogl. 16.3). Od mjes-
ta aktivacije aktivirani sustav pokazuje sklonost
{irenja, lokalno i sustavno. Stoga je evolucijski
razvijen slo`en sustav nadzora aktivnosti poja~i-
va~kih sustava. Plazmatski inhibitori proteaza su
koli~inski tre}a skupina proteina plazme, a djelu-
ju kao op}i proteazni inhibitori (v. pogl. 16.5).
Pojedini poja~iva~ki sustavi imaju i »vlastite« in-
hibitore sa selektivno{}u za pojedinu podjedinice
(v. poslije). Razgradnjom aktivnih podjedica (re-
lativno kratak poluvijek molekule) se tako|er re-
gulira aktivnost. Dinami~ki odnos pobudnih i
ko~nih mje|udjelovanja poja~iva~kih sustava je
osobito va`an u upalnoj reakciji, ste~enoj i priro-
|enoj imunosti, te hemostazi i cijeljenju tkiva (v.
pogl. 15; 16; 17.7, 26.3). Nedostatnosti pojedi-
nih podjedinica sustava kompatibilne su sa `ivo-
tom, ali proizvode kad{to te{ke poreme}aje.
Primjerice, hipofunkcija ili afunkcija ~imbenika
VIII uzrokuje hemolifiliju, te{ku koagulopatiju
koja mo`e ugroziti `ivot (v. pogl. 3.6. i
26.3.1.3.). S druge strane, manjak C1-inhibitora
uzrokuje emfizem plu}a ili cirozu jetre (v. pogl.
16.5.; 29.2. i 32.1.) zbog poreme}aja nadzora
komplemetne aktivacije (v. poslije). Genti~ka va-
rijabilnost pojedinih podjedinica triju sustava
pridonosi polimorfizmu reaktivnosti pu~anstva.
11.2.1. Plazmakininski sustav
Plazmakinski sustav sa~injavaju ga tri glavna
sustava proteina, Hagemanov ~imbenik, preka-
likrein i kininogeni, koji se u serumu nalaze u
neaktivnom obliku. Kad se aktiviraju uzrokuju
niz biolo{kih u~inaka koji se o~ituju stvaranjem
krvnog ugru{ka, aktivacijom komplementnog
sustava, osloba|anjem vazoaktivnog medijatora
upale i fibrinolizom. U tablici 11-1 navedena su
biofizi~ka i fiziolo{ka svojstva plazmakiniskog
sustava, a u slici 11-2 prikazanu su njihovi temel-
nji funkcijski me|uodnosi.
Hagemanov ~imbenik (~imbenik XII zgru{a-
vanja krvi) nastaje u jetri, a njegov gen smje{ten
je na 5. kromosomu. Jetra ga izlu~uje u neaktiv-
nom obliku
 11 Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima 11.2.1.

Tablica 11-1. Nazivi i svojstva plazmakininskog sustava u ~ovjeka

Svojstvo ^imbenik XII Prekalikrein Visoki kininogeni Plazminogen

Elektroforeti~ka b-globulini g-globulin a2-globulini b-globulini
pokretljivost
Relativna molekularna 80 kDa 85–88 kDa 120 kDa 92 kDa
masa (Mr )
Koncentracija u plazmi 30 mg/mL 35–50 mg/mL 80 mg/mL 120 mg/mL
Funkcija u plazmakinin- dodirna aktivacija osloba|anje kalikreina; kofaktor u aktiviranju aktivacija u plazmin i
skom sustavu enzimska aktivacija ~imbenika XII; fibrinoliza; enzimska
~imbenika XII osloba|anje bradikinina aktivnost
Istozna~nica Hagemanov ~imbenik Fletcherov ~imbenik Williamsov, Fitzgeraldov ili
Fleujeacov ~imbenik

Aktiviranjem Hagemanova faktora nastaju ni enzim fibrinoliti~kog sustava, ali i aktivator

dva aktivna sastojka: aktivni Hagemanov faktor Hagemanova faktora. Prema tome, i unutra{nji
(faktor XIIa) i aktivni odsje~ak Hagemanova mehanizam fibrinoliti~kog sustava mo`e posred-
faktora (faktor XIIf). Aktivni odsje~ak je jedna no aktivirati prekalikrein u kalikrein i osloboditi
serin-proteaza koja aktivira prekalikrein u kali- kinin. Plazmin mo`e i izravnim djelovanjem na
krein, faktor VII zgru{avanja krvi, te plazmino- kininogene odcijepiti kinine ali je u tom pogledu
gen i C1 sastojak komplementa. znatno slabije djelotvoran nego kalikrein.
Poznata su dva na~ina aktiviranja faktora XII. Svaki aktivator Hagemanova faktora mo`e u-
Jedan je od njih aktivacija na negativno nabije- zrokovati kaskadnu aktivaciju cjelokupnog plaz-
nim povr{inama (tzv. dodirna aktivacija), a drugi makininskog sustava. Do koje }e se mjere taj
je enzimska aktivacija (tzv. aktivacija u teku}ini). sustav aktivirati ovisi o vrsti i jakosti primarnog
Najva`niji biolo{ki aktivatori faktora XII su podra`aja te o utjecaju postoje}ih nadzornih me-
kondroitin-sulfat zglobne hrskavice, sastojci ve- hanizama. Mehanizmi koji reguliraju aktivnost
zivnog tkiva u stijenci krvnih `ila (kolagen, ela- plazmatskih proteinaza djeluju putem regulacij-
stin, bazalna membrana) i proteoliti~ki enzimi skih proteina plazme u koje spadaju: inhibitor
plazme, tj. kalikrein i plazmin. C1-esteraze (C1 INH), a2-makroglobulin, anti-
trombin III, a2-antiplazmin i a1-antitripsin. Oni
Za dodirnu aktivaciju Hagemanova faktora
potreban je prekalikrein i visokomolekularni ki-
ninogen. Kada njih u plazmi nema, faktor XII sla-
bo se aktivira. Op}enito se dr`i da se faktor XII
aktivira najprije u doticaju s nekom od aktivacij-
skih povr{ina, pri ~emu prekalikrein i visokomo-
lekularni kininogen olak{avaju njegovu pretvor-
bu u faktor XIIa i faktor XIIf. Netom oslobo|en
faktor XIIf djeluje na prekalikrein i aktivira ga u
kalikrein. Kalikrein djeluje na faktor XII i uzro-
kuje njegovu brzu enzimsku aktivaciju, pa nasta-
ju nove koli~ine faktora XIIa i faktora XIIf.
Faktor XIIa aktivira faktor XI i tako pokrene
unutra{nji put zgru{avanja krvi. Istodobno kali-
krein osloba|a kinine i aktivira nove molekule
Hagemanova faktora. To je glavni mehanizam
stvaranja kinina u organizmu. Slika 11-2. Shematski prikaz aktiviranja i nadzora djelovanja
Nadalje, faktor XIIf uz pomo} prekalikreina i plazmakininskog sustava. Crne linije sa simbolom ozna~ava-
visokomolekularnog kininogena djeluje na plaz- ju inhibicijski u~inak, a crtkane da je u~inak slab. VM – visoko-
molekularni.
minogen i aktivira ga u plazmin. Plazmin je glav-

PATOFIZIOLOGIJA 371
 11.2.1. 11 Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima
stvaraju sklopove s proteoliti~kim enzimima
plazme i na taj na~in poni{tavaju njihovu biolo-
{ku aktivnost (sl. 11-2).
Prekalikrein/kalikrein je generi~ki naziv za
proteoliti~ke enzime koji od supstrata kininoge-
na osloba|aju kinine Dvije glavne vrste kalikrei-
na u tijelu jesu kalikrein plazme i `lijezdani kalik-
rein. @lijezdani kalikrein se najve}im dijelom na-
lazi u gu{tera~i, gu{tera~nom soku, `liezdama
slinovnicama i slini. Sli~an mu je bubre`ni kalik-
rein kojega ima i u mokra}i. Pored kalikreina
postoji u tijelu i niz drugih proteinaza koje imaju
svojstvo osloba|anja polipeptida s aktivno{}u ki-
nina. One se op}enito nazivaju kininogenaze.
Kalikrein plazme razlikuje se od `lijezdanog ka-
likreina i ostalih kininogenaza u tijelu po svojim
fizi~ko-kemijskim svojstvima, na~inu aktivira-
nja, po osjetljivosti na prirodne i umjetne inhibi-
tore plazmatskih proteinaza, i po kininu {to ga
osloba|a. U plazmi se kalikrein nalazi u neaktiv-
nom obliku, kao zimogen prekalikrein. Prekali-
krein (Fletcherov faktor) sintetizira se u hepato-
citima. To je g-globulin sastavljen od jednog
te{kog i jednog lakog polipeptidnog lanca. Sinte-
zu obaju lanaca nadzire samo jedan gen koji se
nalazi na 4. kromosom v. tabl. 11-1). U krvi, pre-
kalikrein cirkulira udru`en s visokomolekular-
nim kininogenom. Nedostatak prekalikreina u
plazmi zbog oslabljene funkcije jetre dovodi do
poreme}aja u stvaranju tromboplastina, u stvara-
nju bradikinina, u nastanku globulina permeabil-
nosti i u stvaranju plazmina. Genetski nedostatak
tog proteina je klini~ki poznat kao Fletcherova
bolest. Pretvorbu prekalikreina u kalikrein in vit-
ro katalizira aktivirani faktor XII (XIIa) uz po-
mo} visokomolekularnog kininogena. In vivo,
njegov prijelaz u kalikrein katalizira aktivni ulo-
mak faktora XII (XIIf).
Kalikrein plazme je serin-proteaza s tri pozna-
ta djelovanja: 1) od visokomolekularnog kinino-
gena neposredno osloba|a bradikinin, 2) zajed-
no s visokomolekularnim kininogenam kao ko-
faktorom aktivira Hagemanov ~imbenik i 3)
djeluje kemotaksijski na neutrofilne granulocite i
poti~e ih na osloba|anje njihovih unutarsta-
ni~nih proteaza. Aktivacijom Hagemanova ~im-
benika uspostavlja se pozitivna povratne sprega
koja poja~ava po~etna zbivanja i trajnije osloba-
|anje bradikinina (sl. 11-2). Alternativni enzim-
ski sustav krvi koji tako|er osloba|a kinine ~ine
kininogenaze polimorfonuklearnih leukocita.
372 PATOFIZIOLOGIJA
Ljudski neutrofili osloba|aju svoje kininogenaze
(elastaze, kolagenaze i ostale neutralne proteaze)
nakon ingestije imunokompleksa. Ljudski bazo-
filni granulociti aktivirani imunosnom reakcijom
oskoba|aju jednu kininogenazu, bazofilni kalik-
rein anafilaksije (BK-A) koja od kininogena oslo-
ba|a bradikinin.
Kininogeni su sastojci globulinske frakcije
plazmatskih proteina. Supstrati su svih kalikrei-
na i ostalih kininogenaza u tijelu. U ljudskoj plaz-
mi postoje dvije vrste kininogena: visokomoleku-
larni (VK) i niskomolekularni (NK) kininogen.
Obje vrste kininogena nastaju u jetri; VK kao a2
–globulin, a NK kao b-globulin. Ove dvije vrste
kininogena razlikuju se po osjetljivosti na razli~i-
te kalikreine i po kininu {to se osloba|a njihovim
proteoliti~kim cijepanjem. Niskomolekularni ki-
ninogen je slab supstrat plazminog kalikreina.
Drugi kalikreini osloba|aju od njega lizil-bradi-
kinin, ali se on djelovanjem plazmine amino-pep-
tidaze brzo pretvara u bradikinin. Visokomole-
kularni kininogen (VK) je klju~ni protein aktiva-
cije plazmakininskog sustava na stani~nim povr-
{inama. Na povr{ini trombocita, granulocita i
endotelnih stnica postoje slobodna spojna mjesta
za VK. U krvi VK cirkulira udru`en s prekalikrei-
nom, odnosno s Hagemanovim ~imbenikom.
Kad se ve`e za stani~nu povr{inu nastaju u njego-
voj molekuli konformacijske promjene koje uvje-
tuju aktivaciju molekula s kojima je udru`en. U
nedostatku Hagemanovog ~imbenika endotelne
stanice koje su vezale VK izlo`e na svojoj povr{i-
ni jednu cistein-proteazu koja aktivira prekali-
krein u kalikrein. Aktivaciju prekalikreina u kali-
krein na povr{ini endotelnih stanica mogu izaz-
vati i stresni proteini (engl. heat shock proteins).
U reakciji na stresor (prekomjerna toplina ili
hladno}a, manjak kisika) izlu~uju se iz stanice i
mogu uzrokovati osloba|anje kalikreina iz kom-
pleksa VK-prekalikrein.VK je globularni protein
sastavljen od 6 domena od kojih pojedine dome-
ne reagiraju s odgovaraju}im stani~nim povr{in-
skim molekulama i tako aktiviraju biolo{ku
djelatnost odnosnih domena. Odre|ene domene
VK olak{avaju djelovanje faktora XIIf na plazmi-
nogen i op}enito poja~avaju proteoliti~ku aktiv-
nost XIIf.. Nadalje, VK, ali i NK ko~e aktivaciju
trombocita i endotelnih stanica izazvanu a-trom-
binom. Priro|eni nedostatak visokomolekular-
nog kininogena u plazmi (Williamsova, Fitzgeral-
 11 Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima 11.2.1.

dova ili Fleujeacova bolest) o~ituje se produlje-
nim vremenom zgru{avanja krvi, oslabljenom
potro{njom protrombina, poreme}enim unutr-
{njim mehanizmom aktivacije fibrinoliti~kog
sustava i oslabljenim stvaranjem bradikinina.
Kinini su skupina biolo{ki vrlo aktivnih poli-
peptida sastavljenih od 9 do 11 aminokiselinskih
ostataka. Glavni kinin plazme je nonapeptid bra-
dikinin. Srodni su mu lizil-bradikinin (kalidin) i
metionil-lizil.bradikinin. Bradikinin i lizil-bradi-
kinin nastaju djelovanjem kalikreina na kinino-
gene, do~im se metil-lizil.bradikinin osloba|a
djelovanjem pepsina i uropepsina na kininogene.
Bradikinin je aktivirani peptid domene 4 kinino-
genske molekule. Najistaknutiji njegovi u~inci su
sni`enje krvoga tlaka zbog dilatacioje arteriola,
pove}ana propusnost kapilara i edem, kontrakci-
ja nekih erkstravaskularnih glatkih mi{i}a i po-
dra`enost slobodnih `iv~anih zavr{etaka, npr.
nociceptora. Djeluju}i preko dvije vrste sta-
ni~nih povr{inskih receptora B1 i B2 bradikinin
stimulira sintezu prostaciklina u endotelnim sta-
nicama, ko~i funkciju trombocita, stvaranje su-
peroksida i osloba|anje tkivnog aktivatora plaz-
minogena, a poti~e aktivaciju plazminogena,
stvaranje du{i~nog oksida (NO). U neo{te}enim
endotelnim stanicama kinini spre~avaju rast i
proliferaciju glatkog mi{i}a. Naprotiv, u o{te}e-
nim endotelnim stanicama bradikinin poti~e pro-
tein kinazu C koja putem intracelularnih protein
kinaza (MAP, engl. mitogen activated protein)
dovodi do rasta i proliferacije glatkog mi{i}a. Ug-
lavnom, ovisno o uvjetima u kojima djeluje, bra-
dikinin mo`e potaknuti osloba|anje i modulirati
djelovanje drugih vazoaktivnih spojeva kao pros-
taglandina, biogenih amina i andidiuretskog hor-
mona (tabl. 11-2). Kinini spadaju me|u najaktiv-
nije posrednike upalne reakcije. Biolo{ku aktiv-
nost kinina vrlo brzo poni{tavaju karboksipepti-
daze (kininaze) koje postoje u gotovo svim tjelas-
nim teku}inama i tkivima (sl. 11-2.)
11.2.2. Komplement
Komplementni se sustav sastoji od najmanje
20 razli~itih bjelan~evina plazme, koji se redovi-
to sintetiziraju u hepatocitima. Kad{to pobu|eni
makrofagi mogu proizvoditi neke komplement-
ne molekule. Fiziolo{ku regulaciju komplement-
nog sustava obavljaju specifi~ne ko~idbene mole-
kule, te stani~ni receptori za pojedine podjedini-
ce. U tablici 11-3. navedena su temeljna bioke-
mijska svojstva komplementnih i pripadnih ko-
~idbenih molekula. Neke se podjedinice svrsta-
vaju u proteine akutne faze (C2, C3, C4, C5, C9,
~imbenik B, C1INH, te C4BP), prema vi{estru-
kom porastu njihove sinteze i plazmatske kon-

Tablica 11-2. Neka patolo{ka stanja {to ih uzrokuje prekomjerno stvaranje kinina

Biokemijske promjene
Patolo{ko stanje Faktor XII Prekalikrein C1-INH Kininogen Bradikinin Mehanizam

Karcinoidni nije poznato sni`en ili sni`en ili sni`en povi{en 1) osloba|anje tkivno
sindrom nepromijenjen nepromijenjen kalikreina
2) aktivacija kalikreina plazme
Postgastrektomijski nepromijenjen sni`en ili sni`en ili sni`en povi{en 1) aktivacija kalikreina plazme
»dumping« sindrom nepromijenjen nepromijenjen 2) osloba|anje tkivnog
kalikreina
Septi~ki uru{aj sni`en sni`en sni`en sni`en povi{en aktivacija kalikreina plazme
Diseminirana intravaskular- sni`en sni`en sni`en nije nije aktivacija kalikreina plazme
na koagulacija u infekciji poznato poznato
Posttransfuzijska reakcija nije poznato sni`en sni`en sni`en povi{en aktivacija kalikreina plazme
Ishemija miokarda sni`en sni`en sni`en sni`en nije aktivacija kalikreina plazme
poznato
Hemoragijski pankreatitis nepromijenjen nepromijenjen sni`en sni`en povi{en osloba|anje pankreasnog
kalikreina
Hiperakutno odbacivanje sni`en sni`en sni`en nije nije aktivacija kalikreina plazme
presa|enog bubrega poznato poznato

PATOFIZIOLOGIJA 373
 11.2.2. 11 Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima

centracije u sklopu akutnofaznog odgovora jetre romolekularni sklopovi komplementnog susta-

(v. pogl. 17.3.2.). Sveukupni zbirni udjel komple-
mentnih bjelan~evina mo`e iznositi i do 8% pro-
teina plazme. Oko 50% molekula se razgradi
unutar 24 sata, a isto toliko se u jetri stvori, ~ime
se u zdravom organizmu odr`ava fiziolo{ka kon-
centracija komplementa (tabl. 11-3). Komple-
mentne se bjelan~evine sintetiziraju i lu~e u ne-
aktivnom obliku (zimogeni). Svoju aktivaciju
posti`u bilo udru`ivanjem s drugim molekulama
u biolo{ki aktivne sklopove, ili pak proteoliti-
~kim odcjepljenjem kriti~kog dijela molekule
prete~e. U tablici 11-4 su navedeni aktivni hete-
va. Funkcija se komplementnog sustava ostvaru-
je kaskadno kroz tri faze: inicijaciju, poja~anje,
te izvr{ni krak. Na slici 11-3. shematski su pri-
kazani putevi aktiviranja komplementa, te fizio-
lo{ka raspodjela i osnovna svojstva receptora za
komplementne podjedinice. Inicijaciju aktivaci-
je komplementnog sustava ~ine pobuda bilo kla-
si~nim bilo alternativnim putem. Poja~anje (ili
amplifikacija) se osniva na enzimskoj aktivnosti
C3-konvertaze i C5-konvertaze (tabl. 11-4).
Izvr{ni citoliti~ki i mikrobicidni krak ostvaruje
se kroz membranoliti~ke sklopove, koji svojom

Tablica 11-3. Temeljna biokemijska svojstva i patogenetske korelacije nedostatnosti pojedinih podjedinica komplementnog sustava
s bolestima i sindromima

Naziv Smje{taj Mr Elektroforeti~ka Serumska Patogenetska va`nost nedostatnosti pojedine komponente

bjelan~evine gena na (kD) mobilnost koncentracija
kromosomu (g/L)

Klasi~ni pobudni put

C1q 1 380 g1 0,07–0,3 – te{ka mije{ana imunonedostatnost

– infekcije brojnim klicama
C1r 12 190 b 0,03–0,1 – SLE, kroni~ni glomerulonefritis
C1s 12 174 a2 0,03–0,08 – SLE
C4 6 209 b1 0,35–0,6 – SLE, infekcije pneumokokom i salmonelama
C2 6 117 b2 0,015–0,03 – SLE, Henoch-Schönleinova purpura, glomerulonefritis

Alternativni pobudni put

P X 220 g2 0,025 – NP
B 6 100 b2 0,25 – novoro|ena~ka infekcija streptokokima grupe B
D ? 23 a 0,002 – NP

To~ka stapanja pobudnih putova

C3 19 190 b1 1,2–1,5 – ~este infekcije, lipodistrofija, glomerulonefritisi

Membranoliti~ki sklop

C5 9 206 b1 0,075 – SLE, neisseria infekcije

C6 ? 128 b2 0,06 – infekcija neisserijom
C7 ? 121 b2 0,055 – Raynaudov fenomen, sklerodaktilija
C8 1 153 g 0,08 – SLE, infekcije neisserijom
C9 5 79 a 0,16 – infekcije neisserijom

Ko~idbene bjelan~evine

C1INH 11 105 a2 0,18–0,275 – hereditarni angioedem

C3bINA ? 88 b2 0,035 – ~este pioinfekcije
b1H 1 150 b1 0,36 – NP
C4BP 1 590 b2 0,25 – NP
Vitronektin ? 80 ? 0,5 – NP
(S protein)

SLE – sistemni eritematozni lupus, NP – nije poznata.

374 PATOFIZIOLOGIJA
 11 Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima 11.2.2.

amfifilno{}u naru{avaju integritet ciljne stanice, Tablica 11-4. Funkcijski molekularni sklopovi komplementnog
odnosno klice (tabl. 11-4). Membranoliti~ki sustava
sklopovi obrazuju transmembranske kanale (po-
Heteromolekularni Supstrat ili ciljna Naziv sklopa
re) promjera 8–12 nm, ~ime se ostvaruje slobod- sklop struktura
na difuzija malih molekula, te posljedi~no bub-
(C1qC1sC1r) C2, C4 Aktivator C2 i C4
renje i smrt ciljne stanice odnosno klice (v. pogl.
(C4bC2a) C3 C3-konvertaza klasi~nog
4.6.1.1.). puta
Enzimske reakcije u komplementnoj kaskadi (C3bB b) C3 C3-konvertaza alternativ-
uzrokuju sklonost nekontroliranom poja~anju nog puta
aktivacije komplementa, {to se obuzdava sponta- (C4bC2aC3b) C5 C5-konvertaza klasi~nog
nom inaktivacijom, posebnom skupinom ko~id- puta
benih molekula, te brojnim stani~nim receptori- (C3b2Bb) C5 C5-konvertaza alternativ-
nog puta
ma koje vezuju}i pojedine podjedinice smanjuju
(C5bC6C7) Neutrofili Solubilni kemotakti~ki
njihovu difuziju i interakciju s drugim podjedini- Monociti ~imbenik
cama komplementa (sl. 11-3). Neke novopobu- (C5bC6C7C8) Membrane Spori citoliti~ki i mikrobi-
|ene komplementne podjedinice (opsonini C3b i cidni sklop
C4b) spontano gasnu svoju aktivnost, ukoliko (C5bC6C7C8C9) Membrane Citoliti~ki i mikrobicidni
izostane interakcija sa strukturnim elementima sklop
klice. Njihovi hiperreaktivni tioesteri prakti~ki
na mjestu aktiviranja reagiraju s vodom (poluvri-
jeme reakcije je oko 60 ms), i time gube biolo{ku
uklanjanje klica i stanica (istodobno i paralelno
aktivnost. Takvom samoregulacijom se umanjuje
sa specifi~nim stani~nim mehanizmima), te siner-
vjerojatnost njihova reagiranja i o{te}enja drugih
gizam imunosnog i upalnog odgovora.
zdravih struktura u susjednom dijelu tkiva. U
tablici 11-3. navedene su ko~idbene molekule U pogl. 15.1. obra|ena je etiopatogenetska
komplementnog sustava. Osim tih molekula na uloga komplementnog sustava u priro|enoj imu-
aktiviranje komplementa djeluju i drugi inhibito- nosti.
ri proteaza, koji su sastavna skupina proteina S druge strane, komplementni se sustav pobu-
akutne faze, ~ija koncentracija u plazmi raste u |uje i u upalnim reakcijama pri kojima se ne po-
sklopu akutnofaznog odgovora jetre. Pobuda i kre}e specifi~ni imunosni odgovor (alternativni
ko~enje komplementnog sustava se nalazi u me- put pobude komplementa). Pobuda sustava se u
tastabilnoj ravnote`i, {to zna~i da kad{to mini- tim stanjima ostvaruje izravnim enzimskim ak-
malne promjene u aktivnosti podjedinice mogu tivacijama, te putem C-reaktivnog proteina (v.
skokovito promijeniti pona{anje cijelog sustava. tabl. 17-6), pri ~emu komplementni sustav oba-
Stvaranje i porast specifi~nih protutijela u vlja va`nu patogenetsku ulogu poja~iva~kog upa-
plazmi u sklopu specifi~nog imunosnog odgovo- lotvornog mehanizma (v. pogl. 16.3.). Pri tomu
ra ima primarnu zada}u prepoznavanja stranih komplementna aktivacija pridonosi kemotaksiji
antigena (primjerice, antigeni klica, te neoanti- (C3a, C5a, C5a-des-Arg), anafilakti~kom tipu re-
geni). Sam specifi~ni humoralni odgovor ne po- agiranja (pove}anje propusnosti `ilja, degranula-
sjeduje eliminacijske biolo{ke mehanizme, ve} u cija mastocita, kontrakcija glatke muskulature),
tu svrhu pokre}e i koristi komplementni sustav, te aktivaciji neutrofila (sl. 11-3). Budu}i da su re-
te citotoksi~nost velikih granuliranih limfocita ceptori za pojedine podjedinice izra`eni na mno-
(ADCC). Sklop antigena i protutijela aktivira gim stanicama, poja~iva~ki mehanizam komple-
komplement klasi~nim pobudnim putem. Pobu- menta se o~ituje i na stani~noj razini (sl. 11-3).
|eni komplementni sustav upotpunjuje imuno- U ~ovjeka se ne susre}e potpuna akomple-
snu reakciju poja~anjem opsonizacije (C3b, te mentemija, {to ukazuje na vitalnu zna~ajnost tog
C4b podjedinice su sna`ni opsonini), stvaranjem poja~iva~kog sustava. Patofiziolo{ki zna~ajni po-
membranoliti~kog kompleksa (sl. 11-3. i tabl. reme}aji komplementne funkcije se susre}u u na-
11-4), pove}anjem topivosti imunokompleksa, sljednim poreme}ajima, te kao ste~ene bolesti. U
te izravnim pokretanjem upalne reakcije (v. pogl. tablici 11-5. su navedena stanja povezana s nedo-
16.3.). Tim mehanizmima se osigurava mo}no statnostima pojedinih komplementnih podjedi-

PATOFIZIOLOGIJA 375
 11.2.2. 11 Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima

nica. U geneti~kom se smislu poreme}aji svih heterozigotnosti bolest ne o~ituje. Izostanak funk-
podjedinica (osim dviju: C1INH, te properdin) cije ko~idbene C1INH (C1-inhibitor) molekule
naslje|uju recesivno, {to zna~i da se u stanjima naslje|uje se dominantno, a u heterozigota uzro-

Slika 11-3. Shematski prikaz patogenetski va`nih grje{aka komplementnog sustava i ko~idbenih molekula. Zvjezdica ozna~ava po-
djedinice s klini~ki va`nim nedostatnostima (usp. tabl. 11-3). Kratice: M – monociti, E – eritrociti, B – limfociti B, G – granulociti, Mk –
Makrofagi, Tr – trombociti, T – limfociti T, Nf – neutrofili, En – endotel.

376 PATOFIZIOLOGIJA
 11 Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima
kuje pojavu angioedema u di{nim i probavnim
sluznicama, {to mo`e klini~ki dovesti od napada-
ja gu{enja do asfiksije, te poreme}aja crijevne
funkcije, od blagih disfunkcija do slike ileusa.
Ste~eni su poreme}aji (hipokomplementemi-
je) u osnovi ili posljedica prevelike aktivacije
imunokompleksima (primjerice u serumskoj bo-
lesti), u aktivnim autoimunosnim bolestima (pri-
mjerice, Goodpastureov sindrom, te seropozitiv-
ni reumatoidni artritis), te sepsama (osobito me-
ningokokne i pneumokokne sepse). Pritom se u
osnovi radi o potro{nim hipokomplementemija-
ma, zbog nerazmjera potro{nje i proizvodnje
komplementa (hiperkatabolizam komplementa).
Isto tako, hipokomplementemija se pojavljuje u
sklopu ciroze jetre, te akutnog jetrenog zatajenja,
posljedi~no smanjenju sinteze komplementnih
proteina. U bubre`nim bolestima s upalnim i
imunosnim patogenetskim mehanizmima vrlo se
~esto susre}e hiperkataboli~ka hipokomplement-
emija. U tim stanjima nije u potpunosti jasan
doprinos hipokomplementemije patogenezi sta-
nja, (uzro~na u odnosu na posljedi~nu ulogu u
patogenetskim procesima). U sindromu paroksiz-
malne no}ne hemoglobinurije posljedi~no odsut-
nost CD59-regulatorne molekule (koja fiziolo{ki
ko~i nastanak membranoliti~kog sklopa), na eri-
trocitima izostaje ko~enje liti~kog kompleksa (sl.
11-3), {to dovodi do pojave hemolize.
11.3. Derivati fosfolipida
Djelovanjem enzima fosfolipaze A2 iz stani-
~nih fosfolipida osloba|aju se izuzetno va`ni po-
srednici brojnih i razli~itih stani~nih funkcija, To
su ~imbenik aktivacije trombocita ili PAF (engl.
platelet activating factor) te eikozanoidi (prosta-
glandini i leukotrieni), metaboliti arahidonske ki-
seline (sl. 11-4). Me|u njihovim mnogobrojnim
u~incima, najbolje su prou~eni patofiziolo{ki
u~inci koji su dio upalnog odgovora (v. pogl. 16).
11.3.1. ^imbenik aktivacije trombocita
(PAF)
PAF (prema engl. platelet activating factor) je
po svojoj strukturi fosfolipid (acetil-glicerol-ete-
11.2.2.
Tablica 11-5. Hipokomplementemija u bolestima i sindromima
s akutnim nefriti~kim sindromoma
Membranoproliferativne bolesti:
tip I (mezangiokapilarni glomerulonefritisi) (50–80%)
tip II (intramembranska gusta odlaganja) (80–90%)
akutni poststreptokokni glomerulonefritis (> 90%)
Sekundarne glomerularne bolesti (u sklopu vi{esustavnih
bolesti)
sistemni eritematozni lupus s fokalnim lezijama (75%)
sistemni eritematozni lupus s difuznim lezijama (90%)
subakutni bakterijski endokarditis (90%)
krioglobulinemije (5%)
bakterijski prosteti~ni nefritis (10%)
a
Brojevi u zagradama ozna~avaju zastupljenost hipokomple-
mentemije u pojedinim bolestima odnosno sindromima.
r-fosfokolin). PAF se osloba|a djelovanjem fos-
folipaze A2 iz fosfolipida stani~ne membrane ak-
tiviranih stanica (neutrofila, monocit,
makrofaga, bazofila, endotelnih stanica), a djelu-
je uglavnom lokalno, jukstakrino i parakrino, ali
i endokrino putem krvi. Sli~no eikozanoidima,
nije pohranjen u stani~nim granulama.
Biosinteza i gra|a. PAF nastaje na dva osnovna na~i-
na: iz alkil-glicero-3-fosfokolin (membranski lipid) akti-
vacijom fosfolipaze A2 osloba|aju se arahidonska
kiselina i lizo-PAF koji potom acetiliranjem prelazi u PAF
(sl. 11-4), te de novo sintezom koji po~inje alkilacetilgli-
cerolom. ^ini se da je prvi na~in sinteze zna~ajan u stani-
cama koje su aktivirane upalnom reakcijom, dok je de
novo sinteza PAF-a odgovorna za fiziolo{ke funkcije u
stanici.
Nekontrolirana, neenzimatska oksidacija alkil-vi{e-
nezasi}enih fosfatidilnih fragmenata kao rezultat oksida-
tivnog stresa, mo`e dovesti do nastanka PAF-u sli~nih
fosfolipida (radikala) koji mogu biti funkcijski zna~ajni
jer se ve`u na iste receptore kao i PAF.
PAF se inaktivira djelovanjem enzima acetilhidrolaze,
a proizvodi te reakcije su lizo-PAF i acetat.
Djelovanje. Me|ustani~no djelovanje PAF-a odvija se
posredovanjem PAF-receptora. To su transmembranski
receptori izra`eni na povr{ini stanice, vezani uz G-bje-
lan~evine. Preko njih PAF djeluje i autokrino. Mehaniz-
mi kontrole signalnog sustava PAF-a su kontrolirana
sinteza, prostorna regulacija izra`aja i biolo{ke dostup-
nosti PAF-a, zatim stani~no-specifi~ni izra`aj receptora
za PAF, homologna i heterologna desenzitizacija recepto-
ra i brza razgradnja PAF-a unutarstani~nim i izvanstani-
~nim acetilhidrolazama.
PAF kao signalna molekula sudjeluje u razli~itim funk-
cijskim sustavima (endokrinom, gastrointestinalnom i
PATOFIZIOLOGIJA 377
 11.3.1. 11 Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima
Slika 11-4. Derivati fosfolipida. Fosfolipaza A2 cijepa fosfolipide stani~ne membrane u lizo-PAF i arahidonsku kiselinu. Iz lizo-PAF-a
nastaje PAF, a iz arahidonske kiseline eikozanoidi (prostaglandini i leukotrieni, v. sl. 11-5).
drugim). Posebice je va`an kao posrednik upalne reakcije
(vidi dalje). Od ostalih fiziolo{kih funkcija treba spome-
nuti potencijalnu ulogu u dugotrajnoj potencijaciji u pro-
cesu pam}enja u S@S-u i mogu}u ulogu u diferencijaciji
neurona.
PAF se ubraja u najpotentnije posrednike
upalne reakcije (~ak 100–10.000 puta ja~e va-
zoaktivno djeluje od histamina). Aktivira trom-
bocite (tako je i dobio naziv!), polimorfonuklea-
re i vjerojatno predstavlja prvu kemotakti~ku po-
budu od strane endotelnih stanica, posreduje u
adheziji leukocita i izra`aju integrina, poja~ava
pokretljivost upalnih stanica, degranulaciju leu-
kocita. U tim stanicama posredno mijenja genski
izra`aj, djeluju}i na pomicanje NF-kB u jezgru (v.
pogl. 3.3.4). Tim u~incima PAF sudjeluje i u pa-
togenezi ishemi~no-reperfuzijske ozljede, atero-
skleroze te u nastanku artritisa, aktivacijom ko-
vinoproteinaza izvanstani~nog matriksa.
PAF je i bronhokonstriktor zbog ~ega vjerojat-
no sudjeluje i u patogenezi astme (posebice pri
nasljednim poreme}ajima PAF-acetilhidrolaze).
U djece i novoro|en~adi nedostatnost PAF-ace-
378 PATOFIZIOLOGIJA
tilhidrolaze dovodi do nekrotiziraju}eg
enterokolitisa.
11.3.2. Prostaglandini i leukotrieni
Prostaglandini i leukotrieni (eikozanoidi) su
metaboliti arahidonske kiseline (sl. 11-5). To su
lokalni hormoni jer se stvaraju u svim tkivima i
organima (osim eritrocita) te djeluju na mjestu
svog nastanka odnosno u neposrednoj blizini sta-
nica koje ih izlu~uju. Imaju veliko biolo{ko zna-
~enje budu}i da izazivaju niz razli~itih u~inaka te
su uklju~eni u regulaciju brojnih fiziolo{kih
funkcija. Zna~enje nekih njihovih u~inaka jo{ do
danas nije jasno.
Biosinteza i gra|a. Arahidonska kiselina se osloba|a
iz fosfolipida stani~ne membrane djelovanjem fosfolipa-
ze A2, koja je enzim stani~ne membrane i lizosoma. Po-
tom se pretvorba arahidonske kiseline mo`e odvijati u
dva smjera. Djelovanjem 5-lipooksigenaze i daljom pre-
tvorbom nastaju leukotrieni (sl. 11-5) odnosno lipoksini,
dok djelovanjem ciklooksigenaze nastaju prostaglandini,
 11 Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima

Slika 11-5. Put stvaranja eikozanoida (prostaglandina) i leukotriena iz arahidonske kiseline.

PATOFIZIOLOGIJA
11.3.2.

379
 11.3.2. 11 Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima
tromboksan A2 i prostaciklin. I ciklooksigenaza i lipoo-
ksigenaze su enzimi koji kataliziraju stereospecifi~no
umetanje kisika na razli~ita mjesta u molekuli arahidon-
ske kiseline. Prostaglandini i leukotrieni su, dakle, oksi-
dativni derivati, imaju po 20-C atoma s time da
prostaglandini imaju za razliku od leukotriena jedan pe-
terocikli~ki prsten, dok su kod leukotriena C atomi post-
avljeni alifatski. Prostaglandini se pak mogu dodatno
podijeliti u 6 skupina (A-F) odnosno u 3 grupe (1-3),
ovisno o vrsti i polo`aju funkcijskih skupina odnosno
broju nezasi}enih veza.
Budu}i da derivati arahidonske kiseline posreduju
brojne biolo{ke u~inke, lijekovi koji utje~u na njihov me-
tabolizam imaju veliku va`nost. Primjerice, acetil-salicil-
na kiselina (aspirin, andol) i drugi nesteroidni antireu-
matici blokiraju biosintezu prostaglandina i tromboksa-
na A2 inhibiraju}i enzim ciklooksigenazu; acetil-salicilna
kiselina je acetilira ko~e}i je ireverzibilno, dok drugi ne-
steroidni antireumatici djeluju reverzibilno. Na tom se
mehanizmu temelji jedan dio njihovog protuupalnog,
antipireti~kog, analgeti~kog i antiagregacijskog u~inka.
Protuupalno djelovanje glukokortikoida osim ostalog se
odvija indukcijom lipokortina, bjelan~evine koja ko~i
djelovanje fosfolipaze A2 i osloba|anje arahidonske kise-
line.
Derivati arahidonske kiseline zna~ajni su ka-
ko fiziolo{ki tako i u nastanku pojedinih bolesti
Navest }emo samo neke od njihovih u~inaka.
Neki od leukotriena (LT) i prostaglandina
(Pg) imaju regulatornu funkciju u imunosnom su-
stavu. Primjerice PgE2 inhibira lu~enje citokina i
proliferaciju limfocita T, a LTB4 poti~e proizvod-
nju IFN-g i IL-2 u T limfocitima te IL-1 u mono-
citima.
Neki prostaglandini imaju vazokonstrikcijski,
a neki vazodilatacijski u~inak na krvne `ile, te
upravo o njihovu odnosu ovisi i regionalni pro-
tok krvi kroz pojedine organe. PgE2, PgD2 i pro-
staciklin uzrokuju vazodilataciju, tromboksan A2
(TXA2)i PgF2-a vazokonstrikciju. Zna~aj regula-
cije protoka kroz pojedine organe o~ituje se oso-
bito u bubregu, jer se na taj na~in posredno
regulira i homeostaza soli i vode. Naime, pove}a-
nje renalnog protoka i redistribucija krvotoka od
kortikalnog prema jukstamedularnim nefronima
pove}ava diurezu i natrijurezu (u~inci PgE2,
PgD2, prostaciklina). S druge pak strane, TXA2
vazokonstrikcijskim djelovanjem na aferentne
arteriole pove}ava lu~enje renina i porast tlaka.
Prostaciklin i TXA2 imaju oprje~no djelovanje
na agregaciju trombocita. Proizvodnja prostaci-
klina u endotelnim stanicama krvnih `ila sprje~a-
va agregaciju trombocita na normalni endotel.
Uz to prostaciklin ima i vazodilatacijski u~inak.
380 PATOFIZIOLOGIJA
Nasuprot tome TXA2 koji se stvara u trombociti-
ma va`an je ~imbenik koji promi~e agregaciju
trombocita. Va`nost ravnote`e u funkciji trom-
boksana i prostaciklina ogleda se primjerice u
procesu ateroskleroze, kad se zbog o{te}enja en-
dotela stvara manje prostaciklina, a s druge stra-
ne se aktiviraju tromobociti koji pospje{uju na-
stanak tromba.
Prostaglandini imaju va`nu ulogu i u humanoj repro-
dukciji. Sjemenska teku}ina je i mjesto gdje su prvi put
otkriveni prostaglandini (po tome su i dobili naziv). Zna-
~enje je prostaglandina i u ~itavom nizu procesa: ovulaci-
ji, nastanku trudova, cirkulaciji kroz posteljicu i pupko-
vinu, motilitet spermija i dr. Sintezu i osloba|anje pro-
staglandina iz endometrija reguliraju steroidi jajnika.
^ini se da su u mehanizmu poro|aja osobito zna~ajni
PgE2 koji djeluju na sazrijevanje cerviksa, te PgF2 koji uz
PgE2 ima uterotoni~ko djelovanje.
Otvorenost duktusa arteriozusa tijekom intrauteri-
nog `ivota posredovano je barem dijelom prostaglandini-
ma. Nakon ro|enja, po{to padne razina PgE1, postupno
se zatvara ductus arteriosus. Ta spoznaja koristi se danas i
u terapijske svrhe kod neonatusa s priro|enim sr~anim
grje{kama po tipu desno-lijevog skretanja u vidu davanja
infuzija prostaglandina ~ime se odr`ava protok krvi kroz
plu}a.
Leukotrieni sudjeluju u patogenezi razli~itih
bolesti (tabl. 11-6), a posebice u upali. Primjerice
LTB4 djeluje kemotakti~ki na polimorfonukleare
i monocitno-makrofagne stanice (sl. 11-6) tako
da poja~ava njihovu adherenciju na endotel ve-
nula, dijapedezu i infiltraciju tkiva. LTC4, LTD4 i
LTE4 pove}avaju propusnost venula izazivaju}i
kontrakciju endotelnih stanica i pove}avaju}i ve-
li~inu pora izme|u njih. Razli~ite stanice proiz-
vode LTC4, kao eozinofili, bazofili i monociti ili
tkivni mastociti.
Prostaglandini pove}avaju edem u upalnom
podru~ju izazivaju}i vazodilataciju i pove}anu
propusnost kapilara i poti~u receptore za bol.
PgE2 posreduje u nastanku vru}ice (v. pogl. 14.2.
1.1.)
Va`an je doprinos eikozanoida u reakcijama
preosjetljivosti. Najbolje je upoznan u~inak ovih
posrednika u bronhalnoj astmi (v. pogl. 15.5.3.).
Razli~iti leukotrieni (LTC4, LTD4 i LTE4) tzv.
tvari sporog djelovanja anafilaksije (engl. slow
reacting substance of anaphylaxis) uzrokuju kon-
trakciju glatkog mi{i}ja lobarnih i segmentalnih
bronha (spazam), pove}avaju propusnost kapila-
ra (edem) i sekreciju sluzi (opstrukcija) (sl. 11-6).
Navedeni se leukotrieni osloba|aju iz mastocita,
bazofila i eozinofila.
 11 Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima
11.4. Reninsko-angiotenzinski
sustav
Reninsko-angiotenzinski sustav (RAS) sna`an
je i vrlo osjetljiv regulacijski sustav, koji obuhva-
}a ve}i broj enzima i angiotenzinskih peptida.
RAS ima va`ne fiziolo{ke i etiopatopatogenetske
sustavne i lokalne tkivne u~inke. Sudjeluje u su-
stavnoj regulaciji arterijskog tlaka, volumena
plazme i izvanstani~ne teku}ine (izravno i preko
regulacije aldosteronemije sna`no utje~e na pro-
met i bilancu soli i vode) te izravnim i posrednim
vazomotori~kim u~incima. RAS je sna`na regula-
cijska sastavnica vazokonstrikcijsko-antinatriu-
reti~kog sustava koji je fiziolo{ki suprotstavljen i
u ravnote`i s vazodilatacijskim i natriuretskim
sustavnom u odr`avanju krvnog tlaka i hidracije
organizma (v. pogl. 17.2). Homeostati~ka regu-
lacija RAS-a aktivira se preko arterijskog barore-
ceptorskog sustava koji integralno nadzire arte-
rijski tlak i volumen (takozvani »efektivni arterij-
ski volumen«). Osim hemodinami~kih u~inaka
angiotenzinski peptidi poti~u hipertrofiju i re-
modeliranje srca i krvnih `ila. Enzimi, peptidi i
receptori RAS-a su mjesta djelovanja vi{e skupi-
na lijekova.
U slici 11-7 prikazane su osnovne sastavnice
RAS-a, strukturni me|uodnosi angiotenzinskih
peptida, te enzimi koji sudjeluju u njihovu stvara-
nju iz angiotenzinogena. Renin je aspartilna pro-
teaza, (Mr 42 kDa), koja ograni~enom proteoli-
zom razla`e peptidni veza izme|u aminokiselina
10 (aspartat) i 11 (valin) na amino-kraju angio-
tenzinogena, ~ime proizvodi oktapeptid angio-
tenzin I (sl. 11-7). Reninski polu`ivot u krvotoku
je oko 15 minuta. Renin nastaje iz prorenina ko-
jega je u plazmi oko 10 puta vi{e od aktivnog re-
Slika 11-6. Neki biolo{ki u~inci leukotriena.
11.4.
Tablica 11-6. Sudjelovanje proizvoda 5-lipooksigenaze u
patogenezi nekih bolesti
Bolest Nalaz leukotriena
Bronhalna astma Bronhokonstrikcija izazvana
inhaliranjem LTC4, LTD4 i LTE4;
LTD4, LTE4 i 20-OH LTB4 u serumu
ili urinu (ili oboje) bolesnika s
bronhalnom astmom
Psorijaza LTB4, LTC4 i LTD4 prona|eni u
teku}ini psorijati~nih promjena
Nekardiogeni edem LTC4 prona|en u sekretu bronha
plu}a (ARDS)
Novoro|ena~ka LTC4 prona|en u sekretu bronha
plu}na hipertenzija
Alergijski rinitis LTC4, LTD4 i LTE4 prona|eni u
sekeretu nosa i konjunktiva
Giht LTB4 prona|en u zglobnoj teku}ini
Reumatoidni artritis LTB 4 i produkti neenzimske
razgradnje LTA4 prona|eni u
zglobnoj teku}ini
Upalna bolest crijeva LTC4 iz intestinalne sluznice
(ulcerozni kolitis i kultivirane in vitro, LTB4 u rektalnom
Crohnova bolest) sekretu
nina. Sni`enje arterijskog tlaka i sni`enje efektiv-
nog arterijskog volumena (pogl. 8.1.) pobu|uje
lu~enje renina u jukstaglomerularnim stanicama
aferentne arteriole. Jukstaglomerularne stanice
su visokotla~ni arterijski receptori koji aktiviraju
RAS. Povi{eni simpatikotonus i smanjena dopre-
ma natrija u podru~je maculae densae (sni`ena
luminalna koncentracija soli) u nefronu dodatno
poti~u lu~enje renina. U slici 11-8 prikazana je
regulacija lu~enja renina, a u slici 11-9 je prika-
zan funkcijski odnos maculae densae i jukstaglo-
merularnih stanica, koje zajedno ~ine integralni
senzor RAS-a. Proizvodnja prostaglandina PGI2
PATOFIZIOLOGIJA 381
 11.3.2. 11 Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima
Slika 11-7. Proteoliti~kim »prekrajanjem« angiotenzinogena
stvaraju se peptidi s vazomotori~kim, sekretogognim i hipertro-
firaju}im u~incima. Osim klju~nih enzima renina i enzima pret-
vorbe angiotenzina I, kojim se stvara angiotenzin II, djelovanjem
vi{e drugih enzima stvaraju se dodatni angiotenzinski peptidi.
Brojevi ozna~avaju redoslijed pojedine aminokiseline od ami-
no-kraja angiotenzinogena.
Kratice: ACE, enzim pretvorbe angiotenzina (prema engl. angio-
tensin converting enzyme), AP – aminopeptidaza, EP – endo-
peptidaza, PEP – prolilkarboksipeptidaza. R – proteinski ostatak
angiotenzinogena.
Jednoslovni kodovi aminokiselina: D – aspartat, R – arginin, V –
valin, Y – tirozin, I – izoleucin, H – histidin, P – prolin, F – fenilala-
nin, L – leucin.
i PGE2 u stanicama maculae densae potaknuta je
preko inducibilne ciklooksigenaze (COX-2) a ti
prostagladini poti~u lu~enje renina u susjednim
jukstaglomerularnim stanicama. Endotelin I,
ANP, slobodni izvanstani~ni ATP i adenozin ko~e
(odjel 7 i 8), a glukokortikoidi poja~avaju lu~enje
renina u jukstaglomerularnim stanicama. Bub-
re`na sinteza i lu~enje renina osnovni je izvor
sustavnog renina i reninske aktivnosti.
Enzim preobrazbe angiotenzina I (ACE, od
engl. angiotensin converting enzyme) je dipeptid-
na karboksipeptidaza, (Mr 170 kDa), koja elek-
troforetski pripada a2-globulinima. Supstrati su
mu angiotenzin I i bradikinin. Na angiotenzinu I
ACE otcjepljuje dipetid karboksi-kraja stvaraju}i
oktapeptid angiotenzin II, nasna`niji angioten-
zinski peptid (sl. 11-7). Razlaganje bradikinina
382 PATOFIZIOLOGIJA
predstavlja inaktivaciju sna`nog vazodilatatora.
ACE se pojavljuje kao topljiva molekula u tjeles-
nim teku}inama, te kao ektoenzim u membrani
endotela `ila osobito u plu}ima, srcu i aorti. Ek-
toenzimski je oblik osobito va`an za lokalne
u~inke RAS-a (v. poslije). U slici 11-7 navedeni su
drugi enzimi i njihova mjesta djelovanja u preg-
radnji angiotenzinskih peptida. U inaktivaciji an-
gitenzinskih peptida sudjeluju nespecifi~ne pep-
tidaze (aminopeptidaze, endopeptidaze, karbok-
sipeptidaze).
Angiotenzinogen je 55-60 kDa glikoprotein
~iji amino-kraj sadr`i dekapeptidni slijed angio-
tenzina I. Jetra neprestano sintetizira angiotenzi-
nogen, a upala, inzulin, estrogeni, oralni kontra-
ceptivi, glikokortikoidi tireoidni hormoni i an-
giotenzin II poja~avaju njegovu sintezu. Jetreni
angiotenzinogen je prete~a cirkuliraju}ih ango-
tenzinskih peptida, a dijelom doprinosi i lokal-
nom tkivnom angiotenzinogenu (takozvani »ek-
strinzi~ni« angiotenzinogen, v poslije). Iz angio-
tenzinogena renin, ACE i drugi enzimi stvaraju
aktivne angiotenzinske peptide. U slici 11-7 pri-
kazani su strukturalni odnosi i mjesta djelovanja
odgovaraju}ih proteoliti~kih enzima. Angioten-
zin II je oktapeptid s najsna`nijom biolo{kom ak-
tivno{}u me|u angiotenzinskim peptidima. Rela-
tivna aktivnost u odnosu na druge peptide opisa-
na je u tablici 11-7. Angiotenzin II pokre}e brzi
tlakotvorni odgovor izravnim poticanjem vazo-
konstrikcije, poja~avanjem noradrenergi~nog
prijenosa i poticanjem otpu{tanja adrenalina u
sr`i nadbubre`ne `lijezde. Svi ti u~inci zbirno po-
ve}aaju periferni otpor {to doprinosi povi{enju
tlaka. U~inci angiotenzina II sabrani su u tablici
11-8. Promjenom bubre`nih funkcija angioten-
zin II pokre}e spori tlakotvorni odgovor. Izrav-
nim pove}anjem reapsorpcije natrija u proksi-
malnim tubulima, pove}anjem reapsorpcije soli
u distalnom tubulima pokrenute sekundarnom
aldosteronemijom, pobudom lu~enja ADH u
neurohipofizi, te promjenom bubre`ne hemodi-
namike, pove}ava se zadr`avanje soli i vode, te
razvija izoosmolalna hiperhidracija i povisuje
tlak. Sustavni angiotenzin II zajedno s lokalnim
sustavom (v. poslije) uzrokuje promjene gra|e `i-
la i srca.
Angiotenzinski receptori, AT1 (358 aminoki-
selina, Mr 50 kDa) i AT2 (363 aminokiseline, Mr
54 kDa), razli~ite su molekule, s razli~itim afini-
tetima za pojedine inhibicijske molekule, a oba
 11 Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima 11.3.2.

Slika 11-8. Regulacija lu~enja renina u bubregu. Lu~enje renina u jukstaglomerularnim stanicama aferentne arteriole pokre}e se pre-
ko mehani~kih senzora tlaka u `ili (sama jukstaglomerularna stanica je mehanosenzor), preko senzora natrija u uzlaznom kraku Hen-
leyeve petlje te adrenergi~kom pobudom. Povratna se kontrola lu~enja ostvaruje preko dvaju vrsta povratnih sprega. Simbol »a« oz-
na~ava kratku negativnu povratnu spregu (engl. short loop negative feedback) koju izravno posreduje angiotenzin II, a simbol »b« oz-
na~ava duge povratne negativne sprege (engl. long loop negative feedbacks) koje se ostvaruju preko tla~nog odgovora hemodinam-
skog sustava.

Tablica 11-7. Relativna aktivnost angiotenzinskih peptida prema vrsti fiziolo{kih u~inaka

Vrsta aktivnosti peptida

Aktivni angiotenzinski peptid
Vazokonstrikcijska (%) a Sekretogognab (%) Hipertrofijskac (%) Neurotransmisijad (%)
Angiotenzin I 1 1 1 NT e
Angiotenzin II 100 100 100 100
Angiotenzin III 50 100 10 NT
Angiotenzin (1-7) 0 0 ko~i 0

a
Relativna aktivnost izra`ena kao postotak (%) aktivnosti angiotenzina II.
b
Sekretogogna aktivnost na lu~enje aldosterona u kori nadbubre`ne `lijezde.
c
Hipertrofija glatke i sr~ane muskulature, ~ime sudjeluje u remodeliranju krvnih `ila i srca.
d
Noradrenergi~ka neurotransmisija u simpati~kim sinapsama.
e
NT – Nije testirano.

PATOFIZIOLOGIJA 383
 11.3.2. 11 Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima

Slika 11-9. Shematski prikaz funkcijskog odnosa jukstaglomerularnih stanica i stanica maculae densae u regulaciji lu~enja renina.
Stanice maculae densae su senzori za koli~inu natrija u lumenu tubula. Preko prostaglandina pobu|uju a preko adenozina ko~e lu~e-
nje renina u jukstaglomerularnim stanicama. Time se uspostavlja tubuloglomerularna autoregulacija glomerulane filtracije. Same
jukstaglomerularne stanice djeluju kao senzori mehani~ke sile tlaka u aferentnoj arterioli.
Kratice: AD – adenozin, AA – arahidonska kiselina, PG – prostaglandini, COX – ciklooksigenaza.

receptora imaju strukturni obrazac sa sedam
transmembranskih prijelaza. Prijenos signala u
stanicu ostvaruje se preko sustava G-poteina. Ve-
}ina u~inaka angiotenzina II ostvaruje se preko
receptora AT1, a funkcije receptora AT2 se tek
istra`uju. U ciljnim stanicama signali s receptora
AT proizvode pleiotropne u~inke. Stani~ni odgo-
vor uklju~uje aktivaciju NADPH-oksidaze (pro-
izvodnja kisikovih radikala), aktivaciju kalcijskih
putova (utok kalcija u citoplazmu), aktivaciju
fosfolipaznog puta (PLA2, PLD), te aktivaciju
MAP-kinaza, JAK/STAT-puta i nekoliko treonin-
sko/serinskih kinaza (PKC, PKA). Angiotenzinski
receptori izra`eni su na tkivu bubrega, nadbub-
re`noj kori, `ilnim glatkim mi{i}ima, maternici,
mokra}nom mjehuru, simpati~kom dijelu neuro-
vegetativnog sustava i u pojedinim podru~jima
mozga. Polimorfizam AT-receptora ima patoge-
netsku va`nost. Transverzija 1166 A->C u recep-
toru AT1 povezana je s nastankom hipertenzije,
hipertrofije miokarda i koronarne bolesti. Autoi-
munosna protutijela protiv receptora AT1 pove-
zana su s razvojem preeklampsije.
Osim slobodnog cirkuliraju}eg RAS-a, ~ije
komponente potje~u iz jetre i bubrega te imaju
svojstva endokrinog sustava, vi{e organa ima iz-
ra`en lokalni tkivni RAS. Primjerice u srcu, mo-
zgu, u hipofizi, u krvnim `ilama i, bubregu i nad-
bubre`noj `lijezdi izra`ena je mRNA za angioten-
zinogen, renin i ACE. Isto tako neke somatske
stanice u kulturi in vitro proizvode elemente
RAS-a. Dio sastavnica RAS-a dolazi u tkivo iz cir-
kuliraju}ega RAS-a (takozvani »ekstrinzi~ni«
dio). Pobuda lokalnog RAS-a sudjeluje u procesi-
ma hipertrofiranja, lu~enja izvanstani~ne tvari i
remodeliranja tkiva. U tablici 11-8 navedeni su

384 PATOFIZIOLOGIJA
 11 Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima 11.3.2.

Tablica 11-8. Zbirni pregled mehanizama djelovanja angiotenzina II

Promjene funkcije/strukture Mehanizam djelovanja Integralni organizmi~ki odgovor

Pove}anje perifernog otpora – izravna vazokontrikcija brzi tla~ni odgovor

Promjena bubre`nih funkcija
Promjene gra|e `ila i srca
a
Kratica: S@S – sredi{nji `iv~ani sustav
– poja~anje noradrenergi~nog prijenosa (poja~anim
otpu{tanjem noradrenalina, smanjenjem sinapti~kim
kori{tenjem izlu~enog neurotransmitora (engl. reuptake) i
pove}anjem vaskularnog odgovora)
– pove}ano simpati~ko oda{iljanje S@S-aa
– poja~ano otpu{tanje adrenalina u sr`i nadbubre`ne
`lijezde
– izravno pove}anje reapsorpcije natrija u proksimalnim spori tla~ni odgovor
tubulima
– preko hiperaldosteronemije pove}ava reapsorpciju natrija
u distalnim tubulima i pove}ava izlu~ivanje kalija
– promjena bubre`ne hemodinamike (izravna
vazokonstrikcija, poja~an noradrenergi~ni prijenos i
pove}an simpatikotonus u bubregu)
– izravna promjena genskog izra`aja (pove}an izra`aj sr~ana i `ilna hipertrofija i preg-
protoonkogena, ~imbenika rasta i pove}ana sinteza radnja
me|ustani~ne tvari)
– posredni u~inci preko pove}anog tla~nog optere}enja
~ime se pove}ava napetost zida (v. pogl 27.7.)

mehanizmi hipertrofiranja uzrokovani angioten- poja~ano lu~enje aldosterona. Neki oblici

zinom II. Na~in djelovanja lokalnog RAS-a i od-
nos prema sustavnom RAS-u i njihova fiziolo{ka
zada}a predmet su istra`ivanja. Angiotenzin II
preko receptora AT1 u fibroblastima pokre}e iz-
ra`aj i lu~enje TGF-b (v. pogl. 17.6) koji autokri-
no i parakrino poti~e lu~enje me|ustani~ne tvari
i fibroziranje u sklopu remodeliranja tkiva.
Specifi~na etiopatogenetska uloga RAS-a
obra|ena je u razli~itim dijelovima ovog ud`be-
nika. Lokalno stvaranje angiotenzina II sudjeluje
u regulaciji hipertrofije miokarda (v. pogl. 27.7.
2.1.). Aktivacija i toniziranje RAS-a sna`an je
kompenzacijski izvansr~ani mehanizam pri zata-
jivanju srca (v. pogl. 27.8.2). Pri tome smanjenje
efektivnog arterijskog volumena krvi i simpati-
kotonija (pove}ano oda{iljanje simpatokusa) uz-
rokuju hipereninemiju i poti~u u~inke angioten-
zinskih peptida. Uzimanje oralnih kontraceptiva
mo`e dovesti do sekundarne hipertenzije pri ko-
joj hiperereninemija i hiperangitenzinogenemija
posredno uzrokuju pozitivnu natrijsku bilancu i
povi{enje tlaka (v. pogl. 28.2.3.2.4.). U razvoju
sekundarnog aldosteronizma (v. pogl. 10.7.1.1.
2.2.), bilo fiziolo{ke kompenzacije ili u sklopu
bolesti, aktivacija sustava RAS odgovorna je za
renoprivne hipertenzije u uremiji i renovaskular-
na hipertenzija ostvaruju se preko RAS-a (v. pogl.
28.2.3.2.1.). Hiperreninemija se susre}e u mla-
dih hipertoni~ara s esencijalnom hipertenzijom
(v. pogl. 28.2.3.1). Nedostatnost RAS-a doprino-
si razvoju hiporeninemi~nog hipoaldosteroniz-
ma (v. pogl. 10.8.1.2). U arterijskoj hipotenziji
(v. pogl 28.2.) i u krvoto~nom uru{aju (v. pogl.
18.3.) kompenzacijski se aktivira RAS. U Bartte-
rovu sindromu zbog nasljedne grje{ke apsorpcije
natrija, klora i kalija u uzlaznom kraku Henleye-
ve petlje razvija se hipohidracija i hipovolemija
koja uzrokuje hipereninemi~ni hiperaldosteroni-
zam i jukstaglomerularnu hipertrofiju. Simpto-
mi bolesti povezani su s posljedi~nom hipokalije-
mijom i metaboli~kom alkalozom (v. pogl.
30.2.3.2). Zbog gubitka teku}ine u Bartterovu
sindromune razvija se hipertenzija unato~ hipe-
raldosteronizmu. Nekontrolirano lu~enje renina
u tumorima jukstaglomerularnih stanica i ekto-
pi~no lu~enje renina (u nekim tumorima ovarija,
plu}a, gu{tera~e) uzrokuju hipertenziju u sklopu
paraneoplasti~kog o~itovanja preko prekomjer-
ne aktivacije RAS-a.

PATOFIZIOLOGIJA 385
 11.5. 11 Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima

cilijarni neurotropni ~imbenik (CNTF) svrstani su u za-

11.5. Citokini jedni~ku citokinsku obitelj.
Za razliku od sustavnih hormona ~ija prisutnost u si-
Citokini su glikozilirane bjelan~evine veli~ine 6–30 stemnom optoku odr`ava homeostazu organizma, citoki-
kDa koji nadziru rast, diobu i sazrijevanje stanica. Aktiv- ni djeluju na malim udaljenostima i rijetko se »preliju« u
ni su ve} u vrlo malim (nano- i pikomolarnim) koncen- sistemni optok. Iznimke su CSF 1, ~imbenik mati~nih
tracijama. Kao i klasi~ni bjelan~evinski hormoni, ve`u se stanica, i TGF-b. Isto tako, aktivini i inhibini, ~lanovi su-
na specifi~ne receptore na povr{ini ciljnih stanica i odre- perobitelji transformiraju}eg ~imbenika rasta, nisu samo
|uju mnoga stani~na zbivanja poticanjem unutarstani- autokrino-parakrini regulatori sazrijevanja spolnih stani-
~nih signalnih sustava. Od klasi~nih hormona razlikuju ca i lu~enja spolnih hormona, nego endokrino djeluju na
se po tome {to: 1) naj~e{}e djeluju lokalno a ne sustavno
lu~enje FSH u stanicama hipofize. TNF-a, IL-1 i IL-6
kao hormoni i 2) hormone proizvode specijalizirane sta-
djeluju lokalno, ali i sustavno tijekom odgovora akutne
nice/`lijezde, a citokine proizvode razli~ite vrste stanica i
faze (v. pogl. 17.3.). No, u pravilu citokini se, posebice
oni djeluju na raznolika ciljna tkiva i stanice. Citokinsko
oni zna~ajni za imunosni odgovor, ne prozvode konstitu-
djelovanje mo`e biti autokrino, kad citokin djeluje na
tivno nego samo u slu~ajevima ugro`avanja integriteta
stanice istovrsne onima u kojima se sintetizirao, parakri-
organizma.
no, kad citokin djeluje na stanice razli~ite od onih koje su
ga izlu~ile i jukstakrino, kad citokin u svom transmem-
branskom obliku ostaje na stani~noj membrani i djeluje
pri stani~nom dodiru. Citokini mogu djelovati kao ~im- 11.5.1. Patofiziolo{ki mehanizmi u
benici aktivacije stanica i u tom slu~aju se nazivaju ~im- kojima sudjeluju citokini
benicima kompetencije jer stanicu poti~u na izlaz iz
stani~ne faze G0 u G1. Primjeri kompetencijskih citokina
su PDGF-A, PDGF-B, TGF-b, IL-1a i b, IL-4, IL-6, IL-8, Citokini imaju va`nu ulogu u odr`avanju ho-
IFN-a, b i g, TNF-a i b. ^imbenici progresije su citokini meostaze organizma pa svaka neravnote`a proiz-
koji poti~u stanicu na proliferaciju, tj. prjelazak iz stani- vodnje i djelovanja citokina i njihovih receptora
~ne faze G1 u S (primjeri: EGF, NGF, FGF, TGF-b, IGF1- mo`e poremetiti homeostazu i dovesti do patolo-
-2, IL-2. IL-3, G-CSF, M-CSF, GM-CSF, eritropoetin). {kih zbivanja. Citokini predstavljaju ma~ s dvije
Stani~no umna`anje i funkcija nisu pod nadzorom samo
o{trice: pogoduju organizmu kad su njihova pro-
jednog ili nekih odre|enih citokina, ve} su rezultat uskla-
|enog djelovanja razli~itih ~imbenika rasta na razli~ite izvodnja i u~inak regulirani, a opasni su kad im se
stadije stani~nog rasta i razvoja koji me|usobno imaju proizvodnja i djelovanje poremete. Primjerice,
antagonisti~ne, sinergisti~ne i preklapaju}e u~inke. Pri- citokinska neravnote`a utje~e na akutnu i kroni-
mjerice, zdru`eno djelovanje citokina odredit }e aktiv- ~nu upalu i mo`e pridonijeti patofiziolo{kom na-
nost endotelnih stanica i usmjeriti ih prema imunosnoj ili stanku bolesti povezanih s angiogenezom (tabl.
upalnoj reakciji ili stvaranju novih krvnih `ila (sl. 11-10).
Isto tako, ravnote`a djelovanja razli~itih citokina odre-
11-10), prekomjernom proizvodnjom FGF (tabl.
|uje ko{tani metabolizam, a poreme}aj te ravnote`e do- 11-11), fibroplazijom (tabl. 11-12), te patogene-
vodi do poreme}aja ko{tanog tkiva, primjerice osetopo- zi autoimunosnih bolesti (sl. 11-12) i nastanku i
roze (sl. 11-11). rastu zlo}udnih tumora. Budu}i da citokini imaju
Tablica 11-9 obja{njava kratice citokina koje se spo- mnogozna~ne biolo{ke u~inke i djeluju u zdru`e-
minju u ovom poglavlju. Citokini su dobivali imena pre-
ma tkivima ili stanicama u kojima su prvotno otkriveni ili
prema biolo{kom u~inku koji su izazivali, tako da su se
razlikovali citokini iz limfati~nih stanica (limfokini), mo-
nocita (monokini), ~imbenici prometa leukocita (kemo-
kini), hematopoeti~ki ~imbenici (~imbenici stimulacije
kolonija, CSF, od eng. colony stimulating growth factor)
i klasi~ni ~imbenici rasta. Suvremenim metodama mole-
kularne biologije otkiven je velik broj citokina koji se
prema gra|i mogu svrstati u tri temeljne skupine: citoki-
ni s a-uzvojnicom (interleukini 2–7, ~imbenici stimulaci-
je kolonija (G-CSF, M-CSF, GM-CSF i interferoni), cito-
kini s b-plo~om (IL-1a i b, TNF-a i b (LT) i FGF) te cito-
kini s a-uzvojnicom i b-plo~om (kemokini). Citokini se
mogu svrstati u superobitelji i obitelji na temelju sli~nosti
njihove aminokiselinske gra|e, gra|evnih i funkcijskih Slika 11-10. Citokini odre|uju aktivacijske puteve endotelnih
stanica i usmjeruju ih prema imunosnoj reakciji, upali ili angio-
osobitosti ili zajedni~kih signalizacijskih puteva. Primje-
genezi. Masno tiskani citokini imaju ja~i u~inak. Kratice citokina
rice, na temelju sli~nosti gra|e, funkcije i zajedni~kih sig-
obja{njene su u tablici 11-9.
nalnih puteva, citokini LIF, G-CSF, IL-6, onkostatin M i

386 PATOFIZIOLOGIJA
 11 Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima 11.5.1.

Slika 11-11. Uloga upalnih i drugih citokina u regulaciji ko{tanog metabolizma. U ko{tanoj sr`i, stromalne stanice, uklju~uju}i i osteo-
blaste, lu~e razli~ite citokine. Pobudna citokinska djelovanja na stanice ozna~ena su punim vrhovima strjelica na slici, a inhibicijska
djelovanja praznim vrhovima. RANK-L poti~e diferencijaciju osteoklasta iz njihovih prete~a u monocitnoj hematopoeti~koj lozi, a tako-
|er aktivira i zrele osteoklaste. Osteoblast istodobno izlu~uje i topljivi OPG, neaktivni receptor za RANK-L, koji inhibira djelovanje tog
citokina. TGF-b, {to ga isto izlu~uju osteoblasti, inhibira aktivirane osteoklaste izazivaju}i njihovu apoptozu. M-CSF je, uz RANK-L,
nu`an za diferencijaciju osteoklasta, a GM-CSF i IL-6 poti~u diferencijaciju. Monociti i limfociti T iz ko{tane sr`i lu~e IL-1 i TNF-a, koji
poti~u diferencijaciju i aktivaciju osteoklasta, a aktivirani limfociti T, primjerice u reumatoidnom artritisu, lu~e velike koli~ine citokina
RANK-L koji poti~e aktivaciju osteoklasta. U zdravom organizmu ravnote`u citokina u kosti odre|uje sustavni hormon, estrogen (E),
koji poti~e (+) ili potiskuje(–) djelovanja pojedinih citokina. U stanjima nedostatka estrogena, primjerice u menopauzi, poreme}aj ci-
tokinske ravnote`e dovodi do poticanja diferencijacije i aktivacije osteoklasta i susljedne prekomjerne resorpcije kosti.

nim sljedovima, te{ko je odre|ene patofiziolo{ke
pojave pripisati pojedinim citokinima. Primjeri-
ce, tablica 11-13 prikazuje interakcije TNF-a s
drugim citokinima i slo`enost me|usobnih cito-
kinskih odnosa. Stoga }emo u ovom poglavlju iz-
nijeti samo neke primjere patofiziolo{kih zbiva-
nja u kojima je dokazana uloga citokina. Jedan
od modela prou~avanja uloge citokina jest po-
kusno izbacivanje (engl. knock-out) gena genet-
i~kim manipulacijama u mi{a; danas postoji niz
transgeni~nih mi{eva u kojih promjena fenotipa
upu}uje na ulogu citokina u razvoju i homeostazi
organizma i nudi obja{njenja patofiziolo{kog na-
stanka nekih poreme}aja (tabl. 11-14).
11.5.1.1. Upala i imunosna reakcija
Multifunkcionalnost citokina najbolje se o~i-
tuje u molekularnim i stani~nim zbivanjima tije-
kom upale, angiogeneze i cijeljenja, te imuno-
snog odgovora. Slika 11-13 prikazuje me|udje-
lovanje stanica i citokina nakon podra`aja tkiva
invazijom mikroorganizama ili parazita, pri re-
akciji preosjetljivosti ili invaziji zlo}udnog tumo-

PATOFIZIOLOGIJA 387
 11.5.1. 11 Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima

Tablica 11-9. Kratice citokina koji se spominju u poglavlju

BDNF mo`dani ~imbenik rasta (engl. brain-derived nerve factor)

CNTF cilijarni neurotropni ~imbenik (engl. ciliary neurotropic factor)
EGF epidermalni ~imbenik rasta (engl. epidermal growth factor)
EPO eritropoetin
FGF fibroblasti~ki ~imbenik rasta (engl. fibroblast growth factor)
G-CSF granulocitni hematopoeti~ki ~imbenik rasta (CSF, od engl. colony stimulating factor)
GM-CSF granulomakrofagni hematopoetski ~imbenik rasta
IL-1 – IL-13 interleukin 1–13
IFN-a, b i g interferon a, b i g
IGF ~imbenik rasta sli~an inzulinu (engl. insulin-like growth factor)
LIF ~imbenik inhibicije leukemija (engl. leukemia inhibitory factor)
M-CSF (CSF-1) makrofagni hematopoeti~ki ~imbenik rasta (~imbenik mati~nih stanica 1)
NGF ‘iv~ani ~imbenik rasta (engl. nerve growth factor)
PDGF-A i -B trombocitni ~imbenik rasta (engl. platelet-derived growth factor)
TNF-a ~imbenik tumorske nekroze (engl. tumor necrosis factor)
TNF-b (LT) limfotoksin
TGF-a i b transformiraju}i ~imbenik rasta (engl. transforming growth factor)
VEGF ‘ilni endotelni ~imbenik rasta

Tablica 11-10. Citokini koji poti~u angiogenezu i poreme}a-

ji angiogeneze

Citokin Poreme}aji angiogeneze

Angiogenin dijabeti~ka retinopatija
Angiotropin neovaskularni glaukom Tablica 11-12. Poreme}aji povezani s fibroplazijom ili nerije-
PD-ECGF (od engl. platelet- trahom {enim upalnim odgovorom
-derived endothelial-cell retrolentalna fibroplazija
growth factor) Plu}na fibroza
psorijaza
FGF-1 Skleroderma
piogeni granulom Reumatoidni artritis
FGF-2
granulacije nakon opeklina Ciroza
TNF-a
hipertrofi~ni o`iljci
TGF-a
odgo|eno cijeljenje rane
TGF-b
ateroskleroti~ni plakovi
EGF Tablica 11-13. Interakcije me|u citokinima na primjeru
hemangiom
TNF-a (skra}eni prikaz)
angiofibrom
tumorski rast Citokini koji se lu~e na poticaj TNF-a IL-1
artroza IL-6
IL-8
IFN-g
GM-CSF
NGF
TNF-b
Tablica 11-11. Poreme}aji povezani s prekomjernom proiz- PDGF
vodnjom i aktivno{}u fibroblasti~nih ~imbenika rasta
Citokini koji potiskuju djelovanje TNF-a TGF-b
Ateroskleroza IL-10
Reumatoidni artritis TNF-aBP
Ciroza CNTF
Psorijaza
Sarkoidoza Citokini koji poti~u djelovanje TNF-a IL-1
Idiopatska plu}na fibroza IFN-g
Rast tumora LIF

388 PATOFIZIOLOGIJA
 11 Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima 11.5.1.

Slika 11-12. Uloga citokina u razvoju i odr`avanju kroni~ne upale na primjeru reumatoidnog artritisa. Reumatoidni artritis je kroni~na
upalna autoimunosna bolest zglobova koju mogu izazvati izvanjski antigeni (primjerice EB-virus ili parvo-virusi) i autoantigeni (pri-
mjerice IgG ili kolagen tipa II). Smatra se da bolest zapo~inje tako da sinoviociti tipa II prerade i predo~e antigen u kontekstu molekula
HLA-DR pomo}ni~kim (CD4+) limfocitima T u sinoviji zgloba. Potaknuti limfociti lu~e IFN-g i TNF-a koji pobu|uju sinoviocite tipa III na
lu~enje kemokina, koji privla~e monocite u upalno podru~je i aktiviraju ih. Osim toga, sinoviociti tipa III lu~e GM-CSF koji poti~e izra`aj
molekula HLA-DR u sinoviocitima tipa II, poja~avaju}i njihovu sposobnost predo~avanja autoantigena limfocitima T u limfoidnim ~vo-
ri}ima koji se stvaraju u upaljenom sinovijskom tkivu artriti~nih zglobova. Trajni izvor kemotakti~kog signala za monocite su i kemoki-
ni koje lu~e sinoviociti tipa I. TGF-b {to ga izlu~uju monociti tako|er kemotakti~ki privla~i monocite i poti~e lu~enje IL-1 i TNF-a. U~in-
ke IL-1 i TNF-a djelomice mogu potisnuti njihovi prirodni antagonisti, IL-1ra i sTNF-aR. IL-1, IL-6, IL-8 i CSFs i TNF-a i IFN-g poti~u sinte-
zu du{ikova oksida (NO) u endotelnim stanicama, makrofagima i polimorfonuklearnim leukocitima, {to obja{njava pove}anu serum-
sku i sinovijsku koncentraciju NO u bolesnika s reumatoidnim artritisom. PDGF i FGFs koje izlu~uju makrofagi poti~u proliferaciju si-
novijskih fibroblasta, a TGF-b poti~e proizvodnju izvanstani~nog matriksa u tim fibroblastima. Uz poticaj angiogeneze u sinovijskom
krvo`ilju, ta su zbivanja odgovorna za hiperplaziju sinovije i stvaranje panusa, upalnog granulacijskog tkiva koje izrasta iz upaljene si-
novije i raste preko zglobne hrskavice. Hrskavicu o{te}uju upalni citokini IL-1 i TNF-a svojim interakcijama s upalnim stanicama:
TNF-a poti~e proizvodnju PGE2 i kolagenaze u sinovijskim fibroblastima i zglobnim kondrocitima; IL-1, TNF-a i kemokin MCP-1 poti~u
osloba|anje metaloproteinaza iz makrofaga, a CSF i IL-6 poti~u resorpciju kosti u okolici upaljenog zgloba poticanjem diferencijacije
osteoklasta. Kratice: IL-1ra, antagonist receptora za IL-1; sTNF-aR, topljivi receptor za TNF-a; CSFs – hematopoeti~ki ~imbenici rasta;
ostale kratice za citokine su navedene u tablici 11-9.

PATOFIZIOLOGIJA 389
 11.5.1. 11 Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima

Tablica 11-14. Analiza funkcije citokina i citokinskih receptora u modelu geneti~ke manipulacije izbacivanja gena (engl.
knock-out) u mi{a

Ciljni gen Glavna fenotipska promjena

IL-2 smanjen poliklonski odgovor limfocitima T; promjena imunoglobulinskih razreda; pove}ana
smrtnost; ulcerozni kolitis
IL-4 smanjena proizvodnja citokina TH2; oslabljena eozinofilija i proizvodnja IgE izazvana helminti-
ma; smanjena razina IgG1
IL-6 poreme}aj imunosnog odgovora i odgovora akutne faze
IL-10 zaostajanje u rastu; anemija; enterokolitis
LIF nemogu}nost implantacije blastociste u uterusu
IFN-g poja~ana osjetljivost na tuberkulozu
receptor za IFN-g poja~ana osjetljivost na zarazu listerijom; virusom vakcinije; lei{shmanijom i mikobakterijom;
smanjeno lu~enje TNF, IL-1 i IL-6; smanjena osjetljivost na toksi~nost LPS
receptor za IFN-a/b poja~ana osjetljivost na virusnu zarazu
receptor za TNF (p55) poja~ana osjetljivost na zarazu listerijom; smanjena osjetljivost na toksi~nost LPS
receptor za TNF (p75) smanjena osjetljivost na toksi~nost LPS
TNF-b (LTa) izostanak razvoja limfnih ~vorova
GM-CSF nakupljanje surfaktanta u plu}ima
TGF-b1 smrt u dobi od 3–4 tjedna zbog masivnog upalnog odgovora
neurotrofin-3 poreme}aj senzori~kog i simpati~kog sustava, poreme}aji kretanja
receptor trkC za neurotrofin-3 poreme}aj motorike
NGF gubitak senzori~kih i simpati~kih ganglijskih stanica
receptor za NGF prekomjerni gubitak neuronskih stanica
BDNF degeneracija ganglija
FGF-4 smrt u fetalnoj dobi
receptor za FGF poreme}aj razvoja mezoderme tijekom embrionalnog razdoblja
IGF II intrauterini zaostatak rasta ploda
receptor za IGF smrt tijekom poro|aja

hepatocitni ~imbenik rasta poreme}aj razvitka placente i smrt tijekom embrionalnog razdoblja

ra, ili nakon fizikalne ili kemijske traume. Podra-
`ene stanice izlu~uju citokine koje slo`enim inte-
rakcijama (parakrinog, autokrinog i jukstakrinog
djelovanja) odre|uju i usmjeruju upalnu reakciju
(sl. 11-14). Posebice je va`na uloga citokina IL-4,
IFN-g i IL-10 u usmjeravanju imunosne reakcije
prema odgovoru tipa Th1 i Th2 (v. pogl. 15.3.).
Neki patogeni upotrebljavaju citokine kao put
ulaska u stanicu.
Primjerice, nedavno je otkriveno da su za jaki afinitet
HIV (engl. human immunodeficiency virus) prema stani-
cama imunosnog sustava odgovorni receptori za kemokine
na tim stanicama. Naime, tijekom po~etne faze infekcije,
HIV se preko svoje bjelan~evine gp120 ve`e na molekulu
CD4 i kemokinski receptor CCR5 na makrofagima (sl. 11-
-15). Tijekom infekcije, HIV mo`e mutirati svoj gp120 i
postati dvostruko tropi~an, tako da se mutirani gp120 mo-
`e vezati za CXCR4 na limfocitima T (sl. 11-15). Nu`nost
kemokinskog receptora za ulazak HIV-a u stanicu obja{nja-
va za{to neke osobe, premda s visokim rizikom za AIDS, ne
obolijevaju od njega: mutirani kemokinski receptor CCR5
ne mo`e vezati gp120 i virus ne mo`e u}i u stanicu.
Citokini tijekom upale redovito imaju i su-
stavni u~inak (sl. 11-14, tabl. 11-15) koji se izra-
`ava kao odgovor akutne faze u upali (v. pogl.
17). Nakon neutralizacije upalnog uzro~nika
upalna reakcija se smiruje i nastupa cijeljenje.
Na primjeru reumatoidnog artritisa (sl.
11-12) prikazali smo ulogu monocitnih citokina
u odre|ivanju stani~nih interakcije kondrocita,
pomo}ni~kih (CD4+) limfocita T i sinoviocita.

390 PATOFIZIOLOGIJA
 11 Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima 11.5.1.

Slika 11-13. Slo`enost interakcija izme|u razli~itih vrsta stanica i citokina koje one lu~e u upali, cijeljenju i regeneraciji. Strjelice koje
pokazuju stani~ne interakcije obilje`ene su brojevima koji upu}uju na izlu~ene citokine navedene u pridru`enoj tablici. Tablica ne na-
vodi sve ve} samo karakteristi~ne citokine. Kratice citokina obja{njene su u tablici 11-7.

1. Citokini iz krvnih plo~ica:

PDGF-A PDGF-B TGF-b FGF-2
2. Citokini iz monocita i makrofaga:
PDGF-A PDGF-B TGF-a i b IL-6
TNF-a IFN-a IFN-b GM-CSF
EGF IGF-1 IL-8 FGF-2
3. Citokini iz pomo}ni~kih limfocita T:
IL-2 IL-3 IL-4 IL-5
IL-6 IL-8 IL-10 GM-CSF
IFN TNF-a TNF-b (LT)

4. Citokini iz polimorfonuklearnih leukocita:

IL-1b IL-6 IL-8 G-CSF
M-CSF GM-CSF TNF-a

5. Citokini iz fibroblasta:
IL-1a i b IL-6 IL-7 IL-8
PDGF-A PDGF-B M-CSF GM-CSF
TGF-a G-CSF TGF-b

6. Citokini iz endotelnih stanica:

IL-1a i b IL-6 IL-8 G-CSF
M-CSF PDGF-A PDGF-B TNF-a
FGF-2 GM-CSF

PATOFIZIOLOGIJA 391
 11.5.1. 11 Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima

Slika 11-14. Zdru`eno djelovanje razli~itih citokina koje izlu~uju limfociti, monociti/makrofagi, endotelne stanice i fibroblasti tijekom
odgovora akutne faze. Posebice su nazna~eni sustavni u~inci citokina. Hematopoeti~ki ~imbenici rasta (CSFs) poti~u umna`anje i di-
ferencijaciju mati~nih stanica u ko{tanoj sr`i {to dovodi do pove}anja broja bijelih krvnih stanica u krvi. Upalni citokini poti~u lu~enje
citokina s kemotakti~kim djelovanjem u fibroblastima i endotelnim stanicama, {to privla~i nove upalne stanice na mjesto o{te}enja, te
poti~e stvaranje izvanstani~nog matriksa. IL-1, IL-6 i TNF-a djeluju na centar za regulaciju temperature tijela u hipotalamusu i povisuju
temperaturu, poti~u lu~enje ACTH, a u jetri IL-6 poti~e lu~enje bjelan~evina akutne faze (v. pogl. 17.3.). Kratice citokina obja{njene su
u tablici 11-9.

11.5.1.2. Nastanak, rast i metastaziranje
tumora
Stanice zlo}udnih tumora razlikuju se od nor-
malnih po tome {to se mogu dijeliti bez pomo}i
citokina iz okolnog tkiva. Proto-onkogeni mogu
biti geni za citokine (onkogen sis), za receptore
za citokine (erbB, fms), za unutarstani~ne prije-
nosnike citokinskih signala (src, ras) te za trans-
kripcijske ~imbenike koji citokinski signal preno-
se na DNA (jun, fos). To zna~i da poreme}aj izra-
`aja ili djelovanja citokina mo`e neposredno su-
djelovati u nastanku tumora (v. pogl. 21.). Izra`aj
pojedinih onkogena odre|uje i sintezu i lu~enje
vlastitih ~imbenika rasta u zlo}udno promijenje-
noj stanici. Primjerice, poja~ani izra`aj onkogena
ras ili mos poti~e sintezu i lu~enje TGF-a i b, te
PDGF.
Tumori proizvode velike koli~ine citokina i
njihovih receptora, pa se donedavno smatralo da

392 PATOFIZIOLOGIJA
 11 Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima 11.5.1.

Slika 11-15. Uloga kemokinskih receptora u ulasku HIV-a u stanicu. Afinitet HIV-a mijenja se tijekom infekcije. U prvoj fazi virus ulazi u
makrofage tako da se bjelan~evina gp120 njegovoga omota~a ve`e na molekulu CD4 i kemokinski receptor CCR5 na povr{ini makro-
faga. Tijekom infekcije virus mutira neke molekule gp120 tako da se one mogu vezati na kombinaciju molekule CD4 i kemokinskog re-
ceptora CXCR4, pa mogu zaraziti i limfocite T. U tom srednjem razdoblju HIV ima dvostruki afinitet jer mo`e inficirati i makrofage i lim-
focite T. U kasnijoj fazi, gp120 mo`e vezati samo kombinaciju molekule CD4 i CXCR4 i inficirati samo limfocite T, {to dovodi do kolapsa
imunosnog sustava i razvoja AIDS-a.

autokrina aktivacija vlastitih receptora mo`e
predstavljati jedan od na~ina kojim tumor izmi~e
kontroli stani~nog rasta. Danas prevladava mi-
{ljenje da velike koli~ine citokina koje lu~e tu-
morske stanice nisu toliko va`ne za sam rast
tumora, te da ovise o tipu tumora i njegovom {i-
renju. ^ini se da je mnogo va`nije djelovanje ci-
tokina na okoli{ tumora i na imunosnu reakciju
na tumor. Budu}i da se solidni tumori sastoje od
tumorskih stanica i stanica strome (fibroblasta,
endotelnih stanica i upalnih leukocita), slo`eno
zbivanje razvoja tumora uklju~uje autokrine i pa-
rakrine interakcije tih stanica i njihovih citokina.
Rast strome odre|uje rast tumora i, premda ih
poti~u i odr`avaju razli~iti mehanizmi, nalikuje
stvaranju granulacijskog tkiva u upalnom podru-
~ju. Oba zbivanja se temelje na fibroplaziji i an-
giogenezi (tabl. 11-10 i 11-12). Citokini {to ih
proizvode tumorske stanice privla~e i aktiviraju
leukocite u stromu, a leukociti zajedno s endotel-
nim stanicama i fibroblastima lu~e nove citokine.
I tumorske i stromalne stanice lu~e citokine koji
poti~u stvaranje novih krvnih `ila: TNF-a i b,
PDGF, RGF, IGF-1 i FGF. TGF-b {to ga izlu~uju
tumorske stanice mo`e imati i antitumorsko i
antimetastatsko djelovanje. Osim u~inka na pro-
liferaciju krvnih `ila, TGF-b, {to ga mnoge tu-
morske stanice lu~e u velikoj koli~ini, mo`e po-
taknuti fibroblaste tumorske strome i same tu-
morske stanice da proizvode vi{e izvanstani~nog
matriksa koji pak poti~e adheziju tumorskih sta-
nica i njihovo umna`anje. Osim toga, TNF-b {to
ga izlu~e tumorske stanice mo`e imati i lokalni
imunosupresijski u~inak, prije svega inhibiraju}i
stvaranje citotoksi~nih limfocita T i NK-stanica,
{to povoljno utje~e na tumorski rast. Op}enito se
smatra da poreme}aj autokrine regulacije tumor-
skog rasta uklju~uje promjene u lu~enju i aktiv-
nosti TNF-b ili gubitak izra`aja receptora za
TGF-b. Estrogen odre|uje u~inke TGF-a a anti-
estrogeni u~inke TGF-b, pa se smatra da je za
protutumorski u~inak antiestrogenskih lijekova
(primjerice tamoksifena) u bolesnica s tumorom

PATOFIZIOLOGIJA 393
 11.5.1. 11 Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima
Tablica 11-15. Biolo{ki u~inci TNF-a u zdravlju i bolesti
Sredi{nji ‘iv~ani vru}ica
sustav anoreksija
promjena lu~enja hipofiznih hormona
Kardiovaskularni {ok
u~inci ARDS
sindrom propusnih kapilara
Bubre`ni u~inci akutna tubularna nefroza
nefritis
Gastrointestinalni ishemija
u~inci kolitis
jetrena nekroza
Metaboli~ki potiskivanje lipoproteinske lipaze
u~inci
katabolizam bjelan~evina
katabolizam masti
osloba|anje stresnih hormona
otpornost na inzulin
Upalni u~inci aktivacija stani~ne citotoksi~nosti
poja~anje djelovanja NK-stanica
posredovanje toksi~nosti IL-2 na tumore
dojke odgovorno pove}anje lu~enja lokalno ak-
tivnog TGF-b u tumorskim stanicama, koji po-
tom inhibira sintezu kolagenaza {to ga u tumor-
skom tkivu razgra|uju bazalne membrane krvnih
`ila i omogu}uju metastaziranje. Razaranje kosti
izazvano primarnim ili metastatskim tumorima
posljedica je pove}anog broja i poja~ane aktivno-
sti osteoklasta, potaknuto razli~itim citokinima
iz tumorskih i imunosnih stanica (sl. 11-12). Su-
stavna primjena OPG, citokina koji ve`e RANK-
-L i inhibira njegovo djelovanje, smanjuje razara-
nje kosti i ko{tanu bol izazvanu tumorom.
Premda citokini koji se izlu~uju u tumorima
naj~e{}e imaju parakrine i autokrine u~inke u tu-
morskom okoli{u, neki se citokini, primjerice IL-
-6, TNF-a i CSFs, mogu »preliti« u sistemni op-
tok i izazvati sistemne u~inke. Kao primjer navo-
dimo sustavne promjene koje se zbivaju kod tu-
mora limfocita B (tabl. 11-16); sli~na su zbivanja
opisana i za druge tumore. Pove}ana koncentra-
cija nekih citokina u serumu ili plazmi mo`e biti
povezana s rizikom obolijevanja od karcinoma.
Primjerice, epidemiolo{ke studije su pokazale da
je pove}ana koncentracija IGF-1 i smanjena kon-
centracija njegove vezuju}e bjelan~evine, IGFBP-
-3 (engl. IGF binding protein-3) povezana s ve-
}im rizikom raka dojke u premenopauzalnih `e-
na, karcinoma prostate u mu{karaca, te kolorek-
394 PATOFIZIOLOGIJA
talnog karcinoma i karcinoma plu}a u `ena i
mu{karaca.
11.5.1.3. Druge bolesti
Pokusi na `ivotinjama upu}uju na ulogu nekih ~imbe-
nika rasta u nastanku razli~itih bolesti, ali ne postoje jas-
ni dokazi za njihovu ulogu u ljudi. Dokazana je uloga
~imbenika inhibicije Müllerove cijevi, MIS (engl. Müller-
ian-inhibiting substance), ~lana superobitelji TGF-b, u
nastanku jednog oblika nasljednog mu{kog hermafrodi-
tizma. To~kasta mutacija gena za taj ~imbenik, glikopro-
teinski dimer {to ga lu~e fetalni testisi i koji dovodi do
zakr`ljavanja Müllerove cijevi u mu{kih fetusa, uzrokom
je tog rijetkog poreme}aja. Koncentracija MIS, mo`e se u
serumu mjeriti imunotestom i slu`i u dijagnostici anorhi-
je i poreme}aja razvoja gonada, te aktivnosti tumora gra-
nuloza-stanica ili spolnih tra~aka.
Mutacija gena za jedan od hematopoeti~kih ~imbeni-
ka rasta, M-CSF, ili poreme}aj aktivnosti njegova recep-
tora (proizvoda protoonkogena fms) smatraju se mogu-
}im uzrocima osteopetroze, bolesti u kojoj nefunkcional-
ni osteoklasti ne mogu resorbirati ko{tano tkivo.
Inhibicijski u~inak citokina OPG na resorpciju kosti
ispituje se u klini~kim studijama za lije~enje osteoporoze
i drugih stanja poja~ane ko{tane razgradnje, a mogu}a je i
njegova primjena za kontrolu hiperkalcijemije i za pove-
}anje ko{tane mase.
Smanjenje lu~enja NGF u degeneriraju}im kolinergi-
~kim neuronima bazalnog dijela frontalnog re`nja i sep-
tuma i susljedno smanjenje kolinergi~ke aktivnosti u cilj-
nim neuronima u hipokampusu i neokorteksu smatraju
se va`nim ~imbenicima razvoja Alzheimerove bolesti,
mo`danih promjena u Downovom sindromu i tijekom
starenja. Poja~ani izra`aj NGF i BDNF dokazan je u ne-
kim slu~ajevima epilepsije u kojima je abnormalna elek-
tri~na aktivnost bila povezana sa sinapti~kom reorgani-
zacijom.
Tablica 11-16. Citokini uklju~eni u patofiziolo{ki nastanak po-
reme}aja povezanih uz limfoproliferativne bolesti limfocita B
Patofiziolo{ko zbivanje Odgovorni citokini
inhibicija hematopoeze TNF-a, TNF-b (LT-a), IFN-a i
b, TGF-b1
osteoliza IL-1b, LT-a
poreme}aj koagulacije TNF-a, IL-1b
hipergamaglobulinemija TNF-a, IL-6, IL-10
proizvodnja autoantitijela IL-6
imunosna supresija, anergija IL-10, TGF-b1
kaheksija TNF-a
odgovor akutne faze IL-1a, IL-1b, TNF-a, IL-6
vru}ica IL-1a, IL-1b. TNF-a, IL-6
 11 Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima
11.6. Gastrointestinalni hormoni i
neuropeptidi
Endokrine stanice koje lu~e gastrointestinalne hor-
mone i neuropeptide imaju zajedni~ke zna~ajke po koji-
ma se nazivaju APUD-stanice (od engl. Amine Precusor
Uptake and Decarboxylation). Te su stanice enterokro-
mafine, argentafine ili argirofilne. Lu~e biogene amine
(npr. adrenalin, noradrenalin, serotonin) i manje peptid-
ne hormone. U tu svrhu upijaju kemijske prete~e amina i
prera|uju ih dekarboksilacijom. Potje~u od neuroendo-
krinih stanica, a tvore tzv. difuzni neuroendokrini sustav.
One u crijevu i gu{tera~i potje~u od endoderma, dok je
ve}ina ostalih ektodermalnoga podrijetla (sl. 11-16).
Neki od biolo{ki aktivnih peptida imaju hormonske
zna~ajke, tj. imaju endokrino djelovanje (sl. 11-17). Sin-
tetiziraju ih posebne endokrine stanice i otpu{taju u iz-
vanstani~ni prostor. Oni zatim krvotokom dolaze do
udaljenih ciljnih stanica, ve`u se za specifi~ne receptore i
djeluju na stani~ne funkcije. Tako npr. djeluju gastrin,
kolecistokinin (CCK) i sekretin.
Mnoge od tih tvari imaju parakrino, lokalno djelova-
nje. To zna~i da ih lu~e specifi~ne endokrine stanice a oni
se odmah ve`u za receptore ciljnih stanica u neposrednoj
blizini. Primjerice, glukagon parakrino poti~e lu~enje in-
zulina, a somatostatin parakrino potiskuje lu~enje gastri-
na u `elucu.
Slika 11-16. Raspodjela gastrointestinalnih hormona i neuropeptida u probavnom sustavu, sredi{njem i perifernom ‘iv~anom
sustavu i vrste stanica koje ih lu~e.
Kratice: S@S – sredi{nji `iv~ani sustav; CCK – kolecistokinin; VIP – vazoaktivni intestinalni polipeptid; GLP – peptidi sli~ni glukagonu.
11.6.
Gotovo svi gastrointestinalni hormoni djeluju i neu-
roendokrino, tj. lu~e ih i stanice koje uz to {to lu~e hor-
mone imaju i svojstva `iv~anih stanica (mogu primati i
provoditi `iv~ane impulse). Takvi se neurohormoni lu~e
u izvanstani~ni prostor i krvlju dolaze do udaljenih stani-
ca gdje se ve`u za specifi~ne receptore. Neki peptidi, me-
|utim, imaju neurokrino djelovanje, tj. izlu~eni na `iv~a-
nim zavr{etcima ve`u se za receptore samo bli`ih ciljnih
stanica (sl. 11-17).
Neke od tih tvari djeluju kao `iv~ani prijenosnici:
sintetiziraju se u neuronima, prenose du` aksona, otpu-
{taju na `iv~anim zavr{etcima u sinapsu i onda ve`u za
specifi~ne receptore na susjednim neuronima prenose}i
im odre|enu kemijsku obavijest. Neuropeptidi presinap-
ti~ki djeluju inhibicijski, ko~e}i (zasad nepoznatim ion-
skim mehanizmom) otpu{tanje klasi~nih `iv~anih prije-
nosnika iz neurona. Postsinapti~ki neuropeptidi djeluju
ekscitacijski smanjuju}i membransku propusnost za kalij
(npr. tvar P) ili inhibicijski pove}avaju}i propusnost za
kalij (npr. encefalin). Neuropeptidi mogu mijenjati osjet-
ljivost `iv~ane stanice na podra`aj, ne mijenjaju}i pri to-
me izravno membranski potencijal. To se naziva neuro-
modulacija. Pri tome se smanjuje (npr. tvar P) ili pove}a-
va (encefalin) promet kalcija kroz membranu. To mijenja
propusnost za kalij, a mijenjaju se i mehanizmi podra`lji-
vosti membrane koji nadziru postsinapti~ko djelovanje
klasi~nih prijenosnika. Neuromodulatorima se, dakle,
nazivaju tvari koje mijenjaju otpu{tanje ili u~inke `iv~a-
PATOFIZIOLOGIJA 395
 11.5.1. 11 Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima
nih prijenosnika s tim da je to dugotrajan proces (sekun-
de i minute).
Mo`da neki gastrointestinalni hormoni imaju i eg-
zokrino djelovanje: sintetizirani u endokrinim stanicama
lu~e se u lumen probavnog sustava (lumoni) i ve`u za spe-
cifi~ne receptore na drugim, udaljenim stanicama koje se
nalaze u stijenci lumena pa mijenjaju njihovu funkciju.
Pojedini peptidi mogu istodobno djelovati na vi{e na~ina,
npr. somatostatin mo`e djelovati parakrino, endokrino,
neuroendokrino, neurokrino i kao prijenosnik (sl. 11-
-17).
Endokrine stanice probavnog sustava mogu lu~iti je-
dan ili vi{e hormona, a pojedine `iv~ane stanice mogu lu-
~iti vi{e neurotransmitora. Razli~ite stanice, tkiva i orga-
ni mogu lu~iti isti hormon, odnosno peptid, ali on, ovis-
no o mjestu sekrecije i o vrsti stanica koje ga lu~e, ima
razli~ito djelovanje. Primjerice, encefalin {to se lu~i u
mozgu ima sasvim razli~ite u~inke od encefalina {to se lu-
~i u probavnom sustavu. Neki se gastrointestinalni pepti-
di u probavnom sustavu nalaze u endokrinim stanicama i
sinapsama `iv~anih vlakana mijenteri~kog pleksusa, pri
~emu na potonjoj lokaciji imaju ulogu neurotransmitora.
Na osnovi molekularne gra|e i kemijskih i biolo{kih
svojstava, gastrointestinalni peptidi se mogu podijeliti u
odre|ene skupine.
Gastrinsku skupinu sa~injavaju gastrin i CCK. Biolo-
{ki se u~inci tih dvaju hormona kvalitativno preklapaju,
no svaki od njih djeluje sna`nije na svoje receptore nego
na receptore onoga drugog. Op}enito uzev{i, hormoni te
skupine poti~u lu~enje `elu~ane kiseline, kontrakciju
glatkih mi{i}a probavnog sustava (posebno `eluca i `u-
~nog mjehura) i lu~enje gu{tera~nih enzima.
Sekretinsku skupinu ~ine sekretin, vazoaktivni inte-
stinalni polipeptid (VIP), glukagon i gastri~ni inhibicijski
Slika 11-17. Razli~iti na~ini djelovanja gastrointestinalnih hormo-
na i neuropeptida (primjer somatostatina, SS).
396 PATOFIZIOLOGIJA
polipeptid (GIP). U njihove va`nije biolo{ke u~inke spa-
da ko~enje lu~enja `elu~ane kiseline, poticanje lu~enja
vode i bikarbonata iz gu{tera~e te poja~anje lu~enja cri-
jevnog soka i inzulina.
Od te dvije skupine strukturno se razlikuju (ali se raz-
likuju i me|usobno) hormoni gu{tera~e (glukagon, pan-
kreasni polipeptid) i neuropeptidi (bombezin i srodni
peptidi, neurotenzin, tvar P, somatostatin, endogeni
opioidi).
11.6.1. Gastrinska skupina
11.6.1.1. Gastrin
Najprirodniji i najja~i podra`aj za otpu{tanje gastrina
je hrana. Ona djeluje povi{enjem pH `elu~anog sadr`aja,
svojim kemijskim sastojcima (kalcij, kava s kofeinom i
bez kofeina itd.), a najvi{e produktima razgradnje bjelan-
~evina. Glukoza i masti slabo poti~u lu~enje gastrina.
Podra`ivanje vagalnog `ivca poja~ava otpu{tanje gastri-
na, a negativan u~inak na otpu{tanje gastrina (i lu~enje
HCl) imaju svi peptidi sekretinske skupine gastrointesti-
nalnih hormona, te kalcitonin i somatostatin.
Svi navedeni podra`aji izazivaju lu~enje gastrina dje-
luju}i na receptore smje{tene na nastavcima G-stanica
koji se pru`aju u `eludac.
Glavna je fiziolo{ka uloga gastrina poticanje lu~enja
HCl iz parijetalnih `elu~anih stanica. Negativnom po-
vratnom spregom zakiseljenje antruma (pH 2,5) smanju-
je otpu{tanje gastrina. Osim gastrina, u kontroli lu~enja
HCl iz parijetalnih stanica sudjeluju histamin i acetilko-
lin. Gastrin poti~e i lu~enje vode i elektrolita iz `eluca i
gu{tera~e. On tako|er poti~e proliferaciju stanica sluzni-
ce `eluca nalik enterokromatinim.
Gastrin je na|en i u mozgu, poglavito u hipofizi, gdje
utje~e na aktivnost acetilkolin-esteraze i otpu{tanje hor-
mona iz hipofize. U perifernom `iv~anom sustavu gastrin
postoji u ograncima vagalnog `ivca i brahijalnim `ivcima
gdje vjerojatno ima ulogu `iv~anog prijenosnika. Ima ga i
u gu{tera~i, spolnim `lijezdama te sluznici bronha.
Izazivaju}i hipersekreciju `elu~ane kiseline
gastrin je va`an u nastanku pepti~nog ulkusa dva-
naesnika i `eluca. Ta uloga, me|utim, jo{ nije sa-
svim razja{njena jer ima dosta bolesnika s ulku-
som koji nemaju hipergastrinemiju. Ipak, boles-
nici s dvanaesni~nim vrijedom nakon protein-
skog obroka otpu{taju u krvotok vi{e gastrina ne-
go zdravi. Kiselost `elu~anog sadr`aja u njih sla-
bije ko~i otpu{tanje gastrina i HCl.
Pove}ano lu~enje `elu~ane kiseline, recidivi-
raju}a ulkusna bolest, proljevi i steatoreja u bo-
lesnika sa Zollinger-Ellisonovim sindromom (v.
pogl. 31.2.2.1.) posljedica su lu~enja velikih ko-
li~ina gastrina iz tumora koji nazivamo gastrino-
mom. Radi se o adenomu ili adenokarcinomu
 11 Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima
d-stanica Langerhansovih oto~i}a koji se obi~no
nalazi u gu{tera~i (rje|e je smje{ten u proksimal-
nom dvanaesniku ili antrumu `eluca, a jo{ rje|e u
jajniku). Zbog pove}anog lu~enja gastrina pove-
}ava se masa `elu~anih parijetalnih stanica, sek-
recija HCl i pepsina, {to uzrokuje recidiviraju}e
pepti~ne ulkuse otporne na uobi~ajeno lije~enje.
Proljevi su tako|er u svezi s hipersekrecijom `e-
lu~ane kiseline, a uzrokovani su: a) sni`enjem pH
u dvanaesniku i jejunumu (na ~ak 1 u proksimal-
nom, odnosno 3,6 u distalnom jejunumu); b)
nadra`ajem i o{te}enjem sluznice tankog crijeva
velikim koli~inama HCl (hiperklorihidrija) i pep-
sina zbog ~ega mo`e nastati i sekundarna upala
sluznice; c) malapsorpcijom vitamina B12, jer sni-
`en pH ometa apsorpciju B12 djeluju}i na unutar-
nji faktor; d) relativno smanjenom koncentraci-
jom `u~ne kiseline u dvanaesni~nom soku; e) po-
ja~anom pokretljivo{}u crijeva i f) razrje|enjem
crijevnog sadr`aja velikim koli~inama teku}ine
~ije lu~enje poti~e gastrin.
Velike koli~ine `elu~ane kiseline u dvanaesni-
ku inaktiviraju pankreasnu lipazu, {to ima za po-
sljedicu slabu probavu masti i steatoreju (mast u
stolici). Tome pridonosi i smanjenje koli~ine `u-
~nih soli u crijevima uzrokovano precipitacijom
zbog niskog pH. Stoga se remeti oblikovanje mi-
cela, {to smanjuje apsorpciju masnih kiselina i
monoglicerida u tankom crijevu.
Osim zbog gastrinoma, hipergastrinemija se mo`e
razviti i zbog primarne hiperplazije G-stanica. To je, me-
|utim, rijetka pojava. Ne{to je ~e{}a sekundarna hiper-
plazija G-stanica, jer bolesnici s gastritisom ~esto imaju
smanjeno lu~enje `elu~ane kiseline zbog izostanka po-
vratne inhibicije preko `elu~ane kiseline. To mo`e iza-
zvati sekundarnu hipergastrinemiju i hiperplaziju G-sta-
nica antruma. Isto se doga|a i u bolesnika s pernicioz-
nom anemijom u kojih su G-stanice o~uvane. Nakon
vagotomije nema inhibicijskog utjecaja vagusa na lu~enje
gastrina, pa i ti bolesnici imaju sekundarne hipergastrine-
mije. Hipergastrinemija se tako|er mo`e razviti tijekom
akutnog i kroni~nog zatajenja bubrega, jer se gastrin nor-
malno katabolizira u bubregu. Nakon operativnog od-
stranjenja vi{e od 200 cm tankog crijeva, posebno jejunu-
ma, mo`e nastati pepti~ni ulkus. To se stanje naziva »sin-
drom tankog crijeva«, a nastaje zbog uklanjanja mjesta
supresije lu~enja ili razgradnje gastrina, jer se gastrin,
osim u bubregu, katabolizira i u jejunumu. U slu~ajevima
nepotpune operacije Billroth II (uklanjanje antruma i
spajanje ostatka `eluca s dvanaesnikom), kad je nehotice
ostavljen distalni dio antruma, dolazi do hipergastrine-
mije i stvaranja pepti~nih ulkusa u jejunumu, jer antrum
lu~i velike koli~ine gastrina, a istodobno nije u dodiru sa
`elu~anom kiselinom, pa nema njezina inhibicijskog dje-
lovanja na sluznicu antruma.
11.6.1.
11.6.1.2. Kolecistokinin (CCK)
Kolecistokinin je peptid kojemu je pet karboksi-ter-
minalnih aminokiselina identi~no terminalnim aminoki-
selinama gastrina. Naziv je dobio po tome {to izaziva
kontrakcije i pra`njenje `u~nog mjehura djeluju}i izrav-
no na njegovu muskulaturu. Poti~e sintezu i lu~enje enzi-
ma gu{tera~e. Relaksira Oddijev sfinkter {to, uz kontrak-
ciju `u~nog mjehura, pove}ava ulijevanje `u~i u tanko
crijevo. Sva ta djelovanja poja~avaju gastrin i sekretin.
Glavni podra`aj za lu~enje CCK su aminokiseline i
masne kiseline te kalcijevi i magnezijevi ioni iz hrane.
CCK se nalazi i u sredi{njem i u perifernom `iv~anom
sustavu gdje ima ulogu `iv~anog prijenosnika. Zbog toga
se u novije vrijeme dr`i da CCK sudjeluje u kontroli osje-
}aja sitosti. Putem receptora u `elucu, aferentnim vlakni-
ma vagusa CCK {alje signal do centra za sitost u hipotala-
musu. Mo`da je pri tome va`an i CCK iz zavr{etaka hipo-
talami~kih `ivaca.
Koncentracija CCK je povi{ena u plazmi bolesnika s
gastrinomom zbog velike kiselosti dvanaesni~nog sadr`a-
ja tih bolesnika. Smanjena je u bolesnika nakon operacije
Billroth II zbog smanjenog ulaska kiselog `elu~anog sadr-
`aja u proksimalni dvanaesnik (stoga je u tih bolesnika
smanjeno i egzokrino lu~enje gu{tera~e). U bolesnika s
celijakijom (v. pogl. 31.3.2.1.) smanjena je koli~ina CCK
u plazmi zato {to im je o{te}en gornji dio tankog crijeva:
budu}i da se CCK sintetizira u I-stanicama duodenuma,
jejunuma i donekle ileuma, i te su stanice o{te}ene pa ne
lu~e CCK. Zbog toga je u tih bolesnika smanjeno lu~enje
enzima gu{tera~e. U bolesnika s celijakijom kontrakcije
`u~nog mjehura vrlo su slabe pa se u njemu nakupljaju
`u~ne soli. Sve to uzrokuje nepotpunu probavu masti i
bjelan~evina. I pojava spasti~nog kolona mogla bi biti uz-
rokovana pretjeranim odgovorom na normalno lu~enje
CCK nakon uzimanja hrane.
11.6.2. Sekretinska skupina
11.6.2.1. Sekretin
@elu~ana kiselina (tj. vodikovi ioni) u proksimalnom
dvanaesniku izaziva lu~enje sekretina iz S-stanica (po-
trebno je da pH bude manji od 4,5) koje se nalaze izme|u
resica i Liberkühnovih kripti. Lu~enje sekretina poti~u i
masne kiseline te `u~ne soli i nekoliko neuropeptida,
primjerice serotonin. Najva`niji u~inak sekretina je poti-
canje lu~enja vode i bikarbonata iz gu{tera~e. On se ve`e
za specifi~ne receptore na stanicama gu{tera~nih acinusa
i aktivira sustav adenilil-ciklaza-cAMP. CCK to djelova-
nje poja~ava, a sekretin poja~ava poticajno djelovanje
CCK na lu~enje enzima iz gu{tera~e. Povisuju}i pH dva-
naesni~nog sadr`aja, izlu~eni bikarbonati ko~e daljnje lu-
~enje sekretina. Lu~enje sekretina ko~i i somatostatin.
Budu}i da se sekretin katabolizira u bubregu, u plaz-
mi bolesnika s kroni~nim zatajenjem bubrega mo`e se na-
}i povi{ena koncentracija sekretina. Koncentracija sekre-
tina je povi{ena i u plazmi bolesnika sa Zollinger-Elliso-
novim sindromom jer je u njih pove}ano lu~enje `elu~a-
PATOFIZIOLOGIJA 397
 11.6.2. 11 Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima
ne kiseline, a time i kiselost dvanaesnika i tankog crijeva.
U plazmi nelije~enih odraslih bolesnika s celijakijom
koncentracija sekretina je sni`ena. To se obja{njava sma-
njenim brojem S-stanica zbog o{te}enja sluznice gornjeg
dijela tankog crijeva. U zdravih osoba koncentracija je
povi{ena nakon dugotrajnog gladovanja ili intenzivne
tjelesne aktivnosti.
11.6.2.2. @elu~ani (gastri~ni) inhibicijski
polipeptid (GIP)
Premda je naziv dobio po svom inhibicijskom djelo-
vanju na lu~enje `elu~ane kiseline i pokretljivost `eluca,
GIP sna`no djeluje i na otpu{tanje inzulina (potaknuto
glukozom), vjerojatno poti~u}i sintezu proinzulina pa
izraz GIP ima i drugo obja{njenje (od engl. glucose-
-dependent insulinotropic polypeptide).
Koncentracija GIP-a u plazmi povisi se vrlo brzo na-
kon obroka koji sadr`ava masti, aminokiseline i navlasti-
to glukozu. Nakon peroralnog uno{enja glukoze u orga-
nizam GIP poja~ava lu~enje inzulina koje je razmjerno
koli~ini unesene glukoze. Inzulinotropni u~inak GIP-a
ovisi o popratnom uno{enju glukoze: uzimanje masti po-
visuje koncentraciju GIP-a u plazmi, ali ne i koncentraci-
ju inzulina. GIP je, prema tome, glavni hormon tzv.
enteroinzulinske osi. Pod tim se pojmom razumijeva niz
interakcija izme|u crijeva i endokrine gu{tera~e, pri ~e-
mu signali izazvani hranom neposredno ili posredno ut-
je~u na lu~enje hormona Langerhansovih oto~i}a, ponaj-
prije inzulina i glukagona (sl. 11-18).
Slika 11-18. Djelovanje enteroinzulinske osi: 1. Hrana izravno
djeluje na funkciju Langerhansovih oto~i}a (glukoza). 2. Hrana
izaziva lu~enje gastrointestinalnog hormona koji poti~e lu~enje
iz oto~i}a (GIP djeluje na lu~enje inzulina). 3. Hrana poti~e lu~e-
nje jednog hormona oto~i}a koji onda parakrino izaziva lu~enje
drugog hormona oto~i}a (GIP izaziva lu~enje glukagona koji
onda parakrino poti~e lu~enje inzulina). 4. Hrana poti~e lu~enje
gastrointestinalnog hormona koji modulira u~inke hormona oto-
~i}a na ciljno tkivo. 5. Hrana poti~e otpu{tanje gastrointestinal-
nog hormona koji izravno djeluje na ciljno tkivo (poja~anje lu~e-
nja enteroglukagona).
398 PATOFIZIOLOGIJA
GIP ko~i pokretljivost i pra`njenje `eluca. To je vjero-
jatno za{tita kojom se sprje~ava pretjerano lu~enje inzuli-
na koje bi moglo izazvati hipoglikemiju.
Pretjerana koncentracija GIP-a mo`e se nakon obroka
triglicerida i glukoze na}i u plazmi odraslih, pretilih dija-
beti~ara. Koncentracija GIP-a povi{ena je i u plazmi bo-
lesnika s uremijom, jer se katabolizira u bubrezima. Zbog
o{te}enja K-stanica koje ga lu~e, u bolesnika s celijakijom
osnovna koncentracija GIP-a u plazmi je niska i slabo se
povisuje nakon uzimanja glukoze i triglicerida. U boles-
nika s cisti~nom fibrozom i pankreatitisom normalan je
odgovor GIP-a na glukozu, a odgovor na trigliceride je
oslabljen {to je uzrokovano nedostatkom lipaze u crijevu.
Potrebno je, naime, da trigliceridi budu barem djelomi-
~no hidrolizirani da bi ih K-stanice mogle apsorbirati i
odgovoriti lu~enjem GIP-a. U bolesnika s dvanaesni~nim
vrijedom plazmatska koncentracija GIP-a povi{ena je na-
kon obroka glukoze, {to je zacijelo uzrokovano ubrzanim
pra`njenjem `eluca.
11.6.2.3. Vazoaktivni intestinalni
polipeptid (VIP)
Vazoaktivni intestinalni polipeptid gra|om nalikuje
na sekretin, gastri~ni inhibicijski polipeptid i glukagon.
Ima ga u svim dijelovima probavnog sustava od jednjaka
do rektuma, a lu~e ga D1-stanice gu{tera~e, H, odnosno
D1-stanice crijeva i `eluca i `iv~ana vlakna. Velike se koli-
~ine VIP-a nalaze i u sredi{njem i perifernom `iv~anom
sustavu, i to najvi{e u presinapti~kim `iv~anim zavr{etci-
ma. Uglavnom se nalazi u acetilkolinskim neuronima.
VIP opu{ta glatke mi{i}e krvnih `ila pa je po tomu i
dobio naziv. Djeluju}i na glatke mi{i}e bronha i bronhio-
la izaziva bronhodilataciju. Opu{ta i glatke mi{i}e jednja-
ka, `eluca i crijeva. U velikim koli~inama djeluje sli~no
sekretinu, GIP-u i glukagonu.
VIP slu`i kao lokalni, parakrini hormon, odnosno
kao neurotransmitor ili neuromodulator u S@S-u i peri-
fernom autonomnom `iv~anom sustavu, te kao citokin.
Izrazito visoka koncentracija VIP-a u krvi i tumor-
skom tkivu nalazi se u Verner-Morrisonovom sindromu.
Tu bolest karakterizira postojanje dobro}udnih ili zlo-
}udnih tumora ne-b stanica Langerhansovih oto~i}a, tzv.
vipoma, obilni vodenasti proljevi, hipokalijemija i aklor-
hidrija. Vipom, kao i somatostatinom i enteroglukago-
nom, spada u tumore APUD-stanica nazvane apudomi.
Pretjerana koli~ina VIP-a u bolesnika s tim sindromom
izaziva pove}ano lu~enje vode i elektrolita u crijeva, {to
uzrokuje proljeve kojima se gubi mnogo kalija pa nastaje
hipokalijemija. Zbog gubitka bikarbonata proljevima na-
staje metaboli~ka acidoza, a zbog inhibicijskog djelova-
nja VIP-a na lu~enje `elu~ane kiseline hipoklorhidrija ili
aklorhidrija. Zbog dehidracije i hipokalijemijske nefro-
patije nastaje azotemija, a zbog pove}ane glikogenolize i
glukoneogeneze u jetri (uzrokovane velikim koli~inama
VIP-a) hiperglikemija. Osim VIP-a, u nastanku tog sin-
droma vjerojatno sudjeluju i prostaglandini E 1, E2 i F2a
 11 Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima
koji poti~u kontrakcije glatkih mi{i}a tankog crijeva i lu-
~enje vode i elektrolita ~ime poja~avaju proljev.
Visoka koncentracija VIP-a na|ena je i u autisti~ne
djece, a dokazani su i protuupalni u~inci VIP-a. Budu}i
da mnogi karcinomi izra`avaju receptore za VIP, analozi
VIP-a ozna~eni radioizotopima rabe se pri scintigrafiji za
otkrivanje tih tumora.
11.6.3. Ostali hormoni probavnog
sustava
11.6.3.1. Pankreasni polipeptid (PP)
U ljudi 93% PP-a lu~e PP-stanice odnosno D 2-stanice
periferije Langerhansovih oto~i}a. Manji broj tih stanica
mo`e se na}i i u `elucu i gornjim dijelovima tankog crije-
va. PP se nalazi i u noradrenalinskim neuronima krvnih `i-
la.
Koncentracija PP-a u plazmi pove}a se nakon obroka
mije{ane hrane pri ~emu se on lu~i u dvije faze. Po~etno lu-
~enje PP, gotovo isklju~ivo ovisi o cefali~nom poticanju
vagusa, dok je sekundarno, produ`eno lu~enje uzrokova-
no zdru`enim humoralnim i vagalnim poticanjem. Fizio-
lo{ka uloga PP jo{ nije sasvim razja{njena.
Koli~ina PP u krvi znatno je pove}ana u bolesnika s en-
dokrinim tumorima gu{tera~e (inzulinomi, gastrinomi,
glukagonomi, vipomi). Osobito je izrazito povi{enje kon-
centracije pankreasnog polipeptida u bolesnika s dugo-
trajnim dijabetesom ovisnim o inzulinu koji je nastupio u
mladena~koj dobi. U tih bolesnika Langerhansovi oto~i}i
nestaju bez o`iljaka, pa se stvaraju oto~i}i sastavljeni sa-
mo od PP-stanica. Lu~enje PP-a smanjeno je u bolesnika
koji su preboljeli te{ki pankreatitis, zacijelo zbog razara-
nja PP-stanica.
11.6.3.2. Peptid YY (PYY)
PYY je strukturno srodan PP-u i neuropeptidu Y. Na-
lazi se u stanicama mukoze tankog i debelog crijeva. Nje-
gova se koncentracija u krvi pove}a nakon uno{enja
hrane i tada u mozgu ko~i uzimanje hrane. Ko~i tako|er
pokretljivost jejunuma i kolona, te lu~enje `elu~ane kise-
line i pepsina, poti~e apsorpciju u tankom crijevu, a dje-
luje i vazokonstriktorno. Koli~ina PYY u krvi pove}ana je
u bolesnika s celijakijom, te u onih s upalnim bolestima
crijeva, kroni~nim pankreatitisom i nakon te{kih infek-
tivnih proljeva. To je zapravo odraz kompenzatornog
mehanizma kojim se usporava prolazak hrane kroz crije-
vo da se pove}a apsorpcija u stanjima obilje`enim malap-
sorpcijom. Isti je razlog i pove}anja PYY nakon hranjenja
u bolesnika sa reseciranim `elucem ili tankim crijevom.
Me|utim, bolesnici s reseciranim kolonom imaju sni`eni
PYY, jednako kao i oni s karcinomom ili polipima kolo-
na. Pritom {to su tumori manje diferencirani, to je kon-
centracija ni`a.
11.6.2.
11.6.3.3. Motilin
Motilin lu~e M-stanice mukoze dvanaesnika i jejunu-
ma, a manje u ileumu. Ima ga i u neuronima koji inervira-
ju glatke mi{i}e `eluca, tankog i debelog crijeva a i
mo`danoj kori, malom mozgu, hipotalamusu, hipofizi i
pinealnoj `lijezdi. U `iv~anom sustavu, motilin vjerojat-
no ima ulogu `iv~anog prijenosnika.
U probavnom se sustavu lu~enje motilina poja~ava
zakiseljenjem dvanaesni~nog sadr`aja. Pritom kiselina iz-
ravno djeluje na M-stanice. Lu~enje motilina poti~e hra-
na, i to ponajprije masti. Nakon uzimanja obroka gluko-
ze koncentracija se motilina, me|utim snizuje.
Motilin poja~ava kontrakcije glatkih mi{i}a fundusa i
antruma `eluca, a time i mije{anje hrane sa `elu~anim so-
kom. Djeluje i na pra`njenje `eluca, a pove}anjem tonusa
donjeg sfinktera jednjaka sprje~ava povrat `elu~anog
sadr`aja u jednjak. Poti~e pokretljivost dvanaesnika i tan-
kog crijeva, ali tek dva sata nakon uzimanja hrane, pa se
ka`e da on pridonosi »~i{}enju« ostataka hrane iz tan-
koga crijeva i priprema ga za sljede}i obrok.
Do danas ni jedan klini~ki sindrom nije doveden u
svezu s motilinom niti su opa`eni tumori koji bi lu~ili sa-
mo motilin.
11.6.3.4. Grelin
Grelin lu~e endokrine stanice `eluca, a mo`e ga se na-
}i i u drugim dijelovima probavne cijevi te sredi{njem
`iv~anom sustavu. Poti~e lu~enje hormona rasta ACTH i
prolaktina. Poti~e i hranjenje te debljanje kao i lu~enje
`elu~ane kiseline. Me|utim, u pretilih je razina grelina
smanjena vjerojatno zbog uno{enja vi{ka energije kao od-
raz fiziolo{ke adaptacije, na {to pak utje~e pove}anje in-
zulina i/ili leptina.
11.6.3.5. Peptidi sli~ni glukagonu
Osim glukagona {to ga lu~e a-stanice Langerhansovih
oto~i}a gu{tera~e, u probavnom sustavu postoje i tvari sli-
~ne glukagonu. One se zbirno nazivaju peptidi sli~ni
glukagonu (GLP, od engl. glucagon-like peptides). GLP
lu~e specifi~ne L-stanice zavr{nih dijelova ileuma i kolo-
na koje se u manjem broju nalaze i u dvanaesniku i jeju-
numu. GLP su na|eni i u mozgu, najvi{e u hipotalamusu,
mezencefalonu i amigdaloidnim jezgrama.
GLP1 poti~e lu~enje inzulina iz beta stanica gu{tera~e
te poti~e njihovu proliferaciju. On tako|er ko~i pra`nje-
nje `eluca i pokretljivost gornjeg dijela probavnog susta-
va, a tako deluje i GLP2. GLP2 osim toga poti~e rast
stanica sluznice debelog crijeva i poti~e funkciju debelog
crijeva poti~u}i aktivnost enzima i apsorpciju hranjivih
tvari, a djeluje i protuupalno.
11.6.3.6. Oksintomodulin
Oksintomodulin nastaje iz proglukagona u L stanica-
ma tankog crijeva i lu~i se nakon unosa hrane. On ko~i
PATOFIZIOLOGIJA 399
 11.6.3. 11 Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima
lu~enje `elu~ane kiseline, pra`njenje `eluca, egzokrino
lu~enje gu{tera~e i poti~e lu~enje inzulina. Mo`e ga se na-
}i i u mozgu, poglavito hipotalamusu. Pove}ane koli~ine
nalaze se u djece s celijakijom.
11.6.4. Neuropeptidi
11.6.4.1. Somatostatin (SS)
Somatostatin (inhibitor otpu{tanja hormona rasta) se
u probavnom sustavu sintetizira u d-stanicama Langer-
hansovih oto~i}a gu{tera~e i njima sli~nim endokrinim
stanicama gastrointestinalnog sustava. Nalazi se u ve}im
koli~inama i u mozgu, prije svega u hipotalamusa i zavr-
{etcima `iv~anih vlakana stra`nje hipofize gdje se sinteti-
zira u neuroendokrinim stanicama. Mo`e se na}i i u
perivertebralnim ganglijima, perifernim neuronima i `iv-
~anim zavr{etcima vlakana mijenteri~kog i submukoznog
pleksusa gdje ima ulogu `iv~anog prijenosnika, ali i epi-
telnim stanicama iz kojih izlu~en parakrino djeluje na
stanice u okolini. Prona|en je i u perifolikularnim C-sta-
nicama {titnja~e koje takoder pripadaju APUD-sustavu.
Somatostatin iz endokrinih stanica ili zavr{etaka pep-
tidergi~nih `iv~anih vlakana lu~i se u izvanstani~ne pro-
store u neposrednu blizinu stanica na ~iju funkciju
djeluje. Brzo se razgra|uje u jetri pa se u plazmi mogu do-
kazati tek neznatne koli~ine. Djelovanje SS-a je parakri-
ne (u gastrointestinalnom sustavu i gu{tera~i) odnosno
neurokrine i neuroendokrine (mozak) i neurotransmi-
torske (kralje`ni~na mo`dina i autonomni `iv~ani sustav)
naravi (sl. 11-17). SS krvlju mo`e do}i i u udaljene orga-
ne pa djeluje i kao klasi~ni hormon.
Somatostatin ko~i otpu{tanje inzulina i glukagona
djeluju}i neposredno na stanice gu{tera~e i sprje~ava
nagli hipoglikemi~ki u~inak inzulina. Me|utim, SS po-
sredno uzrokuje hipoglikemiju jer se zbog potiskivanja
lu~enja glukagona smanjuje glikogenoliza u jetri pa na-
staje manje nove glukoze.
Somatostatin tako|er ko~i gu{tera~no lu~enje bikar-
bonata, vode i enzima djeluju}i neposredno na stanice
acinusa i kanali}a i posredno inhibiraju}i lu~enje sekreti-
na i CCK. SS iz `elu~anih d-stanica djeluje parakrino na
otpu{tanje gastrina iz obli`njih G-stanica. Istodobno dje-
luje na obli`nje parijetalne i glavne stanice pa ko~i otpu-
{tanje `elu~ane kiseline, HCl i pepsina. On tako|er ko~i
lu~enje GIP-a, VIP-a, enteroglukagona, motilina, neuro-
tenzina, tvari P, katekolamina i prostaglandina E2 te
renina. Smanjuje kontraktilnost antruma, pa usporava
pra`njenje `eluca, usporava mi{i}nu aktivnost tankog
crijeva i slabi kontrakcije `u~nog mjehura.
Koncentracija somatostatina povi{ena je u plazmi bo-
lesnika s tumorom d-stanica, tzv. somatostatinomom. Ti
bolesnici obi~no imaju blagi dijabetes zbog potiskivanja
lu~enja inzulina, zbog smanjenog lu~enja `elu~ane kiseli-
ne imaju `elu~ane tegobe, a zbog inhibicije lu~enja CCK,
sekretina, GIP-a, VIP-a i motilina te egzokrinog lu~enja
gu{tera~e imaju proljeve, steatoreju i malapsorpcijski sin-
drom. Zbog izravnog ko~enja lu~enja `u~i i kontrakcija
400 PATOFIZIOLOGIJA
`u~nog mjehura te potiskivanja lu~enja CCK i sekretina
razvija se kolelitijaza.
11.6.4.2. Bombezinu sli~ni peptidi
U tu se skupinu ubraja peptid koji poti~e lu~enje gas-
trina (GRP, od engl. gastrin releasing peptide) i neurome-
din B, te bombezin i ranatenzin koji se nalaze u
vodozemaca.
GRP se nalazi u mozgu, plu}ima i probavnom susta-
vu. U mozgu ga najvi{e ima u hipotalamusu, a u probav-
nom sustavu u intrinzi~nim neuronima gdje parakrino
regulira lu~enje gastrointestinalnih hormona. On nadzi-
re i lu~enje enzima gu{tera~e te kontrakcije glatkih mi{i-
}a, pa time i pokretljivost crijeva.
U mozgu sudjeluje u regulaciji autonomnih funkcija,
primjerice termoregulaciji i frekvenciji srca, ali i u poti-
canju lu~enja `elu~ane kiseline jer poti~e lu~enje gastrina
i somatostatina. Sudjeluje i u regulaciji hranjenja. Pove-
}an je u bronhopulmonalnoj displaziji kroni~noj op-
struktivnoj bolesti plu}a i karcinomu plu}a malih stani-
ca.
Neuromedin B se u mozgu nalazi u drugim dijelovima
od GRP. Za razliku od GRP on samo slabo sudjeluje u ter-
moregulaciji a u probavnom sustavu je dokazano samo
njegovo sjelovanje na kontrakcije jednjaka.
11.6.4.3. Neurotenzin
Neurotenzina najvi{e ima u sluznici jejunuma i ileu-
ma (90%) gdje se sintetizira i otpu{ta iz N-stanica. Nalazi
se i u hipotalamusu i drugim dijelovima S@S-a. Po gra|i
mu je vrlo sli~an neuromedin. Glavni poticaj za lu~enje
neurotenzina u probavnom sustavu je mast u proksi-
malnom ileumu, ali usporava pra`njenje `eluca.
Neurotenzin djeluje endokrino, parakrino, prijenos-
ni~ki, neuroendokrino i neurokrino. Ve}e koli~ine neu-
rotenzina uzrokuju vazodilataciju, pove}anje propusno-
sti `ila i susljedno smanjenje volumena plazme, hipoten-
ziju i hemokoncentraciju. Djelovanjem na glatke mi{i}e
probavnog sustava poja~ava pokretljivost tankog crijeva.
Neurotenzin neposredno poti~e lu~enje glukagona, a i-
stodobno posredno (djelovanjem na sr` nadbubre`ne `li-
jezde) ko~i lu~enje inzulina, pa dolazi do hiperglikemije.
Tako sudjeluje u radu enteroinzularne osi. Ima u~inke i
na stanice imunog sustava te neurolepti~ko djelovanje.
Zajedno s GRP i TRH-om neurotenzin sudjeluje u
termoregulaciji no njegovi su hipotermi~ki u~inci slabiji
nego li GRP. Neurotenzin poti~e lu~enje hormona rasta,
prolaktina, gonadotropina i ACTH djeluju}i na neuro-
hormone hipotalamusa koji reguliraju lu~enje hipofiznih
hormona. Osim toga, on poja~ava osjet boli.
11.6.4.4. Tvar P
Iako se mo`e na}i u mnogim tkivima i organima, tvar
P se u najve}im koli~inama se nalazi u `iv~anom i probav-
 11 Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima
nom sustavu. U probavnom sustavu lu~e je sluzni~ne
EC1-stanice koje sadr`avaju i serotonin, a ima je mnogo i
u stanicama Meissnerova i Auerbachova pleksusa.
U `iv~anom sustavu djeluje kao prijenosnik i neuro-
modulator. U kralje`ni~noj mo`dini tvar P ima klju~nu
ulogu u preno{enju osjeta boli na razini primarnog neu-
rona, tj. od receptora za bol do sinapse, odnosno do neu-
rona drugog reda spinotalami~kog sustava (v. pogl.
13.1.4.). Sintetizira se u stanicama primarnih aferentnih
osjetilnih neurona koje se nalaze u osjetnim ganglijima
na obje strane kralje`ni~ne mo`dine. Odatle se prenosi
do zavr{etka aksona tih stanica u stra`njim rogovima kra-
lje`ni~ne mo`dine i otpu{ta u sinapse. Tu djeluje na C i A -
-d aferentna tanka vlakna (sekundarni neuron) gdje pre-
da obavijest o osjetu boli, koja se dalje prenosi du` kralje-
`ni~ne mo`dine u mozak.
Budu}i da u stra`njim rogovima kralje`ni~ne mo`di-
ne primarni osjetni neuroni tvore sinapse i s interneuro-
nima koji otpu{taju encefaline (a mo`da i b-endorfin),
encefalini ko~e otpu{tanje tvari P. Stoga se sekundarni
neuron slabije podra`uje i {alje manje impulsa osjeta boli
u mozak. Opijati (npr. morfij) ve`u se za slobodne ence-
falinske receptore pa i oni smanjuju prijenos osjeta boli.
To obja{njava njihovo analgeti~ko djelovanje (v. pogl.
13).
Budu}i da u mozgu ima mnogo tvari P, pretpostavlja
se da ona sudjeluje i u nadzoru osjeta boli na vi{oj razini.
Dr`i se da tvar P, zajedno s endogenim opioidima, ima i
ulogu u procesu u~enja, odnosno zapam}ivanja.
Ostali u~inci tvari P odgovaraju njezinoj rasprostra-
njenosti u organizmu. Ona ubrzava i poja~ava kontrakci-
je glatkih mi{i}a (osim u krvnih `ila), navlastito crijev-
nih; poja~ava pokretljivost crijeva i traheobronhijalnih
mi{i}a, pove}avaju}i otpor u plu}ima. Izaziva sna`nu va-
zodilataciju s posljedi~nom hiperemijom, crvenilom ko-
`e, sni`enjem krvnog tlaka i ubrzanjem protoka krvi.
Poja~ava lu~enje sline i gu{tera~nog soka. Poti~e diurezu,
natrijurezu i kalijurezu, pove}ava lu~enje kalikreina i
protok krvi kroz bubrege, a smanjuje lu~enje renina i
reapsorpciju natrija i vode u proksimalnim tubulima.
Tvar P izaziva otpu{tanje histamina iz mastocita, pa su
mo`da neki od u~inaka koji joj se pripisuju zapravo u~in-
ci histamina.
Povi{ena koncentracija tvari P mo`e se na}i u plazmi i
u tumorskom tkivu bolesnika s karcinoidom (ve}ina se
karcinoida ileuma sastoji od EC1-stanica). U Hirsch-
sprungovoj bolesti koli~ina tvari P izrazito je smanjena u
dijelovima kolona bez ganglija, a proksimalno od toga
mjesta kolon sadr`ava pove}anu koli~inu tvari P. U Hunt-
ingtonovoj koreji nedostaju neuroni koji sadr`avaju tvar
P, pa se dr`i da njezin manjak ima ulogu u etiopatogenezi
te bolesti.
11.6.4.5. Endogeni opioidi
Nakon {to su otkriveni specifi~ni receptori za morfin
u mozgu, nametnuo se zaklju~ak da postojanje tih recep-
tora u fiziolo{kim uvjetima omogu}uje funkciju nekih
11.6.4.
endogenih tvari koje nalikuju na opijate. Ubrzo su doista
i prona|ena dva peptida nazvana leu-encefalin i met-en-
cefalin koji se razlikuju samo u jednoj aminokiselini. Od-
mah je uo~eno da je slijed aminokiselina met-encefalina
sli~an slijedu aminokiselina b-lipotropina (b-LPH), poli-
peptida koji je na|en u prednjem re`nju hipofize, a nema
u~inke opijata, ve} uzrokuje lipolizu i mobilizaciju mas-
nih kiselina, a i steroidogenezu u kori nadbubre`ne `li-
jezde. Kasnije je utvr|eno da je ustrojstvo ostalih endoge-
nih opioida, koji su nazvani endorfini, sli~no molekuli b-
-LPH. ACTH, b-MSH (hipofizni hormon koji stimulira
melanocite), b-LPH i endorfini nastaju iz zajedni~ke pre-
thodni~ke molekule pro-opio-melanokortina (sl. 11-19).
Encefalini su smje{teni na zavr{etcima `iv~anih vlaka-
na i otpu{taju se u sinapse {to, uz to {to imaju malu mole-
kularnu masu i kratko poluvrijeme `ivota, upu}uje na to
da imaju ulogu `iv~anih prijenosnika. Encefalini se, osim
u S@S-u, nalaze i u probavnom sustavu, i to u `iv~anim
zavr{etcima vlakana mijenteri~kog pleksusa koja inervi-
raju uzdu`ne glatke mi{i}e `eluca i crijeva. Stoga se dr`i
da sudjeluju u kontroli pokretljivosti. Ima ih i u endokri-
nim stanicama sluznice antruma `eluca koje se ubrajaju u
APUD-stanice. Na|eni su tako|er u gu{tera~i i `u~nom
mjehuru, a `iv~ana vlakna koja sadr`avaju encefaline
prona|ena su i u sr`i nadbubre`ne `lijezde. Po biolo{kim
u~incima najsna`niji endorfin je b-endorfin. On nastaje u
hipofizi i hipotalamusu pa ga na tim mjestima najvi{e
ima. U probavnom ga sustavu nema.
Receptori za opiode su najbrojniji u S@S-u na mjesti-
ma za koja se zna da na njima opioidi ostvaruju svoje bio-
lo{ke u~inke, a njihov se raspored uglavnom podudara s
rasprostranjeno{}u encefalina. Tako ih npr. mnogo ima u
periakveduktalnoj sivoj tvari koja je va`na za modulira-
nje osjeta boli (tu ima i mnogo tvari P). Tu se vezanjem
encefalina za receptore smanjuje podra`aj i {alju inhibi-
cijski impulsi u kralje`ni~nu mo`dinu. Zahvaljuju}i tim
impulsima i lokalnom djelovanju encefalina, o kojem je
ve} ranije bilo govora (sl. 11-20), u stra`njim se rogovi-
ma snizuje koncentracija tvari P. Time slabi i preno{enje
osjeta boli iz primarnog osjetnog neurona. Opioidnih re-
ceptora ima mnogo i u medijalnom dijelu hipotalamusa
koji posreduje osjete duboke boli (ona je najosjetljivija na
djelovanje opijata), u `elatinoznoj tvari kralje`ni~ne mo-
Slika 11-19. Postoje tri kemijske prete~e endogenih opioida, s
tim da iz jedne u funkcionalno razli~itim stanicama (vjerojatno
djelovanjem razli~itih enzima) nastaju razli~iti peptidi. Na pri-
mjer, u prednjem re`nju hipofize iz pro-opio-melanokortina na-
staju uglavnom b-LPH i ACTH, a u hipotalamusu b-MSH i b-en-
dorfin.
PATOFIZIOLOGIJA 401
 11.6.4. 11 Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima
Slika 11-20. Encefalin kojeg otpu{taju interneuroni u dorzalnim
rogovima kralje`ni~ne mo`dine ko~i otpu{tanje ekscitacijske
tvari P iz okrajina aksona primarnog osjetnog neurona koji pre-
nosi osjet boli. Time se sekundarni neuron slabije podra`uje i
{alje manje impulsa boli u mozak.
`dine gdje se integriraju osjetne obavijesti, amigdaloid-
nim jezgrama koje su va`ne za nastajanje osje}aja itd. Na
svim tim mjestima encefalini djeluju kao neurotransmito-
ri i neuromodulatori.
Endogeni opioidi sudjeluju u termoregulaciji i neu-
roendokrinom nadzoru lu~enja hormona rasta, prolakti-
na, LH, ACTH, TSH i vazopresina. Te u~inke posti`u
djeluju}i na razini hipotalamusa na ~imbenike koji poti~u
lu~enje hormona hipofize. U hipotalamusu i prednjem
re`nju hipofize endogeni opioidi sudjeluju u odgovoru
na stres. Pritom moduliraju odgovor drugih hormona na
stres, vjerojatno putem dopaminergi~nih neurona. Povi-
{ene koncentracije b-endorfina na|ene su u bolesnika s
Cushingovom bole{}u, Nelsonovim sindromom i insufi-
cijencijom nadbubre`nih `lijezda. ^ini se da b-endorfin
sudjeluje u fiziolo{koj kontroli apetita, a mo`da i u pato-
genezi pretilosti, jer poja~ava apetit.
U probavnom sustavu endogeni opioidi djeluju sli~no
kao opijati, npr. morfij koji je odavna poznat kao sred-
stvo protiv proljeva, jer pove}ava tonus mi{i}a tankog
crijeva, smanjuje njegove kontrakcije, usporava prolaz
sadr`aja kroz crijevo, smanjuje kontrakcijsku aktivnost
`eluca i sprje~ava njegovo pra`njenje. Djeluju}i kao pa-
rakrini hormoni, encefalini poti~u lu~enje `elu~ane kise-
line putem acetilkolina i histamina. Opioidi tako|er ko-
~e lu~enje bikarbonata i enzima iz gu{tera~e djeluju}i ne-
posredno na sekrecijske stanice acinusa i vodova, a
istodobno sprje~avaju}i otpu{tanje acetilkolina koji je
va`an za lu~enje i djelovanje sekretina i CCK.
U~inci na endokrinu gu{tera~u sastoje se u poticanju
lu~enja inzulina i glukagona. Do toga dolazi zbog ko~e-
nja lu~enja somatostatina iz D-stanica koje vjerojatno
imaju specifi~ne receptore za encefalin. Dr`i se da kroni-
~no uzimanje narkotika usporava biosintezu ili razgrad-
nju endogenih opioida i da do apstinencijskog sindroma
dolazi zbog sekundarnog manjka endogenih opioida u ti-
jelu nakon prestanka uzimanja narkotika. Endogeni opi-
402 PATOFIZIOLOGIJA
oidi sudjeluju i u kontroli krvnog tlaka, posebno u {oku,
jer sredi{njim simpati~kim poticanjem djeluju na sr` nad-
bubre`ne `lijezde i periferne `iv~ane zavr{etke pa poti~u
otpu{tanje katekolamina i dopamina.
11.7. Natrijureti~ki peptidi tipa A,
BiC
Natrijureti~ki peptidi su skupina peptida koji
antagoniziraju u~inak renin-angiotenzin-aldoste-
ronskog sustava. Tri su glavna natrijureti~ka pe-
ptida. To su A-tip atrijski (ANP) koji se sintetizira
u atrijima, B-tip mo`dani (BNP so engl. brain
natruretic peptide) koji se sintetizira u miokardu
kljetka te C-tip (CNP) koji se sintetizira u mozgu.
ANP i BNP se otpu{taju pri rastezanju pred-
klijetki odnosno klijetki i uzrokuju vazorelak-
saciju te potiskuju sekreciju aldosterona i renina.
U~inci ANP-a i BNP-a su natrijureza i smanjenje
unutar`ilnog volumena. Naprotiv CNP ima hi-
potenzivni u~inak, a ne uzrokuje zna~ajniju na-
trijurezu ili diurezu.
Podrobnije }emo opisati ANP. Miociti atrija, prete-
`no desnog, lu~e polipeptidni hormon atrijski natrijure-
ti~ki polipeptid (ANP) koji ima va`nu ulogu u
homeostazi tjelesne teku}ine. Prete~a molekule ANP je
pre-pro-ANP, polipeptid izgra|en od 151 aminokiseline
{to ga kodira gen na kratkom kraku kromosoma 1. Cije-
panjem na N kraju molekule pre-pro-ANP nastaje pro-A-
NP koji se pohranjuje u zrncima miocita atrija. Glavni
oblik ANP u plazmi ljudi je a-ANP, gra|en od 28 amino-
kiselina. On sadr`ava C-terminalni dio molekule prete-
~e. Poluvijek ANP u plazmi iznosi 3 minute. Ta molekula
je ~lan cijele obitelji sli~nih natrijureti~kih peptida ~ija
uloga nije do kraja jasna. Ti su peptidi prona|eni u sredi-
{njem `iv~anom sustavu, luku aorte, timusu, plu}ima i
nadbubre`nim `lijezdama.
Povi{enje tlaka u atrijima, odnosno rastezanje atrij-
skih miocita osloba|a ANP iz zrnaca u krv. On se ve`e za
receptore na membranama ciljnih stanica, posebice bu-
brega, krvnih `ila i nadbubre`ne `lijezde (receptori za
ANP postoje u drugim organima: ovariju, crijevu, gu{te-
ra~i, oku, `lijezdama slinovnicama i `iv~anom sustavu).
Vezivanje ANP za receptore aktivira guanilil-ciklazu te se
stvara drugi glasnik, cGMP. cGMP aktivira protein-kina-
ze koje fosforiliraju brojne unutarstani~ne bjelan~evine i
time dovode do biolo{kog u~inka ANP.
Djelovanje ANP na regulaciju homeostaze tjelesne te-
ku}ine prikazano je na sl. 11-21.
ANP smanjuje venski priljev u srce i time smanjuje vo-
lumno optere}enje i udarni volumen. ANP izaziva natri-
jurezu i diurezu uz pove}anje izlu~ivanja klorida, kalcija,
magnezija i fosfata. Ti u~inci su posljedica hemodinami-
~kih promjena u bubregu, s pove}anjem glomerularne fil-
 11.7. 11 Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima
Slika 11-21. Djelovanje ANP u regulaciji homeostaze tjelesne
teku}ine (IST – izvanstani~na teku}ina). Pove}anje volumena
IST i time pove}an venski priljev u srce raste`e atrijske miocite
(pove}anje tlaka u atriju) i poti~e lu~enje ANP. Djelovanje ANP
na njegove glavne ciljne organe (bubreg, nadbubre`nu ‘lijezdu
i krvno`ilni sustav) smanjuje volumen IST, tlak u atrijima i lu~enje
ANP-a.
tracije, neposrednog ko~enja reapsorpcije Na+ u
proksimalnim tubulima i sabirnim kanali}ima te potiski-
vanja lu~enja aldosterona. Sni`enje krvnog tlaka poslje-
dica je neposrednog vazodilatacijskoga u~inka na arte-
riole i smanjenja udarnog volumena zbog smanjenja ven-
skog priljeva. Brojni su u~inci ANP na druge hormone
(sl. 11-22).
ANP potiskuje lu~enje aldosterona i antidiureti~kog
hormona. Djeluje i na simpati~ki `iv~ani sustav, vjerojat-
no potiskuju}i baroreceptorske reflekse koji ina~e pove-
}avaju osloba|anje noradrenalina. Glavni u~inci ANP u
ljudi prikazani su na tablici 11-17.
Brojna stanja dovode do osloba|anja ANP iz miocita
a glavni ~imbenik koji poti~e lu~enje ANP jest pove}anje
tlaka u desnom atriju. Sva stanja koja dovode do preras-
podjele unutar `ilnog volumena, kao {to je promjena po-
lo`aja tijela, mijenjaju lu~enje ANP. Pove}an unos soli
tijekom 3–5 dana povisuje koncentraciju ANP-a u plazmi
za 2–4 puta. Brojna su i patolo{ka stanja koja su povezana
s volumnim optere}enjem, odnosno smanjenjem efektiv-
nog volumena krvi u kojima postoji visoka koncentracija
ANP. To su, primjerice, kongestivno zatajenje srca, kroni-
~no zatajivanje bubrega, primarni aldosteronizam i sin-
drom neprimjerenog lu~enja ADH. Normalizacija izvan-
stani~nog volumena u takvih bolesnika (lijekovima ili
primjerice hemodijalizom) snizuje koncentraciju ANP.
Zbirni su u~inci ANP sni`enje arterijskog i venskog tlaka,
Slika 11-22. Utjecaj ANP na druge hormone. ANP posredno i ne-
posredno ko~i lu~enje renina i time sekundarno smanjuje lu~e-
nje aldosterona. Istodobno ANP neposredno djeluje na stanice
zone glomeruloze i antagonizira djelovanje angiotenzina II na
steroidogenezu. ANP djeluje antagonisti~ki angiotenzinu II na
glatke mi{i}ne stanice krvnih ‘ila, te na lu~enje ADH i osje}aj ‘e-
|e. ANP ko~i lu~enje ADH izazvano dehidracijom i hemoragijom.
odnosno volumena krvi. Ti u~inci su dio sr~ano-`ilnih
endokrinih kontrolnih mehanizama, koji reguliraju ho-
meostazu tjelesnih teku}ina. ^ini se da ANP ima kontra-
regulacijsku ulogu u stanjima povezanim s pove}anjem
Tablica 11-17. Najva`niji u~inci ANP u ljudi
Sistemni u~inci
smanjenje krvnog tlaka
hemokoncentracija
Hormonski u~inci
smanjenje aktivnosti renina u plazmi
smanjenje koncentracije aldosterona, kortizola, te povi{enje
koncentracije testosterona
ko~enje lu~enja i u~inka arginina-vazopresina
Bubre`ni u~inci
pove}anje glomerularne filtracije
smanjenje efektivnog bubre`nog protoka plazme
povi{enje filtracijske frakcije
povi{enje renovaskularnog otpora
povi{enje izlu~ivanja mokra}e i elektrolita
U~inak na srce
koronarna vazodilatacija
smanjenje udarnog volumena
U~inak na plu}a
relaksacija glatkih mi{i}nih stanica ‘ilja
relaksacija traheje
PATOFIZIOLOGIJA 403
 11.6.4. 11 Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima

volumena izvanstani~ne teku}ine ili pove}anjem tlaka. U
tom smislu ANP djeluje suprotno sustavu renin-angio-
tenzin-aldosteron. Tako ANP smanjuje lu~enje renina,
relaksira krvne `ile, ko~i stvaranje aldosterona u kori
nadbubre`ne `lijezde i poti~e natrijurezu suprotno djelo-
vanju aldosterona. I endotelin, sna`an vazokonstriktor
{to ga lu~e stanice endotela, poti~e osloba|anje ANP
(kontraregulacijski utjecaj na vazokonstrikciju). S druge
strane, ANP ko~i lu~enje endotelina. To upu}uje na po-
stojanje povratne sprege ANP-endotelin.
11.8. Endotelini i du{ikov
monoksid
Endotelne stanice krvnih `ila lu~e polipeptide
endoteline, koji imaju sna`no vazokonstrikcijsko
djelovanje, i du{ikov monoksid (NO) sa sna`nim
vazodilatacijskim djelovanjem. Njihovi u~inci ni-
su jednostavno suprotstavljeni ve} su povezani
povratnom spregom i sudjeluju u odr`avanju to-
nusa krvnih `ila.
Mnogi ~imbenici induciraju sintezu endotelinske
mRNA u endotelnim stanicama. To su primjerice: trom-
bin, adrenalin, angiotenzin II, citokini (interleukin 1),
~imbenici rasta (TGF-b), viskozno povla~enje (trenje)
endotela, te slobodni radikali i endotoksin. Stvaranje en-
dotelina ko~e atrijski natrijureti~ki peptid (ANP) i du{i-
kov monoksid iz endotela. U~inak endotelina (parakrino
djelovanje, a u manjoj mjeri i endokrino) ostvaruje se
preko niza intracelularnih zbivanja koja zapo~inju njego-
vim vezivanjem za specifi~ne membranske receptore.
Receptori za endotelin otkriveni su u brojnim tkivima
i organima poput krvnih `ila, srca, nadbubre`nih `lijez-
da, bubrega, mozga, plu}a i dr. Otkrivena su dva endote-
linska receptora: A i B. ETA-receptor gra|en od 427
aminokiselina, a ETB-receptor od 442 aminokiseline, s
55% strukturne identi~nosti. Djelovanje endotelina (sl.
11-25) preko A-receptora na membrani glatkih mi{i}nih
stanica krvnih `ila uklju~uje aktivaciju fosfolipaze C, ko-
ja povisuje koncentraciju slobodnog unutarstani~nog
Ca++ i izaziva vazokonstrikciju. Vazokonstrikcijskom
u~inku endotelina prethodi kratkotrajni vazodilatacijski
u~inak. Taj vazodilatacijski u~inak izaziva autokrino po-
vratno djelovanje endotelina preko ETB-receptora na
membranama endotelnih stanica, a to prolazno poti~e
stvaranje prostaciklina i du{ikovog monoksida (NO). En-
dotelin ima va`nu ulogu i djelovanje na brojne organe i
organske sustave (tabl. 11-18).

11.8.1. Endotelini
Endotelini ~ine skupinu endogenih peptida sli~ne gr-
a|e koji imaju sna`no i dugotrajno vazokonstrikcijsko
djelovanje. Prvotno su izolirani iz endotelnih stanica
krvnih `ila. Me|u endotelinima razlikuju se tri peptida:
endotelin 1 (ET1), endotelin 2 (ET2) i endotelin 3 (ET3).
Sadr`avaju 21 aminokiselinsku jedinicu s dvije disulfidne
veze (sl. 11-23). Strukturno vrlo sli~an endotelinima je
sarafotoksin S6b, zmijski otrov vrste Actraspis engadden-
sis, koji u `rtve izaziva koronarnu vazokonstrikciju i smrt
zbog ishemije i infarkta miokarda. Endotelini se proizvo-
de u endotelnim stanicama krvnih `ila, otpu{taju se u krv
i reguliraju prije svega sistemni i bubre`ni krvotok. ET1
je najsna`niji poznati vazokonstriktor, dok ET2 i ET3
imaju slabiji u~inak. Izvor endotelina 3 nije poznat (~ini
se da bi mogao biti neuralnog ili endokrinog podrijetla),
dok endotelin 2 nije otkriven u ljudskoj plazmi. U dalj-
njem tekstu pojam endotelin odnosi se na endotelin 1.
Osim u endotelnim stanicama krvnih `ila, endotelin je
otkriven u tkivima organa kao {to su srce, plu}a, gu{tera-
~a, slezena, bubrezi, stra`nja hipofiza i cerebralni neuro-
ni.
Biosinteza endotelina (sl. 11-24) po~inje stvaranjem
pre-pro-endotelina koji se u ljudi sastoji od 212 aminoki-
selina. Gen za pre-pro-endotelin u ljudi sadr`ava 5 egzo-
na, a nalazi se na kromosomu 6. Pod utjecajem specifi-
~nih endopeptidaza nastaje pro-endotelin koji ima 38
aminokiselina, a potom djelovanjem »endotelin-konver-
tiraju}eg enzima« (ECE), koji je smje{ten unutar stanice Slika 11-23. Gra|a endotelina. ET1 i ET2 me|usobno se razli-
kuju u samo dvije aminokiseline, a ET1 i ET3 u 6 aminokiselina.
ili vezan na stani~noj membrani, nastaje endotelin.

404 PATOFIZIOLOGIJA
 11 Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima 11.8.1.

Tablica 11-18. U~inci endotelina na organe i organske su-

stave

Organ ili organski sustav U~inak endotelina

krvne ‘ile neposredan vazokonstrikcijski

kulture stanica (stanice mitogeni u~inak
glatkih mi{i}a ‘ila, glome-
rularne mezangijske stani-
ce, kardiociti)
kardiovaskularni sustav
bubrezi
di{ni sustav
sredi{nji ‘iv~ani sustav
endokrini sustav
u~inak
vazokonstrikcijsko djelovanje na
sr~ane krvne ‘ile, pozitivno kro-
notropno i inotropno djelovanje
vazokonstrikcija aferentne i efe-
rentne arteriole, smanjenje bu-
bre`nog protoka plazme,
smanjenje glomerularne filtracije
konstrikcija krvnog ‘ilja plu}a i
bronhiola
cerebralnih arterija
pove}anje lu~enja renina, aldo-
sterona i adrenalina, poticaj stva-
ranja ANP

11.8.2. Du{ikov monoksid (NO)

Slika 11-24. Nastanak i lu~enje endotelina. (1) Neposredni pro-
izvod transkripcije jest pre-pro-endotelin. (2) Odcjepljenjem
peptida s njegovih krajeva nastaje pro-endotelin. (3) Enzim pre-
tvorbe, koji se nalazi na membrani endotelnih stanica, pri lu~e-
nju pro-endotelina odcjepljuje njegov zavr{ni peptid i tako ga
pretvara u endotelin, (4) koji se ve`e na membranske receptore
glatkih mi{i}nih stanica krvnih ‘ila i uzrokuje vazokonstrikciju.
Molekula du{ikova monoksida (NO) je slobodni ra-
dikal u plinovitom stanju, slabo topljiv u vodi. Lako di-
fundira kroz biolo{ke membrane i zbog svoje reaktivno-
sti ima kratak poluvijek (oko 6 –30 s) u tkivima. NO ima
nesparen elektron u vanjskoj ljusci i brzo reagira s kisi-
kom, superoksidnim anionom i nekim metalima (Fe, Cu,
Mn). Reakcijom s kisikom prelazi u nitritni ion koji po-
tom prelazi u nitratni.

Osim kardiovaskularnog u~inka (vazokonstrikcija i Tablica 11-19. Uloga endotelina u patofiziologiji nekih pore-
me}aja
pozitivan inotropni u~inak) endotelin ima mitogeni od-
nosno aterogeni u~inak koji mo`e biti va`an ~imbenik u A. Poreme}aji za koje postoje ~vrsti eksperimentalni dokazi o
patogenezi nekih poreme}aja. Endotelin poti~e prolife- ulozi endotelina:
raciju glatkih mi{i}nih stanica, mezangijalnih stanica i infarkt miokarda
kardiomiocita pa je mogu}e da sudjeluje u razvoju ateros- akutno zatajenje bubrega
kleroti~kih plakova i hipertrofiji srca. Postoje brojni i ciklosporinska nefrotoksi~nost
~vrsti dokazi koji upu}uju na to da endotelin vjerojatno Raynaudova bolest
sudjeluje i u patogenezi vazospasti~nih stanja, zatajenja koronarni vazospazam
bubrega i bronhalne astme (tabl. 11-19). astma
U nekim od navedenih stanja, kao {to su infarkt mio- primarna plu}na hipertenzija
karda ili kroni~no zatajivanje bubrega, nije potpuno jas- B. Poreme}aji za koje postoje slabiji eksperimentalni dokazi
no djeluje li visoka koncentracija endotelina u krvi kao o ulozi endotelina:
patogenetski ~imbenik ili je posljedica navedenih zbiva-
esencijalna hipertenzija
nja. ^ak i ako endotelin nije po~etni ~imbenik u meha- bubre`na hipertenzija
nizmu nastanka tih bolesti, on zacijelo mo`e utjecati na hipertrofija lijeve klijetke
njihov razvoj.

PATOFIZIOLOGIJA 405
 11.8.2. 11 Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima

Slika 11-25. Djelovanje endotelina. Endotelne stanice lu~e pro-endotelin (PRO-ET), koji djelovanjem enzima pretvorbe (EP) prelazi u
endotelin. Endotelin se ve`e na endotelinske A-receptore na membranama glatkih mi{i}nih stanica krvnih `ila. Djeluju}i putem
fosfoinozitolskog glasni~kog sustava pove}ava unutarstani~nu koncentraciju Ca++ i izaziva kontrakciju mi{i}nih stanica i
vazokonstrikciju. Vezuju}i se na endotelinske B-receptore na membranama endotelnih stanica, endotelin poti~e lu~enje du{ikovog
monoksida (NO) i prostaciklina (PGI) koji izazivaju vazodilataciju.

Fiziolo{ka uloga NO primije}ena je pri ispitivanju va-
zodilatacijskog u~inka acetilkolina, kad je utvr|eno da
acetilkolin u endotelnim stanicama poti~e proizvodnju
NO koji relaksira glatke mi{i}ne stanice krvnih `ila i tako
uzrokuje vazodilataciju. Dok NO nije bio kemijski doka-
zan kao posrednik u~inka acetilkolina nazivao se vazodi-
latacijskim ~imbenikom endotela. Kasnije je utvr|eno da
i druge vazodilatacijske tvari kao {to su bradikinin, tvar P,
trombin i ADP posredno djeluju poti~u}i nastanak NO u
endotelnim stanicama (sl. 11-26). NO difundira u okolne
glatke mi{i}ne stanice, u njima se ve`e na citosolni enzim
guanilil-ciklazu, aktivira ga i tako potakne proizvodnju
cGMP-a. Proizvodnja cGMP-a sni`ava unutarstani~nu
koncentraciju Ca++ i tako dovodi do relaksacije glatkih

Slika 11-26. Nastanak i djelovanje NO u stijenci krvnih `ila. Acetilkolin, bradikinin i drugi vazodilatatori ve`u se na odgovaraju}e re-
ceptore na membranama endotelnih stanica i putem pove}anja unutarstani~ne koncentracije Ca++ i kalmodulina aktiviraju NO-sin-
tetazu (NOS) koja pretvara arginin u citrulin i osloba|a NO. NO difundira u glatke mi{i}ne stanice, ve`e se za guanilil-ciklazu (GC) i
poti~e nastanak cGMP-a koji sni`ava unutarstani~nu koncentraciju Ca++ i tako relaksira glatke mi{i}ne stanice.

406 PATOFIZIOLOGIJA
 11 Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima 11.8.2.

mi{i}nih stanica krvnih `ila. Nitroglicerin, nitroprusid i
drugi nitrati koji se primjenjuju u lije~enju, osloba|aju
NO i tako smanjuju `ilni otpor. NO mo`e difundirati u
lumen krvne `ile i izazvati povi{enje koncentracije
cGMP-a u trombocitima, {to smanjuje njihovu sposob-
nost adherencije i agregacije. Du{ikov monoksid sudjelu-
je u baktericidnom i tumorocidnom u~inku aktiviranih
makrofaga, te kao prijenosnik obavijesti u S@S, perifer-
nom `iv~anom sustavu, mijenteri~nom pleksusu probav-
nog sustava i parasimpati~kim vlaknima sakralnog
pleksusa koji inervira slo`en refleks erekcije.
NO se stvara pretvorbom arginina u citrulin, reakci-
jom koju katalizira NO-sintetaza (NOS) koja spada u
P450 monooksigenaze. Za reakciju je potreban kisik,
FMN, FAD i NADPH. U ~ovjeka je NOS izolirana iz
mnogih tkiva u obliku tri izoforme. U endotelnim i `iv~a-
nim stanicama nalazi se konstitutivno izra`en enzim koji
se aktivira vezanjem kalmodulina. To je vezanje posljedi-
ca povi{enja unutarstani~ne koncentracije kalcija izazva-
nog aktivacijom odgovaraju}eg membranskog receptora
acetilkolinom, bradikininom ili nekim drugim poticajnim
posrednikom (sl. 11-26).
Du{ikov monoksid ima va`nu ulogu u regula-
ciji tonusa krvnih `ila, jer posreduje u vazodilata-
cijskom u~inku brojnih ~imbenika, ograni~ava
u~inke vazokonstriktora te smanjuje agregaciju
trombocita. Stoga poreme}aji u nastanku NO
sudjeluju u brojnim patofiziolo{kim mehanizmi-
ma. O{te}enja endotela, primjerice aterosklero-
ti~kim procesom, uzrokuju smanjeno stvaranje
NO sa susljednim smanjenim ili paradoksalnim
u~inkom vazodilatatora, poja~anim djelovanjem
vazokonstriktora i pove}anom agregacijom
trombocita (disfunkcija endotela) (sl. 11-27).
Primjerice, u `ilama s o{te}enim endotelnim sta-
nicama acetilkolin ne poti~e proizvodnju NO,
nego neposredno djeluje na mi{i}ne stanice izazi-
vaju}i njihov spazam, pa umjesto vazodilatacije
izaziva vazokonstrikciju (sl. 11-27, A). Takvu pa-
radoksalnu vazokonstrikciju acetilkolin izaziva u
ateroskleroti~ki izmijenjenim koronarnim arteri-
jama i pripadaju}im arteriolama. Funkcija endo-
telnih stanica i trombocita povezana je negativ-
nom povratnom svezom koja ograni~ava agrega-
ciju trombocita i vazokonstrikcijski u~inak trom-
bocitnih ~imbenika (sl. 11-27, B). Naime, tije-
kom agregacije, trombociti otpu{taju ADP koji
poti~e proizvodnju NO u endotelnim stanicama.
NO smanjuje agregaciju trombocita i ograni~ava
vazokonstrikcijski u~inak tromboksana A2 i se-
rotonina iz trombocita. Kad su endotelne stanice
o{te}ene i proizvodnja NO smanjena pove}ava se
agregacija trombocita i u~inak njihovih vazokon-
strikcijskih ~imbenika. Tako disfunkcija endotela
i smanjeno stvaranje NO sudjeluju u nastanku is-
hemijskih o{te}enja.
Velika se pozornost pridaje du{ikovom mono-
ksidu u patogenezi septi~kog {oka. Naime, u ma-
krofagima je na|en oblik NOS (inducibilna,
i-NOS) koji se sintetizira tek u aktiviranim ma-
krofagima stimuliranim bakterijskim lipopolisa-
haridom, IL-1, TNF-a i g-interferonom. U sepsi
makrofagi aktivirani endotoksinom proizvode
velike koli~ine NO koji dovodi do vazodilatacij-

Slika 11-27. Nedostatna proizvodnja NO i disfunkcija endotela. (A) Acetilkolinska paradoksalna vazokonstrikcija. (a) U normalnim
okolnostima acetilkolin, djeluju}i putem endotelnih stanica i NO, izaziva vazodilataciju. (b) Kad su endotelne stanice o{te}ene, acetil-
kolin djeluje neposredno na glatke mi{i}ne stanice uzrokuju}i njihovu kontrakciju i paradoksalnu vazokonstrikciju. (B) Agregacija
trombocita i vazokonstrikcijski u~inak trombocitnih ~imbenika. (a) U normalnim okolnostima, kad trombociti agregiraju, oni otpu{taju
ADP koji poti~e osloba|anje NO iz endotelnih stanica. NO prije~i daljnju agregaciju trombocita i suprotstavlja se djelovanju trombo-
citnih vazokonstriktora (tromboksan A2 – TX, serotonin – S). (b) Kad su endotelne stanice o{te}ene gubi se za{titni u~inak NO, pa je
poja~ana agregacija trombocita i vazokonstrikcijski u~inak njihovih ~imbenika.

PATOFIZIOLOGIJA 407
Color profile: Generic CMYK printer profile
Composite Default screen

11.8.2. 11 Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima

ske hipotenzije, hipoperfuzije tkiva i tako uz o- endogenih molekula (prostaglandinska sinteza,

stale posrednike sudjeluje u razvoju septi~kog aktivnost citokroma P-450), i pri aktivaciji trom-
{oka (v. pogl. 18.2.2. i 24.3.5.), te toksi~nog bocita. Nepotpunom (jednovaljanom, dvovalja-
uru{aja (v. pogl. 24.3.6.). nom, odnosno trovaljanom) redukcijom kisika u
No s interakcijom s O2•– proizvodi peroksini- tkivu nastaju superoksidni anion (O2•–) i vodikov
trit, ONOO–, koji ima toksi~ne u~inke (v. odje- peroksid odnosno hidroksilni radikal (OH), koji
ljak 9.) imaju svojstva slobodnih radikala (tabl. 11-20).
U bolesnika sa zatajenjem bubrega povisuje se kon- U svakoj stanici dnevno se proizvede oko 2 – 4 ´
centracija analoga L-arginina koji kompetitivno inhibira- 1010 slobodnih kisikovih radikala, {to je 2 – 4%
ju NOS, smanjuju razinu L-arginina u plazmi i mogu sveukupno reduciranih molekula kisika tijekom
inducirati hipertenziju i o{te}enje imunosnog sustava u oksidativne fosforilacije u mitohondrijima. Hi-
uremi~nih bolesnika zbog o{te}ene sinteze NO u endote-
lu i makrofagima.
poksija i hiperoksija pogoduju nepotpunoj re-
dukciji kisika.
Osim toga, neutrofili s pomo}u membranske
NADPH-oksidaze i mijeloperoksidaze proizvode
11.9. Kisikovi i drugi slobodni slobodne radikale kisika u oksidativnoj eksplozi-
radikali ji (engl. oxidative burst) pri susretu s klicama, po-
dra`ajem imunokompleksima i drugim poticajnim
~imbenicima (leukotrienom B4, lektinima, C5a i
Slobodni radikali su molekule ili dijelovi mo- forbolnim esterima). Potaknute stanice tro{e ki-
lekula koje sadr`avaju nespareni elektron u vanj- sik (pove}anje potro{nje do 50 puta), koji se, me-
skoj elektronskoj ljusci. Taj nespareni elektron je |utim, ne tro{i u energijske svrhe, ve} za stvara-
slobodna valencija zbog ~ega slobodni radikali nje slobodnih radikala. Nepotpunom redukcijom
imaju veoma veliku kemijsku reaktivnost s nis- kisika stvaraju se vodikov peroksid i superoksid-
kom specifi~no{}u za reaktante. Stoga imaju kra- ni anion. Donor vodika je NADPH, koji se rege-
tak poluvijek trajanja (ms do ms) i reagiraju s vrlo nerira u fosfoglukonatnom putu. To uzrokuje
raznovrsnim spojevima. Vezivanjem na dostupne naglo pove}anje potro{nje glukoze u neutrofili-
molekule oni pokre}u neenzimske lan~ane reak-
cije, jer mnogi novonastali spojevi tako|er imaju
svojstva radikala. Posebnu va`nost imaju radikali Tablica 11-20. Stupanj redukcije molekule kisika odre|uje ke-
molekula male molekularne mase budu}i da ima- mijsku reaktivnost novonastalih molekula u biolo{kim susta-
vima
ju veliku difuziju (> 810–5 cm2/s). Takvim je ra-
dikalima dostupna ve}ina stani~nih struktura i Broj Nepro- Protonirani Naziv Reaktivnost
molekula (u vijeku trajanja od 1 ms prevale vi{e dodanih tonirani oblik spoja molekule
od 160 mm) {to je osnova njihovih patogenetskih elektrona oblik
u~inaka. Kemijskom radbom radikali su skupina 0 O2 kisik inertan
raznorodnih molekula, koja uklju~uje kisikove 1 O2• – HO2• a
superoksidni SRb
radikale (superoksidni anion, perhidroksilni ra- anion, perhi-
dikal i hidroksilni radikal), du{ikov monoksid droksilni radikal
(NO), me|uproizvode pojedinih metaboli~kih 2 O=2 H2 O 2 vodikov SR
peroksid
putova, protonirani aminoradikal (H3N+), hi-
pokloritni anion (OCl–), te akvatizirani elektron 3 O–, O= OH•, H2 Od hidroksilni SR
radikal
(e -aq ).
4 O=, O= H2 O, H2 O metaboli~ka inertna
Slobodni radikali u tkivu nastaju na ~etiri na- voda
~ina: a) nepotpunom redukcijom kisika, b) reak-
cijama kataliziranim enzimima ili kovinama a
To~ka uz simbol ozna~ava da spoj sadr`i nespareni elek-
(reakcija ksantin-oksidaze, Fentonova reakcija), tron.b SR – slobodni radikal.
c
Perhidroksilni radikal, HO 2 •, nastaje protoniranjem superok-
c) radiolizom malih molekula (voda, kisik i dru- sidnog aniona, O -2 . Oba oblika imaju svojstva slobodnih ra-
ge, v. pogl. 22.4.2.), te d) kao me|uproizvod me- dikala.
d
Pri trovaljanoj redukciji kisika uz hidroksilni radikal nastaje i
tabolizma egzogenih molekula u tkivima (CCl4 molekula metaboli~ke vode koja je kemijski inertna.
adrimicin, parakvat, aloksan, v. pogl. 23.2.8.),

408 PATOFIZIOLOGIJA

str408-410.prn
D:\patofiza-6izd\PATOFIZA11.vp
26. rujan 2005 15:06:24
Color profile: Generic CMYK printer profile
Composite Default screen

11 Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima 11.9.

ma. H2O2 se tro{i za proizvodnju hipokloritnog
aniona (reakcija I) {to ga katalizira neutrofilni
enzim mijeloperoksidaza.
Superoksidni anioni tro{e se u Haber-Weisso-
voj reakciji u kojoj se reakcijom s vodikovim pe-
roksidom proizvodi hidroksilni radikal (reakcija
II). Ta je reakcija spora a znatno je ubrzava `elje-
zo (Fentonova reakcija) (reakcije III i IV):
Hipokloritni anion i hidroksilni radikal izra-
zito su mikrobicidni i mo}ni su posrednici upalne
reakcije (v. pogl. 16.3.). K tome, hipokloritni
anion reakcijom s amonijakom i aminima stvara
kloramine, koji tako|er sna`no djeluju mikrobi-
cidno. Naslije|ena se nedostatnost mijelopero-
ksidaze o~ituje disfunkcijom neutrofilnog odgo-
vora na infekcije klicama (tabl. 11-21).
U hipoksiji povi{ena unutarstani~na koncen-
tracija kalcija razli~itim mehanizmima (permeabi-
litetna tranzicija mitohondrija, poticanje meta-
bolizma arahidonske kiseline, prjelazak ksantin-
-dehidrogenaze u ksantin-oksidazu) poti~e stva-
ranje slobodnih radikala kisika. Pri ponovnom
uspostavljanju protoka naglo se pove}a koli~ina
dostupnog kisika kojeg ksantinska oksidaza ma-
sovno prevodi u radikale. Time nastaje trenutno
preveliko optere}enje tkiva radikalima, {to je
osnova postishemi~nog o{te}enja tkiva (v. pogl.
4.5.1. i tabl. 11-20).
Pri apsorpciji fotona ionizacijskog zra~enja u
stanici (v. pogl. 22.4.2.) energija fotona utro{i se
u pobudu i ionizaciju molekula vode. Pri tome se
izravno ili posredno proizvode H2O+, H2O–,
H+, H, OH–, OH i eeq. Ti radikali nastali radioli-
zom posrednici su neizravnih u~inaka apsorbira-
nog ionizacijskog zra~enja. Istodobno i druge
male molekule (O2, CO2, N2) reakcijom s foto-
nom zra~enja mogu proizvesti radikale. Me|u-
tim, budu}i da je koncentracija tih molekula u
tjelesnim teku}inama nekoliko tisu}a puta manja
od gusto}e vode, radikali stvoreni radiolizom
znatno su rje|i i time biolo{ki manje va`na poja-
va.
@ive stanice i tkiva za{ti}eni su od mogu}eg o-
{te}enja fiziolo{kim koli~inama radikala. Radi-
kali se u tkivu fiziolo{ki otklanjaju a) ligandnim
reakcijama s malim molekulama, protuoksidan-
sima i b) enzimskim reakcijama (superoksid-dis-
mutaza, katalaza). Prirodni protuoksidansi su vi-
tamini K, A, C i E, koenzim Q, tiolne molekule
(cistein, cistamin, metionin, glutation), ubikvi-
non, glukoza i kataboli~ki peptidi u stanici. Neke

Tablica 11-21. Slobodni radikali sudjeluju u patogenezi o{te}enja tkiva u raznorodnim klini~kim stanjima

Klini~ko stanje Mehanizam o{te}enja Patogenetske posljedice u organizmu

Kroni~na granulo- Nasljedna nedostatnost
matozna bolest NADPH-oksidaze ili mijeloper-
oksidazu neutrofilima
Postradijacijski Radiolizom malih molekula
sindromi (H2 O, O 2 ) nastaju radikali, uklju-
~iv{i i akvatizirani elektron
Ishemi~na i hiper- Hipoksija i hiperoksija u tkivu
oksi~na stanja pogodne su za nepotpunu re-
dukciju kisika
Postishemi~no re- Ksantin-dehidrogenaza pretvori-
perfuzijsko o{te- la se u ksantin-oksidazu
}enje tkiva Aktivacija endotelnih stanica
Aktivacija leukocita
Hemokromatoza Suvi{ak `eljeza u tkivima poja-
~ava Fentonovu reakciju
Starenje Nakupljanje karboniliranih i kri-
`no vezanih bjelan~evina
Smanjena baktericidna aktivnost fagocita, {to dovodi do multiplih infekci-
ja plu}a, jetre, ko`e, ko{tane sr`i itd.
Nastali slobodni radikali o{te}uju membrane i makromolekule, {to dovo-
di do smrti stanice, gubitka funkcijskog parenhima, fibroze i mutacija
genskog materijala u stanici
Suvi{ak slobodnih kisikovih radikala snizuje funkciju parenhima i izaziva
smrt stanica s upalnim okolnim odgovorom
Reperfuzijom ishemi~nog tkiva enzimskim se putem stvara suvi{ak radi-
kala, {to dovodi do pro{irenja osnovnog ishemi~nog tkivnog o{te}enja
(infarkta)
Slobodni kisikovi radikali izazivaju pleiotropni u~inak u tkivima (ciroza je-
tre, dekompenzacija srca, amenoreja, aspermatogeneza itd.)
Smanjenje funkcijske pri~uve organskih sustava o~ituje se insuficijenci-
jom, dekompenzacijom i prestankom rada sustava

PATOFIZIOLOGIJA 409

str408-410.prn
D:\patofiza-6izd\PATOFIZA11.vp
26. rujan 2005 15:06:24
Color profile: Generic CMYK printer profile
Composite Default screen

11.9. 11 Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima

egzogene molekule mogu u stanici djelovati kao 11-22 istaknuti su mogu}i ishodi reakcije stani-
protuoksidansi (diferioksamin). ~nih molekula i slobodnih radikala. Proteinske
Enzimskim reakcijama slobodni se radikali promjene o~ituju se neselektivno na dostupnim
pretvaraju u manje toksi~ne ili netoksi~ne mole- molekulama, kao promjene u radbi ili funkciji.
kule. Superoksid-dismutaza (SOD) je metaloen- Budu}i da je prirodni poluvijek stani~nih protei-
zim. Mitohondrijska SOD sadr`ava Mn, a citoplaz- na od nekoliko minuta do nekoliko dana, radi-
matske Zn ili Cu. SOD pretvara O2•– u manje toksi- kalska o{te}enja ~esto se ne o~ituju. Naime, no-
~an H2O2 (reakcija V), a katalaza pretvara vodi- vosintetizirane molekule bjelan~evina brzo preu-
kov peroksid u vodu i jednu molekulu kisika zimaju ulogu o{te}enih, zbog ~ega se ne mora
(reakcija VI). uvijek o~itovati sustavna disfunkcija ili je o~ito-
vanje prolazno.
Na nukleinskim kiselinama radikali izazivaju
raznovrsna o{te}enja (modifikacije baza, lomovi,
mutacije, kri`no vezivanje tra~aka, v. pogl.
3.1.1.). Ako se takva o{te}enja ne poprave uzro-
kuju mutacije. Zbog toga se slobodni radikali ki-
U fiziolo{kim koncentracijama slobodni radi- sika smatraju va`nim karcinogenicima.
kali kisika posreduju kao vjesni~ke molekule u Slobodni radikali sudjeluju u patogenezi ate-
mnogim stani~nim funkcijama (primjerice akti- roskleroze oksidacijom LDL-~estica koje time
vaciji sustava NF-kB, v. pogl. 3.3.4.). dobivaju jaka aterogena svojstva (v. pogl. 6.2.
O{te}enja u tkivima nastaju zbog prevelike 2.2.). U tablici 11-21 ukratko su sabrana klini~ka
proizvodnje radikala ili oslabljenih za{titnih me- stanja u kojima su slobodni radikali patogenetska
hanizama (oksidativni stres). U~inak radikala na spona izme|u uzroka i o~itovanja bolesti.
makromolekule u stanici o~ituje se na proteini- Patogenetski mehanizmi koji uklju~uju slobo-
ma, nukleinskim kiselinama i lipidima. U tablici dne radikale sudjeluju u procesu starenja. Post-
translacijske promjene proteina, uklju~iv{i i
karboniliranje proteina (tabl. 11-22) pove}avaju
Tablica 11-22. Molekularne i stani~ne posljedice reakcija fizi- se s dobi. Oko 10% novoro|en~etovih proteina u
olo{kih molekula i slobodnih radikala
stanici je karbonilirano, a taj se udio pove}ava
Vrsta Molekularne Stani~na posljedica gotovo linearno s dobi, tako da sa 70 godina `i-
molekule promjene vota stanice sadr`avaju 60–70% karboniliranih
proteina. Takve proteinske promjene, zajedno s
Lipidi lipidna peroksi- – perforacija membrane s
dacija pove}anom propusno{}u nakupljenim promjenama DNA i lipida (lipofus-
– smrt stanice cin, ceroid) osnova su progresivnog smanjenja
– nakupljanje peroksidiranih funkcije organskih sustava i organizma. Gubitak
lipida u postupku starenja
(lipofuscin) funkcije o~ituje se patofiziolo{ki kao smanjenje
funkcijske pri~uve, insuficijencija i dekompenza-
Proteini karbonilacijaa – ubrzan katabolizam proteina i
kri`no vezivanje posljedi~no skra}en poluvijek cija sustava (v. pogl. 2.4.2.2.).
aminokiselinab molekula u stanici
– sni`ena enzimska aktivnost
– promijenjena antigeni~nost
molekula
11.10. Testiranje aktivnosti
DNA mutacije – promijenjen genski izra`aj
– gubitak heterozigotnosti
endogenih biolo{ki aktivnih
a
spojeva
Karbonilacija proteina je semialdehidna promjena na Trp,
Phe i Tyr u proteinima, oksidacijom kataliziranom kovinom.
b
Najstariji na~in testiranja ve}ine endogenih biolo{ki
Hidroksilni radikal ubrzava stvaranje –S–S– veza (na Met i aktivnih spojeva jest biolo{ki pokus. Neke se od tih spo-
Cys), Tyr-Tyr veza u pobo~nim lancima proteina i me|u protei-
nima, kao i fragmentaciju, {to sveukupno ubrzava katabolizam jeva kasnije uspjelo kvantitativno odrediti u serumu i tki-
molekule. vima drugim metodama koje su davale to~niju informaci-
ju o njihovim koli~inama, no za mnoge je biolo{ki pokus

410 PATOFIZIOLOGIJA

str408-410.prn
D:\patofiza-6izd\PATOFIZA11.vp
26. rujan 2005 15:06:24
Color profile: Generic CMYK printer profile
Composite Default screen
11 Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima
(naravno usavr{en), jo{ uvijek najto~nija i najjeftinija me-
toda testiranja.
Kao primjer biolo{kog pokusa navest }emo pokus te-
meljen na tehnici superfuzije pojedinih tkiva. S pomo}u
njega mo`e se utvrditi biolo{ka aktivnost prostaglandina,
odnosno njihov utjecaj na sustave renin-angiotenzin i ka-
likrein-kinin.
Stezanjem bubre`ne arterije anesteziranog psa izazo-
ve se lu~enje prostaglandina u vensku krv ishemi~nog bu-
brega, a njihova se prisutnost dokazuje provo|enjem krvi
preko povezanog kaskadnog sustava izoliranih `ivotinj-
skih tkiva, {to izaziva kontrakciju tih tkiva. Kada se arte-
rijska krv propusti kroz isti sustav tkiva, ne dolazi do
kontrakcije, {to upu}uje da je tijekom prolaska prosta-
glandina izlu~enih iz ishemi~nog bubrega kroz plu}a do-
{lo do njihove razgradnje. Medutim, u arterijskoj krvi
mo`e se dokazati angiotenzin II, ~ije je otpu{tanje izazva-
no bubre`nom ishemijom. On potom izazove lu~enje
prostaglandina iz kontralateralnog bubrega.
Spomenuti se kaskadni sustav razli~itih tkiva mo`e
upotpuniti i tako da se u sustav dodaju odre|ene blokira-
ju}e tvari i time isklju~i u~inak promatranog spoja na ne-
ko od tkiva u sustavu.
Znatno je jednostavniji od toga biolo{ki pokus za
mjerenje angiotenzina II. Injiciranjem plazme, u kojoj se
`eli odrediti angiotenzinska aktivnost, i razli~itih pozna-
tih koli~ina standardnog angiotenzina II obostrano ne-
frektomiranim {takorima, mjere se i uspore|uju promje-
ne u krvnom tlaku.
Za odre|ivanje vrlo niskih koncentracija biolo{ki ak-
tivnih tvari danas se naj~e{}e koriste razli~ite imunoke-
mijske metode. S pomo}u radioimuno-testa (RIA) mo`e
se mjeriti koli~ina prakti~ki svih gastrointestinalnih hor-
mona i neuropeptida, renin-angiotenzina, faktora kom-
plementa, C1-esteraza, C2 i C3, serotonina, PGE1, PGA1,
PGA2 i PGF2 u serumu.
RIA je vrlo osjetljiva i to~na metoda kojom se mogu
mjeriti i vrlo niske koncentracije spojeva. Njezin je nedo-
statak u tome {to se njome ne mogu razlikovati aktivni
polipeptidi od biolo{ki neaktivnih dijelova polipeptida.
To je osobito va`no pri odre|ivanju hormona koji imaju
vi{e sli~nih molekularnih oblika razli~ite biolo{ke aktiv-
nosti.
Radioimuno-testu donekle sli~i enzimski imunotest
(ELISA – od engl. enzyme-linked immunosorbent assay)
koji se tako|er mo`e uporabiti za mjerenje koncentracije
nekih endogenih biolo{ki aktivnih spojeva, ponajprije
hormona. Najprije se odre|eni pro~i{}eni enzim ve`e za
specifi~no protutijelo, a koje se onda ve`e za antigen, tj.
za spoj koji ispitujemo. Aktivnost se enzima zatim mjeri
citokemijski, a prikazuje koli~inu vezanog antigena. Ta-
kav je enzimski imunotest na~injen npr. za odre|ivanje
koli~ine angiotenzina I pri ~emu je uporabljen enzim b
-D-galaktozidaza.
Za odre|ivanje aktivnosti gastrointestinalnih hormo-
na i neuropeptida, ali i nekih drugih endogenih biolo{ki
str408-410.prn
D:\patofiza-6izd\PATOFIZA11.vp
26. rujan 2005 15:06:25
11.10.
aktivnih tvari u tkivima, uglavnom se rabe tehnike teme-
ljene na imunofluorescenciji i imunocitokemijske tehnike.
Od imunofluorescentnih tehnika najbolji je posredni
test koji se sastoji u nano{enju neobilje`enog protutijela
neposredno na uzorak tkiva, a nakon toga se dodaje an-
tiimunoglobulinski antiserum, obilje`en fluorescentnom
bojom. Toj je metodi sli~na tzv. tehnika ozna~ivanja kom-
plementa, samo {to je kod nje fluorescentnom bojom oz-
na~eno protutijelo usmjereno protiv komponenti kom-
plementa.
Jedna od najvi{e primjenjivanih imunocitokemijskih
tehnika upotrebljava neozna~eno protutijelo i enzim per-
oksidazu. Izvodi se jednako kao ELISA. Aktivnost se per-
oksidaze u tkivu, a prema tome i ispitivanog spoja, tada
mo`e lako dokazati svjetlosnom mikroskopijom.
Histamin i neki drugi endogeni biolo{ki aktivni spo-
jevi dokazuju se u tkivima fluorescentnom mikroskopi-
jom, odnosno histofluorimetrijski. Zbog djelovanja O-
-ftaldialdehida u bazi~nom mediju na tkivo dolazi do
fluorescencije u stanicama koje sadr`avaju histamin. Mi-
krospektrofluorimetrija se temelji na razlikama histami-
na i nekih drugih spojeva (npr. serotonina, noradrenali-
na, dopamina itd.) u ekscitacijskim, odnosno emisijskim
maksimumima. Naime, u fluorescenciji postoje dvije vr-
ste spektra. Ekscitacijski spektar je onaj kod kojeg se pri
promjenljivoj valnoj duljini svjetla, koje pobu|uje fluo-
rescenciju, mjeri intenzivnost emitiranog svjetla (fluo-
rescencije) odre|ene fiksirane valne duljine. Kod emisij-
skog spektra se pri odre|enoj valnoj duljini svjetla koje
pobu|uje fluorescenciju mjeri relativna raspodjela emiti-
ranog svjetla u vidljivom dijelu spektra. Mjerenjem razli-
ka u ekscitacijskim, odnosno emisijskim maksimumima
mo`e se to~no utvrditi o kojem se spoju u tkivu radi.
U krvi se histamin dokazuje biolo{kim pokusom na
ileumu zamor~i}a, fluorimetrijski, radioimunolo{kim
metodama ili visokotla~nom kromatografijom.
Serotonin se u tkivima dokazuje uglavnom imunoci-
tokemijski i citokemijski. Citokemijski se tkivo najprije
fiksira, a onda obra|uje osmijevim oksidom (OsO 4). Elek-
tronskom mikroskopijom se zatim mogu u tkivu dokazati
mjehuri}i obojeni kontrastom ispunjeni serotoninom.
Serotonin se mo`e mjeriti i dokazivati i fluorimetrijski
jer ninhidrin, a jo{ ja~e O-ftalaldehid, u prisutnosti jake
kiseline pretvaraju serotonin u intenzivno fluoresciraju}i
spoj. U krvi se serotonin odre|uje spektrofotometrijski
ili s pomo}u RIA.
Testiranje aktivnosti Hagemanova faktora temelji se
na njegovoj ulozi u zapo~injanju procesa zgru{avanja
unutra{njim putem. Naime, kad plazma do|e u dodir sa
staklom ili nekim drugim netopljivim tvarima, npr. kaoli-
nom, Hagemanov faktor se aktivira. Ako se tada doda
plazma u kojoj nema Hagemanova faktora, Hagemanov
faktor iz prve plazme aktivira faktor XI iz plazme bez
Hagemanova faktora. Vrijeme je zgru{avanja pritom
funkcija koncentracije Hagemanova faktora u ispitivanoj
plazmi.
PATOFIZIOLOGIJA 411
Color profile: Generic CMYK printer profile
Composite Default screen
11 Endogeni biolo{ki aktivni spojevi u patofiziolo{kim procesima
Literatura
1. Suzuki R i sur. Bad news from the brain: Descending
5-HT pathways that control spinal pain processing.
Trends Pharmacol Sci 2004; 25: 613-7.
2. Schneider E i sur. Trends in histamine research: New
functions during immune responses and hemato-
poiesis. Trends Immunol 2002; 23: 255.63.
3. Cugno M i sur. Bradykinin and the pathophysiology
of angioedema. Internat Imunopharmacol 2003; 3:
311-7.
4. Damas J i sur. The kallikrein-kinin system, angioten-
sin converting enzyme inhibitors and insulin sensiti-
vity. Diabetes Metab Res Rev 2004; 20: 288-97.
5. Bader M. Tissue renin-angiotensin systems. Sci Med
2002; May/June 128-37.
6. Gasque P. Complement: A unique innate immune
sensor for danger signals. Mol Immunol 2004; 41:
1089-98.
7. Cole DS i sur. Beyond lysis: How complement in-
fluences cell fate. Clin Sci 2003; 104: 455-66.
8. Zimmerman GA i sur. PAF, ceramide and pulmonary
edema: Alveolar flooding and a flood of questions.
Trends Mol Med 2004; 10: 245-8.
9. Warner TD i sur. Cyclooxigenases: New forms, new
inhibitors, and lessons from the clinic. FASEB J
2004; 18: 790-804.
Preporu~ene mre`ne stranice i baze podataka
http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages/C/Complement.html (podatci o komplementnim
podjedinicama, strukturi i funkciji);
http://www.Cat.cc.md.us/course/bio141/lecguide/unit3/cellular/mechanismcmi/mechanismscmi.html
(citokinska uloga u ste~enoj imunosti ).
http://www.pharmacast.com/Patents100/yr2005/March2005/031505/6867348_angiogenesis031505.html
(istra`ivanja angiogenetskih ~imbenika ).
412 PATOFIZIOLOGIJA
str408-410.prn
D:\patofiza-6izd\PATOFIZA11.vp
26. rujan 2005 15:06:25
10. Francois H i sur. Prostanoids and blood pressure:
Which way is up? J Clin Investig 2004; 114: 757-9.
11. Breyer MD i sur. Cyclooxigenase 2 and the kidney.
Curr Opin Nephrol Hypertens 2001; 10:89-98.
12. Hopkins SJ. The pathophysiological role of cytoki-
nes. Legal Med 2003; 5:S45-57.
13. Choy EHS i sur. Cytokine pathways and joint in-
flammation in rheumatoid arthritis. New Engl J Med
2001; 344:907-16.
14. Luster AD. Chemokines-chemotactic cytokines that
mediate inflammation. New Engl J Med 1998;
338:436-45.
15. Mueller A i sur. Involvement of chemokine receptors
in breast cancer metastasis. Nature 2001; 410:50-6.
16. de Lemos JA i sur. B-type natriuretic peptide in car-
diovascular disease. Lancet 2003; 362: 316-22.
17. Kirchengast M i sur. Endothelin receptor antagonis-
ts. Clinical Realities and future directions. J Cardio-
vasc Pharmacol 2005; 45:182-91.
18. Giordano FJ. Oxygen, oxidative stress, hypoxia, and
heart failure. J Clin Investig 2005; 115: 500-8.
19. Stuart-Smith K. Demystified nitric oxide. J Clin Pat-
hol: Mol Pathol 2002; 55:360-6.
20. Lane P i sur. Nitric oxide: Promiscuous and duplici-
tous. Sci Med 2002; March/April: 96-107.
Poglavlje
12 Poreme}aji
neurovegetativne regulacije
Z. Kova~
Sadr`aj
12.1. Fiziolo{ka i etiopatogenetska uloga
neurovegetativnog sustava . . . . . . . . . . . . . . . . 413
12.2. Etiologija neurovegetativnih disfunkcija . . . . . . 418
12.3. Primarni i sekundarni poreme}aji
autonomnog `iv~anog sustava . . . . . . . . . . . . . 418
12.4. Poreme}aji cirkadianih (dnevnih) ritmova . . . . 419
12.4.1. Poreme}aji spavanja/budnosti. . . . . . . . . . . . . . . 420
12.1. Fiziolo{ka i
etiopatogenetska uloga
neurovegetativnog sustava
U medicinskoj se literaturi istozna~no rabe
pojmovi neurovegetativni sustav, koji nagla{ava
ulogu sustava u pokretanju, podizanju i ubrzanju
`ivotnih funkcija (lat. vegeo 3. ere – uzbuditi,
pokrenuti, ubrzati), visceralni `iv~ani sustav (lat.
viscus, eris n., pl. viscera, rum – utroba, drob) ~i-
me se nagla{ava dominantna uloga u reguliranju
utrobnih organa, te autonomni `iv~ani sustav
kojim se nagla{ava da je najve}im dijelom izvan
voljnih ~ovjekovih utjecaja (od gr~. a½tonomµa –
uprava po vlastitom zakonu, samouprava). Osim
obilje`ja nazna~enih u nazivima sustava, taj su-
stav sudjeluje u ve}ini funkcija organizma. Za
vrijeme spavanja, u budnom mirovanju, te pod
optere}enjima, neurovegetativni sustav izravno i
posredno uga|a me|uodnose brojnih funkcijskih
sustava uklju~no voljne, motori~ke, emotivne,
podsvjesne, nagonske i stresne obrasce tjelesne
aktivnosti i ~ovjekova pona{anja. S druge strane,
pri poreme}ajima nekog od sustava oblikuju se
novi kompenzacijski obrasci autonomne regula-
cije. Uga|anjem pripadnih razina aktivnosti neu-
12.4.2. Patofiziolo{ki cirkadiani ritmovi . . . . . . . . . . . . . . 424
12.5. Neurovegetativni patogenetski ~imbenici
slo`enih stanja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 424
12.6. Postupci za procjenu neurovegetativnih
funkcija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 427
Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 429
rovegetativni sustav uskla|uje na izgled nezavis-
ne funkcije, ~ime postaje klju~na spona tjelesne
homeostaze i cjelovitog reagiranja organizma (v.
pogl. 17).
Uskla|ena aktivnost autonomnog `iv~anog i
endokrinog sustava glavni je regulator odr`anja
toplinske i biokemijske homeostaze. Stalnost nu-
tarnjeg okoli{a odr`ava se temeljem tvarnog i
energijskog unosa odnosno izdavanja iz tijela, te
uskladi{tenjem odnosno razgradnjom stani~nih
makromolekula u energijske svrhe. Posredni me-
hanizmi nadzora intenziteta metabolizma uklju-
~uju gastrointestinalne digestivne, motilitetne se-
krecijske i resorpcijske mehanizme te dijelom re-
gulacije uzimanja hrane i glad/sitost. Za odr`ava-
nje homeostati~kih odnosa stani~nog mikrooko-
li{a autonomni `iv~ani sustav u velikoj mjeri nad-
zire i upravlja volumenima, osmolalno{}u i ras-
podjelom tjelesnih teku}ina, te uskla|uje hemo-
dinami~ke odnose. Autonomni `iv~ani sustav
sudjeluje u specijaliziranim organskim prilagod-
bama, kao {to su o~na akomodacija na svjetlo i
izo{travanje vida na daljinu, te spolnom pobu-
dom i sno{ajem. U zna~ajnoj mjeri autonomni su-
stav upravlja defekacijom i mokrenjem. Kao sa-
stavnica i integrator va`nih tjelesnih funkcija, au-
tonomni `iv~ani sustav sudjeluje u reguliranju
413
 12.1.
budnosti, sna, te u intelektualnim funkcijama, i
pona{anju. Funkcioniranje sustava najve}im je
dijelom izvan voljnih ~ovjekovih utjecaja. Neu-
rovegetativni sustav svojim temeljnim (tonus-
nim) oda{iljanjem i pobudama sudjeluje u trofi-
~kom odr`avanju tkivne strukture poticajem
genskog izra`aja.
Neurovegetativni sustav hijerarhijski je ustro-
jen od sredi{ta i sveza u sredi{njem `iv~anom su-
stavu, te perifernih ganglija i vrlo pro{irene mre-
`e senzornih i neuronskih veza s izvr{nim organi-
ma. @iv~ane okon~ine simpati~kog sustava imaju
znantno pro{ireniju inervaciju tkiva u odnosu na
parasimpati~ki sustav. U tablici 12-1 navedene su
strukture i razine obradbe i integracije informa-
cija. Ni`e razine uskla|uju i integriraju obrasce
informacija iz nadre|enih struktura s informaci-
jama iz perifernijih dijelova. Autonomni `iv~ani
sustav osim simpati~kog i parasimpati~kog dijela
obuhva}a i intramuralni `iv~ani sustav probav-
nog trakta (mijenteri~ka i submukozna mre`a).
Prema anatomskim svezama sa sredi{njim `iv~a-
Tablica 12-1. Funkcijske integrativne razine autonomnog `iv-
~anog sustava
Tkivo/organ Integracija funkcijskih odnosa
Telencefalon Prilagodbe odr`avanja jedinke (sprem-
(mo`dana kora, nost za borbu ili bijeg, engl. fight or flight),
limbi~ki sustav) psihosomatski utjecaji i me|uregulacije,
»somatizacija« emocija, raspolo`enja i in-
telektualne aktivnosti
Hipotalamus Neuroendokrina regulacija tjelesnih volu-
mena, osmoti~ka i toplinska regulacija; re-
gulacija metabolizma, regulacija razmno-
`avanja, regulacija cirkadianih ritmova,
stresni obrasci reagiranja
Mo`dano deblo Kardiovaskularna regulacija krvotoka, ga-
strointestinalna regulacija motiliteta i lu~e-
nja, funkcije pra`njenja tijela (mokrenje,
defekacija)
Kralje`ni~na Refleksna spinalna vegetativna integracija
mo`dina (interme- senzornih motori~kih informacija
diolateralni rog)
Preganglijski Integracija supraspinalnih signala, aktiva-
neuroni cija interneurona i spinalnih eferentnih ne-
urona
Postganglijski Integracija u prevertebralnim ganglijima
neuroni
Izvr{ni organi Integracija `iv~anih s drugim signalima
pobude/ko~enja (hormonalni, citokinski,
signali malim molekulama kao du{ikov
monoksid, elektrolitima, te metaboli~ki tki-
vni uvjeti)
414 PATOFIZIOLOGIJA
12 Poreme}aji neurovegetativne regulacije
nim sustavom i lokalizacijom pripadnih sredi{ta
simpati~ki se sustav kad{to naziva »torakolum-
balnim« a parasimpati~ki »kraniosakralnim« su-
stavom. Na slici 12-1 shematski su prikazani od-
nosi simpati~kog i parasimpati~kog sustava. Osim
navedenih podru~ja inervacije neurovegetativni
sustav `iv~anim i posredno humoralnim putem
(katekolaminima) regulira `lijezde znojnice, me-
tabolizam u masnim stanicama te tonus krvnih `i-
la posvuda u tkivima. U tablici 12-2 navedene su
pojedina~ne funkcije koje stoje pod utjecajem au-
tonomnog `iv~anog sustava. Raspodjela pojedinih
autonomnih receptora, te njihova osjetljivost na
endogene agoniste odre|uju zbirne u~inke pobu-
de autonomnog sustava. Osim osnovnih transmi-
tera autonomni neuroni lu~e kotransmitere.
Primjerice, kolinergi~ni neuroni lu~e VIP uz ace-
tilkolin, a noradrenergi~ni neuroni lu~e ATP i
neuropeptid Y uz noradrenalin. U tablici 12-3
navedena je tkivna distribucija i posljedice pobu-
de adrenergi~nih i kolinergi~nih receptora. Po-
datci u tablicama 12-2 i 12-3 upu}uju da pojedini
organski sustavi istodobno primaju razli~ite mo-
dalitete neurovegetativnih informacija (pobuda,
ko~enje, vi{e istotipnih informacija) koje zajed-
ni~ki proizvode sveukupni integralni u~inak. Su-
prostavljenost u~inaka simpati~kog i parasimpa-
ti~kog sustava temeljno je na~elo neurovegetativ-
ne samoregulacije. Parasimpati~ki kolinergi~ni
pobudni obrasci poja~avaju peristaltiku, lu~enje
probavnih sokova, te apsorpciju hranidbenih
tvari zbog ~ega se parasimpati~ki sustav kad{to
naziva »anaboli~kim `iv~anim sustavom«. Sim-
pati~ki sustav poglavito dominira homeostazom
u hitnim situacijama i opasnostima za pojedinca.
Pri tome se u energijske svrhe poglavito koriste
zalihe tvari i tvari vlastitih struktura, zbog ~ega
se kad{to govori o »kataboli~kom `iv~anom su-
stavu«. U tablici 12-4 navedeni su u~inci simpati-
~ke odnosno parasimpati~ke pobude na neke
slo`ene integralne funkcije odnosno pokazatelji
funkcija.
Autonomna aktivnost na~elno se temelji na
refleksnim pobudama i ko~enjima uz integraciju
signalnih obrazaca nadre|enih sredi{ta (tabl.
12-1). Veliki dio autonomnih vlakana je senzorni
(primjerice 4/5 vagalnih vlakana su senzorna
vlakna) preko kojih autonomni `iv~ani sustav
neprestano prima informacije o krvnom tlaku,
napunjenosti `eluca, crijeva i mjehura, tempera-
turi ko`e, opasnosti, spolnoj pobudi (i drugo), a
 12 Poreme}aji neurovegetativne regulacije 12.1.

Slika 12-1. Shematski prikaz temeljne neuroanatomske organizacije i odnosa inerviranja perifernog simpati~kog (plavo) odnosno
parasimpati~kog (crno) sustava.

PATOFIZIOLOGIJA 415
 12.1. 12 Poreme}aji neurovegetativne regulacije

Tablica 12-2. Odnos u~inaka simpati~kog i parasimpati~kog sustava na ciljnim organima

Izvr{ni organ/tkivo Simpati~ka pobuda Parasimpati~ka pobuda

u~inak receptor
Oko {arenica: dilatator midrijaza a1 –a
{arenica: sfinkter – mioza
cilijarno tijelo umjerena relaksacija (»gledanje na daleko«) b2 kontrakcija (»gledanje na blizu«)
Srce sinusatrijalni ~vor tahikardija b1b2 bradikardija,
vagusni arestb
atrioventrikularni ~vor pove}anje autonomnog okidanja i ubrzanje b1b2 usporenje vo|enja, ventrikularni
provo|enja blok
mi{i} klijetke pove}anje kontraktilnosti, pove}ana provod- b1b2 –
ljivost i frekvencija idioventrikularnih okida~a
Arteriole koronarne konstrikcija a1a2b2
ko`a i sluznice konstrikcija a1 a2 dilatacija
plu}a prevladava dilatacija dilatacija
trbu{ni organi prevladava konstrikcija a1b2 –
skeletni mi{i}i prevladava dilatacija dilatacija
Plu}a bronhijalni mi{i}i relaksacija b2 kontrakcija
Slezenska ovojnica kontrakcija a1b2 –
Jetra otpu{tanje glukoze ab2 umjerena glikogeneza
@u~ni mjehur i vodovi relaksacija b2 kontrakcija
Crijeva peristaltika usporenje a1a2b1b2 ubrzanje
sfinkteri kontrakcija a1 relaksacija
Bubreg smanjeno otpu{tanje renina a1b1 –
Mokra}ni m. detrusor umjerena relaksacija b2 kontrakcija
mjehur
trigonum kontrakcija a1 relaksacija
Penis ejakulacija a1 erekcija
c
Ko`a `lijezde znojnice lokalizirano znojenje a1 profuzno znojenje
piloerekcija kontrakcija a1 –
Skeletni mi{i}i pove}anje glikogenoliza –
pove}ana snaga –
Masne stanice pove}ana lipoliza –
Endokrine nadbubre`na sr` lu~enje adrenalinad –
`lijezde
pankreas: b-stanice smanjeno lu~enje a2 –
pove}ano lu~enje b2 –
epifiza sinteza i lu~enje melatonina b –
neurohipofiza lu~enje ADH b1 –
+
Egzokrine slinovnice lu~enje K i vode a1 sna`no lu~enje K+ i
`lijezde lu~enje amilaza b vode
suzne lu~enje a sna`no lu~enje
nazofaringealne – lu~enje
pankreas: acinusi smanjeno lu~enje a pove}ano lu~enje
a
Crtica ozna~ava odsutnost u~inaka.
b
Pojavljuje se pri vrlo sna`nim pobudama.
c
Dlanovi i druga »adrenergi~na« mjesta znojenja
d
Preganglijski simpati~ki kolinergi~ni neuroni.

416 PATOFIZIOLOGIJA
 12 Poreme}aji neurovegetativne regulacije 12.1.

Tablica 12-3. Tkivna raspodjela i posredovanje funkcija preko receptora autonomnog `iv~anog sustava

Vrsta receptora Mjesta izra`aja receptoraa U~inci vezivanja agonista

Adrenergi~ni receptori

a1 postsinapti~ke veze simpati~kog `iv~anog sustava kontrakcija glatkih mi{i}a, smanjeno lu~enje `ljez-
(S@S), mnogi ciljni organi danih stanica
a2 presinapti~ke i postsinapti~ke veze S@S-a, mnogi presinapti~ko ko~enje otpu{tanja neurotransmitora,
ciljni organi postsinapti~ko smanjenje tonusa glatkih mi{i}a
b1 postsinapti~ki S@S, sr~ane stanice, masne stanice pove}anje kontraktilnosti provodljivosti srca, pove-
}anje lipolize
b2 postsinapti~ki S@S, glatki mi{i}i i izvodni kanali relaksacija glatkih mi{i}a, pove}anje lu~enja
b3 postsinapti~ki S@S, sme|e masno tkivo, tkivo ubrzanje lipolize i proizvodnje topline
`u~njaka

Kolinergi~ni receptori

M1 muskarinski postsinapti~ke veze parasimpati~kog `iv~anog su- poja~ano lu~enje, relaksacija glatkih mi{i}a
stava (P@S) mnogi ciljni organi
M2 muskarinski postsinapti~ki P@S, sr~ane stanice, glatke mi{i}ne bradikardija, usporeno provo|enje, relaksacija glat-
stanice kih mi{i}a
M4 muskarinski postsinapti~ki P@S, glatki mi{i}i pankreati~ki acinu- pove}anje lu~enja egzokrine gu{tera~e, te pove}a-
si, stanice oto~i}a pankreasa nje lu~enja inzulina
Nikotinski simpati~ki gangliji, `lijezde znojnice, ko`a neizravno posredovanje ve}ine S@S-u~inaka, izrav-
no pobuda znojenja, piloerekcija
a
Kratice: S@S – simpati~ki `iv~ani sustav, P@S – parasimpati~ki `iv~ani sustav.

reaktivnost se o~ituje promjenama pona{anja i

raspolo`enja. Pobuda se iz visceralnih organa (iste-
zanje, napunjenost, algogene tvari) aferentnim neu-
ronima prenosi i obra|uje na razli~itim razinama Tablica 12-4. Odnos u~inaka simpati~kog i parasimpati~kog
sustava na pojedine slo`ene integrirane funkcije i pokazatelje
sredi{njeg `iv~anog sustava, eferentni obrasci zavr- funkcija u organizmu
{avaju na glatkim mi{i}ima, odnosno `lijezdama
pojedinih organa. Osjet boli iz trbu{nih organa i Simpati~ka Parasimpati~ka
pobuda pobuda
peritoneja prenosi se aferentnim simpati~kim vlak-
nima. Visceralna bol je protopati~ke naravi (ne- Krvni tlak pove}ava snizuje
o{tra, duljeg trajanja, nejasne lokalizacije) za razli- Koagulabilnost krvi pove}ava –a
ku od periferne somatske epikriti~ke boli (nagla, Bazalni metabolizam pove}anje do –
o{tro lokalizirana, akutna) (v. pogl. 13.2.). 200%

U funkcijskom se smislu sr` nadbubre`ne `li- Mentalna aktivnost pove}anje –

jezde mo`e promatrati kao »humoralni produ`e- Pseudohiperglobulijab pove}ava smanjuje

tak« simpati~kog sustava. Katekolamini se (po- Glikemija pove}ava –
glavito adrenalin, manjim dijelom noradrenalin) Lipidemija pove}ava –
sintetiziraju u sr`i nadbubre`ne `lijezde i osloba- Kolesterolemija pove}ava –
|aju u krv pod izravnim nadzorom preganglij- Katekolaminemija poja~ano lu~enje –
skih vlakana, {to je uz hipotalamus i neurohipofi- adrenalinac
zu tre}a izravna sveza izme|u endokrine i neural- a
Crtica ozna~ava odsutnost u~inaka.
ne regulacije. Vrsta katekolamina, njihova kon- b
Pojam pseudohiperglobulija ozna~ava pove}anje hematok-
centracija u plazmi te distribucija pripadnih re- rita zbog redistribucije teku}ine izme|u plazme i intersticija.
c
ceptora odre|uju obrasce u~inaka u pojedinim Pobuda putem simpati~kih preganglijskih kolinergi~nih neu-
rona.
tkivu (tabl. 12-2, 12-3 i 12-4).

PATOFIZIOLOGIJA 417
 12.1. 12 Poreme}aji neurovegetativne regulacije

Neurovegetativni sustav sudjeluje kao etiopa-
togenetski ~imbenik velikog broja heterogenih
skupina bolesti. U ovom su poglavlju obra|ena
stanja u kojima neurovegetativne disfunkcije dje-
luju kao etiolo{ki ~imbenici. Drugdje u ud`beni-
ku su u sklopu razradbe patogeneze dotaknute
prilagodbena te etiopatogenetska uloga auto-
nomnog sustava u razvoju pojedinih stanja. U
tablici 12-5 navedene su takve skupine bolesti i
pripadna poglavlja ud`benika.
12.2. Etiologija neurovegetativnih
disfunkcija
U tablici 12-6 navedene su skupine etiolo{kih
~imbenika i pripadni mehanizmi disfunkcije u
neurovegetativnim poreme}ajima. Prema naravi
autonomnih poreme}aja ti se ~imbenici mogu
podijeliti na one koji zahva}aju ograni~ene i se-
Tablica 12-5. Neurovegetativna regulacija sudjeluje kao etio-
patogenetski ~imbenik te kompenzacijska prilagodba u broj-
nim skupinama bolesti koje su obra|ene drugdje u ud`beniku
Disfunkcije/patoge- Bolest/sindrom/patoge- Poglavlje u
netske prilagodbe netska prilagodba ud`beniku
lektivne dijelove neurovegetativnog sustava (raz-
vojne anomalije, mehani~ke lezije, ishemije) te
na one koji difuzno i posvuda zahva}aju neurove-
getativni sustav (metaboli~ki poreme}aji, dege-
nerativne promjene te hipovitaminoze). Navede-
ni etiolo{ki ~imbenici ~esto istodobno uz pokre-
tanje autonomnih disfunkcija pokre}u i druge
patogenetske procese u drugim sustavima. Pri-
mjerice, u dijabeti~noj neuropatiji uz autonomnu
razvija se i somatska neuropatija te druge poslje-
dice (poreme}aj zarastanja rana, retinopatija, ne-
fropatija). S druge strane, pri farmakolo{kim in-
toksikacijama primarno su selektivno zahva}eni
pojedini dijelovi neurovegetativnog sustava a na
drugim se sustavima promjene pojavljuju kao se-
kundarni patogenetski poreme}aji. Primjerice,
pri intoksikaciji kokainom zbog smanjenja reuti-
lizacije noradrenalina na noradrenergi~nim neu-
ronima, {to mo`e uzrokovati fibrilaciju srca,
kardiogeni krvoto~ni uru{aj i smrt. U tablici 12-7
navedene su skupine farmakolo{ki aktivnih tvari
(lijekovi, opojna sredstva) s mjestima primarnih
u~inaka na neurovegetativnom sustavu. Na~elno
su intoksikacije takvim tvarima podijeljene na
one u kojima se smanjuje aktivnost i one u kojima
se pove}ava autonomna aktivnost, a pripadni pa-
togenetski poreme}aji su odre|eni specifi~nim
u~incima pojedine tvari.

Poreme}aji krvnog hipertenzija 28.2.3.

tlaka ortostatska hipotenzija 28.2.4.
krvoto~ni uru{aji 18.3.
dekompenzacija srca 27.8.
12.3. Primarni i sekundarni
Sustavni odgovor or- stres (akutni i kroni~ni) 17.2. poreme}aji autonomnog
ganizma hipermetabolizam 17.3.5.
centralizacija krvotoka 18.3.
`iv~anog sustava
Upala akutnofazni odgovor sre-
di{njeg `iv~anog sustava 17.3.1. Prema neurofiziolo{koj hijerarhijskoj razini
SIRS 17.4. disfunkcije neurovegetativnog sustava poreme-
Poreme}aji tjelesne vru}ice 14.2.1. }aji se dijele na primarne i sekundarne. Primarni
temperature hipotermije 14.3. poreme}aji posljedica su razvojnih poreme}aja i
Poreme}aji probave motilitet i lu~enja 31. funkcijskih me|uodnosa unutar neurovegetativ-
defekacija 31.5. nog sustava. U tablici 12-8 ukratko su opisani va-
ileus 31.8. `niji primarni neurovegetativni sindromi i bole-
Poreme}aji volume- mokrenje 30.3.2. sti. Sekundarni poreme}aji proistje~u iz struktur-
na tjelesnih teku}ina ciroza jetre 32.7. nofunkcijskih poreme}aja neurovegetativnog su-
Poreme}aji diurnal- hipersomnije 12.4 stava u sklopu drugih patogenetskih procesa koji
nih ritmova hiposomnije zahva}aju neurovegetativni sustav. U tablici 12-9
parasomnije
je istaknuto da botulinusni toksin preko auto-
Modifikacija osjeta neuropatska bol 13.1. nomnog sustava dovodi do paraliti~kog ileusa
boli refleksna simpati~ka
distrofija 13.1. blokadom otpu{tanja acetilkolina u parasimpati-
~kom sustavu, uz istodobnu motori~ku kljenut

418 PATOFIZIOLOGIJA
 12 Poreme}aji neurovegetativne regulacije 12.3.

Tablica 12-6. Etiologija neurovegetativnih poreme}aja

Etiolo{ki Temeljni mehanizam nastanka disfunkcije

~imbenik/proces

Razvojne Grje{ke organogeneze i uspostave `iv~anih komunikacija uzrokuju hipotrofi~nost i disfunkciju organa primje-
anomalije rice (Hirschsprungova bolest).
Kompresije Tumorski rast, edemske ekspanzije u zatvorenom volumenu (kanal kralje`ni~ne mo`dine, pove}anje intrakra-
dijelova `iv~anog nijalnog tlaka komprimira mo`dano deblo) izravnim i posrednim u~incima uzrokuje poreme}aj funkcija. Ko~e-
sustava njem `iv~anih komunikacija nastaju poreme}aji provodnih i integrativnih funkcija.
Prekid kontinuiteta Mehani~ka trauma (izravna ili posredna) prekidom kontinuiteta tkiva i putova zaustavlja integrativne i provodne
tkiva i putova neurovegetativne funkcije. Primjerice, u sindromu kvadriplegije razvija se disautonomija, a pri paraparezi po-
reme}aji mokrenja i defekacije.
Autoimunosni i U akutnim upalnim neuropatijama (Guillain-Barréov sindrom), u reumatoidnom artritisu, eritematoznom lupu-
upalni procesi su, Chagasovoj bolesti i lepri upalni i autoimunosni procesi remete neurovegetativnu funkciju.
Ishemije Umjerena hipoenergoza tkiva uzrokuje disfunkcije a sna`na hipoenergoza dovodi do smrti stanica – infarkta
tkiva. Takvi procesi, primjerice, u hipotalamusu uzrokuju razli~ite sindrome, primjerice disregulacijsku vru}icu.
Metaboli~ki Glikacija molekula u dijabeti~koj neuropatiji, nakupljanje porfirinskih me|uproizvoda u porfirijama, odlaganje
poreme}aji nerazgradivih bjelan~evina u amiloidozama, te uremijski toksini u kroni~nom zatajenju bubrega zahva}aju i
neurovegetativni sustav.
Toksi~ne Neuropatije pri intoksikaciji te{kim metalima (arsen, olovo `iva, talij), organskim industrijskim otrovima (otapa-
neuropatije la, pare), te citotoksi~nim lijekovima (vinkristin) uz neurovegetativne disfunkcije razvijaju i senzorne poreme}aje.

Degenerativne Posljedi~no rastu}oj karbonilaciji proteina, promjenama lipida membrana (lipofuscin, ceroidi) te usporenju
promjene energijskog metaboli~kog obrtaja tijekom starenja usporuje se `iv~ana provodljivost, peristalti~ke funkcije
{upljih organa, te druge integralne funkcije (regulacija krvnog tlaka, cirkadiani ritmovi).
Hipovitaminoze / Manjak tiamina (B1) uzrokuje poreme}aje transketolaznog i transaldolaznih metabolizma i disenzimatsku hi-
avitaminoze poenergozu {to dovodi do Wernickeove encefalopatije i Korsakovljeve psihoze.
Manjak vitamina B12 ograni~ava transmetilacijske i transsulfuracijske metaboli~ke procese, ~ime osim pore-
me}aja krvotvornih procesa uzrokuju disfunkciju kralje`ni~ne mo`dine i demenciju.
Paraneoplasti~ki Nastanak i razvoj disfunkcija pojedinih funkcijskih sustava u sklopu tumorskih bolesti uklju~uju autoimuno-
sindromi sne, upalne, toksi~ne i nepoznate mehanizme pri ~emu je kad{to zahva}ena neurovegetativna regulacija.

mi{i}a. S druge strane prekidi funkcijskog konti-
nuiteta kralje`ni~ne mo`dine, ovisno o mjestu le-
zije uzrokuje razli~ite klini~ke sindrome (primje-
rice, autonomna disrefleksija, urinarna inkonti-
nencija, sindrom prijapizma).
Primarni i sekundarni poreme}aji zahva}aju i
sredi{nji i periferni neurovegetativni sustav, zbog
~ega se mo`e govoriti o perifernim i sredi{njim
(centralnim) neurovegetativnim poreme}ajima.
Bolesti i sindromi opisani u tablici 12-8 imaju po-
glavito svojstva primarnih perifernih poreme}a-
ja. U sredi{nje primarne poreme}aje svrstavaju se
disfunkcije u sklopu Parkinsonove bolesti, cere-
belarnih i ekstrapiramidnih sindroma, te sindro-
ma olivopotocerebelarne atrofije. Sekundarni se
poreme}aji (i centralni i periferni) razvijaju po-
sljedi~no energijskim ograni~enjima (ishemija,
infarkt, hipoglikemije), tumorskim ekspanzija-
ma, prekidu kontinuiteta provodnih dijelova su-
stava (traume, ekspanzivni procesi), metaboli-
~kim toksi~nim u~incima (glikacija bjelan~evina
u sklopu {e}erne bolesti), autoimunosnim pro-
cesima te infektivnim bolestima (primjerice le-
targijski encefalitis). U tablici 12-9 opisani su ne-
ki sekundarni sindromi, a u tablici 12-6 mehani-
zmi u~inaka etiolo{kih ~imbenika u patogenezi
sekundarnih poreme}aja autonomnog sustava.
12.4. Poreme}aji cirkadianih
(dnevnih) ritmova
Tijekom dana (0–24 sata) organizam sponta-
no pove}ava i smanjuje aktivnost fiziolo{kih su-
stava. Te promjene imaju ritmi~ku narav zbog
~ega se govori o cirkadianim (dnevnim) ritmovi-
ma (od lat. circa – okolo, kroz, i dies – dan). Cir-
kadiani ritmovi predstavljaju pravilne spontane
obrasce organizma, a mjerenjem se pojedinih po-
kazatelja dobivaju jasna ritmi~ka ponavljanja.
Ritmi~nost fiziolo{kih i patofiziolo{kih pojava

PATOFIZIOLOGIJA 419
 12.4. 12 Poreme}aji neurovegetativne regulacije

Tablica 12-7. Intoksikacije lijekovima i otrovima s primarnim djelovanjem preko neurovegetativnog sustava

Mjesto djelovanja
Simpati~ki i parasimpati~ki gangliji
Tvari koje poja~avaju autonomnu aktivnosta Tvari koje smanjuju autonomnu aktivnosta
stimulacija postganglijskih neurona ko~enje provo|enja
– nikotin – heksametonij
– dimetifenilpiperazin – pentolinij
– ko~enje acetikolinesteraze – visoke koncentracije acetilkolina
– trimetafan

Teledendroni postganglijskih otpu{tanje norepinefrina ko~enje sinteze norepinefrina

noradrenergi~nih `ivaca – tiramin – metiltirozin
– efedrin poreme}aj skladi{tenja norepinefrina
– amfetamin – rezerpin
ko~enje reutilizacije norepinefrina – guanetidin
– kokain i srodni opijati ko~enje otpu{tanja noradrenalina
– bretilij
– guanetidin

Muskarinski receptori atropin

skopolamin

a-receptori stimulacija a1 receptora blokada a-receptora

– metoksamin – fenoksibenzamin
– fenilefrin – fentolamin
stimulacija a2 receptora – prazosin
– klonidin

b-receptori stimulacija b-receptora blokada b-receptora

– isoproterenol – propranolol
– atenolol
– butoksamid

a
U tablici su navedene samo glavne aktivnosti pojedini farmakolo{kih tvari.

predvode posebni pobudni sustavi, davatelji rit-
ma, (njem. Zeitgeber) koji poput kronometra na-
la`u i name}u funkcijsku cikli~nost u vremenu.
Obrasci i pokazatelji cirkadianih ritmova se mo-
gu prepoznati odnosno dokazati klini~kim i labo-
ratorijskim procjenama i mjerenjima u funkcio-
niranju ve}ine funkcijskih sustava (hemodinami-
~ki, endokrini, probavni i drugi). Cirkadiane
promjene utje~u na normalne (referentne) vrijed-
nosti pojedinih pokazatelja stati~kih i dinami-
~kih testova (v. pogl. 2).
Osim cirkadianih ritmova neke fiziolo{ke
funkcije imaju ritmi~nost s razli~itim biolo{kim
vremenima obrtaja. Primjerice, regulacija men-
struacijskog ciklusa je u vremenu ~etiri tjedna.
12.4.1. Poreme}aji spavanja/budnosti
Budnost i spavanje mogu se promatrati kao
dnevne promjene svijesti i tjelesnih aktivnosti s
fiziolo{kom zada}om postizanja odmora, psihi-
~ke i emotivne ravnote`e, te op}eg »osje}aja« vla-
stitog zdravlja (tjelesnog i mentalnog). S druge
strane, optimalni se funkcijski izra`aj organizma
(psihi~ki, mentalni, tjelesni i intelektualni rad,
stvarala{tvo i drugo) mo`e posti}i uskla|eno{}u
fiziolo{kih dnevnih ritmova s pona{anjem (volj-
nim, nesvjesnim, socijalnim). Ispitanici podvr-
gnuti stalnoj budnosti ili sa selektivnim dokinu-
}em REM-spavanja (v. poslije) razvijaju simpto-
me zamora, konfuzije i te`e poreme}aje do razine
halucinacija.
Fiziologija spavanja i budnosti integrirana je
funkcija brojnih dijelova sredi{njeg `iv~anog su-
stava, ~ije aktivnosti uskla|uje i nadzire retiku-
larni aktivacijski sustav (RetAS). U slici 12-2 she-
matski su prikazani dijelovi RetAS-a koji se pro-
te`u od produ`ene mo`dine do talamusa i supra-
kijazmati~ne jezgre u ventralnom hipotalamusu.
Sam RetAS je sastavljen od guste mre`e neurona s
brojnim jezgrama, a kad{to se naziva i uzlaznim
retikulacijskim sustavom (v. pogl 19). Nucleus
suprachiasmaticus smatra se cirkadianim davate-

420 PATOFIZIOLOGIJA
 12 Poreme}aji neurovegetativne regulacije 12.4.1.

Tablica 12-8. Primarne neurovegetativne bolesti i sindromi

Sindrom/bolest Svojstva i patogenetski mehanizam

Sindrom autonomne Gubitak autonomne regulacije: znojenja, krvnog tlaka, o~nih refleksa, lakrimacije, salivacije, crijeva i mokra-
paralize (disautonom- }nog mjehura i spolnih funkcija. Sindrom se razvija postupno a zahva}a djecu i odrasle.
na polineuropatija)
Shy-Dragerov Multipla sustavna degeneracija nepoznate etiologije s rasprostranjenim o{te}enjima `iv~anog sustava s
sindrom disfunkcijom autonomnog sustava (centralna disautonomija), parkinsonizmom, cerebelarnom ataksijom,
disfunkcijom kortikospinalnog i kortikobulbarnog puta (v. pogl. 34. i 35.). Poreme}aji autonomnog
sustava uklju~uju ortostatsku hipotenziju, poreme}aje znojenja, funkcije mokra}nog mjehura i crijeva,
impotenciju.
Ortostati~ka Zbog prigu{ivanja baroreceptorskog odgovora razvija se hipotenzija pri ustajanju (sistoli~ko sni`enje tlaka
hipotenzija > 20 a dijastoli~ko > 10 mmHg). Ortostatska se hipotenzija pojavljuje kao razvojni inervacijski poreme}aj te
kao posljedica degenerativnih promjena u starenju (v. pogl. 28.2.3.1.).
Riley-Dayov sindrom Autosomni recesivni poreme}aj autonomne `iv~ane inervacije s fluktuacijama krvnog tlaka, termoregulaci-
je, hiperhidroze, povra}anjima. U sindromu su ~esti gubitak sluha, emotivna labilnost i hipoalgezija.
Kongenitalni megako- Kongenitalni manjak parasimpati~ke inervacije rektosigmoidalnog dijela debelog crijeva i nutarnjeg sfinkte-
lon (Hirschsprungova ra uzrokuje jaku konstrikciju tog dijela crijeva te zadr`avanje crijevnog sadr`aja i jaku distenziju proksimalnih
bolest) dijelova crijeva. Organogenetski poreme}aj intramuralnog pleksusa s manjkom stanica je u osnovi patoge-
neze (v. pogl. 31.5.1.).
Raynaudov sindrom Napadaji spazma arterija prstiju s bolnim bljedilom, koje mogu pokrenuti izlaganje hladno}i i traume, a pre-
stankom se razvija hiperemija. Sindrom mo`e biti trifazi~an (bljedilo, cijanoza, crvenilo). Sindrom je ~est u
`ena s bolestima vezivnog tkiva (tada se naziva Raynaudovim fenomenom). Na patogenetsku ulogu pore-
me}aja simpati~ke stimulacije ukazuje ~injenica da simpatektomija mo`e otkloniti sindrom na palcu noge
(v. pogl. 26.4.1.6.).

ljem ritma (Zeitgeber) RetAS-u koji integrativno
odre|uje ritmove drugih dijelova `iv~anog susta-
va. Izlazni pobudni obrasci oda{iljanja RetAS-a
proistje~u iz me|usobnih odnosa aminergi~nih i
kolinergi~nih aktivnosti. Kolinergi~na stimulaci-
ja i dominacija rezultiraju smanjenjem pobude, a
dominacija aminergi~nih neurona pove}anjem
»izlazne« pobude ReRAS-a. Prevladavanja jedne
od dvaju skupina aktivnosti tuma~e se me|usob-
nim ko~enjima s faznim pomakom. Smjene domi-
nantnih u~inaka (aminergi~nih odnosno koliner-
gi~nih) ostvaruju fenomenologiju osciliranja. U
vrijeme spavanja dominiraju kolinergi~na aktiv-
nost a u budnosti aminergi~na aktivnost. Isto
tako, periferna hiperkatekolaminemija pridono-
si poja~anju budnosti i izo{travanju mentalnih

Tablica 12-9. Ste~eni poreme}aji neurovegetativne regulacije

Sindrom/bolest Svojstva i patogenetski mehanizam

Botulizam Botulinusni toksin ko~i otpu{tanje acetilkolina na kolinergi~nim sinapsama autonomnog `iv~anog sustava. Su-
ho}a o~iju, usta i paraliti~ki ileus glavni su autonomni poreme}aji u sindromu. Istodobno se pojavljuje kljenut
(pareza) skeletnog mi{i}ja zbog istodobno blokiranog prijenosa u motori~kim putovima.
Autonomna Kroni~na je pojava u sindromu kvadriplegije (oduzetost nogu i ruku zbog visoke lezije kralje`ni~ne mo`dine) a
disrefleksija sastoji se u ~injenici da mali podra`aji (hladno}a, dodir pokriva~a, ili porast tlaka u mjehuru) izaziva masovno
simpati~ko oda{iljanje, znojenje, erupcije crvenila, nagli porast krvnog tlaka, intenzivne glavobolje i parado-
ksalnu bradikardiju.
Autonomna Porast tlaka, bradikardija, poja~ano znojenje i piloerekcija u podru~jima ispod o{te}enja kralje`ni~ne mo`dine.
hiperefleksija Varijabilnost u~inaka odre|ena je visinom lezije kralje`ni~ne mo`dine.
Sindromi inkonti- Pri ozljedama i kompresijskim sindromima kralje`ni~ne mo`dine gubi se integrativna neurovegetativna funkcija
nencije mokra}e i u odnosu funkcije pra`njenja tijela (usp. tabl 12-1). Zbog »decentralizacije« razvija se »refleksni mokra}ni mje-
stolice hur« i gubi kontrola valova pra`njenja debelog crijeva, {to se o~ituje inkontinencijom mokra}e i stolice.
Hornerov sindrom Sindrom uklju~uje miozu, spu{tenu vje|u i odsutnost znojenja na jednoj strani lica. Prekid preganglijskih vlaka-
na rastom tumora ili posljedi~no mehani~koj traumi je uzrok poreme}aja.
Sindrom Produ`ene i bolne penisne erekcije posljedi~no dezinhibiciji parasimpati~kog refleksa pri ozljedama i bolesti-
prijapizma ma kralje`ni~ne mo`dine iznad sakralne razine.

PATOFIZIOLOGIJA 421
 12.4.1. 12 Poreme}aji neurovegetativne regulacije

stavnice prisebnosti zahtijevaju pobudu i pove}a-

Slika 12-2. Shematski prikaz neuroanatomskih struktura koji
pripadaju retikularnom aktivacijskom sustavu (RetAS). RetAS
prima informacije od senzorija i drugih jezgara (n. suprachias-
maticus, n. coeruleus, n. raphae dorsalis, te drugih mo`danih
struktura.
aktivnosti (tabl. 12-4). Cirkadiani ritam budno-
sti/spavanja dijelom je vezan i sinkroniziran sa
smjenama dnevnog svjetla (no}/dan).
Tijekom spavanja kvalitativno i kvantitativno
se smanjuje ~ovjekova prisebnost. Na~elno se
mo`e re}i da se prisebnost temelji na dvije kom-
ponente, budnosti (engl. awakness) i svijesti o ~e-
mu (engl. awarness), primjerice svijest o sebi,
svijest o doga|anjima u okoli{u i sli~no. Obje sa-
nu aktivaciju mo`dane kore putem RetAS-a. Pro-
mjene prisebnosti tijekom spavanja su povratne i
fiziolo{ke. Pove}avanjem budnosti i RetAS-aktiv-
nosti pove}avaju se i izo{travaju elementi svijesti
i intelektualnih funkcija. Smanjivanjem RetAS-
-aktivnosti usporavaju se mo`dane aktivnosti,
{to ~ovjek do`ivljava kao zamor/ravnodu{nost/
pospanost.
Spavanje je aktivan proces. Sli~no kao s pro-
mjenama prisebnosti, na~elno se mo`e re}i da se
aktivnosti drugih funkcijskih sustava kvalitativno
mijenjaju a kvantitativno smanjuju, ali ne gasnu.
Prema elektroencefalografskim, elektromiograf-
skim i elektrookulografskim svojstima definirana
su ~etiri stadija sna koja su opisana u tablici 12-10
i slici 12-3. Stadij 1 je lagani a stadij 4 duboki san.
Stadiji se obi~no smjenjuju u vremenu kra}em od
30 minuta. Skeletna mi{i}na relaksacija ide uspo-
redno s smanjenjem EEG-frekvencije (i pove}a-
njem amplituda). Kao {to je shematski prikazano
u slici 12-3 pojedini se stadiji tijekom spavanja
smjenjuju i time obrazuju vlastiti ritam. Tijekom
redovitog no}nog spavanja spava~ prolazi 4–6
ciklusa spavanja. Na stadij 1 se mo`e nastaviti RE-
M-spavanje, u kojem se elektrookulografski mogu
dokazati brzi pokreti o~iju (REM od engl. Rapid
Eye Movement), a tada u svijesti spava~ mo`e

Tablica 12-10. Stadiji spavanja se definiraju temeljem elektroencefalografskih, elektromiografskih i elektrookulografskih svojstava
pojedinih dijelova snaa

Stadij 1. Elektroencefalografski a-niskovolta`ni valovi, lagano se mo`e prizvati budnosti, zna~ajno izra`en mi{i}ni
tonus. Traje nekoliko minuta.
Stadij 2. Vrtlozi sna i K-kompleksi u elektroencefalogramu, te`e se budi u odnosu na stadij 1, smanjenje tonusa mi{i-
}a. Traje 10–20 minuta.
NREM-sanb
Stadij 3. EEG sadr`ava vi{e od 30% delta-valova, te{ko se budi, te niska elektromiografska aktivnost. Traje 15 – 30
minuta.
Stadij 4. EEG > 50% delta valova, vrlo te{ko se budi, niska elektromiografska aktivnost. Traje 15 – 40 minuta. U
ovom stadiju se uspostavlja osje}aj odmornosti tijela.

EEG je promjenljive frekvencije s alfa i beta valovima te povremeno theta (q) valovima, sli~no kao u budnom stanju
svijesti.
Elektrookulografija pokazuje brze pokrete o~iju
Postupak bu|enja je varijabilan.
REM-sanc Pro`ivljavanje snova – snivanje.
Sna`na supresija mi{i}nog tonusa.
REM-spavanje se pojavljuje svakih 50–90 minuta od po~etka sna.
U ovom stadiju se uspostavlja osje}aj mentalnog odmora i »obnove«.

a
Usporedi sliku 12-3.
b
NREM od engl. Non Rapid Eye Movement, stadij sna bez brzih pokreta o~iju u elektrookulografskoj snimci.
c
REM od engl. Rapid Eye Movement, stadij s brzim pokretima o~iju u elektrookulografskoj snimci.

422 PATOFIZIOLOGIJA
 12 Poreme}aji neurovegetativne regulacije
pro`ivljavati snove, te kad{to i pokazivati razli~i-
te grimase lica. REM-spavanje je razdoblje ment-
alnog odmaranja a stadij ~etiri (duboki san) je
vrijeme fizi~kog (tjelesnog) odmaranja.
Za vrijeme spavanja, osim »prigu{enja« svije-
sti istodobno se pojavljuju stanovite promjene
tjelesnih funkcija. U pravilu smanjena je frekven-
cija pulsa, sni`en je arterijski tlak, smanjen inten-
zitet metabolizma i usporena frekvencija disanja.
Tetivni su refleksi oslabljeni ili odsutni, a u krvi
se mo`e dokazati hipermelatoninemija.
Poreme}aji spavanja dijele se na hipersomnije,
hiposomnije (i insomnije) te parasomnije. U tabli-
ci 12-11 razvrstane su razli~ite skupine stanja koja
uklju~uju/uzrokuju poreme}aje ritma spavanje/
budnost te njihova u~estalost unutar skupine po-
reme}aja. Hiposomnije i insomnije predstavljaju
poreme}aje uspavljivanja i odr`avanja ritma spa-
vanja (sl. 12-3), te smanjenje trajanja spavanja.
Neurolo{ki poreme}aji, psihijatrijski poreme}a-
ji, naj~e{}e depresije, ugro`avaju fiziolo{ki rit-
move sna. Produljeni stres, sna`na emotivna pro-
`ivljavanja te neki profesionalni uvjeti (no}ni ~u-
vari, de`urne slu`be) pove}avaju budnost i time
uzrokuju kvantitativna smanjena spavanja. Tije-
kom starenja razvija se hiposomnija (kad{to in-
somnija). Dok novoro|en~e spava 14–16 sati
dnevno (od ~ega desetak sati REM-snom) ~ovjek
u dobi od 80 godina spava prosje~no manje od se-
dam sati (a od toga je oko 6 sati NREM-san). Hi-
persomnije predstavljaju stanja ekscesivnog spa-
vanja, koja se pojavljuju u sklopu organskih, neu-
Slika 12-3. Shematski prikaz ritmi~kih izmjena stadija spavanja i odnosa prema budnosti. U dubljim stadijima sna elektroencefalo-
grafska se mo`dana aktivnost usporava (manja frekvencija) i ima ve}e amplitude.
12.4.1.
rolo{kih i psihijatrijskih bolesti (tabl. 12-11).
Narkolepsija je poseban hipersomnijski sindrom
s ekstremnom pospano{}u za vrijeme dana, koja
se o~ituje u~estalim kratkotrajnim usnu}ima (pri-
mjerice u sjede}em polo`aju). Narkolepti~ko spa-
vanje je naj~e{}e REM-tipa. Narkolepsija je kad-
{to pra}ena vrlo jakim sni`enjem tonusa skeletne
muskulature (katapleksija). Narkolepsija ima
elemente nasljednosti a s alelom HLA – DR2 iz-
razito se pove}ava relativni rizik (v. pogl. 15). Pa-
rasomnije su razli~ite vrste poreme}aja koje se
pojavljuju za vrijeme spavanja ili su vezani uz
procese spavanja. Epilepsija u snu u obliku napa-
daja toni~ko-kloni~kih gr~eva pojavljuje se u
NREM-spavanju ili je vezana uz bu|enje. Kad se
epilepsija pojavi u snu slijedi ju dulje razdoblje
REM-spavanja. U somnambulizmu spava~ u sta-
diju nadubljeg sna (stadij 4) ustaje i hoda, a enu-
reza (inkontinencija mokra}e) tako|er se poja-
vljuje u stadiju 4 spavanja (sl. 12-3). Op}enito se
mo`e re}i da su tek djelomice poznati patogenet-
ski me|uodnosi mehanizama spavanja i pojedi-
nih parasomnijskih pojava.
Poreme}aji sinkroniziranja ritma spavanja/
budnosti s promijenjenim okoli{nim uvjetima
dan/no} nastaju pri brzom mijenjanju vremen-
skih zona. U takvim uvjetima neuskla|enost nu-
tarnjeg sata s izmjenama prirodnog svjetla i tame
dovodi do zamora, iritabilnosti, pospanosti s po-
te{ko}ama utonu}a u san. Primjerice prelijeta-
njem istok-zapad i obrnuto nekoliko satnih zona
uzrokuje stanje prilago|avanja u novoj zoni
(engl. jet lag).
PATOFIZIOLOGIJA 423
 12.4.1.
Tablica 12-11. U~estalost pojedinih poreme}aja cirkadianog
ritma budnost/spavanje
Vrsta poreme}aja
Hiposomnije i insomnije
U sklopu psihijatrijskih bolesti i sindroma
Psihofiziolo{ke promjene
Abusus lijekova i alkohola
Sindrom mioklonusa i nemirnih nogu
Sindrom poreme}aja disanja u snu
Drugi poreme}aji (intoksikacije, subjektivne
insomnije i drugi)
Hipersomnije
Sindrom poreme}aji disanja u snu
Narkolepsija
Idiopatska hipersomnolencija
U sklopu psihijatrijskih poreme}aja
Sindrom mioklonusa i nemirnih nogu
Drugi poreme}aji (intoksikacije, subjektivne
hipersomnije i drugi)
Parasomnije
Sindrom epilepsije u snu
Sindrom gastroezofagealnog refluksa u snu
Sindrom somnambulizma
Pavor nocturnus (no}ne more)
Enureza (umokravanje)
Drugi poreme}aji (astma, paroksizmalna
no}na hemoglobinurija, sindrom porodi~ne
paralize u snu i drugi)
a
Broj u zagradi ozna~ava ukupni broj bolesnika u pripadnoj
skupini.
Pribli`avanjem polarnim zonama u kojima su
prirodna razdoblja svjetlo/tama jako produ`ena
uspostava cirkadianog ritma budnosti/spavanja
mo`e postati etiolo{ki ~imbenik psihijatrijskih
poreme}aja.
Poreme}aji spavanja razlikuju se od poreme-
}aja svijesti primjerice, sopora, kome. Bolesnici u
komi (koji nisu budni niti pri svijesti) ne pokazu-
ju elemente cirkadianosti u EEG-u i o~nim po-
kretima (v. pogl. 19). Za razliku od tog vegetira-
ju}i bolesnici iako nisu prisebni pokazuju EEG
svojstva cirkadianih promjena u smislu budno-
sti/spavanja.
424 PATOFIZIOLOGIJA
12 Poreme}aji neurovegetativne regulacije
12.4.2. Patofiziolo{ki cirkadiani
ritmovi
Pribli`na
u~estalost Cirkadianost se pojavljuje i u patogenetskim
poreme}aja (%) procesima i mehanizmima bolesti. Epidemiolo-
{kim prou~avanjima utvr|ene su zanimljive kore-
lacije izme|u intenziteta, u~estalosti te pojavlji-
35 vanja odre|enih procesa s kronolo{kim dnevnim
15 periodima. U slici 12-4, A prikazan je prirodni
12
12
dnevni ritam zubobolje s najve}im jutarnjim i pri-
7 jepodnevnim intenzitetom. U slici 12-4, B je vid-
ljivo da infekcijske vru}ice bakterijske etiologije
19 dominiraju u prijepodnevnim satima a vru}ice vi-
100 (1.214)a rusne etiologije u ve~ernjim i ranim no}nim sati-
ma. Incidencija infarkta najve}a je u podnevnim
satima, a smrt bolesnika (bez obzira na uzrok, bo-
43 lest i mehanizme) pojavljuje se ~e{}e ujutro i pri-
25 jepodne (sl. 12-4, C i D). Opisane pravilnosti
9
ukazuju na postojanje povezanosti endogenih pa-
4
3 togenetskih mehanizama s cirkadianim promje-
nama tjelesne funkcije.
16 Stanoviti obrasci periodi~nosti utvr|eni su u
100 (1.983) bipolarnim psihozama (mani~no-depresivne bo-
lesti) i promjenama pona{anja. Mehanizmi na-
stanka takvih pravilnosti su neizvjesni.
11
9
6
6
3
12.5. Neurovegetativni
patogenetski ~imbenici
65 slo`enih stanja
100 (589)a
U mnogim slo`enim klini~kim stanjima (i or-
ganskim i psihijatrijskim) u kojima su tek djelo-
mice i fragmentarno poznati realni etiopatoge-
netski odnosi ~esto se regulacijskoj ulozi neuro-
vegetativnoga sustava pridaje velika va`nost u
tuma~enjima bolesti. Takav pristup ima dijelom
svoje opravdanje u ~injenici da autonomni sustav
integrira i upravlja brojnim funkcijama u prakti-
~ki svim funkcijskim sustavima u tijelu. Treba
me|utim naglasiti da u takvim stanjima naj~e{}e
ostaje nerazja{njena zbiljska uloga neurovegeta-
tivnog poreme}aja (etiolo{ka, etiopatogenetska
odnosno kompenzacijska).
Pojam psihosomatske bolesti ozna~ava slo`e-
na stanja u kojima psihi~ki procesi pridonose ili
uzrokuju funkcijske patogenetske promjene u
tjelesnim organima, ~esto bez jasno uo~ljivih pa-
toanatomskih promjena. Poreme}aji psihi~kih
 12 Poreme}aji neurovegetativne regulacije
Slika 12-4. Cirkadiana svojstva patofiziolo{kih procesa. Promjene u~estalosti A) pojave zubobolje, B) infektivnih vru}ica, C) infarkta
miokarda te D) smrti bolesnika tijekom dana. Broj u zagradi (N) ozna~ava veli~inu nasumi~nog uzorka.
procesa u neurozama i psihozama mogu uzroko-
vati stanja koja uklju~uju neurovegetativne pore-
me}aje. Primjerice u sindromu histerije razvija se
disfagija i osje}aj »jabuke u grlu« i drugi paraliti-
~ki fenomeni. Pri tome se ne mo`e dokazati patoa-
natomski supstrat unato~ te{kim disfunkcijama.
Zna~ajni neurovegetativni poreme}aji susre}u se
u sklopu sindroma bulimije (lat. bulimia nervosa),
poreme}aju hranjenja pri kojem nakon objedova-
nja bolesnik povra}a zbog straha od debljanja. Isto
tako u sindromu anoreksije (lat. anorexia nervo-
sa), ekscesivnom mr{avljenju zbog odbijanja uzima-
nja hrane razvijaju se razli~ite neurovegetativne dis-
funkcije uklju~ivo konstipaciju, hipotenziju, hipo-
termiju i netoleranciju hladno}e. U sindromu irita-
bilnog kolona neurovegetativna regulacija prido-
nosi simptomima izmjene konstipacije i proljeva i
velike iritabilnosti (pogl. 31.5. i 6.). U funkcijskim
glavoboljama tipa migrene (v. pogl. 13.2. 3.4.1.)
zna~ajnu patogenetsku ulogu imaju sna`na vazo-
konstrikcija i potom vazodilatacija krvnih `ila u
glavi. Pretpostavlja se da je u migrenskoj glavobo-
lji neurovegetativna disregulacija odgovorna za
12.5.
prate}e simptome (skotomi, svjetlucanja u vid-
nom polju, te mu~nina i povra}anje). U poglavlju
17. nagla{eno je da akutni a osobito kroni~ni
Tablica 12-12. Kriteriji dijagnoze sindroma kroni~nog zamora
1. Klini~ki obra|en neobja{njiv, perzistentan ili povratni umor
koji:
– nije posljedica postoje}eg napora
– ne prolazi odmorom
– uzrokuje zna~ajno smanjenje prethodne razine
profesionalne, edukacijske, dru{tvene ili drugih vrsta
aktivnosti
2. ^etiri ili vi{e simptoma (trajnih ili povratnih) kroz {est
mjeseci koji se nisu pojavljivali prije nastanka bolesti
– bolesnik se `ali na poreme}aj kratkotrajne memorije
(zaboravljivost) i poreme}aj koncentracije
– kroni~na grlobolja
– osjetljivi cervikalni i vratni ~vorovi
– mialgije
– vi{ezglobno artralgija bez crvenila i otoka
– glavobolje novog oblika ili jakosti
– spavanje koje ne odmara (bolesnik »ustaje umoran«)
– mialgija nakon vje`banja traje >/=24 sata
PATOFIZIOLOGIJA 425
 12.5. 12 Poreme}aji neurovegetativne regulacije

stres mogu pridonositi ili uzrokovati ulkusnu bo-
lest i arterijsku hipertoniju.
U te{kim oblicima tetanusa razvija se sekun-
darna pandisautonomija (tabl. 12-8) uz motori-
~ke spasti~ke poreme}aje. Nastanku tog auto-
nomnog poreme}aja u patogenezi tetanusa pri-
donosi prijenos toksina {to ga lu~e klice Chlostri-
dium tetani putem autonomnih vlakana (uz mo-
tori~ka vlakna) od inficirane rane do kralje`ni~ne
mo`dine. Poreme}aji integrativnih funkcija pri-
donose razvoju sekundarne pandisautonomije.
Autonomna polineuropatija u sklopu generalizi-
ranih polineuropatija na~elno mo`e uzrokovati
gubitak funkcije (ortostati~ka hipotenzija sa sin-
kopama, anhidroza, hipotermija, konstipacija,
suho}a usta i o~iju, spolna impotencija mu{kar-
ca) te poja~anja funkcije (oscilatorne hipertenzi-
je, proljevi, tahikardije i bradikardije). Stoga se u
klini~koj procjeni takvih stanja susre}u mje{ovi-
ta, kad{to protuslovna, o~itovanja {to je rezultat
zahva}anja razli~itih dijelova neurovegetativnog
sustava. Pri tome su izmijenjene reakcije pojedi-
nih organskih sustava ali i cjelovita reakcija orga-
nizma. Sindrom kroni~nog zamora (engl. chronic
fatigue syndrome) predstavlja grani~no stanje
patofiziolo{kog reagiranja u kojemu dominira

Slika 12-5. Promjene frekvencija srca pri ustajanju (test ortostati~kog optere}enja) u zdravih ispitanika i bolesnika s autonomnim po-
reme}ajima.
Krivulja A: Zdrav ispitanik star 35 godina s frekvencijom pulsa 55 otkucaja/minuti u mirovanju. To~ke 1 i 2 na krivulji predstavljaju
u~inke centralnog ko~enja parasimpati~kih utjecaja na srce, a to~ka 3 predstavlja integralne u~inke informacija iz baroreceptora.
Krivulja B: Zdrav ispitanik kod kojeg je atropinom zako~en u~inak parasimpatikusa, koji je u mirovanju imao frekvenciju 105 otkuca-
ja/minuti.
Krivulja C: Zdrav ispitanik star 75 godina (degenerativne promjene u starenju).
Krivulja D: Bolesnik s dijabeti~kim promjenama na parasimpati~kom sustavu i intaktnom simpati~kom regulacijom (frekvencija pul-
sa u mirovanju je 86 otkucaja/minuti).
Krivulja E: Bolesnik star 36 godina s te{kom dijabeti~kom neuropatijom (prakti~ki denervacija srca).

426 PATOFIZIOLOGIJA
 12 Poreme}aji neurovegetativne regulacije 12.5.

umor kao osnovni simptom, a dijagnoza se po- 12.6. Postupci za procjenu

stavlja isklju~ivanjem mogu}ih srodnih bolesti i
sindroma. Povijesno se se taj sindrom u medicin-
skoj literaturi susre}e kao sindrom neurastenije i
epidemi~ne neurastenije. U tablici 12-12 navede-
ni su kriteriji dijagnoze sindroma. Umor nije po-
sljedica objektivnog tjelesnog zamora niti prolazi
odmorom i snom. Neki simptomi (mialgija, ar-
tralgija, grlobolja) nalikuju i upu}uju na blagi ob-
lik sustavne upalne reakcije, koju me|utim nije
mogu}e dokazati kod bolesnika. U sindromu kro-
ni~nog zamora nisu se mogli dokazati ni poznati
imunopatogenetski poreme}aji.
neurovegetativnih funkcija
Postupci za procjenu neurovegetativnih disfunkcija u
ovom su ud`beniku obra|ivani na vi{e mjesta u sklopu
pojedinih organskih sustava. Procjena hemodinami~kih
poreme}aja testovima optere}enja, Valsalvinim testom i
Schellongovim pokusima u velikoj mjeri odra`ava pore-
me}aje funkcije pripadnog dijela simpati~kog i parasim-
pati~kog sustava (v. pogl. 28.5). U slici 12-5 opisan je
poreme}aj prilagodbe frekvencije srca uslijed parasim-
pati~ke disfunkcije u degenerativnoj i dijabeti~koj neu-
ropatiji. Takva odstupanja izravno pridonose ortostati-
~kim poreme}ajima hemodinamike. U tablici 12-13

Tablica 12-13. Pregled u~estalijih testova neurovegetativnih poreme}aja

Test Na~in reagiranja Vrsta poreme}aja

Neurovegetativni poreme}aji inervacije hemodinami~kog sustava

Podra`ivanje masa`a karotidnog sinusa normalno uzrokuje

baroreceptora bradikardiju i hipotenziju.
preosjetljivost mo`e uzrokovati sinkopu i arest poreme}aji senzornog i izvr{nog baroreceptor-
skog refleksa
smanjenje baroreceptorskog odgovora naj~e{}e degenerativne promjene vezane uz dob
i druge
Test ledom pothla|ivanje {ake i podlaktice uranjanjem u le-
denu vodu (tri minute) normalno uzrokuje porast
arterijskog tlaka 4–5 kPa.
odsutnost odgovora ili sni`enje tlaka periferna neurovegetativna insuficijencija

Neurovegetativni poreme}aji inervacije oka

Reakcija zjenice na svjetlo
Farmakolo{ke reakcije
zjenice
{iroke pupile sa slabom reakcijom na svjetlo /
tamu
uske zjenice sa slabim {irenjem na tamu
ukapavanje 2,5% metakolina u oko: konstrikcija
zjenice
ukapavanje 2% fenilefrina u oko: dilatacija
ukapavanje 4% kokaina u oko: dilatacija
poreme}aj parasimpati~kog eferentnog dijela
refleksa
poreme}aj simpati~kog eferentnog dijela refleksa
parasimpati~ka denervacija (nema efekta na nor-
malno inerviranu zjenicu)
simpati~ka postganglijska i preganglijska dener-
vacija (denervacijski hipersensiblilitet nema efek-
ta na normalno inerviranu zjenicu)
normalno inervirana pupila. Izostanak dilatacije
ukazuje na postganglijsku simpati~ku denervaci-
ju

Neurovegetativni poreme}aji inervacije suznih `lijezda

Shirmerov test proizvodnja suza mjerena filtar papirom na do- poreme}aj facijalnog `ivca te pterigopalatinskog
njoj vje|i smanjena ganglija (sl. 12-1)

Neurovegetativni poreme}aji inervacije `eluca

Hipoglikemijski test lu~enja izostanak ili smanjenje fiziolo{kog smanjena vagalna denervacija ili hipofunkcija (parasimpa-
kiseline u `elucu BAOa u `elucu ti~ki poreme}aj)

a
BAO – temeljno lu~enje kiseline u `elucu, od engl. Basic Acid Output.

PATOFIZIOLOGIJA 427
 12.6. 12 Poreme}aji neurovegetativne regulacije

Slika 12-6. Prikaz metaboli~kih putova katekolamina. Najve}i dio noradrenalina reutilizira se u noradrenergi~nim neuronima (engl.
re-uptake). Adrenalin, noradrenalin i dopamin u urinu izlu~uju se u najve}em dijelu u obliku sulfo- i glukuro-konjugata. Vanilil-bade-
mova kiselina je > 95% nekonjugirana u urinu. Odre|ivanje urinskih i serumskih koncentracija uokvirenih spojeva ima dijagnosti~ko
zna~enje u poreme}ajima katekolaminskog metabolizma.
#
DOPA = L-3,4-dihidroksifenilalanin
* MAO = Monoaminooksidaza.
#
* KOMT =Katekol-O-metiltransferaza.
*# DOPAC = 3,4-dihidroksifenil-octena kiselina
** DHFG = Dihidroksifenilglikol.
##
HMMA = 4-hidroksi-3-metoksimandeli~na kiselina, VMA = vanilil-mandeli~na kiselina, VBK = Vanilil-bademova kiselina. Poj-
movi HMMA, VMA i VBK su istozna~nice.

ukratko opisani su drugi testovi neurovegetativnih pore-
me}aja.
Potrebno je naglasiti da se u razli~itim testovima
funkcije/poreme}aja pojedinih organskih sustava osim
funkcije testiranog organa ~esto, izravno ili posredno, di-
jelom testira i neurovegetativna funkcija. Primjerice, me-
takolinskim testom farmakolo{ke indukcije bronhospa-
zma mjeri se dijelom i parasimpati~ka regulacija bronho-
spazma (v. pogl. 29.8.). Klini~ka procjena kompenzira-
nosti/dekompenziranosti NYHA ocjenskom ljestvicom u
znatnoj mjeri odra`ava neurovegetativnu regulaciju he-
modinamike (v. pogl. 27.9.). Endokrinolo{ka testiranja
katekolaminemije i izlu~ivanja vanilbademove kiseline
otkriva promjene humoralne komponente neurovegeta-
tivnog sustava, poglavito adrenalina.
Odre|ivanje koncentracija katekolamina i njihovih
metabolita u serumu i urinu va`an je laboratorijski poka-
zatelj poreme}aja simpati~kog sustava. U slici 12-6 prika-
zan je metaboli~ki put katekolamina. Katekolamini ima-
ju kratak poluvijek u krvnoj struji (1-2 minute) zbog ~ega
koli~ina izlu~enih derivata, poglavito vanililbademove
(VMA) kiseline i metanefrina u 24-satnom urinu je bolji
pokazatelj kvantitativnih promjena u odnosu na serum-
ske koncentracije katekolamina. Smanjeno izlu~ivanje se
susre}e u obiteljskoj disautonomiji (Riley-Dayov sin-
drom) i Shy-Dragerov sindromu (v. tabl. 12-8). Pove}ano
izlu~ivanja katekolaminskih metabolita susre}e se u feok-
romocitomu, neuroblastomu, ganglioneuroblastom i me-
lanoblastomu. Pri povi{enju intrakranijalnog tlaka, te-
{kim hipoksijama, hiperinsulinemi~nim hipoglikemija-
ma te nakon sna`nih tjelesnih napora tako|er je pove}a-
no izlu~ivanje katekolaminskkih metabolita. Istu pojavu
pokre}u i lijekovi metildopa, levodopa, labetolol i sim-
patomimeti~ni amini.

428 PATOFIZIOLOGIJA
 12 Poreme}aji neurovegetativne regulacije
Literatura
1. Corti R i sur. The beauty and the beast: Aspects of
the autonomic nervous system. News Physiol Sci
2000; 15:125-9.
2. Recordati G. A thermodynamic model of the sym-
pathetic and parasympathetic nervous systems.
Autonom Neurosci Bas Clin 2003; 103: 1-12.
3. Goldstein DS i sur. Dysautonomias: Clinical disor-
ders of the autonomic nervous system. Ann Intern
Med 2002; 137:753-63.
4. Reid S i sur. Chronic fatigue syndrome. Br Med J
2000; 320:292-6.
5. Goldstein DS i sur. Sympathetic cardioneuropathy in
dysautonomias. New Engl J Med 1997; 336:696-
702.
6. Sharshar T i sur. Apoptosis of neurons in cardiovas-
cular autonomic centres triggered by inducible nitric
oxide synthase after death from septic shock. Lancet
2003; 362:1799-805.
7. Freeman R. Autonomic peripheral neuropathy. Lan-
cet 2005; 365:1259-70.
8. Kreier F i sur. Hypothesis: Shifting the equilibrium
from activity to food leads to autonomic unbalance
and the metabolic syndrome. Diabetes 2003; 52:
2652-6.
9. Plata-Salaman CR. Central nervous system mecha-
nisms contributing to the cachexia-anorexia syndro-
me. Nutrition 2000; 16:1009-12.
Preporu~ene mre`ne stranice i baze podataka
http://www.ijbem.org/volume2/number2/naujokat/paper_ijbem.htm (neurovegetativna kontrola krvotoka);
http://www.nobelprize.org/medicine/laureates/1949/hess-lecture.html (predavanje Waltersa Hessa pri dodje-
li Nobelove nagrade za medicinu koje se odnosi na neurovegetativni sustav).
12.4.2.
10. Berthoud HR. Neural systems controlling food inta-
ke and energy balance in the modern world. Curr
Opin Clin Nutr Metab Care 2003; 6:615-20.
11. Zigman JM i sur. Minireview: From anorexia to obe-
sity-The yin and yang of body weight control. En-
drocrinology 2003; 144: 3749-56.
12. Gilmartin GS i sur. Mechanisms of arousal from
sleep and their consequences. Curr Opin Pulm Med
2004; 10: 468-74.
13. Walters JF i sur. Biological rhythms, endothelial
health and cardiovascular disease. Med Sci Monit
2003; 9:RA1-8.
14. Brodde OE i sur. Autonomic receptor systems in the
failing and aging human heart: Similarities and diffe-
rences. Eur J Pharmacol 2004; 500:167-76.
15. Yun AJ i sur. Clinical benefits of hydration and volu-
me expansion in a wide range of illnesses may be at-
tributable to reduction of sympatho-vagal ratio.
Med Hypoth 2005; 64:646-50.
16. Buijs RM i sur. The biological clock tunes the organs
of the body: Timing by hormones and the autonomic
nervous system. J Endocrinol 2003; 177: 17-26.
17. Montagna P i sur. Familial and sporadic fatal insom-
nia. Lancet Neurol. 2003; 2: 167-76,
18. Ferguson AV i sur. The orexin/hypocretin system: A
critical regulator of neuroendocrine and autonomic
function. Front Neuroendocrinol 2003; 24:141-50.
PATOFIZIOLOGIJA 429
Poglavlje
13 Patofiziolo{ka podloga boli
Sadr`aj
13.1. Receptori za bol i uzroci boli (D`. Pezerovi} i
S. Gamulin) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 432
13.1.1. Nociceptori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 432
13.1.2. Kemijski posrednici boli . . . . . . . . . . . . . . . . . . 433
13.1.3. Provo|enje osjeta boli . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 433
13.1.4. Nadzor osjeta boli . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 434
13.1.5. Neuropatska bol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 436
13.2. Vrste boli (D`. Pezerovi}) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 436
13.2.1. Kvaliteta osjeta boli . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 436
13.2.2. Lokalizacija boli . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 437
13.2.2.1. Visceralna bol. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 437
Bol (lat. dolor, gr~. §lgoj) spada u osjete koji
u mozak izravno donose obavijesti o stanju orga-
nizma i njegovu odnosu s okoli{em. Prema defi-
niciji Me|unarodnog udru`enja za prou~avanje
boli, »bol je neugodan osjetni i osje}ajni do`ivljaj
povezan sa stvarnim ili potencijalnim o{te}enjem
tkiva«.
Za karakterizaciju pojedinih bolnih osjeta ra-
be se ovi pojmovi:
– normalgezija – normalna osjetljivost na bol,
– hiperalgezija – poja~ana osjetljivost na bol,
– hipalgezija – smanjena osjetljivost na bol,
– analgezija – potpuna neosjetljivost na bol
(ali su sa~uvani osjeti dodira i tlaka),
– senzibilizacija – smanjenje receptorskog
praga za bol (pojam se rabi i u drugim osjet-
nim sustavima).
Osjet boli mogu pobuditi dva temeljna meha-
nizma, pa razlikujemo dvije temeljne patogenet-
ske vrste boli. To su nociceptorska bol, koja na-
staje pobu|ivanjem nociceptora, perifernih re-
ceptora za bol, te neuropatska bol koju pobu|uju
poreme}aji ‘iv~anog sustava (sl. 13-1, tabl. 13-1).
^esto je bol posljedica podra`aja nociceptora i
13.2.2.2. Parijetalna bol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 437
13.2.2.3. Odra`ena bol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 438
13.2.3. Neke posebne vrste boli . . . . . . . . . . . . . . . . . . 439
13.2.3.1. Sr~ana bol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 439
13.2.3.2. Pleuralna bol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 439
13.2.3.3. Bol iz drugih visceralnih organa . . . . . . . . . . 439
13.2.3.4. Glavobolja (cephalea) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 440
13.2.3.4.1. Funkcijske glavobolje . . . . . . . . . . . . . . . . . 440
13.2.3.4.2. Simptomatske glabovolje . . . . . . . . . . . . . . 441
13.3. Metode mjerenja osjeta boli (D`. Pezerovi}) . 441
Literatura. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 442
neuropatskih mehanizama koji poja~avaju i po-
dr`avaju osjet boli.
Bolni signali iz pojedinih dijelova organizma
provode se do hipotalamusa i limbi~kog sustava
koji je usko povezan sa stresom, osje}ajima i
pam}enjem. Zbog toga bolne osjete ~esto prati
niz psihi~kih, tjelesnih i vegetativnih reakcija. U
bolnim stanjima mijenjaju se hemodinamika i di-
sanje, a ~esto je bol pra}ena strepnjom, tjesko-
bom, pla~em, poti{teno{}u, mu~ninom, povra}a-
njem, poja~anom podra`ljivo{}u mi{i}a itd. Du-
gotrajno oda{iljanje bolnih signala u kroni~nim
bolestima mo`e uzrokovati promjene reaktivno-
Slika 13-1. Patogenetske vrste boli.
431
 13.1.
Tablica 13-1. Patogenetske vrste boli
Vrsta boli Mehanizam nastanka
Nociceptorska podra`aj nociceptora
bol
Neuropatska bol o{te}enja perifernog ili centralnog `iv-
~anog sustava
– deaferencijacij- prekid perifernih ili centralnih nocicep-
ska tivnih vlakana sa spontanim podra`a-
jem nadre|enih neurona
– periferna o{te}enja perifernih `ivaca s emfati~kim
provo|enjem podra`aja s motori~kih ili
osjetnih na nociceptivno vlakno
– podr`avana ishemija
simpati~kom efapti~ko provo|enje sa simpati~kih na
aktivnosti nociceptivna vlakana
premje{tanje adrenergi~nih receptora
na nociceptivna vlakna
sti organizma, promjene u pona{anju, psihi~ke
promjene, mijenjanje dru{tvenih odnosa, gubitak
motivacije i te{ke depresivne sindrome, sve do
gubitka volje za `ivotom.
Bol je jedan od signala ugro`enosti jedinke.
Primjerice, bol u angini pektoris upu}uje na to da
prohodnost koronarnih krvnih ‘ila nije dostatna
da bi se opskrbio sr~ani mi{i}. Jednako tako, u
intermitentnoj klaudikaciji ({epanju) postoji ras-
korak izme|u potrebe mi{i}a za kisikom i sma-
njene mogu}nosti dotoka krvi zbog smanjenoga
promjera arterije. Stoga se aktivira anaerobni
metabolizam uz sintezu anaerobnih produkata
(mlije~ne i fosforne kiseline) koji kao algogene
tvari podra`uju periferne ‘iv~ane tvorbe upozo-
ravaju}i tako da nogu treba »odmoriti«, kako bi
se smanjila potreba za kisikom. Nasuprot tome,
gubitak osjeta boli kao obavijesti koja upozorava
omogu}io bi te{ka o{te}enja organizma; primje-
rice, pri o{te}enju senzori~kih ‘ivaca s posljedi-
~nom analgezijom terapijska primjena topline
mo`e uzrokovati opekline.
Osjet boli prakti~no je jednak u ljudi svih rasa.
Me|utim, podrijetlo, a i etni~ka skupina kojoj
~ovjek pripada imaju va`an utjecaj na pona{anje
u boli. Tako stanovnici sjeverne i dijelom zapad-
ne Europe pokazuju manje osje}aja i manje se
‘ale na bol od nacija iz ju`ne Europe ili onih la-
tinskog podrijetla. Amerikanci engleskog podri-
jetla sasvim druk~ije reagiraju na bol od Ameri-
kanaca talijanskog podrijetla, pri ~emu potonji
mnogo prije tra`e pomo} i reagiraju vrlo emocio-
nalno.
432 PATOFIZIOLOGIJA
13 Patofiziolo{ka podloga boli
13.1. Receptori za bol i uzroci
boli
13.1.1. Nociceptori
Receptori za bol odgovaraju na jake podra`aje
koji mogu o{tetiti tkiva tako da pobu|uju osjet
boli. Gra|eni su kao ‘iv~ani zavr{etci. Me|u no-
ciceptorima ko`e, gdje su najgu{}i i najbolje pro-
u~eni, razlikujemo dvije glavne vrste. To su me-
hanoreceptori s visokim pragom podra`aja i poli-
modalni nociceptori.
Mehanoreceptori s visokim pragom podra`a-
ja odgovaraju na jake mehani~ke podra`aje. Ti
receptori su slobodni `iv~ani zavr{etci mijelinizi-
ranih vlakana tipa Ad. Podra`aj mehani~kih noci-
ceptora osje}amo kao brzu, dobro lokaliziranu
ubodnu bol.
Polimodalni nociceptori imaju nemijelizirana
C-vlakna te odgovaraju na jake mehani~ke, pose-
bice tla~ne, toplinske i kemijske podra`aje. Bol
koju oni pobu|uju osje}a se kao tupa i neo{tro lo-
kalizirana. Osim tih glavnih vrsta nociceptora
postoje i oblici s mije{anim zna~ajkama. Primjeri-
ce, polimodalni nociceptori s mijeliniziranim a-
ksonima vjerojatno prenose toplinske podra`aje
koji pobu|uju brzi odgovor. Za stvaranje bolnih
signala postoji odre|eni receptorski prag. Kad je
podra`aj ja~i, u procese depolarizacije i repolari-
zacije uklju~uje se sve vi{e ‘iv~anih zavr{etaka,
dakle i ve}i broj signala. Ta se pojava naziva pro-
stornom sumacijom. S jako{}u podra`aja pove}a-
va se i brzina prijenosa u pojedinim ‘iv~anim
zavr{etcima, {to se naziva vremenskom sumaci-
jom. Te pojave sudjeluju u odre|ivanju vrste i
kvaliteta bolnih osjeta.
U mi{i}ima nociceptorsku funkciju imaju slo-
bodni zavr{etci vlakna A i C. Njihovo podra`iva-
nje rastezanjem, jakom koncentracijom, kemij-
skim podra`ajima, ishemijom i drugim podra`aji-
ma pobu|uje osjet boli. U unutra{njim organima
nisu na|eni posebni nociceptori. Stoga o{te}enja
parenhima organa poput jetre i plu}a ne pobu|u-
ju bol. Me|utim, brojni jaki podra`aji {upljih or-
gana trbu{ne {upljine (‘eludac, crijevo, ‘u~ni pu-
tovi) kao {to su dilatacija, spazam, ishemija ili
upala izazivaju jaku bol. Ti se podra`aji prenose
aferentnim vlaknima koja prolaze kroz simpati-
~ke ganglije odnosno simpati~ko deblo i s rami
communicantes ulaze u stra`nje korjenove gdje u
 13 Patofiziolo{ka podloga boli
spinalnim ganglijima imaju stani~no tijelo. Nji-
hovi centralni ogranci tvore sinapse s neuronima
spinotalami~kog puta. Na istim neuronima zavr-
{avaju i nociceptivna vlakna somatosenzornih ‘i-
vaca, {to omogu}uje viscerosomatsku konver-
genciju, pojavu da se isti neuron mo`e aktivirati
podra`ajima visceralnih i somatskih ‘ivaca. Sto-
ga se visceralni bolni podra`aji projiciraju, kao
odra`ena bol, u inervacijska podru~ja odgovara-
ju}ih somatskih ‘ivaca (v. odjeljak 2.2.3., sl.
13-7). Bolne podra`aje s parijetalnog peritoneja
odnosno pleure prenose vlakna C koja se priklju-
~uju odgovaraju}im somatosenzornim ‘ivcima i s
njima ulaze u kralje`ni~nu mo`dinu. Stoga se bol
pobu|ena podra`ajem s parijetalnih ovojnica os-
je}a na mjestu podra`aja.
13.1.2. Kemijski posrednici boli
Brojni vanjski i nutarnji ~imbenici koji uzro-
kuju bol podra`uju receptore neposredno meha-
ni~kim, toplinskim ili kemijskim djelovanjem ili
posredno, osloba|aju}i algogene tvari koje po-
bu|uju osjet boli ili snizuju prag podra`aja noci-
ceptora.
Povi{enje koncentracije K+ ili H+ u mikroo-
koli{u nociceptora pobu|uje osjet boli. To se zbi-
va pri tkivnim o{te}enjima kada K+ izlazi iz sta-
nica u izvanstani~ni prostor, odnosno pri ishemi-
ji kad se anaerobnim metabolizmom proizvodi
mlije~na kiselina.
Slika 13-2. Povezanost nastanka boli i ostalih obrambenih reakcija u organizmu. Kratice: HF – Hagemanov faktor, IL – interleukin, PG
– prostaglandini, TNF-a – ~imbenik tumorske nekroze a.
13.1.1.
Pri ve}im tkivnim o{te}enjima osloba|aju se
razli~ite tvari koje posreduju u reakcijama upale
(v. pogl. 16.3.). Njihova brojna djelovanja uklju-
~uju i poticanje osjeta boli. Biogeni amini, hista-
min i serotonin, te peptid bradikinin podra`uju
nociceptore, ali i snizuju njihov prag tako da po-
ja~avaju djelovanje drugih podra`aja. Prostaglan-
dini sami po sebi ne izazivaju osjet boli nego
poja~avaju algogene u~inke histamina i bradikini-
na. Osim u~inka na nociceptore, posrednici upal-
nih reakcija uzrokuju vazodilataciju i pove}avaju
propusnost kapilara {to dovodi do edema koji
mehani~kim podra`ajem nociceptora izaziva bol.
Mehanizmi sinteze, osloba|anja i djelovanja
posrednika upale (sl. 13-2) povezuju bol s dru-
gim obrambenim reakcijama organizma kao {to
su upala, hemostaza, tromboliza, vru}ica, kata-
boli~ka reakcija i imunosna obrana. Sve te reakci-
je, uklju~uju}i bol, ogranci su cjelovite reakcije
organizma na ozljedu.
13.1.3. Provo|enje osjeta boli
Obavijesti koje dolaze iz senzori~kih recepto-
ra s periferije aferentnim se spinalnim ‘ivcima
dalje prenose u kralje`ni~nu mo`dinu, retikular-
nu tvar produ`ene mo`dine, pons i mezencefa-
lon, do maloga mozga, talamusa i somesteti~kog
podru~ja velikoga mozga. Jedna je od osjetnih in-
formacija i bol ~iji se prijenos obavlja vlaknima
PATOFIZIOLOGIJA 433
 13.1.3.
tipa Ad i C. Delta-vlakna podra`aje manje jakost
prenose brzinom od 10 do 40 m/s, a neka debela
vlakna a mogu provoditi podra`aje brzinom iz-
me|u 70 i 120 m/s. Odre|ena brzina potrebna je
da bi se ugro`eni dio organizma za{titio od pre-
velikog o{te}enja i pove}anog intenziteta bolnog
osjeta. Za sporije provo|enje bolnih signala slu`e
tanka nemijelinizirana C-vlakna koja signale pre-
nose i do 20 puta sporije od mijeliniziranih. Ona
~ine 80% svih vlakana u ‘ivcu. Osjet boli iz unu-
tra{njih organa isklju~ivo provode vlakna C-sku-
pine.
Vlakna za bol ulaze u kralje`ni~nu mo`dinu
putem spinalnih ganglija i stra`njih korjenova
spinalnih ‘ivaca, a zavr{avaju u sinapsama dor-
zalne sive tvari (neuron prvog reda) (sl. 13-3).
Postsinapti~ka vlakna kri`aju se ispred sredi{njeg
kanala i tvore neospinotalami~ki put, a potrebna
su za brz i kratak osjet boli (epikriti~ka bol). C-
-vlakna prolaze povr{inskim slojevima ‘elatino-
zne tvari i lateralno dolaze u dodir s njezinim
Slika 13-3. Put bolnog signala vlaknima A i C od receptora za
bol prema kralje`ni~noj mo`dini, prekap~anje i preno{enje im-
pulsa kroz kralje`ni~nu mo`dinu prema mozgu s popratnim sve-
zama za druge dijelove mozga. Vidi se i silazni inhibicijski sero-
toninski put kao i stvaranje motori~kog i simpati~kog bolnog re-
fleksa.
434 PATOFIZIOLOGIJA
13 Patofiziolo{ka podloga boli
stanicama. Postsinapti~ka vlakna velikim se dije-
lom kri`aju i tvore uzlazne putove koji provode
osjete boli i temperature. Ti putevi zavr{avaju u
talamusu (medijalni i lateralni sklopovi jezgara),
retikularnoj tvari produ`ene mo`dine i srednjeg
mozga te cervikalnim jezgrama. Talamokortikal-
ne sveze koje odlaze iz lateralnih jezgara talamu-
sa zavr{avaju u somatosenzornoj kori tjemenog
re`nja.
[iroke komunikacije s razli~itim podru~jima
S@S-a, osim {to pobu|uju osjet boli, povezuju
nociceptorske informacije s razli~itim funkcija-
ma. Preko veza s hipotalamusom i limbi~kim su-
stavom bolni podra‘aji pokre}u stresni odgovor
(v. pogl. 17.2.), a veze s retikularnom tvari poti~u
budnost.
13.1.4. Nadzor osjeta boli
Na svim razinama sustava osjeta boli (recep-
torskoj, prijenosnoj i sredi{njoj) brojni mehaniz-
mi uga|aju osjet boli bilo da ga poja~avaju ili
potiskuju.
Promjene mikrookoli{a nociceptora mogu po-
visiti ili sniziti prag osjeta boli. Spomenuli smo
u~inak prostaglandina koji pove}avaju osjetljivost
nociceptora. O{te}enja tkiva i bol pobu|uju spi-
nalne i simpati~ke reflekse. Prvi pove}avaju nape-
tost mi{i}a, a drugi izazivaju vazokonstrikciju i
ishemiju {to u oba slu~aja snizuje prag nocicepto-
ra. ^ini se da su mehani~ki nociceptori u bliskom
dodiru s eferentnim simpati~kim vlaknima, tako
da pove}ana simpati~ka aktivnost pove}ava osjet-
ljivost nociceptora. Stoga, kad je simpati~ka aktiv-
nost pove}ana, kao u stresu ili {oku, i bla`i meha-
ni~ki podra`aji mogu se osje}ati kao bol (sl. 13-4).
Tvar P, peptid gra|en od 12 aminokiselina (v.
pogl. 11.6.4.4.) osloba|a se u stra`njim rogovi-
ma kralje`ni~ne mo`dine gdje djeluje kao poticaj-
ni neurotransmitor aktiviraju}i nociceptivne spi-
notalami~ke neurone. Osim toga sredi{njeg dje-
lovanja tvar P ima i periferne u~inke. Aksoni s
nociceptora {alju periferne i centralne ogranke
(sl. 13-5). Periferni odlaze prema obli`njim krv-
nim ‘ilicama i mastocitima, a centralni putem
rammi communicantes k paravertebralnom sim-
pati~kom lancu, simpati~kim ganglijima i visce-
ralnim organima. Blago podra`ivanje nocicepto-
ra poti~e samo ortodromno provo|enje k spinal-
nom gangliju, a kad su podra`aji ja~i aktivira se i
 13 Patofiziolo{ka podloga boli
Slika 13-4. Lokalno djelovanje simpati~ke stimulacije u izaziva-
nju boli.
antidromno provo|enje kroz ogranke na ~ijim se
zavr{etcima osloba|a tvar P. Ona izaziva lokalnu
vazodilataciju i osloba|anje histamina iz masto-
cita, a ako su aktivirani i centralni ogranci mogu
se uz bol pojaviti i razli~iti poreme}aji autonom-
nih i visceralnih funkcija. Obrnuto, bol iz unutar-
njih organa preko aksonskih refleksa i osloba|a-
nja tvari P izaziva vazodilataciju i bol u odgovara-
ju}im podru~jima ko`e, nezavisno od mehanizma
viscerokutane konvergencije me|u nociceptiv-
nim neuronima kralje`ni~ne mo`dine.
Aktivacija nociceptivnih spinotalami~kih pu-
tova ovisi o broju podra`enih nociceptora i frek-
venciji njihovih impulsa, te o aktivnosti inhibicij-
skih neurona koji potiskuju prijenos impulsa na
stanice spinotalami~kih putova. Aktivacija inhi-
Slika 13-5. Osloba|anje tvari P putem aksonskih refleksa na pe-
rifernim ograncima aksona koji provode osjet boli.
13.1.4.
bicijskih neurona mogu}a je podra`ajima koji
ulaze u odgovaraju}i segment kralje`ni~ne mo-
`dine ili silaznim putovima koji potiskuju osjet
boli. Od brojnih inhibicijskih neurotransmitora
navodimo glicin, gama-aminomasla~nu kiselinu
(GABA) i encefaline. Prva dva su uklju~ena u seg-
mentnu inhibiciju, kad jaki podra`aji koji ulaze u
odre|eni segment kralje`ni~ne mo`dine potisku-
ju osjet boli u odgovaraju}em inervacijskom pod-
ru~ju. ^ini se da neurone koji lu~e encefaline
mogu potaknuti segmentni ulazni podra`aji, kao
i podra`aji koji dolaze silaznim putevima iz vi{ih
centara S@S-a.
Silazni inhibicijski sustav boli (sl. 13-6) potje~e
iz periakveduktne sive tvari srednjeg mozga, koja je
povezana s nucleus raphes magnum. Odatle polaze
silazna serotoninergi~na vlakna koja zavr{avaju
na stanicama stra`njih rogova kralje`ni~ne mo-
`dine. Vjerojatno osloba|anje b-endorfina u pe-
riakveduktnoj sivoj tvari poti~e aktivnost sila-
znog inhibicijskog sustava boli. Mogu}e je da si-
lazna serotoninergi~na vlakna neposredno poti-
Slika 13-6. Silazni inhibicijski sustav boli.
PATOFIZIOLOGIJA 435
 13.1.4.
skuju aktivnost nociceptivnih neurona spinotala-
mi~kih putova, ali je vjerojatnije da to rade akti-
vacijom inhibicijskih neurona koji lu~e encefali-
ne. Adrenergi~ni silazni inhibicijski put polazi iz
locus ceruleus. Adrenergi~ni impulsi tog puta
imaju u kralje`ni~noj mo`dini analgeti~ki u~inak
djeluju}i preko a-receptora. Brojni ~imbenici
mogu djelovati na aktivnost silaznih mehaniza-
ma inhibicije boli. Op}enito, bolni podra`aji i
stres pove}avaju, a strah, depresija i tjeskoba
smanjuju aktivnost tih mehanizama.
13.1.5. Neuropatska bol
To je bolni osjet koji nastaje zbog o{te}enja
perifernog ili sredi{njeg ‘iv~anog sustava, bez
istodobnog podra`aja nociceptora. Prema meha-
nizmu nastanka razlikujemo tri skupine neuro-
patske boli. To su deaferencijacijska bol, perifer-
na neuropatska bol i bol koju podr`ava simpati-
~ka aktivnost.
Deaferencijacijska bol nastaje presijecanjem
perifernih ili centralnih nociceptivnih vlakana
tako da izostaje ulaz impulsa s nociceptora. Presi-
jecanje mo`e dovesti do spontanog izbijanja pro-
ksimalno od ozljede ili iz spinalnog ganglija. Izo-
stanak ulaza aferentnih impulsa s periferije mo`e
ukinuti segmentnu inhibiciju neurona spinotala-
mi~kih putova i omogu}iti njihovo spontano iz-
bijanje. Centralne ozljede nociceptivnog sustava
(o{te}enja spinotalami~kih putova u kralje`ni-
~noj mo`dini, produ`enoj mo`dini, srednjem
mozgu te o{te}enje talamusa) uzrokuju spontano
izbijanje nadre|enih neurona s osjetom boli. Ta-
kva se bol pojavljuje spontano uz razli~ite osjetil-
ne poreme}aje koji odgovaraju mjestu ozljede.
Fantomska bol koju uz druge fantomske osjetne
modalitete bolesnici projiciraju na mjesto ampu-
tiranog okrajka tuma~i se tako|er deaferencijaci-
jom i posljedi~nom prepodra`ljivo{}u supraspi-
nalnih neurona (v. pogl. 35.5.2.3.).
Perifernu neuropatsku bol uzrokuju o{te}enja
perifernih ‘ivaca koja poti~u nociceptivne im-
pulse. Mogu}e je da postoje nociceptori nervi
nervorum, koje podra`i ozljeda ‘ivca. Na mjestu
ozljede mijelinskih ovojnica ‘iv~anih vlakana
mo`e se uspostaviti kratki spoj izme|u vlakna
kojim akcijski potencijali prelaze s jednog vlakna
na drugo. Takva se veza zove efapsa, a provo|e-
nje efapsi~ko provo|enje ili »kri`ni razgovor«.
436 PATOFIZIOLOGIJA
13 Patofiziolo{ka podloga boli
Efapsi~kim provo|enjem mogu se na nociceptiv-
na vlakna provesti impulsi s drugih aferentnih
vlakana ili motori~kih eferentnih vlakana. Tada
se podra`aj s mehanoreceptora odnosno moto-
neurona osje}a kao bol.
Simpati~ka aktivnost mo`e poticati, podr`a-
vati ili poja~avati bol na nekoliko na~ina (sl.
13-4). Ve} smo naveli da pove}ana simpati~ka
aktivnost poti~e osjet boli izazivaju}i ishemiju te
neposrednim u~inkom pove}ava osjetljivost no-
ciceptora. Pove}ana simpati~ka aktivnost tako-
|er pove}ava spontano izbijanje o{te}enih noci-
ceptivnih neurona. Taj u~inak mo`e biti posljedi-
ca uspostavljanja kratkog spoja i efapsi~kog pro-
vo|enja izme|u demijeliniziranog nociceptivnog
vlakna i eferentnog simpati~kog vlakna s o{te}e-
nim Schwannovim stanicama. Mogu}e je da se
adrenergi~ni receptori iz okolnih stanica premje-
ste na o{te}eni dio nociceptivnog vlakna, pa to
vlakno tako postane izravno osjetljivo na adre-
nergi~ne u~inke.
Mehanizmi kojim pove}ana simpati~ka aktiv-
nost pobu|uje bol vjerojatno uzrokuju i refle-
ksnu simpati~ku distrofiju. Radi se o bolnom
sindromu s poreme}ajem autonomnih funkcija
koji se naj~e{}e razvija na distalnim dijelovima
udova nakon ozljede, o{te}enja perifernih ‘iva-
ca, ali i nakon infarkta miokarda i mo`danog
udara. Sindrom se o~ituje ‘are}om bolju (kauzal-
gija), crvenilom, toplinom i edemom zahva}enog
podru~ja ({ake, stopala). Kasnije ko`a postaje bli-
jeda i hladna, a potko`no tkivo, mi{i}i i kostur
atrofiraju.
Vidimo da patolo{ki procesi poti~u bol slo`e-
nim mehanizmima u kojima postoje brojne mo-
gu}nosti aktivacije nociceptivnog sustava. Razu-
mijevanje tih mehanizama nu`no je za pravilno
tuma~enje bolnih tegoba bolesnika, a ti simptomi
vode nas ka pravilnoj dijagnozi i usmjeravaju lije-
~enje. Stoga }emo u nastavku ovog poglavlja pri-
kazati vrste boli prema kvaliteti i lokalizaciji i
povezati ih s odre|enim patolo{kim procesima.
13.2. Vrste boli
13.2.1. Kvaliteta osjeta boli
Kvaliteta boli subjektivna je obavijest o bol-
nom do`ivljaju. Prema klini~kom iskustvu, ve}i-
 13 Patofiziolo{ka podloga boli
na bolesnika do`ivljava bol kao paljenje, ‘arenje,
kidanje, rezanje itd. Raznolikost subjektivnog
do`ivljaja boli ovisi o vrsti podra`enih receptora,
njihovoj kvaliteti i rasporedu, naravi o{te}enja
(mehani~ko, fizi~ko, kemijsko), o sudjelovanju i
drugih, nealgogenih receptora, o podra`ivanju i
o{te}enju algogenih putova na drugim razinama
(periferni ‘ivci, spinalni gangliji, spinotalami~ki
put itd.), te o sudjelovanju simpati~kog ‘iv~anog
sustava u nastanku boli.
Bolni se osjeti uglavnom razvrstavaju s obzi-
rom na mjesto nastajanja. Primjerice, bol nastala
u ko`i ili u povr{inskim sluznicama mo`e imati
bilo koju kvalitetu, ali predstavlja vrst povr{inske
boli. Specifi~ne vrste boli nastaju o{te}enjem raz-
li~itih ‘iv~anih tvorevina koje slu`e u prijenosu
obavijesti o boli (periferno ‘iv~ano vlakno, spi-
nalni gangliji itd.).
Bol bockanja je povr{inska, kratkotrajna, o{tra, dob-
ro lokalizirana bol.
Pulsiraju}a bol pojavljuje se istodobno s pulsnim uda-
rom. Obja{njava se smanjenim pragom podra`aja noci-
ceptora u bolno podra`enom podru~ju. Pulsnim se uda-
rom izazove naglo povi{enje hidrodinami~kog tlaka, a to
uzrokuje bol.
@estoka re`u}a bol karakteristi~na je, primjerice, za
perforaciju {upljih organa u peritonitisu. Sadr`aj se tih
organa izlije u peritonej i podra`i slobodne ‘iv~ane zavr-
{etke. Kad je zahva}ena parijetalna potrbu{nica, bol se
lokalizira neposredno iznad o{te}enog organa; zahva}e-
na visceralna potrbu{nica daje difuznu bol.
Bol pri nekrozi gu{tera~e po~inje kao sna`no kidanje,
da bi poslije postala difuzna. Nastaje jakim podra`ivanjem
slobodnih ‘iv~anih zavr{etaka proizvodima nekroze.
Bol poput paljenja nastaje difuznim podra`ivanjem
slobodnih ‘iv~anih zavr{etaka s povr{ine sluznice (nosna,
bukalna, genitalna itd.). Pojavljuje se i pri o{te}enju ‘elu-
~ane sluznice.
Mukla se bol osje}a u dubini. Potje~e iz kostiju, zglo-
bova, mi{i}a i Glissonove ovojnice.
Gr~evita bol nastaje pri {irenju {upljih organa i raste-
zanju, ili stezanju glatkih i poprje~noprugastih mi{i}a.
Takva bol pojavljuje se pri ‘u~nim kamencima, prolazu
kamenca kroz ureter i pepti~nim vrijedovima jednjaka i
‘eluca. Mo`e se opona{ati i u pokusu tako da se s pomo}u
sonde u crijevo uvede balon i napu{e. Time se postignu
boli tipa kolika. U to su vjerojatno uklju~ena dva meha-
nizma koji podra`uju slobodne ‘iv~ane zavr{etke. Prvi je
pove}ana napetost glatkih mi{i}a koja izravno podra`uje
receptore za bol. Pri poja~anoj napetosti pojavi se ishe-
mija uz osloba|anje mlije~ne kiseline. Drugi mehanizam
uklju~uje otpu{tanje algogenih tvari koje i u koncentraci-
jama samo ne{to vi{im od fiziolo{kih izazivaju bol. Opi-
sana je bol ~esto pra}ena simptomima koji se pojavljuju u
patolo{kim procesima u koje je uklju~en i autonomni ‘iv-
~ani sustav.
13.2.1.
13.2.2. Lokalizacija boli
Prema lokalizaciji, bol koja je potaknuta iz
unutra{njih organa mo`e biti visceralna, parije-
talna i odra`ena.
13.2.2.1. Visceralna bol
Nastaje pri podra`ivanju slobodnih ‘iv~anih
zavr{etaka u visceralnim organima. Slabo je loka-
lizirana, ~esto odra`ena, neugodna, pra}ena zna-
kovima podra`aja simpatikusa (tahikardija, vazo-
konstrikcija, hiperglukozemija, opstipacija i anu-
rija). Katkad se, me|utim, visceralna bol pojav-
ljuje s bradikardijom, hipotenzijom, mu~ninom i
hipersalivacijom, {to zna~i da je prevladao tonus
parasimpatikusa. Kad su podra`ene obje kompo-
nente vegetativnog ‘iv~anog sustava uz uklju~e-
nje limbi~nog sustava ({to je ~esto u kroni~nim
bolestima), pojavljuje se psihogeni nemir, depre-
sivna stanja, abnormalno bolesnikovo pona{anje
uz smanjeno podno{enje boli, poreme}aj sna, po-
ve}ana podra`ljivost srca i poreme}aj apetita.
Visceralna bol prenosi se osjetnim vlaknima
koja su smje{tena izme|u vlakana autonomnog
‘iv~anog sustava u mi{i}nom sloju i serozi.
Hipoksija, upala i rastezanje mi{i}ne stijenke,
seroze ili ovojnica (primjerice Glissonove ovojni-
ce jetre) glavni su ~imbenici koji pobu|uju bolne
osjete iz visceralnih organa. Brzina rastezanja vis-
ceralnih struktura va`na je za osjet boli. Polagano
i postupno rastezanje mi{i}nog sloja ili serozne
ovojnice ne pobu|uje bol, dok naglo rastezanje
uzrokuje akutni osjet boli. Sna`ne kontrakcije
{upljih organa (crijeva, `u~ovoda, mokra}ovoda)
koje potakne upala ili opstrukcija pobu|uju na-
padaje osjeta boli koje nazivamo kolike. Kolike
su va`an znak u simptomatologiji takvih stanja.
13.2.2.2. Parijetalna bol
Nastaje kao posljedica o{te}enja unutra{njih
organa koja zahva}aju i serozne ovojnice. Bolni
osjeti iz unutra{njih organa prenose se i na ‘iv~a-
na vlakna koja inerviraju parijetalnu potrbu{ni-
cu, poplu}nicu i perikard, a potje~u iz trbu{nih i
prsnih skeletnih ‘ivaca. Parijetalna vlakna za bol
inerviraju i retroperitonealno smje{tene organe,
kao {to je bubreg (on ujedno ima i visceralna
vlakna).
PATOFIZIOLOGIJA 437
 13.2.2. 13 Patofiziolo{ka podloga boli

Ta je bol obi~no o{tra, ima svojstva ‘arenja, a

kad{to i mukle boli, posebice kad je nadra`aj bio
difuzan. Poznato je da su rezovi parijetalnog pe-
ritoneja vrlo bolni zbog obilne inervacije. Na bol
je vrlo osjetljiva jetrena ovojnica, i to na ozljedu i
istezanje. Tako|er su vrlo osjetljivi bronhi i pari-
jetalna poplu}nica, dok su, naprotiv, jetreni pa-
renhim i plu}ne alveole neosjetljive.

13.2.2.3. Odra`ena bol

Osje}a se u dijelu tijela koji je udaljen od mje-
sta o{te}enja tkiva. Bol nastala u unutra{njem or-
ganu odra`ava se na povr{inu tijela koja ne odgo-
vara topografskom polo`aju tog organa. Odra`e-
na bol se obja{njava time {to se grane visceralnih
vlakana za bol i vlakana koja prenose bolne im- Slika 13-8. Prikaz odra`ene i parijetalne boli pri upali crvuljka.
Visceralna aferentna obavijest ulazi u kralje`ni~nu mo`dinu u vi-
pulse s ko`e priklju~uju na iste neurone (viscero- sini T10–T11 segmenta gdje ulaze i osjetna vlakna iz podru~ja
somatska konvergencija, v. odjeljak 1.1., sl. pupka (prvo se pojavi bol oko pupka, odra`ena bol, zbog kon-
13-7). Jako podra`ena visceralna vlakna za bol vergencije). Pri dodiru vrha upaljenog crvuljka s parijetalnom
prenose bolne impulse i na neurone koji inervira- potrbu{nicom, parijetalna se bol prenosi skeletnim ‘ivcima u se-
gmente L1 i L2 (McBurneyjeva to~ka) i bol se pojavljuje iznad cr-
ju ko`u. Odra`ena bol mo`e biti i posljedica kon- vuljka.
vergencije impulsa iz unutra{njih organa i ko`e
na razini talamusa. Gdje }e se odraziti visceralna
bol, ovisi o segmentu iz kojeg je taj organ pote-
kao u embrijskom razvoju (sl. 13-8 i 13-9). Po-
znavanje mjesta na povr{ini tijela na koja se
odra`ava bol iz visceralnih organa poma`e po-
stavljanju dijagnoze.
Visceralni organi nemaju osjetnih receptora
za bilo koji drugi modalitet osjeta osim za bol, pa

Slika 13-7. Mogu}i mehanizam odra`ene boli. Konvergencija

bolnih signala koji dolaze s ko`e i unutra{njih organa. Slika 13-9. Povr{inski odrazi boli visceralnih organa.

438 PATOFIZIOLOGIJA
 13 Patofiziolo{ka podloga boli 13.2.2.

samo difuzno podra`ivanje ‘iv~anih zavr{etaka

izaziva bol. Crijevo se npr. mo`e i prerezati a da
se bol ne osjeti.
Vrlo zoran primjer odra`ene i parijetalne boli
nalazi se u akutnoj upali crvuljka kad on le`i u
normalnom polo`aju. U po~etnom stadiju akutne
upale bol se najprije pojavi oko pupka. To je zato
{to visceralna simpati~ka vlakna u kralje`ni~nu
mo`dinu ulaze u podru~ju segmenata T10–T11,
upravo na mjestu ulaska osjetnih vlakana iz pod-
ru~ja oko pupka. Poslije se bol pojavi u desnom
donjem trbu{nom kvadrantu zbog toga {to vrh
upaljenog crvuljka dodiruje parijetalni peritonej
(McBurneyeva to~ka), a bol se prenosi skeletnim
‘ivcima u kralje`ni~nu mo`dinu u podru~ju seg-
menata L1 i L2 (sl. 13-8).

13.2.3. Neke posebne vrste boli

Opisujemo ih posebno zbog slo`enosti njihove algo-
geneze, zbog toga {to neki bolni osjeti mogu biti vrlo ose-
bujni, a i zato {to su u algogenezu ~esto uklju~eni vegeta-
tivni ‘iv~ani i endokrini sustav i osje}aji.
13.2.3.1. Sr~ana bol
Sr~ana bol poseban je oblik odra`ene i parijetalne bo-
li. Potje~e iz podru~ja koje je ishemi~no zbog koronarne
ateroskleroze, spazma, tromboze koronarnih krvnih ‘ila
itd. Osjet boli odra`ava se u lijevoj ruci, lijevom ramenu,
prsnom ko{u (navlastito oko sternuma), vratu, donjoj ~e-
ljusti, a nerijetko prelazi i na desnu stranu. Smatra se da
je tome uzrok to {to u embrionalnoj dobi razvojna osno-
va srca le`i visoko ispod ~eljusnih nastavaka u podru~ju
vrata kao i osnova ruku, pa stoga ti dijelovi tijela primaju
‘iv~ana vlakna iz istog segmenta kralje`ni~ne mo`dine.
Odra`ena sr~ana bol poku{ava se objasniti refleksnim
lukom. Zbog ishemije uklju~uje se anaerobni metaboli-
zam uz osloba|anje anaerobnih produkata (kao {to je
mlije~na kiselina) koji izravno podra`uju receptore za
bol. Nastali impulsi putuju du` aferentnih sr~anih ‘ivaca
do ganglijskih neurona stra`njih korjenova, a odatle du`
cervikalnog aksona u kralje`ni~nu mo`dinu. Tamo zavr-
{avaju na neuronima spinotalami~kih putova i asocijacij-
skim neuronima, u dorzolateralnoj i intermedijalnoj
skupini stanica sive tvari (sl. 13-10).
Odatle se zatvaraju refleksni lukovi s motoneuronima
i ganglijima simpatikusa. Mehanizmom viscerosomatske
konvergencije bol pri angini pektoris i infarktu miokarda
projicira se u ramena i ruke, prete`no lijevo. Konvergen-
cijom na razini talamusa bol se mo`e projicirati u inerva-
cijsko podru~je trigeminusa. Osje}aj substernalnog steza-
nja tuma~i se refleksnom kontrakcijom interkostalnih
mi{i}a. Kad je bol ja~a mo`e se refleksno pokrenuti sim-
Slika 13-10. Mogu}i luk odra`ene sr~ane boli. Bolna obavijest iz
infarciranog podru~ja prenosi se aferentnim putem u kralje`ni-
~nu mo`dinu. Eferentni put ima uklju~ene simpati~ke ‘ivce kroz
koje se mo`e pokrenuti refleksno simpati~ko podr`avanje boli.
pati~ko podr`avanje boli uz razli~ite poreme}aje auto-
nomne inervacije (v. odjeljak 1.5.).
13.2.3.2. Pleuralna bol
Pleura je bogato opskrbljena receptorima za bol. Nji-
hovo podra`ivanje daje o{tru i probadaju}u bol koja je
najo{trija pri udisanju; da bi smanjio bol, bolesnik di{e
sve pli}e. Receptori su najja~e podra`eni pri bakterijskoj
upali plu}a i infiltraciji tumorskim masama. Podra`ivanje
receptora porebrice daje osjet boli u samoj prsnoj stijen-
ci, dok podra`eni receptori medijastinalne poplu}nice
izazivaju bol retrosternalno, u vratu i ramenima. Patolo-
{ki procesi iznad srednjeg dijela o{ita podra`e receptore
~ije aferentna vlakna ulaze u 3. 4. i 5. vratni segment kra-
lje`ni~ne mo`dine putem freni~kog ‘ivca, pa se, osim pa-
rijetalne boli, pojavi i odra`ena bol na vrhu ramena. Istu
projekciju boli nalazimo pri bazalnoj pneumoniji, ili pri
akutnoj upali ‘u~nog mjehura kad upala zahvati i donju
stranu o{ita. Bol s vanjske dvije tre}ine o{ita prenosi se
me|urebrenim ‘ivcima i osje}a se u stijenci prsnoga ko{a.
13.2.3.3. Bol iz drugih visceralnih organa
Bol iz jednjaka (sl. 13-9) odra`ava se u ‘drijelu, do-
njem dijelu vrata, ruci ili u sredini prsiju po~ev{i od gor-

PATOFIZIOLOGIJA 439
 13.2.3.
njeg ruba sternuma do pribli`no donjeg ruba srca.
@elu~ani dio jednjaka i kardija daju bolne osjete ne{to iz-
nad srca, u dermatomu segmenta iz kojeg je organ pote-
kao tijekom embrionalnog razvitka. Bolno podru~je ~e-
sto je te{ko ome|iti zato {to se dermatomi pojedinih or-
gana preklapaju.
@elu~ana bol odra`ava se na prednjoj strani prsiju, iz-
nad srca, ili ne{to ni`e. Ima svojstvo ‘arenja. Pepti~ni ul-
kusi lokalizirani oko pilorusa, u ‘elucu i dvanaesniku
daju bolne osjete izmedu pupka i ksifoidnog nastavka.
@elu~anu bol prenose aferentna vlakna koja ulaze u kra-
lje`ni~nu mo`dinu od 7. do 9. prsnog kralje{ka, gdje ula-
ze i vlakna za bol iz ko`e prednje trbu{ne stijenke.
Odra`ena bol iz ‘u~nih kanala i ‘u~nog mjehura loka-
lizira se u srednjem epigastriju.
Bol mo`e biti gr~evita ili u obliku ‘arenja. Mo`e se
odra`avati i na vrhu desne lopatice jer je prenose somat-
ska aferentna vlakna koja ulaze u kralje`ni~nu mo`dinu u
visini 9. prsnog kralje{ka. Nerijetko se pojavljuje na vrhu
ramena, kad je podra`en o{it, odnosno n. phrenicus.
Bol pri upali gu{tera~e osje}a se ispred i iza nje. [ire-
nje boli u le|a neposredno iza gu{tera~e tuma~i se time
{to gu{tera~a le`i retroperitonealno pa su podra`ena sen-
zori~ka aferentna vlakna koja ulaze u parijetalni perito-
nej, a potje~u iz stra`nje stijenke trbu{ne {upljine.
Bubreg, nakapnica i mokra}ovodi imaju zbog retro-
peritonealnog smje{taja parijetalnu i odra`enu bol. Nji-
hova vlakna za bol potje~u iz skeletnih ‘ivaca, {to uzro-
kuje parijetalnu vrst boli ({iri se iz slabina prema prepo-
nama). Povremeno se impulsi prenose i visceralnim afe-
rentnim vlaknima pa se tada bol odra`ava oko pupka.
Bol mokra}nog mjehura, zbog parijetalnog spleta
‘ivaca, daje osjet iznad samog organa. Mo`e se odraziti u
preponi i testisima zbog prekop~avanja nekih parijetal-
nih vlakana u kralje`ni~noj mo`dini na istom mjestu na
koje sti`u vlakna iz genitalnog podru~ja.
Cerebrospinalni, simpati~ki i parasimpati~ki ‘ivci
inerviraju organe i tkiva u zdjelici putem hipogastri~nih,
sakralnih, pelvi~nih, rektalnih, uterinih i vezikularnih
trunkusa, pleksusa i ganglija. Obavijesti o promjenama u
zdjelici primaju ogranci osjetnih ‘ivaca i nadre|ena sre-
di{ta u mozgu, a one se tek nakon integracije u tim sredi-
{tima povratnim putem o~ituju kao bol.
Tako bol iz uterusa mo`e biti gr~evita ili poput pe~e-
nja. Odra`ava se na prednju trbu{nu stijenku, sakralno i
ingvinalno podru~je, ovisno o tome jesu li podra`eni afe-
rentni, parijetalni ili visceralni receptori za bol. ^esto je
pra}ena simptomima kojih je podrijetlo u nadra`aju ve-
getativnog sustava.
13.2.3.4. Glavobolja (cephalea)
Glavobolja (cephalea) spada u odra`enu i parijetalnu
bol, a ~est je pratilac drugih bolesti organizma. Ra~una se
da dvije tre}ine ljudi bar jedanput u ‘ivotu imaju glavo-
bolju. Oko 15–20% ljudi pati od vrlo jakih glavobolja.
Poslije zubobolje, to je naj~e{}a ljudska bol pa je ozbiljan
dru{tveni, gospodarski i zdravstveni problem.
440 PATOFIZIOLOGIJA
13 Patofiziolo{ka podloga boli
Kao i kod drugih vrsta boli i ovdje postoji izravan
podra`aj tvorbe osjetljive na bol ili se bol izaziva osloba-
|anjem algogenih tvari. Uzroci su pokretanja bolnih sig-
nala mehani~ki (naj~e{}e), toplinski, elektri~ni, a ~esto i
kemijski. Mehani~ki su istezanje, pritisak, uvijanje, su`e-
nje i {irenje arterija, arteriola i vena. Oni djeluju na osjet-
ljive tvorbe u lubanji ili izvan nje. Na bol je osjetljiva
ko`a, potko`no tkivo, mi{i}i i arterije, pokosnica, neki
dijelovi oka, uha, sinusa i usne {upljine. U lubanjskoj {up-
ljini osjetljivi su venski sinusi i pripadaju}e vene, dijelovi
dure i prate}e arterije na bazi mozga, neki ‘ivci (trigemi-
nus, glosofaringeus i prva tri cervikalna ‘ivca). Na bol ni-
su osjetljivi mozak, kralje`ni~na mo`dina i neki dijelovi
mo`danih ovojnica. U na~elu, glavobolje se etiopatoge-
netski mogu svrstati u funkcijske i simptomatske.
U pozadini simptomatskih glavobolja jasno su izra`e-
ni etiopatogenetski mehanizmi (infekcije, ozljede, mo-
`dana kap i dr.). Glavobolje u tim stanjima posljedica su
podra`aja algogenih tvorevina u glavi osnovnim patolo-
{kim procesima.
13.2.3.4.1. Funkcijske glavobolje
Pretpostavljaju bolna stanja u kojima nema nikakvo-
ga organskog o{te}enja ni u mozgu ni drugdje. Naj~e{}e
ih dijelimo na vaskularne (migrena), neuralgijske (idio-
patska neuralgija troglavoga ‘ivca), miogene (cervikal-
ne), psihogene i kombinirane glavobolje. Miogene i psi-
hogene glavobolje katkad se nazivaju i tenzijskim.
Migrena spada u funkcijske glavobolje ~ija se prava
etiopatogeneza jo{ ne zna. Prevladava mi{ljenje da se radi
o vaskularnim funkcijskim poreme}ajima (vazokonstrik-
cija, vazodilatacija, edem). Biokemijsko tuma~enje mi-
grenskog napadaja obja{njava se kolebanjem koncentra-
cije serotonina u plazmi.
Zna se da uzbu|enje i napetost uzrokuju refleksni
spazam mo`danih arterija i arteriola uz ishemiju nekih
dijelova mozga, {to izaziva po~etne simptome. Nakon to-
ga nastaje vazodilatacija krvnih ‘ila uz pojavu boli koja se
prenosi na izvanlubanjske arterije. Napadaj migrene mo-
gu izazvati razli~iti izvanjski ili unutra{nji ~imbenici. Od
potonjih spominjemo kolebanje arterijskoga tlaka, nisku
koncentraciju {e}era u krvi, menstruaciju itd. U izvanjske
ubrajaju se odre|eni amini (tiramin), ~okolada, sir, alko-
hol, citrirani sokovi, meteorolo{ki uvjeti itd. Bol se obi-
~no pojavljuje fronto-temporalno ili u dubini oka. Mo`e
zahvatiti pola glave, a katkad cijelu glavu i vrat. Ovisno o
tome koji su dijelovi mozga zahva}eni patofiziolo{kim
mehanizmom, pra}ena je mu~ninom, povra}anjem, vr-
toglavicom, bljedo}om, {umovima u u{ima, nesigurnim
hodom, smetnjama u govoru.
Klasi~na migrena po~inje uvodnom fazom (aurom)
koju prate ‘ari{ni mo`dani ispadi (scintiliraju}i skotom),
a traje od 30 minuta do dva sata. U toj fazi ste`u se krvne
‘ile (neki misle da se to zbiva pod utjecajem histamina i
serotonina). U drugoj fazi krvne ‘ile mlohavo se dilatira-
ju, tako da im se tonus ne mo`e povratiti tijekom 24 sata.
Ta faza mo`e trajati satima ili danima, a na kraju nastupa
faza zastoja optoka mo`danim krvnim ‘ilama (mo`danim
i venskim sinusima). ^ini se da bi prekomjerno rastezanje
 13 Patofiziolo{ka podloga boli
krvnih ‘ila moglo izravno podra`ivati receptore za bol. U
patogenezu migrene uklju~eno je i pro{irenje pulsiranja
stijenke izvanlubanjskih arterija (navlastito temporalne
arterije).
Funkcijske glavobolje mogu nastati i zbog nadra`aja
sluzni~nih membrana nazalnih i paranazalnih sinusa; ti-
me se pokre}e algogeni mehanizam koji se odrazi na licu,
oko o~iju i na ~elu.
Idiopatska neuralgija trigeminusa ima izrazito jaku
paroksizmalnu bol koja se pojavljuje u inervacijskom
podru~ju druge i tre}e grane trigeminusa. Iznenadna je
poput uboda, traje nekoliko sekunda i sli~na je udaru
elektri~ne struje. Provociraju}i ~imbenik mo`e biti go-
vor, ‘vakanje, hladna voda i sl. U toj bolesti postoje tzv.
zone okidanja na licu i u ustima i tzv. mehanizmi okida-
nja. Pod zonama okidanja razumijevamo hiperalgijske
zone gdje subminimalni podra`aji pokre}u mehanizam
algogeneze. Poslije boli pojavljuje se refraktarnost koja
traje 2 do 3 minute, da bi ponovno nastupio napadaj.
Smatra se da su u neuralgiji troglavoga ‘ivca na neki
na~in promijenjeni uvjeti odr`avanja potencijala stani~ne
membrane u mirovanju, vjerojatno aktivnost Na-K cr-
pke.
Miogene funkcijske glavobolje uzrokovane su refle-
ksnim spazmom nekih li~nih mi{i}a ili vanjskih dijelova
oka. Uzrok mo`e biti i poja~ana napetost cilijarnog mi{i-
}a u funkciji pobolj{anja vidne o{trine. Vrlo te{ke i du-
gotrajne glavobolje nastaju kao posljedica jakih degene-
rativnih promjena vratne kralje`nice i atlanto-okcipital-
nog podru~ja. Glavobolje nastanu zbog nadra`aja ili
kljenuti vegetativnih ‘ivaca u tom podru~ju. To dovodi
do vrlo jakog kolebanja {irine krvnih ‘ila vrata i stra`nje
lubanjske jame, a kao posljedica pojavljuje se ishemija pri
kojoj se osloba|aju algogene tvari. Drugi vjerojatan uz-
rok boli izravno je podra`ivanje receptora za bol u stijen-
kama krvnih ‘ila. Tu glavobolju prate i simptomi koji idu
uz spomenuti nadra`aj vegetativnog sustava: mu~nina,
povra}anje, vrtoglavica i kolebanje krvnog tlaka. Pri ja-
koj du{evnoj napetosti i u stresnim stanjima mo`e do}i
do sna`nog spazma zatiljnih mi{i}a pa se pojavljuje gla-
vobolja.
13.2.3.4.2. Simptomatske glavobolje
Svaki ~imbenik koji povisuje ili snizuje intrakranijal-
ni tlak, odnosno koji djeluje mehani~ki na osjetljive tvor-
be (primjerice pritisak na jugularne vene) izaziva funkcij-
sku glavobolju. ^im je smanjena koli~ina likvora (npr.
zbog ispu{tanja 20 mL), dolazi do mehani~kog pritiska
na osjetljive strukture, ponajprije na podvostru~enja du-
re, i venske sinuse. To podra`uje receptore za bol i pokre-
}e osjet boli. Kad se podra`e algogeni receptori iznad
tentorija, u podru~ju koje inervira peti mo`dani ‘ivac
(~eono podru~je) pojavi se odra`ena bol. Podra`aj ispod
tentorija izaziva zatiljnu glavobolju, a to je podru~je iner-
vacije drugoga vratnog ‘ivca (ko`a glave iza uha). Upala
ili tromboza sinusa daju difuznu glavobolju. Svaki tumor,
mo`dani apsces ili krvarenje mogu pokrenuti osjet boli.
Bol mo`e biti jednostrana, obostrana, ~eona, sljepoo~na,
zatiljna ili na bazi mozga.
13.2.3.
Smatra se da tre}ina bolesnika s arterijskom hiperten-
zijom ima zatiljnu glabovolju (naj~e{}e), a nerijetko i gla-
vobolju ~eonog i sljepoo~nog dijela glave. Glavobolja se
mo`e pojaviti pri sni`enom arterijskom tlaku, anemiji i
pove}anoj viskoznosti krvi, a ~est je pratilac sr~ane insu-
ficijencije. Glavobolja mo`e pratiti i bubre`nu bolest, na-
pose pri bubre`nom zatajivanju. Mehanizam nastanka
glavobolje obja{njava se time {to du{ikovi spojevi nadra-
`uju mo`dane ovojnice, dilatiraju arterije i dovode do iz-
vanstani~ne dehidracije a mogu}e je da i izravno podra-
`uju nociceptore i pokre}u algogene mehanizme.
Produkti otrovanja alkoholom, preveliko konzumira-
nje kave, nikotina, boravak u zagu{ljivim prostorijama, a
kad{to masna hrana, premorenost, neispavanost, dugo-
trajna vo`nja automobilom bez odmora, dugotrajno za-
morno sjedenje i psihi~ki stresovi uzimaju se kao etiolo-
{ki ~imbenici glavobolje, premda se patofiziolo{ki meha-
nizmi zasad ne mogu objasniti.
Glavobolja mo`e biti povremena ili stalna. Mo`e biti
blaga, ‘estoka i paroksizmalna, povr{inska i dubinska,
lokalizirana i difuzna, tupa, mukla ili tinjaju}a. Po zna~a-
ju, mo`e biti pulsiraju}a ili u obliku rezanja ili uboda, a
neki je bolesnici opisuju kao udar groma. Bogatstvo sim-
ptoma koji prate glavobolju razumljivo je s obzirom na
brojnost i va`nost sredi{ta i nadzornih sustava koji su
smje{teni u glavi (osjetni, motori~ni, vegetativni, vidni,
slu{ni itd.).
13.3. Metode mjerenja osjeta boli
Neurofiziolozi smatraju da je bol osobni psiholo{ki
do`ivljaj u ~ijem mjerenju promatra~ ne mo`e imati ob-
jektivnu ulogu. Prema tome, mjerenja osjeta boli nisu sas-
vim pouzdana.
Razmjerno je lako stupnjevati podra`aje koji uzroku-
ju osjet boli, ali je te{ko mjeriti reagiranje na nju. Tako se,
na primjer, to~no mo`e odrediti prag za bol izazvan topli-
nom, hladno}om, kiselinama i lu`inama, mehani~kim
~imbenicima i sl., ali je reagiranje na bol individualno.
Na njega utje~e dob (djeca reagiraju ‘e{}e od starijih),
psihi~ko stanje i iskustvo.
Reakciju na bol mijenjaju euforija i amnezija te mogu-
}e uklju~ivanje vegetativnoga ‘iv~anog sustava u refleks-
ni luk, gdje je bolni odgovor pra}en mu~ninom, vrtogla-
vicom, strepnjom itd. Na odgovor tako|er mo`e utjecati
sedacija odnosno kontrola psihomimeti~kih u~inaka.
Reagiranje na bol tako|er se mo`e mijenjati skreta-
njem pozornosti na igru, borbu, spolni nadra`aj, raznim
vrstama fanatizma i dr. Hipalgi~no mogu djelovati suge-
stija, autosugestija i hipnoza. Poznati su i placebo-utjeca-
ji. Intenzivnije reagiranje na bol prati stanja koja mijenja-
ju reaktivnost organizma; tu spadaju umor, glad, promi-
jenjeni klimatski uvjeti, stres i inkubacija bakterijske ili
virusne infekcije.
Starija metoda mjerenja osjeta boli jest primjena hlad-
nog i toplog podra`aja. Toplinski prag za bol uvijek je iz-
nad 45 °C. Pri temperaturi od –80 °C potrebna je samo
PATOFIZIOLOGIJA 441
 13.3.
sekunda da bi se pojavila bol, a pri temperaturi od –10 °C
za pojavu boli treba oko 15 sekunda.
Mehani~kim tlakom na odre|ena tkiva, uz to~no
ugo|ene instrumente, mo`e se odrediti tla~na sila i prag
za bol pri ubodu igle u ko`u, pritisku na pokosnicu itd.
Bol se mo`e mjeriti izravno i posredno. Od izravnih
metoda najjednostavnija je tzv. kvalitativna ljestvica,
gdje ispitanik izvje{tava da li ga boli ili ne. Ne{to je osjet-
ljivija metoda ispitanikov poku{aj da svoju bol svrsta u
odre|ene kategorije kao {to su bezbolnost, blaga, umje-
rena i jaka bol. To je subjektivna metoda i tim je na~inom
te{ko dobiti to~ne podatke jer su u tuma~enje, osim prije
spomenutih modulacija, uklju~eni i spoznaja samog ispi-
Literatura
1. Loeser JD i sur. Pain: An overview. Lancet 1999;
353:1607-9.
2. Birklein F i sur. Complex regional pain syndrome:
How to resolve the complexity? Pain 2001: 94:1-6.
3. DeLeo JA i sur. The role of neuroinflammation and
neuroimmune activation in persistent pain. Pain
2001; 90:1-6.
4. Rittner HL i sur. Involvement of cytokines, chemo-
kines and adhesion molecules in opioid analgesia.
Eur J Pain 2005; 9: 109-112.
5. DeLeo J i sur. Neuroimmune activation and neuroin-
flammation in chronic pain and opioid tolerance/hy-
peralgesia. Neuroscientist 2004; 10: 40-52.
6. Cervero F i sur. One pain or many pains? A new look
at pain mechanisms. News Physiol Sci 1991; 6:268-
73.
7. Mokri B. Headaches caused by decreased intracra-
nial pressure: Diagnosis and management. Curr
Opin Neurol 2003; 16: 319-26.
8. Wieseler-Frank J i sur. Glial activation and patholo-
gical pain. Neurochem Internat 2004; 45: 389-95.
9. Craig AD. Interoception: The sense of the physiolo-
gical condition of the body. Curr Opin Neurobiol
2003; 13: 500-5.
10. Sommer C. Painful neuropathies. Curr Opin Neurol
2003; 16: 623-8.
Preporu~ene mre`ne stranice i baze podataka
http://www.coventrypainclinic.org.uk/aboutpain-painmechanism.htm (patomehanizmi boli).
442 PATOFIZIOLOGIJA
13 Patofiziolo{ka podloga boli
tanika dokle se mo`e i}i preko praga za bol. Prednost joj
je u tome {to se mo`e ponavljati.
Radi to~ne analize mjerenja mogu se upotrijebiti i
analgetici. Valja rabiti lijek koji je prije toga to~no odmje-
ren i uspore|en s lijekom jednakog analgeti~kog djelova-
nja. U tu svrhu naj~e{}e se rabe analgin i petidin.
Jedna od posrednih metoda jest mjerenje izlu~enih
katekolamina u mokra}i, zato {to se oni poja~ano izlu~u-
ju pri osjetu boli. Bol izaziva stanje stresa, a u tom se sta-
nju poja~ano lu~e kortizol, adrenalin i noradrenalin.
Potonja dva su i sami algogene tvari i poja~iva~i boli. Nji-
hovo poja~ano lu~enje otkriva pove}ana koncentracija
katekolamina u mokra}i.
11. Zimmermann M. Pathobiology of neuropathic pain.
Eur J Phrarmacol 2001; 429: 23-37.
12. Samad TA i sur. Prostanoids and pain: Unraveling
mechanisms and revealing therapeutic targets. Trend
Mol Med 2002; 8: 390-6.
13. Sprenger T i sur. What to learn from in vivo opioi-
dergic brain imaging? Eur J Pain 2005; 9: 117-21.
14. Flor H. Phantom-limb pain: Characteristics, causes,
and treatment. Lancet Neurol 2002, 1: 182-9.
15. Schaefer M i sur. Corticotropin-releasing factor in
antinociception and inflammation. Eur J Pharmacol
1997; 323: 1-10.
16. Price DR. Central neural mechanisms that interrela-
te sensory and affective dimensions of pain. Mol In-
tervent 2002; 2: 392-402.
17. Macrae WA. Chronic pain after surgery. Br J Anaes-
thesia 2001; 87: 88-98.
18. Popescu A i sur. Wound pain: A challenge for the pa-
tient and the wound care specialist. Adv Skin Wound
Care 2004; 17: 14-22.
19. Eadie MJ. The pathogenesis of migraine - 17th to
early 20th century understandings. J Clin Neurosci
2005; 12:383-8.
Poglavlje
14 Poreme}aji termoregulacije
Z. Kova~ i P. Naranscik
Sadr`aj
14.1. Odgovor organizma na temperaturne
promjene okoli{a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 443
14.2. Hipertermije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 446
14.2.1. Vru}ica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 446
14.2.1.1. Patogenetska podjela i tijek vru}ica . . . . . . . . 446
14.2.1.2. Povezanost vru}ice s pojedinim patolo{kim
procesima i bolestima . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 448
14.2.1.3. Utjecaj vru}ice na tjelesne funkcije . . . . . . . . 449
14.2.1.3.1. Op}a djelovanja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 449
14.2.1.3.2. Djelovanje na pojedine organske sustave . 450
14.2.1.4. Klini~ki tipovi vru}ice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 450
14.2.2. Hipertermije zbog visoke temperature okoli{a . 450
14.2.2.1. Toplinska iscrpljenost. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 450
14.1. Odgovor organizma na
temperaturne promjene
okoli{a
Toplina se za`ivotno u tijelu neprestano proizvodi ba-
zalnim metabolizmom, termogenetskim metabolizmom
potaknutim hormonima (katekolamini, tireoidni hormo-
ni), mi{i}nom aktivno{}u i specifi~nim dinami~kim dje-
lovanjem pojedene hrane. Proizvodnja i izdavanje topline
strogo su regulirani mo}nim termoregulacijskim meha-
nizmima, ~ime se tjelesna temperatura odr`ava u uskim
granicama (sl. 14-1, A). Dnevni temperaturni ritam
uklju~uje fiziolo{ko no}no sni`enje za 0,5–0,7 °C u od-
nosu na tjelesnu temperaturu danju. ^ovjekov je organi-
zam homeoterman u {irokom podru~ju temperatura
okoli{a (od 0 °C do +40 °C, pribli`no) *. Izvan tih uvjeta,
~ovjekov je `ivot mogu} uz civilizacijsku prilagodbu oko-
li{u (uporaba odje}e, izgradnja nastambi s prilago|enim
temperaturama i sli~no). Slika 14-2 zbirno opisuje fizio-
lo{ke mehanizme koji sudjeluju u regulaciji prometa top-
* U istim okoli{nim uvjetima poikilotermnim se ‘ivotinjama tjelesna temperatura, tvarni i energijski metabolizam jako mi-
jenjaju pri promjenama temperatura okoli{a.
14.2.2.2. Toplinskl gr~evi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 451
14.2.2.3. Toplinski udar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 451
14.2.2.4. Sun~anica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 451
14.2.2.5. Termogena anhidroza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 451
14.3. Hipotermije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 451
14.3.1. Hipotermija zbog nezgode . . . . . . . . . . . . . . . . . 451
14.3.2. Hipotermija kao posljedica patolo{kih
procesa u organizmu. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 452
14.3.3. Umjetna hipotermija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 452
14.3.4. Utjecaj hipotermije na tjelesne funkcije . . . . . . . 452
14.4. Mjerenje tjelesne temperature. . . . . . . . . . . . . . 455
Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 455
line. Temperaturna homeostaza se odr`ava reguliranim
promjenama toplinske proizvodnje u tkivu i regulacijom
prometa topline izme|u organizma i okoli{a. Hipotala-
mi~ko se termoregulacijsko sredi{te funkcijski dijeli u
termoliti~ki i termogenetski dio (sl. 14-2). Termoliti~ki
je dio anatomski smje{ten u prednjem, a termogenetski u
stra`njem hipotalamusu. Termoregulacijsko sredi{te in-
tegrira ulazne obavijesti iz ko`nih termosenzitivnih neu-
rona i termosenzitivnih neurona prednjeg hipotalamusa i
proizvodi odgovaraju}e izlazne obrasce i obavijesti. Iz-
lazni obrazac informacije termoliti~kog sredi{ta izaziva
ko`nu vazodilataciju, znojenje i sni`enje metaboli~kog
obrtaja. Termogenetska pobuda predstavlja obrazac isto-
dobnog povi{enja metaboli~ke proizvodnje topline, po-
budu mehani~ke termogeneze drhtanjem preko ekstrapi-
ramidne regulacije tonusa skeletnih mi{i}a, te smanjenim
izdavanjem topline zbog vazokonstrikcije `ilja ko`e (sl.
14-2). Biofizi~ki na~ini prometa topline iz organizma i u
njega mijenjaju se u ovisnosti o odnosu temperature oko-
li{a i tijela. Slika 14-3 shematski pokazuje da pri izjedna-
~enoj temperaturi s okoli{em obna`eno tijelo izdaje
443
 14.1. 14 Poreme}aji termoregulacije

Slika 14-1. (A) Tjelesna se temperatura normoregulirane osobe

odr`ava u uskim granicama bez obzira na promjene temperatu-
re okoli{a. (B) Izdavanje topline isparavanjem vode na povr{ini
tijela ovisi o temperaturi okoli{a.

toplinu isklju~ivo putem znojenja. Pri tome znojenje mo-

`e iznositi do 1.600 mL/sat, a izdana toplina do 3.700 kJ
(sl. 14-1, B). Drugi mehanizmi (toplinsko zra~enje, kon-
vekcija i kondukcija) su isklju~eni budu}i da je tempera-
turni gradijent izme|u tijela i okoli{a sveden na nulu. Pri
takvim uvjetima termoliti~ki dio je maksimalno pobu-
|en. ^ovjekov se organizam metabolizmom prilago|uje
promjenama temperature okoli{a. Slika 14-6 shematski
prikazuje promjene proizvodnje i prometa topline uzro-
Slika 14-2. Shematski prikaz odnosa funkcijskih sustava koji su-
djeluju u regulaciji tjelesne temperature.
Termoliti~ko sredi{te ko~i (TLS) termogenetsko sredi{te (TGS) i
aktivnost pituitarne ‘lijezde, P@). TGS ko~i TLS, a preko vazo-
motori~kog sredi{ta ima u~inak na hemodinamiku. Termoregu-
lacijsko sredi{te tako|er izmjenjuje obavijesti s talamusom, TAL,
i NC, nucleus caudatus. (ADH – antidiureti~ki hormon, TSH – tireo-
tropni hormon, ACTH – adrenokortikotropni hormon).

Slika 14-3. Okoli{na temperatura utje~e na koli~inu i udjel pojedinih na~ina izdavajanja topline s povr{ine obna`enog tijela. Isparava-
nje vode uklju~uje znojenje i nezamjetljivo hlapljenje (perspiratio insensibilis).

444 PATOFIZIOLOGIJA
 14 Poreme}aji termoregulacije 14.1.

kovane promjenama temperature okoli{a. Izdavanje top-

line znojenjem ostvaruje se hlapljenjem vode znoja s
povr{ine tijela. Pri tom se u toplinu isparavanja za prevo-
|enje jednog grama znoja u paru tro{i 2,4 kJ (0,6 kcal).
Slika 14-4 opisuje utro{ak topline pri isparavanju znoja.
Budu}i da je znojenje glavni mehanizam izdavanja topli-
ne pri visokim okoli{nim temperaturama (sl. 14-3), ukla-
njanje znoja s povr{ine tijela u tim uvjetima (brisanje)
predstavlja ote`avaju}u okolnost. Isto tako, ukoliko se u
okoli{u pove}ava vla`nost zraka (pribli`avanje 100%-
-tnoj relativnoj vla`nosti) znojenje postaje neu~inkovit
mehanizam, budu}i da je zaustavljeno isparavanje znoja.
Stoga visoke okoli{ne temperature s visokom vla`no{}u
zraka stvaraju uvjete za razvitak toplinskog udara.
Pri promjenama tjelesne temperature senzor- Slika 14-5. Termoregulacijski nadzor otpu{tanja (termoliti~ki
procesi) odnosno {tednje i poja~ane proizvodnje topline (ter-
ne informacije receptora iz ko`e, dubokih tkiva, mogenetski procesi) u normalno ugo|enom termoregulacij-
kralje`ni~ne mo`dine, samog hipotalamusa te iz skom sredi{tu.
drugih dijelova mozga integriraju se u termore-
gulacijskom sredi{tu u odgovaraju}e obrasce rea-
giranja. Fiziolo{ka ugo|enost sredi{ta zdravog nog metaboli~kog funkcioniranja tijela. U odr`a-
organizma je na 36,6-36,8 °C. U slici 14-5 prika- vanim eutermnim uvjetima brzine se kemijskih
zan je integrativni odgovor termoregulacijskog reakcija prije svega odvijaju pod utjecajem regu-
sredi{ta u prednjem hipotalamusu, s pripadnim lacijskih sustava organizma. Izvan eutermnih gra-
temperaturnim vrijednostima uklju~ivanja meha- nica (pri hipotermijama i hipertermijama) brzina
nizama {tednje i poja~ane proizvodnje topline, reakcija u tijelu podlije`e fizi~ko-kemijskim za-
odnosno, poja~anog otpu{tanja topline iz tijela. konima. Pri odstupanjima od uskog homeoter-
Normalno ugo|eno termoregulacijsko sredi{te mnog podru~ja bitno se mijenja metabolizam i
pobu|uje ko`nu vazodilataciju i znojenje ve} pri funkcija organizma. Pri sni`enjima (hipotermija-
temperaturama 37,0-37,2 °C, a vazokonstrikcija ma) izrazito se usporuje metabolizam, a pri hi-
nastaje pri 36,5 °C, dok se termogeneza (prvo ub- pertermijama metabolizam se ubrzava. Pri kraj-
rzanjem metabolizma, a potom tresavicom) po- njim (nekontroliranim) hipertermijama i hipo-
bu|uje pri temperaturama ni`im od 36,0 °C. termijama nastaje denaturacija proteina (i drugih
Odr`avanje temperaturne homeostaze u us- molekula), zbog ~ega mogu nastati nepovratne
kim granicama (sl. 14-1) osigurava stalnost mole- promjene u stanicama i organizmu. Temperatur-
kularnog i stani~nog okoli{a. Ta je homeoter-
mnost preduvjet optimalnog energijskog i tvar-

Slika 14-4. Pri promjeni agregatnog stanja iz teku}eg u plinovito

tro{i se 2,4 kJ/g znoja u latentnu toplinu faznog pomaka (toplina Slika 14-6. Utjecaj temperature okoli{a na intenzitet metaboli-
isparavanja) koja se iz organizma gubi. zma i promet topline izme|u tijela i okoli{a.

PATOFIZIOLOGIJA 445
Color profile: Generic CMYK printer profile
Composite Default screen
14.1.
na to~ka fiziolo{ke nepovratnosti je na pribli`no
43,7 °C (sl. 14-6).
14.2. Hipertermije
Hipertermija je stanje povi{ene tjelesne tem-
perature u homeoterma. Hipertermije mogu biti
posljedica povi{enja ugo|enosti termoregulacij-
skog sredi{ta na vi{u razinu, kao u vru}ici, ili po-
sljedica poreme}aja u odnosu stvaranja i izdava-
nja topline iz organizma.
14.2.1. Vru}ica
Vru}ica je stanje povi{ene tjelesne temperatu-
re homeoterma zbog radne ugo|enosti termore-
gulacijskog sredi{ta na vi{u razinu {to je pra}eno
poja~anim stvaranjem i smanjenim izdavanjem
topline. Ponovnim povratkom ugo|enosti na fi-
ziolo{ku razinu prestaje vru}ica. Izdavanje topli-
ne pritom se ostvaruje pobudom sna`nih termo-
liti~kih mehanizama (usp. sl. 14-2). Budu}i da
specifi~na toplina tijela pribli`no iznosi kao spe-
cifi~na toplina vode (4,186 J/mg/°C, povi{enje
tjelesne temperature na 41 °C pri vru}ici u odras-
log mu{karca (T = 4 °C), zahtijeva dodatnu ter-
mogenezu oko 1.200 kJ (oko 280 kcal). To se
vi{estruko pove}anje dodatne toplinske proiz-
vodnje doga|a unutar kratkog vremena (nekoli-
ko minuta), {to je iznimno velik metaboli~ki za-
htjev. Isto tako, kad se pri prestanku vru}ice u
termoliti~kim procesima osloba|a toplinski suvi-
{ak, u kratkom vremenu nastaje obilno znojenje.
14.2.1.1. Patogenetska podjela i tijek
vru}ica
Naj~e{}e je vru}ica popratna pojava zaraznih bo-
lesti, ali se pojavljuje i pri alergijskim reakcijama i fi-
zi~kim i kemijskim o{te}enjima organizma.
Vru}icu mogu uzrokovati vrlo razli~iti utjeca-
ji, koji nose zajedni~ki naziv egzogeni pirogeni.
To su npr. bakterije, virusi, gljivice, spirohete, a
od nebiolo{kih ~imbenika lijekovi, pirogeni ste-
roidi (etiokolanolon) i sinteti~ki polinukleotidi
(dvolan~ane RNA).
Osim izvanjskih tvari i klica vru}icu mogu
pokrenuti i endogeni biolo{ki procesi u organi-
446 PATOFIZIOLOGIJA
str446.prn
D:\patofiza-6izd\PATOFIZA11.vp
26. rujan 2005 12:25:48
14 Poreme}aji termoregulacije
zmu. U tablici 14-1 razvrstane su vru}ice po etio-
patogenezi. Infektivne, upalne, asepti~ke, para-
neoplasti~ne i resorptivne vru}ice imaju zajedni-
~ki slijed u proizvodnji endogenih pirogena, koji
ugo|uju termostatnu razinu termoregulacijskog
sredi{ta navi{e (primjerice na 41 °C). Disregula-
cijske i jatrogene vru}ice izravnim mehanizmima
mijenjaju razinu ugo|enosti termostata. Te dvije
skupine mogu kad{to uklju~ivati i mehanizme
preko endogenih pirogena, kao paralelne pato-
genetske putove.
Vru}ica naj~e{}e nastaje djelovanjem endoge-
nih pirogena na termoregulacijsko sredi{te. En-
dogeni pirogeni proizvode se u stanicama organi-
zma spontano ili pobudom egzogenim pirogeni-
ma. Tri su endogena pirogena, interleukin 1, in-
terleukin 6 i TNF-a (~imbenik nekroze tumora
a, kahektin). Sve tri molekule su va`ni posredni-
ci odgovora organizma na ozljedu i infekciju (v.
pogl. 17) i izazivaju hipertermiju. U tablici 17-1
sabrana su osnovna molekularna svojstva, te sta-
ni~ni posrednici proizvodnje i u~inaka tih protei-
na. Sve tri molekule imaju mno`inu drugih zajed-
ni~kih u~inaka na razli~itim tkivima (primjerice,
pokre}u neutrofiliju, induciraju proteine akutne
faze), iako djeluju preko nezavisnih receptorskih
sustava. Interleukin 1 i TNF-a pokre}u sintezu i
sekreciju interleukina 6. Hipertermni se u~inak
endogenih pirogena u organizmu ostvaruje djelo-
vanjem na termoregulacijsko sredi{te.
Interleukin 1 i TNF-a djeluju u hipotalamusu
na termoregulacijski centar, a u mi{i}ima pokre-
}u katabolizam bjelan~evina, {to je dio kataboli-
~ke reakcije na ozljedu i infekciju (v. pogl.
17.3.4.). U termoregulacijskom centru interleu-
kin 1 i TNF-a pokre}u sintezu prostaglandina
E2, koji onda prilago|ava osjetljivost termostata
na vi{u razinu. Za vrijeme vru}ice pove}ava se
koncentracija prostaglandina E2 u cerebrospinal-
noj teku}ini, a inhibitori sinteze prostaglandina
(acetilsalicilna kiselina, indometacin) pokazuju
antipireti~ko djelovanje.
Antipireti~ko djelovanje kortikosteroida je vi-
{estruko. Osim {to smanjuju sintezu i prije~e os-
loba|anje prostaglandina, djeluju i na leukocite
smanjuju}i njihovu pokretljivost i sposobnost
stvaranja endogenog pirogena. Estrogeni tako-
|er smanjuju stvaranje endogenog pirogena u
leukocitima. Time se mo`e objasniti pobolj{anje
nekih kroni~nih bolesti pra}enih vru}icom (reu-
 14 Poreme}aji termoregulacije 14.2.1.

Tablica 14-1. Etiopatogenetska podjela vru}ica

Vrsta vru}ice Molekularni i stani~ni mehanizmi nastanka vru}ice

a
Infektivna – Sastojci ili lu~evine strane klice u organizmu pokre}u u stanicama monocitne loze i neutrofilima proizvo-
dnju i otpu{tanje IL-1, koji u termoregulacijskom sredi{tu mijenja ugo|enost na vi{u razinu s pomo}u
prostaglandina E1 i E2. Taj je mehanizam zajedni~ki mno`ini unutarstani~nih, izvanstani~nih klica i parazi-
ta. Koli~ina izlu~enog endogenog pirogena odr`ava stupanj pobude i klini~ka svojstva vru}ice (primjerice,
periodi~nost vru}ice u malariji).
Upalna asepti~ka – Skupina raznorodnih neinfektivnih stanja koja se zajedni~ki o~ituju in vivo stvaranjem kompleksa antigen-
(neinfektivna) -protutijelo. Fagocitirani kompleksi u makrofagima pokre}u lu~enje endogenih pirogena. Asepti~ka se vru-
}ica susre}e u serumskoj bolesti, transfuzijskim reakcijama te autoimunosnim bolestima (reumatoidni
artritis, reumatska vru}ica, reumatske polimialgije) te granulomatoznim bolestima (sarkoidoza, Crohnova
bolest, nodozni eritem, Wagnerova granulomatoza).
Paraneoplasti~na – Neke tumorske stanice izravno secerniraju endogene pirogene {to uzrokuje vru}icu (Pell-Ebsteinove vru}i-
ce u Hodgkinovu limfomu, zatim non-Hodgkinovi tumori).
– Ostatni materijal nekroti~nih tumorskih stanica izaziva u makrofagima lu~enje IL-1 i time vru}ice (resorptiv-
na sastavnica tih vru}ica, v. dolje).
Resorptivna – Raspad i resorpcija tkivne mase u organizmu izazivaju vru}icu pobudom monocitne loze na lu~enje endo-
genih pirogena. Takva stanja susre}u se pri kirur{kim zahvatima, lije~enju citostaticima, ionizacijskom zra-
~enju, opse`nijim infarktima tkiva, te spontanim tumorskim nekrozama.
Disregulacijska – Disfunkcije termoregulacijskog sredi{ta zbog patolo{kih promjena u hipotalamusu, a tako|er zbog nekih
psihijatrijskih poreme}aja bez patoanatomskog supstrata (encefalitisi, krvarenja, tumori, kontuzije u podru-
~ju hipotalamusa, anorexia nervosa). U tim stanjima je poreme}ena integrativna funkcija termoregulacij-
skog sredi{ta.
Lje~idbena – Lije~nikovi postupci i obradbe pacijenata kad{to dovode do vru}ica, kao, cijepljenje, primjena lijekova:
(ijatrogena) metildopa, streptokinaza, bleomicin, asparaginaza, antikolinergici, metaboliti arahidonske kiseline, interfe-
roni, tricikli~ni antidepresivi, predoziranje simpatomimeticima, te u{trcavanje hiperosmolarnih otopina. Pa-
togenetski ta stanja uklju~uju izravne mehanizme djelovanja na termoregulacijskom sredi{tu i posredne
putem proizvedenog pirogena.

a
Ova skupina vru}ica uklju~uje i vru}ice pri infestacijama

matoidni artritis, eritematozni lupus) za vrijeme
trudno}e, i promjene tjelesne temperature u
menstruacijskom ciklusu.
S povi{enjem ugo|enosti termostata termore-
gulacijskog centra na febrilnu razinu, pokre}u se
mehanizmi poja~anog stvaranja i smanjenog iz-
davanja topline. Proizvodnja je topline osobito
izra`ena u jetri i skeletnim mi{i}ima. Metaboli~ki
procesi poja~avaju se 5–8 puta (metaboli~ka ter-
mogeneza); pove}ava se potro{nja kisika i poja-
~ava rad kardiovaskularnoga i respiracijskog su-
stava. Tresavica je posljedica poja~anih mi{i}nih
kontrakcija u svrhu pove}anja stvaranja topline
(mehani~ka termogeneza). Tresavicom se stvara
toplina od 0,002 J/g mi{i}a/trzaju.
Tahikardija u vru}ici nastaje dijelom zbog fizi-
kalnog u~inka povi{ene temeprature koja ubrza-
va konformacijske promjene ionskih kanala i ti-
me depolarizaciju SA ~vora, a dijelom zbog u~in-
ka upalotvornih tvari koje se osloba|aju djelova-
njem uzroka upale. Dr`i se da je skladni porast
frekvencije rada srca s temperaturom, pove}anje
od 15 udara na minutu za svaki stupanj C. Ako je
taj porast manji govorimo o relativnoj bradikar-
diji. Neskladna promjena frekvencije rada srca s
povi{enjem tjelesne temperature posljedica je
razlika u osloba|anju i djelovanju upalotvornih
tvari.
Slika 14-7 shematski opisuje patogenetske
stadije razvitka vru}ice. Djelovanjem endogenih
pirogena povisuje se ugo|enost termoregulacij-
skog sredi{ta, a stvarna tjelesna temperatura u
tom je trenutku ni`a od te novoprilago|ene vri-
jednosti. To sna`no pobu|uje termogenetske me-
hanizme.
Opisani stadij pove}anja tjelesne temperature
naziva se stadium incrementi. Kad je pove}anje
temperature naglo, ono mo`e biti pra}eno tresa-
vicom (zimicom). Pritom ne poma`u topli pokri-
va~i, jer je ta reakcija izazvana neposredno iz
termoregulacijskog sredi{ta, a ne podra`ajem po-
vr{inskih termoreceptora.
Kada tjelesna temperatura dostigne razinu od-
re|enu iz termoregulacijskog sredi{ta, nastupa

PATOFIZIOLOGIJA 447
 14.2.1.
Slika 14-7. U~inak pirogena na tjelesnu temperaturu. Isprekida-
na krivulja ozna~ava temperaturnu ugo|enost termoregulacij-
skog sredi{ta, a puna krivulja stvarnu tjelesnu temperaturu. U
vremenu “A” (stadium incrementi) ~ovjek osje}a zimice i tresavi-
ce (u~inak termogenetske pobude), a u vremenu “B” (stadium
decrementi) ~ovjek osje}a vru}inu i izda{no se znoji (u~inak ter-
moliti~ke pobude). Izme|u “A” i “B” je stadium acmes.
ravnote`a izme|u stvaranja i izdavanja topline,
ali na vi{oj razini nego u normotermiji. Taj se sta-
dij naziva stadium acmes, fastigium (vrhunac,
stalna visina). U tre}em stadiju, stadium decre-
menti (slabljenje, sni`enje), prestaje djelovanje
~imbenika koji je povisio ugo|enost termoregu-
lacijskog centra (zavr{na faza bolesti). Razina
prilago|enosti termoregulacijskog centra vra}e-
na je u podru~je normotermije, i zbog toga se ak-
tiviraju mehanizmi poja~anog gubitka topline.
Sni`enje temperature mo`e biti postupno (liza)
ili naglo (kriza). Vazodilatacija omogu}uje poja-
~ano vo|enje, strujanje i zra~enje topline, a jako
znojenje omogu}uje hlapljenje vode s tjelesne po-
vr{ine (usp. sl. 14-4 i 14-7). Sve to dovodi do gu-
bitka tjelesne topline i sni`enja tjelesne tempera-
ture. Vazodilatacija, tahikardija i znojenje jako
ote`avaju rad srca (zbog gubitka teku}ine i soli),
a zbog toksi~nog o{te}enja autonomnih `iv~anih
sredi{ta mo`e do}i i do zatajivanja periferije kar-
diovaskularnog sustava.
14.2.1.2. Povezanost vru}ice s pojedinim
patolo{kim procesima i
bolestima
U tablici 14-1 opisana je patogenetska razdio-
ba vru}ica i neki primjeri u kojima se pojavljuju.
Vru}ica se naj~e{}e pojavljuje kao odgovor na
infekciju. Razli~iti dijelovi bakterija, virusa, glji-
448 PATOFIZIOLOGIJA
14 Poreme}aji termoregulacije
vica, itd., poti~u sintezu endogenog pirogena, {to
izaziva razli~ite klini~ke tipove febrilnog odgo-
vora (infektivne vru}ice). Osim toga, vru}ica mo-
`e nastati i zbog same imunosne reakcije (upalna
asepti~ka vru}ica). Naime, antigeni mogu potak-
nuti stvaranje endogenog pirogena stvaranjem
imunokompleksa s protutijelima ili posredova-
njem senzibiliziranih limfocita T. Pritom i imu-
nokompleksi i limfociti induciraju sintezu endo-
genoga pirogena u makrofagima koje aktiviraju.
Antigeni mogu potjecati iz okoli{a (npr. lije-
kovi), odnosno mogu biti autoantigeni, tj. ma-
kromolekule koje se osloba|aju pri fizi~kim i
kemijskim o{te}enjima tkiva (nakon ozra~enja).
Pirogene tvari nastaju u zlo}udnim tumorima
(resorptivne i paraneoplasti~ne vru}ice) ili se
osloba|aju pri asepti~kom razaranju tkiva, npr.
iz sterilnih kirur{kih rana, sterilnih apscesa, ili
opeklina (resorptivne vru}ice). Do febrilnih re-
akcija dovodi i ubrizgavanje koloidnih otopina
(dekstran, `elatina), vjerojatno zbog popratnih
one~i{}enja (ijatrogene vru}ice).
Jaka dehidracija mo`e izazvati vru}icu zbog
poreme}aja termoregulacijskog sredi{ta, vjero-
jatno na osnovi poreme}aja osmoti~kih prilika,
ali dijelom i zbog manjka teku}ine i posljedi~no
smanjenog znojenja (disregulacijske vru}ice).
Upalna i traumatska o{te}enja te tumori sredi-
{njeg `iv~anog sustava mogu izravno podra`iti
termoregulacijski centar s posljedi~nim povi{e-
njem tjelesne temperature (disregulacijske vru}i-
ce).
Zlo}udni neurolepti~ki sindrom (autonomna hiper-
aktivnost s mi{i}nom rigidno{}u, poreme}aji svijesti, hi-
pertermija) stanje je koje izravno ugro`ava `ivot bo-
lesnika. Disregulacijska vru}ica u tom stanju nastaje zbog
disfunkcije dopaminskih neurona u hipotalamusu, a pa-
toanatomski se mogu utvrditi nekroze u podru~jima
prednjeg, postrani~nog i tuberalnog hipotalamusa. Dis-
regulacijska vru}ica nastaje u sklopu diencefali~ne epi-
lepsije, koja se dodatno o~ituje tahikardijom, jakim zno-
jenjem, suzenjem, ko`nom vazodilatacijom i promjenom
motorike zjenice. Epilepti~ka neuronska disfunkcija pa-
raventrikularnog dijela hipotalamusa uz tre}u mo`danu
komoru, primarni je uzrok poreme}aja termoregulacij-
skog sredi{ta u tom stanju.
Zlo}udna hipertermija je pojava visoke hipertermije
uz te{ke metaboli~ke poreme}aje pri anesteziji, nakon
primjene mi{i}nog relaksatora sukcinilkolina ili op}ih
anestetika (naj~e{}e halotana). Pojavljuje se vrlo rijetko
(u 1 od oko 50.000 anestezijskih postupaka), ali s viso-
kom smrtno{}u (75%). ^ini se da se sklonost za zlo}udnu
hipertermiju naslje|uje dominantno. Radi se o poreme-
}aju sarkoplazmatske mre`ice, tako da ona lako otpu{ta
 14 Poreme}aji termoregulacije
Ca++ pod djelovanjem brojnih ~imbenika. Uzrok pore-
me}aja vjerojatno je mutacija gena za bjelan~evinu kanala
koji otpu{taju Ca++. Posljedi~no povi{enje koncentracije
Ca++ u sarkoplazmi poti~e brojne enzime i inhibira tro-
ponin, pa se ubrza glukoliza, hidroliza ATP-a i potakne
mi{i}na kontrakcija koja se o~ituje pove}anjem mi{i}ne
napetosti. Ulaz Ca++ u mitohondrije raspreza oksidaciju
od fosforilacije. Ukupni u~inak je nedjelotvorno poja~a-
nje metabolizma s osloba|anjem topline (v. pogl. 5.3.2.) i
posljedi~nom hipertermijom.
14.2.1.3. Utjecaj vru}ice na tjelesne
funkcije
Pri razmatranju djelovanja vru}ice na organi-
zam potrebno je voditi ra~una o izravnom djelo-
vanju interleukina 1 i TNF-a na mnoge tjelesne
funkcije i o u~incima povi{ene tjelesne tempera-
ture na cijeli organizam i na pojedine organske
sustave (v. pogl. 24.3.).
14.2.1.3.1. Op}a djelovanja
Na stani~noj razini vru}ice pobu|uju izra`aj
stani~nih stresnih proteina, te mogu pobuditi i
apoptozu nekih stanica. Pri porastu temperature
iznad 45 °C mo`e nastati nekroza stanica (sl. 14-
-8, hipertermijske vrijednosti sredi{nje tempera-
ture tijela). Poja~ani izra`aj stresnih stani~nih
proteina uglavnom ima za{titnu ulogu (v. pogl.
Slika 14-8. Integralna reakcija stanica na hipertermiju odnosno hipotermiju uklju~uje sintezu stani~nih stresnih proteina te pojavu
apoptoze i nekroze. Nazna~ene su pribli`ne temperaturne vrijednosti sredi{nje tjelesne temperature pri kojima se pokre}u te reakcije
stanica. Stanice ko`e i testisa su druk~ije ugo|ene na temperaturne promjene.
14.2.1.
4.5.1.), a smrt stanica pridonosi funkcijskim po-
reme}ajima u hipertermiji.
S povi{enjem tjelesne temperature poja~avaju
se metaboli~ki procesi prosje~no za 13% po 1 °C
povi{enja tjelesne temperature. Povi{ena tjelesna
temperatura pove}ava aktivnost obrambenog su-
stava, fagocitnu aktivnost leukocita i proizvod-
nju protutijela jer interleukin 1 neposredno akti-
vira limfocite. Primije}eno je povla~enje nekih
tumora nakon febrilnih stanja, {to se mo`e tuma-
~iti poticanjem imunosnih reakcija vru}icom i
djelovanjem tumor-nekrotiziraju}eg ~imbenika.
Kad se lokalna temperatura povisi na 43–44
°C, vi{estruko se pove}ava osjetljivost stanica na
zra~enje i selektivnu kemoterapiju. Te se spozna-
je u novije vrijeme poku{avaju primijeniti u lije-
~enju tumora smje{tenih bli`e povr{ini tijela (gri-
janjem).
Za vrijeme vru}ice smanjuje se koli~ina `elje-
za u plazmi. To ograni~ava rast bakterija kojima
je `eljezo nu`no za rast.
Interleukin 1 i TNF-a, uz djelovanje hormona
koji se osloba|aju u sklopu odgovora akutne faze
u te{kim infekcijama, sepsi, akutnim ozljedama i
stanjima nakon operacijskih zahvata, pokre}u i
kataboli~ku reakciju u mi{i}ima. Tu reakciju ka-
rakterizira poja~ana glukoliza i uporaba masnih
kiselina za pokri}e energijskih potreba. Kataboli-
PATOFIZIOLOGIJA 449
 14.2.1.
zam bjelan~evina opskrbljuje organizam supstra-
tom za biosintezu imunoglobulina i glukoneoge-
nezu (v. pogl. 17.3.4.).
14.2.1.3.2. Djelovanje na pojedine organske
sustave
Budu}i da su u stadijima incrementi i fasti-
gium kemijski (metaboli~ki) i fizi~ki (mi{i}i) iz-
vori topline jako podra`eni, potrebne su i ve}e
koli~ine energije; za to se ponajprije aktiviraju
kardiovaskularni i di{ni sustav.
Vru}ica je u pravilu pra}ena pove}anjem sr~a-
nog minutnog volumena za 50–150%. Frekven-
cija se sr~anog rada povisi prosje~no za 9 udara
po 1 °C. Ako je to povi{enje ni`e, govorimo o re-
lativnoj bradikardiji. Poja~ano }e znojenje dove-
sti do poreme}aja u prometu vode i soli. Razvit
}e se dehidracija, hemokoncentracija i hipovole-
mija, {to mo`e uzrokovati zatajenje kardiovasku-
larnog sustava, uz intoksikaciju raspadnim pro-
duktima i bakterijskim otrovima.
Povi{enje tjelesne temperature podra`uje re-
spiracijsko sredi{te. Time se pove}ava broj respi-
racija i minutna alveolarna ventilacija, pa se raz-
vija respiracijska alkaloza. Ako je disanje vrlo
u~estalo i plitko, smanjuje se respiracijski volu-
men i dolazi do hipoksemije.
Vru}ica i njezine posljedice remete funkciju
sredi{njega `iv~anog sustava {to se o~ituje raz-
dra`ljivo{}u, smeteno{}u i halucinacijama. Tem-
peratura vi{a od 42 °C uzrokuje besvjesna stanja s
trajnim o{te}enjima mozga.
Slika 14-9. Klini~ki tipovi vru}ica. Pri intermitiraju}oj vru}ici
dnevno se smjenjuju afebrilna i febrilna razdoblja, a kolebanja
temperature ve}a su od 1 °C. Remitiraju}e vru}ice uz stalnu fe-
brilnost imaju dnevna kolebanja ve}a od 1 °C, a pri kontinuira-
nim vru}icama dnevna kolebanja su manja od 1 °C. Subfebrilne
vru}ice su pojam specifi~an za hrvatsko medicinsko nazivlje a
ozna~ava kontinuirane ili intermitentne temperature koje ne pre-
laze 37,5 °C.
450 PATOFIZIOLOGIJA
14 Poreme}aji termoregulacije
14.2.1.4. Klini~ki tipovi vru}ice
S obzirom na promjene tjelesne temperature
razlikujemo nekoliko tipova vru}ice (sl. 14-9).
a) Febris continua (stalna vru}ica): karakterizira
je visina, a razlike izme|u jutarnje i no}ne
temperature manje su od 1 °C. Nalazi se u bo-
lestima: milijarna tuberkuloza, pneumokokna
pneumonija, trbu{ni tifus.
b) Febris remittens (povratna vru}ica): dnevna
kolebanja su ve}a od 1 °C, ali ne postoje raz-
doblja afebrilnosti. Pojavljuje se pri bronho-
pneumonijama i sepsama.
c) Febris intermittens (vru}ica na mahove): dne-
vne oscilacije su ve}e od 1 °C, a pri tome su
dnevni minimumi manji od 37 °C, tj. izmje-
njuju se febrilna i afebrilna razdoblja (npr.
septi~ka stanja, ili malarija, gdje se razdoblja
zimice i tresavice podudaraju s razvojnim ci-
klusom nametnika).
d) Subfebrilne vru}ice su hipertermije s tempera-
turom tijela oko 37,5 °C.
14.2.2. Hipertermije zbog visoke
temperature okoli{a
U hipertermijama izazvanim izvanjskim ~im-
benicima bitnu ulogu imaju povi{ena temperatu-
ra okoli{a, ali i svi oni utjecaji koji ote`avaju izda-
vanje tjelesne temperature, primjerice nepravilan
rad znojnih `lijezda ili povi{ena vlaga u zraku. Pri
tome se ugo|enost termostata termoregulacij-
skog sredi{ta ne mijenja, ve} ostaje na normoter-
mnoj razini. Kada se rad termoregulacijskog cen-
tra poremeti zbog hipertermije, mehanizmi ter-
moregulacije zakazuju pa se osnovni poreme}aj
pogor{ava.
14.2.2.1. Toplinska iscrpljenost
Uzrokuje je umjerena dehidracija i gubitak so-
li. O~ituje se osje}ajem umora, hipotenzijom i
povi{enom tjelesnom temperaturom.
U neaklimatiziranih ljudi prekomjerno znoje-
nje mo`e dovesti do jake dehidracije. Gubitak te-
ku}ine izravno djeluje na termoregulacijsko sre-
di{te prilago|avaju}i hipotalami~ki termostat na
febrilnu razinu. S druge strane, zbog gubitka te-
ku}ine smanjit }e se daljnje znojenje. Posljedica
je tih zbivanja povi{enje tjelesne temperature.
 14 Poreme}aji termoregulacije
Kao kompenzacijska reakcija nastupa periferna
vazodilatacija koja uz dehidraciju (hemokon-
centraciju) poja~ava sklonost hemodinami~kom
uru{aju. Aklimatizacijom se gubitak soli znatno
smanjuje.
14.2.2.2. Toplinskl gr~evi
Osim visoke temperature okoli{a bitnu ulogu
u patogenezi gr~eva ima mi{i}ni rad. Zbog sna-
`ne aktivacije termoregulacijskih mehanizama
dolazi do jakog znojenja pa se gube teku}ina i sol.
Gubitak soli iz izvanstani~ne teku}ine snizuje
osmoti~ki tlak, {to izaziva bubrenje stanica. U
sredi{njem `iv~anom sustavu intracelularni edem
snizuje prag podra`ljivosti pa se mogu pojaviti
gr~evi, zbog kojih se dalje povisuje tjelesna tem-
peratura. Profilakti~ki je vrlo va`no uz izgublje-
nu teku}inu nadoknaditi i sol (u rudara, lo`a~a,
vojnika u pokretu).
14.2.2.3. Toplinski udar
To je najte`e stanje koje mo`e nastati zbog po-
reme}enih termoregulacijskih mehanizama. Ka-
da se zbog povi{ene temperature okoli{a hipota-
lamus pregrije, dolazi do o{te}enja termoregula-
cijskog sredi{ta i poreme}aja regulacije stvaranja
i izdavanja topline (nekontrolirana hipertermi-
ja). Zbog toga znojne `lijezde prestaju raditi.
Razvijaju se hipertermna stanja od 42 do 44 °C.
Povi{ena tjelesna temperatura ubrzava metaboli-
~ke procese s posljedi~no ve}om proizvodnjom
topline, pa se tako zatvara za~arani krug (sl.
14-6). Hipertermno stanje ponajprije o{te}uje
stanice mozga, ali i stanice jetre, bubrega i ko`e.
Pojavljuju se to~kasta krvarenja i parenhimna de-
generacija. U klini~koj slici prevladava strepnja,
nemir i suha, topla, crvena ko`a. Znakovi o{te}e-
nja `iv~anog sustava su nesvjestice, delirantna
stanja, gr~evi i koma. Smrt nastupa zbog kljenuti
respiracijskog sredi{ta i vazomotorike. Prigodom
hla|enja valja paziti da hladno}om ne izazovemo
vazokonstrikciju. U pre`ivjelih katkada ostaju
trajne posljedice kao odraz o{te}enja `iv~anog
sustava hipertermijom i to u obliku demencije, te
motori~kih i senzori~kih ispada. Mogu ostati i
znakovi o{te}enja parenhimnih organa, kao i
smanjena tolerancija prema povi{enoj tempera-
turi okoli{a.
14.2.2.
14.2.2.4. Sun~anica
Sun~anica je zbirni u~inak op}e hipertermije i
lokalnog ozra~enja infracrvenim zrakama neza-
{ti}enog zatiljnog dijela glave. Toplinske zrake u
mo`danim ovojnicama i mozgu izazivaju vazodi-
lataciju s pove}anjem propusnosti krvnih `ila,
{to mo`e dovesti do edema i krvarenja. Klini~ki,
takvo stanje karakterizira hipertermija, nesvjesti-
ca, kad{to i koma s mogu}im smrtnim ishodom.
14.2.2.5. Termogena anhidroza
Pojavljuje se u ina~e aklimatiziranih pojedina-
ca. Nastaje zbog fizi~ke opstrukcije izvodnih ka-
nala znojnih `lijezda, poja~ane epitelizacije, ili
ne~isto}e. Mo`e biti posljedica i fiziolo{ke iscr-
pljenosti znojnica.
14.3. Hipotermije
Hipotermija je stanje sni`ene tjelesne tempe-
rature u homeotermnih organizama. Mo`e se
razviti slu~ajno, ili kao posljedica patolo{kih pro-
cesa u organizmu. Do hipotermije dolazi i kad se
namjerno zako~e termoregulacijski mehanizmi, a
organizam se izla`e niskoj temperaturi (umjetna
hipotermija).
14.3.1. Hipotermija zbog nezgode
Razvija se bez prethodnog o{te}enja termore-
gulacijskog centra, obi~no kad je temperatura
okoli{a niska. Naj~e{}e se susre}e u zapu{tene
novoro|en~adi, zbog razmjerno velike povr{ine
tijela prema njegovoj masi, slabe razvijenosti pot-
ko`nog masnog tkiva i slabih mi{i}a. Mo`e se
razviti u odraslih imobiliziranih, drogiranih, al-
koholiziranih i besvjesnih osoba, te u mladih,
zdravih ljudi, kao posljedica nezgoda u zimskim
sportovima. Poseban je oblik imerzijska hipoter-
mija koja nastaje uranjanjem u hladnu vodu (bro-
dolom, propadanje kroz led). Hipotermija se raz-
vija zbog velikog pove}anja kondukcije topline.
Hipotermija zbog nezgode naj~e{}e se susre}e u
alkoholiziranih osoba, jer popratna vazodilataci-
ja i narkoti~ni u~inak alkohola olak{avaju razvoj
hipotermije (zabilje`ena je ve} tjelesna tempera-
tura od 19 °C s uspje{nom reanimacijom). Mogu-
}nost razvoja hipotermije pospje{uju vazodilata-
PATOFIZIOLOGIJA 451
 14.3.1.
cijske tvari, glad, te`ak fizi~ki napor, hipogli-
kemija, smanjenje odnosno istro{enost mi{i}ne
glikogenske pri~uve i slom vazomotori~ke regu-
lacije.
14.3.2. Hipotermija kao posljedica
patolo{kih procesa u
organizmu
Endokrinopatije pra}ene hipometabolizmom
(hipopituitarizam, hipotireoza, hipokorticizam,
v. pogl. 10) o~ituju se hipotermijom.
Poreme}aji sredi{njeg `iv~anog sustava, od-
nosno hipotalamusa, zbog tumora, ozljeda i de-
generacijskih bolesti remete termoregulacijske
procese, {to tako|er mo`e dovesti do hipotermi-
je. Katkada se hipotermija razvija periodi~no,
spontano, bez znakova o{te}enja sredi{njeg `iv-
~anog sustava.
O{te}enje kralje`ni~ne mo`dine iznad prvog
prsnog kralje{ka, mo`e biti uzrokom hipotermije
zbog nemogu}nosti vazokonstrikcije i izostanka
kontrakcije mi{i}a.
Wernickeova encefalopatija (sindrom ataksije, nistag-
musa, oftalmoplegije, polineuropatija i poreme}aja svije-
sti u sklopu tiaminske hipovitaminoze) multipla skleroza
i otrovanje toluenom mogu se o~itovati trajnom hipoter-
mijom (33–36 °C). U Wernickeovoj encefalopatiji hipo-
termija nastaje zbog difuznih lezija stra`njeg hipotalamu-
sa, koje mogu zahva}ati i termogenetsko sredi{te. Hipo-
termija u multiploj sklerozi povratno poja~ava demijeli-
nizaciju neurona oko tre}e mo`dane klijetke, {to pozitiv-
nom povratnom spregom poja~ava hipotermiju. Ageneza
corporis callosi podudara se s pojavama napadaja hiper-
hidroze i hipotermije.
S obzirom na va`nu ulogu ko`e u termore-
gulacijskim procesima stanje te{kog eksfolijacij-
skog dermatitisa i opekline velikih povr{ina,
tako|er su pogodne za nastanak hipotermije.
14.3.3. Umjetna hipotermija
Hipotermija se mo`e posti}i i umjetnim pu-
tem, izlaganjem homeoterma niskim temperatu-
rama. Hla|enje mo`e biti povr{insko ili dubin-
sko, tzv. unutarnje hla|enje.
Pri povr{inskom hla|enju organizam se izla`e
hladnom zraku, ili se uranja u ledenu vodu, od-
nosno obla`e ledom. Dubinsko se hla|enje posti-
`e pothla|ivanjem krvi putem izvantjelesnog kr-
452 PATOFIZIOLOGIJA
14 Poreme}aji termoregulacije
votoka, ili uno{enjem hladne otopine u tjelesne
{upljine.
Povr{insko hla|enje je pogodnije za primjenu
kod manjih organizama, a dubinsko kod ve}ih,
zbog izbjegavanja toplinskih gradijenata u orga-
nizmu.
Farmakolo{kim sredstvima se mo`e posti}i
neuroendokrina blokada, {to izaziva kljenut ter-
moregulacijskih mehanizama. Uz niske tempera-
ture okoli{a do}i }e do znatnog sni`enja tempera-
ture. Takvo stanje nazivamo uvjetnom, farmako-
lo{kom hibernacijom (hibernacija – zimski san).
U klini~kim operativnim uvjetima primjenjuje se
hipotermija do ispod 20 °C, pri ~emu se metabo-
lizam smanjuje oko ~etiri puta. Tako pothla|eni
organizam lak{e podnosi hipokti~ke uvjete.
U manjih laboratorijskih `ivotinja primjenjuje se me-
toda konfinacije (zato~enja, ograni~enja slobode kreta-
nja). @ivotinja se hermeti~ki zatvori u posudu pa se raz-
vija progrediraju}a hipoksija i hiperkapnija. Takvi uvjeti,
uz hla|enje posude, pospje{uju razvoj hipotermije.
14.3.4. Utjecaj hipotermije na tjelesne
funkcije
Sni`enje temperature okoli{a izaziva u organi-
zmu homeoterma slijed reakcija koje su u skladu
s Arndt-Schulzovim zakonom, naime, blagi po-
dra`aji poti~u, ja~i ko~e, a najja~i zaustavljaju
funkciju biolo{kih struktura. Osjetljivost prema
niskim temperaturama ovisi o vrsti i veli~ini, tj.
masi homeoterma. U ljudi sni`enje temperature
do 35 °C poja~ava fiziolo{ke funkcije, izme|u
30–35 °C one su deprimirane, a 25–30 °C je kriti-
~na zona za normalan tijek vitalnih funkcija. Za
manje `ivotinje te su granice ni`e.
Na stani~noj razini sredi{nja hipotermija in-
ducira poja~an izra`aj stani~nih stresnih proteina
te pokre}e apoptozu i nekrozu nekih stanica (sl.
14-8, hipotermijske vrijednosti sredi{nje tjelesne
temperature). Poja~an izra`aj stresnih proteina
ima uglavnom za{titnu ulogu (v. pogl. 4.5.1.), a
smrt stanica pridonosi funkcijskom gubitku u
sindromu pothla|ivanja.
Ako termoregulacijski mehanizmi nisu ijatro-
geno (umjetno) ili patolo{kim procesima izmije-
njeni, homeotermni organizam izlo`en hladno}i
pro`ivljava tri faze: fazu maksimalnog metabo-
lizma, fazu minimalne obrane ili pasivnosti i pa-
raliti~ku fazu (sl. 14-10 i 14-11). U tablici 14-2
 14 Poreme}aji termoregulacije
Slika 14-10. Razvoj hipotermije. Niska temperatura okoli{a, uz
uredno funkcioniranje termoregulacijskog sredi{ta pobu|uje
aktivnu kontrareakciju homeotermnog organizma s maksi-
malnom intenzivno{}u metabolizma, {to je pra}eno pove}anim
stvaranjem i smanjenim izdavanjem topline. Nakon iscrpljenja
obrambenih mehanizama smanjuje se tjelesna temperatura, {to
uz nisku temperaturu okoli{a, uzrokuje prestanak termoregula-
cije i smanjuje obranu, koju karakterizira usporenje metaboli-
~kih procesa i fiziolo{kih funkcija. Daljnje sni`enje tjelesne tem-
perature uz nisku temperaturu okoli{a dovodi do paraliti~ke faze
s disocijacijom fiziolo{kih funkcija.
navedene su disfunkcije organskih sustava u po-
jedinim fazama hipotermije.
U fazi maksimalnog metabolizma, u po~etku
sni`avanja tjelesne temperature sna`no se aktivi-
raju svi neuroendokrini obrambeni mehanizmi,
kao odraz reakcije termoregulacijskog centra na
hla|enje. Ta je faza nazvana i aktivnom kontra-
reakcijom, a karakterizira je maksimalni termo-
genetski metaboli~ki u~inak, zbog aktivacije hi-
potalamo-hipofiznog i simpati~kog sustava. Ka-
tekolamini i tiroksin ubrzavaju metaboli~ke pro-
cese, {to je pra}eno pove}anjem aktivnosti kar-
diovaskularnog i respiracijskog sustava (pove}a-
14.3.4.
Slika 14-11. Metaboli~ka aktivnost u tijeku hipotermije. Fazu ak-
tivne kontrareakcije prati maksimalni metabolizam. Metaboli~ka
je aktivnost u toj fazi 78 puta ve}a od aktivnosti eutermnog sta-
nja. U fazi minimalne obrane, ve} s manje od 30 °C intenzivnost
se metaboli~kih procesa smanjuje za 50% eutermnog stanja, a s
manje od 20 °C metaboli~ka aktivnost iznosi tek 10–20% inten-
zivnosti eutermnog stanja.
va se sr~ani udarni volumen, pobolj{ava se prokr-
vljenost organa, povisi se frekvencija disanja) te
poja~ava mokrenje (tzv. »poliurija zbog hladno-
}e«). Mobilizira se glikogenska jetrena pri~uva
ali se razvija i hipoglikemija koja je odraz pove}a-
ne potro{nje glukoze.
Drugu fazu (minimalna obrana) karakterizira
pasivnost obrambenih mehanizama. Razvija se
nakon prve faze ako se dalje sni`ava tjelesna tem-
peratura. Pri otprilike 34 °C hipotalamus djelo-
mi~no gubi termoregulacijsku sposobnost, a
ispod 30 °C regulacijska mo} prestaje. U toj je fa-
zi energijska potreba organizma minimalna. Na-
kon po~etne pove}ane potro{nje kisika, koja je
izraz poja~anog metabolizma, pri tjelesnoj tem-
peraturi ispod 34 °C potro{nja kisika se smanju-
je. Tu pojavu nazivamo inverzijom temperatur-
nog koeficijenta; ona je posljedica smanjenja int-
enziteta metaboli~kih procesa zbog deprimiraju-
PATOFIZIOLOGIJA 453
 14.3.4.
Tablica 14-2. Patogeneza hipotermije uklju~uje postupni razvoj disfunkcija vi{e organskih sustava
Organski sustav/ Patofiziolo{ki mehanizmi i klini~ka o~itovanja
funkcija
Faza aktivne kontrareakcije
Metabolizam pove}an intenzitet i potro{nja kisika i supstrata smanjenje intenziteta metabolizma
poja~ana termogeneza (metaboli~ka i mehani~ka) razvoj lakti~ne acidoze
Kardiovaskularni sustav tahikardija, vazokonstrikcija
hipertenzija
Hemodinamika hipercirkulacija, centralizacija krvotoka
Respiracija hiperventilacija
Bubre`ne funkcije poja~ano mokrenje zbog hladno}e
(engl. cold diuresis)a
a
Poja~ana diureza pri hladno}i patogenetski se tuma~i centralizacijom krvotoka i poja~anom filtracijom u glomerulima.
}eg u~inka hladno}e na organizam (sl. 14-11).
Minimalna energijska potreba, uz krajnje sma-
njenje potro{nje kisika i generalizirani inhibicij-
ski u~inak hladno}e na metaboli~ke procese
podloga je osnovnih zna~ajka hipotermnog sta-
nja. Takvo stanje homeoterma naziva se vita mi-
nima, jer su u njemu prigu{ene sve funkcije
organizma. Zbog usporenog stvaranja podra`aja,
dolazi do bradikardije, ispod 20 °C samo desetak
otkucaja u minuti. Disanje je tako|er usporeno i
rijetko, a s manje od 20 °C mo`e i prestati. U sre-
di{njem `iv~anom sustavu slabe sve funkcije; ve}
s manje od 30 °C pojavljuje se somnolentnost, a s
daljnjim smanjenjem tjelesne temperature stu-
por, arefleksija i koma. Smanjuje se i lu~enje hor-
mona hipofize i nadbubre`ne `lijezde, a s manje
od 20 °C ono potpuno prestaje.
U hipotermiji je usporen tijek biokemijskih
reakcija, {to je odraz smanjenja aktivnosti zbog
konformacijskih promjena enzima ili njihova ras-
pada u podjedinice. Dolazi do promjena na stani-
~noj membrani i unutar stanice, {to ometa ili
zaustavlja tijek elektrona i remeti energogenezu.
Promjena supramolekularne radbe vode (povezi-
vanje njezinih molekula) na temperaturama ni-
`im od 20 °C mo`e utjecati na normalan prijenos
iona, osmolalnost i pH.
Tre}a faza je paraliti~ka faza. Naime, funkcij-
ski poreme}aji nastaju onda kad energijska po-
454 PATOFIZIOLOGIJA
14 Poreme}aji termoregulacije
Minimalna obrana/paraliti~ka faza
smanjena proizvodnja CO2
bradikardija, smanjena kontraktilnost, hipotenzija
EKG: Osborneov (J) val, produljenje intervala PR
i QT te QRS-kompleksa, asistolija obi~no pri
hipotermijama < 28 °C
krvoto~ni uru{aj
sustavna hipoperfuzija
pove}anje viskoznosti
hipoventilacija
hipokapnija (smanjenje 50% za 8 °C) unato~
hipoventilaciji
poreme}aj izlu~ivanja protona
glikozurija i elektroliti~ka neravnote`a
treba nadma{uje izvore; time i hipotermno stanje
postaje kriti~no. Ta se granica naziva kriti~nom
temperaturom. Ispod te to~ke raspre`u se funkci-
je pojedinih sustava (npr. u bubrezima izostaje
proces reapsorpcije, dok filtracija i dalje te~e).
Rasprezanje funkcija zbiva se i na razini makro-
molekula (izostaje podra`ljivost katekolamin-
skih b-receptora, dok su a-receptori i dalje osjet-
ljivi).
Hipotermija uzrokuje denaturaciju tkivnih
proteina, {to pridonosi tkivnom o{te}enju. De-
naturacija serumskih bjelan~evina koja pove}ava
viskoznost plazme, zajedno s porastom hemato-
krita (pribli`no 2% za svaki °C hipotermije) po-
ve}avaju viskoznost krvi i smanjuju perfuziju
tkiva. Budu}i da hipotermija pomi~e disocijacij-
sku krivulju hemoglobina ulijevo (pove}anje afi-
niteta) u hipoperfundiranim organima dodatno
se smanjuje otpu{tanje kisika. Posljedi~nom tkiv-
nom hipoksijom i usporenjem metabolizma pato-
genetski se tuma~e razli~iti stupnjevi disfunkcije
u razvoju sindroma hipotermije (tabl. 14-2 i sl.
14-12) Kad se hipotermno stanje i dalje produb-
ljuje ili produljuje, razvijaju se ireverzibilni pore-
me}aji. Temperatura pri kojoj prestaje odre|ena
funkcija naziva se fiziolo{kom nulom te funkcije.
Kona~ni uzrok smrti mo`e biti kljenut sredi-
{njeg `iv~anog sustava s nemogu}no{}u iskori{te-
nja kisika, kljenut centra za disanje, edem mozga,
 14 Poreme}aji termoregulacije
Slika 14-12. Hipotermija uzrokuje pojavu Osborneova J-vala u elektrokardiogramu.
ventrikularna fibrilacija ili smetnje u mikrocirku-
laciji. Naime, zbog pove}anja viskoznosti, hemo-
koncentracije i intravaskularne agregacije eritro-
cita, perfuzija tkiva postaje neprimjerena {to pri-
donosi razvoju acidoze.
U odnosu na mnoga {tetna stanja i patogenet-
ske procese (uklju~no hipoksiju) hipotermija ima
za{titno djelovanje, jer su u njoj energijske potre-
be znatno manje. Tako je hipotermija jedna od
bitnih adjuvantnih metoda u suvremenoj kardi-
jalnoj i vaskularnoj kirurgiji i neurokirurgiji. Pri-
mjenjuje se i u hitnoj medicini pri asfiksiji u
djece, pri hemoragi~nom {oku, ozljedama i opek-
linama gdje tako|er djeluje za{titno.
Da bi se moglo iskoristiti za{titno djelovanje
hipotermije, potrebno je izbje}i aktivnu kontra-
reakciju na po~etku hipotermije. To se posti`e
davanjem anestetika ili hipnotika prije izlaganja
hladno}i; oni ko~e obrambene termoregulacijske
mehanizme.
14.4. Mjerenje tjelesne
temperature
Homeotermi imaju stalnu tjelesnu temperaturu, ali s
dnevnim kolebanjima do pola stupnja. Najni`a je rano
ujutro, najvi{a nave~er. Prate}i visinu tjelesne temperatu-
re mogu se dobiti dragocjeni podatci o dinamici nekih fi-
Literatura
1. Sonna LA i sur. Molecular biology of thermoregula-
tion. Effects of heat and cold stress on mammalian
gene expression. J Appl physiol 2002; 92:1725-42.
14.3.4.
ziolo{kih zbivanja (menstruacijski ciklus) i mnogih
patolo{kih procesa.
Temperatura je tijela na povr{ini promjenljiva, ovisno
o podru~ju, a temperatura mozga, prsnih i trbu{nih orga-
na (temperatura jezgre, sredi{ta) je stalna. Mjere}i tem-
peraturu tijela u razli~itim podru~jima dobiva se uvid u
temperaturu tjelesne jezgre.
Nazofaringealna temperatura ili temperatura mem-
brane timpani pokazatelji su temperature mozga, a ezofa-
gealna temperature krvi. Naj~e{}e se mjeri tjelesna tem-
peratura u usnoj {upljini, pod pazuhom ili u rektumu.
Pod jezikom se temperatura mjeri u zatvorenim ustima.
Srednja temperatura je 37,2 °C. Pola sata prije mjerenja
ne smije se jesti ili piti ni hladno, niti toplo.
Pri pazu{nom mjerenju ko`a mora biti suha. Srednja
temperatura je 37 °C. Rektalno mjerenje je pouzdano, jer
je rektum zatvoren prostor. Rektum pri mjerenju mora
biti prazan. U zdravih je osoba temperatura mjerena u
rektumu za oko 1/4 do 1/2 °C vi{a od pazu{ne. Pri upali u
trbu{noj {upljini, a posebice u maloj zdjelici, razlika je
ve}a od 1 °C. U slu~aju brzog hla|enja ili grijanja povr{i-
ne rektalna temperatura zaostaje za ezofagealnom.
Za rutinsko mjerenje tjelesne temperature rabi se
»maksimum toplomjer«, u kojem stupac `ive poslije mje-
renja ostaje na maksimalnoj izmjerenoj visini. Za mjere-
nje temperature tijela u subnormalnim rasponima slu`e
toplomjeri sa {irim spremnikom `ive i pro{irenom ljestvi-
com, a temperatura se mora od~itati dok se toplomjer na-
lazi u nutrini.
Za mjerenje temperature tjelesne jezgre rabe se razli-
~ite termosonde, npr. na bazi poluvodi~a (termistor) ili
bimetala.
2. Boulant JA. Role of the preoptic-anterior hypothala-
mus in thermoregulation and fever. Clin Infect Dis
2000: 31: s157-61.
PATOFIZIOLOGIJA 455
 14.3.4.
3. Kenney WL i sur. Aging and human temperature re-
gulation. J Appl Physiol 2003; 95:2598-603.
4. Netea MG i sur. Circulating cytokines as mediators
of fever. Clin Infect Dis 2000; 31: S178-84.
5. Blatteis CM i sur. Pyrogen sensing and signaling:
Old views and new concepts. Clin Infect Dis 2000;
31: S168-77.
6. Leon LR i sur. Cytokine regulation of fever; Studies
using gene knockout mice. J Appl Physiol 2002;
92:2648-55.
7. Blatteis CM i sur. Fever: How may circulating pyro-
gens signal the brain? News Physiol Sci 1997;
12:1-9.
8. Saper CB i sur. The neurologic basis of fever. New
Engl J Med 1994; 330:1880-94.
9. Katschinski DM. On heat and cells and proteins.
News Physiol Sci 2004; 19:11-5.
10. Silva JE. The thermogenic effect of thyroid hormone
and its clinical implications. Ann Intern Med 2003;
139:205-13.
11. Walpoth BH. Outcome of survivors of accidental
deep hypothermia and circulatory arrest treated wi-
Preporu~ene mre`ne stranice i baze podataka:
http://www.colorado.edu/epob/epob1220lynch/16temp.html (predavanja o termoregulaciji);
http://www.cancerweb.nd.ac.uk/cancernet/302327.html (mehanizmi vru}ica i izmjene topline s okoli{em).
456 PATOFIZIOLOGIJA
14 Poreme}aji termoregulacije
th extracorporeal blood warming. New Engl J Med
1997; 337:1500-5.
12. Sessler DI. Mild perioperative hypothermia. New
Engl J Med 1997; 336:1730-7.
13. Mackowiak PA. Concepts of fever. Arch Intern Med
1998; 158: 1870-81.
14. Simon HB. Hyperthermia. New Engl J Med 1993;
329:483-7.
15. Grogan H i sur. Heat stroke: Implications for critical
care and anaesthesia. Brit J Anaesthes 2002; 88:
700-7.
16. Wappler F i sur. Pathophysiological role of the sero-
tonin system in malignant hyperthermia. Br J Anaes-
thes 2001; 87: 794-8.
17. Young AJ i sur. Exertion-induced fatigue and ther-
moregulation in the cold. Compar Biochem Physiol
Part A 2001; 128:769-76.
18. Ryan M i sur. Clinical review: Fever in intensive care
unit patients. Crit Care 2003; 7: 221-5.
Poglavlje
15 Imunopatofiziologija
Sadr`aj
15.1. Poreme}aji priro|ene i ste~ene
imunoreaktivnosti (M. Maru{i}, Z. Kova~) . . . . 457
15.2. Imunopatogenetska uloga sustava HLA
(M. Maru{i}, Z. Kova~) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 457
15.3. Patogenetski u~inci citokinskog
usmjeravanja imunoreaktivnosti (Z. Kova~) . . . 462
15.4. Imunopatofiziolo{ki odnos trudnice i ploda
(I. Bili}) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 467
15.4.1. Regulacija imunosnih odnosa u trudno}i . . . . . 469
15.4.2. Izravna imunizacija trudnice antigenima
embrija/fetusa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 469
15.4.3. Posredni imunopatogenetski mehanizmi u
trudno}i . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 471
15.5. Imunonedostatnosti (Z. Kova~) . . . . . . . . . . . . . 472
15.5.1. Primarne imunonedostatnosti . . . . . . . . . . . . . 473
15.5.2. Sekundarne imunonedostatnosti . . . . . . . . . . 475
15.6. Autoimunost (M. Maru{i}, Z. Kova~). . . . . . . . . 480
15.6.1. Mehanizmi nastanka autoimunosti . . . . . . . . . 481
15.6.1.1. Izostanak imunotolerancije. . . . . . . . . . . . . . 481
15.6.1.2. Promjena autoantigena. . . . . . . . . . . . . . . . . 483
15.6.1.3. Poreme}aji imunoregulacije . . . . . . . . . . . . . 484
15.6.2. Patogenetska narav autoimunosnih bolesti . . 484
15.6.3. ^imbenici koji utje~u na pojavu autoimunosti 486
15.6.4. Autoimunosne bolesti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 487
15.6.4.1. Monoorganske i vi{eorganske autoimunosne
bolesti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 487
15.1. Poreme}aji priro|ene i
ste~ene imunoreaktivnosti
Biolo{ka svrha `ivota jedinke mo`e se defini-
rati kao reprodukcija u smislu pro{irenja vlastita
genskog materijala. Posredovanjem fenotipskih
svojstava jedinke, na taj genski materijal djeluje
prirodni probir pa se vrsta odr`ava opstankom
jedinaka prilago|enih uvjetima `ivota u okoli{u
u kojem obitava. Zato su svi homeostati~ki me-
hanizmi ugo|eni tako da a) ve}ini jedinaka omo-
15.6.4.2. Autoimunosne bolesti u sklopu
paraneoplasti~koga sindroma . . . . . . . . . . . . . 490
15.7. Imunosne preosjetljivosti (D. Dekaris,
Z. Kova~) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 491
15.8. Tkivnopresadbene reakcije (M. Maru{i},
Z. Kova~) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 496
15.8.1. Aloreaktivnost. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 496
15.8.2. Klini~ki sindromi odbacivanja presatka . . . . . . . 497
15.8.2.1. Hiperakutno odbacivanje . . . . . . . . . . . . . . . . . 497
15.8.2.2. Akutno odbacivanje . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 498
15.8.2.3. Kroni~no odbacivanje . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 498
15.8.3. Op}a na~ela klini~kih presa|ivanja . . . . . . . . . . 498
15.8.4. Presa|ivanje pojedinih tkiva i organa . . . . . . . . 499
15.9. Testovi imunoreaktivnosti (D. Dekaris,
A. Sabioncello) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 501
15.7.1. Imunosni status . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 501
15.7.2. Imunosne reakcije protiv uzro~nika zaraznih
klica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 504
15.7.3. Alergijske reakcije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 504
15.7.4. Imunosne reakcije protiv vlastitih antigena
(autoimunost) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 504
15.7.5. Imunosne reakcije protiv tu|ih tkivnih antigena 504
15.7.6. Imunosne reakcije protiv tumorskih antigena . . 504
Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 504
gu}e da dosegnu reprodukcijsku zrelost u bar
jednoj sezoni i b) da do tog razdoblja odr`e ident-
itet i integritet jedinke onako kako je on genetski
definiran. U tom su identitetu sadr`ana sva ona
svojstva koja su vrsti prijeko potrebna za pre`iv-
ljenje, a ste~ena su pod nemilosrdnim djelova-
njem prirodnog probira u tijeku evolucijske po-
vijesti vrste.
U na~elu, dakle, svi fiziolo{ki mehanizmi ob-
rane slu`e odr`anju identiteta i integriteta orga-
nizma. Imunosna reakcija pritom ima sredi{nju
ulogu. Njezin se specifi~an zadatak mo`e jasno
457
 15.1.
definirati kao razlikovanje vlastitoga i tu|ega.
Prepoznavanjem tu|ega imunosni sastav mo`e
pokrenuti niz reakcija koje }e napokon dovesti
do odstranjenja nametnika iz organizma i o~u-
vanja identiteta definiranog pri oplodnji. Razli-
kovanje vlastitoga i tu|ega temeljna je funkcija
prema kojoj su gra|eni i ugo|eni svi dijelovi imu-
nosnog sustava. To treba imati na umu pri prou-
~avanju svakog imunosnog mehanizma.
Imunosna reakcija glavni je i najja~i dio ob-
rane organizma od bolesti. U u`em smislu ona
obuhva}a sposobnost stvaranja protutijela i lim-
focita koji specifi~no napadaju uljeze, a u {irem
smislu podrazumijeva sve vrste obrambenih re-
akcija, uklju~uju}i i nespecifi~ne (sl. 15-1). Osim
specifi~nosti prepoznavanja tu|ega, granicu spe-
cifi~nih i nespecifi~nih obrambenih mehanizama
~ini sposobnost specifi~nih da »pamte« dodir s
antigenom i u drugom susretu na njega ja~e reagi-
raju.
Specifi~na imunosna reakcija ima fiziolo{ku
sposobnost klonskog rasta, biolo{kog pam}enja
prethodnih odgovora, te poja~anu sposobnost
Slika 15-1. Shematski prikaz opasnosti za identitet i integritet organizma, izvora tih opasnosti i obrambenih reakcija kao glavnog
obrambenog sustava.
458 PATOFIZIOLOGIJA
15 Imunopatofiziologija
usredoto~enog odgovora u ponovljenim reakci-
jama (pove}anje afiniteta protutijela i receptora,
ubrzan razvoj odgovora i kvantitativno poja~anje
reakcije). Takva narav imunosne reakcije osigu-
rava mo}ni obrambeni mehanizam za{tite, osobi-
to va`an u reagiranju protiv `ivih patogenetskih
noksi. Naime, pri infekcijama (virusnim, bakte-
rijskim, gljivi~nim) i infestacijama (protozoama i
vi{estani~nim organizmima) klice odnosno para-
ziti u tjelesnim prostorima se umno`avaju, tvore-
}i masu protiv koje nespecifi~na obrana ubrzo
postaje neu~inkovita, pa se strani uljezi {ire u
druge tjelesne prostore i tkiva (primjerice, u obli-
ku bakterijemije, sepse, tkivnog {irenja). Budu}i
da se klice brzo dijele (vrijeme stani~nog ciklusa
je kra}e od sat vremena), njihov je rast u povolj-
nim uvjetima u tjelesnim prostorima eksponenci-
jalan, a istodobno umno`ena masa stje~e dodatnu
virulentnost, specifi~na imunosna reakcija ima
zada}u vlastitom samoekspanzijom usmjerenom
na dominantne antigene mikroorganizma zausta-
viti rast i ukloniti ih iz tjelesnih prostora. Mnesti-
~kim (zapam}enim) prepoznavanjem klica pri
 15 Imunopatofiziologija
ponovljenom susretu snaga selektivnog odgovo-
ra doma}ina uklanja klice ve} u subklini~kom ti-
jeku potencijalne infekcije, zbog ~ega doma}in i
ne razvija o~itovanje bolesti. Na ovoj se pojavi te-
melje mo}ni mehanizmi za{tite cijepljenjem, pri
~emu se ijatrogeno pokre}e mnesti~ka reakcija
(sekundarna, tercijarna …) na patogene va`ne
humanoj medicini (primjerice, na uzro~nike teta-
nusa, difterije, hripavca i tuberkuloze).
Vjerojatno glavna opasnost potje~e od namet-
nika, pod ~ime razumijevamo bakterije, viruse,
parazite i sve druge organizme iz okoli{a koji mo-
gu prodrijeti u ljudski organizam. Nametnici bilo
koje vrste ne samo {to doma}inu uzimaju hranu i
o{te}uju ga nego i prijete njegovu identitetu.
Uklju~ivanje virusa u stani~ni genom najbolji je
primjer za to. O{te}enje tkiva i organa opasnost
su identitetu i integritetu organizma jer na mje-
stima o{te}enja nametnici mogu lak{e u}i. Osim
toga, mogu}i su izvor {tetnih (nefiziolo{kih, tu-
|ih) tvari i prijetnja normalnoj funkciji. Tre}a
mogu}nost poreme}aja identiteta organizma jest
pojava vlastitih promijenjenih stanica. Teorijski
(v. pogl. 21), postoji relativno velika mogu}nost
da poneka stanica svakodnevno u organizmu do-
`ivi zlo}udnu preobrazbu. Budu}i da takve stani-
ce, izme|u ostalih, nose i antigene koji dotad u
organizmu nisu postojali, imunosni mehanizmi
razlikovanja vlastitoga i tu|ega vjerojatno omo-
gu}uju da velik dio tih stanica bude ubijen prije
nego {to se razvije u klini~ki vidljive zlo}udne tu-
more. Napokon, jedinstvenom identitetu organi-
zma prijeti i teorijska opasnost od fuzije jedinaka
zbog bliska dodira. Taj je problem vjerojatno oz-
biljniji za sesilne negoli za pokretne vrste, a uop-
}e ne znamo je li va`an za ~ovjeka. U svakom
slu~aju, fuzije nema, ~ak ni me|u koraljima. Toj
bi skupini opasnosti pripadala i mogu}a opasnost
od primljivosti tu|ih tumora te, na neki na~in,
pitanje trudno}e, oplodnje i poro|aja: u svim tim
stanjima postoji mogu}nost fuzije genski razli~i-
tih jedinaka (koriokarcinom?).
Prema molekularnostani~nim mehanizmima
reagiranja imunosni odgovor se dijeli na priro|e-
nu i ste~enu imunoreaktivnost. Ste~ena imunost
ima visoku specifi~nost prepoznavanja minimal-
nih antigenskih razlika (dakle, imunost u u`em
smislu rije~i), a priro|ena specifi~nost je ograni-
~ena na nekoliko generi~kih skupina mikrobnih
komponenti (strukturne komponente koje su za-
jedni~ke mnogim mikroorganizmima). I jedna i
15.1.
druga imunost sinergizira s mehanizmima upalne
reakcije s pomo}u zajedni~kih citokina (v. pogl.
16.).
Priro|ena imunost (engl. innate immunity) fi-
logenetski je drevni oblik reagiranja vi{estani-
~nih organizama protiv mikroorganizama. Priro-
|ena imunost kod ~ovjeka obuhva}a niz moleku-
larnih i stani~nih mehanizama, sa sposobno{}u
eksponencijalnog poja~anja odgovora te prepo-
znavanja komponenti klica. Na~elno gledaju}i
molekule prepoznavanja u sustavu priro|ene
imunosti imaju prirodni afinitet za sastavnice mi-
krobne stijenke, a ta je specifi~nost zadana geni-
ma u zametnoj lozi. Te mikrobne sastavnice redo-
vito su polisaharidnog ili lipopolisaharidnog sa-
stava. Poja~anje reagiranja se ostvaruje preko
akutnofaznog odgovora hepatocita (proteini
akutne faze, v. pogl. 17.3.2.), komplementne am-
plifikacije (v. pogl. 11.2.2.), te nova~enjem stani-
ca monocitne i granulocitne loze. U priro|enoj
imunosti ne sudjeluju ab-limfociti T, limfociti B,
niti protutijela. U tablici 15-1 navedene su humo-
ralne molekule i stani~ni receptori te ukratko
opisani pripadni mehanizmi reagiranja u sustavu
priro|ene imunosti. Primarna biolo{ka zada}a
ovoga oblika imunosti jest u kratkom vremenu
prvih sati nakon infekcije smanjiti broj klica i to-
ksi~nih derivata te sprije~iti njihov rast u razdob-
lju potrebnom za pokretanje ste~ene imunosti
primoimunizacijom. Naime, u prvih nekoliko
dana klice bi se zbog svoga kratkotrajnoga `ivot-
nog ciklusa (dvadesetak-tridesetak minuta) uve-
like umno`ile prije pojave prvih specifi~nih pro-
tutijela, odnosno citotoksi~nih limfocita.
U osnovi ste~ene imunosti (engl. acquired im-
munity) slo`ena je limfocitna aktivacija, diferen-
cijacija i recirkulacija, a uglavnom je usmjerena
protiv proteinskih antigena (tabl. 15-2). Pokreta-
nje reakcije zahtijeva imunopreradbu i imuno-
predo~avanje u sklopu molekula HLA, a specifi-
~nost receptora nastaje rekombinanacijom i so-
matskim mutacijama izvornih gena V, D i J. Osim
receptorskog signala preduvjet pobude je inte-
rakcija putem drugog signalnog puta (CD28:B7)
izme|u limfocita i imunopredo~nih stanica. U
prvotnom kontaktu s novim antigenom (primoi-
munizacija) procesi prepoznavanja, stani~nih no-
va~enja i utkivljenja, te stani~nih dioba i diferen-
cijacije doga|aju se u vremenu reda veli~ine ne-
koliko dana (4–10 dana). Stoga je kinetika reagi-
ranja i postizanja u~inaka sporija u odnosu na pri-
PATOFIZIOLOGIJA 459
 15.1. 15 Imunopatofiziologija

Tablica 15-1. Sa`eti opis molekularnih mehanizama prepoznavanja i u~inaka priro|ene imunosti

Molekulaa Ligand Gra|a i funkcija

Humoralni ~imbenici i mehanizmi

CRP mikrobni polisaharidi Pentraksin, kalcijski ovisan lektin. Protein akutne faze, aktivira komplement,
poja~ava fagocitozu.
SAP izvanstani~ni matriks, Pentraksin, kalcijski ovisan lektin. Protein akutne faze, aktivira komplement,
uglikohidrati mikrobne poja~ava fagocitozu, stabilizira izvanstani~ne matriksne proteine.
stijenke
MBP mikrobni saharidi Kolektin. Protein akutne faze, ve`e C1q i aktivira komplement klasi~nim putem,
stani~ne stijenke poja~ava fagocitozu.
LBP LPS Protein akutne faze. Kataliti~ki prenosi LPS na CD14 i s CD14 na lipoproteine.
Poja~ava osjetljivost na LPS, te mehanizam uklanjanja LPS-a.
sCD14 LPS, brojne sastavnice Protein s brojnim leucinima. Lju{tenjem se otpu{ta u plazmu s mijelomonocitnih
mikrobne stijenke stanica. Pove}ava osjetljivost na LPS 100-10.000 puta. U sklopu s LPS-om ve`e se
na granulocite, makrofage, te endotel.
C3 OH-skupine na Protein akutne faze. Formira estere s OH-skupinama ugljikohidrata, te aktivira
ugljikohidratima distalnu kaskadu komplementa. Ve`e se na receptore CD21 i CD35.

Stani~ni receptori i mehanizmi

Manozni brojni ugljikohidrati Protein s osam veznih domena. Poja~ava antigenski ukrcaj na molekule II razreda
receptor HLA u makrofagima.
Receptori ~ista~i bakterijske i gljivi~ne Trimeri~ki proteinski membranski sklopovi. Prihva}aju i ubrzavaju uklanjanje LPS-a
tipa I i II komponente stijenke i cijelih mikroorganizama.
mCD14 LPS i brojne sastavnice Protein bogat leucinima a vezan na lipid membrane. Upalotvorna citokinska
mikrobne stijenke indukcija, uklanjanje mikroba, poja~ava osjetljivost na LPS.

Komplementni receptori

CD35 (CR1) C3b i C4b Protein s 30 domena bogatih cisteinima. Poja~ava C3b i C4b cijepanje na
stanicama monocitne i mijelocitne loze.
CD21 (CR2) iC3b, C3dg, C3d Protein s 15 domena bogatih cisteinima. Poja~ava aktivaciju limfocita B.
CD11b+ iC3b, LPS, fibrinogen Integrin. Poja~ava adheziju i uklanjanje LPS-a s pomo}u stanica monocitne i
CD18 (CR3) mijelocitne loze.

a
Kratice: CRP – C-reaktivni protein, SAP – serumski amiloid P, MBP – manan-vezivni protein (od engl. Mannan Binding Protein, LBP
– lipopolisaharid-vezivni protein (od engl. Lipopolysaccharide Binding Protein, C3 – podjedinica komplementnog sustava.

ro|enu imunost i upalnu reakciju. S druge strane,
ste~ena imunost ima sposobnost biolo{ke memo-
rije specifi~nih antigenskih determinanti, {to je
osnova trajnije za{tite i cijepljenja protiv pojedi-
nih klica. Ste~ena imunost prepoznaje antigene
mikroba (kao i priro|ena imunost), druge egzo-
gene antigene, te antigene vlastitog promijenje-
nog tkiva i tumorske antigene. Vrlo visoka speci-
fi~nost ste~ene imunosti o~ituje se kao prepozna-
vanje razlike u jednoj aminokiselini ili pak hap-
tenskoj modifikacije postrani~nog ostatka endo-
genog proteina. U slici 15-2 shematski je prika-
zan vremenski me|uodnos triju na~ina reagiranja
protiv klica. Sva tri oblika obrambene reakcije,
upala, te priro|ena i ste~ena imunost, me|usob-
no se sinergiziraju i u pobudnom, diferencijacij-
skom i izvr{nom kraku reakcije.
Poreme}aj bilo koje od tih triju linija obrane
(upala, priro|ena imunost, ste~ena imunost)
proizvodi klini~ki zna~ajne sindrome i bolesti. U
tablici 15-3 navedene su patofiziolo{ke skupine
procesa s pripadnim poglavljima ovog ud`benika
u kojima se obra|uju pojedini poreme}aji obram-
benih funkcija.

460 PATOFIZIOLOGIJA
 15 Imunopatofiziologija 15.1.

Tablica 15-2. Temeljne razlike fiziolo{kih svojstava i mehanizama priro|ene i ste~ene imunosti

Svojstva Priro|ena imunosta Ste~ena imunost

Na~in prepoznavanja liganda
(izvr{ne molekule)
Struktura liganda/ antigena
Specifi~nost prepoznavanja
Vrijeme ostvarivanja za{titne uloge
Temeljni mehanizam poja~anja
reaktivnosti u odgovoru na klice
naslije|enom strukturom molekule (CRP,
LBP, SAP MBP i druge)
lipopolisaharidi, polisaharidi, lipidi
nekoliko skupina molekula zajedni~kih i
vitalno va`nih mnogim mikrobima (LPS,
manani, bakterijska DNA i druge)
4–96 sati
hiperakutno pove}anje koncentracije
proteina akutne faze (CRP, LBP, SAP,
MBP, C2, C4)
lan~ana amplifikacija aktivacije
komplementa
somatskim mutacijama i rekombinacijom
gena V, D i J se stvara Fab odsje~ak protu-
tijela, odnosno idiotipski dio receptora
limfocita T
bjelan~evine, glikoproteini
minimalne razlike molekula-antigena
>96 sati, dani i tjedni
– klonska ekspanzija specifi~nih
limfocita T i B
– autostimulacija
– imunosna memorija

a
Za kratice v. tabl. 15-1.

Slika 15-2. Protiv mikroorganizama u doma}inu se pokre}u sinergisti~ki obrambeni mehanizmi s razli~itim vremenima pokretanja re-
akcije i maksimalnog o~itovanja: upalna reakcija (neposredno), priro|ena imunost (pribli`no 4 do 92 sata), te ste~ena imunost (na-
kon nekoliko dana). Pune strjelice ozna~avaju pobudu, a simbol ozna~ava ko~enje. Crne strjelice ozna~avaju me|uodnos po-
budnih i izvr{nih procesa u pojedinoj skupini obrambenih mehanizama.

PATOFIZIOLOGIJA 461
 15.2.
Tablica 15-3. Nozogene skupine koje se patogenetski osni-
vaju na poreme}ajima temeljnih obrambenih mehanizama
Poreme}aj Patogenetske skupine bolesti/
obrambenog sindroma/stanja
mehanizma
Upala akutne upalne bolesti
kroni~ne upalne bolesti
granulomatozne bolesti
vi{esustavno zatajenje
kataboli~ka reakcija
Priro|ena imunost sklonost razvoju infekcija
u~estale infekcije, ~esto piogene
neki autoimunosni sindromi
Ste~ena imunost autoimunost
atopijske bolesti i preosjetljivosti
imunonedostatnosti
tkivnopresadbene reakcije
imunopatogenetske
fetomaternalne bolesti
15.2. Imunopatogenetska uloga
sustava HLA
Sustav ~ovjekovih gena HLA (od engl. Human
Leukocyte Antigen) smje{ten je na {estom kromo-
somu, izgra|en je od pribli`no 4.000 kbaza DNA,
rekombinacijske veli~ine je oko 2 centimorgana
(sl. 15-3). Osim imunofunkcija, pojedini geni su-
stava HLA obavljaju druge fiziolo{ke zada}e. Pri-
mjerice, bjelan~evina gena LMP sudjeluje u kata-
boli~koj reakciji (v. pogl. 17.3.4.), CYP21 u ste-
roidnom metabolizmu, a HSP je stresni stani~ni
protein (v. pogl. 4.5.). U pokretanju specifi~ne
imunosne reakcije, nakon preradbe antigena na-
stali antigenski peptidi spontano se ve`u na do-
stupne alomorfe HLA izra`ene u imunopredo-
~noj stanici. Tim vezivanjem antigenskih peptida
na HLA-molekule, oblikuje se imunogeni~ni
sklop koji pokre}e limfocitne reakcije ste~ene
imunosti. U procesu imunopredo~avanja alomor-
fi HLA djeluju kao imunopredo~ne molekule.
Svojim utjecajem na kvalitetu repertoara imu-
nosnog prepoznavanja antigeni HLA zauzimaju
sredi{nju ulogu u regulaciji imunoreaktivnosti.
Prirodni probir koji se odnosi na kvalitete imu-
noreaktivnosti zato djeluje upravo na njih, a ne
na gene za imunoreceptore (one na limfocitima T
i B). Na gene za imunoreceptore prirodni probir
462 PATOFIZIOLOGIJA
15 Imunopatofiziologija
ne mo`e djelovati zbog dvaju razloga: a) okoli{
(izvanjski antigeni) ne utje~e na imunosni reper-
toar jer se limfocitni klonovi stvaraju u doba fe-
tusnog razvitka, prije dodira s antigenima iz
okoli{a i b) antigeni iz okoli{a ne mogu obavljati
probir jer ne ispunjavaju dva temeljna uvjeta da
bi djelovali selekcijski: niti su uvijek vitalno va-
`ni (smrtonosni), niti su stalno prisutni u okoli-
{u. Prirodni pak probir i fiksaciju odre|enih gena
u genomu obavljaju samo oni izvanjski ~imbenici
koji su vrsti `ivotno va`ni i koji su u prilici da na
nju stalno djeluju.
Zbog brzog umno`avanja i susljednih ~estih
mutacija (a ne »namjerno«), nametnici iz okoli{a
stalno »nastoje« zaobi}i mehanizme obrane i za-
krinkati se identitetom antigena doma}ina. Bu-
du}i da je mutacija slu~ajan proces, antigenska
svojstva potencijalnih nametnika ne mogu se
predvidjeti; sposobnost imunosne prilagodbe
(kao i svake druge!) mora, dakle, biti op}a, a ne
posebna, tj. organizam u svojem imunosnom re-
pertoaru ne predvi|a susret s odre|enim namet-
nikom, nego samo plete dostatno gustu mre`u
receptora u koju }e se nametnici uhvatiti. S druge
strane, za mikrobe imunosna reakcija doma}ina
predstavlja selekcijski tlak, pa taj prirodni odabir
i mnoge mutacije stvaraju sliku kao da oni imaju
»sklonost« opona{anju tkivnih antigena vrste ko-
ju napadaju. Stoga je filogenetski razvijen polige-
nizam (pojava da vi{e gene obna{a istovjetnu
funkciju) HLA-sustava (shematski prikazan u sli-
ci 15-3), {to pridonosi velikoj sposobnosti imu-
nopredo~avanja najrazli~itijih antigena. Primje-
rice, imunopredo~avanje CD8+ ab-limfocitima
T ostvaruje se s pomo}u HLA-A, HLA-B te HLA-
-C molekula. Istodobno, filogenetski je tako|er
razvijena polialeli~nost pojedinih HLA-moleku-
la, ~ime se izra`ava veliki proj proteinskih alo-
morfa i ostvaruje funkcijski polimorfizam. U ta-
blici 15-4 navedeni su alomorfi molekula HLA.
Posljedi~no polialelizmu velika ve}ina ljudi pri-
rodno je heterozigotna za veliku ve}inu HLA-
-molekula. Naime, nezavisnim naslje|ivanjem {e-
stog kromosoma od oca odnosno majke pri stva-
ranju zigote novonastali organizam stje~e svoju,
prakti~ki jedinstvenu, skupinu HLA alomorfa.
Polialelizam i poligenizam ostvaruju veliku bio-
lo{ku potentnost ste~ene imunosti. Naslije|eni
aleli svih HLA-gena kodominantno su izra`eni u
stanici. U slici 15-4 shematski je prikazan izra`aj
i naslje|ivanje gena HLA-A. Paralelno s alelima
 15 Imunopatofiziologija 15.2.

HLA-A u istoj stanici su izra`ene i druge moleku- zigot za sve gene HLA, stanica izra`ava sve mole-
le HLA. Tako u slu~aju kad je organizam hetero- kule HLA, a ukupni broj svih izra`enih alomorfa

Slika 15-3. Shematski prikaz genomskog smje{taja na {estom autosomu, rekombinacijske u~estalosti i patogenetskog doprinosa
gena sustava HLA. Kratice: HLA – ~ovjekove molekule glavnog sustava tkivne sno{ljivosti, od engl. Human Leukocyte Antigen, HFE –
regulator crijevne apsorpcije `eljeza, TNF – citokin-~imbenik tumorske nekroze, od engl. Tumor Necrosis Factor, HSP – stani~ni
stresni proteini, od engl. Heat Shock Proteins.

PATOFIZIOLOGIJA 463
 15.2. 15 Imunopatofiziologija

Tablica 15-4. Polialelizam gena sustava HLA uzrokuje visoku vjerojatnost heterozigotnosti pojedinaca

Molekule prvoga razreda HLA Molekule drugoga razreda HLA

A B C D DR DQ DP
A1 B5 B49 Bw4 Cw1 Dw1 DR1 DQ1 DPw1
A2 B7 B50 Bw6 Cw2 Dw2 DR2 DQ2 DPw2
A3 B8 B51 B102 Cw3 Dw3 DR3 DQ3 DPw3
A9 B12 B52 B103 Cw4 Dw4 DR4 DQ4 DPw4
A10 B13 B53 B3901 Cw5 Dw5 DR5 DQ5 DPw5
A11 B14 B54 B3902 Cw6 Dw6 DR6 DQ6 DPw6
A19 B15 B55 B4005 Cw7 Dw7 DR7 DQ7
A23 B16 B56 B7081 Cw8 Dw8 DR8 DQ8
A24 B17 B57 Cw9 Dw9 DR9 DQ9
A25 B18 B58 Cw10 Dw10 DR10
A26 B21 B59 Dw11 DR11
A28 B22 B60 Dw12 DR12
A29 B27 B61 Dw13 DR13
A30 B35 B62 Dw14 DR14
A31 B37 B63 Dw15 DR15
A32 B38 B64 Dw16 DR16
A33 B39 B65 Dw17 DR17
A34 B49 B67 Dw18 DR18
A36 B40 B70 Dw19 DR51
A43 B41 B71 Dw20 DR52
A66 B42 B72 Dw21 DR53
A68 B44 B73 Dw22 DR1403
A69 B45 B75 Dw23 DR1404
A74 B46 B76 Dw24
A203 B47 B77 Dw25
A210 B48 Dw26

26a 59a 10a 26a 23a 9a 6a

a
Brojevi ozna~uju ukupni broj alela odnosno alomorfa pojedinog gena HLA.

je 14 po stanici. Stani~na gusto}a svakog izra`e-
nog alomorfa je 100–10.000 molekula po stani-
ci. Zahvaljuju}i imunopredo~avanju kroz neki
od alomorfa molekula HLA prakti~ki se protiv
svih antigena stvara imunosni odgovor koji se sa-
stoji od brojnih usporednih klonskih odgovora
protiv izvorno jednog te istog antigena. Iznimku
~ine neki mali peptidi protiv kojih je imunosni
odgovor uvjetovan izra`ajem pojedinog alela
HLA (vidi kasnije).
Poreme}aji funkcija HLA-molekula sudjeluju
u patogenezi vrlo velikog broja sindroma i bole-
sti. U tablici 15-5 zbirno su navedene skupine no-
zolo{kih jedinica, zajedni~ki patogenetski meha-
nizam te mjesto njihove detaljnije obradbe u
ovom ud`beniku. HLA-sustav sudjeluje u autoi-
munosnoj patogenezi izostankom negativne se-
lekcije autoreaktivnih limfocita T u timusu, imu-
nopredo~avanjem kripti~kih, odnosno, prirodno
sekvestriranih antigena, te kri`nim imunopredo-
~avanjem (v. odjeljak 6.1.). Posljedi~no neizra`a-
ju HLA-molekula razvija se imunonedostatnost
(v. odjeljak 5.1.), perzistencija unutarstani~nih
parazita (v. pogl. 24.2.), te nesmetan rast tumor-
skih stanica (v. pogl. 21.8.3.3.). Te su pojave iz-
ravno vezane uz ontogenetsku odnosno imuno-
predo~nu funkciju HLA-sustava u odnosu na lim-
focitnu ste~enu imunost (v. opisane mehanizme u
tablici 15-5). Alomorfi HLA izra`eni na presa|e-
nim tkivima izravne su ciljne molekule alore-
aktivnosti ~ime se pokre}u tkivnopresadbene
reakcije (v. odjeljak 6.). Imunopatogenetski od-

464 PATOFIZIOLOGIJA
 15 Imunopatofiziologija 15.2.

Slika 15-4. Kodominantni izra`aj obaju naslije|enih alela HLA-A u imunopredo~nim stanicama uzrokuje polimorfizam i istodobno po-
kretanje vi{eklonskog odgovora protiv peptida koji potje~u od istog antigena. Napomena: Na istovjetan su na~in izra`eni i svi drugi
geni HLA, {to zna~i da imunopredo~na stanica mo`e izra`avati do 14 razli~itih alomorfa HLA (vidi tekst) te istodobno putem svakog
od njih pokretati klonske odgovore protiv izvorno istog antigena.

Tablica 15-5. Poreme}aji izra`aja i osnovnih funkcija HLA-molekula uzrokuju patogenetske procese u razli~itim skupinama bolesti
i sindroma

Poreme}aj osnovne funkcije HLA Patogenetski mehanizmi skupina bolesti/sindroma/stanja

Negativan probir autoreaktivnih
limfocita T
Pozitivan probir klonova za HLA
spregnuto prepoznavanje
Imunopredo~avanje antigena u
pobudnom i izvr{nom kraku
imunoreakcije
Ciljne molekula aloreaktivnosti
Ko~enje citotoksi~nost stanica
prirodnih ubojica (NK)b
a
HVGR od engl. Host Versus Graft Reaction, GVHR od engl. Graft Versus Host Reaction
b
NK od engl. Natural Killer
– autoimunosne bolesti zbog izostanka procesa imunotoleriranja limfocita T
– imunodeficijencije zbog izostanka timusnog probira i sazrijevanja limfocita T
(DiGeorgeov sindrom, sindrom neizra`aja HLA)
– fenomen genskog uvjetovanja imunosnog odgovora
– pokretanje autoimunosti kri`nom reaktivno{}u pri pomo}ni~kom u~inku CD4+ limfocita
T
– »nevidljivost« virusom inficirane stanice posljedi~no sprje~avanju izra`aja HLA-A, B, C
molekula na povr{ini stanice {to omogu}ava perzistenciju virusne infekcije
– »nevidljivost« tumorskih stanica posljedi~no disdiferencijaciji i klonskom probiru ~esto
smanjeno ili uop}e ne izra`avaju HLA-A, B, C molekule, {to omogu}ava nesmetan rast
tumora
– fenomen reguliranja imunosnog odgovora
– tkivnopresadbene reakcije:
reakcija primatelja protiv davatelja, HVGRa
reakcija davatelja protiv primatelja, GVHRa
– fetomaternalna imunointolerancija uzrokuje sindrome spontanih poba~aja
– tumorske i stanice inficirane virusom unato~ neizra`aju HLA-A, B i C molekula ~esto su
otporne na stanice prirodne ubojice budu}i da izra`avaju HLA-G nepolimorfne molekule
koje ko~e prirodne ubojice. Time takve stanice izbjegavaju za{titni u~inak stanica
prirodnih ubojica

PATOFIZIOLOGIJA 465
 15.2. 15 Imunopatofiziologija

nosi trudnice i ploda uklju~uju i reaktivnost pro- Tablica 15-6. Neke poznate povezanosti alomorfa HLA i bolesti
tiv o~evih alomorfa izra`enih u tkivima embri-
Bolest HLA Relativni
ja/fetusa (v. odjeljak 4.). alomorf rizika
Polimorfnost HLA-molekula je molekularna ankiloziraju}i spondilitis B27 87
osnova genske uvjetovanosti imunosnog odgo- Reiterov sindrom B27 37
vora (pojave koja se kad{to naziva Ir-genima, od akutni prednji uveitis B27 10,3
reumatoidni artritis Dw4/DR4 6
engl. Immune response gene). Naime, imunizira- Sjögrenov sindrom Dw3 9,7
njem malim antigenskim peptidima (pribli`no 7 glutenska enteropatija DR3 21
do 20 aminokiselina) utvr|ena je pravilnost da kroni~ni aktivni hepatitis DR3 6,8
jedinke s odre|enim alomorfima HLA reagiraju ulcerozni kolitis B5 3,8
kongenitalna adrenalna hiperplazija Bw47 11–15
protiv tog antigena, dok se u jedinkama s drugim
idiopatska hemokromatoza A3 8,2
alomorfima ne mo`e izazvati imunost. Nereak- B14 16,7
tivnost se pravilno naslje|uje prema temeljnim A3, B14 90
na~elima Mendelove genetike. Na molekularnoj perniciozna anemija DR5 5,4
i stani~noj razini nereaktivnost je posljedica izo- herpetiformni dermatitis Dw3 13,5
ko`na psorijaza CW 4,8
stanka vezivanja antigena na neke alomorfe mladena~ka {e}erna bolest DR4 5,3
HLA, ili pak manjka klona limfocita za dani imu- DR3 2,8
nogeni~ni sklop. Dakle, pojava genske uvjetova- DR2 0,2
nosti imunosnog odgovora je epifenomen funkci- Addisonova bolest Dw3 10,5
Hashimotov tireoiditis DR5 3,2
je HLA-sustava u imunopredo~avanju, odnosno
miastenija gravis (bez timoma) B8 4,4
ontogenezi klonova limfocita T. Primjerice, u li- multipla skleroza DR2 3,9
je~enju {e}erne bolesti gove|im inzulinom (koji mani~no-depresivna psihoza Bw16 2,3
se od ~ovjekova inzulina razlikuje u dvije amino- shizofrenija A28 2,3
kiseline) u skupinama bolesnika koji izra`avaju idiopatski membranozni glomerulonefritis DR3 5,7
Goodpastureov sindrom DR2 15,9
alomorf HLA-DR3 ~esto se razvijala neosjetlji- paraliti~ni poliomijelitis Bw16 4,3
vost (rezistencija) na inzulin s razvitkom titra slab, za razliku od jakog imunosnog Cw3 12,7
protuinzulinskih protutijela. Dakle, bolesnici s odgovora na virus vakcinije
naslije|enim HLA-DR3 pokazuju imunoreaktiv- sindrom narkolepsije DR 2 123
nost (i posljedi~no sindrom rezistencije) protiv a
Pove}anje rizika da nosilac spomenutog antigena dobije tu
gove|eg inzulina, dok drugi bolesnici s naslije|e- bolest u usporedbi s osobom koja nema taj antigen izra~una-
va se po formuli:
nim drugim alomorfima HLA-DR molekule (tabl.
15-5) ne razvijaju imunosni odgovor. To zna~i da (% bolesnika s antigenom ) ´ (% zdravih
bez antigena)
fenomen genske uvjetovanosti imunosnog odgo- relativan rizik =
(% bolesnika bez antigena) ´ (% zdravih
vora ima patogenetsku va`nost u ~ovjeka. s antigenom)
Osim imunopatogenetske va`nosti u skupina-
ma bolesti (tabl. 15-5) za HLA-sustav u klini-
~kom radu utvr|ena je povezanost s pojavljiva- je za njihovu pojavu odgovoran neki gen koji se
njima razli~itih bolesti u ~ovjeka. U tablici 15-6 naslje|uje (na {estom kromosomu) zajedno s od-
navedene su bolesti s pove}anim relativnim rizi- re|enim alelom HLA (neravnote`na poveza-
kom vezanim s pojedinim alomorfom molekula nost), (sl. 15-3). Najbolji je primjer povezanost
HLA. nasljedne hemokromatoze i kongenitalne adre-
Ve}ina je takvih bolesti autoimunosne naravi, nalne hiperplazije s odre|enim haplotipom HLA
{to je u skladu sa sklono{}u imunosnog sustava sustava. Nasljednu hemokromatozu uzrokuje
prejakom reagiranju (v. odjeljak 6.). mutacija gena HFE ~ija bjelan~evina regulira ap-
Osim klju~nim utjecajem antigena tkivne po- sorpciju `eljeza u crijevnim epitelnim stanicama
dudarnosti na repertoar imunosnog reagiranja, (v. pogl. 7.3.2.1.) Kongenitalna adrenalna hiper-
opa`ena povezanost odre|enih alela HLA i bole- plazija nastaje zbog mutacije gena za 21-hidro-
sti (tabl. 15-6) obja{njava se na jo{ dva na~ina. ksilazu (v. pogl. 3.6.1.). Oba gena se nalaze na
Mogu}e je da neke od tih bolesti zapravo nemaju kra}em kraku kromosoma 6 u sklopu HLA gena
nikakve veze sa sustavom antigena HLA nego da (sl. 15-3), pa se stoga naslje|uju u »bloku« s geni-

466 PATOFIZIOLOGIJA
 15 Imunopatofiziologija
ma HLA sustava. Tre}a je mogu}nost da su odre-
|eni antigeni HLA receptori za neke (poznate ili
nepoznate) uzro~nike odre|enih bolesti. Narav-
no, i tada bi se ta bolest ~e{}e pojavljivala u nosi-
laca »receptorskog« alela HLA.
15.3. Patogenetski u~inci
citokinskog usmjeravanja
imunoreaktivnosti
Prepoznavanjem pripadnog imunogeni~nog
sklopa na imunopredo~nim stanicama CD4+
ab-limfociti T se pobu|uju na proliferaciju i dife-
rencijaciju. Umno`avanjem nastaju klonovi isto-
vrsnih limfocita koji stani~nim kontaktima i s
pomo}u izlu~enih citokina pokre}u diferencija-
ciju humoralnog i stani~nog izvr{nog kraka ste-
~ene imunosti. Time CD4+ ab-limfociti T ostva-
ruju pomo}ni~ku funkciju. Prema izlu~enim cito-
kinima pomo}ni~ki se u~inak dijeli na dva funk-
cijska obrasca, obrazac tipa Th1 (od engl. T hel-
per) koji uklju~uje citokine IL-2, TNF-a i g-inter-
feron, te obrazac tipa Th2, koji uklju~uje citoki-
ne IL4, IL-5, IL-6, IL-10 i IL-13. (Obrazac Th1 se
kad{to naziva i odgovorom tipa I, a obrazac Th2
odgovorom tipa II). Na slici 15-5 shematski je
prikazan razvoj dvaju pomo}ni~kih obrazaca. Ci-
tokinska dihotomija ima zna~ajne funkcijske po-
Slika 15-5. Prepoznavanjem imunogeni~kih sklopova na susjednim imunopredo~nim stanicama CD4+ ab-limfociti T pobu|uju se
na umna`anje i lu~enje jedne od dviju skupina citokina, a time odre|uju narav pomo}ni~kog obrasca.
15.2.
sljedice na biolo{ku narav imunoreagiranja te na
patogenetske mehanizme zna~ajne skupine bole-
sti. Na slici 15-6 shematski su prikazani diferen-
cijacijski u~inci dvaju pomo}ni~kih obrazaca. U
fiziolo{kom imunosnom odgovoru za{titna ste-
~ena imunost na~elno se posti`e obrascem reagi-
ranja tipa Th1, pri ~emu se razvijaju za{titna
protutijela i citotoksi~ni limfociti T. Isto tako,
tim oblikom reagiranja cijepljenje posti`e svoju
preventivnu ulogu. U slici 15-6 istaknuto je da u
limfocitima B nastaje, posljedi~no djelovanju po-
mo}ni~kog u~inka tipa Th2, izotipno prekap~a-
nje na IgE protutijela, {to pridonosi razvoju hi-
pergamaglobulinemije IgE. Citokini IL-5 i IL-4 i
IL-10 pridonose pove}anju eozinofila u tkivima i
eozinofiliji, a istodobno se pove}ava broj masto-
cita. Te stani~ne i humoralne promjene zajedni-
~ke su velikoj skupini atopijskih bolesti. Patoge-
neza tih bolesti uklju~uje prevladavanje pomo-
}ni~kog obrasca tipa Th2 (v. odjeljak 7.).
Iako je stanoviti stupanj aktivnosti odgovora
Th2 va`an za diferencijaciju limfocita B, izme|u
dvaju pomo}ni~kih obrazaca postoji aktivno uza-
jamno ko~enje. g-IFN izravno ko~i CD4+ limfo-
cite T odgovora tipa Th2. U obratnom smjeru,
citokin IL-4 u tipu Th2 odgovora izravno ko~i tip
Th1 odgovora limfocita T. U odgovoru na novi
imunogeni~ni sklop pomo}ni~ki limfociti natje-
~u se za prevladavanje »svojeg« na~ina reagira-
nja. U slici 15-7 shematski je prikazan taj regula-
PATOFIZIOLOGIJA 467
 15.3.
Slika 15-6. Usmjeravanje pomo}ni~kih ab-limfocita T CD4+ prema lu~enju citokina tipa Th1 posredno dovodi do u~inkovite
humoralne i stani~ne za{titne imunosti, a usmjeravanje prema lu~enju citokina tipa Th2 uzrokuje stani~nu i humoralnu diferencijaciju
atopijskog na~ina imunoreagiranja.
cijski me|uodnos. U primarnom dodiru s
imunogeni~nim sklopom CD4+ ab-limfocit T se
putem mikrookoli{a usmjerava prema jednom od
oblika reagiranja. Ako je u mikrookoli{u domi-
nantan IL-12 nastat }e diferencijacija prema tipu
Th1 odgovora i razvoju za{titne imunosti. Ukoli-
ko u mikrookoli{u prevladavaju IL-4, IL-10 ab-
-limfocit T }e se usmjeriti prema tipu Th2 pomo-
}ni~kog obrasca. U zdravom organizmu prevla-
dava usmjeravanje prema tipu Th1 odgovora.
Usmjeravanje imunoreaktivnosti pod posred-
nim je utjecajima brojnih okoli{nih ~imbenika.
Pribli`no od polovine 20. stolje}a naovamo epi-
demiolo{ki je zna~ajno sni`ena u~estalost orofe-
kalnih zaraza sustavnom uporabom kontrolirano
468 PATOFIZIOLOGIJA
15 Imunopatofiziologija
kvalitetne vode za pi}e, te boljim ~uvanjem hrane
i boljom higijenskom kvalitetom hrane (zamrzi-
va~i, konzerviranje, »polusterilna« hrana). Takav
se stil i uvjeti kad{to nazivaju »zapadnim uvjeti-
ma« `ivota. »Zapadni« stil `ivota uklju~uje sma-
njeno izlaganje i smanjenu te`inu prirodnih in-
fekcija posljedi~no manjem broju djece u obitelji-
ma, smanjenju prenapu~enosti stambenih uvjeta,
provo|enju standardnog cijepljenja, te u~esta-
lom lije~enju antibioti~kim sredstvima. Takvi
»zapadni uvjeti« `ivota pogoduju epidemiolo{ki
gledano pove}anom tipu Th2 reagiranja i ve}om
u~estalo{}u alergijskih bolesti. (Ta se pojava kad-
{to naziva »higijenskom hipotezom« pove}anja
alergijskog reagiranja, budu}i da je vi{i higijenski
standard djeluje kao faktor povi{enog rizika).
 15 Imunopatofiziologija
Slika 15-7. Nakon prepoznavanja imunogeni~noga sklopa na
susjednim imunopredo~nim stanicama diferencijacija CD4+
ab-limfocita T i ishod ste~ene imunosti ovisi o mikrookoli{u:
A) Dostupnost IL-12 iz dendriti~nih stanica i makrofaga skre}e
obrazac odgovora prema prevladavanju tipa Th1, i time fiziolo-
{kom za{titnom u~inku. Pri tome g-IFN izravno ko~i tip Th2 od-
govora.
B) Dostupnost IL-4 u mikrookoli{u prepoznavanja imunogeni-
~nog kompleksa skre}e diferencijaciju limfocita T prema prevla-
davanju tipa Th2 odgovora i atopijskom reagiranju. Pri tomu IL-4
izravno ko~i tip Th1 odgovora.
Prevladavanje jednog od obrazaca pomo}ni-
~kog imunoreagiranja sudjeluje kao sastavnica
etiopatogenetskih mehanizama u brojnim skupi-
nama bolesti. U tablici 15-7 navedene su skupine
bolesti u kojima se pojavljuju pripadna stanja.
Tablica 15-7. Etiopatogenetska uloga skretanja ste~ene imu-
noreaktivnosti u razli~itim skupinama bolesti
Skupina bolesti/sindroma/stanja
Prevladavanje pomo}ni~kog obrasca tipa Th1
Tkivnopresadbene reakcije i bolesti
Autoimunosne bolesti
Za{titna imunost pri infekcijama
Preosjetljivosti tipa II, tipa III i tipa IV (prema Coombsu i Gellu)
Sindrom hipersplenizama
Serumska bolest
Cijepljenja (u~inkovita)
Prevladavanje pomo}ni~kog obrasca tipa Th2
Anafilaktoidne reakcije
Preosjetljivosti tipa I (prema Coombsu i Gellu)
Sindrom bronhalne astme
Ko`ne preosjetljivosti
Probavne preosjetljivosti
Parazitarne infekcije i infestacije
»Zapadni« uvjeti i na~in `ivota
15.4. Imunopatofiziolo{ki odnos
trudnice i ploda
15.4.1. Regulacija imunosnih odnosa
u trudno}i
Tijekom intrauterinog razvoja plod u imuno-
lo{kom smislu predstavlja genetski nesrodno tki-
vo koje dolazi u dodir s imunosnim sustavom
trudnice. Na~elno se mo`e re}i da izvor antigen-
skih razlika ploda i trudnice predstavljaju polia-
leli~ni (polimorfni) geni. Antigeni glavnog susta-
va tkivne sno{ljivosti podrijetlom od oca izra`eni
su na stanicama fetusa i predstavljaju aloantigene
za maj~in imunosni sustav. Osim tih razlika, plod
izra`ava strane antigene u sustavima krvnih gru-
pa (AB0, Rh, P, Duffy, Lewis i dr.) te slabe antige-
ne tkivne sno{ljivosti. Sve navedene razlike su po-
tencijalni pokreta~i imunosnog odgovora trudni-
ce.
Imunosni sustav ploda in utero ima kvantita-
tivno i kvalitativno slabiju reaktivnost od zrelog
imunosnog sustava odraslog ~ovjeka. Puna raz-
vojna zrelost se posti`e postpartalno, tek nakon
prve godine `ivota. Intrauterina i novoro|ena-
PATOFIZIOLOGIJA 469
 15.4.1. 15 Imunopatofiziologija

~ka nezrelost imunosnog sustava se kad{to naziva
fiziolo{kom imunosnom nedostatno{}u ploda
odnosno novoro|en~eta. Posljedi~no razvojnoj
nezrelosti, osobito limfocita T, plod in utero ne
pokazuje aloreakciju prema antigenima trudnice.
Dvije skupine mehanizama odre|uju me|u-
sobnu imunosnu sno{ljivost trudnice i ploda. Ana-
tomska odvojenost embrionalnim ovojnicama i
amnijskom teku}inom te odvojenost krvotoka
majke od krvotoka ploda ~ine prvu veliku pri-
rodnu barijeru aloimunoreakciji. Drugu skupinu
~ine aktivni mehanizmi nadzora aloreaktivnosti
na mjestima tkivnih dodira trudnice i ploda.
Neposredni dodir tkiva ploda i majke odvija
se u posteljici. Posteljicu sa~injavaju maj~ine (de-
cidualne stanice, atipi~ne NK-stanice, T-limfoci-
ti, endotel, stanice glatkog mi{i}ja itd.) i djeteto-
ve stanice (sinciciotrofoblast, citotrofoblast, en-
dotel, mezenhimno potporno tkivo itd.). Na slici
15-8 shematski su prikazani strukturni odnosi
maj~inih i fetalnih elemenata u posteljici. Stanice
trofoblasta dolaze u doticaj i sa cirkuliraju}im i s
utkivljenim maj~inim stanicama. Citotrofoblast
prodire u decidualne krvne `ile mjestimi~no ih
obla`u}i poput endotela. Osim toga, dokazana je
prekopostelji~na razmjena humoralnih i celular-
nih ~imbenika majke i djeteta (protutijela odnos-
no eritrociti, leukociti, trofoblast, mati~ne krvot-
vorne stanice). Na~in odvijanja transporta protu-
tijela je poznat (vidi odjeljak o imunizaciji trudni-
ce). Naspram toga, mehanizmi stani~nog prome-
ta izme|u majke i ploda nisu razja{njeni. Poznato
je, me|utim, da su fetalne stanice prisutne u krvi
trudnice u dovoljnoj koli~ini da se s pomo}u sen-
zitivnih tehnika (polimerazna lan~ana reakcija, v.
pogl. 3.) mogu koristiti u prenatalnoj dijagnosti-
ci. Katkad je te stanice mogu}e dokazati u orga-
nizmu majke i vi{e godina nakon trudno}e.
Jednako tako, u organizmu oko ~etvrtine odras-
lih osoba mo`e se dokazati prisutnost hemato-
poeti~kih mati~nih stanica maj~inog podrijetla
(mikrokinierizam).
Unato~ navedenim aloimunosnim potencijali-
ma nikakva imunosna ugro`enost se u ve}ini
trudno}a ne o~ituje. Aktivni mehanizmi nadzora
aloreaktivnosti koji to omogu}uju sabrani su u
tablici 15-8. Premda su ve} dulje vrijeme pred-
met istra`ivanja, tek su djelomice razja{njeni.

Slika 15-8. Shematski prikaz odnosa fetalnih i maj~inih tkiva u posteljici. 1 – Korionska resica – sadr`ava fetalne krvne `ile, mezen-
himno potporno tkivo, makrofagima sli~ne stanice (tzv. Hofbauerove stanice). Na povr{ini resice je sinciciotrofoblast, ispod kojeg se
nalazi sloj citotrofoblasta. Pred kraj trudno}e resica se sastoji samo od pro{irenih fetalnih krvnih `ila i sinciciotrofoblasta. 2 – Sidrena
korionska resica – gra|ena je poput drugih resica, prodire u decidualno tkivo, te u~vr{}uje posteljicu. Omogu}uje stanicama ekstra-
viloznog citotrofoblasta neposredni dodir sa svim tipovima maternalnih stanica koje se nalaze u decidualnom i prvoj tre}ini mi{i}nog
sloja maternice. 3 – Decidualne krvne `ile – opskrbljuju krvlju intervilozni prostor. Citotrofoblast mjestimi~no prodire u decidualne
krvne `ile obla`u}i ih poput endotela. 4 – Intervilozni prostor – podru~je izme|u placentnih septa ispunjeno korionskim resicama i
maj~inom krvlju. Krv dolazi iz arterija decidue koje se otvaraju u dnu interviloznog prostora gdje se nalaze i otvori decidualnih vena. 5
– Ekstravilozni citotrofoblast – stanice citotrofoblasta (ispunjeni kru`i}i) infiltriraju decidualno tkivo (prazni kru`i}i). 6 – Strjelice
simboliziraju dovod i odvod maj~ine krvi u intervilozne prostore.

470 PATOFIZIOLOGIJA
 15 Imunopatofiziologija
Tablica 15-8. Mehanizmi imunosne sno{ljivosti trudnice i ploda
Molekularno-stani~na pojava / promjena
Sinciciotrofoblast ne izra`ava HLA molekule
Citotrofoblast izra`ava HLA-C, E i G
Visoka koncentracija progesterona usmjerava lu~enje
citokina u placenti prema obrascu tipa Th2 (IL-10)
U krvotoku majke postoje cirkuliraju}e slobodne HLA
molekule ploda
Trofoblastne stanice izra`avaju na povr{ini Fas-L
molekulu
Izra`aj inhibitora komplementa (DAF, MCP, CD59,
CD35) u placenti
Osnovu aloreaktivnosti predstavlja kontakt limf-
ocita i stranih antigena glavnog sustava tkivne
sno{ljivosti (HLA, v. pogl. 15.6.1.). Na fetalnim
stanicama u posteljici molekule drugog razreda
HLA nisu izra`ene, a na pojedinim podskupina-
ma tih stanica prisutne su molekule C, E i G pr-
vog razreda HLA. Molekule C, E i G imaju manji
polimorfizam od molekula A i B ~ime su manje
aloimunogeni~ne. Izra`ene HLA molekule djelu-
ju za{titno ko~e}i u~inak prirodno-ubila~kih sta-
nica (NK-stanice) ~ime sprje~avaju uni{tenje sta-
nica ekstraviloznog citotrofoblasta. Sinciciotro-
foblast uop}e ne izra`ava molekule HLA A, B, C
zbog ~ega je za limfocite trudnice »nevidljiv«. Na
trofoblastnim stanicama izra`ena je molekula
Fas-L (v. pogl. 21.4.3.3.) koja mo`e izazvati apo-
ptozu prile`e}ih limfocitai time sprje~avati raz-
voj imunoreakcije. Slo`en citokinski mikrookoli{
tipa Th2 (IL-4, IL-5, IL-13, IL-10; v. odjeljak 3.)
pridonosi usmjeravanju maj~ine imunosne reak-
cije k nereaktivnosti prema fetalnim tkivima.
Progesteron osim ostalih hormonskih u~inaka
pokre}e obrazac Th2 imunosnog reagiranja. Ne-
reaktivnosti imunosnog sustava majke pridonose
tako|er slobodne cirkuliraju}e molekule HLA u
plazmi trudnice. Ve`u}i se na stani~ni receptor
aloreaktivnog limfocita T, slobodne HLA mole-
kule ko~e aloreaktivnost.
Osim toga trofoblastne stanice fiziolo{ki izra-
`avaju inhibitore komplementa (v. pogl. 11.2.3),
a poreme}aji izra`aja tih molekula sudjeluju u
etiopatogenezi odbacivanja ploda.
15.4.1.
U~inak
stanice bez HLA molekula su »nevidljive« za specifi~ne aloreaktivne klo-
nove limfocita T, radi ~ega izostaje i indukcijska i izvr{na faza odgovora
izra`eni antigeni glavnog sustava tkivne sno{ljivosti su ni`eg stupnja
polimorfizma prema kojima je slabija ili odsutna aloreaktivnost
HLA molekule vezivanjem na stanice prirodne ubojice {tite trofoblastne
stanice od citolize
skretanje imunosnog odgovora prema obrascu II reakcije slabi alore-
aktivne mehanizme odbacivanja
cirkuliraju}e HLA molekule ko~e aloreaktivni odgovor trudnice
vezivanjem Fas-L na Fas-receptor izaziva se apoptoti~ka smrt aloreak-
tivnih limfocita
sprje~avanje lokalnih upalotvornih u~inaka komplementa
15.4.2. Izravna imunizacija trudnice
antigenima embrija/fetusa
Posteljica pinocitozom putem posebnog IgG
prijenosnog proteina FcRn (neonatalni Fc-recep-
tor) prenosi u cirkulaciju fetusa IgG tip protutije-
la ostvaruju}i prirodnu pasivnu za{titu ploda. U
pribli`no jednoj tre}ini normalnih trudno}a mo-
`e se u krvi majke dokazati prisutnost protutijela
specifi~nih za fetalne antigene HLA naslije|ene
od oca, bez klini~kih posljedica. Me|utim, pre-
kopostelji~ni prijenos protutijela kad{to mo`e
izazvati izravne patofiziolo{ke posljedice. Pri-
mjerice u fetalnoj eritroblastozi maj~ina protuti-
jela specifi~na za RhD eritrocitni antigen dovedu
do propadanja crvenih krvnih stanica ploda. Ant-
i-Rh protutijela su IgG izotipa, te pro{av{i kroz
feto-placentarnu barijeru dovode do masivne he-
molize s posljedi~nom te{kom anemijom i na-
kupljanjem bilirubina u toksi~nim koncentracija-
ma. Klini~ki u~inak se o~ituje u {irokom spektru,
od blago poja~ane novoro|ena~ke `utice do te-
{ke hemoliti~ke anemije i fetalnog hidropsa. U
novoro|ena~koj perifernoj krvi nalazi se pove-
}an broj nezrelih oblika eritrocita, {to nastaje
kompenzatorno radi poku{aja odr`anja oksifor-
nosti krvi. Tijekom prve trudno}e bolest ne na-
staje budu}i da majka jo{ nije senzibilizirana na
Rh antigen. Do bolesti mo`e do}i u drugoj i sva-
koj sljede}oj trudno}i. Rizik aloimunizacije Rh-
-negativne majke na Rh-pozitivno dijete je oko
16% kod svake trudno}e.
PATOFIZIOLOGIJA 471
 15.4.2.
Navedeno stanje rje|e se mo`e susresti poslje-
di~no reakciji na antigene AB0-sustava krvnih
grupa. ^ovjekov imunosni sustav prirodno razvi-
ja protutijela protiv neizra`enih globozida – anti-
gena krvnih grupa A i B. Stoga u trudno}ama kod
kojih plod nije iste krvne grupe i nije krvne grupe
0 trudnica ve} prije trudno}e ima spontano razvi-
jen imunosni odgovor protiv ploda. Me|utim,
protutijela protiv antigena AB0-sustava ne dospi-
jevaju u fetalnu cirkulaciju jer su IgM izotipa.
Me|utim, ukoliko do|e do izotipnog prekap~a-
nja u IgG mogu} je nastanak fetalnog o{te}enja.
Kad je posrijedi anti-AB0 aloreakcija bolest po-
kazuje bla`i klini~ki tok od anti-Rh imunizacije
najvjerojatnije posljedi~no manjoj koli~ini protu-
tijela. Naime, AB0-antigeni prisutni su na puno
ve}em broju stanica tako da se protutijela br`e
precipitiraju te se u manjem broju ve`u na eritro-
cite. Analogno stanje propadanja trombocita po-
sljedi~no aloimunizaciji tako|er je opisano, ali
nastaje puno rje|e.
15.4.3. Posredni imunopatogenetski
mehanizmi u trudno}i
Ukoliko se imunosna ravnote`a trudnice po-
remeti, mogu} je razvoj razli~itih patofiziolo{kih
stanja. Kod jednog dijela `ena koje boluju od re-
kurentnih spontanih poba~aja na|ena je oslab-
ljena sposobnost decidualnih T-limfocita za pro-
izvodnju citokina tipa Th2 te poja~an NK-stani-
~ni citotoksi~ni odgovor i poja~ana aktivacija
komplementa u posteljici. Prevladavanje imuno-
snog odgovora tipa Th2 u trudno}i dovest }e do
promjena u patogenetskom tijeku sistemnih au-
toimunosnih bolesti (v. odjeljak 6.2.4.). Primjeri-
ce, mo`e se pobolj{ati klini~ka slika bolesti po-
sredovanih imunosnim odgovorom usmjerenim
prema tipu Th1 (npr. reumatoidni artritis). Su-
protno tome, sistemni eritematozni lupus (SLE),
poliarteritis nodosa i dermatomiositis ~e{}e se u
trudno}i pogor{avaju. Ve}ina sistemnih autoimu-
nosnih bolesti pove}ava rizik prijevremenog po-
ro|aja ili smrti ploda. Poseban slu~aj je sistemni
eritematozni lupus. Me|u ostalim auto-protuti-
jelima, u lupusu se ~e{}e pojavljuju protutijela
protiv lipidnih komponenti biolo{kih membra-
na. Ona uzrokuju sindrom anti-fosfolipidnih
protutijela ~ijom klini~kom slikom dominiraju
bolesti nastale poja~anom sklono{}u arterijskoj i
472 PATOFIZIOLOGIJA
15 Imunopatofiziologija
venskoj trombozi. Mehanizam stvaranja tromba
nije razja{njen, a pretpostavlja se da je rije~ o in-
hibiciji antikoagulacijskih svojstava endotela.
Kao posljedica tromboze krvnih `ila posteljice
razvija se lokalna upala, postelji~na insuficijenci-
ja koja rezultira poba~ajem.
Posljedi~no prekopostelji~nom prijenosu IgG
protutijela mo`e se kod trudnica koje boluju od
autoimunosne bolesti specifi~ne za organ (Base-
dowljeva bolest, {e}erna bolest, miastenija gravis
itd.) bolest o~itovati i na djetetu. Nestankom
maj~inih protutijela iz djetetove cirkulacije, sim-
ptomi bolesti jenjavaju.
Prekopostelji~nim prijenosom protu-Ro (pro-
tu SS-A) i protu-La (protu SS-B) protutijela (koji
su povezani s lupusnom bole{}u majke) pove}ava
se rizik kongenitalnog sr~anog bloka novoro|en-
~eta.
15.5. Imunonedostatnosti
Manje ili ve}e djelomi~ne disfunkcije, te pot-
puni gubitak specifi~ne imunoreakcije o~ituju se
posebnim sindromima imunonedostatnosti. Ti
sindromi redovito uklju~uju sklonost infekcija-
ma, stanjima s nepotpunim izlje~enjem, te kad{to
~e{}u pojavu tumorskih bolesti kao sastavnice
vlastite patogeneze i klini~ke slike. Op}enito
simptomi i znakovi bolesti odre|eni su stupnjem
nedostatnosti, te posebno{}u nedostatnog seg-
menta specifi~ne imunosne reakcije. Stoga vrsta
klini~ke infekcije donekle upu}uje na patogenet-
ski tip imunonedostatnosti u podlozi infekcije.
Primjerice, povratna bakterijska upala srednjeg
uha i pneumonije susre}u se pri hipogamaglobu-
linemijama. Poreme}aji stani~ne imunosti pove-
}avaju osjetljivost na gljivice, protozoe i viruse,
zbog ~ega imaju sklonost razvoju pneumonija i
kroni~nih infekcija ko`e i sluznica. Poreme}aji
nespecifi~ne fagocitne i oksidativne obrane gra-
nulocita pokazuju sklonost infekcijama neuobi-
~ajenim klicama (oportunisti~ke zaraze). Dis-
funkcije komplementnoga poja~iva~kog sustava
~esto se o~ituju piogenim infekcijama (v. pogl.
11).
Prema dominantnom patogenetskom procesu
u imunosnim stani~nim lozama imunonedostat-
nosti mogu se podijeliti na humoralne, stani~ne i
mje{ovite (ili kombinirane). Stani~na imunone-
Color profile: Generic CMYK printer profile
Composite Default screen
15 Imunopatofiziologija
dostatnost ozna~ava nozogene disfunkcije limfo-
cita T o~itovane na bilo kojoj podskupini stanica
(CD4+, CD8+, pomo}ni~ki limfociti), a pojam
humoralna imunonedostatnost ozna~ava ne sa-
mo serumske poreme}aja ve} i disfunkcije limfo-
cita B.
U tablici 15-9. navedena su temeljna svojstva
patogeneze pojedinih sindroma. Me|u sindrome
mje{ovitih imunonedostatnosti svrstavaju se sta-
nja u kojih su istodobno patogenetskim procesi-
ma zahva}eni i limfociti i B i limfociti T. Ako se
disfunkcija limfocita B pojavljuje kao posljedica
disfunkcije limfocita T, takva se stanja ne svrsta-
vaju u mje{ovite imunonedostatnosti. Primjerice,
unato~ ~injenici da se u klini~kim o~itovanjima
stani~nih imunonedostatnosti posredno pojav-
ljuju i hipogamaglobulinemije, posljedi~no pore-
me}aju pomo}ni~kih funkcija limfocita T, takva
se stanja ne svrstavaju u mje{ovite, ve} u stani~ne
imunonedostatnosti.
15.5.1. Primarne imunonedostatnosti
Primarne imunonedostatnosti (kad{to naziva-
ne i kongenitalnim) kvalitativni su i kvantitativni
poreme}aji imunosnog odgovora posljedi~no
genskim i razvojnim pogrje{kama limfocita T i
limfocita B. Ti poreme}aji selektivno zahva}aju
pojedina imunosna tkiva i stanice. Na slici 15-9
shematski su prikazani razvojni tkivni stadiji na
kojima se pojavljuju specifi~ne pogre{ke pojedi-
nih primarnih imunonedostatnosti.
Imunosni sustav embriolo{ki se za~inje u {e-
stom tjednu razvoja, pojavom pre-B-stanica, a
funkcijsku zrelost posti`e u dobi 1 – 3 godine `i-
vota. Fetalni serum sadr`ava IgG protutijela koja
potje~u prete`no iz seruma trudnice prekoposte-
lji~nim prijenosom. Drugi se izotipovi maj~inih
protutijela ne prenose u krvotok fetusa (usporedi
podatke u tabl. 15-10). Samo je mali dio protu-
tijela endogeno sintetiziran u fetalnom imuno-
snom sustavu. U slici 15-10 prikazani su dopri-
nosi imunosnih sustava majke i ~eda titru serum-
skih protutijela u krvi fetusa i novoro|en~eta.
Relativna nezrelost imunosnog sustava novoro-
|en~eta uzrokuje sindrom »prolazne hipogamag-
lobulinemije« budu}i da se imunoglobulini maj-
ke postupno kataboliziraju (poluvrijeme razgrad-
nje je 22 dana), {to uz nedostatnu sintezu u
novoro|en~etu dovodi dao sni`enja koncentraci-
str479.prn
D:\patofiza-6izd\PATOFIZA11.vp
26. rujan 2005 15:14:21
15.4.3.
je imunoglobulina (tabl. 15-9). Dojenjem na maj-
~inim prsima dijete preko maj~ina mlijeka dije-
lom kompenzira imunofiziolo{ki locus minoris
resistentiae.
Patogeneza primarnih humoralnih imunone-
dostatnosti koje se o~ituju agamaglobulinemija-
ma ili hipogamaglobulinemijama (Brutonov sin-
drom), te selektivne hipogamaglobulinemije po-
sljedice su genskih i razvojnih poreme}aja, ~iji su
molekularno-stani~ni mehanizmi predmet istra-
`ivanja. U tablici 15-9. izneseni su podatci o mo-
gu}im dijelovima patogenetskih procesa pojedi-
nih stanja. Sindrom imunonedostatnosti s IgM-
-hipergamaglobulinemijom koja istodobno o~i-
tuje agamaglobulinemiju drugih izotipova po-
sljedica je selektivnih mutacija veznoga mjesta
CD40L ligandne molekule. Na slici 15-11. she-
matski je prikazana patogeneza nastanka sindro-
ma. Posljedi~no gubitku vezivanja mutiranog
CD40L liganda na CD40 receptor na limfocitima
B izostaje prijenos pomo}ni~kog signala za izo-
tipno prekap~anje u ina~e potpuno funkcijski
sposobnim limfocitima B. Imunosni sustav, po-
sljedi~no, sve humoralne odgovore na antigene
o~ituje poja~anom sintezom IgM protutijela
(tabl. 15-9).
Primarne stani~ne imunonedostatnosti uklju-
~uju sindrome s poreme}enim sazrijevanje limfo-
cita T. Timusna aplazija uzrokuje poreme}aj po-
zitivne i negativne selekcije limfocita T, {to dovo-
di do sna`ne limfopenije, kad{to do acelularnosti
perifernih tkiva. U tablici 15-9. opisana su osno-
va svojstva DiGeorgeova sindroma, koji se, zbog
sredi{nje uloge limfocita u regulaciji imunosnog
sustava, o~ituje klini~ki vrlo te{kom imunonedo-
statno{}u i kratkim `ivotnim vijekom bolesnika.
Poreme}aj izra`aja HLA-molekula uzrokuje po-
reme}aj sazrijevanja limfocita T. U takvom sin-
dromu ogoljenih stanica (tabl. 15-9) izostaju os-
novni procesi sazrijevanja limfocita T, {to ima za
posljedicu te{ku stani~nu imunonedostatnost.
Primarne mje{ovite imunonedostatnosti u-
klju~uju sindrome u kojima je naj~e{}e nepoznat,
ili tek djelomice poznat molekulsko-stani~ni me-
hanizam nastanka bolesti (tabl. 15-9). Biokemij-
ski blok purinskog metabolizma, posljedi~no
afunkciji ili te{koj hipofunkciji adenozinske de-
zaminaze (v. pogl. 7.4.1.2.) uzrokuje hipocelu-
larnost perifernih organa glede sadr`aja i limfoci-
ta T i limfocita B. Nakupljanje dezoksiadenina i
PATOFIZIOLOGIJA 473
Color profile: Generic CMYK printer profile
Composite Default screen

15.5.1. 15 Imunopatofiziologija

Tablica 15-9. Patofiziolo{ko razvrstavanje sindroma imunonedostatnosti prema temeljnoj molekularno-stani~noj patogenezi

Sindrom ili bolest Patogenetska svojstva i mehanizmi nastanka sindroma, odnosno bolesti

Humoralne imunonedostatnosti (sindromi disfunkcije limfocita B)

Kongenitalna hipogamaglobulinemija Agamaglobulinemije tipa IgM, IgA IgD i IgE i sna`na hipogamaglobulinemija IgG (< 2g/L)a
(Brutonov sindrom, X-vezana hipoga- nastaju zbog disfunkcije tirozinske kinaze i posljedi~nog izostanka diferencijacije mati~ne
maglobulinemija) stanice u pre-B-stanice, ili pak izostanka preslagivanja gena VH. Budu}i da ne sazrijevaju
B-stani~ne loze, u perifernoj se krvi mo`e dokazati limfopenija B (prakti~ki acelularnost B
periferne krvi).
Prolazna hipogamaglobulinemija u Postpartalna novoro|ena~ka hipogamaglobulinemija nastaje zbog prestanka prekopostelji-
novoro|ena~koj dobi ~nog dotoka maj~inih IgG protutijela i relativnog ka{njenja sazrijevanja djetetova imuno-
snog sustava, (sl. 15-5). Posljedi~no nastaje relativna nedostatnost humoralne imunosti,
osobito u nedojene novoro|en~adi.
Ste~ena, ~esta, varijabilna i neklasifi- Sveukupna imunoglobulinska koncentracija manja od od 3 g/L, s hipogamaglobulinemijom
cirana hipogamaglobulinemija IgG < 2,5g/L, uz normalan broj limfocita B u perifernoj krvia.
Imunonedostatnost s IgM-hiperglobu- Agamaglobulinemija IgG i IgA tipa s hipergamaglobulinemijom tipa IgM nastaje kao poslje-
linemijom dica mutacije u ligandnoj molekuli CD40L na limfocitima T, zbog ~ega izostaje pomo}ni~ki
signal prekap~anja u limfocitima B, (sl. 15-9). Koncentracija IgM-protutijela je 1,5–10 g/La.
Neutropenija s hipogamaglobulinemi- Nepoznat mehanizam sindroma.
jom
Izostanak odgovora na polisaharid Nepoznat mehanizam sindroma.
Selektivna IgA-nedostatnost Hipogamaglobulinemija-IgA s koncentracijama u serumu manjim od 0,05 g/La, pri ~emu su
koncentracije ostalih izotipova normalne, a kad{to i povi{ene. Stani~na je imunost normal-
na. Sindrom je ~esto povezan s alergijskim stanjima preosjetljivosti, te autoimunostima.
Selektivna IgM-nedostatnost Nepoznat mehanizam sindroma.
Selektivna nedostatnost IgG-subklasa Fiziolo{ke koncentracije subklasa IgG1, IgG2, IgG3 i IgG4 se odnosa 65 : 20 : 10 : 5 % od uku-
pne IgG koncentracije. Selektivni gubitak ili smanjenje pojedine subklase povezan je s pore-
me}ajima prekap~anja, a stvarni molekularni mehanizam nastanka pojave je nepoznat.
X-vezana limfoproliferativna bolest Hipogamaglobulinemija s pove}anom osjetljivo{}u na infekcije Ebstein-Barrovim virusom,
bolesnici ~esto razvijaju limfome. Patogenetski mehanizam bolesti nije poznat.

Stani~ne imunonedostatnosti (sindromi disfunkcije limfocita T)

Kongenitalna aplazija timusa (DiGeor- Aplazija ili hipoplazija timusa uzrokuje poreme}aj sazrijevanja limfocita T (sl.15-5) i limfope-
geov sindrom, imunonedostatnost s niju. Odsutne su sve periferne funkcije limfocita T. Istodobna hipofunkcija paratireoidnih `li-
hipoparatiroidizmom jezda posljedica je zajedni~kog razvojnog poreme}aja III. i IV. {kr`nog nabora. Osnovni
embriopatogenetski mehanizam poreme}aja je nepoznat.
Kroni~na mukokutana kandidijaza (s Kroni~na kandidijaza ko`e i sluznica, s nereaktivno{}u u testu odgo|ene preosjetljivosti na
endokrinopatijama i bez njih) antigene kandide. Kad{to je pridru`en hipoparatireoidizam, te nedostatnost kortikotropin-
skog sustava. Mehanizam nastanka sindroma nepoznat.
Nedostatnost limfocita T u sklopu sin- Odsutnost I. i II. razreda molekula glavnog sustava tkivne sno{ljivosti uzrokuje poreme}aje
droma neizra`aja HLA molekula (sin- sazrijevanja i tolerancije limfocita T, te poreme}aje imunopredo~avanja antigena. Sindrom
drom ogoljenih limfocita) se o~ituje SCID-om, s osobitom osjetljivo{}u na virusne infekcije.
Poreme}aji receptora limfocita T Poreme}en odgovor na pobudu mitogenicima i antigenima. Nepoznat patogenetski meha-
nizam.
Poreme}aji limfokinske sekrecije Poreme}aji regulacije i lu~enja citokina, kao IL-2, IL3, IL-4 i IL-5. Osim velike osjetljivosti na
klice, bolesnici pokazuju veliku varijabilnost o~itovanja bolesti.

Mje{ovite imunonedostatnosti (sindromi istodobnih disfunkcija limfocita B i limfocita T)

Te{ka kombinirana imunonedostat- Odsutnost limfocita T i B u perifernoj krvi, rane povratne infekcije virusima, bakterijama, glji-
nost (SCID)b vicama, te protozoama. Sindrom se pojavljuje sporadi~no, X-vezano, te autosomno, a me-
hanizam bolesti je nepoznat.
Nezeloffov sindrom (stani~na imuno- Funkcije limfocita T smanjene ili odsutne, a limfociti pokazuju razli~ite stupnjeve disfunkci-
nedostatnost s abnormalnom sinte- je, pri ~emu se susre}u smanjene ili povi{ene koncentracije imunoglobulina. Bolesnici su
zom imunoglobulina) vrlo osjetljivi na infekcije. Patogenetski mehanizam nije poznat.
Imunonedostatnost u sklopu sindro- Klini~ki po~etak bolesti unutar prvih dviju godina `ivota. Osim ataksije i teleangiektazije, bo-
ma ataksije i teleangiektazije lesnici imaju sinopulmonalne povratne infekcije, a oko 40% bolesnika ima IgA-nedostat-
nost. Bolesnici razvijaju sklonost limfomima, leukemijama i karcinomima. U kariotipu su
prisutne brojne abnormalnosti. Patogenetski mehanizam uklju~uje poreme}aje popravka
DNA.

474 PATOFIZIOLOGIJA

str479.prn
D:\patofiza-6izd\PATOFIZA11.vp
26. rujan 2005 15:14:22
Color profile: Generic CMYK printer profile
Composite Default screen

15 Imunopatofiziologija 15.5.1.

Tablica 15-9. nastavak

Wiskott-Aldrichov sindrom (imunone-
dostatnost s egzemima i trombocito-
penijom)
Imunonedostatnosti u sklopu timoma
Ste~ena imunonedostatnost uzroko-
vana virusom HIV-1 (AIDS)
Imunonedostatnost u sklopu GVHD
Imunonedostatnost u sklopu nedo-
statnosti adenozinske dezaminaze
(ADA-nedostatnost)
a
Fiziolo{ke koncentracije imunoglobulina u serumu navedene su u tablici 15-10.
b
SCID – Severe Combined Immuno Deficiency.
Hipogamaglobulinemija tipa IgM s povi{enim IgA i IgE koncentracijama. Trombocitopenije
se susre}u u obiteljskoj anamnezi, a potpuno izra`ena slika uklju~uje, osim egzema, i trom-
bocitopenije povratne piogene infekcije. Smanjen povr{inski izra`aj CD23 te sijaloforina na
stanicama potencijalno pridonosi patogenezi.
Povratne infekcije, te ste~ena hipogamaglobulinemija mogu se pojaviti prije i nakon pojave
timoma. Patogenezi pridonose poreme}aji sazrijevanja limfocita T, te poreme}aji interakcija
s limfocitima B.
gp120 molekula ima prirodni vrlo visoki afinitet za CD4 molekulu izra`enu na limfocitima T.
Po ulasku u tjelesne prostore u organizmu virus ~ovjekove imunonedostatnosti time stje~e
visoki citotropizam za pomo}ni~ke limfocite. Postupno uni{tavanje CD4+ limfocita, meha-
nizmima apoptoze, autorazaranja, te fuzije s drugim stanicama, u organizmu se razvija
te{ka imunonedostatnost i primljivost za razne infekcije (sl. 15-12).
U akutnim, subakutnim i kroni~nim reakcijama davao~evih limfocita protiv doma}ina, osim
razaranja drugih tkiva, GVHR je usmjerena i protiv doma}inovih limfocita, {to dovodi do
kombinirane imunonedostatnosti.
Razli~iti stupnjevi smanjenja broja i funkcija limfocita T i B, pri ~emu je u njima smanjena ili
potpuno odsutna aktivnost adenozinske dezaminaze. Deoksiadenin i deoksi-ATP se naku-
pljaju posljedi~no enzimskome bloku, a to nakupljanje dovodi do smanjenja koncentracije
ATP-a u stanici. U klini~kom se o~itovanju susre}u povratne te{ke infekcije i drugi elementi
SCIDb-sindroma.

dezoksi-ATP-a u limfocitima ima toksi~ni u~inak 15.5.2. Sekundarne imunonedostatnosti

na razvoj i sazrijevanje limfocita. Na slici 15-9.
istaknuto je da se takav metaboli~ki toksi~ki po-
reme}aj doga|a i u ko{tanoj sr`i i u timusu, {to se
o~ituje te{kom mje{ovitom imunonedostatno{}u,
kad{to nazvanom sindromom SCID (prema engl.
Severe Combined Immuno Deficiency). Razlog
posebne osjetljivosti limfocita na opisani meta-
boli~ki poreme}aj nije poznat.
Sekundarne imunonedostatnosti (kad{to nazi-
vane i ste~enim) sindromi su nastali posljedi~no
neovisnim patogenetskim procesima u drugim
tkivima koja uzrokuju poreme}aje specifi~ne
imunosti. Sekundarne se imunonedostatnosti raz-
li~ita stupnja poreme}aja susre}u u mnogim kli-
ni~kim stanjima. U tablici 15-11. navedene su

Tablica 15-10. Temeljna biolo{ka svojstva pojedinih izotipova imunoglobulina

Osobina IgG IgA IgM IgD IgE

Mr (kD) 154–161 170–500 900 180 200
Sadr`aj ugljikohidrata (%) 2,6 5–10 9,8 10–12 11
Biolo{ki poluvijek (dani) 23 5,8 6 2,8 2,3
Serumska koncentracija (g/L) 7,2–15 0,9–3,25 0,45–1,5 0,003 0,0002
Dio serumskih imunoglobulina (%) 82 12 6 0,02 2 ´ 10–5
Odnos intravaskularne i ekstravaskularne raspodjele 0,45 0,42 0,76 0,75 0,52
Brzina sinteze (mg/kg/dan) 33 24 6,7 0,4 0,02
Pobuda komplementnog sustava ++ 0 ++++ 0 0
Prekopostelji~ni prijenos ++ 0 0 0 0
Degranulacija mastocita 0 0 0 0 ++++
Bakterioliza ++ ++ +++ 0 0
Antivirusna aktivnost ++ +++ ++ 0 0

PATOFIZIOLOGIJA 475

str479.prn
D:\patofiza-6izd\PATOFIZA11.vp
26. rujan 2005 15:14:22
Color profile: Generic CMYK printer profile
Composite Default screen

15.5.2. 15 Imunopatofiziologija

Slika 15-9. Shematski prikaz tkivne razine nastanka razvojnih pogrje{aka limfocita koje se o~ituju sindromima imunonedostatnosti.
Klju~ne diferencijacijske molekule CD izra`ene u pojedinim razvojnim stadijima limfocita, detaljnije opisane u tablici 14-7. Simbol »c«
ozna~ava citoplazmatski a simbol »s« povr{inski stani~ni izra`aj ozna~ene molekule CD.
Brojevi u kvadrati}ima ozna~uju sindrome : 1 – sindrom aplasti~ne anemije i mijelodisplasti~ni sindromi, 2 – Brutonov sindrom, 3 – Di-
Georgeov sindrom, 4 – timom, 5 – pojedine selektivne imunonedostatnosti, 6 – sindrom ADA-nedostatnosti, 7 – sindrom neizra`aja
HLA-molekula, 8 – infiltrativne bolesti ko{tane sr`i.
a
Brojevi u zagradama ozna~uju relativni udjel me|u limfocitima periferne krvi.
b
ADCC – Stani~na citotoksi~nost ovisna o protutijelima (od engl. Antibody Dependent Cell Cytotoxicity).

bolesti pra}ene sindromima sekundarnih imuno-
nedostatnosti. Patogenetski procesi osnovne bo-
lesti uzrokuju imunonedostatnost djeluju}i na
zrelim limfocitima, a tako|er i na novonastaju-
}im limfocitima u limfopoeti~kim organima. U
slici 15-12. shematski su prikazani regulacijski
odnosi me|u stanicama zrelog imunosnog susta-
va pri reakciji na antigen.
Poreme}aji fetalnog razvitka koji rezultiraju
preranim poro|ajem (nedono{~e), te nutritivni i
drugi intrauterini poreme}aji koji dovode do
smanjenja poro|ajne te`ine djeteta (nedosta{~e),
usporedno s ostalim procesima uzrokuju poja~a-
nje prolazne fiziolo{ke imunonedostatnosti no-
voro|en~eta (tabl. 15-9. i 15-11). U tim je stanji-
ma sazrijevanje imunosnog sustava usporeno os-
novnim poreme}ajem.
U tablici 15-11. istaknuto je da infekcija viru-
som ~ovjekove imunonedostatnosti, HIV-1, uz-
rokuje sna`nu limfopeniju limfocita CD4+, {to
je posljedica sposobnosti selektivnog naseljava-
nja i uni{tavanja tih stanica. Na slici 15-13 krivu-
ljama su opisani laboratorijski pokazatelji tijeka
bolesti. Dugo vrijeme (nekoliko godina) od pri-

476 PATOFIZIOLOGIJA

str479.prn
D:\patofiza-6izd\PATOFIZA11.vp
26. rujan 2005 15:14:22
Color profile: Generic CMYK printer profile
Composite Default screen

15 Imunopatofiziologija 15.5.2.

Slika 15-10. Promjene koncentracije imunoglobulina IgG tijekom intrauterinog razvoja i novoro|ena~ke dobi ~ovjeka.

marne viremije do klini~ki te{kog sindroma imu- infekcije pokrenuti humoralni i stani~ni odgovor
nonedostatnosti posljedica je procesa u kojima redovito uspijeva smanjiti viremiju. Porast titra
imunosni sustav doma}ina poku{ava ukloniti vi- specifi~nih protutijela (serokonverzija) u dijagno-
rus iz organizma. Tijekom prvih desetak tjedana sti~kom smislu redovito slu`i kao jedan od poka-

Slika 15-11. Shematski prikaz molekularnog poreme}aja, mutacije molekule CD40L, koja uzrokuje gubitak stani~no-stani~ne inter-
akcije me|u pomo}ni~kim limfocitima T i limfocitima B, {to dovodi do sindroma hipogamaglobulinemije s hipergamaglobulinemijom
tipa IgM.
Kratice: TSR – receptor limfocita T, IL – interleukin, IFN – interferon, HLA – antigeni tkivne sno{ljivosti.
Simbol CD40L* ozna~ava mutiranu ligandnu molekulu CD40L, a CD40R odgovaraju}i receptor.
Molekule CD sustava opisane su u tablici 15-12.

PATOFIZIOLOGIJA 477

str479.prn
D:\patofiza-6izd\PATOFIZA11.vp
26. rujan 2005 15:14:22
Color profile: Generic CMYK printer profile
Composite Default screen
15.5.2.
Tablica 15-11. Sekundarne imunonedostatnosti pojavljuju se u sklopu vrlo heterogenih skupina bolesti
Poja~ana fiziolo{ka imunonedostatnost novoro|en~adi:
nedosta{~ad
nedono{~ad
Nasljedne i metaboli~ke bolesti:
kromosomske abnormalnosti
uremija
malnutricije
{e}erna bolest
vitaminske i mineralne deficijencije
nefroti~ki sindrom
miotoni~na distrofija
anemija srpastih eritrocita
Infiltrativne i hematolo{ke bolesti:
agranulocitoza i aplasti~na anemija
sarkoidoza
histiocitoza
leukemije
Hodgkinova bolest i limfomi
mijelomi
Postradijacijske bolesti:
akutni i subaktni postradijacijski sindrom
kroni~ni postradijacijski sindrom
a
Kratice: GVHD – bolest uzrokovana reakcijom presatka protiv primaoca.
zatelja inficiranosti organizma. Posljedi~no
razaranju vlastitih inficiranih limfocita T, reakci-
jom na virusne antigene, tijekom godina postup-
no se razvija limfopenija CD4+ limfocita (sl.
15-13). Taj rastu}i gubitak limfocita jest »funk-
cijsko samoubojstvo« imunosnog sustava, koje se
o~ituje te{kom kombiniranom imunonedostat-
no{}u, na temelju koje se u organizmu pojavljuju
~esto smrtonosne infekcije i tumori (tabl. 15-9).
Osim neposrednim citocidnim u~inkom, HIV
o{te}uje CD4+ limfocite T i posrednim meha-
nizmima. Jedan je od tih stvaranje sincicija izme-
|u zara`ene i nezara`enih stanica, a drugi potica-
nje apoptoze nezara`enih stanica. U tim meha-
nizmima sudjeluje gp120, bjelan~evina ovojnice
virusa, koja se pojavljuje na membranama zara`e-
nih stanica vezana za molekule CD4. Ta bjelan~e-
vina uzrokuje fuziju zara`ene stanice i nezara`e-
nih CD4+ limfocita. U tako nastalom sinciciju
jedan zara`eni CD4+ limfocit T isklju~uje iz
funkcije vi{e nezara`enih stanica. Vezivanje bje-
lan~evine gp120 za molekule CD4 nezara`enih
stanica poti~e apoptozu tih stanica. Tako posred-
nim mehanizmima strada, dakle, ve}i broj CD4+
limfocita nego {to ih je bilo zara`eno HIV-om.
478 PATOFIZIOLOGIJA
str479.prn
D:\patofiza-6izd\PATOFIZA11.vp
26. rujan 2005 15:14:22
15 Imunopatofiziologija
Imunosupresivno lije~enje:
ionizacijsko zra~enje
citostatici
kortikoidi
protulimfocitni serumi i protutijela
Infekcije:
kongenitalna rubeola
virusne egzantematozne bolesti
citomegalovirusna infekcija
akutne bakterijske infekcije
te{ke mikobakterijske i gljivi~ne infekcije
infekcija HIV-om
Kirur{ki zahvati i traume:
anestezija
opekline
splenektomija
Druge bolesti:
sistemni eritematozni lupus
kroni~ni aktivni hepatitis
alkoholna ciroza
starenje
GVHDa
HIV ja~e o{te}uje limfocite T koji su ve} bili u
dodiru s antigenima nego djevi~anske limfocite
T. Tako|er ja~e o{te}uje i pomaga~ke limfocite T
koji poti~u stani~nu imunost (Th1) nego one koji
poti~u humoralnu imunost (Th2). To ima za po-
sljedicu trajnu aktivaciju limfocita B (pojava au-
toantitijela) i nedostatnu reakciju limfocita T na
stanice koje su zara`ene virusom. Tako se imuno-
deficijencija ne temelji samo na gubitku limfocita
CD4+ nego i na slomu imunolo{ke homeostaze.
Me|u brojnim virusnim infekcijama koje uzro-
kuju privremenu imnonedostatnost valja ista-
knuti infekciju s virusom ospica, jer pove}ava
sklonost bakterijskim infekcijama, pa se javljaju
pneumonije kao komplikacije osnovne bolesti te
sklonost infekciji s mikrobakterijom tuberkulo-
ze. Virus ospica inficira dendri~ke stanice s po-
sljedi~nom smanjenom funkcijom T i B limfocita.
Imunosupresija traje par mjeseci nakon infekcije.
Infiltrativne tumorske bolesti, koje zauzimaju
periferna limfati~na tkiva ili centralne imuno-
tvorne organe (timus, ko{tana sr`), izravnim po-
tiskivanjem limfopoeti~kih loza uzrokuju limfo-
citopeniju i imunonedostatnost. Istodobno i po-
Color profile: Generic CMYK printer profile
Composite Default screen

15 Imunopatofiziologija 15.5.2.

Slika 15-12. Shematski prikaz regulacijskih me|uodnosa u imunosnom sustavu pri susretu s antigenom s nazna~enjem kriti~nih to-
~aka na kojima se pojavljuju nozogeni molekularni i stani~ni poreme}aji koji dovode do pojedinih sindroma imunonedostatnosti. Bro-
jevi u kvadrati}ima ozna~uju: 1 – sindrom neizra`aja HLA (izostanak imunopredo~avanja), 2 – sindroma AIDS-a, 3 – sindrom kortiko-
steroidne imunosupresije (ko~enje lu~enja citokina), 4 – sindrom imunonedostatnosti s hipergamaglobulinemijom IgM, 5 – sindrom
SCID, 6 – sindromi selektivnih hipogamaglobulinemija, 7 – sindromi komplementnih poreme}aja.

srednim u~incima putem sindroma kaheksije,
proteinskog manjka i secerniranim citokinima
mogu pridonositi imunonedostatnosti. Takva se
patogeneza imunonedostatnosti susre}e u Hodg-
kinovoj bolesti, leukemijama, timomima, mijelo-
mima (tabl. 15-9 i 15-11).
Ionizacijska zra~enja izravnim i posrednim
u~incima ko~e diobu stanica, ~ime se blokira fizi-
olo{ka obnova tkiva (v. pogl. 22.4.2.). Limfociti
su vrlo osjetljivi na ionizantna zra~enja, zbog ~e-
ga se u postradijacijskim sindromima susre}e
limfopenija, koja dovodi do razvoja kombinirane
imunonedostatnosti (tabl. 15-11). U kroni~nim
postradijacijskim sindromima tkivna fibroza ima
dodatni nepovoljni u~inak na imunosna tkiva.
Razvoj proteinskog manjka ve}eg od 30% po-
sredno uzrokuje najprije stani~nu, a potom i hu-
moralnu imunonedostatnost. Taj patogenetski
mehanizam se pojavljuje kao sastavnica imuno-
nedostanosti u sklopu starenja, malnutricija, te-
{kih infekcija, opeklina, paraneoplasti~ke kahe-
ksije, te te{kih kirur{kih zahvata (tabl. 15-11).
Lije~enje u nekim terapijskim zahvatima, kao
u presadbi tkiva, te lije~enje autoimunosnih bole-
sti, uklju~uje lje~idbenu (ijatrogenu) indukciju
imunonedostatnosti, {to se naziva imunosupresi-

PATOFIZIOLOGIJA 479

str479.prn
D:\patofiza-6izd\PATOFIZA11.vp
26. rujan 2005 15:14:23
Color profile: Generic CMYK printer profile
Composite Default screen
15.5.2.
Slika 15-13. A – Klini~ki i laboratorijski pokazatelji razvoja sindroma AIDS-a pri infekciji HIV-om.
B – Kinetika razvoja humoralnog i stani~nog odgovora tijekom bolesti.
jom. Naj~e{}i postupci uklju~uju medikamentne
i radijacijske postupke, te uporabu protulimfo-
citnih protutijela (tabl. 15-11). Kortikosteroidi
uzrokuju imunonedostatnost poticanjem apopto-
ze u limfocitima (v. pogl. 4.6.), ko~enjem djelo-
vanja NF-kB u limfocitima (v. pogl. 3.3.4.), te
posrednim protuupalnim djelovanjem indukci-
jom lipokortina (v. pogl. 16.5.).
15.6. Autoimunost
Autoimunost je stanje u kojemu organizam za-
tajuje u razlikovanju vlastitoga i tu|ega; pritom
480 PATOFIZIOLOGIJA
str479.prn
D:\patofiza-6izd\PATOFIZA11.vp
26. rujan 2005 15:14:23
15 Imunopatofiziologija
on vlastito zamjenjuje tu|im i na njega imuno-
sno reagira. Valja razlikovati autoimunost i au-
toimunosnu bolest: pod autoimuno{}u razumije-
vamo znakove imunosnog prepoznavanja i reagi-
ranja na vlastite antigene (npr. postojanje
autoantitijela), a autoimunosna bolest patolo{ko
je stanje pokrenuto autoimunosnim procesom.
Osim toga, u mnogim bolestima nalazimo ele-
mente i obrise autoimunosti, premda njihov uz-
rok, po~etak i dio razvoja nisu povezani sa
zatajenjem razlikovanja vlastitoga i tu|eg.
Sve autoimunosne bolesti su Th1-tipa, a izvr-
{ni krak posreduju citotoksi~ni autoreaktivni
limfociti T CD8+, autoprotutijela, te citokinski i
Color profile: Generic CMYK printer profile
Composite Default screen

15 Imunopatofiziologija 15.6.

Tablica 15-12. Regulacijske molekule klju~ne u procesima ontogeneze, pobude te poreme}ajima funkcije specifi~nog imunosnog
odgovoraa

CD Drugi nazivi Mr (kD) Molekularna skupina Izra`aj stanica/tkivo Funkcija

naziv
CD1 T6 49 Ig veleskupina kortikalni timociti – predo~avanje antigena gd-LT
CD2 T11, LFA-receptor 50 Ig veleskupina LT – ve`e LFA-3(CD58) na E, LT, Mo
CD3 T3, CD-sklop Leu 4 g = 26 gde = Ig veleskupina, LT – prijenos signala vezivanjem recepto-
d = 20 hz = signalna skupina ra LT
e = 20
h = 16
z = 28
CD4 T4, Leu 3a 59 Ig veleskupina LT, Mo, Ma – ve`e se na II HLA
pove}ava avidnost me|ustani~nog
prepoznavanja
ve`e HIV
CD7 3A1, Leu9 40 Ig veleskupina LT, PU – komitogenik LT
CD8 T8,Leu2a 38 Ig veleskupina LT – ve`e se na I HLA
pove}ava avidnost me|ustani~nog
prepoznavanja
CD16 FcgRIII 50 Ma, N, PU – niskoafinitetni receptor za FcIgG
CD21 CR2, B2 145 LB, dendriti~ne – receptor za CD3d, i Ebstein-Barrov
stanice virus
CD22 Bgp 135 135 Ig veleskupina LB – komitogenik LB, ve`e se na CD45RO
CD23 FcReII, 40–50 Lektinska homologija Pobu|eni LB, – ligand za CD21 (C3d, receptor CR2)
niskoafinitetni receptor neki LT Eo, Tr Ma
CD34 My10 105–120 Sijalomucin LT, ve}ina – stani~na adhezija
CD40 44–48 Homologija fas (APO-1) i LB, Ma folikularne – pobuda LB preko CD40L
TNF-a-R dendriti~ke stanice
CD56 NCAM 135 PU – adhezija PU
CD73 ekto-5’-nukleozi 39,43,69 heterodimer LB, podskupine – ligand za CD45
LB i LT pove}ava pinocitozu nukleotida
a
Kratice: LT – limfocit T, LB – limfocit B, Mo – monocit, Ma – makrofag, PU – prirodnoubila~ke stanice, N – neutrofil, Tr – trombociti,
Eo – eozinofil, HLA – glavni sustav tkivne sno{ljivosti, HIV – virus ~ovjekove imunonedostatnosti, Fc – konstantni dio te{kog lanca
imunoglobulina, Ig – imunoglobulin.

posredni~ki mehanizmi (aktivacija komplement- temelju odstranjenja ili inaktivacije limfocitnih

a, pobuda upalnog reagiranja itd.). Razaranje
vlastitih parenhimskih stanica uzrokuje sekun-
darne procese upale (v. pogl. 16.1.) i fibrozacije
(v. pogl. 17.6.), {to pridonosi smanjenju reaktiv-
nosti funkcijskoga sustava (latentna i manifestna
nedostatnost) (v. odjelj. 5).
15.6.1. Mehanizmi nastanka
autoimunosti
Normalno se u organizmu odr`ava stanje tole-
rancije vlastitoga, tj. nereagiranje na vlastite anti-
gene. Prekid te tolerancije ozna~uje po~etak au-
toimunosti. Tolerancija se normalno odr`ava na
klonova specifi~nih za vlastite antigene. Pojava
reagiranja na vlastito stoga ozna~uje pojavu ili
aktivaciju autoreaktivnih limfocita. Do takve ne-
`eljene aktivacije mo`e do}i s pomo}u vi{e meha-
nizama (tabl. 15-13).
15.6.1.1. Izostanak imunotolerancije
Tolerancija limfocita na antigene vlastita or-
ganizma razvija se zato {to se tjelesni antigeni
neprestano otpu{taju u krvotok i tamo »zabra-
njuju« netom stvorene limfocite specifi~ne za
njih. Nije poznato za{to su limfociti T toliko os-
jetljiviji na podra`aje koji izazivaju imunolo{ku
toleranciju od limfocita B. Razliku, me|utim, li-

PATOFIZIOLOGIJA 481

str479.prn
D:\patofiza-6izd\PATOFIZA11.vp
26. rujan 2005 15:14:23
 15.6.1.
Tablica 15-13. Mehanizmi nastanka autoimunosti
Izostanak imunotolerancije
– unos tu|ega nosa~a koji se ve`e s vlastitim haptenom
– izlaganje kri`no-reaktivnim antigenima
– podra`ivanje limfocita B poliklonskim mitogenicima
– nespecifi~no podra`ivanje limfocita T adjuvantima
Promjena autoantigena
– vezanje lijeka za autoantigene
– promjena autoantigena virusima ili bakterijama
– otpu{tanje odijeljenih autoantigena
– mutacija
Poreme}aji imunoregulacije
– o{te}enje fiziolo{ke supresije imunoreakcije
– poja~anje pomo}ni~ke aktivnosti
– poreme}aji idiotipske mre`e
jepo ocrtava ovaj primjer: u pogodnome pokus-
nom sustavu tolerancija limfocita T mo`e se
izazvati za 24 sata, a u istome sustavu za razvitak
tolerancije limfocita B treba 15 do 20 dana. Pri-
tom tolerancija limfocita T traje 100 dana, a tole-
rancija limfocita B samo kratko. ^ak i kad se
postigne s pomo}u velikih doza antigena, tole-
rancija limfocita B traje kratko i malokad je pot-
puna. U normalnome organizmu mnogi autoanti-
geni kru`e tjelesnim teku}inama u vrlo malim
koncentracijama. To su tireoglobulin, proteinski
hormoni i razli~iti topljivi membranski antigeni.
U tim malim koncentracijama oni nereaktivnima
odr`avaju samo limfocite T, a ne i limfocite B.
Prepreka nastanku autoimunosti na ve}inu tjeles-
nih antigena nije, dakle, u limfocitima B, jer au-
toreaktivni limfociti B normalno postoje, nego u
auto- reaktivnim limfocitima T kojih nema ili su
inaktivirani tako da ih normalno ne mo`emo ot-
kriti. Me|utim, to ujedno zna~i da }e svaka vrsta
aktiviranja limfocita B koja mo`e zaobi}i ili zami-
jeniti normalnu, fiziolo{ku aktivaciju pomo}ni-
~kim limfocitima T, dovesti do autoimunosti
posredovane limfocitima B. Zaobila`enje ne-
reaktivnih limfocita T u mehanizmima izazivanja
autoimunosti temelji se na poznatoj ~injenici da
pri reakciji na neki antigen limfociti T i B sura|u-
ju tako da na tom antigenu limfociti T prepozna-
ju epitop koji nazivamo nosa~em, a limfociti B
epitop koji nazivamo haptenom; protutijela se
stvaraju na »haptenski« dio antigena. Stvaranje
autoantitijela na epitope vlastita organizma te-
melji se na aktivaciji limfocita T tu|im nosa~em
koji se zbog ne~ega u organizmu vezao s nekim
482 PATOFIZIOLOGIJA
15 Imunopatofiziologija
vlastitim epitopom-haptenom. Tu|i nosa~ aktivi-
ra limfocite T specifi~ne za njega, a oni aktiviraju
(postoje}e!) limfocite B specifi~ne za epitop vla-
stita organizma.
Takav primjer shematski prikazuje sl. 15-14.
Budu}i da se tu|i antigeni prera|uju u imunopre-
do~nim stanicama i u Golgijevu sklopu ve`u s
molekulama HLA da bi se zajedno pojavile na
membrani, proistje~e da radba molekula HLA
odre|uje koji }e se dio tu|ega antigena predo~iti
limfocitima T. Budu}i da neki dijelovi tu|ega
antigena mogu a neki ne mogu izazvati autoimu-
nosnu reakciju (sl. 15-14), molekule HLA izrav-
no se povezuju s pojavom odre|enih autoimu-
nosnih bolesti. [tovi{e, zbog toga mehanizma ra-
zumljivo je da se neki haplotipovi HLA povezuju
i s vi{e autoimunosnh bolesti – a to opet obja{nja-
va »gensku predispoziciju« za autoimunost, tj.
pojavu da osoba s jednom autoimunosnom bole-
{}u lak{e dobije neku drugu autoimunosnu bo-
lest.
Autoimunost potaknuta lijekovima osniva se
na ~injenici da se uneseni lijek ve`e s nekim tje-
lesnim sastojkom, nosa~em, koji aktivira limfoci-
te T. Limfociti T zatim aktiviraju limfocite B koji
su specifi~ni za vezani tjelesni sastojak. Pritom se
stvaraju protutijela koja o{te}uju tjelesne tvorbe.
Primjeri su brojni, ilustrativni i prakti~no va`ni.
Slika 15-14. Nastanak autoimunosti zamjenom nosa~a. Tu|i
antigen preradi se u imunopredo~nim stanicama i izlo`i na nji-
hovoj membrani u sklopu antigena HLA. Sklop tih dvaju moleku-
la prepoznaje limfocit T. U prikazanom primjeru limfocit T u oba
slu~aja ve`e isti dio tu|ega antigenskoga peptida (nosa~), ali je
na desnoj strani dio peptida na koji }e reagirati limfociti B (hap-
ten) zapravo autoantigen. Vlastiti limfociti B potaknuti (IL-2) lim-
focitima T koji su prepoznali tu|i nosa~ tako reagiraju na epitop
vlastitoga organizma. Hapten mo`e djelovati kao autoantigen a)
stoga {to on to i jest, ali se vezao na tu|i nosa~, ili b) to je zapra-
vo tu|a molekula ali nakon preradbe i spajanja s HLA sli~i ne-
kom autoantigenu.
 15 Imunopatofiziologija
Lijek a-metildopa ve`e se za tjelesni IgG specifi-
~an za antigen E skupine Rh; aktivacija imuno-
snog sustava i stvaranje protutijela izaziva hemo-
liti~ku anemiju. Prokainamid i hidralazin veziva-
njem na autoantigene uzrokuju sintezu protutije-
la protiv sastojaka stani~ne jezgre pa se razvija
sindrom sli~an eritematoznom lupusu. Hidant-
oin kad{to uzrokuje op}u limfnu hiperplaziju i
plazmacitozu; smatra se da to izazivaju njegovi
metaboliti koji se ve`u na antigene HLA limfnih
stanica i time stvaraju antigenski sklop na koji
reagiraju autologni limfociti T. Reakcija poti~e i
prepoznavaju}e i prepoznane limfocite T. Nitro-
furantoin mo`e izazvati stvaranje niza autoantiti-
jela od kojih neka reagiraju s ljudskim albumi-
nom; posljedica je sindrom sli~an lupusnom, s
pretegom plu}noga reagiranja.
Poliklonska aktivacija limfocita B uklju~uje
pobudu limfocita B bakterijskim produktima kao
{to su PPD (engl. purified protein derivative, pro-
~i{}eni bjelan~evinski iscrpak iz Mycobacterium
tuberculosis) i lipopolisaharid (Escherichia coli).
Pri bakterijskim infekcijama organizma bakterij-
ski produkti takvih adjuvantnih svojstava mogu
poja~ati autoimunosne reakcije, a, u genski sklo-
nih osoba, mo`da ih i izazvati.
Kri`na reaktivnost nastaje zato {to neke tjele-
sne tvorbe i hemoliti~ki streptokoki skupine A
imaju istovjetne neke antigenske epitope. Primje-
rice, reumatska vru}ica nastaje u povodu infekci-
je hemoliti~kim streptokokom grupe A (tonzili-
tis!).
U tablici 15-14 navedeni su identificirani au-
toantigeni i kri`ni antigeni klica preko kojih se
pokre}e autoimunosna bolest. Primjerice me|u
povi{enim titrovima protutijela specifi~nim za
klicu Yersinia enterocolitica nalaze se i stimulira-
ju}a protutijela kri`no reaktivna s epitopima
TSH-receptora {to pokre}e i pridonosi razvoju
Basedowljeve bolesti. U takvom etiopatogenet-
skom obrascu prvotna infekcija klicom uzrokuje
sekundarnu autoimunost, pri ~emu je do{lo do
sloma periferne imunotolerancije vlastitog anti-
gena (epitopa).
15.6.1.2. Promjena autoantigena
Promjena autoantigena virusnom ili drugom
infekcijom ili pak vezivanjem lijekova pokre}e
autoimunost.
O{te}enje autoantigena mo`e izmijeniti anti-
gensko ustrojstvo nekih molekula i omogu}iti
15.6.1.
podra`ivanje limfocita T. Mogu}e je tako|er da
djelomi~na razgradnja razotkrije neke epitope
koji normalno nisu pristupa~ni limfocitima T; to
bi posljedi~no podra`ilo postoje}e a neaktivne
klonove limfocita T koji nose receptore za te epi-
tope. Tom se mehanizmu nastanka autoimunosti
pripisuje pojava antiglobulina sli~nog reumato-
idnom faktoru (v. dalje) pri mnogim vrstama za-
raza te pokretanje Goodpastureova sindroma (v.
odjeljak 6.4.1.). Smatra se da su pritom ciljni au-
toantigeni nepotpuno razgra|eni ili izmijenjeni
imunoglobulini koji se stvaraju u reakciji na za-
razni ~imbenik.
Otpu{tanje odijeljenih autoantigena koji su
prirodno anatomski odijeljeni (sekvestrirani) od
krvnih stanica pa u vrijeme stvaranja repertoara
limfocitnih klonova limfociti specifi~ni za njih ne
mogu do}i s njima u dodir i zato pre`ive. Kasnije
u `ivotu ne}e biti autoimunosti dokle god je neo-
{te}ena prepreka koja dijeli antigene i limfocite
(npr. krvno-mo`dana pregrada); ako se, me|u-
tim, ta prepreka o{teti, limfociti }e do}i u dodir s
antigenima za koje su specifi~ni. To }e ih podra`i-
ti na umno`avanje i reakciju na antigen za koji su
specifi~ni bez obzira na to gdje je on smje{ten u
tijelu.
Tim se mehanizmom obja{njava po~etak au-
toimunosti na antigene o~ne le}e (simpati~ka of-
talmija, bolest u kojoj nakon o{te}enja jednoga
oka dolazi do autoimunosnog o{te}enja i drugo-
ga oka), bazi~ni mijelinski protein (autoimunosni
encefalomijelitis) i antigene sperme (autoimuno-
sni orhitis nakon zau{njaka). Smatra se da u poto-
nja dva primjera prepreku izme|u antigena i
krvnih stanica o{te}uje virusna infekcija.
Tablica 15-14. Kri`na imunoreagiranja protiv antigena pato-
genih mikoorganizama i protiv vlastitih antigena djeluju kao
etipatogenetski ~imbenici vi{e autoimunosnih bolesti
Autoimunosna Autoantigen Kri`no reaktivni antigen
bolest
Diabetes mellitus GAD65* antigen P2-C virusa
tipa II Coxsackie
Reumatoidni artritis HLA-DRB1 40 kD HSP (dnaJ)
HSP 60 mikobakterij tuberkuloze
HSP65
Multipla skleroza MBP vi{e virusa
Spondiloartropatije HLA-B27 proteini gram-negativnih
bakterija
Gravesova (Base- TSH-receptor Yersinia enterocolitica
dowljeva bolest)
PATOFIZIOLOGIJA 483
 15.6.1. 15 Imunopatofiziologija

15.6.1.3. Poreme}aji imunoregulacije druge strane, autoimunosni procesi pokre}u se-

Pokusi sa `ivotinjama ukazuju da autoimunost
mo`e nastati zbog poreme}aja regulacije imuno-
snoga odgovora. U odjeljku 3. ovoga poglavlja
opisano je usmjeravanje imunosnoga odgovora i
diferencijacija limfocita Th1 i Th2 koji su klju~ni
u imunoregulaciji. Posredovanjem citokina, iz-
me|u limfocita Th1 i Th2 stvaraju se nadzorne
povratne sprege (sl. 15-7). Primjerice, lu~enjem
citokina IL-4 i IL-10 limfociti Th2 potiskuju ak-
tivnosti limfocita Th1, i obrnuto – limfociti Th1
posredovanjem IFN-g i IL-12 potiskuju aktivno-
sti limfocita Th2. Jednostavno re~eno, upravo
stoga primjeren imunosni odgovor ovisi o ravno-
te`i izme|u aktivnosti te dvije limfocitne subpo-
pulacije, iako u imunoregulaciji sudjeluju i druge
stanice, lu~enjem drugih citokina.
15.6.2. Patogenetska narav
autoimunosnih bolesti
Autoreaktivni klonovi limfocita T i autoimu-
nosna protutijela, s jedne stane, izravno uzrokuju
promjene funkcije i strukture ciljnih organa. S
kundarne patogenetske mehanizme koji prido-
nose etiopatogenezi bolesti. U tablici 15-15 naz-
na~eni su temeljni molekularni, stani~ni i regula-
cijski mehanizmi patogenetskih u~inaka autoi-
munosti. Svih {est skupina procesa (ko~enje pri-
jenosa signala, pobuda stanica, aktivacija kom-
plementa, precipitacija i odlaganje imunokom-
pleksa, opsonizacija, citotoksi~nost) proizvode
patofiziolo{ka odstupanja zahva}ena tkiva i or-
gana. Kvantitativna funkcijska odstupanja i klini-
~ka te`ina stanja odra`avaju i intenzitet autoimu-
nosne reakcije i reaktivnost posredni~kih meha-
nizama (upala, fibroza, amplifikacijski sustavi).
U patohistolo{kim uzorcima zahva}enih organa
naj~e{}e se susre}e tek malen broj autoimunosnih
limfocita, a ~e{}e su zastupljene stanice upalnog
reagiranja (granulociti, fibroblasti itd) kao dio
posredni~kog i sekundarnog odgovora. Kvantita-
tivna i kvalitativna raznolikost tih mehanizama
pridonosi klini~koj raznolikosti o~itovanja bole-
sti. U tablici 15-16 navedeni su podatci o posto-
tku autoimunosnih bolesnika s dijagnosticiranim
autoimunosnim protutijelima, te povezanost
protutijela i pojave bolesti.

Tablica 15-15. Patogenetski mehanizmi djelovanja protutijela u autoimunosnim bolestima

Mehanizam bolesti Ciljni autoantigen Bolest

Ko~enje funkcijskog sustava a-lanac nikotinskog receptora acetilkolina myastenia gravis

inzulinski receptor diabetes mellitus IDDMa
unutarnji faktor perniciozna anemija
Pobuda stanice TSH-receptorb Gravesova bolest
c
proteinaza-3 Wegenerova granulomatoza
epidermalni kadhedrin1 i dezmoglein pemphigus vulgaris
Aktivacija komplementa a3-lanac kolagena IV (NC1 antigen) Goodpastureov sindrom
kompleks fosfolipid-b2- glikoprotein antifosfolipidni sindrom
Odlaganje imunosnih kompleksa dvostruka DNA sustavni eritemski lupus
epitop konstantnoga dijela imunoglobulinad reumatoidni artritis
Opsonizacija trombocitni GpIIb:IIIa autoimunosna trombocitopeni~na purpura
Rh antigen, I antigen autoimunosna hemoliti~ka anemija
ADCCa tireoidna peroksidaza, tireoglobulin Hashimotoov tiroiditis

a
Kratice: IDDM - {e}erna bolest ovisna o insulinu, od engl. insulin dependent diabetes mellitus; ADCC - stani~na citotoksi~nost ovis-
na o protutijelima, od engl. antibody dependent cell citotoxicity.
b
Autoantigen koji prepoznaju aktiviraju}a protutijela s produljenim u~inkom, LATS, od engl. long-acting thyroid stimulator.
c
Autoantigen koji prepoznaju protuneutrofilna citoplazmatska protutijela, ANCA, od engl. antineutrophil cytoplasmatic antibody.
d
Koji prepoznaju autoprotutijela te s ciljnim protutijelom ~ine reumatoidni ~imbenik

484 PATOFIZIOLOGIJA
 15 Imunopatofiziologija 15.6.2.

Tablica 15-16. Povezanost autoprotutijela i bolesti te postotak pozitivnih bolesnika s autoprotuijelima u autoimunosnim bolestima

Bolest/stanje Protutijela za autoantigen Postotak bolesnika s Povezanost protutijela i

protutijelima pojave bolesti

Hashimotoov tireoiditis tireoidna peroksidazaa 80–95 visoka

tireoglobulin 40–70 umjerena
tireoid-stimulacijski imunoglobulin 10–20 niska
Gravesova bolest tireoidna peroksidaza 50–80 niska
tireoglobulin 20–40 niska
TSH-receptor 50–90 visoka
Subakutni tireoiditis tireoidna peroksidaza 30–50 umjerena
tireoglobulin 10–30 umjerena
b
Diabetes mellitus (IDDM) stanice oto~i}a gu{tera~e 35–80 visoka
GADb 50–80 visoka
inzulin i proinzulin 20–60 niska
inzulinski receptor 5–10 niska
Inzulinska rezistencija inzulinski receptor 90–100 visoka
inzulin i proinzulin 0–2 visoka
Addisonova bolest stanice nadbubre`ne kore 30–60 visoka
21-hidroksilaza 60–80 visoka

a
Tireoidna peroksidaza je mikrosomalni antigen.
b
Kratice: IDDM, {e}erna bolest ovisna o inzulinu (od engl. Insulin Dependent Diabetes Mellitus); GAD – dekarboksilaza glutaminske
kiseline (od engl. glutamic acid decarboxylase).

Autoreaktivni klonovi koji se aktiviraju u sa-
mom po~etku autoimunosne reakcije malobrojni
su i obuhva}aju mali broj limfocita, ali u daljnjem
tijeku reakcije oni nova~e druge stanice, naj~e{}e
nespecifi~ne za napadnute autoantigene i tako
izazivaju upalnu reakciju koja mnogostruko po-
ve}ava razmjere o{te}enja i mijenja izvr{ne meha-
nizme autoimunosti koji se otkrivaju pregledom
bolesnika.
U o{te}enju stanica i tkiva sudjeluju citotoksi-
~ni limfociti CD8+, humoralni izvr{ni krak s ak-
tivacijom komplementa, te posredno aktivirane
upalne stanice.
Poreme}aji fiziolo{kih procesa su poreme}aji
izazvani autoantitijelima, koja ve`u}i se za ciljni
antigen, remete neke va`ne fiziolo{ke funkcije
(tabl. 15-15). Ako su autoantitijela specifi~na za
neki stani~ni receptor, njihovo vezanje mo`e
opona{ati djelovanja fiziolo{kog liganda toga re-
ceptora na stanicu, tj. podra`ivanje stanice (sti-
mulacijska protutijela). Najbolji je primjer tireo-
toksikoza koja nastaje zbog stvaranja autoantiti-
jela na stani~ni receptor za TSH (Basedowljeva ili
Gravesova bolest, v. pogl. 10.7.1.2.). Me|utim,
autoantitijela svojim vezivanjem za receptor mo-
gu sprije~iti djelovanje fiziolo{kog liganda na sta-
nicu pa }e posljedica autoimunosti biti izostanak
odgovaraju}e stani~ne funkcije (inhibicijska pro-
tutijela).
Primjer su autoantitijela na unutra{nji ~imbe-
nik prijeko potreban za apsorpciju vitamina B12
iz tankoga crijeva: vezivanjem protutijela za mje-
sto na unutra{njem ~imbeniku za koje se normal-
no ve`e vitamin B12 onemogu}ena je apsorpcija
toga vitamina pa se razvija perniciozna anemija
(v. pogl. 7.2.1.2.). U nekim rijetkim oblicima mu-
{ke neplodnosti autoantitijela na spermije uzro-
kuju njihovo sljepljivanje i slabu pokretnost tako
da oni ne mogu doplivati do jaja{ca. Protutijela
protiv acetilkolinskih receptora onemogu}uju
djelovanje acetilkolina i prijenos podra`aja na
neuromuskularnoj svezi pa se razvija bolest mia-
stenija gravis (v. pogl. 34.2.1.2.).
O ulozi protuidiotipskih protutijela u nastanku au-
toimunosti ima mnogo hipoteza pa i pokusnih podataka
na `ivotinjama, ali se dosta rijetko uo~ava njihova pato-

PATOFIZIOLOGIJA 485
 15.6.2. 15 Imunopatofiziologija

genetska va`nost u klinici. Jedan od naj~e{}ih mogu}ih

primjera koji se navode jest mogu}e obja{njenje nastanka
sistemnog eritematoznog lupusa. Zami{lja se da bi infek-
cija RNA-virusom izazvala stvaranja anti-RNA protutije-
la, ali i autoantitijela na ta protutijela: anti-anti-RNA. Ta
bi se protuidiotipska protutijela mogla vezati ne samo za
anti-RNA protutijela nego i za bjelan~evine koje u stanici
normalno ve`u RNA, a to su razli~iti ribonukleoproteini
i njima srodni polipeptidi (sl. 15-15). Ta bi protuidiotip-
ska protutijela, dakle, djelovala kao autoantitijela protiv
nukleoproteina, {to se nalazi u sistemnom eritemato-
znom lupusu i sli~nim bolestima. Stvaranje protuidiotip-
skih protutijela na taj bi na~in moglo objasniti nastanak
nekih autoimunosnih bolesti.
U {e}ernoj bolesti tako bi mogla nastati protutijela
protiv inzulinskog receptora na stani~noj membrani, ta-
kva koja opona{aju djelovanje inzulina: najprije se stvore
protutijela protiv inzulina, a zatim protuidiotipska pro-
tutijela protiv tih protutijela. Potonja bi protutijela mo- Slika 15-15. Protuidiotipska protutijela i njihovo protureceptor-
gla djelovati kao inzulin; vezanjem za inzulinski receptor sko djelovanje. Najprije se stvore protutijela na ligand (RNA-vi-
mogla bi taj receptor podra`iti (poput inzulina) ili ga za- rus ili inzulin), a onda protutijela protiv tih protutijela (anti-anti li-
sititi i onemogu}iti djelovanje inzulina (sl. 15-15). gand). Ta protuidiotipska protutijela zato, u slu~aju infekcije
RNA-virusom, mogu djelovati protiv tjelesnih bjelan~evina koje
normalno ve`u RNA (nukleoproteini), a, u slu~aju {e}erne bo-
lesti, mogu imati djelovanje sli~no inzulinskom.
15.6.3. ^imbenici koji utje~u na
pojavu autoimunosti
timusne tolerancije (AIRE, od engl. autoimmune
Geneti~ki ~imbenici zna~ajno utje~u na pojav- regulator), smje{tenoga na kromosomu 21q2.3.
nost autoimunosti. Pove}ana u~estalost autoimu- AIRE je DNA-vezivni protein i omogu}uje fizio-
nosti pritom pokazuje tip podudarnosti koju na- lo{ki timusni izra`aj antigena ina~e izra`enih u
lazimo i u srodnika pojedinih osoba: bolesti spe- perifernim tkivima, te time toleranciju tih antige-
cifi~ne za organ pojavljuju se uglavnom s drugim na. Nozogene mutacije AIRE-a (ve}i broj) sma-
bolestima specifi~nim za organ. Specifi~nost tu njuju taj izra`aj i imunotoleranciju u timusu.
ide ~ak i dalje: ro|aci osoba s pernicioznom ane- Posljedi~no se na periferiji tijekom `ivota razvija
mijom ~e{}e imaju autoantitijela protiv `elu~ane autoimunosno reagiranje i insuficijencija vi{e en-
sluznice od onih protiv antigena {titaste `lijezde: dokrinih `lijezda.
kao da genski ~imbenik sklonosti autoimunos- Razli~iti ~imbenici okru`ja posredno utje~u
nim poreme}ajima odlu~uje i o organu koji }e bi- na autoimunost. Primjerice, `enski spolni hor-
ti napadnut. moni, infekcija i stres poti~u autoimunost. Estro-
Druga skupina dokaza o genskoj podlozi au- geni poti~u prepisivanje gena za g-interferon, a
toimunosti proistje~e iz njihove povezanosti s on susljedno poja~ava ekspresiju antigena HLA
odre|enim alelima HLA (v. odjeljak 2.). Pritom
koja je preduvjet za reakciju limfocita T. Primje-
haplotip B8, DR3 pokazuje posebno izra`enu po-
rice, tako napadaju multiple skleroze prethodi e-
vezanost s bolestima specifi~nim za organ (samo
kspresija molekula HLA na stanicama S@S-a koje
se Hashimotov tireoiditis ja~e povezuje s DR5).
ina~e te molekule ne o~ituju. U praksi je to veza-
[e}erna bolest ovisna o inzulinu povezuje se s
antigenima druge skupine DR3 i DR4, a posebice no za ~e{}u pojavu bolesti u `ena te njezino po-
je u~estala u osoba koje nose oba ta antigena. gor{anje u stresu i infekciji (v. dalje). Na ekspre-
U sindromu autoimunosne poliglandularne siju molekula HLA b-interferon djeluje suprotno
endokrinopatije s kandidijazom i epidermalnom g-interferonu.
distrofijom (sindrom APECED) autoreakcija na- Infekcija izaziva lu~enje IL-1 i TNF-a i drugih
staje zbog nasljednog poreme}aja u timi~nom limfokina iz makrofaga ili mo`danih glija-stani-
procesu imunotolerancije. To je monogenska na- ca, a ti ~imbenici poti~u imunosne reakcije, time i
sljedna bolest vezana uz mutacije gena regulatora autoimunost.

486 PATOFIZIOLOGIJA
 15 Imunopatofiziologija
Stres pogor{ava autoimunost. Tuma~enje to-
ga je u poreme}aju regulacije stresnog odgovora
(v. pogl. 17.2.). Ukratko, stres pogor{ava stanje,
jer imunosno-upalni dio stresnog odgovora nije
istodobno potisnut odgovaraju}im neuroendok-
rinim odgovorom. Ujedno, periferni `ivci podra-
`eni stresom mogu u ko`u lu~iti neuropeptide i
time poja~ati lokalnu upalu, {to se u `ivotu boles-
nika o~ituje kao pogor{anje psorijaze, ko`ne bo-
lesti s jakom komponentom autoimunosti.
Trudno}a prigu{uje postoje}e autoimunosne
bolesti i procese (v. odjelj. 4) preusmjeravanjem
prema Th2 obrascima imunoreagiranja. Postpar-
talno se pak kod takvih trudnica poja~avaju au-
toimunosne bolesti.
15.6.4. Autoimunosne bolesti
Autoimunosni etiopatogenetski mehanizmi
mogu se pojaviti kao primarni proces klini~ki
o~itovane autoimunosne bolesti te kao sekundar-
ni poreme}aj u sklopu drugih neovisnih klini~kih
(neautoimunosnih) bolesti, primjerice tumora.
15.6.4.1. Monoorganske i vi{eorganske
autoimunosne bolesti
Tkivni izra`aj autoantigena zahva}a i uzroku-
je disfunkciju jednog ili vi{e organa istodobno, te
pove}ava raznolikost klini~kih autoimunosnih
bolesti. U medicinskoj praksi i literaturi susre}e
se pribli`no 80 bolesti s autoimunosnom etiopa-
togenezom. U tablici 15-17 autoimunosne bole-
sti razvrstane su prema brojnosti zahva}enih
organa u monoorganske (ili organ-specifi~ne) te
vi{eorganske (ili organ-nespecifi~ne). Autoimu-
nosne bolesti su brojne i vrlo raznolike, i po me-
hanizmu nastanka i po mehanizmima o{te}enja
tkiva, odnosno poreme}aja fiziolo{kih procesa
koji bolesniku uzrokuju tegobe (tabl. 15-15). U
nekima nalazimo specifi~ne poreme}aje, auto-
antitijela protiv odre|enog autoantigena i dobro
definiran patogenetski mehanizam. U drugima,
me|utim, po~etni je poreme}aj skriven, uvjeti su
za razvoj bolesti mnogostruki, a napadnuti su au-
toantigeni brojni ili toliko rasprostranjeni u raz-
li~itim tkivima i organima da mehanizme i poslje-
dice reakcije imunosnog sustava na njih nije mo-
gu}e jednozna~no opisati. Izme|u dvaju krajnjih,
postoje nebrojeni prijelazi i ina~ice pa je u opisu
15.6.3.
patofiziolo{kih mehanizama najva`nijih autoi-
munosnih bolesti najbolje raspravljati o svakoj
bolesti posebno. Prije toga treba re}i da se autoi-
munosne bolesti razmjerno ~esto pojavljuju za-
jedno u istoga bolesnika, ali se bolesti s jednoga
kraja niza nikada ne pojavljuju zajedno s onima
s drugoga kraja. Tako se autoantitijela na antige-
ne {titnja~e ~esto nalaze u bolesnika s pernicioz-
nom anemijom, a obrisi reumatoidnog artritisa
~esti su u bolesnika sa sistemnim eritematoznim
lupusom; me|utim, autoimunosni tireoiditis
gotovo nikada ne dolazi sa sistemnim eri-
tematoznim lupusom.
U Hashimotovom tireoiditisu radi se o kroni~noj
upali {titaste `lijezde koja zbog o{te}enja najprije kom-
penzacijski bude uve}ana, a zatim prije|e u pravu hipoti-
reozu (v. pogl. 10.7.2.2.1.). Autoimunost je klju~na u
patogenezi bolesti, ali nije sigurno je li njezin uzro~ni
Tablica 15-17. Autoimunosne bolesti razvrstavaju se u mo-
noorganske (organ- specifi~ne) i vi{eorganske (organ-nespe-
cifi~ne)
Bolesti specifi~ne za organ (monoorganske)
Endokrinopatije Hashimotoov tireoiditis
Gravesova (Basedowljeva bolest)
autoimunosni Addisonov sindrom
diabetes mellitus tipa I
Ko`ne bolesti pemphigus vulgaris
pemphigus foliaceus
dermatitis herpetiformis
autoimunosna alopecija
vitiligo
Hepatobilijarne bolesti primarna bilijarna ciroza
Hematolo{ke bolesti autoimunosna hemoliti~ka anemija
autoimunosna trombocitopeni~na
purpura
perniciozna anemija
Neurolo{ke bolesti myastenia gravis
multipla skleroza
Guillian-Barréov sindrom
Stiff-man-sindrom
Drugi organski sustavi akutna reumatska groznica
simpateti~ka oftalmoplegija
Bolesti nespecifi~ne za organ (vi{eorganske)
Sustavni eritemski lupus
Wegenerova granulomatoza
Reumatoidni artritis
Antifosfolipidni sindrom
Sustavni nekrotiziraju}i vaskulitis
Sjögrenov sindrom
Sindromi autoimunosnih poliglandularnih endokrinopatija
Goodpastureov sindrom
PATOFIZIOLOGIJA 487
 15.6.4.
~imbenik ili pak posljedica otpu{tanja antigena u krvo-
tok. U svakom slu~aju, u bolesnika se mogu na}i autoan-
titijela na ~etiri antigena {titnja~e: tireoglobulin (protuti-
jela IgG stvaraju plazma-stanice koje infiltriraju {titnja-
~u), mikrosomne citoplazmatske antigene (ciljni je anti-
gen tireoidna peroksidaza), drugi koloidni antigen (engl.
kratica CA2) koji se nalazi u folikulima i tireocitni anti-
gen koji se nalazi u membrani tireocita.
U Basedowljevoj (Gravesovoj) bolesti bolesnik stvara
protutijela koja se u {titastoj `lijezdi ve`u za membranske
receptore za TSH. To vezivanje aktivira receptor pa sta-
nica reagira kao kad na nju djeluje TSH (otpu{ta tiroksin
u krv). Budu}i da se podra`ivanje {titaste `lijezde sada ne
mo`e zaustaviti negativnom povratnom spregom, razvija
se tireotoksikoza (10.7.1.2.). Bolest se povezuje s antige-
nim HLA-A8 i HLA-Dw3.
Ima i takvih protutijela na receptore za TSH u {tita-
stoj `lijezdi koja poti~u rast `lijezde, ali ne i otpu{tanje ti-
roksina, te takvih koja se samo ve`u na receptor za TSH i
blokiraju ga pa nemaju stimulacijski nego inhibicijski
u~inak na `lijezdu. Stimuliraju}a se autoantitijela ve`u za
gangliozidni, a inhibiraju}a na glikoproteinski dio recep-
tora za TSH.
Izvor antireceptorskih protutijela nije utvr|en. Neki
smatraju da u~inke takvih protutijela mogu imati protui-
diotipska protutijela nastala protiv protutijela na tiro-
ksin (sl. 15-15). S druge strane, u bakteriji Yersinia ente-
rocolitica postoji tvar nalik na receptor za TSH, a zaraza
tom bakterijom ~esto nastaje uz Gravesovu bolest.
[e}erna bolest tipa I ozna~uje poreme}aj koji se teme-
lji na manjku inzulina; naziva se i dijabetesom ovisnim o
inzulinu (v. pogl. 6.1.1.1.). Gotovo je sigurno da je njezi-
na patogeneza najve}im dijelom utemeljena na autoimu-
nosnom procesu koji uni{tava b-stanice Langerhansovih
oto~i}a. Taj se proces mo`e podijeliti u nekoliko patoge-
netskih cjelina koje otkrivaju njegovu pravu narav i omo-
gu}uju njegovo bolje razumijevanje (sl. 15-16).
Prvo, mora postojati genetska sklonost bolesti. Ta je
sklonost vjerojatno samo permisivna, ali ne i uzro~na, a
nejasna je u mendelskom smislu poznavanja naslje|iva-
nja. Op}enito, vjerojatnost da }e dijete oboljeti kad je bo-
lestan netko od njegovih najbli`ih iznosi 5 do 10%.
Bolest se povezuje s odre|enim alelima regije D-komple-
ksa HLA (DR3, Dw3, DR4, Dw4); povezanost s alelima
skupine I (B8 i B15) pripisuje se neravnote`no vezanom
naslje|ivanju tih alela s navedenim alelima HLA-D/DR.
Posebno je izra`ena bolest povezana s istodobnom prisut-
no{}u alela DR3 i DR4 u heterozigota za lokus DR; od
podregija DR posebno se s bole{}u povezuje DQ. Valja,
ipak, istaknuti da velik broj osoba koje nose visokorizi-
~nu gensku kombinaciju nikada ne razviju dijabetes tipa
I.
Patogenetska va`nost HLA-antigena skupine II vidi se
po tome {to razvoj bolesti nu`no uklju~uje njihovu
ekspresiju na ciljnim endokrinim stanicama gdje ih nor-
malno nema (v. dalje).
Okoli{ni utjecaj nezaobilazan je drugi uvjet nastanka
bolesti. Smatra se da je taj uvjet u svezi s virusnom infek-
cijom b-stanica. Me|utim, nije jasno o kojem bi se virusu
488 PATOFIZIOLOGIJA
15 Imunopatofiziologija
radilo. Najbolja je povezanost dokazana s priro|enom
infekcijom virusom rubeole: 20% takve djece kasnije raz-
vije autoimunosni tip {e}erne bolesti.
Tre}i ~imbenik u nastanku autoimunosne {e}erne bo-
lesti jest upala Langerhansovih oto~i}a, pri ~emu se u nji-
ma nalazi jaka limfocitna infiltracija koja je ponajprije
vezana za aktivirane limfocite T. (Limfocitna je infiltraci-
ja zajedni~ka svim autoimunosnim endokrinopatijama!)
Limfociti T su aktivirani, {to se vidi po tome {to im se na
membrani pojavljuju antigeni HLA-DR i receptor za int-
erleukin 2.
Tek ~etvrta u lancu ~imbenika nastanka autoimuno-
sne {e}erne bolesti jest autoimunost. Nalaze se protutije-
la pa i ubila~ke stanice protiv b-stanica Langerhansovih
oto~i}a. Pove}an je omjer pomo}ni~kih prema supresij-
skim limfocitima pa se sumnja na poreme}aj imunoregu-
lacije, tj. na zatajenje fiziolo{ke supresijske kontrole imu-
nosne reakcije. Na b-stanicama dolazi do pojave antigena
HLA-skupine II, kojih tamo normalno nema. Smatra se
da tu pojavu izaziva djelovanje g-interferona koji se poja-
~ano stvara zbog imunosne reakcije na virus. Lako je za-
misliti da sklop tih antigena skupine II i nekog antigena
na stani~noj membrani (virusnog ili vlastitog) mo`e pod-
ra`iti pomo}ni~ke limfocite T i neposredno aktivirati au-
toimunosni proces. Valja ponovno istaknuti da neoe-
kspresija antigena skupine II lak{e izaziva bolest kad se
radi o antigenima HLA-DR3 ili 4, a vrlo te{ko ako su po-
srijedi antigeni HLA-DR2. Naravno, koji }e se antigeni
o~itovati, ovisi o bolesnikovu geneti~kom ustrojstvu. Ni-
je jasno za{to su neki antigeni »opasniji« od drugih.
Uni{tenje b-stanica Langerhansovih oto~i}a te~e raz-
mjerno sporo, premda simptomi bolesti u dijela bolesni-
ka nastupaju naglo. Mehanizmi su uni{tenja vjerojatno i
humoralni i stani~ni, uz napomenu da u po~etku prevla-
davaju protutijela. Na membrani i u citoplazmi mogu se
otkriti protutijela protiv antigena; oba mogu vezati kom-
Slika 15-16. [est faza patogeneze autoimunosne {e}erne bole-
sti (tip I).
 15 Imunopatofiziologija 15.6.4.

plement, ali se zna da membranska ometaju lu~enje inzu- asimptomatska, zacijelo na nju utje~u i fiziolo{ki ~imbe-
lina i prije o{te}enja b-stanica. Citotoksi~ni limfociti T i nici.
ubila~ke stanice koje djeluju s pomo}u protutijela do- Antigen koji podra`uje imunosni sustav mo`da dolazi
vr{avaju proces razaranja `ljezdanoga tkiva. Dok b-stani- izvana s nekom zaraznom klicom ili podrijetlo vu~e iz
ce nisu potpuno uni{tene, i u izra`enom se dijabetesu mo- zglobnoga veziva. On trajno podra`uje imunosnu reakci-
gu na}i male koli~ine C-peptida, ali uskoro i one nestaju. ju i to Th1 i Th2 usmjerenu, navlastito limfocite B koji
Protutijela na b-stanice nestaju otprilike godinu dana reagiraju specifi~no ili poliklonski. Stvorena su protutije-
nakon postavljanja dijagnoze, ~ini se stoga {to tada nesta- la razreda IgG; ona postaju autoantigen na koji reagira
ju i b-stanice koje nose napadnuti auto-antigen. imunolo{ki sustav stvaranjem protu-protutijela, a ta na-
zivamo reumatoidnim faktorom (RF). Razlozi tome slije-
U miasteniji gravis bolesnici stvaraju autoantitijela
du doga|aja nisu jasni; mogu}e je da se zbog velike
protiv receptora za acetilkolin na membranama mi{i}nih
produkcije prvih protutijela razgra|uju njihove velike
stanica (tabl. 15-15). Stoga se ti receptori zasite ili nesta- koli~ine, a razgradni produkti imaju zajedni~ke epitope s
nu s membrane pa acetilkolin ne mo`e djelovati i nastaje ishodnim protutijelima. Druga i vjerojatnija mogu}nost
mi{i}na slabost. Protureceptorska protutijela stvaraju se jest da reumatoidni faktor (protutijelo!) normalno posto-
u timusu pa njegovo odstranjenje ubla`uje bolest. ^ini se ji u krvi, a u bolesti se pretjerano stvara zbog trajna pod-
da timusne stanice (epitelne, mioidne i limfne) nose na ra`ivanja antigenom koji pokre}e proces.
sebi neki antigen koji kri`no reagira s acetilkolinskim re- Reumatoidni faktor naj~e{}e je protutijelo razreda
ceptorom (v. pogl. 34.2.1.2.). Ve}ina se autoantitijela ve- IgM. Na ishodnome protutijelu IgG on prepoznaje epi-
`e za a-podjedinicu receptora, onu za koju se ne ve`e top u podru~ju Fc; taj se epitop naziva Ga. Reumatoidni
acetilkolin; me|utim, i to je dovoljno da se promijeni faktor pojavljuje se i u krvi osoba s drugim bolestima, po-
alosteri~no ustrojstvo receptora i njegova sposobnost ve- put tuberkuloze, gube, pri virusnim infekcijama i u boles-
zanja acetilkolina. nika kojima je presa|en bubreg (posebice u onih koji
Reumatska vru}ica uklju~uje autoimunosnu i upalnu primaju mnogo transfuzija krvi).
patogenezu. Neke osobe nakon infekcije (grla!) hemoliti- Patogeneza o{te}enja zglobova nakon stvaranja reu-
~kim streptokokom skupine A stvaraju protiv njegovih matoidnog faktora podrobno je opisana u poglavlju 25.3.
antigena protutijela koja kri`no reagiraju s antigenima Sistemni eritematozni lupus je velikim dijelom etio-
doma}inovih tkiva (endokarda, miokarda, hrskavice, patogenosti nejasan. Neki smatraju da u genetski sklonih
glatkih i skeletnih mi{i}a i glomerularne bazalne mem- osoba bolest po~inje u ko`i, vjerojatno tako {to ultralju-
brane), {to izaziva upalnu reakciju. Osim boli, vru}ice i bi~asta svjetlost o{te}uje i mijenja stani~nu DNA; stanice
drugih akutnih simptoma, upala stvaranjem granuloma stoga propadaju, a izmijenjena DNA postaje antigen koji
mo`e o{tetiti funkcije zglobova; posebno su opasna o{te-
}enja sr~anih zalistaka zbog va`nosti tih tvorevina u sr~a-
nome radu. Autoantitijela mogu reagirati i protiv antige-
na u ko`i, pa nastaje eritem ili potko`ni ~vori}i, i protiv
antigena u `iv~anome tkivu, pa nastaje koreja.
Autoimunosne hemoliti~ke anemije su posljedica
stvaranja autoantitijela koja se manje ili vi{e specifi~no
ve`u za crvene krvne stanice i obla`u ih. Ta protutijela za-
tim aktiviraju komplement pa eritrociti budu razoreni,
{to se o~ituje kao anemija i hemoglobinurija. U bla`im
primjerima oblo`na protutijela ve`u samo neke kompo-
nente komplementa pa one ne uzrokuju lizu eritrocita,
nego omogu}uju njihovu fagocitozu (opsonizacija i imu-
noadherencija). O hemoliti~kim anemijama iscrpnije se
govori u pogl. 26.1.1.5.).
Kad su hemoliti~ke anemije izazvane imunosnom
preosjetljivo{}u na lijekove, mehanizam se mo`e kriti u
vezivanju kompleksa lijeka i protutijela protiv lijeka na
eritrocitnu membranu i susljednoj aktivaciji komple-
menta. Takve anemije (ili druge bolesti), gdje protutijela
nisu usmjerena protiv autoantigena, nazivamo imuno-
snim ili pseudoautoimunosnim.
Reumatoidni artritis je kroni~na upala zahva}enih
zglobova, u njezinoj je podlozi autoimunost, ali na~in na-
stanka bolesti nije potpuno jasan (sl. 15-17). Udio gen-
skih ~imbenika u nastanku bolesti je velik: pojavljuje se Slika 15-17. Patogeneza reumatoidnog artritisa. Lijevim su kru-
gom prikazani procesi u zglobnoj teku}ini, a desnim oni u upa-
samo ili vrlo ~esto porodi~no i vezana je uz antigene
ljenoj zglobnoj ovojnici.
HLA-DRw4 i HLA-DRw3. Budu}i da je u starosti gotovo

PATOFIZIOLOGIJA 489
 15.6.4. 15 Imunopatofiziologija

podra`uje imunosni sustav. Tu hipotezu potkrjepljuju
dvije ~injenice: poja~ana bolesnikova osjetljivost na ul-
traljubi~astu svjetlost i prisutnost anti-DNA protutijela u
krvi. Ipak, mogu}e je da bolest mo`e po~eti i aktivacijom
latentnih RNA-virusa ili pak pod utjecajem hormona i li-
jekova. Mogu}a je i uloga protuidiotipskih protutijela
(sl. 15-15).
Budu}i da dvolan~ana DNA nije imunogena, a na jed-
nolan~anoj nakon imunizacije nastaju monospecifi~na
protutijela (a ne polispecifi~na kao u lupusu), ~ini se da
autoantitijela na DNA u ovoj bolesti ne nastaju obi~nom
autoimunosnom reakcijom na nativne nukleinske kiseli-
ne. Mogu}e je da autoimunost otpo~inje imunizacijom
na neuobi~ajene odsje~ke DNA ili na neki kri`noreaktiv-
ni imunogen (fosfolipid?) ili ~ak poliklonskom aktivaci-
jom limfocita B bez prisutnosti antigena. U svakom
slu~aju, imunosni sustav ima prirodnu mogu}nost stvara-
nja autoantitijela na DNA.
Glavno su patofiziolo{ko obilje`je bolesti cirkuliraju-
}a protutijela protiv DNA. Ta su protutijela, me|utim,
vrlo polispecifi~na pa reagiraju s nativnom, dvolan~a-
nom DNA, ali i s denaturiranom, jednolan~anom, kao i
protiv kompleksa DNA i histona (dakle, protiv nukleo-
proteina), pa ~ak i s fosfolipidima (tabl. 15-18). Anti-
-DNA protutijela, a mo`da i protutijela protiv drugih
antigena, stvaraju s tim antigenima komplekse koji se od-
la`u u razli~itim dijelovima tijela. Daljnji tijek bolesti
proistje~e iz posljedica odlaganja tih kompleksa, naravno
u ovisnosti o mjestu odlaganja. O{te}enje bubrega tim
mehanizmom naj~e{}e je i najopasnije. Glomerulonefri-
tis koji nastaje mo`e biti `ari{ni (imunokompleksi su od-
lo`eni u svim glomerulima, ali samo u mezangiju, v. sl.
28-7; samo neki glomeruli izgledaju poreme}eni), difuz-
ni proliferacijski (imunokompleksi su odlo`eni u svim
glomerulima, ali ne samo u mezangiju nego i subendotel-
no; svi su glomeruli patolo{ki promijenjeni) ili membra-
nozni (diljem glomerula odlo`eni imunokompleksi pre-
tapaju se u nje`no zrnato difuzno tkanje; bazalna mem-
brana hipertrofira, a mezangijske se stanice izobli~e).
Zbog odlaganja imunokompleksa u druga tkiva razvi-
jaju se poznate tegobe sistemnog eritematoznoga lupusa:
ko`ni osip, boli u zglobovima, vru}ica i poreme}aji mo-
`danih funkcija.
Goodpastureov sindrom je smrtonosna bolest koju
izazivaju citotoksi~na autoantitijela koja ve`u komple-
ment. Autoantitijela na kolagen tipa IV ve`u se na glome-
rularnu bazalnu membranu i plu}ni epitel (tabl. 15-13).
Posljedica je bolesti glomerulonefritis i plu}ne hemoragi-
je.
Ciljni autoantigen je peptid od 36 aminokiselina koji
je krajnji odsje~ak C-terminalnog dijela a3(IV) lanca ko-
lagena tipa IV. Klju~ne ciljne aminokiseline epitopa su li-
zin i cistein. U zavijenoj molekuli kolagena epitop je
normalno nedostupan imunosnom sustavu. Dr`i se da je
otkrivanje epitopa preduvjet nastanku Goodpastureova
sindroma. To se mo`e dogoditi djelovanjem virusa (bak-
terije ili drugih {tetnih ~imbenika organska otapala) koji
cijepaju molekule kolagena.
15.6.4.2. Autoimunosne bolesti u sklopu
paraneoplasti~nog sindroma
Nastanak i rast tumora i razvoj tumorske bo-
lesti mo`e pokrenuti autoimunost kao sekundar-
ni patogenetski proces. U poglavlju 21 istaknuto
je da u interakciji s doma}inom mno`ina tumor-

Tablica 15-18. Protutijela koja se pojavljuju u bolesnika sa sistemnim eritematoznim lupusom (SLE)

Protutijelo Ciljni antigeni Klini~ka va`nost

(% u~estalosti u SLE)
protujezgrena brojni antigeni jezgre i ci- brojna su; ako se ne otkriju, dijagnoza SLE ne mo`e se postaviti
(antinuklearna) (95%) toplazme
anti-DNA (70%) DNA ona protiv dvolan~ane DNA specifi~na su za SLE, a ona protiv jedno-
lan~ane nisu; idu uz nefritis i aktivaciju bolesti
anti-SM (30%) polipeptidi vezani uz {est specifi~na za SLE
tipova male jezgrene RNA
anti-RNP (40%) polipeptidi vezani uz U1RNA visok titar u vi{e autoimunosnih bolesti nespecifi~nih za organ
anti-Ro(SSA) (30%) RNA-polimeraza u vi{e nespecifi~nih autoimunosnih bolesti; mogu izazvati nefritis
anti-LA(SSB) (10%) bjelan~evine vezane uz RNA kad postoje zajedno sa SSA, opasnost je od nefritisa mala
antihistonska (70%) histoni ~e{}a u SLE izazvanom lijekovima
antikardiolipinska (50%) fosfolipid pove}avaju opasnost od tromboze i spontana poba~aja
antieritrocitna (60%) eritrocitni povr{inski antigeni mali broj bolesnika dobije jaku hemolizu
antitrombocitna trombocitni antigeni vezana uz pojavu trombocitopenije
(nepoznat)
antilimfocitna (70%) limfocitni antigeni vezana uz leukopeniju i mo`da poreme}aj funkcije limfocita T
antineuronska (60%) neuronski antigeni visok titar u likvoru ide s difuznim (ali ne i ‘ari{nim) o{te}enjima S@S-a

490 PATOFIZIOLOGIJA
 15 Imunopatofiziologija 15.6.4.

Tablica 15-19. Tumorska bolest pokre}e sekundarne autoimunosne procese koji pridonose razvoju paraneoplasti~kih sindroma i
disfunkcija

Tumorska bolest Specifi~nost autoprotutijela Klini~ko o~itovanje u sklopu paraneoplasti~kog sindroma

Mikrocelularni karcinom plu}a anti-Hu (ANNA-1) paraneoplasti~ki encefalitis

Neuroblastom senzorna neuropatija
Karcinom prostate cerebelarna degeneracija
autonomna disfunkcija
Karcinom ovarija anti-Yo (PCA-1) cerebelarna degeneracija
Karcinom dojke
Karcinom plu}a
Karcinom dojke anti-Ri ataksija s mioklonusom i bez mioklonusa
Karcinom mokra}noga mjehura
Karcinom plu}a
Ginekolo{ki karcinomi
Hodgkinov limfom anti-Tr cerebelarna degeneracija
anti-mGluR1
Mikrocelularni karcinom plu}a anti-VGCC Lamber-Eatonov miasteni~ki sindrom
Mikrocelularni karcinom plu}a antiretinalna retinopatija
Melanom
Ginekolo{ki karcinomi

skih stanica propada nekroti~nom i apoptoti-
~kom smr}u. U sklopu imunoreagiranja protiv
tumorskih neoantigena kad{to se pokre}e autoi-
munost. U tablici 15-19 navedeni su primjeri tu-
morske bolesti u kojima razvoj autoimunosti
pridonosi klini~kim poreme}ajima u sklopu pa-
raneoplasti~nog sindroma. U tim stanjima putem
autoprotutijela protiv vlastitih antigena nastaju
funkcijska i strukturna o{te}enja udaljenih orga-
na (primjerice, mo`dane tvorbe, mre`nica) sa
specifi~nim simptomima i znakovima bolesti.
Mehanizam senzibilizacije i stvaranja autoprotu-
tijela povezan je s preradbom i imunopredo~iva-
njem ostatne tvari umiru}ih tumorskih stanica.
Patogenetski u~inci autoimunosti na ciljnim or-
ganima nastaju putem pokrenutih upalnih meha-
nizama i izravnom imunocitotoksi~no{}u.
15.7. Imunosne preosjetljivosti
Alergijske reakcije (ili reakcije preosjetljivo-
sti) izazivaju o{te}enja koja mogu biti lokalna,
blaga i popravljiva (npr. urtika) ili te`a, pa i gene-
ralizirana i smrtonosna (npr. generalizirana ana-
filaksija).
Sve alergijske reakcije posljedica su djelovanja
humoralnih (sustav komplementa, posrednici iz
mastocita i bazofila) i stani~nih (limfociti T, fago-
citi, K-stanice) izvr{ilaca. O{te}enja nastaju kad
su efektorski mehanizmi previ{e aktivirani ili ka-
da je regulacija njihove aktivnosti poreme}ena.
Alergijska o{te}enja nastaju: a) aktiviranjem ma-
stocita i bazofila protutijelima IgE; b) aktivira-
njem sustava komplementa, fagocita i K-stanica
protutijelima IgG i IgM i c) aktiviranjem limfoci-
ta T (citotoksi~ni limfociti T i limfokini) i limfo-
kina zbog upala (tabl. 15-20). Prema klasi~noj
podjeli, mehanizmi a i b jesu reakcije preosjetlji-
vosti ranog, a mehanizam c reakcija je preosjetlji-
vosti kasnog tipa; prema Coombsovoj i Gellovoj
podjeli mehanizam a je reakcija tipa I, mehani-
zam b je reakcija tipa II i III, a mehanizam c je
reakcija tipa IV (tabl. 15-21).
Alergije uzrokovane imunoglobulinom E su
imunopreosjetljivosti atopijskog na~ina reagira-
nja na antigene. Dakle, alergen pokre}e Th2 u~i-
nak koji usmjerava imunoreaktivnost prema ka-
rakteristi~nom humoralnom i stani~nom obrascu
reagiranja (v. odjeljak 3). U membrani mastocita i
bazofila postoje receptori za Fc-fragment IgE. Ti
su receptori glikoproteini koji, kad se kri`no po-
ve`u antigenom, aktiviraju stanicu. Uloga veza-
nih protutijela IgE samo je u tome da ve`e aler-
gen, a on, ako je dimer ili ima vi{e epitopa, preko
molekula IgE povezuje receptore za IgE (sl. 15-
-18). To uzrokuje nastanak »kanala« kroz koje u

PATOFIZIOLOGIJA 491
 15.6.4. 15 Imunopatofiziologija

Tablica 15-20. Va`niji posrednici anafilaksije i upalne reakcije

Posrednik Funkcija

Primarni posrednici
Histamin Upalna (H1):
poja~ava ‘ilnu propusnost, kon-
trakcije glatkog mi{i}ja i kemoki-
nezu granulocita
Protuupalna (H2):
pove}ava stvaranje cAMP, poti~e
supresijske limfocite T, ko~i ke-
mokinezu granulocita
^imbenik kemotaksije Privla~enje i inaktivacija eozinofila
eozinofila i neutrofila, osloba|anje lizosom-
skih enzima
^imbenik kemotaksije Privla~enje i inaktivacija neutrofila
neutrofila

Sekundarni posrednici
Prostaglandin D 2 Bronhokonstrikcija, poja~anje
u~inka leukotriena
Prostaglandin F2 a Poja~anje upale
Leukotrieni C 4 , D 4 , E 4 (tj. Bronhokonstrikcija, poja~ana ‘il-
SRS-A, tvar sporog djelo- na propusnost
vanja u anafilaksiji)
^imbenik aktiviranja Agregiranje trombocita i neutrofi-
trombocita (PAF) la, stvaranje tromboksana A 2 ,
bronhokonstrikcija
stanicu ulaze kalcijevi ioni. Oni pokre}u bioke-
mijske procese koji potom dovode do degranula-
cije i osloba|anja histamina i drugih posrednika
(tabl. 15-20). U slici 15-19 shematski su prikaza-
ni patogenetski procesi od ulaska alergena u or-
ganizam do klini~kog o~itovanja atopijskog rea-
giranja. Va`no je spomenuti da, osim IgE, aktivi-
ranje mastocita i bazofila te osloba|anje posred-
nika mogu uzrokovati mnogi kemijski spojevi,
otrovi, lijekovi i fizi~ki ~imbenici, pa tako nasta-
ju tzv. pseudoalergijske reakcije. (engl. non-IgE
reaction). Primjerice acetilsalicilna kiselina (an-
dol, aspirin) potiskuju}i sintezu prostaglandina
pobu|uje sintezu leukotriena ~ime mo`e pokre-
nuti astmati~ki napadaj.
U mastocitu i bazofilu neki se posrednici nala-
ze ve} prije aktivacije kompleksom antigena i
IgE. To su tzv. primarni ili preformirani posred-
nici. Drugi, tzv. sekundarni posrednici nastaju
tek nakon aktiviranja stanice. Glavna djelovanja
svih posrednika jesu:
– pove}anje `ilne propusnosti i kontrakcija
glatkog mi{i}ja,
Slika 15-18. Slijed zbivanja uzrokovanih imunoglobulinom E
koja dovode do osloba|anja posrednika alergijske reakcije
(preosjetljivost tipa I): 1 – protutijela IgE ve`u se za receptor u
membrani mastocita ili bazofila; 2 – antigen kri`no pove`e dvije
ili vi{e molekula IgE; 3 – nakon toga pove}ava se ulazak Ca++ u
stanicu pa se pokre}u biokemijski procesi koji dovode do 4 –
osloba|anja histamina i drugih posrednika.
– privla~enje (kemotaksija) i aktiviranje sta-
nica koje sudjeluju u upali i
– promjena veli~ine osloba|anja i aktivnosti
posrednika.
Na opseg osloba|anja posrednika iz stanica i
na reaktivnost organa na koje oni djeluju utje~e
autonomni `iv~ani sustav. To se zbiva preko neu-
rotransmitora koji mijenjaju unutarstani~ne kon-
centracije cAMP-a i cGMP-a. Osloba|anje je po-
srednika to ve}e {to je manja koncentracija
cAMP ili ve}a koncentracija cGMP-a.
Histolo{ki, na mjestu nastanka takvih aler-
gijskih reakcija vidljive su karakteristi~ne pro-
mjene mastocita (degranulacija), kongestija kapi-
lara, edem, promjene `ilnog endotela, kontrakci-
ja glatkog mi{i}ja i eozinofilija.
Opisani mehanizam uzrokuje anafilakti~ke
reakcije (sistemne, lokalne; aktivne i pasivne) i
tzv. atopijske bolesti (npr. peludna vru}ica, aler-
gijska bronhalna astma).
Alergije uzrokovane imunoglobulinima G i M
posljedica su biolo{ki presna`nog reagiranja am-
plifikacijskih mehanizama (komplement, bradi-
kini) pokrenutih ste~enom imunoreakcijom hu-
moralnog tipa Th1 (usporedi odjeljak 3.)

492 PATOFIZIOLOGIJA
 15 Imunopatofiziologija 15.6.4.

Tablica 15-21. Reakcije imunosne preosjetljivosti (podjela prema Coombsu i Gellu)

Podjela prema Mehanizam nastanka Va`nija klini~ka o~itovanja

Coombsu i Gellu Imunosna reakcija Efektori
Tip I antigen s IgE na mastoci- Posrednici: anafilakti~ki {ok
anafilakti~ke tu ili bazofilu histamin, atopijske bolesti
reakcije ~initelj kemotaksije eozinofila, – izvanjska alergijska astma
~initelj kemotaksije neutrofila, – alergijski rinitis
leukotrieni, – proljetni keratokonjunktivitis
prostaglandini,
itd.
Tip II IgG ili IgM s antigenom K-stanice, postransfuzijske reakcije
citotoksi~ne reakcije na povr{ini stanice komplement, hemoliti~ka bolest fetusa
preosjetljivosti ovi- fagociti autoimunosne bolesti:
sne o protutijelima – hemoliti~ke anemije,
– Goodpastureov sindrom,
– pemfigoid itd.
odbacivanje presa|enih organa i stanica
Tip III IgG ili IgM s antigenom u komplement, Arthusova reakcija
reakcije preosjetlji- tjelesnim teku}inama fagociti serumska bolest
vosti uzrokovane izvanjski alergijski bronhoalveolitis:
imunokompleksima – farmerska plu}a,
– bolest uzgajiva~a ptica itd.
Zarazne bolesti
– poststreptokokni nefritis,
– B-hepatitis itd.
autoimunosne bolesti:
– sistemni eritematozni lupus,
– reumatoidni artritis,
– Hashimotov tireoiditis itd.
odbacivanje presa|enih organa i stanica
Tip IV antigen s limfocitom T citotoksi~ni limfociti T, kasna preosjetljivost (na bakterije, viruse,
kasna preosjetljivost limfokini gljivice, parazite)
dodirna preosjetljivost
granulomatozne upale
odbacivanje presa|enih organa i stanica
autoimunosne bolesti

Navedeni su primjeri bolesti uzrokovani samo ili prete`no pojedinim tipom reakcije preosjetljivosti. U zbilji su, me|utim, bolesti
uglavnom uzrokovane istodobnom ili susljednom pojavom dvaju ili vi{e tipova preosjetljivosti.

Protutijela razreda IgG i IgM mogu se spajati s
antigenima u stani~nim stijenkama (tip II) ili s
antigenima u tjelesnim teku}inama (tip III, tvor-
ba imunokompleksa). U oba slu~aja mogu nastati
upalna reakcija i o{te}enje tkiva zbog aktiviranja
istih humoralnih i stani~nih efektora. Iznimno,
ve} samo protutijelo vezano za povr{inu stanice
mo`e promijeniti njezinu funkciju ometaju}i dje-
lovanje stani~nih receptora za hormone, neuro-
transmitore itd.
Od humoralnih efektora najva`niji je sustav
komplementa (v. pogl. 11.2.2.), koji, jednom ak-
tiviran, sam ima brojne biolo{ke u~inke i osloba-
|a posrednike iz mastocita i bazofila. Nakon ak-
tiviranja sustava komplementa upalu i o{te}enja
uzrokuju ponajprije ulomci komponenti C3a i
C5a. Oni pove}avaju kapilarnu propusnost i
kontrakcije glatkog mi{i}ja jer iz mastocita oslo-
ba|aju histamin i druge posrednike. Osim toga,
C5a privla~i (kemotaksija) neutrofile i monocite.
Kompleks C(5b–9)2 mo`e razoriti stanice. Uz su-
stav komplementa, kao humoralni efektori mogu
djelovati i koagulacijski i fibrinoliti~ki sustavi.
Me|u stani~nim efektorima upale i o{te}enja
najva`niji su mononuklearni i polimorfonuklear-
ni fagociti. Njihova temeljna svojstva – sposob-
nost adherencije, pokretljivosti, endocitoze, sin-
teze i egzocitoze mijenjaju se pod djelovanjem
IgG i IgM spojenih s antigenom. Tada ti imuno-
globulini djeluju kao opsonini (opsoninska adhe-
rencija) i aktiviraju komplement. Zatim sami ili
posredovanjem komplementa uzrokuju kemota-
ksiju i poja~anje adherencije, endocitoze, digesti-
je i egzocitoze. Fc-fragment vezanih imunoglo-

PATOFIZIOLOGIJA 493
 15.6.4. 15 Imunopatofiziologija

Slika 15-19. Shematski prikaz molekularnostani~nih mehanizama imunosne preosjetljivosti tipa I (prema Coombs-Gellovom razvr-
stavanju). Nakon primoimunizacije, u drugom susretu s alergenom protutijela IgE i alergen pokre}u degranulaciju mastocita i bazofi-
la, a osloba|anjem brojnih presintetiziranih posrednika pokre}u se patogenetski u~inci na hemodinamici, prometu teku}ina, respira-
cijskom sustavu i upalnoj reakciji, karakteristi~ni za atopijsko reagiranje.

bulina aktivira i K-stanice. Kompleksi antigena i
protutijela u otopini (imunokompleksi) mogu ne-
posredno poticati trombocite da agregiraju (mi-
krotrombi) i da osloba|aju upalne posrednike
(prije svega prostaglandine, faktore poja~anja
propusnosti, koagulacijske i kemotakti~ke ~im-
benike te hidrolaze) (sl. 15-20).
Imunokompleksi iz tjelesnih teku}ina mogu
se apsorbirati na stanice (eritrocite, leukocite,
trombocite) i aktiviraju}i efektorske mehanizme
razoriti ih. Tako posredno stradaju »nedu`ni pro-
matra~i«, stanice koje nisu neposredni sudionici
imunosne reakcije.
Budu}i da je nastanak imunokompleksa fizio-
lo{ka pojava, samo imunokompleksi odre|ene
veli~ine i fizikalno-kemijskih svojstava mogu o-
{tetiti tkiva. To se doga|a kad se iz krvotoka
presporo odstranjuju imunokompleksi sposobni
da dobro aktiviraju komplement i fagocite. Ar-
thusova reakcija i serumska bolest tipi~ne su bo-
lesti uzrokovane imunokompleksima; Arthusova
reakcija nastaje pri suvi{ku protutijela a serum-
ska bolest pri suvi{ku antigena. Histolo{ki gleda-
no, na podru~ju Arthusove reakcije opa`aju se
vazodilatacija, staza, tromboze, adherencija
trombocita i leukocita na `ilni endotel, krvarenje
te jaka infiltracija neutrofilima uz razaranje `ilne
stijenke i odlaganje fibrinoida.
U ~ovjeka imunokomplekse nalazimo u zaraz-
nim bolestima, u bolestima bubrega, plu}a, ko`e
te `iv~anog i endokrinog sustava, u kolagenoza-
ma, pri zlo}udnim tumorima itd. Nalaz imuno-

494 PATOFIZIOLOGIJA
 15 Imunopatofiziologija 15.6.4.

Slika 15-20. Mehanizam nastanka alergijskih reakcija uzrokovanih imunoglobulinima G i M. Antigen mo`e biti na stanici (preosjetlji-
vost tipa II) ili je otopljen u tjelesnim teku}inama (preosjetljivost tipa III). Protutijelo koje se ve`e za stani~ni antigen aktivira sustav
komplementa i K-stanice. Istodobno se aktiviraju fagociti i osloba|aju se posrednici iz mastocita i bazofila. Kad nastanu imunokom-
pleksi (spoj topljivog antigena i protutijela), aktiviraju se isti efektorski mehanizmi pa uzrokuju odstranjenje imunokompleksa ili upalu
i o{te}enje tkiva.

kompleksa u krvotoku ne mora zna~iti da su oni na druge unutarstani~ne nametnike (virusi, neke
uzro~nici bolesti. Reakcije IgG i IgM s antigeni- bakterije, gljivice i paraziti), dodirna preosjetlji-
ma vezanim za stanicu uzrok su posttransfuzij- vost, te granulomatozne upale, ali i reakcije na
skih reakcija, hemoliti~ke bolesti fetusa i nekih transplantacijske i tumorske antigene te neke au-
autoimunosnih bolesti (npr. Goodpastureov sin- toimunosne reakcije. Pri pogodnom na~inu sen-
drom, autoimunosne hemoliti~ke anemije). zibilizacije iste se reakcije mogu potaknuti svim
Alergije uzrokovane limfocitima T pokrenute proteinskim antigenima.
su ste~enom imunoreakcijom stani~nog tipa
Th1, koja proizvodi sna`nu citotoksi~nu reakciju
(v. odjeljak 3.). Limfociti T na dva na~ina mogu
uzrokovati upalu i o{te}enje tkiva. Prvi je izravan
citotoksi~ni u~inak limfocita T koji uzrokuje lizu
ciljne stanice. Taj je proces posve specifi~an za
antigen. Druga je mogu}nost stvaranje limfokina
izazvano antigenom. Indukcija tog procesa stro-
go je specifi~na za antigen, ali sami limfokini dje-
luju nespecifi~no (v. pogl. 11.5.). Oni mogu dje-
lovati citotoksi~no ili aktiviraju mnoge druge
efektorske mehanizme (npr. fagocite) koji uzro-
kuju upalu i o{te}uju tkiva (sl. 15-21).
Slika 15-21. Mehanizam nastanka alergijskih reakcija uzroko-
Klasi~an predstavnik tih alergijskih reakcija vanih limfocitima T (preosjetljivost tipa IV). Citotoksi~ni limfocit T
jest tuberkulinska preosjetljivost. Histolo{ki za neposrednim dodirom razara stanice koje nose tu|i antigen.
tu je reakciju karakteristi~na infiltracija mono- Osim toga, limfociti T, aktivirani antigenom u otopini ili na stanici,
nuklearnim stanicama i bjelan~evinama iz plaz- osloba|aju limfokine koji mogu razoriti stanice i uzrokovati upa-
lu.
me (fibrin). Jednako nastaju alergijske reakcije

PATOFIZIOLOGIJA 495
 15.6.4.
U sa`etku, u tablici 15-21. dani su temeljni
podatci o podjeli alergijskih reakcija, mehaniz-
mima njihova nastanka te o va`nijim bolestima
uzrokovanim reakcijama preosjetljivosti.
15.8. Tkivnopresadbene reakcije
Presadba tkiva i organa suvremena je metoda
lije~enja kroni~nog zatajenja vi{e organskih su-
stava. Napredak u kirur{kim i tehni~kim postup-
cima pri eksplantaciji, pothla|ivanju organa,
implantaciji i uspostavi krvotoka otvorio je novu
eru u medicini. Imunobiolo{ka ograni~enja pre-
sadbe koja potje~u od aloreaktivnosti uspje{no se
kontroliraju sna`nim imunosupresivnim lijekovi-
ma, ~ime se u znatnoj mjeri sprje~avaju ili odga-
|aju reakcije odbacivanja. U idealnom slu~aju
zamjenom tkiva/organa nadomje{ta se osnovna
funkcija i time se vra}aju izgubljene funkcije u
kroni~nim zatajenjima (engl. end stage disease)
razli~itih funkcijskih sustava. U usporedbi s klasi-
~nim protokolima lije~enja tih stanja, unato~
pokretanju tkivnopresadbenih reakcija i sindro-
ma, uspje{na presadba ostvaruje kvalitetniji `ivot
i produljuje `ivotni vijek bolesnika. Pri tome je
kvaliteta `ivota bolesnika s presa|enim organom
mnogo bolja od one u bolesnika lije~enih konzer-
vativno, primjerice, hemodijalizom. Ne smijemo
zaboraviti da dijalizirani bubre`ni bolesnik nikad
ne mokri, da je nepovratno vezan uza stroj, da
mora imati a-v anastomozu itd. Isto tako, cijena
lije~enja mnogo je manja kad se primijeni presa-
|ivanje.
15.8.1. Aloreaktivnost
Aloreaktivnost je vrlo sna`an oblik imuno-
reaktivnosti, specifi~an za alomorfe HLA strane
doma}inu, a o~ituje se pri dodiru imunosnog su-
stava a s alogeni~nim stanicama. Ve} se u primo-
reakciji pribli`no 1–5% ab-limfocita T aktivira
minimalnim razlikama u strukturi nepoznatog
alomorfa HLA. Budu}i da aloreaktivnost uklju-
~uje ab-limfocitnu T i limfocitnu B reaktivnost,
po svojoj naravi se radi o ste~enoj imunosti. Pre-
ma pomo}ni~kom obrascu reakcija je redovito
Th1-tipa kojom se ostvaruje mo}an humoralni i
stani~ni izvr{ni krak reakcije. Visoka frekvencija
496 PATOFIZIOLOGIJA
15 Imunopatofiziologija
aloreaktivnih klonova me|u ab-limfocitima T
potje~e od intratimi~nih procesa pozitivne i ne-
gativne selekcije klonova u procesu uspostave to-
leriranja vlastitih molekula. Po broju stanica koje
reagiraju u prvom dodiru s antigenom, reakcija
na aloantigene ja~a je oko 1.000–10.000 puta od
reakcije na uobi~ajene prirodne antigene, uklju-
~uju}i i ksenoantigene.
Prepoznavanje aloantigena ne zahtijeva isto-
dobno prepoznavanje vlastitih antigena HLA.
Molekularno imunosno prepoznavanje aloreak-
tivnih limfocita T razlikuje se od prepoznavanja
HLA-peptidnih kompleksa nominalnih antigena.
Aloreaktivni limfociti T izravno prepoznaju mo-
lekularne razlike na nepoznatom alomorfu HLA
(sl. 15-22), ~ime se aktiviraju pomo}ni~ki limfo-
citi T, i pokre}e aloreaktivan odgovor. Podra`eni
pomo}ni~ki limfociti koji prepoznaju antigene
HLA skupine II lu~e limfokine kojima poti~u
funkciju citotoksi~nih limfocita T, limfocita B i
makrofaga (sl. 15-23), a podra`ivanje citotoksi-
~nih limfocita T (interleukinom 2) ~ini da oni
ubijaju ciljne stanice prepoznavanjem tkivnih
antigena skupine I. Prema tome, reakcija na pre-
sadak, uklju~uju}i i antigene skupine I, bit }e
mnogo ja~a kad on sadr`ava i tkivne antigene
skupine II. Tada }e aktivacija pomo}ni~kih limfo-
cita poja~ati ubijanje ciljnih stanica koje nose
aloantigene skupine I. Budu}i da gotovo sve so-
matske stanice nose tkivne antigene skupine I, a
samo neke i antigene skupine II, prisutnost poto-
njih u presatku time poprima golemu patofizio-
lo{ku va`nost. Budu}i da u reakciji na aloantige-
ne limfociti T na ciljnoj stanici prepoznaju samo
jedan antigen (aloantigen), za djelotvornu akti-
vaciju cjelokupne reakcije aloantigeni skupine I i
II mogu biti na razli~itim stanicama (sl. 15-23).
Mje{avina stanica u presatku, gdje neke nose an-
tigene skupine I, a neke skupine II, izazvat }e ja-
ku reakciju i brzo odbacivanje. Tu nalazimo obja-
{njenje u~inka tzv. suputni~kih leukocita. Poka-
zalo se, naime, da prisutnost leukocita u presatku
nekog organa (npr. bubrega) ubrzava odbaciva-
nje tog organa. Leukociti su vrlo bogati aloanti-
genima skupine II (a bubreg nije), pa ti leukocitni
antigeni podra`ivanjem primao~evih pomo}ni-
~kih limfocita T poja~avaju reakciju na bubre`ne
aloantigene skupine I.
Tkivnim antigenima skupine II obiluju limfo-
citi B i makrofagi (zajedno s ostalim stanicama
koje predo~uju antigene limfocitima T). Ve}ina
 15 Imunopatofiziologija 15.8.1.

Slika 15-22. Razlika mehanizma prepoznavanja konvencional-
nog tu|eg antigena (A) i aloantigena (B) limfocitima T.
(A) konvencionalni tu|i antigen pomo}ni~ki limfocit T (Th) pre-
poznaje na vlastitom makrofagu tako {to prepozna sklop tu|eg
antigena i makrofagova antigena tkivne podudarnosti skupine II
(citotoksi~ni limfociti prepoznaju vlastite antigene skupine I).
(B) aloreaktivni Th ne prepoznaje tkivne antigene vlastitog orga-
nizma nego samo aloantigen na alogenoj stanici. Citotoksi~ni
aloreaktivni limfociti prepoznaju prete`no aloantigene skupine I.
drugih stanica sadr`ava samo antigene skupine I.
Osim suputni~kih leukocita, antigene skupine II
nalazimo jo{ samo na endotelnim stanicama u or-
ganima (tabl. 15-22).
Aloreaktivnost ima imunopatogenetsku va-
`nost u poreme}ajima trudno}e. Zakazivanje pri-
rodnih mehanizama izbjegavanja i ko~enja o~ito-
vanja aloreaktivnosti proizvodi odbacivanje tki-
va embrija/fetusa (v. odjeljak 4.). Na~elno gleda-
ju}i, o~ev {esti kromosom posljedi~no polialeli-
~nosti HLA-gena, prakti~ki uvijek sadr`ava ne-
poznate alomorfe HLA molekula, ~ime je em-
brij/fetus za maj~in sustav skup alogeni~nih stani-
ca (usp. tabl. 15-5).
Aloreaktivnost se u imunopatogenezi tkivno-
presadbenih reakcija o~ituje u dva smjera. Prima-
telj nelimfati~kih tkiva razvija reakciju primate-
lja protiv davatelja, HVGR (od engl. Host Versus
Slika 15-23. Aktivacija primao~evih aloreaktivnih limfocita anti-
genima alogenog presatka.
(A) kad presadak nosi tkivne antigene skupine I i skupine II, po-
tonji podra`e pomo}ni~ke limfocite T (Th), a Th onda podra`e
citotoksi~ne limofocite T (Tc). Me|utim, stanice uobi~ajenih ne-
limfnih presadaka (npr. bubreg, srce itd.) nose samo antigene
skupine I, pa vrlo slabo podra`uju Th; tako bi reakcija odbaciva-
nja bila vrlo slaba.
(B) Th mogu podra`iti i oni aloantigeni skupine II koji se ne nala-
ze na stanicama presatka, nego npr. na stanicama davatelja ko-
je su se slu~ajno na{le u presatku (leukociti). I tada }e do}i do
sna`ne reakcije Tc na aloantigene skupine I.
Graft Reaction). Nepoznati alomorfi HLA mole-
kula na stanicama presatka ciljne su molekule do-
ma}inovog imunosnog odgovora. Takav je tip
reagiranja osnova odbacivanja bubrega, srca, je-
tre i drugih organa, a klini~ki se o~ituje razli~itim
sindromima odbacivanja organa (v. dalje). Pri
presadbi ko{tane sr`i i transfuziji krvi u imuno-
suprimirane doma}ine, aloreaktivnost se o~ituje
kao reakcija davatelja protiv primatelja GVHR
(od engl. Graft Versus Host Reaction) gdje presa-
|ene imunokompetentne stanice davatelja (engl.
graft) napadaju primatelja (engl. host). Ciljni alo-
morfi HLA doma}ina izra`eni su u svim tkivima
zbog ~ega se GVHR o~ituje postupnom disfunk-
cijom i zatajenjem mnogih organskih sustava.
Klini~ki oblici GVHR su obra|eni u odjeljku 6.4.

Tablica 15-22. Raspodjela jakih antigena tkivne podudarnosti

skupine II na `ilnom endotelu ljudskih organa koji se naj~e{}e 15.8.2. Klini~ki sindromi odbacivanja
presa|uju alogenog presatka
Organ Velike Velike Male Kapilare Specijali
arterije vene arterije i zirani Najlak{e ih je opisati prema vremenu nastupanja od-
vene endotela bacivanja presatka. To je za bolesnika presudno va`no, a
stani~ni i biokemijski detalji nisu dostatno jasni da bi se
bubreg + + ++ +++ +++ prema njima izveli tipovi odbacivanja.
b
jetra – – – +
b
gu{tera~a – – ++ ++
15.8.2.1. Hiperakutno odbacivanje
srce + + ++ + ++
a Odnosi se na odbacivanje neposredno nakon operaci-
U bubregu se to odnosi na glomerularnu membranu, u jetri
na sinusni endotel, a u srcu na endotel sr~anih {upljina
je presa|ivanja. Poga|a oko 80% primatelja koji su prije
b
Nema takve tvorbe. presa|ivanja u serumu imali protutijela protiv antigena
presatka. U bubregu se na stijenkama glomerularnih i pe-

PATOFIZIOLOGIJA 497
 15.8.2.
ritubularnih kapilara vide naslage IgG i C3, pokraj kapi-
lara polimorfonukleari, a u njima nakupine trombocita.
Zbog mikrotromba dolazi do kortikalne nekroze. Imu-
nosupresija ne poma`e.
Hiperakutno odbacivanje presadka redovito se susre-
}e pri poku{ajima ksenotransplantacije (presadak s druge
vrste). Takva tkiva i`ra`avaju ugljikohidratni epitop
(Gala1-3Galb) koji je stran ~ovjeku a za koji ~ovjekova
protutijela imaju prirodni afintet {to uzrokuje hiperakut-
no odbacivanje (aktivacijom komplementa).
15.8.2.2. Akutno odbacivanje
Zbiva se 1 do 3 tjedna nakon presa|ivanja. Pra}eno je
vru}icom i tresavicom, te oticanjem presatka (pri presa-
|ivanju bubrega razvija se oligurija). Stanica odgovorna
za odbacivanje jest citotoksi~ni limfocit T, ali u kona-
~nom razaranju presatka sudjeluje i stani~na reakcija od-
go|ene preosjetljivosti, a mo`da i protutijela. Infiltracija
je mononuklearna. Imunosupresija (napose kortikoste-
roidi) vrlo je korisna.
15.8.2.3. Kroni~no odbacivanje
Nekoliko mjeseci ili godina nakon presa|ivanja, funk-
cija presa|enog organa po~inje slabiti, bez jasno prepo-
znatljive reakcije odbacivanja. Suzuju se krvne `ile jer im
bubri intima i puca unutra{nji elasti~ni sloj. Endotel je
neo{te}en, ali se na dijelovima stijenke lijepe nakupine
trombocita i fibrina koje ~esto sadr`avaju IgM i komple-
ment. Te naslage uskoro prekrije endotel ugradiv{i ih u
intimu. Imunosupresija ne poma`e pa je ne treba primje-
njivati jer je opasna i sama po sebi.
15.8.3. Op}a na~ela klini~kog
presa|ivanja
Najvi{e iskustava u klini~kom presa|ivanju tkiva i or-
gana proisteklo je iz presa|ivanja bubrega. Broj presa|e-
nih bubrega toliko je velik da se iz rezultata mogu izvla~i-
ti korisni zaklju~ci primjenjivi i na ostale organe koji se
presa|uju.
Podudarnost krvnih grupa davatelja i primatelja ne-
zaobilazan je uvjet za presa|ivanje. Bez te podudarnosti
presa|ivanje se uglavnom ne poduzima.
Golemu va`nost podudarnosti davatelja i primatelja
u antigenima HLA na primjeru presa|ivanja bubrega pri-
kazuje tablica 15-23. Podudarnost u antigenima HLA po-
kazala se vrlo va`nom i u presa|ivanju ko{tane sr`i; za
ostale organe podatci su oskudni zbog ote`ana nala`enja
davalaca (tj. presa|uje se bez probira podudarnijih dava-
laca).
U primjerima nesrodnog davatelja podudarnost u an-
tigenima HLA-A, B i C donosi vrlo malo pobolj{anje
(10%) pre`ivljenja presatka. Podudarnost u antigenima
skupine II (HLA-D) ~ini se va`nijom jer pridonosi vi{e od
498 PATOFIZIOLOGIJA
15 Imunopatofiziologija
15% pobolj{anja. To se pripisuje sposobnosti antigena
skupine II da sna`no podra`e pomo}ni~ke limfocite T
koji su odlu~uju}i za prilago|avanje jakosti imunosne
reakcije. Podudarnost u HLA-A, B, C postaje djelotvorni-
ja uz podudarnost u HLA-D. Zato se danas kao strate{ko
na~elo uzima podudarnost u HLA-D uza, {to je mogu}e
bolju, podudarnost i HLA-A, B i C.
Uzimanje i pribavljanje fiziolo{ki kvalitetnog presat-
ka jedan je od klju~nih organizacijskih, tehni~kih i prav-
nih problema presa|ivanja. Ishemija brzo o{te}uje presa-
dak pa se nastoji da topla (na tjelesnoj temperaturi) i
hladna (ispod 32 °C) ishemija traju {to kra}e. To je najte-
`e pitanje pri uzimanju presatka s mrtvog davatelja.
U na~elu, topla ishemija ne bi smjela trajati dulje od 1
do 3 minute (za bubreg se kao maksimum uzima ona od
45 minuta). Kad se infuzijom hladne fiziolo{ke otopine
(bogate kalijem) dosegne granica od 32 °C, ishemija smi-
je potrajati i nekoliko sati; na +4 °C infundiran bubreg
iznimno se dr`i i do 100 sati. Budu}i da u toj fazi presa|i-
vanja ne postoje brzi i dobri testovi vrijednosti presatka,
nakon produljene ishemije katkad se presadi o{te}en ili
~ak i sasvim uni{ten organ.
Od mrtvog davatelja koji je umro od mo`dane smrti
pod lije~ni~kom kontrolom trebalo bi uzeti vi{e organa.
U na~elu, hladnom se otopinom infundira dovodna arte-
rija, uz podvezivanje aorte. Jetra i bubrezi mogu se uzeti i
od davalaca koji su umrli s infekcijom; ina~e se ti organi
uzimaju od sr~anih bolesnika ili od davalaca od kojih su
prije toga uzeti srce i plu}a.
U procjeni odbacivanja presatka naj~e{}e se upotreb-
ljavaju znakovi zatajenja organa koji je presa|en. Na `a-
lost, ti se znakovi pojavljuju tek kad je proces odbaciva-
nja ve} uznapredovao. Zato se za pravodobno otkrivanje
imunosne reakcije treba slu`iti imunolo{kim testovima.
Postoje dvije skupine tih testova: jedni otkrivaju specifi-
~nu imunost primatelja na davao~eve antigene, a drugi
tra`e primao~evu nespecifi~nu imunosnu aktivaciju. U
prvoj se skupini odre|uju primao~eva protutijela ili cito-
toksi~ni limfociti T specifi~ni za davao~eve antigene, a u
drugoj se mjeri ugradnja izotopa u mononukleare iz peri-
ferne krvi (kao mjera njihove podra`enosti) i op}e stanje
Tablica 15-23. Pre`ivljenje bubre`nog presatka u ovisnosti o
podudarnosti davatelja i primatelja u antigenima HLA
Davalac Pre`ivljenje presatka (godine)
1 5 poluvrijeme
pre`ivljenjaa
HLA-identi~an srodnik 85–90% 75–80% 34
(bra}a i sestre)
HLA-poluidenti~an 70–75% 50–55% 11
srodnik (roditelj – dijete)
nesrodan (presadak s oko 55% 30–35% 7,5
mrtvaca)
a
Procijenjeno iz krivulje gubitka presadaka nakon druge go-
dine.
 15 Imunopatofiziologija
regulacijskih limfocita (v. odjeljak 7.). Postojanost titra
protutijela protiv davao~evih antigena nepovoljan je pro-
gnosti~ki znak, ~ak i kad se nakon lije~enja funkcija orga-
na oporavi. Normalan (2:1) omjer pomo}ni~kih prema
supresijskim limfocitima uz imunosupresijsko lije~enje
upu}uje na odbacivanje, a sni`en omjer na klini~ko smiri-
vanje procesa.
Kad god davatelj i primatelj presatka nisu antigenski
podudarni, radi opstanka presatka valja primijeniti imu-
nosupresiju. U tu svrhu se rabe nespecifi~ni postupci kao
{to je zra~enje limfnih organa i davanje antilimfocitnog
seruma, citostatika ili kortikosteroida. Takvo lije~enje
smanjuje imunosnu reaktivnost na sve antigene, pa i nor-
malno neopasna infekcija mo`e biti pogubna. U imuno-
suprimiranih bolesnika pove}an je broj zlo}udnih tumo-
ra, onih ~ija se pojava i rast povezuju u virusnim infekci-
jama: citomegalovirus s vi{e`ari{nim Kaposijevim sarko-
mom, herpes simpleks s karcinomom grljka maternice i
usne, papilomski virusi sa zlo}udnim promjenama na ko-
`i i Epstein-Barrov virus s limfoproliferacijskim bolesti-
ma (poliklonski B-limfom). Protiv tih tumora poma`u an-
tivirusni lijekovi koji ina~e ne djeluju na tumorske stanice.
U na~elu se imunosupresija nikad potpuno ne ukida,
premda je u nekih bolesnika presadak opstao i nakon uki-
danja imunosupresije. Tako sretne ishode vjerojatno va-
lja zahvaliti razvitku primateljevih supresijskih stanica
specifi~nih za davateljeve antigene.
Djelotvornost imunosupresije bitno je pove}ao cik-
losporin A.
15.8.4. Presadba pojedinih tkiva i
organa
Presadbom nelimfnih tkiva bubrega, srca, srca i plu-
}a, jetre, gu{tera~e, ko`e i ro`nice imunopatogenetski se
otvaraju uvjeti za o~itovanje HVGR-a.
U tablici 15-23 prikazani su zbrojni rezultati presadbi
bubrega u svijetu. Oni su vrlo ohrabruju}i s obzirom na
uspjehe koji su se postizali {ezdesetih godina, kad se s
presa|ivanjem tek po~elo i kad je ve}ina presadaka bila
odbacivana za dvije godine.
Na rezultat presadbe bubrega utje~e HLA-podudar-
nost davatelja i primatelja, njihov spol i njihova dob,
prethodno presa|ivanje (drugo je manje uspje{no), pre-
thodne transfuzije krvi i prisutnost protutijela. Rezultati
se razlikuju i od bolnice do bolnice.
U~inak transfuzija krvi otkriven je stoga {to bolesnici
na hemodijalizi dobivaju mnogo transfuzija (a nekima
nakon toga bude presa|en bubreg). Izme|u 3 do 10 pret-
hodnih transfuzija djeluje povoljno na pre`ivljavanje pre-
satka. To se pripisuje dvama ~initeljima: a) potencijalni
primalac stvori protutijela na antigene HLA na koje je
(po na~elu Ir-kontrole) reaktivan. Budu}i da se prije pre-
sa|ivanja uvijek radi kri`na reakcija, nosioci tih antigena
budu isklju~eni izme|u davalaca, pa se presadi bubreg od
davatelja koji je posredno »probran« kao onaj koji nosi
antigene na koje primalac slabo reagira; b) imunizacija
15.8.3.
na antigene HLA mo`e podra`iti supresijske limfocite ili
izazvati stvaranje za{titnih (»facilitiraju}ih«) protutijela.
Posebno su u tom smislu djelotvorna protutijela protiv
antigena skupine II: prekrivanjem tih antigena ona one-
mogu}uju aktivaciju primao~evih pomo}ni~kih limfoci-
ta, a time i odbacivanje presatka (sl. 15-24).
Ni nakon 20 godina davatelji bubrega nemaju o{te}e-
ne bubre`ne funkcije. ^ini se da ima ne{to vi{e hiperten-
zije u osoba koje su joj sklone. @ene s presa|enim bu-
bregom mogu normalno roditi.
Srce se presa|uje bolesnicima s IV. stupnjem zatajenja
srca koje se vi{e ne mo`e konzervativno odr`avati. Ve}i-
na bolesnika ima kardiomiopatiju, idiopatsku, virusnu ili
ishemi~nu. Kontraindicirana je operaciji infekcija, rak,
infarkt plu}a, plu}na hipertenzija i dob iznad 50 godina.
Po~etak odbacivanja nastoji se otkriti stalnim snima-
njem EKG-a, pregledima i biopsijama presatka. Biopsija
se obavlja tjedno, endomiokardno, kroz venu.
Akutno odbacivanje uklju~uje intersticijsku mono-
nuklearnu infiltraciju i smanjenje napona u nekim EKG-
-odvodima. Kroni~no odbacivanje o~ituje se kao atero-
skleroza presatka, vjerojatno zbog imunosnog o{te}enja
endotela koronarnih arterija u presatku. Imunosupresija
poma`e pri akutnom ali ne i pri kroni~nom odbacivanju.
Presa|ivanje srca i plu}a primjenjuje se pri te{koj
plu}noj hipertenziji (Eisenmengerov sindrom, v. pogl.
27.6.). Plu}a i srce vade se i presa|uju zasebno. Presadak
nema `ivaca, limfe i bronhalnih `ila, ali to malo utje~e na
njegovu funkciju. Disanje je normalno, a na njega vrlo
malo utje~u PO2 i PCO2 u arterijskoj krvi. Limfne veze
uspostavljaju se za dva tjedna. Dotad se daju diuretici da
se izbjegne plu}ni edem.
Slika 15-24. Stani~ni mehanizmi odbacivanja alogenog pre-
satka. Alogena stanica svojim tkivnim antigenima skupine II po-
dra`i pomo}ni~ki limfocit T (Th), a antigenima skupine I citotok-
si~ni limfocit T (Tc). Tada Th lu~i brojne limfokine koji podra`e
njega samoga, Tc, limfocite B i makrofage, pa dolazi do uni{te-
nja presatka.
PATOFIZIOLOGIJA 499
 15.8.4.
Nakon deset dana na|e se blaga respiracijska insufici-
jencija, vru}ica i zasjenjenost rentgenske slike. Simptomi
se povla~e nakon davanja kortikosteroida, pa se misli da
su posljedica po~etnog odbacivanja. Kroni~no odbaciva-
nje uklju~uje obliteriraju}i bronhiolitis i za~epljenje `ila.
^esti kasniji bronhiti~ni simptomi potje~u od denervaci-
je: bolesnik nije svjestan sekreta u di{nim putovima, a o-
{te}ena mu je i njihova cilijarna funkcija. Op}enito, plu}a
se odbacuju prije srca.
Presa|ivanje jetre naj~e{}e se provodi pri kroni~nom
aktivnom hepatitisu, alkoholnoj cirozi, bilijarnoj atreziji
ili tumorima. Kad se poduzimalo zbog metastaza u jetri,
one su se ~esto brzo ponovno pojavljivale.
U prvoj godini pre`ivljenje je 68%. U imunosupresiji
najbolji su ciklosporin A i kortikosteroidi. Hipoksija pri-
je presa|ivanja bitno utje~e na uspjeh; endotelne su stani-
ce osjetljivije od parenhimnih. Velik tehni~ki problem
jest rekonstrukcija `u~nog sustava.
Gu{tera~a se naj~e{}e presa|uje uremi~nim dijabeti-
~arima u kojih se presa|uje i bubreg. Uspjesi su manji ne-
go za druge organe: pre`ivljavanje presatka u prvoj je
godini 25%. Ukupno, do kraja 1983. bilo je 400 presa|i-
vanja, a do kraja 1985. pre`ivjelo je 85 presadaka.
Najve}a je opasnost od vaskularne tromboze; gu{te-
ra~a se povezuje na krvotok odstranjene slezene, a ona
gu{tera~i ne odgovara veli~inom. Presa|uje se cijeli or-
gan ili izdvojeni Langerhansovi oto~i}i. Organ se na
hladnom mo`e ~uvati do 10 sati. Nakon presa|ivanja,
glukoza se u krvi normalizira za nekoliko sati. Hipergli-
kemija nije pouzdan znak odbacivanja presatka jer kasni
za odbacivanjem.
Langerhansovi oto~i}i presa|uju se u jetru, slezenu ili
pod bubre`nu kapsulu. Tehni~ki je postupak lak{i, ali je
oporavak endokrine funkcije slabiji. Oto~i}i se izoliraju
podvezivanjem glavnog odvodnog kanala gu{tera~e ili u-
{trcavanjem u nj tvari koja se odmah skrutne (neki poli-
meri).
Svrha je presa|ivanja normoglikemija, a ne samo neo-
visnost o inzulinu. Postupak }e biti sve va`niji jer se godi-
{nje na milijun ljudi otkriva 50 dijabeti~ara ovisnih o
inzulinu.
Presa|ivanje ko`e primjenjuje se kao privremena mje-
ra u te{ko ope~enih ljudi (djece) da bi se sprije~io gubitak
teku}ine do vremena prijenosa autolognog presatka. Pri-
hva}anje je vrlo slabo zato {to je ko`a bogata tkivnim an-
tigenima skupine II. Imunosupresija ne poma`e.
Neantigeni~no tkivo ro`nice ima slabo izra`ene anti-
gene skupine I, ali nema antigena skupine II. Ako i do|e
do imunizacije, razvije se supresija, a ne aktivacija imu-
nosnog sustava. U protivnom poma`e imunosupresija
kortikoidima. Reakcija je to slabija {to je presadak polo-
`en vi{e u sredi{te primao~eve ro`nice. Uspjesi su veliki i
zbog slabe imunosne reakcije, ali i zbog lako}e pribavlja-
nja i ~uvanja presadaka.
Proteze od nebiolo{kih materijala naj~e{}e se upo-
trebljavaju za nadomje{tanje bolesnog kuka. Ne ra~una-
ju}i propadanje proteze zbog duboke infekcije i susljedne
sepse (0,5 do 20%), kasna rasklimavanja proteze pripisu-
ju se slabom vezivanju cementa i kosti, ali i alergiji na ko-
vine. Trenjem se kovine proteze (Cr, Co, Mn, Zn) oslo-
500 PATOFIZIOLOGIJA
15 Imunopatofiziologija
ba|aju u krvotok, pa na njih nastaje alergijska reakcija
koja olabavi protezu. Doista, bolje su proteze gdje se ko-
vina ne trlja o kovinu nego o plastiku.
Presa|ivanje limfnih tkiva (ko{tane sr`i) bitno se raz-
likuje od presa|ivanja drugih tkiva: dok se pri presa|iva-
nju nelimfnih tkiva brinemo samo o funkciji presatka i o
tome da ga primatelj ne odbaci, pri presa|ivanju limfnih
tkiva prijeti i dodatna opasnost od reakcije imunokom-
petentnih stanica presatka prema antigenima primatelja.
Doista, to se ~esto zbiva pri presa|ivanju ko{tane sr`i, a
reakcija protiv primatelja pokazuje se kao transplantacij-
ska bolest: bolest koju je ~ovjek izazvao svojim zahvatom
u prirodne procese.
Ko{tana se sr`, u na~elu, uzima od bra}e i sestara pri-
matelja koji s njim dijele oba homologna {esta kromoso-
ma (koji nosi kompleks gena HLA). Takvih je davatelja
teorijski 25% u jednoj obitelji. Primatelj i davatelj su,
dakle, podudarni u svim antigenima HLA.
Ko{tana se sr` uzima usisavanjem injekcijskom iglom
iz vi{e mjesta na kristi ilijaki. Stanice se prebace u fiziolo-
{ku otopinu, iz suspenzije se odstrane opasne grudice
masti, a zatim se daju u infuziji. Nastoji se dati najmanje 3
´ 108 stanica/kg tjelesne te`ine.
Ko{tana sr` presa|uje se bolesnicima s te{kom apla-
sti~nom anemijom ili te{kom kombiniranom (T i B) imu-
nodeficijencijom. Tako|er se kombinira s te{kim cito-
stati~kim i radiolo{kim lije~enjem nekih vrsta i oblika
leukemija.
Prije presa|ivanja primatelj dobije velike doze cito-
statika (ciklofosfamid, prokarbazin) te visoku dozu rent-
genskih zraka po cijelom tijelu, uz za{titu spolnih `lijez-
da i plu}a. Time se zbog uni{tenja primateljevih limfnih
stanica omogu}uje prihva}anje presatka, a u leukemija i
uni{tenje tumorskih stanica. Zbog te{ke imunosupresije
bolesnik se dr`i u potpuno sterilnim uvjetima. Oporavak
hematopoeze nastupa za 2 do 4 tjedna, a imunosni opo-
ravak mnogo kasnije.
Vjerojatnost dugotrajnog pre`ivljenja (poslije dvije
do tri godine dosti`e se ravan dio krivulje pre`ivljenja)
bolesnici bez zlo}udnih bujanja imaju 50 do 80%, a oni s
leukemijom manje, ovisno o vjerojatnosti da se bolest
vrati.
Neprihva}anje presatka prepoznaje se po izostanku
oporavka limfohematopoeze. Glavni je uzrok smrti in-
tersticijska pneumonija (uzrokovana citomegaloviru-
som, naj~e{}e uz transplantacijsku bolest). Razvijaju se i
sterilnost, katarakte, kardiomiopatija, hemoragi~ni cisti-
tis i leukoencefalopatija. Glavna je komplikacija trans-
plantacijska bolest.
Transplantacijska bolest pojavljuje se u dva klini~ka
oblika. Akutni se razvija unutar 100 dana nakon presa|i-
vanja, a pra}en je ko`nim osipom, hepatitisom, prolje-
vom i odgo|enim oporavkom hematopoeze i limfopoe-
ze. Kroni~ni se oblik razvija izme|u 70 i 400 dana nakon
presa|ivanja i ima jasnu klini~ku sliku. Ko`ne su promje-
ne u po~etku upalne, a kasnije prelaze u subkutanu fibro-
zu, s teleangiektazijama i kontrakturama zglobova. Raz-
vijaju se i promjene u ustima (sli~ne bolesti lichen planus)
s nestankom sline, su`enja jednjaka i di{nih putova, a kat-
kad i miozitisi i serozitisi. Bolest doista sli~i sklerodermi-
 15 Imunopatofiziologija
ji, ali nema tipi~nih bubre`nih o{te}enja. Histolo{ki se
otkriva jaka stani~na infiltracija i reakcija `ilja, poput
one u bolestima veziva.
Transplantacijska bolest lije~i se farmakolo{kom imu-
nosupresijom (!) i za{titom bolesnika od infekcije (izola-
cija, antibiotici). U ovisnosti o transplantacijskom cen-
tru, kroni~na GVHR pojavljuje se u 15 do 40% bolesni-
ka. Imunosupresija (kortikosteroidima, azatioprinom i
ciklosporinom A) zaustavi bolest u tre}ine bolesnika, ali
u ~etvrtine ubrza smrt od infekcije.
Presa|ivanje autologne ko{tane sr`i rabi se u lije~e-
nju leukemija, limfoma pa i drugih solidnih tumora. U bi-
ti omogu}uje primjenu ina~e smrtonosnih doza citostati-
ka ili zra~enja koje bolje uni{tavaju tumorske stanice ali i
ja~e o{te}uju ko{tanu sr` bolesnika.
Bolesnikova ko{tana sr` uzme se u fazi remisije tumo-
ra i duboko se smrzne. Bolesniku se onda daju velike do-
ze citostatika ili zra~enja a neposredno nakon toga vrati
mu se njegova spremljena ko{tana sr`, koja ga spasi od
limfohematopoeti~ke smrti.
Premda postupak prate brojni problemi (te{ka i opas-
na imunodeficijencija, spor imunohematolo{ki opora-
vak, povratak tumora), on se sve vi{e rabi jer je razmjer-
no jednostavan i jedini izbor u lije~enju tumora koji ne
reagiraju na uobi~ajene protokole lije~enja.
15.9. Testovi imunoreaktivnosti
Ima mnogo testova (tabl. 15-24) koji mjere imunosne
funkcije i njihove poreme}aje a uglavnom se izvode samo
u specijaliziranim laboratorijima. Ti testovi slu`e pri
postavljanju dijagnoze, prognoze i pri lije~enju (pra}enja
tijeka) imunosnih bolesti. Najva`nija su pritom pitanja:
1. jesu li imunosne funkcije normalne (imunosni sta-
tus),
2. postoji li o~ekivana imunosna reakcija na uzro~ni-
ke zaraznih bolesti,
3. uzrokuje li imunosna reakcija na ubikvitarne ili
druge vanjske antigene o{te}enje organa i tkiva
(alergija),
4. postoji li imunosna reakcija protiv vlastitih anti-
gena (autoimunosne bolesti),
5. postoji li imunosna reakcija protiv tu|ih tkivnih
antigena (presa|ivanje organa), te
6. postoji li imunosna reakcija protiv tumorskih ant-
gena (zlo}udni tumori).
Na temelju rezultata ispravno odabranih imunolo-
{kih testova mo`e se dobiti odgovor na postavljena pita-
nja.
15.9.1. Imunosni status
Odre|ivanjem imunosnog statusa saznajemo jesu li
svi sudionici imunosne reakcije (imunokompetentne sta-
nice, efektorski sustavi) prisutni i funkcionalno aktivni.
Odre|ivanje imunosnog statusa korisno je u svim imuno-
snim bolestima, a iznimno va`no u imunodeficijencijama.
15.8.4.
Hematolo{ke podatke o imunokompetentnim stani-
cama, o broju limfocita, monocita i granulocita u perifer-
noj krvi daje broj leukocita i diferencijalna krvna slika.
Pri te{kim primarnim imunodeficijencijama trajno je
smanjen broj limfocita (manje od 1 ´ 109/L), ali se limfo-
penija pojavljuje i u drugim bolestima (npr. viroze, autoi-
munosne bolesti, malnutricija itd.). Te{ke imunodefici-
jencije mogu se pojaviti i uz normalan broj limfocita.
Limfociti B periferne krvi imaju u membrani vezane
imunoglobuline i receptore za C3 i Fc-fragment IgG (ti
receptori nalaze se i u membrani monocita i nekih limfo-
cita T). Membranski imunoglobulini dokazuju se anti-
imunoglobulinskim protutijelima obilje`enim fluores-
centnom bojom. Protutijelima protiv pojedinih razreda
imunoglobulina mogu se diferencirati limfociti B s odre-
|enim razredom imunoglobulina na povr{ini. Daljnja su
mogu}nost monoklonska protutijela protiv antigena ka-
rakteristi~nih za ukupne limfocite B ili za njihove prete~e
(nezreli oblici). Mogu se upotrijebiti i testovi tzv. induci-
ranih rozeta gdje limfocit B ve`e ov~je eritrocite (E) na
kojima je vezano protutijelo razreda IgG (EA-rozete) ili
razreda IgM i komplement (EAC-rozete).
Limfociti T imaju karakteristi~ne membranske anti-
gene i receptore za ov~je eritrocite. Te antigene mo`emo
prepoznati s pomo}u monoklonskih protutijela. Jo{ se
uvijek mnogo rabi i tehnika tzv. spontanih rozeta koja se
temelji na vezanju ov~jih eritrocita (E) za receptor na
membrani limfocita T (E-rozete). Podvrste limfocita T
(pomo}ni~ki i supresijski limfociti T) mogu se razlikovati
na temelju receptora za Fc-fragment IgM (pomo}ni~ki)
ili IgG (supresijski) s pomo}u rozetnih tehnika, ili pak
monoklonskim protutijelima specifi~nim za antigene po-
mo}ni~kih odnosno supresijskih limfocita T.
Normalni limfociti dijele se u kulturi s mitogenicima
(tvarima koje nespecifi~no, neimunosno, uzrokuju um-
no`avanje svih klonova limfocita bez ozbira na njihovu
antigensku specifi~nost). Neki mitogenici npr. fitohe-
maglutinin (PHA) i konkanavalin A (Con A) uzrokuju
diobe prete`no limfocita T, a drugi npr. lipopolisaharid
iz E. coli (LPS) limfocita B.
Kultiviranjem limfocita s mitogenicima mo`emo pro-
cijeniti njihovu diobenu sposobnost. Podatak je va`an jer
bez diobe limfocita nema specifi~nih imunosnih reakcija.
Sposobnost limfocita da se dijele odre|ujemo testom
limfocitne transformacije, morfolo{kom analizom kulti-
viranih stanica (blastociti) ili pak na temelju ugradnje ra-
dioaktivno ozna~enog timidina u DNA.
Imunoglobulini, proizvod limfocita B (plazmocita),
nalaze se u serumu i u drugim tjelesnim teku}inama (mli-
jeko, slina, suze). Humoralnu imunost ispitujemo odre-
|uju}i i sposobnost stvaranja pojedinih imunoglobulin-
skih razreda te njihovim mjerenjem u tjelesnim teku}ina-
ma.
Ukupna koncentracija imunoglobulina naj~e{}e se
odre|uje u serumu i u drugim tjelesnim teku}inama.
Obavlja se razli~itim tehnikama: jednosmjernom radijal-
nom difuzijom, dvosmjernom difuzijom u agaru, imu-
noelektroforezom, radioimunotestom, enzimoimunote-
stom i automatskom laserskom nefelometrijom. Prepo-
ru~uje se uporaba jednosmjerne radijalne imunodifuzije
PATOFIZIOLOGIJA 501
Color profile: Generic CMYK printer profile
Composite Default screen

15.9.1. 15 Imunopatofiziologija

ili nefelometrije. Koncentracija serumskih imunoglobuli-
na ovisi o `ivotnoj dobi, spolu i zemljopisnom podru~ju
iz kojeg ispitanik potje~e. Normalne koncentracije imu-
noglobulina ne isklju~uju mogu}nost poreme}aja proiz-
vodnje pojedinih specifi~nih protutijela.
Odre|ivanje koncentracije serumskih imunoglobuli-
na bitno je pri sumnji na primarnu ili sekundarnu imuno-
deficijenciju i pri pra}enju onih bolesnika s te{kom hipo-
gamaglobulinemijom koji primaju nadoknadnu terapiju.
Mo`e pomo}i i pri razlikovanju »benignih« idiopatskih
monoklonskih gamapatija od paraproteinemija uzroko-
vanih mijelomom.
Stvaranje protutijela osnovni je pokazatelj postojanja
normalne humoralne imunosti. Sposobnost stvaranja
protutijela mo`emo procijeniti na dva na~ina: posredno,
odre|ivanjem titra tzv. prirodnih protutijela (npr. izohe-
maglutinina protiv eritrocitnih antigena A i B) ili odre|i-
vanjem povi{enja titra specifi~nih protutijela nakon imu-
nizacije (npr. vakcinom difterija/tetanus, pneumokok-
nim polisaharidom, hemocijaninom itd.). Titar se naj~e-
{}e odre|uje testovima precipitacije, aglutinacije i s po-
mo}u protutijela obilje`enog radioaktivnim izotopom,
enzimom ili fluorescentnom bojom.
Stani~na imunost mo`e se odre|ivati testiranjem kas-
nih reakcija u ko`i ili in vitro testovima stani~ne imunosti
na ubikvitarne antigene ili na pojedine specifi~ne mi-
krobne, transplantacijske, tumorske ili sinteti~ke antige-
ne.
Kasna ko`na reakcija na tuberkulin, kandinin, strep-
tokinazu/streptodornazu, trihofitin i dr. slu`i kao poka-

Tablica 15-24. Procjena imunoreaktivnosti

Podru~je ispitivanja [to se ispituje Test

I. Imunosni status
imunokompetentne broj limfocita
stanice broj monocita
broj granulocita
limfociti B
nezreli limfociti B
limfocit T
supresijski limfociti T
pomo}ni~ki limfocit T
aktivni limfocit T
sposobnosti limfocita da se dijele limfocitna transformacija s mitogenicima
humoralna imunost koncentracija ukupnih
imunoglobulina (u serumu ili u
drugim tjelesnim teku}inama)
sposobnost stvara- »prirodna protutijela«
nja protutijela inducirana protutijela (nakon
cijepljenja)
stani~na imunost primarna reakcija (in vivo)
sekundarna reakcija (in vivo)
produkcija limfokina
citotoksi~nost limfocita T
efektorski mehanizmi sposobnost adherencije
i funkcije sposobnost {irenja
neusmjerena pokretljivost
usmjerena pokretljivost
sposobnost ingestije i digestije
sposobnost ekstracelularne
citotoksi~nosti
funkcije K-stanica citoliti~ka aktivnost
funkcije NK-stanica citoliti~ka aktivnost
sustav komplementa funkcija u serumu test ukupne hemoliti~ke aktivnosti komplementa (CH50)
koncentracija u serumu (npr. C3, imunokemijski testovi kao za imunoglobuline (jednosmjerna radijalna
C4, C1q, inhibitor C1-esteraze,
faktor B)
broj leukocita i diferencijalna krvna slika
imunofluorescencija s antiimunoglobulinskim poliklonskim Pt,
monoklonskim Pta,
EA-rozete,
EAC-rozete
imunofluorescencija s monoklonskim Pt, m-rozete
imunofluorescencija s monoklonskim Pt, E-rozete
imunofluorescencija s monoklonskim Pt, EA (IgG)-rozete
imunofluorescencija s monoklonskim Pt, EA (IgM)-rozete
aktivne E-rozete
jednosmjerna radijalna difuzija, nefelometrija, dvosmjerna difuzija u
gelu, imunoelektroforeza, radioimunotest, enzimoimunotest itd.
hemaglutinacija (AB0-antigeni)
precipitacija, aglutinacija, radioimunotest, enzimoimunotest,
imunofluorescencija itd.
ko`ni test s DNBC
ko`ni test s ubikvitarnim Ag (npr. tuberkulin, kandidin)
test inhibicije migracije leukocita s ubikvitarnim Ag
test izravne citotoksi~nosti limfocita
test adherencije monocita
test {irenja monocita
test migracije iz kapilara
test kemotaksije kroz membranu
test fagocitoze mikoorganizama, ili inertnih ~estica (lateks)
51
Cr-obilje`enih eritrocita, mjerenje osloba|anja vodikova peroksida,
superoksida, NBT-test
test citotoksi~nosti ovisne o protutijelima (ADCC)
test citotoksi~nosti ovisne o protutijelima (ADCC)
test citotoksi~nosti na stani~nim kulturama
imunodifuzija, nefelometrija)

502 PATOFIZIOLOGIJA

str502.prn
D:\patofiza-6izd\PATOFIZA11.vp
26. rujan 2005 12:31:40
 15 Imunopatofiziologija 15.9.1.

Tablica 15-24. Procjena imunoreaktivnosti (nastavak)

Podru~je ispitivanja [to se ispituje Test

II. Reakcije protiv uzro~nika zaraznih bolesti

Stvaranje specifi~nih titar protutijela u serumu serolo{ke pretrage
protutijela
Pojava stani~ne stani~na reakcija na specifi~ne v. testove za otkrivanje stani~ne imunosti
imunosti antigene

III. Alergijske reakcije

Anafilaksijske i ato- reaktivnost in vivo ko`ni testovi
pijske reakcije (tip I) ukupni Ig radioimunotest (RIST), enzimoimunotest
specifi~ni IgE radioimunotest (RAST), enzimoimunotest
citotoksi~ne reakcije protutijela vezana za stanice imunofluorescencija
uzrokovane protuti- K-stanice v. test funkcije K-stanica
jelima (tip II)
reakcije uzrokovane cirkuliraju}i imunokompleksi testovi vezivanja Clq, test inhibicije monoklonskih reumatoidnih faktora,
imunokompleksima test na stanicama Raji

IV. Imunosne reakcije protiv vlastitih antigena

protutijela protiv vlastitih antigena v. testove za otkrivanje protutijela
celularne imunosne reakcije v. testove za otkrivanje celularne imunosti
cirkuliraju}i imunokompleksi v. testove za otkrivanje cirkuliraju}ih imunokompleksa

V. Imunosne reakcije protiv tu|ih tkivnih antigena

prisutnost odre|enih antigena serolo{ki testovi, test pomije{anih limfocita, test celularne limfolize
tkivne podudarnosti

VI. Imunosne reakcije protiv tumorskih antigena

prisutnost topljivih tumorskih radioimunotest, enzimoimunotest, precipitacija u gelu
antigena

celularne imuno- v. testove za otkrivanje celularne imunosti

lo{ke reakcije
a
Monoklonska protutijela protiv karakteristi~nih biljega (antigena). Kratice: Ag – antigen; Pt – protutijelo; DNCB – dini-
tro-klor-benzen; NBT – nitromodri (blue) tetrazolij.

zatelj normalne sekundarne reakcije stani~nog tipa. Svi ti
ko`ni testovi izvode se intradermalnim injiciranjem anti-
gena, a reakcija (induracija) od~itava se nakon 48–72 sa-
ta.
Sposobnost stvaranja primarne stani~ne imunosne
reakcije mo`e se procijeniti nakon senzibilizacije ko`e di-
nitro-klor-benzenom (DNCB).
Testovi in vitro stani~ne imunosti jesu kratkotrajne
kulture limfocita T i specifi~nog antigena, pri ~emu se na
ciljnim stanicama o~ituje djelovanje produkta limfocita
T – limfokina. Vrlo je mnogo tih tehnika, ali se najvi{e
upotrebljavaju test inhibicije migracije leukocita i test
blasti~ne transformacije limfocita.
I humoralne i stani~ne imunosne reakcije o~ituju se
posredovanjem efektorskih stanica i tvari. Od funkcija
fagocita odre|ujemo njihovu sposobnost prianjanja na
podlogu (adherencija), neusmjereno gibanje, usmjereno
gibanje (kemotaksija), ingestiju, digestiju (baktericid-
nost) i metaboli~ke promjene vezane uz te funkcije. O{te-
}ena funkcija fagocita mo`e biti genetski uvjetovana, ali
se pojavljuje i u mnogim bolestima (dijabetes, te{ke jetre-
ne bolesti, infekcije ko`e, granulomi itd.).
Funkcije citotoksi~nih stanica (citotoksi~ni limfociti
T, K-stanice i NK-stanice) tako|er su genetski uvjetova-
ne, a mogu biti potisnute (zlo}udni tumori, aplasti~na
anemija, reumatoidni artritis i dr.) ili poja~ane, u mno-
gim upalnim bolestima (atopijski dermatitis, kroni~ni he-
patitis). Odre|uju se in vitro, mjerenjem koli~ine otpu-
{tenoga radioaktivnog biljega s ciljnih stanica kultivira-
nih s efektorskim stanicama.
Funkciju sustava komplementa mo`emo mjeriti te-
stom ukupne hemoliti~ke aktivnosti (CH50) ili odre|i-
vanjem koncentracije pojedinih komponenti komple-
menta (C3, C4, C1q, faktor B) u serumu. Ispitivanje

PATOFIZIOLOGIJA 503
 15.9.1.
funkcije komplementa (CH50) bitno je kad sumnjamo na
genetski manjak. Ta pretraga i odre|ivanje koncentracije
pojedinih komponenti poma`u pri pra}enju nekih auto-
imunosnih bolesti (glomerulonefritis, sistemni eritema-
tozni lupus i neki vaskulitisi).
15.9.2. Imunosne reakcije protiv
uzro~nika zaraznih bolesti
Pojava protutijela i pove}anje njihova titra nakon in-
fekcije ili cijepljenja odre|uje se serolo{kim pretragama.
Rezultati tih pretraga poma`u pri postavljanju dijagnoze
i pokazuju je li bolesnikova imunosna reakcija normalna
ili nedostatna.
U infekcijama unutarstani~nim nametnicima (miko-
bakterije, virusi) va`nija od protutijela jest pojava stani-
~ne imunosti, koju mo`emo mjeriti ve} spomenutim in
vitro testovima.
15.9.3. Alergijske reakcije
Tkivna o{te}enja u alergiji uzrokovana su IgE-protu-
tijelima, imunokompleksima, citotoksi~no{}u protutije-
la i stanica (K-stanice) ili stani~nim imunosnim reakcija-
ma.
Anafilakti~ke reakcije uzrokovane su biolo{ki aktiv-
nim tvarima koje se osloba|aju iz mastocita i bazofila na-
kon vezanja antigena za IgE na membrani tih stanica.
Dokazujemo ih in vivo testom u ko`i na temelju pojave
urtike 15 do 20 minuta nakon uno{enja antigena. Specifi-
~na IgE-protutijela odre|uju se in vitro radioimunote-
stom ili enzimoimunotestom.
Reakcije uzrokovane imunokompleksima mogu se
utvrditi na temelju prisutnosti imunokompleksa u tkivu
(ta se ispitivanja ne rade rutinski) ili odre|ivanjem cirku-
liraju}ih imunokompleksa u serumu ili drugim tjelesnim
teku}inama. Od mnogih postoje}ih testova Svjetska
zdravstvena organizacija preporu~uje test vezanja C1q,
konglutininski test, test inhibicije monoklonskih reuma-
toidnih faktora te test sa stanicama Raji.
Literatura
1. Medzhitov R i sur. Innate immunity. New Engl J
Med 2000; 343:338-44.
2. Ikeda H i sur. The critical role of type-1 innate and
acquired immunity in tumor immunotherapy. Can-
cer Sci 2004; 95:697-703.
3. Janeway CAJr. The immune system evolved to dis-
criminate infectious nonself from noninfectious self.
Immunol Today 1992; 13:11-6.
504 PATOFIZIOLOGIJA
15 Imunopatofiziologija
15.9.4. Imunosne reakcije protiv
vlastitih antigena
(autoimunost)
Autoimunosne bolesti nastaju istim mehanizmima
kao i citotoksi~ne alergijske reakcije uzrokovane imuno-
kompleksima i kasna preosjetljivost, pa se i dokazuju na
isti na~in.
Osjetljive tehnike za nala`enje protutijela (imuno-
fluorescencija, antiglobulinski test, radioimunotest, en-
zimoimunotest) omogu}ile su otkrivanje protutijela
protiv mnogih antigena vlastitih tkiva. Tako|er su otkri-
veni imunokompleksi i brojne celularne imunosne reak-
cije specifi~ne za vlastite antigene.
Otkrivanje antinuklearnih protutijela u krvi bolesni-
ka s eritematoznim lupusom opisano je pogl. 33.5.2.
15.9.5. Imunosne reakcije protiv tu|ih
tkivnih antigena
Geni glavnog kompleksa tkivne podudarnosti kon-
troliraju pojavu transplantacijskih antigena na povr{ini
stanica (npr. leukocita). Njihovu prisutnost mo`emo
utvrditi serolo{ki citotoksi~nim testom (HLA-A, HLA-B,
HLA-C i HLA-DR) ili ina~icom testa limfocitne transfor-
macije reakcijom pomije{anih limfocita (HLA-D, DP, DQ
i DR), pri ~emu pratimo proliferaciju limfocita u prisut-
nosti stanica s tu|im transplantacijskim antigenima.
15.9.6. Imunosne reakcije protiv
tumorskih antigena
Topljive tumorske antigene (karcinoembrijski anti-
gen, a-fetoprotein, M-protein itd.) naj~e{}e dokazujemo
radioimunotestom, enzimoimunotestom ili precipitaci-
jom u gelu.
U bolesnika s tumorom potrebno je odrediti imuno-
sni status i postojanje imunosne reakcije protiv specifi-
~nih antigena vlastitog tumora. Oboje je povezano s
prognozom tumorske bolesti.
4. O’Garra A i sur. Regulatory T cells and mechanisms
of immune system control. Nature Med 2004;
10:801-5.
5. Schwartz RS. Shattuck lecture- Diversity of the im-
mune repertoire and immunoregulation. New Engl J
Med 2003; 348:1017-26.
 15 Imunopatofiziologija
6. Bach JF i sur. The effect of infections on susceptibili-
ty to autoimmune and allergic diseases. New Engl J
Med 2002; 347:911-20.
7. Helm RM i sur. Mechanisms of food allergy. Curr
Opin Immunol 2000; 12:647-53.
8. Couriel D i sur. Acute graft-versus-host disease: Pat-
hophysiology, clinical manifestations and manage-
ment. Cancer 2004; 101:1936-46.
9. Ross WA i sur. Colonic graft-versus-host disease.
Curr Opin Gastroenterol 2005; 21:64-9.
10. Cooper DKC. Clinical xenotransplantation - how
close are we? Lancet 2003; 362:557-9.
11. Zinkernagel RM. Maternal antibodies, childhood
infections and autoimmune diseases. New Engl J
Med 2001; 345:1331-5.
12. Hahn BH. Antibodies to DNA. New Engl J Med
1998; 338: 1359-68.
13. Eisenbarth GS. Autoimmune polyendocrine syndro-
mes. New Engl J Med 2004; 350: 2068-79.
Preporu~ene mre`ne stranice i baze podataka
http://www.transweb.org/ (presadba organa i donacije organa);
http://www.aarda.org/ (autoimunosne bolesti );
http://www.scid.net/ (slo`ene imunonedostatnosti).
15.9.6.
14. Sarkar K i sur. Possible roles and determinants of
microchimerism in autoimmune and other disor-
ders. Autoimmunity Rev 2004; 3:454-63.
15. Albert LJ i sur. Molecular mimicry and autoimmuni-
ty. New Engl J Med 1999; 341:2068-74.
16. Caucheteux SM i sur. At the innate frontiers between
mother and fetus: Linking abortion with comple-
ment activation. Immunity 2003; 18:169-72.
17. Athanassakis I i sur. Interplay between T helper type
1 and type 2 cytokines and soluble major histocom-
patibility complex molecules: A paradigm in preg-
nancy. Immunology 2002; 107:281-7.
18. Romagnani S. T-cell subsets (Th1 versus Th2). Ann
Allergy Asthma Immunol 2000; 85:9-21.
19. Petersdorf EW. HLA matching in allogeneic stem cell
transplantation. Curr Opin Hematol 2004; 11:386-
91.
20. Schnabel A i sur. Anti-neutrophil cytoplasmic anti-
bodies in generalized autoimmune diseases. Int Arch
Allergy Immunol 1996; 109:201-6.
PATOFIZIOLOGIJA 505
Poglavlje
16 Upale Z. Kova~
Sadr`aj
16.1. Patobiolo{ka definicija i temeljna svojstva
upale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 507
16.2. Etiologija upale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 510
16.3. Patogeneza lokalnih upalotvornih procesa
u akutnoj upali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 512
16.4. Sustavne reakcije organizma na upalu. . . . . . 524
16.5. Upalostatski mehanizmi. . . . . . . . . . . . . . . . . . 525
16.6. Patogeneza kroni~ne upale . . . . . . . . . . . . . . . 529
16.1. Patobiolo{ka definicija i
temeljna svojstva upale
Upala je skupni tkivni odgovor na upalotvor-
nu noksu, koji se temelji na predodre|enim ob-
rascima pona{anja tkiva i organizma. Ti su obras-
ci tkivnog pona{anja filogenetski sa~uvani, budu-
}i da predstavljaju egzistencijalno va`an homeo-
stati~ki mehanizam organizma u reagiranju na
vrlo razli~ite etiolo{ke ~imbenike. Klini~ko o~i-
tovanje upalne reakcije (jakost, kinetika, utjecaj
na funkciju organa te ishod) odre|eno je odno-
som dvaju velikih skupina suprotstavljenih me-
hanizama: upalotvornim odnosno upalostatskim
procesima (v. dalje). ^ovjekov organizam za `i-
vota u susretu s upalotvornom noksom pokre}e
stereotipizirane upalne mehanizme kojima se og-
rani~ava ili uklanja noksa i nastala tkivna o{te}e-
nja. Time je upala temeljni homeostati~ki meha-
nizam odr`avanja ustrojbene i djelatne cjelovito-
sti tkiva. Upalna je tkivna homeostaza najmo}niji
obrambeni mehanizam, gotovo potpuno nespe-
cifi~an u odnosu na kakvo}u nokse, te zastupljen
u bilo kojem tkivu. Obrambena upalna reakcija
uklju~uje proizvodnju kisikovih radikala (O2•–,
OH•, NO•, hipokloritni radikali), fagociti~ne
16.7. Patofiziolo{ki ishodi upalnih reakcija. . . . . . . 530
16.8. Stanja koja modificiraju prirodni tijek
upalne reakcije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 530
16.9. Patogeneza posebnih klini~kih oblika
upale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 531
16.10. Procjena upalne reakcije . . . . . . . . . . . . . . . . . 532
Literatura. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 534
mehanizme, lu~enje protumikrobnih tvari (»pri-
rodni antibiotici«), lu~enje protuendotoksinskih
molekula, fibroziranje i neovaskularizaciju, te
promjene tkivne arhitekture zahva}enog organa
ili tjelesnog prostora. Strukturne tkivne promje-
ne imaju op}u sklonost fizi~kom ograni~avanju
upalnih procesa (stvaranjem vezivnih ~ahura, od-
laganjem fibrinskih naslaga), {to pridonosi ogra-
ni~avanju upalotvorne nokse. Time se primarna
homeostati~ka zada}a upalne reakcije mo`e defi-
nirati kao smanjenje nokse, odnosno odstranje-
nje o{te}enoga tkiva (ozljede). Upala, dakle, dje-
luje kao prirodni cjelidbeni proces. U svim proce-
sima cijeljenja tkivnih ozljeda, uklju~uju}i i ki-
rur{ka operativna o{te}enja tkiva, upalni cjelid-
beni procesi (vezivotvorni odgovor, neovaskula-
rizacija i neohistoarhitektonika) sudjeluju kao
klju~na sastavnica izlje~enja.
Upala istodobno uklju~uje lokalne tkivne pro-
cese (infiltraciju stanicama, promjene na `ilju,
pobudu poja~iva~kih mehanizama, vezivnotvor-
nu reakciju, ko~enje tkivnih funkcija), te sustav-
ne procese (akutnofazni odgovor sredi{njega `iv-
~anog sustava, jetrena sinteza proteina akutne fa-
ze, hemodinami~ke prilagodbe, tvarne i energij-
ske metaboli~ke preinake, te pokretanje upalno-
507
 16.1.
statskih procesa). I sustavni i lokalni upalni
procesi pojavljuju se prakti~ki istodobno, a u o~i-
tovanju prevladavaju lokalna doga|anja zbog
sklonosti upalne reakcije ograni~avanju nokse i
procesa sna`nim upalnostatskim mehanizmima.
Zbog toga su i tuma~enja upale redovito usmjere-
na samo na obja{njenja lokalnog doga|anja.
Upalna reakcija pokazuje tkivnu ubikvitar-
nost posljedi~no dvjema fiziolo{kim pojavama.
Prvo, prakti~ki sva tkiva sadr`avaju bar neke
upalnotvorne stanice u neaktiviranom obliku (di-
ferencirani makrofagi, mastociti, utkivljeni eozi-
nofili, fibroblasti, endotelne stanice, te histiociti)
kao vlastite tkivnotvorne elemente. Te se stanice
djelovanjem upalotvornih noksi pobu|uju i po-
staju lokalni pokreta~ upalnoga procesa. Drugo,
sva su tkiva neprestano u dodiru s cirkuliraju}im
upalotvornim stanicama i poja~iva~kim sustavi-
ma bjelan~evina plazme zahvaljuju}i stalnome
protoku krvi kroz kapilarni sustav organa. Budu-
}i da su, dakle, neaktivirani upalotvorni elementi
prisutni prakti~no u bilo kojem podru~ju poten-
cijalnoga djelovanja nokse, sva tkiva o~ituju upa-
lotvornu sposobnost. Nakon pokretanja reakcije
noksom, upalotvorne stanice me|usobnim nova-
~enjem (kemotaksija), te lan~anim pobudnim re-
akcijama poja~iva~kih sustava poja~avaju upalnu
reakciju do razine klini~kog o~itovanja, prolazne
i nepovratne disfunkcije organa sjedi{ta upale, te
potencijalno smrti organizma.
Budu}i da upalotvorne procese pokre}u broj-
ni etiolo{ki ~imbenici, pojedini su elementi upal-
nog odgovora patogenetske sastavnice vrlo raz-
norodnih nozolo{kih entiteta. To svojstvo upal-
nih procesa, zajedno s tkivnom ubikvitarno{}u,
odre|uje upalu kao plurinozogenu pojavu. Ta se
plurinozogeni~nost upale u klini~kom o~itova-
nju prepoznaje kao velike skupine upalnih bole-
sti prakti~ki svih organskih sustava, koje sadr-
`avaju desetke pojedina~nih nozolo{kih jedinica.
Upalni procesi u istome tkivu uzrokovani razli~i-
tim upalotvornim noksama prepoznaju se kao
razli~iti nozolo{ki entiteti. Primjerice, dvadese-
tak je vrsta pneumonija, od kojih svaka, iako
etiolo{ki vrlo razli~ita, ima zajedni~ke upalne
procese u plu}nome tkivu, te, posljedi~no tome i
zajedni~ku disfunkcijsku patogenezu organskog
sustava (razli~iti stupnjevi hipoksemijske i hiper-
kapnijske plu}ne insuficijencije). S druge strane,
istovjetna upalotvorna noksa uzrokuje u razli~i-
tim tkivima razli~ite nozolo{ke jedinice. Primje-
508 PATOFIZIOLOGIJA
16 Upale
rice istovjetna mehani~ka trauma pokretanjem
upalnog odgovora u razli~itim tkivima uzrokuje
u klini~kome smislu vrlo razli~ite bolesti i poslje-
dice (primjerice, usporedi kontuziju mozga s
kontuzijom podlaktice).
Op}a svojstva upalnog odgovora zajedni~ka
su svim tkivima i svim etiolo{kim ~imbenicima.
Kinetika, jakost i ishod i lokalne i poop}enja upa-
lotvorne reakcije ovise o trima skupinama nuta-
ranjih ~imbenika. Na slici 16-1 istaknuto je da,
osim kakvo}nih i koli~inskih svojstava upalo-
tvorne nokse, jakost i ishod upale odre|uju upa-
lotvorni i upalostatski mehanizmi, te permisivna
reaktivnost organizma. Smanjenje upalotvorno-
sti i/ili poja~anje upalostati~ne reaktivnosti orga-
nizma smanjuje jakost i usporuje kinetiku upale,
a pove}ana upalotvornost i/ili smanjena upalo-
stati~na reakcija poja~avaju i ubrzavaju upalu.
Promjene permisivne reaktivnosti uklju~uju pot-
hranjenost, endokrinopatije, anemije, bolesti kr-
votvornih organa, bolesnikov op}i status, te dob
organizma (v. dalje). Permisivna se reaktivnost o-
stvaruje preoblikovanjem upalotvornih i/ili upa-
lostatskih mehanizama, te izravnim utjecajima na
tok upale (sl. 16-1). Sve tri skupine nutarnjih
~imbenika sudjeluju u svakoj upali, bez obzira na
svojstva uzro~ne upalotvorne nokse i stupanj lo-
kalizacije procesa, te bez obzira na to koji je or-
gan odnosno organski sustav (ili sustavi) zahva-
}en. Razli~it stupanj doprinosa triju skupina ~im-
benika, kao i svojstva upalotvorne nokse odre|u-
ju varijabilnost ishoda upalnih bolesti. Na slici
16-1 okvirno je istaknuta patogenetska mnogoli-
kost ishoda upale, od potpune restitucije funkci-
je do smrti organizma.
U klini~kom se smislu upala o~ituje akutnim,
subakutnim, te kroni~nim tijekom, koji se, osim
vremenske dinamike, razlikuju patogenetskim
u~incima, zastupljeno{}u pojedina~nih reakcija
te ishodom. Kad{to se za vrlo sna`nu i brzu akut-
nu reakciju rabi pojam perakutna upala (te isto-
zna~no hiperakutna, fudroajantna i fulminantna
upala). U dijelu slike 16-1 shematski je prikazan
op}i patogenetski tok upalne reakcije akutne, od-
nosno kroni~ne upale. Vremensku dinamiku pa-
tofiziolo{kog toka upale odre|uju svojstva upa-
lotvornih noksi, te upalna reaktivnost organi-
zma.
Neke upalotvorne nokse (infekcije, infestaci-
je, autoimunost) pokre}u uz upalnu reakciju i
 16 Upale
Slika 16-1. Shematski prikaz op}ih patogenetskih ~imbenika koji odre|uju patofiziolo{ke u~inke i ishod upale.
specifi~ni imunosni odgovor (humoralni, stani-
~ni, citokinski). Pri tom se razvija sinergizam
imunosne i upalne reakcije preko zajedni~kih ci-
tokina, efektornih mehanizama, te postizanjem
optimalnoga nutarnjeg okoli{a reakcija. Taj je si-
nergizam osobito izra`en u prvotnim susretima s
noksom, te u izvr{nom dijelu reakcija, kao u ato-
pijskom (Th2 tipu) imunosnog reagiranja (v.
pogl. 15.3.). Na slici 16-2 shematski je prikazan
me|uodnos upale i imunosne reakcije. S druge
strane, specifi~ni imunosni odgovor zavr{ava
mnesti~kom pripravno{}u (»imunobiolo{ka me-
morija«) na sljede}e susrete s istim uzro~nikom
(sekundarni, tercijarni i svi sljede}i odgovori).
Takvi novi susreti s klicama ~esto prolaze subkli-
ni~ki budu}i da ne pokre}u zna~ajniju upalnu
reakciju. Pri tom specifi~ni imunosni odgovor
smanjuje noksu (koli~inu klica) do razine subkli-
ni~kog toka reakcije. Kad{to se upalna reakcija
zbog obrambene zada}e svrstava u »priro|enu
16.1.
imunost« ili »prirodnu imunost« ili »nespecifi~nu
imunost«, ~ime se isti~e neselektivnost u odnosu
na noksu, te sinergizam prema specifi~noj imu-
nosnoj reakciji. No budu}i da brojne nokse ne
pokre}u specifi~ni imunosni odgovor, te budu}i
da upalna reakcija nema biolo{ku sposobnost
pam}enja u odnosu na narav pojedine nokse,
uputno je izbjegavati uporabu tih pojmova.
Osim obrambene i cjelidbene uloge upalni
procesi u tkivima i organizmu imaju i {tetne pa-
togenetske u~inke. [tetni u~inci uklju~uju 1) pro-
laznu disfunkciju tkiva (posljedi~no lokalnim ci-
tokinskim utjecajima, hemodinami~kim i edem-
skim promjenama), 2) trajno smanjenje djelatne
sposobnosti posljedi~no razaranju parenhima i
pove}anju udjela veziva u tkivu (v. odjeljak 7.), te
3) generalizaciju upalotvornih procesa, kao u
sepsi i u sindromu sustavnog upalnog odgovora
(v. odjeljak 4.).
PATOFIZIOLOGIJA 509
 16.2.
Slika 16-2. Me|uodnos upalne i imunosne reakcije u patogenezi akutne i kroni~ne upale, njihova ishoda i funkcijskih posljedica.
a
Imuniziranje mo`e nastati i bez pokretanja upalne reakcije.
b
Osim u slu~ajevima autoimunosti.
16.2. Etiologija upale
Upalotvorne se nokse prema podrijetlu u od-
nosu na tijelo mogu podijeliti u egzogene i endo-
gene, kao u tablici 16-1. Pripadaju}i patogenet-
ski mehanizmi pokrenuti jednom noksom ~esto
su vi{estruki, a isto tako razli~ite nokse pokre}u
kad{to istovjetne elementarne mehanizme. U pa-
tofiziolo{kom su smislu mehanizmi pojedinih
noksi me|usobno ~esto svedivi jedni na druge.
Primjerice, neke lje~idbene (jatrogene) nokse
510 PATOFIZIOLOGIJA
16 Upale
svedive su na kemijske ili mehani~ke. Isto tako,
brojne se nokse, kao ionizacijska zra~enja, top-
linska upalotvornost, te ishemi~na nekroza, mo-
gu svesti na stvaranje ostatne biolo{ke tvari koja
djeluje upalotvorno. Budu}i da noksa, pripadaju-
}i patogenetski mehanizmi i klini~ko o~itovanje
bolesti ~ini nozolo{ko jedinstvo, opravdano je
upalotvorne nokse razvrstati i prou~avati kao u
tablici 16-1.
Upalotvorne nokse ~esto su udru`ene, djeluju
istodobno, zbog ~ega nastaju sinergisti~ni i/ili
 16 Upale 16.2.

Tablica 16-1. Temeljni patogenetski mehanizmi pojedinih skupina upalotvornih ~imbenika.

Etiolo{ki ~imbenik Osnovni mehanizmi upalotvornoga djelovanja

Egzogene nokse

1. infekcije i – Likvefakcijom tkiva enzimima iz klica i parazita stvara se ostatna tvar (v. to~ku 9.) i aktiviraju
infestacije poja~iva~ki plazmini sustavi (komplementni, kalikreinski) koji djeluju upalotvorno.
– Lipid A i lipopolisaharid (LPS) iz stijenke gram-negativnih klica (endotoksin), te peptidoglikani i
lipoteihoi~na kiselina iz stijenke gram-pozitivnih klica pobu|uju izravno neutrofile i stanice monocitne
loze.
– Bakterijski toksini (primjerice, toksin Cl. difficile) te superantigeni pokre}u interakcijom s neutrofilima,
monocitima i limfocitima upalnu reakciju.
– Specifi~ni imunosni odgovor protiv antigena klice djeluje sinergisti~ki upalotvorno (usp. sl. 16-2)
2. ionizacijska – Apsorbirana energija fotona uzrokuje stvaranje radikala u tkivu (usp. to~ku 11.), te izravne lomove
zra~enja makromolekula, {to dovodi do disfunkcije i nekroti~ke smrti pojedinih stanica i time do pokretanja
upale (v. to~ku 9.).
3. ultraljubi~asta – Apsorbirana energija ultraljubi~astih fotona ekscitira molekule prebacivanjem elektrona u vi{e ener-
zra~enja gijske orbitale, ~ime se pokre}u brojne fotokemijske reakcije me|u proteinima i nukleinskim kiselina-
ma, od kojih neke djeluju upalotvorno. Upalotvorni se u~inci o~ituju uglavnom samo na povr{inskim
tkivima posljedi~no maloj prodornosti zra~enja (primjerice keratitis, dermatitis).
4. toplinska zra~enja – Denaturacijom makromolekula i destrukcijom stanica u sklopu opeklinske bolesti stvara se ostatna
tvar koja pokre}e upalu (v. to~ku 9.). Istodobno sna`na pobuda boli poja~ava sustavni upalni odgovor
(v. odjeljak 4.).
– Pothla|ivanje organizma uzrokuje poseban sindrom »prehlade« koji uklju~uje elemente sustavne
upalne reakcije, te reaktiviranje latentnih virusnih infekcija (primjerice, herpes simplex, virus influen-
zae), koji potom uzrokuju lokalizirani upalni proces.
5. mehani~ka trauma – Prijenosom prevelike koli~ine mehani~ke energije na tkiva nastaje dezintegracija tkiva, ~ime s proi-
zvodi velika koli~ina ostatne tvari koja djeluje upalotvorno (v. to~ku 9). Istodobno se dezintegracijom
stanica osloba|aju enzimi, od kojih neki aktiviraju amplifikacijske upalne sustave.
6. kemijske nokse – Brojni toksikolo{ki mehanizmi pokre}u upalotvorne mehanizme (v. pogl. 23.). Primjerice, kausti~ni
u~inci jakih kiselina i lu`ina denaturiraju molekule i razaraju stanice, ~ime se stvara obilje upalotvorne
ostatne tvari (usp. to~ku 9), te poja~ano stvaranje radikala (primjerice pri otrovanju tetraklorugljikom),
(usp. to~ku 12.).
7. lje~idbene – U kirur{kim zahvatima mehani~ka trauma tkiva (v. to~ku 5.) i devitalizirani ostatci tkiva (usp. to~ku 9)
(jatrogene) djeluju upalotvorno.
nokse – Terapijska embolizacija (primjerice aneurizmi `ila u mozgu) pokre}e lokalne upalne procese.
– Citostati~ka terapija uzrokuje smrt stanica i stvaranje ostatne tvari (v. to~ku 9), a radijacijska terapija
se patogenetski svodi na u~inke zra~enja (v. to~ku 2.)
8. Strana tijela – Solidne anorganske tvari i predmeti u tkivima (primjerice, proteze, kirur{ki u~vrsni vijci, strijelna
(corpora aliena) neodstranjena zrna) bilo da su radbom sinteti~ki polimeri ili metali, izravnim kontaktom pobu|uju,
naj~e{}e, kroni~nu a kad{to i poseban oblik akutne upalne reakcije (primjerice, stvaranje gnoja, pus
corporis alieni).

Endogene nokse

9. nekroti~ka smrt – Upalotvornost ostatne biolo{ke tvari nakon nekroti~ke smrti stanice uklju~uje otpu{tanje unutarsta-
stanice ni~nih peptidaza koje izravno na vi{e mjesta pokre}u upalu, te fagocitozom aktivirani neutrofili i ma-
krofagi. Svaka nekroti~ka smrt stanice (citoplazmatska membranska, te jezgrena) pokre}e ovaj
upalotvorni obrazac.
10. imunosna reakcija – Specifi~ni imunosni odgovor preko nekroti~ke smrti stanice posredovane perforinima u stani~nome
izvr{nome kraku, odnosno komplementom u humoralnom izvr{nom kraku patogenetski se svode na
to~ku 9. Isto tako usp. sl. 16-2.
– Precipitacijom vodotopljivih imunokompleksa aktivira se sustav komplementa, ~iji C3a, C5a
(anafilatoksini), te C3adesArg i C5adesArg djeluju upalotvorno, C3b izravno, ve`u}i se na CD35, po-
bu|uje neutrofile. Isto tako, protutijela IgG, ve`u}i se na CD16 receptore, pobu|uju izravno neutrofile.
11. ishemija tkiva – U ishemi~nim stanjima posljedi~no ekscesivnoj hipoenergozi kad{to nastaje citoplazmatska smrt
stanice (primjerice, pri infarktu miokarda, odnosno u cerebrovaskularnom inzultu), ~ime nastaje obilje
ostatne upalotvorne tvari (v. to~ku 9.).

PATOFIZIOLOGIJA 511
 16.2. 16 Upale

12. poja~ano endogeno – Aneuoksi~na stanja pogoduju stvaranju kisikovih radikala ~ime se stvaraju o{te}enja makromolekula,
stvaranje radikala a u ja~im o{te}enjima razaranje stanica. Time se u ishemi~nim bolestima i prije pojave nekroze zahva-
}enoga tkiva mogu dokazati elementi pokrenute upalne reakcije. Isto tako, ishemi~no-reperfuzijske
pojave pokre}u upalnu reakciju.
– Suvi{ak prijelaznih kovina, `eljeza u hemokromatozi, odnosno bakra u Wilsonovoj bolesti (v. pogl.
7.3.), pridonose poja~anu stvaranju radikala, koji izravno pokre}u upalnu reakciju.
13. opstrukcija {upljih – U razvoju ileusa raste intraluminalni tlak, koji pri vrijednostima pribli`no > 34 mmHg uzrokuju
organa ishemiju, {to djeluje kao upalotvorna noksa (v. to~ku 11). Isto tako, u ileusu se mo`e razviti perforacija
organa (usp. to~ku 16.)
– Kolecistolitijaza koja opstruira ductus cysticus porastom tlaka u `u~njaku uzrokuje upalu stijenke i
klini~ku sliku kolecistitisa (usp. to~ku 11).
14. neurogena upala – Na teledendronskom razgranjenju neurita senzornih neurona pri pobudi jednoga senzornog polja
antidromnim se {irenjem akcijskih potencijala na drugim senzornim ograncima osloba|aju tahikinini
koji izazivaju lokalnu upalu. Tahikinini (tvar P, tvar K) djeluju upalotvorno izazivaju}i vazodilataciju,
pove}anu propusnost `ila, te pobudu nociceptora. Ti su elementi odgovorni za Lewisov trijas
(crvenilo, urtiku i bol). Osim toga integracijom senzornih pobuda u kralje`ni~noj mo`dini mogu nastati
antidromna vo|enja kontralateralno, {to uzrokuju simetri~ne artralgije i artritise.
15. suvi{ak endogenih – Pri hiperklorhidriji (primjerice, u sklopu Zollinger-Ellisonova sindroma) prema{en je puferski kapacitet
tvari i metabolita lu~ene sluzi, {to uzrokuje o{te}enje sluznice i jaki upalotvorni odgovor tkiva u sklopu pepti~ne bolesti
(v. pogl. 31.2.2.).
– Pri hiperuricemijama (pribli`no > 420 mM) u tkivima se stvaraju igli~asti kristali mononatrijeva urata,
koji se, budu}i da su elektrostati~ki negativno nabijeni, ve`u na membrane i o{te}uju membranske
strukture (v. pogl. 4.3.3.), {to djeluje upalotvorno.
16. poreme}aji tjelesnih – Posljedi~no perforaciji {upljih organa njihov sadr`aj ulazi u susjedne prostore i tkiva te djeluje sna`no
odjeljaka upalotvorno. Primjerice, ulazak crijevnog sadr`aja u trbu{nu {upljinu uzrokuje sna`an peritonitis, ~ak i
kad je taj sadr`aj sterilan (primjerice u nastanku mekonijskog peritonitisa). Isto tako aktivirani upalni
procesi sudjeluju u stvaranju fistula i drugih komunikacija u tkivima i u tjelesnim prostorima.
– Pri krvarenjima u zglobove (hemartros) zarobljene krvne stanice i hemoglobin djeluju upalotvorno, i
time sudjeluju u razvoju artroze zgloba.
– U te{kim pankreatitisima gu{tera~ni se sok s aktiviranim enzimima {iri u retroperitonealni prostor i
krv, te pri tome sna`no pobu|uje lokalni i sustavni upalni odgovor (v. pogl. 31.4.).

aditivni patogenetski u~inci u organizmu. Stoga
su upalne bolesti u patofiziolo{kome smislu kad-
{to plurietiolo{ke. Primjerice, superinfekcija na
mjestu mehani~ke ozljede ~esta je pojava. Zbog
toga su upalotvorni procesi u zahva}enom orga-
nu posljedica i mehani~ke traume i rasta klica u
o{te}enom podru~ju.
16.3. Patogeneza lokalnih
upalotvornih procesa u
akutnoj upali
Op}a svojstva lokalne upale opisana su klasi-
~nim znakovima i simptomima upale »calor, do-
lor, rubor, tumor et functio laesa«, koji opisuju
klini~ka svojstva akutnoga lokalnog upalnog do-
ga|anja. Po osnovi grube sli~nosti prvih triju po-
java s vatrom (sagorijevanjem, izgaranjem) stari
su lije~nici upalu nazvali u latinskom jeziku in-
flammatio, odnosno, u gr~kom jlÙx (latinizirano
phlogosis), a hrvatski naziv potje~e od istoga zna-
~enjskog polazi{ta. Re~ene pojave potje~u od
sna`nog oksidativnog metabolizma u upaljenu
tkivu u neutrofilima i makrofagima. Nepotpu-
nom se redukcijom kisika stvaraju kisikovi radi-
kali (sl. 16-11), a pri tom se osloba|a velika
koli~ina topline. Istodobno, pove}anje protoka
kroz upaljeno podru~je termodilucijom (prijenos
topline iz nutrine na povr{inu tijela) pridonosi
velikom lokalnom zagrijavanju upaljenog tkiva.
Poreme}aji funkcije `ilja i infiltracija stanicama
uzrokuju oteklinu tkiva (lat. tumor) (v. dalje), a
tkivna disfunkcija (lat. functio laesa) pojavljuje
se u sklopu {tetnih patogenetskih u~inaka (v. pri-
je).
U svakoj upalnoj reakciji redovito se pokre}e
fenomen boli (lat. dolor). Nociceptore pobu|uju
bradikin, kalidin, kisikovi radikali, lokalna aci-
doza, te povi{eni tkivni tlak zbog edema, a pro-
staglandin E2 i leukotrien LTB4 pridonose pove-
}anoj osjetljivosti receptora (hiperalgezija), (v.
pogl. 13.1.2.). Osim algogenih u~inaka, derivati
arahidonske kiseline imaju brojne druge upalo-
tvorne u~inke, shematski prikazane u slici 16-3.

512 PATOFIZIOLOGIJA
 16 Upale 16.3.

Slika 16-3. Prikaz upalotvorno zna~ajnih putova ikozanoidnog metabolizma. U zagradama su navedene stanice u kojima je re~ena
grana arahidonskog metabolizma dominantna. Simbol »T« ozna~uje mjesto ko~enja pojedinih farmakolo{kih tvari. (*LTC4, LTD4 i
LTE4 kad{to se u literaturi nazivaju sporodjelatnim tvarima, SRS, od engl. Slow Reacting Substance, usp. sliku 16-14).

Klini~ki tok akutne upalne reakcije odra`ava
kinetiku molekularnih, stani~nih i tkivnih upal-
nih procesa. Slika 16-4. opisuje jakost simptoma
i znakova bolesti u akutnoj upali, pri ~emu se, u
standardnoj kinetici reakcije, susre}u tri faze,
rast, vrhunac i silazna faza bolesti. Rast (stadium
incrementi) posljedica je dominacije upalotvor-
nih procesa pokrenutih djelovanjem upalotvorne
nokse. U vrhuncu bolesti sni`avaju se upalotvor-
ni, a pove}avaju upalostatski procesi, a u silaznoj
fazi prevladavaju upalostatski procesi (sl. 16-4,
B). Opisani su stadiji vremenski pribli`no podu-
darni za svih pet navedenih simptoma, odnosno
znakova bolesti. Vremenski tijek pojedinih faza
odre|en je svojstvima nokse i doma}ina. Slika
16-4, C. sadr`ava op}enite krivulje hiperreaktiv-
nog, normoreaktivnog, odnosno hiporeaktivnog
organizma. Takvim patogenetskim reaktivnim ob-
rascima pridonose tri skupine endogenih ~imbe-
nika (sl. 16-1.)
Temeljni reaktivni obrazac akutne lokalne
upale uklju~uje 1) infiltraciju upalotvornim sta-
nicama i njihovu pobudu, 2) pokretanje bioke-
mijskih poja~iva~kih upalotvornih mehanizama,

PATOFIZIOLOGIJA 513
 16.3.
3) promjene `ilne propusnosti i otpora, te 4) ve-
}u ili manju promjenu arhitekture tkiva s promje-
nama funkcije upaljenoga tkiva (organa).
Stani~na upalna dinamika kvantitativno je
opisana u slici 16-5, a na slici 16-6. prikazane su
promjene skupne sinteze pojedinih vrsta moleku-
la u upalnom podru~ju. U akutnoj upali u prvih
desetak dana prevladava infiltracija granulociti-
ma, a me|u njima je najja~e utkivljenje neutrofi-
Slika 16-4. (A) Uop}eni prikaz jakosti simptoma i znakova akut-
ne upalne reakcije u tijeku vremena. (B) Idealizirani odnos upa-
lotvornih i upalostatskih procesa za vrijeme krivulje. (C) Reaktiv-
nost organizma odre|uje pojedine vrste klini~kih o~itovanja
upalne reakcije.
514 PATOFIZIOLOGIJA
16 Upale
la. Tijekom drugoga tjedna upale raste udio mo-
nocitnog reda i limfocita, {to ozna~uje razvoj
specifi~noga imunosnog odgovora, a pove}anje
udjela fibroblasta i endotelnih stanica ozna~uje
procese cijeljenja. U postupku neutrofilnog
utkivljenja, koje je vo|eno lokalnim kemotakti-
~kim ~imbenicima (tabl. 16-2), aktivno sudjeluje
krvno`ilni endotel pove}anjem broja i aktivaci-
jom klju~nih adhezijskih molekula (tabl. 16-3).
Slika 16-5. Kinetika stani~ne infiltracije i/ili diobe u upaljenomu
tkivu tijekom pojedinih oblika upale. Uz apscisu su navedena
pribli`na vremena pojedinih klini~kih oblika upale. a Kroni~na se
upala mo`e razviti iz akutne, ali i bez akutnog o~itovanja.
Slika 16-6. Promjene sinteze pojedinih skupina molekula u upa-
ljenom tkivu u tijeku vremena.
 16 Upale 16.3.

Tablica 16-2. Upalotvorne stanice s pobudnim signalima, lu~enim upalotvornim tvarima i njihovim patogenetskim u~incima u upali

Pobudni signali Upalotvorne Lu~eni Patogenetska uloga izlu~enih citokina u upalnoj

stanice posrednici reakciji
PAF, trombociti TXA2 – kratkotrajna vazokonstrikcija
dodir kolagena, PAF – aktivacija trombocita i pokretanje hemostaze
ADP – kemotaksija i pobuda neutrofila i monocita
Fagocitoza, neutrofili PAF – v. pod »trombociti«
IL-1, PGE2 i PGI1 – vazodilatacija i pove}ana propusnost `ila
Kemokini, TXA2, LTC4, LTB4,
LPS, LTD4 – razgradnja me|ustani~ne tvari
GM-CSF, elastaze, – aktivacija poja~iva~kih biokemijskih sustava
IgG katepsin G, lizosomalne u plazmi
C3b proteaze – peroksidacija lipidnih membrana
TNF-a kisikovi radikali – karboniliranje proteina
LTB4 – promjene na nukleinskim kiselinama
NO – vazodilatatorni u~inak
– nitrozilacija proteina
Kemokini – kemotaksija
IL-1, IL-6, TNF-a – brojni u~inci
Defenzini – mikrobicidnost
Kemokini, interferoni, aktivirani makrofagi i kolagenaze, elastaze, li-
fagocitoza, LTB4, LPS monociti zosomne hidrolaze, akti- – v. enzimske u~inke pod »neutrofili«
TNF-a vator plazminogena
IL-1, TNF-a – v. pod »neutrofili«
LTB4, LTE2 PGE2, – v. pod »neutrofili« te pod »trombociti«
TXA2 – v. pod »neutrofili«
Kisikovi radikali – protuvirusno djelovanje
IFN-a – v. pod »neutrofili«
NO
IgE-antigenski sklop mastociti i bazofili histamin – vazodilatacija, prva faza
TNF-a – pobuda nociceptora
– pobuda lu~enja HCl u `elucu
serotonin – vazokonstrikcija arteriola i bronhokonstrikcija
heparin – poti~e lu~enje crijevnih hormona
neutralne proteaze – sprje~ava zgru{avanje
IL-1 – v. u~inke enzima pod »neutrofili«
LB4 – v. pod »neutrofili«
PAF – v. pod »neutrofili«
– v. pod »trombociti«
TNF-a endotelne stanice PGI2, PGE2 – v. pod »neutrofili«
IL-1, IL-4 NO – v. pod »neutrofili«
IFN-g, H2O2 PAF – v. pod »trombociti«
trombin
bradikinin
LTC4
IL-5, IL-3, IgG, IgE, IgA, eozinofili IL-1, IL-6 – v. pod »neutrofili«
LTB4 IL-8 – kemotaksija, vidi pod »neutrofili«
PAF – v. pod »neutrofili«
TXB2, PGE2, PGE1 – v. pod »neutrofili« i trombociti
kationski proteini – baktericidnost i citotoksi~nost
eotaksin – kemotaksija eozinofila
Kiseli i bazi~ni FGF, IL-1 fibroblasti – lu~enje me|ustani~ne tvari (kolagen,
proteoglikani), stvaranje veziva i
promjena histoarhitektonike

Kratice u tablici: PAF – ~imbenik aktivacije trombocita, PG – prostaglandin, NO – du{ikov monoksid, LPS – lipopolisaharid,
IFN – interferon, TNF-a – ~imbenik tumorske nekroze, IL – interleukin, TX – tromboksan.

PATOFIZIOLOGIJA 515
 16.3.
Proces utkivljenja uklju~uje prvi pobudni dodir
selektinskih molekula, nakon ~ega se neutrofili
no{eni krvnom strujom postupno zaustavljaju,
{to se naziva kotrljanjem po endotelu, pri ~emu
se postupno pove}ava aviditet za endotelne sta-
nice. Potom slijedi ~vrsto prionu}e neutrofila uz
endotel, uzrokovano interakcijom novih ligand-
nih parova molekula dodatnim pove}anjem me-
|ustani~nog afiniteta. Neutrofili potom protea-
zama (kolagenaza tipa IV, stromelizin) razgra|u-
ju me|ustani~ne endotelne sveze, bazalne mem-
brane i me|ustani~ni matriks, {to omogu}uje nji-
hov izlazak iz krvne `ile, te leukodijapedezu u
sijelo upale. Na slici 16-7 shematski su prikazani
pojedini koraci utkivljenja neutrofila. Sli~an ob-
razac utkivljenja slijede eozinofili, bazofili i pre-
te~e mastocita, pri ~emu se kad{to koriste i zajed-
ni~kim adhezijskim molekulama na endotelu. U
tablici 16-3. opisani su ligandni parovi adhezij-
skih molekula koji sudjeluju u razli~itim me|u-
stani~nim upalotvornim me|ureakcijama. Adhe-
zijske molekule omogu}uju utkivljenje upalo-
tvornih stanica svojim reguliranim izra`ajem na
membrani. Na slici 16-8. navedeni su relevantni
ligandni parovi adhezijskih molekula koji sudje-
luju u procesima utkivljenja monocita i neutrofi-
la, a u slici 16-9. dinamika promjena nekih adhe-
Tablica 16-3. Adhezijske molekule koje sudjeluju u interakcijama endotela i cirkuliraju}ih stanica leukocita, monocita i limfocita u ti-
jeku njihova utkivljenja
Nazivi molekula
P-selektin (GMP140, PAGDEM)
E-selektin (ELAM-1)
L-selektin (LECAM-1, MEL-14, LAM-1, Leu8)
LFA-1 (aLb2)
MAC-1 (aMb2)
VLA-4 (a4b1)
ICAM-1
ICAM-2
VCAM-1 (InCAM-110)
a
Kratice koje ozna~uju stanice: E – endotelna stanica, T – trombocit, N – neutrofil, L – leukociti, Li – limfociti, M – monociti/makrofagi,
PU – prirodne ubojice. Simbol »Eb« ozna~uje endotelne stanice pobu|ene citokinima IL-1, TNF-a i INFg. Simbol »Ec« ozna~uje endo-
telne stanice pobu|ene citokinima TNF-a i IL-1.
516 PATOFIZIOLOGIJA
16 Upale
zijskih molekula pri leukocitno-endotelnoj inte-
rakciji. Utkivljenju prethode kemotakti~ne pobu-
de razli~itih krvotvornih loza. Kemotakti~ne su
tvari navedene u tablici 16-4. Stvaranje novih
stanica, njihovo otpu{tanje iz krvotvornih orga-
na i doplavljivanje krvlju u upalno podru~je slije-
di koncentracijske gradijente tvari. Istodobno se
u stanicama pobu|uje sna`na upalotvorna meta-
boli~ka aktivnost (tabl. 16-2). Infiltracija stanica-
ma pridonosi oteklini tkiva, {to uz angiomuralna
o{te}enja uzrokuje klini~ki simptom oteklinu
(edema) upaljenoga tkiva.
Dospjeli neutrofili u sijelu upale sna`no se po-
bu|uju kontaktom s nekim upalotvornim noksa-
ma (klice, ostatna tvar itd.), pri ~emu lu~e brojne
citokine, uklju~uju}i IL-1, TNF-a. Neki od njih
djeluju autostimulatorno ve`u}i se na receptore
za vlastitim stanicama, te parakrino na susjednim
neutrofilima (tabl. 16-2). Na slici 16-10. shemat-
ski su prikazani stani~ni i plazmatski doprinosi
upalotvornim procesima, te povratnoj dodatnoj
pobudi samih stanica. U neutrofilima se, a tako-
|er i stanicama monocitne loze, pobu|uje stvara-
nje inducibilne sintetaze du{ikova monoksida
(iNOS), koja proizvodi du{ikov monoksid (NO).
NO je difundibilna molekula sa sna`nim vazodi-
latacijskim u~inkom, a istodobno ko~i energijski
CD-nomenklatura Stani~ni Ligand
izra`aja
Selektinska skupina
CD62P E, T sLeA, sLeX
CD62E E sLeX
CD62L L GlyCAM
Integrinska skupina
CD11a/CD18 Li, M, N, PU ICAM-1, ICAM-2
CD11b/CD18 Li, M, N ICAM-1, C3b1
CD49d Li VCAM-1, fibronektin, »vaskularni adresin«
Imunoglobulinska veleskupina
CD54 Eb LFA-1, Plasmodium falciparum, rinovirusi
CD102 E LFA-1
CD106 Ec VLA-4
 16 Upale 16.3.

Slika 16-7. Utkivljenje neutrofila u upalnom podru~ju ima pet stadija, koji se ostvaruju izra`ajem ligandnih parova molekula i pove}a-
njem odnosno smanjenjem me|usobna afiniteta. Kratice na slici opisane su u tablici 16-3.

PATOFIZIOLOGIJA 517
 16.3. 16 Upale

Slika 16-8. Shematski prikaz me|ustani~nih ligandnih parova uklju~enih u utkivljenje neutrofila odnosno monocita kroz endotelni
jednosloj u tkivo zahva}eno upalom. (Kratice adhezijskih molekula obja{njene su u tabl. 16-3.)

metabolizam mnogih stanica, te preko nitrozo-
-posrednika modificira proteine i izaziva dis-
funkciju tkiva. U sepsi ubikvitarna pobuda na
proizvodnju NO-a endotoksinom uzrokuje vazo-
hipotonusni uru{aj (v. pogl. 18.3.2.). Drugi po-
srednici (PAF, leukotrieni) osim u~inaka na `ilje,
pridonose i povratnoj pobudi neutrofila i mono-
cita, ~ime se ostvaruje pozitivna povratna sprega.
Takvi su za~arani krugovi dodatno poticani plaz-
matskim posrednicima (sl. 16-10 i 16-14).
Istodobno, pobuda neutrofila dovodi do veli-
ke proizvodnje kisikovih radikala, oksidativne

Slika 16-9. Vremenska dinamika izra`aja nekih adhezijskih molekula u leukocitno-endotelnoj interakciji pri utkivljenju pokrenutom
upalom. (Kratice adhezijskih molekula obja{njene su u tablici 16-3.)

518 PATOFIZIOLOGIJA
 16 Upale 16.3.

Tablica16-4. Kemotakti~ni ~imbenici u upalnoj reakciji

Osnovna struktura molekula Pripadnost funkcijskoj skupini Naziv molekulea

peptidi komponente komplementa C3a, C5a, C3adesArg

C5adesArg (anafilatoksini)
C4a (slabi anafilatoksin)
kemokini IL-8, MCP-1, Gro-a,b,g
eotaksin, MIP-1, GCP-3
citokini IL-1, IL-6, TNF-a
b
fibrinopeptidi pentapeptid FDP-6A, undekapeptid FDP-6D
leukotrieni LTB4
derivati arahidonske kiseline prostaglandini PGE2
fosfolipidni derivat alkilni fosfolipidi PAF (1-O-alkil-2-glicerol-3-fosforilkolin)
a
Kratice: PAF – aktivator trombocita, od engl. Platelet Activating Factor, IL – interleukin, MCP – kemotakti~ni monocitni protein, od
engl. Monocyte Chemotactic Protein, FDP – od engl. Fibrinolysis Derived Peptide, MIP – od engl. Migration Inhibition Protein, GCP –
od engl. Granulocyte chemotactic protein.
b
Nastali razgradnjom fibrinoliti~kom kaskadnom reakcijom.

eksplozije (engl. oxidative burst), aktivacijom
NADPH-oksidaze. U slici 16-11. shematski je
prikazan mehanizam stvaranja superoksidnog
aniona u pobu|enim neutrofilima. Pri tom po-
tro{nja kisika u neutrofilima ekscesivno poraste
(do vi{e nego pedeseterostruko). Istodobno e-
kscesivno raste i potro{nja reduciranog supstrata
NADPH, koji se obnavlja potro{njom glukoze u
fosfoglukonatnom putu. Time se pri oksidativnoj
eksploziji u neutrofilima sna`no pove}ava potro-
{nja glukoze, {to kad{to mo`e postati ograni~ava-
ju}i ~imbenik upalotvorne sposobnosti neutrofi-
la (v. upalu u {e}ernoj bolesti). Oksidativna e-
ksplozija i ubrzanje glikolize i fosfoglukantnog
metabolizma istodobno pridonose termogenezi.
Stvoreni radikali imaju sna`ne toksi~ne u~inke
na stanice i njihove strukture (v. pogl. 11.9.).
Osobito je u akutnoj upali va`na lipidna peroksi-
dacija, koja mo`e uzrokovati razaranje susjednih
membrana i stanica, samorazaranje neutrofila,
~ime se stvara amorfna masa, gnoj (v. odjeljak
9.). O{te}enju tkiva pridonosi i lizosomna mije-
loperoksidaza u neutrofilima stvaranjem hipok-
loritnih radikala iz vodikova peroksida i klora.
Budu}i da se ekscesivnim lokalnim oksidativnim
stresom razaraju i aktivirani neutrofili, proces je
samoograni~avaju}i. Tim se mehanizmom posti-
`e temeljna obrambena uloga upale (minimaliza-
cija nokse i uklanjanjanje razorenoga tkiva).
Pobu|eni neutrofili egzocitiraju presintetizi-
rani sadr`aj citoplazmatskih zrnaca, u kojem se
nalaze tvari s mikrobicidnim djelovanjem pri in-
fekcijama (»prirodni antibiotici«). U tablici 16-5.
navedene su takve tvari i njihova temeljna svoj-
stva. Mikrobicidnost posti`u preko vi{e mehani-
zama koji uklju~uju enzimske u~inke (katepsin

Tablica 16-5. Mikrobicidne tvari u neutrofilnim citoplazmatskim zrncima

Tvar Mr (kD) Smje{taj Koncentracija u neutrofilima

(mg/106)

lizozim 14,4 azurofilna i specifi~na zrnca 3

laktoferin 80 specifi~na zrnca 2–6
BPIa 58 azurofilna zrnca <1
katepsin G 25 – 29 azurofilna zrnca 1–2
defenzini (HNP-1, HNP-2, HNP-3) 3,6 – 4,0 azurofilna zrnca 4–6
a
BPI – Baktericidni i permeabilni ~imbenik, od engl. Bactericidal and permeability increasing factor.

PATOFIZIOLOGIJA 519
 16.3. 16 Upale

G, lizozim), te perforaciju membrana klica de- Tablica 16-6. Protumikrobno djelovanje neutrofilnih defenzina
fenzinima, amfifilnim molekulama s baktericid-
Gram-pozitivne bakterije: Gram-negative bakterije:
nim u~inkom nespecifi~nim u odnosu na vrste Staphylococcus aureus Pseudomonas aeruginosa
klica na koje djeluju (tabl. 16-6). Streptokoki grupe B Actinobacter species
Patogenetski doprinosi drugih upalotvornih Listeria monocytogenes Escherichia coli
Proteus mirabilis
stanica iscrpnije su opisani u tablici 16-2. Utkiv-
Gljivice: Haemophilus influenzae
ljeni eozinofili, mastociti i utkivljeni bazofili u Candida albicans Salmonela typhimurium
upalnoj reakciji imaju ulogu sna`noga lokalnog Aspergillus
poja~iva~a upale. Njihova je zada}a usredoto~iti Candida parapsilosis Virusi:
Cryptococcus neoformans Virus herpes simplex 1 i 2
upalnu reakciju na noksu i na zahva}eno tkivo, Virus vezikularnog stomatitisa
pokretanjem nova~enja drugih stanica (neutrofi- Anaerobi: Virus Influenzae A
li, monocitna loza), te pokretanjem plazmatskih Bacteroides fragilis
Clostridium difficile
poja~iva~kih sustava (sl. 16-10). Svoje u~inke

Slika 16-10. Shematski prikaz doprinosa stani~nih i plazmatskih posrednika ‘ilnim i stani~nim upalotvornim promjenama. Kratice u
slici: PAF – ~imbenik aktivacije trombocita, LT – leukotrieni, PG – prostaglandini, PC – prostaciklin, NO – du{ikov monoksid.

520 PATOFIZIOLOGIJA
 16 Upale 16.3.

Slika 16-11. (A) Oksidativna eksplozija i nastanak superoksidnog aniona (O2•– ) u neutrofilnim leukocitima. Fagocitni podra`aj poti~e
NADPH-oksidaza koja prenosi elektrone s NADPH na kisik i tako ga prevodi u superoksidni anion. NADP+ koji pri tome nastaje sna-
`no poti~e oksidaciju glukoze u fosfoglukonatnom putu (respiracijska ili oksidacijska eksplozija) kojim se obnavlja NADPH. (B) Mole-
kularni mehanizmi aktivacije NADPH-oksidaze. Akivacija NADP-oksidaze, koja se sastoji od dviju a i jedne b podjedinice, uklju~uje
niz proteinsko-proteinskih me|ureakcija (p47phox, p21rac, p67phox, GDI) te vezivanje i hidrolizu GTP-a. Pri redukciji kisika na izvanj-
skoj se strani membrane u citoplazmi NADPH ekvimolarno oksidira u NADP+.

PATOFIZIOLOGIJA 521
 16.3.
posti`u vrlo brzo naglim egzocitiranjem ve} pre-
sintetiziranih upalotvornih posrednika, koje sa-
dr`avaju u posebnim citoplazmatskim zrncima
(kojih po stanici ima 200–500). Osim toga, neke
od tih stanica posjeduju izvr{ne mehanizme pro-
tiv upalotvorne nokse (primjerice, kationski pep-
tidi eozinofila baktericidni su i citocidni).
Endotelne stanice sudjeluju u va`nim procesi-
ma utkivljenja (v. slike 16-7, 16-8 i 16-9), pro-
mjenama propusnosti i reolo{kih svojstava `ila,
te neoangiogenezi. Pritom su endotelne stanice
vrlo metaboli~ki aktivne, a njihovi su proizvodi
sna`ni posrednici nekih upalotvornih procesa
(tabl. 16-2).
Biokemijski poja~iva~ki mehanizmi upale u-
klju~uju 1) proizvodnju i otpu{tanje dugodomet-
nih citokina, 2) otplavljivanje vlastitih aktivira-
nih molekula, kao, primjerice, tvari komple-
mentnog, kalikreinskog, koagulacijskog i anti-
koagulacijskog sustava, 3) otpu{tanje aktivnih
enzima, naj~e{}e peptidaza, koje potje~u iz klica
odnosno iz lizosoma raspadnutih stanica, te 4) u
infektivnim upalama otpu{tanje biolo{ki aktiv-
nih tvari poput LPS, lipida A, peptidoglikana, li-
poteihoi~ne kiseline, superantigena te drugih
toksina. Doprinos plazmatskih biokemijskih kas-
kada shematski je prikazan u dijelu slike 16-10.
Ti sustavi poja~avaju upalotvornu patogenezu bi-
lo me|usobnim lan~anim reakcijama (enzimi),
multiplim u~incima u razli~itima ciljnim tkivima,
bilo pak nova~enjem i pobudom udaljenih stani-
ca i tkiva. Ekspanzivna narav tih procesa uzroku-
je sklonost {irenju i poop}enju upalotvornih
procesa koji vrlo brzo mogu zahvatiti brojne
funkcijske sustave (v. odjeljak 4.). S druge strane,
upalostatski procesi ko~e i ograni~avaju {irenje
upale iz osnovnog sijela. Upalostatski procesi
naj~e{}e dominiraju i odr`avaju klini~ko o~itova-
nje upale na lokalnoj razini (v. odjeljak 5.).
Dugodometni citokini, IL-1, IL-6 i TNF-a,
pleotropni su upalotvorni ~imbenici koji u upali
posti`u plazmatske koncentracije do stotinjak
pikomolarno, a pri tim koncentracijama imaju
brojne u~inke (v. odjeljak 4.). Ve}ina tih u~inaka
~ini odgovor akutne faze. To su pirogena djelova-
nja, pokretanje akutnofaznog odgovora sredi-
{njega `iv~anog sustava, izravna pobuda lu~enja
kortikotropina u adenohipofizi, pokretanje akut-
nofaznog odgovora jetre, pokretanje kataboli~ke
reakcije, te poja~ana osteoklasti~na aktivnost. U
522 PATOFIZIOLOGIJA
16 Upale
mozgu te citokine proizvodi pobu|ena glija, a
njihovi lokalni u~inci u mozgu sudjeluju u akut-
nofaznom odgovoru. U ciljnim upalotvornim sta-
nicama ti citokini pokre}u pleotropni odgovor,
shematski prikazan u slici 16-12. Razgranjenje
pobude na brojne reakcije ostvaruje se preko
transkripcijskog ~imbenika NF-kB (v. pogl.
3.3.4.), koji aktivira veliku skupinu gena, ~iji
proizvodi djeluju upalotvorno. Tim se mehaniz-
mom istodobnog pokretanja brojnih stani~nih
reakcija upala poja~ava, te pokazuje sklonost {i-
renju.
Pleotropnost u~inaka pobu|enih sastavnica
komplementa ukratko je prikazana u tablici
16-7, te na slici 16-10. Pobuda komplementnog
sustava u upali prete`no je alternativnim putem,
a pri istodobnom humoralnom imunosnom od-
govoru i klasi~nim putem (v. pogl. 11.2.2.). Po-
buda klasi~nim putem vi{estruko je u~inkovitija
u odnosu na alternativnu pobudu. Aktivacijom
komplementnog sustava, a isto tako i drugih su-
stava koji posjeduju enzime, kao jedinice lan~ane
pobudne reakcije, o~ituje se eksponencijalna na-
rav reakcije shematski prikazana na slici 16-13.
Svaki sljede}i stupanj u reakciji proizvodi veliki
kvantitativni skok (porast stotinu i vi{e puta). Pri
upalnoj reakciji otpu{taju se razni enzimi (tkivni,
iz klica), koji sli~nim na~inom poja~avaju upalu.
Na slici 16-14 prikazani su upalotvorni pridono-
si nekih enzimskih sustava.
Pri infektivnim upalama otpu{tanje endoto-
ksina i/ili lu~enje nekih egzotoksina u klicama
dovodi osim lokalnih, i do udaljenih upalotvor-
nih u~inaka. Endotoksini izravno uzrokuju pato-
genezu septi~nog uru{aja, a superantigeni klica
pridonose toksi~nom uru{aju (v. pogl. 22.3.6.),
pri ~emu se razvija vi{esustavno zatajenje organa.
Akutna upalna `ilna reakcija se o~ituje pove-
}anjem propusnosti, te promjenama otpora u
upalnom podru~ju. Poreme}aj propusnosti po-
sljedica je dvaju skupina procesa (sl. 16-15). Pr-
vo, izravnim o{te}enjem stijenki `ila uzrokuje
izlazak plazme (kad{to i stanica krvi) ili sastojaka
plazme u me|ustani~ni prostor. Drugo, lokalni
posrednici uzrokuju dvofazni porast propusnosti
zdravih `ila u podru~ju (tabl. 16-4, sl. 16-10 i
16-14 ). Histamin uzrokuje prvu, a leukotrieni
C4, D4 i E4 drugu fazu pove}ane propusnosti. U
drugoj fazi sudjeluju i fibrinopeptidi, du{ikov
monoksid, te PAF. Obje skupine procesa u upalje-
 16 Upale 16.3.

Slika 16-12. Pleotropnost u~inaka upalotvornih noksi u neutrofilima i makrofagima/monocitima ostvaruje se osloba|anjem transkrip-
cijskog ~imbenika NF-kB koji aktivira veliku skupinu upalotvornih molekula.

nomu tkivu sudjeluju u angiomuralnoj patogene-

zi edema (v. pogl. 8.2.1.4.), {to uzrokuje ~etvrti
klasi~ni znak upale »tumor«. Ve} je nagla{eno da
oteklini tkiva izravno pridonose i procesi infil-
tracije upalotvornim stanicama. Ekstravazirana
teku}ina u upaljenom se podru~ju prema svoj-
stvima razlu~uje kao eksudat i transudat. U upal-
nim procesima koji uzrokuju ve}e propusnosti
`ila sa znatnim o{te}enjem stijenke postoji sklo-
nost razvoju eksudata koji ima ve}u koncentraci-
ju bjelan~evina od transudata. Punkcija teku}ine
nakupljene u tjelesnim virtualnim prostorima
(peritonealni, perikardijalni, zglobni, te u poplu-
}nici) ima, osim dijagnosti~kog zna~enja, kad{to
i terapijsku va`nost, budu}i da se njezinim ukla-
njanjem pospje{uje funkcija organa. U tablici Slika 16-13. Primjer amplifikacijskog u~inka biokemijskih poja-
8-12 navedene su laboratorijske dijagnosti~ke ~iva~kih sustava temelji se na enzimskom vi{estrukom obrtaju
supstrata.
razlike eksudata i transudata.

PATOFIZIOLOGIJA 523
 16.3. 16 Upale

Tablica 16-7. Upalotvorni patogenetski doprinosi pobu|enih sastavnica komplementne kaskade

Posrednik Funkcija Patogenetski u~inak

C4a (slabi – pokre}e otpu{tanje histamina iz bazofila i – vazodilatacija

anafilatoksin) mastocita – pove}ana propusnost `ila
C3a (anafilatoksin)a – pokre}e otpu{tanje histamina iz bazofila i – vazodilatacija
mastocita – pove}ana propusnost `ila
C5a (anafilatoksin)a – pokre}e otpu{tanje histamina iz bazofila i – vazodilatacija
mastocita – pove}ana propusnost `ila
– sna`na kemotakti~ka tvar za neutrofile i monocite – utkivljenje i stvaranje granuloma
C3b, C3bi – poja~anje fagocitoze u neutrofilima i monocitima – pove}ana resorpcija tvari iz devitaliziranih
– poja~ava vezivanja imunokompleksa na monocite stanica
i makrofage – pobuda monocita i makrofaga
– C3b s Bb oblikuje Ce konvertazni sustav, ~ime
poja~ava aktivaciju alternativnog puta aktivacije – pozitivna povratna sprega na pobudu
komplementa komplementnog sustava
C5b/C9 sklop – perforacija stani~ne membrane – mikrobicidnost i citotoksi~nost

a
Ti anafilatoksini postaju u~inkovitiji odcjepljenjem N-terminalnog arginina, ~ime nastaju C3a desArg, odnosno, C5adesArg.

Po~etnu kratkotrajnu vazokonstrikciju (traje Odlaganje fibrina naj~e{}e na upaljenim povr-

do nekoliko sekundi) posredovanu simpatomi-
meti~kim lokalnim u~incima (aksonski refleks) i
dijelom tromboksanom A2 (posljedi~no trombo-
citnoj adheziji na o{te}enom endotelu, v. tablicu
16-2), brzo zamjenjuje vazodilatacija posredova-
na brojnim ~imbenicima (prostaglandini PGE2,
PGF2 i PGD2, prostaciklin, du{ikov monoksid,
proizvodi peroksidacije membrana, te energij-
skim uvjetima) (sl. 16-4, 16-10 i 16-14). Takva
vazodilatacija uzrokuje lokalno smanjenje otpo-
ra, {to pridonosi pove}anju protoka u upaljenom
podru~ju, te smanjenju dijastoli~noga arterijsko-
ga tlaka i pove}anju venskoga priljeva. Pove}anje
protoka kroz `ile upaljenog podru~ja pridonosi
pove}anu doplavljivanju kemotakti~ki pobu|e-
nih stanica krvotvornog sustava, pove}anoj do-
premi kisika i supstrata, te pove}anoj dopremi
topline u podru~je (termodilucija).
Akutne promjene arhitektura tkiva posljedice
su utkivljenja upalotvornih stanica, razaranja tki-
va osnovnim procesom, edemom i razaranjem `i-
lja, te cjelidbenim procesima. Pri `ari{nim upa-
lotvornim noksama histolo{ki prototip tkivnog
reagiranja jest granulom ~ime zapo~inju kroni~ni
upalni procesi. Svojstva i stani~na dinamika gra-
nuloma obra|eni su u cijeljenju rana (v. pogl.
22.1.1.2.). Pri kvalitativno i kvantitativno razli-
~itim svojstvima nokse razvijaju se difuzni oblici
upalnoga tkivnog reagiranja (v. odjeljak 9.).
{inama seroznih ovojnica (osr~je, potrbu{nica,
poplu}nica), a kad{to i u upaljena parenhimatoz-
na tkiva proizvodi biolo{ke zapreke za stanice, te
za difuziju makromolekula. Time djeluje kao
ograni~avaju}i ~imbenik upalne reakcije. Odla-
ganje fibrina pokre}e se aktivacijom humoralne
koagulacijske kaskade (sl. 16-10, 16-13 i 16-14).
Disfunkcija parenhima u upali, osim zbog iz-
ravnog razaranja dijela parenhima, nastaje i po-
sredno, djelovanjima lokalnih citokina na susjed-
ni udaljeniji parenhim. Du{ikov monoksid, tkiv-
na hiperlaktacidemija i acidoza, te potiskivanje
tkiva upalnim edemom potencijalni su mehaniz-
mi koji ko~e funkciju jo{ neo{te}enog parenhi-
ma. Posredne disfunkcije tkiva naj~e{}e su po-
vratne i ponovno se uspostavljaju sti{avanjem
upale.
16.4. Sustavne reakcije
organizma na upalu
Tijekom akutne lokalne upale u organizmu se
pokre}u sustavni upalni procesi, ~esto nazvani
odgovorom akutne faze, te sekundarni prilagod-
beni procesi. U slici 16-16 prikazani su odnosi lo-
kalne i sustavne upale, te na~ini me|ureguliranja
mehanizama. Sustavna upalna reakcija podrobno
je obra|ena u poglavlju 17.

524 PATOFIZIOLOGIJA
 16 Upale
Slika 16-14. Shematski prikaz uloga endogenih i mikrobnih proteaza u aktivaciji endogenih amplifikacijskih sustava, te patogenet-
skih posljedica. Odnosi me|u prete~ama i produktima imaju svojstva lan~ane pobudne reakcije.
* Brojevi u zagradama ozna~uju relativnu molekularnu masu.
Upalotvorni se procesi kad{to mogu aktivirati
u mnogim tkivima i u tjelesnim prostorima isto-
dobno, zbog ~ega se u organizmu razvijaju te{ka
klini~ka stanja koja se o~ituju sindromom sustav-
nog upalnog odgovora (SIRS, engl. systemic in-
flammatory response syndrome), sa susljednim
zatajenjem vi{e organskih sustava s o~itovanjem
odgovaraju}eg sindroma (MODS, engl. multiple
organ dysfunction syndrome). Pribli`no se u peti-
ne do desetine svih bolesnika primljenih na hos-
pitalizaciju (uklju~uju}i bolesnike s internisti-
~kom i kirur{kom problematikom) razvija poop-
}enje upalotvornih procesa. Kvantitativni ili/i
kvalitativni nedostatci upalostatskih mehaniza-
ma, te presna`na startna upalotvornost i/ili pre-
16.4.
velike upalotvorne nokse, uzrokuju poop}enje
upale ( slike 16-1 i 16-4,B). Mehanizmi posustav-
ljenja upale, razvoja SIRS-a i potom organskog
zatajenja detaljno su opisani u poglavlju 17.
16.5. Upalostatski mehanizmi
Krivulje u slici 16-4, A i B, te shematski prikaz
u slikama 16-2 i 16-16 upu}uju na to da jakost i
kinetika upalne reakcije ovisi, me|u ostalim, i o
djelotvornosti upalostatskih mehanizama. Sma-
njena djelotvornost uzrokuje sklonost posustav-
ljenju upalotvornih reakcija i produljenju traja-
PATOFIZIOLOGIJA 525
 16.5.
Slika 16-15. Promjene propusnosti ‘ila u upaljenom podru~ju posljedice su dviju skupina procesa, izravnog o{te}enja ‘ilnog stabla,
te dvovalnoga djelovanja posrednika upale. Kad{to se taj dvovalni dijeli u dvije faze, od kojih prvu mogu zako~iti protu-H1- protuhista-
minici.
nja upale, a poja~ana djelotvornost uzrokuje
sna`no ograni~avanje (»gu{enje«) upale u samim
po~etcima. ^injenica da su filogenetski proizve-
deni brojni upalostatski mehanizmi, ~iji su u~inci
preklapaju}i i funkcijski istosmjerni, upu}uje na
njihovu patobiolo{ku va`nost u upravljanju upa-
lotvorbenim procesima. Po na~inu djelovanja se
upalostatski mehanizmi mogu razvrstati u izvan-
stani~ne (proteazni inhibitori, upalostatski cito-
kini kao IL-10 i TGF-B, protucitokini, protuen-
dotoksini), unutarstani~ne (aktiviranje progra-
mirane smrti stanica, antioksidantni sustavi, ko-
~enje klju~nih stani~nih biokemijskih to~aka), te
tkivne (promjene tkivne gra|e).
Proteazni inhibitori jesu proteini plazme, koji
koli~inski ~ine tre}u funkcijsku skupinu proteina
plazme, iza albumina i imunoglobulina. Ti pro-
teini ~ine 6–8 g/L, {to je oko 10% proteina plaz-
me. U tablici 16-8 navedeni su inhibitori protea-
za s relativnim potentno{}u ko~enja upalotvorno
relevantnih enzima. Svi se ubrajaju u proteine
akutne faze. Proteazni ko~itelji temelje svoju plu-
rispecifi~nost na zajedni~kome strukturnom mo-
tivu u kriti~nom inhibitornom dijelu molekule.
Ko~enje se osniva na stehiometrijskom, gotovo
trajnom vezivanju inhibitora za enzim (dulje od
jednog sata), ~ime izostaju u~inci enzima na sup-
stratima. Neki ko~itelji (kao a2-makroglobulin)
526 PATOFIZIOLOGIJA
16 Upale
ima vi{e ko~idbenih mjesta na jednoj molekuli,
~ime istodobno mo`e zako~iti ve}i broj enzim-
skih molekula. Velika se ko~idbena potentnost
osniva na eksponencijalnom smanjenju u~inaka
poja~iva~kih biokemijskih sustava ko~enjem lan-
~anih enzimskih reakcija (sl. 16-10, 16-13 i
16-14).
Izostanak funkcije pojedinih proteaznih inhi-
bitora o~ituje se poja~anom aktivno{}u ciljnih
enzima i posljedi~nim patogenetskim u~incima.
Primjerice, u nasljednom smanjenju aktivnosti
a1-antitripsina, posljedi~no poja~anoj aktivnosti
neutrofilne elastaze, postupno se razvija plu}ni
emfizem razgradnjom elastina u strukturi tkiva
(v. pogl. 29.6.). Neki oblici mutiranog a1-anti-
tripsina talo`e se u jetrenim stanicama i uzrokuju
cirozu jetre (v. pogl. 4.4.3.) Nasljedna nedostat-
nost inhibitora C1 o~ituje se sklono{}u aktivira-
nju komplementa, {to dovodi do sindroma an-
gioneuralnog edema (Quinckeov edem), (v. pogl.
11.2.3.).
Protucitokini su skupina solubilnih proteina
sa specifi~nim afinitetom za pojedine citokine.
Te se molekule kad{to nazivaju i citokinoveziv-
nim molekulama (od engl. cytokine binding pro-
teins). Izravnim vezivanjem za citokine u tjele-
snim prostorima te molekule sprje~avaju ili/i
umanjuju komuniciranje me|u upalotvornim sta-
 16 Upale 16.5.

Slika 16-16. Shematski prikaz odnosa lokalnih i sustavnih upalnih procesa. Crne strjelice zbirno ozna~avaju u~inak sustavnih
procesa na lokalne koji uklju~uju i pobudne i ko~e}e regulacijske signale.

nicama, smanjuju poja~iva~ke regulacijske petlje Aktiviranjem programirane smrti u upalo-

citokina, ~ime djeluju upalostatski. Protucitokini
pripadaju imunoglobulinima, te solubiliziranim
stani~nim receptorima pojedinih citokina. Imu-
noglobulini IgM imaju prirodni afinitet za citoki-
ne. Na toj se ~injenici temelje povoljni u~inci
lije~enja agamaglobulinemije nespecifi~nim pro-
tutijelima, pri ~emu se smanjuje intenzitet upale
u imunodostatnom organizmu.
tvornim stanicama smanjuje se jakost upale (v. sl.
4-22). Hiperkortizolemija je izravni aktivator
apoptoze u limfocitima i eozinofilima, ~ime dje-
luje imunosupresivno i upalostatski (v. pogl. 4.6.
1.3.). Isto tako hipoenergoze, hipoksije, TNF-a,
IL-4, te IL-10 mogu uzrokovati apoptozu. Poten-
cijalni doprinos tih procesa upalostazi tek je dje-
lomice istra`en.

PATOFIZIOLOGIJA 527
 16.5. 16 Upale

Tablica 16-8. Osnovna biokemijska svojstva proteaznih inhibitora u plazmi s relativnom ko~idbenom hijerarhijom na upalotvornim
enzimima.

Mr Koncentracija
Inhibitor proteaza (kD) Relativni poredak jakosti ko~enja pojedinih enzima
(g/L) (mM)
a1-antitripsin 53 1,06–2,8 25 elastaza > katepsin G > tripsin > ~imbenik Xa >
(a1-antiproteaza) trombin >plazmin
a1-antikimotripsin 68–69 0,05 7 katepsin G > kimotripsin
a2-makroglobulin 725 2,5 3,6 elastaza > katepsin G > tripsin > kimotripsin > kali-
krein > trombin > ~imbenik Xa
antitrombin III 58 0,29 2 trombin > ~imbenik Xa
C1 inhibitor 96–104 0,17 2 kalikrein > C1s > C1r
a2-antiplazmin 65–70 0,07 1 plazmin > tripsin > kimotripsin
b1-antikolagenaza 30–33 kolagenaze
a-cistein-proteinazni inhibitor 57–175 0,5 2,8–8,7 katepsin H = katepsin L > katepsin B
inter-a-tripsinski inhibitor 180 tripsin = kimotripsin

Protuendotoksini su tvari i ~estice koje posje-
duju veliki afintet za LPS i lipid A, a vezivanjem
ga uklanjaju iz izvanstani~nih prostora. Time se
kvantitativno smanjuje sna`an poja~iva~ki upa-
lotvorni mehanizam pri gram-negativnim infek-
cijama. BPI {to ga sintetiziraju i egzocitiraju po-
bu|eni neutrofili (tabl. 16-5), uz druge funkcije,
selektivno ve`e LPS. Isto tako, lipoproteinske ~e-
stice velike gusto}e, HDL, lipidno-lipidnom int-
erakcijom s LPS-om smanjuju dostupnost endo-
toksina. Protuendotoksinski mehanizmi imaju
temeljni fiziolo{ki zna~aj budu}i da se u probav-
nom sustavu nalazi velika koli~ina gram-negativ-
nih klica, a njihov subklini~ki prodor u izvansta-
ni~ni prostor nije rijetka pojava. Primjerice, do-
kazano je da pranje zubi u 2/3 slu~ajeva uzrokuje
prolaznu (u trajanju desetak minuta) subklini~ku
bakterijemiju. Potencijalni doprinos protuendo-
toksinskih mehanizama upalostazi i mogu}em
sprje~avanju razvoja sepse tek je djelomice istra-
`en.
Antioksidantni sustavi strukturno su hetero-
gena skupina molekula sa zajedni~kom funkcij-
skom sposobno{}u vezivanja kisikovih radikala.
Vitamini K, A, C, E, flavonoidi, neke aminokise-
line i peptidi, ubikvinoni djeluju kao reducensi.
Sve te molekule djeluju kao »~ista~i« kisikovih
radikala, smanjuju}i oksidativni stres, to jest tre-
nutno povi{enje koncentracije radikala u tkivi-
ma. Time se smanjuje upalotvorno djelovanje ki-
sikovih radikala.
Ko~enjem kri`nih pobudbenih to~aka unutar-
stani~nih bokemijskih putova u upalotvornim se
stanicama jednim zahvatom ostvaruju brojni ko-
~e}i u~inci. NF-kB, fosfolipaza A2 i ciklooksi-
genaza takva su mjesta na kojima se ostvaruju
sna`ni antiflogisti~ki u~inci glukokortikoida (sl.
16-4 i 16-12). Glukokortikoidi ko~e aktivnost
NF-kB sustava (v. pogl. 3.3.4.), pa time izostaje
aktivacija brojnih gena odgovornih za upalotvor-
ne fenomene. Istodobno, indukcijom lipokortina
glukokortikoidi sprje~avaju djelovanje fosfolipa-
ze A2 i time smanjuju ikozanoidni metabolizam i
posljedi~ne upalotvorne u~inke. Takve su klju~ne
kri`ne to~ke zahvatna mjesta djelovanja antiflo-
gisti~kih lijekova (sl. 16-3).
Tkivnoarhitektonska samoregulacija mo`e se
definirati kao izgradnja tkivnih zapreka izme|u
upalnog i zdravog tkiva (~ahure, difuzna fibrozi-
ranja, fibrinske naslage). Takvim se fizi~kim raz-
grani~enjima smanjuje dostupnost elemenata
upalotvornih mehanizama (stanice, bjelan~evine
plazme) i otplavljivanje proizvoda upale (citoki-
ni, toksi~ne tvari) iz sijela upale u druge dijelove
tijela. Istodobno, novonastale arhitektonske pro-
mjene tkiva smanjuju djelatnu sposobnost tkiva,
odnosno organa. Taj je gubitak dijela funkcijskog
kapaciteta tkiva (organa) posljedica izravnog uni-
{tavanja dijela parenhimskih stanica upalnim
procesom, te ograni~avanjem funkcije preostalih
stanica procesima fibroziranja (sl. 16-1 i 16-2, v.
pogl. 17.6.).

528 PATOFIZIOLOGIJA
 16 Upale 16.6.

16.6. Patogeneza kroni~ne upale sivno strukturno i funkcijsko propadanje organa.

U slici 16-5 istaknut je vremenski okvir u ko-
jem upalni procesi poprimaju svojstva kroni~ne
upale. Pri tome prevladavaju fibroblasti, endotel-
ne stanice, monociti i limfociti kao sastavni stani-
~ni elementi tkivne infiltracije. U po~etnoj fazi
kroni~ne upale te stanice ~ine histolo{ku sliku
granulacija odnosno granuloma, a u kasnijim fa-
zama prevladavaju vezivotvorni i angiogenetski
procesi. Istodobno su proteoglikani i kolagen
molekule koje se prete`no sintetiziraju u upal-
nom podru~ju (sl. 16-6). Svojstva tkiva zahva}e-
na kroni~nom upalom uklju~uju tvr|u konzisten-
ciju, »stezanje« zarobljenoga tkiva fibroznim di-
jelovima, deformacije, manji ili ve}i stupanj op-
strukcije izvodnih kanala i krvnih `ila, te smanje-
nje djelatne pri~uve organa. Proizvodnja obilne
me|ustani~ne tvari koja relativnim uzdu`nim
protupomacima pri me|usobnoj polimerizaciji
molekula izaziva fenomen stezanja, a tome pri-
donosi i umno`avanje fibroblasta. Ta je pojava
biolo{ki va`na budu}i da se takvim pona{anje ve-
ziva posti`e cijeljenje (pribli`avanje rubova, za-
tvaranje rascjepa dehiscencija), (v. pogl. 22.1.
1.2.), ograni~avanje `ari{nih upalnih procesa (v.
odjeljak 9.), te u cijeljenju prijeloma. U kroni~noj
upali ti temeljni vezivni procesi uzrokuju progre-
Na slikama 16-1. i 16-2. nagla{ena je posljedi~na
patogenetska komponenta kroni~ne upale u dis-
funkciji organa.
Vezivnotvorni odgovor i pripadaju}a neovas-
kularizacija vo|eni su brojnim citokinima. U tab-
lici 16-2. navedeni su pobudni ~imbenici za fi-
broblaste. Fibroblastni ~imbenici rasta su sna`ni
prodiobeni signali za fibroblaste, ali i za neke
druge stanice. U tablici 16-2, me|u ostalim, za ci-
tokine je istaknuto da oni djeluju i kao pokreta~i
pupanja novih kapilara (novo pro`iljenje, neo-
vaskularizacija). Osim toga, procesu neovaskula-
rizacije koja po~inje uvijek s venularne strane
pridonose brojni citokini koji pokre}u diobu en-
dotelnih stanica te njihovu citokinezu. U tablici
16-9. navedene su tvari koje djeluju proangioge-
netski, te tvari koje ko~e rast kapilara. Odnos tre-
nutnih lokalnih koncentracija dviju skupina tvari
odre|uje kojom }e se brzinom stvarati nove kapi-
lare.
Tek su djelomi~no poznati patobiolo{ki razlo-
zi »kroniciziranja« procesa pri nekim upalotvor-
nim noksama. Oni uklju~uju perzistenciju nokse
(primjerice, virusa B u hepatitisu), relativni kva-
litativni ili/i kvantitativni nedostatak upalostat-
skih procesa, primarno difuzno djelovanje nokse
(radijacije), te abnormalnu pobudu nekih eleme-

Tablica 16-9. Proangiogenetski i antiangiogenetski ~imbenici odre|uju silovitost i brzinu pupanja sitnih `ila u upaljenom tkivu

^imbenik Me|unarodna Relativna molekulna U~inci na endotelnim stanicamaa

kratica naziva masa monomera (kD)
Dioba Citokineza
Proangiogenetski ~imbenici
Fibroblastni ~imbenik rasta, kiseli aFGF 16 – 24 + +
Fibroblastni ~imbenik rasta, bazi~ni bFGF 16 – 24 + +
Transformiraju}i ~imbenik rasta a TGF-a 6 + NPUb
Epidermni ~imbenik rasta EGF 6 + NPU
@ilni propustni ~imbenik VPF 15 – 24 + +
@ilni endotelni ~imbenik rasta (vaskulotropin) VEGF 14 – 23 + +
Interleukin-8 IL-8 9 +
Trombocitni ~imbenik rasta PDGF 17 +/0 NPU
Interleukin-1 IL-1 17,5
Protuangiogenetski ~imbenici
Transformiraju}i ~imbenik rasta b TGF-b 25 – –
^imbenik tumorske nekroze a (kahektin) TNF-a 17,5 – +
Trombospondin-1 TSP-1 – –
Endostatin 35 – NPU
Angiostatin 25 – NPU
a
Simbol + ozna~uje pobudu, a simbol – ko~enje.
b
NPU – nije poznat u~inak.

PATOFIZIOLOGIJA 529
 16.6.
nata upale (primjerice, eozinofila u atopijskim
reakcijama, ili fibroziranje u generaliziranoj ma-
stocitozi ili mastocitnoj leukemiji). Isto tako,
perzistencija autoimunosnih procesa (primjerice,
reumatolo{ke bolesti), te aloreaktivnih procesa
(primjerice u kroni~noj bolesti odbacivanja tki-
va, kroni~ni GVHD) uzrokuje kroni~nu upalnu
reakciju, {to je osnovni patogenetski put kojim se
ostvaruje disfunkcija tkiva. Strana tijela u tkivi-
ma naj~e{}e pokre}u fibroziranje (tabl. 16-2).
U nekim bolestima (skleroderma, dermato-
miozitis, pahidermatoosteofibroze, Loefflerov
endokarditis) vezivnotvorna reakcija tkiva te-
meljni je patogenetski proces, kad{to ubikvita-
ran. U tim je stanjima neizvjesna etiopatogeneza
kojom se fibroziraju}i procesi pokre}u i vode.
Dodatno k tome, u nekim stanjima s kroni~nom
blagom hipoksijom tkiva pokre}u se fibrozacijski
procesi (primjerice, simptom »bati}astih prstiju«
u nekim sr~anim i plu}nim bolestima).
16.7. Patofiziolo{ki ishodi upalnih
reakcija
U patofiziolo{kom se smislu ishod upale o~i-
tuje na pet na~ina. Prvo, naj~e{}i je ishod akutne
upalne reakcije uklanjanje nokse i o{te}enoga
tkiva, s funkcijskom i strukturnom regeneraci-
jom, restitutio ad integrum (sl. 16-1 i 16-2). Za-
hvaljuju}i ovom tipu ishoda upalna se reakcija
karakterizira kao najmo}niji obrambeni mehani-
zam. Drugo, u kroni~nim upalnim procesima do-
minira fibrozacija, razaranje parenhima organa i
zna~ajno je remodeliranje tkivne arhitekture. U
funkcijskome smislu takvo tkivo gubi dio djelat-
ne pri~uve. Smanjena je djelatna pri~uva organa,
{to se o~ituje latentnom ili o~itovanom insufici-
jencijom organa, hipofunkcijom organa (sl. 16-
-1). Kad{to pojedini organski sustavi prakti~ki
potpuno izgube svoju funkciju, dakle, razviju
afunkciju organa. Primjerice u kroni~nom bubre-
`nom zatajenju posljedi~no upalnim procesima u
tkivu. Tre}e, ~esto kroni~na upala nije zavr{en
proces ve} se odre|enim mehanizmima podupire
(primjerice, perzistencijom mikobakterija u tu-
berkuloznoj upali, ili virusa hepatitisa B). Zbog
toga se postupno pove}ava udjel veziva i propa-
danja parenhima po vremenu, a u funkcijskom se
smislu postupno smanjuje djelatna pri~uva. Sto-
530 PATOFIZIOLOGIJA
16 Upale
ga takve reakcije imaju progresivan tijek sa stal-
nim produbljenjem disfunkcije. Posljedi~no to-
me, vremenom se postupno pogor{ava klini~ko
o~itovanje (te`i simptomi i znakovi, te novi sim-
ptomi i znakovi bolesti). ^etvrto, posustavlje-
njem akutnih upalotvornih mehanizama istodob-
no se u vi{e organa pokre}u upalne reakcije, {to
uzrokuje njihovo zatajenje. Budu}i da se pri tom
razvija akutna disfunkcija servisnih sustava u tije-
lu (primjerice, hemodinamike, respiracije, bub-
re`no zatajenje) u organizmu nastaje vi{esustav-
no zatajenje organa. Takvi sindromi koji uklju~u-
ju hemodinami~ko zatajenje o~ituju se krvoto-
~nim uru{ajima (v. pogl. 18.). U sindromima sep-
se i te{kih pankreatitisa po naravi je upalotvornih
procesa velika vjerojatnost vrlo sna`nog posu-
stavljenja upalotvornih procesa, te, posljedi~no,
~estoga smrtnog ishoda. Peto, upala kad{to su-
djeluje u razvitku sekundarnih patofiziolo{kih
procesa, kao u razvoju amiloidoze (v. prije), au-
toimunosti, karcinogenezi, imunonedostatnosti,
proteinskom manjku u organizmu, te zastoju u
rastu i razvoju. Mehanizmi kojima upalni procesi
sudjeluju u etiologiji ili/i patogenezi tih patobio-
lo{kih skupina procesa tek su djelomice razja{
njeni. Na etiopatogenetsku ulogu upalnih proce-
sa u njima upu}uju epidemiolo{ke korelacije, a
kad{to i dijelom dokazani procesi. Primjerice,
neki posrednici upale (kisikovi radikali, du{ikov
monoksid) djeluju mutageno, {to bi moglo prido-
nositi tumorotvornim, te autoimunosnim proce-
sima.
16.8. Stanja koja modificiraju
prirodni tijek upalne
reakcije
Na slici 16-1. nagla{eno je da neovisni procesi
mogu izravno ili/i posredno modificirati tijek
upale. U {e}ernoj bolesti, posljedi~no energij-
skim poreme}ajima, glikaciji bjelan~evina, uspo-
reni su procesi cijeljenja. Posljedi~no hiperkorti-
zolizmu (Cushingovoj bolesti, te nakon kortiko-
steroidne terapije) usporeni su upalotvorni pro-
cesi, budu}i da sam kortizol djeluje kao sna`an
upalostatik. Manjak proteina u organizmu, ve}
od pribli`no –30%, u sklopu proteinsko-kalorij-
ske malnutricije ili kaheksije uzrokuje smanjenu
 16 Upale
aktivnost krvotvornih organa i proteina plazme,
~ime se posredno modificira upalna reakcija. Po-
reme}aji funkcije krvotvornih organa (primarni i
sekundarni), kao aplasti~na anemija, neutropeni-
je, izravno smanjuju upalotvorbenu sposobnost
organizma, a time i lokalna o~itovanja upale. Sta-
renjem se smanjuje jakost upalne reakcije slo`e-
nim mehanizmima, me|u kojima je karbonilira-
nje proteina u stanicama i plazmi sna`an op}i me-
hanizam smanjenja jedini~nih funkcija u prakti-
~ki svim organima. Smanjenje upalne reakcije o-
stvaruje se izravnim (smanjena reaktivnost upa-
lotvornih elemenata) te posrednim mehanizmi-
ma (primjerice smanjenjem funkcije jetre), (sl.
16-1). Kvalitativni poreme}aji funkcije neutrofi-
la obra|eni su u posebnim oblicima upale (v.
odjeljak 9.). Persistencija atopijskih reakcija (v.
pogl. 15.5.3.), te reakcije imunosnih preosjetlji-
vosti i autoimunosne reakcije pokre}u}i pojedi-
ne segmente upalne reakcije uzrokuju zna~ajnu
skupinu bolesti. Upala u njima sudjeluje kao pa-
togenetska sastavnica izvr{nog dijela (o{te}enja
tkiva), a upala se pokre}e preko imunosnih cito-
kina koji su zajedni~ki upalnoj reakciji (IL-1, IL-
-6, te TNF-a). Dodatno k tome, imunoglobulini i
amplifikacijske molekule pokrenute imunosnim
odgovorom mogu aktivirati upalotvorne patoge-
netske procese. Primjerice, neutrofili se pobu|u-
ju vezivanjem IgG protutijela preko Fc receptora
CD16, te vezivanjem C3b komponente komple-
menta preko receptora CD35. Eozinofile pobu-
|uje vezivanje IgG protutijela za CD32 receptor.
U te{kim i kroni~nim hipofosfatemijama smanje-
ne su sve funkcije leukocita, {to pridonosi hipo-
reaktivnosti upalotvornih mehanizama. Hipo-
energoza stanica posljedi~no hipofosfatemiji iz-
ravno usporava mno`inu klju~nih stani~nih pro-
cesa, {to se o~ituje hiporeaktivno{}u.
16.9. Patogeneza posebnih
klini~kih oblika upale
U gnojnim je upalama proizvodnja kisikovih
radikala vrlo sna`na, zbog ~ega lipidnom per-
oksidacijom dodirnih membranskih struktura
(bakterija, samih neutrofila, drugih stanica-fi-
broblasta) nastaje lipidna amorfna masa pomije-
{ana s izvanstani~nom teku}inom. U biofizi~ko-
me smislu ta masa ima svojstva emulzije. Unutar
16.8.
te mase sadr`ani su i o{te}eni stani~ni proteini i
nukleinske kiseline. Neke od tih novonastalih
molekula djeluju toksi~no u organizmu (MDA,
heksenal, nonenal). Osim toga, iz gnoja se oslo-
ba|aju LPS i lipid A, te lipoteihoi~na kiselina i
peptidoglikani, koji mogu uzrokovati septi~ni
uru{aj (v. pogl. 24.3.5.)
U patogenezi apscesa, kao lokaliziranoga
gnojnog procesa, biolo{ki odgovor stvaranja fi-
brozne ~ahure vrlo je sna`an, ~ime nastaje fizi~ko
ogra|ivanje akutnog upalnog doga|anja od okol-
noga tkivnog parenhima. U apscesnom sadr`aju,
zbog raspada stani~nih struktura i slobodnih mo-
lekula, raste onkoti~ki tlak, {to uzrokuje navla~e-
nje teku}ine u prostor. Istodobno, ~ahura zbog
polimerizacije me|ustani~ne tvari (kolagen i dru-
ge) razvija sklonost stezanju. Oba procesa prido-
nose porastu tlaka u apscesnome prostoru. Po-
sljedi~no tome, u nekom }e trenutku nastati pro-
boj ~ahure na najslabijem mjestu i pomak sadr`a-
ja, zbog ~ega se cijeli proces i naziva apscesom
(lat. abscessus – odlaznik). U svojoj prirodnoj
patogenezi ograni~ena se gnojna upala, dakle,
spontano prazni, te istim mehanizmom kad{to
stvara fistule, perforacije ili druge komunikacije
sa susjednim prostorima.
Difuzna gnojna upala flegmona nastaje zbog
ve}e ili manje nedostatnosti upalostatskih proce-
sa, zbog ~ega se gnojni sadr`aj {iri u tkivima, me-
|u organima. Pritom gotovo redovito nastaje sep-
tikemija, odnosno sepsa.
U posebnom poglavlju o patogenezi sepse
(pogl. 17.24.3.5.) nagla{eno je da lipid A i LPS iz
stijenke gram-negativnih klica izravno pobu|uje
poja~iva~ke plazmatske sustave, aktiviranjem
Hagemanova ~imbenika (usp. sl. 16-14). Isto-
dobno ti endotoksini djeluju}i preko receptora
CD14, pokre}u u stanicama monocitnog reda i u
neutrofilima sna`nu proizvodnju upalotvornih
citokina. Budu}i da se pri sepsi endotoksini po-
javljuju u prakti~ki cijelomu izvanstani~nom pro-
storu, a ciljne su stanice raspore|ene u ve}ini
tkiva, tako pokrenuta upalna reakcija mo`e se
o~itovati vazohipotonusnim krvoto~nim uru{a-
jem. U gram-pozitivnim sepsama molekularno-
-stani~ni peptidoglikani i lipoteihoi~na kiselina
iz stijenke bakterije djeluju kao endotoksini, koji
pokre}u sustavnu upalu i potencijalno krvoto~ni
uru{aj.
PATOFIZIOLOGIJA 531
 16.9. 16 Upale

Kataralna upala ozna~uje upalu sluznice i
submukoze (di{nog i probavnog sustava) u kojoj
prevladava transudacija (v. tabl. 7-12). Transudat
je pritom izmije{an sa sluzi koja se obilno lu~i u
sluzni~nim `lijezdama. I transudacija i lu~enje
sluzi pridonose »ispiranju« nokse i o{te}enoga
tkiva s povr{ine sluznice, ~ime se ostvaruje lokal-
na homeostatska uloga.
Celulitis je upala u podru~ju rahloga veziva,
naj~e{}e potko`ja, s obilnom mononuklearnom
stani~nom infiltracijom i ekstravazacijom teku}i-
ne u obliku transudata. Takve upale imaju sklo-
nost naglom {irenju u druga tkiva i podru~ja.
Kroni~na granulomatozna bolest recesivan je
autosomni nasljedni poreme}aj u kojem se stva-
raju granulomi sa smanjenom baktericidnom
u~inkovito{}u (»neproduktivni granulomi«). U ta-
blici 16-10. navedena su osnovna svojstva takvih
kvalitativnih poreme}aja. Posljedi~no o{te}enom
mehanizmu stvaranja kisikovih radikala (pogrje-
{ke NADPH-oksidaze, molekula koje aktiviraju
NADPH-oksidazu, te poreme}aji mijeloperoksi-
daze) utkivljene stanice dulje `ive, ~ine klini~ki
zamjetljive granulomske tvorbe koje su neu~in-
kovite u odnosu na uklanjanje klica (sl. 16-11).
Kaverne su poseban oblik kroni~ne upale plu-
}a uzrokovane mikobakterijem tuberkuloze, pri
~emu se u upalnome tkivu stvaraju {upljine ogra-
|ene od tkivnog parenhima obilnim vezivom. Ta-
kve {upljine komuniciraju s respiracijskim puto-
vima. Patogeneza stvaranja kaverni uklju~uje
persistenciju infektivnog ~imbenika, neu~inkovi-
tosti njegova uklanjanja, razaranje parenhima
(koje se kad{to naziva »kolikvacijskom nekro-
zom«), sna`nu pobudu fibrozacije, te progresivni
gubitak funkcije organa. Stvaranjem fibroznoga
tkiva smanjuje se dostupnost i stanica i lijekova u
podru~ne mikobakterije, {to im omogu}uje pre-
`ivljavanje. Ta patogenetska pojava primjer je po-
zitivne povratne sprege izme|u perzistencije no-
kse i upale.
16.10. Procjena upalne reakcije
Lokalizirani simptomi i znakovi upale (dolor, calor,
rubor et tumor) te organska disfunkcija odra`avaju jakost
i kinetiku upalnih procesa u zahva}enomu tkivu (usp. sl.
16-1). Dinamika njihovih promjena u tijeku klini~kog i
pretklini~kog tijeka (poja~anje, smanjenje) dobri su iz-
ravni pokazatelji upale u povr{inskim tkivima. U nutar-
njim se organima upala o~ituje posrednim klini~kim
pokazateljima.
Mjerenje tjelesne temperature jednostavan je test za
utvr|ivanje vru}ica, odnosno hipotermija. Pazu{na mje-
renja pokazuju vrijednosti hipertermija koje su bli`e ko-
`nim vrijednostima temperature, a oralne i rektalne vri-
jednosti bli`e su sredi{njim tjelesnim temperaturama.
Simptomi zimice i tresavice upu}uju na to da je termore-
gulacijsko sredi{te ugo|eno na vi{u temperaturu od stvar-
ne tjelesne temperature, pri ~emu je jako aktivirano ter-
mogenetsko sredi{te. Profuzno znojenje i osje}aj vru}ine
u bolesnika upu}uju na termoliti~ku fazu u kojoj je ugo-
|enost termostata ispod stvarne tjelesne temperature.
Leukocitoza je pokazatelj kemotakti~nog odgovora
mijeloi~ne, monocitne i limfocitne loze. Neutrofilija je
dominantna u akutnoj fazi upale, pri ~emu se kad{to u
perifernu krvnu struju otpu{taju i nezreli oblici leukocita
(koji umjesto segmentirane imaju {tapi}astu jezgru), {to

Tablica 16-10. Sindromi neutrofilne disfunkcije (neutrofilopatije)

Sindrom Stani~ni poreme}aj Posebnosti sindroma

sindrom CD11/CD18
nedostatnosti
sindrom nedostatnosti
specifi~nih zrnaca
Chediak-Higashijev
sindrom
sindrom nedostatnosti
mijeloperoksidaze
kroni~na granulomatozna
bolest
poreme}eni adhezijski procesi, kemotaksija i
fagocitoza
abnormalna ili odsutna specifi~na zrnca, veliko
smanjenje defenzina, suvi{ak O2•–
divovska zrnca, poreme}aj kemotaksije i degra-
nulacije, neutropenija, znatna redukcija neutral-
nih proteaza
odsutnost mijeloperoksidaze i stvaranja hipoklo-
ritnih radikala, usporena baktericidnost
disfunkcija NADPH-oksidaze, poreme}aj bakteri-
cidnosti
nasljedno recesivni poreme}aj, pojava leukemo-
idnih reakcija, omphalitis
neutrofili su dvolobularni, alkalna fosfataza je
odsutna, mala prevalencija bolesti
nasljedni recesivni poreme}aj, okulokutani albini-
zam, centralne i periferne neuropatije,
nasljedni autosomno recesivni poreme}aj, kli-
ni~ki latentna a o~ituje se tek u sklopu drugih po-
reme}aja (primjerice, u {e}ernoj bolesti)
pojava mnogih granuloma, nesposobnost pro-
izvodnje superoksidnog radikala, te redukcije
nitroblue-tetrazolija (NBT), naslje|uje se autoso-
mno recesivno, te vezano uz X-kromosom

532 PATOFIZIOLOGIJA
Color profile: Generic CMYK printer profile
Composite Default screen

16 Upale 16.10.

se u klini~kome smislu naziva »skretanjem ulijevo« (pre-
ma »lijevom« polo`aju takvih oblika stanica u odnosu na
zrele u lijevodesnom ontogenetskom prikazu sazrijevanja
stanica). Leukemoidna reakcija (v. pogl. 26.2.2.1.) mo`e
biti posljedicom pogrje{ke u utkivljenju, pri ~emu se ke-
motaksijom unova~eni leukociti manje u~inkovito utkiv-
ljuju u upaljeno tkivo (sl. 16-7, 16-8 i 16-9, tabl. 16-3).
Proteini akutne faze brzoreaktivni su pokazatelji upa-
le. Koncentracija C-reaktivnog proteina unutar sat vre-
mena mo`e porasti trideseterostruko, a sli~no toj kinetici
pona{aju se i serumski amiloidi. U elektroforeti~koj ana-
lizi proteina u akutnoj fazi upale pove}avaju se a1 i a2
globulinska frakcija, a smanjuje albuminska (vidjeti akut-
nofazni odgovor jetre). U kroni~noj se infektivnoj upali
pove}ava g-globulinska frakcija posljedi~no paralelnom
imunosnom odgovoru.
Pojava aktivnosti unutarstani~nih enzima u plazmi
upu}uje na stani~ni raspad i otpu{tanje tih molekula u
tjelesne teku}ine, uklju~uju}i i plazmu. Iz jakosti aktiv-
nosti ne mo`e se zaklju~iti o veli~ini razorenoga tkiva,
budu}i da tu aktivnost odre|uju brojni drugi utjecaji
(kao, pH, inhibitori enzima, brzina izlu~ivanja iz organi-

Slika 16-17. Ubrzanje sedimentacije eritrocita pri upali posljedica je pove}ane sklonosti stvaranja agregata eritrocita iz jednosta-
ni~ne suspenzije. Razdvajanje plazme i stanica po osnovi gusto}e time je ubrzano budu}i da ve}e tvorbe imaju manji otpor protjeca-
nju plazme prema gore. (A) Shematski prikaz testa sedimentacije eritrocita, (B) prikaz stvaranja agregata, (C) prikaz posljedi~nog po-
maka sigmoidne krivulje sedimentiranja ulijevo, ozna~en plavom isprekidanom debelom strjelicom.

PATOFIZIOLOGIJA 533

str533.prn
D:\patofiza-6izd\PATOFIZA11.vp
26. rujan 2005 12:37:28
 16.10.
zma, razgradnja). Neki unutarstani~ni enzimi imaju ve}i
stupanj tkivne specifi~nosti (primjerice MB-CPK za sr-
ce), zbog ~ega se rabe kao specifi~niji dijagnosti~ki testo-
vi.
Hemodinami~ke promjene u upaljenomu tkivu uklju-
~uju smanjenje otpora i pove}an protok. Ovisno o masi
upaljena tkiva razvijaju se sni`enje dijastoli~nog arte-
rijskoga tlaka i pove}ani venski priljev. U upalnom pod-
ru~ju, kao posljedica razvoja edema, gubi se dio plazme.
Te lokalne hemodinami~ke promjene zajedno sa sustav-
nim u~inkom vru}ica utje~u na vazomotori~ko sredi{te te
pokre}u ubrzanje krvotoka (hipercirkulacija). Postoji re-
lativno ~vrsta korelacija izme|u povi{enja tjelesne tem-
perature za jedan stupanj i ubrzanja rada srca za devet
otkucaja po minuti, kao pokazatelj ubrzanja krvotoka.
U kroni~nim se upalama razvija mikrocitna normo-
kromna anemija sa sni`enim transferinom (tabl. 16-9.).
Osnovni poreme}aj nastaje u sklopu toksi~nog u~inka
kroni~ne upale na krvotvorna tkiva (TNF-a, IL-1).
Brzina sedimentacija eritrocita u krvi u kojoj je spri-
je~ena koagulacija (citriranjem ili EDTA-vezivanjem kal-
cija) u posebnoj sedimentacijskoj cjev~ici (izra`ena u
mm/prvom satu) nespecifi~an je test, ali vrlo osjetljiv za
upalne procese u organizmu. Stanice se pod utjecajem
gravitacije razdvajaju od plazme po osnovi ve}e gusto}e
stanica u odnosu na plazmu. Na slici 16-17 shematski su
prikazani procesi koji sudjeluju u ubrzanju sedimentacije
eritrocita. Stvaranje agregata (»rouleaux« tvorbe) poslje-
dica je pove}anja agregatogenih sila, pri ~emu se svlada-
vaju odbojne sile koje potje~u od istoimenih negativnih
naboja na susjednim eritrocitima. U upali porast kon-
Literatura
1. Tracey KJ. The inflammatory reflex. Nature 2002;
420:853-9.
2. Spaete U i sur. Proinflammatory cytokines and skele-
tal muscle. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2004;
7:265-9.
3. Juge-Aubry CE i sur. Adipose tissue is a major source
of interleukin-1 receptor antagonist. Upregulation
in obesity and inflammation. Diabetes 2003;
52:1104-10.
4. Steinman RM i sur. Avoiding horror autotoxicus:
The importance of dendritic cells in peripheral T cell
tolerance. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99:351-8.
5. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature
2002; 420: 868-74.
6. Prieschl EE i sur. The nomenclature of chemokines.
Int Arch Allergy Immunol 1995; 107:475-83.
7. Hasselgren PO i sur. Muscle cachexia: Current con-
cepts of intracellular mechanisms and molecular re-
gulation. Ann Surgery 2001; 233:9-17.
8. Cohen J. The immunopathogenesis of sepsis. Nature
2002; 420:885-91.
534 PATOFIZIOLOGIJA
16 Upale
centracije proteina plazme, osobito globulinske frakcije
(koji uklju~uju proteine akutne faze) stvara takvu agrega-
togenu silu. Dodatno, lju{tenje negativnih naboja s eri-
trocita enzimskim odcjepljivanjima glikoproteina drugi
je potencijalni mehanizam koji pospje{uje stvaranje agre-
gata. Stvoreni se agregati eritrocita mnogo br`e od samo-
stalnih eritrocita u suspenziji razdvajaju od plazme, budu-
}i da se pritom otpor protjecanju plazme prema gore
smanjuje kao funkcija kvadrata veli~ine ~estica. Na slici
16-17, C prikazane su idealizirane krivulje kinetike fizio-
lo{ke i upalne sedimentacije eritrocita. Ubrzanju sedi-
mentacije pridonosi smanjenje stani~nog udjela krvi (he-
matokrita), u sklopu kroni~ne anemije kao posljedice
upale.
Ubrzanju mogu pridonositi i drugi, neupalni procesi,
primjerice pojava velikoga broja leukemijskih stanica u
krvi, te druge oligocitemije.
Suprotnim procesima usporenja sedimentacije eritro-
cita (pri ~emu se sigmoidna krivulja pomi~e udesno u od-
nosu na fiziolo{ku krivulju, sl. 16-17, C) pridonose poli-
citemija, hipoproteinemije, pove}ana koncentracija lizo-
lecitina u plazmi, te promjene oblika eritrocita (sferoci-
toze, anizocitoze, eliptocitoze).
Procjena i klini~ka dijagnoza sindroma sustavnog
upalnog odgovora (SIRS) uklju~uje niz dijagnosti~kih
kriterija, sabranih u tablici 17-7. Budu}i da se u SIRS-u
razvija istodobno zatajenje ve}ega broja organskih susta-
va, stanja se klini~ki obra|uju kao zasebni sindromi. U
tablici 17-7. navedeni su i kriteriji dijagnoze zatajenja
pojedinih organskih sustava.
9. Tjardes T i sur. Sepsis research in the next millen-
nium: Concentrate on the software rather than the
hardware. Shock 2002; 17:1-8.
10. Walzog B i sur. Adhesion molecules: The path to a
new understanding of acute inflammation. News
Physiol Sci 2000; 15:107-13.
11. Majno G. Chronic inflammation: Links with angio-
genesis and wound healing. Am J Pathol 1998;
153:1035-9.
12. Jackson JR i sur. The codependence of angiogenesis
and chronic inflammation. FASEB J 1997;
11:457-65.
13. Perry VH. The influence of systemic inflammation
on inflammation in the brain: Implications for chro-
nic neurodegenerative disease. Brain Behavior Im-
munity 2004; 18:407-13.
14. Klein B i sur. Cytokine-binding proteins: Stimulati-
ng antagonists. Imunol Today 1995; 16: 216-20.
15. Mocellin S i sur. The dual role of IL-10. Trends Im-
munol 2003; 24:36-43.
16. Perretti M i sur. Annexin 1: An endogenous anti-in-
flammatory protein. News Physiol Sci 2003; 18:
60-4.
 16 Upale

17. Celec P. Nuclear factor kappa B-molecular biomedi-
cine: The next generation. Biomed Pharmacother
2004; 58: 365-71.
18. Balkwill F i sur. Inflammation and cancer: Back to
Virchow? Lancet 2001; 357:539-45.
19. Firestein G i sur. Common mechanisms in immu-
ne-mediated inflammatory disease. J Rheumatol
2005; 32:S8-13.

Preporu~ene mre`ne stranice i baze podataka

http://www.siumed.edu/-dking2/inro/inflam.htm (patofiziolo{ki procesi u upali);
http://www.kcom.edu/faculty/chamberlain/website/lectures/lecture/sepsis/htm (SIRS, MOFS, sepsa).

PATOFIZIOLOGIJA 535
Poglavlje
17 Cjelovito reagiranje
organizma na noksu
(Z. Kova~, S. Gamulin)
Sadr`aj
17.1. Strategija sustavnog patobiolo{kog odgovora
organizma na noksu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 537
17.1.1. Povratni i nepovratni patogenetski procesi . . . . 538
17.1.2. Cjelovito reagiranje suprotstavljenih regulacijskih
mehanizama . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 540
17.1.2. Odr`avanje stalnosti nutarnjih biolo{kih uvjeta
vi{estani~nog organizma . . . . . . . . . . . . . . . . . . 541
17.1.3. Patogenetski odnosi strukture i funkcije . . . . . . 542
17.1.5. Za{titni mehanizmi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 543
17.2. Stres – spontano sustavno usmjeravanje
reaktivnosti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 543
17.3. Upala – odgovor akutne faze . . . . . . . . . . . . . . . 548
17.3.1. Akutnofazni odgovor sredi{njeg `iv~anog
sustava . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 548
17.3.2. Akutnofazni odgovor jetre . . . . . . . . . . . . . . . . . . 550
17.3.3. Vru}ice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 552
17.3.4. Kataboli~ka reakcija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 552
17.3.5. Hipermetaboli~ki odgovor . . . . . . . . . . . . . . . . . . 554
17.1. Strategija sustavnog
patobiolo{kog odgovora
organizma na noksu
Reaktivnost organizma u uvjetima optere}e-
nja te u patobiolo{kim uvjetima pokazuje ustalje-
ne obrasce uskla|enog odgovora na noksu, stre-
sor, odnosno, podra`aj.
Raspravljaju}i o etiolo{kim ~imbenicima na-
glasili smo njihovo relativno zna~enje, jer ovisno
o snazi kojom djeluju oni mogu biti podra`aji ko-
ji poti~u fiziolo{ki odgovor ili nokse koje izaziva-
ju funkcionalne ili strukturne ozljede (Arndt-
-Schulzov zakon, v. pogl. 2.3.1.1.). Izme|u fizio-
lo{kog odgovora i ozljeda, lakih, te`ih i smrto-
nosnih neprekinuti je niz reakcija kojima organi-
17.3.6. Sekundarne promjene funkcijskih sustava . . . . 555
17.4. Sustavni upalni odgovor i vi{esustavno
zatajenje organa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 556
17.5. Imunosni obrasci sustavnog reagiranja . . . . . . 558
17.6. Fibrozacijski procesi – promjena tkivne
arhitekture . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 558
17.7. Cjelidbeni procesi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 560
17.8. Stanja koja posredno utje~u na cjelovitost
reagiranja organizma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 561
17.9. Metode za procjenu cjelovitog patobiolo{kog
odgovora . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 561
17.9.1. Procjena stresnog odgovora. . . . . . . . . . . . . . . . 561
17.9.2. Procjena odgovora akutne faze . . . . . . . . . . . . . 562
17.9.3. Prosudba sindroma sustavnog upalnog
odgovora i vi{esustavnog zatajenja organizma. 562
Literatura. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 563
zam odgovara na djelovanje razli~itih egzogenih i
endogenih ~imbenika, ovisno o njihovim kvanti-
tativnim i kvalitativnim svojstvima i reaktivnosti
samoga organizma.
Jednako vrijedi i za op}e reakcije organizma
na podra`aj i ozljedu. U tom neprekinutom nizu
reakcija od fiziolo{kog stresnog odgovora do vr-
lo te{kog i ~esto smrtonosnog vi{esustavnog zata-
jivanja organizma reakcije se nadopunjuju i na-
dogra|uju. Iako je njihovo o~itovanje po na~inu i
te`ini reagiranja kvalitativno veoma razli~ito,
razlike u temeljnim mehanizmima su vi{e kvanti-
tativne nego kvalitativne (primjerice proizvodnja
i djelovanje citokina).
U slici 17-1 shematski su prikazane promjene
minutnog volumena u sklopu razli~itih patoge-
537
 17.1. 17 Cjelovito reagiranje organizma na noksu

netskih stanja. U ovom su poglavlju opisani me- 17.1.1. Povratni i nepovratni

hanizmi sustavnog upalnog odgovora i vi{eor-
ganskog zatajenja (v. kasnije), a patogeneza krvo-
to~nih uru{aja je opisana u pogl 18. Iako su ta
stanja u svojoj patogenetskoj naravi vrlo razli~i-
ta, u cjelovitom reagiranju organizma ona poka-
zuju zajedni~ke obrasce hemodinami~kih pore-
me}aja. Primjerice, kardiogeni i hipovolemijski
uru{aji o~ituju se smanjenim minutnim volume-
nom i hipotenzijom (sl. 17-1).
U ostvarivanju biolo{ke strategije reagiranja
~ovjekova organizma u uvjetima bolesti va`nu
patogenetsku ulogu imaju odnosi povratnih i ne-
povratnih procesa, stalnost nutarnjeg okoli{a
(homeostaza) te odnosi funkcije i strukture.
patogenetski procesi
Kakvo}a i jakost reaktivnosti funkcijskih su-
stava imaju za{titnu ulogu u odnosu na etiolo{ki
~imbenik, a tako|er sudjeluju i u funkcijskim i
strukturnim poreme}ajima organa i organizma,
~ime pridonose o~itovanju simptoma i znakova
bolesti. Na~elno govore}i pojedina~ni odgovor u
usporedbi s normalnim vrijednostima mo`e po-
kazivati svojstva normoreaktivnosti, hiporeak-
tivnosti i hiperreaktivnosti (v. pogl. 2.2.5.).
S druge strane, patogenetski procesi sami po
sebi mijenjaju reaktivnost funkcijskih sustava i
organizma u cjelini. Promjene reaktivnosti or-

Slika 17-1. Stres (1), kardiogeni i hipovolemijski krvoto~ni uru{aj (2A), vazohipotonusni uru{aj (2B), sustavni upalni odgovor (SIRS,
3) i vi{esustavno zatajenje organizma (MODS, 4) povezuje neprekinuti niz sustavnih reakcija organizma na ozljedu i infekciju. Na ap-
scisi je op}e stanje organizma koje je najte`e poreme}eno u vi{esustavnom zatajenju organizma. Na ordinati je minutni volumen
srca, jedan od najva`nijih pokazatelja ‘ivotnih funkcija. U stresu je on alarmnom reakcijom pove}an, u ve}ini uru{ajnih stanja je
sni`en, u SIRS-u naj~e{}e pove}an, a u MODS-u sni`en. Temeljne reakcije koje dovode do navedenih patolo{kih stanja obuhva}ene
su odgovorom akutne faze, koji je u (3) i (4) neprimjereno pove}an.

538 PATOFIZIOLOGIJA
 17 Cjelovito reagiranje organizma na noksu
ganskih sustava u sklopu bolesti proizlaze iz pri-
marnih funkcijskih, odnosno, strukturnih pore-
me}aja nastalih djelovanjem nokse. U slici 17-2
shematski je prikazan odnos povratnih (reverzi-
bilnih) odnosno nepovratnih (ireverzibilnih) pa-
togenetskih procesa. Na~elna patobiolo{ka stra-
tegija u reverzibilnim procesima uklju~uje funk-
cijsku kompenzaciju (smanjenje rada zahva}enog
organa poti~e reaktivnost drugih organa kori{te-
njem njihove djelatne pri~uve) i strukturnu rege-
neraciju. Regeneracija tkiva predstavlja specifi-
~nu tkivnu (parenhimsku) samoobnovu iz posto-
je}ih diferenciranih stanica ili iz stanica prete~a.
Pri tome se odr`ava temeljna tkivna arhitektura.
Regeneracija je intrinzi~no svojstvo tkiva. Me|u
Slika 17-2. Shematski prikaz povratnih i nepovratnih patogenetskih procesa. Isprekidane strjelice ozna~avaju sekundarne patoge-
netske procese odnosno ishode procesa.
17.1.1.
tkivima postoje zna~ajne razlike u regenerativnoj
sposobnosti. Primjerice, ko`a ima visoku sposob-
nost obnavljanja epitela, hepatociti se dijelom
obnavljaju iz jetrenih ovalnih stanica, a `iv~ane
stanice imaju vrlo malu regenerativnu sposob-
nost. Reverzibilni procesi su temelj zalije~enja,
izlije~enja i rekonvalescencijske faze bolesti.
Nepovratni procesi uklju~uju gubitak paren-
hima i poja~anje reparacijskih fibrozacijskih pro-
cesa. U kroni~nim, degenerativnim bolestima te
prirodnom tijeku starenja ireverzibilni tip biolo-
{kog odgovora tkiva temelj je progresivne dis-
funkcije (insuficijencije i dekompenzacije) (v.
pogl. 2.2.8.). Takvi procesi spontano napreduju
prema hipofunkciji i afunkciji organskog sustava
PATOFIZIOLOGIJA 539
 17.1.1.
(sindrom kroni~nog zatajenja organa). U slici
17-2 nagla{eno je da nepovratna afunkcija jed-
nog organa prirodno uzrokuje sekundarne pato-
genetske procese na drugom organskom sustavu,
{to aditivno i sinergisti~ki vodi prema smrti orga-
nizma.
Prjelazak povratnih u nepovratne patogenet-
ske procese ozna~ava produbljenje te`ine boles-
nog stanja, poja~ava {tetne posredne u~inke na
druge organske sustave (razvoj sekundarnih pa-
togenetskih procesa, v. pogl. 2.3.1.5.), te pogor-
{ava op}e stanje bolesnika. Primjerice, nelije~eno
kroni~no zatajenje bubrega uzrokuje poreme}aje
funkcije mozga i nastanak kome. Terapijskim za-
hvatima se unato~ nepovratnosti osnovnog pro-
cesa mogu sprije~iti ili odlo`iti sekundarni pato-
genetski procesi. Primjerice, nadomje{tanjem iz-
gubljenih funkcija bubrega hemodijalizom kod
kroni~nog bubre`nog zatajenja ne samo da se od-
la`e smrt ve} pru`a kvalitetan `ivot bolesniku.
17.1.2. Cjelovito reagiranje
suprotstavljenih regulacijskih
mehanizama
U poglavlju o homeostazi (v. pogl. 2.2.) naz-
na~eno je da u fiziolo{koj regulaciji sudjeluju
brojni mehanizmi, {to pridonosi velikoj u~inko-
vitosti (»snazi«) samoregulacije fiziolo{kih prila-
godbi i uvjeta u tijelu. ^esto se homeostati~ka
regulacija ostvaruje s pomo}u aktivnih suprot-
stavljenih mehanizama i procesa. Suprotstavlje-
nost mehanizama o~ituje se izravno (primjerice,
IL-4 ko~i izra`aj g-IFN-a i obratno), a kad{to po-
sredno (primjerice, simpati~ka pobuda pove}ava
krvi tlak, a parasimpati~ka snizuje). U tablici 17-
-1 navedeni su suprotstavljeni mehanizmi razvr-
stani od molekularne do organizmi~ke razine, s
nazna~enim poglavljima ud`benika u kojima su
obra|eni. Navedene suprotstavljene pojave para-
lelni su procesi ~esto pokrenuti istom noksom,
stresorom odnosno podra`ajem, a njihovi se
u~inci me|usobno ko~e i integriraju na ciljnim
reakcijama tkiva i organa. Pri tome me|u tim ti-
povima reagiranja nastaje vremenski pomak (faz-
ni pomak) {to, s jako{}u i brzinom njihova izra`a-
ja, pridonosi kinetici prirodnog tijeka sveukup-
nog reagiranja i klini~kog o~itovanja bolesti
odnosno optere}enja. Uspostava me|uregulacije
540 PATOFIZIOLOGIJA
17 Cjelovito reagiranje organizma na noksu
suprotstavljenih sustava u obliku negativnih po-
vratnih sprega (izravnih i posrednih) odre|uje
homeostati~ki status zajedni~kih reguliranih vri-
jednosti i time pridonosi plurimodalnoj regulaci-
ji (v. pogl. 2.2.2.3.). Protudjelovanjima tih susta-
va prigu{uju se ve}i otkloni reguliranih vrijedno-
sti, {to pridonosi homeostati~koj stabilnosti. Na
organizmi~koj se razini uskla|enom aktivno{}u
suprotstavljenih mehanizama ostvaruje stanoviti
»sinergizam u antagonizmu«. Zajedni~ki u~inak
funkcijskog optere}enja mo`e se o~itovati kao
kontrolirani otklon regulirane vrijednosti izvan
fiziolo{kih granica u mirovanju. Primjerice, u
stresu se razvija hiperglikemija, koja je proizvod
uskla|enog odgovora i hiperglikemiziraju}ih i
hipoglikemiziraju}ih mehanizama. Nakon pre-
stanka djelovanja stresora hiperglikemija se spon-
tano vra}a u raspon euglikemije, ~emu sinergisti-
~ki pridonose prilagodbe obiju skupina antagoni-
sti~kih mehanizama.
Na~elno se, dakle, mo`e re}i da laboratorij-
ski, funkcijski i drugi pokazatelji klini~ke procje-
ne stanja bolesti odra`avaju sinergisti~ki antago-
nizam obiju skupina procesa u promatranom raz-
doblju tijeka bolesti.
Promjene fiziolo{kih odnosa suprotstavljenih
procesa mogu djelovati etiopatogenetski. Naru-
{ena ravnote`a suprotstavljenih regulacijskih su-
stava u organizmu uzrokuje kvantitativne pro-
mjene, a kad{to i promjene naravi biolo{kog od-
govora. Prevaga odnosno nedostatnost jednog
od suprostavljenih sustava uzrokuju nedostat-
nost odnosno prevagu partnerskoga sustava.
Takve prevage rezultiraju poreme}ajima funkcije
(engl. disorders), razvojem bolesti, te sekundar-
nim patofiziolo{kim procesima. U nekim je bole-
stima na klini~koj razini prepoznatljivo prevlada-
vanje jedne skupine procesa, koja time postaje
klju~na u patogenezi stanja. Primjerice, nagla hi-
perkatekolaminemija na mahove u feokromoci-
tomu uzrokuje sna`nu prevagu simpati~kih u~i-
naka (hipertenzija, hiperglikemija, kataboli~ko
djelovanje), pri ~emu parasimpati~ka protureak-
cija nije dovoljna (snagom i brzinom odgovora)
za uspostavu ravnote`e (v. pogl. 12.3.). Isto tako,
metastaziranje solidnih tumora i pripadni klini-
~ki poreme}aji ovise o prevagi proangiogenet-
skih procesa u rastu tumora u promjeru ve}ih od
1 mm (v. pogl. 21.8.1.2.), a prevladavanje Th-2
imunosnog obrasca uzrokuje atopijske bolesti (v.
pogl. 15.3.).
 17 Cjelovito reagiranje organizma na noksu 17.1.2.

Tablica 17-1. Aktivni suprotstavljeni mehanizmi i procesi

Regulacijski sustav A Regulacijski sustav B Obra|eno u poglavlju
Molekularna razina pobuda gena ko~enje gena 3.3
aktivacija proteaza (i drugih enzima) ko~enje proteaza (i drugih enzima) 11.2; 16.5
citokini protucitokini 11.5; 16.5
fosforilacija bjelan~evina defosforilacija bjelan~evina 3.3; 21.3
slobodni radikali (oksidansi) proturadikalne tvari i procesi (reducensi) 11.9

Stani~na i tkivna proliferacija apoptoza 4.6

razina
proliferacijski izvanjski signali antiproliferacijski izvanjski signali 21.1
nutarnja pobuda stani~noga ciklusa unutarnje ko~enje stani~noga ciklusa 21.1; 21.2
nutarnja pobuda apoptoze unutarnje ko~enje apoptoze 21.1
profibrozacijski antifibrozacijski 16.6; 17.6
proangiogeneza antiangiogeneza 16.6; 21.4

Metaboli~ka i prokoagulacijski antikoagulacijski 26.3

organskofunkcijska
razina vazodilatacija/natriuretici (ANPa, NO, vazokonstrikcija/antinatriuretici (RAAS, 8.1: 10.8; 11.3.2; 11.4;
PG, dopamin) endotelin, katekolamini) 11.7; 11.8
komplementna aktivacija komplementno ko~enje 11. 2
anabolizam katabolizam 3.4; 6.2.2.3;
6.5; 12.1
hiperglikemizacijski procesi hipoglikemizacijski procesi 5.4; 6.1
termogenetski termoliti~ki 14.1
upalotvorni upalostati~ki 16.1; 16.5;
17.3
Th1 imunosni obrazac Th2 imunosni obrazac 15.3; 17.5
simpati~ki parasimpati~ki 12.1
algogeni endogena analgezija (sustav endorfina i 13.1
enkefalina)

a
Kratice: ANP – atrijski natriuretski peptid, NO – du{ikov monoksid, PG – prostaglandini, RAAS – Reninsko-angiotenzinski-aldoste-
ronski sustav, Th – pomo}ni~ki limfociti T.

17.1.3. Odr`avanje stalnosti nutarnjih
biolo{kih uvjeta vi{estani~nog
organizma
U vi{estani~nim organizmima obrasci reaktiv-
nosti na noksu o~ituju se na razini makromoleku-
la (bjelan~evine, nukleinske kiseline), stanica,
tkiva te reakcije cjelovitog organizma. Ti obrasci
reagiranja uzrokuju prate}e promjene na razini
malih molekula i iona (voda, elektroliti, proto-
ni). ^ovjekov se organizam mo`e promatrati kao
sklop vi{e specijaliziranih organa ~ijom uskla|e-
nom aktivno{}u funkcionira organizam kao cjeli-
na. Stanice pojedinih organa obavljaju temeljne
(primjerice, sinteza bjelan~evina vlastitog cito-
skeleta ili sinteza ATP-a) i specijalizirane funkcije
tkiva (primjerice, kontrolirano lu~enje kortiko-
tropina u adenohipofizi ili biotransformacija kse-
nobiotika u hepatocitima). Za dostatno obavlja-
nje i temeljnih i specijaliziranih funkcija stanice u
organima zahtijevaju homeostazu vlastitog nu-
tarnjeg okoli{a. Tu stalnost nutarnjeg okoli{a
(francuski, millieu interieur) odr`avaju organi
me|usobno. Oni djeluju kao dijelovi homeostati-
~kih regulacijskih sprega, provode}i zadani dio
nadstani~nog i nadorganskog uskla|ivanja vlasti-
te funkcije. Primjerice, jetra glikogenolizom i
glukoneogenezom odr`ava euglikemiju (3 do 5
mmol/ L) ili pod optere}enjima organizma proiz-
vodi hiperglikemiju (5–10 mol/L), da bi za druge

PATOFIZIOLOGIJA 541
 17.1.3.
organe osigurala dostatnu koli~inu glukoze kao
temeljnog energogenog supstrata. Isto tako, he-
modinami~ka regulacija, sustavna i lokalna, osi-
guravaju dostatan protok krvi, a time dopremu i
otpremu tvari u/iz svih tkiva. Prakti~ki bi se mo-
glo re}i da svaki organski sustav nekom specijali-
ziranom funkcijom osigurava stalnost pojedine
sastavnice nutarnjeg okoli{a kriti~nog za funkci-
ju drugih organa. Kvantitativna i kvalitativna od-
stupanja nutarnjih uvjeta postaju pokreta~ se-
kundarnih patogenetskih procesa. Primjerice, hi-
perkalijemija mo`e uzrokovati toksi~ne u~inke
na ekscitabilnim tkivima (v. pogl. 8.5.3.2.), a hi-
ponatrijemija hipovolemiju i poreme}aje hemo-
dinamike (v. pogl. 8.1.4.). Dakle, poreme}aji
pojedina~nih sastavnica nutarnjeg okoli{a uzro-
kuju zna~ajna odstupanja zavisnih funkcijskih i
ustrojbenih odnosa.
Stalnost stani~nog okoli{a ima permisivnu
ulogu u odnosu na specijalizirane funkcije stani-
ce i tkiva, kako u bazalnim uvjetima tako i pri
optere}enjima, te u stanju bolesti. Poreme}aji
stani~nog okoli{a izravno utje~u na funkcije. Pri-
mjerice, tkivna acidoza smanjuje kontraktilnost
mi{i}a, a hipoenergoza smanjuje lusitropnost mi-
okarda u dijastoli. Odr`avanje ravnote`e kvanti-
tativnih i kvalitativnih odnosa tvarnog metabo-
lizma i intenziteta energijskoga metabolizma od-
re|uju temeljnu funkcijsku i strukturnu stalnost
organizma. Odr`avanje eutermije unato~ promje-
nama proizvodnje i izdavanja topline, te odr`a-
vanje acidobazi~nog statusa, te elektrolitske ra-
vnote`e u tjelesnim teku}inama u uskim granica-
ma preduvjet su `ivotnih procesa. Izoosmolar-
nost tjelesnih prostora (izuzev funkcijske hiper-
osmolarnosti sr`i bubrega) te onkoti~ki odnosi
temeljni su preduvjet odr`ive raspodjele tjelesnih
teku}ina i promjena volumena tjelesnih prostora.
Za odr`avanje opisanih temeljnih biolo{kih uvje-
ta `ivota stanice organizam koristi brojne meha-
nizme s velikom djelatnom pri~uvom, te za to
tro{i velik udio biolo{ke energije. Primjerice, za
odr`avanje elektrolitskih gradijenata stanica tro-
{i 25–45% vlastitog ATP-a. Reaktivnost pojedi-
nih sustava odre|uje kompenzacijsku sposobnost
odr`avanja stalnosti nutarnjeg okoli{a. U tablici
17-2 navedena su poglavlja ovog ud`benika u ko-
jima su obra|eni pripadni procesi i mehanizmi.
542 PATOFIZIOLOGIJA
17 Cjelovito reagiranje organizma na noksu
17.1.4. Patogenetski odnosi strukture
i funkcije
Funkcija i struktura tkiva i stanica odr`ava se
uz stalni utro{ak energije. Makromolekularni u-
stroj kontinuirano se obnavlja, pri ~emu se za
pribli`no 120 dana vi{e od 50% postoje}ih mole-
kula bjelan~evina zamijeni novosintetiziranim
molekulama. Makromolekularna samoobnova je
temeljni homeostati~ki mehanizam koji uz rege-
neracijske i reparacijske stani~ne i tkivne procese
podr`ava trajnost funkcijskih sustava i cjelokup-
nog organizma. Izgradnja i dijelom razgradnja
vlastitih struktura ostvaruje se uz utro{ak biolo-
{ke energije (v. pogl. 3.4.). Tkivne proteinske i li-
pidne makromolekule osim svojih strukturnih i
funkcijskih zada}a obavljaju i ulogu energijskih
skladi{ta. Naime, njihovim kori{tenjem u ener-
gijskoj proizvodnji mo`e se namicati ATP na
istovjetan na~in kao {to se proizvodi iz supstrata
koji potje~u iz hrane. Dakle, vlastite strukturne
molekule mogu poslu`iti kao nadomjestak u slu-
~ajevima manjka hranidbenih suspstrata. S druge
strane, pri obavljanju funkcija (transporti, sinte-
za drugih makromolekula, signalni prijenos,
kontrakcija) makromolekule tro{e najve}i dio
(> 80%) dnevno proizvedene energije.
^esto se odnos strukture i funkcije u ~ovjeko-
vu organizmu uspore|uje sa strukturom i funkci-
jom mehani~kog stroja. Disfunkcija i patomorfo-
lo{ke promjene organa u bolesti kad{to se kon-
cepcijski nastoje predo~iti kao analogija struk-
turnih i funkcijskih poreme}aja stroja. Koliko
god takve usporedbe bile didakti~ki korisne one
su krajnje pojednostavnjenje stvarnih patobiolo-
{kih tokova. Biolo{ke strukture su samoobnovlji-
Tablica 17-2. Mehanizmi odr`avanja nutarnje stalnosti kao
preduvjeta cjelovitog fiziolo{kog reagiranja podrobno su ob-
ra|eni drugdje u ud`beniku
Skupina temeljnih biolo{kih Obra|eno u poglavljima u
procesa ud`beniku
Tvarni metabolizam 6
Energijski metabolizam 5
Eutermija 14
Acidobazi~na ravnote`a 9
Elektrolitska ravnote`a 8
Osmolalnost i promet vode 8.1.
Onkotski tlakovi 8.2.
 17 Cjelovito reagiranje organizma na noksu
ve, makromolekule same po sebi predstavljaju
izvor energije, a organizam mo}nim kompenza-
cijskim nadoknadama i samoregulacijama podr-
`ava homeostati~ku stalnost biolo{kih procesa.
Za razliku od prispodobe o mehani~kom stroju
gdje su funkcijsko-strukturni odnosi gotovo jed-
nozna~ni, patogenetski procesi pokazuju vrlo ve-
liku varijabilnost strukturno-funkcijskih odnosa.
Jednu krajnost predstavljaju te{ke disfunkcije uz
minimalne strukturne promjene a u drugoj su
krajnosti bolesti i sindromi s velikim strukturnim
promjenama uz odr`ane osnovne funkcije. Pri-
mjerice u sindromu tranzitornih ishemi~nih ata-
ka (v. pogl. 35.1.2.), pri prerenalnom zatajenju
bubrega (v. pogl. 30.1.) te pri intoksikaciji uglji-
kovim monoksidom postoje veliki funkcijski po-
reme}aji uz prakti~ki o~uvanu strukturu tkiva. S
druge strane, u sindromu paraneoplasti~ke kahe-
ksije (v. pogl. 21.8.4.1.), akutnoj kataboli~koj
reakciji u sepsi (v. pogl. 22.3.5.) te u malnutrici-
jama uz opse`ne strukturne promjene odr`ane su
temeljne funkcije.
U ravnote`nom stanju zdravog organizma
protok i me|upretvorba tvari i energije u stanici
omogu}ava funkcijska pove}anja i smanjenja, te
odr`avanje strukture. Suvi{ak tvarno-energij-
skog unosa pridonosi pove}avanju strukturne iz-
gradnje u sindromu pretilosti (v. pogl. 6.2.2.3.),
a manjak tvarno-energijskog unosa uzrokuje po-
ja~ano kori{tenje vlastitih strukturnih makromo-
lekula u proizvodnji energije u procesima mr{av-
ljenja. Isto tako, hipermetabolizam odnosno hi-
pometabolizam u znatnoj mjeri mogu mijenjati
tro{enje odnosno gomilanje strukture (v. pogl.
10.7.).
17.1.5. Za{titni mehanizmi
U poglavlju 2.2. i ovdje (odjelj. 1.2.) nagla{e-
no je da se homeostati~kom regulacijom odr`ava
nutarnja stalnost, kao uvjet odvijanja `ivotnih
procesa. S gledi{ta biolo{ke svrhovitosti (teleolo-
{ko gledi{te) velikom se broju procesa u organi-
zmu pripisuje primarna za{titna uloga. Za{titni
mehanizmi proizvod su filogenijskog probira i
dogradnje vrste, a usmjereni su na uklanjanje
etiolo{kih ~imbenika (biolo{kih, fizi~kih i kemij-
skih) kao i u~inaka tih ~imbenika u tkivima. Za-
{titni fiziolo{ki procesi djeluju prakti~ki na svim
hijerarhijskim razinama funkcijskog ustroja ~o-
17.1.4.
vjekova tijela. Odr`avanje nutarnjeg nanomole-
kularnog okoli{a (vrsta molekula, koncentracije i
ukupnih koli~ina), odr`avanje makromolekula
(popravak DNA, popravak proteina, redovita
razgradnja i resinteza), izlu~ivanje egzogenih i
endogenih lipofilnih tvari te odr`avanje antigeni-
~nog integriteta, normalno koriste vi{e od pola
energijske potro{nje {to upu}uje na va`nost tih
molekularnih razina za{tite.
Na vi{im ustrojbenim razinama za{titni su me-
hanizmi uklju~eni u odr`avanje tkivne cjelovito-
sti fizolo{kih brana, tkivnu regeneraciju i repara-
ciju, odr`avanje mikrobiolo{ke sterilnosti tjeles-
nih prostora (uklanjanje `ivih etiolo{kih ~imbe-
nika) te cjelovito reagiranje organizma. Uz tvar-
no-energijsku izmjenu za{titni se mehanizmi mo-
gu svrstati u temeljne procese odr`avanja organi-
zma (engl. housekeeping functions). U tablici 17-
-3 navedeni su za{titni mehanizmi od molekular-
ne do organizmi~ke razine i svjesnih ~ovjekovih
reakcija, te pripadnih dijelovi ud`benika u koji-
ma se detaljnije obra|uju. Intrinzi~ni poreme}aji
za{titnih mehanizama o~ituju se kao poreme}aji
reaktivnosti, kao etiolo{ki ~imbenici te kao sklo-
nost razvoju bolesti. Primjerice, imunonedostat-
nost omogu}uje sekundarne infekcije (v. pogl.
15.5.) {to upu}uje na za{titnu ulogu imunolo-
{kog sustava, a poreme}aj popravka DNA olak{a-
va nastanak tumora (v. pogl. 21.1.) {to upu}uje
na za{titnu ulogu mehanizama popravka DNA (v
pogl. 3.1.2.).
Unato~ sugestivnom nazivu, za{titni biolo{ki
procesi istodobno imaju i druge, »neza{titne«
u~inke. Aktivacija tih mehanizama istodobno
mo`e proizvesti {tetne u~inke. Primjerice, upala
usporedno s baktericidnim djelovanjem u tkivi-
ma ko~i fiziolo{ke procese u parenhimu i uzroku-
je prolaznu hipofunkciju organa (v pogl. 16.1.).
Pri tome je, u na~elu, za{titna uloga patobiolo{ki
zna~ajnija od {tetne.
17.2. Stres – spontano sustavno
usmjeravanje reaktivnosti
Organizam je stalno izlo`en djelovanju razli-
~itih fizi~kih, psihi~kih i socijalnih izvanjskih
~imbenika, ali i onih unutarnjih koji remete dina-
mi~ku ravnote`u organizma i poti~u homeostati-
PATOFIZIOLOGIJA 543
 17.2. 17 Cjelovito reagiranje organizma na noksu

Tablica 17-3. Pregled za{titnih mehanizama i sustava organizma

Funkcijska razina Za{titni mehanizam/sustav Obra|eno u poglavlju

a
Nanomolekularna biotransformacija ksenobiotika 23.1
biotransformacija vlastitih metabolita 32.2.3
crpni stani~ni sustavi - MRP (MDR 170 kDa)b
Makromolekularna odr`avanje genomske stabilnosti 21.1
popravak DNA
popravak proteina (HSP)b
odr`avanje lipidne asimetri~nosti dvosloja membrane
Stani~na integralna reakcija stanice na ozljedu 4.5
regulacija stani~noga ciklusa (G1/S nadzorna to~ka i druge) 21.1
apoptoza 4.6
interferoni 11.5
defenzini i katelicidini 16.3
obrtaj stani~nih makromolekula 17.1.3
Fiziolo{ke brane ko`a 33.1
sluznice 23.1; 31;
o~na spojnica (konjunktiva)
krvno-mo`dana brana 35.4
kiselost `elu~ana soka 31.2
Metaboli~ka preusmjeravanje energijskog i tvarnog 17.1.2
jalovi metaboli~ki ciklusi 5.1
eutermnost/termoregulacija 14.1; 14.2
Organska upalna reaktivnost 16.1; 17.3; 24.3
priro|ena imunoreaktivnost 15.1
ste~ena imunoreaktivnost 15.1; 15.3
Organizmi~ka cjelovito reagiranje organizma
stresno reagiranje 17.2
akutnofazni upalni odgovor 17.3
endokrinolo{ki sustavi
odr`avanje strukture – regeneracija 17.1
Svjesna ~ovjekova briga o zdravlju cijepljenje 15.3
kulturalne i civilizacijske prilagodbe 2.2.4

a
Pojam nanomolekularan okvirno se odnosi na molekule s relativnom masom do nekoliko stotina daltona bez obzira na gra|u mo-
lekule.
b
Kratice: MRP – bjelan~evina vi{estruke otpornosti (od engl. Multiple Resistence Protein); MDR – otpornost na vi{e lijekova od engl.
Multiple Drug Resistence); HSP – stani~ni stresni proteini (od engl. Heat Shock Protein).

~ke mehanizme da odr`avaju homeostazu. Odr-
`avanje homeostaze zahtijeva trajno prilago|iva-
nje homeostati~kih mehanizama na svim razina-
ma organizacije organizma: molekularnoj, sta-
ni~noj i organizmi~noj, uklju~uju}i i sve vidove
`ivota – somatske i psihi~ke i socijalne. Tako ~o-
vjek odr`ava cjelovitu somatsku i psihi~ku ra-
vnote`u, ali uz stalnu prijetnju da se ona pore-
meti. Stanje prijetnje homeostazi naziva se stre-
som, a ~imbenike koji pokre}u stres i time
optere}uju homeostazu nazivamo stresorima,
razumijevaju}i homeostazu kao cjelovitu psiho-
somatsku ravnote`u organizma, a stresore kao
fizi~ke i psihi~ke ~imbenike koji prijete ravnote-
`i.
Stres se tako|er mo`e definirati kao uskla|eni
vi{esustavni odgovor organizma na stresornu
pobudu, koja uzrokuje »naprezanje« pojedinih
funkcijskih sustava ve} i u stanju mirovanja. Ti-
me je homeostati~ka regulacija prevedena u me-
tastabilno stanje. Prestankom djelovanja stresora
organizam se spontano vra}a na funkcionalne
obrasce u mirovanju.
Stresni modularni odgovor organizma uklju-
~uje skupine funkcija koje se smanjuju i skupine
funkcija koje se pove}avaju. Na~elno se mo`e re-

544 PATOFIZIOLOGIJA
Color profile: Generic CMYK printer profile
Composite Default screen

17 Cjelovito reagiranje organizma na noksu 17.2.

}i da se u stresu smanjuju ili usporavaju funkcije
hranjenja, razmno`avanja i osjet boli, a pove}a-
vaju ili pobu|uju funkcije vezane uz obrambeno
pona{anje s pove}anom budno{}u i usmjerenom
pa`njom. U tablici 17-4 navedene su funkcijske
promjene za vrijeme stresa. Stresni modularni
odgovor ima anticipatornu ulogu u smislu pove-
}anja spremnosti za svrhovito reagiranje organi-
zma. Funkcijski sustavi se anticipatorno pripre-
maju za prihvat optere}enja.
Stresori poti~u vi{e ili manje osobit odgovor
organizma koji, me|utim, prati i op}i nespecifi-
~ni stresni odgovor.
U tablici 17-5 navedene su razli~ite vrste stre-
sora. Psiholo{ki i somatski procesi te reakcije i
prilagodba organizma na okoli{ne uvjete pokre-
}u stresornu pobudu. Kvantitativno ve}i i u vre-
menu produljeni stresori nazivaju se distresori-
ma koji za razliku od fiziolo{kog odgovora na
stresor pokre}u poreme}aje u organizmu. U slici
17-5 shematski je prikazan odnos u~inaka streso-
ra, distresora i noksi. Nokse (uz pokretanje pato-
genetskih procesa) i distresori pokre}u i modifi-
ciraju stresne obrasce reagiranja, od ko~enja do
prekomjerne pobude.
Canon, koji je uveo pojam homeostaze, odgo-
vor organizma na akutno djelovanje stresora na-
zvao je reakcijom borbe i bijega, nagla{avaju}i
adrenergi~ne u~inke te reakcije.
Seyle, koji je uveo pojam stresa, u stresnom
odgovoru razlikuje tri faze: uzbunu, prilago|iva-
nje i iscrpljenje (sl. 17-4).
Uzbuna (alarm) koja odgovara reakciji borbe i
bijega odgovor je na akutno djelovanje stresora.
Kad je djelovanje stresora produljeno ili opeto-
vano, slijedi faza op}e adaptacije koja se o~ituje
generalnim adaptacijskim sindromom (GAS). U
njoj organizam prilago|ivanjem homeostati~kih
mehanizama postaje otporniji na djelovanje stre-
sora. Pri dugotrajnom djelovanju stresora prila-
godbeni mehanizmi se iscrpljuju, organizam po-
staje neotporan, te uz razvoj bolesti, podlije`e
djelovanju stresora. Primjerice, stresori poti~u
adrenergi~ne u~inke i tako stres mo`e sudjelovati
u razvoju arterijske hipertenzije. Povi{eni arterij-
ski tlak optere}uje srce, ali prilagodbeni meha-

Tablica 17-4. Funkcijske promjene u organizmu tijekom pove}anog stresa

Funkcijski sustav/reaktivnost Mehanizam/o~itovanje promjene funkcije

Pobuda ili poja~anje funkcija

Sredi{nji `iv~ani sustav poja~anje usmjerene pa`nje

promjene u pona{anju: o~itovanje uzbu|enja, poja~anje budnosti
Endokrini sustav hiperkortikotropinemija, hiperkortizolemija, hiperkatekolaminemija, hipersomatotropinemija
Metabolizam adaptivna redistribucija energije: poja~ana dostava supstrata u mozak i mi{i}e temeljem po-
ja~ane glukoneogeneze i lipolize i hiperglikemija
Probava pove}ana u~estalost valova pra`njenja i nagona defekacije
Hemodinamika tahikardija, porast arterijskog tlaka, ubrzanje i centraliziranje krvotoka, porast hematokrita
(pseudohiperglobulija) s porastom perifernog otpora
Respiracijski sustav hiperventilacija, pove}ana razmjena plinova na respiracijskoj membrani

Ko~enje ili usporavanje funkcija

Sredi{nji `iv~ani sustav ko~enje proceduralne, prostorne i deklarativne memorije

smanjen osje}aj gladi (anoreksija)
bolne senzacije smanjenje intenziteta i percepcije boli posljedi~no lu~enju i u~incima endorfina
Adenohipofiza hipogonadotropinemija
Testisi smanjena spermatogeneza i hipotestosteronemija (pri produ`enom stresu)
Probava usporena razgradnja hrane posljedi~no smanjenu lu~enju HCl u `elu~anom soku, hipomotili-
tetu `eluca i `u~njaka, usporenoj peristaltici i prolazu crijevnih sokova, te smanjenom lu~enju
gu{tera~e
Upalna reaktivnost smanjenje intenziteta posljedi~no pove}anom djelovanju upalostatskih mehanizama
Imunoreaktivnost potiskivanje imunoreaktivnosti

PATOFIZIOLOGIJA 545

str546.prn
D:\patofiza-6izd\PATOFIZA11.vp
26. rujan 2005 15:22:16
Color profile: Generic CMYK printer profile
Composite Default screen
17.2.
Tablica 17-5. Stresori su vrlo heterogena skupina ~imbenika koji pokre}u stresne obrasce reaktivnosti organizma
Psiholo{ki procesi
Emotivna pro`ivljavanja
Profesionalni odnosi i zahtjevi
Ograni~enje slobode
Strahovi i tjeskobe
Percepcija opasnosti
Neizvjesnosti u viziji o vlastitom tjelesnom i psihi~kom
zdravlju i `ivotnoj perspektivi
Prilagodba i usvajanje pona{anja pojedinca prema
dru{tvenim o~ekivanjima i normama
Prilagodba kulturalnim zahtjevima i standardima
nizmi srca i drugih organskih sustava unato~ tom
optere}enju odr`avaju cirkulaciju u dinami~koj
ravnote`i. Kad se prilagodbeni mehanizmi iscrpe
slabi rad srca i bolesnik kona~no umire zbog sr~a-
nog zatajenja.
Stresni odgovor odvija se po op}em obrascu
koji nije specifi~an za stresore. U pojedinca je
o~itovanje stresnog odgovora obuhva}eno op}im
obrascem stresa samo okvirno, a kako }e se zaista
odviti nepredvidivo je, jer ovisi o op}oj reaktiv-
nosti organizma.
Op}i obrazac stresnog odgovora (stres-sin-
drom) sastoji se od slo`enog psihosomatskog od-
Slika 17-3. Stresori pokre}u »naprezanje« organizma pove}a-
njem integralnog stresnog reagiranja, {to pridonosi u~inkovito-
sti fiziolo{kog odgovora. Distresori i nokse uzrokuju poreme}a-
je fiziolo{kog reagiranja, a integralno stresno reagiranje se mo-
`e pove}ati ili smanjiti.
546 PATOFIZIOLOGIJA
str546.prn
D:\patofiza-6izd\PATOFIZA11.vp
26. rujan 2005 15:22:16
17 Cjelovito reagiranje organizma na noksu
Fizi~ke pojave i tjelesni poreme}aji
Kineziolo{ka preoptere}enja
Toplinske promjene okoli{a (vru}ine, studen)
Atmosferske promjene (vlaga, tlak)
Okoli{ne promjene (buka, polutanti)
Mehani~ka trauma
Somatske bolesti
Gladovanja i iscrpljivanje
Manjak ili suvi{ak kisika u udisanom zraku ili u krvi
Otrovanja
govora koji je usmjeren odr`avanju homeostaze i
izbjegavanju ugro`enosti organizma.
Somatske promjene usmjeruju kisik, energij-
ske izvore i hranjive tvari prema vitalno va`nim
organima i o{te}enom podru~ju te svrhovito o-
grani~avaju imunosnu i upalnu reakciju, a psihi-
~ke promjene podi`u spremnost za svrhovito rea-
giranje (tabl. 17-4). Somatske promjene sastoje
se u povi{enju arterijskog krvnog tlaka i frekven-
cije rada srca, pove}anju u~estalosti respiracije,
poticanju glukoneogeneze i lipolize, te potiskiva-
nju imunosnih i upalnih reakcija, a psihi~ke u po-
ticanju budnosti, usmjerene pa`nje i prisebnosti.
Mehanizmi negativne povratne sprege koji
kontroliraju reakcije u stresu, uklju~uju}i i imu-
Slika 17-4. Faze stresnog odgovora. U primjeru arterijske hiper-
tenzije stresori poti~u adrenergi~ne u~inke i tako sudjeluju u na-
stanku arterijske hipertenzije (uzbuna) koja s vremenom uzro-
kuje hipertrofiju miokarda (prilago|ivanje). Dugotrajna arterij-
ska hipertenzija kona~no vodi sr~anoj slabosti (iscrpljenje).
Color profile: Generic CMYK printer profile
Composite Default screen

17 Cjelovito reagiranje organizma na noksu 17.2.

nosne i upalne reakcije, ~ine da stresni odgovor

bude primjeren stresoru i odr`i homeostazu or-
ganizma.
Glavni efektorni sustavi stresnog odgovora su
neuroendokrini i imunosni sustavi. U neuroen-
dokrinom sustavu (sl. 17-5) sredi{nju ulogu u
stresnom odgovoru imaju sustav hormona koji
osloba|a kortikotropin (CRH-sustav) i noradre-
nergi~ni sustav lokusa ceruleusa. CRH lu~e neu-
roni paraventrikularnih jezgara hipotalamusa;
on u hipofizi poti~e lu~enje kortikotropina
(ACTH), a ACTH u kori nadbubre`ne `ljezde po-
ti~e lu~enje kortizola. Neuroni koji lu~e CRH {i-
roko su rasprostranjeni u mozgu uklju~uju}i mo-
`dano deblo, limbi~ki sustav i koru. CHR poti~e
aktivnost simpati~kog sustava, budnost i pa`nju,
a potiskuje nagon za hranjenjem i reprodukci-
jom.
Noradrenergi~ki su neuroni tako|er {iroko
rasprostranjeni u sredi{njem `iv~anom sustavu.
Osobito su gusti u produ`enoj mo`dini u lokusu
ceruleusu, pa govorimo o noradrenergi~nom su-
stavu lokusa ceruleusa. Osim {to poti~e adrener-
gi~ne u~inke na periferiji, aktivacija toga sklopa
u sredi{njem `iv~anom sustavu, preko noradre-
nergi~nih neurona, poja~ava budnost i pa`nju. Slika 17-5. Neuroendokrini odgovor u stresu. Plave strjelice
ozna~avaju poticajne, a crne strjelice potiskuju}e u~inke. PV – pa-
CRH-sustav i noradrenergi~ni sustav lokusa raventrikularna jezgra hipotalamusa. LC – lokus ceruleus, A – arku-
ceruleusa povezani su pozitivnom povratnom atna jezgra hipotalamusa, CRH – hormon osloba|anja kortikotro-
spregom. Naime, neuroni koji lu~e CRH u pro- pina, POMC – pro-opio-melanokortin, NA – noradrenalin, ACTH –
adrenokortikotropni hormon, KN@ – kora nadbubre`ne ‘lijezde.
du`enoj mo`dini poti~u aktivnost noradrenergi-
~noga sustava lokusa ceruleusa i, obrnuto, no-
radrenergi~ni neuroni u paraventrikularnim jez-
grama poti~u lu~enje CRH. Negativna kontrola Aktivnosti CRH i noradrenergi~nog sustava
tih sustava odvija se na nekoliko razina. CRH u lokusa ceruleusa putem razgranatih sveza s broj-
paraventrikularnim jezgrama i noradrenalin u lo- nim podru~jima mozga utje~u na emotivno sta-
kusu ceruleusu potiskuju vlastito lu~enje. To je nje, pona{anje i do`ivljavanje. Primjerice, norad-
ultrakratka negativna povratna sprega. CRH-ne- renergi~ni sustav lokusa ceruleusa preko sveza s
uroni iz paraventrikularnih jezgara poti~u pro-o- limbi~kim mezokortikalnim dopaminergi~nim
pio-melanokortinske (POMC, v. pogl. 11.6.4.5.) sustavom poti~e emotivno stanje, a preko sveza s
neurone arkuatne jezgre da lu~e ACTH i b-en- hipokampusom poti~e uvjetovane reakcije koje
dorfin, koji potiskuje lu~enje CRH u paraventri- se odvijaju na temelju prethodnog do`ivljavanja.
kularnim jezgrama. CRH poti~e POMC-neurone u mo`danom deblu
Dugi krug negativne povratne sveze koji regu- i drugim podru~jima da lu~e b-endorfin. Tako je
lira aktivnost CRH i noradrenergi~nog sustava u stresu potisnut osjet boli.
lokusa ceruleusa jest potiskuju}i u~inak kortizo- Ostale promjene endokrinog sustava koje su
la. zamjetljive pri dugotrajnijem stresu, posebice
Na periferiji me|utim kortizol poti~e u~inke onome potaknutom ozljedom, uklju~uju pove}a-
katekolamina, jer pove}ava lu~enje noradrenali- no lu~enje hormona rasta, prolaktina, antidiure-
na iz sr`i nadbubre`ne `lijezde i broj adrenergi- ti~kog hormona i glukagona. Lu~enje inzulina u
~kih receptora krvnih `ila (v. pogl. 10.8.1.2.). po~etku je smanjeno, a poslije se pove}ava, ali se

PATOFIZIOLOGIJA 547

str546.prn
D:\patofiza-6izd\PATOFIZA11.vp
26. rujan 2005 15:22:17
Color profile: Generic CMYK printer profile
Composite Default screen
17.2.
zbog djelovanja antiinzulinskih hormona razvija
inzulinska rezistencija. Te hormonske promjene
sudjeluju u metaboli~kim reakcijama u stresu i
odgovoru akutne faze.
Imunosni sustav i upalne reakcije regulacijski
su negativnom povratnom svezom povezani s
neuroendokrinim sustavom (sl. 17-6). Citokini
(posebice IL-1, IL-6 i TNF-a) kao i upalni po-
srednici (prostaglandini) i ~imbenik aktivacije
trombocita poti~u u hipotalamusu lu~enje CRH,
a vjerojatno i neposredno u hipofizi lu~enje
ACTH. Ti podra`aji ~ine eferentni luk negativne
povratne sprege izme|u imunosnog sustava te
upalnih reakcija i neuroendokrinog sustava. Afe-
rentni luk je susljedno lu~enje kortizola i njegov
potiskuju}i u~inak na imunosni sustav i upalne
reakcije.
Produljeno trajanje stresa se kad{to naziva
kroni~nim stresom koji mo`e dovesti do sindro-
ma kroni~nog zamora (v. pogl. 12.5.), te pove}ati
rizik razli~itih bolesti (primjerice infarkta mio-
karda, cerebrovaskularnog inzulta).
Integralne promjene stresne reaktivnosti pri
razli~itim stresornim optere}enjima pri akutnom
i kroni~no stresu mogu se sabrati kao u slici 17-7.
Zvonolika krivulja u svojem uzlaznom dijelu
upu}uje da pove}anje stresne reaktivnosti sudje-
luje u osje}aju vlastitog dobrostanja, pri ~emu se
postupno pove}avaju pozitivne promjene pona-
Slika 17-6. Regulacijske sveze izme|u neuroendokrinog i imu-
nosnog sustava u stresu. IL – interleukini, TNF-a – ~imbenik tu-
morske nekroze a.
548 PATOFIZIOLOGIJA
str546.prn
D:\patofiza-6izd\PATOFIZA11.vp
26. rujan 2005 15:22:17
17 Cjelovito reagiranje organizma na noksu
{anja (borbenost, poticajnost, privr`enost). Za-
mor se pojavljuje pri najja~oj stresnoj aktivnosti.
Kod prekomjerne stresorne pobude zbog preop-
tere}enja smanjuje se stresorni odgovor, nastaje
iscrpljenje i slom reagiranja. Pri tom ~ovjek osje-
}a »vlastito lo{e stanje”. U pona{anju nastaje pre-
vaga straha, anksioznosti i depresije nad borbe-
no{}u, prodorno{}u i poticajno{}u.
17.3. Upala – odgovor akutne
faze
Odgovor akutne faze odvija se po op}em ob-
rascu stresnog odgovora, pa s tog stajali{ta su-
stavne prilagodbene reakcije mo`emo promatrati
kao fazu op}e adaptacije odnosno generalni
adaptacijski sindrom (GAS).
Odgovor akutne faze uklju~uje: 1) akutnofaz-
ni odgovor sredi{njega `iv~anog sustava, 2) akut-
nofazni odgovor jetre, 3) vru}ice, 4) kataboli~ku
reakciju, 5) ubrzanje energijskog metabolizma, te
6) sekundarne promjene pojedinih funkcijskih
sustava (primjerice hematopoeze, respiracijskog
sustava te hemodinamike).
Sredi{nju ulogu u pokretanju odgovora akut-
ne faze imaju citokini TNF-a, IL-1 i IL-6 (tabl.
17-6) Oni poti~u brojne reakcije razli~itih funk-
cijskih sustava ~iji zbroj ~ini odgovor akutne faze
(sl. 17-8). Za odvijanje mnogih od tih reakcija
potrebne su neuroendokrine promjene potaknu-
te stresom, odnosno spomenutim citokinima.
17.3.1. Akutnofazni odgovor
sredi{njeg `iv~anog sustava
O aktivnosti upalnoga procesa negdje u tijelu
sredi{nji `iv~ani sustav prima brojne ulazne `iv-
~ane informacije (iz senzornih sustava za bol, za
tlakove, za volumene te za ravnote`u), humoral-
ne informacije (hormonalne, citokinske, metabo-
li~ke). Integracijom ulaznih informacija mozak
na nesvjesnoj razini oblikuje poseban izlazni ob-
razac informacija koji se zove akutnofazni odgo-
vor sredi{njega `iv~anog sustava. Akutnofazni
odgovor sredi{njega `iv~anog sustava uklju~uje
izravnu `iv~anu aktivnost u obliku simpatomi-
meti~ke dominacije u vegetativnome `iv~anom
 17 Cjelovito reagiranje organizma na noksu 17.3.1.

Slika 17-7. Shematski prikaz me|uodnosa stresornog optere}enja i promjena stresne aktivnosti (slika A) te endokrinih promjena i
prate}ih promjena pona{anja (slika B). U slici B zasjen~ena polja uz apscisu ozna~avaju pribli`na podru~ja pojedine promjene (po-
~etak trajanje, kraj) a visina zasjenjenog podru~ja (uz ordinatu) ozna~ava promjene ja~ine pojedine pojave.

sustavu, poja~ane ekstrapiramidne motori~ke ak- stosteronemiju. Kvantitativni aspekti slo`enog

tivnosti, modifikaciju rada vitalnih sredi{ta (re-
spiracijsko, vazomotori~ko, termoregulacijsko),
te silazne modifikacije ulaznih bolnih pojava
(tabl. 17-7). Isto tako, sredi{nji `iv~ani sustav
preoblikuje vlastite izlazne humoralne informa-
cije koje uklju~uju hipersomatotropinemiju, hi-
perprolaktinemiju, hiperkortikoliberinemiju, hi-
pervazopresinemiju, hiperkortikotropinemije te
hipogonadotropinemiju (sl. 17-8). Istodobno,
posljedi~no tim humoralnim prilagodbama i dije-
lom `iv~anim utjecajima, u organizmu se susre}u
sekundarne endokrine promjene koje uklju~uju
hiperkortizolemiju, hiperkatekolaminemiju, hi-
perinzulinemiju, hiperglukagonemiju, hiperpro-
kalcitoninemiju, hiperendorfinemiju, te hipote-
akutnofaznog odgovora ovise o ulaznoj pobudi
upalnim procesom, reaktivnosti senzornog i sre-
di{njega `iv~anog sustava, te izvr{nih mehaniza-
ma (endokrine `lijezde, jetra itd.). Op}e skupno
o~itovanje akutnofaznog odgovora uklju~uje o~i-
tovanja ubrzanjem metaboli~kih procesa (hiper-
metabolizam) u energogenim procesima. Pritom
se pove}ano stvara i izdaje toplina. Istodobno,
akutnofazni odgovor sredi{njega `iv~anog susta-
va sudjeluje u pokretanju kataboli~ke reakcije
kojom se tro{i znatan dio strukturnih proteina,
osobito proteina skeletnog mi{i}ja. S druge stra-
ne, humoralne i `iv~ane izlazne informacije pri-
mjereno preobra`avaju funkcije pojedinih ciljnih
organa, {to se o~ituje, primjerice, hiperventilaci-

PATOFIZIOLOGIJA 549
 17.3.1. 17 Cjelovito reagiranje organizma na noksu

Tablica 17-6. Svojstva ranih citokina

Svojstvo Interleukin 1 Interleukin 6 TNF-aa (kahektin)

Smje{taj gena 2. kromosom 5. kromosom 6. kromosom

Protein a = 159 aminokiselina pl = 5 190 aminokiselina, glikoziliran 157 aminokiselina, neglikoziliran
b = 153 aminokiselina pl = 7 pl = 5,3
Mr = 17,5 ´ 103 Mr = 22 – 30 ´ 103 Mr = 17 ´ 103
Receptor na – 80 kD glikoprotein – heterotripeptid 165, 135 i 85 kD – protein od 80 kD
ciljnoj stanici – afinitet = 10–10 mol – afinitet = 10–10 mol – afinitet = 10–10 mol
– 50–5.000 veznih mjesta po – 100 do 10.000 vezanih mjesta – 1.000–10.000 veznih mjesta po
stanici po stanici stanici
Stanice – makrofagi – monociti – makrofagi
proizvo|a~i – neutrofili – fibroblasti – limfociti CD8
citokina – keratinociti – limfociti T – keratinociti
– endotelne stanice – endotelne stanice – astrociti
– neki limfociti T i B – epitelne stanice – neke tumorske stanice
Ciljne stanice – limfociti T i B – fibroblasti – neki tumori
– fibroblasti – hepatociti – limfociti T
– makrofagi – neki limfociti T – neutrofili
– osteoklasti – limfociti B – makrofagi
– endotelne stanice – adipociti
Drugi u~inci u – poja~ana proliferacija limfocita T – komitogeno na limfocite T – liza tumorskih stanica
organizmu – resorpcija kosti – poja~ano poliklonsko lu~enje – poja~ano lu~enje IFNg, IL-2 i IL-4b
– anoreksija imunoglobulina – resorpcija kosti
– pokre}e odgovor proteina – pokre}e odgovor proteina – proliferacija fibroblasta
akutne faze akutne faze – angiogeneza
– angiogeneza – pokre}e neutrofiliju – pokre}e odgovor proteina akutne
– poti~e lu~enje ACTH faze
– pokre}e neutrofiliju – pokre}e neutrofiliju
– poti~e sintezu kolagena tipa IV – aktivira lipoproteinsku lipazu

a
TNF-a – engl. Tumor Necrosis Factor-a, ~imbenik tumorske nekroze a.
b
IFN-g – interferon g, IL-2 – interleukin 2, IL-4 – interleukin 4.

jom, ubrzanjem krvotoka (hipercirkulacijom),
usporenjem probave i gubitkom teka, te modifi-
kacijom tonusa skeletnog mi{i}a. Navedene su-
stavne promjene u znatnoj mjeri sudjeluju u izrav-
nim i posrednim preoblikovanjima upalnoga pro-
cesa, s op}om sklono{}u lokaliziranja procesa.
Akutnofazni odgovor sredi{njeg `iv~anoga su-
stava izravno uzrokuje promjene u bolesnikovu
pona{anju, kao {to su osje}aj »bolesnosti«, sma-
njenje volje za rad, smanjenje radne u~inkovito-
sti, osje}aj iscrpljenosti i prostracije, te smanjeno
uzimanje hrane.
17.3.2. Akutnofazni odgovor jetre
Akutnofazni odgovor jetre o~ituje se promje-
nama proteina akutne faze. Porast je koncentra-
cije proteina akutne faze unutar 24 sata vi{estruk
(redovito ve}i od 3 puta, a kad{to i nekoliko de-
setaka puta).
Citokini, navlastito IL-1, IL-6 i TNF-a, te
brojni sekundarni citokini u jetri mijenjaju pro-
gram genskog o~itovanja tako da se sinteza broj-
nih bjelan~evina pove}ava, a nekih smanjuje.
(tabl. 17-6 i 17-8)) Prve se svrstavaju u bjelan~e-
vine akutne faze, a druge u negativne bjelan~evi-
ne akutne faze. Smanjenje njihove sinteze vjero-
jatno je kompenzacijski mehanizam koji omogu-
}ava pove}anje sinteze bjelan~evina akutne faze.
Za taj u~inak citokina u jetri nu`na je pove}ana
koncentracija kortizola u plazmi (hipekortizole-
mija) i inzulinska rezistencija, {to su upravo po-
sljedice neuroendokrinog stresnog odgovora.
Bjelan~evine akutne faze su vrlo raznorodni
proteini po ustroju i funkciji, ali im je zajedni~ka
zna~ajka to {to imaju obrambene zada}e (tabl.

550 PATOFIZIOLOGIJA
 17 Cjelovito reagiranje organizma na noksu 17.3.2.

Slika 17-8. Odgovor akutne faze. Ozljeda ili infekcija poti~u stresni odgovor i aktiviraju ponajprije makrofage (ali i neutrofile i endotel-
ne stanice), koji lu~e rane citokine IL-1, TNF-a, i IL-6. Njihovi u~inci u razli~itim tkivima o~ituju se kao pojedine reakcije odgovora akut-
ne faze. Neuroendokrini odgovor S@S-a (sredi{njeg ‘iv~anog sustava) potaknut stresom i citokinima sudjeluje u mnogim reakcijama
odgovora akutne faze.

17-8). Neke od tih funkcija poja~avaju upalni od-
govor, a druge potiskuju, tako da u cjelini poma-
`u da se ograni~i i minimalizira lokalno tkivno
o{te}enje koje je pobudilo odgovor akutne faze i
potakne cijeljenje o{te}enja. Brojne bjelan~evine
akutne faze ~imbenici su priro|ene imunosti
(tabl. 17-9, v. i tabl. 15-1).
Bjelan~evine akutne faze normalno se nalaze
u plazmi u niskim koncentracijama (mg/L). Tije-
kom odgovora akutne faze njihova plazmatska
koncentracija vi{estruko se povisi, a nekih (glav-
ni proteini akutne faze) ~ak i do tisu}u puta.
Povi{enje koncentracije komponenata kom-
plementa pove}ava aktivnost komplementnog
sustava i tako dovodi do nakupljanja leukocita na
mjestu o{te}enja te posreduje pri lizi i kona~nom
odstranjivanju bakterija, o{te}enih stanica i sta-
ni~nih krhotina. Bjelan~evine koagulacijskog su-
stava, primjerice fibrinogen, osim {to sudjeluju u
koagulaciji, poti~u i cijeljenje o{te}enog tkiva.
Inhibitori proteaza imaju protuupalno djelo-
vanje: oni se ve`u za lizosomske enzime oslobo-
|ene iz leukocita i tako ih neutraliziraju. Tako se
sprje~ava njihova produljena i pretjerana aktiv-
nost. Njihova svojstva i protuupalni u~inak pod-
robno su opisani u poglavlju 16.5.
Bjelan~evine koje ve`u hemoglobin (hapto-
globin) ili hem (hemopeksin) koji se oslobode he-
molizom, sprje~avaju gubitak `eljeza iz organi-
zma i smanjuju njegovu dostupnost bakterijama.
Ceruloplazmin prenosi bakar, pa pove}anje nje-
gove koncentracija pove}ava donos bakra tkivi-
ma. Bakar je koenzim brojnih metaloenzimima,
uklju~uju}i i superoksid-dismutazu, koja meta-
bolizira superoksidni anion koji nastaje u leuko-
citima i tako smanjuje proizvodnju slobodnih
radikala kisika. Jednaki u~inak ima i manganova
superoksid-dismutaza.
Glavni proteini akutne faze, ~ija se plazmat-
ska koncentracija tijekom odgovora akutne faze
jako povisi (oko tisu}u puta) u ljudi su C-reaktiv-

PATOFIZIOLOGIJA 551
 17.3.2.
ni protein i serumski protein amiloid A. C-reak-
tivni protein djeluje kao opsonin. Ve`e se za
stijenku bakterija, za krhotine stanica i kromatin,
te za imunokomplekse. Uz to mo`e aktivirati
komplement klasi~nim putem. Tim aktivnostima
promptno se aktiviraju mehanizmi priro|ene
imunosti (v. pogl. 15).
Funkcije serumskog amiloida A nisu razja{nje-
nje; zna se da ima svojstva apolipoproteina, tj.
ve`e se uz HDL. Dugotrajno pove}anje njegove
sinteze tijekom kroni~nih upalnih bolesti mo`e
dovesti do odlaganja njegovih polimera u tkivi-
ma i razvoja sekundarne amiloidoze (v. pogl.
26.4.3.3.).
Serumska P-komponenta amiloida u mi{eva odgovara
po funkciji C-reaktivnom proteinu u ljudi. Plazmatska
koncentracija toga proteina u ljudi je stalna (oko 3 mg/L)
i ne pove}ava se u odgovoru akutne faze. Me|utim, u lju-
di mo`e on sudjelovati u ustroju amiloida.
17.3.3. Vru}ice
U patogenezi vru}ice sredi{nju ulogu imaju ci-
tokini IL-1 i TNF-a koji u hipotalami~kom ter-
moregulacijskom sredi{tu poti~u sintezu prosta-
glandina i tako podi`u ugo|enost termoregula-
cijskog sredi{ta na vi{u temperaturnu razinu. Pa-
togeneza vru}ica podrobno je opisana u pogl.
14.2.1.
17.3.4. Kataboli~ka reakcija
Neposredno nakon ozljede, u po~etnoj fazi
kataboli~ke reakcije, vrlo je pove}ano lu~enje ka-
tekolamina, ACTH i kortizola. Velika koncentra-
cija katekolamina smanjuje u toj fazi lu~enje
inzulina i pove}ava lu~enje glukagona. Pove}ano
je tako|er lu~enje hormona rasta. Te promjene u
endokrinom sustavu poti~u glikogenolizu i glu-
koneogenezu te izazivaju hiperglikemiju. Pove-
}ani su i lipoliza i katabolizam mi{i}nih bjelan~e-
vina. Po~etna faza kataboli~ke reakcije mo`e biti
vrlo kratka ili produljena na nekoliko dana. Na
nju se nadovezuje druga faza kataboli~ke reakci-
je, koja mo`e trajati danima ili tjednima i u kojoj
se pove}ava lu~enje inzulina. Unato~ pove}anom
lu~enju inzulina hiperglikemija i dalje traje jer se
razvija otpornost tkiva na djelovanje inzulina,
zbog djelovanja TNF-a na inzulinske receptore i
552 PATOFIZIOLOGIJA
17 Cjelovito reagiranje organizma na noksu
Tablica 17-7. Akutnofazni odgovor organizma
Neuroendokrini odgovor
poja~ana termogeneza – vru}ica
somnolencija
gubitak teka (anoreksija)
hiperkortikoliberinemija, hiperkortikotropinemija i
hiperkortizolemija
hipernoradrenalinemija
hipervasopresinemija (pove}ana koncentracija ADH u krvi)
sni`eno lu~enje ~imbenika rasta sli~nih insulinu (IGF)
Metaboli~ke promjene
poja~an katabolizam proteina i negativna du{ikova bilanca
gubitak mi{i}ne i krte tjelesne mase
poja~ana lipoliza u masnom tkivu
poja~ana lipogeneza u jetri
hiperglikemija
hipermetabolizam (poja~an energijsko-tvarni obrtaj)
Promjene jetrenih funkcija
poja~ana sinteza pozitivnih proteina akutne faze (v. tabl.
17-8)
sni`ena sinteza negativnih proteina akutne faze (v. tabl.
17-8)
poja~an izra`aj inducibilne sintetaze du{ikova monoksida
(iNOS)
poja~ana izra`aja manganove superoksidne dismutaze
(MnSOD)
poja~ana izra`aja hem-oksidaze
sni`ena aktivnost fosfoenolpiruvat-kinaze
Promjene neproteinskih sastojaka plazme
hipocinkemija
hipoferemija
hipokupremija
pove}ana koncentracija retinola i glutationa
Promjene u krvotvornim organima i me|u krvnim stanicama
poja~ana leukocitopeza i leukocitoza
poja~ana trombocitopoeza i trombocitoza
ubrzana sedimentacija eritrocita
poja~anog lu~enja hormona s antiinzulinskim
djelovanjem. Zato ne dolazi do izra`aja anaboli-
~ko djelovanje inzulina.
Uz hormonska djelovanja pridru`uju se i dje-
lovanja mnogih posrednika koji sudjeluju u od-
govoru akutne faze. U slici 17-9 shematski su
prikazani hormonski i citokinski doprinosi raz-
 17 Cjelovito reagiranje organizma na noksu 17.3.4.

Tablica 17-8. Proteini akutne faze

Glavni proteini akutne faze: Bjelan~evine koje ve`u metale:

Serumski amiloid A (SAA) Hemopeksin
Serumski amiloid P (SAP) Haptoglobin
C-reaktivni protein (CRP) Ceruloplazmin
Manganska superoksidna dismutaza (MnSOD)
Sastavnice komplementnog sustava:
C2, C3, C4, C5, C9 Inhibitori proteaza:
^imbenik B a1-antitripsin (a1-antiproteaza)
C1-inhibitor a1-antikimotripsin
C4-vezivni protein a2-antiplazmin
Inhibitor plazminogenskog aktivatora
Bjelan~evine sustava zgru{avanja:
Fibrinogen Negativni proteini akutne faze:a
von Willebrandov ~imbenik Albumin
VIII-~imbenik koagulacije Transferin
ApoAI
Drugi proteini: Pre-albumin ApoAII
a1-kiseli glikoprotein a2-HS glikoprotein
Hem-oksigenaza Histidinom bogat glikoprotein
Protein koji ve`e manozu Inter-a-tripsinski inhibitor
Leukocitni protein I
Lipoprotein A
Protein koji ve`e LPS (LBP)
a
Za razliku od drugih bjelan~evina, u ovoj skupini zako~ena je sinteza navedenih proteina, zbog ~ega se i nazivaju »negativnim pro-
teinima akutne faze«.

Tablica 17-9. Svojstva nekih proteina akutne faze i njihova mogu}a patofiziolo{ka uloga

Protein akutne faze U~inci Mogu}a uloga

(elektroforeti~ka frakcija,
relativna molekularna masa)
a1-antitripsin (a 1, 54.000)
a1-kiseli glikoprotein
(a1, 44.000)
a1-serumski amiloid A
(a1, 16.000)
a2-haptoglobin (a2, 99.000) ireverzibilno ve`e slobodan hemoglobin
a2-ceruloplazmin
(a2, 130.000)
fibrinogen (b2, 340.000)
C-reaktivni protein
(CRP, g-frakcija, 105.000)
inhibira proteaze tripsin, kimotripsin,
plazmin, elastazu, kolagenazu
prije~i sljepljivanje trombocita
mo`e djelovati imunosupresijski
ve`e bakar, transportni protein za bakar
(95% Cu u plazmi vezano je za
ceruloplazmin)
razlaganjem daje fibrin
mo`e vezati bakterijske polisaharide i
fosfolipide iz o{te}enih tkiva
djeluje opsoniziraju}e na tu|e ~estice
vezan mo`e aktivirati komplement
mo`e se vezati za limfocite T i utjecati na
(smanjiti) njihovu proliferaciju i
stvaranje limfokina
aktivira supresijske limfocite T
kontrola upalnog odgovora i stupnja tkivnog o{te}enja:
{titi proteine u krvi od enzimske razgradnje, a tkivne prote-
ine od razli~itih proteaza koje se osloba|aju iz fagocita za
vrijeme upale
mo`da djeluje kao antagonist Hagemanovu faktoru
regulacija imunosnog odgovora
vezanje hemoglobina oslobo|enog hemolizom u tijeku
upale ili infekcije
povi{enje koncentracije bakra u plazmi u infekciji uvjeto-
vano je pove}anjem koncentracije ceruloplazmina; pri-
jenos bakra citokrom-oksidazi, te superoksid-dismutazi
koja {titi tkiva od o{te}enja ionima superoksida iz fagoci-
ta; za{tita od toksi~nog djelovanja slobodnih radikala
stvaranje ugru{ka, hemostaza
poticanje doma}inove obrane – priro|ene imunosti
olak{anje fagocitoze
imunoregulacijska uloga

PATOFIZIOLOGIJA 553
 17.3.4.
Slika 17-9. Razvoj kataboli~ke reakcije na ozljedu ili infekciju. Reakcija se odvija uglavnom preko neuroendokrinog sustava i citokina
koje izlu~uju makrofagi. Posljedice su hiperglikemija zbog glikogenolize, glukoneogeneze i inzulinske neosjetljivosti i pove}an kata-
bolizam mi{i}nih bjelan~evina. Oslobo|ene aminokiseline stoje na raspolaganju jetri za glukoneogenezu i pove}anu sintezu bjelan-
~evina (osim albumina).
voju kataboli~ke reakcije. Sredi{nju ulogu imaju
IL-1, IL-6 i TNF-a, koje sintetiziraju makrofagi
aktivirani raspadnim produktima tkiva, mikro-
organizmima i njihovim toksinima itd. Ovi cito-
kini u mi{i}ima poti~u u~inkovitost ubikvitinsko
– proteazomskog sustava i lizosomskih proteoli-
ti~kih enzima izazivaju}i tako proteolizu (v. pogl.
3.4.4.2.). U jetri poti~u sintezu bjelan~evina
akutne faze i smanjuju sintezu albumina.
Razvoju hipoalbuminemije, koja ~esto nastaje
nakon ozljede ili sepse pridonosi i pove}ana ka-
pilarna propusnost uzrokovana osloba|anjem hi-
stamina i bradikinina, tako da se za dva do tri
puta pove}a prjelazak albumina iz krvi u me|u-
stani~ni prostor.
Pove}an katabolizam bjelan~evina s dezami-
nacijom aminokiselina o~ituje se pove}anim lu-
~enjem karbamida mokra}om. Primjerice, u tije-
ku te{ke pneumonije bolesnik mo`e na dan izlu-
~ivati i do 40 g du{ikova karbamida, {to odgova-
ra razgradnji 250 g bjelan~evina, a ta je koli~ina
sadr`ana u 1 kg mi{i}ne mase. Primjer kataboli-
~ke reakcije tijekom upale prikazan je na slici
17-10.
Op}i u~inak kataboli~ke reakcije ovisi o op-
}em stanju organizma, posebice ishranjenosti. U
pothranjenosti koja ~esto prati te`e bolesti, kata-
boli~ka reakcija pove}ava gubitak bjelan~evina.
U takvim stanjima znatno je pove}ana smrtnost
554 PATOFIZIOLOGIJA
17 Cjelovito reagiranje organizma na noksu
nakon ozljeda, uklju~uju}i i te`e operacije. Kad
organizam uspje{no prebrodi ozljedu ili infekci-
ju, u fazi oporavka kataboli~ka reakcija prelazi u
anaboli~ku, s pozitivnom ravnote`om du{ika.
Kataboli~ka reakcija mo`e se smanjiti pravilnom
parenteralnom prehranom, uz davanje inzulina
kao anaboli~kog ~imbenika.
17.3.5. Hipermetaboli~ki odgovor
Kataboli~ka reakcija samo je dio slo`enog me-
taboli~kog odgovora koji se o~ituje ubrzanjem
prometa supstrata i energijskog metabolizma.
Katabolizmom bjelan~evina osloba|aju se ami-
nokiseline koje se u jetri koriste za glukoneoge-
nezu, a usporednom glikogenolizom osloba|a se
glukoza. Me|utim kori{tenje glukoze je smanje-
no zbog postoje}e inzulinske neosjetljivosti.
TNF-a pored {to uzrokuje inzulinsku neovisnost
poti~e i kru`enje metabolita kroz jalove cikluse
te o~itovanje termogenina {to smanjuje u~inkovi-
tost energijskog metabolizma. U energijskom
metabolizmu se ponajvi{e koriste masne kiseline
oslobo|ene lipolizom iz masnog tkiva. U tim uv-
jetima brzina enegijskog metabolizma pove}ava
se za 20–50%, a kod te`ih ozljeda, posebice ope-
klina, pove}anje metabolizma iznosi i do 100%.
Dio oslobo|ene energije tro{i se na pove}anu ter-
mogenezu uzrokovanu poreme}ajem termoregu-
 17 Cjelovito reagiranje organizma na noksu
Slika 17-10. Shematski prikaz negativne du{ikove ravnote`e (A) to~kaste dnevne, te (B) kumulativne po vremenu, u bolesnika s
upalnom reakcijom pokrenutom ozljedom.
lacije (vru}ica), ali i gubitkom topline pove}anim
hlapljenjem pri, primjerice, opeklinama. Pore-
me}aj ravnote`e u uporabi supstrata za energij-
sku proizvodnju mo`e dovesti do dekompenzaci-
je intermedijarnog metabolizma na ulazu u Kreb-
sov ciklus s razvojem metaboli~kog bloka (v. sl.
22-3) i posljedi~nog vi{esustavnog zatajenja or-
ganizma (v. pogl. 24.3.3.).
Pokretanjem kataboliziranja vlastitih bjelan-
~evina, primarno skeletnog mi{i}ja, a potom i
drugih tkiva, organizam strategijski usmjerava
promet osnovnih tvari. Naime, osloba|anjem
aminokiselina one postaju dostupne za sintezu
drugih prijeko potrebnih molekula, kao {to su
proteini akutne faze te glutationski antioksidacij-
ski sustav, ili se pak koriste kao energijski izvor u
glukoneogenetskim procesima. Taj prirodni na-
~in vlastitog preusmjeravanja prometa aminoki-
selina osobito je sna`na kompenzacija koja se
o~ituje energijsko-tvarnim hipermetabolizmom
17.3.5.
u vrijeme upale. Naime, sustavno ubrzanje meta-
boli~kih procesa u upali uz istodobnu anoreksiju,
organizam koristi vlastite molekule kao energij-
ske supstrate. U slici 17-11A je prikazano prosje-
~no ubrzanje metabolizma u nekim stanjima, a u
slici 17-11B je prikazano pove}ano izdavanje
proteinskog du{ika iz organizma koje dovodi do
negativne du{ikove bilance zbog energogenog
kori{tenja aminokiselina. Ukoliko negativna du-
{ikova bilanca traje dulje organizam mo`e razviti
sindrom manjka proteina. U slici 17-10 shemat-
ski je prikazana dnevna to~kasta i kumulativna
du{ikova bilanca nakon ozljede.
17.3.6. Sekundarne promjene
funkcijskih sustava
U sklopu akutnofaznog upalnog odgovora su-
sre}u se sekundarne prilagodbe funkcijskih su-
PATOFIZIOLOGIJA 555
 17.3.6.
stava s pripadnim simptomima i znakovima.
Sli~no kao u stresnom reagiranju bolesnik sa sna-
`nim odgovorom akutne faze hiperventilira, ima
ubrzanje hemodinamike i usporenu probavu. U
ko{tanoj sr`i poja~ana je granulocitopoeza i me-
gakariocitopoeza preko citokinskih pobuda. Te
su promjene dijelom biolo{ki svrhovite, budu}i
da dijelom zadovoljavaju pove}ane zahtjeve or-
ganizam (pove}ana doprema kisika, reguliranje
acidobazi~nog statusa, pove}ana potreba za upal-
nim stani~nim elementima u sijelu lokalne upa-
le). U endokrinom odgovoru susre}u se hormon-
ske promjene koje pridonose i posreduju obrasce
hipermetaboli~kog odgovora (hiperkortizolemi-
ja, hiperkatekolaminemija, hipo- i hiperinzuline-
mija), kataboli~ku reakciju (hiperkortizolemija,
hiperkatekolaminemija), smanjenu spermatoge-
nezu (hipogonadotropinemija i hipotestostero-
nemija), smanjenje senzacija boli (hiperendorfi-
nemija), te smanjuju stresni odgovor (hipersoma-
totropinemija i posredno hiperendorfinemija).
U razvijenom SIRS-u i zatajenju organa u sklo-
pu MODS-a (v. sljede}i odjeljak) sekundarni od-
govori temeljito su modificirani, naj~e{}e oslab-
ljeni posljedi~no toksi~nom djelovanju endoge-
nim tvari (du{ikova monoksida, acidoze, suvi{ka
reaktivnih radikala), te posljedi~no poreme}aji-
ma elektrolitskih i volumnih odnosa ili zatajenju
cirkulacije.
Slika 17-11. Promjene tvarno-energijskog metabolizma pokrenute upalnom reakcijom. A. Ubrzanje energijskog metabolizma u sklo-
pu bolesti sa sna`nom upalnom reakcijom; B. izlu~ivanje proteinskog du{ika u bolesnika sa sna`nom upalnom reakcijom i zdravih
ispitanika koji su tijekom 24 sata primali samo glukozu.
556 PATOFIZIOLOGIJA
17 Cjelovito reagiranje organizma na noksu
17.4. Sustavni upalni odgovor i
vi{esustavno zatajenje
organizma
Stresni odgovor i odgovor akutne faze na tkiv-
no o{te}enje (traumu) ili infekciju zbroj su me|u-
sobno isprepletenih sustavnih reakcija koje omo-
gu}avaju cijeljenje o{te}enog podru~ja, suzbija-
nje zarazne klice te oporavak organizma u cjelini.
Cjelokupan sustavni odgovor odvija se pod nad-
zorom homeostati~kih mehanizama koji nakon
prestanka opasnosti za integritet organizma (cije-
ljenje ozljede, svladavanje uljeza) brojnim nega-
tivnim povratnim spregama vra}aju poreme}enu
homeostazu u ravnote`no stanje zdravog organi-
zma. Jedan od nadzornih mehanizama jest pove-
}ano lu~enje kortizola koje potiskuje proizvod-
nju proupalnih citokina (sl. 17-6).
Me|utim, brojne reakcije potaknute citokini-
ma imaju i mehanizme pozitivne povratne sprege
kojima se pove}ava proizvodnja brojnih proupal-
nih posrednika. Takva mogu}nost postoji i na
molekularnoj razini regulacije proizvodnje prou-
palnih citokina i drugih proupalnih molekula, jer
su primarni citokini (IL-1, TNF-a) ujedno i pro-
izvodi i aktivatori vlastitog transkripcijskog su-
stava (NF-kB, v. pogl. 2.3.4.). Osim toga, mnoge
su reakcije koje citokini neposredno ili posredno
 17 Cjelovito reagiranje organizma na noksu
Slika 17-12. Me|uodnos ozljede, sustavnog upalnog odgovora (SIRS), sepse, bakterijemije i infekcije. Uo~ite da ozljeda i bez infek-
cije mo`e uzrokovati SIRS, dok bakterijemija ne mora uzrokovati sepsu; sepsa je SIRS uzrokovan infekcijom.
aktiviraju stupnjevite (kaskadne, primjerice akti-
vacija komplementa, kininskog sustava ili susta-
va koagulacije). Na svakom susljednom stupnju
takvih reakcija pove}ava se za nekoliko potencija
broj molekula proizvoda. Kad se aktiviraju pozi-
tivne povratne sprege i reakcije s biokemijskim
mehanizmima samopove}anja `estina reakcija
mo`e se u kratkom vremenu naglo pove}ati. Ta-
kvo se stanje o~ituje sindromom sustavnog upal-
nog odgovora (engl. systemic inflammatory re-
sponse syndrome – SIRS).
Razvojem SIRS-a upalni procesi gube biolo-
{ku svrhovitost, a procesi postaju dominantno
{tetni. Upala se pretvara u horror autotoxicus
(»samootrovni u`as«), {to u klini~kom o~itova-
nju predstavlja vrlo te{ko stanje s ~estim smrtnim
ishodom.
Sustavni upalni odgovor mogu uzrokovati
razli~ite ozljede, opekline, akutni pankreatitis i
druga velika tkivna o{te}enja. Ako je SIRS poslje-
dica infekcije onda govorimo o sepsi odnosno
septikemiji ako su u krvotoku prisutne klice ili
17.4.
njihovi toksini (sl. 17-12). Kad se smanji arterio-
-venska razlika tlakova i perfuzija tkiva krvlju,
SIRS-u, odnosno sepsi, pridru`uju se razli~iti ob-
lici krvoto~nog uru{aja. Primjer je ranjavanje ili
opeklina s hipovolemijskim uru{ajem, a u sepsi
septi~ki uru{aj. Posljedi~no zatajenje funkcije
brojnih organa naziva se vi{esustavno zatajenje
organizma ili vi{estruko organsko zatajenje, koje
se o~ituje istoimenim sindromom (navodimo na-
zive na engleskom jeziku, jer su izvedene kratice
op}enito prihva}ene: MODS, engl. multiple or-
gan dysfunction syndrome ili MOFS, engl. mul-
tiple organ failure syndrome).
Na tablici 17-10 prikazane su klini~ke defini-
cije i dijagnosti~ki kriteriji za spomenuta stanja.
Patogeneza sepse i septi~kog uru{aja podrobno
su opisani u poglavlju 24.3.5. Jednako se zbiva i
u ostalim oblicima SIRS-a samo {to aktivatori ni-
su proizvodi mikroorganizama nego tkivnoga o-
{te}enja. Op}enito, bez obzira na uzrok, u razvo-
ju SIRS-a mogu}e je razlikovati tri stupnja (sl.
17-13). Prvi je stupanj lokalna ozljeda ili infekci-
PATOFIZIOLOGIJA 557
 17.4.
ja. Ta poti~e stresni odgovor te proizvodnju cito-
kina i drugih posrednika. Drugi je stupanj poslje-
di~no naru{enje homeostaze koje se o~ituje kao
odgovor akutne faze. Uspostavom homeostaze
organizam ulazi u oporavak. Suprotno, s poja~a-
njem odgovora i gubitkom homeostaze prelazi u
tre}i stupanj ili razvijeni SIRS. Posljedica SIRS-a
mo`e biti vi{esustavno zatajenje organizma ~esto
sa smrtnim ishodom.
17.5. Imunosni obrasci sustavnog
reagiranja
Pri reagiranju na antigene specifi~na imuno-
sna reakcija se sustavno, poliklonski mo`e usmje-
riti prema Th1 odnosno Th2 obrascima reagira-
nja, {to na razini organizma daje kvalitativno raz-
li~ite biolo{ke ishode (v. pogl. 15.3.).
Prevladavanje Th1 je fiziolo{ki obrazac, koji pru-
`a sna`nu za{titu. Prevladavanje Th2 vodi prema
atopijskom reagiranju koje predstavlja patofizio-
lo{ki obrazac u osnovi mnogih bolesti. U poglav-
lju 15. obra|eni su mehanizmi skretanja imunos-
ne reakcije prema nekom od tih dvaju obrazaca
reagiranja.
Priro|ena imunost je usmjerena protiv vital-
nih molekularnih sklopova klica a u~inak se o-
stvaruje unutar nekoliko sati od susreta s klicama
(v. pogl. 15.1.). Poreme}aji priro|ene imunosti
posredno uzrokuju vrlo te{ke sustavne poreme-
}aje (te{ke infekcije, sepse, SIRS, MOFS).
Specifi~na i priro|ena imunosna reakcija i u
induktornom i u izvr{nom kraku djeluju sinergi-
sti~ki s upalnom reakcijom. Kvalitativni nedo-
statci pojedinih reakcija tek se dijelom mogu
funkcijski nadomjestiti drugom reakcijom.
17.6. Fibrozacijski procesi –
promjena tkivne arhitekture
Osim tkivno specifi~nih stanica svako tkivo fi-
ziolo{ki sadr`ava elemente veziva, fibrocite i me-
|ustani~nu tvar. Ti elementi sudjeluju u izgradnji
krvih i limfnih `ila, stromi organa te rahlom vezi-
vu u ve}ini organa. U nekim organima (sluznica,
ko`a) vezivo oblikuje bazalne membrane i druge
558 PATOFIZIOLOGIJA
17 Cjelovito reagiranje organizma na noksu
potporne strukture. Vezivne stanice aktivno su-
djeluju u upalnoj reakciji (v. pogl. 16.3.), mogu
biti ciljne stanice imunosnog odgovora (v. pogl.
15.6.4.), a svi vezivni elementi pridonose biofizi-
~kom svojstvu zone elasti~nosti tkiva (v. pogl.
22.1.1.1.). Pri patogenetskim se procesima u tki-
vu ~esto pokre}e poja~ano stvaranje veziva, oso-
bito u degenerativnim bolestima (v. pogl. 2.4.
2.2.), procesima starenja (v. pogl. 20.5.1.), te
svim kroni~nim bolestima, uklju~no upalne kro-
ni~ne bolesti (v. pogl. 16.1.). Fibrozacija ozna~a-
va pove}anje udjela vezivnog tkiva u strukturi
tkiva/organa. U na~elu fibrozacijski su procesi
nepovratni. Takve promjene u organu uzrokuju
smanjenje reaktivnosti.
Fibrozacija uklju~uje umna`anje fibroblasta,
lu~enje i polimerizaciju me|ustani~ne tvari, te
promjene fiziolo{kih i biofizi~kih svojstava tkiva.
Sklonost i jakost fibroziranja na~elno je odre|e-
na odnosom profibrozacijskih i protufibrozacij-
skih ~imbenika, koji istodobno djeluju lokalno u
tkivu. Fibrozacijom se mijenja osnovna arhitek-
tura tkiva ali odr`ava cjelovitost organa, `ilnog
sustava – reparacijska fibroza. U slici 17-14 she-
matski je prikazan u~inak temeljnog regulatora
fibrogeneze, transformiraju}eg ~imbenika rasta
b, (engl. Transforming Growth Factor b, TGF-b).
TGF-b strukturno je homodimerni peptid, Mr 28
kD, a proizvode ga razli~ite pobu|ene stanice
(monociti, makrofagi, limfociti). TGF-b poti~e
diobu fibroblasta, lu~enje me|ustani~ne vezivne
tvari a istodobno ko~i diobu prakti~ki bilo koje
druge stanice (glatki mi{i}i, endotel, stanice ko-
{tane sr`i itd.). U slici 17-15 navedeni su drugi lo-
kalni profibrozacijski ~imbenici (primjerice fi-
broblastni ~imbenik rasta, IL-1b, TNF-a), te hor-
moni s profibrozacijskim djelovanjem (angioten-
zin II, endotelin noradrenalin). Fibrogenezu isto-
dobno ko~e lokalni protufibrozacijski ~imbenici
(IL-4, IL-10, INF-g, NO) te hormoni i drugi ~im-
benici s protufibrozacijskim djelovanjem (atrijski
natrijureti~ki peptid, bradikinin, glukokortikoi-
di). Sklonost fibroziranju je rezultat prevladava-
nja profibrozacijskih procesa.
Poja~ana fibrozacija tkiva je sastavni dio i re-
paracijske i reaktivne fibroze. Reparacijska fi-
broza je tkivni nadomje{taj prethodno izgublje-
nog dijela tkiva. Reparacija se pojavljuje na mje-
stima nekroti~ke smrti stanica u tkivu (primjeri-
ce, pri infarktu), kroni~nom upalnom procesu
(primjerice, razvoju ciroze jetre u hepatitisu B,
 17 Cjelovito reagiranje organizma na noksu 17.5.

Slika 17-13. Razvoj sustavnog upalnog odgovora (SIRS) i vi{esustavnog zatajenja organizma. I. stupanj je lokalni odgovor na ozljedu
ili infekciju. II. stupanj je odgovor akutne faze s poreme}ajem homeostaze. III. stupanj nastupa samopove}anjem reakcija akutnofa-
znog odgovora i posljedi~nim sustavnim upalnim odgovorom (SIRS). U tom stupnju homeostaza je izgubljena posljedi~no poreme-
}ajima funkcije mnogih organa (vi{esustavno zatajenje organizma, MODS).

ili, pri tuberkulozi plu}a), imunosnom odbaciva-
nju, reakciji odbacivanja presa|enog organa (pri-
mjerice, odbacivanje bubrega). Na~elno se mo`e
re}i da je fibroza pri bilo kojoj kroni~noj upali re-
paracijski proces, koji uzrokuje postupnu pro-
mjetu tkivne arhitekture i smanjuje djelatnu pri-
~uvu organa.
Reaktivna fibroza nastaje prevladavanjem
profibrozacijskih uvjeta u tkivu (sl. 17-15) bez
primarnog gubitka stanica kao pokreta~a poja~a-
nog stvaranja veziva. Reaktivna se fibroza pojav-
ljuje u izoliranim organima kao temeljni patoge-
netski proces nekih bolesti (primjerice, u Loeffle-
rovu endokarditisu s hipereozinofilijom, u reak-
tivnoj fibroza plu}a, u sindromu retroperitone-
alne fibroze, te u medijastinalnoj fibrozi). U tim
stanjima fibroziranje sudjeluje kao dominantan
etiopatogenetski ~imbenik, koji proizvodi sma-
njenje djelatne pri~uve te postupno uzrokuje de-
kompenzaciju zahva}enih funkcijskih sustava i
pripadne simptome i znakove bolesti.
U medicini se inducirano fibroziranje koristi
kao dio terapijskog postupka. Procesi cijeljenja u
svim kirur{kim zahvatima temelje se na tkivnoj
sklonosti stvaranja veziva nakon ozljede. Patofi-
ziolo{ki gledano radi se o reparacijskoj fibrozi.
Pri sklerozaciji krvnih `ila u lije~enju krvare}eg
pepti~koga vrijeda pokre}e se fibroziranje i sma-
njuje vjerojatnost ponovljenog krvarenja. Laser-
ska fotokoagulacija mre`nice induciraju}i lokal-
nu fibrozu sprje~ava daljnje odvajanje u sindro-
mu lju{tenja retine (lat. ablatio retinae).

PATOFIZIOLOGIJA 559
 17.6.
Slika 17-14. Transformiraju}i ~imbenik-b pokre}e pleotropan
u~inak u tkivima pri ~emu poja~ava funkcije fibroblasta a sma-
njuje funkcije mnogih drugih stanica u tkivu. Kratice: IL – interle-
ukin, TNF-a – ~imbenik tumorske nekroze a, iNOS – inducibilna
NO sintetaza, IL-1R – receptor za IL-1.
17.7. Cjelidbeni procesi
Cjelovito reagiranje organizma uklju~uje odr-
`avanje temeljnoga fizi~kog i funkcijskog integri-
teta. Vi{e fiziolo{kih i etiopatogenetskih mehani-
zama izravno sudjeluje u odr`avanju cjelovitosti
tjelesnog ustroja. Regeneracijskim procesima sa-
moobnove parenhima neka tkiva uspostavljaju
gra|evnu i funkcijsku cjelovitost (v. pogl. 17.1.1).
Embrionalna i fetalna o{te}enja nadokna|uju se
potpunom regeneracijom parenhimskih stanica
(bez stvaranja o`iljaka – veziva). Tijekom `ivota
postupno se smanjuje regeneracijska sposobnost
tkiva, a poja~avaju reparacijski procesi koji uk-
lju~uju poja~anu fibrogenezu i stvaranje o`iljka-
stih promjena tkivne arhitekture.
Osjetljiva ravnote`a izme|u prokoagulacij-
skih i antikoagulacijskih mehanizama (v. pogl.
26.3.) osigurava odr`avanje endotelne cjelovito-
560 PATOFIZIOLOGIJA
17 Cjelovito reagiranje organizma na noksu
sti, sprje~ava i zaustavlja krvarenja, te pridonosi
procesima reparacije defekata tkiva. Na mjesti-
ma nekroti~ne smrti parenhimskih stanica (prim-
jerice, infarkti, mehani~ka razaranja) pokre}e se
reparacija tkiva koja uklju~uje reparacijsku fi-
brozu (v. odjeljak 6.), te stvaranje i pregradnju
krvnih `ila. Pri o{te}enjima ko`e reparacija tkiva
uklju~uje i regeneracijski proces reepitelizacije.
Citokinski i lokalni regulacijski mehanizmi
odgovorni za procese cijeljenja rane su obra|eni
u pogl. 21.1.1.2. Pri prijelomima ~vrstih tkiva
(kosti, hrskavica, zubi) reparacijski procesi uklju-
~uju resorpciju te regeneraciju. Osim gubitka
potporne fiziolo{ke uloge, pri prijelomima kosti
redovito se susre}u sekundarna o{te}enja susjed-
nih tkiva ko{tanim ulomcima, navlastito pri po-
micanjima zahva}enog uda ili drugoga dijela
kostura. Stoga ko{tano cijeljenje stvaranjem ka-
lusa i ko{tanom pregradnjom, te uspostava funk-
cije kosti zahtijevaju mirovanje i pravilan
me|upolo`aj lomnih dijelova kosti (imobilizaci-
ja). Time se sprje~avaju sekundarni lomovi i stva-
ranje pseudoartroza. Sna`na reparacijska fibroza
u cjelidbenim procesima opeklinske bolesti (v.
pogl. 22.2.1.4), osobito pri velikim ope~enim
povr{inama tijela, pra}ena je hipermetaboliz-
mom, kataboli~kom reakcijom i hipohidracij-
skim promjenama. U prirodnom tijeku upale
cjelidbena fibrozacija ima upalostatsku ulogu (v.
pogl. 16.5.) ograni~avanjem {irenja upale tkiv-
noarhitektonskim promjenama. U kroni~noj
upali (v. pogl. 16.6.) i nekim posebnim oblicima
upale, kao u apscesu i kavernama, reparacijska fi-
broza izravno odre|uje klini~ka svojstva tih sta-
nja (v. pogl. 16.9.).
Pri svim cjelidbenim procesima novostvoreno
tkivo (i regeneracijsko i reparacijsko) pridonosi
uspostavi cjelovite funkcije organa. Primjerice,
krvni ugru{ak na o{te}enoj krvnoj `ili spontano
zaustavlja krvarenje, ili se cijeljenjem rane uspo-
stavlja temeljna za{titna funkcija ko`e (v. pogl.
22.1.1.2.). S druge strane, cjelidbenom reparacij-
skom doknadom tkiva sa stvaranjem o`iljaka re-
dovito se smanjuje reaktivnost i djelatna pri~uva
organa. (v pogl. 2.2.5. i 2.2.8.2.). U nekim stanji-
ma poja~ani cjelidbeni procesi mogu pridonositi
ubrzanom smanjivanju djelatne pri~uve i razvoju
o~itovane insuficijencije organa (dekompenzaci-
je). Primjerice, fibroziraju}i procesi u jetri u sklo-
pu hepatitisa C uzrokuju cirozu jetre (v. pogl.
32.1. i odjeljak 3).
 17 Cjelovito reagiranje organizma na noksu
Slika 17-15. Sklonost fibrozaciji odre|ena je brojnim lokalnim i sustavnim vezivotvornim i protuvezivotvornim ~imbenicima. Plave
strjelice ozna~avaju poticajne, a crne (^) potiskuju}e u~inke. Kratice: PDGF – trombocitni ~imbenik rasta, FGF – fibroblastni ~imbenik
rasta, INF – interferon (za ostale kratice vidi sl. 17-14).
17.8. Stanja koja posredno utje~u
na cjelovitost reagiranja
organizma
Tijekom `ivota zdrav organizam mijenja svoju
reaktivnost procesima rasta, razvoja i starenja (v.
pogl. 2.2.5.). U bolestima se (akutnim i kroni-
~nim) prolazno ili trajno smanjuje reaktivnost.
Stoga organizam u danim uvjetima na noksu mo-
`e reagirati raznoliko. Razli~iti poreme}aji funk-
cijskih sustava izravno te posredno pridonose
promjeni cjelovitog reagiranja organizma. Primje-
rice, u dekompenziranom stadiju krvoto~nog
uru{aja disfunkcije organa i strukturna propada-
nja tkiva uzokuju ga{enje regulacijskih sprega ~i-
me se temeljito preobra`ava integralna reakcija
organizma (v. pogl. 18.1.3.2.). U uznapredovaloj
{e}ernoj bolesti posljedi~no glikacijama bjelan-
~evina, energijskim ograni~enjima i promjenama
osmolalnosti i volumena tjelesnih prostora, upal-
na, imunosna, endokrina reaktivnost, te reaktiv-
nost ve}ine funkcijskih sustava je smanjena {to
zna~ajno mijenja cjelovitost reagiranja organi-
zma. U Addisonovoj bolesti posljedi~no poreme-
}aju prometa elektrolita i vode poreme}eni su
prometi teku}ina i tvari u organizmu, {to ograni-
~ava op}u reaktivnost. Produljenim kataboli~kim
stanjem, gladovanjima, te u razli~itim malnutri-
17.7.
cijskim stanjima razvija se sindrom proteinskog
manjka. Pri razvoju manjka proteina uo~ava se
pravilna postupnost u pojavljivanju i razvoju se-
kundarnih patofiziolo{kih procesa. U sindromu
proteinskog manjka organizam postupno sma-
njuje i, na kraju, isklju~uje pojedine funkcije,
procese te mijenja ustroj, dok istodobno druge
funkcije, procese i ustroj zadr`ava na nepromije-
njenoj ili barem dostatnoj razini. U slici 6-23 i-
staknuto je da manjak proteina od 5–10%
uzrokuje zastoj u rastu i razvoju, te anemiju, a
druge su funkcije intaktne. Pri ve}em protein-
skom manjku zakazuju druge funkcije. Pri- mjeri-
ce, pri manjku od 45–50% proteina respiracijska
mi{i}na slabost uzrokuje smrt. U poglavlju 16.
podrobnije su opisana stanja koja modiciraju
upalnu reakciju, a u pogl 15. stanja koja mijenja-
ju imunosnu reaktivnost.
17.9. Metode za procjenu
cjelovitog patobiolo{kog
odgovora
17.9.1. Procjena stresnog odgovora
To je veoma zahtjevan zadatak zbog bezbrojnih stre-
sora najrazli~itije kakvo}e koji proistje~u iz ljudskog bio-
PATOFIZIOLOGIJA 561
 17.3.6. 17 Cjelovito reagiranje organizma na noksu

Tablica 17-10. Klini~ki kriteriji dijagnoze sindroma sustavnog upalnog odgovora (SIRS) i vi{esustavnog zatajenja organizma
(MODS)

Dijagnoza SIRS-a je pozitivna ako su dva ili vi{e od ~etiriju donjih elemenata pozitivni kod bolesnika:
1. tjelesna temperatura (mjerena rektalno) > 38 °C ili < 36 °C
2. frekvencija rada srca u mirovanju > 90 otkucaja/min
3. frekvencija disanja u mirovanju > 20 udaha/min ili PaCO2 < 4,3kPa (< 37mmHg)
4. broj leukocita u krvi > 12 ´ 109/L ili < 4 ´ 10/L

Zatajenje pojedinog organskog sustava u okviru MODS-a definira se izra`ajem specificiranih simptoma i znakova u
vremenu duljem od 24 sata, bez obzira na druge vrijednosti
Kardiovaskularno zatajenje (izra`en jedan ili vi{e od navedenih poreme}aja)
1. frekvencija srca < 54 otkucaja / min
2. srednji arterijski tlak < 49 mmHg (< 6,5 kPa)
3. pojava ventrikularne tahikardije i/ili fibrilacije
4. arterijski pH < 7,24, sa PaCO2 < 6,5 kPa (< 49 mmHg)

Zatajenje disanja (izra`en jedan ili vi{e od navedenih poreme}aja)

1. frekvencija disanja < 5 udah/min ili > 49 udah/min
2. PCO2 arterijske krvi (PaCO2) > 6,7 kPa (> 50 mmHg)
3. alveolarno-arterijska razlika PO2 > 350 mmHg
4. vitalna ovisnost i respiratoru ~etvrtog dana MODS-a (ne vrijedi za prva tri dana)

Bubre`no zatajenje (izra`en jedan ili vi{e od navedenih poreme}aja)

1. izlu~ivanje mokra}e < 479 mL/24 sata ili 159 mL/8 sati
2. serumski karbamid > 35,7 mmol/L (> 100 mg/dL)
3. serumski kreatinin > 309 mmol/L (> 3,5 mg/dL)

Krvotvorno zatajenje (izra`en jedan ili vi{e od navedenih poreme}aja)

1. broj leukocita u krvi < 1 ´ 109/L
2. broj trombocita < 20 ´ 109/L
3. hematokrit < 0,20 (< 20%)

Neurolo{ko zatajenje
< 6 bodova na Glasgowskoj ljestvici procjene razvoja kome (v. pogl. 2.6.3.), bez farmakolo{ke sedacije bolesnika.

lo{kog i socijalnog okoli{a, te endogenog somatskog i pogl. 16.11.). Mogu se odre|ivati serumske koncentra-
psihi~kog pro`ivljavanja. Stoga je utvr|ivanje polaznih cije razli~itih bjelan~evina akutne faze, primjerice C-
parametara pri procjeni stresnog odgovora ~esto veoma -reaktivnog proteina. Kataboli~ka reakcija procjenjuje se
slo`eno. Izbor parametara za procjenu stresnog odgovo- mjerenjem du{ikove ravnote`e (v. pogl. 6.5.).
ra ovisi o problematici istra`ivanja; s patofiziolo{kog sta-
jali{ta naj~e{}e se mjere koncentracije stresnih hormona,
katekolamina, ACTH i kortizola u krvi, odnosno njiho-
vih metabolita u mokra}i. 17.9.3. Prosudba sindroma sustavnog
upalnog odgovora i
vi{esustavnog zatajenja
17.9.2. Procjena odgovora akutne faze
organizma
Tu spadaju pretrage koje se naj~e{}e izvode u procjeni
stanja organizma (mjerenje tjelesne temperature, odre|i- Kriteriji za dijagnozu tih stanja navedeni su na tablici
vanje broja leukocita i brzine sedimentacije eritrocita, v. 17-10.

562 PATOFIZIOLOGIJA
 17 Cjelovito reagiranje organizma na noksu
Literatura
1. Kushner I. Semantics, inflammation, cytokines and
common sense. Cytokine Growth Factor Rev 1998;
9:191-6.
2. Davies MG i sur. Systemic inflammatory response
syndrome. Br J Surgery 1997; 84: 920-35.
3. Levy MM i sur. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS
international sepsis definitions conference. Crit Ca-
re Med 2003; 31:1250-6.
4. Burchard K. A review of the adrenal cortex and seve-
re inflammation: Quest of the “eucorticoid” state. J
Trauma 2001; 51:800-14.
5. Nathan C. Points of control in inflammation. Nature
2002; 420:846-52.
6. Blobe GC i sur. Role of transforming growth factor b
in human disease. New Engl J Med 2000; 342:
1350-8.
7. Atamas SP. Complex cytokine regulation of tissue
fibrosis. Life Sci 2002; 72:631-43.
8. Schwartz MW i sur. Neuroendocrine responses to
starvation and weight loss. New Engl J Med 1977;
336:1802-11.
9. Mitch WE i sur. Mechanisms of muscle wasting. The
role of the ubiquitin-proteasome pathway. New Engl
J Med 1996; 335.1897-905.
10. Hasselgren PO. Molecular regulation of muscle was-
ting. Sci Med 2002; July/August 230-9.
11. van den Berghe G. How does blood glucose control
with insulin save lives in intensive care? J Clin Inves-
tig 2004; 114: 1187-95.
12. Aller MA i sur. Posttraumatic inflammation is a com-
plex response based on the pathological expression
Preporu~ene mre`ne stranice i baze podataka
http://www.stormingmedia.us/keywords/stress(physiology).html (mehanizmi stresnog odgovora);
http://www.sjsu.edu/at/doc/11 (akutnofazni odgovor organizma).
17.9.3.
of the nervous, immune, and endocrine functional
systems. Exp Biol Med 2004; 229:170-81.
13. Makino S i sur. Multiple feedback mechanisms acti-
vating corticotropin-releasing hormone system in
the brain during stress. Pharmacol Biochem Beha-
vior 2002; 73:147-58.
14. Cohen S i sur. Stable individual differences in
physiological response to stressors: Implications for
stress-elicited changes in immune related health.
Brain Behavior Immunity 2003: 17: 407-14.
15. Hillhouse EW i sur. Role of stress peptides during
human pregnancy and labour. Reproduction 2002;
124:323-9.
16. Seematter G i sur. Relationship between stress, in-
flammation and metabolism. Curr Opin Clin Nutr
Metab Care 2004; 7:169-73.
17. Tsigos C i sur. Hypothalamic-pituitary-adenal axis,
neuroendocrine factors and stress. J Psychosom Res
2002; 53: 865-71.
18. Martin P. Wound healing - aiming for perfect skin re-
generation. Science 1997; 276:75-81.
19. Williams DT i sur. Healing responses of skin and
muscle in critical illness. Crit Care Med 2003;
31:S547-57.
20. Prockop DJ i sur. One strategy for cell and gene the-
rapy: Harnessing the power of adult stem cells to re-
pair tissues. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100:
11917-23.
21. Young LJ i sur. Cellular mechanisms of social attac-
hment. Hormon Behav 2001; 40:133-8.
22. Shipman J i sur. Repair of metabolic processes. Crit
CAre Med 2003; 31:S512-7.
PATOFIZIOLOGIJA 563
Poglavlje
18 Krvoto~ni uru{aj (Z. Kova~)
Sadr`aj
18.1. Temeljni poreme}aji u krvoto~nom uru{aju . . . 565
18.2. Patogeneza uru{ajnih stanja . . . . . . . . . . . . . . . 568
18.2.1. Kardiogeni uru{aj. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 568
18.2.2. Vazohipotoni~ki uru{aji . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 569
18.2.3. Hipovolemijski uru{aji . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 570
18.3. Patofiziolo{ki tijek krvoto~nog uru{aja. . . . . . . 571
18.3.1. Kompenzirani stadij . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 571
18.3.2. Dekompenzirani stadij . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 573
18.3.3. Ishod krvoto~nog uru{aja na razini organizma . 574
18.1. Temeljni poreme}aji u
krvoto~nom uru{aju
Arteriovenska razlika tlakova odr`ava protok
krvi iz arterija u vene kroz kapilarno stablo. Kr-
vnim optjecajem osigurava se energijska i tvarna
homeostaza u stanicama u tkivima, komunikacije
me|u stanicama s pomo}u vodotopljivih mole-
kula (hormoni, citokini), imunosni nadzor anti-
genske kakvo}e organizma, termodilucija te
kru`enje i raseljavanje nekih stanica u organizmu
(limfociti, makrofagi, tumorske stanice). Protok
kroz tkiva opisuje izraz (1):
Protok (Q) (cm3/s) =
arteriovenska razlika tlakova ( DP)( din cm 2 )
= (1)
otpor protoku (R)(din s cm 5 )
Pogonsku mehani~ku energiju krvotoka, od-
nosno arteriovensku razliku tlakova (DP), proiz-
vodi srce, pretvaranjem kemijske energije ATP-a
u mehani~ku energiju razlike tlakova. Srce sisto-
li~kim ubacivanjem udarnog volumena u arterij-
18.4. O~itovanje krvoto~nog uru{aja na pojedinim
organima . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 576
18.5. Patogenetski slo`eni oblici krvoto~nog
uru{aja. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 576
18.6. Hemodinami~ki poreme}aji srodni krvoto~nom
uru{aju . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 577
18.7. Klini~ka i laboratorijska procjena stadija
krvoto~nog uru{aja. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 577
Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 578
sko stablo i dijastoli~kim prihvatom venskog
priljeva osigurava odr`avanje optimalne razlike
tlakova. Slika 18-1 tu funkciju srca opisuje kru-
`nom krivuljom (v. pogl. 27.1.2.1.) koja se po-
navlja u svakoj revoluciji rada srca. Proizvedena
tla~na energija tro{i se na pomicanje krvi, a pro-
mjene tlaka du` `ilnoga stabla pokazatelji su po-
sljedi~ne potro{nje energije. Viskoznost krvi i
polumjer `ile (~etvrtom negativnom potencijom)
odre|uju otpor protoku u krvo`ilnom stablu.
Ukupni otpor, R, du` stabla je zbroj niza otpora
prema izrazu (2).
R = Ra + Ral + Rk + Rv (2)
gdje je Ra otpor u arterijama, Ral otpor u arterio-
lama, Rk otpor u kapilarama a Rv otpor u vena-
ma. Najve}i je otpor (75% ukupnog otpora) u
arteriolama, budu}i da se na kratkom odsje~ku
nekoliko puta smanji polumjer `ile (sl. 18-1). Ot-
pori pojedinih arteriola su u paralelnom spoju,
zbog ~ega promjene polumjera u pojedinim dije-
lovima krvo`ilnog sustava (`ilno pro{irenje ili
565
 18.1.
Slika 18-1. Proizvodnja i promjene arteriovenske razlike tlakova u ‘ilnosr~anom sustavu.
(A) Krivulja rada srca opisuje tla~novolumne promjene u lijevoj klijetki u jednom sr~anom ciklusu. Strjelice ozna~avaju smjer promje-
na tlaka i volumena u dijastoli (D) i sistoli (S).
(B) Krivulja promjena tlaka du` sustavnog ‘ilja. Brojevi uz pojedine dijelove krivulje su otpori (u din s/cm5) protoku u doti~nom od-
sje~ku ‘ilnog sustava. /Usp. izraz (2)./
su`enje) izazivaju preraspodjelu minutnog volu-
mena srca i preusmjerenje protoka. U slici 18-2
shematski su prikazani mehanizmi kojima se o-
stvaruje prilagodbeno preusmjeravanje krvoto-
ka.
Smanjenje protoka prema izrazu (1) mo`e biti
posljedica neproizvodnje tlakova i promjena u
krvo`ilnom otporu /prema izrazu (2)/. Budu}i da
su tlakovi u `ilama funkcija tla~nog ubrizgavanja
udarnog volumena iz vena u arterije i toni~kih si-
la u `ilnoj stijenci, promjene posljedi~ne arterio-
venske tla~ne razlike odra`avaju odnose obaju
skupina ~imbenika. Treba napomenuti da se `ilni
sustav poja~anom kontrakcijom svojih dijelova
mo`e prilagoditi smanjivanju volumena u `ilama.
I denervirane krvne `ile izra`avaju stanovit stu-
panj kontrakcije mi{i}nog sloja, koji se naziva os-
novnim `ilnim tonusom. Prema veli~ini osnov-
nog tonusa krvne se `ile razvrstavaju u visokoto-
ni~ke i niskotoni~ke. Visokotoni~ke krvne `ile
sna`no autoreguliraju protok, ovisno o tlaku u
lumenu i metaboli~kim potrebama tkiva u kojem
se nalaze. Autoregulacija je najja~a u mo`danim,
sr~anim, bubre`nim i skeletnomi{i}nim krvnim
`ilama, a ne{to slabija u jetri, crijevima i slezeni.
Istodobno su visokotoni~ke krvne `ile pod mini-
malnom (mo`dane i koronarne) ili pod umjere-
nom (skeletnomi{i}ne, bubre`ne) simpati~kom
`iv~anom i humoralnom regulacijom. U~inkovi-
566 PATOFIZIOLOGIJA
18 Krvoto~ni uru{aj
tost se autoregulacije o~ituje ~injenicom da se
protok kroz `ile mozga od 50–60 mL/min/100 g
odr`ava u rasponu sistoli~kih arterijskih tlakova
od 9,3 do 24,0 kPa. Niskotoni~ke krvne `ile, kao
`ile ko`e, nemaju autoregulaciju protoka, a pod
najsna`nijim su djelovanjem simpati~kih `iv~a-
nih i humoralnih regulacijskih mehanizama. Pri
sni`enju sistoli~kog arterijskog tlaka s 24,0 na
9,3 kPa protok kroz ko`u smanji se dvadesetak
puta (fiziolo{ki protok u ko`i iznosi pribli`no
100 mL/min/m2). Sadr`aji krvi u pojedinim od-
sje~cima krvo`ilja odre|eni su autoregulacijskim
i neurohumoralnim mehanizmima (sl. 18-2) koji
utje~u na protok prema izrazu (1). Sustavne vene
pri normovolemiji i normotenziji sadr`avaju
54% volumena krvi, sustavne arterije i arteriole
11%, kapilare 5%, srce 12% a plu}ni optok preo-
stalih 18% volumena krvi. Taj se omjer prilagod-
beno mijenja pod utjecajem mehanizama zbirno
opisanih na slici 18-2. Budu}i da vene sadr`avaju
najve}i dio krvi, podra`aj venskog tonusa mo`e
pokrenuti znatan volumen krvi. Pritom se sma-
njuje trenutni volumen krvi u venama i ubrzava
protok krvi od venule do desnog atrija, {to pred-
stavlja sna`nu volumetrijsku kompenzaciju.
Zdrav se `ilni sustav mo`e prilagoditi gubitku do
pribli`no 35% krvnog volumena, nakon ~ega se
neprilagodba mo`e o~itovati gubitkom arterio-
venske razlike tlakova.
 18 Krvoto~ni uru{aj 18.1.

Slika 18-2. Vazomotori~ko sredi{te u produ`enoj mo`dini integrira signale iz 1) tla~nih receptora, 2) volumnih receptora, 3) kemore-
ceptora, 4) termoregulacijskog sredi{ta i 5) nekih udaljenih dijelova sredi{njeg ‘iv~anog sustava. Tlakovi u ‘ilnom sustavu rezultanta
su me|udjelovanja ko~enja (A) i stimulacije (B) simpati~kog sustava i odnosa prema vagalnom (parasimpati~kom) djelovanju.

PATOFIZIOLOGIJA 567
 18.1.
Krvoto~ni uru{aj (hemodinami~ki {ok)* sin-
drom je smanjenja arteriovenske razlike tlakova
koje uzrokuje vi{esustavno zatajenje u organi-
zmu. Smanjenje arteriovenske razlike tlakova us-
poruje protok krvi u tkivu /v. izraz (1)/, {to dovo-
di do hipoperfuzijske hipoenergoze stanica koja
se o~ituje njihovom disfunkcijom i smr}u. Sistoli-
~ka arterijska hipotenzija < 90 mmHg (< 12
kPa) koja traje dulje od 30 minuta prakti~ni je
pokazatelj stanja krvoto~nog uru{aja. Klini~ko
o~itovanje uru{aja je akutno do subakutnog, a za-
hva}a, u razli~itoj mjeri, sve organe. Smanjeni
protok kroz tkiva ima u~inak na energijsku, tvar-
nu i druge razmjene me|u tkivima. Budu}i da je
unutarstani~no poluvrijeme izmjene energenta
ATP-a desetak sekundi do nekoliko minuta, za-
stoj se krvotoka u klini~kom smislu o~ituje na-
glom disfunkcijom nekih organa. Budu}i da su
poreme}aji svijesti i odr`avanja ortostati~ke rav-
note`e brzo i prepoznatljivo o~itovanje energij-
skog nedostatka u mo`danim stanicama, oni slu-
`e kao izravni klini~ki znak stanja. Krvoto~ni
uru{aj istodobno, pored brze hipoenergoze, pro-
izvodi tvarni nedostatak u tkivima, lokalno na-
kupljanje metaboli~kih proizvoda i toplinsku ne-
ravnote`u. Stupanj hipoenergoze funkcija je vre-
mena trajanja smanjenog protoka krvi. Smanjena
koncentracija ATP ispod 10–4 mola/L u stanici
mo`e uzrokovati nepovratne strukturne promje-
ne i citoplazmatsku smrt stanice (v. pogl. 4.6.
1.2.). Stoga je u patogenetskom smislu za klini~ki
ishod uru{aja kriti~no zate~eno vrijeme od na-
stanka uru{aja do lije~ni~ke obradbe. Budu}i da
je organizam razvio za{titne odgovore na gubitak
arteriovenske razlike tlakova, tek }e preba~aj nji-
hovih mogu}nosti energijski ugroziti tkivo i do-
vesti do njegova nepovratnog gubitka. U krvi se
mogu utvrditi hipoksemija, laktacidemija, meta-
boli~ka acidoza, a pregledom u statusu pacijenta
tahikardija, tahipneja, arterijska hipotenzija, sni-
`en odnos sistoli~kog arterijskog tlaka i frekven-
cije pulsa, oslabljen ili nepalpabilan puls na peri-
fernim arterijama, povr{inska hipotermija, blije-
da i vla`na ko`a, oligurija do anurije, te poreme-
}aji svijesti.
* Hemodinami~ki {ok i krvoto~ni uru{aj istozna~ni su pojmovi, koji s razli~itim korijenskim pristupom opisuju istu
pojavu. U knjizi se jednakovrijedno rabe oba pojma.
568 PATOFIZIOLOGIJA
18 Krvoto~ni uru{aj
18.2. Patogeneza uru{ajnih stanja
Krvoto~ni uru{aj mo`e nastati kao posljedica
tri patogenetski raznorodne skupine poreme}a-
ja: gubitka funkcije srca, gubitka toni~ke prila-
godbe `ilnog stabla uz odr`anu anatomsku cjelo-
vitost, i gubitka volumena krvi koji se mo`e kom-
penzirati pa razlikujemo kardiogeni, vazohipo-
toni~ki odnosno hipovolemijski uru{aj. Slika 18-
-3 shematski prikazuje te tri patogenetske razine
krvoto~nog uru{aja. Svaki od njih ima za poslje-
dicu smanjenje arteriovenske razlike tlakova, i to
smanjenjem arterijskog i pove}anjem venskog
tlaka ili promjenama obaju tlaka istodobno. Sto-
ga su mjerenja tih tlakova (arterijski, venski, plu-
}ni arteriolarni) klju~ni u prosudbi klini~kog
stanja bolesnika. Mjerenje arterijskih tlakova i
mjerenje pulsa daju dobru orijentaciju o arterij-
skom stanju tlakova. Mjerenje tlaka u donjoj {up-
ljoj veni (i desnom atriju) otkrivaju promjene na
venskoj strani. Slika 18-4 pokazuje vrijednosti
venskih tlakova u odnosu na minutni volumen sr-
ca u tri patogenetske skupine stanja (tabl. 18-1).
18.2.1. Kardiogeni uru{aj
Nastaje u stanjima naglog smanjenja sr~anog
rada, zbog ~ega se proizvodi nedostatna arterio-
venska razlika tlakova. Promjene u miokardu, sr-
~anim zaliscima, osr~ju i velikim krvnim `ilama
mogu izravno ili posredno smanjiti mehani~ki
rad srca, do klini~kog o~itovanja uru{ajem. Ta-
Slika 18-3. Shematski prikaz razina ‘ilnosr~anog sustava na ko-
jima se ostvaruju patogenetski mehanizmi A) kardiogenih, B)
vazohipotoni~kih i C) hipovolemijskih uru{aja.
 18 Krvoto~ni uru{aj 18.2.1.

Tablica 18-2. Patogenetski mehanizmi kardiogenih krvoto-

~nih uru{aja

Klini~ko stanje Patogenetski mehanizam

Infarkt Nagli gubitak vi{e od 40% kontraktilne mase

miokarda srca, smanjuje kontraktilnost do o~itovanja
krvoto~nim uru{ajem. Ukoliko je prethodno bi-
la smanjena kontraktilnost (kardiomiopatije,
raniji infarkti, insuficijencije), manja infarktna
masa mo`e dovesti do kardiogenog uru{aja.
Embolija Embolizirano plu}no stablo, iznad 70%, vi{e-
plu}ne arterije struko povisuje otpor protoku (fiziolo{ki je ot-
por 110–150 dins/cm5), zbog enormnog povi-
Slika 18-4. Tri patogenetske skupine krvoto~nih uru{aja mogu {enja tlaka u plu}noj arteriji. Takvo povi{enje
se razlu~iti prema vrijednostima tlaka u desnom atriju i minut- tlaka izaziva tla~no preoptere}enje desne kli-
jetke, zbog ~ega nastaje njezino akutno zata-
nom volumenu srca.
jenje. Posljedi~no akutnom zatajenju desne
klijetke, gube se arteriovenske razlike tlakova
u sustavnom i plu}nom krvotoku, {to se o~itu-
je uru{ajem s kardiogenim svojstvima stanja.
kvo stanje pokazuje izrazito smanjenu povr{inu
krivulje rada srca (sl. 18-1), a posljedi~na smanje- Tamponada Izvansr~ani tlak prouzro~en nakupljanjem te-
srca ku}ine u perikardijalnoj vre}i (kao u perikardi-
na arteriovenska razlika tlakova proizvodi su- tisima, krvarenjima itd.) prije~i prihvatno
stavnu hipoperfuziju tkiva prema izrazu (1). U {irenje klijetke u dijastoli, {to se o~ituje kao
slici 18-4 istaknuto je da se svi kardiogeni uru{aji kardiogeni uru{aj.
o~ituju izrazitim smanjenjem minutnog volume- Poreme}aji Promijenjena pobuda sr~anog mi{i}a (fibrila-
na srca i povi{enjem venskih tlakova pred srcem. ritma rada cije klijetke, prejake bradikardije) mogu zbog
srca asinkronog rada dijelova srca ili zbog prevelikog
U tablici 18-2 razra|eni su mehanizmi kako poje- skra}enja i produljenja sistole i dijastole smanjiti
dina stanja dovode do kardiogenog uru{aja. Sma- sr~anu funkciju do kardiogenog uru{aja.
njenje kontraktilnosti sr~anog mi{i}a (v. pogl. Nagli gubitak Traumatsko o{te}enje, fulminantni miokarditi-
27.5.4.), dijastoli~ka disfunkcija ili asinkroni rad kontraktilnosti si i toksi~na o{te}enja mogu smanjiti kontrak-
miokarda tilnost i dovesti do krvoto~nog uru{aja.
Izvan`ilno Tenzijski pnuemotoraks, pored ventilacijske
povi{enje disfunkcije, izvan`ilnim tlakom na vene u prsi-
Tablica 18-1. Patogenetska podjela krvoto~nog uru{aja tlaka na vene {tu ko~i venski priljev, zbog ~ega nastaje za-
u prsi{tu stoj u izvanprsi{nim venama. Isti tlak tampona-
dom dodatno ko~i dijastoli~ku funkciju srca.
Vrsta uru{aja Klini~ka stanja Mehanizam uru{aja
Promjene u Rupture zalistaka, veliki embolusi i miksomi
Kardiogeni veliki infarkt miokardaa smanjena proizvodnja unutarsr~a- sr~anih klijetki i pretklijetki dovode do enor-
embolija plu}ne arterijeb arteriovenske razlike nom lumenu mnih tla~nih i volumnih optere}enja, koja se
poreme}aji ritma srca tlakova mogu o~itovati akutnim zatajenjem miokarda i
tamponada srca krvoto~nim uru{ajem.
nagli gubitak
kontraktilnosti
povi{enje izvan`ilnog
tlaka u prsi{tu
dijelova srca dovode do gubitka dostatne arterio-
Vazohipoto- septi~ka stanja Smanjena toni~ka
ni~ki anafilakti~ka stanja prilagodba ‘ilja uz
venske razlike. Budu}i da je u kardiogenom uru-
neuropatogena stanja odr`an volumen krvi {aju nedostatna proizvodnja tla~nog arterioven-
u organizmuc skog gradijenta, prilagodbeni su mehanizmi ma-
Hipovo- krvarenja Smanjenje volumena nje u~inkoviti, {to ubrzava prirodni tijek bolesti
lemijski velika dehidracija or- krvi ispod maksimal-
ne ‘ilne prilagodbed
prema vi{esustavnom zatajenju i smrti.
ganizma

a
U stanjima gdje je zahva}eno vi{e od 40% mase srca.
b
Pri opstrukcijama ve}im od 70% lumena plu}nog stabla. 18.2.2 Vazohipotoni~ki uru{aji
c
Fiziolo{ki volumen krvi je 60–70 mL/kg tjelesne mase mu{kar-
ca, odnosno 55–70 mL/kg tjelesne mase ‘ene. Ni`e su vrijed-
nosti u adipoznih, a vi{e u mi{i}avih osoba.
d
Patogenetski predstavljaju nepravilnu prila-
Najve}a je ‘ilna volumna prilagodba u organizmu do gubitka godbu `ilja volumenima koje sadr`avaju, zbog
od pribli`no 35% volumena krvi.
~ega se gubi arteriovenska tla~na razlika unato~

PATOFIZIOLOGIJA 569
 18.2.2
normalnoj sr~anoj funkciji i odr`anom volumenu
krvi. U slici 18-4 istaknuto je da je minutni volu-
men srca pove}an, {to je posljedica pove}anja
venskog priljeva zbog sni`enja perifernog otpora
(fiziolo{ki sustavni periferni otpor iznosi 1.000 –
15.000 din/s/cm5). Unato~ pove}anom minut-
nom volumenu, arterijski su tlakovi niski a ven-
ski povi{eni. Istodobno se pove}ava sadr`aj krvi
u venama zbog sni`enja tonusa. Oba mehanizma,
sni`enje sustavnog otpora i sni`enje tonusa kr-
vnih `ila, djeluju izravno protiv prilagodbenih
Tablica 18-3. Patogenetski mehanizmi vazohipotoni~kih kro-
voto~nih uru{aja
Klini~ko Mehanizam uru{aja
stanje
Sepsa gram- Raspadom bakterija, iz stijenke klice osloba|a
-negativnim se lipid A (endotoksin). Lipid A u makrofagima
klicama i neutrofilima preko receptora CD14 pokre}e
obilnu proizvodnju du{ikova monoksida (NO).
Posljedi~na sna`na vazodilatacija uzrokuje
uru{aj. @ilno je stablo pod utjecajem NO izgu-
bilo prilagodbenu sposobnost.
Istodobno, lipid A aktivira Hagemanov ~imbe-
nik i posljedi~no zgru{avanje krvi, zbog ~ega
se razvija rasuta unutar`ilna koagulacija. Lipid
A aktivira tako|er i sustav komplementa.
Sepsa gram- Gram-pozitivne klice ~esto lu~e egzotoksine
-pozitivnim sa svojstvima superantigena (primjerice TSST
klicama iz Staphilococcus aureus) koji pobu|uju bilo
koji dostupni limfocit T. Naime, superantigen
izravno premo{}uje receptor limfocita T i mo-
lekulu HLA na susjednim stanicama djeluju}i
kao sna`na mitogena pobuda limfocita neovi-
sno o klonskoj specifi~nosti stanica. Velika ko-
li~ina izlu~enih citokina pobu|uje neutrofile i
monocite na proizvodnju NO.
Raspadom klica se osloba|aju peptidoglikan i
lipoteihoi~na kiselina koji poput LPS-a (lipid A)
pobu|uju neutrofile i monocite preko recepto-
ra CD14. Njihov je u~inak sinergisti~ki. Gram-
-pozitivni uru{aj naziva se i »toksi~ni uru{aj«
(v. pogl. 18.2.2. i 24.3.2.6.).
Anafilakti~na Prekap~anjem humoralnog odgovora na izo-
reakcija tip IgE, prepoznavanje antigena i stvaranje
imunokompleksa uzrokuje mastocitnu i bazo-
filnu degranulaciju. Oslobo|ene vazoaktivne
tvari snizuju tonus ‘ilja posvuda u organizmu,
zbog ~ega se gubi arteriovenska razlika tlaka.
Neuropatoge- Disfunkcija vazomotori~kog sredi{ta (traume
na reakcija mozga, intoksikacijea, meningitis, spinalna o-
{te}enja) ili bolesti perifernih ‘ivaca (neuropa-
tije, farmakolo{ka blokada ganglija) smanjuju
prilagodbenu sposobnost ‘ilja. Iako je volu-
men krvi u organizmu nepromijenjen, razvijaju
se uru{ajne posljedice, budu}i da se gubi to-
nus ‘ilja (usp. sl. 16-2).
a
Otrovanje lijekovima, kao barbituratima, glutemidom, ben-
zodiazepinima, fenotiazinima i heroinom.
570 PATOFIZIOLOGIJA
18 Krvoto~ni uru{aj
vazomotori~kih odgovora, {to smanjuje njihovu
u~inkovitost. U tablici 18-3 razra|eni su meha-
nizmi nastanka pojedinih vazohipotoni~kih uru-
{aja. Neurogeni, septi~ki (v. pogl. 24.3.5.) i ana-
filakti~ki (v. pogl. 15.7.) uru{aji razli~itim meha-
nizmima smanjuju toni~ku prilagodbu `ilja. U
medicinskoj se literaturi kao ina~ice rabe pojmo-
vi koji opisuju pojedine aspekte vazohipotoni-
~kih uru{aja. Pojam »low resistence« uru{aj nagla-
{ava sni`enje otpora, »hiperdinami~ki« nagla{ava
pove}anje minutnog volumena srca (sl. 18-4), a
»distributivni« nagla{ava posljedi~ni smanjeni pri-
lagodbeni odgovor organizma. Sva su ta tri meha-
nizma uklju~ena u vazohipotoni~ki patogenetski
slijed.
18.2.3. Hipovolemijski uru{aji
Posljedica su gubitka kolaju}e krvi ispod razi-
ne prilagodbe `ilnog sustava. Smanjenju volume-
Tablica 18-4. Etiopatogenetska podjela hipovolemijskih uru-
{aja
Uzrok hipovolemije Mehanizam nastanka hipovolemije
Krvarenja: izvanjska – traumatsko o{te}enje ve}ih krvnih
‘ila (pri traumatskoj amputaciji
udova, ruptura karotida, itd.)
– arterijska i venska krvarenja u
probavnom sustavu (u pepti~noj
bolesti, varikoziteti jednjaka i druga)
– krvarenje iz ‘enskog spolnog trakta
(placenta praevia, metroragije,
menoragije)
unutarnja – hemotoraks zbog rupture arterija
(me|urebrene arterije, ruptura aorte)
– hematoperitonej zbog rupture
slezene i jetre, te rupture
abdominalne aorte, izvanmaterni~na
trudno}a, ruptura maternice pri
poro|aju
– politraumatski hematomi
Gubitak plazme – gubitak proteina plazme u opeklinsku
teku}inu
– peritonitisi s velikom eksudacijom
veliki edemi
– odvajanje teku}ine u transcelularni
prostor (pri ascitesu, hidrotoraksu)
Gubitak vode i – dehidracija organizma (proljevima,
elektrolita iz izvan- povra}anjima, ekscesivnim
stani~nog prostora znojenjem, poliurijom)
– endokrine hiponatrijemijske
hipovolemije
– poja~ano hlapljenje vode s o{te}enih
povr{ina ko`e pri opeklinama
 18 Krvoto~ni uru{aj
na za vi{e od pribli`no 35% (zna~i ispod 36–39
mL/kg tjelesne mase) `ilje se uz maksimalnu
kontrakciju svojeg mi{i}nog sloja ne mo`e prila-
goditi, zbog ~ega se ~ak i venski tlakovi snizuju is-
pod normale (sl. 18-4). U tablici 18-4 razra|eni
su etiopatogenetski mehanizmi nastanka pojedi-
nih hipovolemijskih krvoto~nih uru{aja.
18.3. Patofiziolo{ki tijek
krvoto~nog uru{aja
18.3.1. Kompenzirani stadij
Odr`avanje arteriovenske razlike tlakova stoji
pod mo}nom regulacijom vi{e homeostati~kih
mehanizama, shematski sabranih u slici 18-2.
Njihov odgovor osigurava kompenzirani stadij
krvoto~nog uru{aja, u kojem se odr`ava funkcija
organa iskori{tenjem funkcijske hemodinami~ke
pri~uve. Homeostati~ki mehanizmi pokre}u se
ve} kod minimalnih volumnih i tla~nih odstupa-
nja u krvotoku. Raspodjela adrenergi~kih recep-
tora u `ilju i srcu, trenutna koncentracija kateko-
lamina u plazmi, te simpati~ko-parasimpati~ka
inervacija `ilja i srca odre|uju obrazac u~inka na
hemodinamiku. Slika 18-5 shematski opisuje za-
jedni~ku patogenezu uru{aja, prilagodbene od-
govore homeostati~kih mehanizama i metaboli-
~ke u~inke u tkivima. Sna`an simpati~ki odgovor
vazomotori~kog centra na smanjenje arterioven-
ske razlike tlakova o~ituje se kao uskla|eni obra-
zac »centralizacije« krvotoka. Pri tome se otpu-
{tanje katekolamina iz sr`i nadbubre`ne `lijezde
mo`e povisiti 30–300 puta, pri ~emu noradrena-
linski odgovor nadma{uje adrenalinski. Povi{e-
nje tonusa vena smanjuje venski volumen krvi a
time pove}ava venski priljev (udarni volumen),
te skra}uje vrijeme protoka krvi kroz vene. Oba
mehanizma pridonose popravku arteriovenske
razlike tlakova. Istodobno simpati~ka stimulacija
`ilja smanjuje protok kroz ko`u, crijeva i bubreg
zbog izrazitog (niskotoni~ke `ile) ili umjerenog
(visokotoni~ke `ile) pove}anja otpora. Takvo »is-
klju~enje« irigacijskog dijela krvotoka omogu}u-
je u`u preraspodjelu minutnog volumena. U slici
18-5 istaknuta su klini~ka o~itovanja simpati-
~kog obrasca preraspodjele krvotoka. Preraspo-
djela krvotoka mo}an je mehanizam popravka
18.2.3.
sni`enja arteriovenske razlike tlakova. Dakle, u
kompenziranom stadiju, zbirnim se odgovorom
odr`ava krvoto~ni tla~ni gradijent, tako da se u
visokotoni~kim `ilama (srce, mozak) autoregula-
cijom odr`ava gotovo optimalan protok. U bu-
bregu je unato~ smanjenom protoku odr`ana
optimalna glomerularna filtracija uz pove}anu
reapsorpciju soli i vode (stanje pre-prerenalnog
zatajenja, v. pogl. 30.1.). Takva negativna ho-
meostati~ka povratna sprega ima svoju sposob-
nost odgovora. Na slici 18-5 nagla{eno je da je u
vazohipotoni~koj i kardiogenoj patogenezi uru-
{aja ta sposobnost ve} na po~etku sni`ena osnov-
nim etiogenetskim doga|ajima (primjerice, in-
farkt miokarda, ili sni`enje tonusa `ila u sepsi).
Naime, zbog smanjenja kontraktilnosti miokarda
ili relaksiraju}eg u~inka du{ikova monoksida na
`ile, simpati~ki obrambeni odgovor vazomotori-
~kog sredi{ta manje je u~inkovit.
Istodobno se kao odgovor na sni`enje arterio-
venske razlike tlakova pokre}e endokrini odgo-
vor organizma. Ve} vrlo male promjene tlaka,
volumena, osmolalnosti, sadr`aja otopljenih pli-
nova u tkivnim teku}inama, te stres, pobu|uju
odgovor endokrinih sustava. Hormonski odgo-
vori `lijezda poja~avaju kompenzacijski odgovor
vazomotori~kog sredi{ta, metaboli~kim u~inci-
ma, te izravnim upravljanjem osmolalno{}u te-
ku}ina i tonusom `ilja. Hormonski su odgovori
na razvitak krvoto~nog uru{aja sabrani u tablici
18-5. Izostanak odgovora pojedinog sustava, kao
primjerice u Addisonovoj bolesti (v. pogl. 10.8.
1.2.) ili hipofunkciji hipofize (v. pogl. 10.6.1.1.),
ozbiljno ugro`ava kompenzacijski odgovor orga-
nizma; time pove}ava vjerojatnost pojave krvo-
to~nog uru{aja pri manjim patogenetskim noksa-
ma i ubrzava patogenetski slijed prema vi{esu-
stavnom zatajenju.
Nepopravljivo smanjenje arteriovenske razli-
ke tlakova dovodi, po izrazu (1), do bitnih meta-
boli~kih promjena i tkivnih disfunkcija {to pred-
stavlja dekompenzirani stadij krvoto~nog uru{a-
ja. U slici 18-5 nagla{eno je da daljnje produblje-
nje hipoenergoze (daljnje sni`enje koncentracije
ATP-a) u stanicama uzrokuje smrt pojedina~nih
stanica u tkivima. Gubitak stanica, nagomilani
tkivni metaboliti (adenozin, acidoza, raspadni
tkivni peptidi) te poja~ana hipoenergoza, pretva-
raju brojne regulacijske mehanizme u pozitivne
povratne sprege. U nekom trenutku stanje posta-
je nepovratno zbog ~ega se gube funkcije ciljnih
PATOFIZIOLOGIJA 571
 18.3.1. 18 Krvoto~ni uru{aj

Slika 18-5. Shematski prikaz patogeneze krvoto~nog uru{aja. Crne crte ozna~avaju dijelove negativnih homeostatskih sprega, s po-
mo}u kojih se odr`ava kompenziranost stanja. Plave crte ozna~avaju pozitivne povratne sprege koje vode progresivnom pogor{anju
stanja.
a
Simbol (KU) ozna~ava mjesto primarnog patogenetskog ispada pri kardiogenim uru{ajima, (VHTU) pri vazohipotoni~kim, a (HVU)
pri hipovolemijskoj uru{ajnoj patogenezi. SAT – sistoli~ki arterijski tlak; ARDS – adultni respiracijski distresni sindrom.

572 PATOFIZIOLOGIJA
 18 Krvoto~ni uru{aj 18.3.1.

Tablica 18-5. Hormonski odgovor organizma na hemodinami~ki uru{aj

Hormonski sustav Koncentracija Pobuda hormonskog Posljedi~ne reakcije koje imaju patogenetsku va`nost u ra-
hormona u plazmi sustava zvoju uru{aja

1. ACTH povi{ena stresni odgovor – osloba|anje glukokortikoida i dijelom mineralokortikoida

2. STH povi{ena stresni odgovor S@S-a – pove}ava sintezu proteina, dijabetogeni u~inak s
lipolizom i osloba|anjem masnih kiselina
3. ADH povi{ena volumni receptori lijeve – regulira osmotski tlak izvanstani~nog prostora
pretklijetke i portalne vene – pove}ava tonus arteriola s posljedi~nim pove}anjem
preko aferentnih vagusnih otpora
putova
4. glukokortikoidi povi{ena preko ACTH – poti~e glikogenolizu, proteinski katabolizam,
zadr`avanje Na+ i vode, i izlu~ivanje K+
5. aldosteron povi{ena preko angiotenzina II i dije- – zadr`avanje Na+ i vode
lom ACTH
6. renin-angioten- povi{ena smanjen protok u bu- – zadr`avanje Na+ i vode
zin bre`noj arteriji – povi{enje tonusa arteriola uzrokuje pove}anje otpora i
(I, II) povi{enje arterijskog tlaka
7. katekolamini povi{ena pobuda iz vazomotori~kog – tahikardija
sredi{ta (sl. 18-2 i 18-5) – pove}anje kontraktilnosti miokarda (pozitivno inotropno
djelovanje)
– pove}anje tonusa arterija i vena ima korektivni u~inak na
tlak i preraspodjelu krvi
– ubrzano disanje
– poja~ana lipoliza i glikogenoliza
8. inzulin sni`enaa hiperglikemija u~inkom – kataboli~ni u~inak na proteinsko-ugljikohidratno-lipidne
prohiperglukemi~nih strukture u organizmu
hormona
9. glukagon povi{ena adrenergi~na pobuda, – mobilizacija masnih kiselina, aminokiselina
hiperaminoacidemija – hiperglikemijski u~inak b
a
U svim oblicima uru{aja osim septi~kog vazohipotoni~kog uru{aja; u tom je stanju inzulin povi{en.
b
Hiperglikemija ima inhibicijski u~inak na lu~enje glukagona. O~ito je da povi{enje lu~enja glukagona nastaje zbog ja~eg djelovanja
hiperglukagonemijskih signala.

organa, {to se o~ituje postupnim vi{esustavnim

zatajenjem.

18.3.2. Dekompenzirani stadij

Klju~ni doga|aj u razvitku dekompenziranog
stadija krvoto~nog uru{aja jesu promjene u pona-
{anju arteriolo-kapilarno-venularnog stabla (sit-
no`ilje, mikrocirkulacija). Slika 18-6 shematski
pokazuje da je kapilarni sustav mre`asti paralelni
sklop. Protok kroz takav sklop ima preferentne
puteve (najkra}e, one s najni`im otporom) i se-
kundarne puteve kroz koje krv protje~e u stanju
povi{enog metaboli~kog zahtjeva. Kapilare u fi-
Slika 18-6. Shematski prikaz arteriolo-kapilarno-venularnog
ziolo{kim uvjetima sadr`e oko 5% volumena kr- sustava (mikrocirkulacijski sustav). Simboli a, b, i c ozna~avaju
vi, a ve}ina te krvi protje~e najkra}im putovima. primjere paralelnih putova protoka u kapilarnom mre`nom raz-
Fiziolo{ki prolazak eritrocita kroz kapilare pro- granjenju. U zagradama su navedeni promjeri pojedinih odsje-
~aka. Strjelice u lumenu ‘ilja pokazuju smjer protoka krvi.
sje~no traje oko 3 sekunde. U razvitku krvoto-

PATOFIZIOLOGIJA 573
 18.3.2.
~nog uru{aja sitno`ilni sustav postupno mijenja
svoje pona{anje, {to se mo`e razdijeliti u tri stadi-
ja. U hipovolemijskom i kardiogenom uru{aju
prvi stadij predstavlja vazokonstrikciju predka-
pilarnih i postkapilarnih sfinktera, pod utjecajem
neurohumoralnih signala vazomotori~kog sredi-
{ta. Taj je stadij sastavni dio odgovora sitno`ilja u
kompenziranom stadiju uru{aja. Time se poslje-
di~no razvija preusmjerenje krvotoka. Istodob-
no, na razini kapilara snizuje se kapilarni hid-
rostati~ki tlak s posljedi~nim pomakom teku}ine
iz me|ustani~nog prostora u krvo`ilni sustav, a
protok se odr`ava kroz najkra}e puteve, tako da
okolno tkivo ulazi u diskretnu hipoenergozu.
Me|utim u vazohipotoni~kom, septi~kom i ana-
filakti~kom uru{aju osloba|aju se vazodilatacij-
ski posrednici koji umjesto povi{enja tonusa iza-
zivaju vazodilataciju. Dok je u kompenziranom
stadiju jo{ odr`ana arteriovenska tla~na razlika,
sada se pove}ava minutni volumen srca i ubrzava
sveukupni protok. Stoga se taj stadij vazohipoto-
ni~kih uru{aja jo{ naziva hiperkineti~kim stadi-
jem. U drugom stadiju, zbog lokalnog djelovanja
produkata anaeorobnog metabolizma (povi{eni
H+, CO2, mlije~na kiselina, adenozin) smanjuje
se tonus predkapilarnog sfinktera, a tonus post-
kapilarnog sfinktera ostaje nepromijenjen. Po-
sljedi~no se ispunjavaju i pro{iruju svi kapilarni
putovi, a sadr`aj se krvi u kapilarama povisuje do
25% volumena krvi (peterostruko). Istodobno se
poja~ava cije|enje teku}ine u me|ustani~ni pro-
stor. Te promjene u mikrocirkulaciji dovode do
prekretnice, kojom zapo~inje dekompenzirani
stadij uru{aja. U krvotoku nastaje sekundarna hi-
povolemija, koja pozitivnim povratnim sprega-
ma poja~ava druge dekompenzacijske mehaniz-
me. Krv se dugo zadr`ava u arteriolarno-kapilar-
nom pro{irenom stablu, zbog ~ega se razvija peri-
ferna cijanoza. To se klini~ki o~ituje kao mramo-
rizacija ko`e. Budu}i da je krv stagnantna (nepo-
mi~na) u kapilarnom bazenu, energijski se meta-
bolizam dalje pogor{ava, zbog ~ega }e u jednom
trenutku popustiti i postkapilarni (venularni)
sfinkteri. Time nastaje tre}i (paraliti~ki) stadij
sitno`ilne disfunkcije. U paraliti~kom se stadiju
gubi znatan dio otpora i pove}ava volumen krvi u
sitno`ilju, {to pozitivnim povratnim spregama
dodatno snizuje efektivni volumen krvi i arterio-
vensku razliku tlakova. Nepomi~na krv u sitno`i-
lju daje lividni izgled ko`e.
574 PATOFIZIOLOGIJA
18 Krvoto~ni uru{aj
Zbog posljedi~nog usporenja cijelog krvotoka
dekompenzirani stadij uru{aja se kad{to (u septi-
~kom uru{aju) naziva hipokineti~kim stadijem.
Slika 18-7 opisuje neke od uklju~enih pozitivnih
sprega, koje vode vi{esustavnom zatajenju orga-
nizma i smrti. Svaka pozitivna povratna sprega
nezavisnih mehanizama poja~ava smanjenje arte-
riovenske razlike tlakova. Istodobno s doga|aji-
ma u stijenci mikrocirkulacije, u lumenu se zbog
usporavanja poja~ava agregacija eritrocita u »rou-
leaux« tvorbe, a zbog o{te}enja endotela (odumi-
ranjem individualnih stanica) pokre}e se dise-
minirano intravaskularno zgru{avanje krvi. Oba
procesa povisuju viskoznost krvi, {to pove}ava
otpor protoku u sitno`ilju.
18.3.3. Ishod krvoto~nog uru{aja na
razini organizma
U patogenetskom smislu ishod uru{ajnog sta-
nja mo`e se podijeliti u ~etiri skupine. Prvo, us-
postava dostatne arteriovenske razlike tlakova i
time dostatnog protoka i metabolizma u stanica-
ma, bez gubitka stanica u tkivu. Ispravkom hi-
poenergoze organi se vra}aju u prvotnu funkciju,
a njihova su uru{ajna disfunkcija i klini~ko o~ito-
vanje povratni, ~ime se posti`e funkcijski restitu-
tio ad integrum (sl. 18-5). Drugo, uspostava kr-
votoka s posljedi~nim gubitkom funkcijske pri-
~uve nekih organa. Takve promjene nastaju u
dekompenziranom stadiju kad se gube pojedina-
~ne stanice u organima (sl. 18-5). Gubitkom dije-
la stanica u organu ostaju residua morbi, koja se
o~ituju kao latentna insuficijencija organa. Tre}a
je faza uspostava krvotoka ali s trajnom disfunk-
cijom cijelih organskih sustava, kao primjerice o-
statnom kroni~nom bubre`nom insuficijencijom,
ili decerebracija organizma. ^etvrto je smrt orga-
nizma koja se razvija u tijeku samog uru{ajnog
stanja.
Zate~ena reaktivnost organizma i kakvo}a
uru{ajne nokse odre|uju dinamiku razvitka i is-
hod uru{aja. Kakvo}a reaktivnosti vazomotori-
~kog odgovora, simpatikoadrenalnog odgovora i
endokrine regulacije odre|uju prilagodbenu re-
aktivnost organizma na hemodinami~ki poreme-
}aj. Diskretne naslije|ene ili ste~ene disfunkcije
ubrzavaju napredak uru{aja prema dekompenzi-
ranom stadiju i pove}avaju vjerojatnost pojave
 18 Krvoto~ni uru{aj 18.3.3.

uru{aja. Primjerice, hipofizna hipofunkcija, ad- zma na razvoj krvoto~nog uru{aja. U klini~koj
renalna hipofunkcija, ili latentno insuficijentan zbilji razvoj krvoto~nog uru{aja o~ituje se akut-
miokard smanjit }e prilagodbeni odgovor organi- nim do subakutnim tijekom. Primjerice, razvoj

Slika 18-7. Izdvojeni primjeri pozitivne povratne sprege (circuli vitiosi) u dekompenziranom stadiju krvoto~nog uru{aja. Patogenetski
mehanizmi na (A) srcu, (B) mozgu, (C) sitno`ilju, (D) endokrinim ‘lijezdama, (E) venama i arterijama i (F) metaboli~kom odgovoru po-
ja~avaju smanjenje arteriovenske razlike tlakova.

PATOFIZIOLOGIJA 575
 18.3.3.
anafilakti~kog uru{aja o~ituje se unutar minuta, a
septi~kog tijekom nekoliko dana. Bez obzira na
raznorodnu primarnu patogenezu i vrijeme o~i-
tovanja, organizam prolazi zajedni~ki tijek kom-
penzacijskog odgovora i dekompenzacije u raz-
vitku krvoto~nog uru{aja. U slici 18-5 nagla{ena
je zajedni~ka patogeneza, koja rastu}im gubit-
kom stanica i promjenama tvarnog i energijskog
metabolizma dovodi do to~ke nepovratnosti, s
trajnim gubitkom funkcije organa i smrti organi-
zma. Preobra`aji negativnih u pozitivne homeo-
stati~ke povratne sprege (sl. 18-7) dodatno poja-
~avaju i ubrzavaju vi{esustavno zatajenje organi-
zma. Lije~ni~kom obradbom patogenetski se po-
stupci zaustavljaju na zate~enoj razini, a hemodi-
namika ispravlja prema fiziolo{koj, {to u klini-
~kom smislu odre|uje gornja ~etiri ishoda krvo-
to~nog uru{aja.
18.4. O~itovanje krvoto~nog
uru{aja na pojedinim
organima
Temeljno obilje`je krvoto~nog uru{aja jest vi-
{esustavno zatajenje organizma. O~itovanje kr-
voto~nog uru{aja na pojedinim organima odra`a-
va zajedni~ku patogenezu uru{aja. Zbog uspore-
nja krvi, osobito u sitno`ilju, zbog povi{enja he-
matokrita, agregacije eritrocita i aktivacije koa-
gulacijskog sustava (kao u septi~kom uru{aju), te
nakupljanjem trombocita na mjestima o{te}enog
endotela kapilara, aktivira se koagulacijski sustav
{to se o~ituje diseminiranom intravaskularnom
koagulacijom (v. pogl. 24.2.2.4.). Takvo zgru{a-
vanje dovodi do potro{ne koagulopatije, koja se
o~ituje krvarenjima u tkiva. Stoga }e se, ovisno o
stadiju uru{aja, u patoanatomskoj slici na}i svi
oblici krvarenja i koagulacije. U bubregu nastaje
prerenalno akutno zatajenje (v. pogl. 30.1.), koje
se zbog gubitka stanica mo`e razviti u kroni~no
zatajenje. Disfunkcija mozga o~ituje se poreme-
}ajima svijesti, od zastrtosti do kome. Smrt stani-
ca nastupa produljenim trajanjem hipoenergoze
mozga i mo`e selektivno dovesti do trajnog gu-
bitka funkcija telencefali~nih dijelova, {to se na-
ziva decerebracijom (sl. 18-5). Nakon uspostave
krvotoka, kod bolesnika se gotovo redovito o~i-
tuje gubitak kratkotrajne memorije za doga|anja
576 PATOFIZIOLOGIJA
18 Krvoto~ni uru{aj
netom prije i u tijeku razvitka uru{aja. Takvo am-
nesti~ko stanje posljedica je hipoenergoze, zbog
~ega se sadr`aji percepcije pristigli u tom razdob-
lju ne uspijevaju upamtiti. Krvoto~ni se uru{aj u
dekompenziranom stadiju u plu}ima o~ituje ja-
kom vazokonstrikcijom kao odgovorom na hipo-
ksemiju te o{te}enjem endotela, {to uzrokuje ne-
kardiogeni edem plu}a (ARDS, v. pogl. 29.3.
1.2.). U patoanatomskoj slici nalaze se edem, ate-
lektati~ne alveole, brojni sitno`ilni mikrotrombi,
krvarenja, {to se zbirno naziva uru{ajnim ({ok-
nim) plu}ima. U sluznicama `eluca i crijeva zbog
centralizacije krvotoka vrlo brzo razvija se hipoe-
nergoza ve} u kompenziranom stadiju. Stoga se
brzo razvijaju povr{na o{te}enja u obliku ulkusa
s krvarenjima. Unutar`ilna zgru{avanja mogu do-
vesti do nekroze cijele stijenke crijeva. Jetra zbog
centralizacije krvotoka gubi najve}i dio protoka
koji se fiziolo{ki doprema putem portalne vene.
Stoga se razvija disfunkcija i potom nekroza prvo
centrolobularno smje{tenih hepatocita, a potom
i ostalog tkiva (sl. 18-5).
18.5. Patogenetski slo`eni oblici
krvoto~nog uru{aja
U klini~koj zbilji susre}u se stanja koja istodobno
uklju~uju vi{e patogenetski »~istih« oblika krvoto~nog
uru{aja. Endokrini {ok je raznorodna skupina stanja koja
uklju~uju vi{e mehanizama u razvitku uru{aja. U dijabe-
ti~koj komi s uru{ajnim o~itovanjem uklju~eni su hipo-
energozni u~inci u sredi{njem `iv~anom sustavu i na
glatkoj muskulaturi `ilja, {to na dva nezavisna na~ina do-
vodi do vazohipotoni~kog krvoto~nog uru{aja. Istodob-
no smanjenje kontraktilnosti miokarda zbog acidoze pri-
donosi, po kardiogenoj patogenezi, smanjenju proizvod-
nje tlaka. Osmoti~ka diureza istodobno poti~e hipovole-
mijske mehanizme. U Addisonovoj bolesti (v. pogl. 10.8.
1.2.), zbog adrenalne hipofunkcije u organizmu se razvi-
ja dehidracija izvanstani~nog prostora, koja poti~e hipo-
volemijske mehanizme, a elektrolitski poreme}aji (hiper-
kalijemija i hiponatrijemija) mijenjaju podra`ljivost `iv-
~evlja i smanjuju kontraktilnost mi{i}nih stanica. Poslje-
di~ne promjene u `ilnoj toni~koj prilagodbi i smanjenju
kontraktilnosti miokarda poti~u vazohipotoni~ke i kar-
diogene uru{ajne mehanizme. Istodobno, zbog odsutno-
sti glukokortikoidnog odgovora (tabl. 18-5) izostaje me-
taboli~ka energijska i tvarna prilagodba organizma, {to
poja~ava sklonost uru{aju. Hipofizna hipofunkcija (v.
pogl. 10.6.1.1.), kao u Sheehanovu sindromu, uklanja
sna`an regulacijski luk endokrinog odgovora (sl. 18-5 i
tabl. 18-6) {to poja~ava sklonost hipotenziji i uru{aju. Pri
 18 Krvoto~ni uru{aj
tome dominiraju vazohipotoni~ki i hipovolemijski pato-
genetski mehanizmi. Dijabetes insipidus (v. pogl. 10.6.
2.1.) patogenetski se o~ituje ekstremnom dehidracijom i
odsutno{}u vazomotori~kog odgovora putem ADH (va-
zopresin). Posljedi~ni razvitak uru{aja dakle slijedi hipo-
volemijsku i vazohipotoni~ku patogenezu. Tireotoksi~na
kriza (v. pogl. 10.7.1.) mo`e se o~itovati krvoto~nim uru-
{ajem, koji uklju~uje vazohipotoni~ke i kardiogene pato-
genetske mehanizme. Toni~ka disregulacija `ilja nastaje
kao posljedica enormno povi{enog jalovog metaboli~kog
obrtaja u tkivima, {to prekomjerno snizuje periferni ot-
por i pove}ava venski priljev. Volumno preoptere}enje
srca i hemodinami~ki odgovor stalnom tahikardijom do-
vode do zatajenja srca.
Razvitak krvoto~nog uru{aja pri politraumama (v.
pogl. 22.1.1. i 2.) uklju~uje hipovolemijske mehanizme
zbog brojnih unutarnjih i vanjskih krvarenja, vazohipo-
toni~ke mehanizme zbog izravnih o{te}enja ve}eg dijela
`ilnog stabla kontuzijama i konkvasacijama, te neuroge-
ne vazohipotoni~ke u~inke boli. Jaka bol preko vazomo-
tori~kog sredi{ta i hipofiznog sustava mo`e zako~iti ili
bitno oslabiti odgovor organizma na smanjenje arterio-
venske razlike tlakova. U sindromu opse`nog nagnje-
~enja tkiva (engl. crush syndrome) s politraumama rana
disfunkcija bubrega uzrokovana mioglobinurijom mo`e
ubrzati razvitak krvoto~nog uru{aja. Blasti~na trauma
mo`e dovesti do krvoto~nog uru{aja koji uklju~uje vazo-
hipotoni~ke mehanizme (neurogeni u~inci, gubitak `il-
nog tonusa), hipovolemijske (edemi, krvarenja) a kad{to
i kardiogene mehanizme (kontuzija srca). Lje~idbena (ija-
trogena) trauma ve}ih kirur{kih zahvata anestezijskim
postupkom i intraoperativnim krvarenjima ostvaruje
uvjete za vazohipotoni~ku (neurogenim mehanizmima) i
hipovolemijsku uru{ajnu patogenezu. Primjerice, pri
Wertheimovoj radikalnoj disekciji male zdjelice bolesni-
ca gubi prosje~no 2,8 L krvi, zbog ~ega bi se bez pa`ljive
nadoknade krvi razvio hipovolemijski uru{aj.
Te{ki pankreatitis s retroperitonitisom mo`e se o~i-
tovati krvoto~nim uru{ajem hipovolemijske patogeneze
(zbog krvarenja i onkoti~ki proizvedene hipovolemije) te
vazohipotoni~kih patogenetskih mehanizama zbog izrav-
nog enzimskog o{te}enja krvnih `ila. Iz tkiva se osloba-
|aju kardiotoksi~ne tvari (engl. myocard depressant fac-
tor) koji djeluju negativno inotropno (sl. 18-7) ~ime se o-
stvaruje i kardiogena komponenta uru{aja. Patogenetski
uznapredovali stadij ileusa mo`e se na hemodinamici o~i-
tovati uru{ajem. Takav uru{aj sadr`ava hipovolemijske
mehanizme zbog sekvestriranja teku}ine u lumen crijeva
i mogu}ih povra}anja, te septi~ke i toksi~ne vazohipoto-
ni~ke mehanizme. Pri opeklinama (v. pogl. 22.2.1.) se hi-
povolemija razvija zbog gubitka vode i proteina. Ope-
klinska teku}ina u bulama sadr`ava oko 50 g/L bjelan~e-
vina, {to pridonosi razvoju hipoproteinemije. Opeklin-
sko o{te}enje oro`njenog povr{nog sloja epitela ko`e
omogu}uje vrlo visoko (oko 0,5 mL/cm2/min) neosjetlji-
vo hlapljenje vode (perspiratio insensibilis). Opeklina
ko`e jedne noge (oko 18% povr{ine tijela) dovodi do
dnevnog gubitka vode od pribli`no 1,8–2 L. Oba meha-
nizma proizvode hipovolemiju. Istodobno, jaki bolni
18.5.
podra`aji opeklinom mogu `iv~anim mehanizmima po-
spje{iti razvoj uru{aja.
Toksi~ni uru{aj je opisan u pogl. 24.3.6.
18.6. Hemodinami~ki poreme}aji
patogenetski srodni
krvoto~nom uru{aju
Pri disregulacijama krvnog tlaka (v. pogl. 28.2.3.)
razvijaju se stanja koja vode gubitku arteriovenske razli-
ke tlakova, ali ne dovode do vi{esustavnog zatajenja. Or-
tostati~ka hipotenzija, vazovagalna sinkopa, asimpatiko-
tona disregulacija, refleksne sinkope, Gerbec-Morgagni-
-Adams-Stokesov sindrom (v. pogl. 19.4.1.) zasebni su
klini~ki entiteti, kod kojih se primarno smanjenje gradi-
jenta tlaka uspije ispraviti kompenziranim odgovorom.
Sna`na emotivna stanja (strahovi, jaka bol) mogu preko
sredi{njih `iv~anih i hormonskih mehanizama uzrokova-
ti kratkotrajnu disregulaciju krvotoka koja se o~ituje sni-
`enjem arteriovenske razlike tlakova. U patogenetskom
smislu ta stanja i kompenzirani stadij uru{aja imaju iden-
ti~ne prilagodbene mehanizme. Pri krvoto~nom uru{aju
reaktivnost je prilagodbenih mehanizama nedostatna,
{to uzrokuje vi{esustavno zatajenje organa. Za razliku od
toga, pri gornjim stanjima prilagodbeni je hemodinami-
~ki odgovor oslabljen, ili djeluje s vremenskom zadr-
{kom, ali je jo{ uvijek dostatan za odr`avanje krvotoka.
Stoga se ta stanja klini~ki o~ituju kao prolazne arterijske
hipotonije, u bazalnim uvjetima ili pod funkcijskim opte-
re}enjem organizma.
18.7. Klini~ka i laboratorijska
procjena stadija krvoto~nog
uru{aja
Anamnesti~ki podatci o nastanku stanja, pregled bo-
lesnika, pra}enje klini~kog tijeka i laboratorijski pokaza-
telji, te dodatni dijagnosti~ki zahvati omogu}uju dobru
prosudbu zate~enog patogenetskog stadija uru{aja. U
tablici 18-6 razvrstani su klini~ki stadiji s o~itovanjem i
podlo`nom patogenezom. Mjerenje arterijskih tlakova i
kakvo}e pulsa uz mjerenje sredi{njeg venskog tlaka daju
osnovne podatke o patogenetskom stadiju i vrsti uru{aja.
Sredi{nji venski tlak izravno se mjeri uvo|enjem priklad-
ne cjev~ice (unutar`ilnog katetera) u {uplje vene ili desnu
pretklijetku, naj~e{}e pristupom kroz potklju~nu venu.
Elektrokardiogram i ultrazvu~ne pretrage srca pru`aju
informaciju o kardiogenoj etiopatogenezi i odgovoru sr-
ca na razvoj uru{aja. Laboratorijska odre|ivanja krvnih
stanica, elektrolita, plinova i anionskog procijepa, te
koncentracija koagulacijskih ~imbenika s testovima zgru-
{avanja, slu`e za potvrdu dijagnosti~ke prosudbe i pra}e-
PATOFIZIOLOGIJA 577
 18.7. 18 Krvoto~ni uru{aj

Tablica 18-6. Klini~ko o~itovanje krvoto~nog uru{aja odra`ava patogenezu sindromaa

Klini~ki stadij Klini~ko o~itovanje Patogenetska osnova

sindroma

Rani stadij – Sistoli~ki arterijski tlak (SAT) nepromijenjen ili umjereno – Kompenzirani stadij uru{aja
sni`en (ali ve}i od 12,1 kPa) (vazomotori~ki, endokrini i metaboli~ki
– Dijastoli~ki arterijski tlak (DAT) umjereno povi{en odgovor negativnim homeostati~kim
– Sni`en tlak pulsa spregama centraliziraju krvotok, sl. 18-5 i
– Umjerena tahikardija (do 120 udara u minuti) 18-6.).
– Blaga metaboli~ka acidoza koja je respiracijski – Na razini stanica blaga hipoksi~na i
kompenzirana supstratna hipoenergoza.
– Mogu}a oligurija do anurija – Prvi stadij sitno`ilne prilagodbe.
– Svijest nepromijenjena ili nemir i usporenost
– Ko`a blijeda i hladna
– Frekvencija srca/SAT (mmHg) >1 (Allgowerov pokazatelj, sl.
18-5)
Potpuno – SAT jako sni`en (8,1–12 kPa) – Dekompenzirani stadij krvoto~nog
izra`en – DAT sni`en ali razmjerno manje u odnosu na sni`enje SAT-a uru{aja (preobra`aj negativnih u
uru{ajni – Jaka tahikardija (> 120) pozitivne sprege, sl. 18-5 i 18-7).
sindrom – Te{ka dekompenzirana metaboli~ka acidoza – Jaka hipoenergoza stanica i pojava
– Dispneja, edemske promjene na plu}ima, zbog ~ega se pojedina~nih smrti stanica u tkivima
mo`e pojaviti respiracijska acidoza – Drugi stadij disfunkcije sitno`ilja
– Anurija i jaka oligurija
– Laboratorijski pokazatelji pokrenutog unutar`ilnog
zgru{avanja krvi
– Poreme}aji svijesti od zastrtosti do sopora, motori~ki nemir
– Ko`a blijeda, vla`na, a na okrajinama cijanoti~na
Kasni stadij – Arterijski tlakovi izrazito sni`eni (SAT < 8 kPa), ~esto – Prijelaz prema nepovratnom
nemjerljivi dekompenziranom stadiju uru{aja ( sl.
– Poreme}aji ritma srca, nerijetko dikardija ili asistolija 18-5)
– Izrazito te{ka metaboli~ka i respiracijska acidoza – Smrt mnogih pojedina~nih stanica u
– Mogu}a krvarenja zbog potro{ne koagulopatije tkivima brzo smanjuje funkcijsku pri~uvu,
– Anurija {to pozitivnim homeostati~kim spregama
dovodi do to~ke bez povratka
– Mogu} prestanak disanja
– Paraliti~ki (tre}i) stadij disfunkcije
– Sopor ili koma, mogu}i gr~evi skeletnih mi{i}a sitno`ilja
– Ljepljiva, sivo-cijanoti~na, hladna ko`a
a
Opisana klini~ka razdioba u stadije najjasnija je u razvitku hipovolemijskih uru{aja. Kardiogeni i vazohipotoni~ki uru{aji imaju jasan
zajedni~ki tijek s hipovolemijs kim u kasnom stadiju, a prethodna dva stadija, zbog prirode patogeneze, nisu uvijek klini~ki jasno ra-
zlu~iva.

nje razvitka sindroma. Pojava unutarstani~nih enzima u dekompenziranom stadiju uru{aja. Smanjenje satne diu-
plazmi upu}uje na otpu{tanje tih enzima iz odumrlih sta- reze i povi{enje koncentracije du{ikovih spojeva u plazmi
nica, zbog ~ega su oni va`ni pokazatelji uzroka uru{aja (karbamid, kreatinin) jasni su pokazatelji stupnja bubre-
(kardiogeni {ok zbog infarkta), ili odumiranja stanica u `ne disfunkcije.

Literatura
1. Annane D i sur. Septic shock. Lancet 2005; 365: 5. Kellum JA i sur. Use of vasopressor agents in critical-
63-78. ly ill patients. Curr Opin Crit Care 2002: 8:236-41.
2. Landry DW i sur. The pathogenesis of vasodilatory 6. Wilson M i sur. Diagnosis and monitoring of hemor-
shock. New Engl J Med 2001; 345: 588-95. rhagic shock during the initial resuscitation of mul-
3. Hollenberg SM i sur. Cardiogenic shock. Ann Intern tiple trauma patients: A review. J Emerg Med 2003;
Med 1999; 131:47-59. 24: 413-22.
4. Califf RM i sur. Cardiogenic shock. New Engl J Med 7. Cairns CB. Rude unhinging of the machinery of life:
1994; 330: 1724-30. Metabolic approaches to hemorrhagic shock. Curr
Opin Crit Care 2001; 7:437-43.

578 PATOFIZIOLOGIJA
 18 Krvoto~ni uru{aj
8. Tisherman SA. Suspended animation for resuscita-
tion from exsanguinating hemorrhage. Crit Care
Med 2004; 32: S46-50.
9. Ceppa EP i sur. Mesenteric hemodynamic response
to circulatory shock. Curr Opin Crit Care 2003;
9:127-32.
10. Chaudry IH i sur. Endocrine targets in experimental
shock. J Trauma 2003; 54: S118-25.
11. Sharma S i sur. Septic shock, multiple organ failure,
and acute respiratory distress syndrome. Curr Opin
Pulm Med 2003; 9: 199-209.
12. Strassburg CP. Shock liver. Best Pract Res Clin Gas-
troenterol 2003; 17: 369-81.
13. Chen P. Vasopressin: New uses in critical care. Am J
Med Sci 2002; 324:146-54.
14. Ranger GS. Antidiuretic hormone replacement the-
rapy to prevent or ameliorate vasodilatory shock.
Med Hypotheses. 2002; 59: 337-40.
Preporu~ene mre`ne stranice i baze podataka
http://www.4um.com/tutorial/icm/haemod.htm (temeljna patofiziologija uru{aja);
http://www.clinicaltrials.gov/et/show/NCT00118664 (klini~ki ishodi septi~kih uru{aja).
18.3.3.
15. Minneci PC i sur. Meta-analysis: The effect of steroi-
ds on survival and shock during sepsis depends on
the dose. Ann Intern Med 2004; 141: 47-56.
16. Balk RA. Steroids for septic shock. Back from the
dead? (Pro). Chest 2003; 123:S490-9.
17. Oosterhof T i sur. Associated factors and trends in
outcomes of interrupted aortic arch. Ann Thorac Su-
rg 2004; 78:1696-702.
18. Young JD. The heart and circulation in severe sepsis.
Br J Anaesthes 2004; 93: 114-20.
19. Isenmann R i sur. Shock and acute pancreatitis. Best
pract Res Clin Gastroenterol 2003; 17:345-55.
20. Frossard JL i sur. Why clinical trials might succeed in
acute pancreatitis when they failed in septic shock. J
Pancreas 2003; 4: 11-6.
21. Moore FA i sur. The next generation in shock resus-
citation. Lancet 2004; 363:1988-96.
PATOFIZIOLOGIJA 579
Poglavlje
19 Poreme}aji svijesti
Sadr`aj
19.1. Anatomsko-fiziolo{ka osnova odr`anja svijesti i
budnog stanja (I. Kostovi} i S. Gamulin) . . . . . 581
19.2. Stupnjevi poreme}aja svijesti (S. Gamulin i
I. Kostovi}) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 583
19.3. Mehanizmi nastanka kome (S. Gamulin i I.
Kostovi}) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 584
19.3.1. Kome koje uzrokuju patolo{ki procesi u
mozgu i mo`danim ovojnicama . . . . . . . . . . . . 584
19.3.1.1. Kome koje uzrokuju difuzni procesi
mozga i mo`danih ovojnica . . . . . . . . . . . . . 586
19.3.1.2. Kome koje uzrokuju lokalizirani procesi
mozga i mo`danih ovojnica . . . . . . . . . . . . . 586
19.3.2. Metaboli~ko-toksi~ne kome . . . . . . . . . . . . . . . 586
19.3.2.1. Kome koje uzrokuje mo`dana hipoener-
goza i manjak metaboli~kih kofaktora . . . . . 586
19.3.2.1.1. Kome zbog hipoksije mozga . . . . . . . . . . . 587
19.3.2.1.2. Hipoglikemi~ke kome . . . . . . . . . . . . . . . . . 587
19.3.2.1.3. Manjak metaboli~kih kofaktora. . . . . . . . . . 587
19.3.2.2. Kome koje uzrokuju poreme}aji funkcije
razli~itih funkcijsklh sustava . . . . . . . . . . . . . 587
19.3.2.2.1. Kardiovaskularni sustav . . . . . . . . . . . . . . . 587
19.3.2.2.2. Hiperkapnijska koma. . . . . . . . . . . . . . . . . . 587
19.3.2.2.3. Jetrena koma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 588
Svijest je spoznaja o vlastitom postojanju i
okru`ju. U svjesnom stanju ~ovjek odgovara na
podra`aje i svojim pona{anjem pokazuje da je
svjestan sebe i svoga okoli{a.
Poreme}aji svijesti mogu biti kvantitativni, kad
je smanjen stupanj budnosti (izuzimaju}i san), i
kvalitativni, kad je poreme}en sadr`aj svijesti.
Svijest ujedinjuje cjelokupnu psihi~ku aktiv-
nost. Poreme}aji svijesti u sklopu poreme}aja psi-
hi~kih funkcija opisani su u poglavlju 35.2.1.
U ovom poglavlju opisani su kvantitativni po-
reme}aji svijesti, patofiziolo{ka pojava zajedni-
~ka mnogim bolesnim stanjima, poreme}aj {to ga
mogu izazvati brojni patogenetski mehanizmi.
Na stupanj budnosti djeluje mno{tvo patolo{kih
procesa mozga i njemu pridru`enih struktura, te
19.3.2.2.4. Uremi~na koma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 588
19.3.2.2.5. Kome koje uzrokuju endokrini
poreme}aji . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 588
19.3.2.3. Kome zbog poreme}aja sastava
izvanstani~ne teku}ine . . . . . . . . . . . . . . . . . 588
19.3.2.4. Kome koje uzrokuju otrovi . . . . . . . . . . . . . . 589
19.3.2.5. Kome koje uzrokuju poreme}aji
termoregulacije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 589
19.3.2.6. Kome koje uzrokuju ostali ~imbenici . . . . . . 589
19.4. Patogeneza sinkopa (N. Jelavi}) . . . . . . . . . . . . 589
19.4.1. Sr~ani poreme}aji . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 590
19.4.2. Cirkulacijske sinkope . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 590
19.4.3. Sinkope zbog promjene sastava krvi. . . . . . . . 591
19.4.4. Ostali uzroci prolaznog gubitka svijesti . . . . . . 591
19.5. Procjena poreme}aja svijesti (S. Gamulin) . . . 591
19.5.1. Op}a procjena poreme}aja svijesti . . . . . . . . . 591
19.5.2. Ispitivanje funkcije mo`danog debla . . . . . . . . 592
19.5.2.1. Pupilarni refleks . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 592
19.5.2.2. Okulocefali~ni refleks . . . . . . . . . . . . . . . . . . 593
19.5.2.3. Okulovestibularni refleks . . . . . . . . . . . . . . . . 593
Literatura. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 593
procesa izvan mozga koji posredno o{te}uju mo-
`danu funkciju utje~u}i na mo`dani metabolizam
izazivanjem hipoksije, proizvodnjom toksi~nih
tvari, promjenama u sastavu i raspodjeli tjelesnih
teku}ina ili na brojne druge na~ine.
19.1. Anatomsko-fiziolo{ka
osnova odr`anja svijesti i
budnog stanja
Za razumijevanje mogu}ih mehanizama poreme}aja
svijesti prijeko je potrebno poznavati anatomsko-fiziolo-
{ku osnovu odr`anja budnog stanja i svijesti. U odr`anju
ciklusa budno stanje – spavanje i u regulaciji svijesti su-
581
 19.1. 19 Poreme}aji svijesti

djeluje vi{e neuronskih sustava s razli~itim kemijskim

prijenosnicima, a ne samo retikularna tvar, kako se to
obi~no navodi u ud`benicima. Isto tako, bitno je uo~iti
da svaki od tih sustava izravno ili posredno djeluje na ak-
tivnost mo`dane kore, gdje se nalazi glavno kvalitativno
sjedi{te (supstrat) svijesti.
Budno stanje i spavanje uzrokuju aktivni neurofizio-
lo{ki procesi koji mijenjaju op}u nespecifi~nu aktivnost
mo`dane kore. U regulaciji op}e aktivnosti mo`dane ko-
re klju~ni su neuroni {to se nalaze u tegmentumu mo`da-
nog stabla i bazalnim podru~jima velikog mozga (sl.
19-1).
U tegmentumu mo`danog stabla, posebice u retiku-
larnoj tvari ponsa i mezencefalona nalaze se neuronska
tijela od kojih zapo~inju aksoni uzlaznog retikularnog
sustava. Ta tanka, nemijelinizirana vlakna prolaze kroz
lateralni hipotalamus i subtalamus i zavr{avaju na dva na-
~ina: u diencefalonu, i to u talamusu i hipotalamusu i ne-
posredno u jezgrama ili kori velikog mozga. Budu}i da
od talamusa odlazi difuzni talamokortikalni sustav, a od Slika 19-2. Noradrenergi~ni sustav locus ceruleus – mo`-
hipotalamusa vlakna do mo`dane kore, uzlazni retikular- dana kora.
ni sastav ima izravan i posredan (putem talamusa i hipo-
talamusa) ulaz do mo`dane kore. To obja{njava njegove
sna`ne u~inke na op}u aktivnost mo`dane kore koji se ruleus je mala jezgra u rostralnom i dorzalnom dijelu teg-
o~ituju izrazitim promjenama elektroencefalograma mentuma ponsa u kojoj se nalaze tijela noradrenergi~nih
(EEG); nastaje takozvana desinkronizacija EEG-a. neurona od kojih po~inje dorzalni noradrenergi~ni snop.
Najva`niji aferentni putovi koji aktiviraju neurone Taj snop prolazi kroz lateralni hipotalamus u sastavu sno-
retikularne tvari dolaze od kolaterala osjetnih putova, pa MFB (engl. medial forebrain bundle) i izravno inervira
posebice spinotalami~kog sustava za bol. Time se obja- sva podru~ja mo`dane kore, a posebice ona u somatosen-
{njava sna`an utjecaj senzori~kog podra`ivanja na odr`a- zori~kom korteksu.
vanje budnog stanja. Tre}a komponenta uzlaznog sustava zapo~inje u jez-
Drugi sustav koji izravno inervira mo`danu koru i grama medijalne linije tegmentuma, nuclei raphe. Od tih
sudjeluje u odr`avanju svijesti jest noradrenergi~ni su- neurona zapo~inju uzlazni serotoninergi~ni putovi koji
stav locus coeruleus – mo`dana kora (sl. 19-2). Locus ce- zavr{avaju u hipotalamusu, mediobazalnom dijelu veli-
kog mozga, ili izravno inerviraju mo`danu koru, posebi-
ce vidno podru~je korteksa (sl. 19-3).

Slika 19-1. Ulazni retikularni sustav. Najva`niji aferentni putovi

koji aktiviraju neurone retikularne tvari dolaze od kolaterala sen- Slika 19-3. Uzlazni serotoninergi~ni putovi koji zapo~inju u nu-
zibilnih putova. clei raphe.

582 PATOFIZIOLOGIJA
 19 Poreme}aji svijesti
Posebno mjesto u regulaciji op}e aktivnosti mo`dane
kore imaju dopaminergi~ni i kolinergi~ni sustav medio-
bazalnog dijela velikog mozga (sl. 19-4, A i B). Tijela do-
paminergi~nih neurona nalaze se u ventralnom tegmen-
Slika 19-4. Dopaminergi~ni (A) i kolinergi~ni (B) sustav medio-
bazalnog dijela velikog mozga.
tumu mezencefalona, aksoni uzlaze kroz hipotalamus i
neposredno inerviraju mo`danu koru, napose frontalni
re`anj. Budu}i da je frontalni re`anj povezan s limbi~kom
korom, taj sustav va`an je za regulaciju emocionalnog
pona{anja koje bitno utje~e na op}u aktivnost mo`dane
kore. Kolinergi~ni sustav mediobazalnog dijela mozga,
posebice velika kolinergi~na jezgra nucleus basalis
(Meynert), izvor su izravne kolinergi~ne inervacije mo-
`dane kore. Taj sustav va`an je za stupanj orijentiranosti
u vremenu i prostoru, {to su tako|er bitne komponente
svijesti.
19.1.
19.2. Stupnjevi poreme}aja
svijesti
Poreme}aji svijesti mogu nastupiti naglo i tra-
jati trenuta~no, nekoliko sekunda i minuta, ili
dulje, satima, danima, mjesecima, pri ~emu bud-
nost mo`e biti smanjena do razli~ita stupnja.
Od pune svijesti (budnosti) do potpune nesvi-
jesti postoji neprekinut niz prjelazaka u kojima
mo`emo razlikovati pojedine stupnjeve kvantita-
tivnog poreme}aja svijesti. To su zastrtost, som-
nolencija (letargija), sopor (stupor), prekoma i
koma.
Zastrtost je stanje usporenih psihi~kih funkci-
ja. Bolesnik daje dojam umorne osobe sa smanje-
nom pa`njom. Sporo odgovara na jednostavna
pitanja, a na slo`enija ne mo`e dati pravi odgo-
vor.
Somnolencija je stanje neprimjerene pospano-
sti: ~im nije izlo`en vanjskom podra`aju bolesnik
zapada u stanje sli~no snu. Kad ga se probudi
podra`ajem, kra}e je vrijeme mogu}e s njim odr-
`avati dodir. Tada s naporom odgovara na jedno-
stavna pitanja, a zatim ponovno tone u san. Te`i
oblik somnolencije je letargija.
Sopor je stanje zastrte svijesti u kojem boles-
nik daje dojam dubokog sna. Tek jakim podra`a-
jima mogu}e ga je kratkotrajno privesti svijesti i
tada je, uz napor, mogu} najjednostavniji dodir.
U anglosaksonskoj literaturi umjesto sopora
rabi se izraz stupor. U nas stupor ozna~uje stanje
zako~ene svijesti, kada bolesnik vrlo te{ko i spo-
ro odgovara na podra`aje, iako ne daje dojam
nesvijesti.
Prekoma je stanje nesvijesti iz kojeg se jakim
podra`ajem tek na ~as mo`e izazvati polusvjesna
reakcija.
Koma je stanje duboke nesvijesti iz kojeg se bo-
lesnik nikakvim podra`ajem ne mo`e probuditi.
Kratkotrajna nesvijest zbog hipoksije mozga
naziva se sinkopa.
Na kraju valja uputiti na bitne razlike izme|u
spavanja i kome. Budu}i da prigodom aktivne in-
dukcije spavanja sudjeluju mnogi transmitorski
sustavi, moglo bi se pomisliti da }e do kome do}i
tako da se o{tete aktivacijski sustavi (retikularni,
kolinergi~ni), pa preostali »induktori« spavanja
uzrokuju trajni poreme}aj svijesti. Me|utim, ko-
ma je bitno razli~ita od dubokog sna. Prvo, sen-
zori~ki (posebice bolni) podra`aji djelotvorno
pobu|uju mo`danu koru pri spavanju, dok u ko-
PATOFIZIOLOGIJA 583
 19.2.
mi to nije mogu}e. Posebna je razlika u tome {to
je u komi mo`dani potro{ak kisika bitno sma-
njen. Naprotiv, u dubokom snu potro{ak kisika je
normalan, a u nekim je oblicima spavanja ~ak i
pove}an.
19.3. Mehanizmi nastanka kome
Razvoj kvantitativnih poreme}aja svijesti, sve
do kome, posredno ili neposredno povezan je s o-
{te}enjem sustava koji odr`ava stanje svijesti. To
je uzlazni nespecifi~ni retikularni aktivacijski su-
stav, koji difuzno aktivira koru velikog mozga (sl.
19-5).
Na temelju opisane (odjeljak 1.) anatomsko-
-fiziolo{ke osnove svijesti mo`emo o~ekivati da
}e svako ve}e o{te}enje tegmentuma mo`danog
stabla i mediobazalnih podru~ja velikog mozga
(lateralni hipotalamus, bazalni telencefalon) do-
vesti do poreme}aja svijesti. U pravilu, sna`an
u~inak imaju samo obostrana o{te}enja aktivacij-
skih i regulacijskih sustava. Budu}i da aktivnost
mo`dane kore ~ini pravu, zavr{nu biolo{ku pod-
logu svijesti i budnog stanja, u mehanizmu na-
stanka kome klju~no je »kvantitativno« o{te}enje
aktivacije mo`dane kore. Sam mehanizam o{te-
}enja mo`e pote}i od lokalnog o{te}enja aktiva-
Slika 19-5. Op}a shema sustava za odr`avanje budnog stanja
svijesti. 1 – nespecifi~ni uzlazni retikularni aktivacijski sustav
(RetAS), 2 – hipotalamus 3 – talamus, 4 – limbi~ki sustav, 5 – ko-
ra velikog mozga, 6 – specifi~ni osjetni putovi.
584 PATOFIZIOLOGIJA
19 Poreme}aji svijesti
cijskih neurona ili njihovih aksona pritiskom
(kompresijom), razaranjem (destrukcijom), po-
reme}ajem krvotoka, ili od metaboli~kog toksi-
~nog ili farmakolo{kog djelovanja na aktivacijske
(presinapti~ke) neurone, njihove sinapse ili post-
sinapti~ke neurone u korteksu.
Pri lokalnim o{te}enjima klju~ni su smje{taj i
opseg anatomskih promjena. Najranjivije mjesto
je tegmentum, gdje su u razmjerno malom podru-
~ju ventralnog, paramedijalnog tegmentuma
smje{tena tijela (perikardija) retikularnih, nor-
adrenergi~nih, serotoninergi~nih, kolinergi~nih i
dopaminergi~nih neurona. Budu}i da je perika-
rion metaboli~ko-trofi~no sredi{te neurona, o-
{te}enje tijela neurona dovest }e do anterograd-
nog propadanja njegovih uzlaznih aksona, a time
i do udaljenog u~inka na razini sinapsa koje se
nalaze u mo`danoj kori. Drugo osjetljivo mjesto
je lateralni hipotalamus, gdje na su`enom mjestu
prolaze svi uzlazni aktivacijski i modulacijski a-
ksoni (retikularni, noradrenergi~ni, serotoniner-
gi~ni i dopaminergi~ni) pa obostrano o{te}enje
tog podru~ja tako|er brzo remeti budno stanje i
svijest. Osim toga, i neuroni lateralnog hipotala-
musa bitni su u regulaciji funkcije mo`dane kore.
Pri o{te}enju koje prete`no zahva}a dopami-
nergi~ni sustav, mo`e se o~ekivati da }e poreme-
}aju svijesti prethoditi poreme}aji emocionalnog
stanja bolesnika. Pri o{te}enju koje prete`no za-
hva}a kolinergi~ni sustav mo`e se o~ekivati da }e
stanju poreme}aja svijesti prethoditi gubitak ori-
jentacije u vremenu i prostoru.
Ve} smo rekli da mehanizam o{te}enja koje
dovodi do kome mo`e biti anatomski (pritisak ili
razaranje tkiva) ili metaboli~ki, kad razli~iti me-
taboli~ki poreme}aji ili toksi~ne tvari remete
funkciju retikularnog aktivacijskog sustava ili
kore velikog mozga. U skladu s time, prema etio-
logiji, kome dijelimo u dvije velike skupine: ko-
me koje uzrokuju patolo{ki procesi mozga i
mo`danih ovojnica i metaboli~ko-toksi~ne kome
(tabl. 19-1).
19.3.1. Kome koje uzrokuju patolo{ki
procesi u mozgu i mo`danim
ovojnicama
Za razliku od specifi~nih funkcija kao {to su
govor, percepcija, upravljanje pokretima itd., ko-
je su vezane za pojedine dijelove mozga, odr`ava-
 19 Poreme}aji svijesti 19.3.1.

Tablica 19-1. Uzroci poreme}aja svijesti

PATOLO[KI PROCESI MOZGA I MO@DANIH OVOJNICA

– encefalitisi
Difuzni procesi – meningitisi
– subarahnoidno krvarenje
krvarenje
– lokalni poreme}aji krvotoka embolija
tromboza
apscesi
Lokalizirani tumori
– ekspanzivni procesi
procesi epiduralni
hematomi
subduralni
komocija (difuzno o{te}enje funkcije)
– ozljede kontuzija
kompresija
METABOLI^KO-TOKSI^NI UZROCI
– hipoksije
Hipoenergoza
mozga i manjak – hipoglikemija
metaboli~kih ko- tiamin
faktora – hipovitaminoze
niacin
infarkt miokarda
smanjenje sr~anog minutnog volumena poreme}aji sr~anog ritma
embolija plu}ne arterije
– kardiovaskularni sustav hipovolemija (npr. krvarenje)
vazodilatacija u sistemnom
smanjenje efektivnog arterijskog
krvotoku
volumena krvi
(npr. neurogeni, septi~ki, ana-
filaksijski {ok)
– plu}a (hiperkapnijska koma)
Poreme}aji razli- – jetre (hepati~na koma)
~itih funkcional-
nih sustava – bubreg (uremi~na koma)
ketoacidoza
gu{tera~a
hiperglikemija
hipotireoza (miksedemska
{titnja~a
koma)
– endokrini sustav
hiperparatireoza
paratireoideja
hipoparatireoza
nadbubre`na `lijezda adisonska kriza
hipofiza hipopituitarizam
acidoza i alkaloza
Poreme}aji sa- – hipertoni~nost
stava izvanstani-
~ne teku}ine – hipotoni~nost
– poreme}aji koncentracije Ca++ i Mg++
– izravno djelovanje na mo`dane funkcije
Otrovi
– posredni u~inci
Poreme}aji ter- – hipertermija
moregulacije – hipotermija
– elektri~na ozljeda
Ostali ~imbenici
– epilepsija

PATOFIZIOLOGIJA 585
 19.3.1.
nje je svijesti difuzna funkcija kore velikog mozga
koja stoji pod aktivacijskim utjecajem diencefa-
lona i retikularnog aktivacijskog sustava.
Brojni patolo{ki procesi mozga i mo`danih
ovojnica izazivaju kvantitativne poreme}aje svi-
jesti, sve do kome. Oni difuzno remete funkciju
kore velikog mozga, o{te}uju diencefalon ili reti-
kularni aktivacijski sustav, mogu dakle biti difuz-
ni ili lokalizirani.
19.3.1.1. Kome koje uzrokuju difuzni procesi
mozga i mo`danih ovojnica
Takvi procesi izazivaju komu zbog difuznog o-
{te}enja funkcije kore velikog mozga, primjerice
u encefalitisu, encefalomeningitisu i meningiti-
su. Kome koje izazivaju difuzni procesi u pravilu
nisu pra}ene jasnim ‘ari{nim simptomima, oni-
ma koji upu}uju na poreme}aje specifi~nih funk-
cija vezanih uz pojedine mo`dane dijelove, ali
postoje znakovi podra`aja mo`danih ovojnica
(pove}an broj stanica i pove}ana koncentracija
bjelan~evina u likvoru).
19.3.1.2. Kome koje uzrokuju lokalizirani
procesi mozga i mo`danih
ovojnica
Procesi smje{teni iznad tentorium cerebelli
(supratentorijalni procesi) mogu izazvati komu
difuznim o{te}enjem kore obiju hemisfera zbog
mo`danog edema, pritiskom kojeg uzrokuje pa-
tolo{ka tvorevina (apsces, hematom, neoplasti-
~no tkivo), ili o{te}enjem diencefalona. Procesi
smje{teni ispod tentorija (subtentorijalni) o{te-
}uju retikularni aktivacijski sustav mo`danog
debla i tako izazivaju komu.
Lokalizirani procesi mozga i mo`danih ovoj-
nica remete funkciju dijela mozga {to ga zahva}a-
ju, izazivaju}i tijekom bolesti odgovaraju}e ‘ari-
{ne simptome. Primjerice, o{te}enje motori~ke
regije o~itovat }e se kao kljenut odgovaraju}e mi-
{i}ne skupine. Izra`enost ‘ari{nih simptoma ovisi
o sijelu procesa. U kasnijoj fazi bolesti, kad se po-
javljuje koma, ti se simptomi ~esto gube, pre-
kriveni nespecifi~nim simptomima opse`nog o-
{te}enja mozga. Stoga kome {to ih izazivaju loka-
lizirani procesi mozga i mo`danih ovojnica mogu
(ali ne moraju) biti pra}ene ‘ari{nim simptomi-
ma. Me|utim, pozornim pra}enjem tijeka bolesti
redovito }e se otkriti znakovi koji upu}uju na
586 PATOFIZIOLOGIJA
19 Poreme}aji svijesti
podru~na mo`dana o{te}enja. Zato se kome koje
uzrokuju lokalizirani procesi mozga i mo`danih
ovojnica svrstavaju u skupinu koma {to ih prate
‘ari{ni simptomi (tabl. 19-1).
U skupini koma koje su izazvane mo`danim ozljeda-
ma uvr{tena je i koma do koje je do{lo pri potresu (komo-
ciji) mozga, iako, strogo uzev{i, potres mozga nije lokali-
zirano o{te}enje. On je posljedica trenutne (oko 20 ms)
akceleracije ili deceleracije mozga u sagitalnoj ravnini,
koja posebno poga|a mo`dano deblo i izaziva privreme-
no ga{enje funkcije retikularnog aktivacijskog sustava i
time komu. Gubitak svijesti pri potresu mozga mo`e tra-
jati od nekoliko sekunda do pola sata, a u te`im primjeri-
ma i do 24 sata.
Na komu slijedi amnezija (gubitak pam}enja) za do-
ga|aje koji su neposredno prethodili ozljedi i slijedili je.
Mehanizam kojim akceleracijska ozljeda inhibira funkci-
je retikularnog sustava nije jasan. Sumnja se na naglo i
difuzno osloba|anje ‘iv~anih prijenosnika koji remete
funkciju neuronskih membrana.
19.3.2. Metaboli~ko-toksi~ne kome
Brojni patolo{ki procesi koji se odvijaju u mo-
zgu ili bilo gdje u organizmu izazivaju metaboli-
~ke poreme}aje i difuzno o{te}uju funkciju mo-
zga ~ime dovode do encefalopatije. Dio tih slo`e-
nih o{te}enja su i oni poreme}aji svijesti koji u
najte`em obliku napreduju sve do kome.
Patolo{ki procesi koji uzrokuju metaboli~ko-
-toksi~ne kome su mnogobrojni, a patogeneza tih
koma vrlo je raznolika i slo`ena i ~esto nepotpu-
no obja{njena. Osnovni mehanizmi koji dovode
do metaboli~ko-toksi~nih koma mogu se uglav-
nom svesti na mo`danu hipoenergozu, te pore-
me}aje membranske podra`ljivosti i sinteze ‘iv-
~anih prijenosnika.
S obzirom na primarni proces koji dovodi do
kome, metaboli~ko-toksi~ne kome mo`emo svr-
stati u nekoliko skupina (tabl. 19-1) koje se me-
|usobno preklapaju zbog mnogostrukih patoge-
netskih ~imbenika. Ve}ina tih procesa detaljno je
opisana u odgovaraju}im poglavljima ove knjige,
pa }emo ovdje prikazati samo one koji sudjeluju
u nastanku kome.
19.3.2.1. Kome koje uzrokuje mo`dana
hipoenergoza i manjak
metaboli~kih kofaktora
Mo`dana hipoenergoza (v. pogl. 5) sudjeluje u
patogenezi koma koje uzrokuju brojni patolo{ki
 19 Poreme}aji svijesti
procesi. Me|utim, u tu smo skupinu ovdje svrsta-
li samo one oblike kome u kojima je hipoenergo-
za bitan ~imbenik, a nije uzrokovana izvanjskim
otrovima.
Bilo koji ~imbenik koji ometa energijsku pro-
izvodnju u mozgu mo`e uzrokovati komu. Ener-
gijska proizvodnja u mozgu ovisi o neprekinutoj
dopremi kisika i glukoze putem krvi. Mozak tro-
{i oko 0,16 mmol kisika i 0,03 mmol glukoze na
100 g tkiva u minuti. Protok krvi kroz mozak u
minuti iznosi za sivu tvar 75 mL/100 g tkiva, a za
bijelu 30 mL/100 g tkiva, odnosno prosje~no 55
mL/100 g tkiva.
Mozak tro{i 80% energijske proizvodnje za
funkciju, a 20% za odr`avanje svoje radbe. Zbog
toga su kome ~esto reverzibilne jer strukturna o-
{te}enja nastupaju tek kad je energijska proizvo-
dnja toliko niska da postane nedostatna za odr`a-
vanje fizi~kog ustrojstva.
19.3.2.1.1. Kome zbog hipoksije mozga
U hipoksemi~noj hipoksiji (v. pogl. 5.2.1.),
koju uzrokuje smanjeni PO2 u atmosferskom zra-
ku ili poreme}aji disanja, koma nastupa kad se
PaO2 smanji na ispod 3,3 kPa. Smanjen protok
krvi kroz mozak koji se pojavljuje pri razli~itim
poreme}ajima krvotoka kompenzira se u mozgu
pove}anim uzimanjem kisika i glukoze iz krvi.
Kad se protok toliko smanji da se PO2 u venskoj
krvi mozga smanji na ispod 2,7 kPa, obi~no se
razvija koma. To se doga|a kad se minutni pro-
tok krvi smanji na 10 do 20 mL/100 g tkiva.
Nagao prekid krvotoka izaziva komu nakon
8–10 s, a nakon 4–5 min ishemije obi~no nastu-
paju ireverzibilna o{te}enja. Me|utim, kad je
protok krvi kroz mozak barem donekle odr`an,
mogu} je potpun oporavak i nakon 10 min traja-
nja ishemije. Zbog toga je u takvim stanjima po-
stupke o`ivljavanja potrebno zapo~eti {to prije i
provoditi ih prema na~elima navedenim u po-
glavlju 2.5.2. U anemi~nim hipoksijama smanjen
sadr`aj kisika u krvi kompenzira se pove}anim
protokom. Primjerice, pri koncentraciji hemo-
globina u krvi od 80 g/L protok se krvi kroz mo-
zak udvostru~i. Kada zbog bilo kojeg razloga
pove}anje protoka nije mogu}e (sr~ana slabost,
ateroskleroza), anemija mo`e biti odlu~an ~imbe-
nik razvoja mo`dane hipoksije.
19.3.2.
19.3.2.1.2. Hipoglikemi~ke kome
Hipoglikemija (v. pogl. 6.1.2.) izaziva sup-
stratnu hipoenergozu mozga. Kad se koncentra-
cija glukoze u krvi smanji ispod 1,5 mmol/L,
smanjuje se stupanj budnosti, sve do kome. Ako
kratko traje, ta je koma reverzibilna. U hipoglike-
miji, mozak za energijsku proizvodnju tro{i lipi-
de i bjelan~evine, {to dovodi do ireverzibilnih
o{te}enja kada hipoglikemija traje dulje od oko
90 min.
19.3.2.1.3. Manjak metaboli~kih kofaktora
Manjak vitamina koji su metaboli~ki kofakto-
ri, posebice vitamina skupine B, izaziva slo`ene
poreme}aje sredi{njega i perifernoga ‘iv~anog
sustava (v. pogl. 7.2.). Ovisno o funkciji pojedi-
nih vitamina, u hipovitaminozama poreme}aji
zahva}aju razli~ite metaboli~ke putove, naj~e{}e
putove energijskog metabolizma; zato smo ih po-
vezali s mo`danim hipoenergozama. U encefalo-
patijama izazvanim hipovitaminozama poreme-
}aji svijesti samo su dio poreme}aja funkcije sre-
di{njega ‘iv~anog sustava. Obi~no se o~ituju
smeteno{}u i somnolencijom, a u te`im primjeri-
ma delirijem (v. pogl. 35.2.1.). Tek se u najte`im
oblicima pojavljuju kome.
19.3.2.2. Kome koje uzrokuju poreme}aji
funkcije razli~itih funkcijsklh
sustava
19.3.2.2.1. Kardiovaskularni sustav
Poreme}aji kardiovaskularnog sustava koji
dovode do ishemije mozga izazivaju hipoksi~nu
komu. To je opisano prije.
19.3.2.2.2. Hiperkapnijska koma
Ta se koma razvija u respiracijskoj insuficijen-
ciji (v. pogl. 29.5.) kad se hipoksemiji pridru`i i
hiperkapnija. Zbog narkoti~nog djelovanja CO2,
stupanj budnosti u hiperkapniji smanjuje se ovis-
no o PCO2. Pored narkoti~nog djelovanja, povi-
{en parcijalni tlak CO2 izaziva vazodilataciju u
mozgu i time povi{enje intrakranijalnog tlaka. U
hiperkapniji centar za disanje postaje manje os-
jetljiv na CO2, pa je hipoksija glavni poticaj za di-
sanje. Neoprezno davanje kisika u tim stanjima
mo`e, popravljaju}i hipoksiju, smanjiti poticaj za
respiraciju, time pogor{ati hiperkapniju i dovesti
do kome. Hiperkapnijska koma je reverzibilna,
PATOFIZIOLOGIJA 587
 19.3.2.
pa se stanje svijesti popravlja smanjenjem hiper-
kapnije. Kad oporavak svijesti izostane vjerojat-
no je komu onda uzrokovala hipoksija.
19.3.2.2.3. Jetrena koma
Nastupa u te{koj hepati~noj encefalopatiji,
poreme}aju mo`dane funkcije {to ga uzrokuje
jetrena insuficijencija. U nastanku hepati~ne ko-
me sudjeluju brojni ~imbenici. To su povi{ena
koncentracija amonijaka u krvi, povi{ena kon-
centracija g-amino-masla~ne kiseline (GABA),
poreme}aji koncentracije brojnih aminokiselina,
povi{ena koncentracija slobodnih masnih kiseli-
na i ‘u~nih kiselina, te nedostatno poznatih tvari
srednje relativne molekularne mase. Ti ~imbenici
djeluju izazivaju}i hipoenergozu, remete ravno-
te`u lu~enja ‘iv~anih prijenosnika, dovode do
sinteze la`nih prijenosnika i utje~u na podra`lji-
vost neuronskih membrana.
Patogeneza jetrene kome podrobno je opisana
u pogl. 32.8.1.
19.3.2.2.4. Uremi~na koma
Patogeneza kome koja se razvija u uremiji nije
sasvim jasna; pretpostavlja se da u njezinu razvo-
ju sudjeluju brojni ~imbenici. To su poreme}aji
sastava i volumena tjelesnih teku}ina (acidoza,
hipotoni~nost u slu~aju zadr`avanja vode, hiper-
fosfatemija), sekundarna hiperparatireoza koja
povisuje sadr`aj kalcija u tkivu, te djelovanje ure-
mi~nih toksina (v. pogl. 30.4.). Na koji na~in
spomenuti ~imbenici izazivaju poreme}aje svije-
sti, nije utvr|eno. Me|utim, u mozgu bolesnika
koji su umrli u uremiji smanjena je aktivnost Na-
-K ATP-aze {to se mo`e povezati s poreme}ajima
podra`ljivosti neuronske membrane.
19.3.2.2.5. Kome koje uzrokuju endokrini
poreme}aji
Brojni poreme}aji funkcije endokrinog susta-
va uzrokuju poreme}aje svijesti i komu.
Naj~e{}a je dijabeti~ka ketoacidozna koma (v.
pogl. 6.1.1.). U dijabeti~koj ketoacidozi mo`dani
je energijski metabolizam zako~en i mozak tro{i
manje kisika. ^imbenici koji uzrokuju komu su
brojni. Ketonska tijela djeluju putem acidoze, ali
i neposredno ko~e funkciju sredi{njega ‘iv~anog
sustava. Hipertoni~nost zbog hiperglikemije iza-
ziva stani~nu dehidraciju. Tome valja pribrojiti
hipovolemiju, poreme}aje koncentracije elektro-
lita i razvoj krvoto~nog uru{aja.
588 PATOFIZIOLOGIJA
19 Poreme}aji svijesti
Drugi oblik kome koja se pojavljuje u dijabe-
tesu jest hiperosmolalna koma. Razvija se pri vi-
sokoj hiperglikemiji (obi~no oko 60 mmol/L),
koja nije pra}ena ketoacidozom. Zbog hipergli-
kemije i osmoti~ke diureze razvija se dehidracija,
hipovolemija i prerenalna azotemija. Smanjuje se
izlu~ivanje mokra}e i glukoze, {to pogor{ava hi-
perglikemiju. Uzrok kome je dehidracija mo`da-
nih stanica zbog hipertoni~nosti izvanstani~ne
teku}ine, ~emu valja pridodati i cirkulacijske po-
reme}aje zbog hipovolemije.
Hipotireoza je karakterizirana letargijom i
psihomotori~nom usporeno{}u. Zbog smanjene
termogeneze bolesnici naginju hipotermiji. U te-
{koj hipotireozi, u kombinaciji s hipotermijom
razvija se miksedemska koma. ^imbenici koji po-
goduju razvoju te kome su hladno}a, infekcije i
davanje lijekova koji potiskuju funkciju sredi-
{njega ‘iv~anog sustava.
Hipertireozu karakterizira emocionalna ne-
stabilnost i nesanica; u te`im oblicima mo`e na-
stupiti i smrt.
Poreme}aji svijesti u te{koj hiperparatireozi
povezuju se s hiperkalcijemijom. Kad se koncen-
tracija kalcija u plazmi pove}a do iznad 4 mmol/L
razvija se letargija koja s povi{enjem koncentraci-
je kalcija napreduje do kome. Hipokalcijemija u
hipoparatireozi tako|er mo`e dovesti do kome.
Poreme}aji svijesti u hipopituitarizmu (som-
nolencija, letargija, u te{kim primjerima koma)
povezuju se s hipoglikemijom, hipovolemijom i
hipotermijom. Pri akutnom pogor{anju Addiso-
nove bolesti (adisonska ili adrenalna kriza) razvi-
ja se koma zbog hipovolemije i hipoglikemije.
19.3.2.3. Kome zbog poreme}aja sastava
izvanstani~ne teku}ine
Do kome dovode i te{ke metaboli~ke i respi-
racijske acidoze i alkaloze (v. pogl. 9). Acidoza
izaziva vazodilataciju i u te{kim primjerima edem
mozga, dok alkaloza izaziva vazokonstrikciju i
ishemiju. Ti su poreme}aji posebno izra`eni pri
respiracijskim poreme}ajima acidobazi~ne ravno-
te`e kad se djelovanju pH pridru`i i u~inak hiper-
kapnije odnosno hipokapnije.
Poreme}aji toniciteta izvanstani~ne teku}ine
(v. pogl. 8), hiperosmolalnost i hipoosmolalnost,
uzrokuju poreme}aje svijesti. U hiperosmolalno-
sti (zbog hipernatrijemije kao posljedice gubitka
 19 Poreme}aji svijesti
vode iz organizma ili zbog hiperglikemije) voda
se pomi~e iz stani~nog prostora u izvanstani~ni,
pa dolazi do stani~ne dehidracije s posljedi~nim
skvr~enjem stanica. Taj poreme}aj najvi{e poga-
|a funkciju mozga gdje se o~ituje poreme}ajima
svijesti. Te`ina tih poreme}aja ovisi o stupnju hi-
perosmolalnosti. U stanjima akutne hipertoni-
~nosti poreme}aji svijesti (smetenost, somnolen-
cija) po~inju se pojavljivati kad se osmolalnost iz-
vanstani~ne teku}ine pove}a na 320–330 mmol/
kg vode; pri osmolalnosti od 360 do 380 mmol/
kg vode pojavljuje se koma. Kroni~noj hipertoni-
~nosti mozak se prilago|uje pove}anjem sadr`aja
osmoti~ki aktivnih tvari, pa se poreme}aji svijesti
pojavljuju pri vi{im osmolalnostima nego u akut-
nim poreme}ajima.
Hipotoni~nost izvanstani~ne teku}ine zbog
relativnog vi{ka vode (intoksikacija vodom) i hi-
ponatrijemije dovodi do pomaka vode u stani~ni
prostor i stani~nog edema, koji najvi{e remeti
funkciju mozga (v. pogl. 8.1.4.). Te`ina poreme-
}aja ovisi o stupnju hiponatrijemije i brzini ko-
jom se ona razvija. Kad se koncentracija natrija u
plazmi smanji na oko 120 mmol/L, pojavljuje se
somnolencija koja se mo`e razvijati sve do kome.
Kroni~noj hipotoni~nosti mozak se prilago|uje
smanjenjem stani~ne koncentracije kalija.
Poreme}aji koncentracije kalcija i magnezija
(v. pogl. 8.6.), posebice hiperkalcijemija i hiper-
magnezijemija, pra}eni su i poreme}ajima svije-
sti. Pri smanjenoj koncentraciji tih elektrolita
pojavljuje se tetanija, ali se kad{to mo`e razviti i
koma.
19.3.2.4. Kome koje uzrokuju otrovi
Brojna su otrovanja pra}ena poreme}ajima
svijesti. Ti poreme}aji mogu biti posljedica ne-
posrednog djelovanja otrova na funkciju sredi-
{njega ‘iv~anog sustava, posebice sustava za odr-
`avanje budnosti, ili su posredna posljedica razli-
~itih patolo{kih procesa pokrenutih otrovom (v.
pogl. 23).
Tvari koje izravnim djelovanjem izazivaju po-
reme}aje svijesti, na razli~itim razinama dosta
specifi~no ko~e funkciju sustava koji odr`ava
budnost. U manjim dozama mnoge od tih tvari su
psihotropni lijekovi. Primjerice, barbiturati di-
fuzno ko~e funkciju svih dijelova sustava za odr-
`anje budnosti. Klorpromazin utje~e na funkciju
19.3.2.
hipotalamusa, limbi~nog sustava i interneurone
koji povezuju specifi~ne osjetne putove i retiku-
larni sustav. Benzodiazepin utje~e prete`no na
limbi~ni sustav. Etanol (v. pogl. 23.4.2.), koji uz-
rokuje naj~e{}u komu (nesvijest pijane osobe), u
manjim dozama potiskuje funkciju retikularnog
aktivacijskog sustava, a u vi{im dozama i funkciju
mo`dane kore.
Posredno, otrovi izazivaju komu uzrokuju}i
razli~ite tipove hipoksija (npr. CO, HCN), re-
mete}i acidobazi~nu ravnote`u, izazivaju}i edem
mozga itd.
19.3.2.5. Kome koje uzrokuju poreme}aji
termoregulacije
Visoke hipertermije (v. pogl. 14.2.) prate po-
reme}aji svijesti. Uzroci su izravni, kao o{te}enje
mozga u visokoj vru}ici (iznad 42 °C), toplin-
skom udaru i sun~anici, ili posredni, zbog dehi-
dracije, poreme}aja sastava izvanstani~ne teku}i-
ne, kardiovaskularnih poreme}aja itd.
Hipotermija (v. pogl. 14.3.) tako|er vodi po-
reme}ajima svijesti, to te`im {to je dublja. Ispod
tjelesne temperature od 25 °C redovito nastupa
koma.
19.3.2.6. Kome koje uzrokuju ostali
~imbenici
Od brojnih ostalih koma spomenut }emo one
koje slijede epilepti~ne napadaje (v. pogl. 34.4.) i
kome izazvane elektri~nim udarom (v. pogl.
22.3.).
Poreme}aji svijesti koji se nastavljaju u epilep-
ti~ne napadaje, tuma~e se energijskim iscrplje-
njem mozga ili nakupljanjem otrovnih metaboli-
ta zbog pretjeranog izbijanja impulsa. Svijest se
vra}a kada se mozak metaboli~ki oporavi.
Kome koje uzrokuju elektri~ne ozljede mogu
biti posljedica izravnog o{te}enja mozga, {to je
rje|e, ili su posljedica hipoksije zbog fibrilacije ili
asistolije sr~anih klijetki.
19.4. Patogeneza sinkopa
Sinkopa je iznenadan, kratkotrajan i reverzi-
bilan gubitak svijesti zbog mo`dane hipoksije.
PATOFIZIOLOGIJA 589
 19.4.
Osim hipoksije i drugi ~imbenici mogu izazvati
kratkotrajan gubitak svijesti, npr. hipoglikemija i
razli~iti neurolo{ki poreme}aji. Me|utim, takve
nesvjestice ne spadaju u u`i pojam sinkope; ona
se odnosi samo na poreme}aje svijesti zbog mo-
`dane hipoksije.
Postoje dva mehanizma nastanka sinkope:
smanjen protok krvi kroz mozak (hipovolemija,
aritmija, slabost vazokonstrikcije, smanjen mi-
nutni volumen srca i smanjeno dijastoli~ko ven-
sko punjenje srca) i izmijenjen sastav krvi (hipo-
ksemija, anemija, respiracijska alkaloza zbog hi-
perventilacije).
19.4.1. Sr~ani poreme}aji
Kad poreme}aji ritma rada srca smanje mi-
nutni volumen i opskrbu mozga krvlju nastaje
sinkopa. Takve sinkope nazivamo Gerbec-Mor-
gagni-Adams-Stokesov sindrom, s naglim gubit-
kom svijesti, bljedilom i modrilom (cijanoza) pri
oporavljanju.
Sinusatrijska bolest (engl. sick sinus syndro-
me) karakterizirana je povremenim zastojima ra-
da SA-~vora; asistolija onda uzrokuje sinkopu.
Atrioventrikularni kompletan blok uzrokuje
nagao gubitak svijesti, tako|er zbog sr~ane asi-
stolije. Simptomi ovise o duljini asistolije i o tzv.
preautomatskoj stanci (vrijeme od zatajenja nad-
re|enoga centra do preuzimanja aktivnosti od
strane podre|enog centra). Kad je asistolija vrlo
kratka, bolesnik mo`e osjetiti kratkotrajnu sme-
tenost i omaglicu bez gubitka svijesti. Kada pre-
stanak sr~anog rada traje dulje, mo`e do}i do
nepopravljivih mo`danih promjena i smrti.
U slu~aju parcijalnog bloka i fibrilacije atrija
(apsolutna aritmija) atrijski impulsi potpuno ne-
pravilno sti`u u AV-~vor i, ovisno o stanju njego-
ve podra`ljivosti, ulaze i aktiviraju klijetku. Bu-
du}i da se samo neki podra`aji iz atrija provode u
ventrikul, smanjit }e se minutni volumen srca;
prokrvljenost tkiva, posebice mozga, bit }e slaba
pa }e do}i do sinkope.
U ventrikularnoj fibrilaciji ventrikul ne izba-
cuje krv pa nastaje sinkopa. Ishod poreme}aja
ovisi o njegovu trajanju.
Paroksizmalna tahikardija (supraventrikular-
na) naj~e{}e nastaje u mladih osoba sa zdravim
srcem. Naglo po~inje i obi~no naglo prestaje.
590 PATOFIZIOLOGIJA
19 Poreme}aji svijesti
Frekvencija mo`e biti 140 do 240 udara/min. Do
koje }e se mjere odr`ati minutni sr~ani volumen
za vrijeme tahikardije ovisi o dobi, frekvenciji,
stanju miokarda i sr~anim zaliscima. Tako frek-
venciju od 200 kucaja/min mo`e podnijeti no-
voro|en~e, do 180 kucaja/min podnosi mladi}
za vrijeme te{kih vje`bi, ali naglo pove}anje frek-
vencije iznad 150 kucaja/min mo`e izazvati o-
maglice u starijih osoba ili u nekih bolesnika s mi-
tralnom stenozom. Ventrikularna paroksizmal-
na tahikardija prognosti~ki je opasnija; u njezi-
noj je podlozi obi~no organsko o{te}enje miokar-
da.
Sinkope mogu izazvati i lijekovi koji remete
sr~anu provodnost (digitalis, b-blokatori, anti-
aritmi~ni lijekovi), lijekovi koji izazivaju aritmije
(digitalis, navlastito uz istodobnu hipokalijemi-
ju) i vazodilatatori (antihipertenzivni lijekovi).
Poreme}aj rada sr~anih zalistaka (stenoza
aorte, te{ka mitralna stenoza i stenoza pulmonal-
ne arterije) uzrokuju sinkope u stanjima fizi~kog
napora.
Tromb ili miksom u lijevom atriju mogu pro-
lazno zatvoriti u{}e i izazvati sinkopu. Katkada je
u tih bolesnika sinkopa povezana s promjenom
polo`aja tijela.
Ishemi~ne sr~ane bolesti {to poga|aju sr~ani
mi{i} mogu dovesti do aritmije koja je naj~e{}i
uzrok sinkope. Katkada sinkopa nastaje bez arit-
mije, zbog nesposobnosti pove}anja minutnog
volumena srca.
Sinkopa mo`e nastati kad je ote`an povratak
venske krvi u desni atrij, npr. u stanjima prispo-
dobivim Valsalvinom pokusu, kao {to je tampo-
nada s perikardnim izljevom. Tako|er, te`ak ka-
{alj (rak bronha) ili gr~evit smijeh duljeg trajanja
mogu izazvati simptome nedostatnog punjenja
srca i mo`dane ishemije.
19.4.2. Cirkulacijske sinkope
Preosjetljivost sinusa karotikusa mo`e biti uz-
rok ~estih sinkopa u ljudi s tim poreme}ajem. Pri-
tisak na sinus karotikus obi~no izazove prolaznu
bradikardiju, ali u nekih bolesnika dovodi do
produljene asistolije s jakom vazodilatacijom i
dubokom hipotenzijom. Podra`ivanje sinusa ka-
rotikusa okretanjem glave pri no{enju tvrdog i
uskog ovratnika, ili masa`om prstima, mo`e
 19 Poreme}aji svijesti
izazvati prolaznu asistoliju s gubitkom svijesti.
Zbog toga bolesnika valja testirati u le`e}em po-
lo`aju.
Sinkopa zbog kompresije na vertebralne ar-
terije mo`e nastati pri cervikalnom osteoartriti-
su.
Stenoza ili okluzija arterije subklavije pro-
ksimalno od izvora vertebralne arterije mo`e do-
vesti do sinkope i ishemije ruku.
Ortostati~ka sinkopa nastaje u nekih osoba
kada dulje stoje u ortopoziciji, ili pri naglom u-
stajanju zbog sni`enja krvnog tlaka u stoje}em
stavu (ortostati~ki sindrom, v. pogl. 28.2.3.).
Sinkope pri mokrenju nastaju obi~no u sta-
rijih ljudi, kada no}u prazne mokra}ni mjehur.
Sjedenje pri mokrenju mo`e sprije~iti sinkope.
Vazovagalna sinkopa (v. pogl. 28.2.3.) mo`e
nastati u vazovagalnoj reakciji.
19.4.3. Sinkope zbog promjene
sastava krvi
Hiperventilacija izaziva hipokapniju i respira-
cijsku alkalozu. Zbog hipokapnije nastaju vazo-
konstrikcije u mozgu, {to pove}ava otpor struja-
nju krvi i smanjuje protok. Zbog alkaloze se sma-
njuje frakcija ioniziranog kalcija. Stoga hiper-
ventilacija mo`e izazvati gr~eve na udovima i oko
usta.
Sinkopa zbog hipoksije mo`e se pojaviti i u
ljudi s anemijom ili hipoksemijom, bez obzira na
etiologiju tih poreme}aja.
19.4.4. Ostali uzroci prolaznog
gubitka svijesti
Hipoglikemi~ki poreme}aji svijesti nastaju
zbog prevelike doze inzulina, rje|e nakon uzima-
nja oralnih hipoglikemi~kih lijekova, a vrlo rijet-
ko zbog inzulinoma. Obi~no se koncentracija glu-
koze u krvi smanjuje ispod 2 mmol/L. Zamu}enje
svijesti mo`e nastati i zbog hipokalcijemije (v.
pogl. 8.6.1.1.) zbog hipoparatireoze ili manjka
vitamina D.
Kratkotrajna smetenost i omaglica bez gubit-
ka svijesti, kao i nagli, prolazni gubitak svijesti (s
padom) mogu nastati i zbog neurolo{kih razloga.
19.4.2.
Tu spada epilepsija (grand-mal, petit-mal i ‘ari-
{ne epilepsije Jacksonova tipa), ozljede, histerija
itd.
Ozljeda mo`e izazvati kratak gubitak svijesti s amne-
zijom ili bez amnezije. Histerija pokazuje napadaje koji
su ~esto neobi~ni, s jakim opistotonusom i sna`nim po-
kretima. Pritom se mo`e pojaviti gubitak svijesti, ali ne i
nezadr`ivost mokra}e i ugriz jezika kao {to se doga|a u
epilepsiji. Za vrijeme napadaja histerije bolesniku je te-
{ko otvoriti o~i, a ako se otvore, o~ne se jabu~ice okre}u
prema zemlji, ~ak i kad se bolesnik prevr}e s jedne strane
na drugu.
19.5. Procjena poreme}aja
svijesti
Pri procjeni poreme}aja svijesti moramo utvrditi uz-
rok i dubinu poreme}aja. Podatci {to nam stoje na raspo-
laganju su heteroanamneza, simptomi koje uo~imo pri
pregledu bolesnika, rezultati laboratorijskih pretraga i
dopunske pretrage {to ih provodimo prema potrebi.
Uzroke poreme}aja svijesti razmatrali smo u prethod-
nom dijelu ovog poglavlja. U diferencijalnoj dijagnozi
moramo razlu~iti je li koma posljedica patolo{kih proce-
sa koji izravno zahva}aju mozak ili je posrijedi metaboli-
~ko-toksi~na koma. ^esto je odmah na po~etku obradbe
bolesnika jasno o ~emu se radi, primjerice pri jasnoj oz-
ljedi glave, kada postoji podatak o uzetim lijekovima u
toksi~noj dozi ili miris acetona u dijabeti~ara, poreme}aji
u ritmu sr~anog rada itd.
19.5.1. Op}a procjena poreme}aja
svijesti
Kome koje su posljedica patolo{kih procesa {to se pri-
marno doga|aju u mozgu ili mo`danim ovojnicama ~esto
imaju znakove lateralizacije, tj. nejednaku izra`enost
simptoma na simetri~nim mjestima, odnosno o~itovat }e
se znakovi podra`aja mo`danih ovojnica.
Dubinu poreme}aja svijesti najjednostavnije prosu-
|ujemo prema jakosti podra`aja i odgovoru bolesnika
koji pokazuju svjesnu reakciju. Jakost podra`aja postup-
no pove}avamo od dozivanja obi~nom glasno}om, vi-
kom, povikom uz tre{nju bolesnika i kona~no bolnim
podra`ajima.
Pri procjeni dubine poreme}aja svijesti koristi se i
Glasgowska ljestvica procjene kome (engl. Glasgow co-
ma scale). Ispituju se i boduju otvaranje o~iju, govorni
odgovor i motori~ki odgovor na razli~ite podra`aje (tabl.
2-8, B). [to je zbroj bodova manji, poreme}aj svijesti je
te`i.
Funkcijska i strukturna o{te}enja koja su dovela do
poreme}aja svijesti utje~u i na niz drugih funkcija mo`da-
nih hemisfera i mo`danog debla. Patogeneza brojnih sim-
PATOFIZIOLOGIJA 591
 19.5.1.
ptoma osniva se na pojavi ustupanja ili izmicanja (v. pogl.
34.5.). Naime, pri o{te}enju vi{ih, nadre|enih sredi{ta
otpada njihov regulacijski, mahom inhibicijski u~inak na
ni`e, podre|ene dijelove ‘iv~anog sustava. Stoga se pri
poreme}ajima svijesti mogu pojaviti primitivni refleksi
kao {to je npr. Babinskijev refleks, te dekortikacijska i de-
cerebracijska rigidnost.
19.5.2. Ispitivanje funkcije mo`danog
debla
Ispitivanje funkcije mo`danog debla daje va`ne po-
datke o uzroku kome. Najjednostavnije se orijentiramo
ispitivanjem zjenica, polo`aja i pokreta o~nih jabu~ica i
okulocefalnog refleksa odnosno okulovestibularnog od-
govora, jer te funkcije ovise o cjelovitosti mo`danog deb-
la.
Promjena polo`aja o~nih jabu~ica upu}uje na o{te}e-
nja jezgara ‘ivaca koji o`iv~uju bulbomotori~ke mi{i}e.
Slika 19-6. @iv~ani nadzor pupilarnog refleksa. Uklju~ena su
aferentna vlakna iz vidnog ‘ivca, eferentna parasimpati~ka vlak-
na n. oculomotorius, simpati~ke niti koje odlaze iz gornjega cer-
vikalnog ganglija, Edinger-Westphalova jezgra u mo`danom de-
blu i pons. Nazna~eno je koje ozljede izazivaju miozu a koje mi-
drijazu.
592 PATOFIZIOLOGIJA
19 Poreme}aji svijesti
19.5.2.1. Pupilarni refleks
Ispituju}i zjenice ocjenjujemo veli~inu, oblik, sime-
triju i refleks zjenice na svjetlo (pupilarni refleks).
Aferentna vlakna pupilarnog refleksa idu vidnim ‘iv-
cem, a eferentne su parasimpati~ka vlakna tre}eg mo`da-
nog ‘ivca (n. oculomotorius) (sl. 19-6). Njihovo podra`i-
vanje izaziva miozu. Podra`ivanje simpati~kih vlakna ko-
je odlaze iz gornjega vratnog ganglija izaziva midrijazu.
Jednake, okrugle zjenice, srednjeg promjera s odr`a-
nim pupilarnim refleksom isklju~uju ozljedu mo`danog
debla.
O{te}enja mo`danog debla koja zahva}aju Edinger-
-Westphalovu jezgru zbog prevage simpatikusa izazivaju
midrijazu na istoj strani i tromu reakciju zjenice na svjet-
lo. Isti poreme}aj mo`e izazvati pritisak na tre}i mo`dani
‘ivac ili mo`dano deblo zbog patolo{kog procesa u veli-
kom mozgu. Pri te{kim obostranim o{te}enjima mo`da-
nog debla obje su zjenice midrijati~ne i ne reagiraju na
svjetlo.
Opse`na o{te}enja ponsa izazivaju miozu.
U metaboli~ko-toksi~nim komama zjenice su simetri-
~ne, srednjeg promjera ili uske, s odr`anim pupilarnim
refleksom. Iznimke su otrovanja tvarima koje imaju anti-
kolinergi~an u~inak i koma zbog te{ke hipoksije kad se
pojavljuje midrijaza i gube refleksi na svjetlo. Otrovanja
barbituratima i narkoticima izazivaju miozu.
Slika 19-7. Shema putova kojima se odvija okulocefali~ni re-
fleks i okulovestibularna reakcija.
 19 Poreme}aji svijesti
19.5.2.2. Okulocefali~ni refleks
Aferentna vlakna okulocefali~nog refleksa odlaze iz
labirinta u vestibularne jezgre, a s vratnih proprioceptora
u kranijalni dio kralje`ni~ne mo`dine. Aferentni impulsi
putem uzdu`noga sredi{njega fascikulusa dolaze do jez-
gara bulbomotori~kih ‘ivaca. Stoga je za odvijanje okulo-
cefali~nog refleksa nu`na cjelovitost mo`danog debla (sl.
19-7). Refleks se izaziva naglim okretanjem glave ustra-
nu, a odgovor je konjugiran pokret o~nih jabu~ica u sup-
rotnu stranu. Taj je refleks normalno, u budnom stanju,
potisnut fiksacijom vida; kad je koma izazvana poreme-
}ajem funkcije mo`danih hemisfera to potiskivanje oku-
locefali~nog refleksa se smanjuje; stoga, kad nije o{te}e-
no mo`dano deblo refleks se izaziva to lak{e {to je koma
dublja. Pri o{te}enju mo`danog debla pokreti o~nih jabu-
~ica nisu pravilno konjugirani.
Literatura
1. Perry E i sur. Acetylcholine in mind: A neurotran-
smitter correlate of consciousness?. Trends Neurosci
1999; 22: 273-80.
2. Zauner A i sur. Brain oxygenation and energy meta-
bolism: Part I - Biological function and pathophysio-
logy. Neurosurgery 2002; 51: 289-302.
3. Kaplan PW. The EEG in metabolic encephalopathy
and coma. J Clin Neuropsyhol 2004; 21: 307-18.
4. Kirkham FJ. Non-traumatic coma in children. Arch
Dis Child 2001; 85: 303-12.
5. Truebel HK i sur. Outcome of coma in children. Curr
Opin Pediatr 2003; 15: 283-7.
6. Robinson LR i sur. Predictive value of somatosenso-
ry evoked potentials for awakening from coma. Crit
Care Med 2003; 31: 960-7.
7. Raub JA i sur. Carbon monoxide and the nervous
system. Neurosci Biobihev Rev 2002; 26: 925-40.
8. Chiasson JL i sur. Diagnosis and treatment of diabe-
tic ketoacidosis and the hyperglycemic hyperosomo-
lar state. Can Med Assoc J 2003; 168: 859-66.
9. Jalan R i sur. The molecular pathogenesis of hepatic
encephalopathy. Internat J Biochem Cell Biol 2003;
35: 1175-81.
Preporu~ene mre`ne stranice i baze podataka
http://www.neuropat.dote.hu/coma.htm (internetski ud`benik poreme}aja svijesti).
19.5.2.
19.5.2.3. Okulovestibularni refleks
Okulovestibularni odgovor (sl. 19-7) ispituje se top-
linskim podra`ivanjem labirinta toplom ili hladnom vo-
dom. Time se izaziva gibanje endolimfe u polukru`nim
kanali}ima i nistagmus. Spora je komponenta nistagmusa
potaknuta gibanjem endolimfe, a brza korekturna kom-
ponenta ovisi o funkciji mo`danih hemisfera. Pri pore-
me}aju funkcije hemisfera, uz uredno mo`dano deblo,
pri kalorijskom podra`ivanju (npr. hladnom vodom)
pojavljuje se spor toni~ki konjugirani pokret o~nih jabu-
~ica u stranu uha koje podra`ujemo. Obrnuto se zbiva ka-
da podra`ujemo labirint toplom vodom. Nekonjugirani
pokret upu}uje na o{te}enje mo`danog debla.
10. Mathias RS i sur. Hyperammonemia in urea cycle di-
sorders: Role of the nephrologist. Am J Kidney Dis
2001; 37: 1069-80.
11. Fenton AM i sur. Vasovagal syncope. Ann Intern
Med 2000; 133: 714-25.
12. Kinsella SM i sur. Perioperative bradycardia and
asystole: Relationship to vasovagal syncope and the
Bezold-Jarisch reflex. Br J Anaesthes 2001; 86:
859-68.
13. van Lieshout JJ i sur. Syncope, cerebral perfusion,
and oxygenation. J Appl Physiol 2003; 94: 833-48.
14. Madl C i sur. Brain function after resuscitation from
cardiac arrest. Curr Opin Crit Care 2004; 10:213-7.
15. Hermosillo AG i sur. Orthostatic hypotension,
2001. Cardiol Rev 2001; 9: 339-47.
16. Papadopoulos MC i sur. Pathophysiology of septic
encephalopathy: A review. Crit Care Med 2000; 28:
3019-24.
17. Palmer MJ i sur. Phasic transmitter release from to-
nic neurons. Neuron 2002; 35:600-2.
18. Vollenweider FX i sur. A systems model of altered
consciousness: Integrating natural and drug-induced
psychoses. Brain Res Bull2001; 56:495-507.
PATOFIZIOLOGIJA 593
Poglavlje
20 Poreme}aji razvitka i rasta
Sadr`aj
20.1. Patofiziologija trudno}e (G. Grubi{i}) . . . . . . 596 20.4.2. Poreme}aji spolnog razvitka . . . . . . . . . . . . . . 611
20.1.1. Fiziolo{ke promjene trudnice u trudno}i . . . . . 596 20.4.2.1. Preuranjeni pubertet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 611
20.1.1.1. Kardiovaskularni sustav. . . . . . . . . . . . . . . . . 597 20.4.2.2. Zaka{njeli pubertet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 612
20.1.1.2. Krv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 597 20.5. Patofiziologija starenja . . . . . . . . . . . . . . . . . . 612
20.1.1.3. Lokomotori~ki sustav . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 597 20.5.1. Op}e zna~ajke starenja (S. Gamulin) . . . . . . . 613
20.1.1.4. Mokra}ni sustav . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 597 20.5.1.1. Stani~no starenje . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 613
20.1.1.5. @iv~ani sustav i psiha . . . . . . . . . . . . . . . . . . 597
20.5.1.2. Molekularne i stani~ne promjene tijekom
20.1.1.6. Ko`a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 597 starenja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 614
20.1.2. Trudno}a kao patofiziolo{ki ~imbenik . . . . . . . 598 20.5.1.3. Op}i poreme}aji u starenju . . . . . . . . . . . . . . 614
20.1.2.1. Imunolo{ka zbivanja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 598
20.5.2. Kronobiolo{ka obilje`ja starenja (M. Maru{i}) 615
20.1.2.2. Prostaciklin i tromboksani . . . . . . . . . . . . . . . 598
20.5.2.1. Starenje i smrt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 615
20.1.2.3. Promjene krvotoka . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 598
20.5.2.2. Duljina `ivota . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 615
20.1.3. Gestoze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 598
20.5.2.3. Teorije starenja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 616
20.1.3.1. Teorije o nastanku gestoza . . . . . . . . . . . . . . 599
20.5.3. Poreme}aji funkcije pojedinih organa i
20.1.3.2. Patofiziologija nastanka gestoza,
organskih sustava (J. [prung) . . . . . . . . . . . . . 617
preeklapsija i eklampsija . . . . . . . . . . . . . . . . 599
20.5.3.1. Krv i krvne stanice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 618
20.2. Poreme}aji fetalnog rasta i razvitka 20.5.3.2. Vezivno tkivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 618
(A. Dra`an~i}) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 601
20.5.3.3. Kosti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 618
20.2.1. Fiziologija fetalnog `ivota . . . . . . . . . . . . . . . . . 601
20.5.3.4. Mi{i}i . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 618
20.2.2. Poreme}aj fetalne mase . . . . . . . . . . . . . . . . . . 602
20.5.3.5. Ko`a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 618
20.2.2.1. Fetalna hipotrofija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 602
20.5.3.6. Di{ni sustav . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 618
20.2.2.2. Fetalna hipertrofija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 602
20.5.3.7. Srce i krvne `ile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 619
20.2.3. Teratogene nokse i op}a na~ela teratogeneze 603
20.5.3.8. Bubreg . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 619
20.3. Poreme}aji rasta (N. Jelavi}) . . . . . . . . . . . . . 604 20.5.3.9. Probavni sustav . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 619
20.3.1. Mehanizmi poreme}aja rasta . . . . . . . . . . . . . . 605 20.5.3.10. Sredi{nji `iv~ani sustav . . . . . . . . . . . . . . . . . 620
20.3.2. Nizak rast . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 606 20.5.3.11. Endokrini sustav. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 620
20.3.2.1. Genetski uvjetovano smanjenje rasta. . . . . . 606
20.6. Testovi za procjenu rasta i razvitka
20.3.2.2. Organske i druge bolesti . . . . . . . . . . . . . . . . 606 (M. Dumi}) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 621
20.3.2.3. Hormonski poreme}aji . . . . . . . . . . . . . . . . . 607
20.6.1. Rast u visinu i pove}anje tjelesne mase . . . . . 621
20.3.3. Visok rast . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 607
20.6.2. Rast opsega glave. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 622
20.3.4. Poreme}aji tjelesnih razmjera . . . . . . . . . . . . . 607
20.6.3. Procjena zrelosti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 622
20.4. Poreme}aji spolne diferencijacije i razvitka 20.6.3.1. Odre|ivanje ko{tane dobi . . . . . . . . . . . . . . . 622
(M. Dumi}) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 608
20.6.3.2. Razvoj zuba . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 622
20.4.1. Poreme}aji diferencijacije spola . . . . . . . . . . . 608
20.6.4. Predvi|anje krajnje dosegnute visine . . . . . . . 622
20.4.1.1. Spolna diferencijacija . . . . . . . . . . . . . . . . . . 608
20.6.5. Izra~unavanje tjelesne povr{ine . . . . . . . . . . . . 623
20.4.1.2. Primarna sklonost razvoju fenotipski
`enskih spolnih organa . . . . . . . . . . . . . . . . 609 20.6.6. Kriteriji za ocjenu pubertetskog razvoja . . . . . 623
20.4.1.3. Podjela interseksualnosti . . . . . . . . . . . . . . . 609 Literatura. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 623

595
 20.1.
20.1. Patofiziologija trudno}e
20.1.1. Fiziolo{ke promjene u trudno}i
Fiziolo{ke promjene i prilagodba organizma `ene u
trudno}i slu`e razvoju, no{enju i poro|aju ~eda. Te su
promjene privremene i bez {tetnih posljedica za majku.
Do oplodnje dolazi ako je sno{aj bio u vrijeme ovula-
cije i ako je sjeme fertilno. Pod djelovanjem estrogena,
prije ovulacije, endometrij proliferira, u stanicama se
pokre}e mitoti~ka aktivnost. Poslije ovulacije estrogeni i
progesteroni iz `utog tijela jajnika mijenjaju stromu i `li-
jezde endometrija. Spajanjem gameta aktivira se oocita,
zavr{ava se druga mejoti~ka dioba. @enski i mu{ki pro-
nukleusi se spoje i nakon 30 sati novonastala stanica – zi-
gota, mitoti~ki se podijeli u dvije stanice – blastomere.
Preimplantacijski zametak ulazi u materi{te oko 72 sata
nakon oplodnje u 12 do 16 stani~nom stadiju. Tada mo-
rula jo{ 3 dana lebdi u materni~nom soku do faze blasto-
ciste u kojoj na jednoj strani nalazimo embrijski ~vori} za
razvoj embrija, a na drugoj strani je {upljina ispunjena te-
ku}inom i oblo`ena jednim slojem stanica trofoblasta iz
kojih }e se razviti posteljica. Blastomere su multipotent-
ne, pa ako do|e do razdvajanja u toj fazi, nastaju jedno-
jaj~ani blizanci. Multipotentnost se gubi u fazi blasto-
ciste. Pet do {est dana nakon oplodnje gubi se zona pelu-
cida koja okru`uje blastocistu i zametak se tek tada prili-
jepi za endometrij proteoliti~kom aktivno{}u trofobla-
sta.
Razvoj posteljice zapo~inje u stadiju blastocite – prije
njezine implantacije u decidualizirani endometrij. Pri
kraju drugog tjedna trudno}e jasno se razlikuju stanice
citotrofoblasta i sinciciotrofoblasta. U tre}em tjednu raz-
vijaju se prve resice, a u ~etvrtom vaskularizacija. Radi se
o krvnim kapilarama u sredi{njem dijelu resice. Tijekom
petog i {estog tjedna trudno}e zapo~inje redukcija tro-
foblasta, a u stromi resica uo~avaju se Hofbauerove sta-
nice. U tre}em lunarnom mjesecu vaskularizacija je zavr-
{ena.
Posteljica je gra|ena od 15–20 kotiledona. Svaki koti-
ledon zapo~inje osnovnom resicom na koju se nadovezu-
ju po ~etiri ramusa prvog reda. Od svakog ramusa prvog
reda odvaja se do 12 ramusa drugog reda. Na njih se na-
stavljaju zavr{ne ili terminalne resice koje jednim krajem
slobodno str{e u intervilozne prostore za razliku od resi-
ca »hvata~a« koje hvataju deciduu i daju stabilnost poste-
ljici. U interviloznim prostorima te~e maj~ina krv, a u
krvnim `ilama resica krv fetusa. Za funkcioniranje poste-
ljice vrlo su bitne sve strukture izme|u ta dva optoka krvi
– zovemo ih uteroplacentarnom ili hemokorijskom mem-
branom. Tu membranu ~ine: trofoblast, stroma resice,
kolagen i endotel kapilare. Da bi posteljica odgovorila
sve ve}im potrebama fetusa prema kraju trudno}e, te se
strukture mijenjaju kvantitativno i kvalitativno. Uterop-
lacentarna membrana se stanjuje i time je ostvaren blizak
dodir izme|u maj~ine krvi u interviloznim prostorima i
djetetove krvi u resicama. Svaki patolo{ki proces na bilo
kojoj od tih struktura utje~e na funkciju posteljice, a ovis-
596 PATOFIZIOLOGIJA
20 Poreme}aji razvitka i rasta
no o intenzitetu i trajanju patolo{kog procesa mo`e do}i
do insuficijencije posteljice.
Funkcija posteljice je vi{estruka: respiracijska, nutri-
tivna, endokrina, imunosna i ekskrecijska.
U okviru svoje hormonske funkcije posteljica stvara
hormone svojstvene trudno}i: humani korionski gona-
dotropin (HCG) i placentni laktogen (HPL), ali i spolne
steroidne hormone i mineralokortikoide, renin, angio-
tenzinogen, angiotenzin II, kortikotropin (ACTH), go-
nadoliberin (GnRH), somatostatin, inhibin, relaksin i niz
proteina specifi~nih za trudno}u.
Odre|ivanje hormona u maj~inoj cirkulaciji omogu-
}uje procjenu stanja fetusa i funkcioniranja posteljice, jer
se hormonski prethodnici stvaraju u fetusu a metabolizi-
raju u posteljici.
Respiracijska i nutritivna funkcija posteljice, odnos-
no materno-fetalna izmjena plinova i hranjivih tvari od-
vija se na pet na~ina:
a) obi~nom difuzijom (svi plinovi, lipidi, vitamini toplji-
vi u lipidima, urea, kreatinin i mnoge niskomolekular-
ne tvari npr. lijekovi);
b) olak{anom difuzijom (glukoza);
c) aktivnim transportom (aminokiseline, vitamini toplji-
vi u vodi, rijetki metali);
d) ultrafiltracijom (voda i elektroliti);
e) pinocitozom (visokomolekularne bjelan~evine).
Albumini i polipeptidi uop}e ne prelaze iz majke u fe-
tus i obratno, a globulini prelaze razli~itim intenzitetom.
Fetus u sisavaca naslje|uje od oca dio genske, a time i
antigenske radbe, pa je opravdano govoriti o fetoplacen-
tarnoj jedinici kao alogeni~nom presatku koji se punih
devet mjeseci razvija u imunokompetentnom organizmu
majke. Anatomsko-fiziolo{ka barijera koja potpuno raz-
dvaja maj~in od fetalnog krvotoka, vjerojatno je jedan od
najva`nijih za{titnih mehanizama s imunolo{kog i hemo-
dinami~kog stajali{ta, jer prije~i preplavljivanje fetalne
cirkulacije maj~inim protutijelima i imunokompetent-
nim stanicama koje bi bile usmjerene na fetalne antigene.
Maternica se sastoji od tri dijela: grljka, istmusa i tru-
pa. Izvan trudno}e te`i 50–70 grama. Grljak maternice
(ili cerviks) slu`i kao zaporni mehanizam u trudno}i.
Funkcionalno i anatomski prote`e se od vanjskog u{}a do
histolo{kog unutra{njeg u{}a. Glavni dio zapornog me-
hanizma grljka je u gornjem, jukstaistmi~nom dijelu. Taj
se dio u trudno}i pona{a kao sfinkter jer je gra|en od
kru`nog, prete`no mi{i}nog tkiva. Istmus se nastavlja na
cerviks, a granice su mu histolo{ko i anatomsko unutra-
{nje u{}e. Izvan trudno}e duga~ak je 5–10 mm. Tijekom
trudno}e se produ`uje, tako da u terminu mjeri 8–10 cm.
Funkcionalno tada postaje sli~an trupu maternice jer
sudjeluje u no{enju ploda i izgonu tijekom poro|aja.
Trup maternice ima jedinstvenu mogu}nost mijenjanja
oblika i veli~ine da bi se prilagodio rastu ~eda i posteljice.
Na kraju trudno}e te`i 1.000 g. Do {estog tjedna miome-
trij raste prete`no hiperplazijom iz nediferenciranih me-
zenhimskih stanica, da bi se rast nastavio hipertrofijom
mi{i}nih vlakana. Glatko mi{i}je trupa maternice pore-
dano je u spirale koje prema istmusu i grljku maternice
 20 Poreme}aji razvitka i rasta
prelaze u kru`ni smjer kao i u podru~ju u{}a jajovoda. U
fundusu maternice mi{i}na vlakna postavljena su uzdu-
`no. Takav raspored miofibrila omogu}uje poro|ajne
kontrakcije trupa i {irenje istmusa i cervikalnog kanala za
vrijeme poro|aja. Tijekom trudno}e uspostavljaju se dva
na~ina komunikacije glatkih mi{i}nih stanica: vezivna
osnova kolagenog tkiva osigurava prijenos podra`aja i
napetosti du` mi{i}nog sloja {to je va`no za kontrakciju,
a me|ustani~na komunikacija uspostavlja se i spojnicama
(gap-junctions), a to su elektronske sinapse za odra`ava-
nje niskog otpora me|u stani~nim membranama. Proge-
steron tijekom trudno}e relaksira uterus.
Jajnici zbog pro{irenja opskrbnih krvnih `ila postaju
hiperemi~ni. Rastom uterusa u trudno}i izlaze zajedno s
jajovodima iz zdjelice i postaju abdominalni organi.
Nakon fertilizacije `uto tijelo nastavlja s lu~enjem
progesterona i poti~e decidualizaciju endometrija i odr-
`avanje rane trudno}e 50–60 dana nakon zadnje men-
struacije. Nakon toga posteljica producira progesteron.
Nakon 10. tjedna gestacije po~inje regresija `utog tijela i
traje sve do 20. tjedna.
Dojke se pove}avaju i histolo{ki se mijenjaju: prolife-
rira tubularni epitel, pove}ava se broj `lijezda, a stroma
se smanjuje. Na membranama `ljezdanih stanica stvaraju
se prolaktinski receptori nu`ni za laktaciju.
20.1.1.1. Kardiovaskularni sustav
U trudno}i se volumen krvi pove}ava za oko 1,5 L,
mijenja se brzina protoka krvi, a sr~ani je minutni volu-
men pove}an 30%. Periferni arterijski otpor se smanjuje,
vjerojatno zbog poprje~nog spoja (engl. shunt) koji tvori
uteroplacentalni krvotok. Frekvencija rada srca pove}a-
na je za 10–15 udara, a poja~ava se i sr~ani udarni volu-
men. Tlak u podru~ju femoralne vene povisuje se nekoli-
ko puta, {to pri dugotrajnom stajanju uzrokuje edem (pri
le`anju taj je tlak neznatno povi{en). U podru~ju gornjih
udova on se gotovo i ne mijenja.
U 15% trudnica opa`a se tzv. hipotenzivni sindrom
kasne trudno}e ili sindrom donje {uplje vene. Kada trud-
nica neko vrijeme le`i na le|ima, pove}ana maternica
pritiska na donju {uplju venu, a to smanjuje dotjecanje
krvi u desni atrij; nastaje predsr~ana sinkopa pra}ena
znojenjem, bljedilom i nesvjesticom. Promjena polo`aja
trudnice (na bok) odmah normalizira stanje.
Arterijski krvni tlak u trudno}i neznatno se mijenja.
U prva dva tromjese~ja sistoli~ki i dijastoli~ki tlak ne-
znatno se snizuju (dijastoli~ki ne{to ja~e), a u tre}em
tromjese~ju sistoli~ki tlak lagano se povisuje, dok se dija-
stoli~ki normalizira.
20.1.1.2. Krv
Volumen se krvi u trudno}i pove}ava, i to je pove}a-
nje ve}e na ra~un plazme nego eritrocita. Pove}anje volu-
mena krvi najve}e je s 34 tjedna trudno}e, a u zadnja dva
tjedna se smanjuje, posebno volumen plazme.
20.1.1.
20.1.1.3. Lokomotori~ki sustav
Zahvaljuju}i prije svega estrogenima, mijenja se vezi-
vo i nakuplja teku}ina u kralje`ni~nim i zdjeli~nim zglob-
nim svezama. Pove}anje trudni~ine te`ine (ponajprije
zbog porasta maternice i dojki, te nakupljanja masti u ko-
`i trbuha i trbu{noj ovojnici) remeti raspodjelu njezinih
te`inskih dijelova: prevladava te`ina prednje polovice
trupa, a trudnica to kompenzira lumbalnom lordozom,
pri ~emu su preoptere}eni slabinski i le|ni mi{i}i. Zato se
~esto pojavljuje bol u kri`ima.
20.1.1.4. Mokra}ni sustav
Zbog pove}anog volumena krvi i pove}anja sr~anoga
minutnog volumena protjecanje krvi kroz bubrege pove-
}ava se ve} u prvom tromjese~ju trudno}e. Glomerularna
se filtracija pove}ava pa je poja~ano izlu~ivanje karbami-
da, kreatinina i mokra}ne kiseline. Poja~ano se izlu~uju i
jod, folna kiselina i aminokiseline. Sposobnost izlu~iva-
nja vode u zadnjem se tromjese~ju smanjuje, ali ne toliko
da bi ugrozilo odr`avanje normalne diureze i homeosta-
zu natrija i kalija.
U normalnoj trudno}i neznatno se pove}a zadr`ava-
nje natrija i kalija, od ~ega ve}i dio otpada na plod, plo-
dovu vodu, posteljicu i pove}anu maternicu, a mnogo
manji dio na izvanstani~nu teku}inu. Usporedno s tim
postoji i malo zadr`avanje vode od koje opet ve}i dio ot-
pada na plod, plodovu vodu, posteljicu i maternicu, a
manji dio na izvanstani~nu teku}inu. U trudnica bez ede-
ma to ~ini jednu litru, a u trudnica s edemom do 5 L. U
patolo{koj trudno}i, pri bubre`noj insuficijenciji, mogu
biti zadr`ane znatne koli~ine vode, soli karbamida i krea-
tinina.
20.1.1.5. @iv~ani sustav i psiha
U zdrave i normalne trudnice ~este su blage promjene
psihi~kog stanja i osje}ajnosti: blage depresije, umor, os-
je}aj iscrpljenosti, pospanost, a kad{to i uzbu|enost.
Neuropsihogene reakcije dio su unutra{njih sukoba ili
sukoba s okolinom, pri ~emu glavnu ulogu imaju izra`e-
na ili potisnuta `elja za djetetom, ili pak ne`eljena trud-
no}a.
20.1.1.6. Ko`a
Pod djelovanjem hormona koji poti~u melanocite u
trudno}i je poja~ana pigmentacija ko`e, navlastito onih
dijelova koji su normalno ja~e pigmentirani, primjerice
bradavice dojki i vulvoanalno podru~je. Redovito se jo{
pojavljuje linea fusca izmedu simfize i ksifoida, a u mno-
gih se trudnica na licu pojavljuju chloasma uterinum,
`u}kastosme|e stapaju}e mrlje koje nakon trudno}e i{~e-
znu.
PATOFIZIOLOGIJA 597
 20.1.1.
20.1.2. Trudno}a kao patofiziolo{ki
~imbenik
U nekih trudnica normalna trudno}a u odre-
|enom ~asu malim pomakom mo`e izazvati pato-
fiziolo{ki poreme}aj. Postavlja se pitanje koji su
to pomaci, na kojoj se razini odvijaju i zna~i li ~ak
normalna trudno}a za odre|en broj `ena optere-
}enje koje mijenja njihovu reaktivnost prema pa-
tofiziolo{kim otklonima.
20.1.2.1. Imunolo{ka zbivanja
Imunopatofiziologija trudnice je opisana u
pogl. 15.4.
20.1.2.2. Prostaciklin i tromboksani
Prostaciklin (v. pogl. 11.3.) je va`an u odr`a-
vanju povoljne vazodilatacije i niskog `ilnog ot-
pora u krvotoku majke i ploda. Poreme}aji nje-
govog stvaranja uzrokuju u mikrocirkulaciji po-
reme}aj prehrane tkiva. Mogu stradati i trudnica
i plod. Plodu je ote`an dotok hranjivih tvari i od-
stranjivanje {tetnih i ote`ano mu je disanje, a u
maj~inoj mikrocirkulaciji mo`e do}i do poreme-
}aja prehrane tkiva i o{te}enja vitalnih organa.
Prostaciklin u trudno}i proizvodi miometrij,
decidua, korion, amnion i trofoblast. Nasuprot
vazodilatacijskom i antiagregacijskom djelova-
nju prostaciklina, djelovanje je tromboksana va-
zokonstrikcijsko i agregacijsko, a proizvode ih
placenta, decidua, amnion, korion i miometrij.
Koncentracija im se pove}ava s uznapredova-
lom gestacijskom dobi i u vrijeme poro|aja.
20.1.2.3. Promjene krvotoka
Viskoznost krvi ovisi o promjeru kapilara, br-
zini strujanja krvi, savitljivosti eritrocita i lokal-
nom hematokritu. Mo`e se pretpostaviti da neki
~imbenik djeluje na kapilarnu stijenku i utje~e na
viskoznost krvi i opskrbu tkiva hranjivim sastoj-
cima. Konstrikcija arteriola smanjuje gradijent
efektivnog tlaka i lokalnih sila smicanja (sile koje
djeluju na me|usobno trenje korpuskularnih ele-
menata, prije svega eritrocita i leukocita) u kapi-
larama i venulama. Krv koja brzo te~e i pona{a se
kao emulzija, u venulama je usporena tijeka, kao
suspenzija agregata crvenih krvnih stanica. Kad
598 PATOFIZIOLOGIJA
20 Poreme}aji razvitka i rasta
je propusnost venula u kapilarnoj jedinici pove-
}ana, mo`e do}i do lokalne hemokoncentracije s
posljedi~nim relativnim nakupljanjem bjelan~e-
vina visoke molekularne mase i gubitka albumi-
na. Agregacija eritrocita pri tome je poja~ana, a
kapilarni hematokrit mo`e dose}i ili ~ak prema-
{iti onaj u venulama. Budu}i da je odstranjivanje
kiselih metabolita poreme}eno, membrana zau-
stavljenih eritrocita je kruta (rigidna) {to smanju-
je osmoti~ku otpornost i ~ini takve eritrocite
sklonim sferocitozi.
Sli~no se mogu pona{ati i leukociti. Kapilarni
se krvotok usporuje i nastaje zastoj u krvnim `ila-
ma. Ti procesi dalje remete prehranu osjetljivih
tkiva i izazivaju patolo{ka zbivanja.
20.1.3. Gestoze
Gestoza je bolest trudno}e koja uklju~uje ede-
me, proteinuriju, hipertenziju (E, P, H) te pore-
me}aje sredi{njeg `iv~anog sustava. To je ozbilj-
no stanje koje zahtijeva odlu~nu skrb, jer mo`e o-
{tetiti organizam majke i ploda. Naj~e{}e po~inje
u tre}em tromjese~ju trudno}e. Malim poreme-
}ajem u dotad normalnoj trudno}i zapo~ne pato-
fiziolo{ki proces u mikrocirkulaciji koji se klini-
~ki o~ituje razli~itim simptomima. Ovisno o vo-
de}em simptomu, razlikujemo nekoliko tipova
gestoza (tabl. 20-1).
U~estalost gestoza je razli~ita od regije do re-
gije i iznosi oko 7% svih trudno}a. Perinatalni
mortalitet vezan uz gestoze iznosi 3,8%. U~esta-
lost eklampsije je od 0,2–0,7%, s mortalitetom
majki od 0–11,9% i perinatalnim mortalitetom
od 20–30%.
Kad se uz jedan ili vi{e tih simptoma u trudni-
ce pojavljuju i mo`dani simptomi (nemir, glavo-
bolje, po~etna sljepo}a) govorimo o prijete}oj
eklampsiji ili preeklampsiji, EI (eclampsia immi-
nens). Kad se uza sve spomenuto pojave i kloni-
~ko-toni~ki gr~evi (pojavljuju se prije ili u tijeku
poro|aja, ili u babinjama), govorimo o konvul-
zivnoj eklampsiji, EC (eclampsia convulsiva).
Gestoze su ~e{}e u prvorotkinja, u mla|ih pr-
vorotkinja ili pri vi{eplodnoj trudno}i. Djelatni
trofoblast osnovni je uvjet za nastanak EPH-ge-
stoze. Plod i plodova voda nisu prijeko potrebni.
Simptomi EPH-gestoze nestaju ubrzo nakon do-
vr{enja trudno}e, odnosno smrti ploda.
 20 Poreme}aji razvitka i rasta
Tablica 20-1. Podjela gestoza ovisno o prevladavaju}em sim-
ptomu ili skupini simptoma
Monosimptomske gestoze:
gestosis E (edemi – lice, potkoljenice, ruke, donji trbuh, ostala
tkiva)
gestosis P (proteinurija, ve}a od 0,5 g/L)
gestosis H (hipertenzija, kada je tlak ve}i od 18,7/12 kPa)
Polisimptomske gestoze:
gestosis EP
gestosis EH
gestosis PH
eclampsia imminens (preeklampsija)
eclampsia convulsiva (konvulzivna eklampsija)
Kad se EPH-gestoze pojave u dotad zdrave
trudnice, a nakon zavr{etka trudno}e prestaju i
ne ostavljaju posljedica, nazivamo ih esencijal-
nim gestozama. One koje se pojave u trudnice
koja boluje otprije (ponajprije u trudnice s bu-
bre`nom bole{}u) nazivamo superponiranim.
One prolaze sa zavr{etkom trudno}e, ali patolo-
{ke promjene na zahva}enom organu i dalje osta-
ju.
20.1.3.1. Teorije o nastanku gestoza
O nastanku gestoza ima vi{e teorija, tako da ih
nazivaju bole{}u teorija. ^ini se, ipak, da bismo
se morali usmjeriti na zbivanja u mikrocirkulaciji
pojedinih organa i sustava u kojima gestoze do-
vode do patofiziolo{kih otklona i klini~kog o~i-
tovanja bolesti.
Imunolo{ka teorija. Rizik za obolijevanje od gestoze
pove}an je kod poreme}enog stvaranja blokiraju}ih pro-
tutijela na antigene placente. To mo`e nastati kod imuno-
supresivne terapije u trudno}i, kod prvih trudno}a kad
ne postoji prethodna imunizacija ili ako je broj antigena
posteljice neobi~no velik u usporedbi s koli~inom protu-
tijela, kao kod vi{eplodne trudno}e.
Genska predispozicija. Mogu}e je da je obolijevanje
od gestoza posljedica postojanja recesivnog gena. Postoji
i zapa`anje da `ene nosioci genske ina~ice angiotenzino-
gena T235 imaju vi{u incidenciju gestoza.
Poreme}aji prehrane. Iako postoje poku{aji obja{nje-
nja nastanka gestoza poreme}ajima prehrane ili nedostat-
nom prehranom, klini~ka praksa takva tuma~enja ospo-
rava. Incidencija se gestoza povisuje s pretilo{}u, a razli-
~iti tipovi dijeta ne smanjuju u~estalost hipertenzija u
trudno}i. Iskustva u prevenciji preeklampsija s dozom od
2 g kalcija dnevno nisu jednozna~na.
Vazoaktivni spojevi. Endotelini su potentni vazokon-
striktori ~ija je razina vi{a kod gestoza. Du{ikov mono-
20.1.3.
ksid je vrlo mo}an vazodilatator ~iji nedostatak ili sma-
njena koncentracija mo`e odigrati va`nu ulogu u etiolo-
giji gestoza. Va`no je {to on odr`ava vazodilatacijsko
stanje niskog tlaka karakteristi~no za humanu fetopla-
centarnu perfuziju.
U normotenzivnih se trudnica povisuje omjer prosta-
ciklina i tromboksana te E vitamina i lipidnog peroksida.
Mogu}e je da vazodilatacijsko djelovanje prostaciklina i
antioksidacijska aktivnost E vitamina rastu s trajanjem
gestacije.
Disfunkcija endotela. Postoji model nastanka gestoza
zbog imunodeficijentne invazije trofoblasta u spiralne ar-
terije {to ote`ava perfuziju fetoplacentarne jedinice. Po-
sljedica je izlu~ivanje za sada nepoznatog ~imbenika u
maj~in krvni optjecaj koji jo{ nepoznatim mehanizmom
aktivira promjene u funkciji endotela krvnih `ila. O{te}e-
ni endotel pokre}e koagulacijske procese i pove}ava os-
jetljivost na vazopresore {to uzrokuje gestozu.
20.1.3.2. Patofiziologija nastanka gestoza
preeklampsija i eklampsija
Mnogo stani~nih i vazoaktivnih tvari igra ulo-
gu u etiologiji ili patogenezi gestoza. Endotelin je
potentni vazokonstriktor, a proizvode ga endo-
telne stanice. Novija istra`ivanja ~esto spominju
sna`an vazodilatator du{ikov monoksid (NO) (v.
pogl. 11.8.2.). U vrlo ranoj trudno}i stvara se u
ve}oj koli~ini. Relaksiraju}i u~inka estrogena na
glatko mi{i}je posredovan je NO sistemom. Na
temelju ovih opa`anja pretpostavlja se da NO
ima ulogu u procesu prilagodbe na trudno}u. NO
je nu`an u potpori decidualizacije, potpoma`e
implantaciju, a isto tako reducira agregaciju i ad-
heziju trombocita. Neprimjerena adaptacija na
trudno}u, uzrokovana inadekvatnom implanta-
cijom, mo`e dovesti do povi{enja koncentracije
slobodnih kisikovih radikala i lipidnog peroksida
kao posljedice vaskularne endotelne disfunkcije.
Te su tvari odgovorne za smanjenu produkciju
vazodilatatora – ponajprije du{ikova monoksida.
Patofiziolo{ke promjene koje se doga|aju u pre-
eklampsijama kao {to je aktivacija koagulacijske
kaskade, pove}anje osjetljivosti na vazopresorne
tvari i pove}anje vaskularne permeabilnosti upu-
}uju na zaklju~ak da je endotelna disfunkcija va-
`an uzro~ni ~imbenik u razvoju te{kih formi ge-
stoza. Sni`ena razina cirkuliraju}ih nitrita u pre-
eklampsijama posljedica je smanjene sinteze NO
u tih trudnica.
Na temelju nalaza velikog broja istra`ivanja
dolazi se do zaklju~ka da je u patofiziolo{koj po-
zadini gestoza promijenjen odnos sinteze pro-
PATOFIZIOLOGIJA 599
 20.1.3.
staglandina i prostaglandinu sli~nih tvari u endo-
telu kapilara (v. pogl. 11.3.).
To~an mehanizam kojim prostaglandini regu-
liraju vaskularnu reaktivnost tijekom trudno}e
nije poznat. U usporedbi s normalnom trudno-
}om, placentna produkcija prostaciklina zna~aj-
no je smanjena, a tromboksana A2 zna~ajno po-
ve}ana u preeklampsijama. Selektivno pove}anje
sinteze tromboksana koji je potentni vazokon-
striktor ima za posljedicu perifernu vazokon-
strikciju i pove}anje osjetljivosti na angiotenzin
II kod preeklampsija.
Promjene nastaju na svim organskim sustavi-
ma. Pove}ava se viskoznost krvi ~ime se smanjuje
perfuzija. Bez obzira na ~esto povi{ene vrijedno-
sti hemoglobina i hematokrita (hemokoncentra-
cija), bolesnice su anemi~ne i te{ko podnose
gubitak krvi zbog hipovolemije. Naime, u nor-
motenzivnih trudnica prosje~an volumen krvi u
zadnjim tjednima trudno}e iznosi oko 500 mL,
za razliku od oko 3.500 mL krvi u preeklampsije-
-eklampsije. Susre}u se i poreme}aji koagulacije
krvi: smanjuje se broj trombocita i produljuje
APTV te se povisuje koncentracija fibrin-degra-
diraju}ih produkata. Trombocitopenija manja od
100.000 trombocita nepovoljan je znak i upu}uje
na ozbiljnost bolesti te potrebu dovr{enja trud-
no}e ako je mogu}e. Pogor{ava se i bubre`na
Slika 20-1. Patofiziolo{ke promjene u trudnica s preeklampsijom-eklampsijom.
600 PATOFIZIOLOGIJA
20 Poreme}aji razvitka i rasta
funkcija. Smanjuje se glomerularna filtracija i kli-
rens kreatinina, a povisuje koncentracija mokra-
}ne kiseline. Smanjuje se protok krvi kroz bu-
brege i mokra}om se gubi velika koli~ina protei-
na. ^esto dolazi do o{te}enja bubrega koje ka-
rakterizira edem endotela, su`enje glomerular-
nih kapilara i odlaganje fibrina u glomerule.
U te{kim oblicima gestoze nastaje periportal-
na hemoragi~na nekroza, ishemi~ne lezije i pravi
subkapsularni hematom u jetri. Edem jetre uzro-
kuje epigastri~nu bol, a u hepatogramu su povi{e-
ne vrijednosti jetrenih enzima. ^esta je hiperre-
fleksija, a koma mo`e nastupiti i bez prethodne
eklampsije. Ne zna se to~no kako preeklampsija-
-eklampsija djeluje na mo`dani protok. Ipak
postmortalne cerebralne lezije karakterizirane su
edemom, hiperemijom, fokalnom anemijom,
trombozom i hemoragijom. Vode}i uzrok maj~i-
ne smrti je mo`dano krvarenje, zatim slijede kon-
gestivno o{te}enje srca, aspiracija `elu~anog sa-
dr`aja, postpartalno krvarenje, diseminirana in-
travaskularna koagulopatija, akutno bubre`no
zatajenje, ruptura jetre i septi~ni {ok. U slici 20-1
shematski su prikazani patofiziolo{ki mehanizmi
preeklampsije odnosno eklampsije.
Uterus postaje hiperaktivan i vrlo osjetljiv na
oksitocin. ^esto dolazi do prijevremenog poro-
|aja. Uglavnom mala placenta pokazuje znakove
 20 Poreme}aji razvitka i rasta
prijevremenog starenja uz infarkte, odlaganje fi-
brina, kalcifikacije i abrupciju.
U toj bolesti fetus je ugro`en zbog insuficijent-
ne posteljice, osobito kad zapo~nu trudovi. Kom-
presija aorte i vene kave, agresivno lije~enje anti-
hipertenzivima koje smanjuje uteroplacentarni
protok krvi i anestezija, zna~ajno ugro`avaju fe-
tus. Visok perinatalni mortalitet i morbiditet po-
sljedica su prijevremenih poro|aja, respiracij-
skog distres sindroma, intrakranijalnog krvare-
nje, ra|anje nedosta{~adi i aspiracije mekonija.
20.2. Poreme}aji fetalnog rasta i
razvoja
Rast fetusa usko je povezan s rastom i razvo-
jem posteljice, s kojom ~ini anatomsku i funkcij-
sku cjelinu, tzv. fetoplacentarnu jedinicu. O{te-
}enja koja zahva}aju fetoplacentarnu jedinicu
ponajprije zahva}aju posteljicu i tek nakon nje
neposredno i fetus ili pak djeluju posredno, re-
me}enjem postelji~ne funkcije.
Razvitak i rast posteljice razlikuje se u prve ~e-
tiri petine trudno}e od razvitka i rasta u posljed-
njoj petini. Prva 32 tjedna trudno}e posteljica,
odnosno postelji~ne resice (villi placentares) ra-
stu proliferacijom, tj. umno`avanjem broja resica
i stanica (hiperplazija) i pove}anjem ve} postoje-
}ih resi~nih stanica (hipertrofija). Zadnjih 8 tje-
dana trudno}e prestaje aktivna proliferacija pla-
centarnih resica, a preostaje isklju~ivo hipertro-
fija, tj. pove}anje volumena i te`ine posteljice
(ukupne koli~ine RNA i proteina, dok se koli~ina
DNA ne mijenja).
20.2.1. Fiziologija fetalnog `ivota
Fetus se razvija na temelju svojeg potencijala za rast te
puta kojim iz majke placentom i pupkovinom u njega od-
laze hranjive tvari i kisik. Potencijal za rast, koji ~ine fe-
talni ~imbenici rasta, uvjetovan je nasljednom osnovom i
djetetovim spolom, njegovim enzimima, receptorima i
hormonskim lu~enjem. Od fetalnih hormona najva`niji
je inzulin, koji poti~e glikogenezu, lipogenezu i ugradnju
aminokiselina. Lu~enje fetalnog hormona rasta (somato-
tropin), premda se on na kraju trudno}e u fetalnoj krvi
nalazi u razmjerno visokoj koncentraciji, nije povi{eno u
slu~ajevima poja~anog, niti sni`eno pri smanjenom fetal-
nom rastu. Tireoidni hormon ne utje~e na rast fetusa,
20.1.3.
koncentracije su paratireoidnog hormona i 1,25(OH) 2D3
male, a kalcitonina i 24,25(OH)2D3 pove}ane i poti~u
sintezu hrskavice i ugradnju kalcija u kosti. Androgeni
ograni~eno djeluju na rast fetusa. Obilniji su u mu{kog
fetusa pa je njegova te`ina oko 150 grama ve}a od `en-
skog. Somatomedina je u krvi fetusa razmjerno malo, a
njihova se koncentracija povisuje s napredovanjem trud-
no}e. Prirast te`ine zadnja ~etiri tjedna trudno}e (nakon
36 tjedana) se usporava, a nakon ro|enja (u idu}ih 18
mjeseci postnatalnog `ivota) prirast te`ine je jednako-
mjeran.
Ograni~enje fetalnog rasta zadnjih tjedana trudno}e
uvjetovano je smanjenjem potpore za rast, zbog promje-
na na posteljici. U fiziolo{kim uvjetima kroz 11 m 2 povr-
{ine postelji~ne hemokorionske membrane kisik i lipidi iz
majke u fetus prolaze obi~nom difuzijom, a glukoza olak-
{anom difuzijom. Aminokiseline prelaze aktivnim prije-
nosom iz mjesta ni`e (majka) u mjesto vi{e (fetalna krv)
koncentracije. Aktivnim prijenosom prelaze i vitamini
topljivi u vodi, te `eljezo, bakar, cink, jod i magnezij.
Rezultat normalne nasljedne osnove fetusa i primje-
renog dotjecanja hranjivih tvari i kisika te nepromijenje-
ne hemokorionske membrane bit }e primjeran fetalni
rast, koji je linearan od 28 do 36 tjedana trudno}e, s tjed-
nim prirastom od 200 do 220 g, a nakon toga usporava se
zbog fiziolo{kog smanjenja dotjecanja hranjivih tvari.
Na rast fetusa utje~u maj~ina visina i te`ina, njezin
paritet i etni~ka skupina. Najte`a su djece Eskima i ame-
ri~kih Indijanaca, zatim indoeuropske, pa negroidne i
mongoloidne skupine, a najlak{a su djeca isto~noazijske
skupine. Sekundipare ra|aju oko 200 grama te`u djecu
od primipara, a visoke i pretile majke te`u djecu od nis-
kih i mr{avih. Prosje~na te`ina na vrijeme ro|enog djete-
ta indoeuropske etni~ke skupine iznosi oko 3.400 g.
Fetus tro{i energiju za rast, tj. umno`avanje i diferen-
cijaciju stanica i tkiva, za odr`avanje, tj. kemijski rad,
transport tvari i odr`avanje njihove koncentracije i napo-
kon za mehani~ki rad. Energiju prima gotovo isklju~ivo
transplacentarno, jer su glukoza (do 50 mg) i aminokise-
line koje guta iz plodove vode energetski zanemarive.
Dnevno prelazi u fetus 11,8 g glukoze/kg njegove te`ine.
Glukoza slu`i kao osnovni izvor energije, a vi{ak prijeno-
sa pretvara se u masne zalihe. Bjelan~evine, u obliku ami-
nokiselina, prelaze dnevno u koli~ini od 3,6 g/kg te`ine,
a oko polovice ugra|uje se u nove stanice i tkivo. Ugrad-
nja aminokiselina manja je u ranijim fazama trudno}e.
Ra~unaju}i na jedinicu tjelesne te`ine, potro{nja kisika i
produkcija topline u fetusu su konstantni. Fetus tro{i 56
mL O2 na kg te`ine u minuti, a proizvodi oko 17 J na kg
te`ine u minuti.
Transplacentarno prelazi malo masti. U vrijeme ma-
ksimalnog fetalnog rasta dnevno se sadr`aj masnog tkiva
pove}ava za oko 4 g (15% od 30 g pove}anja te`ine), od
~ega se samo petina stvara transplacentarnim prjelaskom
masnih kiselina, a ~etiri petine lipogenezom.
Sinteza fetalnih bjelan~evina plazme po~inje vrlo ra-
no: ve} sa 6 do 8 tjedana trudno}e u fetusu se mogu doka-
zati specifi~ne bjelan~evine: a-fetoprotein, a1-antitrip-
sin, transferin, b2-lipoprotein, a2-makroglobulin i ceru-
PATOFIZIOLOGIJA 601
 20.2.1. 20 Poreme}aji razvitka i rasta

loplazmin. S 10 do 12 tjedana trudno}e dokazani su u po~etku intenzivnog rasta fetusa i u vrijeme hi-
fetusu enzimi karbamidnog ciklusa. Smatra se da je za fe- perplasti~nog rasta posteljice (prije 34. tjedna
tus esencijalno 10 aminokiselina: metionin, cistin, histi-
din, izoleucin, leucin, lizin, fenilalanin, treonin, tripto-
trudno}e), hipotrofija }e biti simetri~na: bit }e
fan i valin. smanjena ne samo te`ina, nego i duljina fetusa i
U tabl. 20-2. prikazane su pribli`ne vrijednosti trans- opseg glave. Ako noksa po~ne nakon 34. tjedana
placentarnog prjelaska razli~itih tvari, njihove ugradnje i trudno}e, kad je rast fetusa u duljinu ve} uzna-
energijske vrijednosti. predovao, primjerice pri kasno nastalim EPH-ge-
stozama, rast u duljinu bit }e djelomice ograni-
~en, ali }e fetus biti izrazito mr{av. Kada nedo-
20.2.2. Poreme}aji fetalne mase statna prehrana fetusa po~inje kasno, uo~i poro-
|aja ili poslije njega, primjerice prigodom preno-
20.2.2.1. Fetalna hipotrofija {enosti, fetus }e biti normalne duljine i opsega
glave, a smanjene te`ine.
Fetalna hipotrofija zna~i ra|anje djeteta koje
je lak{e od 10 percentila za danu dob trudno}e Kada gladovanje traje dugo, smanjena je te`i-
(oko 2.800 g za dijete ro|eno na vrijeme). Naj~e- na fetusa, nadbubre`nih `lijezda, plu}a, bubrega,
{}i uzrok fetalnoj hipotrofiji jest nedovoljan unos slezene, a posebice te`ina jetre, koja je siroma{na
hrane u majku ili smanjen protok krvi kroz ma- glikogenom. Mozak i srce razmjerno su u{~uva-
ternicu i posteljicu. Zna~enje je fetalne hipotrofi- ni.
je u nekoliko puta ve}em perinatalnom mortali- U takve novoro|en~adi u krvi postoji hipogli-
tetu te djece te u ve}em broju novoro|ena~kih kemija. U jetri je smanjena koli~ina glikogena i
komplikacija. Dojen~etov postnatalni razvitak aktivnost glukoza-6-fosfataze i fruktoza-1-6-di-
mo`e tako|er biti usporen. fosfataze, s usporenim pove}anjem aktivnosti u
Usporenje rasta mo`e biti simetri~no (jedna- ranoj novoro|ena~koj dobi.
komjerno) i asimetri~no (nejednakomjerno). Si- Fetalna hipotrofija zbog malformacija opisana
metri~ni oblik zna~i da je podjednako smanjena je u odjeljku 3.
te`ina i duljina fetusa, a asimetri~ni oblik zna~i
smanjenje te`ine uz odr`anu primjerenu duljinu
20.2.2.2. Fetalna hipertrofija
djeteta. Fetalna hipotrofija mo`e biti povezana s
manama razvoja (rje|e) ili se mo`e razviti neovis- Fetalna hipertrofija ili prekomjeran fetalni
no o njima. rast zna~i ra|anje djeteta te`eg od 90 percentila
Fetalna hipotrofija bez malformacija mo`e bi- za danu dob trudno}e, tj. za dijete ro|eno u roku
ti simetri~na ili asimetri~na, {to ovisi o trenutku to zna~i te`inu ve}u od 4.100–4.200 g, ovisno o
kad je po~ela uteroplacentarna vaskularna insufi- maj~inu paritetu i djetetovu spolu. Fiziolo{ki su
cijencija odnosno nedostatan prinos hrane majci ve}a djeca visokih i pretilih `ena.
ili fetusu. Kad noksa po~inje djelovati ranije, u Prekomjeran fetalni rast susre}e se u trudnica
s prekomjernim prirastom tjelesne te`ine u trud-
no}i, {to je gotovo isklju~ivo uzrokovano pre-
Tablica 20-2. Transplacentarni prjelazak, ugradnja u fetus i ka- komjernom prehranom u trudno}i, te u `ena koje
lorijska vrijednost hranjivih tvari za ljudski fetus te`ine 2.500
grama
boluju od primarnog ili gestacijskog dijabetesa. U
obje skupine trudnica postoji trajna (primarni di-
Tvar Transplacentalni prjelazak Ugradnja u fetus jabetes) ili postprandijalna (prekomjerna prehra-
Grami Energijska vri- Grami Energijska
na, gestacijski dijabetes) hiperglikemija, koja po-
jednost vrijednost ve}ava prjelazak glukoze iz majke u fetus. Fetalna
(J) (J) je hiperglikemija poticaj za fetalnu hiperinzuli-
voda 21 – nemiju.
glukoza 29,5 494 – –
Prjelazak aminokiselina vjerojatno nije pove-
bjelan~evine 8,75 147 5,5 92
(du{ik) (1,4) (0,875) }an, ali poja~an prjelazak glukoze pokriva ve}i
masti 0,8 29 4,0 151 dio energijskog metabolizma, pa se smanjuje ka-
tabolizam aminokiselina i nastaje »vi{ak« amino-
Ukupno 39,05 670 31 243
kiselina. Fetalna hiperinzulinemija, koja je ka-

602 PATOFIZIOLOGIJA
 20 Poreme}aji razvitka i rasta
rakteristi~na za poja~ani fetalni rast, poti~e
lipogenezu, glikogenogenezu i rast stanica.
20.2.3. Teratogene nokse i op}a
na~ela teratogeneze
Teratogeneza je pojam koji ozna~uje otklon
od normalnog razvoja zametka i ploda ili normo-
geneze.
Mane razvoja ili malformacije mogu se o~ito-
vati u raznim oblicima i mogu biti razli~ito uvje-
tovane. Najte`i je oblik koji se naziva nakaza ili
monstrum, a mnogo su ~e{}e bla`e anomalije po-
jedinih organa, dijelova organa i organskih susta-
va. Ako malformacija nastane zbog nasljednih
~imbenika, u stadiju gamete, ili u najranijem po-
~etku razvoja, naziva se prava ili primarna mal-
formacija. Malformacije nastale u kasnijim faza-
ma razvoja nazivaju se disrupcije, displazije i de-
formacije.
Gametopatije su uvjetovane naslije|em, od
majke (oocita) ili oca (spermij), ili nastaju u fazi
progeneze (mejoze) gamete. Gametopatije se mo-
gu o~itovati kao kromosomske promjene ili mo-
gu biti na subkromosomskoj razini. Kromosomo-
patije (v. pogl. 3.2.) mogu biti s manjkom (aneu-
ploidije) ili s vi{kom (poliploidije) pojedinih kro-
mosoma, onih somatskih (autosomne kromoso-
mopatije) i spolnih (gonosomne kromosomopati-
je). Od poliplodija naj~e{}i je Downov sindrom
(trisomija-21), s pojavno{}u od 1 : 700 poro|aja,
a dobro su poznati jo{ i Edwardsov (trisomija-18)
i Patauov sindrom (trisomija-13). Triploidija 69-
-XXX ili 69-XXY naj~e{}e se susre}e u poba~e-
nih plodova. Klinefelterov sindrom (47 XXY) je
gonosomna poliploidija, a susre}e se u 1 od
1.000 mu{ke novoro|en~adi. Od aneuploidija
najpoznatiji je Turnerov sindrom (45-X0). U
mnogih kromosomskih anomalija (Downov, Ed-
wardsov, Patauov i Turnerov sindrom) nije pore-
me}en samo oblik jedinke, ve} postoji i usporeni
somatski rast u smislu fetalne hipotrofije. Pro-
mjene kromosoma mogu biti uzrokovane i dele-
cijom, translokacijom, inverzijom i duplikacijom
pojedinih dijelova kromosoma. Te promjene ne
moraju se o~itovati promjenom fenotipa.
Gametopatije koje su nasljedno uvjetovane
mogu biti na subkromosomskoj, genskoj razini
(genopatije) (v. pogl. 3.6.). Genopatije su odgo-
20.2.2.
vorne za brojne anomalije razvoja i za metaboli-
~ke bolesti, na primjer: spinalna mi{i}na atrofija
(kromosom 5), cisti~na fibroza (7q31), hemofili-
ja A (Xq28), hemofilija B (Xq27), von Willebran-
dova bolest (kromosom 12), sindrom fragilnog X
kromosoma, Duchenne/Beckerova mi{i}na di-
strofija (Xp21), miotoni~ka distrofija (19q13.3).
Metodama molekularne biologije te se bolesti
mogu dijagnosticirati prekoncepcijski, u postup-
ku in vitro fertilizacije, ili prenatalno.
Ako su gamete nasljedno normalne, zigota po-
~inje normalnim razvojem, ali naknadno mo`e
do`ivjeti o{te}enja (kiematopatije). Raznoliki su
{tetni ~imbenici koji mogu proizvesti o{te}enja:
radijacija, kemijski agensi i lijekovi, manjkava o-
ksigenacija zametka, toplina, bolesti majke, ne-
povoljni uvjeti nidacije. O{te}enje zametka (em-
brija) mo`e nastati u doba blastogeneza (prvih 16
dan od za~e}a), embriogeneze odnosno organo-
geneze (do 85. dana od za~e}a) ili fetogeneze (na-
kon 12. tjedna trudno}e). Anomalije nastale u
fazi embriogeneze (prvih 12 tjedana od za~e}a)
nazivaju se disrupcijom. Displazija je bla`i oblik
anomalija, a nastaje u kasnijem tijeku intrauteri-
na `ivota, nakon zavr{ene embriogeneze. Defor-
macije su promjene oblika ili polo`aja tijela, na-
stale kao posljedica uterinih ~imbenika (artrogri-
poza, amputacije okrajina, pedes ekvinovari i
sl.). U fazi blastogeneze gotovo isklju~ivo vrijedi
pravilo »sve ili ni{ta«, tj. zahva}ena blastocista
propadne, pa se obi~no pobaci sljede}om men-
struacijom (subklini~ki poba~aj), ili minimalna
o{te}enja budu popravljena.
Faza embriogeneze odnosno organogeneze
najosjetljivija je faza razvitka. O{te}enje ploda
manje ovisi o vrsti nokse koja djeluje, a vi{e o ve-
li~ini i trajanju o{te}ivanja te dobi trudno}e kada
noksa djeluje. Nokse koje s visokom specifi~no-
{}u poga|aju pojedine dijelove ploda obi~no
imaju i odre|eno vrijeme u razvoju ploda kad iza-
zivaju takva o{te}enja. Stoga razlikujemo terato-
gene determinacijske zone, koje ozna~uju tvorbe
koje pojedina noksa o{te}uje, i teratogene deter-
minacijske faze, koje ozna~uju fazu kada je plod
posebno osjetljiv na djelovanje odre|ene nokse.
Primjerice, virus rubeole o{te}uje oko, uho, srce i
sredi{nji `iv~ani sustav samo kada djeluje u prvih
16 do 20 tjedana trudno}e. Na temelju klini~kih
promatranja izra|en je tzv. rokovnik malforma-
cija koji je prikazan u tabl. 20-3 i 20-4.
PATOFIZIOLOGIJA 603
 20.2.3. 20 Poreme}aji razvitka i rasta

Tablica 20-3. Vrijeme nastanka nekih malformacija Tablica 20-5. Teratogene nokse

Vrijeme nakon za~e}a Oblik malformacije Fizi~ke toplinsko djelovanje

hipoksija
24. dan anencefalija mehani~ko djelovanje
26. dan meningomijelocele ultrazvuk
30. dan artrezija ezofagusa, ageneza bubrega ioniziraju}e zra~enje
34. dan transpozicija velikih krvnih ‘ila elektri~na struja
38. dan ventrikularni septalni defekt
Kemijske unutra{nje (maj~inske) metaboli~ki produkti
6. tjedan sindaktilija, dijafragmalna hernija
hormoni
7–8. tjedan atrezija duodenuma
protutijela
10. tjedan omfalocela, Meckelov divertikul
12. tjedan hipospadija vanjske prehrana
lijekovi
otrovi
Biolo{ke virusi
Vrlo razli~ite nokse mogu zahvatiti i o{tetiti bakterije
plod odnosno djelovati teratogeno. Nokse se di- paraziti
jele na fizi~ke, kemijske i biolo{ke (tabl. 20-5).
Od fizi~kih noksa na prvom je mjestu zra~enje
rentgenskim zrakama. Ozra~enja poga|aju po- ja, koja ima i razra|en »rokovnik«, a zahva}a pri-
najprije sredi{nji `iv~ani sustav (anencefalija, mi- je svega sredi{nji `iv~ani sustav i srce. Pojedina-
krocefalija, anomalije o~iju) i skeletni sustav, a ~ni slu~ajevi priro|enih embriopatija opisani su i
mogu i usporiti rast. Prema nekim podatcima, di- pri drugim virusnim infekcijama: Coxsackie-vi-
jagnosti~ko rentgensko zra~enje ploda u materni- rus, Varicella-zoster-virus, Hepatitis-virus, Po-
ci dovodi do ne{to ve}e u~estalosti leukemija u lyo-virus i Cytomegalo-virus. Bakterije nisu uz-
postnatalnom `ivotu. ro~nici priro|enih anomalija, a od parazita to je
Od vanjskih kemijskih teratogena dobro je Toxoplasma gondii, ako primoinfekcija nastupi u
poznato djelovanje nekih lijekova, primjerice ta- tijeku trudno}e.
lidomida (tabl. 20-4) i aminopterina. Od unutra-
{njih potencijalno {tetnih pojava androgeni
hormoni mogu virilizirati `enski fetus, a estroge- 20.3. Poreme}aji rasta
ni feminizirati mu{ki. Hiperglikemija dijabeti~ne
majke teratogeni je ~imbenik u fetalnoj embrio-
Rast je osnovna osobina svakoga `ivog organi-
genezi. Teratogenost lijekova mo`e se o~itovati
zma koja se o~ituje promjenom veli~ine. Kad ov-
tek u drugom nara{taju: davanje dietilstilbestrola
dje govorimo o rastu, mislimo na rast ljudskih
trudnicama mo`e proizvesti karcinom svijetlih
bi}a nakon ro|enja.
stanica vagine njihovih k}eri kada dosegnu spol-
Razvitak i rast ljudskih bi}a dva su procesa ko-
nu zrelost.
ji teku usporedno, ovise jedan o drugome i me|u-
Od biolo{kih ~imbenika na prvome su mjestu
sobno se prate: prvi je kvalitativna a drugi kvan-
virusi. Dobro je poznata rubeolarna embriopati-
titativna promjena. Izraz rast zna~i pove}anje
broja ili pro{irenosti stanica nekog organa ili or-
Tablica 20-4. Vrijeme nastanka talidomidskih malformacija
ganizma. Rast stoga mo`e biti mjeren duljinom
(cm) ili masom (kg). Razvitak je kvalitativna pro-
Vrijeme uzimanja lijeka nakon Oblik malformacije mjena stanice: morfolo{ka, biokemijska i funkcij-
za~e}a ska, pa ga mo`emo ocjenjivati prema promjena-
34–38. dan anotija ma morfolo{kog ustrojstva i procjenom funkcije.
38–43. dan aplazija palca Primjerice, pile}e sr~ane stanice u kulturi trajno
38–47. dan fokomelija ruke rastu, ali se nikada ne razvijaju. U ljudi, premda
39–43. dan deformacija {ake
rijetko, mo`emo na}i zadovoljavaju}i rast i slab
39–45. dan ektromelija ruke
42–47. dan fokomelija noge razvitak i obrnuto.
45–47. dan ektromelija noge Zorenje i diferencijacija, kao promjene kemijskog i
46–50. dan palac s trima falangama morfolo{kog ustrojstva, ~esto se rabe kao sinonim za raz-
vitak.

604 PATOFIZIOLOGIJA
 20 Poreme}aji razvitka i rasta
Op}enito se brzina rasta nakon ro|enja smanjuje od
ro|enja do prestanka rasta, ali to je usporenje jedanput, a
mo`da i dvaput prekinuto pove}anjem brzine rasta. Kri-
vulja rasta karakteristi~na je za ~lanove pojedinih vrsta
kao i njihov izgled i vladanje. I ljudi imaju svoju karakte-
risti~nu krivulju rasta koja vrijedi ne samo za cijeli orga-
nizam nego i za pojedine njegove dijelove. Me|utim,
ipak svi dijelovi tijela ne rastu jednako ni u isto vrijeme,
nego svaki dio ima svoju specifi~nu krivulju rasta (sl.
20-2). U iznimnim primjerima neki se dijelovi mogu ~ak
smanjivati, dok se rast kao cjelina nastavlja.
Svako tkivo i svaki organ ima svoju vremensku krivu-
lju rasta koja je genetski odre|ena. Postoji razlika u rastu
`iv~anog, limfnog i reprodukcijskog tkiva (sl. 20-2). Ta-
ko mozak i razli~iti njegovi dijelovi, kao kralje`ni~na mo-
`dina i dijelovi vidnog i slu{nog sustava rastu brzo, pa ti
organi u prvih nekoliko godina `ivota gotovo dosti`u
svoj maksimum. Mozak prakti~ki prestaje rasti u ~etvrtoj
ili petoj godini. Spolne `lijezde i sekundarni spolni orga-
ni ostaju mirni do puberteta, kada zapravo tek po~inje
njihov rast. Limfno tkivo, uklju~uju}i timus, normalno
dose`e vrhunac rasta u pubertetu, a zatim se veli~ina ra-
sta smanjuje.
20.3.1. Mehanizmi poreme}aja rasta
Normalan rast rezultat je razli~itih ~imbenika koji
djeluju sinergisti~ki. Za normalan rast i razvoj ljudskih
bi}a, uz normalno geneti~ko ustrojstvo i prehranu, po-
trebna je normalna funkcija endokrinih `lijezda. Tireoid-
ni hormon i inzulin potrebni su da bi hormon rasta
mogao potpuno djelovati. Tiroksin je potreban u svojoj
punoj fiziolo{koj koncentraciji, a koncentracija inzulina
mo`e biti i manja od normalne. Oba hormona prijeko su
potrebna za normalan rast i razvitak, ali nijedan ne poti-
~e rast samostalno. Hipofizni hormon rasta i tiroksin va-
Slika 20-2. Krivulja rasta razli~itih tipova tkiva.
20.3.
`ni su za rast sve do puberteta, a tada im se pridru`uju i
spolni hormoni. Spolne `lijezde utje~u na rast u dva su-
protna smjera: na brzinu rasta (»promicatelji rasta«) i na
prestanak rasta (»ko~ni~ari rasta«).
Kona~an je rast funkcija brzine i trajanja rasta. Mo`e-
mo to grafi~ki prikazati dvjema divergentnim krivulja-
ma: jedna krivulja pokazuje rast u visinu; ona se stalno
uzdi`e; druga krivulja predstavlja brzinu rasta i ona se uz-
di`e sve do po~etka puberteta kad se brzina rasta pove}a,
a odgovara pove}anju rasta u visinu. To pove}anje se na-
ziva »zadnji zamah rasta«. U tom razdoblju spolne `lijez-
de poti~u rast i stoga ih nazivamo »promicateljima rasta«
(sl. 20-3).
Mehanizmi po kojima kosti nakon puberteta rastu u
duljinu sli~ni su nadomje{tanju hrskavice embrija ko{}u,
ali s tom razlikom {to epifizne hrskavi~ne »plo~e« posta-
nu organizirane i orijentirane na svoju specifi~nu funkci-
ju: rast u duljinu. Prije nego {to rast prestane, hrskavi~na
plo~a ostaje nepromijenjene {irine: kondrogeneza i o-
steogeneza do tog su vremena u dinami~noj ravnote`i.
Umno`avanje stanica na strani epifize (kondrogeneza)
jednako je osteogenezi, tj. propadanje hrskavi~nih stani-
ca na epifizi jednako je stvaranju kosti na strani dijafize
(osteogeneza). Rezultat je toga rast kosti u duljinu. Prije
nego rast prestane, kondrogeneza se iscrpljuje i osteoge-
neza je nadvlada. Hrskavi~ne plo~e postaju sve tanje i hr-
skavica se potpuno nadomjesti ko{}u, organ rasta
nestaje, epifize se »zatvore« i rast prestaje (sl. 20-4). To se
doga|a pod utjecajem spolnih `lijezda oko pet godina
poslije puberteta. U tom razdoblju gonade djeluju kao
»ko~ni~ari« rasta.
Dje~aci su do puberteta malo vi{i od djevoj~ica. Rani-
ji po~etak puberteta ~ini djevojke privremeno vi{im, ali
ih dje~aci zbog ve}e brzine i duljeg trajanja rasta poslije
dosti`u i presti`u pa su obi~no na kraju vi{i.
Kad je smanjena funkcija spolnih `lijezda, brzina je
rasta manja, ali on dulje traje jer epifize ostaju otvorene i
hormoni rasta dulje su aktivni. Stoga je osoba obi~no vi{a
od normalne (sl. 20-5). Me|utim, kad aktivnost spolnih
Slika 20-3. Odnos izme|u brzine (puna crta) i visine rasta (is-
prekidana crta).
PATOFIZIOLOGIJA 605
 20.3.1.
Slika 20-4. Shematski prikaz rasta kosti (organ rasta): odnos os-
teogeneze i kondrogeneze do potpunog zatvaranja epifiza, nas-
tanka organa rasta i prestanka rasta kosti.
`lijezda (prerani pubertet, kongenitalni adrenogenitalni
sindrom, tumori spolnih `lijezda koji lu~e hormone) za-
po~ne prije, brzina u po~etku bit }e ve}a i takva je osoba
privremeno vi{a od vr{njaka. Me|utim, rast traje kra}e
jer se epifize prije zatvore, pa }e takva osoba pri svr{etku
rasta biti ni`a no {to bi se normalno o~ekivalo.
20.3.2. Nizak rast
Smanjen rast mo`e nastati pod razli~itim
okolnostima.
20.3.2.1. Geneti~ki uvjetovano smanjenje
rasta
Konstitucijsko usporenje rasta i spolnog raz-
vitka naj~e{}i je oblik usporenja rasta u djece i
razlog zaka{njelog puberteta. Zrelost kostiju obi-
~no je zaostala. Funkcija hipofize, {titnja~e i nad-
bubre`nih `lijezda obi~no je normalna, a gona-
dotropini plazme i testosteron odgovaraju stanju
djetetova razvitka. Karakteristi~na slika ovog
stanja jest normalan rast u kasnijim godinama.
Djetetov otac imao je sli~nu krivulju rasta.
Porodi~no smanjen rast je poreme}aj gdje se
usporenje rasta o~ituje u ranom djetinjstvu. Raz-
vitak puberteta, starost kostiju i endokrine funk-
cije obi~no su normalne. Sli~na krivulja rasta bila
je i u ostalih ~lanova obitelji.
Primordijalni ili geneti~ki patuljak ve} je pri
ro|enju izrazito malen, za razliku od hipofiznih
patuljaka koji u rastu po~nu zaostajati nakon 5–6
godina. Primordijalni su patuljci mali ljudi s nor-
malnim razmjerima, normalnom ko{tanom sta-
rosti, bez znakova endokrinih bolesti. Sva tri
navedena primjera (konstitucijski, porodi~no i
geneti~ki smanjen rast) odre|ena su geneti~ki.
606 PATOFIZIOLOGIJA
20 Poreme}aji razvitka i rasta
Slika 20-5. Pribli`an shematski prikaz odnosa rasta i menarhe:
A) i B) normalna ‘ena, C) eunuh i D) preuranjeni pubertet.
20.3.2.2. Organske i druge bolesti
Tu spadaju priro|ene sr~ane bolesti s cijano-
zom, bubre`ne bolesti i razli~ite skeletne bolesti
(tuberkuloza, akondroplazija). U primjeru sr~a-
nih bolesti vjeruje se da poreme}aj rasta nastaje
zbog hipoksije koja ometa stani~ni metabolizam,
a u bubre`nim bolestima za smanjen rast odgo-
vorno je zadr`avanje otpadnih metabolita. Oni
su obi~no povezani s acidozom; mijenjaju unu-
tra{nje prilike tako da one poremete stani~ne
funkcije. Uzroci smanjenog rasta zbog skeletne
bolesti uklju~uju mnoge ste~ene i nasljedne bole-
sti.
Kromosomske abnormalnosti kao ageneza
jajnika (Turnerov sindrom) i Downov sindrom
obilje`ene su manjim rastom.
Gladovanje i kroni~ne bolesti mogu uzroko-
vati zastoj i prestanak rasta. Po{to je bolest otklo-
njena, zaostali rast mo`e se nadoknaditi. Na ko-
stima trajan dokaz preboljene bolesti mogu biti
tzv. poprje~ne crte zastoja u rastu. Udaljenost od
epifize pokazuje vrijeme stvaranja crta. Poprje-
~ne crte nastaju zbog gubitka ravnote`e izme|u
brzine odlaganja minerala i brzine rasta.
Malnutricija utje~e na rast i smanjuje ga samo
kad je te{ka i duljeg trajanja.
Psiholo{ki poreme}aji mogu usporiti rast vje-
rojatno zbog nedovoljne prehrane ili smanjenja
lu~enja hormona rasta.
 20 Poreme}aji razvitka i rasta
20.3.2.3. Hormonski poreme}aji
Manjak hormona rasta (HR) mo`e biti pove-
zan s op}im hipopituitarizmom, ali su dokazani i
slu~ajevi izoliranog manjka HR i slu~ajevi s peri-
fernom neosjetljivo{}u na njegovo djelovanje (v.
pogl. 10.6.1.1.).
Hipotireoza (v. pogl. 10.7.2.2.2.) je povezana
sa znatno zaka{njelim sazrijevanjem kosti, uspo-
renjem njihova rasta i du{evnom zaostalo{}u.
Skeletni razmjeri ostaju infantilni s omjerom
udaljenosti tjeme-pubis, pubis-tabani ve}im od
1. ^este su i zaka{njela denticija i oko{tavanje
epifiza; one su zapravo patognomi~an nalaz.
Rast se remeti zato {to izostane normalno potica-
nje genske ekspresije i pove}anje oksidacijskih
procesa i aktivnosti respiracijskih enzima hormo-
nom {titnja~e.
20.3.3. Visok rast
Konstitucijski visok rast uvjetovan je geneti-
~ki. I ostali ~lanovi porodice obi~no su visoki.
Do gigantizma mo`e do}i zbog hipersekrecije
HR-a iz tumora hipofize (v. pogl. 10.6.1.2.). Pra-
vi gigantizam mo`e nastati samo za vrijeme dje-
tinjstva. Ako do hipersekrecije HR-a do|e nakon
zavr{etka rasta, kad su epifizne hrskavice oko{ta-
le (zatvorene), nastaje akromegalija.
Hiperprodukcija spolnih hormona u tijeku ra-
sta (androgena i estrogena) pokazuje ubrzanje ra-
sta i ve}i rast od vr{njaka, ali zbog ranijeg zatva-
ranja epifiznih hrskavica kona~an je rezultat pa-
tuljast rast kojeg vidimo pri preuranjenom pu-
bertetu (pubertas praecox) (sl. 20-6).
Manjak spolnih hormona koji nastaje zbog
primarnog ili sekundarnog hipogonadizma do-
vodi do zaka{njelog zatvaranja epifiznih pukoti-
na i produljenog trajanja rasta. Epifizne hrskavi-
ce i dalje su aktivne, a HR djelotvoran. Takav je
rast eunuha.
20.3.4. Poreme}aji tjelesnih razmjera
Hormoni ne djeluju samo na linearan rast u visinu,
nego i na tjelesne razmjere. Hormon rasta utje~e na rast
hrskavice, tj. linearni rast, a tiroksin i spolni hormoni uz
linearan rast djeluju i na tjelesne razmjere.
20.3.2.
Tjelesni razmjeri mijenjaju se u tijeku rasta. Tako se
dijete ra|a s infantilnim razmjerima tijela: gornji dio (od
simfize do tjemena) i donji dio (od simfize do stopala) u
odnosu su 1,7:1. Kako dijete postaje starije, noge rastu
razmjerno br`e od trupa, tako da se oko 12. godine izjed-
na~i gornji i donji dio. Poslije tog vremena oni ostaju u
odnosu 1:1, a tjelesna visina (od tjemena do stopala) od-
govara {irini ra{irenih ruku (od kraja tre}eg prsta lijeve
do kraja tre}eg prsta desne ruke). Kad postoji manjak ti-
roksina, uz druge poreme}aje, tjelesni razmjeri ostaju in-
fantilni. U primarnom i sekundarnom hipogonadizmu
poreme}en je odnos izme|u brzine i trajanja rasta (sl.
20-6), a time i tjelesni razmjeri. [irina ra{irenih ruku ve-
}a je od visine tijela, a donji je segment ve}i od gornjeg.
Ti razmjeri mogu biti vrijedni u ocjeni primarnog i se-
kundarnog hipogonadizma. Kad aktivnost spolnih `lijez-
da po~ne prije, posti`e se suprotan u~inak: smanjen rast i
infantilni razmjeri (pubertas praecox, tumori koji proiz-
vode spolne hormone).
Nadbubre`ne `lijezde bitne su za `ivot, ali nisu bitne
za rast. Me|utim, u patolo{kim slu~ajevima, kao {to je
adrenogenitalni sindrom u kojem je lu~enje spolnih hor-
mona vrlo poja~ano, njihov je utjecaj na rast znatan. Rast
je ubrzan, ali kra}e traje. Stoga je u po~etku rast pove}an,
no kona~ni je rezultat smanjen rast s infantilnim tjeles-
nim razmjerima.
Do smanjenog }e rasta dovesti i hiperfunkcija zone
fascikulate nadbubre`ne `lijezde s poja~anim lu~enjem
glukokortikoida (Cushingov sindrom), ili davanje gluko-
kortikoida kroz dulje vrijeme tijekom rasta. U Cushingo-
vu sindromu smanjeno je lu~enje HR-a, pa bi to mogao
biti uzrok smanjenju rasta. Me|utim, ima i dokaza da bi
glukokortikoidi mogli djelovati antagonisti~ki na HR na
molekularnoj razini.
Slika 20-6. Odnos izme|u brzine rasta i trajanja rasta u normal-
nih i abnormalnih osoba s poreme}enim rastom.
PATOFIZIOLOGIJA 607
 20.4. 20 Poreme}aji razvitka i rasta

Stvaranje fenotipskog spola je posljedica neposred-

20.4. Poreme}aji spolne nih djelovanja spolno diferencirane gonade: testisa ili jaj-
diferencijacije i razvitka nika. Pod njezinim se utjecajem iz dotad neodre|ene
genitalne osnove razvijaju spolni organi. Kao posljedica
toga formiraju se odgovaraju}i oblik pona{anja i funkcije
20.4.1. Poreme}aji diferencijacije pojedine osobe.
spola Unutra{nji spolni organi stvaraju se iz dvije osnove:
Müllerovih i Wolffovih kanala. U mu{karaca Müllerovi
kanali zakr`ljaju, a iz Wolffovih se stvaraju epididimis,
Spolna je diferencijacija slo`en proces, jo{ ne-
vas deferens i seminalne vezikule. U `ena zakr`ljaju Wolf-
razja{njen u nekim svojim dijelovima. Nije stoga
~udno {to je nazivlje poreme}aja spolne diferen-
cijacije prili~no neujedna~eno. Te{ko}e proistje-
~u prije svega iz toga {to se nerijetko iza istog
fenotipa krije potpuno razli~ita etiologija. Odre-
|enu zabunu unosi i to {to se za iste bolesti rabe
razli~iti nazivi (kongenitalna adrenalna hiperpla-
zija i adrenogenitalni sindrom, mu{ki Turnerov i
Noonanin sindrom, ~ista gonadna disgeneza i
Swyerov sindrom itd.).
Za bolje razumijevanje etiopatogeneze tih sta-
nja potrebno je poznavati na~ela spolne diferen-
cijacije.

20.4.1.1. Spolna diferencijacija

Spolni razvoj sastoji se od triju procesa koji slijede je-
dan za drugim. To su stvaranje genskog, gonadnog i feno-
tipskog spola (sl. 20-7).
Stvaranje genskog spola. Odre|eno je vrstom i bro-
jem kromosoma; prema tome, zadano je u ~asu oplodnje.
Stvaranje gonadnog spola je uvjetovano slijedom do-
ga|aja kojim genski zapis odre|uje ho}e li se do tada
neodre|ena spolna `lijezda razviti u testis ili jajnik.
Va`nu ulogu u razvoju testisa iz neodre|ene `lijezde igra
gen regije Y kromosoma koja odre|uje spol (SRY od engl.
sex determining region Y) smje{ten na kratkom kraku Y
kromosoma i mutacije toga gena uzrokovat }e 46, XY go-
nadnu disgenezu.
Pokazalo se, me|utim, da i drugi geni smje{teni na au-
tosomima i X kromosomu tako|er utje~u na razvoj testi-
sa. To su supresorski gen Wilmsova tumora (WT1) smje-
{ten na 11p, ~ije mutacije uzrokuju Denys-Drashov sin-
drom (bilateralni Wilmsov tumor, difuzna mezangijalna
skleroza i 46, XY gonadna disgeneza) i Frasierov sindrom
(fokalna glomerulna skleroza, gonadoblastom i 46, XY
gonadna disgeneza). Mutacije SOX9 gena smje{tenoga
na 17q uzrokuju kamptomeli~ku displaziju i 46, XY go-
nadnu disgenezu u mu{kih osoba. Mutacije SF1 gena Slika 20-7. Shematski prikaz spolne diferencijacije. U normal-
smje{tenoga na 9q uzrokuju primarnu adrenalnu insufi- nom XX embriju iz neodre|ene se gonade stvara jajnik i razvoj
cijenciju i 46, XY gonadnu disgenezu. Duplikacija gena te~e u ‘enskom smislu. U XY embriju, SRY gen zaustavlja razvoj
smje{tenoga na Xp21 koji se naziva »dosage sensitive sex u ‘enskom smislu, poti~u}i razvoj neodre|ene gonade u testis.
reversal locus« (DSS) uzrokuje regresiju testisa. Sertolijeve stanice lu~e tvar koja zaustavlja razvoj Müllerovih ka-
Po svemu sude}i i drugi jo{ nepoznati geni smje{teni nala (MIF), a Leydigove stanice testosteron (T), koji poti~e dife-
rencijaciju Wolffovih kanala. Dio testosterona na periferiji prelazi
na 2q, 9p i 10q sudjeluju u spolnoj diferencijaciji, jer je za
u dihidro-testosteron (DHT) koji je prijeko potreban za diferenci-
neke osobe s delecijom tih dijelova kromosoma utvr|eno
jaciju vanjskoga spolnog organa u mu{kom smislu.
da su 46,XY `ene.

608 PATOFIZIOLOGIJA
 20 Poreme}aji razvitka i rasta 20.4.1.

fovi kanali, a iz Müllerovih se stvaraju tube uterine, ute-
rus i gornja tre}ina vagine.
Unutra{nji spolni organi u svakom od spolova razvi-
jaju se od razli~itih osnova. Nasuprot tome, vanjski spol-
ni organi stvaraju se od zajedni~ke osnove: urogenital-
nog tuberkula iz kojeg nastaju glans penisa, odnosno kli-
toris, urogenitalnog nabora iz kojeg nastaju korpus peni-
sa, odnosno male usne, te urogenitalnog izbo~enja iz ko-
jeg nastaju skrotum, odnosno velike usne (sl. 20-7).
20.4.1.2. Primarna sklonost razvoju
fenotipski `enskih spolnih organa
Razvoj `enskog fenotipa pasivan je proces koji ne za-
htijeva djelovanje hormona iz fetalne gonade. Zato se fe-
notipski spol diferencira u `enskom smislu ne samo u
prisutnosti normalnih jajnika, ve} i onda kad nema spol-
ne `lijezde ili kad od nje postoje samo vezivni tra~ci.
S druge strane, razvoj mu{kog fenotipa rezultat je dje-
lovanja triju fetalnih hormona: tvari koja ko~i razvoj
Müllerovih kanala (MIF) koju stvaraju Sertolijeve stani-
ce, testosterona (T), koji se stvara u Leydigovim stanica-
ma i dihidro-testosterona (DHT) koji na periferiji nastaje
pretvorbom iz testosterona. MIF i T djeluju jednostrano,
MIF na involuciju Müllerovih kanala, a T na diferencija-
ciju Wolffovih kanala. DHT je prijeko potreban za mas-
kulinizaciju vanjskog spolnog organa i urogenitalnog
sinusa.
20.4.1.3. Podjela interseksualnosti
Podijelili smo poreme}aje diferencijacije spo-
la, tj. stanja interseksualnosti u ~etiri skupine: a)
kromosomski i gonadni poreme}aji; b) maskuli-
nizacija geneti~ki `enskih osoba (`enski pseudo-
hermafroditizam); c) nepotpuna maskulinizacija
geneti~ki mu{kih osoba (mu{ki pseudohermafro-
ditizam); d) poreme}aji u embriogenezi koji nisu
u svezi s kromosomskim i gonadnim poreme}aji-
ma.
Kromosomski i gonadni poreme}aji predstav-
ljaju smetnje u diferencijaciji spola zbog poreme-
}aja kromosoma i gonada navedene su u tablici
20-6.
Ta je skupina bolesnika ponajprije obilje`ena
mogu}no{}u da u jedne osobe mo`e do}i do raz-
voja i Müllerovih i Wolffovih kanala. Ovisno o
kojem se poreme}aju radi, spolne `lijezde tih bo-
lesnika pokazuju razli~it stupanj razvoja zamet-
nog epitela, poreme}aje endokrinog lu~enja i ne
tako rijetke zlo}udne tumore. Do dijagnoze se
dolazi na temelju kariograma i histolo{kog pre-
gleda gonada.

Tablica 20-6. Naj~e{}i uzroci interseksualnosti zbog poreme}aja kromosoma i gonada

Bitne zna~ajke Hermafroditizam Mije{ana gonadna dis- ^ista gonadna Rudimentarni testisi (anorhija)
geneza disgeneza
vanjski spolni dvospolni dvospolni ‘enski naj~e{}e mikropenis
organi M>@ @>M
Müllerovi kanali uterus abnormalan uterus uterus odsutni
tube uterine tube uterine tube uterine
Wolffovi kanali epididimis epididimis odsutni normalan epididimis i vas
abnormalni vas deferens abnormalan vas deferens deferens
gonade ovarij i testis, ovotestis testis i vezivni tra~ak vezivni tra~ci hipoplasti~ni ili odsutni testisi
palpabilan u 2/3 unila- ~esto unilateralno pal- abdominalno abdominalno, ingvinalno ili u
teralno pabilni skrotumu
fertilnost malokad ne ne ne
‘ene
tumor gonade 2% 25% do 15. god. `ivota 10% do 15. god. `ivota malokad
(gonadoblastomi 75% do 26. god. `ivota 80% do 40. god. `ivota
i disgerminomi)
pubertetske
promjene ~esto
virilizacija ~esto ~esto malokad malokad
dojke ~esto malokad ne ne
menstruacije ne ne ne
kariotip 46 XX u 57% 45X/46 XY 46 XX ili 46 XY 46 XY
46 XY u 12%
mozaicizam u 31%

PATOFIZIOLOGIJA 609
 20.4.1.
Tablica 20-7. Uzroci maskulinizacije geneti~ki ‘enskih osoba
(‘enski pseudohermafroditizam)
Fetalno podrijetlo androgena
– priro|ena adrenalna hiperplazija
(manjak 21-hidroksilaze s gubitkom soli i bez njega,
– manjak 11-hidroksilaze)
Maj~ino podrijetlo androgena
– ijatrogeno uzrokovana virilizacija androgenima ili
gestagenima
– viriliziraju}i ovarijski ili adrenalni tumori
– luteomi trudno}e
@enski pseudohermafroditizam se razvija u
osoba s kariotipom 46, XX. Imaju jajnike i ured-
no razvijene organe koji se stvaraju iz Müllerovih
kanala, a vanjski su im spolni organi maskulinizi-
rani.
Do tih stanja dolazi kad je `enski fetus intrau-
terino izlo`en utjecaju velikih koncentracija an-
drogena. Pove}ane koli~ine androgena mogu biti
maj~inog, no mnogo su ~e{}e fetalnog podrijetla.
Uzroci maskulinizacije `enskih osoba navedeni
su u tablici 20-7.
Naj~e{}e su viriliziraju}i oblici priro|ene ad-
renalne hiperplazije (zbog poreme}ene aktivno-
sti 21-hidroksilaza i 11-hidroksilaza, v. pogl.
8.1.1.3.). Radi se o nasljednim bolestima se u ko-
jima se zbog enzimskog zako~enja u sintezi korti-
zola poja~ano lu~i ACTH, {to onda izaziva
hipersekreciju androgena nadbubre`ne `lijezde.
Sve to zbiva se ve} intrauterino, pa novoro|ena
`enska djeca imaju u razli~itoj mjeri maskulinizi-
rane vanjske spolne organe, dok su im unutra{nji
potpuno `enski.
U mu{kom pseudohermafroditizmu uz kario-
gram 46, XY i vanjske spolne organe oba spola,
bolesnici mogu imati dvospolne i unutra{nje
spolne organe, iako je jedina postoje}a gonada
testis. Posrijedi je heterogena skupina bolesnika s
velikim fenotipskim razlikama: od osoba s naiz-
gled normalnim `enskim spolnim organima do
mu{karaca s blago izra`enom hipospadijom. Naj-
~e{}i uzroci nedostatne maskulinizacije mu{kih
osoba su poreme}aji u nastanku testosterona,
pretvorbe testosterona u dihidrotestosteron
(DHT), manjak ili poreme}aj ustroja i funkcije
androgenih receptora te poreme}aji u nastanku
ili odgovoru na MIF (tabl. 20-8).
610 PATOFIZIOLOGIJA
20 Poreme}aji razvitka i rasta
Tablica 20-8. Uzroci poreme}ene maskulinizacije geneti~ki
mu{kih osoba
1. Nereaktivnost Leydigovih intersticijskih stanica na poticaj s
pomo}u hCG i LH
2. Priro|eni enzimski poreme}aji sinteze testosterona
– nedostatak 20,22-dezmolaze
– nedostatak 3-b-hidroksisteroid-dehidrogenaze
– nedostatak 17-hidroksilaze
– nedostatak 17,20-dezmolaze
– nedostatak 17-ketosteroid-reduktaze
3. Poreme}aji u perifernom metabolizmu testosterona
– nedostatak enzima 5-a-reduktaze
4. Nereaktivnost receptora za DHT
5. Poreme}aji u sintezi i odgovoru na MIF
Jedan od najrje|ih uzroka mu{kog pseudohermafro-
ditizma jest aplazija, hipoplazija ili funkcijski poreme}aj
Leydigovih intersticijskih stanica. One ne reagiraju na
humani korionski gonadotropin (hCG) i LH i ne proiz-
vode testosteron.
Poznato je da je za sintezu testosterona iz kolesterola
prijeko potrebno djelovanje pet enzima (tabl. 20-8).
Ako, zbog zako~enja u sintezi testosterona, nedostaje ne-
ki od tih enzima do}i }e do nedostatne maskulinizacije
mu{kih osoba. U tih bolesnika vanjski spolni organi ima-
ju zna~ajke obaju spolova, a unutra{nji su mu{ki. Budu}i
da su prva tri enzima (tabl. 20-8) aktivna i u kori nad-
bubre`nih `lijezda, u bolesnika u kojih ih nema pojavlju-
ju se i znakovi adrenalne insuficijencije.
Zbog nedostatka enzima 5-a-reduktaze remeti se pre-
tvorba T u DHT u perifernim tkivima. Uz dvosmislene
vanjske spolne organe, unutra{nji su uredno razvijeni, u
mu{kom smislu.
Kao naj~e{}i uzrok mu{kog pseudohermafroditizma
susre}emo sindrome potpune i nepotpune testikularne
feminizacije. Oni su posljedica neosjetljivosti ciljnih sta-
nica na djelovanje androgena, i to prije svega DHT zbog
nedostatka ili poreme}ene radbe i funkcije androgenih
receptora (v. pogl. 10.2.3.). Naslje|uju se spolno vezano.
Klini~ki se potpuna testikularna feminizacija naj~e{}e
o~ituje obostrano nespu{tenim testisima, `enskim izgle-
dom vanjskih spolnih organa, slijepom vaginom i nepo-
stojanjem maternice i tuba. Nepotpuna testikularna fe-
minizacija o~ituje se vi{e ili manje izra`enom hipoplazi-
jom spolnog uda i labioskrotalnom fuzijom.
Bolesnici s poreme}ajem u sintezi i odgovoru na MIF
obi~no imaju posve normalno diferencirane vanjske
spolne organe. Oni imaju i normalno razvijene mu{ke
unutra{nje spolne organe, ali se uz njih nalaze i maternica
i tube.
Nepravilnosti razvoja spolnih organa mogu se
na}i u sklopu op}ih poreme}aja embriogeneze.
Primjerice, to su epispadija glansa, penoskrotal-
na transpozicija i rascijepljeni penis, zdru`eni s
 20 Poreme}aji razvitka i rasta
ekstrofijom mokra}nog mjehura, ili ageneza pe-
nisa zdru`ena s neperforiranim anusom.
20.4.2. Poreme}aji spolnog razvitka
Pubertet i pojave vezane uz njega kombinacija
su mnogih anatomskih i fiziolo{kih promjena ko-
je uklju~uju ubrzanje somatskog rasta i razvoja,
dozrijevanje spolnih `lijezda i razvoj sekundar-
nih spolnih oznaka. Prjelazak od djeteta do od-
rasle osobe sposobne za normalno razmno`ava-
nje rezultat je mnogih hormonskih promjena ko-
je se zbivaju u manje-vi{e pravilnom redoslijedu.
Hipotalamus i hipofiza u djece imaju vrlo ni-
zak prag osjetljivosti za inhibicijsko djelovanje
spolnih hormona: minimalne koncentracije spol-
nih hormona u pretpubertetskoj dobi dostatne su
da zaustave lu~enje hormona otpu{tanja (releas-
ing) gonadotropina (LHRH) i samih gonadotro-
pina. S godinama, me|utim, hipotalamus i hipo-
fiza postaju sve manje osjetljivi na supresijsko
djelovanje spolnih steroida, pa po~etkom puber-
teta dolazi do poja~anog lu~enja LHRH i gona-
dotropina. To uzrokuje porast gonada, pove}anu
sintezu spolnih steroida, razvoj sekundarnih
spolnih oznaka, ubrzanje rasta i ko{tanog dozri-
jevanja. Ulaskom u pubertet uspostavljena je i
nova ravnote`a u sustavu negativne povratne
sprege izme|u spolnih hormona, LHRH i gona-
dotropina, ali na vi{oj razini od dotada{nje. Cijeli
taj proces naziva se »dozrijevanje« hipotalami-
~ko-hipofiznog podru~ja (tzv. gonadostata).
20.4.2.1. Preuranjeni pubertet
Pod preuranjenim pubertetom (pubertas prae-
cox) razumijevamo pojavu sekundarnih spolnih
oznaka prije 8 i pol godina u djevoj~ica ili 9 i pol
godina u dje~aka. Preuranjeni pubertet mo`e biti
pravi ili la`ni.
Pravi preuranjeni pubertet (pubertas praecox
vera) u cijelosti nalikuje na fiziolo{ki pubertetski
razvoj. Uvijek je izoseksualan i pra}en pove}a-
njem spolnih `lijezda i razvojem sekundarnih
spolnih oznaka. Obilje`en je i pove}anim lu~e-
njem gonadotropina i spolnih hormona. Etiolo-
gija mu je dvojaka.
Prerano dozrijevanje gonadostata predstavlja
idiopatski pravi preuranjeni pubertet, bez pato-
lo{kog supstrata. Pojavljuje se zbog preuranjenog
20.4.1.
dozrijevanja »gonadostata« ~iji uzrok nije po-
znat. Poreme}aj u smislu pravog preuranjenog
puberteta tako nastaje u 80 do 90% djevoj~ica i u
oko 50% dje~aka. Katkad se sazna da je i u nekog
od roditelja pubertetski razvoj po~eo ranije. U
djevoj~ica se kao prvi znak preuranjenog spolnog
razvoja obi~no uo~ava pove}anje dojki, a u dje~a-
ka pove}anje testisa. Uz postupan razvoj ostalih
sekundarnih spolnih oznaka, ubrzani su rast u vi-
sinu i ko{tano dozrijevanje. Zatvaranje epifiznih
pukotina nastupa ranije, pa je kona~no dostignu-
ta visina u te djece mala (150–155 cm). Razvoj
zuba i du{evni razvoj odgovaraju kronolo{koj do-
bi.
Organska o{te}enja sredi{njega `iv~anoga su-
stava, naj~e{}e tumori (pinealomi, gliomi, tera-
tomi, neurofibromi, astrocitomi, ependimomi,
hamartomi) tako|er mogu izazvati pravi preura-
njeni pubertet. Uz znakove preuranjenoga spol-
nog razvoja, obi~no se uo~avaju znakovi povi{e-
nog intrakranijalnog tlaka, pra}eni neurolo{kim
i oftalmolo{kim poreme}ajima. Kad{to nalazimo
i simptome koji su svojstveni o{te}enju hipotala-
musa (hipertermija, dijabetes insipidus, pretilost,
mr{avost, promjene u pona{anju).
U la`nom preuranjenom pubertetu (pubertas
praecox spuria, pseudopubertas praecox) dolazi
do razvoja sekundarnih spolnih oznaka, ali ne i
do razvoja gonada. Mo`e biti izoseksualan (preu-
ranjen razvoj sekundarnih spolnih oznaka u skla-
du je s djetetovim spolom), ali i heteroseksualan
(preuranjen razvoj sekundarnih spolnih oznaka
nije u skladu s djetetovim spolom, pa se u dje~aka
razvijaju `enske, a u djevoj~ica mu{ke spolne oz-
nake). Obilje`en je povi{enom koncentracijom
spolnih hormona i niskom gonadotropina.
Uzroci la`noga preuranjenog puberteta navo-
de se u tablici 20-9. Naj~e{}a je ve} spomenuta
priro|ena adrenalna hiperplazija ili adrenogeni-
talni sindrom (v. pogl. 10.8.1.1.3.).
Zbog intrauterine hiperprodukcije androgena
kore nadbubre`ne `lijezde u novoro|ene `enske
djece odmah se vide znakovi `enskog pseudoher-
mafroditizma, virilizacije vanjskoga spolnog or-
gana (pove}an klitoris, velika labija sli~na su
skrotumu, labioskrotalna fuzija, zajedni~ki otvor
za uretru i vaginu, urogenitalni sinus). U mu{ke
se djece samo kad{to pri ro|enju mogu zamijetiti
ne{to ve}i penis i tamnije pigmentiran skrotum.
Zbog ko~enja sinteze aldosterona, u oko 75%
PATOFIZIOLOGIJA 611
 20.4.2.
Tablica 20-9. La`ni preuranjeni pubertet
Dje~aci
Izoseksualni razvoj (virilizacija)
– viriliziraju}i oblici priro|ene adrenalne hiperplazije
– adrenokortikalni tumori koji lu~e androgene
– tumori Leydigovih stanica
– uzimanje androgena
Heteroseksualni razvoj (feminizacija)
– adrenokortikalni tumori koji lu~e estrogene
– uzimanje estrogena
Djevoj~ice
Izoseksualni razvoj (feminizacija)
– tumori ovarija i ovarijalne autonomne funkcionalne ciste
– adrenokortikalni tumori koji lu~e estrogene
– uzimanje estrogena
Heteroseksualni razvoj (virilizacija)
– viriliziraju}i oblici priro|ene adrenalne hiperplazije
– adrenokortikalni tumori koji lu~e androgene
– uzimanje androgena
bolesnika razvija se potpuna slika bolesti sa sin-
dromom gubitka soli. To ugro`ava djetetov `ivot.
Lije~enje je uspje{no, a provodi se davanjem
kortizola koji smanjuje pretjerano lu~enje ACTH
i tako normalizira lu~enje androgena nadbubre-
`ne `lijezde. Kada postoji i sindrom gubitka soli,
daju se i mineralokortikoidi. Bez lije~enja u oba
spola se nastavlja virilizacija. Uz ubrzan rast i ko-
{tano dozrijevanje, zbog preuranjenog razvoja
mu{kih sekundarnih spolnih oznaka u dje~aka to
uzrokuje izoseksualni, a u djevoj~ica heterose-
ksualni la`ni preuranjeni pubertet.
Nepotpun preuranjeni spolni razvoj isklju~uje pre-
maturna telarhe preuranjeni je razvoj dojki bez drugih se-
kundarnih spolnih oznaka. To~an uzrok toga dobro}ud-
nog i naj~e{}e prolaznog poreme}aja nije poznat.
Prematurna adrenarhe preuranjena je pojava pubi~ne
dlakavosti bez razvoja drugih sekundarnih spolnih ozna-
ka. Nastaje zbog poja~anog lu~enja androgena nadbubre-
`ne `lijezde.
Ta stanja ne zahtijevaju nikakvo lije~enje, ali se pa`lji-
vim klini~kim pra}enjem i laboratorijskim pretragama
mora isklju~iti pravi i la`ni preuranjeni pubertet.
20.4.2.2. Zaka{njeli pubertet
O zaka{njelom pubertetu (pubertas tarda)
govorimo onda kad se sekundarne spolne oznake
ne pojave prije 14 do 14 i pol godina u djevoj~i-
ca, odnosno 15 do 15 i pol godina u dje~aka.
Uz zaostatak u pubertetskom razvoju, u te dje-
ce naj~e{}e zaostaje i rast. Nerijetko se otkrije da
612 PATOFIZIOLOGIJA
20 Poreme}aji razvitka i rasta
su se sekundarne spolne oznake u nekih drugih
~lanova obitelji tako|er pojavile kasnije nego {to
je to uobi~ajeno.
Najvjerojatnije je da je posrijedi fiziolo{ko
zaostajanje sazrijevanja hipotalamo-hipofizno-
-gonadne osi.
Krivulja rasta prati naj~e{}e tre}i centil ili je
ne{to ispod njega, s tim da je godi{nji prirast na
visini ve}i od 5 cm. Denticija protje~e uglavnom
normalno, ali je ko{tano dozrijevanje usporeno.
Ko{tana dob uglavnom je u skladu s tjelesnom vi-
sinom, a zaostaje za kronolo{kom dobi.
Koncentracija androgena nadbubre`ne `lijez-
de u plazmi, za koje se smatra da imaju ulogu u
dozrijevanju i aktiviranju hipotalamo-hipofizno-
-gonadne osi, niske su s obzirom na kronolo{ku
dob i odgovara ko{tanoj dobi.
Koncentracije gonadotropina (FSH i LH) u skladu je
s ko{tanom zrelo{}u i stanjem spolnog razvoja, tj. ni`e su
nego {to bi to odgovaralo kronolo{koj dobi. Davanje
hormona otpu{tanja (release) gonadotropina (LHRH)
uzrokuje poja~ano lu~enje LH i FSH. Me|utim, to je po-
ve}anje manje nego {to odgovara kronolo{koj dobi i u
skladu je s ko{tanom zrelo{}u. LHRH-test zapravo je je-
dini test na temelju kojeg se prije puberteta konstitucijski
zaostatak u rastu i pubertetskom razvoju mo`e razlikova-
ti od prave hipotalamo-hipofizne insuficijencije i primar-
nog hipogonadizma.
To stanje obi~no ne zahtijeva nikakve lijekove, ali dje-
ci treba objasniti da }e i u njih s vremenom nastupiti nor-
malan pubertetski razvoj. Tada }e, uz razvoj sekundarnih
spolnih oznaka, do}i i do ubrzanja rasta i ko{tanog dozri-
jevanja pod utjecajem poja~anog lu~enja spolnih hormo-
na.
20.5. Patofiziologija starenja
Tema starenja i smrti vjekovni je izazov za
znanstvenike, ali dosada nitko od njih nije ponu-
dio sveobuhvatan pristup koji bi otvorio mogu-
}nost da se odgovori na sva pitanja. Me|utim,
broj znanstvenih spoznaja s vremenom se toliko
pove}ao da je danas mogu}e, ako ne dati kona~ne
odgovore, ono ipak o problemu razgovarati bez
metafizi~kih spekulacija. Osim filozofskih i znan-
stvenih razloga, tema starenja va`na je i zbog sve
ve}eg broja starijih ljudi u ukupnoj populaciji (sl.
20-8) i potrebe da im se pru`i prikladna zdrav-
stvena skrb. Ta skrb mora biti u skladu sa sve ve-
}im zahtjevima pojedinca i populacije u suvreme-
nom dru{tvu ~iji se standard nezadr`ivo pove}ava.
 20 Poreme}aji razvitka i rasta 20.4.2.

20.5.1. Op}e zna~ajke starenja

Tijekom `ivota mijenjaju se odnosi anaboli-
~kih i kataboli~kih procesa (v. pogl. 6.3.1.1.).
Anaboli~ki procesi prevladavaju od ro|enja
do puberteta, a zatim se usporavaju i posti`u rav-
note`u s kataboli~kim procesima. Prevaga kata-
boli~kih procesa o{te}uje tjelesne sustave i olak-
{ava djelovanje {tetnih izvanjskih ~imbenika.
Starenje mo`emo definirati kao progresivni
gubitak funkcijske sposobnosti organizma koji
vrhunac dose`e u smrti. Budu}i da je stanje po-
pra}eno op}im slabljenjem otpornosti organi-
zma, pove}ava se pobol od razli~itih bolesti, pa je
te{ko razlu~iti promjene koje u organizmu nasta-
Slika 20-8. Pove}anje duljine prosje~nog ljudskog vijeka u dva-
ju tijekom starenja od onih koje su posljedica po- desetom stolje}u. Valja uo~iti da je god. 1980. ‘ivjelo mnogo vi-
pratnih bolesti, primjerice ateroskleroze. {e starijih ljudi, tj. produljen je prosje~an ljudski vijek. Me|utim,
valja tako|er uo~iti da suvremena medicina nimalo nije pove}a-
la krajnje mogu}u duljinu ‘ivota. Vjerojatnost da pojedinac do`i-
20.5.1.1. Stani~no starenje vi dob od 70 godina bitno je pove}ana u 1980. god., ali vjeroja-
tnost da se do`ivi vi{e od 100 godina nije ve}a nego prije 80
To je pojava koja se o~ituje u kulturi normal- godina.
nih stanica. Nakon odre|enog broja dioba (za
ljudske stanice to je 50–60 dioba) takve stanice se
Tijekom stani~nog starenja smanjuje se ukup-
prestaju dijeliti i ulaze u starenje. na transkripcijska aktivnost, ali ne svih gena pod-
Broj dioba stanice genetski je zadan. Kad se jednako, pa uslijede razli~ite promjene genskog
kultura stanica stavi u nepovoljne uvjete koji pre- izra`aja. Posebno je potisnut izra`aj gena ~iji pro-
kinu diobu stanica i potom ponovno vrati u po- izvodi sudjeluju u stani~nom ciklusu (primjerice
voljne uvjete, stanice se opet po~inju dijeliti. ciklini, c-fos, v. pogl. 21.4.2.1.).
Me|utim, one se podijele samo toliko puta koli- O~itovanja stani~nog starenja ne mogu se jed-
ko je preostalo do zadanog broja. Pretpostavlja se nostavno prenijeti na zbivanja u starenju organi-
da je broj dioba odre|en duljinom telomera, koje zma u cjelini, jer se starenje organizma ne mo`e
se pri svakoj diobi skra}uju. Kad se telomere promatrati kao zbir stani~nog starenja. Me|utim
skrate do neke kriti~ne duljine stanice se prestaju me|u njima postoje mnoge dodirne to~ke i sli-
dijeliti (v. pogl. 3.1.3.3.). ~nosti (tabl. 20-10).

Tablica 20-10. Zna~ajke starenja fibroblasta u kulturi i stanica razli~itih organa u organizmua tijekom starenja

Zna~ajka Fibroblasti u Jetra Mozak Skeletni Miokard

kulturib mi{i}
Smanjena transkripcija 0 + + + +
Smanjena translacija + + + + +
Smanjena proteoliza + + 0 + +
Pove}anje abnormalnih bjelan~evina + + + + +
Pove}anje lipofuscina + + 0 0 0
Pove}anje broja abnormalnih jezgara + + + + +
Pove}anje broja i veli~ine lizosoma + + + + +
Pove}anje broja kromosomskih abnormalnosti + + + + +
Smanjen odgovor na hormone + + + + +
a
Mi{evi ili {takori.
b
Znakovi: + = zna~ajka o~itovana; 0 = zna~ajka nije o~itovana ili nepoznato.

PATOFIZIOLOGIJA 613
 20.5.1.
20.5.1.2. Molekularne i stani~ne promjene
tijekom starenja
Tijekom starenja smanjuje se proliferacijska
sposobnost stanica. Naime, maksimalni broj dio-
ba u stani~nim kulturama smanjuje sa staro{}u
davatelja iz kojega su stanice uzete. U stanicama
se nakupljaju brojna o{te}enja makromolekula,
uzrokovana poglavito slobodnim radikalima ki-
sika. O{te}enja jezgrene DNA ~ine stanice genet-
ski nestabilnijim {to je jedan od razloga pove}a-
nju u~estalosti zlo}udnih tumora u starijoj dobi.
Tome pridonosi i istodobno smanjenje u~inkovi-
tosti sustava popravka DNA. Pojavljuju se i razli-
~iti kromosomski poreme}aji kojima se o~ituju
poreme}aj mitoza ili velika o{te}enja DNA.
O{te}enja mitohondrijske DNA, kojih se broj
sa starenjem pove}ava razmjerno vi{e od o{te}e-
nja jezgrene DNA (v. pogl. 4.2.1.) pridonose po-
reme}ajima energijskog metabolizma, koja ina~e
nastaju u starijih osoba i brojnih razloga (pore-
me}aji di{nog i krvo`ilnog sustava).
Tjekom starenja nakupljaju se raznoliko izmi-
jenjene i o{te}ene molekule bjelan~evina. Slo-
bodni radikali kisika uzrokuju karbonilaciju (v.
pogl. 11.9.), a glukoza neenzimatsku glikaciju
bjelan~evina i DNA, koja je tim obilnija {to je kr-
vna koncentracija glukoze vi{a (v. pogl. 6.1.1.3.).
Zavr{ni proizvodi glikacije nakupljaju se u lizo-
somima kao lipofuscin (pigment starosti).
U molekulama kolagena i elastina pove}ava se
broj poprje~nih sveza s posljedi~nim smanjenjem
rastegljivosti vezivnih vlakana. Takva i druga
o{te}enja bjelan~evina te promjene u genskom
o~itovanju dovode do razli~itih funkcijskih pore-
me}aja u starenju.
U~inak razli~itih hormona i drugih vjesni~kih
molekula smanjuje se tijekom starenja zbog sma-
njenja broja odgovaraju}ih receptora ili postre-
ceptorskih poreme}aja. Primjerice smanjuje se
b-adrenergi~na u~inkovitost katekolamina u srcu
zbog nedostatne proizvodnje cAMP-a, dok su a-
-adrenergi~ki u~inci odr`ani, pa nastaju poreme-
}aji katekolaminskoga u~inka na kardiovaskular-
ni sustav (v. pogl. 27.8.3.).
20.5.1.3. Op}i poreme}aji u starenju
Opisani molekularni i stani~ni poreme}aji
razli~ito se o~ituju u pojedinim funkcijskim su-
stavima organizma (tabl. 20-11). Na slici 20-9
614 PATOFIZIOLOGIJA
20 Poreme}aji razvitka i rasta
prikazane su promjene nekih funkcijskih poka-
zatelja. To su usporenje `iv~ane provodljivosti,
sni`enje bazalnog metabolizma, sr~anoga minut-
nog volumena i vitalnog kapaciteta. Poreme}aji
pojedinih funkcijskih sustava podrobno su opisa-
ni u odjeljku 3. Me|utim neki poreme}aji u stare-
nju remete funkcije mnogih funkcijskih sustava.
U ljudi se tijekom starenja do dobi od 65–70
godine `ivota postupno smanjuje ukupna stani-
~na masa tijela, a pove}ava se masa uskladi{tenih
masti. Poslije se i masa tjelesne masti smanjuje,
ali jo{ vi{e se smanjuje ukupna stani~na masa.
Smanjenje stani~ne mase nije podjednako u svim
tkivima, jer je ono ovisno o `ivotnom vijeku i br-
zini obnove pojedinih vrsta stanica.
Tijekom starenja postupno se smanjuje broj
centralnih i perifernih neurona. To uzrokuje ne
samo razli~ite poreme}aje `iv~anog sustava (v.
odjeljak 3), nego i poreme}aje integracije neu-
roendokrinih regulacijskih mehanizama, koji se
o~ituju brojnim poreme}ajima razli~itih funkcij-
skih sustava.
Mi{i}ne stanice, skeletne i sr~ane, tako|er se
ne dijele i traju do`ivotno. Njihova se stani~na
masa obnavlja stalnom razgradnjom i sintezom
bjelan~evina. Tijekom starenja postupno se sma-
njuje broj skeletnih i sr~anih mi{i}nih stanica te
njihova snaga i brzina kontrakcije. Smanjenje nji-
hove funkcijske sposobnosti uvelike ovisi o fizio-
lo{kom optere}enju, tako da fizi~ko optere}enje
mo`e podr`avati funkcijsku sposobnost skeletnih
mi{i}a i miokarda i u visokoj starosti.
Slika 20-9. Promjene nekih funkcijskih pokazatelja u ljudi tije-
kom starenja.
 20 Poreme}aji razvitka i rasta
Tablica 20-11. Fiziolo{ke promjene u starenju
Sustav Fiziolo{ke promjene
Kardiovaskularni ¯ elasticitet krvnih `ila
¯ mi{i}nih vlakana miokarda
¯ kapacitet punjenja srca
¯ udarni volumen
¯ osjetljivost baroreceptora
o{te}enje zalistaka vena
Respiracijski ¯ popustljivost prsnoga ko{a
¯ snaga respiracijskih mi{i}a
¯ elasti~nost plu}noga tkiva
¯ alveolarna ventilacija
Bubrezi ¯ glomerularna filtracija
¯ mogu}nost koncentriranja mokra}e
¯ mogu}nost regulacije pH
Gastrointestinalni ¯ pra`njenje jednjaka
¯ pokretljivost crijeva
¯ proizvodnja HCl i enzima, ote`ana pro-
bava
stanjenje `elu~ane sluznice
Jetra ¯ proizvodnja jetrenih enzima i metaboli~ki
kapacitet
Endokrini ¯ tiroksin
­ ADH, ¯ renin ¯ aldosteron
¯ testosteron
¯ estrogeni
@iv~ani ¯ broj neurona
¯ nerotransmitori
¯ brzina `iv~anog provo|enja
Imunosni ¯ upalni odgovor
¯ funkcija limfocita T
Lokomotorni ¯ mi{i}na masa
¯ ko{tana masa (osteoporoza)
artroze
Smanjenje popustljivosti tkiva zbog smanjenja
rastegljivosti vlakana kolagena i elastina remeti
funkciju brojnih tkiva. U srcu je to jedan od uzro-
ka poreme}aja dijastoli~ke funkcije (v. pogl. 27.
1.2.2.).
Slabljenje fiziolo{kih funkcija smanjuje fun-
kcionalnu pri~uvu tako da se u starosti smanjuju
podno{enje napora i obrambene sposobnosti or-
ganizma. Stoga se bolesti u starijih ljudi o~ituju
odgovaraju}im simptomima u ranijoj fazi bolesti
nego u mla|ih osoba. Osobito su izra`eni simpto-
mi koji su uzrokovani poreme}ajima funkcija or-
gana koji su najvi{e o{te}eni starenjem ili pret-
hodnim bolestima. To su naj~e{}e mozak, donji
mokra}ni putovi, srce i lokomotorni sustav. Sto-
ga su u starijih osoba ~esto izra`eni pri razli~itim
20.5.1.
bolestima smu{enost, inkontinencija mokra}e,
slabost i sinkope, bez obzira na to koji je uzrok
osnovne bolesti.
20.5.2. Kronobiolo{ka obilje`ja
starenja
Biolo{ki, starenje je ~vrsto povezano sa smr-
}u, a oboje imaju u `ivotu jedinke i vrste odre|e-
nu biolo{ku ulogu. Tu ulogu valja shvatiti i pri-
hvatiti prije rasprave o mehanizmima koji uzro-
kuju starenje i smrt.
20.5.2.1. Starenje i smrt
Starenje je rijetka pojava u prirodi; dana{nji
~ovjek zapravo je iznimka jer golema ve}ina `ivih
bi}a umire prije nego {to ostari, tj. umire nasil-
nom smr}u. S druge strane, sve jedinke koje iz-
bjegnu nasilnu smrt stare i starenje ih vodi u
smrt.
U prirodi smrt ima jasnu biolo{ku funkciju:
uklanjanje neprilago|enih i nemo}nih, kao i onih
koji su se ve} razmno`ili. Time ona a) slu`i kao
glavni instrument prirodnog probira i b) otvara
`ivotni prostor novim nara{tajima. Bez smrti ne-
ma `ivota jer bez prirodnoga probira nema evo-
lucije; ona omogu}uje da opstane `ivot na Zemlji
na kojoj se `ivotni uvjeti neprestano mijenjaju.
S druge pak strane, starenje nema tako jasnu i
va`nu biolo{ku funkciju. ^ini se da je ono biolo-
{ki manje va`no jer ga ve}ina jedinaka u prirodi
ionako ne do`ivljava; {to se ti~e mehanizama na-
stanka, starenje se ~ini samo produktom zakoni-
tosti koje odre|uju jedan drugi biolo{ki parame-
tar: duljinu `ivota.
20.5.2.2. Duljina `ivota
Duljina `ivota zadana je geneti~ki. Tu tvrdnju
lako je dokazati ~ak i povr{nim pogledom na `ivi
svijet: kao {to se razlikuju po obliku, boji, glasu i
veli~ini, razli~ite se `ivotinjske vrste razlikuju i
po duljini `ivota. Budu}i da su sve funkcijsko-a-
natomske osobine `ivih organizama zadane
strukturnim genima, nema razloga da to zanije-
~emo svojstvu duljine `ivota.
Kao i na sve gene, tako i na one koji odre|uju
duljinu `ivota djeluje prirodni probir, tj. uvjeti
pod kojima vrsta `ivi u svojem mikrookoli{u. U
PATOFIZIOLOGIJA 615
 20.5.2. 20 Poreme}aji razvitka i rasta

na~elu, da bi vrsta opstala, dostatno je da njezine

jedinke do`ive bar jednu reprodukcijsku sezonu,
tj. da pre`ive godinu dana u spolnoj zrelosti. Na-
ravno, jedinke i vrste koje su ugro`enije od razli-
~itih ~imbenika iz okoli{a (grabe`ljivci, klimatske
i hranidbene prilike itd.) moraju ranije i br`e
do`ivjeti reprodukcijsku (spolnu) zrelost. Dru-
gim rije~ima, prirodni probir primarno djeluje na
duljinu vremenskog razdoblja potrebnog da se
dosegne spolna zrelost, a tek posredno na ukup-
nu duljinu `ivota (sl. 20-10). Jednostavno, neke
se vrste svojom brzinom postizanja spolne zrelo-
sti koriste kao predno{}u u borbi za pre`ivljenje.
U skladu s time, vrste koje u svojem mikrookoli-
{u `ive sigurnije spolnu zrelost do`ivljavaju kas-
nije, imaju dulji cjelokupni `ivotni vijek i imaju
manje potomaka po leglu (okotu, poro|aju). Al-
goritam bi duljine `ivota, prema tome, bila slje-
de}a jednad`ba:
z = x1 + c ,
gdje je z duljina `ivota, x vrijeme potrebno da se
do`ivi spolna zrelost, a c neka konstanta, ve}a od
nule.
Time smo opisali op}a biolo{ka na~ela koja
odre|uju duljinu `ivota jedinaka u pojedinoj vr-
sti. Sada nam preostaje da objasnimo konkretne
geneti~ke mehanizme putem kojih prirodni pro-
bir odre|uje duljinu `ivota, a time i starenje.
Slika 20-10. Hipoteti~ki ~imbenici koji odre|uju duljinu `ivota.
20.5.2.3. Teorije starenja
Vjerojatno ni o jednoj biolo{koj pojavi nije rokovati somatske mutacije i tako sudjelovati u
stvoreno toliko teorija kao o starenju. Op}enito, procesu starenja.
te se teorije mogu svesti na tri najva`nije skupine. Teorija imunosnog sloma. Pretpostavlja se da
Teorija tro{enja i habanja. Pretpostavlja se da u organizmu primarno zatajuje imunosna ho-
`ivi organizam stari kao kaput ili vozilo: tro{i se, meostaza, {to onda dovodi do simptoma stare-
haba i na kraju vi{e ne funkcionira. Mehanizmi nja: slabljenje imunosne reakcije slabi obranu od
tro{enja i habanja prona|eni su posebice u stal- nametnika i tumora, a slabljenje imunosne regu-
noj proizvodnji kisikovih radikala koji o{te}uju lacije vodi u autoimunost.
lipide, nakupljanju lipofuscina, o{te}enju bjelan- Premda su navedeni poreme}aji doista prispo-
~evina i DNA (v. pogl. 11.9.). dobivi starijoj `ivotnoj dobi, teorija nije odr`iva
Jednostavna teorija tro{enja i habanja nepri- jer nema dokaza da imunosni poreme}aji pretho-
hvatljiva je na temelju jednostavnog argumenta de starenju. Imunosni poreme}aji prate sve druge
da se tro{e i habaju i nove stvari (npr. i mladoj se poreme}aje u organizmu i vjerojatno, kao i oni,
osobi mo`e prelomiti zub), te na temelju spozna- imaju zajedni~ki nazivnik u nekome drugom me-
je da organizam posjeduje mehanizme popravlja- hanizmu.
nja i obnavljanja tkiva koji su u suprotnosti s Teorija somatskih mutacija. Pretpostavlja se
pojmom tro{enja i habanja. Me|utim, moleku- da a) duljinu `ivota (i mehanizam starenja) odre-
larna o{te}enja koja izbjegnu popravku, posebice |uje brzina nakupljanja somatskih mutacija u or-
o{te}enje DNA, mogu posredno i neposredno uz- ganizmu, b) somatske mutacije nastaju pri udva-

616 PATOFIZIOLOGIJA
 20 Poreme}aji razvitka i rasta
janju i popravljanju DNA i c) u~estalost mutacija
odre|uje kvaliteta enzima koji sudjeluju u pop-
ravljanju i prepisivanju DNA (sl. 20-10). Za sva-
ku od tih triju postavki postoje odre|eni dokazi.
Somatska mutacija poga|a somatske (za razli-
ku od spolnih) stanica. Kad nije smrtonosna za
stanicu, prenosi se na njezino potomstvo (ali ne i
na potomstvo jedinke). Prema tome, somatska
mutacija postoji u organizmu do njegove smrti,
tj. somatske mutacije nakupljaju se u tijelu. Osim
toga, ona poga|a sva tkiva, ~ak i ona koja se ne
dijele.
U skladu sa svojstvom »nakupljanja« nalaz je
da se normalne stanice in vitro mogu presa|iva-
njem odr`avati samo odre|eno vrijeme. Nakon
toga one se po~inju neredovito dijeliti i odumru.
Duljina njihova `ivota mjerena brojem udvajanja
populacije stanica u kulturi in vitro odgovara
(pribli`no) duljini `ivota vrste kojoj stanice pri-
padaju. To upu}uje na to da je duljina `ivota vrste
zadana u stanici; prema tome, nove stanice ne
pomla|uju stari organizam. Zahva}anje svih tki-
va, nakupljanje promjena koje se vi{e ne mogu iz-
brisati, te postupnost procesa starenja dopu{taju
nam da zajedni~kim nazivnikom svih stara~kih
promjena proglasimo somatsku mutaciju.
Najve}u {tetu somatska mutacija }e izazvati
kada pogodi neki od gena koji su bitni za prije-
vod obavijesti iz genskog zapisa u ustrojstvo ami-
nokiselina u bjelan~evini. Tu prije svega spadaju
geni koji odre|uju enzime za to~no prepisivanje
DNA i geni odgovorni za sintezu enzima koji sud-
jeluju u popravljanju DNA. Somatska mutacija u
tim genima uzrokovat }e poreme}aj radbe bjelan-
~evina jednako kao {to to ~ini somatska mutacija
koja pogodi strukturni gen, samo }e ovdje u~e-
stalost pogrje{aka biti toliko velika da }e dovesti
do prave katastrofe (engl. error catastrophy).
Mutacija je slu~ajan doga|aj koji nastaje i pri-
godom udvajanja DNA. Enzimi koji vode proces
prepisivanja nisu savr{eno to~ni, pa im katkad
promakne poneki pogrje{an detalj (nukleotid).
Takve pogrje{ke ispravljaju slo`eni enzimski su-
stavi, pri ~emu pojedini enzimi prepoznaju po-
grje{ku, drugi je isijecaju, tre}i donose pravi nuk-
leotid, ~etvrti ga ve`u na pravo mjesto itd. Istim
se mehanizmom popravljaju i o{te}enja DNA
izazvana izvanjskim ~imbenicima.
Me|utim, enzimski sustavi odgovorni za odr-
`avanje i popravljanje DNA ipak na kraju propu-
20.5.2.
ste neke pogrje{ke, pa slobodno mo`emo govo-
riti o njihovoj razli~itoj djelotvornosti. Na|eno
je da se djelotvornost enzima odgovornih za po-
pravljanje DNA razlikuje od vrste do vrste i da ta
razlika pribli`no odgovara duljini `ivota vrste:
{to vrsta dulje `ivi, to su djelotvorniji njezini en-
zimi za popravljanje DNA. Prema tome, mogu}e
je da djelotvornost tih enzima odre|uje duljinu
`ivota jedinaka te vrste (sl. 20-10).
Mehanizmi gena koji odre|uju duljinu `ivota
i ostvaruju geneti~ki program starenja nisu razja-
{njeni. Pretpostavlja se da je skra}enje telomera
jedan od takvih mehanizama, barem na stani~noj
razini.
U ljudi su neki genski biljezi povezani sa `ivot-
nim vijekom, {to tako|er potvr|uje geneti~ku
odre|enost starenja i duljine `ivota.
Primjerice, duljina `ivota povezana je s alelima za
apolipoprotein E. Alel ApoEe2 ~est je me|u stogodi{nja-
cima i u njih se malokad razvija Alzheimerova bolest. Ta
se bolest u prosjeku pojavljuje deset godina ranije u ho-
mozigota s alelom ApoEe4 nego u homozigota s na~e-
{}im ApoEe3 alelom.
U posljednje su vrijeme u crva Caenorhabditis ele-
gans, koji je va`an model za istra`ivanje razvitka i stare-
nja, otkrivene mutacije odre|enih gena koje su povezane
s gotovo dvostrukim produljenjem `ivotnoga vijeka. Ta-
kve su mutante otpornije na u~inke slobodnih radikala
kisika i UV-zra~enje te se u njih tijekom `ivota sporije po-
ve}ava broj o{te}enja mtDNA nego u »divljem« obliku
toga crva.
Kao {to smo ve} rekli, navedena teorija nije
do kraja dokazana. Rezultati koji joj govore u
prilog (npr. korelacija duljine `ivota vrste s dulji-
nom `ivota njezinih stanica in vitro i s djelotvor-
no{}u njezinih enzima za popravljanje DNA) vi{e
su kvalitativni nego kvantitativni. Ipak, ona je za-
sad najpotpunija i najuvjerljivija, i logi~ki i e-
ksperimentalno.
20.5.3. Poreme}aji funkcije pojedinih
organa i organskih sustava
Proces starenja zahva}a sve organe i organske susta-
ve, bez obzira na njihova svojstva, ustrojstvo ili funkciju.
Poreme}aji funkcije jednoga od njih na kraju prvi doseg-
nu to~ku pri kojoj funkcija zataji, pa uzrokuju smrt. Koji
}e sustav prvi zatajiti, vjerojatno ovisi o mnogim ~imbe-
nicima, a me|u njima je lako razabrati veliku skupinu iz-
vanjskih (npr. pu{enje) i unutra{njih (npr. genetski, kao
{to je sklonost aterosklerozi).
PATOFIZIOLOGIJA 617
 20.5.3.
20.5.3.1. Krv i krvne stanice
U tijeku starenja organizma eritrociti smanjuju svoj
sadr`aj kalija i postaju osjetljiviji na mehani~ka, a ne{to
otporniji na osmoti~ka o{te}enja. Volumen im se postup-
no pove}ava. U starosti samo blago se smanjuje volumen
krvi. Krivulja disocijacije oksihemoglobina pomi~e se
udesno zbog povi{enja plazmatske koncentracije 2,3-
-DPG. Granulociti pokazuju poja~ano segmentiranje,
smanjenu granulaciju i poreme}enu osmoti~ku aktiv-
nost. Smanjuje se stvaranje limfocita T, {to slabi imu-
noreaktivnost. Koncentracija plazmatskih bjelan~evina
starenjem se umjereno smanjuje, zajedno s plazmatskim
koloidno-osmoti~kim tlakom i omjerom izme|u kon-
centracija albumina i globulina. Koncentracija fibrinoge-
na se povisuje i uzrokuje pove}anje krvne viskoznosti, a
zajedno s ostalim promjenama bjelan~evina i ubrzanje se-
dimentacije eritrocita.
Poslije 50 godina `ivota koncentracija se bikarbonata
svakih 10 godina smanjuje 1%, pa se posljedi~no blago
snizuje pH u krvi. Od lipoproteina, pove}ava se samo
koncentracija LDL.
20.5.3.2. Vezivno tkivo
U novoro|en~eta vezivno tkivo sadr`ava mnogo vo-
de, a kasnije se pove}ava udio polimera koji se zgu{njava-
ju sa starenjem. Bazalna membrana odvaja vezivo od
ostalih tkiva pa, na putu od krvi do stanica, hranjive tvari
moraju kroz nju dvaput pro}i. Smanjenje njezine propus-
nosti u starosti ugro`ava prehranu stanica i djelotvornost
cjelidbenih procesa.
Kolagen tako|er gubi vodu pa mu se mijenjaju meha-
ni~ka svojstva i potrebna je ve}a sila da bi ga rastegla, a
rastegnuta se vlakna te`e vra}aju na svoju po~etnu dulji-
nu. Elastinska vlakna tako|er gube vodu, po`ute i posta-
nu kru}e pa lak{e pucaju. Stvara se pseudoelastin koji
ima svojstva elastina i kolagena. Ponegdje kolagen potpu-
no nadomje{ta elastinska i retikularna vlakna vezivnog
tkiva.
20.5.3.3. Kosti
Starenje poja~ava sklonost odlaganju kalcija u veziv-
na tkiva, ali istodobno smanjuje mineralizaciju kosti.
Osteoporoza nastaje kada kost izgubi 10% mineralnog
sadr`aja. Duge kosti pove}avaju vanjski promjer, ali po-
staju tanje jer razgradnja s unutra{nje strane nadma{uje
periostalno nastajanje. Razgradnja kosti posebice je ubr-
zana u `ena nakon menopauze (v. pogl. 25.2.2.). Op}eni-
to, stara~ke se ko{tane promjene pripisuju prevladavanju
aktivnosti osteoklasta nad osteoblastima nakon zavr{etka
rasta te smanjenju stvaranja hidroksiliranog vitamina D3.
20.5.3.4. Mi{i}i
Smanjenje broja i veli~ine miofibrila, katkad i 30%,
smanjuje mi{i}nu masu. Pove}ava se koncentracija stani-
618 PATOFIZIOLOGIJA
20 Poreme}aji razvitka i rasta
~nog lipofuscina i drugih lipida. Sarkomere nestaju, a
promjer se mi{i}nog vretena smanjuje. Smanjuje se veli~i-
na motori~kih jedinica, pa ih se za isti rad mora aktivirati
vi{e, a to tra`i i ulaganje ve}eg napora.
20.5.3.5. Ko`a
Ko`a zbog promjena u vezivnom tkivu postaje tanja i
prozirnija, zbog smanjenja aktivnosti melanofora stara-
~ki blijeda, zbog gubitka elasti~nosti potko`nog tkiva su-
ha i prhutava. Gubitkom potko`nog masnog tkiva sma-
njuje se toplinska izolacija, {to, uz smanjenu prokrvlje-
nost ko`e i smanjenu sposobnost obnove stanica, pove}a-
va mogu}nost nastanka dekubitusnih ulceracija i infekci-
ja. Stara~ka potko`na purpura posljedica je smanjene
opskrbe krvlju i pove}ane krhkosti kapilara.
Gubitak kose po~inje u mu{karaca oko tridesete godi-
ne `ivota, a u `ena poslije menopauze. Kosa sijedi zbog
smanjenog stvaranja melanina. Promjene kose vrlo ovise
o geneti~kim ~imbenicima.
20.5.3.6. Di{ni sustav
Ukupna alveolarna povr{ina s 80 m 2 smanjuje se na
65–70 m2 u 70. godini `ivota, najve}im dijelom zbog
pro{irenja alveolarnih duktusa koji priti{}u alveole.
Starenjem organizma pove}ava se funkcionalni rezi-
dualni (ostatni) kapacitet. On je odre|en suprotnim dje-
lovanjem te`nje plu}a kolapsu i krutosti prsne stijenke;
gubitkom elasti~nih svojstava plu}a prevladava sila raste-
zanja plu}a (prsnom stijenkom), pa se pove}ava funkcio-
nalni rezidualni kapacitet. Budu}i da se s godinama po-
pustljivost stijenke smanjuje vi{e no {to se pove}ava po-
pustljivost plu}a, smanjuje se ukupna popustljivost plu-
}nog sustava. To pove}ava mi{i}ni rad pri disanju i pove-
}ava odgovaraju}u potro{nju O2.
Volumenom zatvaranja nazivamo onaj volumen plu}a
pri kojem bi zbog smanjenja plu}a do{lo do pove}anja
intrapleuralnog tlaka na nulu i posljedi~nog zatvaranja
malih di{nih putova. Normalno negativan intrapleuralni
tlak dr`i plu}a ra{irenim i ne dopu{ta zatvaranje malih
di{nih putova. Pri izdisaju on se mijenja prema nuli, ali je
ne dose`e nego i dalje dr`i plu}a ra{irenim. ^ak ga ni for-
sirani izdisaj ne snizuje na nulu jer funkcionalni rezidual-
ni kapacitet (sada rezidualni volumen) ostaje dostatno
velik budu}i da ko{tana radba prsnog ko{a ograni~ava
daljnje smanjenje volumena prsiju i plu}a. Tako volumen
zatvaranja postaje manji od funkcionalnog rezidualnog
volumena, intrapleuralni tlak ostaje negativan, a mali di-
{ni putovi prohodni. Stara~ko smanjenje elasti~nosti plu-
}a smanjuje te`nju plu}a kolapsu, a time i negativnost
intrapleuralnog tlaka. Pri izdisaju }e, dakle, intrapleu-
ralni tlak lak{e dose}i vrijednost nule, {to }e zatvarati
male di{ne putove. Budu}i da se oni tada zatvaraju pri ve-
}em volumenu plu}a, ka`emo da je pove}an volumen za-
tvaranja. On je ipak dostatno velik da u ekspiriju postane
ve}i od funkcionalnog rezidualnog kapaciteta i dovede
do zatvaranja malih di{nih putova, navlastito na bazi plu-
 20 Poreme}aji razvitka i rasta 20.5.3.

Slika 20-11. Pove}anje volumena zatvaranja (VZ) s godinama

‘ivota. Do 45. godine VZ je manji od funkcionalnog rezidualnog
kapaciteta (FRK), a onda pri le`anju postaje ve}i od njega. FRK
se s godinama pove}ava, a pri le`anju je manji zbog potiskiva-
nja o{ita prema gore. Kad je VZ ve}i od FRK, izostaje ventilacija
alveola pri izdisaju.

}a. Stoga se i pri normalnom disanju slabo ventiliraju ne-

ke alveole, a to uzrokuje arterijsku hipoksemiju (sl.
20-11).

Slika 20-12. Dobne promjene nekih kardiovaskularnih funkcija.

20.5.3.7. Srce i krvne `ile
Ostarjeli miokard pro`et je vezivnim tkivom, a zalisci
su kruti. Takvo srce na pove}ano optere}enje ne mo`e 20.5.3.9. Probavni sustav
odgovoriti hipertrofijom, nego zatajuje.
Od 20. do 80. godine sr~ani se minutni volumen sma- Prezbiofagus je stara~ki poreme}aj peristalti~ke i sfin-
njuje 1%, a udarni volumen 0,7% godi{nje. Zbog smanje- kterske funkcije jednjaka: peristalti~ki valovi ne prate
nja broja b-adrenergi~nih receptora u srcu i umno`avanja svaki akt gutanja, a svaki peristalti~ki val ne izaziva re-
veziva u SA-~voru, smanjuje se i sr~ana frekvencija; naj- ceptivnu relaksaciju kardije. ^ini se da nije smanjena mo-
tori~ka aktivnost, nego njezina uskla|enost.
ve}a dopu{tena sr~ana frekvencija ra~una se kao 220 ma-
Atrofi~ni gastritis, gotovo redovit pratilac starenja,
nje `ivotna dob u godinama (sl. 20-12).
usporava pra`njenje `eluca. Opstipacija nastaje zbog
Zbog ateroskleroze smanjuje se popustljivost perifer- smanjene motori~ke aktivnosti debelog crijeva, slabljenja
nih krvnih `ila, pa se pove}ava ukupan periferni otpor defekacijskog refleksa ili zbog hipotireoze. Senilna in-
(vi{e od 1% godi{nje, sl. 20-12). Takve promjene u aorti
pru`aju ve}i otpor primanju udarnog volumena, pa se
razvija sistoli~ka arterijska hipertenzija. Pove}anje kruto-
sti arterija pove}ava brzinu provo|enja pulsnog vala, a
gubitak elasti~nog tkiva u venama uzrokuje njihovo pro-
{irenje na mjestima pove}anog hidrostati~kog tlaka.

20.5.3.8. Bubreg
U starosti se broj nefrona (a time i bubre`na masa)
smanjuje 30–40%. Posljedi~no se smanjuje bubre`na per-
fuzija i glomerularna filtracija (klirens karbamida, sl. 20-
-12). Zbog promjena u sr`i smanjuje se bubre`na
sposobnost ugu{}ivanja mokra}e, {to na kraju dovodi do
izostenurije (sl. 20-13). Stariji bubrezi slabije reagiraju
na ADH, slabije reguliraju lu~enje kiselina i lu`ina te
Slika 20-13. Dobne promjene nekih bubre`nih funkcija.
stvaraju manje amonijaka.

PATOFIZIOLOGIJA 619
 20.5.3.
kontinencija stolice (alvae) posljedica je gubitka napeto-
sti anusnih sfinktera.
Sekrecijske funkcije probavnog sustava nisu u starosti
bitno poreme}ene.
Umjereno je smanjeno stvaranje sline, volumen `elu-
~anog sadr`aja i lu~enje pepsina. Jetrene su i gu{tera~ne
probavne funkcije odr`ane, samo je pove}ana u~estalost
kolelitijaze. I unato~ smanjenju povr{ine i perfuzije pro-
bavne sluznice, apsorpcija glavnih prehrambenih sastoja-
ka nije poreme}ena.
20.5.3.10. Sredi{nji `iv~ani sustav
Starenjem se gubi i do 45% stanica u nekim podru~ji-
ma mo`dane kore, a remeti se i njihova me|usobna pove-
zanost (sl. 20-14). Procjenjuje se da se motori~ko provo-
|enje u mozgu smanjuje 15%, a senzorno 30%. Protok
krvi kroz mozak s normalnih 70 mL/min/100 g tkiva
smanjuje se na 40 mL/min/100 g tkiva, {to je kriti~an pro-
tok za normalnu neuronsku funkciju. Zbog degenerativ-
nih promjena u kralje`nici njezine arterije moraju vijuga-
ti, pa i pri manjim pokretima vrata mo`e do}i do kompre-
sije i prolaznih ishemi~nih napadaja.
Starenjem se najvi{e usporava sredi{nje provo|enje
kroz multisinapti~ke `iv~ane putove. S dobi se pove}ava
aktivnost kataboli~kih, a smanjuje se aktivnost anaboli-
~kih enzima katekolaminskog metabolizma, ~emu se pri-
pisuju kroni~na stara~ka depresija i apatija. Poreme}aji-
ma lu~enja acetilkolina u dijelovima mozga gdje on djelu-
je ekscitacijski pripisuje se stanje senilne demencije koja
zahva}a 10% populacije starije od 65 godina. U tih je
osoba u mo`danoj kori i u nukleusu kaudatusu smanjena
aktivnost kolin-acetil-transferaze, enzima koji katalizira
sintezu acetilkolina. Sli~no je i u bolesnika s Huntingto-
novom korejom, stanjem koje je povezano sa starenjem.
Manji tremor koji se opa`a u starijih osoba mogao bi
biti vezan uz poreme}aje dopaminskog metabolizma.
Dopamin posreduje provo|enje impulsa izme|u supstan-
Slika 20-14. Gubitak sive i bijele mo`dane tvari i posljedi~no
smanjenje mo`danih hemisfera ovisno o ‘ivotnoj dobi.
620 PATOFIZIOLOGIJA
20 Poreme}aji razvitka i rasta
cije nigre i korpusa strijatuma; koncentracija u mo`da-
nim bazalnim ganglijima smanjena mu je u Parkinsonovoj
bolesti koju obilje`ava neprekidan tremor.
20.5.3.11. Endokrini sustav
Lu~enje hormona hipofize ne mijenja se bitno s dobi.
Poslije menopauze u `ena smanjuje se lu~enje prolaktina.
Starenje ne mijenja lu~enje glukokortikoida, ali se ne-
{to smanjuje koncentracija aldosterona i androgena nad-
bubre`ne `lijezde u krvi. Lu~enje je inzulina nepromije-
njeno, ali se mijenja oblik krivulje u testu podno{enja
glukoze: za svakih 10 godina `ivota koncentracija gluko-
ze u krvi ve}a je 6%.
U mu{karaca je lu~enje parathormona malo, a pove-
}ava se nakon dvadesete godine `ivota pa je u {ezdesetoj
trostruko; kasnije se opet vra}a na razinu iz mladosti. U
mladih `ena dvostruko je ve}e nego u mu{karaca; sma-
njuje se prema ~etrdesetim godinama, a poslije se pove}a-
va. To je pove}anje izrazito u `ena s postmenopauznom
osteoporozom.
Spolne `lijezde s vremenom slabije reagiraju na hipo-
fizne gonadotropine.
Niske koncentracije estrogena i androgena u starijoj
dobi mnogo ja~e otko~uju lu~enje hipofiznih gonadotro-
pina u `ena nego u mu{karaca (sl. 20-15). ^ini se, naime,
da u mu{karaca, umjesto androgena, ~ije je lu~enje iz in-
tersticijskih stanica vrlo smanjeno, hipofizno lu~enje go-
nadotropina ko~i supresijski hormon Sertolijevih stanica
(inhibin).
Od ro|enja broj se oocita u `ena toliko smanjuje da u
menopauzi ostaje samo 10% primordijalnih folikula iz
fetalnog `ivota. Prorje|ivanje stvaranja `utih tijela u
predmenopauzi smanjuje plodnost i pove}ava u~estalost
spontanih poba~aja. Prije menopauze menstruacijski cik-
Slika 20-15. Promjene lu~enja spolnih hormona ovisne o dobi.
 20 Poreme}aji razvitka i rasta
lusi postaju neredoviti, a jaja{ca imaju smanjenu vitalnost
i pove}anu sklonost kromosomskim poreme}ajima.
U mu{karaca Leydigove intersticijske stanice od pu-
berteta do tridesete godine `ivota gomilaju lipide, a na-
kon toga po~inju i propadati. Stupanj nakupljanja lipida
odgovara smanjenju androgene aktivnosti. Spermatoge-
neza traje do u duboku starost, ali se s godinama pove}a-
va udio spermija poreme}ena oblika.
20.6. Testovi za procjenu rasta i
razvitka
20.6.1. Rast u visinu i pove}anje
tjelesne mase
Mjerenje tjelesne duljine i mase najjednostavniji su
parametri na temelju kojih ocjenjujemo fizi~ki rast. Pri
tome visinu i masu ispitanika uspore|ujemo s odgovara-
ju}im mjerama skupine zdravih ispitanika istog spola i `i-
votne dobi koje su prikazane u obliku krivulja ili tablica.
Slika 20-16. Centilne krivulje visine i tjelesne mase djevoj~ica i dje~aka u dobi od 2 do 18 godina.
20.5.3.
Krivulje pove}anja visine i mase konstruiraju se na te-
melju statisti~ki obra|enih podataka velikog broja zdra-
vih ispitanika unesenih u koordinatni sustav u kojem je
na apscisi kronolo{ka dob ispitanika, a na ordinati su
masa ili visina. Osim krivulje koja spaja to~ke prosje~ne
visine, odnosno mase ispitanika odre|ene dobi (50. cent-
il), na tim su grafikonima ucrtane i krivulje koje ozna~a-
vaju normalnu biolo{ku varijacijsku {irinu visine i te`ine,
tvore}i na taj na~in snop tzv. percentilnih krivulja (sl. 20-
-16).
Svi oni ispitanici ~ija se visina ili masa smanjuje ispod
5. (ili 3.) centila, odnosno pove}ava iznad 95. (ili 97.)
centila znatnije odstupaju od velike ve}ine ispitanika iste
`ivotne dobi. To bi nam onda trebao biti povod za tra`e-
nje uzroka niskog ili visokog rasta, velike ili male tjelesne
mase (te`ine).
Ima tako|er i grafikona s percentilnim krivuljama tje-
lesne mase za odre|enu visinu gdje je na apscisi nanesena
tjelesna visina, a na ordinati tjelesna masa. Sve osobe ko-
jih je masa iznad 97. centila u usporedbi sa zdravim ispi-
tanicima iste visine su prete{ke (predebele), a one ~ija je
masa ispod 3. centila u usporedbi sa zdravim ispitanicima
premale su mase (premr{ave).
PATOFIZIOLOGIJA 621
 20.5.3.
20.6.2. Rast opsega glave
Centilne krivulje takoder slu`e i za ocjenu opsega gla-
ve ({to je posebno va`no u psihijatrijskoj praksi). U tom
slu~aju u koordinatnom je sustavu na apscisi unesena `i-
votna dob, a na ordinati opseg glave mjeren preko ~ela i
zatiljka.
20.6.3. Procjena zrelosti
20.6.3.1. Odre|ivanje ko{tane dobi
Me|u djecom iste `ivotne dobi nerijetko ima znatnih
razlika u brzini rasta i dozrijevanju pojedinih funkcija i
organa. Neka se djeca razvijaju brzo i rano ulaze u puber-
tet, dok se druga razvijaju sporije i u pubertet ulaze kasni-
je. Jednako tako i sazrijevanje pojedinih fiziolo{kih
funkcija u djece ne prati usporedno njihovu krivulju op-
}eg rasta. Sve je to razlog zbog kojeg se dva djeteta iste `i-
votne dobi i iste tjelesne visine kad{to mogu bitno razli-
kovati s obzirom na dosegnuti stupanj zrelosti. Naj~e{}e
primjenjivana metoda u ocjeni stupnja zrelosti jest ren-
tgenska procjena dozrijevanja kostiju. Njome dobivamo
podatak o tzv. ko{tanoj zrelosti ili ko{tanoj dobi ispitani-
ka.
U svakodnevnoj klini~koj praksi u tu se svrhu naj~e-
{}e uspore|uju rentgenske slike zape{}a lijeve ruke s ni-
zovima standardnih slika u odgovaraju}im atlasima, a
najpoznatiji su Greulichov i Pylejev atlas.
Drugi je na~in procjene ko{tane zrelosti primjena
Tannerove i Whitehouseove metode (TW2-metoda).
Broj i veli~ina karpalnih kostiju, epifiza radijusa i ulne, te
kostiju prstiju izraze se broj~ano u bodovima. Zatim se
zbroje bodovi za sve kosti koje su procjenjivane i ko{tana
dob od~ita se iz postoje}ih centilnih krivulja.
Procjenom ko{tane zrelosti, kao jednim od najpouz-
danijih parametara somatske zrelosti, mo`e se to~nije ne-
go prema kronolo{koj dobi, rastu u visinu ili tjelesnoj
masi s odre|enom vjerojatno{}u predvidjeti i po~etak pu-
berteta.
Tablica 20-12. Razvoj dojki
I. STADIJ – Infantilni stadij koji traje od ro|enja do po~etka
pubertetskih promjena.
II. STADIJ – Stadij pupoljka. Dojka i papila izdignute su kao
mali bre`uljak; pove}ava se promjer areole.
III. STADIJ – Dojka i areola jo{ se pove}avaju i izgledaju kao
»mala odrasla dojka« s jednakomjerno za-
obljenim obrisima.
IV. STADIJ – Areola i papila jo{ se pove}avaju stvaraju}i se-
kundarno uzdignu}e koje se projicira iznad ob-
risa ostatka dojke.
V. STADIJ – Tipi~na potpuno razvijena dojka s glatkim obri-
som. Sekundarno je uzdignu}e, prisutno u IV.
stadiju, nestalo.
622 PATOFIZIOLOGIJA
20 Poreme}aji razvitka i rasta
U djece u koje ko{tana zrelost zaostaje prema krono-
lo{koj dobi pubertet }e u pravilu nastupiti kasnije, a ako
je dozrijevanje kosti ubrzano, pubertet }e po~eti prije.
Jednim od znakova po~etnoga pubertetskog razvoja sma-
tra se i pojava sezamske kosti u tetivi pal~anog aduktora
koji se u djevoj~ica pojavljuje u prosjeku s 10,5 godina, a
u dje~aka s 12,5 godina.
20.6.3.2. Razvoj zuba
Mlije~ni zubi (prva denticija) pojavljuju se izme|u pe-
tog i devetog mjeseca `ivota, i to najprije centralni donji
sjekuti}i, pa centralni i lateralni gornji sjekuti}i. S navr-
{enom prvom godinom `ivota djeca imaju obi~no 6 do 8
zuba. Prva denticija zavr{ava se u 24. ili 26. mjesecu, do
kad izbije svih 20 mlije~nih zuba. Broj mlije~nih zuba ko-
je dijete mora imati u odre|enoj dobi odre|uje se pribli-
`no i prema formuli: broj mjeseci minus 6. Primjerice,
dijete od 18 mjeseci trebalo bi imati 12 zuba. U nicanju
zuba ima velikih fiziolo{kih varijacija, pa se tako u ina~e
potpuno zdrava djeteta s godinu dana mogu na}i i samo 2
zuba ili se, obrnuto, ve} pri ro|enju na|u 1 ili 2 zuba.
Izbijanje stalnih zuba (druga denticija) po~inje u {e-
stoj ili sedmoj godini `ivota. Najprije niknu prvi kutnjaci
i donji centralni sjekuti}i. Zadnji izrastaju drugi trajni
kutnjaci, i to u 13. godini `ivota. Mnogo kasnije kad{to
tek u tre}em desetlje}u `ivota ni~u tre}i kutnjaci ili »um-
njaci«. Na temelju broja izniknulih trajnih zubi izmedu 6.
i 13. godine `ivota, s pomo}u odgovaraju}ih tablica, mo-
`e se odrediti zrelost ili tzv. zubna dob, sli~no kao i ko{ta-
na dob, no zubna je dob manje pouzdana.
20.6.4. Predvi|anje krajnje dosegnute
visine
U djece u dobi iznad {est godina, na osnovi podatka o
srednjoj visini roditelja, te djetetovoj visini i ko{tanoj
zrelosti s pomo}u prognosti~kih tablica (Bayleyeve, Pin-
neaueove i Marshallove i Tannerove) mo`e se s odre|e-
nom pogrje{kom predvidjeti i koliko }e biti kona~no
Tablica 20-13. Razvoj pubi~ne dlakavosti
I. STADIJ – Infantilni stadij u kojem nema pravog rasta pubi-
~nih dlaka, premda mogu postojati sitne, meke
dla~ice sli~ne onima na trbu{noj stijenci.
II. STADIJ – Oskudan rast neznatno pigmentiranih dlaka na
labijama ili na bazi penisa.
III. STADIJ – Dlake su tamnije i grublje, {ire se iznad mons pu-
bis i obostrano preko medijalne crte.
IV. STADIJ – Dlakavost kao u odraslih, ali pokriva manju povr-
{inu i ne {iri se na unutra{nje strane bedara.
V. STADIJ – Dlakavost se {iri i na unutra{nju stranu bedara,
raspore|ena kao izvrnuti trokut u ‘ena, a {ire}i
se prema pupku u mu{karaca.
 20 Poreme}aji razvitka i rasta
dosegnuta visina. Jednostavnije, ali mnogo nepreciznije,
kona~na se visina mo`e predvidjeti i na temelju longitu-
dinalnih mjerenja visine uz pretpostavku da }e dijete
zavr{iti rast na percentilu u koji je pripadalo u tijeku dje-
tinjstva.
20.6.5. Izra~unavanje tjelesne
povr{ine
Dnevne potrebe za teku}inom, kalorijama i bjelan~e-
vinama, te doze lijekova i tvari koje se primjenjuju u raz-
li~itim testovima optere}enja, bolje koreliraju s povr{i-
nom tijela nego s visinom i tjelesnom masom. Uz poznatu
visinu i masu, tjelesnu povr{inu mo`emo pribli`no iz-
ra~unati prema nomogramima. Orijentacije radi, treba
znati da je prosje~na tjelesna povr{ina novoro|en~eta
0,25 m2, dvogodi{njeg djeteta 0,50, petogodi{njeg 0,75,
devetogodi{njeg 1,0, dvanaestogodi{njeg 1,25, a odrasle
osobe 1,75 m2.
20.6.6. Kriteriji za ocjenu
pubertetskog razvoja
Kao rezultat djelovanja spolnih hormona u pubertetu
se razvijaju sekundarne spolne oznake, koje se danas
procjenjuju prema op}epoznatim i prihva}enim Tannero-
vim kriterijima i tablicama (tabl. 20-12, 20-13 i 20-14).
Literatura
1. Viggano P i sur. Maternal-conceptus cross talk- A re-
view. Placenta 2003; 24: S56-61.
2. Bergstroem S. Infection-related morbidities in the
mother, fetus and neonate. J Nutr 2003; 133:
S1656-60.
3. Baschat AA. Pathophysiology of fetal growth restric-
tion: Implications for diagnosis and surveillance.
Obstetric Gynecol Surv 2004; 59: 617-27.
4. Lau C i sur. Embrionic and fetal programming of
physiological disorders in adulthood. Birth Def Res
2004; 72: 300-12.
5. Ong KK i sur. Birth weight, infant growth and insu-
lin resistence. Eur J Endocrinol 2004; 151:U131-9.
6. Chiarelli F i sur. Growth, growth factors and diabe-
tes. Eur J Endocrinol 2004; 151:U109-17.
7. Simerly RB. Wired on hormones: Endocrine regula-
tion of hypothalamic development. Curr Opin Neu-
robiol 2005; 15:81-5.
8. Carel JC. Can we increase adolescent growth? Eur J
Endocrinol 2004; 151: U101-8.
20.6.4.
Tablica 20-14. Razvoj mu{kog spolovila
Penis i skrotum
I. STADIJ – Preadolescentni stadij koji traje od ro|enja do
po~etka puberteta. Osnovni izgled testisa i
skrotuma kroz to se vrijeme vrlo malo mijenja,
iako se ukupna veli~ina ne{to pove}ava.
II. STADIJ – Pove}anje testisa i skrotuma, pojava crvenila i
promjena konzistencije ko`e skrotuma.
III. STADIJ – Penis se pove}ava u duljinu i u manjoj mjeri
opsegom. Testisi i skrotum tako|er su ne{to
ve}i.
IV. STADIJ – Duljina i opseg penisa bitno su pove}ani, a ra-
zvio se i glans. Testisi i skrotum su se pove}ali,
a skrotalna je ko`a postala tamnija.
V. STADIJ – Veli~inom i oblikom potpuno razvijen spolni
organ.
Treba imati na umu da su fiziolo{ka kolebanja koja se
odnose na po~etak puberteta vrlo {iroka. Velika su i kole-
banja u razdoblju od pojave prvih sekundarnih spolnih
oznaka do postizanja potpune spolne zrelosti. Srednja
dob po~etka puberteta u djevoj~ica u nas je oko 10 godi-
na. Prva sekundarna spolna oznaka koja se uo~ava obi-
~no je razvoj dojki. U dje~aka pubertetski razvoj po~inje
kasnije, pa je srednja dob po~etka pubertetskog razvoja u
nas oko 12 godina. Prva vidljiva sekundarna spolna ozna-
ka jest pove}anje testisa.
9. Wit JM i sur. Benefit of postponing normal puberty
for improving final height. Eur J Endocrinol 2004;
151: S41-5.
10. Styne DM. Puberty, obesity and ethnicity. Trends En-
docrinol Metabol 2004; 15:472-8.
11. Carel JC i sur. Precocious puberty and statural
growth. Human Reproduct Update 2004; 10:
135-47.
12. Petropoulos I i sur. Protein maintenance in aging and
replicative senescence: A role for the peptide met-
hionine sulfoxide reductases. Biochim Biophys Acta
2005; 1703: 261-6.
13. Sohal RS. Role of oxidative stress and protein oxida-
tion in the aging process. Free radic Biol Med 2002;
33: 37-44.
14. Samuels DC. Mitochondrial DNA repeats constrain
the life span of mammals. Trends Genet 2004; 20:
226-9.
15. Schoeneich C. Proteomics in gerontological re-
search. Exper Gerontol 2003; 38: 473-81.
PATOFIZIOLOGIJA 623
 20.6.6. 20 Poreme}aji razvitka i rasta

16. Brenner H i sur. Epidemiology in aging research. 19. Yanney M i sur. Paediatric consequences of fetal
Exper Gerontol 2004; 39: 679-86. growth restriction. Semin Neonatol 2004; March:
17. Hayflick L. The future of ageing. Nature 2000; 408: 1-8.
267-9.
18. Rivkees SA. Mechanisms and clinical significance of
circadian rhythms in children. Curr Opin Pediatrics
2001; 13: 352-7.

Preporu~ene mre`ne stranice i baze podataka

http://www.innovitaresearch.org/index.html (starenje);
http://www.calorierestriction.org (u~inci energijskog unosa na procese starenja);
http://www.progeriaresearch.org/index.asp (sindromi progerije).

624 PATOFIZIOLOGIJA
Poglavlje
21 Zlo}udna preobrazba i rast
Sadr`aj
21.1. Nestabilnost genoma i poreme}aj stani~noga
ciklusa u karcinogenezi (Z. Kova~) . . . . . . . . . . 626
21.1.1. Genomska nestabilnost. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 626
21.1.2. Poreme}aji regulacije stani~noga ciklusa . . . . . 628
21.2. Kemijska karcinogeneza (S. Gamulin) . . . . . . . 630
21.2.1. Izvor kemijskih karcinogenika. . . . . . . . . . . . . . . 630
21.2.2. Biotransformacija ksenobioti~kih karcinogenika 632
21.2.3. Reakcija karcinogenika sa stani~nim
sastojcima . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 633
21.2.4. Inicijacija i promocija zlo}udne preobrazbe . . . 634
21.2.4.1. Inicijacija. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 634
21.2.4.2. Promotori i promocija zlo}udne preobrazbe 635
21.3. Fizi~ka karcinogeneza (S. Gamulin) . . . . . . . . . 635
21.3.1. Ionizacijsko zra~enje . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 635
21.3.2. Ultravioletne zrake . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 635
21.4. Biolo{ka karcinogeneza (S. Gamulin). . . . . . . . 636
21.4.1. Virusi u patogenezi ljudskih zlo}udnih
novotvorina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 636
21.4.2. Onkogeni i antionkogeni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 637
21.4.2.1. Djelovanje onkogena i antionkogena . . . . . . 638
21.4.2.2. Aktivacija onkogena. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 640
21.4.2.3. Inaktivacija antionkogena . . . . . . . . . . . . . . . 642
21.4.2.4. Mnogostupne genske promjene u
patogenezi zlo}udne preobrazbe . . . . . . . . . 644
21.5. Etiopatogenetski ~imbenici zlo}udnih bolesti
ljudi (S. Gamulin) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 644
21.5.1. Geneti~ki ~imbenici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 645
21.5.2. Okoli{ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 645
21.6. Zlo}udne stanice (S. Gamulin i N. Dedi}) . . . . 646
Zlo}udna se preobrazba o~ituje pretjeranim
umno`avanjem stanica koje stvaraju tumore (ili
se nakupljaju u pretjeranu broju u izvanstani-
~nim teku}inama, krv, ascites) i metastaziraju.
Prema tome, tvorba tumora i metastaziranje bit-
na su svojstva zlo}udno preobra`enih stanica. Te-
meljni je poreme}aj mutacija gena koji nadziru
21.6.1. Op}a svojstva zlo}udnih stanica . . . . . . . . . . . . 646
21.6.2. Poreme}aji genskog izra`aja u zlo}udnim
stanicama . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 647
21.6.3. Metaboli~ke zna~ajke . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 647
21.7. Kinetika zlo}udnog rasta (S. Gamulin i N.
Dedi}) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 648
21.7.1. Rast tumora . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 648
21.8. Odnosi tumora i doma}ina (S. Gamulin i
N. Dedi}) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 649
21.8.1. Me|ustani~ni odnosi tumora i doma}ina . . . . . . 649
21.8.1.1. Mikrookoli{ tumora . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 649
21.8.1.2. Angiogeneza u tumoru . . . . . . . . . . . . . . . . . 651
21.8.1.3. Lokalno {irenje i metastaziranje
zlo}udnoga tumora . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 652
21.8.2. Lokalni u~inci tumorskog rasta. . . . . . . . . . . . . . 653
21.8.3. Imunosni odnosi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 654
21.8.3.1. Tumorski antigeni. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 655
21.8.3.2. Imunosni odgovor na tumor . . . . . . . . . . . . . 655
21.8.3.3. Izmicanje tumora imunosnom odgovoru . . . 655
21.8.4. Patofiziologija paraneoplasti~kog sindroma . . . 656
21.8.4.1. Kahekti~ki sindrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 656
21.8.4.2. Povi{enje tjelesne temperature. . . . . . . . . . . 657
21.8.4.3. Promjene u krvi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 658
21.8.4.4. Poreme}aji lu~enja hormona . . . . . . . . . . . . 658
21.9. Metode u onkologiji (N. Dedi}) . . . . . . . . . . . . . 658
21.9.1. Testovi karcinogenosti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 658
21.9.2. Metode molekularne biologije . . . . . . . . . . . . . . 659
21.9.3. TNM-klasifikacija pro{irenosti tumorske bolesti 659
Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 660
stani~ni ciklus s posljedi~nim gubitkom kontrole
stani~nog umno`avanja. Takve promjene mogu
biti nasljedne ili ste~ene, kao {to su somatske mu-
tacije zbog fizikalnih ili kemijskih o{te}enja
DNA. Unos virusnog genoma tako|er mo`e po-
taknuti zlo}udnu preobrazbu. U temeljnim me-
hanizmima zlo}udne preobrazbe razlikujemo ke-
625

mijsku, fizikalnu i biolo{ku karcinogenezu. No,
zlo}udne novotvorine u ljudi redovito su poslje-
dica me|udjelovanja naslije|a i brojnih endoge-
nih i egzogenih ~imbenika.
Me|udjelovanjem zlo}udnih stanica i doma-
}ina razvija se zlo}udna bolest. U razvoju zlo}ud-
ne bolesti zlo}udne stanice moraju prije}i tri pre-
preke: genomsku, energijsku i imunosnu. Ge-
nomsku prepreku ~ine sustavi nadzora i popra-
vka DNA. O{te}enja DNA uzrokuju mutacije kad
su zaobi|eni mehanizmi popravka DNA. Energij-
sku prepreku ~ine ograni~enja u dotoku kisika i
hranjivih tvari zlo}udnim stanicama. Pro`ilje-
njem tumora ta se prepreka zaobilazi. Napokon,
nadzor imunosnog sustava mo`e prepoznati zlo-
}udnu stanicu kao izmijenjenu vlastitu i kao ta-
kvu je odstraniti. Zlo}udne stanice i tu prepreku
zaobilaze razli~itim promjenama o~itovanja mo-
lekularnih biljega koji su nu`ni za imunosno pre-
poznavanje. Tako se stvaraju uvjeti za udru`enje
zlo}udnih stanica u organizmu doma}ina, njiho-
vo mno`enje i metastaziranje.
O~itovanje zlo}udne bolesti ovisi o lokalnim i
op}im u~incima primarnog tumora i njegovih
metastaza. Lokalni u~inci ovise o tumorskome si-
jelu, a op}i o djelovanju tumora kao potro{a~a
hranjivih tvari ili proizvo|a~a razli~itih biolo{ki
u~inkovitih tvari.
21.1. Nestabilnost genoma i
poreme}aj stani~noga
ciklusa u karcinogenezi
21.1.1. Genomska nestabilnost
Fiziolo{ka dioba i prilagodbe genskog izra`aja
somatskih stanica kontrolirani su procesi, a dio
nadzora ostvaruje se na razini odr`avanja gra|e,
prijepisa gena te umna`anja genoma pri diobi.
Uskla|ena regulacija genoma sudjeluje u rastu,
razvoju, funkcijskoj reaktivnosti i adaptacijskim
odgovorima vi{estani~nog organizma. U nastan-
ku neoplazmi etiopatogenetsku va`nost imaju
poreme}aji genomske stabilnosti u ishodi{noj so-
matskoj stanici. Genomska nestabilnost je pove-
}ana sklonost stvaranju mutacija zbog disfunkci-
je mehanizama odr`avanja i umna`anja genoma
stanice. Genomska se nestabilnost o~ituje pove-
626 PATOFIZIOLOGIJA
21 Zlo}udna preobrazba i rast
}anom u~estalo{}u to~kastih mutacija, kromo-
somskih aberacija i mikrosatelitskom nestabil-
nos}u. Time u stanici nastaje mutatorski fenotip i
disdiferencijacija genskog izra`aja (gubitak izra-
`aja nekih tkivnospecifi~nih gena, izra`aj novih
gena, itd.). Disdiferencijacija genskog izra`aja
~esto stvara selektivne prednosti za pre`ivljava-
nje stanice, a tako|er ~esto uzrokuje smrt stanice
(aktiviranjem apoptoze).
Genomska nestabilnost na~elno mo`e nastati
iz triju skupina razloga. Prvo, prevelika doza fizi-
~ke ili kemijske nokse u odnosu na kapacitet pop-
ravka uzrokuje prevelik broj o{te}enja DNA (u
vremenu) zbog ~ega se pove}ava vjerojatnost
stvaranja nozogenih mutacija (v. odjelj. 1.2.).
Drugo, u stanjima sa smanjenim kapacitetom po-
pravka u stanici se i uz standardno optere}enje
nozogenim ~imbenicima pove}ava vjerojatnost
nastanka mutacija (v pogl 3.). Ste~ene ili naslije-
|ene mutacije gena popravka DNA imaju kriti-
~nu ulogu u razvitku nestabilnosti genoma. No-
zogene mutacije gena malog izreznog popravka
(XP: A, B, … F), gena popravka krivog sparivanja
(hMLS,), te mehanizama popravka dvostrukog
loma DNA (v. pogl. 3.1.2.3.) naj~e{}i su uzroci
smanjenja kapaciteta popravka DNA. U slici 21-
-1 shematski je prikazan sredi{nji doprinos pore-
me}aja popravka DNA nestabilnosti genoma i
karcinogenetskim procesima. Tre}e, poreme}aji
regulacije stani~noga ciklusa uzrokuju preskaka-
nje nadzornih to~aka i time sklonost razvitku ge-
nomske nestabilnosti (v. kasnije). U sve tri skupi-
ne procesa zajedni~ka je posljedica nakupljanje
novih i novih pogrje{aka u genomu. Stoga ge-
nomska nestabilnost predstavlja mo}an mehani-
zam za promjenu i stjecanje novih stani~nih
svojstava tumorske stanice. U slici 21-1 integral-
no je prikazan nastanak genomske nestabilnosti u
sklopu brojnih etiolo{kih mehanizama. Stupanj i
varijabilnost genomske nestabilnosti dijelom su
odgovorni za heterogenost karcinogenetskih me-
hanizama, klini~ku varijabilnost istovjetnih tu-
mora, dobro}udnost u odnosu na zlo}udnost tu-
mora, sklonost metastaziranju te razli~itost rea-
giranja na terapijske postupke.
U tablici 21-1. nazna~eno je osam patogenet-
skih koraka u razvitku tumorske bolesti. Tijekom
disdiferencijacije neoplasti~na stanica stje~e no-
va svojstva, te gubi neka tkivna svojstva ishodi{ne
somatske stanice, a takva »plasti~nost« omogu}u-
je probir stanica najbolje prilago|enih uvjetima u
Color profile: Generic CMYK printer profile
Composite Default screen

21 Zlo}udna preobrazba i rast 21.1.1.

Slika 21-1. Razli~ite nokse pokre}u nestabilnost genoma kojom stanica stje~e nekontroliranu diobenu sposobnost te sekundarne
genomske prilagodbe va`ne u pre`ivljavanju tumora u doma}inu. Disfunkcije mehanizama popravka DNA sredi{nji su patogenetski
proces nestabilnosti genoma. Samom nekontroliranom diobom pove}ava se vjerojatnost dodatne genomske nestabilnosti.

tkivima i tjelesnim prostorima doma}ina. Ge-
nomska nestabilnost je stalni generator promje-
na, koje na~elno mogu biti nepovoljne (uzrokuju
letalne ishode, ko~e temeljne procese stanice) ili
povoljne jer omogu}uju selektivnu prednost. U
slici 21-1 prikazani su odnosi etiolo{kih ~imbeni-
ka, genomske nestabilnosti i stjecanja razli~itih
fenotipskih obilje`ja tumorskih stanica tijekom
disdiferencijacije. Poreme}aji dioboupravnih me-
hanizama (protoonkogeni, antionkogeni, nadzor
stani~noga ciklusa) uzrokuju transformaciju sta-
nice i ~esto djeluju kao pozitivna povratna sprega
na daljnje poja~anje nestabilnosti genoma. Stoga
se u tumorima ~esto susre}e vi{e aktiviranih me-
hanizama (primjerice inaktivacija p53, nozogena
mutacija ras-protoonkogena itd.). Stalnom dio-
bom nestabilan genom stvara nove mutacije uz
disdiferencijaciju genoma koja u nekim segment-
ima sudjeluje u stjecanju svojstava tumorske sta-
nice va`ne za rast tumora i odnose prema doma-
}inu. Prakti~ki u svih osam patogenetskih koraka
pobrojenih u tablici 21-1. nestabilnost genoma
sudjeluje kao molekularna osnova mehanizma.
Ko~enje programirane smrti i odr`avanje genom-
ske nestabilnosti daje tumorskoj stanici vjerojat-
nost pre`ivljavanja. Poja~an izra`aj i aktivnost
telomeraze odr`ava telomerazni sklop i sprje~ava
njegovo kra}enje, {to je preduvjet prakti~ki
neograni~enog broja dioba. Potaknuti izra`aj
proangiogenetskih ~imbenika sudjeluje u premo-

PATOFIZIOLOGIJA 627

str627-628.prn
D:\patofiza-6izd\PATOFIZA21.vp
26. rujan 2005 12:47:29
Color profile: Generic CMYK printer profile
Composite Default screen

21.1.1. 21 Zlo}udna preobrazba i rast

Tablica 21-1. Nestabilnost genoma i disdiferencijacija genskog izra`aja sudjeluju u osam kriti~nih koraka u nastanku, rastu i klini-
~kom o~itovanju zlo}udnih tumora

Patogenetski korak u nastanku Patogenetska va`nost u nastanku klini~kog tumora

tumora

1. Nekontrolirana proliferacija
2 Izbjegavanje apoptoze
3. Neograni~ena diobena spo-
sobnost
4. Izbjegavanje imunoreakcije
doma}ina
5. Poticaj neoangiogeneze
6. Invazija tkiva
7. Metastaziranje
8. Paraneoplasti~ki sindrom i
lokalni u~inci tumora
Sklonost neprestanoj diobi zbog otko~enja stani~noga ciklusa uzrokuje rast tumorske mase i ki-
neti~ka svojstva rasta. Pretvorba protoonkogena u onkogene i inaktivacija antionkogena te-
meljni su molekularni mehanizmi koji pokre}u i odr`avaju nekontroliranu diobu tumorske stanice.
Nestabilan genom pove}ava vjerojatnost pokretanja programirane smrti. Tumorska stanica zako-
~enjem apoptoze (primjerice, pove}anim izra`ajem bcl-2, sni`enim izra`ajem bclx itd.) postaje
»besmrtna«.
Somatske stanice svakom diobom gube dio telomernog sklopa, a nakon skra}enja preko kriti-
~ne dimenzije prestaje dioba (Hayflickov fenomen, v. pogl. 3.1.3.3.). Tumorske stanice izbjega-
vaju tu kronobiolo{ku pojavu poja~anim izra`ajem i aktivno{}u telomeraze, koja pove}ava
telomerni sklop i time omogu}uju stalnu diobu tumora.
Osim funkcijskih promjena mutacije proteina uzrokuju promjene antigenskih svojstava stvaraju}i
neoantigene na koje reagira specifi~na imunost. Stoga nestabilnost genoma s jedne strane po-
ve}ava vjerojatnost odbacivanja tumora. S druge strane, izbjegava imunogeni~ko prepoznava-
nje (neizra`aj HLA, manjak dendriti~kih stanica) ili izaziva imunoparezu (izra`aj FASL-a,
solubilne HLA-molekule)
Rastom tumora nastaje relativni manjak protoka krvi i smanjenje difuzije tvari u tumoru {to dovodi
do supstratne i hipoksijske hipoenergoze. Indukcija neoangiogeneze dijelom omogu}uje pre-
mo{}ivanje energijskih ograni~enja i time pospje{uje rast tumora.
Prodor kroz fiziolo{ke brane (bazalnu membranu, me|ustani~nu stromu itd.) povezan je s izra-
`ajem enzima (proteaze, kolagenaza tipa IV, stromelizin itd.).
Metastaziranje u druga tkiva i tjelesne prostore uz primarne lokalne u~inke pridonosi progresiji
tumorske bolesti. Organotropizmu metastaziranja tumora pridonosi izra`aj receptora za neke
peptide me|ustani~ne tvari (v. pogl. 21.4.1.3).
Poja~ani izra`aj kahektina (TNF-a) pridonosi razvoju kaheksije. Disdiferencijacija genoma mo`e
pokrenuti autoimunosne procese i ektopi~no lu~enje hormona.

{}ivanju energijske barijere nastale rastom tumo- 21.1.2. Poreme}aji regulacije

ra (v. poslije), a slabiji izra`aj HLA molekula
sudjeluje u izbjegavanju protutumorskog imu-
noodgovora doma}ina. Potaknuti izra`aj FASL
(CD95L) i gubitak kostimulacijske molekule
CD80/CD86 mogu uzrokovati imunoparezu
(imunotoleranciju) doma}ina (v. pogl. 15.5.).
Izra`aj nekih receptora i proteaza sudjeluje u
procesima invazije i metastaziranja tumora, te u
razvoju nekih sastavnica paraneoplasti~kog sin-
droma (v. poslije).
U slici 21-1 nazna~eno je da nestabilnost ge-
noma uzrokuje sekundarne promjene u preobra-
`enoj tumorskoj stanici {to pridonosi procesima
karcinogeneze i patogenetskim u~incima tumora
u doma}inu. Istodobno, nestabilnost gena uzro-
kuje i veliki spontani gubitak tumorskih stanica,
budu}i da se u njima stvaraju letalne mutacije. To
je o~ekivan ishod poreme}aja koji u stanici stvara
nutarnja ograni~enja bez kojih nije odr`iv `ivot
stanice.
stani~noga ciklusa
Genomsku nestabilnost mogu uzrokovati i
poreme}aji regulacije stani~noga ciklusa. Takvi
poreme}aji nastaju zbog afunkcije ili hipofunkci-
je gena inhibitora stani~noga ciklusa i preskaka-
nja nadzornih to~aka, hiperfunkcije gena pobude
stani~noga ciklusa, te kao posljedica nekontroli-
rane hiperstimulacije stani~noga ciklusa preko
nadre|enih regulacijskih putova (receptorski,
postreceptorski, suvi{ak pobudnog liganda).
U slici 21-2. prikazan je temeljni »satni mehanizam«
stani~noga ciklusa koji se sastoji od pobudnih i ko~nih
sklopova bjelan~evina. Pravilna periodi~nost i trajanje
pojedinih faza omogu}ava sinteti~ke i korektivne zahva-
te te makromolekularni preustroj i gibanja. Periodi~na
uskla|enost omogu}uje fiziolo{ku stani~nu diobu. Cikli-
ni i CDK stvaraju pobudne signale u stanici. Ciklini i
CDK su apoenzimi koji me|usobnim vezanjem oblikuju
kinaze koja fosforiliraju bjelan~evinu RB (prema engl. re-
tinoblastoma protein), a ta fosforilacija smanjuje afinitet
RB-a za ~imbenike E2F koji pokre}u diobu. ^imbenici

628 PATOFIZIOLOGIJA

str627-628.prn
D:\patofiza-6izd\PATOFIZA21.vp
26. rujan 2005 12:47:29
 21 Zlo}udna preobrazba i rast 21.1.2.

Slika 21-2. Shematski prikaz fiziolo{kih molekularnih putova koji odre|uju aktivnost stani~noga ciklusa. Proteini p15, p16, p21 i p27
su inhibitori CDK-ciklinskih kinaznih sklopova (CDK, prema engl. cycline dependent kinases, kinaze ovisne o ciklinima). Ko~enjem ki-
naznih sklopova smanjeno se fosforilira RB i poja~ano ve`e E2F {to ko~i stani~ni ciklus. Proteini p107 i p130 izravno ko~e E2F i stani-
~ni ciklus. Simbol »(-)« ozna~uje ko~enje, a simbol »(+)« pobudu ~imbenika iza strjelice, ~imbenikom ispred strjelice. Simbol »(+P)«
ozna~uje fosforilaciju ~imbenika iza strjelice.

E2F ve`u se na promotore diobotvornih gena (primjeri-
ce, DNA-polimeraza a, dihidroterafolatna reduktaza,
cdc2, N-myc, timidinska kinaza i drugi) ~ija sinkronizira-
na pobuda pokre}e diobu stanice.
Ko~ni signali se stvaraju vezanjem ko~nih molekula
(p21, p16, p27 itd.) na CDK-ciklinske sklopove ~ime
stvaraju trimolekularne sklopove koji gube kinaznu ak-
tivnost. Pojednostavnjeno gledano, napredovanje odnos-
no zaustavljanje stani~noga ciklusa odre|eno je odnosom
ko~nih bjelan~evina (zbog toga nazvane supresorima, an-
tionkogenima) i pobudnih CDK-ciklinskih sklopova. Se-
lektivne mutacije na ciklinima i CDK-molekulama mogu
uzrokovati gubitak afiniteta za ko~ne molekule zbog ~e-
ga one djeluju kao protoonkogeni (v. poslije). Stehiomet-
rijski suvi{ak ko~nih molekula uzrokuje zaustavljanje, a
suvi{ak pobudnih sklopova progresiju stani~noga ciklu-
sa. U slici 21-3 prikazane su promjene koncentracije re-
gulacijskih molekula tijekom stani~noga ciklusa.
Pove}anje koncentracije zbog de novo sinteze te kad{to
defosforilacija uzrokuju aktivaciju, a proteasomska
razgradnja i kad{to fosforilacija uzrokuju inaktivaciju
kriti~nih regulacijskih (i ko~nih i pobudnih) molekula.
Stehiometrijski odnosi ko~nih i pobudnih molekula
odre|uju sklonost spontane progresije stani~noga ciklu-
sa. Suvi{ak p21 i p27 u odnosu na CDK/ciklinske-
-sklopove stvaranjem trimolekularnih sklopova ko~i
kinaznu aktivnost i time ~ini va`nu regulacijsku prepre-
ku, G1/S-nadzornu to~ku, stani~noga ciklusa. S druge
strane suvi{ak CDK/ciklina D i CDK/ciklin E u odnosu na
p21 i p27 uzrokuje prjelazak u S-fazu i prijepis DNA. Fi-
ziolo{ki se stani~ni ciklus zaustavlja u G1/S nadzornoj to-
~ki (nekoliko sati) {to omogu}uje mali izrezni popravak.
U slici 21-4 prikazana je slo`enost molekular-
nih regulatora (pobudnih i ko~nih) stani~noga
ciklusa s pribli`nim vremenima djelovanja u sta-
ni~nom ciklusu. U slici 21-5 prikazani su odnosi
etipatogenetskih ~imbenika u pojedinim fazama

PATOFIZIOLOGIJA 629
 21.1.2.
Slika 21-3. Promjene koncentracija ko~nih i pobudnih molekula tijekom stani~noga ciklusa. Simboli A, B, D i E ozna~uju pribli`ne
promjene koncentracija ciklina A, B, D, odnosno E.
ciklusa i ishodima na genomskoj i stani~noj razi-
ni. Disfunkcije regulacijskih molekula uzrokuju
tumorski preobra`aj stanice odnosno smrt stani-
ce. Afunkcija ili hipofunkcija inhibicijskih mole-
kula uzrokuje slobodnu progresiju ciklusa i prije-
pis DNA bez popravka u me|uvremenu nastalih
pogrje{aka. Time disfunkcija inhibicijskih mole-
kula uzrokuje nastanak mutacija (sl. 21-4). Pri-
mjerice, neizra`aj p21 vrlo ~esto sudjeluje u
nastanku karcinoma mokra}noga mjehura (>
80%), a manjak p16 sudjeluje u nastanku karci-
noma gu{tera~e i melanoma (> 90%). Afunkcija
p53, koji ina~e ko~i stani~ni ciklus preko induk-
cije p21 (sl. 21-2 i 21-4), susre}e se u ve}ini tu-
mora. Dakle, na~elno se mo`e re}i da pogrje{ke
regulacije stani~noga ciklusa uzrokuju genomsku
nestabilnost, kojom se stje~e ve}ina tumorskih
svojstava stanice (usp. tabl. 21-1).
Kemijska karcinogeneza (v. odjeljak 2), biolo-
{ka karcinogeneza (v. odjeljak 4) i fizi~ka karcin-
geneza (v. odjeljak 3) ostvaruju svoje tumorot-
vorne u~inke preko zajedni~kih poreme}aja sta-
ni~noga ciklusa i genomske nestabilnosti (usp. sl.
21-1). Poreme}aji gena regulatora stani~noga
ciklusa, koji se kad{to nazivaju genima vratarima
(prema engl. gate keepers) pove}avaju vjerojat-
nost nastanka tumora oko 1.000 puta. S druge
strane genomska nestabilnost nastaje i zbog po-
grje{aka popravka dvostrukog loma pri ~emu se
630 PATOFIZIOLOGIJA
21 Zlo}udna preobrazba i rast
statisti~ka vjerojatnost nastanka tumora pove}a-
va oko 5 do 50 puta. Poreme}aji funkcije BRCA1
i BRCA2 povezani su s poreme}ajem popravka
dvostrukog loma DNA, a ~esto nastaju zbog me-
tilacije tih gena (v. pogl. 3.1.2.3.)
21.2. Kemijska karcinogeneza
Kemijski su karcinogenici brojne i raznovrsne
egzogene (ksenobiotici) i endogene tvari koji po-
ti~u zlo}udnu preobrazbu stanica. One imaju ge-
notoksi~an u~inak (v. pogl. 23.2.3.), kemijski
o{te}uju DNA i tako uzrokuju somatske mutacije
(v. pogl. 3.1.1.2.1.). Osim genotoksi~nih tvari, u
kemijskoj karcinogenezi sudjeluju i tvari koje ni-
su same po sebi karcinogenici, ali svojim djelova-
njem na razli~ite na~ine pove}avaju u~inak
kemijskih karcinogenika (promotori i kokarcino-
genici, sl. 21-6).
21.2.1. Izvor kemijskih karcinogenika
Kemijski karcinogenici mogu biti tvari iz oko-
li{a (ksenobiotici) ili endogeni proizvodi meta-
bolizma. Neki karcinogenici nastaju kemijskom
pregradnjom ksenobiotika u organizmu.
 21 Zlo}udna preobrazba i rast 21.2.1.

Slika 21-4. Ko~ne i pobudne molekule djeluju u razli~itim fazama stani~noga ciklusa (G1, S, G2, M), a preko njih se ostvaruje integra-
cija stani~nog odgovora i komunikacije na ovisnim procesima u stanici, kao {to su o{te}enje DNA, prijenos membranskih signala
~imbenika rasta, promjene citoplazmatske koncentracije cAMP-a itd. Kvantitativne promjene ko~nih i pobudnih molekula (v. sliku 21-
-3) odre|uju sklonost zaustavljanju odnosno progresiji stani~noga ciklusa i diobe stanice (usp. sl. 21-2).

Karcinogeni ksenobiotici po kemijskim su nje vezano uz pu{enje. Cigaretni dim sadr`ava

osobinama vrlo razli~iti. To mogu biti prirodni
spojevi koji se nalaze stalno u okoli{u ili su proiz-
vodi razli~itih organizama, primjerice gljivica
(mikotoksini). Kemijski karcinogenici mogu na-
stati prigodom pripreme hrane, navlastito piroli-
zom pri pe~enju na otvorenu ognji{tu ili pak
pirolizom pri sagorijevanju cigarete. Velik broj
kemijskih karcinogenika nastaje industrijskom
proizvodnjom, pa su radnici u takvoj proizvodnji
izlo`eni njihovu djelovanju.
Na tablici 21-2 prikazani su ciljni organi na
koje djeluju najva`niji egzogeni kemijski karcino-
genici i vrsta tumora koju uzrokuju. Iz navedenih
podataka vidimo da su kemijski karcinogenici iz
okoli{a va`ni etiolo{ki ~imbenici u nastanku zlo-
}udnih novotvorina u ljudi, posebice nekih orga-
na.
Primjerice, pu{enje je me|u glavnim uzrocima
raka u ljudi. Ra~una se da je nastanak 90% zlo-
}udnih novotvorina u Indoevropljana vi{e ili ma-
oko 40 genotoksi~nih tvari koje sudjeluju u na-
stanku ne samo raka bronha nego i raka drugih
organa (v. pogl. 23.4.1.). Rizik za razvoj raka
bronha dvadeset puta je ve}i u pu{a~a koji pu{i
vi{e od dvadeset cigareta na dan negoli u nepu{a-
~a.
Nitrozamini najve}im dijelom ulaze hranom.
Oni mogu biti prisutni u namirnicama, nastati u
tijeku konzerviranja u kiselom mediju ili u ‘elucu
iz nitrita koji su dodani hrani i amina iz hrane,
nastaju pe~enjem na otvorenu ognji{tu, a sadr-
`ava ih i cigaretni dim. Nitrozamini se povezuju s
nastankom raka jednjaka, ‘eluca, jetre i mokra-
}noga mjehura.
U nastanku raka jetre u subtropskim krajevi-
ma va`an je aflatoksin B1, mikotoksin koji proiz-
vode gljivice roda Aspergillus (A. flavus, A. para-
siticus). Te gljivice rastu na ‘itu, kikirikiju, ri`i i
drugim namirnicama i one~i{}uju ih mikotoksi-
nom. Izlo`enost tom mikotoksinu ~etverostruko

PATOFIZIOLOGIJA 631
 21.2.1.
Slika 21-5. Pojedini etiopatogenetski molekularni mehanizmi djeluju u razli~itim fazama stani~noga ciklusa dovode}i do tumorske
preobrazbe somatske stanice. ^est ishod poreme}aja stani~noga ciklusa i genomske nestabilnosti jest apoptoti~ka smrt stanice.
pove}ava rizik za nastanak hepatocelularnog
karcinoma. Istodobna infekcija virusom hepati-
tisa B pove}ava taj rizik 60 puta.
Najva`niji su endogeni karcinogenici slobod-
ni radikali kisika koji su ujedno i najva`niji endo-
geni kemijski o{te}iva~i DNA (v. pogl. 3.1.1.).
Oni nastaju u razli~itim fiziolo{kim i patofiziolo-
{kim procesima (v. pogl. 10.10.) ili u~inkom raz-
li~itih ksenobiotika (v. pogl. 23.2.4.).
21.2.2. Biotransformacija
ksenobioti~kih karcinogenika
Karcinogena u~inkovitost ksenobiotika ovisi
o koncentraciji njihova aktivnog oblika. Ta kon-
centracija ovisi o biotransformaciji, tj. o metabo-
li~kim procesima aktivacije i inaktivacije kseno-
bioti~kog karcinogenika u organizmu.
632 PATOFIZIOLOGIJA
21 Zlo}udna preobrazba i rast
Neki su ksenobiotici ve} u izvornu obliku dje-
lotvorni karcinogenici. Takve se tvari nazivaju
primarnim karcinogenicima. No, ve}inu kseno-
bioti~kih karcinogenika u izvornom obliku ~ine
prokarcinogenici koji tek biotransformacijom
prelaze u djelotvorne karcinogenike (sl. 21-7).
Metaboli~ke promjene kojima se prokarcino-
genici pretvaraju u karcinogenike jednake su
biotransformaciji i aktivaciji drugih ksenobiotika
(v. pogl. 23.2.4.). Naj~e{}e su to oksidacije i hi-
droksilacije pojedinih atomnih skupina molekule
prokarcinogenika koje kataliziraju polisupstrat-
ne monooksigenaze P450. Sustav polisupstratnih
monooksigenaza smje{ten je u glatkoj endoplaz-
matskoj mre`ici gotovo svih stanica, ali je daleko
najbrojniji u hepatocitima.
Iako se prokarcinogenici u najve}oj mjeri me-
taboli~ki aktiviraju u jetri, oni se mogu aktivirati
i u drugim organima, primjerice u plu}ima, te
 21 Zlo}udna preobrazba i rast 21.2.2.

Slika 21-6. Kemijska karcinogeneza. Ve}ina kemijskih karcinogenika u okoli{u je u neaktivnom obliku (prekarcinogenici) koji se akti-
viraju biotransformacijom u organizmu. Biotransformaciju provode polisupstratne monooksigenaze (P450), koje mnogi prekarcino-
genici induciraju. Egzogeni ili endogeni karcinogenici uzrokuju prve promjene koje usmjeruju stanicu u zlo}udnu preobrazbu (inici-
jacija), koja nastupa nakon duge latencije. Latenciju mogu skratiti promotori.

djeluju na razli~ite ciljne organe. Mjesto njihova
djelovanja ne ovisi samo o mjestu aktivacije nego
i o raspodjeli u organizmu, mjestu izlu~ivanja i u
nekim slu~ajevima o postojanju receptora za od-
re|ene tvari.
Karcinogenost pojedinih prokarcinogenika za
pojedine ‘ivotinjske vrste ili sojeve iste vrste ovi-
si o zastupljenosti pojedinih enzima u sustavima
koji aktiviraju odre|ene skupine spojeva. Stoga
odre|ena tvar mo`e biti karcinogena za ljude, a
ne i za pokusne ‘ivotinje i obrnuto, {to je va`no
imati na umu kad se raspravlja o dokazima karci-
nogenosti odre|ene tvari.
Veoma va`no svojstvo polisupstratnih mono-
oksigenaza je njihova induktivnost. Mnogi kse-
nobiotici, a me|u njima i brojni prokarcinogenici
induciraju (poti~u sintezu novih molekula) poli-
supstratne monooksigenaze. Na taj na~in prokar-
cinogenici ubrzavaju vlastitu aktivaciju.
Aktivni oblici kemijskih karcinogenika ve}i-
nom su kratka vijeka, jer ih procesi detoksikacije
brzo inaktiviraju. Detoksikacije su obi~no reakci-
je biotransformacije II. stupnja. To su sinteti~ke
reakcije u kojima se ksenobiotik konjugira s ne-
kom endogenom tvari (glukuronska kiselina, glu-
tation) ili se za molekulu ksenobiotika ve`e neka
atomna skupina (metilacija, acetilacija). Katkad
su i takve reakcije aktivacijske.
Aktivnost biotransformacije genetski je vari-
jabilna, pa ta varijabilnost daje i razli~itu sklo-
nost obolijevanju od zlo}udnih bolesti.
21.2.3. Reakcija karcinogenika sa
stani~nim sastojcima
Po~etne reakcije koje dovode do zlo}udne
preobrazbe su kemijska o{te}enja DNA (v. pogl.
3.1.1.2.1.) aktiviranim karcinogenikom. Da bi
takva o{te}enja zaista i uzrokovala zlo}udnu
preobrazbu ona moraju izbje}i sustavu popravka
DNA i izazvati somatske mutacije gena koji regu-
liraju stani~no mno`enje (protoonkogeni i ant-
ionkogeni, v. dalje). Osim genskih poreme}aja
mogu}e je da i epigenetski poreme}aji, primjeri-
ce poreme}aji regulacije genskog izra`aja, poti~u
zlo}udnu preobrazbu. Tako uglavnom djeluju
promotori koji poti~u stani~nu diobu.
Zlo}udna je preobrazba mnogostupan proces
kojim se nakupljaju mutacije razli~itih gena. Sto-
ga je proces zlo}udne preobrazbe od prvog karci-
nogenog u~inka ksenobiotika do pojave zlo}ud-

PATOFIZIOLOGIJA 633
 21.2.3. 21 Zlo}udna preobrazba i rast

Tablica 21-2. Kemijski karcinogenici i mjesto nastanka tu- Metode ra{~lambe ustroja DNA omogu}ile su i iscr-
mora koji izazivaju pan uvid u na~in na koji djeluju pojedini kemijski karci-
nogenici. Pokazano je da kemijski karcinogenici znatno
Tvar Mjesto nastanka tumora ~e{}e izazivaju mutacije na nekim mjestima odre|enih
gena nego drugdje u genomu. Aflatoksin B1 u stani~noj
Profesionalni dodir kulturi izaziva zamjenu baza G:C u T:A. To je naj~e{}a
– aromatski amini mokra}ni mjehur mutacija u hepatocelularnom karcinomu osoba koje su
– arsen ko`a i bronhi izlo`ene djelovanju aflatoksina, i to 249. kodona p53 ge-
– azbest bronhi, pleura i peritonej na (v. odjeljak 4.). Jednake zamjene baza istog gena, ali
– benzen ko{tana sr` kodona 157, 248 i 273, naj~e{}e su mutacije u raku plu-
– bis-kloretil eter bronhi }a. Takve mutacije u stani~nim kulturama bronhalnog
– bis-kloretil sulfid di{ni sustav epitela izaziva benzo(a)piren, karcinogenik iz cigaretnog
– ~a|a, katrani i ulja ko`a i plu}a dima.
– drvena pra{ina nosni sinusi
– kadmij prostata
– krom bronhi
– isparavanje pri kuhanju bronhi 21.2.4. Inicijacija i promocija
– niklove rude bronhi i nosni sinusi zlo}udne preobrazbe
– vinil-klorid jetra
Lijekovi Po~etni korak kemijske karcinogeneze odvija
– alkiliraju}i spojevi (npr. mokra}ni mjehur, krvo- se u odre|enom ‘ari{tu, a naziva se inicijacijom.
melfalan i ciklofosfamid) tvorno tkivo Kasnije umno`avanje promijenjene stanice koje
– anaboli~ki steroidi jetra
dovodi do pojave tumora nazivamo promocijom.
– arsen ko`a
– dietil-stilbestrol vagina
– fenacetin nakapnice
21.2.4.1. Inicijacija
– imunosupresivne tvari limfno tkivo
– oralni kontraceptivi jetra
Aktivacija karcinogenika na koju se nadove`e
Ostalo njegovo vezivanje uz DNA ne smije se odmah iz-
– aflatoksin B1 jetra jedna~iti s inicijacijom karcinogeneze. Proces ini-
– pu{enje duhana bronhi, usna {upljina, ‘dri- cijacije prolazi bar kroz dva stupnja. Prvi je bio-
jelo, jednjak, grkljan, gu{te-
ra~a i mokra}ni mjehur kemijski u kojem jo{ mo`e do}i do oporavka o-
{te}enja DNA, na nj se nadovezuje drugi koji
nastaje nakon nekoliko dioba »pogo|ene« stani-
nog tumora obi~no dugotrajan, s dugom laten- ce; njime se u~vrste somatske mutacije i susljed-
cijom koja se u ljudi procjenjuje na nekoliko go- ne promjene u stanici. Stoga, popratna o{te}enja
dina. tkiva na koja se nadovezuju cjelidbeni procesi s

Slika 21-7. Aktivacija prokarcinogenika benz(a)pirena i aflatoksina B1. P450 enzima hidroksiliraju ove prokarcinogenike i time ih pre-
vode u djelotvorne epokside.

634 PATOFIZIOLOGIJA
 21 Zlo}udna preobrazba i rast
proliferacijom stanica pove}avaju u~estalost tu-
mora u organima u kojima tkiva obi~no ne proli-
feriraju (gu{tera~a, jetra, bubreg, mokra}ni
mjehur, mozak).
21.2.4.2. Promotori i promocija zlo}udne
preobrazbe
Promotori su tvari koje nemaju karcinogeni
u~inak, ali poti~u djelovanje karcinogenika,
smanjuju}i latenciju od po~etka djelovanja kar-
cinogenika do pojave zlo}udne preobrazbe. Dje-
lovanje promotora je uglavnom putem poticanja
sinteze DNA i mno`enja stanica {to omogu}ava
da se u~inci karcinogenika u stanici fiksiraju. Ti-
pi~an primjer promocije je djelovanje kroton-
skog ulja koje sadr`ava djelotvornu tvar forbol-
ski ester. Ta tvar izaziva upalu i mno`enje stanica
epidermisa. Ako se ko`a pokusne ‘ivotinje nakon
primjene kemijskog karcinogenika ma`e kroton-
skim uljem tumori }e se razviti br`e i u ve}em bro-
ju. Kao promotori djeluju i hormoni, primjerice
estrogeni za nastanak karcinoma endometrija i
dojke. Cigaretni dim sadr`ava mnoge prave kar-
cinogenike, ali i promotore. Osim toga, kao pro-
motori udru`eni s cigaretnim dimom djeluju
azbest i nikal. Budu}i da promotori skra}uju la-
tenciju i pove}avaju u~estalost zlo}udne preob-
razbe, u borbi protiv raka va`no je njihovo
uklanjanje iz okoli{a.
21.3. Fizi~ka karcinogeneza
Fizi~ki ~imbenici iz okoli{a mogu zlo}udno
preobraziti stanice. To su naj~e{}e elektromag-
netni valovi razli~ite energije koji u stanici dove-
du do ionizacije i o{te}enja DNA. Osim zra~enja
iz prirodnih izvora (kozmi~ko zra~enje, UV-zra-
ke Sun~eva svjetla, radioaktivni izotopi iz tla i
vode), ima i zra~enja iz razli~itih medicinskih i
industrijskih nuklearnih ure|aja. Obi~no se u fi-
zi~koj karcinogenezi govori o u~incima ionizira-
ju}eg zra~enja i ultravioletnih zraka kao glavnih
uzro~nih ~imbenika.
21.3.1. Ionizacijsko zra~enje
Ionizacijsko zra~enje djeluje tako da u stanici
iz molekule vode izbije jedan elektron ~ime na-
21.2.4.
staju razli~iti radikali (v. pogl. 22.4.2.) koji o{te-
}uju molekulu DNA i dovode do mutacija, pa ta-
ko i do zlo}udne preobrazbe.
U svakom slu~aju, doza zra~enja mora biti ma-
nja od doze koja uzrokuje smrt od akutne radija-
cijske bolesti, jer se karcinogeni u~inak o~ituje
dugom, vi{egodi{njom latencijom. Iako se u~e-
stalost raka povisuje dozom zra~enja, ve} i male
doze ionizacijskog zra~enja mogu imati karcino-
geni u~inak.
Najosjetljivija su tkiva mijeloi~no i limfati-
~no, tako da je u ozra~enih napose visoka u~esta-
lost leukemija i limfoma. Me|u tkiva visoke
osjetljivosti na radijacijsku karcinogenezu ubraja
se i {titasta ‘lijezda, dojka i plu}a su srednje osjet-
ljiva, a debelo je crijevo niskoosjetljivo.
U ozra~enih osoba koje su pre`ivjele eksplozi-
je atomskih bomba u Hiroshimi i Nagasakiju, po-
vi{enje u~estalosti leukemija pojavilo se izme|u
5. i 10. godine nakon ozra~enja. Procjenjuje se da
tumori ~vrstih tkiva imaju latenciju ~ak od 40 go-
dina, {to u tih osoba 8% pove}ava rizik od smrti
uzrokovane rakom. Posebno je upozoravaju}i
primjer pokusne eksplozije atomske bombe godi-
ne 1954. na Tihom Oceanu. Neo~ekivani vjetar
nanio je nad Marshallove otoke pepeo od eksplo-
zije koji je sadr`avao radioaktivni izotop 131J. Taj
je izotop u 50% djece iznad 10 godina inducirao
rak {titnja~e.
Nezgoda u nuklearnoj centrali u ^ernobilu
uzrokovala je pove}ano izlaganje ionizacijskom
zra~enju velikoga broja ljudi. Iako se procjenjuje
da }e se tek malo zamjetljivo povisiti u~estalost
raka u toj skupini, budu}i da je rije~ o velikome
broju izlo`enih, apsolutni broj dodatnih smrti od
zlo}udnih bolesti povisit }e za desetak tisu}a.
21.3.2. Ultravioletne zrake
Ultraljubi~aste zrake karcinogeni su ~imbenik
Sun~eve svjetlosti. One pobu|uju elektrone u pi-
rimidinskim bazama DNA, koji se premje{taju i
stvaraju vezove izme|u susjednih baza. To su naj-
~e{}e timini, pa nastaju timinski dimeri (v. pogl.
3.1.1.2.). Ako izostane njihov popravak, nastaju
mutacije. Pokusi na ‘ivotinjama pokazuju da je
nastanak timinskih dimera razmjeran izlaganju
UV-zra~enju, a u~estalost karcinoma ko`e raz-
mjerna je broju stvorenih timinskih dimera. Epi-
demiolo{ka istra`ivanja na raznolik na~in poka-
PATOFIZIOLOGIJA 635
 21.3.1.
zuju povezanost izlaganja Sun~evoj svjetlosti i
nastanka raka ko`e. Primjerice, razli~ite vrste ra-
ka ko`e znatno su u~estalije u Bijelaca nego u Cr-
naca, a me|u Bijelcima ~e{}e su u bljedoputih
nego u tamnoputih, te ~e{}e nastaju na mjestima
na tijelu koja su izlo`enija suncu.
21.4. Biolo{ka karcinogeneza
Zlo}udna preobrazba stanice mo`e biti i po-
sljedica aktivacije odre|enih dijelova stani~nog
genoma. Aktivacijski ~imbenici mogu u}i u stani-
cu u tijeku virusne infekcije, ili se neprimjereno
aktiviraju geni koji se normalno nalaze u genomu
i poti~u stani~ni ciklus (proto-onkogeni), odnos-
no inaktiviraju geni sa suprotnim u~incima (an-
tionkogeni).
21.4.1. Virusi u patogenezi ljudskih
zlo}udnih novotvorina
Epidemiolo{ka istra`ivanja upu}uju na pove-
zanost mnogih virusa i razli~itih zlo}udnih tumo-
ra u ljudi. Me|utim, tek je za mali broj virusa
dokazano neposredno sudjelovanje u patogenezi
tih bolesti (tabl. 21-3) i to ne kao samostalnih uz-
ro~nika nego kao jednog od patogenetskih ~im-
benika.
Epstein-Barrov virus (EBV) uzrokuje infektiv-
nu mononukleozu. Taj virus povezan je s nastan-
kom Burkittova limfoma, tumora koji endemski
postoji u isto~noj Africi, a povezuje se i s nastan-
kom odre|enog postotka Hodgkinove bolesti i
nazofaringealnog karcinoma. U infektivnoj mo-
nonukleozi EBV uzrokuje aktiviraju}i NF-kB su-
stav (v. pogl. 2.3.4.) preobrazbu limfocita B u
Tablica 21-3. Virusi i ljudski zlo}udni tumori
Virus Bolest
Epstein-Barrov virus Burkittov limfom
Hodgkinova bolest?
nazofaringealni karcinom?
virus B-hepatitisa primarni karcinom jetre
humani T-limfotropni virus I T-leukemija odraslih
humani T-limfotropni virus II leukemija vlasastih stanica
papiloma virusi karcinomi anogenitalne regije
(cerviks!)
636 PATOFIZIOLOGIJA
21 Zlo}udna preobrazba i rast
limfoblastoidne stanice sa svojstvom neprekid-
nog mno`enja (»besmrtnost«), ali te stanice ne-
maju ostala svojstva zlo}udno promijenjenih sta-
nica i ne stvaraju tumore. Stanice Burkittova lim-
foma, osim {to vrlo ~esto sadr`avaju EBV, redovi-
to imaju i karakteristi~nu kromosomsku translo-
kaciju (8/14) koja aktivira jedan onkogen (c-myc,
sl. 21-13.). EBV vjerojatno poti~e proliferaciju
stanica, koje se kona~no zlo}udno preobraze, ka-
d se aktivira onkogen c-myc. Nije jasno kako
EBV sudjeluje (i sudjeluje li uop}e) u patogenezi
Hodgkinove bolesti i nazofaringealnog raka.
Virus B-hepatitisa uzrokuje akutni hepatitis
koji ~esto prelazi u kroni~nu bolest. Nekoliko de-
setaka godina nakon trajne infekcije virusom B-
-hepatitisa, u kroni~no oboljeloj jetri ~esto se
pojavljuje primarni karcinom jetre. U hepatociti-
ma, kao i u stanicama raka, virusna DNA integri-
rana je s DNA doma}ina. Trajna infekcija uzro-
kuje trajno o{te}ivanje hepatocita i njihovo pro-
padanje uz regeneraciju uni{tenih tkiva jetre s
proliferacijom hepatocita. Mogu}e je da taj pro-
liferacijski u~inak trajne virusne infekcije, uz o-
stale karcinogene ~imbenike (primjerice aflato-
ksin iz hrane), sudjeluje u patogenezi primarnog
raka jetre. ^ini se da i neki geni HBV poti~u ak-
tivnost gena hepatocita uklju~uju}i i proto-onko-
gene {to onda zlo}udno preobra`ava stanicu.
Ljudski T-limfotropni virusi I i II (HTLV-I i
HTLV-II) su retrovirusi, ali ne sadr`avaju virusni
onkogen pa djeluju tako da poti~u aktivnost sta-
ni~nih gena. HTLV-I izaziva u Japanu T-leukemi-
ju odraslih, ali samo u 10% inficiranih osoba. U
leukemijskim stanicama virusna DNA integrira-
na je s genomom stanice i poti~e ekspresiju gena
za interleukin-2 i njegov receptor. Na taj na~in,
poticanjem lu~enja i autokrinog djelovanja inter-
leukina-2, HTLV-I poti~e proliferaciju inficira-
nih stanica. HTLV-II se povezuje sa nastankom
leukemije vlastitih stanica, a djeluje tako|er tako
da poti~e ekspresiju stani~nih gena.
Papiloma-virusi povezuju se sa nastankom ra-
ka anogenitalne regije, posebice raka grla mater-
nice. Virusna DNA nalazi se integrirana s DNA
stanicama doma}ina. Dva virusna onkogena, E6 i
E7, proizvode bjelan~evine koje se ve`u s bjelan-
~evinama antionkogena i tako ih inaktiviraju (vi-
rusni onkoprotein E6 ve`e se za bjelan~evinu
p53, a E7 za bjelan~evinu gena Rb, v. odjeljak
1.3.2.1.). Tako se gubi nadzorna funkcija antion-
kogena nad stani~nom proliferacijom.
 21 Zlo}udna preobrazba i rast 21.4.1.

21.4.2. Onkogeni i antionkogeni

Onkogeni su geni ~ija je aktivnost povezana sa
zlo}udnom preobrazbom stanica.
Onkogeni su najprije otkriveni u RNA-onko-
genim virusima. Ti su virusni onkogeni (v-onc)
nazvani imenima od triju slova, prema virusu u
kojemu su prona|eni, prema vrsti organizma u
kojoj je najprije pokazano da izazivaju tumor ili
prema vrsti tumora koji je tada nastao.
Virusni onkogeni vrlo su sli~ni genima koji se
nalaze u normalnim stanicama. Takvi su stani~ni
geni nazvani proto-onkogenima, a oni koji se na-
laze u zlo}udno preobra`enim stanicama naziva-
ju se stani~nim onkogenima (c-onc, prema engl.
cellular oncogene). Stani~ni onkogeni nastaju
razli~itim promjenama stani~nih proto-onkoge-
na. Te promjene (aktivacija onkogena) sastoje se
u pove}anju aktivnosti ili u promjeni gra|e pro-
to-onkogena. Primjerena aktivnost proto-onko-
gena bitna je za diferencijaciju stanice, prilago|i-
vanje pove}anom radnom optere}enju i za odvi-
janje normalne stani~ne diobe. Stoga se ti geni
nazivaju i mitogenim. Neprimjereno pove}anje
njihove aktivnosti pri prjelasku u onkogene uzro-
kuje nekontrolirano mno`enje stanica, {to se o~i- Slika 21-8. Zlo}udna preobrazba na genskoj razini je poreme-
tuje kao zlo}udna preobrazba. }aj djelovanja protoonkogena i antionkogena s pove}anim on-
U genomu ljudske stanice, koja ina~e sadr`ava kogenim u~inkom. Na slici je prikazan idealizirani par jednog
proto-onkogena (P) i odgovaraju}eg antionkogena (A). (1) U
oko ~etrdeset tisu}a gena, proto-onkogena ima normalnim stanicama u~inke proto-onkogena kontrolira djelo-
vrlo malo. Dosad ih je upoznano stotinjak; nazi- vanje antionkogena. (2) Neprimjerena aktivacija jednog alela
vaju se prema imenima svojih virusnih homologa proto-onkogena (koji je pre{ao u onkogen-O), koja ne mo`e biti
potisnuta u~inkom antionkogena, usmjeruje stanicu u zlo}udnu
(tabl. 21-4).
preobrazbu. (3) Gubitak funkcije jednog alela antionkogena
Funkciju protoonkogena neposredno ili po- mutacijom ili delecijom (a) nije dostatan za zlo}udnu preobra-
sredno nadziru antionkogeni ili geni supresije tu- zbu, jer drugi, normalni alel mo`e kontrolirati funkciju proto-on-
mora. Nazvani su tako jer njihova aktivnost kogena. Takva heterozigotna stanica lako se zlo}udno preobra-
zi kad izgubi oba alela antionkogena i postane homozigotna za
prije~i zlo}udnu preobrazbu. Kada se antionko- mutirani nefunkcionalni antionkogen (4).
geni unesu u zlo}udno izmijenjenu stanicu, takva
stanica gubi odlike zlo}udnosti.
Na genskoj razini zlo}udna je preobrazba po- proizvodi jednog normalnog alela dostatni da re-
reme}aj ravnote`e izme|u aktivnosti proto-on- guliraju funkciju proto-onkogena. Dakle, za ta-
kogena i antionkogena, s time {to prevagne ak-
kvu promjenu potrebna je homozigotna konste-
tivnost proto-onkogena (sl. 21-8). Takav pore-
lacija, s oba inaktivirana alela. Zato se antionko-
me}aj mo`e uzrokovati neprimjerena aktivacija
proto-onkogena kad oni prije|u u onkogene ili geni nazivaju jo{ i recesivnim genima raka. Pro-
gubitak aktivnosti antionkogena. Da bi se pove- mjena koja inaktivira oba alela antionkogena lak-
}ala aktivnost proto-onkogena dostatno je da je- {e nastupa ukoliko je naslije|en jedan mutirani i
dan alel odre|enog proto-onkogena prije|e u inaktivirani alel, dakle u heterozigota. U takvih
onkogen, dakle takva promjena mo`e nastupiti u osoba dostatna je jo{ jedna somatska mutacija
heterozigotnoj konstelaciji. Naprotiv, za gubitak koja inaktivira drugi alel, dakle uzrokuje gubitak
funkcije antionkogena potrebno je da oba alela heterozigotnosti u tkivu tumora te tumor postaje
odre|enog antionkogena izgube funkciju jer su homozigotan s oba inaktivirana alela antionko-

PATOFIZIOLOGIJA 637
 21.4.2. 21 Zlo}udna preobrazba i rast

Tablica 21-4. Onkogeni ljudskog genoma virusnog i eukariotskog genoma karakterizira i

sposobnost brzog umno`avanja, {to valja zahvaliti aktiv-
Funkcija bjelan~evina Onkogen Kromosom nim replikacijskim dijelovima virusnih gena.

~imbenici rasta sis 22

receptori na ~imbenike rasta erb1 7 21.4.2.1. Djelovanje onkogena i
erbB2 17 antionkogena
(HER2/neu) 5
fms 8
Proto-onkogeni odre|uju sintezu iznimno va-
mos
`nih bjelan~evina, takvih ~ija je aktivnost va`na
ras-bjelan~evine H-ras-1 11 za mno`enje stanica. Kad se proto-onkogeni pro-
H-ras-2 X
K-ras-1 6
mijene u onkogene, aktivnost tih bjelan~evina se
K-ras-2 12 pove}ava, ili stoga {to se pove}a njihova proiz-
N-ras 1 vodnja ili zato {to se strukturno tako izmijene da
protein-kinaze src 1
se poja~a njihov u~inak.
abl 9 Bjelan~evine koje kontroliraju proto-onkoge-
fes 15 ni, odnosno onkogeni, mo`emo prema funkciji
yes 18
podijeliti u nekoliko skupina. To su ~imbenici ra-
ko~ni~ar apoptoze bcl 2 11 sta, receptori za ~imbenika rasta, protein-kinaze,
bjelan~evine jezgre
ras-bjelan~evine, ko~ni~ar apoptoze i jezgrene
myc 8
N-myc 2 bjelan~evine (sl. 21-9).
myb 6 Proto-onkogen c-sis kontrolira sintezu dijela
ets 11
ski 1
trombocitnog ~imbenika rasta (B-lanca), koji po-
fos 16 ti~e mno`enje stanica mezenhimnog podrijetla i
CCND1 18 ima va`nu ulogu u cijeljenju ozljeda, posebice en-
dotela krvnih ‘ila. Zato je va`an i u patogenezi
ateroskleroze (v. pogl. 6.2.2.2.). U stani~nim kul-
gena. Zato osobe koje su konstitutivni heterozi- turama izvedenim iz ljudskih sarkoma i gliobla-
goti za odre|ene antionkogene, {to zna~i da u stoma pove}ana je ekspresija gena sis.
svim somatskim stanicama imaju deleciju ili mu- Niz proto-onkogena kontrolira receptore za
taciju jednog alela, imaju i nasljednu visoku sklo- ~imbenike rasta. Najbolje je upoznan receptor za
nost za razvoj odre|enih zlo}udnih tumora (v. epidermalni ~imbenik rasta kojeg kontrolira pro-
tabl. 21-5.). to-onkogen c-erb-1. Taj se receptor nalazi na
Zlo}udna preobrazba mnogostupan je proces membranama brojnih stanica, a gra|en je od iz-
sa susljednim gubitkom funkcije antionkogena i vanstani~nog i citoplazmatskog te transmem-
aktivacijom onkogena u kojem se normalna sta- branskog dijela koji spaja prva dva. Kad se na
nica postupno, kroz razli~ite oblike premalignog izvanstani~ni dio receptora ve`e epidermalni ~im-
stanja, zlo}udno preobra`ava. Procjenjuje se da u benik rasta ili transformiraju}i ~imbenik rasta (v.
tom procesu sudjeluju promjene ~etiri do pet pogl. 11.5.), potakne se enzimska aktivnost ci-
protoonkogena i antionkogena te da u ljudi traje toplazmatskog dijela receptora koja ima u~inak
nekoliko godina (v. odjeljak 4.2.4.). tirozin-kinaze. Taj enzim fosforilira vlastite tiro-
Proto-onkogeni postoje u razli~itim ‘ivotinjskim vr- zinske ostatke (autofosforilacija), kao i tirozin-
stama, {to zna~i da se nisu promijenili u tijeku evolucije.
ske ostatke mnogih stani~nih bjelan~evina.
Tako se gen c-src nalazi ne samo u svih kralje`njaka nego i
u mnogim ni`im organizmima, uklju~uju}i i npr. vinsku Tom fosforilacijom poti~u se posredstvom
mu{icu. Geni skupine c-ras na|eni su u {irokom rasponu razli~itih mehanizama brojni stani~ni procesi,
vrsta, od kva{~eve gljivice do ~ovjeka. kao {to je promet iona kroz stani~nu membranu,
Velika sli~nost stani~nih i virusnih onkogena poslje- ulaz glukoze, pinocitoza, promjene u citoskeletu,
dica je na~ina na koji nastaju virusni onkogeni. Virusni je glukoliza, sinteza RNA i bjelan~evina, udvostru-
onkogen, naime, manje ili vi{e izmijenjeni stani~ni onko-
~enje DNA i, napokon, stani~na dioba. Pri tomu
gen koji je uklju~en u virusni genom pri nekoj prija{njoj
virusnoj infekciji. Time je nastao virus koji sadr`ava tu|i se poti~e i ekspresija proto-onkogena c-myc i c-
gen, i to gen koji mo`e izazvati zlo}udnu preobrazbu. Ta- -fos koji nadziru sintezu bjelan~evina matriksa
ko je i virus postao onkogenim virusom. Tu kombinaciju stani~ne jezgre. Trombocitni ~imbenik rasta su-

638 PATOFIZIOLOGIJA
 21 Zlo}udna preobrazba i rast
djeluje u regulaciji rada receptora za epidermalni
~imbenik rasta tako {to poti~e vezanje epider-
malnog ~imbenika rasta za receptor. Tirozin-ki-
naza nije samo dio receptora za epidermalni ~im-
benik rasta nego i receptora za niz drugih ~imbe-
nika poput inzulina i inzulinu sli~nih ~imbenika
rasta. Svi ti ~imbenici u odre|enim stanicama po-
ti~u anaboli~ke procese i mno`enje stanica. Na
membranama zlo}udno promijenjenih stanica
pove}an je broj receptora za epidermalni ~imbe-
nik rasta. [tovi{e, rak dojke ima osobito zlo}u-
dan tijek ako tumorske stanice nose na membrani
taj receptor.
Spoznaje da onkogeni kontroliraju ~imbenike
rasta i njihove receptore dovele su do teorije o
autokrinom mehanizmu rasta tumora (sl. 21-
-10). Zlo}udno promijenjene stanice nekontroli-
Slika 21-9. Funkcija bjelan~evina koje kontroliraju proto-onko-
geni. 1 – Trombocitni ~imbenik rasta (T^R) vjerojatno i drugi
~imbenici rasta. 2 – Receptor za epidermalni ~imbenik rasta (i za
druge ~imbenike rasta). Citoplazmatski je dio tih receptora tiro-
zin-kinaza koja fosforilira vlastite tirozinske ostatke (autofosfori-
lacija) i razli~ite stani~ne bjelan~evine. 3 – Citoplazmatske tiro-
zin-kinaze i 4 – druge protein-kinaze. 5 – Bjelan~evine ras dio su
sustava 6 – MAP-kinaza koji prenosi poruku s receptora za ~im-
benike rasta na 7 – transkripcijske ~imbenike u jezgri i tako poti-
~u replikaciju. Njihovu funkciju ograni~ava GTPazna aktivnost
jer je GTP poti~e, a GDP potiskuje. Ukupni u~inci tih bjelan~evi-
na jesu poticanje anaboli~kih procesa i stani~na dioba.
21.4.2.
rano lu~e ~imbenike rasta {to djeluju na recepto-
re kojih broj mo`e biti pove}an na vlastitoj i su-
sjednoj stanici i tako poti~u mno`enje stanica i
rast tumora.
Osim receptorske tirozin-kinaze, proto-onko-
geni kontroliraju i razli~ite citoplazmatske te
protein-kinaze koje fosforiliraju bjelan~evine.
Primjerice, proto-onkogen c-abl kontrolira jed-
nu od citoplazmatskih tirozin-kinaza. U normal-
nim je stanicama aktivnost tirozin-kinaza vrlo
mala tako da je tek 0,03% tirozinskih ostataka na
bjelan~evinama fosforilirano. U zlo}udno promi-
jenjenim stanicama aktivnost tih enzima tridese-
terostruko se pove}a.
Utjecaj fosforilacije bjelan~evina na njihovu funkciju
i sudjelovanje u mehanizmu zlo}udne preobrazbe stanice
pokazat }emo na primjeru bjelan~evina koje grade stani-
~ni skelet. U normalnim stanicama bjelan~evina vinkulin
vezuje se s bjelan~evinom aktinom koja u obliku vlakna
prolazi kroz stanicu do mjesta prianjanja stanice za pod-
logu. Zbog poja~ane fosforilacije tirozina u vinkulinu, u
tumorskim se stanicama vinkulin i aktin slabije me|usob-
no ve`u pa je poreme}ena organizacija stani~nog skeleta.
Stoga tumorska stanica promijeni svoj oblik, slabo se ve-
`e za podlogu, a sveze me|u pogo|enim stanicama osla-
be. A upravo to su tipi~ne zna~ajke zlo}udne preobrazbe.
Proto-onkogeni skupine c-ras kontroliraju
bjelan~evine koje su vezane uz stani~nu membra-
nu i sudjeluju u sustavu koji prenosi poruku s re-
ceptora za ~imbenike rasta na ~imbenike trans-
kripcije u jezgri. Te bjelan~evine poput G-bjelan-
~evina (v. pogl. 10.3.) ve`u GTP i imaju GTP-
-aznu aktivnost. Vezivanje GTP-a poti~e u~inak
ras-bjelan~evine, a hidroliza GTP-a u GDP mije-
nja njezinu konformaciju i prevodi je u neaktivni
oblik. Stanice brojnih ljudskih zlo}udnih tumora
(rak dojke, debeloga crijeva, mokra}nog mjehu-
Slika 21-10. Tumorske stanice lu~e ~imbenike rasta (^R) koji
djeluju na receptore na vlastitoj i susjednoj stanici (R^R) i tako
poti~u mno`enje stanica i rast tumora.
PATOFIZIOLOGIJA 639
 21.4.2.
ra, ‘eluca) sadr`avaju onkogen c-ras koji nastaje
to~kastom mutacijom c-ras proto-onkogena (v.
odjeljak 4.2.2.). Ta mutacija mijenja bjelan~evinu
ras tako da ona gubi GTP-aznu aktivnost pa, kad
se za nju ve`e GTP, stalno ostaje u aktivnoj kon-
formaciji.
Ko~ni~ar apoptoze bcl-2 iscrpno je opisan u
odjeljku o stani~noj smrti (v. pogl. 4.6.1.3.). Nje-
gova pretjerana u~inkovitost smanjuje apoptozu
tumorskih stanica i tako pridonosi pove}anju nji-
hova broja.
Niz proto-onkogena kontrolira bjelan~evine
jezgre prijeko potrebne za odvijanje i podr`avanje
stani~noga ciklusa. U stanicama gotovo svih ljud-
skih zlo}udnih tumora pove}ana je ekspresija ge-
na c-myc i c-fos koji kontroliraju takve bjelan~e-
vine.
Gen CCND1 nadzire bjelan~evinu ciklin D1
koja neposredno sudjeluje u po~etku stani~nog
ciklusa. Upravo po pove}anoj sintezi te bjelan~e-
vine karcinom dojke in situ razlikuje se od pre-
maligne atipi~ne hiperplazije epitela ‘ljezdanoga
tkiva dojke.
Mehanizmi kojima antionkogeni potiskuju
djelovanja proto-onkogena tek se naziru, ali su
o~ito veoma raznoliki. Podrobnije je upoznano
djelovanje bjelan~evine p53 koju kontrolira anti-
onkogen p53 smje{ten na 17. kromosomu.
Dosada{nje spoznaje upu}uju da antionkogen
p53 nadzire popravak o{te}enja DNA i na taj na-
~in sprje~ava mutacije i ~uva integritet stani~nog
genoma (sl. 21-11). Stanice s mutiranim antion-
kogenom p53 imaju nakon zra~enja g-zrakama
oko milijun puta vi{e mutacija od normalnih sta-
nica.
Bjelan~evina RB neposredno sudjeluje u nad-
zoru stani~nog ciklusa (sl. 21-2 i 21-4), a bjelan-
~evina APC sudjeluje u dodirnom ko~enju mno-
`enja stanica.
Nakon o{te}enja DNA koli~ina bjelan~evine p53 u
stanici vi{estruko se povisi. Ta bjelan~evina poti~e tran-
skripciju nekoliko gena. Proizvod jednog od njih (p21 ili
WAF1) zaustavlja stanicu u fazi G 1 stani~nog ciklusa i
omogu}ava popravak DNA, a drugog (mdm-2) uvodi sta-
nicu u S-fazu i tako omogu}ava diobu nakon popravka
DNA. Osim {to poti~e replikaciju, bjelan~evina mdm2
ve`e se za bjelan~evinu p53 i potiskuje njezin u~inak na
gensku transkripciju i ko~enje stani~nog ciklusa. Zato se
gen mdm2 ubraja u proto-onkogene.
Kad je o{te}enje nepopravljivo, p53 uvodi stanicu u
programiranu smrt (apoptozu, v. pogl. 4.6.).
640 PATOFIZIOLOGIJA
21 Zlo}udna preobrazba i rast
Slika 21-11. U~inak bjelan~evine p53. O{te}enje DNA pove}a-
va koli~inu bjelan~evine p53 u stanici. Ta bjelan~evina inducira
bjelan~evinu p21 ili WAF1 i tako zaustavlja stanicu u G1-fazi sta-
ni~nog ciklusa. Nakon popravka DNA, p53 inducira bjelan~evi-
nu mdm2 koja uvodi stanicu s popravljenom DNA u replikaciju.
Tako p53 sprje~ava nastanak mutacija. Bjelan~evina mdm2 po-
tiskuje u~inak p53 (crtkano). Kada su o{te}enja nepopravljiva,
p53 uvodi stanicu u apoptozu.
Bjelan~evina p105Rb koju kontrolira antionkogen
Rb (~ija delecija uzrokuje retinoblastom) regulira stani-
~ni ciklus. Kad je defosforilirana zaustavlja stanice u G0
ili G1 fazi, a kad je fosforilirana taj se u~inak gubi i stani-
ce ulaze u proliferaciju. To je jedan od primjera kako fos-
forilacija bjelan~evina utje~e na mno`enje stanica. Bje-
lan~evina antionkogena NF-1 (delecija tog antionkogena
uzrokuje neurofibromatozu tipa 11) poti~e GTP-aznu ak-
tivnost ras-bjelan~evina i tako ubrzava njihovu inaktiva-
ciju.
21.4.2.2. Aktivacija onkogena
Aktivni onkogen mo`e se pojaviti u stanici s
ulaskom onkogenog virusa ili pretvorbom stani-
~nog proto-onkogena u onkogen bez sudjelova-
nja virusa (sl. 21-12).
Virusi mogu sudjelovati u onkogenezi na vi{e
na~ina. Jedan je poticanje kromosomskih pore-
me}aja i mutacija koje bi mogle aktivirati stani-
~ne onkogene, drugi je unos virusnog onkogena
u stanicu, a tre}i poticanje stani~nih onkogena
djelovanjem regulacijskih dijelova (LTR) virus-
nog genoma. Virusi sa svojim onkogenima sudje-
luju u nastanku mnogih zlo}udnih tumora u
‘ivotinja; u ljudi dokazana je njihova uloga u na-
stanku nekih tumora. Kako smo ranije opisali,
djeluju tako da poti~u proliferaciju stanica ili ak-
tivnost proto-onkogena, dok papiloma-virusi u
inficirane stanice unose svoje onkogene.
Stani~ni proto-onkogeni mogu prije}i u onko-
gene translokacijom gena, umno`avanjem gena i
to~kastom mutacijom.
 21 Zlo}udna preobrazba i rast 21.4.2.

Slika 21-12. Mehanizmi aktivacije onkogena. Integracija onkogenog virusa i kromosoma doma}ina: 1 – virus donosi virusni onkogen
(v-onc); 2 – virus ne sadr`ava v-onc, ali regulacijskim dijelovima (LTR) poti~e aktivnost stani~nog onkogena (c-onc). 3-5 – Aktivacija
c-onc bez sudjelovanja virusa 3 – translokacija c-onc na kromosom gdje dolazi pod utjecaj nekog aktivnog gena; ili 4 – spaja se s ne-
kim od gena pa nastaje hibridni gen koji proizvodi vrlo aktivnu hibridnu bjelan~evinu; 5 – amplifikacija c-onc; 6 – to~kasta mutacija
proto-onkogena u c-onc; 7 – delecija anti-onkogena koji potiskuje aktivnost c-onc.

Neaktivni proto-onkogen mo`e se premjestiti proto-onkogena s nekim od gena onog kromo-

na heterologni kromosom i tako do}i pod regula-
cijski u~inak nekog od aktivnih gena koji se nala-
ze na tom kromosomu; pritom proto-onkogen
mo`e i izgubiti svoj regulacijski dio. Tako dotad
mirni proto-onkogen prelazi u vrlo aktivni onko-
gen. Primjerice, u Burkittovu limfomu ulomak
osmog kromosoma, u kojemu se nalazi proto-on-
kogen c-myc, translacijom dospije na ~etrnaesti
kromosom. To je mjesto izrazito aktivno jer su
vrlo blizu geni koji odre|uju sintezu te{kih imu-
noglobulinskih lanaca (sl. 21-13, A). Aktivira-
njem imunoglobulinskih gena u limfocitima B
aktivira se i onkogen c-myc, a time i nastaje limf-
omska stanica.
Drugi mehanizam kojim se kromosomskom
translokacijom aktiviraju onkogeni jest spajanje
soma na koji se proto-onkogen premje{ta. Tako
nastaje hibridni gen koji djeluje kao onkogen.
Primjer za takvu aktivaciju onkogena jest nasta-
nak Philadelphia (Ph1) kromosoma u kroni~noj
mijeloi~noj leukemiji (sl. 21-13, B). Kromosom
Ph1 nastaje recipro~nom translokacijom izme|u
kromosoma 9 i 22. Pri tome se s kromosoma 9 na
kromosom 22 prenese onkogen c-abl, ali kromo-
som 22 izgubi i dio duljega kraka. Takav kromo-
som 22 naziva se Philadelphia-kromosom. On-
kogen c-abl translokacijom se strukturno mijenja
jer se ujedinjuje s genom bcr kromosoma 22 i nje-
gov proizvod postaje ve}i. Takav proizvod ima
ve}u enzimsku aktivnost (tirozin-kinaza) od nor-
malnog proizvoda onkogena c-abl. Osim navede-
nih primjera, u mnogim ljudskim zlo}udnim tu-

PATOFIZIOLOGIJA 641
 21.4.2. 21 Zlo}udna preobrazba i rast

Slika 21-13. (A) Translokacija izme|u kromosoma 8 i 14 u stanicama Burkittova limfoma. Kromosomi puknu na to~no odre|enim
mjestima, tako da se na mjestu prekida na kromosomu 8 nalazi onkogen c-myc, a na kromosomu 14 geni za te{ke lance molekule
imounoglobulina (IgH). Nakon translokacije onkogen c-myc dolazi vrlo blizu izrazito aktivnim genima za konstantne dijelove IgH na
kromosomu 14. S kromosoma 14 na kromosom 8 premje{taju se geni za varijabilne dijelove IgH.
(B) Translokacija izme|u kromosoma 9 i 22 i nastanak Philadelphia-kromosoma (Ph1) u stanicama kroni~ne mijeloi~ne leukemije. Na-
kon translokacije kojom se premje{taju dva onkogena c-abl i c-sis, krak q kromosoma 9 postaje dulji (9q+), a krak q kromosoma 22
kra}i (22q). Takav kromosom 22 naziva se Philadelphia-kromosom (Ph1). Pri translokaciji se c-abl spaja s jednim genom (bcr) na kro-
mosomu 22. Bjelan~evina koju programira tako nastali gen uz proteinski proizvod gena abl sadr`ava i dio kojeg programira gen bcr.

morima opisane su specifi~ne promjene gra|e u onkogen. U zlo}udnim ljudskim tumorima

kromosoma koje zahva}aju upravo proto-onko-
gene i vjerojatno ih tako aktiviraju.
Proto-onkogeni mogu se aktivirati tako da se
njihov broj umno`i (amplifikacija gena). U ljudi
je amplifikacija onkogena c-erbB2 (HER2/neu)
poznata u raku dojke. Taj gen odgovoran je za
sintezu jednog od receptora za ~imbenike rasta
(koji je sli~an epidermalnom ~imbeniku rasta).
Pove}an broj kopija toga onkogena u tumorskim
stanicama ~ini tumor zlo}udnijim.
Umna`anje protonkogena mdm2 prona|eno
je u razli~itim vrstama ljudskih sarkoma. Bjelan-
~evina mdm2 poti~e replikaciju stanica tako {to
inaktivira bjelan~evinu p53 antionkogena (v.
odjeljak 4.2.1.). Ako k tome stanice sarkoma
imaju i mutirani antionkogen p53, takvi su tumo-
ri osobito zlo}udni.
To~kasta mutacija u proto-onkogenu mo`e
njegovo djelovanje izmijeniti tako da ga pretvori
skupina c-ras-onkogena aktivira se to~kastim
mutacijama. Naj~e{}e je mjesto mutacije 12. ko-
don proto-onkogena. Na tom se mjestu u proto-
-onkogenu nalazi kodon za glicin (GGT) i
njegova zamjena kodonom za bilo koju aminoki-
selinu, osim prolina, pretvara proto-onkogen u
onkogen. Onkogen c-ras mo`e se aktivirati i am-
plifikacijom.
21.4.2.3. Inaktivacija antionkogena
Uvodno smo naglasili da je za inaktivaciju ne-
kog antionkogena potrebna promjena koja }e
oba njegova alela isklju~iti iz funkcije. Takva pro-
mjena mo`e biti delecija dijela kromosoma na
kome se taj antionkogen nalazi te delecija ili mu-
tacija samog antionkogena. Osobe koje su kon-
stitutivni heterozigoti i nose takav poreme}aj
jednog alela antionkogena u svim somatskim sta-

642 PATOFIZIOLOGIJA
 21 Zlo}udna preobrazba i rast 21.4.2.

nicama kao nasljednu osobinu, imaju vrlo veliku
sklonost za razvoj nekih zlo}udnih tumora (tabl.
21-5). Takve se bolesti pojavljuju porodi~no ili
kao nove mutacije zametnih stanica, a naslje|uju
se autosomno dominantno. Visoka sklonost za
rak nastaje stoga {to je u takvih osoba za inaktiva-
ciju antionkogena potrebna jo{ samo jedna do-
datna somatska mutacija koja }e inaktivirati
drugi normalni alel (gubitak heterozigotnosti, v.
prije), a ne dvije kao u normalnih homozigota.
Najpoznatiji primjer takvog tumora, na kojem je
i uo~eno postojanje antionkogena, jest retinobla-
stom. Rb-antionkogen nalazi se na duljem kraku
kromosoma 13. Preko 80% heterozigota s deleci-
jom tog kraka kromosoma 13 ili mutacijom Rb-
-antionkogena dobivaju u ranom djetinjstvu obo-
strani retinoblastom. Nastanak tumora posljedi-
ca je dodatne somatske mutacije u stanicama
mre`nice koja inaktivira normalni Rb-alel. Stani-
ce tumora su tom somatskom mutacijom izgubile
heterozigotnost i postale homozigotne za muti-
rani Rb-gen (sl. 21-14). Retinoblastom je vrlo ri-
jedak u normalnih homozigota, jer su za njegov
nastanak potrebne dvije somatske mutacije u
stanicama mre`nice koje }e inaktivirati oba nor-
malna Rb-alela. Heterozigotne ‘ene s mutacijom
gena BRCA1, koji se nalazi na duljem kraku kro-
mosoma 17 imaju vrlo visoki rizik (preko 80%
do 80 godina ‘ivota) da dobiju rak dojke.
U brojnim tumorima otkrivene su brojne mu-
tacije i delecije razli~itih antionkogena. Najbolje
su prou~ene promjene p53-antionkogena, koje
su prona|ene u razli~itom postotku u ve}ine
ljudskih zlo}udnih tumora, primjerice u 70%
karcinoma kolona i rektuma, 50% raka plu}a i
40% raka dojke. Tumori koji imaju mutirani anti-
onkogen p53 redovito su zlo}udniji (br`e meta-
staziraju i bolesnici kra}e pre`ivljavaju) od tumo-
ra iste vrste koji nemaju takve mutacije. Do sada
je opisano nekoliko delecija i insercija u razli~i-
tim podru~jima gena i oko 1.500 razli~itih to~ka-
stih mutacija. Te se mutacije mogu povezati s
mutagenim djelovanjem karcinogenog ~imbeni-
ka. Primjerice, u raku jetre koji se pojavljuje me-
|u pu~anstvom koje je izlo`eno visokoj koncen-
traciji aflatoksina u hrani, ~este su transverzije G

Tablica 21-5. Antionkogeni u ljudi

Gen Kromosom Tumori sa somatskim Nasljedne mutacije Tumori

mutacijama
Sindrom U~estalost
heterozigota na
104 poro|aja

p53 17p ve}ina ljudskih tumora Li-Fraumeni 2 karcinomi dojke, kore

nadbubre`ne ‘lijezde,
sarkomi, leukemije, tu-
mori mozga
RB1 13q retinoblastomi, osteosarkomi, retinoblastom 2 retinoblastom, osteo-
karcinomi dojke, prostate, mo- sarkom
kra}nog mjehura, plu}a
APC 5q karcinomi kolona, ‘eluca i gu- porodi~na adenomato- 10 karcinomi kolona, {titne
{tera~e zna polipoza kolona ‘lijezde i `eluca
WT1 11p Wilmsov tumor bubrega Wilmsov tumor 0,5–1 Wilmsov tumor
NF1 17q schwannomi neurofibromatoza tipa I 30 neuralni tumori
NF2 22q schwannomi i meningeomi neurofibromatoza tipa II 3 centralni schwannomi i
meningeomi
VHL 3p ? Von Hippel-Lindauova 3 hemangiomi i karcinomi
bolest bubrega
DCC 18q karcinom kolona ? ? ?
BRCA1 17q karcinomi dojke i jajnika porodi~na sklonost za 0,3 karcinomi dojke i jajnika
karcinom dojke i jajnika
BRCA2 13q karcinomi dojke i jajnika porodi~na sklonost za ? karcinomi dojke i jajnika
karcinom dojke i jajnika

PATOFIZIOLOGIJA 643
 21.4.2.
Slika 21-14. Retinoblastom se u vi{em postotku i porodi~no po-
javljuje kod konstitutivnih heterozigota (A) koji u somatskim sta-
nicama imaju priro|enu deleciju ili mutaciju jednog alela antion-
kogena Rb, koji se nalazi na duljem kraju kromosoma 13. Za
nastanak retinoblastoma u takvih osoba dostatna je dodatna
mutacija drugog alela u stanicama retine. U normalnih homozi-
gota (B) potrebne su dvije uzastopne mutacije po jednog alela
gena Rb, {to se doga|a vrlo rijetko.
u T koje su svojstvene djelovanju tog mikotoksi-
na. Mutacije antionkogena p53 mogu isklju~iti
taj gen iz funkcije ili ga tako promijeniti da proiz-
vodi neaktivnu bjelan~evinu p53.
Osobe sa nasljednom mutacijom p53 antion-
kogena su konstitutivni heterozigoti te u viso-
kom postotku (preko 90%) do 65. godine ‘ivota
obolijevaju od razli~itih zlo}udnih sarkoma, zlo-
}udnih tumora mozga te drugih zlo}udnih tumo-
ra. Ta se sklonost zlo}udnim tumorima pojavljuje
porodi~no i naziva se Li-Fraumenijev sindrom. U
tablici 21-5 navedeni su i drugi sindromi koji se
644 PATOFIZIOLOGIJA
21 Zlo}udna preobrazba i rast
pojavljuju pri konstitutivnoj heterozigotnosti
razli~itih antionkogena.
21.4.2.4. Mnogostupne genske promjene
u patogenezi zlo}udne
preobrazbe
Istra`ivanja aktivacije onkogena i inaktivacije
antionkogena u razli~itim premalignim stanjima
i zlo}udnim tumorima pokazuju da su za zlo}ud-
nu preobrazbu stanice nu`ne susljedne promjene
nekoliko proto-onkogena i antionkogena. Na-
kupljanje takvih promjena postupno mijenja fe-
notipska svojstva normalnih stanica iz kojih se
razvijaju razli~ite premaligne tvorbe, iz kojih ko-
na~no nastaju zlo}udne novotvorine. Proto-on-
kogeni koji se aktiviraju i antionkogeni koji se
inaktiviraju kao i slijed njihovih promjena vjero-
jatno su veoma raznoliki ovisno o tkivu iz kojeg
tumor nastaje, nasljednim osobinama pojedinca i
djelovanju vanjskih karcinogenih ~imbenika.
Stoga nije mogu}e dati op}i obrazac slijeda
genskih promjena zlo}udne preobrazbe koji bi
opisivao op}u patogenezu. Mnogostruke somat-
ske mutacije u zlo}udnim stanicama tuma~e se
genomskom nestabilno{}u tih stanica (v. odjeljak
1.).
U slici 21-15 prikazan je nastanak genomske
nestabilnosti uzrokovan prokarcinogeni~kim u-
~inkom ili naslje|enim mutacijama gena popra-
vka DNA (usp. odjeljak 1.).
Primjeri raka kolona i rektuma lijepo pokazuju postu-
pan razvoj tih zlo}udnih novotvorina. Rak se razvija iz
klona normalnih stanica koji proliferacijom stvara dob-
ro}udne adenome. U takvim monoklonskim adenomima
s vremenom se razvijaju oto~i}i zlo}udno izmijenjenih
stanica iz kojih se razvija rak. Istra`ivanjem u~estalosti
promjena proto-onkogena i antionkogena na pojedinim
stupnjevima razvoja tog raka otkriven je detaljan slijed
genskih promjena (sl. 21-16).
21.5. Etiopatogenetski ~imbenici
zlo}udnih bolesti ljudi
Zlo}udnu preobrazbu stanica mogu potaknuti
mnogi ~imbenici: fizikalni, kemijski i biolo{ki.
Danas se smatra da se njihovo djelovanje svodi na
vi{estruku aktivaciju onkogena i inaktivacije an-
tionkogena, tako da je zlo}udna preobrazba po-
sljedica zdru`enih djelovanja vi{e gena. Zato je
 21 Zlo}udna preobrazba i rast
Slika 21-15. Nastanak genske nestabilnosti zlo}udnih stanica.
Nasljedne ili ste~ene mutacije gena koji odre|uju popravak
DNA pove}avaju u~estalost mutacija drugih gena, uklju~uju}i
proto-onkogene i antionkogene, kao i gena popravka DNA. Ta-
ko se zatvara pozitivna povratna sprega (istaknuta plavim strjeli-
cama) kojom se pove}ava genska nestabilnost stanica na putu
zlo}udne preobrazbe.
zlo}udna preobrazba slo`en i dugotrajan proces
koji se odvija postupno. U njoj sudjeluju geneti-
~ki i okoli{ni ~imbenici.
21.5.1. Geneti~ki ~imbenici
U nastanku raka u ljudi nasljedni ~imbenici
sudjeluju na razli~ite na~ine, pridaju}i i razli~itu
nasljednu sklonost raku. Najve}u sklonost daju
nasljedne mutacije antionkogena (v. odjeljak
4.2.3.) i nasljedni poreme}aji popravka DNA (v.
pogl. 3.1.2.).
Me|udjelovanje nasljednih i okoli{nih ~im-
benika u nastanku raka najbolje se o~ituje u na-
sljednoj raznolikosti enzima koji sudjeluju u bio-
transformaciji kemijskih karcinogenika. Osjetlji-
vost je na u~inke odre|enoga karcinogenika po-
ve}ana u osoba s nasljedno pove}anom aktivno-
{}u enzima koji aktiviraju, te u osoba sa smanje-
21.4.2.
Slika 21-16. Molekularna patogeneza kolorektalnog karcino-
ma. Prva promjena koja izaziva pretjeranu proliferaciju epitela
jest delecija antionkogena APC (adenoidna polipoza kolona). U
ranim adenomima (do 1 cm u promjeru) otkrivena je hipometila-
cija DNA, koja poti~e gensku ekspresiju. Intermedijarni adeno-
mi, ve}i od 1 cm u promjeru, ali bez stanica raka, sadr`avaju mu-
taciju proto-onkogena K-ras u onkogen. Kasni adenomi, koji sa-
dr`avaju oto~i}e stanica raka, imaju deleciju antionkogena DCC
(deletiran u karcinomu kolona), a karcinomi izgubljenu funkciju
antionkogena p53. Za metastaziranje potrebne su dodatne gen-
ske promjene.
nom aktivno{}u enzima koji inaktiviraju taj kar-
cinogenik.
Primjerice u pu{a~a je dodatno u~estaliji rak
plu}a ako imaju nasljednu sklonost visoke induk-
ciji P450 CYP1A1, enzima koji aktivira policikli-
~ne aromatske ugljikovodike, te u pu{a~a s muta-
cijama glutation S-transferaze koja inaktivira te
spojeve.
21.5.2. Okoli{
Epidemiolo{ka istra`ivanja razli~itih zlo}ud-
nih novotvorina pokazala su velike razlike u u~e-
stalosti tih bolesti u stanovni{tvu razli~itih zema-
lja. Primjerice, u~estalost raka dojke znatno je
manja u Japanu (32 bolesnice na 100.000 ‘ena
godi{nje) nego u Sjedinjenim Ameri~kim Dr`ava-
ma (120 bolesnica na 100.000 ‘ena godi{nje).
PATOFIZIOLOGIJA 645
 21.5.2. 21 Zlo}udna preobrazba i rast

Razlozi takvoj razlici nisu rasni, jer Japanka koja Tablica 21-5. Smrtnost od raka u razvijenim zemljama pripisa-
‘ivi u SAD ima podjednake izglede da oboli od na pojedinim karcinogenim ~imbenicima
raka dojke kao i bjelkinja. Rak ‘eluca znatno je
^imbenik postotak
u~estaliji u Japanu nego u zapadnim zemljama, a
u tim je zemljama ~e{}i me|u pripadnicima ni`ih duhan 30
nego vi{ih dru{tveno-ekonomskih slojeva. Obr- alkohol 3
prehrana (uklju~uju}i pretilost) 30
nuto, rak debeloga crijeva znatno je u~estaliji u
perinatalni u~inci 5
zapadnim zemljama nego u Japanu i u Africi. dodatci i one~i{}enost hrane 1
Razlike u u~estalosti raka plu}a me|u pu{a~ima i tjelesna neaktivnost 3
nepu{a~ima dobro su poznate (v. odjeljak 1.1.1.). infektivni ~imbenici 5
reprodukcijski ~imbenici 2
Ovi epidemiolo{ki podatci pokazuju zna~enje
ionizacijsko i UV-zra~enje 2
~imbenika okoli{a u nastanku raka. Smatra se da ~imbenici radne sredine 5
80 do 90% zlo}udnih novotvorina u ljudi nasta- one~i{}iva~i okoli{a 2
je zbog djelovanja vanjskih okoli{nih ~imbenika. medicinski proizvodi i postupci 1
Neki od tih ~imbenika dobro su poznati, ali za geni s visokim rizikom 2
ve}inu je utvr|ena samo statisti~ka povezanost s
rakom, ali ne i uzro~na sveza.
O poznatim karcinogenim ~imbenicima ras- sve dok jedna ne bude »posljednja«, tj. ona koja
pravljali smo u prethodnom odjeljku (v. odjeljak stanicu zlo}udno preobrazi.
1). Me|utim, tek je mali broj ljudskih zlo}udnih
novotvorina posljedica njihova neposredna dje-
lovanja (primjerice, zra~enja ili izlaganja odre|e- 21.6. Zlo}udne stanice
nome kemijskom karcinogeniku). Ve}ina ljud-
skih tumora nastaje udru`enim djelovanjem ge- 21.6.1. Op}a svojstva zlo}udnih
neti~kih i okoli{nih ~imbenika. Okoli{ni karcino- stanica
geni ~imbenici djeluju udru`eno, bilo kao karci-
nogenici ili kao promotori a ~ovjek im je izlo`en Svojstva zlo}udnih stanica veoma su raznoli-
preko ‘ivotnih navika (primjerice pu{enje) ili u ka, jer one, osim op}ih svojstava infiltrativnog
{irem ‘ivotnom okru`ju (tabl. 21-6.). Primjerice, rasta i metastaziranja, zadr`avaju vi{e ili manje i
u~estalost raka dojke u globalnome razmjeru po- neka svojstva normalnih stanica iz kojih su se raz-
vezana je s koli~inom masti u hrani koju uzima vile.
stanovni{tvo pojedinih dr`ava. Ta se povezanost Bitne razlike izme|u normalnih i zlo}udnih
tuma~i prosje~no ve}om koli~inom masnoga tki-
stanica vidljive su u stani~nim kulturama. Nor-
va u stanovni{tva koje uzima vi{e masti; u masno-
malne stanice rastu priljubljene za podlogu. Kada
me tkivu androstendion se pretvara u estradiol
do|u u me|usobni dodir, prestaju se ameboidno
koji djeluje kao promotor u nastanku raka dojke.
gibati i mno`iti (dodirno ko~enje gibanja i mno-
Rak ‘eluca mo`e se razviti pod djelovanjem kar-
`enja). Za rast trebaju dodatak odgovaraju}ih
cinogenika koji nastaju pri pe~enju hrane na ot-
vorenu ognji{tu, dimljenju ili neprikladnom kon- ~imbenika rasta.
zerviranju, kakvo se primjenjuje upravo u Japa- Zlo}udno izmijenjene stanice rastu slobodno
nu. Rak debeloga crijeva povezuje se s uzima- u mediju, nepriljubljene uz podlogu, a me|usob-
njem hrane s malo ostatnih vlakana koja poti~u ni dodir ne ko~i njihovo gibanje i mno`enje (gu-
peristaltiku debeloga crijeva. Zbog toga i karci- bitak dodirnog ko~enja gibanja i mno`enja).
nogenici iz hrane dulje ostaju u debelome crijevu Zlo}udne stanice rastu neovisno o ~imbenicima
pa je i mogu}nost nastanka raka ve}a. Vrlo velika rasta, ili su ti ~imbenici potrebni u manjoj kon-
u~estalost raka jetre u jugoisto~noj Aziji i u Africi centraciji nego za rast normalnih stanica. Mno`e-
pripisuje se velikoj u~estalosti zaraze virusom he- nje tumorskih stanica nije ograni~eno brojem
patitisa B i aflatoksinu B1. dioba. Za razliku od normalnih stanica, koje se
U~estalost raka pove}ava se sa ‘ivotnom dobi, nakon odre|ena broja mitoza (za ljudske stanice
{to se tuma~i mnogostupnim genskim promjena- oko 50 do 60) prestaju dijeliti i ulaze u stani~no
ma, koje se vremenom nakupljaju u stanicama, starenje, zlo}udne stanice imaju svojstvo besmrt-

646 PATOFIZIOLOGIJA
 21 Zlo}udna preobrazba i rast
nosti. One se dijele sve dok im to metaboli~ke
okolnosti dopu{taju. Kad se zlo}udne stanice iz
kulture prenesu u pogodnog doma}ina (atimi~ni
imunonedostatni mi{evi), one ~ine tumore koji
infiltrativno rastu i metastaziraju.
Opisane fenotipske odlike posljedica su broj-
nih promjena genskog izra`aja koje nastaju u zlo-
}udno izmijenjenim stanicama (v. sljede}i odje-
ljak).
Aktivacija onkogena i susljedna autokrina
sekrecija ~imbenika rasta i pove}ana sinteza od-
govaraju}ih receptora razlog je neovisnosti zlo-
}udnih stanica o ~imbenicima rasta iz okoli{a (sl.
21-10). To je i razlog za{to zlo}udne stanice, za
razliku od normalnih stanica, ne o~ituju negativ-
ni pleotipski odgovor (potiskivanje transkripcije
i translacije, v. pogl. 3.4.2.) pri manjku ~imbeni-
ka rasta. Besmrtnost tumorskih stanica tuma~i se
u~inkovito{}u telomeraze u tim stanicama, koja
odr`ava duljinu telomera ve}om od kriti~ne du-
ljine pri kojoj se stanica prestaje dijeliti (v. pogl.
3.1.3.3.).
21.6.2. Poreme}aji genskog izra`aja u
zlo}udnim stanicama
Fenotipske oznake stanica ovise o ustroju i o
funkciji njezinih bjelan~evina, tako da je proces
diferencijacije s biokemijskoga stajali{ta izbor
programa genskog o~itovanja u odre|enim dife-
renciranim stanicama. U zlo}udnim stanicama taj
je program izmijenjen zbog mutacija ili poreme-
}aja regulacije genskog izra`aja koji se o~ituju u
poreme}ajima diferencijacije zlo}udnih stanica.
Genske promjene kojima se aktiviraju onko-
geni i inaktiviraju antionkogeni iscrpno su opisa-
ne u prethodnom odjeljku. Iako su to bitne pro-
mjene u zlo}udnoj preobrazbi, one ~ine mali dio
poreme}aja genskog o~itovanja u zlo}udnim sta-
nicama. Ukratko, takvi poreme}aji u zlo}udnim
stanicama mogu dovesti do pojave bjelan~evina
koje se normalno ne sintetiziraju u odrasloj dobi,
nego samo u razli~itim fazama embrionalnog i fe-
talnog razvoja, do pojave bjelan~evina koje se
normalno ne sintetiziraju u tkivu u kojem je tu-
mor nastao ili do nestanka bjelan~evina koje se
nalaze u odgovaraju}im normalnim stanicama.
Pojavu bjelan~evina koje pripadaju razli~itim
razvojnim fazama u odrasloj dobi susre}emo u
21.5.2.
razli~itim zlo}udnim tumorima. Ta se pojava tu-
ma~i poreme}ajem regulacije genske ekspresije u
zlo}udno promijenjenim stanicama. U njih pro-
gram biosinteze proteina postaje sli~an progra-
mu u nediferenciranim embrijskim i fetalnim sta-
nicama. Tako se u mnogim zlo}udnim tumorima
pojavljuju enzimi u obliku prispodobivu embrij-
skoj i fetalnoj dobi (fetalni izoenzimi) Takvi su
izoenzimi ~esto u~inkovitiji od onih u normal-
nim stanicama i njihova se pojava o~ituje u meta-
boli~kim zna~ajkama zlo}udnih stanica (v. sljede-
}i odjeljak).
Onkofetalni antigeni proteini su embrijske i
fetalne dobi, koji se pojavljuju u plazmi i kao
proizvodi nekih tumora. Od onkofetalnih antige-
na zasad najve}e klini~ko zna~enje imaju a-feto-
protein i karcinoembrijski antigen (CEA). a-fe-
toprotein je normalan sastojak fetalnog seruma,
a u odrasloj dobi pojavi se uz teratokarcinome i
hepatocelularne karcinome. Karcinoembrijski
antigen normalan je membranski protein stanica
embrijskog i fetalnog probavnog sustava. U od-
rasloj dobi pojavi se uz zlo}udne tumore posebi-
ce one debelog crijeva, ‘eluca, gu{tera~e i dojke.
Onkofetalni antigeni mogu se pojaviti i uz neke
bolesti koje nisu zlo}udne, npr. u cirozi jetre, pa
nisu specifi~an znak zlo}udnosti, ali su vrlo ko-
risne za pra}enje razvoja tumora.
U tumorima je mogu}a sinteza bjelan~evina
koje se normalno u takvim tkivima ne sintetizira-
ju. Taj se poreme}aj o~ituje kao sinteza polipep-
tidnih hormona u tumorima koji nisu potekli iz
endokrinih tkiva (v. odjeljak 8.4.4. i pogl. 10.2.
1.2.).
Primjeri za nestanak bjelan~evina koje se na-
laze u normalnim stanicama jesu gubitak hor-
monskih receptora, gubitak molekula I razreda
sustava HLA i gubitak adhezijskih molekula kad-
herina. U prvom slu~aju tumorske stanice gube
hormonsku ovisnost (v. pogl. 10.3.3.), u drugom
je slu~aju onemogu}eno imunosno prepoznava-
nje tumorskih stanica (v. odjeljak 8.3.), a u tre-
}em se gubi me|usobno prianjanje i kontaktno
ko~enje mno`enja i rasta.
21.6.3. Metaboli~ke zna~ajke
Metabolizam tumorskih stanica skladno je iz-
mijenjen tako da je tumor u metaboli~koj pred-
nosti nad tkivima doma}ina. Ukratko, u~inkovi-
PATOFIZIOLOGIJA 647
 21.6.3.
tost je anaboli~kih enzima pove}ana, a katabo-
li~kih smanjena, tako da je pove}ana sinteza pu-
rinskih i pirimidinskih baza, nukleotida i nuk-
leinskih kiselina i bjelan~evina, a smanjen njihov
katabolizam. Na taj je na~in tumor u pozitivnoj
du{ikovoj bilanci i mo`e rasti u iscrpljenu tijelu
doma}ina, koji je u ukupnoj negativnoj du{iko-
voj bilanci. Pove}ana djelotvornost anaboli~kih
enzima uzrokovana je ne samo pove}anim o~ito-
vanjem gena za te enzime, nego i sintezom izoen-
zima, koji su djelotvorniji od odgovaraju}ih enzi-
ma u normalnim stanicama.
Iako je rast tumora pra}en angiogenezom,
pro`iljenje tumora nije dostatno da opskrbi tu-
morske stanice dovoljnom koli~inom kisika. Po-
ve}ani izra`aj ~imbenika induciranog hipoksijom
(HIV, v. pogl. 3.3.4) omogu}uje prilago|ivanje
tumorskih stanica hipoksiji, ponajprije pove}a-
nim stvaranjem enzima anaerobne glikolize i
~imbenika angiogeneze (v. odjeljak 8.1.2.). Tu-
mori tro{e anaerobnom glikolizom mnogo glu-
koze i proizvode mlije~nu kiselinu, i to znatno
vi{e od odgovaraju}ega normalnoga tkiva. Ribo-
zu potrebnu u sintezi nukleotida proizvode pove-
}anim metabolizmom glukoze u fosfoglukonat-
nom putu.
Tumor se koristi i slobodnim masnim kiselina-
ma (i vjerojatno ketonskim tijelima) koje se oslo-
ba|aju lipolizom u masnom tkivu doma}ina. Ta-
ko tumor povla{teno iskori{tava metaboli~ke za-
lihe doma}ina (masti i bjelan~evine), te u uzna-
predovaloj bolesti dovodi do iscrpljenja doma}i-
na (neoplazmatska kaheksija, v. odjeljak 8.4.1.).
21.7. Kinetika zlo}udnog rasta
Diobom zlo}udno promijenjenih stanica na-
staje tumor ~iji rast ne podlije`e tjelesnim nad-
zornim mehanizmima. U tijeku rasta u tumoru se
iz ‘ari{ta stvaraju klonovi tumorskih stanica, pa
je on zapravo vrlo {arolika stani~na populacija.
U~estalost stanica pojedinih klonova s vreme-
nom se mijenja.
21.7.1. Rast tumora
U normalnim tkivima u kojima se stanice dije-
le (primjerice krvotvorno tkivo i crijevna sluzni-
ca) postoji dobra dinami~ka ravnote`a izme|u
nastanka novih i nestajanja prija{njih stanica. Ta
648 PATOFIZIOLOGIJA
21 Zlo}udna preobrazba i rast
se regulacija odvija putem negativne povratne
sprege ~iji su glavni mehanizmi u~inci razli~itih
~imbenika rasta i neposredan dodir stanica.
I u tumorima stanice nastaju i nestaju, ali taj
odnos nije uravnote`en kao u normalnom tkivu.
U tumoru se nove stanice ne stvaraju obilnije ne-
go u normalnom tkivu, ali je gubitak stanica iz
tumora razmjerno manji (procjenjuje se da iznosi
80% od broja stanica koje se dijele). Stoga se broj
tumorskih stanica neprestano pove}ava, a time
raste i tumorska masa. Stani~na masa i brzina ra-
sta tumora ovise o postotku stanica u stani~nom
ciklusu (frakcija rasta tumora), o trajanju stani-
~nog ciklusa, o postotku stanica koje su izvan sta-
ni~nog ciklusa te o postotku stanica koje se gube
iz stani~ne mase (sl. 21-17). Stanice koje su u sta-
ni~nom ciklusu mogu zbog djelovanja inhibicij-
skih ~imbenika rasta ili manjka kisika i hranjivih
tvari prije}i u stanje G0. Iz tog stanja mogu se vra-
titi u stani~ni ciklus, mogu se zavr{no diferenci-
rati i nepovratno izgubiti sposobnost diobe ili
mogu nekrotizirati ili umrijeti apoptozom i tako
se izgubiti iz tumorske mase.
I u tumoru ipak postoji bar djelomi~no obuz-
davanje rasta negativnom povratnom spregom.
Tako s pove}anjem mase tumor sporije raste, {to
bi moglo biti posljedica nakupljanja ve}eg broja
zrelijih stanica koje bi mogle obuzdavati diobenu
aktivnost mladih stanica.
Frakcija rasta tumora koju ~ine stanice u sta-
ni~nom ciklusu iznosi prosje~no izme|u 20–30%
stanica tumora. Otprilike 1/3 tih stanica nalazi se
u odre|enom trenutku u S-fazi. [to je ve}i posto-
tak stanica u S-fazi ({to se mo`e odrediti proto-
~nim citometrom ili ugradnjom radioaktivno
ozna~enog timidina u DNA (indeks ozna~ivanja
timidinom), to je br`i rast tumora i napredovanje
bolesti. U normalnim tkivima koja se obnavljaju
mno`enjem stanica, kao {to je krvotvorno tkivo
ili crijevna sluznica, postotak stanica u S-fazi ve}i
je nego u ve}ine tumora (30–70% u ko{tanoj sr`i
te 12–18% u Lieberkühnovim kriptama sluznice
tankog crijeva).
Stani~ni ciklus tumorske stanice dulji je od
onog koji ima odgovaraju}a normalna stanica.
Primjerice, ciklus normalne ljudske stanice ko-
{tane sr`i traje 0,7 do 1,1 dan, ciklus stanice
akutne mijeloidne leukemije (mijeloblasti u sr`i)
1,5 do 3,0 dana, a ciklus stanice kroni~ne mijelo-
citne leukemije 2,0 do 2,5 dana.
 21 Zlo}udna preobrazba i rast 21.7.1.

raste 5 do 7 godina (30 ´ 50 = 1.500 dana) do ve-

li~ine koja se obi~no dijagnosticira (sl. 21-18).

21.8. Odnosi tumora i doma}ina

Slika 21-17. Rast tumora ovisi o me|usobnu odnosu mno`enja i
gubitka stanica. Stanice koje se mno`e (M) ~ine frakciju rasta tu-
mora. One mogu prije}i u stanje G0, a stanice iz G0 u stani~ni ci-
klus. Stanice koje su zavr{no diferencirane (D) gube sposob-
nost mno`enja. Iz tumorske mase stanice gube se apoptozom ili
nekrozom.
Veliki dio tumorske mase otpada na stanice iz-
van stani~nog ciklusa. To su stanice u G0-fazi, ko-
je mogu prije}i u stani~ni ciklus. Stanice koje se
zavr{no diferenciraju nepovratno izgube sposob-
nost diobe. Ovisno o vrsti tumora, postotak je ta-
kvih stanica veoma razli~it. Najve}i je u dobro
diferenciranim tumorima koji naj~e{}e i najspo-
rije rastu. Zavr{no diferencirane stanice su kera-
tinizirane stanice u skvamoznom karcinomu
ko`e ili leukociti u kroni~noj mijeloi~noj leuke-
miji. Diferencijacija zlo}udno izmijenjenih stani-
ca sporija je nego ona normalnih istovrsnih
stanica. Stanice se nepovratno gube iz tumorske
mase nekrozom koja nastaje zbog nedostatka ki-
sika i hranjivih tvari u stanicama koje su udaljene
od krvnih kapilara, i programiranom smr}u
(apoptozom). Apoptoza zlo}udnih stanica poti-
snuta je zbog poreme}aja gena koji je reguliraju
(v. pogl. 4.6.). Stanice koje se odjeljuju od tumo-
ra i metastaziraju, pove}avaju ukupnu masu tu-
mora, koja ugro`ava bolesnika.
Brzina rasta tumora ovisi o omjeru stani~ne
prinove i gubitka. Vrijeme podvostru~enja stani-
~ne populacije tumora jest vrijeme potrebno da
se podvostru~i broj tumorskih stanica (tabl.
21-7). Budu}i da se u jednakim vremenskim in-
tervalima podvostru~ava dvostruki broj stanica,
tumor raste eksponencijalno.
Primjerice, za rak dojke vrijeme podvostru~e-
nja stani~ne populacije iznosi oko 50 dana. To
zna~i da je potrebno 30 podvostru~enja stani~ne
populacije da iz jedne stanice nastane tumor koji
sadr`i 109 stanica. Takav tumor ima promjer 1 cm
i na granici je klini~ke zamjetljivosti. Jednostav-
nim ra~unom mo`e se procijeniti da tumor dojke
Nastanak klini~ki zamjetljivog tumora postu-
pan je proces koji ovisi o slo`enu me|uodnosu
tumora i doma}ina. U rastu tumora neprestano
te~e selekcija onih tumorskih stanica svojstva ko-
jih zna~e bolju prilagodbu na mikrookoli{ te imu-
nosni nadzor i energijska ograni~enja. U takvim
se okolnostima tumorske stanice mno`e, {ire se u
okolno tkivo, prodiru u krvne i u limfne ‘ile, pa
no{ene strujom krvi i limfe metastaziraju na raz-
li~ito udaljena mjesta od po~etnog tumora. U {i-
renju tumora razlikujemo nekoliko stupnjeva (sl.
21-19) ~ije prela`enje ovisi o me|udjelovanju tu-
mora i doma}ina, pri ~emu u~inci doma}ina mo-
gu potiskivati ili poticati {irenje tumora. Me|u-
djelovanja tumora i doma}ina obuhva}aju me|u-
stani~ne odnose, lokalne u~inke tumora, te meta-
boli~ke i imunosne odnose. Svi oni zajedno sud-
jeluju u o~itovanju zlo}udne bolesti uzrokovane
prisutno{}u odre|enoga zlo}udnog tumora.
21.8.1. Me|ustani~ni odnosi tumora
i doma}ina
21.8.1.1. Mikrookoli{ tumora
Neposrednim me|udjelovanjem zlo}udnih
stanica i tkiva doma}ina na mjestu njihova su~e-
ljavanja zbiva se izgradnja tumorske strome koja
sli~i cijeljenju rana. Tu se ustrojava me|ustani~ni
matriks, naseljavaju se makrofagi i odvija angio-
Tablica 21-7. Vrijeme podvostru~enja populacije stanica nekih
ljudskih tumora
Tumor Vrijeme podvostru~enja
(dani)
rak dojke 55
rak debelog crijeva 13,5
rak `eluca 8,9
tumori S@S (prosjek) 31
rak plu}a 8,9
rak endometrija 12,7
limfomi 1,9

PATOFIZIOLOGIJA 649
 21.8.1. 21 Zlo}udna preobrazba i rast

ma imaju dvojaku ulogu. Kemokini i citokini ko-

je izlu~uju tumorske stanice, privla~e i poti~u
makrofage. Makrofagi na razli~ite na~ine mogu
uni{titi tumorsku stanicu (citotoksi~nim djelova-
njem slobodnih radikala kisika, TNF-a, potica-
njem imunosnog odgovora), ali su citokini koje
izlu~uju makrofagi za neke tumore (primjerice
rak dojke i jajnika) ~imbenici rasta koji poti~u
mno`enje zlo}udnih stanica tih tumora.

Slika 21-18. Krivulja rasta tumora. Brzina rasta mo`e se izra~u-

nati iz vremena u kojem se broj tumorskih stanica podvostru~i
(primjerice, rak dojke ima vrijeme podvostru~enja oko 50 dana).
Tumor se obi~no otkrije kad mu je promjer 1 do 2 cm. Uo~ite du-
gu pretklini~ku i kratku klini~ku fazu rasta tumora (krivulja je u lo-
garitamskom mjerilu).

geneza nu`na za pro`iljenje tumora i za njegov

rast (sl. 21-20).
Tumorske stanice lu~e brojne citokine i kemo-
kine koji poti~u mno`enje i funkciju razli~itih
stanica doma}ina (endotelnih stanica, makrofa-
ga) i kemotakti~ki ih privla~e. Primjerice, ‘ilni
endotelni ~imbenik rasta (VEGF, od engl. vascu-
lar endothelial growth factor), osim toga {to poti-
~e mno`enje endotelnih stanica kapilara, pove}a-
va propusnost venula i privla~i makrofage. Kroz
venularnu stijenku novonastalih krvnih ‘ila tu-
mora istje~u bjelan~evine plazme, uklju~uju}i
koagulacijske ~imbenike i plazminogen. Njih ak-
tiviraju brojni prokoagulacijski ~imbenici i akti-
vator plazminogena koji izlu~uju tumorske stani-
ce. U mikrookoli{u tumora nastaje fibrin, koji
plazmin razgra|uje. No, unato~ tome, fibrin se
nakuplja, jer kroz previ{e propusne venule tumo-
ra stalno istje~u koagulacijski ~imbenici pa je na-
stanak fibrina ve}i od njegove razgradnje. Fibrin
s fibronektinom (glikopeptidom koji proizvode
endotelne stanice, a sadr`ava ga i plazma) tvori
mre`u koja je osnova za ustroj me|ustani~ne tva-
ri, izgradnju tumorskih krvnih ‘ila, ula`enje mo-
nocita, limfocita, fibroblasta i drugih stanica.
Monociti u tumoru diferenciraju se u makro- Slika 21-19. Patogenetski stupnjevi tumorskog rasta, {irenja
i metastaziranja.
fage koji u me|udjelovanju s tumorskim stanica-

650 PATOFIZIOLOGIJA
 21 Zlo}udna preobrazba i rast 21.8.1.

Slika 21-20. Me|uodnosi tumorskih stanica i makrofaga, te ustroj me|ustani~nog matriksa tumora. IL-1 – interleukin 1; IL-6 – interleu-
kin 6; TNF-a – ~imbenik tumorske nekroze a; VEGF – ‘ilni endotelni ~imbenik rasta; MCP-1 – kemotakti~ni protein za monocite 1;
M-CSF – ~imbenik stimulacije kolonija, monocitni; TDCFs – kemotakti~ni ~imbenici izolirani iz tumora.

21.8.1.2. Angiogeneza u tumoru taknute, one se mno`e i migriraju otapaju}i ba-

Tumor promjera 1 do 2 mm mo`e difuzijom
primati sve tvari potrebne za rast, pa daljnja sud-
bina tumora ovisi o razvoju primjerene krvne
opskrbe odnosno pro`iljenja procesom angioge-
neze. Angiogeneza ovisi o me|udjelovanju poti-
cajnih i potiskuju}ih ~imbenika (angiogeni i an-
giostati~ki ~imbenici, tabl. 21-8) koje sintetizira-
ju i otpu{taju tumorske stanice i stanice doma}i-
na. Prevagom angiogenih ~imbenika po~inje pro-
`iljavanje nakupine tumorskih stanica, {to je i
zna~ajka prjelaska premaligne nakupine stanica u
zlo}udni tumor. Endotelne stanice ubrajaju se
me|u najmirnije stanice u tijelu. Angiogeni ~im-
benici koje izlu~uju tumorske stanice pove}avaju
njihovu diobenu sposobnost do 10.000 puta. Po-
zalnu membranu kapilara i me|ustani~ne tvari
proteazama koje same lu~e ili ih izlu~uju tumor-
ske stanice ili makrofagi. Kona~no endotelne sta-
nice izgra|uju tumorske krvne ‘ile koje su nepra-
vilne, s prekinutim bazalnim membranama i vrlo
propusnim kapilarama.
Nove krvne ‘ile urastaju iz postoje}ih kapila-
ra i venula, a nikada iz arteriola, arterija i vena, a
brzina je pupanja odre|ena ravnote`om angioge-
nih i angiostati~kih ~imbenika. Krvne ‘ile tumo-
ru ne donose samo kisik i hranjive tvari nego su i
ulaz tumorskih stanica u krvni optjecaj i {to je pr-
vi korak prema metastaziranju. Stoga je angioge-
neza u tumoru u neposrednoj vezi sa zlo}udno-
{}u, jer, {to je ona obilnija, tumor je zlo}udniji i
br`e metastazira.

PATOFIZIOLOGIJA 651
 21.8.1.
Tablica 21-8. Angiogeni i angiostati~ki ~imbenici
Angiogeni ~imbenici
fibroblastni ~imbenik rasta, kiseli (aFGF)
fibroblastni ~imbenik rasta, bazi~ni (bFGF)
angiogenin
heparinaza
hepatocitni ~imbenik rasta
interleukin 8, IL-8
placentarni ~imbenik rasta
~imbenik rasta iz trombocita PDGF
pleotropin
prostaglandini E1 i E2,
transformiraju}i ~imbenik rasta a, TGF-a
transformiraju}i ~imbenik rasta b, TGF-b
~imbenik tumorske nekroze a, TNF-a
‘ilni endotelni ~imbenik rasta, VEGF
adhezijske molekule E selektin i ‘ilnostani~na adhezijska molekula VCAM-1
21.8.1.3. Lokalno {irenje i metastaziranje
zlo}udnoga tumora
Zlo}udne se stanice odjeljuju od tumorske na-
kupine istovrsnih stanica i {ire se invazijom kroz
tkivo doma}ina (sl. 21-21). Invazija zna~i aktiv-
no pomicanje i svladavanje tkivnih prepreka (me-
|ustani~ni matriks, bazalne membrane) te prodi-
ranje tumorskih stanica kroz tkivo doma}ina. Ta-
kav infiltrativni rast tumora omogu}uju brojna
svojstva tumorskih stanica. Na njihovim je mem-
branama smanjen broj adhezijskih molekula za
prianjanje uz istovrsne stanice (kadherini), a po-
ve}an je broj adhezijskih molekula (integrini) za
gradbene molekule me|ustani~nog matriksa (ko-
lagen, fibronektin) i bazalnih membrana (lami-
nin). Stoga zlo}udne stanice stvaraju manje me-
|usobnih sveza (dezmosoma) i lako se odjeljuju.
Jednom odijeljene, ameboidno se kre}u ispu{ta-
ju}i izdanke koji se zovu invadopodiji (sl. 21-22).
Na vrhu invadopodija izlu~uju se i izmjeni~no ak-
tiviraju i inaktiviraju razli~ite proteaze koje raz-
gra|uju bjelan~evine me|ustani~nog matriksa i
bazalnih membrana. Na taj na~in invadopodij
prolazi kroz prepreku, prianja uz jo{ nerazgra|e-
ne molekule me|ustani~nog matriksa i pomi~e
zlo}udnu stanicu. Sli~no tome, zlo}udne stanice
ulaze u kapilare (intravazacija).
Tek veoma mali broj zlo}udnih stanica (pro-
cjenjuje se 0,01%) koje su u{le u krvotok zaista i
ustroji metastaze. Nastanak metastaza ovisi o
imunosnim reakcijama, o ulasku zlo}udnih stani-
ca u udaljeno tkivo, te o njihovu mno`enju i pro-
652 PATOFIZIOLOGIJA
21 Zlo}udna preobrazba i rast
Angiostati~ni ~imbenici
angiostatin
endostatin
~imbenik izoliran iz hrskavice
interferon-a, IFN-a
interferon-b, IFN-b
trombocitni ~imbenik 4
protamin
trombospondin 1, TSP 1
fragment prolaktina
tkivni inhibitor metaloproteinaza
`iljenju metastaze. Izlaz zlo}udnih stanica iz kr-
votoka sli~i utkivljenju leukocita u upalnom pod-
ru~ju, pri ~emu se one koriste integrinskim
adhezijskim molekulama koje prepoznaju adhe-
zijske molekule endotelnih stanica (v. sl. 16-8,
tabl. 16-3). Zlo}udne stanice aktivno sudjeluju u
prianjanju (adheziji) uz endotel, jer lu~e citokine
koji poti~u o~itovanje endotelnih adhezijskih
molekula. Nakon prianjanja zlo}udne stanice in-
vazijom ulaze u tkivo, jednako kao {to stanice
primarnog tumora prodiru u tkivo doma}ina, na-
kon ~ega slijede angiogeneza u metastazi, rast
metastaze i ~ak metastaziranje zlo}udnih stanica
iz metastaze.
Iako svi tumori mogu metastazirati u bilo koji
organ, razli~ita je u~estalost metastaziranja odre-
|enih tumora u pojedine organe (tabl. 21-9). Ta
je razli~itost odre|ena ne samo anatomskim od-
nosima toka limfe i krvi izme|u tumora i mjesta
metastaze nego i posebnim afinitetom stanica od-
re|enih tumora za pojedine organe.
Organotropizam metastaziranja mogao bi biti poslje-
dica izlu~ivanja posebnih kemokina i citokina u pojedi-
nim organima koji bi privla~ili i poticali rast odre|enih
zlo}udnih stanica, posebni metaboli~ki mikrookoli{ po-
jedinih tkiva ili postojanje receptora i odgovaraju}ih li-
ganda koji omogu}uju zaustavljanje zlo}udnih stanica u
odre|enim organima. Primjerice, ~ini se da receptori na
tumorskoj stanici za me|ustani~nu tvar odre|uju mjesto
naseljavanja metastaziraju}e stanice. Tako je metastazira-
nje u plu}no tkivo omogu}eno izra`ajem receptora za la-
mininski pentapeptid Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg i/ili receptora
za tetrapeptid Arg-Gly-Asp-Ser u sastavu fibronektina i
vitronektina. Interakcija pripadaju}eg receptora s odgo-
 21 Zlo}udna preobrazba i rast 21.8.1.

Slika 21-21. Patogenetski slijed doga|aja u tijeku rasta i metastaziranja zlo}udnih tumora.

varaju}im peptidom omogu}uje tumorskoj stanici zadr-
`avanje u tkivu u koje je dospjela.
Te ~injenice dijelom potvr|uju teoriju metastaziranja
»seed and soil« (sjeme i plodna zemlja), koju je na temelju
klini~kih zapa`anja i obdukcijskih nalaza Paget postavio
davne 1889. godine. On je pretpostavio da mjesto meta-
staze ovisi o specifi~nom afinitetu pojedinih tumorskih
stanica (»seed«) za unutra{nje okru`je odre|enoga ciljno-
ga tkiva (»soil«).
21.8.2. Lokalni u~inci tumorskog rasta
Brojna o~itovanja zlo}udnih bolesti neposred-
na su posljedica smje{taja primarnog tumora i
njegovih metastaza. Neposredno razaranje tkiva
uzrokovano rastom tumora ili njegovim mehani-
~kim pritiskom dovodi do gubitka odgovaraju}ih

Tablica 21-9. Raspodjela u~estalosti pojedinih metastatskih sijela kod razli~itih vrsta primarnih tumora

Primarni tumor £10% 10–30% 30–50% 50–70% ³70%

dojka mozak, ko`a, bubreg nadbubre`ne ‘lijezde jetra, kosti, plu}a limfni ~vorovi
mokra}ni mjehur mozak, ko`a bubreg, kosti nadbubre`ne ‘lijezde, plu}a
grljak maternice ko`a, mozak kosti, bubreg nadbubre`ne ‘lijezde, plu}a
kolon i rektum ko`a mozak, bubreg, plu}a kosti, nadbubre`ne ‘lijezde, limfni ~vorovi
jetra
bubreg ko`a, kosti bubreg, mozak jetra plu}a
plu}a plu}a bubreg, udaljeni limfni nadbubre`ne ‘lijezde, mozak kosti jetra, lokalni limfni
~vorovi ~vorovi
melanom bubreg mozak, nadbubre`ne ‘lijezde, plu}a, jetra,
kosti, ko`a limfni ~vorovi
jajnik mozak, ko`a, kosti, nadbubre`ne plu}a, limfni ~vorovi, jetra
bubreg ‘lijezde
prostata mozak, ko`a bubreg, nadbubre`ne jetra, plu}a kosti, limfni
‘lijezde ~vorovi

PATOFIZIOLOGIJA 653
 21.8.2. 21 Zlo}udna preobrazba i rast

Slika 21-22. Vi{estruki u~inci sustava aktivatora plazminogena u razaranju me|ustani~ne tvari, migraciji stanica, te aktivaciji protea-
za i ~imbenika rasta. Aktivni urokinaza plazminogen aktivator i plazmin izravno sudjeluju u razaranju me|ustani~ne tvari, moduliraju}i
time stani~no-stani~na i stani~no-matriksna me|udjelovanja. Razaranje me|ustani~ne tvari oni poti~u i posredno aktivacijom proko-
lagenaza i razaranjem tkivnih inhibitora metaloproteaza. uPA aktivira ~imbenike rasta iz njihovih prete~a (proHGF, proTGF-b). uPA –
urokinaza plazminogen aktivator; uPAR – urokinaza plazminogen aktivator receptor; TIMP – tkivni inhibitor metaloproteaza; MMP –
metaloproteaze matriksa; MT-MMP – membranski tip metaloproteaza matriksa; EGF – epidermalni ~imbenik rasta; HGF – hepatocitni
~imbenik rasta; TGF-b – transformiraju}i ~imbenik rasta b.

funkcija organa. Primjerice, tumori u lubanjskoj
{upljini, osim toga {to razaraju okolno tkivo, uz-
rokuju i pove}anje intrakranijalnog tlaka, koje
samo po sebi ugro`ava ‘ivot doma}ina.
Rast tumora u cjevastim organima mo`e u cri-
jevu dovesti do mehani~kog ileusa, zaustavljanja
otjecanja ‘u~i ili mokra}e, poreme}aja u otjeca-
nju cerebrospinalnoga likvora i do nastanka hi-
drocefalusa, te ote`anog protoka zraka kroz
bronhe. Rast primarnog tumora ili metastaze u
kostima mijenja elasti~na svojstva tkiva te uzro-
kuje patolo{ke prijelome ve} pri malim optere}e-
njima, koja ina~e ne bi uzrokovala prijelom.
Urastanje tumora u krvne ‘ile mo`e uzrokovati
krvarenje koje ugro`ava ‘ivot doma}ina.
Tumori ~esto naru{avaju fizi~ke zapreke za
mikroorganizme i otvaraju put zarazama.
21.8.3. Imunosni odnosi
Tumorske stanice izra`avaju antigene nepo-
znate imunosnom sustavu doma}ina, pa time
pokre}u imunosnu reakciju koja mo`e biti humo-
ralna i stani~na, specifi~na i nespecifi~na. S druge
strane, tumorske stanice razli~itim mehanizmi-
ma zaobilaze imunosni odgovor doma}ina. Stoga
razvoj tumora ovisi o prevazi me|u spomenutim
mehanizmima.

654 PATOFIZIOLOGIJA
 21 Zlo}udna preobrazba i rast
21.8.3.1. Tumorski antigeni
Tumorski su antigeni glikoproteini koji mogu
biti ugra|eni u stani~nu membranu, prisutni u
unutra{njosti stanice ili se mogu otpu{tati u krvni
optjecaj.
Postoji nekoliko vrsta tumorskih antigena. To
su:
1. individualni tumorski antigeni, karakteristi-
~ni za pojedini tumor naj~e{}e uzrokovan ke-
mijskim ili fizikalnim karcinogenikom;
2. neoantigeni karakteristi~ni za pojedinu hi-
stolo{ku vrstu tumora (organsko specifi~ni);
3. virusni antigeni kod tumora uzrokovanih
DNA-onkogenim i RNA-onkogenim virusi-
ma;
4. onkofetalni antigeni koji se nalaze u ranomu
embrionalnom ‘ivotu, npr a-fetoprotein i
karcinoembrionalni antigen (v. odjeljak 6.2.).
21.8.3.2. Imunosni odgovor na tumor
Uvodno je spomenuto da rast tumora podlije-
`e trima velikima fiziolo{kim preprekama: ge-
nomskoj, energijskoj i imunosnom nadzoru.
Svladavanjem prvih dviju prepreka novonastala
tumorska stanica sa svojim mutacijama i, poslje-
di~no njima, novostvorenim antigenima mo`e
postati plijen specifi~nog imunosnog odgovora.
Novonastale promjene u strukturi bjelan~evina
stvaraju nove imunogeni~ne sklopove koji dovo-
de do specifi~nog odbacivanja tumorskih stanica.
U odbacivanju tumorskih stanica doma}in iskori-
{tava vi{e neovisnih izvr{nih mehanizama koji ~e-
sto djeluju usporedno i istodobno.
Citotoksi~ni limfociti CD8 prepoznaju tumor-
ske neoantigene spregnute s molekulama I razre-
da HLA s kojima ti antigeni ~ine imunogeni~ni
kompleks.
Smanjenjem ili gubitkom izra`aja HLA mole-
kula tumorske stanice postaju »nevidljive« za taj
mehanizam. No, gubitak molekula HLA pobuda
je stanica prirodnih ubojica (stanice NK). One
budu potaknute odsutno{}u inhibitornih signala
koji nastaju prepoznavanjem molekula HLA na
ciljnoj stanici.
U odbacivanju tumora doma}in se slu`i i pro-
tutumorskim protutijelima koja vezivanjem za
tumorsku stanicu aktiviraju komplement, te se li-
ti~kim kompleksom (C5b-C9) perforira mem-
brana ciljne stanice.
21.8.3.
Svi ti mehanizmi, uzrokuju}i smrt tumorskih
stanica pokre}u lokalnu upalnu reakciju. Stanice
koje u njoj sudjeluju (makrofagi, neutrofili) pro-
izvode slobodne radikale kisika koji mogu o{teti-
ti i uni{titi tumorsku stanicu. Osim toga, interfe-
ron poti~e makrofage na stvaranje du{ikova mo-
noksida (NO). Vezivanjem za enzime oksidativne
fosforilacije NO uzrokuje disenzimatsku hipoe-
nergozu tumorskih stanica. Takvim djelovanjem
lokalna upala poja~ava u~inak imunosnog susta-
va u odbacivanju tumora.
21.8.3.3. Izmicanje tumora imunosnom
odgovoru
Tumorske stanice mogu izravno i specifi~no
djelovati protiv doma}inovih protutumorskih
imunosnih mehanizama i tako izbje}i imunosni
nadzor.
Otpu{tanje topljivih molekula HLA jedan je
od na~ina kojim tumorske stanice potiskuju imu-
nosni odgovor doma}ina. Izvanstani~ni dio koji se
oslobodi enzimatskim lu{tenjem molekula HLA
mo`e se izravno vezati za receptor odgovaraju}e-
ga klona limfocita T. Posljedi~no tome, u limfoci-
tu se pokre}e apoptoza, ~ime tumor vrlo selektiv-
no paralizira imunosni odgovor doma}ina.
S druge strane, sni`enim izra`ajem HLA tu-
morske stanice postaju »nevidljive« za specifi~ni
imunosni odgovor (usp. pogl. 15.2.)
Drugi je mehanizam izra`aj Fas liganda (FasL)
na membrani tumorskih stanica (sl. 21-23). Tada,
umjesto da tumorska stanica napadom citotoksi-
~nih limfocita bude ubijena, ona uzrokuje smrt
citotoksi~nih limfocita.
Fas-FasL me|udjelovanje nije samo jedan od glavnih
citoliti~kih mehanizama kojim limfociti T ubijaju ciljne
stanice, uklju~uju}i i tumorske, ve} i jedan od na~ina uk-
lanjanja aktiviranih limfocita T u tijeku sti{avanja imu-
nosnog odgovora. U tom se slu~aju vezivanjem FasL na
membrani limfocita s molekulom Fas na membrani ciljne
stanice potakne apoptoza ciljne stanice. Kada tumorska
stanica posjeduje molekulu FasL na svojoj membrani, ta
se ve`e za molekulu Fas na membrani limfocita. Time se
obr}e me|udjelovanje Fas-Fas L i uzrokuje apoptoza
limfocita. Izra`aj Fas L (Apo1 ili CD 95 su sinonimi) na-
|en je kod melanomskih stanica, a istra`ivanja upu}uju
na izra`aj i kod drugih tumorskih stanica. To bi mogao
biti jedan od uobi~ajenih na~ina izmicanja tumora imu-
nosnom odgovoru. Otpu{teni ATP iz raspadnutih tumor-
skih stanica uzrokuje smrt limfocita i monocita vezuju}i
se za odgovaraju}e receptore na tim stanicama (purinore-
ceptor P2Z). To bi bio jo{ jedan od mehanizama kojim tu-
PATOFIZIOLOGIJA 655
 21.8.3. 21 Zlo}udna preobrazba i rast

mor smanjuje u~inkovitost protutumorskog odgovora
doma}ina.
21.8.4. Patofiziologija
paraneoplasti~kog sindroma
U bolesnika sa zlo}udnom bole{}u mogu se
pojaviti znakovi i simptomi kojima se o~ituju po-
reme}aji funkcije organa udaljenih od sijela pri-
marnog tumora i njegovih metastaza. Takvi se
poreme}aji jednim imenom nazivaju paraneopla-
sti~ki sindrom. Paraneoplasti~ki sindrom mo`e
biti prvi znak zlo}udne bolesti i ponekad mo`e
omogu}iti otkrivanje tumora. Me|u najbolje pro-
u~enim paraneoplasti~kim sindromima jesu oni
uzrokovani ektopi~nom proizvodnjom hormona
kao {to su adrenokortikotropni (ACTH) ili para-
tireoidni hormon (PTH). Osim hormona tumor
mo`e lu~iti i druge peptide kao {to su razli~iti ci-
tokini. Neki tumori pokre}u proizvodnju auto-
protutijela koja uzrokuju poreme}aje ‘iv~anog
sustava. Prema redoslijedu u~estalosti, simptomi
su paraneoplasti~kog sindroma ovi: kahekti~ki
sindrom, povi{enje tjelesne temperature, pro-
mjene u krvi i u krvnim lozama, hormonski pore-
me}aji, autoimunosni procesi (v. pogl. 15.6.), po-
reme}aji ‘iv~anog sustava i promjene na ko`i te
promjene u mi{i}ima, zglobovima i u vezivnome
tkivu.
21.8.4.1. Kahekti~ki sindrom
Bolesnici sa zlo}udnim tumorom vrlo ~esto
gube na te`ini te se u njih razvija kaheksija zbog
poreme}aja uzrokovanih metaboli~kim, hor-
monskim i citokinskim ~imbenicima. Posljedica
je tih poreme}aja veliki gubitak mi{i}ne mase i
potpuna iscrpljenost masnih rezervi. Kahekti~ki
je sindrom uzrok smrti u oko 30% bolesnika sa
zlo}udnim tumorima.
Bolesnici sa zlo}udnim tumorima ~esto pate
od malnutricije kao posljedice hipofagije i mal-
apsorpcije. Smanjeno uzimanje hrane mo`e biti
uzrokovano smje{tajem tumora u ‘drijelu, jed-
njaku ili u ‘elucu, te odbijanjem hrane zbog psi-
hi~ke depresije i promjene osjeta okusa i mirisa.
Razli~iti poreme}aji gastrointestinalnog sustava
uzrokuju maldigestiju i malapsorpciju (v. pogl.
3). Apetit mo`e biti regulacijski potisnut u hipo-
talamusu lu~enjem nekih tvari iz tumora (primje-
rice serotoninom), ali i smje{tajem tumora u

Slika 21-23. Imunosni odgovor limfocita T / stanica NK protiv tumorske stanice: A) stanice CTL/NK prepoznaju ciljnu stanicu, aktivira-
ju se pove}avaju}i izra`aj FasL na svojoj povr{ini. FasL se ve`e za receptor Fas (strukturno sli~an receptoru TNF-a) izra`en na povr{i-
ni tumorske stanice, posljedi~no ~emu se pokre}e njezina apoptoti~na smrt. B) »Protunapad« tumorske stanice protiv imunosnog su-
stava. Neke tumorske stanice izbjegnu Fas-om posredovanu apoptozu smanjuju}i izra`aj Fas-a i pove}avaju}i izra`aj FasL na svojoj
povr{ini. FasL s tumorske stanice ve`e Fas na povr{ini stanice CTL/NK, induciraju}i njihovu apoptoti~nu smrt. FasL – Fas ligand; Fas
– receptor za FasL; CTL – citotoksi~ni limfocit T; stanica NK – stanica prirodni ubojica (»natural killer«); HLA antigen – antigen glavnog
sustava tkivne podno{ljivosti.

656 PATOFIZIOLOGIJA
 21 Zlo}udna preobrazba i rast 21.8.4.

blizini hipotalami~nih centara za glad i sitost.
Nadmetanje tumora i doma}ina za hranjive tvari,
te povla{teni metaboli~ki polo`aj tumora u odno-
su na doma}ina dopu{ta da se tumor razvija u ne-
povoljnim uvjetima metabolizma doma}ina (v.
odjeljak 6.3.).
U bolesnika sa zlo}udnim tumorom povi{en je
bazalni metabolizam, visoka je proteoliza u mi{i-
}ima i lipoliza u masnome tkivu, te pove}ana glu-
koneogeneza u jetri. Lipolizom se osloba|aju
masne kiseline, a glukoneogenezom nastaje glu-
koza kojom se koristi tumor. Tumor anaerobnom
glukolizom proizvodi mlije~nu kiselinu koju ot-
pu{ta u krvotok, pa se izme|u tumora i jetre us-
postavlja Corijev ciklus (sl. 21-24). Te su meta-
boli~ke promjene uzrokovane lu~enjem citokina
TNF-a, IL-1 i IL-6 koje izlu~uju i tumorske i sta-
nice doma}ina (primjerice makrofagi) te pove}a-
nim lu~enjem kataboli~kih hormona, sli~no kao
u kataboli~koj reakciji (v. pogl. 17.3.4.). No, ka-
heksija se mo`e razviti i kad nije pove}ano lu~e-
nje TNF-a i ostalih citokina, jer tumori izlu~uju
posebne metaboli~ke ~imbenike koji samostalno
poti~u proteolizu u mi{i}ima odnosno lipolizu u
masnome tkivu. Proteoliza i lipoliza uzrokuju ka-
heksiju doma}ina i istodobno poti~u rast tumora.
Razgradnjom masnoga tkiva iz lipida osloba|aju se
vi{estruko nezasi}ene masne kiseline, kao {to su linolein-
ska i arahidonska. One poti~u diobu stanica inaktivaci-
jom GTP-azne aktivnosti, {to odr`ava stalno pobu|eno
stanje bjelan~evine ras.
21.8.4.2. Povi{enje tjelesne temperature
Vru}ica se ubraja me|u u~estalije simptome
paraneoplasti~kog sindroma. Pogrje{no se misli

Slika 21-24. Promjene metaboli~ke regulacije u bolesnika s tumorom. Tumor anaerobnom glukolizom proizvodi mlije~nu kiselinu,
~ime se izme|u tumora i jetre uspostavlja Corijev ciklus. Citokini IL-1, IL-6, TNF-a, koje lu~e tumorske stanice i makrofagi doma}ina,
uz pove}ano lu~enje kataboli~kih hormona, uzrokuju pove}anu glukoneogenezu, te proteolizu i lipolizu. Tumorske stanice lu~e i po-
sebne metaboli~ke ~imbenike npr. lipoliti~ki ~imbenik LMF, te proteoliti~ki ~imbenik (24 kDa proteoglikan) koji izravno poti~u razgra-
dnju masnoga i mi{i}noga tkiva. IL-1 – interleukin 1; IL-6 – interleukin 6; TNF-a – ~imbenik tumorske nekroze a; IFN-g – interferon g;
LMF – ~imbenik koji mobilizira lipide (lipid mobilising factor)

PATOFIZIOLOGIJA 657
 21.8.4.
da je ona isklju~ivo posljedica istodobnih (inter-
kurentnih) infekcija, koje su u tih bolesnika ~e-
ste, osobito ako su imunosuprimirani.
U bolesnika s tumorom vru}ice mogu imati in-
fektivnu, resorptivnu, paraneoplasti~ku, imuno-
snu ili jatrogenu podlogu (v. tabl. 14-1). Makro-
fagi i polimorfonuklearni leukociti u dodiru s
mikroorganizmima, nekroti~nim tkivom iz tu-
mora, pa i samim tumorom, te u tijeku fagocito-
ze, lu~e interleukin 1 i TNF-a koji djeluju kao
endogeni pirogeni. Neke tumorske stanice izrav-
no izlu~uju endogene pirogene, {to uzrokuje vru-
}icu. Time se obja{njava nastanak vru}ice kod
Hodgkinova limfoma.
Osim rekurentne vru}ice Pell-Ebsteinova tipa
kod Hodgkinova limfoma, najpoznatije vru}ice
vezane uz tumore jesu one kod non-Hodgkinova
limfoma i hepatoma.
21.8.4.3. Promjene u krvi
Promjene u krvi u bolesnika sa zlo}udnim tu-
morom mogu se odraziti na bilo kojoj od krvnih
stani~nih loza, te na bilo kojem sastojku plazme.
Smanjenje je broja krvnih stanica naj~e{}e uzro-
kovano infiltracijom ko{tane sr`i zlo}udnim sta-
nicama, a rje|e pravim paraneoplasti~kim pro-
mjenama.
Anemija mo`e nastati zbog krvarenja, pore-
me}aja stvaranja eritrocita u ko{tanoj sr`i, hiper-
splenizma, te zbog hemolize uvjetovane tvarima
koje lu~i tumor ili autoantitijelima. Eritrocitoza
se razvija u bolesnika s tumorima bubrega koji lu-
~e eritropoetin i znatno je rje|a od anemije. Kat-
kad hepatomi ili cerebelarni hemangioblastomi
lu~e eritropoetin.
Trombocitoza se naj~e{}e pojavljuje u sklopu
mijeloproliferativnih bolesti kao {to su policite-
mija rubra vera i kroni~na mijeloi~na leukemija.
U nekih je bolesnika uzrokovana lu~enjem trom-
bopoetina, plazmatskog glikoproteina koji ne-
posredno upravlja diferencijacijom i maturaci-
jom megakariocita. Kod mijeloproliferativnih
poreme}aja trombocitoza je rezultat klonalnog
bujanja abnormalnih mati~nih stanica i, posljedi-
~no tome, proizvodnje abnormalnih trombocita.
Poreme}aji zgru{avanja krvi naj~e{}e se o~itu-
ju kao sklonost trombozama, primjerice dubokoj
venskoj trombozi potkoljenice koja prati gu{te-
ra~ne adenokarcinome (Trousseauov znak).
658 PATOFIZIOLOGIJA
21 Zlo}udna preobrazba i rast
Tromboti~ki poreme}aji naj~e{}e prate ade-
nokarcinome koji izlu~uju mucin, akutne promi-
jelocitne leukemije i druge mijeloproliferativne
bolesti te mo`dane tumore. Nastaju zbog hiper-
koagulabilnosti krvi koju poti~e tumor, o{te}enja
krvno`ilne stijenke, zastoja krvi te razli~itih po-
reme}aja trombocita.
Tumorske stanice mogu neposredno ili posredno ak-
tivirati sustav zgru{avanja krvi. Tumori dojke, plu}a,
predstojne ‘lijezde i kolona cistinskom proteazom aktivi-
raju ~imbenik X zgru{avanja. Isti taj ~imbenik aktiviraju
tumori koji izlu~uju mucin, i to neenzimatski, preko sija-
linske kiseline koja je sastavni dio mucina. To obja{njava
u~estalost tromboza kod adenokarcinoma gu{tera~e,
plu}a, probavnog trakta te jajnika.
Indirektna aktivacija zgru{avanja razumijeva potica-
nje mononuklearnih leukocita od tumorskih stanica na
proizvodnju razli~itih prokoagulantnih tvari, npr. tkiv-
nog faktora i aktivatora faktora X.
O{te}enje krvno`ilne stijenke mo`e nastati slo`enim
interakcijama izme|u endotelnih stanica, trombocita i
tumorskih stanica, pridonose}i tako nastanku tromboti-
~kih komplikacija. Neposredno toksi~no djelovanje ke-
moterapeutika tako|er mo`e o{tetiti krvno`ilnu stijenku
i potaknuti nastanak tromba.
Venski zastoj koji je ~est u bolesnika s tumorom pove-
}ava mogu}nost nastanka tromboza. Nastaje zbog imo-
bilnosti, venske opstrukcije tumorskom masom te pove-
}anja viskoznosti krvi. Prethodno spomenuti poreme}aji
trombocita npr. trombocitoza te njihovi funkcionalni po-
reme}aji, jo{ su jedan od patogenetskih mehanizama u
nastanku tromboti~kih komplikacija.
21.8.4.4. Poreme}aji lu~enja hormona
Tijekom tumorogeneze neki tumori stje~u
sposobnost ektopi~ne proizvodnje hormona, ia-
ko potje~u iz tkiva koja tu sposobnost nemaju.
Mehanizam takve ektopi~ne proizvodnje hormo-
na opisan je u poglavlju 10.2.1.2.
Hormoni koji se naj~e{}e ektopi~no lu~e, tu-
mori koji ih lu~e te njihove metaboli~ke i klini~ke
posljedice navedeni su u tablici 10.1.
21.9. Metode u onkologiji
21.9.1. Testovi karcinogenosti
Mnogi su ksenobiotici kadri uzrokovati preobrazbu
normalne stanice u tumorsku. Bitno ih je prepoznati ka-
ko bismo se za{titili od njihova u~inka. Pokusi na ‘ivoti-
njama pokazali su se neprakti~nima zbog skupo}e i po-
trebe za velikim brojem pokusnih ‘ivotinja, pa su razra-
 21 Zlo}udna preobrazba i rast
|eni testovi kojima karcinogenike ispitujemo na bakte-
rijama.
Amesov test temelji se na ~injenici da su karcinogeni-
ci ujedno i mutagenici.
U testu se rabe bakterije Salmonella typhimurium, soj
LT2. Bakterijskoj kulturi prije dodajemo ekstrakt {takor-
ske jetre kako bismo mikrosomalnim enzimima pretvori-
li prekarcinogenik u karcinogenik, opona{aju}i reakcije
u ljudskom organizmu. Bakterije tog soja u svojem su ra-
stu ovisne o histidinu jer ga same ne mogu sintetizirati.
O{te}en im je lipopolisaharidni dio stijenke pa u njih la-
ko prodiru mnoge tvari, a ne djeluje ni sustav popravka
o{te}ene DNA. Mutacije nastale djelovanjem ispitivanog
karcinogenika omogu}uju sintezu histidina, {to nam je
pokazatelj promjene bakterijskih osebina. Mjerimo broj
bakterija koje su stekle sposobnost sinteze histidina.
Pouzdanost je testa 90%.
21.9.2. Metode molekularne biologije
Metode molekularne biologije daju nam informacije
dobivene ili otkrivanjem ili analizom specifi~nih moleku-
la prisutnih u tumorski promijenjenim stanicama ili pak
jednim i drugim postupkom, {to im daje ve}u specifi-
~nost i objektivnost u odnosu na standardne patoana-
tomske i citomorfolo{ke metode.
Danas se te metode u onkologiji primjenjuju u razli~i-
te svrhe, od znanstvenih do klini~ki primjenljivih (v.
pogl. 3.7.).
U dijagnostici tumora i u razlikovanju benignih od
malignih tumora koristimo se otkrivanjem razli~itih on-
kogena. Primjerice, u stanicama akutne promijelocitne
leukemije translokacijom kromosoma 15 i 17 (t (15;17))
dolazi do spajanja onkogena PML s genom za receptor
retinoi~ne kiseline. Novonastali spojni (fuzijski) gen
PML/ RARa mo`emo otkriti primjenom PCR-a (v. pogl.
3.7.1.3.).
U klasifikaciji tumora s obzirom na histolo{ko podri-
jetlo, zna~ajan je prinos imunohistokemije. Modifikacija
te metode mo`e se iskoristiti i za analizu antigena u su-
spenziji npr. tjelesne teku}ine. Pri tome se poma`emo
proto~nim citometrom za brojanje stanica koje su obilje-
`ene protutijelom, ~ime metoda dobiva kvantitativni ka-
rakter. Proto~nim citometrom mo`emo odre|ivati DNA
tumorskih stanica, njihovu ploidnost te fazu stani~nog
ciklusa (v. pogl. 4.7.1.).
Metode molekularne biologije poma`u i pri pra}enju
terapijskog odgovora, npr. kod kroni~ne mijeloi~ne leu-
kemije, gdje zaostale leukemijske stanice otkrivamo PCR
analizom prisutnosti bcr/abl spojnog gena nastalog kro-
mosomskom translokacijom t (9; 22).
Mutacije u onkogenu K-ras omogu}uju nam rano ot-
krivanje relapsa u bolesnika s karcinomom kolona. PCR-
-om umno`imo DNA iz uzorka stolice i hibridiziramo tu
DNA s oligonukleotidnim probama u kojima su ugra|e-
ne specifi~ne mutacije onkogena K-ras prethodno utvr|e-
ne u primarnom tumoru.
21.8.4.
Tablica 21-10. TNM-klasifikacija pro{irenosti tumorske bole-
sti
T Pro{irenost primarnog tumora
Tis neinvazivni karcinom (tumor in situ)
T0 nema znakova primarnog tumora
T1,T2,T3,T4 pove}anje veli~ine i/ili lokalne pro{irenosti
primarnog tumora
Tx nedefinirana veli~ina primarnog tumora
N Zahva}enost regionalnih limfnih ~vorova
N0 nisu zahva}eni regionalni ~vorovi
N1, N2, N3 pove}ana zahva}enost limfnih ~vorova
njihovim brojem ili /i lokalizacijom
Nx nedefinirana zahva}enost ~vorova
M Udaljene metastaze
M0 bez udaljenih metastaza
M1 udaljene metastaze
Mx nedefinirana prisutnost metastaza
Napomena: metastaze u limfne ~vorove izvan regionalne
skupine ubrajaju se u udaljene metastaze
Metoda PCR-a znatno je unaprijedila otkrivanje mi-
krometastaza i odre|ivanje stvarne pro{irenosti tumor-
skog procesa, daju}i nam mogu}nost identifikacije jedne
tumorske stanice me|u stotinama tisu}a zdravih. O~ito-
vanje (ekspresiju) pojedinih onkogena otkrivamo anali-
zom mRNA metodom RT-PCR (reverzna transkripcija
PCR). Tako mo`emo otkriti jednu tumorsku stanicu me-
|u milijun tkivnih stanica u kojem tra`imo mikrometa-
staze. Razlike izme|u tumorskih i normalnih stanica u
o~itovanju tisu}a gena mo`emo odrediti pomo}u DNA
mikropostroja. Taj se postupak naziva transkripcijsko
profiliranje (v. pogl. 3.7.1.4.)
Metode molekularne genetike imaju svoje mjesto i u
otkrivanju pojedinaca s nasljednom sklono{}u za pojedi-
ne vrste tumora. Primjerice, geneti~kim analizama mo`e-
mo otkriti mutacije u genima (Rb, p53, APC, BRCA 1)
supresorskim za tumor, onkogenima (RET) ili u genima
za enzime popravka DNA (MSH2, MLH).
21.9.3. TNM-klasifikacija pro{irenosti
tumorske bolesti
Primjenjuje se za procjenu pro{irenosti solidnih tu-
mora, koriste}i se pri tome veli~inom primarnog tumora
(T), zahva}eno{}u limfnih ~vorova s obzirom na broj i lo-
kalizaciju ~vorova pro`etih tumorskim stanicama (N), te
prisutno{}u udaljenih metastaza u distalnim organima
(M). (Za pojedinosti pogledati tablicu 21-10).
TNM-klasifikacija posebno se prilagodi pojedinim
anatomskim lokalizacijama tumorske bolesti.
PATOFIZIOLOGIJA 659
 21.9.3. 21 Zlo}udna preobrazba i rast

Literatura
1. Kastan MB i sur. Cell-cycle checkpoints and cancer.
Nature 2004; 432: 316-23.
2. Hanahan D i sur. The hallmarks of cancer. Cell
2000; 100:57-70.
3. Lengauer C i sur. Genetic instabilities in human can-
cers. Nature 1998; 396:643-9.
4. Perucho M. Cancer of the microsatellite mutator
phenotype. Biol Chem 1996; 377:675-84.
5. Herman JG i sur. Gene silencing in cancer in associa-
tion with promoter hypermethylation. New Engl J
Med 2003; 349:2042-54.
6. Golub TR i sur. Molecular classification of cancer:
Class discovery and class prediction by gene expres-
sion monitoring. Science 1999; 286: 531-7.
7. Hunter T. Oncoprotein networks. Cell 1997; 88:
333-46.
8. Hahn WC i sur. Rules for making human tumor cells.
New Engl J Med 2002; 347: 1593-603.
9. Ramaswamy S i sur. A Molecular signature of metas-
tasis in primary solid tumors. Nature Genetics 2003;
33:49-54.
10. Petricoin EF i sur. Use of proteomic patterns in se-
rum to identify ovarian cancer. Lancet 2002; 359:
572-7.
11. Darnell RB i sur. Paraneoplastic syndromes invol-
ving the nervous system. New Engl J Med 2003;
349:1543-53.
12. Kotler DP. Cachexia. Ann Intern Med 2000; 133:
622-34.
13. Waldman TA. Immunotherapy: Past, present and fu-
ture. Nature Med 2003; 9:269-77.
14. Liotta LA i sur. The microenvironment of the tu-
mour-host interface. Nature 2001; 411:375-9.
15. Hicklin DJ i sur. HLA class I antigen loss in cancer.
Sci Me 2002; March/April: 86-95.
16. Carmeliet P i sur. Angiogenesis in cancer and other
diseases. Nature 2000; 407:249-57.
17. Brown JM i sur. Apoptosis, p53, and tumor cell sen-
sitivity to anticancer agents. Cancer Res 1999; 59:
1391-9.
18. Vousden KH. p53: Death star. Cell 2000; 103:691-4.
19. Puck JM i sur. Somatic mutation-Not just for cancer
anymore. New Engl k Med 2004; 351:1388-9.

Preporu~ene mre`ne stranice i baze podataka

http://www.dir.niehs.nih.gov/dirlmg/DNArepair.html (poravak DNA);
http://www.cancernet.nei.nih.gov/ i http://www.noah.cuny.edu/cancer/nci/cancernet (razli~ite vrste podata-
ka o patobiologiji tumora);
http://www.vlib.org/Science/Cell_Biology (knji`nica podataka o stani~nom ciklusu, apoptozi).

660 PATOFIZIOLOGIJA
 Etiolo{ki ~imbenici

22. Fizi~ki etiolo{ki ~imbenici

23. Kemijski etiolo{ki ~imbenici
24. Biolo{ki etiolo{ki ~imbenici
Poglavlje
22 Fizi~ki etiolo{ki ~imbenici
Sadr`aj
22.1. Mehani~ke ozljede (Z. Kova~) . . . . . . . . . . . . . 664
22.1.1. Ozljeda i reakcija organizma na ozljedu . . . . . 664
22.1.1.1. Odnos mehani~ke sile i ozljede . . . . . . . . . . 664
22.1.1.2. Dinamika tkivnog o{te}enja i cijeljenje
rane . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 665
22.1.1.3. Patofiziologija strijelnih rana . . . . . . . . . . . . . 667
22.1.1.4. Patogeneza sindroma opse`nog
nagnje~enja tkiva (crush-syndrome). . . . . . . 671
22.1.1.5. Odnos organizma i ozljede . . . . . . . . . . . . . . 673
22.1.2. Eksplozivna ozljeda . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 674
22.1.3. Vibracije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 674
22.1.4. Djelovanje sila ubrzanja i usporenja . . . . . . . . 675
22.1.5. Kinetoze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 676
22.1.6. Atmosferski tlak . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 676
22.1.6.1. Sni`en atmosferski tlak . . . . . . . . . . . . . . . . . 676
22.1.6.2. Povi{en atmosferski tlak . . . . . . . . . . . . . . . . 676
22.1.7. Zvuk . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 677
22.1.7.1. Akusti~ne ozljede . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 677
22.1.7.2. Reakcija na ti{inu. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 677
22.1.7.3. Patofiziolo{ki u~inci ultrazvuka . . . . . . . . . . . 677
22.2. Toplinske ozljede (\. Montani i Z. Kova~) . . . 678
22.2.1. Opekline. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 678
22.2.1.1. Podjela opeklina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 678
22.2.1.2. Patogeneza opeklinske bolesti . . . . . . . . . . . 679
22.2.1.3. Patofiziolo{ke posljedice opeklina . . . . . . . . 681
22.2.1.3.1. Hemodinami~ki i op}i poreme}aji . . . . . . . 681
22.2.1.3.2. Endokrine promjene . . . . . . . . . . . . . . . . . . 681
22.2.1.3.3. Bubre`ni poreme}aji . . . . . . . . . . . . . . . . . . 681
22.2.1.3.4. Metaboli~ke promjene. . . . . . . . . . . . . . . . . 681
22.2.1.3.5. Infekcije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 682
22.2.1.4. Cjelidbeni procesi u opeklinskoj bolesti . . 682
22.2.2. Ozljede hladno}om . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 683
22.3. Ozljede elektri~nom strujom (M. Taradi) . . . . 684
22.3.1. Odnos biolo{kog u~inka i fizikalnih
osobina struje . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 684
22.3.1.1. Vrste elektri~ne struje . . . . . . . . . . . . . . . . . . 685
22.3.1.2. Napon struje . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 685
22.3.1.3. Jakost struje . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 685
22.3.1.4. Elektri~ni otpor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 685
22.3.1.5. Put struje kroz tijelo i pripravnost na
elektri~ni udar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 685
22.3.1.6. Vrijeme izlo`enosti prolasku struje . . . . . . . . 685
22.3.2. Djelovanje struje na pojedina tkiva . . . . . . . . . 686
22.3.2.1. Srce i krvni optok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 686
22.3.2.2. @iv~ani sustav. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 686
22.3.2.3. Ko`a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 686
22.3.2.4. Ostali organi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 686
22.3.3. Elektroozljeda pri razli~itim izvorima
napona . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 687
22.3.3.1. Tehni~ka elektri~na struja . . . . . . . . . . . . . . . 687
22.3.3.2. Atmosferski elektricitet . . . . . . . . . . . . . . . . . 687
22.3.3.3. Ostali izvori elektriciteta . . . . . . . . . . . . . . . . 687
22.4. Elektromagnetni valovi i ~esti~na zra~enja
(@. Deanovi} i Z. Kova~) . . . . . . . . . . . . . . . . . 687
22.4.1. U~inci ultraljubi~astoga, vidljivoga i
infracrvenog spektra te mikrovalova i
ultrakratkih radiovalova. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 688
22.4.1.1. U~inci ultraljubi~astih zraka . . . . . . . . . . . . . 689
22.4.1.2. Vidljivo svjetlo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 689
22.4.1.3. U~inci infracrvenih zraka . . . . . . . . . . . . . . . . 689
22.4.1.4. U~inci laserskih zraka . . . . . . . . . . . . . . . . . . 690
22.4.1.5. U~inci mikrovalova i ultrafrekventnih
radiovalova . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 691
22.4.2. U~inci ionizacijskog zra~enja . . . . . . . . . . . . . . 692
22.4.2.1. Vrste zra~enja i mehanizam biolo{kog
u~inka . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 692
22.4.2.2. Vanjsko i unutra{nje ozra~enje . . . . . . . . . . . 695
22.4.2.3. Lokalno i op}e ozra~enje . . . . . . . . . . . . . . . 696
22.4.2.4. Akutno i kroni~no ozra~ivanje. . . . . . . . . . . . 697
22.5. Mjerenje jakosti i djelotvornosti fizi~kih
agensa (I. Vu~ak) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 699
22.5.1. Mjerenje jakosti u~inka mehani~kih sila . . . . . 699
22.5.1.1. Mjerenje sile tlaka, vlaka, savijanja
i torzije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 699
22.5.1.2. Mjerenje intenziteta vibracija. . . . . . . . . . . . . 699
22.5.1.3. Mjerenje jakosti i u~inka buke . . . . . . . . . . . 699
22.5.2. Mjerenje veli~ine u~inka temperature
okoli{a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 700
22.5.3. Mjerenje jakosti u~inka elektri~ne struje . . . . . 700
22.5.4. Mjerenje intenziteta i djelotvornosti
elektromagnetnih valova . . . . . . . . . . . . . . . . . . 700
22.5.4.1. Mjerenje intenziteta i u~inka
neionizacijskog zra~enja . . . . . . . . . . . . . . . . 700
22.5.4.2. Mjerenje intenziteta i u~inka
ionizacijskog zra~enja . . . . . . . . . . . . . . . . . . 701
Literatura. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 701
663
 22.1.
22.1. Mehani~ke ozljede
Izme|u organizma i njegova okoli{a postoji
neprestana razmjena mehani~ke energije koju je
prema kvaliteti u~inka na organizam, mogu}e
svrstati u energiju zvuka, energiju vibracija ~vr-
stih tijela koja se neposrednim dodirom prenosi
na organizam ili pak energiju sraza organizma s
~vrstim objektima i projektilima. Ti oblici ener-
gije definiraju biodinami~ki dio energijske raz-
mjene. Zbog gravitacije u tijelu stalno postoji
stati~ka energija (te`ina). Na svaki atom u tijelu
djeluje privla~na sila Zemljine mase, {to uklju~u-
je postojanje potporno-mehani~kih odnosa di-
jelova tijela razli~itih organa. Mi{i}no-ko{tano-
-zglobni tjelesni sustav temeljna je potpora orga-
nizma, a time i nosilac ve}ine biostati~kih i bio-
dinami~kih optere}enja.
Izvori mehani~ke energije su fizi~ki sustavi
koji neki drugi oblik energije pretvaraju u meha-
ni~ku (npr. mi{i} pretvara kemijsku energiju vi-
sokoenergijskih fosfata u mehani~ku energiju
kontrakcije). Djelovanje mehani~ke energije mo-
`e se definirati kao premje{tanje odre|ene fizi~ke
tvorbe s obzirom na drugu (s obzirom na refe-
rentni sustav).
Va`an je onaj dio spektra mehani~ke energije
koji u tkivima i organizmu izaziva odre|eni od-
govor (pokre}e fiziolo{ku ili patolo{ku reakciju)
ili utje~e na njegovo ustrojstvo.
22.1.1. Ozljeda i reakcija organizma
na ozljedu
Za prihvat energije u organizmu postoje spe-
cijalizirane anatomsko-fiziolo{ke strukture – re-
ceptori (slu{ni organi, organi ravnote`e, taktilna
osjetilna tjele{ca i drugi), koji dio polja mehani-
~ke energije pretvaraju u ‘iv~anu energiju osjeta.
Me|utim, organizam upija energiju i bez svje-
snog osjeta (npr. ultrazvuk ili niskofrekventne vi-
bracije ~vrstih tijela pri izravnom prijenosu na
organizam).
U organizmu se ve}ina egzogene mehani~ke
energije pretvara u toplinsku. Sama razmjena
energije najprije ovisi o kvalitetama energije (fre-
kvenciji, intenzivnosti i trajanju vibracijskih ener-
gija, te o vremenu sraza organizma s ~vrstim tije-
lima u okoli{u). Osim toga, energijski prijenos
664 PATOFIZIOLOGIJA
22 Fizi~ki etiolo{ki ~imbenici
ovisi o konstitucijskim svojstvima tkiva inerciji i
elasti~nosti. Inercija je svojstvo svih fizi~kih su-
stava koji imaju masu, a opisuje otpor promjeni
brzine gibanja (ubrzanju i usporenju). Elasti~nost
je fizi~ko svojstvo koje opisuje otpor tijela pro-
mjeni izvorne veli~ine i oblika.
22.1.1.1. Odnos mehani~ke sile i ozljede
Pod djelovanjem mehani~ke energije u obliku
tla~ne ili vla~ne sile nastaje u tkivu izobli~enje
koje je odre|eno veli~inom sile i konstitucijskim
svojstvima tkiva.
Za jednostavne fizi~ke sustave definiran je
matemati~ki odnos koji opisuje odnos sile i iza-
zvanog izobli~enja. Youngov modul (Y) predstav-
lja odnos izme|u sile napetosti (sila F / povr{ina
presjeka objekta A okomitog na smjer sile) i izob-
li~enja objekta (promjena du`ine Dl / cijela du`i-
na objekta l). Dakle:
F
Y= A
Dl
l
Unutar granica elasti~nosti napetost i relativ-
no izobli~enje objekta su razmjerni (Hookeov za-
kon). Podru~je elasti~nosti objekta odre|eno je
vrijednostima sile pri kojima se izazvano izobli-
~enje spontano ispravlja nakon prestanka djelo-
vanja te sile. U tabl. 22-1. navedene su vrijedno-
sti Youngova modula za razli~ite fizi~ke sustave.
Valja uo~iti da je vrijednost za kost pribli`no je-
dnaka onoj za tvrdo drvo, a samo desetak puta
manja od vrijednosti za ~elik. Tako|er je vidljivo
da je vrijednost za tetivu oko tisu}u puta manja
od vrijednosti za duge kosti.
Kad optere}enje silom naraste izvan granica
elasti~nosti objekta, izobli~enje vi{e nije reverzi-
Tablica 22-1. Vrijednost Youngova modula za razli~ite ma-
terijale
MATERIJAL Y (N/m2 ´ 105)
~elik 2 ´ 106
duge kosti (po uzdu`noj osi) š 2 ´ 105
tvrdo drvo š 105
tetiva 200
rebrena hrskavica 120
guma 10
krvna ‘ila š2
 22 Fizi~ki etiolo{ki ~imbenici
Tablica 22-2. Klini~ki pojmovi koji opisuju u~inak preko-
mjerne mehani~ke sile na pojedine organe i tkiva
abrazija, erozija, pojmovi opisuju bla`a o{te}enja povr{in-
deskvamacija skih slojeva ko`e ili sluznice
avulzija prekid kontinuiteta tetiva, ligamenata, ‘i-
vaca na njihovu hvati{tu za druga tkiva
amputacija odvajanje okrajine ili njezinog dijela od
tijela
hernijacija pomak organa iz tjelesnih {upljina kroz
anatomske kanale i otvore pod utjecajem
povi{enog tlaka
i{~a{enje nefiziolo{ki polo`aj i odnos zglobnih tijela
konkvasacija organi i tkiva toliko su uni{teni da je te{ko
razlu~iti osnovne anatomske odnose
kontuzija lak{i poreme}aj lokalnog metabolizma i
koloidno-osmoti~kih odnosa, pra}en bo-
lju, oteklinom i poreme}ajem funkcije
krvarenje ekstravazacija krvi zbog prekida kontinu-
iteta krvo`ilnog stabla
perforacija proboj {upljeg organa uz stvaranje komu-
nikacija sa susjednim organima, {upljina-
ma ili okolicom
prijelom prekid kontinuiteta kosti, zuba ili hrskavice
rana dublje o{te}enje ko`e ili sluznice koje
prodire u potko`je, a kad{to zahva}a i
druge organe
ruptura puknu}e stijenke {upljeg organa ili
ovojnice parenhimnog organa
bilno ni razmjerno pove}anju sile, nego nastaje
kona~na promjena oblika, plasti~na promjena.
Plasti~no izobli~enje odgovara pojmu prijeloma
kosti ili drugim prekidima tkivnog kontinuiteta.
U tabl. 22-2 navedeni su klini~ki pojmovi koji
opisuju u~inke pretjerane mehani~ke sile na or-
ganizam. Veli~ina mehani~kog optere}enja u ~a-
su nastanka plasti~ne promjene naziva se grani-
~nim optere}enjem. U tabl. 22-3 navedene su vri-
jednosti grani~nog optere}enja koje uzrokuju
prijelom nekih dugih kostiju. Pri tome optere-
}enju, u ~asu za~etka plasti~ne promjene, rela-
tivno je izobli~enje kosti od 0,0142 do 0,016
(1,42 – 1,6%).
Elementarna analiza mehani~kog optere}enja
dugih kostiju mo`e se primijeniti na bilo koje tki-
vo u organizmu, s tim da }e vrijednosti mjerenih
parametara kolebati od tkiva do tkiva, ovisno o
mehani~kim svojstvima tkiva i zna~aju primije-
njene sile na tkivo (tlak, vlak ili torzija).
Mehani~ke zna~ajke tkiva izraz su njegove
mehani~ke funkcije u normalnim fiziolo{kim
odnosima (usp. kost sa ‘iv~anim vlaknom), a fizi-
22.1.1.
Tablica 22-3. Mehani~ka svojstva svje`e ljudske kosti pod op-
tere}enjem
Kost »Prijelomno« Relativna Youngov modul
optere}enje deformacija elasti~nosti
(tona/cm2) u trenutku (N/m2 ´ 1010)
prijeloma (Dl/l)
Radijus 1,518 0,0152 1,85
Fibula 1,487 0,0160 1,80
Humerus 1,243 0,0142 1,71
~ki pojmovi elasti~nost, inercija i relativna defor-
macija tkiva odre|eni su njihovim gradivnim je-
dinicama. Kvaliteta gradivnih jedinica zadana je
relativnim udjelom stanica i me|ustani~ne tvari,
kvalitetom me|ustani~ne tvari, vrstom stanica i
njihovim mogu}im promjenama (npr. promjene
mehani~kih svojstava kosti zbog metastatskih in-
filtracija uz pojavu patolo{kih prijeloma pri zna-
tno ni`im, ~esto fiziolo{kim optere}enjima).
U realnim patofiziolo{kim odnosima (npr. ka-
da automobil u punoj brzini sru{i pje{aka) pro-
sudba pretjerane mehani~ke sile znatno je slo`e-
nija. Potrebno je uzeti u obzir dodatne parame-
tre, kao {to su vrijeme djelovanja sile, rezultantni
smjer sile, kineti~ki moment obaju objekata te
postoje}u arhitektoniku i stati~ke odnose u za-
hva}enom tkivu.
22.1.1.2. Dinamika tkivnog o{te}enja i
cijeljenje rane
Strano tijelo u sudaru s tkivom o{te}uje tkivo
ukoliko unesena mehani~ka energija prema{i ela-
sti~na svojstva tkiva (tabl. 22-2). Ranjavanja tki-
va klini~ki se razvrstavaju po obliku, opse`nosti
o{te}enja te svojstvima stranog tijela. Ubod (vul-
nus punctum), posjekotina (vulnus scissum), ujed
(vulnus morsum), razderotina (vulnus lacerocon-
tusum), probod (vulnus penetrans), rana s na-
gnje~enjima (vulnus conquassatum), te ogreboti-
na (vulnus scarificatum) primjeri su klini~kog
o~itovanja mehani~kih tkivnih o{te}enja. Sva ta
o{te}enja imaju zajedni~ku dinamiku tkivnog od-
govora.
Veli~ina tkivnog o{te}enja izravnim srazom ti-
jela s ~vrstim objektom ili projektilom ovisi o: a)
koli~ini razmijenjene energije; b) povr{ini dodi-
ra; c) vremenu sraza; d) obliku objekta i e) dijelu
tijela koji je u dodiru s objektom.
PATOFIZIOLOGIJA 665
 22.1.1. 22 Fizi~ki etiolo{ki ~imbenici

U patofiziolo{kom smislu prekomjerna meha-

ni~ka sila uni{tava tkivo: a) Izravnim uni{tenjem
stanica uz osloba|anje unutarstani~nog materija-
la lizosomskih enzima i njihovim potencijalnim
u~inkom na me|ustani~nu tvar i susjedne neo{te-
}ene stanice, {to izaziva povi{enje koloidno-os-
moti~kog tlaka i edem. b) O{te}enjem lokalnog
cirkulacijskog stabla koje ima za posljedicu lo-
kalno krvarenje s ishemijom i hipoksijom o{te}e-
nog tkiva. Ishemija se mo`e pojaviti i u neo{te-
}enu tkivu kad je proksimalnije uni{teno ‘ilje za
to podru~je. c) Poreme}aj motori~ke i osjetilne
inervacije o{te}enog tkiva i distalnijih podru~ja
tre}i je negativan u~inak sile.
U patoanatomskom smislu ozljeda se mo`e
podijeliti u zone: podru~je mrtvoga biolo{kog
materijala (stani~ni debris) s niskim PO2, viso-
kim PCO2, niskim pH te visokom koncentraci-
jom laktata. Idu}i prema zdravom tkivu, razlu~u-
je se zona relativne ishemije (bez aktivne cirkula-
cije krvi, debljine oko 100 mm). Sljede}e je po-
dru~je zona aktivne sinteze kolagena (100–300
mm), a zatim slijedi zona resorpcije prekomjer-
noga vaskularnog stabla i kolagena. Ovisno o
kvalitetama o{te}enja (uno{enje biolo{kog mate-
rijala – bakterija, virusa, gljivica, korozivnog ma-
terijala – jakih lu`ina ili kiselina, biolo{ki toksi-
~nih ili inertnih tvari), navedena patoanatomska
shema bit }e izmijenjena. Stani~na infiltracija
(trombocitima, polimorfonuklearima, makrofa-
gima, fibroblastima, endotelnim stanicama kapi-
lara i limfocitima) uvjetovat }e daljnju morfo-
lo{ku i kronolo{ku dinamiku granuloma.
Slika 22-1 zbirno prikazuje me|uodnose sta-
nica i citokina u granulomu. Trombociti nakup-
ljeni u ugru{ku krvi i na o{te}enom endotelu ‘ila
i granulomske stanice ostvaruju niz me|usobnih
interakcija, koje se o~ituju kemotaksijom, proli-
feracijom stanica i poja~anom sintezom i lu~e-
njem citokina i me|ustani~ne tvari. Stoga se u
tijeku vremena mijenja izgled i veli~ina granulo-
ma. Posljedi~no se isto tako mijenjaju gore opisa-
ne zone rane. Fagocitozom ugru{ka i mrtvih sta-
nica stapaju se ishemi~ne zone. Pri tom neutrofil-
no stvaranje kisikovih radikala i posljedi~ni u~in-
ci ubrzavaju procese resorpcije mrtve stani~ne
tvari i uklanjanje klica (v. pogl. 16). Ponovnim
pro`iljenjem tkiva, koje nastaje pupanjem kapila-
ra, gubi se ishemi~na zona. Pupanje kapilara na-
staje pobudom endotelnih stanica fibronekti-
nom, vitronektinom i trombospondinom, me|u-
Slika 22-1. Shematski prikaz stani~nih i citokinskih me|uodno-
sa u granulomskom cijeljenju rane. Brojevi u kvadrati}ima ozna-
~avaju kako slijedi:
(1) PDGF – Platelet derived growth factor, trombocitni ~imbenik
rasta iz a-zrnaca trombocita djeluje kemotakti~ki i mitogeno na
glatku mi{i}nu stanicu i fibroblaste, te kemotakti~ki na neutrofile
i monocite.
(2) PF4 – Platelet factor 4, trombocitni ~imbenik 4, iz a-zrnaca
trombocita djeluje kemotakti~ki i pobudno na monocite, neutro-
file i fibroblaste.
(3) b-tromboglobulin iz a-zrnaca trombocita djeluje kemo-
takti~ki na fibroblaste.
(4) NAP-2 – Neutrophile activating factor 2, neutrofilni ~imbenik
aktivacije 2, djeluje pobudno i kemotakti~ki na neutrofile.
(5) IL-8, interleukin 8 djeluje kemotakti~ki na neutrofile i monoci-
te.
(6) EGF – Epidermal growth factor, epidermalni ~imbenik rasta
pokre}e rast epitelnih stanica, endotela i glatkih mi{i}a.
(7) FGF – Fibroblast growth factor, fibroblastni ~imbenik rasta
djeluje mitogeno na fibroblaste i glatke mi{i}ne stanice.
(8) TGF-b – Transforming growth factor b, transformiraju}i ~im-
benik rasta beta iz trombocita djeluje kemotakti~ki i mitogeno na
fibroblaste.
(9) Angiotropin i angiogenin iz monocita poti~u migraciju endo-
telnih stanica i oblikovanje novih kapilara.
sobno povezanima me|ustani~nim matri~nim
molekulama koje sintetiziraju i lu~e okolne glat-
ke mi{i}ne stanice. Pobu|ene endotelne stanice
lu~enjem kolagenaze otapaju bazalnu membra-
nu, te nakon migriranja po~inju lu~iti elemente
bazalne membrane (laminin, kolagen tipa IV i
heparan-sulfat-proteoglikan). Stvaranjem novih
funkcionalnih ‘ila cijeli granulom (sada o`iljak)

666 PATOFIZIOLOGIJA
 22 Fizi~ki etiolo{ki ~imbenici 22.1.1.

Slika 22-2. U cjelidbenom postupku fibroblasti sintetiziraju suvi{ak »rahlog kolagena«, koji tek pregradnjom posti`e o~ekivanu elasti-
~nost. (A) Promjene debljine i vla~ne elasti~nosti tijekom cijeljenja ozljede. (B) Promjene elasti~nosti o`iljka posljedica su sinteze no-
vog i razgradnje starog kolagena.

postaje podru~je poja~ane sinteze kolagena (tip I njavanju vatrenim oru`jem, naj~e{}e pokre}e
i II) i proteoglikana. Na sl. 22-2 istaknuto je da sve elemente cijeljenja.
novosintetizirani kolagen, iako u suvi{ku, nema Nakon zacjeljenja novoorganizirano je tkivo
odmah dostatnu vla~nu elasti~nost. Tek ponov- redovito funkcijski slabije od izvornoga.
nim pregradnjama posti`e se o~ekivana fiziolo-
{ka elasti~nost. Postupak pregradnje granuloma i 22.1.1.3. Patofiziologija strijelnih rana
cijeljenja rane mo`e trajati nekoliko tjedana. U
procesu cijeljenja nekroti~na tkivna masa zamje- Strijelna zrna pri ustrijelu poga|aju tkivo veli-
njuje se vezivom zbog ~ega cijeljenje u biolo{kom kom brzinom zbog ~ega razmjena njihove kineti-
smislu predstavlja reparacijsku fibrozu (v. pogl. ~ke energije s tkivom i posljedi~no tkivno o{te}e-
nje imaju posebna svojstva. Ustrijelne rane (vul-
17.6.).
nera sclopetaria) u pravilu su dublja o{te}enja
U biolo{kom smislu lokalno tkivno o{te}enje tkiva, zahva}aju vi{e organskih sustava a povr{na
uvijek }e imati istovjetne elementarne procese ci-
jeljenja, bez obzira na klini~ko-patoanatomsku
vrstu ozljede (tabl. 22-2). Odgovor tkiva na me-
hani~ku ozljedu sastoji se od: a) upale; b) fibro-
plazije (hiperproliferacija fibroblasta); c) reak-
tivne angiogeneze (stvaranje novih krvnih ‘ila);
d) sinteze vezivnoga me|ustani~nog tkiva; e) re-
epitelizacije; f) izazivanja specifi~ne i nespecifi-
~ne imunosne reakcije i g) resorpcije prekomjer-
no stvorenog cjelidbenog materijala. Koliko }e
kojih od tih procesa biti zastupljeno pri cijeljenju
ovisi o pro{irenosti tkivnog o{te}enja. Npr. umje-
rena kontuzija koljenskoga tkiva u djeteta pri pa-
du u igri bit }e pra}ena osjetom boli, umjerenom
Slika 22-3. Pri prolasku kroz zrak nepravilni projektili (krhotine,
oteklinom i mo`da mikroskopskim krvarenjima ozna~eno trokutima) znatno se br`e usporavaju i time gube ki-
(elementi upale), dok }e drugi cjelidbeni proce- neti~ku energiju od aerodinami~ki prilago|enog strjeljiva (ozna-
si, od b) do g) biti minimalni ili ih ne}e biti. S ~eno kru`i}ima). (Startna brzina oba projektila je 830 m/s, masa
nepravilnog projektila 3 gm, a strjeljiva 9,75 gm.)
druge strane, veliko razaranje tkiva kao pri ra-

PATOFIZIOLOGIJA 667
 22.1.1. 22 Fizi~ki etiolo{ki ~imbenici

Tablica 22-4. Balisti~ka svojstva zrna malih oru`ja rabljenih u novijoj povijesti

ORU@JE Povijesna dob pojave oru`ja Promjer Masa (gm) Izlazna brzina Izlazna kineti~ka
(mm) (m/s) energija (kJ)

pu{ka s glatkom unutarnjom oko 1700. godine 18 33 180 530

povr{inom cijevi (kubura)
pu{ka s jednokratnim punjenjem 1910. godine (Prvi svjetski rat) 7,9 9 830 3.100
strojnica MG42 (njema~ka) Drugi svjetski rat 7,92 11 800 3.600
pu{ka M16 (ameri~ka) nakon Drugoga svjetskog rata 5,56 3,5 980 1.650

ulazna (i izlazna) rana ~esto nisu sumjerljive unu-
tarnjim o{te}enjima. U tablici 22-4 nazna~ene su
brzine razli~itih strijelnih zrna pri izlasku iz
oru`ja. Prolaskom kroz zrak (ili vodu) zrno gubi
dio energije {to se o~ituje smanjenjem brzine. Sli-
ka 22-3 opisuje usporenje lete}eg strjeljiva i po-
sljedi~ni gubitak kineti~ke energije od njegova
izlaska iz eksplozivnog oru`ja. U susretu s tkivom
zrno donosi odre|enu energiju, koja se tro{i pro-
laskom kroz tkivne strukture. Kineti~ka energija
zrna tro{i se u razaranje struktura tkiva u izrav-
nom sudaru, zagrijavanje tkiva, te blastni rad.
Blastni rad predstavlja kratkotrajno povi{enje
tkivnog tlaka (do oko 200 kPa, dakle pribli`no
1.500 mm Hg) u neposrednoj blizini prolaznog
puta strijelnog zrna. O~ituje se visokim oscilira-
ju}im promjenama tlaka koje su shematski prika-
zane na slici 22-4. To prolazno povi{enje tkivnog
tlaka uzrokuje kratkotrajno razmicanje okolnih
tkivnih struktura ~ime se oblikuje privremena {u-
pljina. Slika 22-5. shematski pokazuje nastanak i
povla~enje privremene {upljine pri prolazu zrna
kroz tkivo. Ta {upljina nastaje i povla~i se u vre-
menu 0,1–0,4 ms (sl. 22-3 i 22-4). Kona~na {u-
pljina, strijelni kanal, volumno je i promjerom
znatno manja od privremene {upljine. Veli~ine
privremene {upljine i strijelnog kanala (kona~ne
{upljine) ovise o ulaznoj kineti~koj energiji stri-
jelnog zrna. Slika 22-6. shematski pokazuje u~i-
nak visokoenergijskog (ulazna brzina pribli`no
400–1.300 m/s) i niskoenergijskog (ulazna brzi-
na ispod 400 m/s) ustrijela u tkivu. Razmjena
unesene kineti~ke energije du` strijelnog kanala
u tkivu shematski je opisana u sl. 22-7. Pri nisko-
energijskim ustrijelima razmjena energije gotovo
je jednoliko raspore|ena du` putanje strijelnog
zrna.
Visokoenergijski ustrijeli tek u dubljim sloje-
vima ostvaruju ve}i prijenos energije na tkivo,
daleko od ulazne rane na ko`i (sl. 22-6). Pri viso-
koenergijskim razmjenama nastaju znatno ve}a
o{te}enja, privremene i kona~ne {upljine u uspo-
redbi s niskoenergijskim ustrijelima. U tablici
22-5. izneseni su izmjereni me|uodnosi privre-
mene i kona~ne {upljine strijelne rane pri ustrije-
lima velike i male ulazne brzine zrna.
Pri visokoenergijskim ustrijelima (tabl. 22-4),
pri razmjeni energije u tkivu mogu kad{to nastati
skretanja putanje projetkila, te nepravilna vrtlo-
`na gibanja streljiva u organizmu. Budu}i da se u
kratkom vremenu razmjenjuje velika energija,
pri prjelascima tkivnih struktura s nejednakim

Tablica 22-5. Fizi~ka veli~ina strijelne rane ovisi o ulaznoj brzini strijelnog zrna u tkivo i mehani~kim svojstvima tkivaa

Brzina Kona~na strijelna {upljina (strijelni kanal) Privremena strijelna {upljina

3
(m/s) Promjer (cm) Volumen (cm ) Promjer (cm) Volumen (cm3)

Skeletni mi{i}b
419 0,6 ± 0,07 0,7 ± 0,23 3,0 ± 1,3 30,0 ± 13,0
1.291 2,2 ± 0,44 14,0 ± 4,8 6,8 ± 0,75 320,0 ± 54,0
Jetrab
419 1,0 ± 0,35 3,4 ± 1,0 4,0 ± 0,7 52,0 ± 9,9
1.291 4,8 ± 0,4 65,0 ± 16,0 9,6 ± 0,5 708,0 ± 106,0
a
Podatci predstavljaju srednju vrijednost deset neovisnih pokusa, ± standardno odstupanje.
b
Vrijednosti u pojedinim tkivima dobivene su u balisti~kim pokusima na pokusnim ‘ivotinjama.

668 PATOFIZIOLOGIJA
 22 Fizi~ki etiolo{ki ~imbenici 22.1.1.

Slika 22-4. (A) Blastni rad u tkivu o~ituje se visokofrekventnim tla~nim oscilacijama, koje u prve 2 ms oblikuju kvazistati~ni nadtlak koji
proizvodi privremenu {upljinu (usp. sl. 22-2). (B) Nakon privremene {upljine (u prve 4 ms, usp. kinetiku na sl. 22-2) u sljede}ih 50 ms u
tkivu se mogu dokazati niskofrekventni nadtla~ni valovi. (Tla~ne promjene mjerene su u gelatinskom bloku tik uz strijelni kanal, pri
ulaznoj brzini strjeljiva od 838 m/s.)

otporima, preusmjerava se putanja zrna kroz or-
ganizam. Kad{to se strijelno zrno pri usporenju u
tkivu rasprsne, ~ime nastaju krhotine s izvjesnom
kineti~kom energijom. Takve krhotine {ire se u
razli~itim smjerovima, ~ime dodatno proizvode
opse`na o{te}enja tkiva.
Na slikama 22-6. i 22-7. shematski je pokaza-
no da pri visokoenergijskim ustrijelima u dubljim
slojevima tkiva nastaje ve}e razaranje tkiva i
energijska razmjena. Ukoliko se radi o prostrijelu
(strijelno zrno probiv{i trup, glavu ili ud iza|e iz
organizma) ~esto to podru~je ve}eg razaranja tki-
va pripada upravo izlaznoj rani. Stoga su izlazne
rane kod suvremenih prostrijela povr{inom i vo-
lumenom redovito ve}e od ulaznih rana (sl. 22-5.
i 22-6).

PATOFIZIOLOGIJA 669
 22.1.1.
Slika 22-5. Shematski prikaz brzih kinematografskih snimki prolaza strjeljiva kroz gelatinsku kocku. Vrijeme snimke istaknuto je uz
pojedini odsje~ak prolaza. Nakon izlaska strjeljiva, u tkivu se blastnim radom oblikuje privremena {upljina koja se potom povla~i.
Dinamika lokalnog o{te}enja oko strijelnog
kanala slijedi zajedni~ki odgovor organizma na
mehani~ko o{te}enje (v. prije). Dodatno k tome,
strijelne rane kad{to zahva}aju organske sustave
u kojima se takvom ozljedom pokre}u patogenet-
ska doga|anja koja mogu izravno ugroziti ‘ivot
ili dovesti do ve}ih udaljenih o{te}enja. O{te}e-
nje velikih krvnih ‘ila dovodi do obilnih krvare-
nja s hipovolemijskim krvoto~nim uru{ajem (v.
pogl. 18.2.). Prostrijeli srca dovode do kardioge-
nog uru{aja (v. pogl. 18.2.), a istodobno se zbog
krvarenja mo`e razviti hipovolemija. Strijelne ra-
ne prsnog ko{a uzrokuju pneumotoraks, a pro-
strijeli di{nih putova dovode do asfiksije, {to se
o~ituje brzim razvitkom globalne plu}ne insufici-
jencije (v. pogl. 29.5.). Prostrijeli lokomotori~kih
organa s prijelomima potpornih kostiju uz o{te-
670 PATOFIZIOLOGIJA
22 Fizi~ki etiolo{ki ~imbenici
}enje mekih okolnih tkiva (mi{i}i, ‘ilje, ‘ivci),
ugro`avaju ‘ivotne uvjete distalnog dijela uda.
Prostrijeli kralje`ni~ne mo`dine uzrokuju moto-
ri~ke i senzorne disfunkcije distalnih organa (kva-
driplegija, paraplegija) (v. pogl. 34.3.1.). Ustrije-
li sredi{njeg ‘iv~anog sustava, izravnim (razara-
njem vitalnih sredi{ta) i posrednim u~incima
(edem, povi{en unutarlubanjski tlak) naj~e{}e
dovode do brze smrti ranjenika. Razaranja pro-
bavne cijevi strijelnim ranjavanjem uzrokuju
peritonitis i sepsu, {to dovodi do vazohipotoni-
~kog septi~kog uru{aja (v. pogl. 24.3.5.). Sve su
strijelne rane povoljno mjesto za razvitak bakte-
rijskih infekcija, a budu}i da su otvorene prema
okoli{u redovito su ve} u nastanku zasijane klica-
ma. Stoga se kirur{ko zbrinjavanje strijelne rane
razlikuje od zbrinjavanja drugih rana.
 22 Fizi~ki etiolo{ki ~imbenici
Slika 22-6. Shematski prikaz izgleda kona~ne i privremene {upljine, snimljenih brzom kinematografskom kamerom (snimka svakih
0,5 ms). (A) Niskoenergijski ustrijel; (B) visokoenergijski ustrijel.
22.1.1.4. Patogeneza sindroma opse`nog
nagnje~enja tkiva (crush-syndrome)
U prometnim nesre}ama, pri zatrpavanju stra-
dalnika u ru{evinama gra|evina, te ratnim ozlje-
dama, susre}u se opse`ne kontuzijske i
konkvasacijske ozljede okrajina i trupa. Nakon
osloba|anja vanjskog mehani~kog pritiska, poli-
traumatski nagnje~ena tkivna masa pokre}e je-
dinstven patogenetski slijed koja se o~ituje
akutnim bubre`nim zatajenjem i krvoto~nim
uru{ajem, crush-sindromom. Sindrom se o~ituje
u dva patogenetski razli~ita stadija.
U prvom stadiju, dok nad tkivom djeluje iz-
vanjski tlak, u nagnje~enom se tkivu razvija ishe-
mija, metaboli~ka acidoza, hematomi i raspad
stanica. Istodobno su u drugim dijelovima tijela
odr`ani hemodinami~ki tlakovi te krvotok i nor-
malna funkcija drugih organa.
U drugom stadiju, unutar nekoliko sati nakon
uklanjanja vanjskog pritiska, tj. dekompresije na-
gnje~enja, razvija se vrlo bujna oteklina, traumat-
22.1.1.
ski edem. Traumatski edem ima svojstva angio-
mu-ralnog, hemodinami~kog, limfodinami~kog i
onkodinami~kog edema (zbog povi{enja izvan`il-
nog onkoti~kog tlaka u zgnje~enom tkivu, v. pogl.
8.2.1.). Budu}i da su mi{i}i obavijeni fascijama
koje su otpornije na traumu, nekoliko minuta od
dekompresije organa, oteklinom se u nagnje~e-
nim mi{i}ima razvija enorman tkivni tlak (do 240
mmHg, pribli`no 32 kPa). Povi{enje tkivnog tla-
ka tamponira krvne ‘ile. Prvo je zako~en venski
protok, {to poja~ava edem, a potom i arterijski
protok, {to uzrokuje ishemiju. To hemodinami-
~ko odvajanje nagnje~enog organa (kompart-
mentalizacija tkiva) dovodi do golemog naku-
pljanja teku}ine u tkivu i nagle hipovolemije.
Odvajanje teku}ine kad{to dose`e volumen cije-
log izvanstani~nog prostora (kao, primjerice, pri
nagnje~enju obje noge). Pomaci tjelesnih teku}i-
na uzrokuju akutno bubre`no zatajenje i krvoto-
~ni uru{aj.
U drugom stadiju tako|er se preusmjeruje
promet tvari u organizmu. U tablici 22-6 ukratko
PATOFIZIOLOGIJA 671
 22.1.1. 22 Fizi~ki etiolo{ki ~imbenici

Tablica 22-6. Pomak tjelesnih teku}ina i tvari u organizmu

osnova je patogeneze krvoto~nog uru{aja i akutnog bubre-
`nog zatajenja u crush-sindromu

Pomak tvari Posljedica

Utok iz izvanstani~nog prostora u nagnje~eno tkivo

Voda, NaCl, kalcij – hipovolemija i hipovolemijski krvoto-

~ni uru{aj
– prerenalno zatajenje bubrega
– hipokalcijemija i kalcinoza nagnje~e-
nog tkiva
– poja~ana kardiotoksi~nost
hiperkalijemije
– aktivacija citotoksi~nih proteaza u
tkivu

Izlaz tvari iz nagnje~enog tkiva u preostali izvanstani~ni

prostor

Mioglobin – mioglobinemija
– mioglobinurija i toksi~ni u~inci mio-
globina na bubre`ne tubule
– za~epljenje tubula mioglobinskim ci-
lindrima
Kalij – hiperkalijemija i hiperkalijurija
– hiperkalijemi~na kardiotoksi~nost
dodatno poja~ana hipokalcijemijom
– arterijska hipotenzija
Purini od raspada – hiperuricemija
Slika 22-7. (A) Energijska razmjena kineti~ke energije pri nisko- nukleinskih kiselina – hiperuricemi~na nefrotoksi~nost
energijskim ustrijelima gotovo se jednoliko raspore|uje du` pu- Fosfati – hiperfosfatemija koja poja~ava hipo-
tanje strjeljiva u tkivu, od ulaska do zaustavljanja u tkivu (usp. sl. kalcijemiju odlaganjem kalcijskih soli
22-4). u mekim tkivima (metastatske kalcifi-
(B) Visokoenergijski ustrijeli uzrokuju naglo nepravilno pove}a- kacije)
nje razmjene kineti~ke energije u dubljim slojevima tkiva (usp.
Mlije~na i druge – metaboli~ka acidoza
sl. 22-4, B.).
organske kiseline – acidurija
Tkivni tromboplastin – razasuto unutarstani~no zgru{avanje
i potro{na koagulopatija
su sabrani pomaci tvari iz nagnje~enog tkiva. U
Kreatinin – hiperkreatininemija
nagnje~enom tkivu traumatski su razorene mi{i- – povi{en odnos plazmatske koncen-
}ne (rabdomioliza) i druge stanice. Rabdomioli- tracije kreatinina i karbamida
zom se osloba|a velika koli~ina mioglobina {to Unutarstani~ni enzimi – povi{enje aktivnosti unutarstani~nih
uzrokuje mioglobinemiju i mioglobinuriju. Mio- iz razorenih stanica enzima u plazmi
globin u kanali}ima nefrona stvara mioglobulin-
ske cilindre koji za~epljuju lumen tubula.
Plazmatski se kalcij odla`e u nagnje~enom tki- zgru{avanje krvi i posljedi~nu trombocitopeniju.
vu {to posljedi~no uzrokuje hipokalcijemiju. Iz U slici 22-8 shematski je prikazana patogeneza
razorenih stanica osloba|a se kalij, fosfati i puri- sindroma opse`nog nagnje~enja tkiva.
ni {to uzrokuje hiperkalijemiju, hiperfosfatemi- Pored edema i hematoma, u nagnje~enom tki-
ju, odnosno hiperuricemiju. Oslobo|ena mlije- vu nakon dekompresije mogu se klini~ki utvrditi
~na kiselina, proizvedena u ishemi~nom tkivu, gubitak osjeta i mlohava pareza organa, a distal-
uzrokuje lakti~nu acidozu. Isto tako se u krvi po- no je zako~en prijenos arterijskog pulsa.
ve}ava aktivnost unutarstani~nih enzima (kre- Akutno bubre`no zatajenje posljedica je to-
atin-kinaza, laktat dehidrogenaza, aspartat ami- ksi~nog u~inka nagomilanog mioglobina u tubu-
notransferaza) dospjelih iz razorenog tkiva. Veli- lima bubrega, za~epljenja tubula, akutne hiper-
ka povr{ina o{te}enog endotela ‘ilja uzrokuje fosfatemije, akutne hiperuricemije te sni`enja
nakupljanje trombocita, unutar`ilno razasuto tlaka u sklopu razvitka krvoto~nog uru{aja (v.

672 PATOFIZIOLOGIJA
 22 Fizi~ki etiolo{ki ~imbenici
pogl. 18). Zatajenjem bubre`ne funkcije (v. pogl.
30.4.) dodatno se poja~avaju hiperkalijemija,
acidoza, hiperfosfatemija i hiperuricemija te svi
posljedi~ni u~inci (tabl. 22-6. i sl. 22-8).
Krvoto~ni uru{aj razvija se zbog hipovolemi-
je, hiperkalijemi~nog toksi~nog u~inka na srce,
vazohipotoni~kim mehanizmima u o{te}enoj ma-
si tkiva, te neurogenim mehanizmima zbog boli
(sl. 22-8).
Organizam reaktivno pokre}e stresni odgo-
vor (v. pogl. 17.2.) na bol i razvoj krvoto~nog
uru{aja. Oba se poja~avaju lu~enjem ACTH i kor-
tizola, a pokre}e se hiperventilacija i sekundarni
hiperaldosteronizam (povi{enja do 30 puta), koji
dovode do metaboli~kih i volumnih prilagodbi.
Te prilagodbe same po sebi malokad mogu sprije-
~iti bubre`no i uru{ajno pogor{anje. Terapijska
nadoknada teku}ine odmah po dekompresiji na-
gnje~enja (sprje~ava hipovolemiju), silovita al-
kalna diureza (poja~ava izlu~ivanje mioglobina
mokra}om) i osmoti~ka diureza, te ispravak aci-
dobazi~nog statusa i hiperkalijemije, mogu spri-
je~iti razvoj akutnog bubre`nog zatajenja i krvo-
to~nog uru{aja. Odgoda terapije za nekoliko sati
pospje{uje razvoj sindroma i posljedi~ne kompli-
kacije (sr~ane aritmije, hipokalcijemijski u~inci).
Slika 22-8. Shematski prikaz patogeneze sindroma opse`nog
nagnje~enja tkiva. Otklanjanjem izvanjske mehani~ke sile po-
kre}e se drugi stadij sindroma (usp. tabl. 22-1).
22.1.1.
22.1.1.5. Odnos organizma i ozljede
Odgovor cijelog organizma na ozljedu ovisi o
pro{irenosti ozljede, ali uvijek uklju~uje osnovne
elemente: a) bol; b) krvarenje; c) aktivaciju bio-
kemijskih amplifikacijskih sustava; d) metabo-
li~ke promjene; stresni odgovor i f) smanjenje ili
ispad funkcije organa ili tkiva. Tome valja dodati
potencijalne reakcije na ozljedne komplikacije
(infekcija, embolija).
Nabrojeni temeljni poreme}aji (v. odgovara-
ju}a poglavlja) pokre}u patogenetske mehani-
zme koji zahva}aju cijeli organizam. Bol mijenja
reaktivnost organizma jer je pra}ena simpati-
~kom reakcijom, djeluje kao pokreta~ stresa, a ja-
ka bol mo`e neurogenom komponentom sudjelo-
vati u patogenezi {oka. Obilnije krvarenje mo`e
odvesti organizam u hipovolemijski {ok. Ampli-
fikacijski biokemijski sustavi obuhva}aju sustav
molekula zgru{avanja krvi, razgradnje ugru{aka,
komplementa te kininsko-kalikreinski sustav.
Njihova je uloga da osiguraju homeostazu na ra-
zini cijelog organizma (npr. sprije~iti opasan gu-
bitak krvi ili osigurati brzu i sna`nu efektornu
liti~ku funkciju) i time omogu}e lokalno cijelje-
nje. Ozljeda poti~e stresni odgovor neposredno
djeluju}i kao stresor jer ugro`ava integritet orga-
nizma (v. pogl. 17.2.) ili posredno poticanjem
osjeta boli ili osje}aja ugro`enosti. Stav prema
ozljedi i emotivno stanje uvelike utje~u na odvija-
nje stresnog odgovora i op}ih u~inaka ozljede.
Stoga u odre|enim okolnostima ranjenici s te-
{kim ozljedama potiskuju op}i odgovor organi-
zma i sposobni su za iznimne napore, dok bi u
drugim okolnostima iste osobe s lak{im ozljeda-
ma imale te{ke op}e psihosomatske poreme}aje
(krvoto~ni uru{aj, te`i do`ivljaj boli, strah i pani-
ku). U pokretanju metaboli~kog odgovora sudje-
luje bol, hipovolemija pokretanjem refleksa au-
tonomnoga ‘iv~anog sustava i lu~enje renina te
osloba|anje razli~itih biolo{ki aktivnih tvari kao
{to su histamin, kinini i prostaglandini te limfo-
kini. Metaboli~ki odgovor u te`em obliku uklju-
~uje kataboli~ku reakciju (v. pogl. 17.3.4.).
Metaboli~ki odgovor na ozljedu mo`e biti iz-
mijenjen samom ozljedom i komplikacijama koje
slijede. Kada zbog oligemije ili akutne tubularne
nekroze prevladava akutno zatajenje bubrega,
kalij se zadr`ava u tijelu. Hiperkalijemiju mo`e
potpomo}i izlazak kalija iz o{te}enih stanica. To
je posebno vidljivo pri nagnje~enju velikih mi{i-
PATOFIZIOLOGIJA 673
 22.1.1.
}nih masa u okviru crush-sindroma. Pri toj ozlje-
di oslobo|eni mioglobin iz mi{i}a pridonosi
osnovnom bubre`nom o{te}enju zbog oligemije
(primjerice krvoto~ni uru{aj, v. pogl. 18).
Dinamika cjelidbenog postupka mo`e biti na-
ru{ena ili vremenski promijenjena zate~enim pa-
tofiziolo{kim stanjem u organizmu. Krvnostani-
~ne nedostatnosti (neutropenija, trombocitope-
nija, oligocitemije), koagulopatije, endokrinopa-
tije (Cushingov sindrom, {e}erna bolest), nutri-
tivni status pacijenta – proteinske pothranjeno-
sti, hipovitaminoze – posebice C, nedostatnost
protoka krvi u podru~ju ozljede (odle`ajne rane,
prokrvljenost tkivnog presatka), uremija, ciroza
jetre, nedostatak cinka i bakra u organizmu, ioni-
zacijsko ozra~enje, poja~ana kataboli~ka reakcija
u organizmu (v. pogl. 17.3.4.), te imunosupresij-
ska terapija (steroidima, citostaticima), stanja su
u kojima je usporeno cijeljenje rana. Starenje or-
ganizma tako|er usporuje cijeljenje rana.
22.1.2. Eksplozivna ozljeda
Pri eksploziji tvari rasprsnute se ~estice uda-
ljuju velikom brzinom. Primjerice, detonacijska
brzina nitroglicerina je 7,58 km/s a trinitrotolu-
ena oko 6,9 km/s. Bez obzira na koli~inu oslobo-
|ene energije (primjerice 1 g eksploziva u odnosu
na nekoliko tona eksploziva), pri svakoj eksplozi-
ji oslobo|ena se energija o~ituje toplinskim u~in-
cima u neposrednoj blizini eksplozije, predajom
energije krhotinama okolnih struktura te bla-
stnim udarnim valom. Uz mjesto se eksplozije
pojavljuju termi~ki u~inci (pale`, sagorijevanje,
opekline). U {irem podru~ju, krhotine proizvode
u~inke koji imaju obilje`ja strijelnih rana i drugih
klasi~nih mehani~kih o{te}enja (v. prije). Radijal-
no od eksplozije u koncentri~nim se krugovima
{iri udarni blastni val, brzinom od nekoliko sto-
tina km/s, a sastoji se od nadtla~ne faze koju slije-
di podtla~na faza. Slika 22-9 prikazuje promjene
tlaka pri udarnom blastnom valu. Nadtla~no po-
ve}anje tlaka mo`e iznositi do nekoliko tisu}a
mm Hg. Ukoliko se tijelo na|e u dometu udar-
nog vala, u organizam se tako|er prenose nadtla-
~ne i podtla~ne promjene, i to osobito u teku}i-
nama (crijevni sadr`aj, krv, unutarnje uho). Bu-
du}i da se radi o golemim tla~nim promjenama u
organizmu se pokre}u brojni patofiziolo{ki pro-
cesi.
674 PATOFIZIOLOGIJA
22 Fizi~ki etiolo{ki ~imbenici
Slika 22-9. Promjene tlaka za vrijeme udarnog blastnog vala.
Patogenetski je naj~e{}e va`an udarni val koji
se prenosi zrakom, zatim vodom i ~vrstom tvari.
Udarni val izaziva u organizmu poseban oblik
tkivnog o{te}enja. Mehani~ka sila udarnog vala
izaziva prolazno stla~enje povr{ine tijela, a pato-
anatomske promjene doga|aju se u unutra{njo-
sti. Pri zra~nom udarnom valu puca alveolarni i
kapilarni endotel uz opasnost od zra~ne emboli-
je. Ovisno o jakosti, dolazi do rupture bubnji}a,
luksacije slu{nih ko{~ica ili pucanja membrana
unutra{njeg uha. Pri udarnom valu vodom naj~e-
{}e nastaju unutra{nje ozljede trbu{nih organa. U
crijevnoj stijenci se susre}u kontuzije, hematomi
i rupture, {to posljedi~no mo`e uzrokovati razvoj
sepse i septi~kog uru{aja.
Udarni val koji se {iri ~vrstom tvari (paluba
broda, podnica i sjedala tenka) prenosi se na ko-
sti koje su u doticaju s medijem {irenja vala (kosti
stopala i potkoljenica, kosti zdjelice) uzrokuju}i
njihove mnogobrojne prijelome.
Intenzitet udarnog vala, a time i njegov u~inak
na organizam, ovise o energiji prenesenoj na or-
ganizam, {to zna~i – o udaljenosti od mjesta e-
ksplozije i o njezinoj jakosti.
22.1.3. Vibracije
Vibracijski oblik mehani~ke energije i njegov
u~inak u organizmu va`ni su jer je u ‘ivotnom
okoli{u sve vi{e izvora takve energije (prijevozna
sredstva, vibracije industrijskih izvora i ku}na
elektri~na rotacijska pomagala). Frekvencija vi-
bracija izme|u 0,1 i nekoliko stotina herca izazi-
vaju u organizmu lokalizirane vibracije ili vibra-
cije cijelog tijela, a sli~an u~inak mogu imati i vi-
sokoamplitudne niskofrekventne akusti~ne osci-
 22 Fizi~ki etiolo{ki ~imbenici
lacije. Za linearne vibracije intenzivnost se vibra-
cija (vibracijske amplitude) definira vi{ekratni-
kom gravitacijske konstante (G = 9,81 m/s2). Na
primjer, pri uzlijetanju helikoptera dominantne
su vibracijske frekvencije od 11, 22 i 33 Hz, s am-
plitudama 0,29, 0,12 odnosno 0,07 G.
Pona{anje tkiva u vibracijskom polju ovisi o
njegovoj masi (inerciji), elasti~nosti i trenju. Do-
prinosi tih svojstva prihva}anju vibracijske ener-
gije (vibriranje samog tkiva) nazivaju se masena
reaktancija, elasti~na reaktancija i frikcijska re-
aktancija. Veli~ina masene reaktancije pove}ava
se s frekvencijom, a elasti~na se reaktancija sma-
njuje. Pri odre|enoj frekvenciji dvije se reaktan-
cije poni{tavaju, a tkivo zatitra ve}om amplitu-
dom, odnosno po~inje rezonirati s izvorom vi-
bracije. Budu}i da su rezonantne frekvencije tki-
va i organa niske (nekoliko Hz), vibracije prene-
sene iz okoline upijaju se i interferiraju s normal-
nom tkivnom funkcijom. Vibracijski sindrom i
proljevi uzrokovani vibracijama klini~ki su pri-
mjeri u~inka apsorbirane vibracijske energije.
Nisu poznati stani~ni i molekularni mehanizmi
kojima se oni ostvaruju.
22.1.4. Djelovanje sila ubrzanja i
usporenja
Na svako tkivo u organizmu u mirovanju dje-
luje gravitacija, koja je u ravnote`i s potpornim
silama ko{tano-mi{i}nog sustava, pa je rezultant-
na sila jednaka nuli i stoga nema ubrzanja. Djelu-
ju}i na tijelo, sila izaziva promjenu brzine (ubrza-
nje, usporenje) veli~inom obrnuto razmjernu tje-
lesnoj masi.
Radi analize promjena u organizmu pod dje-
lovanjem sila ubrzanja i usporenja, zamislimo ~o-
vjekov pad u dizalu koje se odvezalo s nosivog
u`eta. Budu}i da je uklonjen oslonac, ~ovjekovo
bi tijelo dobivalo ubrzanje veli~ine G (9,81 m/s2),
jednako kao i kutija dizala. Ako zanemarimo ot-
por zraka, dizalo bi udarilo o tlo brzinom:
v = 2Gh (1)
gdje je h visina zgrade. Istom brzinom ~ovjek u
dizalu sudario bi se s njegovim podom, i u krat-
kom vremenskom odsje~ku tijelo bi se zaustavilo.
Vrijednost deceleracijske sile Fd kojom se tijelo
zaustavljalo mogla bi se izraziti kao:
22.1.3.
2mv
Fd = (2)
Dt
gdje je m masa tijela, v gornja dostignuta brzina
¢iz izraza (1)£, a Dt je vrijeme zaustavljanja. Uvr-
{tenjem proizvoljnih realnih vrijednosti, kao h =
20 m, m = 72 kg, a Dt = 5 m/s, dobila bi se vrije-
dnost zako~ne sile koja uzrokuje zaustavljanje
Fd = 57,02 104 N. (Brzina u trenutku sudara s
tlom bila bi oko 72 km/sat.) To }e optere}enje u
organizmu izazvati najve}u napetost tkiva na
mjestu gdje je najmanja povr{ina presjeka, tj. u
stoje}em stavu u potkoljenicama. Budu}i da je
povr{ina presjeka tibije i fibule (glavni nosioci to-
ga kompresivnog optere}enja) oko 3,5 cm 2, na-
petost u svakoj od njih iznosila bi oko 81,5 to-
na/cm2. Ta je napetost oko pedeset puta ve}a od
prijelomnog optere}enja za fibulu (iz tabl. 22-3)
(prijelomno optere}enje za tibiju sli~no je optere-
}enju za fibulu).
Iz izraza (2) proistje~e da bi se prekomjerna
tkivna napetost mogla smanjiti produljenjem Dt,
vremena ko~enja (sraza), npr. kori{tenjem »pu-
ferske« sposobnosti mi{i}a zauzimaju}i polo`aj
poluotvorenog ~u~nja ili sli~no. U realnim pa-
tofiziolo{kim odnosima (padobranstvo, sportski
skokovi, za{titni pojasi u automobilima) upravo
se to upotrebljava za ubla`avanje posljedica sila
ubrzanja i usporenja. Produljuje se vrijeme de-
celeracije tijela i time smanjuje mogu}nost pre-
kida tkivnog kontinuiteta zbog prevelike napeto-
sti.
U sklopu zrakoplovnih i svemirskih letova po-
javljuju se posebne sile ubrzanja i usporenja, koje
vi{estruko prema{uju gravitaciju. Veli~ina takvih
sila izra`ava se kao vi{ekratnik vrijednosti sile
gravitacije (G). S obzirom na uzdu`nu tjelesnu os
~ovjeka vektor sile mo`e biti paralelan, poprje-
~an ili pod nekim od kutova izme|u. Ako sila dje-
luje uzdu`no i ima isti smjer kao gravitacija,
pove}avaju se hidrostati~ki tlakovi u krvotoku u
smjeru djelovanja sile. Primjerice, pri sili veli~ine
5 G hidrostati~ki tlak u ‘ilama stopala bit }e pe-
terostruko ve}i od normalne vrijednosti (pribli-
`no 60 kPa). Povratak krvi prema srcu je ote`an,
{to izaziva ishemiju gornjih dijelova tijela. Pri jo{
ve}im silama (vi{e od 20 G) pojavljuju se rupture
krvnih ‘ila s krvarenjima, te prijelomi kostiju, jer
je optere}enje prema{ilo njihovu elasti~nost.
Ako je smjer uzdu`nih sila suprotan smjeru
gravitacije (negativna G), nastaje »antihidrostati-
PATOFIZIOLOGIJA 675
 22.1.4.
~ki« u~inak, s hiperemijom i potencijalnim krva-
renjem ‘ila gornjeg dijela tijela. Poprje~na opte-
re}enja mnogo se bolje podnose.
Pri kru`nim gibanjima, zbog stalnog mijenja-
nja smjera gibanja, na tijelo djeluje centrifugalna
sila. Njezin u~inak na organizam sli~an je linear-
nim ubrzanjima, ovisno o odnosu smjera ubrza-
nja i tjelesne osi.
22.1.5. Kinetoze
Kinetoze su zbirni naziv za poreme}aje vegetativnoga
‘iv~anog sustava, a primarno ih uzrokuju posebna giba-
nja tijela u plovidbi (morska bolest), vo`nja neudobnim
zrakoplovima (zra~na bolest) ili kopneni prijevoz (auto-
mobilska bolest). Pri takvim vo`njama dolazi do nepra-
vilnog opetovanog gibanja dolje-gore, lijevo-desno i na-
prijed-natrag u svim kombinacijama. Iako tijelo (osobito
vrat) donekle neutralizira te kretnje, one ipak trajno po-
dra`uju receptore utrikula i polukru`nih kanala. To po-
dra`uje vegetativni ‘iv~ani sustav, {to se iskazuje mu~ni-
nom, povra}anjem, bljedilom i znojenjem. U patogenezi
kinetoza sudjeluje i osjet vida. Integracijski ‘iv~ani puto-
vi toga poreme}aja slabo su poznati. Dr`i se da su za po-
reme}aje »izlaznog« oda{iljanja u autonomnome ‘iv~a-
nom sustavu odgovorne neuronske sveze donje vestibu-
larne jezgre s vegetativnim vlaknima diencefalona. Psihi-
~ka aktivnost (npr. jak emotivni stres) mo`e djelovati na
tijek kinetoza.
22.1.6. Atmosferski tlak
22.1.6.1. Sni`en atmosferski tlak
Sni`enom atmosferskom tlaku ~ovje~ji je or-
ganizam izlo`en na vi{im nadmorskim visinama i
u zrakoplovstvu. Na slici 20-10. prikazana je ovi-
snost sni`enja tlaka o pove}anju nadmorske visi-
ne. Parcijalni tlak kisika snizuje se razmjerno
sni`enju atmosferskog tlaka (PO2 = 0,21 atmo-
sferski tlak). Me|utim, sni`enje PO2 u alveolar-
nom zraku ve}e je nego u atmosferskom, na ra-
~un sadr`aja vodene pare i CO2 u alveolarnom
zraku. Da bi osigurao optimalan oksidacijski me-
tabolizam i pri takvim uvjetima, organizam je ra-
zvio niz prilagodnih mehanizama (v. pogl. 5.2.).
Na razini plu}a to uklju~uje pove}anje vitalnog
kapaciteta, rezidualnog volumena i funkcional-
nog rezidualnog kapaciteta, a to pove}ava kapa-
citet disanja po jedinici vremena i difuzijsku po-
vr{inu za izmjenu plinova. U mehanici ventilacije
smanjuje se vrijednost FEV1/FVK (v. pogl. 30.8.
676 PATOFIZIOLOGIJA
22 Fizi~ki etiolo{ki ~imbenici
1.2.), {to je posljedica relativno povi{enog otpo-
ra izdisaju.
Ukupna se difuzija kisika pove}ava: a) zbog
pove}anja difuzijske povr{ine; b) jer se hiper-
ventilacijom osigurava odr`avanje alveolno-ka-
pilarnog gradijenta kisika i c) jer reaktivna eri-
trocitoza smanjuje difuzijsku udaljenost za kisik.
U krvi se pove}ava broj eritrocita jer hipoksija
poti~e lu~enje eritropoetina u bubregu. Ja~e po-
dra`ena ko{tana sr` proizvodi vi{e eritrocita pa
se hematokrit pove}ava na 0,60–0,65, a koncent-
racija hemoglobina do 200 g/L. Disocijacijska
krivulja hemoglobina pomi~e se udesno. Na razi-
ni perifernih tkiva reaktivnom angiogenezom
stvaraju se nove kapilare {to smanjuje ‘ilno-sta-
ni~nu udaljenost i olak{ava difuziju kisika.
Akutno izlaganje visinskim uvjetima (prigo-
dom sni`enja tlaka u zrakoplovu pri letu, ili na-
glim usponom u visine) dovodi do dekompenzi-
ranog stanja s mnogim vegetativnim (mu~nina,
povra}anje) i drugim simptomima: glavobolja,
tromost, du{evni umor, a katkad i euforija. Zbog
sni`enja atmosferskog tlaka i posljedi~nog pove-
}anja ventilacije razvija se alkaloza koja vodi pre-
ma konvulzijama i komi. Koma }e u neprilago|e-
ne osobe na visini od 7.000 metara nastati za de-
setak minuta. Pri vi{im visinama to se vrijeme
skra}uje.
22.1.6.2. Povi{en atmosferski tlak
Koli~ina plina otopljenog u tjelesnim teku}i-
nama odre|ena je Henryjevim zakonom. Volu-
men otopljenog plina, Vp, razmjeran je njegovu
parcijalnom tlaku p i volumenu teku}ine V t.
Dakle:
Vp = a Vt p (1)
gdje je a konstanta topljivosti specifi~na za plin i
teku}inu. Uz normalan PO2 u alveolama, mo`e se
izra~unati da je otopljeni volumen kisika oko
0,32% (vol/vol). Pri povi{enom atmosferskom
tlaku ve}a koli~ina plinova otapa se u fiziolo{kim
otopinama. Kad su ti plinovi inertni, kao helij i
du{ik, njihov pove}an sadr`aj ne remeti ‘ivotne
procese u stanicama. Ako se pak radi o velikoj
koli~ini otopljenog kisika, nastaje otrovanje kisi-
kom. Na molekularnoj razini taj je sindrom je-
dno od o~itovanja parcijalne redukcije molekule
kisika (stvaranje aktivnog radikala kisika) zbog
hiperoksije u stanici.
 22 Fizi~ki etiolo{ki ~imbenici
^ovjek je povi{enom atmosferskom tlaku iz-
lo`en pri radu u kesonima i pri ronila~kim aktiv-
nostima. Poseban je problem nagla dekompresi-
ja, to jest nagli izlazak iz podru~ja visokog u po-
dru~je ni`eg tlaka. Budu}i da je zbog boravka u
podru~ju s visokim tlakom ¢prema izrazu (1)£,
znatna dodatna koli~ina metaboli~ki inertnog
du{ika otopljena u tjelesnim teku}inama, brzo
smanjenje vanjskog tlaka (naglo izranjanje roni-
oca) uzrokuje osloba|anje »vi{ka« du{ika u obli-
ku mjehuri}a u tkivima i u tjelesnim {upljinama.
Sindrom dekompresijske bolesti mo`e uklju~iva-
ti {irok spektar simptoma, od laganih boli, preko
embolija mjehuri}ima plina do smrti.
Na sl. 22-10 istaknuto je da se komercijalni
zrakoplovni prijevoz odvija na visinama od oko
10.000 m, gdje je vanjski atmosferski tlak ni`i od
26,4 kPa. U unutra{njosti zrakoplova umjetno se
odr`ava normalan atmosferski tlak (101 kPa).
Ako zaka`e regulator tlaka u zrakoplovu ili pri
nezgodama u visinama, o~ito je da bi putnici bili
izlo`eni dekompresiji jer bi im tjelesne teku}ine
bile razmjerno »prezasi}ene« plinovima.
Slika 22-10. Ovisnost atmosferskog tlaka o apsolutnoj nadmor-
skoj visini.
22.1.7. Zvuk
22.1.7.1. Akusti~ne ozljede
Naj~e{}i su izvori zvu~nih valova ku}anski
aparati, prijevozna sredstva, ljudski govor i indu-
strijski strojevi. Buka ku}nog usisava~a pokazuje
najintenzivnije {umove (50 do 70 dB) na frek-
vencijama od 75 do 4.800 Hz.
Ovisno o kvalitetama buke, kao glasno}i, visi-
ni i trajanju, do}i }e do promjena u pragu sluha,
22.1.6.
ili ispada u pojedinim dijelovima slu{noga polja s
odgovaraju}im promjenama audiograma. Pato-
anatomski supstrat takve kroni~ne zvu~ne ozlje-
de jest atrofija receptorskih stanica u Cortijevu
organu.
Pri jakim zvu~nim fenomenima (eksplozija,
rad mlaznog motora, vrlo glasna ritmi~na glazba)
mogu u uhu nastati trenutne akusti~ne ozljede s
reaktivnom bolju, zamorom sluha i smanjenom
sposobno{}u semanti~kog razlu~ivanja zvuka. Te
su promjene fiziolo{ka prilagodba na zvu~no op-
tere}enje. U slu~aju zvu~nog optere}enja (osobi-
to eksplozija) s jako{}u buke od 120 do 130 dB,
na mnogim slu{nim frekvencijama mo`e nastati
izravno o{te}enje Cortijeva organa i ostalih
struktura unutra{njega, srednjega i vanjskog uha.
Osim neposrednih patofiziolo{kih u~inaka, zvu-
~no optere}enje iz okoli{a remeti funkcije vege-
tativnoga ‘iv~anog sustava i psihi~ke funkcije.
22.1.7.2. Reakcija na ti{inu
Osnovna je buka u prometnoj ulici oko 60 dB,
a u stanu oko 30 dB. Znatnije smanjenje buke
mo`e pokrenuti reakciju na ti{inu. Reakcija na ti-
{inu psiholo{ka je reakcija s osje}ajem straha i
uznemirenosti. Za nju ne postoji zadovoljavaju}e
obja{njenje na neurofiziolo{koj razini.
22.1.7.3. Patofiziolo{ki u~inci ultrazvuka
Ultrazvuk je mehani~ko, akusti~no, longitudi-
nalno titranje sredstva, proizvedeno naj~e{}e u
umjetnim izvorima. Za medicinu su va`ne fre-
kvencije od 1 do 10 MHz. Akusti~ka energija
prolazi kroz tkivo, dijelom se odbija na tkivnim
strukturama izazivaju}i mehani~ke molekularne
i strukturne pomake, a dijelom se pretvara u to-
plinu. Ultrazvu~no polje je odre|eno snagom, iz-
ra`enom u wattima (W), te intenzivno{}u (snaga
po prostornoj povr{ini) izra`enom u Wcm–2.
Terapijske ultrazvu~ne naprave imaju akusti~ku
snagu izme|u 1 i 25 W, a dijagnosti~ke 0,02 do
100 mW. Primjena ultrazvuka u dijagnosti~ke i
terapijske svrhe u medicini uz veliku prakti~nu
korist, nametnula je problem patofiziolo{kih u~i-
naka i mogu}e {tetnosti u biolo{kom sustavu. Na
slici 22-11 prikazana su podru~ja jakosti pri dija-
gnosti~koj i terapijskoj primjeni ultrazvuka, te
njihov odnos prema iskustvenoj granici {tetnog
PATOFIZIOLOGIJA 677
 22.1.7.
djelovanja na biolo{ke strukture i funkcije. Jed-
nostavno pravilo koje vrijedi za sve dijagnosti~ke
ultrazvu~ne naprave i postupke (i kontinuirane i
pulsne akusti~ne emisije) jest da intenzivnost pri-
mjene ultrazvuka mora biti manja od 100
mWcm–2, odnosno, da umno`ak intenzivnosti
ultrazvuka i vremena primjene (optere}enje ener-
gijom po povr{ini) mora biti manji od 50 Jcm–2.
Pri takvim energijskim razinama ne pojavljuju se
nikakve zamjetne promjene u gra|i i funkciji tki-
va. Na slici 22-11. vidi se da je u svim dija-
gnosti~kim postupcima to pravilo zadovoljeno.
Za terapijske postupke rabi se ultrazvuk ve}e
jakosti i duljeg trajanja tako da terapijske akusti-
~ke energije zalaze u podru~je {tetnih djelovanja
ultrazvuka. Granica {tetnosti na slici 22-11. od-
re|ena je na osnovi mjerenja u~inaka ultrazvuka
na laboratorijskim ‘ivotinjama i na stanicama u
in vitro uvjetima. Krivulja ozna~uje razinu pojave
mehani~kih u~inaka u tkivu. Ti u~inci obuhva}a-
ju mikrostrujanja u tjelesnim teku}inama, stvara-
nje kavitacija (mjehuri}i plina ili para, s promje-
rom reda mm ili manje), grupiranje makromole-
kula, strukturne promjene makromolekula (npr.
izmjena sestrinskih kromatida), te funkcijske
promjene stanica (npr. smanjen prijenos kisika
eritrocitima obra|enim ultrazvukom). Stvaranje
kavitacija obja{njava se izdvajanjem plinske faze
u vrijeme valnog razrje|enja tkiva. Nastale se
mikrokavitacije stapaju, stvaraju}i ve}e zamje-
Slika 22-11. Utjecaj duljine izlaganja i jakosti ultrazvuka na nje-
gove u~inke.
678 PATOFIZIOLOGIJA
22 Fizi~ki etiolo{ki ~imbenici
tljive mjehuri}e, koji imaju patogenetsku ulogu u
{tetnom djelovanju ultrazvuka. Kavitacije nasta-
le u vodi brzo spontano nestaju zbog visokog do-
datnog tlaka povr{inske napetosti na konkavnoj
povr{ini mjehuri}a s malim polumjerom. Me|u-
tim, na granici vode i hidrofobnih membrana ka-
vitacije se stabiliziraju i trajno ostaju. Stabilizaci-
ja mjehuri}a obja{njava se njihovim neobi~nim,
kad{to gotovo plosnatim oblikom. Dulji ‘ivot
stabiliziranih kavitacija mo`e izazvati poreme-
}aje funkcija stani~nih struktura, a time i cijele
stanice.
Osim mehani~kih u~inaka, akusti~na energija
ultrazvuka dijelom se pretvara u toplinu. Granica
toplinskih {tetnih u~inaka pribli`no se podudara
s granicom mehani~kog {tetnog djelovanja, {to
prikazuje slika 22-11.
Pozitivni terapijski u~inak ultrazvuka pri
upalnim i degenerativnim promjenama i edemi-
ma tako|er se posti`e stvaranjem kavitacija i to-
pline. Dolazi do promjena propusnosti, »rastre-
sanja« molekula i stanica in vivo, s pobolj{anom
prokrvljeno{}u i resorpcijom, {to ima povoljan
klini~ki u~inak.
22.2. Toplinske ozljede
22.2.1. Opekline
Povi{ena temperatura (45 °C navi{e) izaziva
promjene na ko`i, u potko`ju i dublje. Opse`nija
lokalna o{te}enja mogu izazvati i op}e poreme}a-
je. Te`ina nastalih lokalnih promjena ovisi o visi-
ni temperature i o trajanju njezina djelovanja. Da
bi se na ko`i stvorila bula (mjehur), potrebno je i
dva i pol puta dulje izlaganje povi{enoj tempera-
turi nego za nastanak eritema. Ko`a nije svagdje
jednako debela (deblja je na dlanovima, tabanima
i le|ima), nije jednako debela u svim ‘ivotnim
dobima (u djece je tanja), a i raspodjela dla~nih
folikula i ‘lijezda znojnica kao elemenata reepi-
telizacije nije svagdje jednaka (lice i meki oglavak
imaju ve}i broj dla~nih folikula), pa postoje razli-
ke u o{te}enju, u patofiziolo{kim posljedicama i
klini~koj slici opekline (lat. combustio).
22.2.1.1. Podjela opeklina
Klasi~na podjela opeklina zasniva se na slojevima
ko`e koji su o{te}eni, i razlikuje tri stupnja:
 22 Fizi~ki etiolo{ki ~imbenici
I. stupanj: o{te}en je samo epidermis; na ko`i je
izra`eno crvenilo (eritem); cijeljenje bez posljedica na-
stupa za oko sedam dana.
II. stupanj: u II. A stupnju (povr{inskom) o{te}en je
epidermis i dermis u razli~itim debljinama; ko`a je ne-
jednoliko crvena i ru`i~asta, vla`na, s bulama i bolna; za-
hva}en je samo povr{inski dio dermisa, pa za 10 do 14
dana dolazi do cijeljenja. Na ko`i ostaju pigmentacijske
promjene koje se s vremenom gube.
Kad je zahva}en duboki sloj dermisa, ope~ena je po-
vr{ina crvenkastosme|e boje i tada opeklinu svrstavamo
u II. B stupanj ili u duboku dermalnu opeklinu. Cijeljenje
traje do 40 dana s o`iljkastim promjenama ko`e. Zbog in-
fekcije dermis mo`e biti uni{ten i tada opeklina prelazi u
III. stupanj.
III. stupanj: ko`a je u cijeloj debljini uni{tena, a pro-
mjene mogu sezati do potko`ja, mi{i}a i kosti. Ope~ena je
ko`a blijedosiva do tamnosme|a, suha, anesteti~na. Na-
kon odstranjenja o{te}enog tkiva potrebno je pokrivanje
ko`nim presatkom.
Tako|er razlikujemo opekline s djelomi~nim gubit-
kom ko`e (povr{inske i dubinske) i opekline s gubitkom
pune debljine ko`e. Prve odgovaraju opeklinama I. i II.
stupnja, a druge opeklinama III. stupnja.
S obzirom na histolo{ku gra|u ko`e razlikuju se epi-
dermalne, dermalne (povr{inske i dubinske) i subdermal-
ne opekline.
To~na dubina opeklina mo`e se procijeniti najranije
48 sati nakon ozljede. Razlikovanje povr{inskih, dubin-
skih i subdermalnih opeklina mogu}e je samo kirur{kim
na~inom: tangencijalnim skidanjem o{te}enih dijelova
ko`e do krvare}eg sloja.
22.2.1.2. Patogeneza opeklinske bolesti
Opeklinskom ozljedama naj~e{}e su zahva}e-
ni ko`a i potko`je te sluznice i submukoze, ali
isto tako ja~e opeklinske ozljede zahva}aju i dru-
ge nutarnje organe. U dodiru s vrelim predmeti-
ma, teku}inama, vrelim plinovima i parama, te
izravnim kontaktom s plamenom zahva}ena tki-
va zagrijavaju se izvan fiziolo{ki odr`ivih grani-
ca, ~ime nastaje razaranje biolo{koga tkiva. Prak-
ti~ki svaki dodir s predmetima i sredstvima tem-
perature ve}e od sedamdesetak Celzijevih stup-
njeva uzrokuje opeklinsku bolest u dodirnom tki-
vu. Isto tako visokoenergijska elektri~na pra`nje-
nja, uz druge u~inke, velikim se dijelom pretvara-
ju u toplinu, ~ime uzrokuju lokalne opeklinske
pojave. Jake lu`ine i kiseline, osim izravnog ke-
mijskog djelovanja (kausti~ni u~inak), u kontak-
tu s tkivom osloba|aju znatnu koli~inu topline,
{to pridonosi o{te}enju tkiva. Time takve ozljede
imaju dijelom svojstva opeklinske bolesti. Eksce-
sivni suvi{ak topline (pri lokalnom zagrijavanju
22.2.1.
tkiva na nekoliko stotina ili tisu}a Celzijevih
stupnjeva) uzrokuje izravno pougljenjenje biolo-
{kih struktura (karbonizacija tkiva), a u podru~ji-
ma manjih pregrijavanja tkiva nastaju manje ili
ve}e denaturacije makromolekula. Istodobno tki-
vna voda naglim unosom topline proklju~a i tre-
nutno ispari. Lipidne membranske strukture u
uvjetima pregrijavanja doslovno se »otope«, pri
~emu se lipidne molekule skra}uju i dijelom oksi-
diraju. U opeklinskoj ozljedi nastaje izravna tre-
nutna smrt stanica izlo`enoga tkiva, a prema
zdravom udaljenijem tkivu se formira zona djelo-
mi~nog poreme}aja funkcije i strukture. U bla`im
opeklinama nastaju manja ili ve}a raslojavanja
epitela i nakupljanja eksudirane teku}ine u novo-
stvorene prostore, ~ime se oblikuju mjehuri (bul-
lae). Toplinska energija nepovratno pretvara tki-
vnu tvar u sna`ni upalotvorni ~imbenik za djelo-
mi~no o{te}eno tkivo i preostalo zdravo. Time se
pokre}e sna`na akutna upalna reakcija i vrlo sna-
`na bol. U opeklinskim bolestima s ve}im volu-
menom o{te}enoga tkiva upalotvorna reaktiv-
nost pokazuje sklonost posustavljenju i razvoju
sustavnoga upalnoga odgovora (SIRS, pogl.
17.4.). U slici 22-12 shematski su prikazani pato-
genetski procesi i odnosi u opeklinskoj bolesti.
Zbog o{te}enja krvnih ‘ila razvijaju se manja ili
ve}a krvarenja. U podru~ju djelomi~nog o{te}e-
nja tkiva pove}ava se propusnost ‘ilja zbog ~ega
se iz plazme cijede makromolekule. Ogoljena po-
dru~ja razorene ko`e (ili sluznice), te poreme}aji
cjelovitosti sluznice u bla`im opeklinskim ozlje-
dama otvaraju put infekcijama, a bolesnici razvi-
jaju sklonost razvoju sepse i septi~kog krvoto-
~nog uru{aja. Velike povr{ine ko`e zahva}ene
opeklinskom ozljedom pove}avaju nevidljivo
hlapljenje tjelesne vode (perspiratio insensibilis),
{to zajedno s gubitkom krvi pridonosi razvoju hi-
povolemije. Istodobno, zna~ajna transudacija
plazme s visokom koncentracijom bjelan~evina
(opeklinska teku}ina) neovisno pridonosi razvo-
ju hipovolemije (sl. 22-12).
Usporedno, sna`na akutna upalna reakcija po-
kre}e kataboli~ku reakciju preko citokina koje
lu~e upalotvorne stanice. Kataboli~ka je reakcija
dodatno poja~ana stresnim odgovorom sredi{nje-
ga ‘iv~anog sustava, koji je pokrenut sna`nom
bolju, promjenama volumena tjelesnih prostora,
te pove}anim energijskim zahtjevima (v. pogl.
17.). Takvo preusmjeravanje metabolizma svr-
PATOFIZIOLOGIJA 679
 22.2.1. 22 Fizi~ki etiolo{ki ~imbenici

Slika 22-12. Shematski prikaz klju~nih patogenetskih procesa i mehanizama u opeklinskoj bolesti.

hovito je u smislu osiguravanja obilja supstrata negativnom du{i~nom ravnote`om, razvojem

potrebnih za cjelidbene procesa, ubrzani energij- sindroma manjka proteina (koji uklju~uje i hipo-
ski metaboli~ki obrtaj, te za sintetiziranje protei- proteinemiju), te gubitkom tjelesne mase (mr{av-
na akutne faze. Kataboli~ko se stanje o~ituje ljenje).

680 PATOFIZIOLOGIJA
 22 Fizi~ki etiolo{ki ~imbenici
22.2.1.3. Patofiziolo{ke posljedice
opeklina
22.2.1.3.1. Hemodinami~ki i op}i poreme}aji
Hemodinami~ki poreme}aji u opeklinskoj bo-
lesti uklju~uju razvoj krvoto~nog uru{aja (vidi
sliku 22-12). Sklonost uru{aju se razvija kad ope-
~ena povr{ina u odraslih iznosi 15 do 20 posto, a
u djece i staraca 10 posto ukupne tjelesne povr{i-
ne (u djece do dvije godine ‘ivota 5 posto). Dje-
lovanjem topline dermis mo`e biti u cijelosti uni-
{ten pa prestaje kapilarni krvotok. Pri djelomi-
~nom o{te}enju dermisa i kapilare su o{te}ene
samo djelomi~no, ali ipak dolazi do promjena u
tkivima. Nakon kratkotrajne vazokonstrikcije
uslijedi vazodilatacija pa se pove}a hidrostati~ki
tlak. Kroz o{te}ene kapilare koje su sada propu-
snije ubrzano istje~e plazma u me|ustani~ne pro-
store okolnih tkiva. U ope~enom tkivu iz o{te}e-
nih limfnih ‘ila gubi se i limfa. Klini~ki se to o~i-
tuje kao oteklina zahva}enih dijelova tijela, vla-
`enje povr{ine (pri povr{inskim opeklinama) i
stvaranje bula. Bjelan~evine plazme napu{taju
kapilare, a eritrociti ostaju, pa dolazi do hemo-
koncentracije (povi{en hematokrit) uz pove}anu
viskoznost krvi i usporeni protok. Pomak leuko-
cita u o{te}eno podru~je kasni; pojavljuje se ot-
prilike tek drugog dana. Faza gubitka plazme i
teku}ine najja~e je izra`ena u prvih 8–12 sati i u
njoj se izgubi oko 50% od ukupnog gubitka u
prvom danu. Nakon 24–28 sati prestaje istjeca-
nje plazme jer se u tom razdoblju poreme}ena ka-
pilarna propusnost oporavi ili se kapilare zatvore
zbog tromboziranja.
Gubitak plazme smanjuje volumen cirkulira-
ju}e krvi, a to smanjuje sr~ani minutni volumen.
Oligemija i susljedni usporeni protok krvi sma-
njuju perfuziju tkiva i organa. Koronarni i mo-
`dani krvni optjecaji o{te}eni su posljednji zbog
obrambenih mehanizama u stresu. Zbog perifer-
ne vazokonstrikcije (baroreceptori, katekolami-
ni), unato~ hipovolemiji, krvni tlak obi~no nije
bitno poreme}en. Vazokonstrikcija u pojedinim
organima mo`e potrajati i nakon {to je nadokna-
|en volumen krvi. Anemija je posljedica toplin-
skog o{te}enja eritrocita koji cirkuliraju u ko`i te
usporenja i prestanka krvotoka u dermalnim i
subdermalnim kapilarama. Razvija se hemoliza s
hemoglobinurijom i hemoglobinemijom.
Diseminirana intravaskularna koagulopatija
(DIK v. pogl. 24.3.2.4.) posljedica je krvoto~nog
uru{aja.
22.2.1.
Akutna ulceracija sluznice dvanaesnika i ‘elu-
ca s mogu}no{}u krvarenja koja se mo`e razviti u
tijeku opeklinskog {oka naziva se Curlingov ul-
kus. Mehanizam nastanka takvog ulkusa jednak
je onome u drugim oblicima stresa i krvoto~nog
uru{aja (v. pogl. 12.5. i 31.2.2.1.).
22.2.1.3.2. Endokrine promjene
Toplinske ozljede poti~u stresni odgovor koji
se o~ituje u poja~anom lu~enju ACTH, adrenali-
na i noradrenalina. Odgovor je poja~an oligemi-
jom. To uzrokuje centralizaciju krvotoka. Velike
koli~ine izlu~enih katekolamina uzrokuju hiper-
tenziju i mogu dovesti do konvulzija, do kome pa
~ak i do smrti (opeklinska encefalopatija). Sustav
renin-angiotenzin pove}ava koli~inu renina i an-
giotenzina II u plazmi. Potonji smanjuje sr~ani
udarni volumen, protok krvi kroz bubrege, glo-
merularnu filtraciju i protok mokra}e, a poti~e
lu~enje aldosterona i ADH. Zbog djelovanja ka-
tekolamina koncentracija se inzulina u plazmi
nakon po~etnog smanjenja povisuje, ali uz sma-
njenu podno{ljivost za glukozu. Mo`e se pojaviti
hiperglikemija s glukozurijom. Povi{ena koncen-
tracija glukagona poti~e glikogenolizu i gluko-
neogenezu. Cijeljenjem opekline, lu~enje tih hor-
mona postupno se normalizira.
22.2.1.3.3. Bubre`ni poreme}aji
U bolesnika s opeklinama nalazimo tri klini-
~ka stupnja zatajenja bubrega:
– anurija u po~etnoj fazi {oka pri vrlo te{kim
opeklinama sa smrtnim ishodom;
– uremija bez anurije na kraju faze {oka ili ne-
{to kasnije;
– hemoglobinurija kao posljedica razaranja
eritrocita, i to kad je koncentracija hemo-
globina u plazmi vi{a od 1,2 g/L.
Na akutno bubre`no zatajenje valja pomi{ljati
kad se, unato~ nadoknadnoj teku}ini, koli~ina
izlu~ene mokra}e smanji na manje od 35 mL/sat
(8 mL u djece). Mehanizam zatajenja je vazokon-
strikcija u bubregu, kao posljedica akutno sma-
njenog volumena cirkuliraju}e krvi (~esto nedo-
statna ili zaka{njela nadoknada teku}ine).
22.2.1.3.4. Metaboli~ke promjene
Opekline poja~avaju metabolizam koji mo`e
postati dvostruko ili trostruko ve}i od normal-
nog. Poja~anje metabolizma uklju~uje i kataboli-
~ku reakciju na ozljedu (v. pogl. 17.3.4.), a
PATOFIZIOLOGIJA 681
 22.2.1.
podr`ava ga hla|enje tkiva zbog gubitka topline
hlapljenjem vode s ope~ene povr{ine (2,4 kJ/g
vode). Hlapljenje vode po~inje nekoliko minuta
nakon nastanka opekline i nastavlja se sve dok
ope~ena povr{ina ne zacijeli. Na hlapljenje vode
djelomice utje~u i temperatura i vla`nost okoli{a
u kojem se bolesnik nalazi. Hipermetaboli~ki od-
govor dovodi do negativne ravnote`e du{ika, s
poja~anom razgradnjom glukoze i bjelan~evina,
te do smanjene sinteze glikogena i neosjetljivosti
na inzulin. Bolesnik gubi na te`ini i razvija se hi-
poproteinemija zbog neposrednog gubitka bje-
lan~evina plazme kroz opekline i posrednog
kataboli~kog gubitka. Gubitak te`ine do 10–15%
smatra se podno{ljivim, a gubitak te`ine od 40%
uzrokuje smrt.
22.2.1.3.5. Infekcije
Opeklina je otvorena rana podlo`na bakterij-
skom napadu (sl. 22-12). Unato~ mnogim anti-
bioticima, infekcija ope~ene povr{ine i danas je
najte`i problem kod opeklina pa naj~e{}e i uzro-
kuje smrt. Edem i eksudat odli~no su hranili{te za
bakterije koje su ve} bile na ko`i, ali i za one koje
su se na ope~enu ko`u naselile iz okoli{a (dodi-
rom ili zrakom). Otpornost prema infekciji sma-
njuju {ok, dehidracija, anemija, manjak bjelan~e-
vina, poreme}aj elektrolita i povi{ene koncentra-
cije kortikosteroida u serumu. Nakon naseljava-
nja bakterija na ope~enu povr{inu uslijedi njihov
ubrzan rast i {irenje u okolno zdravo tkivo koje
razaraju i prodiru u krvotok (bakterijemija), pa
uz poreme}aj op}eg stanja (sepsa) ~esto dolazi do
smrti (vi{e od 50% smrti u ope~enih uzrokovano
je sepsom). Ve} 48 sati nakon ozljede bakterije se
naseljavaju u dubini nekroti~nog tkiva. ^etvrtog
do petog dana broj bakterija u nekroti~nome tki-
vu dose`e 100.000/g tkiva; tada po~inje invazija
u zdravo tkivo u okolini i ispod opekline (duboka
dermalna opeklina prelazi u duboku opeklinu).
Napad na zdravo tkivo naziva se infekcija ope-
klinske rane. Kad ulazak bakterija u okolno zdra-
vo tkivo utvrdimo histolo{kim pregledom, govo-
rimo o invaziji opeklinske rane. Invaziju koja
mo`e biti ‘ari{na, mnogostruka ili generalizira-
na, uz klini~ki izra`enu bakterijemiju, nazivamo
sepsa ope~ene povr{ine. [to je povr{ina ve}a
bakterijemije su ~e{}e, navlastito na ope~enim
povr{inama koje zahva}aju vi{e od 20% tjelesne
povr{ine.
682 PATOFIZIOLOGIJA
22 Fizi~ki etiolo{ki ~imbenici
22.2.1.4. Cjelidbeni procesi u opeklinskoj
bolesti
Na slici 22-12. istaknuto je da pokretanje me-
hanizama kroni~ne upale dovodi do cijeljenja oz-
lije|enog tkiva, ~iji su temeljni patogenetski
mehanizmi istovjetni procesima u kroni~noj upa-
li (v. pogl. 16.6.). Cjelidbeni procesi slijede op}i
zajedni~ki obrazac tkivne pregradnje koji se su-
sre}e i u upalama druge etiologije, primjerice u
strijelnoj rani (v. odjeljak 1.1.2.). Stvaranje gra-
nulacijskoga tkiva temeljni je mehanizam kojim
se uklanja devitalizirani biolo{ki materijal i mije-
njaju histoarhitektonski odnosi. Unutar granula-
cijskoga tkiva pobu|ena je dioba fibroblasta,
njihovo lu~enje makromolekula me|ustani~ne
matrice, te pokrenuto novo pro`iljenje tkiva. Po-
limerizacijom me|ustani~ne tvari nastaje steza-
nje i povla~enje susjednih tkiva. U slici 22-13.
shematski su prikazani cjelidbeni procesi u ope-
klinskoj bolesti. U po~etnoj fazi granuliranja pro-
izvodi se »suvi{ak« tkiva, {to se o~ituje kao tvrdo
(indurirano) nateknu}e tkiva. Me|udjelovanjima
vezivotvornih i protuvezivotvornih skupina ~im-
benika u granulacijskom se tkivu razvija pregrad-
nja, koja uklju~uje resorbiranje i ponovnu
sintezu tvari. U tom koraku cijeljenja koli~ina se
me|ustani~ne tvari smanjuje, a novosintetizirane
se molekule postavljaju u povoljniji funkcijski
odnos, s va`nim klini~kim posljedicama. Pritom
se, primjerice, pove}ava vla~na elasti~nost kola-
gena, {to je va`an korak u procesu cijeljenja. Cje-
lidbeni procesi u opeklinskoj bolesti ograni~eni
su razvojem proteinskog manjka, osobito u sta-
njima sa zahva}enom velikom masom tkiva.
Zbog toga se u lije~enju opeklinske bolesti redo-
vito provodi postupak hiperalimentacije (uno{e-
nje dodatne koli~ine hranidbenih tvari) u svrhu
prevencije poreme}aja cijeljenja.
Cjelidbeni su procesi svrhoviti u odnosu na vi-
talno odr`anje organizma. Istodobno, lokalno
granuliranje i fibroziranje tkiva dijelom uni{tava,
a dijelom ograni~ava funkciju preostaloga vla-
stitog parenhima zahva}enih organa. Ti organi
funkcijski degeneriraju. Stupanj je degeneracij-
skog poreme}aja {arolik, od blagog smanjenja
elasti~nosti ko`e do te{kih kontraktura susjednih
zglobova, sa zna~ajnim klini~kim posljedicama
invalidnosti. Primjerice, strikture jednjaka i fi-
broze usne {upline mogu ugroziti uzimanje hra-
 22 Fizi~ki etiolo{ki ~imbenici 22.2.1.

Slika 22-13. Razvoj i mehanizmi cjelidbenih procesa u opeklinskoj bolesti. Kratice: Il – interleukin, MCP (engl. monocyte chemo-
attractant protein) monocitni kemoatraktivni protein, MIP (engl. macrophage inflammatory protein) makrofagni upalni protein, TNF
(engl. tumor necrosis factor) ~imbenik tumorske nekroze, PDGF (engl. platelet derived growth factor) trombocitni ~imbenik rasta, FGF
(engl. fibroblast growth factor) fibroblastni ~imbenik rasta, TGF (engl. transforming growth factor) transformiraju}i ~imbenik rasta, INF
– interferon.

ne. Poreme}aj u odnosu vezivotvornih i protu- 22.2.2. Ozljede hladno}om

vezivotvornih ~imbenika dovodi kad{to do stva-
ranja tumorolikih tvorbi, keloida, na mjestu ope-
klinskog o`iljka. Reepitelizirane povr{ine o`ilja-
~noga tkiva vrlo su vulnerabilne, a u o`ilja~nom
se tkivu ~e{}e pojavljuje zlo}udna preobrazba
stanica (sl. 22-13).
Tu spadaju ozebline i smrzotine, te rovovsko i
imerzijsko stopalo ili {aka (lat. congelatio, pernio).
Poja~an gubitak topline s povr{ine ko`e o{te-
}uje tkiva. Remeti se ravnote`a izme|u toplinske
energije nastale metabolizmom i njezina gubitka.

PATOFIZIOLOGIJA 683
 22.2.2.
Pove}avaju se razlike u temperaturi izme|u sre-
di{njih i perifernih dijelova tijela koje su ve}e {to
je izlo`enost hladno}i dulja. Stoga su naj~e{}e
zahva}eni prsti, nos i u{ke. Op}a hipotermija or-
ganizma koja nastaje pri izlaganju hladno}i pove-
}ava mogu}nost nastanka lokalnih ozljeda na
krajnjim dijelovima tijela zbog smanjenog prije-
nosa topline na periferiju.
Za nastanak ozljede va`na je i vrsta provodni-
ka topline koja se nalazi oko izlo`enog dijela tije-
la. Zrak je slabiji vodi~ topline od vode i kovina,
tako da te`e ozljede nastaju u vla`nom mediju.
Dodir s hladnom kovinom mo`e trenuta~no do-
vesti do smrzavanja tkiva.
Sva tkiva nisu jednako osjetljiva na djelovanje
hladno}e. @ivci i poprje~noprugasti mi{i}i vrlo
su osjetljivi, za razliku od ko`e, fascije i vezivnog
tkiva. Najmanje su osjetljivi kortikalni dijelovi
kosti i tetive. Krvne se ‘ile pod utjecajem hlad-
no}e kontrahiraju radi o~uvanja tjelesne tempe-
rature, no na taj na~in periferija postaje pod-
lo`nija o{te}enjima jer smanjen protok krvi pri-
donosi hla|enju tkiva. Nakon odmrzavanja (za-
grijavanja) tkiva dolazi do vazodilatacije sa zasto-
jem u kapilarama, pa se krvotok skre}e u ar-
terijsko-venske anastomoze. Razvija se edem koji
se povla~i nakon 24 sata. Ko`a pokazuje intrace-
lularne vakuole u epidermisu, s nekrozama. Na
djelovanje umjerene hladno}e ‘ivci reagiraju gu-
bitkom osjeta, uz mi{i}nu slabost ili kljenut. Du-
lje izlaganje hladno}i uzrokuje otekline ‘iv~anih
vlakana i degeneraciju mijelinskih ovojnica i a-
ksona. Mi{i}na o{te}enja vide se kao jednostavne
atrofije (mi{i}na su vlakna manja po veli~ini, a
zadr`avaju svoj oblik) ili kao odumiranje mi{i-
}nih stanica koje bivaju nadomje{tene o`ilja~nim
tkivom. Najte`a je promjena mi{i}nih stanica ko-
agulacijska nekroza koja nastaje kratko vrijeme
nakon lokalnog izlaganja vrlo niskim temperatu-
rama. Trabekule u kosti se stanjuju pa se medu-
larni kanal pro{iruje. Podru~ja nekroze u kosti
pokazuju demineralizaciju.
Promjene u tkivima u klini~koj se slici razvrstavaju u
~etiri stupnja:
I. stupanj: oteklina, crvenilo, neosjetljivost ko`e bez
stvaranja mjehura na povr{ini;
II. stupanj: stvaranje mjehura na ko`i koja je djelomi-
~no o{te}ena;
III. stupanj: o{te}enje cijele debljine ko`e, s djelomi-
~nim potpunim o{te}enjem potko`ja.
IV. stupanj: o{te}enje cijele debljine ko`e i ostalih du-
bljih dijelova tkiva (mi{i}i, kosti).
684 PATOFIZIOLOGIJA
22 Fizi~ki etiolo{ki ~imbenici
Neke od tih promjena u potpunosti se prikazuju tek
nakon {to se zagriju i odmrznu tkiva. Gangrena }e se
pokazati tek u kasnijoj fazi, i to najprije kao suha gan-
grena (ve} nakon 1–3 dana) koja s razvitkom infekcije
prelazi u vla`nu. Edem }e pri imerzijskim ozljedama na-
stupiti tijekom same imerzije, dok }e se pri smrzavanju
pojaviti nakon {to se zahva}eni dio odmrzne. Veli~ina
o{te}enja ne ovisi samo o temperaturi i duljini izlo`enosti
nego i o masi koja je podvrgnuta djelovanju sni`ene tem-
perature.
Kod ozeblina dolazi do smrzavanja okrajina na tem-
peraturama ispod to~ke smrzavanja, osobito kad se dodi-
ruje dobar vodi~ temperature. Rovovsko i imerzijsko
stopalo ili {aka ozljede su koje nastaju pri temperaturama
znatno vi{im od to~ke smrzavanja (i do 16 °C), ali u
vla`noj sredini i uz mi{i}nu inaktivnost pra}enu priti-
skom tijesne obu}e i odje}e (dodatno ote`ava krvotok).
Promjene nastaju nakon duljeg boravka u takvim uvjeti-
ma (od nekoliko dana do nekoliko tjedana), a mogu po-
kazati ozljede svih ~etiriju stupnjeva.
Lije~enje se provodi utopljavanjem (topla voda do
46 °C) i uobi~ajenim kirur{kim postupcima.
22.3. Ozljede elektri~nom strujom
Elektri~na struja je usmjereno gibanje elektri-
~ki nabijenih ~estica koje je uzrokovano razlikom
elektri~nog potencijala. U kovinama te su ~estice
slobodni elektroni, u otopinama elektrolita ioni,
a u plinovima elektroni ili ioni. Budu}i da je ljud-
sko tijelo prete`no sastavljeno od vode u kojoj su
otopljene soli, kiseline i lu`ine, tj. elektroliti,
ono je elektrovodljivo. Pojavi li se izme|u bilo
kojeg od dvaju dijelova tijela razlika potencijala,
do}i }e do protjecanja elektri~ne struje. To se naj-
~e{}e doga|a kad se ~itavo tijelo ili koji njegov
dio uklju~i u strujni krug dodirom s dva vodi~a
izme|u kojih postoji razlika potencijala ili, rje|e,
kada na tijelo presko~i elektri~na iskra ili se ono
na|e unutar jakoga elektromagnetnog polja. U~i-
nak elektri~ne struje na ljudski organizam mo`e
poprimiti sve oblike ozljeda, od najlak{ih do naj-
te`ih pa i smrtonosnih.
22.3.1. Odnos biolo{kog u~inka i
fizikalnih osobina struje
Od svih ozljeda izazvanih fizi~kim sredstvima,
u~inci izazvani elektri~nom strujom najbolje se
pokoravaju fizikalnim zakonima. To zna~i da }e
jakost ozljede ovisiti o dobro poznatim ~imbeni-
 22 Fizi~ki etiolo{ki ~imbenici
cima: vrsti elektri~ne struje (istosmjerna ili iz-
mjeni~na struja, frekvencija), strujnom naponu
(V), jakosti struje (A) i gusto}i tijeka (A/m2), elek-
tri~nom otporu tijela i prijelaznom otporu (W),
putu struje kroz tijelo i pripravnosti na elektri~ni
udar te o vremenu izlo`enosti prolasku struje (s).
Najva`niji pojedina~ni parametar o kojem
ovisi te`ina ozljede jest jakost struje (I). Ona je
upravno razmjerna naponu struje (U), a obrnuto
razmjerna otporu (R) (Ohmov zakon, I=U/R).
22.3.1.1. Vrste elektri~ne struje
Ljudski organizam je 3 do 5 puta osjetljiviji na
izmjeni~nu struju. Istosmjerna struja je stalnog i-
stog smjera i jakosti; upotrebljava se npr. u indu-
striji pri elektrolizi i za pogon tra~nih vozila.
Izaziva te{ke ozljede ili smrt zbog visokog napo-
na. Izmjeni~na struja je ona koja odre|enom u~e-
stalo{}u, naj~e{}e prema sinusoidnoj krivulji pra-
vilno mijenja svoj smjer, jakost i napon. Upotreb-
ljava se u ku}anstvu i u industriji. Njezin u~inak
izrazito ovisi o frekvenciji. Najopasnije su struje
izme|u 40 i 150 Hz (frekvencija je gradske mre`e
50 Hz), a zatim se opasnost smanjuje s pove}a-
njem frekvencije, tako da su struje frekvencije ve-
}e od 10.000 Hz prakti~ki neopasne (osim to-
plinskog u~inka).
22.3.1.2. Napon struje
Strujni napon uz elektri~ni otpor odre|uje ja-
kost struje. Granica izme|u visoke i niske nape-
tosti, koja je za tehni~ke struje dogovorena na
1.000 V, nije biolo{ki va`na, jer smrtonosna mo-
`e biti izmjeni~na struja od samo 50 V (istosmjer-
na od 150 V) ako izazove fibrilaciju ventrikula.
Napon od nekoliko desetaka kV mo`e uzrokova-
ti ozljede bez izravnog dodira, ve} preskakanjem
iskre duge desetak centimetara.
22.3.1.3. Jakost struje
Izmjeni~na struja od nekoliko mA koja protje-
~e rukom izaziva parestezije i blagu uko~enost {a-
ke. Struja od 5 do 15 mA izaziva gr~eve podlakti-
~nih i nadlakti~nih mi{i}a. Struja jo{ ve}e jakosti
izaziva bolne tetani~ke kontrakcije mi{i}a flekso-
ra i nemogu}nost otpu{tanja vodi~a pod napo-
nom. Izmjeni~na struja od oko 50 mA (istosmjer-
na oko 200 mA) redovito izaziva povratni zastoj
22.3.1.
srca, gr~eve mi{i}a za disanje i nesvijest. Struje ja-
~e od 3 A ~esto izazivaju nepopravljivu fibrilaciju
ventrikula, trenutni gubitak svijesti i prestanak
disanja. Pri strujama ve}ih jakosti pojavljuje se
sna`na termogeneza u tkivima.
22.3.1.4. Elektri~ni otpor
Otpor pri uklju~ivanju ljudskog organizma u
strujni krug sastoji se od zbroja otpora {to ga
pru`aju tkiva i prijelaznog otpora, tj. otpora bilo
kojeg materijala izme|u vodi~a pod naponom ili
zemlje i ljudskog tijela (obu}a, odje}a). Otpor {to
ga pru`a tijelo mijenja se od tkiva do tkiva i
uglavnom ovisi o sadr`aju vode. Najve}i otpor
pru`aju ko`a i kosti, zatim masno tkivo, ‘ivci i
mi{i}i, a najmanji krv i druge tjelesne teku}ine.
Otpor ko`e, kao najva`niji dio ukupnog otpora
tijela, to je ve}i {to je ko`a su{a, deblja, dlakavija,
s manje ‘lijezda, hladnija i {to je dodirni napon
ni`i. Prosje~an otpor ko`e iznosi nekoliko tisu}a
W/cm2, a koleba od samo nekoliko stotina, pa do
vi{e od milijun W/cm2.
22.3.1.5. Put struje kroz tijelo i
pripravnost na elektri~ni udar
Budu}i da svi organi nisu podjednako osjetlji-
vi i va`ni, u~inak elektri~ne struje ovist }e o tome
kroz koje je organe ona pro{la. U pravilu, najgu-
{}a je struja na najkra}em putu izme|u mjesta
ulaska i izlaska iz organizma. Naj~e{}i su smjero-
vi od jedne ruke na drugu, ili prema nozi, od gla-
ve prema ruci, ili pak prema nozi. Srce nerijetko
le`i na putu struje i njegovo je zatajenje (fibrilaci-
ja klijetke ili asistolija) ~est uzrok smrti zbog
elektri~noga udara. Mozak je rje|e uklju~en u
strujni krug pa njegovo neposredno o{te}enje
naj~e{}e nije uzrok smrti.
^ovjekova pripravnost na elektri~ni udar po-
ve}ava njegovu otpornost na ozljede. Iznenadni,
neo~ekivani udari mogu izazvati smrt, dok jed-
nako takvi svojevoljno izazvani mogu biti bez
posljedica.
22.3.1.6. Vrijeme izlo`enosti prolasku
struje
[to je vrijeme trajanja prolaska struje ve}e, tj.
{to je ve}a koli~ina proteklog naboja, u~inak je
PATOFIZIOLOGIJA 685
 22.3.1.
na organizam ja~i. Kad unesre}eni nije izgubio
svijest i mo`e pustiti vodi~ pod naponom, vrije-
me trajanja dodira iznosi samo djeli} sekunde.
Me|utim, ako zbog gr~a mi{i}a »struja dr`i `r-
tvu«, vrijeme izlo`enosti ~esto je dulje od kriti-
~ne dvije do tri sekunde. Ako zbog nesvijesti
unesre}eni padne, mo`e do}i do sretnog samois-
klju~enja iz strujnog kruga. Kad{to do samois-
klju~enja do|e zbog nekroze i karbonizacije tkiva
na mjestu ulaska ili izlaska struje.
22.3.2. Djelovanje struje na
pojedina tkiva
Djelovanje elektri~ne struje je dvojako: elek-
trospecifi~no u smislu ometanja membranskih
potencijala (srce, mozak, mi{i}i) i elektrotermi-
~ko, u smislu stvaranja topline.
22.3.2.1. Srce i krvni optok
Kratkotrajna izlo`enost srca ni`em naponu
mo`e trenuta~no izazvati sr~ani zastoj, no nakon
kratkog vremena rad srca obi~no se uspostavi uz
nepravilnosti u ritmu, dispneju i anginoznu bol u
ruci. Ve}i naponi ili dulja izlo`enost izazivaju fi-
brilaciju klijetki ili asistoliju.
Osim o naponu i vremenu izlo`enosti, u~inak
elektri~ne struje na srce ovisi o fazi ciklusa u ko-
joj srce bude pogo|eno. Osobito su ranjiva raz-
doblja pri vrhu T-vala u EKG-u. Uz spomenute
akutne u~inke, mogu se u pre`ivjelih poslije poja-
viti anginozne boli, aritmije, pa ~ak i infarkti.
Krvne ‘ile nakon prolaska ja~e struje mogu biti
o{te}ene u sva tri sloja, pa kad{to spontano puca-
ju. Krv je u njima djelomice zgru{ana i hemo-
lizirana.
22.3.2.2. @iv~ani sustav
Prolazak ja~e struje kroz mozak izaziva trenu-
ta~ni gubitak svijesti, gr~eve ili kljenut centra za
disanje. Kasnije se pojave retrogradna amnezija,
smetenost, glavobolje, pospanost, pa i nesimetri-
~ni neurolo{ki ispadaji. Pri naponima ve}im od
1.000 V nastupa koma koja obi~no traje do
smrti. Zbog jakog toplinskog djelovanja mozak
ponekad mo`e biti doslovno skuhan. Patolo{ko-
anatomski nalaz nije karakteristi~an za elektri-
~nu ozljedu, ve} vi{e za hipoksiju koja nastaje
686 PATOFIZIOLOGIJA
22 Fizi~ki etiolo{ki ~imbenici
zbog zastoja krvotoka i disanja, ali i zbog gr~eva
malih meningealnih arterija. Vide se mo`dani
edem, razasuta ‘ari{ta krvarenja, encefalomalaci-
je, demijelinizacije, perivaskularne nekroze i de-
generacija ganglijskih stanica. Prolazak ja~e
struje kroz kralje`ni~nu mo`dinu izaziva promje-
ne koje se iskazuju nesimetri~nim ispadajima,
slabo{}u i parestezijama udova. Periferni su ‘ivci
malokad o{te}eni primarno, nego su ~e{}a sekun-
darna o{te}enja zbog te{kih opeklina, naprsnu}a
mi{i}a ili pomicanja ulomaka kostiju i zglobova.
22.3.2.3. Ko`a
Ko`a je organ koji naj~e{}e dolazi u dodir s
elektri~nim naponom. Na njoj ozljeda izazvana
elektri~nom strujom mo`e poprimiti sve oblike
o{te}enja, od blagih opeklina do karbonizacije.
Pri maloj dodirnoj povr{ini, ve}em otporu ko`e i
naponu ve}em od stotinjak V mo`e na ko`i nasta-
ti karakteristi~an elektri~ni biljeg. Osnovni je
uzrok o{te}enja naglo pretvaranje elektri~ne
energije u toplinsku, pa je i ozljeda sli~na opekli-
nama, s tim {to ope~ena podru~ja mogu biti pro-
{arana podru~jima normalne ko`e. Ozljeda mo`e
zahvatiti samo epidermis, ali i corium i dublja tki-
va, pa i kosti.
22.3.2.4. Ostali organi
Na plu}ima se nakon udara elektri~ne struje pojave
edemi, emfizemi, petehijska krvarenja, ‘ari{ne nekroze i
upale. Kosti i zglobovi obi~no bivaju o{te}eni zbog sna-
`nog gr~a mi{i}a, zbog piezoelektri~nog svojstva kristala
hidroksiapatita ili zbog toplinskog djelovanja. Nisu rijet-
ki prijelomi kostiju i i{~a{enja zglobova. Toplinski u~inci
osobito su jaki u predjelu zglobova udova, jer se tu zgu-
{njava tijek struje. Opisane su nekroze zglobova, kao i
kostiju, pa i taljenje i izgaranje ko{tane tvari. Kad je uho
na putu struje, mo`e biti o{te}eno u bilo kojem dijelu
(krvarenje, nekroza, upala, perforacija bubnji}a), tako da
se pojavi trajni ili privremeni gubitak sluha. Oko mo`e
biti o{te}eno zbog toplinskog ili svjetlosnog u~inka. Ope-
kline mogu zahvatiti vje|e, spojnicu i ro`nicu. Mogu se
pojaviti ro`ni~na i le}na (cataracta elekctrica) zamu}enja
te razli~ite smetnje vida. Bubrezi zakazuju sekundarno,
samo pri ozljedama visokim naponom i opse`nim opekli-
nama. Probavni sustav, gu{tera~a i jetra obi~no ne poka-
zuju o{te}enja. Endokrini i simpati~ki sustav pokazuju
(rijetko) samo kasne smetnje, kao {to su napadi znojenja,
dehidracija ko`e, pigmentoliza, sije|enje i ispadanje ko-
se, smetnje menstruacijskog ciklusa, privremena gluko-
zurija i poliurija, naglo mr{avljenje ili debljanje, dijabetes
insipidus, hipertireoza itd.
 22 Fizi~ki etiolo{ki ~imbenici
22.3.3. Elektroozljeda pri razli~itim
izvorima napona
Dva su izvora elektri~ne struje koji naj~e{}e izazivaju
o{te}enje organizma i uklju~ivanje u strujni krug tehni-
~ke struje: udarac elektri~ne struje (electrisatio) i udarac
groma, tj. atmosferskog elektriciteta (fulguratio). Rijetki
su izvori elektri~ne ribe, elektromagnetni valovi i stati~ki
elektricitet. Osim izravnih ozljeda strujom, mogu nastati
i usputne mehani~ke ili toplinske ozljede, zbog pada u
nesvijest, odbacivanja tijela pri udaru struje, odnosno
zbog zapaljenja odje}e ili okoli{a.
22.3.3.1. Tehni~ka elektri~na struja
Otprilike tri ~etvrtine unesre}enih visokim naponom
i tre}ina unesre}enih niskim naponom, uz gr~enje padaju
u nesvijest bez glasa (prividna smrt). Pomo} se sastoji naj-
prije u isklju~ivanju unesre}enog iz strujnog kruga, a za-
tim se provodi umjetno disanje, masa`a srca i utopljava-
nje ozlije|enog. O`ivljavanje treba po~eti {to prije (svaka
sekunda je dragocjena!) i nastaviti ga sve do povratka
spontanog disanja ili do pojave mrtva~kih pjega i uko~e-
nosti (barem 3 sata). Nakon o`ivljavanja treba konzerva-
tivno zbrinuti ozljede i provesti simptomatsko lije~enje.
22.3.3.2. Atmosferski elektricitet
Pra`njenje atmosferskog elektriciteta izme|u oblaka i
zemlje ili vode odvija se u obliku duga~kih iskri koje nazi-
vamo gromom. Procjenjuje se da je pri tome razlika po-
tencijala vi{e tisu}a MV, jakost struje vi{e desetaka kA, a
trajanje oko jedne sekunde. Zbog golemog i naglog zagri-
javanja zraka do 20.000 °C pojavljuje se bljesak, udarni e-
ksplozivni valovi i grmljavina. Pro|e li glavno pra`njenje
elektriciteta, pri izravnom udaru, ve}im dijelom kroz po-
vr{inu i odje}u unesre}enog ~ovjeka, a manjim dijelom
kroz tijelo, smrt je neminovna. Ako se pra`njenje rasipa
po bli`em ~ovjekovu okoli{u, smrt je vrlo vjerojatna. Ako
grom udari u kovinski ili kakav drugi vodi~ u ~ovjekovoj
blizini, pojavit }e se jako elektromagnetno polje, koje u
organizmu kao vodi~u inducira jake struje, pa nastaju
ozljede koje mnogi pre`ive. Udar groma mo`e se dogodi-
ti i u zatvorenom prostoru kad je osoba u fizi~kom dodi-
ru ili na udaljenosti iskrenja (manje od 1 m) od kovinskih
provodnika, elektri~nih prekida~a i uklju~enih elektri-
~nih strojeva, antena, telefona i sl. Oko tre}ine ‘rtava
udarca groma umire odmah od kljenuti vitalnih centara s
ozljedama jednakim ozljedama od struje visokog napona.
Nazivom {are od groma (arborisatio) ozna~avaju se tipi-
~ni crte`i na ko`i u obliku tankih ljubi~astih razgranatih
crta koje se pru`aju u kranio-kaudalnom smjeru, nalik na
gran~ice paprati.
22.3.3.3. Ostali izvori elektriciteta
Rijetki su izvori napona elektri~ne ribe koje mogu
proizvesti napon ~ak do nekoliko tisu}a volti koji mo`e
22.3.3.
ozlijediti ~ovjeka. U tijelu se struje mogu inducirati zbog
eletromagnetnog polja (od kratkih valova do mikrovalo-
va, npr. dijatermija, blizina radarskog ili radio-oda{ilja-
~a), pri ~emu se mogu pojaviti ozljede zbog prekomjer-
nog stvaranja topline u tkivu. Stati~ki elektricitet koji se
nakuplja u osobama (u ovisnosti o podnoj izolaciji i ma-
terijalu od kojeg je izra|ena odje}a) ili predmetima (u in-
dustriji papira, tekstila, gume, u automobilu) samo iz-
nimno mo`e posredno uzrokovati ozljede, jer je, unato~
vrlo visokom naponu, koli~ina naboja mala.
22.4. Elektromagnetni valovi i
~esti~na zra~enja
Zemlju obasjavaju razli~ita elektromagnetna i
korpuskularna zra~enja ~iji je izvor prije svega
Sunce. Tijekom 500 do 600 milijuna godina ra-
zvoja sisavaca, a na kraju i ~ovjeka, razina je tih
prirodnih zra~enja bila gotovo nepromijenjena.
To je zacijelo jedna od bitnih komponenata oko-
li{a, jer nemogu}e je zamisliti ‘ivot bez topline i
svjetlosti. [tovi{e, neke su elektromagnetne poja-
ve svojstvene ~ak i ‘ivim bi}ima, a razli~ita priro-
dna ionizacijska zra~enja tako|er od samog po-
~etka prate razvoj `ivota.
Spektar tih zra~enja shematski je prikazan u
slici 22-14; vidi se odnos izme|u frekvencije, val-
ne duljine i energije pojedinih vrsta zraka, a na-
zna~en je i njihov temeljni biolo{ki u~inak. Biolo-
{ki u~inci razli~itih zra~enja prije svega ovise o fi-
zi~kim osobinama samih zraka i s tim u svezi o
stupnju njihove apsorpcije, tj. predaje energije u
pojedinim tkivima. Pritom valja uzeti u obzir i
vremensku i prostornu dimenziju ili raspodjelu
ukupno apsorbirane doze nekog zra~enja.
Sva elektromagnetna zra~enja mogu u na~elu
dovesti atome i molekule u stanje vi{e pobu|eno-
sti, tj. na vi{u energetsku razinu (pomicanjem or-
bitalnih elektrona s »ljuske« manje energije na
»ljusku« ve}e energije). Me|utim, samo ioniza-
cijsko zra~enje – bez obzira na njegovu valnu ili
korpuskularnu narav – mo`e izbijanjem orbital-
nih elektrona stvarati ionske parove, dakle ioni-
zaciju.
Od svih tih zra~enja zapravo je za na{e oko
zamjetljiv samo uski spektar vidljivog svjetla
(400–780 nm), dok ostala elektromagnetna zra-
~enja ne mo`emo osjetiti ako nisu toliko inten-
zivna da ih do`ivljavamo kao toplinu odnosno
‘arenje. O valnoj duljini ovisi mo} prodiranja i
PATOFIZIOLOGIJA 687
 22.3.3. 22 Fizi~ki etiolo{ki ~imbenici

Slika 22-14. Razli~ita elektromagnetna zra~enja, njihove zna-
~ajke i biolo{ki u~inci
apsorpcija energije pojedinog zra~enja u razli~ite
dijelove tijela.
Naglim razvojem prirodnih znanosti i tehno-
logije u mnoge grane ljudske djelatnosti uvodi se
sve ve}i broj izvora razli~itih zra~enja. Time se
pove}ava broj profesionalnih i neprofesionalnih
izlo`enosti zra~enju iz mno{tva novih izvora {to
ih je ~ovjek napravio u posljednjih stotinu godi-
na. Premda ta zra~enja nisu ve}inom kvalitativno
ni{ta novo za na{ organizam, ipak se u kvantita-
tivnom smislu na{ okoli{ i ‘iva bi}a sve vi{e opte-
re}uju dodatnim zra~enjima.

22.4.1. U~inci ultraljubi~astoga,

vidljivoga i infracrvenog
spektra te mikrovalova i
ultrakratkih radiovalova
Uobi~ajeno je da se elektromagnetni valovi
duljine od 1 nm do 1 mm ubrajaju u tzv. opti~ka
zra~enja. Tu spada podru~je ultravioletnih zraka,
vidljivog svjetla i infracrvenih zraka. Osim sunca,
proizvode ih i razli~ite ‘arulje, fluorescentne i
fosforescentne svjetiljke, elektri~ni lukovi i laser-
ski ure|aji.
Patofiziolo{ki u~inci opti~kih zra~enja sa`eto
su prikazani u tablici 22-7.
Opti~ka zra~enja utje~u na biolo{ki supstrat
putem svojega fotokemijskog u~inka (UV-zrake)
ili toplinskog u~inka (infracrvene zrake), odno-
sno na oba na~ina ako se radi o vidljivom spek-
tru. O laserskim zrakama, koje mogu biti iz bilo
kojeg podru~ja opti~kih zra~enja, bit }e posebno

Tablica 22-7. Raznovrsna opti~ka zra~enja

Fotobiolo{ko spektralno podru~je U~inak na

o~i ko`u
ultraljubi~asto–C fotokeratitis eritem (opekline od sunca), ubrzano
Smjer pove}anja valne

starenje ko`e, karcinom ko`e

ultraljubi~asto–B fotokeratitis, fotokemijska katarakta poja~ana pigmentacija
duljine

ultraljubi~asto–A fotokemijska katarakta potamnjenje pigmenata, opekline ko`e

vidljivo svjetlo fotokemijsko i toplinsko o{te}enje mre`nice potamnjenje pigmenata, reakcije
preosjetljivosti na svjetlo, opekline ko`e
infracrveno–A katarakta, opekline mre`nice opekline ko`e
infracrveno–B opekline ro`nice, {areni~ni otok, katarakta? opekline ko`e
infracrveno–C opekline ro`nice opekline ko`e

688 PATOFIZIOLOGIJA
 22 Fizi~ki etiolo{ki ~imbenici
govora. Jednako tako, poseban prikaz zaslu`uju
u~inci mikrovalova i ultrakratkih radiovalova.
22.4.1.1. U~inci ultraljubi~astih zraka
Ultraljubi~asto zra~enje (ultraviolet, UV) dije-
li se u tri osnovna podru~ja s razli~itim biolo{kim
u~incima:
• UV-A: 400–315 nm, dugi UV-valovi ili tzv. crno
svjetlo, fluorescencija;
• UV-B: 315–280 nm, srednji UV-valovi, eritem-
sko podru~je ili »zrake za tamnjenje ko`e«;
• UV-C: 280–200 nm, kratki UV-valovi ili bakte-
ricidno (steriliziraju}e) zra~enje.
UV-zrake jo{ manje valne duljine (od 200 nm
ni`e, ekstremni ili vakuum-UV) imaju malu bi-
olo{ku va`nost jer podlije`u apsorpciji u zraku
ve} na vrlo kratkom putu.
Apsorbirane UV-zrake uzrokuju niz fotoke-
mijskih reakcija me|u kojima su biolo{ki naj-
va`nije one koje uzrokuju o{te}enja velikih mole-
kula: bjelan~evina i nukleinskih kiselina. Nastaju
kovalentni dimeri timina i drugih pirimidina. S
tim u svezi odmah se pokre}u procesi popravka
DNA (v. pogl. 3.1.2.).
Bez sumnje, Sun~evo UV-zra~enje blagotvor-
no utje~e na zdravlje (npr. fotokemijska sinteza
vitamina D3 i poja~ano stvaranje pigmenta u
ko`i), no samo do odre|ene granice; kad je iz-
lo`enost prekomjerna, dolazi do patolo{kih pro-
mjena u ko`i i o~ima. Pojedine duljine vala UV-
-zraka razli~ito duboko prodiru u slojeve ko`e, a
to dijelom ovisi i o koli~ini prisutnog pigmenta.
Vaskularna reakcija ko`e na UV-zrake (eritem)
temelji se na vazodilataciji, poja~anom protoku
krvi i pove}anoj vaskularnoj propusnosti koja
uzrokuje eksudaciju. Nadalje, UV-zra~enje utje~e
i na rast stanica u ko`i: u prva 24 sata nakon ja~e
izlo`enosti prestaje njihovo umno`avanje, a po-
slije toga dolazi do pove}anja broja mitoza (naj-
ve}e pove}anje nakon 72 sata). Kroni~na izlo`e-
nost ultravioletnim zrakama uzrokuje zadeblja-
nje ko`e; mo`e nastati aktini~na keratoza pa i
karcinom bazalnih ili skvamoznih stanica. Nedo-
voljan ili pogrje{an popravak o{te}enih molekula
DNA u ko`nim stanicama, nakon intenzivnog i
dugotrajnog djelovanja UV-zraka mo`e izazvati
zlo}udne ko`ne tumore (v. xeroderma pigmento-
sum, pogl. 3.1.2.).
22.4.1.
O~i su tako|er vrlo izlo`ene UV-zrakama.
Najve}i dio tih zraka apsorbira ro`nica, a preo-
stali dio o~na le}a. Samo iznimno, kao npr. u
afaki~nom oku (tj. oku bez le}e), te zrake mogu
o{tetiti i mre`nicu. Dva do dvadeset~etiri sata na-
kon intenzivnog UV-ozra~ivanja dolazi do foto-
keratitisa i konjunktivitisa, {to se o~ituje hiper-
emijom, fotofobijom i blefarospazmom (npr.
»snje`na zaslijepljenost« i »bljesak zavarivanja«).
Mogu uslijediti prolazni opaciteti u le}i, a dugo-
trajna izlo`enost visinskom Sun~evom svjetlu bo-
gatom UV-zrakama (ili nekom umjetnom UV-
-izvoru) mo`e pridonijeti nastanku katarakte.
22.4.1.2. Vidljivo svjetlo
Patolo{ki u~inci vidljivog svjetla, koji se o~itu-
ju razli~itim o{te}enjima ko`e, pojavljuju se pri
fotosenzibilizaciji. Fotosenzibilizaciju uzrokuju
fotosenzibilne tvari koje apsorbiraju fotone UV
ili vidljivog svjetla te prelaze u aktivirano stanje.
Takvo stanje pokre}e kemijske reakcije (fotodi-
nami~ki u~inak) kojima nastaju razli~iti pro-
izvodi (fotoprodukti) koji o{te}uju tkivo. Tkivna
o{te}enja mogu biti posljedica neposrednog {te-
tnog djelovanja fotoprodukata (fototoksi~ni u~i-
nak) ili je fotoprodukt alergen koji pokre}e
alergijsku reakciju s posljedi~nim tkivnim o{te}e-
njima (fotoalergijska reakcija). Fotosenzibilne
tvari su naj~e{}e egzogene. To su razli~ite kemi-
kalije, lijekovi ili prirodne tvari biljnog podrije-
tla. Endogene fotosenzibilne tvari su razli~iti
porfirini. Fotosenzibilni porfirini apsorbiraju vi-
dljivo svjetlo te pokre}u fotokemijsku reakciju
~iji je produkt aktivirana molekula kisika. U por-
firijama tim fototoksi~nim u~inkom nastaju te{ka
ko`na o{te}enja (v. pogl. 7.5. i 33.1.2.2.5.).
22.4.1.3. U~inci infracrvenih zraka
Infracrveno podru~je obuhva}eno je valnim
duljinama od 0,78 do 1.000 mm, a podijeljeno je
na tri biolo{ki va`na »pojasa« (A: 0,78–1,4 mm;
B: 1,4–3 mm i C: 3–1.000 mm). Ve}ina izvora vi-
dljivog svjetla i ultraljubi~astih zraka ujedno zra-
~i i pone{to infracrvenih ili toplinskih zraka. To
elektromagnetno zra~enje posljedica je titranja i
okretanja atoma i molekula svakog tijela koje ima
temperaturu iznad apsolutne nule. Prakti~ki sva
fizi~ka tijela oda{ilju odre|eni kontinuirani spek-
PATOFIZIOLOGIJA 689
 22.4.1.
tar infracrvenog zra~enja prema »zakonu crnog
tijela« (sl. 22-15); {to je temperatura krivulje vi-
{a, to se vrh radijacijske krivulje sve vi{e pomi~e
prema kra}im valnim duljinama, a uz to se inten-
zivnost zra~enja sve vi{e pove}ava. Za infracrve-
ne zrake vrijede isti fizikalni zakoni kao i za sva
druga elektromagnetna zra~enja; s biolo{kog gle-
di{ta osobito su zna~ajni njihov lom, apsorpcija i
prijenos.
Osim Sunca, zra~e}u toplinu, tj. infracrvene
zrake, intenzivno zra~e razli~ite pe}i, ponajvi{e
one velike kao u staklopuha~kim pogonima, lje-
vaonicama, topionicama i dr. Valja imati na umu
da jako infracrveno zra~enje mo`e biti glavni ~i-
nilac u izazivanju toplinskog udara.
Oko raspola`e obrambenim mehanizmima
protiv prirodnih izvora toplinskih zraka jer oni
redovito zra~e i vidljivi spektar; tako se trepta-
njem vje|a vla`i ro`nica i sprje~ava njezino pre-
tjerano zagrijavanje. Me|utim, industrijski
izvori infracrvenih zraka bez popratnog vidljivog
svjetla mogu pregrijati pojedine dijelove oka jer
ne izazivaju te obrambene reakcije, a oko mo`e
fokusirati njihove toplinske zrake, tj. koncentri-
Slika 22-15. Kontinuirani spektar zra~enja nekih tijela.
690 PATOFIZIOLOGIJA
22 Fizi~ki etiolo{ki ~imbenici
rati njihovu energiju. U ekstremnim slu~ajevima
mo`e do}i do upale spojnica, opeklina na ro`nici
i do pregrijavanja {arenice (koja zbog svojeg pi-
gmenta ja~e apsorbira infracrvene zrake). Traje li
profesionalna izlo`enost godinama, i to uz nedo-
voljnu za{titu, pojavljuju se zamu}enja blizu stra-
`nje le}ne ovojnice, a kad{to i prava katarakta.
Pri zavarivanju isijava se i jako zra~enje u infra-
crvenom podru~ju; k tome, i plamen za skidanje
boje i lu~ne svjetiljke mogu svojim infracrvenim
spektrom zraka o{tetiti ~ak i mre`nicu – ako su
o~i neza{ti}ene.
U razmatranju biolo{kih u~inaka infracrvenog
zra~enja na ko`u mora se uzeti u obzir stupanj
njihova odsjajivanja i upijanja. Ko`a svjetloputih
osoba ja~e upija dio tih zraka, dok ih ko`a ta-
mnoputih vi{e prima. Me|utim, valna duljina od
1,2 mm podjednako prodire u svijetlu i tamnu
ko`u; oko 50% tih toplinskih zraka dopire do
dubine od 0,8 mm, dakle zahva}a dermis i tu dje-
luje na ‘iv~ane zavr{etke i kapilare. Ako je inten-
zivno, infracrveno zra~enje izaziva eritem, otok i
pojavu mjehura na ko`i (epidermioliza s eksuda-
cijom). Ko`a zagrijana na 46–47 °C podlije`e ja-
~em o{te}enju (denaturaciji), a kad se temperatu-
ra povisi do 70 °C dolazi do razgradnje ve}ine en-
zimskih sustava u ko`i.
Pretjerano i dugotrajno zagrijavanje infracr-
venim zrakama mo`e izazvati kroni~ni rinitis i la-
ringitis te op}u hiperplaziju respiracijskih sluzni-
ca. U tim je okolnostima zapa`eno i smanjenje
imunoreaktivnosti kao i sni`enje broja spermija.
22.4.1.4. U~inci laserskih zraka
Akronim LASER nastao je prema engleskoj
definiciji: Light Amplification by Stimulated
Emission of Radiation. Laserski ure|aji sastoje se
u osnovi od djelatnog medija (krutog, teku}eg ili
plinovitog) koji se dovodi u pobu|eno stanje, a
zra~e}a energija zatim se poja~ava odrazom od
niza opti~ki rezonantnih zrcala. Dobivaju se mo-
nokromatske zrake odre|ene valne duljine koje
su u fazama titranja vremenski i prostorno pot-
puno podudarne pa tvore koherentan snop strogo
usporednih elektomagnetnih valova bez diver-
gencije. Ve} je spomenuto da se laserska zra~enja
danas mogu proizvesti u bilo kojem opti~kom
podru~ju (UV, vidljivom ili infracrvenom).
 22 Fizi~ki etiolo{ki ~imbenici
Ima lasera s pulsnim ili s kontinuiranim oda{i-
ljanjem zra~enja, a njihova je primjena danas pro-
{irena u industriji, gra|evinarstvu, telekomuni-
kacijama, medicini, zubarstvu, vojsci itd. Za te
zrake tako|er vrijede zakoni refleksije i apsorp-
cije (sl. 22-16). Pogibelj od laserskih zra~enja
ovisi o valnoj duljini, fokusiranju zraka, snazi
izvora, trajanju izlo`enosti i dr. Laserski ure|aji
mogu biti bezopasni, s niskom energijom, u po-
dru~ju vidljivog svjetla (gdje je mogu}a odbojno-
-za{titna reakcija), mogu nositi srednji rizik gdje
gledanje u izvor ili odraz iz zrcala mo`e biti opa-
sno, te, kona~no, mogu biti vrlo sna`ni tako da,
~ak i u slu~aju difuznog odsjajivanja laserskih
zraka, mogu zapaliti predmete ili spr`iti ko`u.
U izazivanju laserske ozljede sudjeluje nekoli-
ko mehanizama. Po~etno fizi~ko djelovanje toga
zra~enja uklju~uje toplinski, termo-akusti~ni ili
fotokemijski u~inak. Zbog zagrijavanja tkiva do-
lazi do denaturacije bjelan~evina, a nagla kon-
centracija energije u malom volumenu mo`e
izazvati vrenje tkivne vode, a nastala para razara
stanice. Pojava pare osobito je opasna zbog povi-
{enja tlaka u zatvorenim ispunjenim prostorima
kao {to su oko i lubanja. Drugi mehanizam jest
elasti~ni ili termo-akusti~ni tla~ni val koji je po-
pratna pojava nagloga toplinskog {irenja; taj pro-
lazni val mo`e raskidati tkivo ili izbaciti mno{tvo
tkivnih krhotina s mjesta udara. Fotokemijske re-
akcije rezultat su aktiviranih molekula koje su
apsorbirale kvante energije.
Razli~iti stupnjevi lokalnog o{te}enja ko`e ili
o~iju posljedica su razli~itih laserskih valnih du-
ljina (prema tome i razli~itog prodiranja) i kole-
banja u zra~e}oj snazi izvora. Kad se ima u vidu
da se apsorbirana laserska energija pretvara u to-
Slika 22-16. Razli~iti odrazi laserskog snopa zraka.
22.4.1.
plinu, ne}e biti te{ko zamisliti posljedice,
navlastito na ko`i i o~ima.
22.4.1.5. U~inci mikrovalova i
ultrafrekventnih radiovalova
Elektromagnetni valovi frekvencije izme|u 300 me-
gaherca (MHz) i 300 gigaherca (GHz) spadaju u {ire po-
dru~je tzv. mikrovalova; radiovalovi »ultravisokih fre-
kvencija« (engl. ultra high frequencies, UHF) unutar toga
podru~ja zauzimaju raspon od 300 MHz do 3 GHz. Sre-
dnje frekvencije radiovalova spu{taju se do nekoliko sto-
tina kHz; to su zra~enja kudikamo ni`e energije, pa se
ovdje uglavnom ne}e ni spominjati.
Slika 22-17 predo~ava elektromagnetni val; iz dviju
me|usobno okomitih ravnina elektri~nog (E) i magnet-
nog polja (H) proistje~e na njih okomit smjer gibanja
elektromagnetnog vala. Oba spomenuta polja imaju svo-
je vektore koji odre|uju njihovu snagu, a njihov umno-
`ak daje jakost zra~enja u W/m2. Profesionalna izlo`enost
bilo kojoj valnoj frekvenciji do 10 W/m2 smatra se
neopasnom, makar trajala i ~itavo radno vrijeme.
U organizmu izlo`enom mikrovalovima i visokofre-
kventnim radiovalovima dolazi do indukcije elektri~nog
i magnetnog polja. Apsorbirana energija pobu|uje mole-
kule izazivaju}i njihovu rotaciju, a to zagrijava tkiva. S
pove}anjem valne frekvencije pove}ava se tkivna elektri-
~na vodljivost, a sni`ava njegova dielektri~na konstanta.
Tkiva i organi s ve}im postotkom vode (npr. mozak, mi-
{i}i, ko`a) imaju razmjerno visoku dielektri~nu konstan-
tu; stoga je prijenos mikrovalne energije po jedinici volu-
mena u njih ve}i, a prodiranje u dubinu slabije nego {to je
to u slu~aju apsorpcije toga zra~enja u kostima ili u ma-
snome tkivu (gdje je sadr`aj vode znatno manji).
Veli~ina i raspodjela specifi~ne energije tih zra~enja
unutar izlo`enog organizma (u W/kg) znatno }e kolebati
s obzirom na veli~inu ‘ivotinje, valnu frekvenciju i ori-
jentaciju polja (polarizacija!). Tako|er je bitno radi li se o
kontinuiranom zra~enju ili o pulsnoj modulaciji, kao {to
je npr. slu~aj kod radara. U blizini dipola jedne emisijske
Slika 22-17. Fizi~ka svojstva elektromagnetnog vala.
PATOFIZIOLOGIJA 691
 22.4.1.
antene silnice su elektri~nog i magnetnog polja vrlo guste
(sl. 22-18); njihova se gusto}a s udaljeno{}u smanjuje,
{to je va`no i s gledi{ta za{tite.
S obzirom na to da se biolo{ki sustavi sastoje od sloje-
va razli~itih tkiva s razli~itim (di)elektri~nim svojstvima,
razdioba je mikrovalne energije unutar izlo`enog organi-
zma nejednakomjerna; odatle proistje~e razli~ito zagrija-
vanje pojedinih dijelova tijela. Navodi se da ta zra~enja
mogu djelovati na biolo{ke makromolekule (npr. DNA) i
putem rezonancijskih polja, a pretpostavlja se mogu}nost
njihove interferencije s nabojem stani~nih membrana.
Izlaganje ‘ivotinja mikrovalovima i visokofrekvent-
nim radiovalovima uzrokuje patofiziolo{ke promjene ko-
je ovise o mnogim ~imbenicima, kao {to su vrsta, jakost i
trajanje zra~enja te zahva}enost samog organizma. Od
prete`no lokalnih, ponajprije funkcionalnih poreme}aja,
preko morfolo{kih promjena, te posljedice mogu dovesti
i do smrti zbog hipertermije. Samo pri ve}im intenziteti-
ma zabilje`eni su neki mutageni i geneti~ki u~inci, sme-
tnje embrionalnog razvoja i postnatalnog rasta, o{te}enja
germinativnog epitela testisa, aktiviranje osi hipotala-
mus-hipofiza-{titnja~a, neke biokemijske, uglavnom re-
verzibilne promjene, pobu|uju}e djelovanje na odre|ene
dijelove mozga (ovisno o valnoj duljini) kao i popratni
elektroencefalografski otkloni te naru{avanje krvnomo-
`dane barijere. Razumljivo je da se spomenute promjene
u sredi{njem ‘iv~anom sustavu mogu odraziti i na pona-
{anje (prije svega tzv. neurasteni~ni sindrom). Ima poda-
taka koji govore o funkcijskim smetnjama kardiovasku-
larnog sustava nakon izlaganja organizma mikrovalovi-
ma (produljeno atrio-ventrikularno provo|enje podra`a-
ja, bradikardija, sni`enje krvnog tlaka). Opisani su i he-
matolo{ki poreme}aji. Kad je zra~enje ja~eg intenziteta i
uz to »akutno«, onda dolazi do retikulocitoze i limf-
openije te nestanka eozinofila; naprotiv, kad se radi o
kroni~noj izlo`enosti nekom mikrovalnom zra~enju sla-
bije jakosti, onda je reakcija suprotna pa se nailazi na li-
mfocitozu i eozinofiliju.
^ini se da osrednja izlo`enost mikrovalovima i vi-
soko-frekventnim radiovalovima poti~e imunosna zbi-
vanja, no, ako je izlo`enost dugotrajna, to djelovanje
izostaje (vjerojatno zbog prilagodbe).
Slika 20-18. Silnice elektri~nog i magnetnog polja oko dipola
neke emisijske antene.
692 PATOFIZIOLOGIJA
22 Fizi~ki etiolo{ki ~imbenici
22.4.2. U~inci ionizacijskog
zra~enja
22.4.2.1. Vrste zra~enja i mehanizam
biolo{kog u~inka
U ionizacijska zra~enja spadaju elektromag-
netni valovi kao {to su g, X (ili rentgenske) zrake
te djelomice kozmi~ke zrake. U korpuskularna
ionizacijska zra~enja ubrajamo a-zrake (helijeve
jezgre), b-zrake (elektroni), protone i neutrone.
Znatan dio svemirskog zra~enja, kao {to su Van
Allenovi pojasi (poja~ana polja radijacije zbog
zemljinog magnetizma), periodi~an »sun~ev vje-
tar« i galakti~ke kozmi~ke zrake zapravo su ~esti-
~na zra~enja koja se sastoje prete`no od a-~esti-
ca, protona i elektrona. U interakciji tih pojedi-
nih zra~enja s materijom, na razli~ite na~ine do-
lazi do stvaranja ve}eg ili manjeg broja ionskih
parova (razli~ita gusto}a ionizacije); o tome, od-
nosno o tzv. linearnom prijenosu energije (LET)
ovisit }e biolo{ki u~inci zra~enja. Linearni prije-
nos energije je koli~ina energije ionizacijskog
zra~enja koja se apsorbira po jedinici prije|enoga
puta. Uzima se da X, b i g-zrake spadaju u zra-
~enja niskog LET-a, dok se a-~estice, protoni i
neutroni ubrajaju u zra~enja visokog LET-a. Oda-
tle i razlika u njihovoj relativnoj biolo{koj djelo-
tvornosti (RBD: X, b, g = 1; protoni i srednje
brzi neutroni = 10; a-~estice i te{ki ioni = 20).
Fizi~ko-kemijska zbivanja nakon apsorpcije
ionizacijskog zra~enja zapo~inju procesom eksci-
tacije i ionizacije, {to u kona~nici dovodi do zna-
~ajnih biolo{kih posljedica (kad je u pitanju
ozra~enje ‘ivog organizma).
U biofizi~kom je smislu interakcija fotona zra-
~enja i tkiva odre|ena energijom fotona i atomi-
ma u strukturi tkiva koji prihva}aju tu energiju.
U slici 22-19 prikazani su odnosi fotonske ener-
gije i atomskih brojeva koji odre|uju podru~je u
kojem nastaju fotoelektri~ki, Comptonovi u~inci
odnosno stvaranje parova (elektrona i pozitro-
na), pri apsorpciji fotona. Budu}i da su u ‘ivom
tkivu nau~estaliji atomi ugljika, kisika, du{ika i
vodika, s pripadnim atomskim brojevima 12, 16,
14 odnosno 1, o~ito je da se najve}i dio apsorbi-
rane energije o~ituje Comptonovim u~inkom. Pri
tom foton mijenja smjer (nastaje »rasap«), a dio
energije fotona se predaje elektronima u elek-
tronskim ljuskama atoma. Takav prihvat energije
uzrokuje izbacivanje elektrona (ionizaciju), pro-
 22 Fizi~ki etiolo{ki ~imbenici 22.4.2.

Tablica 22-8. Redoslijed zbivanja u ozra~enom organizmu

I – apsorpcija energije zra~enja 10–16

(ekscitacija i ionizacija atoma i sekunda
molekula);
II – kemijske promjene molekula 10–11–10–2
(»izravno« o{te}enje – teorija mete, npr. sekunda
kidanje vodikovih veza;
»neizravno« o{te}enje – teorija
reaktivnih slobodnih radikala i pojava
produkata radiolize vodea)
III – biokemijsko o{te}enje nekoliko
(ulazak o{te}enih molekula u metabo- sekunda do
li~ke procese, skretanje metaboli~kih nekoliko sati
putova, nastanak toksi~nih produkata –
metabolita)
Slika 22-19. Biofizi~ki u~inak apsorbiranog fotona zra~enja u IV – morfolo{ke promjene stanica nekoliko mi-
tkivu je pored energije fotona odre|en i atomskim brojevima (znakovi o{te}enja membrana i degene- nuta do ne-
elemenata koji prete`no sa~injavaju tkiva. (Napomena: 1 MeV = racije: vakuole u citoplazmi, piknoza je- koliko dana
zgre; prestanak dijeljenja)
1,602 ´ 10–19 J).
V – smrt stanice vi{e sati do
(neposredna, tj. u interfazi ili reproduk- vi{e dana
cijska)
mjenu spina, te prekid kovalentnih veza, {to po-
VI – odumiranje tkiva (organa) vi{e dana do
ve}ava reaktivnost pojedinih molekula. Stvara- (uz njihovo prethodno funkcijsko zaka- nekoliko
nje parova se pojavljuje pri vrlo visokim energija- zivanje) mjeseci
ma fotona (desetci MeV). VII – smrt ili postupni oporavak organizma vi{e tjedana
U ozra~enom organizmu razli~iti se procesi na (ovisno o stupnju zakazivanja vitalno do vi{e
va`nih tkiva – organa) mjeseci
pojedinim razinama odvijaju prema vremenskom
slijedu, kako je to nazna~eno na tablici 22-8. Vidi VIII – geneti~ke posljedice u potomstvu desetlje}a
se da su po~etne promjene na razini atoma i a
U prisutnosti kisika tih }e reaktivnih produkata nastati vi{e
molekula vrlo kratkotrajne, dok naprotiv, za o~i- negoli u slu~aju nedostatka kisika (hipoksije).
tovanje biokemijskih (metaboli~kih), a pogotovo
morfolo{kih o{te}enja stanica treba znatno vi{e
vremena. S obzirom na to da ve}ina tkiva sadr`a- radikale najreaktivnije s biolo{ki va`nim mole-
va velik postotak vode (oko 75%), pod djelova- kulama.
njem zra~enja nastat }e znatan broj produkata Osim tih primarnih produkata radiolize vode
radiolize vode. Osim vi{e-manje »stabilnih« iona, (prosje~nog trajanja 10–15 do 10–11 sekunda),
pojavljuju se i vrlo reaktivni slobodni radikali zbog njihova me|usobnog reagiranja pojavljuju
(ozna~eni to~kom, v. pogl. 11.9): se neki reduciraju}i (H2) odnosno oksidiraju}i
H2O ekscitacija H2O* ® H•+ OH• agensi (H2O2, HO2):
H2O ionizacija H2O+ + e– H• + H• ® H2
H2O+ + H2O ® H3O+ + OH OH• + OH• ® H2O2
e– + H2 ® H2O– ® H + OH– H2O2 + OH ® H2O + HO2• (hidroperoksi-
ili radikal).
Dakako, i te nestabilne molekule »napadaju« i
e– + H2O ® eaq
– (tzv. hidratizirani elektron)
o{te}uju organske makromolekule.
– + H+ ® H•.
eaq Kao posljedica tih o{te}enja molekula nukle-
Kako se vidi, oslobo|eni ili »otrgnuti« elek- inskih kiselina i proteina mo`e nastupiti inakti-
tron (e–) mo`e reagirati s vodom stvaraju}i tzv. vacija stanica. No slobodni radikali, nastali radi-
hidratizirani elektron (H•) koji je labavo pove- olizom vode, mogu jo{ izazvati i stvaranje sekun-
zan s okolnim molekulama vode. Upravo taj elek- darnih makroradikala ili organskih radikala
tron i hidroksilni radikal OH• ubrajaju se me|u (oznaka R• ):

PATOFIZIOLOGIJA 693
 22.4.2.
RH + OH• ® R• + H2O
RH + H ® R• + H2.
Ove reakcije tako|er se odvijaju u kratkom
vremenu, tj. izme|u 10–10 do 10–2 s poslije ap-
sorpcije zra~enja, a nastale reaktivne molekule
mogu skrenuti normalne metaboli~ke putove.
Izravnim lomovima i modifikacijama makro-
molekula, te posrednim u~incima preko stvore-
nih slobodnih radikala na stanicama nastaju {tet-
ni u~inci. Stanice pokazuju posebnu osjetljivost
na zra~enje u pojedinim fazama stani~nog ciklu-
sa. U slici 22-20 prikazano je pre`ivljenje stanica
nakon zra~enja koje je primijenjeno u jednakoj
dozi u pojedinom odsje~ku stani~nog ciklusa.
Najve}u osjetljivost stanice pokazuju u G2 i M
fazi, pri ~emu je pre`ivljavanje stanica deset do
sto puta manje u odnosu na S fazu. Ta ~injenica
pridonosi op}em pravilu da su visokoprolifera-
tivna tkiva (stanice ko{tane sr`i, zametni epitel,
bazalni slojevi ko`e) osjetljivija na ionizacijska
zra~enja. Gledaju}i populacijski brzoproliferacij-
ska se tkiva u prosjeku ve}im dijelom nalaze u
osjetljivijim fazama u odnosu na neproliferiraju-
}a tkiva, {to je uzrok pove}ane tkivne osjetljivo-
sti.
Kona~na sudbina ozra~enog organizma ovisit
}e o stupnju zakazivanja i mogu}nosti oporavka
stanica i tkiva prijeko potrebnih za ‘ivot (tabl.
22-9); to su ponajprije krvotvorna tkiva i crijev-
na sluznica, najosjetljiviji na ionizacijsko zra~e-
nje zbog velike mitoti~ke aktivnosti svojih stani-
Slika 22-20. Pre`ivljavanje ozra~enih ciklusno sinkroniziranih stanica pokazuje rastu}u osjetljivost na zra~enje u slijedu
S<G1<M<G2.
694 PATOFIZIOLOGIJA
22 Fizi~ki etiolo{ki ~imbenici
ca. (Poznata je najve}a osjetljivost na zra~enje
upravo stanica u fazi diobe.)
Na zra~enje su vrlo osjetljive i germinativne
stanice (gamete). Nezrele spolne stanice mogu
biti o{te}ene ili zako~ene u daljnjoj diferencijaciji
ve} i malim dozama zra~enja. O{te}enje njihove
DNA mo`e uzrokovati mutaciju gena. Promjene
spolnih ‘lijezda kumulativne su i uglavnom traj-
ne, tako da su gonade zapravo integratori svih
primljenih doza zra~enja. O{te}enja nasljednog
materijala pokazat }e svoje negativne posljedice
tek na potomstvu, ako ne u prvoj generaciji, onda
vjerojatno kasnije. Zato se ka`e da svako ozra~e-
nje gonada pridonosi latentnom geneti~kom te-
retu populacije.
Osim faze stani~nog ciklusa, lokalni ~imbeni-
ci tako|er odre|uju osjetljivost tkiva na ioniza-
cijska zra~enja. U slici 22-21 prikazane su ideali-
zirane krivulje odnosa doze zra~enja i pre`ivlja-
vanja normoksemi~nog, hipoksemi~nog i ano-
ksemi~nog (ishemi~nog ) tkiva. O~ito je da pove-
}anje parcijalnog tlaka kisika pove}ava osjetlji-
vost tkiva na zra~enja. Ta se pojava tuma~i pove-
}anjem lokalne koncentracije toksi~nih kisikovih
radikala u tim uvjetima. Utjecaj stupnja oksige-
nacije tkiva na osjetljivost na zra~enje ima va-
`nost pri kori{tenju radijacije u lije~enju
tumorskih bolesti.
Koliko je ~ovjek danas izlo`en dodatnim zra-
~enjima, najbolje prikazuje slika 22-22. Zbroje li
se sva ozra~enja iz ionizacijskih izvora {to ih je
napravio ~ovjek, onda gotovo ~etvrtina od ukup-
 22 Fizi~ki etiolo{ki ~imbenici 22.4.2.

Tablica 22-9. Odnos apsorbirane doze i akutnih patobiolo{kih u~inaka ionizacijskog zra~enja pri ozra~enju cijelog tijela

Doza zra~enjaa
Gray (Gy) RAD Klini~ko o~itovanje Patogenetski ishod

0,2 20 – asimptomatsko – mogu}e kromosomalne abnormalnostib

0,5 50 – mogu}a leukopenija – kromosomalne abnormalnostib
1–2 100–200 – mu~nina, povra}anje, leukopenija – mogu}a pove}ana u~estalost infekcija
5 500 – hematopoeti~ki sindrom – 50% bolesnika unutar mjesec dana
10 1.000 – gastrointestinalni sindrom, aplazija ko{tane sr`i – 100% smrtnost bolesnika unutar dva tjedna
> 20 > 2.000 – neurovaskularni i kardiovakularni sindrom – 100% smrtnost bolesnika unutar dva dana

a
1 Gy = 100 rada.
b
Kromosomske abnormalnosti, te to~kaste mutacije sudjeluju u kasnim patogenetskim u~incima ionizacijskog zra~enja, kao kar-
cinogenezi, te nasljednim metaboli~kim i drugim poreme}ajima.

noga sada{njeg zra~enja otpada na te izvore. U
tome najvi{e sudjeluje medicinska primjena.
Zanimljivi su i u~inci dugotrajnog izlaganja
malim dozama ionizacijskog zra~enja. Ve}inom
se »malim« dozama smatra ekvivalentne doze do
0,05 Sv (Sievert – prema SI sustavu; ranije jedini-
ca rem 100 puta je manja od Sv). Primljene doze
manje od te »grani~ne« ekvivalentne doze ne iza-
zivaju nikakva primjetna somatska o{te}enja, pa
se 0,05 Sv (= 5 rem) smatra maksimalnom dopu-
{tenom godi{njom dozom ozra~enja za profesio-
nalno osoblje. [tovi{e, postoje uvjerljivi eksperi-
mentalni podatci da te male doze djeluju na tijelo
u pozitivnom smislu poti~u}i proliferativnu ak-
tivnost i imunosnu otpornost (u smislu op}eg
pojma »hormesis«). Unato~ tome, svjesni da za
mutageno djelovanje zra~enja nema doznog pra-
ga, valja se pridr`avati teorije o linearnom odno-
su doze apsorbiranog zra~enja i vjerojatnosti po-
jave tumora ili leukemije.
22.4.2.2. Vanjsko i unutra{nje ozra~enje
Vanjski izvori ionizacijskog zra~enja mogu bi-
ti »zatvoreni« (npr. rentgenski aparati, ure|aji za
telekobalt-terapiju, industrijsku g-defektoskopi-

Slika 22-21. Povi{enje parcijalnog tlaka kisika u tkivima pove}a- Slika 22-22. Udio razli~itih izvora zra~enja u sada{njem ozra~i-
va osjetljivost tkiva na ionizacijska zra~enja. vanju stanovni{tva (u Velikoj Britaniji).

PATOFIZIOLOGIJA 695
 22.4.2.
ju i dr.) ili »otvoreni« (npr. razli~iti radionuklidi
ili njihove otopine s kojima je mogu} izravan do-
dir). Do vanjskog ozra~enja organizma mo`e do-
}i izlaganjem i »zatvorenim« i »otvorenim« izvo-
rima, dok se pod unutra{njim ozra~ivanjem razu-
mijeva prije svega unos ili prodor radioaktivnih
izotopa u tijelo (tzv. unutra{nja kontaminacija
odnosno inkorporacija radionuklida). Iznimno
se prigodom nekih terapijskih postupaka u odre-
|ene tjelesne {upljine unose i »zatvoreni« izvori
– odgovaraju}i inkapsulirani radioizotopi.
Vanjsko ozra~enje razlikuje se po vremenskoj
i prostornoj raspodjeli doze. Ono mo`e biti »aku-
tno« jednokratno ozra~enje cijelog tijela ili ne-
kog njegova dijela (potpuno, za razliku od djelo-
mi~nog, tj. lokalnog ozra~enja). Jednako tako
mo`e se raditi o »kroni~noj« izlo`enosti ili razdi-
jeljenom ozra~ivanju, opet ili ~itavoga tijela ili
samo jedne regije. Patofiziolo{ki je odgovor ra-
zmjeran apsorbiranoj dozi u pojedinim tkivima,
pri ~emu se mora uzeti u obzir vrsta i masa ozra-
~enih tkiva kao i kvaliteta zra~enja i tzv. brzina
doze (u Gy/h). Pojam »brzina doze« ozna~ava za-
pravo veli~inu ozra~enja izlo`enog objekta; na-
ime, biolo{ka reakcija nije jednaka kad je npr. 3
Gy apsorbirano u nekoliko minuta ili kad se to
odvija tijekom dva dana.
Pri unutra{njem ozra~ivanju inkorporiranim
radionuklidima patogeneza i te`ina o{te}enja
ovisit }e o ~etirima ~imbenicima:
1) o topljivosti radionuklida (odnosno njegovih
spojeva) u tjelesnim teku}inama; time se
odre|uje mogu}nost i stupanj resorpcije;
2) o njegovim organotropnim odnosno histo-
tropnim svojstvima; time se odre|uje (ne)-
postojanje »kriti~nog« organa ili mjesto dje-
lovanja;
3) o vrsti i energiji njegova zra~enja; time se
odre|uje gusto}a ionizacije, a ujedno i stu-
panj o{te}enja;
4) o vremenu njegova (polu)i{~ezavanja iz orga-
nizma; to, s jedne strane, ovisi o (fizi~kom)
vremenu poluraspada pojedinog radionukli-
da, a, s druge, o (biolo{kom) vremenu njego-
va poluodstranjenja iz organizma (bez obzira
na radioaktivnost!).
Kao ilustraciju tih razlika, navodimo primjer
24
Na (koji se jednakomjerno raspore|uje u tijelu)
s efektivnim vremenom poluodstranjenja od 15
sati, nasuprot 90Sr kojem to vrijeme iznosi 15,5
696 PATOFIZIOLOGIJA
22 Fizi~ki etiolo{ki ~imbenici
godina (on se odla`e u mineralnu fazu kosti, po-
put kalcija).
Prema navedenim osobinama, radioaktivni se
elementi dijele na:
• vrlo toksi~ne radionuklide
(npr. 50Ca, 90Sr, 131I),
• srednje toksi~ne radionuklide
(npr. 32P, 39Fe, 137Cs),
• slabo toksi~ne radionuklide
(npr. 3H, 14C, 24Na, 42K).
Zbog sna`nih ionizacijskih svojstava a-zraka,
najopasnija je inkorporacija radionuklida koji
emitiraju te ~estice (npr. radij, polonij, plutonij i
ve}ina transplutonijskih elemenata).
Kinetika radionuklida u organizmu ovisi o nji-
hovu zadr`avanju u pojedinim odjeljcima, kako
to prikazuje sl. 22-23. Treba istaknuti da se poje-
dini radionuklidi ne pona{aju jednako u svakome
od tih odjeljaka. Kolikim }e zra~enjem neki in-
korporirani radionuklid opteretiti organizam,
ovisit }e, dakako, i o koli~ini i specifi~noj aktiv-
nosti unesenog radioativnog materijala (naj~e{}e
je to aktivnost reda veli~ine kilo-Becquerela ili
mega-Becquerela).
Radionuklidi koji otpu{taju b-zrake (elektro-
ne), izazivaju u dodiru s ko`om lokalnu upalu
tzv. b-dermatitis; uneseni u tijelo, ti radionuklidi
tako|er sna`no lokalno djeluju u »kriti~nom« or-
ganu.
22.4.2.3. Lokalno i op}e ozra~enje
Do intenzivnog lokalnog ozra~enja mo`e do}i
hotimice pri radioterapiji tumora ili ko`nih bole-
sti. Postoji mogu}nost i nehoti~nog lokalnog izla-
ganja kao {to su npr. nerijetki slu~ajevi da se zbog
Slika 22-23. Raspodjela radionuklida na tjelesne odjeljke.
 22 Fizi~ki etiolo{ki ~imbenici
neznanja u d`ep stavi neki izgubljeni izvor za in-
dustrijsku g-grafiju; naj~e{}e je to {tapi} iridija
(192Ir) u obliku nalivpera. Ubrzo se na najizlo`e-
nijem mjestu pojavi eritem, a zatim simptomi
opekline II. i III. stupnja (oteklina, bol, mjehuri,
vla`ni dermatitis, nekroza ko`e). Ako je lokalno
ozra~enje bilo vrlo intenzivno (nekoliko deseta-
ka Gy), nekroza }e nastupiti i u dubljim tkivima,
prije svega intime krvnih ‘ila. Nastaju duboke
ulceracije i prijete ishemija, infekcija i sepsa. Po-
go|eni se udovi ~esto moraju amputirati. S obzi-
rom na smanjenje intenziteta zra~enja s kvadra-
tom udaljenosti, ozra~enje udaljenijih dijelova ti-
jela ne}e biti toliko pogubno.
Ozra~enje cijelog tijela (tzv. paniradijacija)
poga|a istodobno sva tkiva koja su osjetljiva na
ionizacijsko zra~enje (sl. 22-24). Prema tome, o
visini i brzini doze te o kinetici pojedinih vrsta
stanica ovisit }e pojava razli~itih radijacijskih
sindroma. Uz ni`e i srednje doze zbog o{te}enja
mati~nih stanica ko{tane sr`i i izravnog uni{tenja
limfocita dolaze do izra`aja hematolo{ki pore-
me}aji (sl. 22-25, A). Limfopenija se najranije
Slika 22-24. Patofiziolo{ka zbivanja u akutnoj radijacijskoj bolesti.
22.4.2.
pojavljuje u perifernoj krvi i mo`e poslu`iti kao
dobar pokazatelj te`ine radijacijske ozljede (sl.
22-25, B). Tipi~ne promjene u krvnoj slici pri
te`em subletalnom ozra~enju cijelog tijela prika-
zane su na slici 22-20. Ako nastupe ja~a krvare-
nja i razbukta se sepsa, onda ve} i uz 300 cGy
mo`e do}i do smrtnog ishoda; 350 cGy je za neli-
je~ene ljude otprilike LD50 tijekom prva dva mje-
seca nakon paniradijacije g ili X-zrakama.
Intenzivno (akutno) ozra~enje po ~itavu tijelu
dozom od oko 1.000 cGy (ili ve}om) ubrzo }e ra-
zviti te{ki enterokolitis zbog propadanja mati-
~nih stanica u kriptama crijevnih resica. To uzro-
kuje smrt jo{ prije nastupa izrazitih poreme}enja
hematopoeze.
22.4.2.4. Akutno i kroni~no ozra~ivanje
Ako je brzina doze bila dostatno velika a vrije-
me izlo`enosti razmjerno kratko, govori se o
akutnom ozra~enju. Posljedica je akutna radija-
cijska bolest. Prije razvijanja potpune slike te bo-
lesti, nastaju prodromi u obliku mu~nine, povra-
PATOFIZIOLOGIJA 697
 22.4.2.
Slika 22-25. Krvne promjene nakon akutnog ozra~enja tijela subletalnom dozom zra~enja rentgenskih zraka. (A) promjene koncen-
tracija nekih krvnih sastojaka; (B) ovisnost brzine smanjenja koncentracije limfocita u krvi o jakosti ozra~enja.
}anja i proljeva, to prije i ja~e {to je doza bila
ve}a. Poslije toga naj~e{}e nastupa razdoblje la-
tencije u kojem nema vanjskih znakova bolesti,
ali se u krvnoj slici ve} mogu na}i promjene.
Razdoblje latencije dulje je nakon lak{eg ozra-
~enja, do~im nakon vrlo visokih doza ta faza
uglavnom izostaje. Pregled simptoma i ishoda
hematopoeti~kog, gastrointestinalnog i neurova-
skularnog i kardiovaskularnog sindroma prika-
zan je na tablici 22-9. Kako se vidi, osoba ozra~e-
na sa 600 ili vi{e cGy po cijelom tijelu prakti~ki
nema izgleda za pre`ivljenje hematopoeti~kog
sindroma ukoliko se ne prona|e podudarni dava-
lac ko{tane sr`i i mogu}nost presa|ivanja. Iznad
1.000 cGy, smrt }e zadesiti ozra~enog zbog te-
{koga hemoragi~nog enterokolitisa i upale plu}a
(radijacijski pneumonitis), i to prije nego {to za-
ka`u hematopoeti~ka tkiva. Perakutan tijek radi-
jacijske bolesti dolazi do izra`aja nakon ekstrem-
no visokih doza (5.000 cGy) uz sliku cerebralnog
sindroma gdje prevladavaju neurolo{ki i kardi-
ovaskularni ispadi.
Ako se uz akutno ozra~enje dogodi i neka me-
hani~ka ili toplinska ozljeda, onda je prognoza
bitno nepovoljnija zbog tzv. sindroma uzajam-
nog pogor{anja. Ta stanja mogu zahtijevati hitne
intervencije radi odr`anja osnovnih ‘ivotnih
funkcija (osloba|anje di{nih putova, hemostaza i
suzbijanje {oka); tome valja pristupiti odmah,
bez obzira na ozra~enost ili kontaminaciju. Samo
u slu~aju ingestije opasnih radionuklida treba {to
698 PATOFIZIOLOGIJA
22 Fizi~ki etiolo{ki ~imbenici
prije dati odgovaraju}e lijekove odnosno antido-
te koji }e sprije~iti njihovu resorpciju ili smanjiti
njihovo odlaganje u »kriti~nom«« tkivu.
Poznate su brojne kemijske tvari koje mogu
umanjiti u~inke akutnog ozra~enja cijelog tijela
ukoliko se unesu u organizam prije njegova izla-
ganja zra~enju. Ti spojevi (uglavnom razli~iti
aminotioli i sl.) djeluju prije svega na osnovi hva-
tanja i neutraliziranja slobodnih radikala {to se
kratkotrajno pojavljuju u ozra~enom tkivu.
Upravo stoga nu`ni su radioprotektori u stanica-
ma pri ozra~ivanju kako bi ti za{titni spojevi mo-
gli odmah stupiti u reakciju s agresivnim i
kratko`ivu}im slobodnim radikalima.
Kroni~na radijacijska bolest mo`e biti poslje-
dica razli~itih okolnosti kao {to su:
– akutna radijacijska bolest obi~no zavr{i unu-
tar dva mjeseca ozdravljenjem ili smr}u; ne
dogodi li se ni jedno ni drugo, bolest mo`e
prije}i u kroni~an oblik s produljenim tije-
kom;
– kroni~na radijacijska bolest posljedica je traj-
nog ili razdijeljenog ozra~ivanja organizma uz
malu brzinu doze; na takve se uvjete nailazi
pri nepravilnom radu s izvorima ionizacijskog
zra~enja;
– kao posljedica inkorporacije radionuklida (o-
sobito onih koji imaju duga~ko vrijeme polu-
raspada) u pravilu se razvija kroni~na radija-
cijska bolest.
U lak{em stupnju ta bolest o~ituje se funkcij-
skim poreme}ajima koji su reverzibilni (prevla-
 22 Fizi~ki etiolo{ki ~imbenici
davaju simptomi neurovegetativne distonije).
Srednje te{ki stupanj kroni~ne radijacijske bole-
sti ima ja~e izra`ene subjektivne tegobe sli~ne
onima u lak{em stupnju, a objektivno se mogu
utvrditi asteni~ni sindrom i ‘ari{ni neurolo{ki
poreme}aji uz znakove povi{enoga intrakranijal-
nog tlaka. U jo{ te`em obliku pojavljuju se mo-
`dani ispadi u smislu difuznog encefalomijelitisa
uz pove}anu propusnost krvnih ‘ilica. To prati i
dubok poreme}aj hematopoeze i sklonost kro-
ni~noj sepsi. Nakon inkorporacije radionuklida
koji se odla`u u kostima, postupno se razvija tzv.
osteoalgi~ni sindrom s nesavladivim bolima, na-
vlastito u udovima.
Uz kroni~no otrovanje uranom dolaze do
izra`aja bubre`na i jetrena o{te}enja. Me|u ka-
sne posljedice paniradijacije ubraja se skra}enje
trajanja ‘ivota (ubrzana ateroskleroza?) te ~e{}a
pojava zlo}udnih tumora.
22.5. Mjerenje jakosti i
djelotvornosti fizi~kih
agensa
Djelotvornost fizi~kih agensa iz okoli{a i izdr`ljivost
organizma procjenjujemo na temelju funkcijskih testova.
To uklju~uje mjerenje jakosti fizi~kih agensa.
22.5.1. Mjerenje jakosti u~inka
mehani~kih sila
U~inak mehani~ke sile ovisi o koli~ini kineti~ke ener-
gije koja se organizmu predaje gibanjem objekata iz oko-
li{a prema tijelu ili tijela prema objektu, kao i energiji
koju organizmu donosi gibanje ~estica zraka (buka, vi-
bracije, eksplozija).
22.5.1.1. Mjerenje sile tlaka, vlaka,
savijanja i torzije
Odgovor pojedinih tkiva na djelovanje mehani~kih
sila ispituje se kratkotrajnim izlaganjem tkivnih uzoraka
odre|ene veli~ine sve ve}im optere}enjima izazvanim
tlakom, vlakom, savijanjem ili torzijom (zakretanjem).
Na optere}enje unutar fiziolo{kih granica tkiva reagiraju
deformacijom koja se izra`ava postotkom promjene ispi-
tivane dimenzije tkivnog uzorka uz optere}enje u uspo-
redbi sa stanjem bez optere}enja. Na temelju smjera glav-
nih deformacija zaklju~ujemo o smjeru djelovanja meha-
22.4.2.
ni~kih sila na uzorak. Veli~ina nastalih deformacija mjeri
se tenzometrima, koji mogu biti elektri~ni ili opti~ki.
Izolirana tkiva pokazuju druk~ija mehani~ka svojstva
od istih tkiva u organizmu. Stoga se u~inak djelovanja
mehani~kih sila, pogotovo dugotrajnog ili ponavljanog,
mo`e to~no prou~avati samo na ‘ivom objektu.
22.5.1.2. Mjerenje intenziteta vibracija
Za mjerenje osnovnih parametara vibracija (amplitu-
da, brzina, ubrzanje, frekvencija) rabe se opti~ke, elektri-
~ke i kinematografske metode. Mjerni instrumenti zovu
se librometri. Naj~e{}e se primjenjuje ure|aj koji ubrza-
nje pretvara u elektri~ni signal (akcelerometar).
22.5.1.3. Mjerenje jakosti i u~inka buke
Ljudsko uho prima zvuk kao veliki raspon izmjeni-
~nih tlakova zraka koji se dogra|uju na stati~ki atmosfer-
ski tlak. Uobi~ajene jedinice za izra`avanje tlaka nepri-
kladne su za izra`avanje osjeta zvuka pa je uveden pojam
intenziteta zvuka koji se izra`ava eksponencijalnim po-
ve}anjem vrijednosti iznad praga ~ujnosti i obilje`ava se
u decibelima (dB). Za mjerenje intenziteta buke rabe se
bukomjeri.
Buka iste jakosti a razli~ite frekvencije ima razli~it
u~inak na ~ovjeka, pa je uveden pojam glasno}e zvuka.
Npr. zvuk jakosti 40 dB na srednjim frekvencijama (oko
1.000 Hz) ima visoki stupanj glasno}e i ometa razumijeva-
nje govora, a duboki tonovi iste jakosti jedva se ~uju. Us-
poredbom s osnovnom mjerom glasno}e koju predstavlja
zvuk frekvencije 1.000 Hz i jakosti 40 dB dobivena je je-
dinica za glasno}u fon. Dogovorno se za zvuk frekvencije
1.000 Hz podudaraju vrijednosti jakosti i glasno}e
(40 dB = 40 fona). Postoji jo{ jedan mjerni sustav za izra-
`avanje glasno}e zvuka. Osnovnu jedinicu 1 son pred-
stavlja glasno}a zvuka frekvencije 1.000 Hz i intenzivno-
sti 40 dB. Ostali zvukovi (kombinacije razli~itih frek-
vencija i jakosti) subjektivno se uspore|uju s osnovnom
jedinicom. Zvukovi subjektivno dvostruko ve}e glasno}e
(bez obzira na frekvenciju ili intenzivnost) imaju glasno-
}u 2 sona, a oni dvostruko manje glasno}e od 0,5 sona.
Buka visokog spektra (s maksimalnim intenzitetima
na visokim frekvencijama) {tetnija je od buke dubokog
spektra (s maksimalnim intenzitetima na niskim frekven-
cijama). ^ovjekov je organizam najosjetljiviji na u~inak
buke frekvencije 4.000 Hz, pa je i maksimalno dopu{te-
no trajanje izlo`enosti toj buci najkra}e. Na tabl. 22-10
vidi se da se s pove}anjem frekvencije buke sni`ava dopu-
{teni maksimalni intenzitet buke i skra}uje maksimalno
dopu{teno trajanje dnevne izlo`enosti buci.
Ispitivanje u~inka buke na organizam sastoji se u
kvantitativnom i kvalitativnom mjerenju preostale slu{ne
sposobnosti, a provodi se metodom {aptanja i glasnog
govora te zvu~nom vilicom ili audiometrom.
Za otkrivanje, mjerenje i analizu infrazvu~nih i ultra-
zvu~nih valova tako|er se upotrebljavaju bukomjeri, ali s
PATOFIZIOLOGIJA 699
 22.5.1. 22 Fizi~ki etiolo{ki ~imbenici

Tablica 22-10 Maksimalno dopu{teno trajanje izlo`enosti buci

Efektivna temperatura subjektivni je toplinski indeks
odre|ene jakosti i frekvencije koji se izra~unava iz podataka o temperaturi zraka, rela-
tivnoj vlazi i brzini strujanja zraka. Definira se kao ona
Frekvencija Jakost Maksimalno dopu{teno temperatura mirnog zraka, potpuno zasi}enog vodenom
(Hz) (dB) vrijeme izlo`enosti parom, koja bi izazvala isti osjet topline kao {to ga izaziva
(min) ukupno djelovanje temperature, vlage i strujanja zraka
125 103 480 na mjestu gdje se ti parametri mjere.
125 120 Ukupan u~inak ovisi i o trajanju izlo`enosti organi-
1.000 90 480 zma toplinskim parametrima okoli{a. Dopu{teno traja-
100 120 nje izlo`enosti definirano je prosje~nim vremenom iz-
105 60
110 30 lo`enosti potrebnim da se pulsna frekvencija pove}a od
115 15 70 do 80 na 125 u minuti, a rektalna temperatura od
4.000 85,5 480 36,7 do 37,2 °C na 38,3 °C. Zdravi, aklimatizirani, mladi
119 3 ljudi mogu uz takve toplinske uvjete odr`avati toplinsku
ravnote`u i obavljati rad intenzivnosti 1.005 kJ/m2/sat
(mjereno veli~inom metabolizma). Tek nakon povi{enja
dodatkom mikrofona ~ije membrane mogu zabilje`iti ti- pulsne frekvencije iznad 125/min ili rektalne temperatu-
tranje zraka infrazvu~nih i ultrazvu~nih frekvencija. re iznad 38,3 °C nastupaju patolo{ke promjene. Za kra-
tkotrajni rad u vru}em okoli{u gornja je granica izdr`lji-
vosti efektivna temperatura od 35 °C.
22.5.2. Mjerenje veli~ine u~inka Donja granica izdr`ljivosti u hladnom okoli{u ovisi o
mi{i}noj aktivnosti i za{titi koju pru`a odje}a. ^ovjekov
temperature okoli{a organizam u dobi 17 do 40 godina najbolje podnosi
izlo`enost niskim temperaturama. Kad se tjelesna tempe-
Ukupan toplinski u~inak okoli{a na organizam pro- ratura snizi na 32 °C, dolazi do slabljenja mo`danih funk-
cjenjujemo vlastitim osjetilima kao vru}e, hladno ili ugo- cija (pomu}enje svijesti, analgezija, halucinacije) i do
dno. Stanje toplinske ugodnosti postoji kad se regulacija usporavanja refleksa. Pri ohla|ivanju tijela na tempera-
tjelesne temperature posti`e uz minimalno fiziolo{ko pri- turu od 30 °C nastaje potpuni gubitak svijesti (»hladna
lago|avanje organizma okoli{u. Za procjenu, osim fizi- narkoza«) jer je smanjen protok krvi kroz mozak i po-
~kih parametara okoli{a, va`ni su i zdravstveno stanje, tro{nja kisika. Pri tjelesnoj temperaturi od 27 °C gube se
spol, dob, fizi~ka aktivnost i aklimatizacija. Isti toplinski refleksi, a pri 26 °C nestaje zjeni~ne reakcije. Smanjenje
u~inak mo`e biti izazvan kombinacijom vi{e razli~itih tjelesne temperature ispod 25 °C uzrokuje smrt.
~imbenika okoli{a pa nije mogu}a odgovaraju}a procjena
u~inka na temelju poznavanja samo pojedinog od njih.
Budu}i da nema ure|aja kojim bismo bilje`ili ukupno
djelovanje svih toplinskih ~imbenika okoli{a, potrebno
22.5.3. Mjerenje jakosti u~inka
je, radi objektivne ocjene njihova u~inka, mjeriti tempe- elektri~ne struje
raturu i vla`nost zraka, brzinu strujanja zra~nih masa i to-
plinsko zra~enje. Procjena u~inka elektri~ne struje na organizam uklju-
Temperatura zraka mo`e se mjeriti ‘ivinim termome- ~uje mjerenje jakosti i napona struje. Jakost struje mjeri
trom, bimetalnim termometrom ili termo~lankom, a iz- se ampermetrima i izra`ava amperima (A). Na tablici
ra`ava se u stupnjevima Celzija (°C). 22-11. prikazan je odnos izme|u jakosti struje i njezina
u~inka na organizam. Za isti u~inak struje na organizam
Relativna vlaga (omjer apsolutne i maksimalne koli-
potrebno je kra}e vrijeme dodira kad je jakost struje ve-
~ine vodene pare u zraku (u g/m3) mo`e se odrediti rota-
}a. Napon elektri~ne struje mjeri se voltmetrima i izra`a-
cijskim higrometrom ili higrometrom na vlas (psihrome-
va u voltima (V).
trom).
Temperatura i relativna vla`nost zraka mogu se trajno
bilje`iti termotahigrafom.
Brzina strujanja zraka bilje`i se katatermometrom. Na 22.5.4. Mjerenje intenziteta i
temelju brzine hla|enja alkoholnog termometra prije toga djelotvornosti
uronjenog u vru}u vodu i temperature zraka izmjerene ‘i- elektromagnetnih valova
vinim toplomjerom izra~unava se brzina strujanja zraka.
Intenzitet toplinskog zra~enja okoli{a izra`ava se sre- 22.5.4.1. Mjerenje intenziteta i u~inka
dnjom temperaturom zra~enja. To je ona temperatura pri neionizacijskog zra~enja
kojoj bi zra~enje crnog tijela imalo istu jakost. Izravno se
srednja temperatura zra~enja mo`e mjeriti termo~lan- Radi procjene u~inka vidljive svjetlosti na organizam
kom s galvanometrom, a za posredno mjerenje rabi se potrebno je mjeriti svjetlosnu jakost. To se posti`e spra-
globus-termometar. vama koje s pomo}u fotostanice primljenu svjetlosnu

700 PATOFIZIOLOGIJA
 22 Fizi~ki etiolo{ki ~imbenici 22.5.4.

Tablica 22-11. Odnos jakosti i u~inka elektri~ne struje lazna snaga izvora po jedinici povr{ine, a izra`ava se u va-
tima na m2 (W/m2). Ure|aji za mjerenje jakosti elektro-
Jakost Izmjeni~na Istosmjerna magnetnog polja imaju detektor osjetljiv na taj dio spek-
(mA) tra elektromagnetnih valova i primljenu energiju pre-
tvaraju u signal. U podru~ju oko izvora zra~enja (npr. ra-
0,5 ne osje}a se ne osje}a se dara) definiraju se zone opasnosti s obzirom na snagu
1,0 prag osje}aja ne osje}a se zra~enja i dopu{teno vrijeme boravka.
1,5 `marci ne osje}a se Za mjerenje energije ultraljubi~astih zraka rabe se
ure|aji koji apsorbiranu energiju tog dijela spektra u fo-
2,0 trnjenje ruku ne osje}a se
tostanici pretvaraju u elektri~nu struju.
3,5 lagana uko~enost pod- ne osje}a se
laktice
4,0 parestezija podlaktice osje}aj topline 22.5.4.2. Mjerenje intenziteta i u~inka
5,0 tremor ruku, gr~ po- osje}aj topline ionizacijskog zra~enja
dlaktice
7,0 {irenje gr~a na podlaktice osje}aj topline
Za otkrivanje a i b zraka upotrebljava se Geiger-
-Müllerov broja~. U cijevi ispunjenoj zrakom nalazi se
10,0 gr~evi ruku, ali unesre}eni osje}aj topline elektroda pod naponom od 1.200 do 1.500 V. Ure|aj bi-
mo`e sam prekinuti strujni
krug
lje`i ionizaciju nastalu raspadanjem svakog atoma.
Scintilacijski broja~ prikladniji je za otkrivanje i mje-
15,0 jaka bol, ote`ano ili one- poja~an osje}aj topline
renje g-zraka. Zbog djelovanja ionizacijskih zraka na kri-
mogu}eno samostalno
prekidanje strujnog kruga stal, npr. natrijeva jodida, u scintilacijskom broja~u na-
staje svjetlucanje. Prolaskom kroz poja~alo signal se po-
20,0 bolne kontrakcije, ote`a- poja~an osje}aj topline,
no disanje trzaji ru~nih mi{i}a
ja~ava, pretvara u elektri~nu struju i tako bilje`i.
Ionizacijsko zra~enje uzrokuje zacrnjenje fotograf-
25,0 kljenut di{nih mi{i}a gr~evi mi{i}a, ote`ano skog filma. Film se neko vrijeme ostavi u dodiru s tkivom
disanje
koje sadr`ava radioaktivnu tvar i zatim se film razvije. Na
30,0 gornja granica podno{lji- gr~evi mi{i}a, ote`ano njemu }e nastati zacrnjenje, i to intenzivnije tamo gdje
vosti za ~ovjeka disanje ima vi{e radioaktivnosti. To je princip rada film-dozime-
40,0 gubitak svijesti gr~evi mi{i}a, ote`ano tra za mjerenje mjese~ne doze ozra~enja, a tako se mo`e
disanje odrediti i raspodjela radioaktivne tvari u tkivima. Pojedi-
100,0 smrt zbog kljenuti di{nih kljenut di{nih mi{i}a, na~na doza ozra~enja mo`e se odrediti d`epnim elek-
mi{i}a treperenje srca troskopom ili d`epnom ionizacijskom komorom. Pri iz-
3.000,0 sr~ani zastoj kljenut di{nih mi{i}a, laganju radioaktivnom zra~enju bilje`i se i izravno od~i-
treperenje srca tava smanjivanje elektri~nog napona komore.
Od izlaganja radioaktivnom izvoru do razvitka u~ina-
ka na organizam postoji duga latencija. Kvantitativne i
energiju pretvaraju u elektri~nu struju. Vrijednosti se kvalitativne promjene limfocita periferne krvi jedan su
od najpouzdanijih znakova primitka {tetnih koli~ina zra-
od~itavaju u kandelama (cd). Aktinometri (piranometri)
~enja. Zbog usporene ili izostale mitoze stvaraju se gi-
ure|aji su za mjerenje intenziteta svjetlosne energije. Oni
gantske stanice neobi~na oblika i s vi{e jezgara.
bilje`e intenzitet zra~enja u trajanju od 60 sekundi s po-
U svrhu tzv. biolo{ke dozimetrije, bilo pri iradijacij-
vr{ine od 10–4m2 okrenute prema izvoru svjetlosti. skim nezgodama bilo pri pra}enju zdravstvenog stanja
Radi procjene u~inka kratkih i ultrakratkih valova profesionalno izlo`enih osoba, tra`e se u stanicama
potrebno je mjeriti jakost elektromagnetnog polja u ko- (limfocitima) strukturne aberacije kromosoma. Pokazalo
jem se organizam nalazi. Jakost elektromagnetnog polja se, naime, da se broj dicentri~nih i prstenastih kromoso-
oko nekog izvora, tj. gusto}a zra~enja, definira se kao iz- ma povisuje razmjerno s dozom ozra~enja.

Literatura
1. Janmey PA i sur. Dealing with mechanics: Mechanis- 3. Clarkson PM i sur. Exercise-induced muscle damage
ms of force transduction in cells. Trend Biochem Sci in humans. Am J Phys Med Rehabil 2002; 81:S52-
2004; 29:364-70. 69.
2. Nomura S i sur. Molecular events caused by mecha- 4. Braddock M. Wound repair in skin and bone. Sci Me
nical stress in bone. Matrix Biol 2000; 19: 91-6. 2002; July/August: 218-29.

PATOFIZIOLOGIJA 701
 22.5.4.
5. Stoyneva Z i sur. Current pathophysiological views
on vibration-induced Raynaud’s phenomenon. Car-
dovasc Res 2003; 57:615-24.
6. Kittusamy NK i sur. Whole body vibration and pos-
tural stress among operators of construction equip-
ment: A literature review. J Safety Res 2004;
35:255-61.
7. DePalma RG i sur. Blast injuries. New Engl J Med
2005; 352:1335-42.
8. Wightman LTCJM i sur. Explosions and blast inju-
ries. Ann Emerg Med 2001; 37:664-78.
9. Lewin PA. Quo vadis medical ultrasound? Ultrasoni-
cs 2004; 42:1-7.
10. Hettiaratchy S i sur. Pathophysiology and types of
burns. Br Med J 2004; 328:1427-9.
11. Steinstraesser L i sur. Host defense peptides in burns.
Burns 2004; 30: 619-27.
12. Fish RM i sur. Electric injury, part I: Treatment prio-
rities, subtle diagnostic factors, and burns. J Emerg
Med 1999; 17:977-83.
Preporu~ene mre`ne stranice i baze podataka
http://www.soton.ac.uk/-gb3/bullet/gsw.htm/ (mehanizmi strijelnih rana).
702 PATOFIZIOLOGIJA
22 Fizi~ki etiolo{ki ~imbenici
13. Koumbourlis AC. Electrical injuries. Crit Care Med
2002; 30: S424-30.
14. Naegeli B i sur. Intermittent pacemaker dysfunction
caused by digital mobile telephones. J Am Coll Car-
diol 1996; 27:1471-7.
15. Hayes DL i sur. Interference with cardiac pacema-
kers by cellular telephones. New Engl J Med 1997;
336:1473-9.
16. Ahlbom A i sur. Electromagnetic radiation. Br Med
Bull 2003; 68:157-65.
17. Zhon H i sur. Radiation risk to low fluences of a
particles may be greater than we thought. Proc Natl
Acad Scr USA 2001; 98:14410-5.
18. Scarlett WL. Ultraviolet radiation: Sun exposure,
tanning beds, and vitamin D levels. What you need
to know and how to decrease the risk of skin cancer.
J Am Osteopath Associat 2003; 103:371-5.
Poglavlje
23 Kemijski etiolo{ki ~imbenici
Sadr`aj
23.1. Ksenobiotici i organizam (S. Ple{tina) . . . . . . 703
23.1.1. Ulazak ksenobiotika u organizam i
raspodjela u organizmu . . . . . . . . . . . . . . . . . . 704
23.1.2. Odnos doze i u~inka ksenobiotika. . . . . . . . . . 705
23.1.3. Biotransformacija i izlu~ivanje ksenobiotika . . 706
23.1.3.1. Detoksikacija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 706
23.1.3.2. Bioaktivacija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 708
23.1.3.3. ^imbenici koji utje~u na biotransformaciju . 708
23.1.3.4. Izlu~ivanje ksenobiotika . . . . . . . . . . . . . . . . 710
23.2 Na~in djelovanja ksenobiotika (S. Ple{tina) . 710
23.2.1. Ometanje energijske proizvodnje . . . . . . . . . . 711
23.2.2. Reme}enje prijenosa kisika . . . . . . . . . . . . . . . 711
23.2.3. Genotoksi~nost . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 711
23.2.4. Ometanje sinteze bjelan~evina . . . . . . . . . . . . 712
23.2.5. Inhibicija enzima . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 712
23.2.6. Reme}enje receptorske funkcije . . . . . . . . . . . 713
23.2.7. Reme}enje membranske propusnosti . . . . . . . 713
23.2.8. Stvaranje slobodnih radikala . . . . . . . . . . . . . . 713
23.3. Selektivnost ksenobiotika (S. Ple{tina) . . . . . 715
23.4. Etiopatogenetska uloga ksenobiotika u
razvoju `ivotnih navika i ovisnosti . . . . . . . . . 715
23.4.1. Pu{enje (S. Ple{tina). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 715
23.4.2. Alkoholizam (Z. Kova~) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 717
23.4.3. Opojne droge i patogeneza ovisnosti
(S. Gamulin). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 719
23.5. Klini~ki znakovi prekomjernog izlaganja
ksenobioticima (S. Ple{tina) . . . . . . . . . . . . . . 721
23.5.1. Toksi~na neuropatija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 721
23.1. Ksenobiotici i organizam
Ksenobiotici su tvari strane organizmu. Po-
jam ksenobiotik obuhva}a strukturno, podrijet-
lom i prema biolo{koj aktivnosti vrlo raznolike
tvari koje imaju zajedni~ke obrasce biotransfor-
macije u tijelu. Naj~e{}i ksenobiotici u ~ovjekovu
tijelu su neke prirodne tvari (mikotoksini, alko-
23.5.2. Pneumopatije. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 722
23.5.3. Nefropatija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 722
23.5.4. Hepatopatije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 722
23.5.5. Hematopatije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 722
23.5.6. Dermatoze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 722
23.6. Procjena patobiolo{kih u~inaka
ksenobiotika (S. Ple{tina) . . . . . . . . . . . . . . . . 723
23.7. Lijekovi i patofiziolo{ki mehanizmi
(B. Vrhovac) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 724
23.7.1. Utjecaj patofiziolo{kih ~imbenika na
sudbinu lijeka u organizmu . . . . . . . . . . . . . . . 724
23.7.1.1. Apsorpcija lijeka. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 724
23.7.1.2. Raspodjela lijekova u tkiva . . . . . . . . . . . . . . 724
23.7.1.3. Razgradnja lijeka . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 725
23.7.1.4. Izlu~ivanje lijeka . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 725
23.7.2. Poreme}aji farmakodinamike lijeka
u bolestima . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 725
23.7.2.1. Nasljedni poreme}aji . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 725
23.7.2.2. Respiracijski poreme}aji . . . . . . . . . . . . . . . . 725
23.7.2.3. O{te}enja jetre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 726
23.7.2.4. Bolesti probavnog sustava . . . . . . . . . . . . . . 726
23.7.2.5. Bolesti miokarda . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 726
23.7.2.6. Ostali poreme}aji koji mijenjaju
farmakodinamiku lijeka . . . . . . . . . . . . . . . . . 726
23.7.3. Smanjenje osjetljivosti (tolerancija) na lijek . . 726
23.7.4. Pove}anje osjetljivosti na lijek . . . . . . . . . . . . . 727
23.7.4. Utjecaj dobi i spola na djelovanje lijeka . . . . . 727
23.7.5. Posebnosti djelovanja lijekova u trudno}i . . . . 727
Literatura. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 727
holi, proizvodi sagorijevanja), farmakolo{ke tva-
ri (lijekovi, opojne droge, kontrastna sredstva,
dezinfekcijska sredstva), dodatci hrani (konzer-
vansi, bojila), okoli{ne i tehnolo{ke tvari mine-
ralnog i sintetskog podrijetla (polutanti, ugljiko-
vodi~na goriva, tehnolo{ka otapala, detergensi),
insekticidi, herbicidi, kozmeti~ka sredstva i dru-
ge tvari. Me|u ksenobiotike se ne svrstavaju stra-
703
 23.1.1.
ni antigeni, endotoksini i egzotoksini (proteini i
druge makromolekule) iako su sensu stricto tako-
|er »strane« molekule. Za razliku od ksenobioti-
ka, te strane tvari imaju u tijelu druk~ije obrasce
interakcija i preradbe (imunosno reagiranje, pre-
cipitacija, lizosomna i proteasomna razgradnja
itd).
^ovjekova izlo`enost ksenobioticima u rad-
noj i `ivotnoj sredini sve je ve}a, djelomice i zbog
tehnolo{kog napretka. Ako, osim same prisutno-
sti u organizmu, ksenobiotik mo`e uzrokovati i
o{te}enje stani~ne strukture i/ili funkcije, sma-
tramo ga {tetnom kemijskom noksom, odnosno
otrovom. [tetnost kemijskih noksi prou~ava to-
ksikologija, znanstvena i klini~ka disciplina koje
je zadatak odrediti sposobnost kemijske tvari da
u me|udjelovanju s biolo{kim sustavom izazove
ozljedu, a radi utvr|ivanja naravi, incidencije,
mehanizma, te reverzibilnosti o{te}enja. U~inak
ksenobiotika na organizam, osim zna~ajki same
kemijske nokse, ovisi i o na~inu izlo`enosti, dozi,
biotransformaciji i izlu~ivanju, te o cjelidbenim
sposobnostima organizma.
23.1.1. Ulazak ksenobiotika u
organizam i raspodjela u
organizmu
Preduvjet o~itovanja toksi~nosti neke kemij-
ske nokse jest doticaj s organizmom: ko`om, ili
sluznicom oka, ili pak di{nog, odnosno probav-
nog sustava. Pritom mo`e nastati lokalni u~inak
(npr. upala, nekroza, neoplazije), ili, ako se s
mjesta doticaja tvar apsorbira, mo`e nastajati su-
stavna toksi~nost koja se o~ituje o{te}enjem uda-
ljenih stanica, tkiva ili organa (sl. 23-1). Sustavnu
toksi~nost mo`e uzrokovati izvorna noksa ili pak
ponekad proizvod njezine metaboli~ne promjene
u organizmu (biotransformacije). U nekim okol-
nostima put izlo`enosti mo`e biti subkutani, in-
Slika 23-1. Op}a podioba toksi~nih u~inaka.
704 PATOFIZIOLOGIJA
23 Kemijski etiolo{ki ~imbenici
tramuskularni ili peritonealni, odnosno intra-
venski.
[tetni se u~inak mo`e pojaviti nakon jedno-
kratne izlo`enosti egzogenoj noksi pa tada govo-
rimo o akutnoj toksi~nosti, ili mo`e nastati na-
kon vi{ekratno opetovanih doticaja. Toksi~nost
zbog opetovane izlo`enosti mo`e se kretati u {i-
rokom vremenskom rasponu. Ukoliko je organi-
zam izlo`en noksi u tijeku manje od 5% svojega
`ivotnog vijeka, govorimo o kratkotrajnoj opeto-
vanoj izlo`enosti, o subkroni~noj ako doticaj tra-
je kroz 5–20% `ivotnog vijeka, odnosno kroni-
~noj toksi~nosti ako izlo`enost traje prete`iti dio
ili ~ak cijeli `ivot. U tablici 23-1. prikazani su pri-
mjeri toksi~nosti u ovisnosti o trajanju i mjestu
doticaja sa {tetnom tvari.
Apsorpcija tvari s mjesta izlo`enosti naj~e{}e
se zbiva pasivnom difuzijom, ovisnom ponajprije
o koncentracijskome gradijentu. Rje|e, apsor-
pcija mo`e biti posljedica olak{ane difuzije, ak-
tivnoga transporta ili stvaranja prijenosnih mje-
huri}a (pinocitoza i fagocitoza). Na tok apsorpci-
je u krv ili u limfu, odnosno bioraspolo`ivost
tvari, osim njezinih zna~ajki (primjerice odnosu
topljivosti u vodi i masno}ama, stupnju ionizaci-
je itd.), bitno utje~u i mnogi drugi ~imbenici. Ta-
ko }e, primjerice, u slu~aju povi{ene tjelesne
temperature, zbog vazodilatacije u ko`i, biti
olak{ana perkutana apsorpcija. Odnos izme|u
puta izlo`enosti, biotransformacije i toksi~nosti
tvari tako|er mo`e biti vrlo slo`en i ovisan o
obujmu i trajanju izlo`enosti. Tvari koje bivaju
aktivirane metabolizmom u jetri, o~itovat }e ve-
}u toksi~nost nakon peroralne ingestije negoli
ako budu unesene inhalacijom ili kroz ko`u. Pro-
gutane, naime, nakon apsorpcije u gastrointesti-
nalnom sustavu, portalnim krvotokom nepo-
sredno dolaze u jetru. Obrnuto, one koje podlije-
`u detoksikaciji u jetri bit }e, peroralno unesene,
manje toksi~ne. Ako je, me|utim, doza previso-
ka, i tada }e se o~itovati akutna toksi~nost jer }e
 23 Kemijski etiolo{ki ~imbenici 23.1.2.

Tablica 23-1. Primjeri toksi~nosti podijeljeni prema vremenu i mjestu u~inka

Izlo`enost Mjesto U~inak Tvar

akutna lokalna korozija ko`e metilamin

ozljeda plu}a klorovodik
sustavna bubre`no o{te}enje `iva
neurotransmisija antikolinesteraze
mije{ana ozljeda plu}a i methemoglobinemija du{ikovi oksidi

kratkotrajna opetovana lokalna senzibilizacija ko`e etilendiamin

senzibilizacija plu}a toluen diizocijanat
ulceracija nosnog septa kromati
sustavna neurotoksi~nost akrilamid
o{te}enje jetre arsen
mije{ana nadra`aj di{noga trakta i piridin
neuropsihijatrijski poreme}aj

kroni~na lokalna bronhitis sumporni dioksid

angiosarkom jetre vinil-klorid
sustavna leukemija benzen
mije{ana emfizem i o{te}enje bubrega kadmij
pneumonitis i neurotoksi~nost mangan

biti nadma{ena detoksikacijska sposobnost jetre. 23.1.2. Odnos doze i u~inka

Ukupni u~inak dakle ovisi o dozi, ali i o vremenu
u kojem je tvar apsorbirana.
Nakon apsorpcije u krvotok, ksenobiotik cir-
kulira dijelom slobodan, a dijelom vezan za bje-
lan~evine u plazmi ili krvne stanice. Stupanj vezi-
vanja tvari i ~imbenici koji utje~u na ravnote`u sa
slobodnim oblikom odlu~uju i o dostupnosti no-
kse za metabolizam, pohranu u organizmu i izlu-
~ivanje. U tkivima tako|er mo`e do}i do veziva-
nja i do pohrane ksenobiotika, ili pak do metabo-
li~ke aktivacije ili detoksikacije. Brzina razdiobe
u tkiva mo`e biti mala ako je visok afinitet za ve-
zivanje u slabo prokrvljeno tkivo (npr. masno), ili
je pak tvar polarna, pa je slabom topljivo{}u u
lipidima membrane ograni~ena difuzija. Veziva-
nje u tkivu, ovisno o afinitetu i prokrvljenosti,
mo`e voditi pojavi visokoga koncentracijskoga
gradijenta tkivo/plazma, te sporom otpu{tanju
nokse u krvni optjecaj nakon prestanka izvanjske
izlo`enosti. Lipofilne tvari, primjerice klorirani
ugljikovodici, nakupljat }e se u masnome tkivu i
tamo dulje odlagati zbog spore mobilizacije.
Dvovaljane se te{ke kovine odla`u pak u kosti
umjesto kalcija (olovo, stroncij), a arsen }e se
talo`iti u bjelan~evinama ro`evine (kosa, nokti).
ksenobiotika
Prema takozvanoj hit-teoriji, dostatna je samo
jedna molekula neke {tetne tvari da izazove u~i-
nak ako se na|e u pravo vrijeme na pravome mje-
stu i reagira s pravom tvorbom u organizmu.
Takav koncept nalazi prista{e osobito u mutage-
nezi i karcinogenezi. Ipak, u ve}ini slu~ajeva vri-
jedi postavka da koncentracija ksenobiotika mo-
ra prije}i prag ispod kojeg homeostati~ki meha-
nizmi mogu sprije~iti {tetne u~inke. Poznato je,
{tovi{e, da su neke tvari u malim koncentracija-
ma organizmu i prijeko potrebne (npr. arsen ili
selen), dok u ve}im o~ituju toksi~nost. Na taj se
na~in potvr|uje stara Paracelsusova tvrdnja da
samo doza ~ini neku tvar otrovom. S obzirom na
razli~itost jedinki, mo`e se o~ekivati i razli~itost
obujma ozljede nekom noksom i uz jednaku do-
zu. Akutna se toksi~nost obi~no utvr|uje u poku-
sima na `ivotinjama i izra`ava srednjom smrto-
nosnom dozom (LD50) za odre|eni put unosa. To
je doza, izra`ena obi~no u miligramima na kilo-
gram tjelesne mase `ivotinje, koja usmrti 50% is-
pitivanih `ivotinja. Na isti se na~in utvr|uje i
srednja efektivna doza (ED50), koja izaziva uo-

PATOFIZIOLOGIJA 705
 23.1.2.
~ljive znakove otrovanja u 50% izlo`enih `ivoti-
nja. Na slici 23-2. prikazana je tipi~na sigmoidna
krivulja ovisnosti doze i u~inka.
Koli~inu neke tvari koja u ~ovjeka, zasigurno
ne}e izazvati ne`eljene u~inke ni nakon dugotraj-
ne neprekinute izlo`enosti vrlo je te{ko utvrditi.
U tu se svrhu na pokusnim `ivotinjama odre|uje
tzv. doza bez {tetnog u~inka (NOAEL, od engl.
no observed adverse effect level). Ona se uz odgo-
varaju}e ~imbenike sigurnosti (umno`ena 10 do
5.000 puta) ekstrapolira na ~ovjeka i primjenjuje
u zakonodavstvu. Me|unarodne organizacije
(Svjetska zdravstvena organizacija, Organizacija
za poljoprivredu i prehranu, Me|unarodna orga-
nizacija rada, Codex alimentarius i druge) prepo-
ru~uju, a narodne institucije prihva}aju, maksi-
malno dopu{tene koncentracije (MDK) pojedi-
nih kemijskih tvari u radnoj i `ivotnoj sredini, te
maksimalno prihvatljivo dnevno uno{enje razli-
~itih tvari hranom i vodom (ADI, od engl. accep-
table daily intake). Idealno bi bilo, no ~esto je
mogu}e samo teorijski, da tolerancija za pojedine
ksenobiotike bude nula, posebice one koji su po-
tencijalni karcinogenici. Ksenobiotici koje danas
~ovjek rabi postali su toliko potrebni da je jedina
mogu}nost nau~iti se `ivjeti s njima. Bez obzira
na to koliko su otrovni, ksenobiotici su proizvod
Slika 23-2. Prikazana je tipi~na sigmoidna kumulativna krivulja
ovisnosti doze i toksi~nog u~inka nokse, koja je simetri~na oko
to~ke prosje~nog odgovora. Glavnina odgovora (jakost) o~ituje
se oko prosje~nog odgovora. Nagib je krivulje zadan pove}a-
njem odgovora kao funkcijom rastu}e doze. Hiperreaktivni i hi-
poreaktivni pojedinci grupirani su s krajnje desne, odnosno
krajnje lijeve, strane krivulje.
706 PATOFIZIOLOGIJA
23 Kemijski etiolo{ki ~imbenici
kemijskih ili biolo{kih procesa i sami po sebi nisu
ni dobri ni {tetni – klju~no je pitanje {to ~ovjek
od njih napravi, a nadasve kako se njima slu`i.
23.1.3. Biotransformacija i izlu~ivanje
ksenobiotika
Sudbina ksenobiotika u organizmu uvelike
ovisi o polarnosti molekule. Polarne (elektrosta-
ti~ki nabijene) molekule su topljive u vodi (hi-
drofilne) i u na~elu se izlu~uju putem mokra}e i
`u~i, te ne pokazuju sklonost nakupljanju u tijelu.
Za razliku od toga nepolarne molekule (hidro-
fobne) su lipofilne zbog ~ega ulaze u stani~ne
membrane i masno tkivo i pokazuju sklonost
nagomilavanju u tijelu. Stoga lipofilni, ~ak biolo-
{ki inertni ksenobiotici mogu o~itovati toksi~ne
u~inke nagomilavanju u membranama. Organi-
zam se brani od nagomilavanja takvih ksenobio-
tika enzimskim biotransformacijskim sustavima
koji pove}avaju polarnost lipofilnih molekula i
tako ubrzavaju njihovo izlu~ivanje iz organizma.
Metaboli~ka pretvorba i izlu~ivanje dva su te-
meljna na~ina uklanjanja ksenobiotika iz tijela.
Metaboli~ka pretvorba neke tvari u organizmu
obi~no smanjuje, a rje|e pove}ava njezinu {tet-
nost. U prvom slu~aju govorimo o detoksikaciji,
a u drugom o bioaktivaciji.
23.1.3.1. Detoksikacija
Dva su osnovna detoksikacijska mehanizma
(tabl. 23-2):
a) nesinteti~ke jednostavne kemijske reakcije
poput oksidacije, redukcije ili hidrolize;
b) sinteti~ke reakcije u kojima se bioaktivna
tvar ve`e s nekim endogenim spojevima kao {to
su konjugacija s glukuronskom kiselinom, sulfa-
tom, cisteinom, glicinom ili glutationom, te ace-
tilacija i metilacija.
^esto se metaboli~ki proizvod, nastao prvim
na~inom, dalje inaktivira drugim na~inom. Stoga
se nesinteti~ke reakcije ~esto nazivaju i reakcija-
ma prvoga stupnja, a one sinteti~ke reakcijama
drugoga stupnja. Detoksikacija nekih tvari mo-
gu}a je pak samo sinteti~kim reakcijama. Osim
promjene gra|e {tetne tvari i time smanjenja to-
ksi~nosti, detoksikacijski mehanizmi obi~no bi-
vaju usmjereni i pove}avanju topljivosti kseno-
 23 Kemijski etiolo{ki ~imbenici 23.1.3.

Tablica 23-2. Najzna~ajnije biotransformacijske reakcije Aldehidi se pretvaraju u alkohole, dvostruke se

veze zasi}uju, a nitro-skupine se reduciraju u
I. stupnja II. stupnja amine. Oksidacija i redukcija mogu se odvijati
oksidacija aromatski sulfatacija sve do CO2 i H2O, ili prethode drugim reakcija-
alifatski ma, odnosno konjugaciji s endogenim spojevima.
heterocikli~ni glukuronidacija
alicikli~ni konjugacija s glutationom Stvaranje mikrosomalnih enzima mo`e se uve-
N-hidroksilacija acetilacija like potaknuti razli~itim tvarima (enzimska in-
dealkilacija konjugacija s dukcija), {to je popra}eno i proliferacijom en-
aminokiselinama doplazmatske mre`ice. Me|u spojevima koji mo-
redukcija azo metilacija gu potaknuti jetrene mikrosomalne enzime naj-
nitro poznatiji su fenobarbiton i klorirani ugljikovodi-
hidroliza estera, amida, ci. Postoji, me|utim, i velik broj spojeva koji
hidrazida potiskuju djelovanje mikrosomalnih enzima. Po-
sebno je me|u njima va`an ugljikov disulfid koji
dehalogenacija
se ~esto nalazi u zraku kao one~i{}enje zbog sago-
rijevanja fosilnih goriva.
biotika u vodi, te tako omogu}uju lak{e izlu~iva- Vezanje otrovnih tvari ili njihovih metabolita
nje. Apsorpciji ksenobiotika pasivnom difuzi- proisteklih iz nesinteti~kih reakcija zbiva se tako-
jom, naime, pogoduje topljivost u masno}ama, |er u jetri, ali znatno i u bubregu. Reakcije ko-
{to pak ote`ava izlu~ivanje. Malokad metaboli- njugacije uvjetuje postojanje reaktivne kemijske
zam mo`e smanjiti topljivost u vodi i tako uspori- skupine (OH–, NH2–, –COOH, –SH itd.) s ko-
ti izlu~ivanje. Primjer je za to acetilacija koja jom molekula za konjugiranje mo`e reagirati.
smanjuje topljivost nekih sulfonamida u mokra- Zapravo se proces konjugacije sastoji od prijeno-
}i, te tako vodi kristalizaciji metabolita u bubre-
`nim tubulima, uzrokuju}i tkivnu nekrozu.
S obzirom na mjesto gdje se detoksikacija zbi-
va razlikujemo mikrosomalnu (endoplazmatska
mre`ica) i nemikrosomalnu (mitohondriji, cito-
sol, plazma) detoksikaciju. Jetra je glavni, ali ne i
jedini, organ u kojemu se doga|a biotransforma-
cija. Ona se mo`e doga|ati u gotovo svim organi-
ma, ali je koli~inski to obi~no zanemariv udio.
Mikrosomalna detoksikacija odvija se uz katali-
zacijsko sudjelovanje razli~itih specifi~nih enzi-
ma vezanih za glatku endoplazmatsku mre`icu.
Me|u njima su najzastupljenije oksidaze koje se
zajedni~kim imenom nazivaju polisupstratne mo-
nooksigenaze. Sadr`avaju citokrom P450 pa se
~esto nazivaju i P450 enzimima. Reakcije posre-
dovane citokrom P450 enzimskim sustavom tra-
`e prisutnost molekularnog kisika, te NADPH.
Skupno se mogu izraziti jednad`bom (slovo »S«
ozna~uje supstrat):
SH + O2 + NADPH + H+ ®
® SOH + H2O + NADP+.
Slijed metaboli~kih reakcija prikazuje slika Slika 23-3. Sustav polisupstratnih P450 monooksigenaza. Sli-
23-3. Oksidacijske reakcije uklju~uju deaminaci- jed metaboli~kih reakcija uklju~uje ~etiri razli~ita, na slici ozna-
ju, oksidaciju aromatskoga prstena, oksidaciju ~ena, koraka: 1 – vezivanje enzima i supstrata, 2 – donaciju elek-
sulfata i alkohola, te hidroksilaciju. Reakcije re- trona, 3 – dodavanje kisika, 4 – donaciju drugog elektrona te od-
vajanje hidroksiliranog supstrata i vode.
dukcije tako|er su mogu}e, no znatno su rje|e.

PATOFIZIOLOGIJA 707
 23.1.3.
sa konjugiraju}e molekule vezane za koenzim na
tu|u molekulu, {to katalizira specifi~na transfe-
raza (primjerice glukuronil-transferaza, acetil-
-transferaza, metil-transferaza). Primjeri takvih
sinteti~kih reakcija prikazani su na sl. 23-4.
23.1.3.2. Bioaktivacija
Metaboli~ka pretvorba katkad vodi pojavi
{tetnosti izvorno netoksi~ne tvari, ili pak mo`e
ve} {tetnoj pove}ati u~inak. To nazivamo bioak-
tivacijom. U ve}ini se slu~ajeva toksi~ni metabo-
liti stvaraju reakcijama koje kataliziraju enzimi
polisupstratne P450 monooksigenaze, no ima
primjera gdje su i sinteti~ke reakcije odgovorne
za pove}anje {tetnosti. Takozvana letalna sinteza
doga|a se kada strana tvar bliske strukture nor-
malnom supstratu biva ugra|ena u biokemijski
put i metabolizirana u toksi~ni proizvod. Klasi-
~ni je primjer fluorooctena kiselina, sama po sebi
netoksi~na, a ugra|uje se kao fluoroacetil-koen-
zim A u Krebsov ciklus i s oksaloacetatom tvori
fluorolimunsku kiselinu. Fluorocitrat uzrokuje
zako~enje ciklusa trikarboksilnih kiselina jer
ometa prijenos OH-skupine iz citrata u izocitrat.
Mikrosomalni jetreni enzimi uzrokuju meta-
boli~ku aktivaciju ugljikova tetraklorida stvara-
ju}i hepatotoksi~ne triklorometilperoksi-radika-
le. Acetilaminofluoren se N-hidroksilacijom pre-
tvara u mnogo karcinogeniji N-hidroksiacetila-
minofluoren. [tovi{e, mnogo kemijskih tvari
karcinogenog u~inka nije uop}e aktivno u izvor-
nu obliku, nego tek biotransformacijom postaju
karcinogeni (v. pogl. 21.2.2.). Oksidativnom de-
sulfurizacijom parationa nastaje sna`ni inhibitor
kolinesteraze paraokson. Takvih je primjera po-
ve}anja toksi~nosti jo{ mnogo, a odnos bioakti-
vacijske i detoksikacijske sposobnosti ovisi o
brojnim ~imbenicima, primjerice o dozi, dostup-
nosti kofaktora i o relativnoj aktivnosti razli~itih
enzima. Za istu tvar mo`e, naime, postojati vi{e
metaboli~kih putova, od kojih neki vode detoksi-
kaciji, a drugi bioaktivaciji.
23.1.3.3. ^imbenici koji utje~u na
biotransformaciju
Mnogi ~imbenici mogu utjecati na biotrans-
formaciju. Zna~ajne su i genske razlike u sintezi
pojedinih enzima koji su va`ni ili nenadoknadivi
708 PATOFIZIOLOGIJA
23 Kemijski etiolo{ki ~imbenici
u detoksikaciji pojedinih molekula. Utjecaj ge-
netskih poreme}aja na metabolizam mnogo je
bolje poznat za lijekove negoli za otrove. Primje-
rice, smanjena aktivnost acetil-CoA-transferaze
u jetri, koja acetilira i tako detoksicira ksenobio-
tike, povezana je s pove}anom toksi~no{}u nekih
lijekova. Tako u osoba koje su »spori« acetilatori
izoniazida, taj tuberkulostatik pri duljoj primje-
ne ~e{}e dovodi do toksi~ne neuropatije. Spol ta-
ko|er znatno utje~e na detoksikaciju pojedinih
stranih tvari. Primjerice, organofosforni pesticid
paration manje je otrovan za mu`jaka negoli za
`enke {takora, ali nema razlike za njegov bioak-
tivni metabolit paraokson. Vrlo je va`na i dob
organizma. U novoro|en~eta je aktivnost mikro-
somalnih enzima i enzima odgovornih za konju-
gaciju vrlo mala, pa je to razlog {to su mnoge
kemijske tvari znatno opasnije za novoro|en~ad
negoli za starije dobne skupine. S druge pak stra-
ne, u novoro|ena~koj }e dobi tvari koje podlije-
`u bioaktivaciji (npr. ugljikov tetraklorid) biti
manje toksi~ne. Kroni~ne upalne i degeneracij-
ske bolesti parenhima (npr. ciroza) tako|er }e
uvelike smanjiti detoksiciraju}i potencijal jetre. I
mnogi ~imbenici okoli{a koji uzrokuju stres or-
ganizma mogu tako|er znatno utjecati i na deto-
ksikaciju.
Biotransformacija ima svoj kapacitet na koji
se mo`e utjecati. Kao primjer mo`e poslu`iti de-
toksikacija cijanida. Male koli~ine cijanida, kojih
ima u mnogim vrstama vo}a i povr}a, ne {tete ~o-
vjeku jer se lako odstranjuju iz organizma. Nai-
me, s pomo}u enzima rodanaze cijanidi se ve`u
za tioskupine, pa se stvaraju tiocijanati koji prak-
ti~ki nisu {tetni, a izlu~uju se mokra}om. Pri ve-
}em uno{enju cijanida u organizam nastaje otro-
vanje, ne stoga {to rodanaza nije dostatno aktiv-
na, ve} stoga {to nema dovoljno tioskupina koje
su akceptori cijanida. Ako se u organizam unese
dovoljno tioskupina, otrovnost se cijanida bitno
smanjuje.
Kapacitet biotransformacije pove}ava se in-
dukcijom enzima, a smanjuje natjecanjem kseno-
biotika za enzimska aktivna mjesta. To uzrokuje
razli~ite interakcije me|u ksenobioticima (otro-
vi, lijekovi), koje uvelike mijenjaju njihovu aktiv-
nost. Dobro je poznata enzimska indukcija mi-
krosomnih polisupstratnih monooksigenaza, ka-
taliti~kog sustava ponajvi{e zastupljenog u en-
doplazmatskoj mre`ici jetre, koji sudjeluje u me-
tabolizmu brojnih, i egzogenih i endogenih tvari
 23 Kemijski etiolo{ki ~imbenici 23.1.3.

Slika 23-4. Sinteti~ke biotransformacijske reakcije: (A) stvaranje eterskih i esterskih glukuronskih konjugata, (B) konjugacija aromat-
ske kiseline s glicinom, (C) konjugacija aromatskih i alifatskih hidroksilnih skupina sa sulfatom, (D) acetilacija aminoskupina i sulfona-
mido-skupina. PAPS = 3'-fosfoadenozin 5'-fosfosulfat.

PATOFIZIOLOGIJA 709
 23.1.3.
(hormona, vitamina). Mnogi ksenobiotici pove-
}avaju sintezu ne samo enzima tog sustava ve} i
drugih enzima endoplazmatske mre`ice, kao {to
su glukuronil-transferaza i g-glutamil-transfera-
za. To ima za posljedicu slo`ene interakcije razli-
~itih tvari zbog promjena u brzini njihova meta-
bolizma. Kao primjer ~esto se navodi u~inak eta-
nola, koji je tako|er induktor polisupstratnih
monooksigenaza u jetri. Kroni~ni su alkoholi~a-
ri, u ~asu kad ne piju, otporni na mnoge kseno-
biotike (uklju~uju}i i lijekove!) jer ih br`e inakti-
viraju. Na, ako se istodobno uz izlo`enost kseno-
biotiku, uzima i alkohol, zbog natjecanja kseno-
biotika i etanola za enzim, osjetljivost se pove}a-
va. Zbog enzimske indukcije u alkoholi~ara je
pove}ana i aktivnost g-glutamil-transferaze, {to,
uz o{te}enje hepatocita, tako|er dovodi do pora-
sta aktivnosti tog enzima u plazmi.
23.1.3.4. Izlu~ivanje ksenobiotika
Strana tvar mo`e iz organizma biti izlu~ena u
izvornom obliku, ili pak u obliku nekog metabo-
lita ili konjugata. Najzna~ajniji je put izlu~ivanja
obi~no mokra}om. Neke se tvari mogu izlu~iti
preko `u~i, odnosno stolicom, pri ~emu mo`e
postojati i enterohepati~na cirkulacija te tvari.
Hlapljive tvari, ili njihovi metaboliti, mogu se
ukloniti disanjem. Izlu~ivanje tvari slinom ili zno-
jem, te odlaganje u kosu ili u nokte, obi~no je koli-
~inski neznatno, ali mo`e biti va`no u forenzi~ke
svrhe ili u utvr|ivanju profesionalne izlo`enosti.
Ako se ksenobiotik izlu~uje u mlijeko, mo`e biti
prenesen dojen~etu. Osnovne su zna~ajke pojedi-
nih putova izlu~ivanja prikazane su u tabl. 23-3.
Brzina uklanjanja strane tvari iz organizma
ograni~ena je sposobno{}u organa eliminacije da
izdvoji tvar iz krvnog optjecaja i ukloni je meta-
bolizmom ili izlu~ivanjem, te raspodjelom tvari
izme|u krvi i tkiva. Ako je, naime, ve}ina kseno-
biotika odlo`ena u tkiva, a samo mali dio cirkuli-
ra i dostupan je za uklanjanje, brzina otpu{tanja
iz tkiva u cirkulaciju postaje ~imbenik koji odlu-
~uje o brzini izlu~ivanja. Proces trajnog uklanja-
nja tvari iz cirkulacije, bilo metabolizmom bilo
izlu~ivanjem, nazivamo klirensom. Definira se
kao volumen krvi (ili plazme) koji u jedinici vre-
mena biva oslobo|en prisutnosti te tvari. Prolas-
kom kroz organ kojim se tvar uklanja krv mo`e
biti »o~i{}ena« u potpunosti ili samo djelomice.
Obujam je uklanjanja tvari vidljiv iz odnosa njezi-
710 PATOFIZIOLOGIJA
23 Kemijski etiolo{ki ~imbenici
Tablica 23-3. Putovi izlu~ivanja strane tvari
Put Obilje`ja kemijske tvari
Izdahnuti zrak Hlapljive tvari, primjerice plinoviti anestetici
ili otapala.
Slina Mnoge niskomolekularne tvari, no reapsor-
biraju se pri prolasku kroz probavni trakt.
@u~ Visokomolekularni spojevi, obi~no konjugi-
rani metaboliti a ne izvorna tvar.
Stolica Va`an put izlu~ivanja tvari koje nisu apsorbi-
rane u crijevu i tvari izlu~enih u `u~. Neke
tvari mogu difuzijom ili aktivnim transportom
prije}i iz cirkulacije u lumen crijeva te biti iz-
lu~ene stolicom.
Mokra}a Glavni put izlu~ivanja niskomolekularnih po-
larnih tvari. Liposolubilne tvari filtriraju se u
glomerulu ali se reapsorbiraju u tijeku pro-
laska kroz tubule, pa moraju biti uklonjene
metabolizmom ili se njihovi metaboliti izlu-
~uju mokra}om i/ili `u~i.
Mlijeko U mlijeku mogu biti prisutne i u vodi i u masti
topljive tvari. Taj je put izlu~ivanja obi~no od
maloga zna~enja za majku, ali mo`e biti iz-
nimno va`an za izlo`enost dojen~eta.
Kosa Koli~inski bezna~ajno, ali zbog polagana i
ravnomjerna rasta kose mogu}a procjena
»povijesti ekspozicije« na temelju polo`aja
tvari du` vlasi.
ne koncentracije u krvi koja arterijom dolazi u
organ eliminacije (Ca) i u krvi {to ga venom na-
pu{ta (Cv). Stupanj uklanjanja (ER od engl.
extraction ratio) mo`e se, dakle, izraziti ovako:
(Ca - Cv)
ER =
Ca
Ako je stupanj uklanjanja neke tvari vrlo vi-
sok, promjene protoka krvi kroz organ ne}e
znatnije utjecati na njegovu u~inkovitost, pa }e
klirens tvari biti izravno razmjeran protoku krvi.
Ako je pak stupanj uklanjanja nizak, u~inak }e or-
gana ovisiti o raspolo`ivome vremenu, to jest us-
porenje protoka krvi pove}avati }e stupanj ukla-
njanja. Na taj na~in promjene protoka krvi uzro-
kuju suprotne promjene ER, pa klirens ostaje
relativno konstantan i neovisan o protoku krvi.
23.2 Na~in djelovanja
ksenobiotika
Priroda i opseg {tetnog u~inka neke tvari na
organizam ovise o brojnim ~imbenicima, me|u
kojima su fizikalno-kemijska obilje`ja tvari, uvje-
 23 Kemijski etiolo{ki ~imbenici
ti izlo`enosti, tijek biotransformacije, ali i spo-
sobnosti za{titnih mehanizama (npr. popravku
DNK, indukciji detoksikacijskih enzima itd.). Sa-
mo ograni~enu broju kemijskih spojeva poznaje-
mo mehanizam djelovanja. U~inak mo`e biti ne-
specifi~an, primjerice poticanje upale, {to je ~est
lokalni tkivni odgovor na doticaj sa ksenobiotici-
ma, a mo`e se pojaviti i kao dio sistemne ozljede.
Nekroza tako|er mo`e uslijediti kao posljedica
raznih patolo{kih procesa izazvanih kemijskom
ozljedom, primjerice korozijom, hipoksijom, o-
{te}enjem membrane ili kromosoma, ko~enjem
sinteze bjelan~evina itd. Specifi~ni su u~inci izaz-
vani reakcijama samo s jednom vrstom molekula,
no i takvi u~inci mogu biti raznoliki kao posljedi-
ca vi{estruka reagiranja. Primjerice, organofos-
forni esteri mogu reagirati s tri razli~ita sustava u
organizmu i tako o~itovati tri razli~ita u~inka.
Ko~enje acetilkolin esteraze u sinapsama uzroku-
je nakupljanje acetilkolina, a esteraza vezanih za
membrane neurona zaka{njelu neuropatiju, dok
alkiliranje nukleinskih kiselina ima kao posljedi-
cu mogu}u kemijsku karcinogenezu. Iscrpnije }e-
mo opisati nekoliko osnovnih mehanizama inte-
rakcije ksenobiotika s organizmom.
23.2.1. Ometanje energijske
proizvodnje
Otrovi mogu na razli~ite na~ine ometati ener-
gijsku proizvodnju. Neki, poput 2,3-dinitrofe-
nola (DNP) i njegovih derivata, djeluju kao ras-
preznici oksidativne fosforilacije (engl. uncoup-
ler, v. pogl. 5.3.2.2.). Primjerice dinitro-ortokre-
zol (DNOC) se mnogo upotrebljavao kao insekti-
cid, pa ni otrovanja nisu bila rijetkost. Taj spoj
raspre`u}i oksidativnu fosforilaciju ometa stva-
ranje energijom bogatih fosfata, te uz pove}anu
potro{nju kisika dolazi do osloba|anja energije
koja se stvara oksidacijskim metabolizmom u ob-
liku topline. Klini~ka slika nalikuje na hiperti-
reozu, a glavna joj je zna~ajka hipertermija. Zbog
velikog, a beskorisnog, osloba|anja energije,
DNP se neko vrijeme upotrebljavao ~ak i kao
sredstvo za mr{avljenje. Kao rasprezni otrovi dje-
luju i alkilni kositreni spojevi, koji se zbog svoje
djelotvornosti sve vi{e uporabljuju kao pesticidi
(fungicidi).
Izraziti poreme}aj energijske proizvodnje na-
staje pri prekomjernom izlaganju cijanidima. U
23.2.1.
organizmu se oni kovalentno ve`u za trovaljano
`eljezo u citokromu citokrom C-oksidaze one-
mogu}uju}i time normalan elektronski prijenos i
iskori{tenje kisika. Zasi}enje hemoglobina kisi-
kom nije poreme}eno pa nema cijanoze. Lije~e-
nje je usmjereno osloba|anju `eljeza u citokro-
mu, {to se posti`e pretvaranjem dvovaljanog `e-
ljeza hemoglobina u trovaljano. Tada se, naime,
trovaljano `eljezo hemoglobina natje~e s trova-
ljanim `eljezom citokroma u vezanju cijanida, {to
vodi osloba|anju citokroma za elektronski trans-
port. Methemoglobinemija se izaziva nitritima
(obi~no amilnitritima), a ijatrogena methemo-
globinemija dalje se lije~i natrijevim tiosulfatom-
-enzim rodanaza katalizira reakciju tiosulfata i
cijanida oslobo|enih disocijacijom cijan-methe-
moglobina, a stvoreni rodanidi lako se odstranju-
ju mokra}om.
23.2.2. Reme}enje prijenosa kisika
Zbog visokog afiniteta vezivanja ugljikova
monoksida za `eljezo u hemoglobinu ve} pri ni-
skim koncentracijama tog plina stvara se karbo-
ksihemoglobin, {to ometa opskrbu tkiva kisikom
(v. pogl. 4.2.2.2.).
Nitriti, koji se kad{to kao odraz one~i{}enja
mogu na}i i u bunarskim vodama, dovode do o-
ksidacije `eljeza u hemoglobinu i do stvaranja
methemoglobina. Ni methemoglobin, kao ni kar-
boksihemoglobin, nije kadar prenositi kisik na
slobodnoj valenciji `eljeza, pa se smanjuje oksi-
fornost krvi {to vodi tkivnoj hipoksiji. Simptomi
}e ovisiti o postotku zauzetog hemoglobina i o
trajanju takva stanja.
23.2.3. Genotoksi~nost
Genotoksi~ne tvari djelovanjem na DNA mo-
gu izazvati klastogeni ili mutageni u~inak. Kla-
stogenim se u~inkom nazivaju promjene ustroja
kromosoma, koje uklju~uju jednostavne lomove,
preraspodjelu dijelova ili velike delecije kromo-
soma (v. pogl. 3.2.). Velika su o{te}enja ~esto ne-
spojiva sa `ivotom stanice i vode njezinoj smrti.
Mutageni je u~inak posljedica kemijskih o{te}e-
nja DNA (vidi pogl. 3.1.). Ksenobiotici s genoto-
ksi~nim u~inkom va`ni su etiolo{ki ~imbenici
teratogeneze (v. pogl. 20.2.3.) i karcinogeneze (v.
PATOFIZIOLOGIJA 711
 23.2.3.
pogl. 21.2.). Ksenobiotik mo`e djelovati mutage-
no zbog izravne kemijske transformacije baza,
ugradnjom nenormalnog analoga baze, te alkili-
ranjem ili ariliranjem purinskih, odnosno pirimi-
dinskih baza.
23.2.4. Ometanje sinteze bjelan~evina
Brojni su ksenobiotici koji na razli~ite na~ine
remete sintezu bjelan~evina. To su ponajprije al-
kiliraju}i spojevi (nitrozamini, citostatici). I neki
produkti gljiva (npr. zelena pupavka – Amanita
phalloides), kao {to je to termostabilni a-ama-
nitin, zaustavljaju transkripciju (v. pogl. 3.4.1.).
Mnogi toksi~ni sekundarni metaboliti plijesni
(mikotoksini) tako|er ometaju proteinsku sinte-
zu, ponajvi{e proces inicijacije translacije. To-
ksin difterije i ricin iz sjemenki ricinusa pak vrlo
specifi~no inhibiraju elongacijski faktor 2 i tako
onemogu}uju translokaciju ribosoma odnosno
elongaciju polipeptidnog lanca (v. pogl. 3.4.2.).
Te{ke kovine, posebice kadmij i `iva, pri ve}im
koncentracijama uzrokuju raspad poliribosoma.
Ksenobiotici koji pove}avaju koncentraciju slo-
bodnih radikala tako|er ometaju proteinsku
sintezu.
23.2.5. Inhibicija enzima
Na enzime i njihovu kataliti~ku aktivnost mo-
gu djelovati mnoge tvari. Inhibicija enzima kse-
nobiotikom mo`e remetiti stani~nu funkciju
zbog nakupljanja supstrata, ili pak nedostatka
proizvoda reakcije. O brzini inhibicije, mogu-
}nosti spontane ili terapijske reaktivacije i fizio-
lo{koj va`nosti enzima ovisi ho}e li se razviti
uo~ljive reverzibilne ili ireverzibilne promjene.
Jedan od najbolje prou~enih mehanizama en-
zimske inhibicije jest ko~enje ve} prije spomenu-
te acetilkolin-esteraze, vitalno va`nog enzima
koji hidrolizira `iv~ani prijenosnik acetilkolin
nakon {to izazove depolarizaciju u postsinapti-
~koj membrani. Zako~enje acetilkolin-esteraze
ili njezina smanjena aktivnost uzrokuje nakuplja-
nje acetilkolina u kolinergi~noj sinapsi i njezinu
trajnu depolarizaciju. Spojevi koji inhibiraju ace-
tilkolin-esterazu zajedni~ki se nazivaju antikoli-
nesterazama. Vrlo se izda{no primjenjuju kao
pesticidi u poljoprivredi i u javnome zdravstvu,
712 PATOFIZIOLOGIJA
23 Kemijski etiolo{ki ~imbenici
pa su stoga i otrovanja ~esta. Dvije su bitno razli-
~ite skupine antikolinesteraznih otrova: esteri
fosforne kiseline (tzv. organofosforni spojevi) i
esteri karbaminske kiseline (karbamati). Kad
acetilkolin-esteraza stupi u reakciju s organofos-
fornim spojem ili karbamatom, dolazi do zapo-
sjedanja aktivnoga sredi{ta enzima acilnim ostat-
kom estera. Acilirani enzim (fosforilirani ili kar-
bamilirani) u tom je obliku izgubljen za funkciju.
Reakcija aciliranja je ovisna o temperaturi, a kon-
stanta brzine reakcije posebna je zna~ajka svako-
ga pojedinog inhibitora. [to neki spoj ima ve}u
konstantu brzine aciliranja, to je bolji inhibitor.
Sudbina aciliranog enzima tako|er ovisi o svoj-
stvima inhibitora. Ako je inhibitor bio monome-
tilni karbamat ishod je uglavnom povoljan, jer
acilirani enzim mo`e reagirati s vodom i u potpu-
nosti se reaktivirati. Fosforilirana acetilkolin-es-
teraza mo`e se aktivirati na jednak na~in, ali
mo`e do}i i do odcjepljivanja jedne alkoksi-sku-
pine enzima pa tada enzim ostane nepovratno za-
ko~en (sl. 23-5). Takvu pojavu nazivamo stare-
njem enzima, a tijek i brzina te reakcije tako|er
ovise o vrsti inhibitora. Poznavanje konstante br-
zine aciliranja i konstante brzine reaktivacije, te
konstante brzine starenja, osnovni je uvjet za
procjenu u~inka neke antikolinesteraze.
Osim nekih organofosfornih insekticida, sta-
renje enzima posebna je zna~ajka u~inka bojnih
otrova (soman, sarin, tabun, VX). Trajanje te
reakcije u njihovu primjeru mjeri se minutama,
spontana je reaktivacija fosforiliranog enzima
neznatna i vrlo spora. Klini~ki je najizra`eniji
znak otrovanja organofosfornim bojnim otrovi-
ma pojava konvulzija, koje brzo napreduju sve do
epilepti~nog statusa i vode te{komu strukturnom
o{te}enju mozga. Centralni neurotoksi~ni u~inak
organofosfornih spojeva tradicionalno se pripisi-
vao gomilanju acetilkolina i pretjeranu podra`i-
vanju muskarinskih receptora. Aktivacija muska-
rinskih receptora je, dodu{e, klju~ni pokreta~
ekscitatornog vala, no u posljednje je vrijeme po-
stala bjelodana uloga glutamatnih receptora u
napredovanju i odr`avanju konvulzija, kao i zna-
~enje oslobo|enog glutamata u razvoju o{te}enja
i smrti neurona. Organofosforni spojevi, naime,
dovode do prekomjernoga osloba|anja glutama-
ta, koji je u visokim koncentracijama izravno
neurotoksi~an, te tako taj ina~e fiziolo{ki `iv~ani
prijenosnik postaje glavni ekscitotoksin (v. pogl.
 23 Kemijski etiolo{ki ~imbenici
Slika 23-5. Inhibicija esteraze organofosfornim spojem: (1) stvaranje Michaelisova kompleksa, (2) fosforilacija enzima, (3) reaktiva-
cijska reakcija, (4) »starenje« enzima.
35.1.2.) koji posreduje pri o~itovanju centralne
neurotoksi~nosti organofosfornih spojeva.
Trovaljani se arsen vezuje za sulfhidrilne sku-
pine bjelan~evina, {to uzrokuje inhibiciju enzima
koji sadr`avaju SH-skupine. Zbog ko~enja piro-
gro`|ane dehidrogenaze i fosfataza, u otrovanih
se pove}ava koncentracija piruvata, a smanjuje
tkivno disanje, {to uzrokuje razli~ite funkcijske i
morfolo{ke promjene. Lewisit je bojni otrov koji
sadr`ava arsen. U~inak arsena na enzime mo`e se
sprije~iti tako da mu se ponude sulfhidrilne sku-
pine. Na osnovi toga je stvoren antidot British
Anti Lewisit (BAL) koji je dimerkaptopropanol.
23.2.6. Reme}enje receptorske
funkcije
Ksenobiotici za koje je nedvojbeno utvr|en
mehanizam ometanja funkcije stani~nih recepto-
ra nisu brojni. Djelovanje na receptore za neuro-
transmitore i hormone mo`e biti agonisti~ko ili
antagonisti~ko fiziolo{kom ligandu. Smatra se da
brojni neurotoksini u~inak na sredi{nji ili peri-
ferni `iv~ani sustav ostvaruju preko receptora.
Primjerice a-bungarotoksin (otrov zmije Bunga-
rus cearuleus) visokospecifi~no i prakti~ki irever-
zibilno ve`e se za acetilkolinske receptore u post-
sinapti~kim membranama.
Me|u otrove s najja~im imunosupresivnim,
karcinogenim, fetotoksi~nim i teratogenim u~in-
kom svakako se ubrajaju dioksini (npr. TCDD –
tetraklorodibenzo-p-dioksin). Ve}ina, ako ne i
svi, toksi~ni u~inci dioksina nastaju nakon vezi-
vanja za specifi~ne receptore poput onih za ste-
roidne hormone.
23.2.5.
23.2.7. Reme}enje membranske
propusnosti
Aktivnost mnogih ksenobiotika temelji se na
poreme}aju propusnosti membranskih sustava.
Me|u njima se posebno isti~u labilizatori lizo-
somskih membrana s posljedicom izlaska enzima
u stanicu. Tu pripadaju i tvari koje osloba|aju hi-
stamin, primjerice p~elinji otrov. Podra`ljivost
membrana, odnosno sposobnost stvaranja i pro-
vo|enja akcijskog potencijala, klju~na je za funk-
ciju `ivaca i mi{i}a. Ti su procesi ovisni o nor-
malnoj aktivnosti ionskih kanala i membranske
ionske pumpe, na {to mogu djelovati brojne to-
ksi~ne tvari. Primjerice, neurotoksi~nost insekti-
cida iz skupine kloriranih ugljikovodika (DDT) i
piretroida odraz je ometanja zatvaranja natrij-
skih kanala u aksonskim membranama. Depre-
sivno djelovanje na S@S prete`itog dijela organ-
skih otapala ~ini se da je uzrokovano nespecifi-
~nim membranskim u~incima.
23.2.8. Stvaranje slobodnih radikala
Brojne tvari, posebno kvinoni, mogu pokre-
nuti ciklus redukcije s pogubnim posljedicama za
stanicu (sl. 23-6). Te se tvari reduciraju uzimaju}i
elektron s NADPH, {to dovodi do nastanka radi-
kala superoksidnog aniona nakon {to tvar bude
oksidirana molekularnim kisikom i tako vra}ena
u prvobitno oksidirano stanje. Iz superoksidnog
aniona nastaju drugi kisikovi radikali, me|u ko-
jima je posebno zna~ajan hidroksilni (v. pogl.
10.9.). Kisikovi radikali mogu potom pokrenuti
{iroki raspon toksi~nih u~inaka, uklju~uju}i mu-
PATOFIZIOLOGIJA 713
 23.2.8.
Slika 23-6. Stvaranje reaktivnih kisikovih spojeva redukcijskim
ciklusom.
tagenezu i karcinogenezu kao rezultat o{te}enja
DNA, o{te}enje membrana zbog lipidne peroksi-
dacije, te biokemijske poreme}aje zbog inaktiva-
cije enzima. Opseg {tetnosti pojedine tvari ovisi
o brojnim obrambenim mehanizmima stanice,
poput u~inka glutation-peroksidaze, katalaze,
superoksid-dismutaze i endogenih antioksidansa
poput vitamina A, C i E.
Na pove}anju stvaranja slobodnih radikala ki-
sika temeljen je terapijski, ali i toksi~ni u~inak
Slika 23-7. U plu}ima se parakvat aktivno nakuplja i stani~nim reduktazama biva reduciran, {to dovodi do manjka NADPH. Reducira-
ni oblik parakvata molekularnom kisiku spontano predaje elektron, {to ima za posljedicu stvaranje superoksidnog aniona. Manjak
NADPH, te radikalni superoksidni anion dovode do stani~ne ozljede.
714 PATOFIZIOLOGIJA
23 Kemijski etiolo{ki ~imbenici
antraciklinskih citostatika. Ugljikov tetraklorid
aktiviraju jetreni P450 enzimi u triklorometil i
triklorometil peroksi radikale. Stvoreni se radi-
kali kovalentno ve`u za makromolekule, uzroku-
ju}i, me|u ostalim, i samoumno`avaju}u lipidnu
peroksidaciju koja vodi centrolobularnoj nekrozi
jetre. @ari{na pojava nekroze vjerojatno je pove-
zana s visokom aktivno{}u P450 enzima u cen-
trolobularnim hepatocitima.
Parakvat je vrlo mo}an kontaktni herbicid,
koji je, me|utim, i izrazito pneumotoksi~an.
Oralna ingestija obi~no rezultira o{te}enjem sluz-
nice usta i jednjaka, te mu~ninom i povra}anjem.
Simptomi sistemne toksi~nosti poput proljeva i
smanjenja bubre`ne funkcije brzo se razvijaju,
ali, osim u slu~aju izrazito velikih doza, i brzo
prolaze te se otrovani oporavlja. Nakon nekoliko
dana, me|utim, razvijaju se znakovi izrazitoga
plu}nog o{te}enja, koje je ~esto pogubno zbog
nastanka nekardiogenog plu}nog edema. Para-
kvat ima organ-specifi~ni u~inak na plu}a jer se u
stanicama alveolarnog epitela aktivno gomila ko-
riste}i se prijenosnim sustavom diamina i polia-
mina, kao i zbog dostupnosti ve}e koli~ine kisika
negoli u drugim tkivima. Parakvat, naime, spre-
mno prihva}a elektron s NADPH, te se u aerob-
nim uvjetima brzo reoksidira uz posljedi~no
stvaranje superoksidnog i drugih slobodnih kisi-
kovih radikala (sl. 23-7). Takav slijed doga|aja
vodi stani~nom o{te}enju zbog manjka NADPH,
te stvaranja slobodnih radikala i lipidne peroksi-
dacije. Budu}i da kisik ima klju~nu ulogu u raz-
voju plu}nog o{te}enja parakvatom, osim utjeca-
nja na sustav aktivnog gomilanja, i primjena ant-
ioksidansa mogla bi pru`iti odre|enu za{titu.
 23 Kemijski etiolo{ki ~imbenici
23.3. Selektivnost ksenobiotika
Selektivna je toksi~nost o{te}enje jedne vrste
`ive strukture a da se pri tome druga struktura u
potpunosti o~uva. Selektivnost u~inka mo`e se
odnositi na razli~ite organizme, ali i na organe i
tkiva jednog organizma.
Selektivnost neke biolo{ki aktivne tvari u od-
nosu na {tetnika zasniva se: a) na tome {to se tvar
nakuplja poglavito u {tetniku, b) na tome {to bio-
lo{ki aktivna tvar mo`e reagirati samo sa struktu-
rama koje postoje u {tetniku, a ne i u doma}inu i
c) na tome {to ta tvar o{te}uje strukturu i funkci-
ju koja je bitna za {tetnika, ali ne i za doma}ina.
[to je selektivnost ve}a, to je ta tvar po`eljnija i
korisnija (npr. pesticidi, antimikrobna sredstva,
citostatici).
Najbolji primjer za selektivnu toksi~nost u or-
ganizmu jesu op}i anestetici. [to neka tvar selek-
tivnije djeluje na sredi{nji `iv~ani sustav a manje
na ostale sustave, to je bolji anestetik, dakako,
ako je pritom toksi~ni u~inak na sredi{nji `iv~ani
sustav u potpunosti reverzibilan. Uzrok specifi-
~nosti u~inka ksenobiotika na pojedine organe
naj~e{}e se krije u razli~itosti metabolizma poje-
dinih tkiva. Tome tako|er mo`e biti uzrok i ve}e
nakupljanje u pojedinim tkivima. Ima, me|utim,
tvari koje se jednoliko raspodjeljuju u cijelom or-
ganizmu i u svim tkivima, uop}e se ne metabolizi-
raju, pa ipak – uzmimo kao primjer nitrozoureju
– tumori ~e{}e nastaju u nekim organima negoli u
drugima. ^ini se da bi tome uzrok mogla biti raz-
lika izme|u mehanizama popravka DNA u poje-
dinim organima.
23.4. Etiopatogenetska uloga
ksenobiotika u razvoju
`ivotnih navika i ovisnosti
23.4.1. Pu{enje
Pu{enje je primjer vrlo slo`enog me|uodnosa
~itavog skupa ksenobiotika i organizma, i to ne
samo pu{a~a ve} i njegove okoline. Duhan je za-
padnoj kulturi poznat jo{ od 16. stolje}a, no u
20. je stolje}u pu{enje poprimilo takve razmjere
koji ga svrstavaju me|u ovisnosti s najve}im me-
dicinskim i socijalnim posljedicama. Tek se po-
23.3.
sljednjih desetlje}a pu{enju pridaje primjerena
pa`nja, kako dru{tva u cjelini, tako i znanstveno-
-medicinskih krugova, nakon {to je postalo bjelo-
dano da je pu{enje u razvijenim zemljama me|u
vode}im ~imbenicima u razvoju brojnih bolesti,
radne i ine nesposobnosti, te prijevremene smrti.
Cigaretni je dim heterogeni aerosol koji nasta-
je nepotpunim izgaranjem duhana, pri {irokom
rasponu temperature (od oko 30 oC pri ustima
sve do 900 oC kolika je temperatura `ara). Dio u
duhanu prisutnih tvari podlije`e toplinskom ras-
padu (piroliza), a nestabilne se molekule mogu i
udru`iti tvore}i u duhanu nepostoje}e spojeve
(pirosinteza). Sastav dima ovisi ne samo o tempe-
raturi izgaranja duhana ve} i o njegovu tipu, du-
ljini cigarete, kvaliteti papira i filtra, te aditivi-
ma. Iz cigaretnog se dima mo`e izdvojiti oko
4.000 raznih tvari, me|u kojima su i farmakolo-
{ki aktivne, citotoksi~ne, te one koje mogu djelo-
vati mutageno i karcinogeno. Od ukupne te`ine
dima 90–95% su plinovi. Prevladavaju kisik, du-
{ik i ugljikov dioksid koji ~ine 85% te`ine. Osta-
tak plinovitih tvari i u plinu dispergirane ~estice
zavrje|uju poseban interes, a neke su zna~ajke
prikazane u tablici 23-4. Mililitar dima sadr`ava
i do 3 bilijuna ~estica, prosje~ne veli~ine manje
od 0,5 mm, {to im omogu}uje prodor i do krajnjih
di{nih putova. Neki sastojci djeluju izravno na
sluznicu s kojom su u dodiru, a drugi se apsorbi-
raju u krv, ili pak otopljeni u slini progutaju.
S obzirom na velik broj raznih tvari u cigaret-
nom dimu, mogu se o~ekivati i vrlo brojni i raz-
norodni u~inci na organizam. Dok se primjerice
o djelovanju ugljikova monoksida i nikotina po-
dosta zna, za velik broj spojeva nije poznat ni po-
jedina~ni, a kamoli skupni u~inak. Cigaretni dim
sadr`ava od 2 do 7 % ugljikova monoksida, {to,
ovisno o intenzitetu pu{enja i vremenu uzorko-
vanja krvi nakon pu{enja, mo`e podi}i koncent-
raciju karboksihemoglobina s 1%, koliko se na|e
u nepu{a~a, sve do 15% u te{kih pu{a~a. Karbo-
ksihemoglobin, smanjuju}i koncentraciju oksihe-
moglobina i mioglobina te pove}avaju}i afinitet
hemoglobina za kisik, pogoduje razvoju hipoksi-
je, ~ime se obja{njava smanjenje psiho-fizi~kih
sposobnosti pu{a~a i blaga policitemija koja se vi-
|a u njih.
Nikotin, tvar po kojoj je duhan prepoznatljiv i
koja je glavni uzrok ovisnosti o njemu, visoko je
toksi~ni alkaloid koji ima i gangliostimulativno i
PATOFIZIOLOGIJA 715
 23.2.8. 23 Kemijski etiolo{ki ~imbenici

gangliodepresivno djelovanje. Ve}ina njegovih Tablica 23-4. Neki zna~ajniji sastojci cigaretnog dima i njihovi
brojnih u~inaka posredovana je otpu{tanjem ka- u~inci
tekolamina: porast frekvencije srca i podra`ljivo-
Tvar U~inak
sti miokarda (aritmije), pove}anje snage i brzine
kontrakcije miokarda te potro{nje kisika, {to Plinovi
prati i porast protoka krvi kroz koronarne arteri- acetaldehid ciliotoksin i iritans
je (ali ne i one ateroskleroti~ki su`ene). Periferna amonijak ciliotoksin i iritans
vazokonstrikcija s porastom ukupnoga `ilnog ot- du{ikovi oksidi ciliotoksin i iritans
pora, uz opisane u~inke na srce, uzrokom je po- formaldehid ciliotoksin i iritans
hidrazin karcinogen
rasta krvnoga tlaka. Nikotin tako|er pove}ava nitrozamini karcinogen
serumsku koncentraciju glukoze i slobodnih ma- ugljikov monoksid smanjenje transporta kisika
snih kiselina, te b-endorfina, vazopresina i korti- vinil klorid karcinogen
zola. Pripisuje mu se i odgovornost za pove}anje
^estice
agregabilnosti trombocita u pu{a~a, zbog smanje-
nja koncentracije prostaciklina (PGI2). Pu{a~i benzo(a)piren karcinogen
imaju i pove}anu sklonost razvoju ateroskleroze fenol kokarcinogen i iritans
indol ubrzanje tumorskog rasta
zbog smanjenja odnosa HDL i LDL kolesterola, karbazol ubrzanje tumorskog rasta
te u~inka slobodnih radikala. Sve to dovodi do katekol kokarcinogen
toga da je pu{enje, posebice u sprezi s hiperko- krezol kokarcinogen i iritans
lesterolemijom i hipertenzijom, glavni ~imbenik metali (arsen, nikal) karcinogeni
u razvoju ateroskleroze i posljedi~ne koronarne naftilamin karcinogen
nikotin gangliostimulator i ganglio-
bolesti srca, cerebrovaskularne bolesti, te obliteri- depresor
raju}e arterioskleroze i trombangitisa. Nikotin policikli~ni aromatski karcinogeni
pove}ava i lu~enje `elu~ane kiseline, {to, uz isto- ugljikovodici
dobno smanjenje lu~enja bikarbonata gu{tera-
~nim sokom, pogoduje razvoju ulkusne bolesti.
Tome pridonosi i smanjenje tonusa gastroezofa- jem kroni~ne opstruktivne plu}ne bolesti, te po-
gealnog i pilori~nog sfinktera. sljedi~no bolesti desne strane srca. Cigaretni dim
Policikli~ni aromatski ugljikovodici, nitroza- sadr`ava veliku koli~inu slobodnih kisikovih ra-
mini i aromatski amini glavni su karcinogeni u ci- dikala, kao i radikala vezanih uz ugljik. Slobodni
garetnom dimu (v. pogl. 21.2.1.). Prisutnost radikali remete ravnote`u proteazne i antipro-
kokarcinogena, primjerice katekola, uvelike po- teazne aktivnosti ko~e}i aktivnost antiproteaza,
ve}ava njihov karcinogeni u~inak. Uz karcinoge- posebice inhibitora a1-proteaze koja je u ~ovjeka
ne koji djeluju kao inicijatori uzrokuju}i o{te}e- glavna plazmatska antiproteaza, a i u bronhoal-
nje genoma, u dimu je prisutan i velik broj pro- veolarnom sekretu odgovorna je za vi{e od 90%
motora tumorskog rasta koji poti~u proliferaciju antielastazne aktivnosti. U plu}ima pu{a~a pove-
promijenjene stanice. Stoga, ve} smanjenje pu{e- }an je broj neutrofilnih leukocita, a ve}a je i nji-
nja umanjuje rizik od razvoja malignoma. Ponaj- hova metaboli~ka aktivnost, {to ima za posljedi-
vi{e se isti~e povezanost pu{enja i raka plu}a s cu pove}ano otpu{tanje elastaze, a istodobno i
obzirom na to da se mo`e utvrditi u gotovo 90% dodatne koli~ine slobodnih kisikovih radikala.
bolesnika, no uzro~na veza postoji i kod raka us- Skupni je u~inak navedenoga nemogu}nost do-
ne {upljine, grkljana i jednjaka (pri tome alkohol, statne za{tite plu}nog elastina i posljedi~ni razvoj
koji pu{a~i vi{e konzumiraju negoli nepu{a~i, emfizema (v. pogl. 29.6.).
djeluje sinergisti~ki), te `eluca, gu{tera~e, bubre- Sastojci cigaretnog dima induciraju mikro-
ga i mokra}noga mjehura. U dimu prisutni iritan- somske enzime jetre, {to mo`e biti va`no u meta-
si i ciliotoksini (tabl. 23-4) pove}avaju lu~enje bolizmu nekih lijekova i hormona. Neki autori
sluzi, te pogoduju smanjenju mukocilijarne i plu- (vjerojatno pu{a~i!?) opisuju i korisne u~inke pu-
}ne funkcije. Plu}na popustljivost, protok zraka {enja, ponajprije psiholo{ke, ali i manju u~esta-
kroz di{ne putove (posebice male) i difuzijski ka- lost primjerice ulceroznog kolitisa i karcinoma
pacitet u pu{a~a su sni`eni. Izrazita je povezanost maternice (radi enzimske indukcije br`a je raz-
kroni~ne inhalacije iritansa i ciliotoksina s razvo- gradnja estrogena). Neprijeporno je, me|utim da

716 PATOFIZIOLOGIJA
 23 Kemijski etiolo{ki ~imbenici 23.5.

prete`u {tetni u~inci, {to se ogleda i u 70-ak

%-tno ve}oj op}oj stopi smrtnosti pu{a~a.

23.4.2. Alkoholizam
Uzimanje alkoholnih pi}a vrlo je pro{irena
pojava kroz povijest i u suvremenoj civilizaciji.
Etilni alkohol i njegovi oksidativni proizvodi u
tijelu imaju psihotropne u~inke (podizanje ras-
polo`enja, euforija, otko~enost), izazivaju pro-
mjene u pona{anju, dru{tvenim i uljudbenim
odnosima, toksi~ne u~inke na pojedinim organi-
ma i navikavanje. Pijenje alkohola pojavljuje se u
vi{e oblika, od »fiziolo{kih« povremenih ku{a~a i
stalnih umjerenih potro{a~a alkoholnih pi}a do
etiopatogenetskih oblika koji uzrokuju kroni~nu
ovisnost o alkoholu, organske bolesti i intoksika-
cije (primjerice, pri ritualnim opijanjima (hipere-
tiliziranostima) krajem tjedna (engl. binge drin-
king)).
2–10% alkohola iz krvi izlu~uje se nepromije-
njeno mokra}om, znojem i disanjem. Ostatak
etanola metabolizira se u dva koraka (v. pogl.
5.4.2.2.2., sl. 5-19). Prvo, alkoholnom dehidro-
genazom u jetri (postoje 4 izoenzima), te mikro-
somalnim citokromom P450IIEI (CYP2E1), eta-
nol se oksidira u acetaldehid, a pri tome se sam
enzim inducira. Acetaldehid ima znatnu reaktiv-
nost i djeluje toksi~no. U drugom koraku acetal-
dehid se putem acetaldehid-dehidrogenaze pre-
vodi u acetat. U oba metaboli~ka koraka stvara se
NADH koji u respiracijskom lancu pove}ava pot-
ro{nju kisika i stvaranje radikala.Ti procesi ovise
o NAD, a taj ovisi o reoksidaciji NADH nastalog
tijekom oksidacije etanola (v. sl. 5-21). U oksida-
ciji NADH u NAD sudjeluju razli~iti spojevi,
npr. piruvat, gliceraldehid i oksaloacetat. Kad je
njihova koli~ina smanjena (npr. u gladovanju), o-
ksidacija etanola se smanjuje. Uz br`u apsorpciju
iz crijeva, to obja{njava nastanak eufori~nog sta-
nja nakon uzimanja ve} i razmjerno malih koli~i-
na etanola nata{te. Pri kroni~nom uzimanju
etanola pove}ava se mitohondrijska reoksidacija Slika 23-8. A) Kinetika promjena etanolemije nakon ispijanja
NADH, a {to je povezano s pove}anom oksidaci- razli~itih koli~ina (doza) alkohola. a Doza od 14 g etanola odgo-
vara pribli`no 3,5 dL piva (etanolna koncentracija 4–6 g%), 1,5
jom etanola. Dio acetaldehida nastao iz etanola u dL vina (etanolna koncentracija 10–15, naj~e{}e 12 g%), ili 0,45
jetri se oksidira do acetil-CoA. dL `estokog pi}a (etanolna koncentracija 40–60 g%).
B) Brzine metaboliziranja etanola ovise o prethodnom optere}e-
Postoji vi{e izozima acetaldehid-dehidrogena- nju organizma alkoholom. Etanol najbr`e metaboliziraju kro-
ze, ~iji izra`aj znatno mijenja reakciju organizma ni~ni pija~i alkohola (oko dvostruko br`e od povremenih pija~a).
na alkoholno optere}enje. U 50% Japanaca nije C) U~estalost prometnih nezgoda eksponencijalno se pove}a-
va s pove}anjem koncentracije etanola u krvi voza~a.
izra`en jedan izozim {to uzrokuje veliku osjetlji-

PATOFIZIOLOGIJA 717
 23.4.2.
vost i sklonost intoksiciranju ve} pri manjim op-
tere}enjima alkoholom.
Acetat se oksidira u ugljikov dioksid i vodu pri
~emu u energijskom metabolizmu ima kalori~nu
vrijednost 7,1 kcal/g (1,69 kJ/g) alkohola. U slici
23-8A prikazano je da nakon uzimanja alkohola
etanolemija posti`e vrhunac za 40-60 minuta.
Vr{na koncentracijska to~ka izravno je razmjerna
koli~ini ispijenog alkohola. Silazni dijelovi krivu-
lje u slici 23-8A izravno su odre|eni jetrenom
sposobno{}u metaboliziranja alkohola. Alkohol
se odstranjuje iz krvi pribli`nom brzinom od 3,3
mmol/h u tijelu apstinenta te znatno br`e u tijelu
trajno izlo`enom alkoholu. U slici 23-8B prikaza-
ne su razlike u brzini etilnog metabolizma kod
razli~itih skupina pija~a. Mikrosomalni citok-
rom CYP2E1 induciran alkoholom sudjeluje u
ubrzanju biotransformacije etanola pri u~esta-
lom ili stalnom uzimanju alkohola. Takva meta-
boli~ka tolerancija alkohola sudjeluje u navika-
vanju na uzimanje alkohola i u razvoju alkoholne
ovisnosti (v. dalje).
Etiopatogenetski mehanizmi pokrenuti eta-
nolom uklju~uju vi{e razina djelovanja. Prvo, al-
kohol pove}ava oksidativni stres u tkivima. Eta-
nol uzrokuje osloba|anje `eljeza u citoplazmi iz
sklopova s proteinima ~ime se poja~ava Fentono-
va reakcija stvaranja kisikovih radikala (v. pogl.
11.9.). Inducirani CYP2E1 u jetri osim oksidacije
etanola sudjeluje u lipidnom metabolizmu i iz-
ravno proizvodi radikale, kao 1-hidroksietil ra-
dikal. Drugo, acetaldehid interagira s proteinima
i lipidima ~ime remeti razli~ite subcelularne fun-
kcijske jedinice. Ko~enje enzima koji konvertira-
ju `iv~ane prijenosnike (neurotransmitore) iz al-
dehida u kiseline uzrokuje nakupljanje prijenos-
nika koji interakcijom s acetaldehidom stvaraju
spojeve sli~ne endogenim morfinima. Tre}e, eta-
nol mijenja receptorsku aktivnost i prijenos si-
gnala. Etanol pospje{uje aktivnost receptora
g-aminobutiri~ne kiseline A (GABAA) i time po-
ja~ava inhibitorno GABA-djelovanje. S druge
strane, etanol ko~i N-metil-D-aspartatne recep-
tore (NMDA) ~ime ko~i ekscitatorne glutaminer-
gi~ne putove. Etanol snizuje neuronsku aktivnost
i zbirno potiskuje aktivnost sredi{njega `iv~anog
sustava (depresantno djelovanje, unato~ eufo-
ri~nim promjenama pona{anja). ^etvrto, meta-
boliziranje etanola znatno utje~e na energijski
metabolizam u tkivu (v. pogl. 5.4.2.2.2.). Primje-
rice, u pericentralnim podru~jima jetre nastaje
718 PATOFIZIOLOGIJA
23 Kemijski etiolo{ki ~imbenici
zahtjevna hipoksija posljedi~no pove}anoj pot-
ro{nji kisika u metaboliziranju alkohola. Suvi{ak
NADH i pove}an omjer NADH/NAD u respira-
cijskom lancu i acetaldehid pridonose toksi~nom
u~inku u mitohondriju te smanjenoj proizvodnji
ATP-a. Pri tome je usporena oksidacija masnih ki-
selina i potaknuta njihova esterifikacija u triacil-
glicerol {to pridonosi nastanku masne jetre (v.
pogl. 32.2.4.). Peto, reme}enjem prometa i meta-
bolizma specifi~nih metaboli~kih tvari etanol
proizvodi posebne etiopatogenetske u~inke. Al-
kohol smanjuje apsorpciju vitamina u tankom
crijevu (folati, B6, B1 i A), te remeti skladi{tenje u
jetri, ~ime djeluje etiopatogenetski na razvoj hi-
povitaminoza i avitaminoza (v. pogl. 7.2.1.).
Navedeni patogenetski mehanizmi sudjeluju
u razvoju klini~kih bolesti i sindroma uvjetova-
nih alkololom. Akutne promjene uzrokovane
etanolemijom navedene su u tablici 23-5. Pore-
me}aji mentalnih tjelesnih funkcija i promjene
pona{anja izravno ovise o koncentraciji etanola u
krvi. Posebnu epidemiolo{ku va`nost u trauma-
tologiji imaju psihofizi~ki poreme}aji alkoholizi-
ranih voza~a. U slici 23-8C prikazano je ekspo-
nencijalno pove}anje rizika prometnih nezgoda s
pove}anjem etanolemije. U tablici 23-5 nagla{e-
no je da se simptomi akutne intoksikacija alko-
holom obi~no pojavljuju pri etanolemiji > 1 g/L
(> 22 mmol/L), a letalni ishodi pri koncentraci-
jama 4–9 g/L (pribli`no 87–195 mmol/L). Pato-
genetska uloga etilnog alkohola i derivata u
o{te}enjima i disfunkciji jetre obra|ena u poglav-
lju 32.2.4. Reme}enje energijskog metabolizma
klini~ki se kad{to o~ituje alkoholnom ketoacido-
zom (v. pogl. 9.3.1.2.2.4.). Patogeneza poreme-
}aja svijesti i razvoj kome, nazna~eni u tablici
23-5, obra|eni su u poglavljima 19.3.2.4 i
35.2.1, a uklju~uju manjak kofaktora (v. pogl.
19.3.2.1.3.). Sindrom tiaminske deficijencije
mo`e nastati kao sekundarna posljedica etilizma
{to je obra|eno u pogl. 7.2.1.2.1., a Wernickeova
encefalopatija (oftalmopareza, ataksija i ancefa-
lopatija) i Korsakoffljeva psihoza u poglavlju
7.2.1.2.4.). Toksi~ni u~inci etanola ~esto pokre-
}u akutni i kroni~ni pankreatitis s te{kim pore-
me}ajima funkcija egzokrine gu{tera~e (v. pogl.
31.4.).
Osim u navedenim stanjima, toksi~ni u~inci
etanola djeluju etiopatogenetski u razvoju sin-
droma Mallory-Weiss, hemokromatoze, pojavi
nekih vrsta raka, alkoholnoj miokardiopatiji, po-
 23 Kemijski etiolo{ki ~imbenici 23.4.2.

Tablica 23-5. Pribli`ni odnosi etanolemije i poreme}aja tjelesnih i mentalnih funkcija te promjena u pona{anju pija~a alkohola

Koncentracija etanola u krvi Poreme}aji mentalnih i tjelesnih funkcija te pona{anja

g/L mmol/L
0,2–0,3 4,3–6,5 poreme}aji fine kontrole i vremena reakcije, smanjena kriti~nost, osje}aj zadovoljstva i blage eufo-
ri~nosti
0,4–06 8,9–13 osje}aj blagostanja, opu{tenosti, sni`enje samokontrole, osje}aj topline i euforije, blagi poreme}aji
razumijevanja, memorije i drugih kognitivnih funkcija
0,7–0,9 15–20 blagi poreme}aj ravnote`e, govora, vida i sluha, slabljenje razumske prosudbe i samokontrole,
slabljenje pa`nje i pam}enja
1a–1,25 22a–27 poreme}aj grubih motori~kih pokreta, gubitak zdravog prosu|ivanja, nagla{ena euforija, zna~ajni
poreme}aji ravnote`e, govora, vida i sluha i usporeno vrijeme reagiranja
1,3–2 28–43 oko 50% pija~a biva intoksicirano s ataksijama i disartrijama, te{ki mentalni i fizi~ki poreme}aji, dis-
forija, pove}ana agresivnost i fizi~ka nasrtljivost (u nekih pija~a)
2–3 43–65 mu~nine, povra}anja, diplopije (dvoslike), alteracije mentalnog statusa
>3 > 65 op}enito uzrokuje komu hipotenziju i hipotermiju u osoba koje neredovito uzimaju alkohol (povre-
meni pija~i)
4–9 87–195 letalne doze neovisno o vrsti pija~a (kroni~ni, umjereni, povremeni), naj~e{}e zbog zastoja disanja

a
Koncentracijska granica pri kojoj se pojavljuju znakovi intoksikacije alkoholom. Mo`e se posti}i unutar sat vremena nakon
ispijanja naiskap pribli`no 2 L piva, 0,85 L vina ili 0,25 L `estokog pi}a, usporedi sliku 23-8A.

reme}ajima genitourinarnih funkcija te nastanku njuju. Primjerice, u zapadnom kulturnom okru-

cerebelarne degeneracije.
Kroni~ni alkoholizam ima svojstva ovisnosti.
Pija~i alkohola progresivno zanemaruju obitelj-
ske, profesionalne i dru{tvene obveze i norme,
dobava i pijenje alkohola postaje prioritet, a pri
prekidu uzimanja alkohola razvija se sindrom us-
tezanja. Mehanizmi nastanka ovisnosti uklju~uju
opisane molekularne patofiziolo{ke promjene,
osobito u prednjoj tegmentalnoj jezgri (pod-
ru~ju) i n. accumbens (v. pogl. 23.4.3.). U poku-
{ajima prestanka pijenja alkohola u ovisnika se
~esto pojavljuje poseban sindrom ustezanja, sin-
drom dellirium tremens, (psihomotorni nemir,
kongitivni poreme}aji, vidne i slu{ne halucinaci-
je, tahikardija, vru}ica, te epilepti~ki napadaji).
23.4.3. Opojne droge i patogeneza
ovisnosti
Ovisnost je du{evno stanje prisile uzimanja
sredstva ovisnosti da se postigne osje}aj ugode ili
da se izbjegne osje}aj neugode ako se sredstvo
ovisnosti ne uzme. Osje}aj neodoljive potrebe
uzimanja sredstva ovisnosti toliko je jak da mu se
osoba sama vrlo te{ko mo`e oduprijeti.
Sredstva ovisnosti veoma su raznolika i u raz-
li~itim dru{tvenim sredinama razli~ito se procje-
`enju umjereno u`ivanje alkohola i pu{enje dru-
{tveno su prihvatljivi, dok u nekim islamskim
zemljama u`ivanje alkohola je zabranjeno.
Opojne droge su sva sredstva koja mogu izaz-
vati ovisnost, a ~ija je proizvodnja, stavljanje u
promet i uporaba u ve}ini zemalja zakonom zab-
ranjena. U droge spadaju i lijekovi koji se legalno
proizvode i primjenjuju, kad se primjenjuju kao
sredstva ovisnosti (primjerice morfij, kodein, ko-
kain, barbiturati).
Sredstva ovisnosti imaju veoma razli~ita dje-
lovanja na sredi{nji `iv~ani sustav. Me|utim, ona
na razli~ite na~ine poti~u aktivnost mo`danog
sustava ugode (engl. brain reward system u do-
slovnom prijevodu »mo`dani nagradni sustav«),
koji se naziva i motivacijski sustav.
Mo`dani sustav ugode je bitan za poticanje i
podr`avanje obrasca pona{anja koje je va`no za
pre`ivljavanje jedinke i vrste kao {to je hranjenje
i seksualna aktivnost na na~in da izaziva stanje
ugode i osje}aj blagostanja, kao nagradu za hra-
njenje ili seksualnu aktivnost itd.
Djelovanje sredstava ovisnosti na mo`dani su-
stav ugode stvara krug pozitivne povratne sprege
ovisnosti: sredstvo uzrokuje ugodu, ugoda stvara
neodoljivu potrebu za sredstvom, ~ije uzimanje
stvara ugodu. Sredstva ovisnosti, djeluju}i na su-
stav ugode, postaju `ivotno va`na, va`nija od

PATOFIZIOLOGIJA 719
 23.4.3.
Slika 23-9. Funkcija mo`danog sustava ugode. Primjena ~imbenika ugode (hranjenje, seksualna aktivnost i sredstva ovisnosti) akti-
vira mo`dani sustav ugode, {to uzrokuje ugodu i promjenu obrasca pona{anja s posljedi~nom ponovnom primjenom ~imbenika
ugode. Ovisnost nastaje ponavljanjem primjene sredstva ovisnosti.
drugih `ivotno va`nih aktivnosti kao {to su preh-
rana ili seksualna aktivnost. Uzimanje sredstva
ovisnosti postaje neophodno bez obzira na {tet-
nost za organizam koju imaju ta sredstva.
Ovisnost je stoga bolest u kojoj je poreme}ena
aktivnost mo`danog sustava ugode, a dovodi do
promjene obrasca pona{anja. Ovisnik sve podre-
|uje dobavi i uzimanju sredstva ovisnosti, a to
dovodi do obiteljskih i poslovnih sukoba te ~esto
uvodi ovisnika u kriminalne radnje.
Jezgre mo`danog sustava ugode pripadaju
limbi~nom sustavu ~ija je funkcija nadzor ho-
meostaze, posredovanje u pam}enju, u~enju i
emotivnom do`ivljavanju (sl. 23-10).
Mo`dani sustav ugode sastoji se od neurona
smje{tenih u ventralnom podru~ju tegmenta
srednjega mozga ~iji aksoni polaze k nucleus ac-
cumbens.
Mo`dani sustav ugode povezan je s prefron-
talnom i frontalnom korom gdje su centri plani-
ranja i prosudbe. Aktivnost mo`danog sustava
ugode povezana je s drugim funkcijama mozga.
Slika 23-10. Ustroj mo`danog sustava ugode.
720 PATOFIZIOLOGIJA
23 Kemijski etiolo{ki ~imbenici
Sveze s uzlaznim retikularnim aktivacijskim
sustavom povezuju ga sa svijesti, sveze s hipotala-
musom s funkcijom hipotalamo-hipofizarne osi i
stresnim odgovorom, a sveze unutar limbi~kog
sustava s emotivnim do`ivljavanjem.
Neuroni mo`danog sustava ugode sadr`avaju
razli~ite neurotransmitore (dopamin, noradrena-
lin i serotonin) od kojih je za funkciju toga susta-
va najva`niji dopamin.
Sva sredstva ovisnosti bez obzira na njihove
veoma razli~ite farmakolo{ke u~inke pove}avaju
koncentraciju dopamina u mo`danom sustavu
ugode (sl. 23-11).
Podra`aji dopaminergi~kih neurona ventral-
nog podru~ja tegmenta uzrokuje osloba|anje do-
pamina u sinapsama nucleus accumbens, gdje
zavr{avaju njihovi aksoni. Vezivanje dopamina
na postsinapti~ke receptore neurona nucleus ac-
cumbens o~ituje se ugodom. Gabaergi~ni inter-
neuroni ventralnog podru~ja tegmenta posred-
stvom GABA-e potiskuju aktivnost dopaminer-
gi~kih neurona. Aktivnost dopaminergi~nih neu-
 23 Kemijski etiolo{ki ~imbenici
Slika 23-11. Dopaminergi~ki neuroni mo`danog sustava ugode i djelovanja sredstava ovisnosti.
rona poti~u hranjenje i seksualna aktivnost
posredstvom `iv~anih putova, a opioidi, nikotin i
alkohol vezanjem na specifi~ne receptore i potis-
kivanjem aktivnosti interneurona. Kokain i am-
fetamini potiskuju reapsorpciju dopamina u si-
napti~koj pukotini i tako pove}avaju njegovu
koncentraciju.
Tijekom ovisnosti na ve}inu sredstava ovis-
nosti razvija se tolerancija, {to zna~i da ovisnik
za jednaki u~inak mora uzimati ve}u dozu sred-
stava ovisnosti. Tolerancija mo`e biti farmakoki-
neti~ka zbog promjena u metabolizmu sredstva
ovisnosti, primjerice indukcije P450 sustava (v.
odjeljak 1.3.3.) ili farmakodinami~ka zbog
promjene djelovanja lijeka, primjerice regulacij-
skog smanjenja broja receptora ili njihove sma-
njene osjetljivosti (v. pogl. 34.1.3.2.)
Pri prekidanju uzimanja sredstava ovisnosti
razvija se apstinencijski sindrom s raznolikim fi-
zi~kim i psihi~kim simptomima u kojima se isti~e
stanje neugode.
23.4.3.
23.5. Klini~ki znakovi
prekomjernog izlaganja
ksenobioticima
Klini~ka slika akutnog ili kroni~nog otrovanja nekim
ksenobiotikom razvija se kad odstranjenje nokse iz orga-
nizma, detoksikacijski i cjelidbeni mehanizmi, te drugi
kompenzacijski putovi nisu dostatni za o~uvanje fiziolo-
{kih procesa. S obzirom na prije navedenu mogu}nost
tkivne specifi~nosti u~inka ksenobiotika, obi~no se otro-
vanje o~ituje prete`no na strukturi i funkciji jednog or-
ganskog sustava.
23.5.1. Toksi~na neuropatija
Jedan od primjera funkcijskog i morfolo{kog o{te}e-
nja `iv~anog sustava jest kasna neuropatija uzrokovana
organofosfornim spojevima. Taj sindrom klini~ki obilje-
`avaju ataksija i kljenut i te su promjene mahom trajne.
Stanje je uzrokovano unatra`nim izumiranjem motori-
~kih `ivaca i sastoji se prije svega od aksonskih degenera-
cija i tek sekundarno od demijelinizacije. Patofiziolo{ka
PATOFIZIOLOGIJA 721
 23.5.1.
podloga tim promjenama jest zako~enje nekih esteraza
koje su ~vrsto vezane za membrane u `iv~anom sustavu.
U tu se skupinu o{te}enja mogu svrstati i neurotoksi-
~ni u~inci akrilamida. Za razliku od organofosfornih
spojeva s neurotoksi~nim svojstvima, za toksi~no djelo-
vanje toga spoja potrebno je opetovano izlaganje a pro-
ces je obi~no u potpunosti reverzibilan nakon prestanka
izlaganja.
Drugi tip neurotoksi~nog o{te}enja izazivaju organ-
ski `ivini spojevi. Dok su elementarna i ionska `iva tipi-
~ni protoplazmatski otrovi, alkilni `ivini spojevi uzroku-
ju o{te}enja `iv~anoga tkiva s posljedicama klini~kog o~i-
tovanja o{te}enja funkcija S@S-a i senzori~kih `ivaca.
Pojavljuju se du{evni poreme}aji, ataksija cerebelarnog
tipa, te ispadi osjetnih funkcija. U pravilu, nema ispada
funkcije motori~kih `ivaca, niti se na njima mogu utvrdi-
ti morfolo{ke i funkcijske promjene.
23.5.2. Pneumopatije
Toksi~no o{te}enje plu}a naj~e{}e se pojavljuje nakon
inhalacije {tetnih tvari zbog izravne iritacije (npr. klorni
plinovi), no i sistemna toksi~nost pojedinih ksenobiotika
mo`e se o~itovati ozbiljnim plu}nim o{te}enjem (npr.
metilfurani i neki dipiridilni herbicidi).
Jedna od najdramati~nijih klini~kih slika poreme}aja
plu}ne funkcije uzrokovana kemijskim spojevima jest to-
ksi~ni plu}ni edem. Dva su osnovna mehanizma nastanka
edema: poreme}aj hidrodinami~kih odnosa izme|u vas-
kularog i perivaskularnog prostora i pove}anje propus-
nosti krvnih `ila. Oba se u~inka mogu posti}i izravnim ili
posrednim djelovanjem ksenobiotika. Pri posrednom na-
~inu izazivanja plu}nog edema glavnu ulogu imaju endo-
gene vazoaktivne tvari. Me|u edemogenim ksenobiotici-
ma prirodnog podrijetla valja spomenuti pirolizidinske
alkaloide, furanoterpene i bakterijske toksine. Posebno
su va`ne edemogene plinovite tvari (du{ikovi oksidi,
sumporov dioksid, fosgen i dr.) koji su ~esto prisutni u
radnoj sredini, i to u koncentracijama dostatnim da uzro-
kuju akutni plu}ni edem.
Azbestoza i silikoza tipi~ne su profesionalne plu}ne
bolesti koje uzrokuju nepopravljiva o{te}enja plu}nog
tkiva s pojavom fibroze, te ve}om u~estalo{}u maligno-
ma.
Izlaganje alergenima pogoduje razvoju profesionalne
bronhalne astme, a izlaganje nekim vrstama pra{ina ima
kao posljedicu razvoj nespecifi~ne opstrukcijske plu}ne
bolesti.
23.5.3. Nefropatija
Budu}i da bubregom protje~e ~etvrtina sr~anog mi-
nutnog volumena i mjesto je koncentriranja i izlu~ivanja
vodotopljivih ksenobiotika, brojne su tvari s nefrotoksi-
~nim u~inkom. Posebice se isti~u tubularne nefropatije s
posljedi~nim poreme}ajem tubularne sekrecije i reap-
722 PATOFIZIOLOGIJA
23 Kemijski etiolo{ki ~imbenici
sorpcije. Nefropatije nastaju pri prekomjernom izlaganju
kadmiju, `ivi, olovu i drugim te{kim kovinama, ali i raz-
novrsnim otapalima iz reda ugljikovodika. Neki toksini
prirodnog podrijetla (npr. mikotoksini) mogu se nakup-
ljati u bubregu i u parenhimnim stanicama izazivati o{te-
}enje enzimskom inhibicijom ili reme}enjem sinteze
bjelan~evina. Znakovi o{te}enja bubrega ipak su rje|e iz-
ra`eni u tijeku akutne faze otrovanja poradi velike funk-
cijske rezerve. Poliurija i oligurija, ve}a proteinurija ili
hematurija, te povi{enje koncentracije du{ikovih spojeva
u krvi, obi~no nisu izra`eni sve dok glomerularna filtra-
cija odnosno sposobnost reapsorpcije i koncentriranja
mokra}e nisu izrazito poreme}eni.
23.5.4. Hepatopatije
Za razliku od bubrega, poreme}aj jetrene strukture i
funkcije mnogo je ~e{}e odraz akutne toksi~nosti, {to se
mo`e objasniti va`nom ulogom jetre u biotransformaciji
apsorbirane egzogene kemijske nokse. Mnogi klorirani
ugljikovodici (npr. tetraklorugljik) uzrokuju te{ka o{te-
}enja jetrenih funkcija. To se tako|er odnosi na mnoge
ksenobiotike koji remete proteinsku sintezu (nitrozami-
ni, pirolizidinski alkaloidi, otrovi gljiva), a nakupljaju se
u jetri. Najosjetljiviji testovi za procjenu hepatotoksi~no-
sti jesu pra}enje serumske koncentracije transaminaza
(asparat aminotransferaze – AST, i alanin aminotransfe-
raze – ALT), i gama glutamil transpeptidaze (g-GT). Poja-
va `utila ko`e, uz porast serumske koncentracije bilirubi-
na i alkalne fosfataze, uo~ava se ako ksenobiotik uzroku-
je kolestazu. Nakon po~etnih poreme}aja jetrenih funk-
cija ~esto se razvijaju ireverzibilna o{te}enja zbog bujanja
vezivnoga tkiva (ciroza). Zbog izda{ne bioaktivacije pro-
karcinogenika s citokrom P450 polisupstratnim mono-
oksigenazama jetra je ~esto po~etno mjesto kemijske kar-
cinogeneze.
23.5.5. Hematopatije
Hemoliza je naj~e{}e o~itovanje akutne hematotoksi-
~nosti. Pri kroni~nom otrovanju olovom anemija nastaje
zbog ko~enja hem-sintetaze, enzima bitnog za sintezu he-
ma. Dugotrajno izlaganje cikli~nim kloriranim ugljiko-
vodicima (otapala, posebice ksilen), dovodi do smanjenja
proizvodnje leukocita. Kumarinski rodenticidi izazivaju
poreme}aj sinteze ~imbenika zgru{avanja krvi protrom-
binskoga kompleksa, {to dovodi do sklonosti krvarenju.
23.5.6. Dermatoze
Ima mnogo ksenobiotika, organskog (enzimi u deter-
gentima) ili anorganskog (kromati u cementu) podrijetla
koji mogu senzibilizirati organizam i pri opetovanim iz-
laganjima uzrokovati ko`na o{te}enja. Neki ksenobiotici
 23 Kemijski etiolo{ki ~imbenici
mogu poja~ati u~inke ultraljubi~astih zraka (fotosenzibi-
lizacija), te tako uzrokovati tzv. fotodermatoze.
23.6. Procjena patobiolo{kih
u~inaka ksenobiotika
Kemijske tvari {to ih danas ~ovjek upotrebljava posta-
le su toliko potrebne da je jedini izlaz nau~iti se s njima
‘ivjeti. Bez obzira na to koliko su otrovne, kemijske su
tvari proizvod kemijskih i biolo{kih procesa i same po se-
bi nisu ni dobre ni {tetne; klju~no je pitanje {to ~ovjek od
njih napravi, a nadasve kako ih upotrebljava.
Jedna od temeljnih zna~ajki otrovnih tvari jest njiho-
va akutna toksi~nost, koja se obi~no utvr|uje u pokusima
na ‘ivotinjama i izra`ava srednjom smrtonosnom dozom
za odre|eni put unosa (na usta, intravenski, kroz ko`u
itd.). U pravilu to je doza izra`ena u miligramima na kilo-
gram tjelesne mase ‘ivotinje {to usmrti 50% ispitivanih
‘ivotinja (LD50). Ona se ra~una matemati~ki, na osnovi
omjera broja uginulih i pre`ivjelih ‘ivotinja pri unaprijed
odre|enoj dozi. Taj broj, premda redovito ponovljiv u za-
danim uvjetima, mo`e poslu`iti samo orijentacijski. Na
sli~an se na~in utvr|uje i srednja efektivna doza (ED50)
koja je u stanju izazvati uo~ljive simptome otrovanja u
50% obra|enih ‘ivotinja (v. odjeljak 1.2., sl. 23-2).
Mnogo je va`nije utvr|ivanje ekstrapolirane vrijed-
nosti za ~ovjeka. Tako je u praksi vrlo te{ko utvrditi koli-
~inu neke tvari koja u ~ovjeka zasigurno ne}e izazvati
ne`eljenih u~inaka ni nakon dugotrajnoga neprekinutog
izlaganja. Ipak se u prakti~ne svrhe na pokusnim ‘ivoti-
njama po utvr|enim postupcima odre|uje tzv. doza bez
u~inka (NEL, od engl. no effect level). Ona se uz odgova-
raju}e ~imbenike sigurnosti (od 100 ili 1.000 puta) e-
kstrapolira na ~ovjeka i primjenjuje u zakonodavstvu.
Takve norme preporu~uju mnoge medunarodne organi-
zacije (Svjetska zdravstvena organizacija, Organizacija za
Slika 23-12. Sudbina i u~inak lijeka u organizmu.
23.5.6.
poljoprivredu i prehranu, Me|unarodna organizacija ra-
da, Codex alimentarius, itd.) i obi~no ih prihva}aju na-
cionalne institucije odgovorne za odre|enu problemati-
ku. Tako su mnoge zemlje utvrdile maksimalno dopu{te-
ne koncentracije (MDK) pojedinih kemijskih tvari u
radnoj i ‘ivotnoj sredini ili maksimalno prihvatljivo
dnevno uno{enje razli~itih tvari hranom ili vodom (ADI,
od engl. acceptable daily intake). Utvr|ivanje tih doza
zasniva se na rezultatima pokusa na ‘ivotinjama; unato~
primijenjenim ~imbenicima sigurnosti ekstrapolacija uvi-
jek nosi stanovit rizik.
Tolerancija nula za pojedine ksenobiotike naj~e{}a je
pri normiranju kvalitete namirnica u pogledu prisutnosti
potencijalnog karcinogenika. Doista bi bilo idealno da
tolerancija za takvu tvar bude nula, tj. da takve tvari u na-
{oj hrani ili okoli{u uop}e ne bude. Dakako, to je mogu}e
posti}i samo teorijski. Me|utim, ima li logike postavljati
toleranciju nula za tvari {to ih je ~ovjek stvorio kad zna-
mo da ima karcinogenika prirodnog podrijetla (nitroza-
mini) kojih u mnogim vrstama hrane ima u nekoj odre|e-
noj koli~ini? Logika bi nalagala postaviti nultu toleranci-
ju i za takve tvari, a to bi onda zna~ilo zabraniti uporabu
mnogih vrsta prirodne hrane.
Utvr|ivanje koncentracije neke tvari za koju se pouz-
dano mo`e re}i da ne izaziva {tetne u~inke vrlo je osjetljiv
posao i uvijek mu se nalazi prigovora. Teorijski bi za ta-
kva istra`ivanja valjalo raditi na neograni~eno velikom
broju pokusnih ‘ivotinja podvrgnutih djelovanju takvih
malih doza u cijelom njihovu ‘ivotu. To je neracionalno i
te{ko izvedivo pa se stoga zadovoljavamo odre|ivanjem
onih doza za koje mo`emo ustvrditi da su najve}e koje ne
mogu izazvati ne`eljene u~inke.
Takvi podatci iz ‘ivotinjskih pokusa in vivo mogu
nam poslu`iti samo kao orijentacija za procjenu rizika
kojemu je ~ovjek izlo`en. Odre|ivanje opsega prihvatlji-
vog rizika prelazi isklju~ivu nadle`nost znanstvenika.
Mnogi testovi toksi~nosti provode se i u sustavima in
vitro, na stani~nim ili bakterijskim kulturama. Primjerice
PATOFIZIOLOGIJA 723
Color profile: Generic CMYK printer profile
Composite Default screen

23.6. 23 Kemijski etiolo{ki ~imbenici

Tablica 23-6. Lijek i patofiziolo{ki mehanizmi Tablica 23-7. Utjecaj patofiziolo{kih mehanizama na lijek

Korisni u~inci [tetni u~inci Promjena farmakokinetike lijeka

1. sprje~avanje bolesti 1. nuspojave – {tetni ne`eljeni Apsorpcija – migrena

(kemoprofilaksa, va- u~inci lijeka na organizam – celijakija
kcinacija, imunizacija) – Crohnova bolest
2. utjecaj patofiziolo{kih zbivanja
2. lije~enje bolesti (bolesti) na farmakokinetiku i far- Raspodjela – hipoalbuminemija
(terapija) makodinamiku lijeka – zatajenje bubrega
3. {tetne interakcije lijekova Razgradnja – indukcija enzima
me|us, te lijekova i drugih tvari – inhibicija enzima
Izlu~ivanje – bubre`ni poreme}aji

Amesov test na bakteriji Salmonella typhimurium koristi Promjena farmakodinamike lijeka

se u otkrivanju kemijskih karcinogenika (v. pogl. 21.5.1.) Poja~ani u~inci – dob (dojen~ad, tetraciklini
(i toksi~nost) djeca, starije kloramfenikol
osobe) depresori sredi{njeg
‘iv~anog sustava
23.7. Lijekovi i patofiziolo{ki – organske bolesti srca
plu}a
mehanizmi bubrega
jetre, itd.
Jedan od preduvjeta racionalne primjene lijekova jest Smanjeni u~inci – barbiturata
poznavanje mnogobrojnih ~imbenika koji utje~u na dje- (tolerancija) – nitrata
lovanje lijeka u organizmu (sl. 23-12). Djelovanja lijeko-
va su korisna i {tetna (tabl. 23-6). Lijekovi se rabe za
sprje~avanje infekcije (kemoprofilaksa), za{titu organi-
zma od infekcije, ili ja~anje (aktivno ili pasivno) obram- odre|enom vremenskom razdoblju {to dovodi do koris-
bene mo}i organizma da se odupre infekciji (cijepljenje, nih ali i {tetnih posljedica. Interakcije lijekova s drugim
imunizacija). Kona~no, lije~enje bolesti lijekom (farma- tvarima (npr. hranom) tako|er mogu utjecati na terapij-
koterapija) postupak je kojim bolest lije~imo odre|enom ski u~inak.
terapijskom tvari.
Danas ima dovoljno dokaza da se lijekovi ne primje-
njuju optimalno. Valja istaknuti da je ta pojava zbog svoje 23.7.1.1. Apsorpcija lijeka
pro{irenosti va`nija od povremenih terapijskih katastro-
fa koje se iz senzacionalisti~kih razloga bolje poznaju i Mijenja se u poreme}ajima gastrointestinalne pokret-
propagiraju (npr. talidomidska katastrofa – o{te}enje fe- ljivosti prisutne npr. u migreni ili u bolestima probavnog
tusa sedativom posebno reklamiranim da nije {tetan u sustava. U pravilu, u bolestima probavnog sustava manje
trudno}i; okulomukokutani sindrom nakon uzimanja b- je pogo|ena apsorpcija lijekova topljivih u mastima.
-adrenergi~nog blokatora praktolola; u novije vrijeme
pove}anje kardiovaskularnih doga|aja uzrokovano se-
lektivnim antireumaticima). 23.7.1.2. Raspodjela lijekova u tkiva
[tetna djelovanja farmakoterapije o~ituju se u ne`e-
ljenim u~incima popratnim pojavama, nuspojavama (po Pri sni`enju koncentracije albumina plazme ve}i dio
definiciji Svjetske zdravstvene organizacije to je »svako lijeka je slobodan i raspolo`iv za farmakolo{ki u~inak
{tetno ne`eljeno djelovanje lijeka primijenjenog u uobi- kao {to je slu~aj pri nefroti~kom sindromu {to se zbiva i
~ajenoj dozi«). pri sni`enju koncentracije globulina i a-1-kiselog gliko-
proteina (npr. u kroni~nim upalnim bolestima poput reu-
matoidnog artritisa, Crohnove bolesti, diseminiranih
23.7.1. Utjecaj patofiziolo{kih tumora i nakon infarkta miokarda). Bazi~ni lijekovi
(propranolol, dizopiramid) poja~ano se ve`u za te sastoj-
~imbenika na sudbinu lijeka ke plazme. Promjene raspodjele posebno su va`ne za an-
u organizmu tiepileptike (fenitoin), oralne antikoagulanse i oralne
U~inci patofiziolo{kih zbivanja u organizmu vrlo su antidijabetike. Raspodjela se pri zatajivanju bubrega mi-
va`ni za sudbinu (farmakokinetiku) i djelovanje (farma- jenja i zbog drugih, donekle nerazja{njenih razloga npr. u
kodinamiku) lijeka u organizmu (tabl. 23-7). Va`ne su i slu~aju inzulina i digoksina (smanjenje). U debelih osoba
~este {tetne interakcije lijekova. Naime, ve}ina bolesnika lijekovi topljivi u lipidima odla`u se u pove}anoj koli~ini
prima (opravdano, a ~esto neopravdano) vi{e lijekova u u masno tkivo.

724 PATOFIZIOLOGIJA

str724.prn
D:\patofiza-6izd\PATOFIZA21.vp
26. rujan 2005 15:29:14
 23 Kemijski etiolo{ki ~imbenici 23.7.1.

Tablica 23-8. Induktori i inhibitori jetrenih mikrosomalnih en- u anuriji. U pravilu, prva doza, koja se naziva dozom op-
zima tere}enja, ostaje nepromijenjena, a sljede}e doze (doze
odr`avanja) smanjuju se ovisno o stupnju o{te}enja bu-
Induktori Inhibitori brega. Ako se to pravilo ne primjenjuje, nakuplja se lijek
ili njegovi metaboliti u organizmu. Tablica 23-9 prikazu-
nespecifi~ni: je najva`nije lijekove ~ije je nakupljanje pri bubre`nom
alkohol (kroni~na primjena) alkohol (akutna primjena) zatajenju od prakti~ne va`nosti. Do nakupljanja lijeka u
barbiturati cimetidin tijelu zbog slabijeg izlu~ivanja bubregom mo`e do}i i
karbamazepin kloramfenikol zbog prekomjerne diureze i gubitka soli u bolesnika bez
grizeofulvin disulfiram izrazitog zatajenja bubrega (npr. glikozidi digitalisa, soli
fenitoin izoniazid (npr. acetilatori) litija), naj~e{}e nakon primjene sna`nih diuretika.
rifampicin metronidazol
paroketin
ketokonazol
ciprofloksacin
23.7.2. Poreme}aji farmakodinamike
klaritromicin lijeka u bolestima
fluksetin
specifi~ni: U bolesti patofiziolo{ki mehanizmi mogu promijeniti
i farmakodinamiku lijeka, i to u smislu poja~anog u~inka
pu{enje (3,4 benzpiren u alopurinol (ksantin-oksidaze)
duhanskom dimu)
sve do nastupa nuspojava, ili u smislu smanjenja terapij-
karbidopa i benzerazid
skog djelovanja.
(dopa-dekarboksilaze)
neostigmin (kolinesteraze)
23.7.2.1. Nasljedni poreme}aji
^imbenici odgovorni za poreme}aj farmakodinamike
23.7.1.3. Razgradnja lijeka lijeka mogu biti farmakogeneti~ke prirode, tj. uvjetovani
su nasljednim, geneti~kim razlozima. Oni ubrzavaju ili
Lijekovi se prete`no metaboliziraju u jetri a neki i u
usporavaju razgradnju lijeka {to remeti plan lije~enja.
bubrezima (inzulin, vitamin D). Citostatici se razgra|uju
Primjeri su nasljedna razli~itost acetilacije (spora, brza) i
u mnogim stanicama, a acetilkolin i drugi prijenosnici
oksidacijski polimorfizam. Posljedica je razli~it u~inak li-
‘iv~anih podra`aja razgra|uju se u sinapsama.
jekova koji se metaboliziraju acetilacijom: hidralazin,
Va`nost jetre za razgradnju lijekova i drugih kseno- izoniazid, prokainamid, nitrazepam, i neki sulfonamidi,
biotika o~ituje se u poja~anju djelovanja njezinih mikro- odnosno oksidacijom: fenacetin, fenformin i metopro-
somalnih enzima (indukcija). Enzimi u crijevnoj stijenci lol. Tu pripada i manjak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze,
tako|er podlije`u indukciji. Niz lijekova inducira mikro- povi{ena otpornost na oralne antikoagulanse ili vitamin
somalne enzime jetre, a s druge strane, mnogi lijekovi in- D (rahitis neosjetljiv na vitamin D).
hibiraju te enzime (tabl. 23-8). Indukcija enzima ubrzava
Tzv. hepati~ne porfirije obilje`ava nepravilnost bio-
razgradnju i smanjuje terapijski u~inak lijeka a inhibicija
sinteze krvnog pigmenta hema. Neki lijekovi izazivaju
usporava razgradnju i omogu}uje postizanje toksi~nih
nepredvidive napade porfirije zbog povi{enja aktivnosti
koncentracija. U jetrenim bolestima prete`no su o{te}eni
sintetaze d-aminolevulinske kiseline (v. tabl. 7-12 i pogl.
oksidacijski procesi razgradnje dok se procesi konjugaci-
7.5.).
je u pravilu odr`avaju (v. pogl. 32.1.3.).
Bolest bubrega smanjuje djelovanje vitamina D. U~i-
nak na potrebu dijabeti~ara s bubre`nim zatajenjem za in- 23.7.2.2. Respiracijski poreme}aji
zulinom je nepredvidiv, jer, uz smanjenu razgradnju
inzulina, smanjuje se i osjetljivost tkiva na taj hormon (v. Astmati~ari pokazuju poja~anu osjetljivost na b-adre-
pogl. 30.4.2.2.). nergi~ne blokatore koji u njih dovode do bronhospazma i

23.7.1.4. Izlu~ivanje lijeka

Tablica 23-9. Va`ni lijekovi koji se nakupljaju u organizmu pri-
Zatajivanje bubrega ima najve}i u~inak na izlu~iva- likom zatajivanja bubrega
nje lijekova topljivih u vodi, onih koji se iz organizma od-
antimikrobni lijekovi
stranjuju mokra}om. Postoje razli~iti na~ini izra~unava-
– aminoglikozidi
nja potrebne (smanjene) doze lijeka pri bubre`nom zata-
– cefalosporini (neki)
jivanju, ovisno o stupnju bubre`nog o{te}enja. Osim mje- – nitrofurantoin
renjem koncentracije lijeka u krvi ({to jo{ nije {iroko – etambutol
dostupno), prilagodba se doze mo`e provesti na temelju digoksin
nomograma, izra~unavanjem doze odr`avanja posebnim kalij
formulama ili elektroni~kim ra~unalom; sve na temelju litij
vrijednosti klirensa kreatinina i frakcije izlu~ivanja lijeka

PATOFIZIOLOGIJA 725
 23.7.2.
gubitka bronhodilatacijskog u~inka agonista b-recepto-
ra. Svi lijekovi koji smanjuju aktivnost respiracijskog
centra, uklju~iv{i ~isti kisik (hipoksija je glavni podra`aj
za disanje bolesnika u kroni~noj respiracijskoj acidozi),
veoma su opasni za bolesnike s kroni~nim bolestima di-
{nog sustava. To su opijati, barbiturati i benzodiazepini.
Akutna hipoksemija smanjuje jetreni klirens lijekova, a
kroni~na ga pove}ava. Produljenje poluvijeka odnosno
usporen klirens opisan je u respiracijskoj insuficijenciji
za teofilin, amoksicilin, aminoglikozide, digoksin i dr.
Ulogu smanjenja funkcije bubrega u hipoksiji tako|er ov-
dje ne treba zaboraviti.
23.7.2.3. O{te}enja jetre
O{te}enja jetre, navlastito kroni~na, tako|er pove}a-
vaju osjetljivost na neke lijekove (tabl. 23-10). Bolesnici s
portalnom encefalopatijom osobito su osjetljivi na de-
presore sredi{njega ‘iv~anog sustava (opijati, barbiturati).
Razvoj kolateralnog krvotoka u cirozi jetre mo`e
smanjiti koli~inu lijeka koja dolazi u jetru, pa on zaobila-
zi tzv. u~inak prvog prolaza (metabolizam koji se odvija
prije prjelaska lijeka u sustavni krvotok). Na taj se na~in
koncentracija nekih lijekova u tijelu mo`e povisiti, navla-
stito onih koji se uvelike metaboliziraju pri tom prvom
prolasku kroz jetru.
23.7.2.4. Bolesti probavnog sustava
Osobito su va`ne jer se ve}ina lijekova uzima na usta.
Mijenjaju farmakokinetiku a mo`da i farmakodinamiku
lijeka. Staza u ‘elucu smanjuje apsorpciju u gornjim dije-
lovima crijeva, a smanjenje kiselosti ‘elu~anog soka ubr-
zava resorpciju kiselih lijekova. Nakon gastrektomije ne
mijenja se apsorpcija izoniazida ali se mijenja apsorpcija
etambutola, kad nije istodobno u~injena vagotomija i ti-
me usporeno pra`njenje ‘eluca. Bolest ili nedostatak
ileuma smanjuje apsorpciju vitamina B 12 i dovodi do me-
galoblasti~ne anemije. U bolestima crijeva celijakiji i
Crohnovoj bolesti, poja~ava se (propranolol, kombinaci-
ja sulfometoksazola s trimetoprimom) ili smanjuje (digo-
ksin, tiroksin) crijevna apsorpcija. U Crohnovoj bolesti
lijek se mo`e apsorbirati u distalnijim dijelovima crijeva
{to se o~ituje odga|anjem njegova u~inka.
23.7.2.5. Bolesti miokarda
Zatajivanje miokarda smanjuje protok krvi u jetri i
bubrezima {to mo`e utjecati na izlu~ivanje lijeka ili pove-
}anu osjetljivost organizma na nj. Primjeri su lidokain,
aminoglikozidi i preparati digitalisa. Pri zatajivanju srca
mo`e se tako|er smanjiti i apsorpcija iz crijeva (digoksi-
na). Bolesnici s infarktom miokarda imaju povi{ene kr-
vne koncentracije lidokaina bez obzira na to je li funkcija
miokarda kompenzirana ili nije. To je vjerojatno u svezi s
povi{enjem a-1-kiselog glukoproteina koji ve`e lidokain
pa se njegova ukupna koncentracija u krvi pove}ava.
726 PATOFIZIOLOGIJA
23 Kemijski etiolo{ki ~imbenici
Tablica 23-10. Utjecaj bolesti jetre na lijek
1. smanjenje koncentracije bjelan~evina plazme (povi{enje
koncentracije slobodnog, aktivnog dijela lijeka)
2. smanjenje protoka krvi kroz jetru (smanjenje metaboliz-
ma)
3. smanjenje aktivnosti mikrosomalnih enzima (smanjenje
metabolizma)
4. nastajanje kolateralnog krvotoka (smanjenje u~inka prvog
prolaza kroz jetru – smanjenje metabolizma)
5. potiskivanje lijeka iz sveze s bjelan~evinama plazme bili-
rubinom (povi{enje koncentracije slobodnog, aktivnog di-
jela lijeka)
6. promjena volumena raspodjele lijeka
23.7.2.6. Ostali poreme}aji koji mijenjaju
farmakodinamiku lijeka
Volumen raspodjele (distribucije) lijekova (odnos ko-
li~ine koja se nalazi u krvi prema ukupnoj koli~ini lijeka
u tijelu) pri zatajivanju srca mo`e se smanjiti, {to zna~i da
manji dio lijeka prelazi u tkiva (npr. antiaritmici).
Bolesnici s o{te}enom funkcijom {titnja~e tako|er
pokazuju promjene osjetljivosti na niz lijekova, prete`no
uvjetovane promjenom farmakokinetike. Tiroksin je en-
dogeni induktor mikrosomalnih jetrenih enzima. U hi-
pertireozi se osjetljivost na preparate digitalisa smanjuje
dijelom zato {to mu se ubrzava metabolizam i izlu~ivanje
bubregom a dijelom zbog smanjenja volumena raspodje-
le. Osjetljivost na morfin takoder se smanjuje, a na adre-
nalin pove}ava. Hipotireoza pokazuje obrnute zna~ajke.
Bolesnici s dekompenziranom {e}ernom bole{}u slabije
metaboliziraju fenacetin, a vjerojatno i druge lijekove.
Malnutricija je pro{irena u nekim dijelovima svijeta.
Nju obilje`ava smanjenje aktivnosti jetrenih mikroso-
malnih enzima. Hrana bogata bjelan~evinama (osobito
meso na ‘aru, zbog djelovanja piroliti~kih tvari) poti~e te
enzime, a hrana bogata ugljikohidratima ih ko~i.
23.7.3. Smanjenje osjetljivosti
(tolerancija) na lijek
Obi~no se radi o sli~nom lijeku koji je bolesnik pri-
mao tijekom duljeg vremena, ili o drugom lijeku koji ima
sli~ne akutne u~inke. Smanjena osjetljivost na lijek nasta-
je na nekoliko na~ina, koji se naj~e{}e udru`uju:
a) promjenom (ubrzanjem) metabolizma, npr. kod
barbiturata i alkohola. Tu zacijelo postoji i djelomi~na
prilagodba stanica na lijek – otrov.
b) Homeostati~kim mehanizmima, npr. refleksnom
aktivacijom adrenergi~nog sustava nakon primjene vazo-
dilatatora (kalcijski inhibitori).
Color profile: Generic CMYK printer profile
Composite Default screen
23 Kemijski etiolo{ki ~imbenici
Tablica 23-11. ^imbenici koji mijenjaju djelovanje lijekova u
starijih osoba
1. smanjenje nemasne tjelesne mase
2. smanjenje ukupne koli~ine vode u tijelu
3. pove}anje koli~ine masnog tkiva
4. smanjenje koncentracije albumina plazme
5. smanjenje broja (gusto}e) i osjetljivosti receptora
6. povi{enje pH ‘elu~anog sadr`aja
7. smanjenje ‘elu~ane i crijevne gibljivosti i krvotoka
8. smanjenje resorpcijske povr{ine u crijevima
c) Tolerancijom stanica ciljnog organa. Primjer je to-
lerancija na lokalnu primjenu efedrina kao nosnog de-
kongestiva. Ona nastupa kad nestane noradrenalin pu-
tem kojeg djeluje efedrin. Nitrati uzrokuju toleranciju
prevo|enjem (oksidacijom) sulfhidrilnih skupina na re-
ceptoru u krvnim ‘ilama u disulfidne skupine. ^esta je i
tolerancija na neka djelovanja (npr. analgeti~ka) morfina
i drugih analgetika morfinske skupine.
23.7.4. Pove}anje osjetljivosti na lijek
U odre|enim fiziolo{kim ili patolo{kim stanjima mo-
gu} je nastanak pove}ane osjetljivosti na farmakolo{ke
u~inke {to ima za posljedicu nuspojave sve do fatalnog
zavr{etka.
Razlozi su:
– nezrelost ili manja aktivnost fermentnih sustava koji
razgra|uju odre|eni lijek (veoma mlada dob i stara
dob),
– promjena broja receptora preko kojeg lijek djeluje
(stara dob),
– interakcije lijekova me|usobno ili lijekova i hrane
(osjetljivost na digitalis u hipokalemiji, sok od grejpa
i niz lijekova koje razaraju mikrosomni enzimi jetre),
– psihi~ki razlozi (?) tuma~enje nedostaje, ali se ~injeni-
ca da `ene ~e{}e javljaju nuspojave, bar dijelom mo`e
i time tuma~iti.
23.7.4. Utjecaj dobi i spola na
djelovanje lijeka
Dob sama po sebi ne predstavlja patofiziolo{ki meha-
nizam ali je ~e{}e (posebno stariju) prate manji ili ve}i po-
Literatura
1. Kales SN i sur. Acute chemical emergencies. New
Engl J Med 2004; 350:800-8.
2. Feron VJ i sur. International issues on human health
effects of exposure. Health Perspect 2002; 110:
893-9.
str727.prn
D:\patofiza-6izd\PATOFIZA21.vp
26. rujan 2005 14:04:51
23.7.3.
reme}aji razli~itih procesa va`nih za djelovanje lijekova.
Dojen~ad (navlastito ona prijevremeno ro|ena) zbog ne-
zrelosti enzimskih sustava ima povi{enu osjetljivost na
neke lijekove i stoga ~e{}e ne`eljene popratne pojave.
Primjer je tzv. »sivi sindrom« kloramfenikola koji nastaje
zbog nemogu}nosti glukuronidacije lijeka. U njih je pro-
duljen poluvijek razgradnje barbiturata. Zbog eti~kih i
prakti~nih razloga to je podru~je jo{ uvelike neistra`eno.
Pove}anu osjetljivost starijih osoba na lijekove uzro-
kuje vi{e ~imbenika (tabl. 23-11). Prije svega tu spadaju
promjene farmakokinetike lijeka zbog ~estih kroni~nih
bolesti i o{te}enja funkcije razli~itih organa. Mikroso-
malni jetreni enzimi su tako|er u starosti manje aktivni, a
smanjena je i aktivnost niza sustava, npr. adrenergi~nog.
Sklonost brzoj dehidraciji (diuretici), psihi~koj zbunje-
nosti (psihofarmaci), smetnjama provo|enja u srcu (di-
goksin) pove}ava u~inak navedenih i drugih lijekova.
Smetnje pam}enja bolesnika i ~esto nepotrebno slo`ene
lije~ni~ke sheme (propisivanje ve}eg broja nepotrebnih
lijekova) olak{avaju zabune u pogledu doze i uzimanja li-
jeka.
Starije osobe sklone su posturalnoj hipotenziji zbog
ve} spomenute promjene adrenergi~nog ‘iv~anog susta-
va, hipotermiji zbog o{te}enja termoregulacijskog kapa-
citeta i poja~anom u~inku ve} jedne doze benzodiazepi-
na. Ipak se na benzodiazepine, koji se ~esto primjenjuju,
mo`e razviti prilagodba i tolerancija. Zbog promjena os-
jetljivosti i gusto}e receptora u starijih osoba mijenja se
u~inak oralnih antikoagulansa i benzodiazepina (pove-
}an). Poja~ava se depresivni u~inak diazepama, a povisu-
je se doza potrebna da se izazove tahikardija b-adrenergi-
~nim stimulatorima.
Me|u spolovima nema ve}ih razlika u djelovanju lije-
kova. @ene se ~e{}e javljaju zbog popratnih pojava lijeko-
va; razlog tome nije jo{ obja{njen.
23.7.5. Posebnosti djelovanja lijekova
u trudno}i
U trudno}i ubrzan je metabolizam nekih lijekova,
npr. fenitoina, {to uz pove}anje volumena razdiobe sni-
zuje koncentraciju lijeka u krvi. [tetnom djelovanju lije-
ka na plod ili dojen~e (izlu~ivanje u mlijeku) svakako
valja pridati odgovaraju}u pozornost.
3. McCarver DG. Applicability of the principles of de-
velopmental pharmacology to the study of environ-
mental toxicants. Pediatrics 2004; 113: 969-72.
4. Kim RB. Transporters and xenobiotic disposition.
Toxicology 2002; 181: 291-7.
PATOFIZIOLOGIJA 727
 23.7.5.
5. Carriere V i sur. Intestinal responses to xenobiotics.
Toxicol Vitro 2001; 15: 373-8.
6. Wright SH. Role of organic transporters in the renal
handling of therapeutic agents and xenobiotics.
Toxicol Appl Pharmacol 2005; 204: 309-19.
7. Nebert DW. Clinical importance of the cytochromes
P450. Lancet 2002; 360:1155-62.
8. Guttmacher AE i sur. Inheritance and drug response.
New Engl J Med 2003; 348:529-37.
9. Lee WM. Drug induced hepatotoxicity. New Engl J
Med 2003; 349:474-85.
10. Meyer UA. Pharmacogenetics and adverse drug reac-
tions. Lancet 200o; 356:1667-71.
11. Cami J i sur. Mechanisms of disease. Drug addiction.
New Engl J Med 2003; 349:975-86.
12. von Zastrow M. A cell biologist’s perspective on
physiological adaptation to opiate drugs. Neurop-
harmacology 2004; 47:286-92.
Preporu~ene mre`ne stranice i baze podataka
http://www.wellness.ucdavis.edu/safetyinfo/ (ku}ni i morski otrovi, ugrizi);
http://www.psych.org/clinres/pgsubstance i
http://www.medlib.med.utah.edu/WebPath/TUTORIAL/DRUG/DRUG (sredstva ovisnosti).
728 PATOFIZIOLOGIJA
23 Kemijski etiolo{ki ~imbenici
13. Wu D i sur. Alcohol, oxidative stress and free radical
damage. Alcohol Res Health 2003; 27:277-84.
14. Paton A. Alcohol in the body. Br Med J 2005; 330:
85-7.
15. Fowles J i sur. Application of toxicological risk asses-
sment principles to the chemical constituents of ci-
garette smoke. Tobacco control 2003; 12:424-30.
16. Hatsukami DK i sur. Smokeless tobacco use: Harm
reduction or induction approach? Prevent Med
2004; 38:309-17.
17. Carni J i sur. Drug addiction. New Engl J Med 2003;
349:975-86.
18. Parkinson A i sur. The effect of gender, age, ethnici-
ty, and liver cirrhosis on cytochrome p450 enzyme
activity in human liver microsomes and inducibility
in cultured human hepatocytes. Toxicol Appl Phar-
macol 2004; 199:193-209.
Poglavlje
24 Biolo{ki etiolo{ki ~imbenici
Sadr`aj
24.1. Infekcija (Z. Brudnjak) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 729
24.1.1. Svojstva patogenih mikroorganizama . . . . . . . . 730
24.1.1.1. Invazivnost . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 730
24.1.1.2. Patogenost . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 730
24.1.1.3. Toksi~nost . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 730
24.1.2. Mehanizmi infekcije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 730
24.1.2.1. Virusna infekcija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 730
24.1.2.2. Bakterijska infekcija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 731
24.1.2.2.1. Invazivnost . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 731
24.1.2.2.2. Stvaranje otrovnih tvari . . . . . . . . . . . . . . . . . 731
24.1.3. Putovi {irenja zaraze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 731
24.1.3.1. [irenje zaraze dodirom . . . . . . . . . . . . . . . . . . 731
24.1.3.2. [irenje zaraze zrakom, vodom i hranom . . . . 732
24.1.3.3. [irenje prijenosnicima . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 732
24.1.3.4. Prekopostelji~no {irenje infekta . . . . . . . . . . . 732
24.1.4. Organotropizam zaraznih klica . . . . . . . . . . . . . . 732
24.2. Patofiziolo{ki mehanizmi infektivnih bolesti
(Z. Kova~) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 732
24.3. Reakcija doma}ina na infekciju
(M. Sirotkovi}-Skerlev). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 735
24.3.1. Vru}ica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 735
24.3.2. Promjene u krvi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 736
24.3.2.1. Promjene u krvnoj plazmi . . . . . . . . . . . . . . . . 736
24.3.2.1.1. Plazmatske bjelan~evine . . . . . . . . . . . . . . . 736
24.3.2.1.2. Sedimentacija eritrocita (SE) . . . . . . . . . . . . 736
24.3.2.2. Eritrociti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 737
24.3.2.3. Leukociti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 737
24.3.2.4. Poreme}aji zgru{avanja krvi . . . . . . . . . . . . . . 737
24.3.2.4.1. Promjene na trombocitima . . . . . . . . . . . . . . 738
24.3.2.4.2. Diseminirana intravaskularna koagulacija
(DIK) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 738
24.1. Infekcija
Infekciju bismo mogli definirati kao prodor,
naseljenje i umno`avanje patogenih mikroorga-
nizama u tkivu nekoga vi{eg organizma (~ovjek,
`ivotinja, biljka). Rije~ »infectio« potje~e od lat.
rije~i inficio – umetnuti otrov, otrovati.
24.3.3. Metaboli~ke promjene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 739
24.3.4. Imunosna reakcija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 740
24.3.4.1. Obrana od bakterija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 740
24.3.4.2. Obrana od virusa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 741
24.3.4.3. Obrana od parazita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 742
24.3.4.4. Obrana od gljivica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 743
24.3.5. Septi~ki uru{aj . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 743
24.3.6. Toksi~ki uru{aj . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 745
24.4. Ishod infekcije (M. Sirotkovi}-Skerlev). . . . . . . 745
24.4.1. ^imbenici koji odre|uju ishod infekcije . . . . . . . 745
24.4.1.1. Zarazne klice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 745
24.4.1.2. Doma}in . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 747
24.4.1.2.1. Geneti~ke osobine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 747
24.4.1.2.2. Dob. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 747
24.4.1.2.3. Ishranjenost . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 747
24.4.1.2.4. Druge doma}inove bolesti . . . . . . . . . . . . . . 747
24.4.1.2.5. Doma}in s potisnutim imunosnim
odgovorom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 748
24.4.2. Tijek oporavka . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 748
24.4.3. Trajna infekcija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 748
24.4.3.1. Klicono{tvo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 748
24.4.3.2. Kroni~na infektivna bolest . . . . . . . . . . . . . . . . 749
24.4.3.3. Latentna infekcija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 749
24.5. Prionske bolesti (Z. Kova~) . . . . . . . . . . . . . . . . 749
24.6. Procjena ~imbenika infekcije
(M. Sirotkovi}-Skerlev). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 750
24.6.1. Uzro~nik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 750
24.6.2. Doma}in . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 751
Literatura. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 751
Pojam infekcije mnogo je {iri od pojma zaraz-
ne bolesti. Infekcija ne dovodi u svakom slu~aju
do bolesti. Zarazna je pak bolest infekcija pri ko-
joj je poreme}ena ili ugro`ena funkcija napadnu-
tog organizma. To je slo`en biolo{ki proces u ko-
jem sa svojim osobinama sudjeluju mikroorgani-
zam i doma}in te vanjski uvjeti koji na njih utje~u.
729
 24.1.
24.1.1. Svojstva patogenih
mikroorganizama
Zarazne klice skupni je naziv za razli~ite vrste mi-
kroorganizama (virusi, bakterije, pra`ivotinje, gljivice)
koji izazivaju bolesti u ljudi i u `ivotinja. Bolesti mogu
uzrokovati svojim razli~itim svojstvima.
Jedna od osnovnih zna~ajki virusa, ali i nekih bakteri-
ja (riketsije, klamidije) jest da se mogu umno`avati samo
u `ivoj stanici. Zbog tog njihova obveznoga unutarstani-
~nog parazitizma napadnuta stanica ugiba pod utjecajem
njihova citocidnog djelovanja. Pri nekim virusnim infek-
cijama stanica ostaje `iva, ali se mijenja i stje~e nove oso-
bine (preobrazba stanica).
Svojstva kojima ve}ina bakterija uzrokuje bolesti jesu
invazivnost, patogenost i toksi~nost.
24.1.1.1. Invazivnost
To je svojstvo prodiranja u tkiva makroorganizama,
razmno`avanje u njima i {irenje. Neki mikroorganizmi
(npr. uzro~nici tetanusa ili difterije) uop}e ne prodiru u
tkiva, nego ostaju na ulaznom mjestu u makroorganizam
i odatle lu~e svoje otrovne tvari (toksine). Te tvari mogu
djelovati lokalno ili se prenose krvlju, limfom ili `iv~a-
nim vlaknima do svojih »ciljnih« organa ili sustava orga-
na za koje imaju afinitet. Drugi mikroorganizmi (npr.
uzro~nik kuge) uzrokuju bolest zbog nagla prodiranja i
jakog razmno`avanja. Sposobnost prodiranja povezana
je u nekih patogenih mikroorganizama sa specifi~nim
svojstvima koja imaju. Mnogi od njih stvaraju razli~ite
enzime koji poma`u njihovu {irenju po tkivima. Invaziv-
nost nekih mikroorganizama djelomi~no je povezana s
njihovom gra|om koja ih {titi od fagocitoze i uni{tenja.
24.1.1.2. Patogenost
Izrazi patogenost i virulencija ~esto se rabe kao isto-
zna~nice, {to nije ispravno. Patogenost je sposobnost ne-
kog mikroorganizma da prodre u makroorganizam i u
njemu poremeti fiziolo{ke procese, tj. uzrokuje bolest.
Patogenost nije apsolutno postojano svojstvo, ve} ono
proistje~e iz uzajamna djelovanja izme|u mikroorganiza-
ma i napadnutog makroorganizma. Virulencija je pak
sposobnost nekog mikroorganizma da izazove infekciju:
ona je u neku ruku jedan dio, stupanj patogenosti. Viru-
lentni su samo oni sojevi patogene vrste mikroorganizma
koji su sposobni nadvladati otpornost makroorganizma i
razmno`iti se u njemu. Patogenost je op}e svojstvo vrste
mikroorganizma, a virulencija je svojstvo varijanata i ti-
pova te vrste. I patogenost i virulenciju treba shvatiti di-
nami~no i relativno.
24.1.1.3. Toksi~nost
To je svojstvo mnogih bakterija da proizvode otrovne
tvari velike molekularne mase, tzv. toksine. U bakterija
730 PATOFIZIOLOGIJA
24 Biolo{ki etiolo{ki ~imbenici
razlikujemo dvije vrste toksina, egzotoksine i endotoksi-
ne. Egzotoksini su po kemijskom sastavu proteini {to ih
bakterije izlu~uju u svoj okoli{ u kojem se toksini lako {i-
re. Neki se egzotoksini sastoje od dvaju dijelova, obi~no
spojenih disulfidnom svezom. Jedan dio se spaja sa speci-
fi~nim receptorom na stanici i tako omogu}uje ulazak u
stanicu drugom dijelu koji je nosilac toksi~ne aktivnosti.
Endotoksini su po kemijskom sastavu lipopolisaharidi i
peptidoglikani koji potje~u iz stijenke bakterijske stani-
ce, a osloba|aju se pri raspadu bakterije.
Naziv »enterotoksin« rabi se za skupinu egzotoksina
{to ih proizvode neki crijevni mikroorganizmi. On djelu-
je na crijevnu sluznicu tako da promijeni normalno kola-
nje elektrolita uzrokuju}i proljev. Tipi~an je primjer en-
terotoksina toksin kolere.
Toksigene bakterije obi~no stvaraju samo jednu vrstu
toksina, a malo je onih (npr. uzro~nik dizenterije) koje
stvaraju obje vrste toksina. Klini~ka slika bolesti {to ih
uzrokuju takve bakterije obi~no je te{ka.
24.1.2. Mehanizmi infekcije
Mehanizmi s pomo}u kojih patogeni mikroorganizmi
prodiru u organizam ovise o mnogim ~imbenicima od
kojih su neki vezani za zaraznu klicu, a neki za napadnuti
organizam. Ovisno o vrsti infekta, mehanizmi su infekci-
je razli~iti.
24.1.2.1. Virusna infekcija
Da bi neki virus izazvao infekciju, on nakon ulaska u
makroorganizam mora sti}i do stanica koje su za nj pri-
mljive. Primljivost stanica za neki virus ovisi o stani~nim
receptorima s kojima se virus spaja. U stanicu virusi pro-
diru na razli~ite na~ine, ovisno o svojoj gra|i. Jednostav-
no gra|eni virusi uvla~e se u stanicu viropeksijom (sli~no
endocitozi); to je zapravo proces fagocitoze u kojem sta-
nica uvla~i virus. U virusa koji u svojoj gra|i imaju vanj-
sku ovojnicu dolazi do stapanja te ovojnice sa stani~nom
membranom.
Neki se virusi pri infekciji organizma slu`e svojim en-
zimima. S pomo}u enzima neuraminidaze virus influence
smanjuje viskoznost sluznog sloja na sluznici du{nika i
du{nica pa zbog toga receptori na povr{ini epitelnih sta-
nica sluznice postaju dostupni virusu da se svojim hemag-
lutininima pri~vrsti na njih i prodre u stanicu. Osim toga,
tako razrije|ena sluz koja sadr`ava virus lako dospijeva i
u donje dijelove di{nog sustava. Virus HIV koji uzrokuje
sindrom ste~ene imunodeficijencije (kopnica/ AIDS) na-
kon ulaska u stanicu djelovanjem enzima obrnute trans-
kriptaze prepisuje jedan dio svoje jednolan~ane RNA u
dvolan~anu DNA. Novonastala DNA je prijelazni oblik
ili provirus koji se s pomo}u enzima endonukleaze (int-
egraze) ugra|uje u DNA stani~ne jezgre.
Nakon ulaska u stanicu virus od nje uzima sve {to mu
je potrebno za sintezu novih virusnih ~estica, ~ime ometa
njezin metabolizam i uni{tava je (citocidni virusi). U-
 24 Biolo{ki etiolo{ki ~imbenici
mno`avanje virusa dovodi do poreme}aja ili prestanka
biosinteze stani~nih makromolekula. Stvaranje virusnih
inkluzija (nakupine virusa) mo`e razoriti stani~ne tvore-
vine prijeko potrebne za ostvarivanje stani~nih vitalnih
funkcija. Neki virusi ne uni{tavaju stanice jer se stani~ni
metabolizam znatnije ne promijeni, premda ona sintetizi-
ra virusne proteine i nukleinske kiseline. U nekim se slu-
~ajevima takve stanice mijenjaju i stje~u nove osobine,
pogotovo ako se dio virusnog genoma ugradi u stani~ni
genom. Na taj na~in onkogeni virusi mogu izazvati pre-
obrazbu stanica od normalnih u zlo}udne.
24.1.2.2. Bakterijska infekcija
Bakterije uzrokuju infekciju invazijom tkiva i proiz-
vodnjom toksina.
24.1.2.2.1. Invazivnost
U nekih patogenih bakterija invazivnost je povezana s
tvarima koje te bakterije izlu~uju ili s nekim njihovim
gra|evnim dijelovima. Neke od tih tvari izravno omogu-
}uju i poma`u prodiranje i {irenje bakterija u tkiva. Hija-
luronidaza hidrolizira hijaluronsku kiselinu koja ~ini
osnovu me|ustani~ne tkivne tvari, a kolagenaza razgra-
|uje kolagen, glavni protein fibroznog vezivnog tkiva.
Lecitinaza razla`e lecitin na fosforilkolin i diglicerid.
Druge pak tvari za{ti}uju bakterije od fagocitoze. Strep-
tokinaza (fibrinolizin) djeluje kataliti~ki na plazminogen
koji se mijenja u plazmin, a taj rastvara fibrin i krvni
ugru{ak. Leukocidin uni{tava stani~nu stijenku polimor-
fonuklearnih leukocita, pa ga smatramo antifagocitnim
~imbenikom. Protiv fagocitoze posebno su za{ti}ene one
bakterije koje u svojoj gra|i imaju povr{insku ovojnicu
{to se sastoji od hidrofilnih gela.
24.1.2.2.2. Stvaranje otrovnih tvari
Bakterijski toksini (egzotoksini i endotoksini) uglav-
nom imaju specifi~an afinitet za odre|ene stanice i tkiva
(npr. neurotoksin uzro~nika tetanusa za `iv~ane stanice,
enterotoksin uzro~nika kolere za crijevnu sluznicu). Ne-
ki su i nazvani prema svojem u~inku i stanicama koje o-
{te}uju (npr. hemolizini). Neki toksini o{te}uju endotel-
ne stanice kapilara pa dolazi do krvarenja u zahva}enom
organu. Toksin uzro~nika tetanusa uzrokuje gr~eve mi{i-
}a zako~enjem funkcije inhibicijskih sinapsa (tabl. 24-1).
Toksini kolere i difterije imaju podjedinicu koja pre-
poznaje receptorske molekule na membranama ciljnih
stanica i podjedinicu koja ima enzimski ADP-ribozil-
-transferazni u~inak. Ona prenosi ADP-ribozu s NAD na
odre|ene stani~ne bjelan~evine. Na taj na~in toksin ko-
lere inaktivira G-bjelan~evinu enterocita (v. pogl. 2.3.
1.3.), a toksin difterije elongacijski faktor 2 miocita srca
(v. pogl. 3.4.2.).
Toksin tetanusa, tetanospazmin, sastavljen je od dva
peptida koji su spojeni disulfidnom svezom. Unatra`nim
prijenosom du` aksona toksin dospijeva u sredi{nji `iv~a-
ni sustav i ve`e se za gangliozide. Uzrokuje gr~eve mi{i}a
jer ko~i otpu{tanje jednog inhibicijskog prijenosnika u si-
24.1.2.
Tablica 24-1. Mehanizam djelovanja nekih bakterijskih
toksina
Egzotoksin Na~in djelovanja U~inak
toksin kolere ADP-ribozilacija G-pro- proljev, gubitak te-
teina ku}ine i elektrolita
difterijski ADP-ribozilacija elonga- ko~enje sinteze
toksin cijskog faktora (EF-2) proteina u stanici
botulinski poreme}aj preno{enja kljenut
toksin ‘iv~anih impulsa
tetanusni ko~i otpu{tanje inhibicij- gr~
toksin skog prijenosnika
napsama motori~kih neurona. Botulinski neurotoksin
apsorbira se iz crijeva i krvotokom dospijeva do motori-
~kih `ivaca gdje sprje~ava osloba|anje acetil-kolina na
sinapsama i neuromuskularnim spojevima. Zbog toga
izostaje kontrakcija mi{i}a i pojavljuje se kljenut.
Bakterije koje imaju nekoliko enzima i toksina uzro-
kuju vrlo te{ka o{te}enja. Tako uzro~nici plinske gangre-
ne, osim toga {to izlu~uju nekrotiziraju}e toksine i hijalu-
ronidazu, u napadnutom tkivu razgra|uju ugljikohidrate
i stvaraju plin koji mehani~ki ometa krvni optjecaj pa na-
staje ishemija.
24.1.3. Putovi {irenja zaraze
Da bi do{lo do infekcije, moraju postojati putovi ili
na~ini kojima }e patogeni mikroorganizam sti}i od svo-
jeg izvora do makroorganizma i uvrije`iti se u njemu. Po-
stoji vi{e na~ina prijenosa ili {irenja infekcije.
24.1.3.1. [irenje zaraze dodirom
Dodir mo`e biti izravan ili posredan.
Od bolesnika ili zdrava ~ovjeka koji je nosilac zarazne
klice mnoge se zarazne bolesti {ire na zdrave osobe isklju-
~ivo izravnim dodirom (rukovanje, poljubac, spolni do-
dir). Taj je na~in prijenosa osobito izra`en pri gljivi~nim
ko`nim infekcijama, a va`an je i za one zarazne bolesti ~i-
ji uzro~nici ne mogu dugo opstati izvan `ivog organizma.
Neke zarazne bolesti koje su zajedni~ke ljudima i `ivoti-
njama (tzv. zoonoze) mogu se prenijeti izravnim dodirom
~ovjeka s bolesnom `ivotinjom. Pritom zarazna klica pro-
dire u ~ovjekov organizam preko sitnih ozljeda povr{in-
skog sloja ko`e. Posebno je za ~ovjeka opasan dodir s
bijesnom `ivotinjom koja u stadiju ekscitacije ugrizom
prenosi virus koji se nalazi u njezinoj slini.
Pod neizravnim dodirom razumijevamo {irenje infek-
ta kontaminiranim predmetima kojima se slu`io zara`en
~ovjek ili su ti predmeti kontaminirani na neki drugi na-
~in. Naj~e{}e je to pribor za pi}e (~a{a, {alica), ru~nici,
zajedni~ka kozmeti~ka sredstva i sl. Razumije se da se tim
putem mogu {iriti samo oni patogeni mikroorganizmi
PATOFIZIOLOGIJA 731
 24.1.3.
koji mogu stanovito vrijeme ostati `ivi izvan bolesnog
odnosno zara`enog organizma.
24.1.3.2. [irenje zaraze zrakom, vodom i
hranom
Infekcije koje se {ire zrakom nazivamo aerogenim, a
one naj~e{}e zahva}aju di{ni sustav. Zarazne klice izbacu-
ju se govorom, kihanjem i ka{ljanjem u kapljicama (kap-
lji~na infekcija) zaraznog sekreta iz bolesnih organa.
Zahvaljuju}i za{titnom u~inku organskih tvari u tom se-
kretu, one se mogu neko vrijeme odr`ati u `ivotu izvan
organizma, a neke su ve} po svojoj gra|i (posjedovanje
povr{inske ovojnice) vrlo otporne. Osim kapljicama, in-
fekt se mo`e {iriti i pra{inom u kojoj se nalaze osu{ene za-
ra`ene kapljice. U pra{ini se mogu na}i i spore, vrlo
otporni oblici nekih bakterija koje ih stvaraju kad se na-
|u u uvjetima nepovoljnim za njihov `ivot.
Prijenosom infekta hranom (alimentarne infekcije) ili
vodom (hidri~ne infekcije) {ire se uglavnom tzv. crijevne
zarazne bolesti. Postoje patogeni mikroorganizmi koji
ulaze kroz probavni sustav, ali se njihovo patogeno djelo-
vanje o~ituje na nekom drugom organu ili sustavu organa
(npr. jetra, sredi{nji `iv~ani sustav).
24.1.3.3. [irenje prijenosnicima
Pri nekim zaraznim bolestima (tzv. transmisivne zara-
ze) infekt se prenosi razli~itim vrstama ~lankono`aca (ar-
tropoda). Ti ~lankono{ci (grinje, u{i, buhe, komarci,
krpelji, muhe) mogu {iriti zarazne klice kao mehani~ki ili
kao biolo{ki prijenosnici.
Pod mehani~kim {irenjem bolesti razumijevamo ta-
kav na~in prijenosa uzro~nika bolesti pri kojem se pato-
geni mikroorganizam ne razmno`ava u ~lankono{cu pre-
nosiocu (vektoru). ^lankono{ci jednostavno prenose in-
fekt na svojim no`icama, krilcima, dla~icama ili rilcu.
Tako npr. razli~ite vrste muha prenose uzro~nike tifusa,
paratifusa, dizenterije, trahoma i poliomijelitisa.
Pri biolo{kom na~inu prijenosa uzro~nik zaraze ulazi
u ~lankono{ca i u njemu se razmno`ava ili prolazi odre-
|enu fazu svojega razvojnog ciklusa. U nekim slu~ajevi-
ma uzro~nik se transovarijalno prenosi od jedne genera-
cije ~lankono`aca na drugu. Infekt ulazi u ~lankono{ca
pri sisanju krvi bolesnika ili zara`enog ~ovjeka; pri ne-
kim bolestima to su zara`ene `ivotinje. U ~lankono{cima
koji si{u krv (hematofagni artropodi) uzro~nici zaraze ne
uzrokuju nikakva tkivna o{te}enja.
24.1.3.4. Prekopostelji~no {irenje infekta
To je na~in infekcije pri nekim zaraznim bolestima ~iji
uzro~nici pokazuju izraziti afinitet za fetalne ovojnice i
fetus. Takve intrauterine infekcije (npr. kongenitalni sifi-
lis) prati velika smrtnost (letalitet) fetusa, odnosno novo-
ro|en~adi ili imaju kao posljedicu (posebno neke virusne
infekcije) te{ka o{te}enja ploda (v. pogl. 20.2.3.).
732 PATOFIZIOLOGIJA
24 Biolo{ki etiolo{ki ~imbenici
24.1.4. Organotropizam zaraznih klica
Mikroorganizmi imaju odre|en tropizam ili tkivni
afinitet {to uvjetuje razli~ite klini~ke slike zaraznih bole-
sti. Taj se tropizam ne smije shvatiti kao neko apsolutno
postojano svojstvo, iako je kod nekih mikroorganizama
vrlo izra`en. Tako npr. uzro~nik gonoreje ima selektivan
afinitet za mokra}ni i spolni sustav, ali mo`e uzrokovati i
o{te}enja ko`e i zglobova, a u novoro|en~adi i gnojnu in-
fekciju oka (infekcija nastaje za vrijeme prolaza djeteta
kroz inficirani poro|ajni kanal). Virus bjesno}e pokazuje
osobitu sklonost za sredi{nji `iv~ani sustav, a uzro~nik za-
raznog ka{lja za trepetljikavi epitel bronhalne sluznice.
Molekule stani~nih membrana mogu biti ulazni re-
ceptori za viruse (v. tabl. 4-5). Stoga je u virusa taj tropi-
zam ~esto izra`en i prema nekom odre|enom tipu stanica
pa govorimo o citotropizmu. Prema njemu se virusne in-
fekcije mogu izdvojiti u skupine koje su lokalizirane na
odre|ene organe ili sustave organa. Treba me|utim, i-
staknuti da su te lokalizacije ~esto zavr{ni stadij u patoge-
nezi mnogih virusnih infekcija. Danas znamo da za
odre|ene viruse citotropizam ima znatno {iri raspon ne-
go {to se to mo`e pretpostaviti s obzirom na klini~ke slike
virusnih bolesti.
Neki virusi u napadnutim organima ili tkivima uzro-
kuju patolo{ke promjene koje mogu prije}i u zlo}udne
tumore, kao {to su karcinom jetre (virusi hepatitisa B i
C), leukemija T-limfocita (retrovirus HTLV-1) i karci-
nom u{}a maternice (neki tipovi papilomavirusa v. pogl.
21.4.1.).
24.2. Patofiziolo{ki mehanizmi
infektivnih bolesti
Infektivni ~imbenici u tkivima proizvode
brojne izravne {tetne u~inke, pokre}u upalni i
imunosni odgovor, te uzrokuju sekundarne pato-
fiziolo{ke procese. Patogenost, invazivnost i to-
ksi~nost klice u ~ovjekovu organizmu ostvaruje
se brojnim mehanizmima. Primjerice, stafilokoki
posti`u svoje infektivne u~inke u organizmu pu-
tem desetak biolo{ki aktivnih molekula, koje iz-
ravno ili posredno utje~u na doma}inov odgovor
i ustroj zahva}enog tkiva (tabl. 24-2). Stafilokoki
izravno ili posredno ko~e izvr{ne mehanizme
upalne i imunosne reakcije (primjerice, putem
katalaze, koagulaze, leukocidina, te proteina A).
Istodobno stafilokoki uzrokuju likvefakciju tkiva
razaranjem me|ustani~ne tvari i sveza me|u sta-
nicama hijaluronidazom, proteinazom, lipaza-
ma, ili pak pokre}u sekundarne patogenetske
procese (kao toksi~ni krvoto~ni uru{aj) u doma-
 24 Biolo{ki etiolo{ki ~imbenici
Tablica 24-2. Mehanizmi interakcije stafilokoka (Staphylo-
coccus sp.) s doma}inom
Patogenetski Molekularni i stani~ni doprinos patogenezi u
~imbenik klice doma}inu
Katalaza Pretvorbom H2O2 ® H2O smanjuje se poten-
tnost doma}inove obrane radikalima u sklopu
neutrofilnog odgovora.
Koagulaza S protrombinom stvara sklop koji cijepanjem
fibrinogena stvara fibrin, koji polimeriziranjem
razgrani~ava klice od upalnih i imunosnih sta-
nica. Koagulaza se kad{to naziva ~imbeni-
kom invazivnosti (engl. invasive pathogenic
potential).
DNA-aza Razgra|uje doma}inovu DNA.
Enterotoksini [est skupina egzotoksina (A, B, C1, C2, D, E)
izravno o{te}uju crijevnu sluznicu, pa izaziva-
ju proljeve, bolove, te dehidraciju organizma i
malnutriciju.
Eksfolijativni Uzrokuje lju{tenje gornjih povr{ina vi{esloj-
toksin nog ko`nog epitela.
Hemolizini a-hemolizin ima citoliti~ka biokemijska svoj-
stva, te izravno razara eritrocite i razara ko`ne
stanice.
Hijaluronidaza Enzim koji razara hijaluronske polimerizate
me|ustani~ne tvari i otvara put {irenju klica, a
time pridonosi likvefakciji tkiva. Hijalorunidaza
se kad{to naziva »~imbenikom {irenja« (od
engl. spreading factor).
Leukocidin Protein s citoliti~kim svojstvima koji razara
granulocite, te ko~i fagocitozu.
Lipaze Enzimi koji razgradnjom lipida razaraju mem-
brane, te osloba|aju neke lipidne medijatore
bolesti.
Protein A Djeluje antifagociti~no kompeticijom s neutro-
filima za Fc dio opsonina, te time ko~i izvr{ni
humoralni krak imunosti.
Proteinaze Enzimi koji razgra|uju proteine me|ustani~ne
tvari ~ime pridonose likvefakciji tkiva, pokreta-
nju onkodinami~kog i angiomuralnog edema i
lju{tenju molekula sa stanica.
TSST-1a Superantigen koji poliklonskim aktiviranjem
limfocita pridonosi pojavi toksi~nog krvoto-
~nog uru{aja i vi{esustavnog zatajenja orga-
na (v. sliku 23-8).
b-laktamaza Enzim koji razgradnjom penicilina ko~i u~inke
antibiotika u doma}inu.
a promitiranom mogu uzrokovati te{ku bolest.
TSST-1, bjelan~evina koja pokre}e sindrom toksi~nog uru-
{aja, od engl. Toxic Shock Syndrome Toxin-1.
}inu. Druge klice koriste izravne citotoksi~ne
mehanizme, snizuju izra`aj HLA-molekula na
stanicama doma}ina, te utje~u na koagulabilnost
krvi. Takvom strategijom istodobne uporabe ve-
}eg broja mehanizama klice ostvaruju aditivne i
24.2.
sinergisti~ke patogenetske u~inke, ~ime statisti-
~ki pove}avaju vjerojatnost svoga pre`ivljavanja,
{irenja u organizmu (krvlju, limfom, cerebrospi-
nalnom teku}inom i per continuitatem), te kolo-
nizacije u tjelesnim prostorima doma}ina.
^ovjekov organizam prepoznaje biokemijske
razlike bjelan~evina, lipida i nukleinskih kiselina
klica, te pokretanjem upalne i imunosne reakcije
(prirodne i ste~ene) naj~e{}e uklanja uzro~ne kli-
ce (v. pogl. 15. i 16.). Na~elno gledaju}i izvr{ni
mehanizmi tih za{titnih reakcija odr`avaju tjeles-
nu homeostazu u odnosu na klice {to se o~ituje
kao mikrobiolo{ka sterilnost tjelesnih prostora. I
jedna i druga reakcija temelje se na recirkuliraju-
}im molekularnim i stani~nim elementima koji
imaju sposobnost samopoja~anja (enzimski me-
hanizmi, umna`anje stanica) u susretu s klicama.
Zahvaljuju}i neprestanom kru`enju upalnih i
imunosnih stanica i molekula po organizmu mi-
krobiolo{ka sterilnost odr`ava se u svim stani-
~nim i me|ustani~nim prostorima. Upalna i imu-
nosna reakcija ~esto djeluju sinergisti~ki. Upalna
reakcija daje organizmu potentnu nespecifi~nu
(protiv bilo koje klice) za{titu, koja se ostvaruje
neposredno u kratkom vremenu (minute, sati) po
dodiru s klicama. Imunosna reakcija zahtijeva
dulje vrijeme (dani, tjedni) za pun za{titni u~inak
(primoimunizacija). Za razliku od upale imunos-
no reagiranje pru`a trajnu za{titu u obliku mne-
sti~ke imunosne reakcije, koja u sljede}im dodiri-
ma s istom klicom u~inkovito i brzo uklanja uzro-
~nika.
Patogenetska stanja kompromitiranosti do-
ma}ina predstavljaju kvalitativne i kvantitativne
poreme}aje upalne i imunosne reakcije, ~ime se
pove}ava statisti~ka vjerojatnost rasta i patoge-
netskih u~inaka klica u organizmu. Osim pove}a-
nja relativnog rizika bolesti, u kompromitiranom
doma}inu razvoj infekcije je br`i i {iri se na broj-
ne organe, klini~ka slika je te`a, a bolest ~esto
ugro`ava `ivot. Ina~e nepatogene klice u kom-
Kompromitiranost doma}ina je naj~e{}e poslje-
dica granulocitopenije (v. pogl. 26.2.1.), imu-
nonedostatnosti limfocita T i B, pogrje{aka
priro|ene imunosti, hipogamaglobulinemije i
agamaglobulinemije (v. pogl. 15.5.1.). Terapij-
ski izazvana imunosupresija dovodi ~esto i do
mijelosupresije i time lje~idbene kompromitira-
nosti doma}ina u reaktivnosti protiv mikroor-
ganizama.
PATOFIZIOLOGIJA 733
 24.2.
Klini~ka narav, simptomi, znakovi i ishod in-
fektivnih bolesti odre|eni su izravnim i posred-
nim u~incima upalne i imunosne reakcija, te
mehanizmima djelovanja samih klica. U slici
24-1 shematski su prikazane skupine patogenet-
skih procesa i bolesti u reakciji na klice. Klini~ki
va`ne bolesti mogu se podijeliti u dvije skupine.
Prvu skupinu ~ine stanja u kojima prije svega
sudjeluju u~inci klica i upalna reakcija, a specifi-
~na imunosna reakcija pridonosi fazi prirodnog
izlje~enja i smirivanja simptoma. U drugoj skupi-
ni patogenetsku komponentu ponajprije ~ine
trajna pobuda i odr`avanje, te promjena reaktiv-
nosti imunosnog odgovora. Prva skupina stanja
ima akutni ili subakutni klini~ki tijek. Primjerice,
u toksi~nim gastrointestinalnim sindromima uz-
Slika 24-1. Shematski prikaz patogenetskih mehanizama odgovornih za klini~ka o~itovanja infektivnih bolesti i sekundarnih bolesti
pokrenutih klicama. Isprekidane strjelice ozna~avaju preobra`eni imunosni odgovor.
734 PATOFIZIOLOGIJA
24 Biolo{ki etiolo{ki ~imbenici
rokovanima izravnim o{te}enjima crijevne sluz-
nice, lokalna upala, te uzrokuju proljeve, bolove,
dehidrataciju te sustavne u~inke (vru}ica, ubrza-
nje metabolizma). Neke klice lu~enjem specifi-
~nih egzotoksina uzrokuju selektivne disfunkcije
organizma djeluju}i preko receptora. Primjerice,
klostridijev toksin izaziva spasti~ku, a botulinski
toksin mlohavu kljenut (v. tabl. 24-1). U slici 24-
-1 nagla{eno je da infekcijski ~imbenici i njihovi
proizvodi mogu utjecati na narav imunosne reak-
tivnosti. U kroni~nim infektivnim bolestima imu-
nosna reakcija zajedno s upalom pridonosi {tet-
nim procesima promjene tkivne arhitekture (re-
aktivna fibroza, pregradnja) i funkcije (smanjenje
djelatne pri~uve organa). Primjerice, u tuberku-
lozi plu}a, zbog neu~inkovitosti uklanjanja klice,
 24 Biolo{ki etiolo{ki ~imbenici
imunoreakcija i upala poja~avaju fibroziranje,
razvoj tuberkula, i kaverni (v. pogl. 16.9.). Imu-
nosna nedostatnost (v. pogl. 15.5.), i autoimu-
nost (v. pogl. 15.6.) posljedice su preobra`aja
imunoreaktivnosti doma}ina, s razvojem sekun-
darnih patogenetskih procesa. Pojedini infektiv-
ni ~imbenici poja~avaju Th2 i ko~e Th1 odgovor
doma}ina (primjerice Shistosoma mansoni u raz-
voju shistosomijaze) ~ime smanjuju u~inkovitost
reagiranja doma}ina protiv uzro~nika (v. pogl.
15.3.). Virusna se onkogeneza temelji na ko~enju
antionkogenskih bjelan~evina (primjerice, p53,
p21) stanice doma}ina virusnim bjelan~evinama
i istodobnoj modifikaciji protuvirusnog imuno-
snog odgovora. Posljedi~nim otko~enjem stani-
~nog ciklusa pove}ava se vjerojatnost prepisiva-
nja novonastalih mutacija i tumorski probra`aj
stanice doma}ina (v. pogl. 21.1.2.)
24.3. Reakcija doma}ina na
infekciju
Uzro~nik zaraze poti~e u doma}ina (nosioca
infekcije) niz zbivanja od kojih su mnoga dio tzv.
odgovora akutne faze. Odgovor akutne faze za-
jedni~ki je naziv za doga|aje u organizmu u tije-
ku infekcije, ali i nekih drugih stanja: o{te}enja
tkiva, imunosne reakcije i upalnih procesa. Uk-
lju~uje promjene metaboli~kih, endokrinih, `iv-
~anih i imunosnih funkcija. Vru}ica i negativna
ravnote`a du{ika najizra`enije su zna~ajke odgo-
vora akutne faze. Odgovor akutne faze dodatno
uklju~uje pove}anje sinteze proteina akutne faze,
Slika 24-2. Zbivanja u tijeku infekcije. Prikazana je uloga ~imbenika tumorske nekroze a (TNF-a) i interleukina (IL-1 i IL-6) u doma}ino-
vu odgovoru. Zvjezdica ozna~uje aktivaciju. DIK – diseminirana intravaskularna koagulacija, PgE2 – prostaglandin E2.
24.2.
leukocitozu udru`enu s ve}im brojem nezrelih
neutrofila u krvi, smanjenje koncentracije `eljeza
i cinka u plazmi, te pove}anje koncentracije bak-
ra (zbog povi{ene razine ceruloplazmina).
Ve}ina tih promjena pojavljuje se unutar ne-
koliko sati ili dana od po~etka infekcije ili upale
(premda neke ostaju i u tijeku trajne infekcije);
otuda potje~e naziv: odgovor akutne faze. Velik
dio tih zbivanja posreduju iste molekule iz skupi-
ne monokina koje stvaraju aktivirani makrofagi
pod utjecajem brojnih ~imbenika (sl. 24-2).To su
ponajprije ~imbenik tumorske nekroze a (TNF-
-a), interleukin-1 (IL-1) i interleukin-6 (IL-6).
Njihovo je djelovanje op}enito sinergisti~ko iako
ne podjednako na sve promjene koje obuhva}a
odgovor akutne faze. Odgovor akutne faze po-
drobno je opisan u pogl. 17.3.
24.3.1. Vru}ica
Svi biolo{ki uzro~nici mogu izazvati vru}icu,
koja se u patogenetskom smislu svrstava u infek-
tivne vru}ice (v. pogl. 14.2.1.)
Sposobnost virusa da potaknu stvaranje inter-
leukina 1 u fagocitima pripisuje se virusnim he-
maglutininima. (Hemaglutinini su povr{inski
antigeni virusa koji mogu izazvati sljepljivanje
eritrocita.) Dijelovi bakterijske stijenke i razli~ite
tvari {to ih stvaraju bakterije mogu djelovati na
leukocite i poticati stvaranje IL-1. Za pirogenost
gram-pozitivnih bakterija va`ni su peptidoglika-
ni iz njihove stijenke, te bakterijski egzotoksini.
Me|u egzotoksinima tih bakterija najpoznatiji su
pirogeni topljivi egzotoksin stafilokoka (entero-
PATOFIZIOLOGIJA 735
 24.3.1.
toksin) te eritrogeni toksin streptokoka (grupe
A). Premda i gram-negativne bakterije sadr`avaju
peptidoglikane u svojoj stijenci, pirogenost tih
bakterija ve}im se dijelom temelji na lipopolisa-
haridima (endotoksinu). Patogene i apatogene
gljivice izlu~uju proteinske i polisaharidne tvari
koje poti~u sintezu IL-1.
Nije sasvim razja{njeno ima li vru}ica korisnu
ulogu u obrani doma}ina od biolo{kih agensa.
Ona nepovoljno djeluje na umno`avanje nekih
virusa i bakterija. Primjerice, prije pronalaska
antimikrobnih lijekova umjetno izazvana vru}ica
primjenjivala se u lije~enju sifilisa. Vru}ica od 38
do 39 °C poja~ava u~inak IL-1 na proliferaciju
limfocita T, poti~e stvaranje citotoksi~nih limfo-
cita T, aktivnost limfocita B i sintezu protutijela.
Ljudski leukociti imaju najve}u fagocitnu aktiv-
nost izme|u 38 i 40 °C. U vru}ici se pove}ava po-
treba mikroorganizama za `eljezom kao ~imbeni-
kom rasta. S druge strane, u sklopu odgovora
akutne faze sni`ava se koncentracija `eljeza u
plazmi, {to bi moglo ometati bakterije u stjecanju
odgovaraju}ih zaliha `eljeza i tako ko~iti njihov
rast. Vru}ica, ipak, ne pogoduje svim ~imbenici-
ma obrane doma}ina: primjerice, smanjuje se ak-
tivnost stanica NK.
24.3.2. Promjene u krvi
Promjene u krvi bolesnika sa zaraznim bolesti-
ma uglavnom su nespecifi~ne i nalaze se i u dru-
gim stanjima (upali uzrokovanoj drugim uzroci-
ma, tumorima, ozljedama, drugim o{te}enjima
tkiva). Ipak, zajedno s drugim klini~kim i labora-
torijskim nalazima mogu imati dijagnosti~ku va-
`nost. Promjene u plazmi i u krvnim stanicama
naj~e{}e ne utje~u na sliku bolesti; malokad mo-
gu biti i tako velike da prevladavaju klini~kom
slikom ili da utje~u na doma}inov odgovor na in-
fekciju.
24.3.2.1. Promjene u krvnoj plazmi
24.3.2.1.1. Plazmatske bjelan~evine
U zaraznim bolestima pojavljuju se promjene
me|usobnog odnosa albumina i globulina. U
akutnoj infekciji smanjena je koncentracija albu-
mina, a pove}ana je frakcija a1 i a2-globulina.
(Najve}i dio a1-globulina ~ini a1-antitripsin, a
736 PATOFIZIOLOGIJA
24 Biolo{ki etiolo{ki ~imbenici
glavnina a2-globulina sastoji se od a2-makroglo-
bulina i haptoglobina.) Smanjenje koncentracije
albumina ve}im je dijelom uvjetovano njihovim
pove}anim prjelaskom iz krvi u me|ustani~nu te-
ku}inu zbog pove}ane propusnosti kapilara u in-
fekciji, a manjim dijelom smanjenom sintezom u
jetri. Pove}anje koncentracije a1 i a2-globulina
odraz je pove}ane sinteze proteina akutne faze u
jetri (v. pogl. 17.3.2.). U akutnoj infekciji pove-
}ava se i koncentracija fibrinogena (tako|er pro-
teina akutne faze), ali pove}anje koncentracije
g-globulina (fibrinogen pripada g2-globulinima)
obi~no se ne vidi jer se elektroforeza bjelan~evi-
na standardno odre|uje iz seruma (a u serumu
nema fibrinogena). b-frakcija mo`e u infekciji bi-
ti ~ak i smanjena zbog smanjene sinteze transferi-
na (koji pripada b1-globulinima) u jetri i njego-
vog pove}anog prjelaska iz krvi u me|ustani~ni
prostor.
U kroni~nim infekcijama koncentracija je al-
bumina smanjena ili nepromijenjena, g-globulina
je povi{ena, a ~esto je povi{ena i koncentracija
a2-globulina. (g-frakciju serumskih proteina ~ine
imunoglobulini, no neki imunoglobulini raspo-
re|uju se u a2 i b-frakciju.) Znatno pove}anje
koncentracije g-globulina mo`e uvjetovati pove-
}anje ukupne koncentracije bjelan~evina u plaz-
mi. Promjene krvnih koncentracija albumina i
globulina u akutnoj i kroni~noj infekciji navede-
ne su u tabl. 24-3.
24.3.2.1.2. Sedimentacija eritrocita (SE)
To je nespecifi~na laboratorijska pretraga ko-
jom se odre|uje brzina talo`enja eritrocita i dru-
gih stanica iz staja}e krvi. Na brzinu sedimentaci-
je utje~u brojni stani~ni i plazmatski ~imbenici (v.
pogl. 16.10).
Ubrzana sedimentacija eritrocita redovita je
pojava u generaliziranim bakterijskim infekcija-
ma. Ubrzanje sedimentacije eritrocita u akutnoj
Tablica 24-3. Promjene krvne koncentracije albumina i globu-
lina u akutnoj i kroni~noj infekciji
Infekcija Promjene krvne koncentracije
po
Albumina a-globulina g-globulina
trajanju
akutna smanjena pove}ana a 1 i a 2 nepromijenjena
kroni~na smanjena ili pove}ana a 2 , ili pove}ana
nepromijenjena nepromijenjena
 24 Biolo{ki etiolo{ki ~imbenici
infekciji povezuje se s pove}anom koncentraci-
jom bjelan~evina akutne faze i imunoglobulina.
U kroni~noj infekciji, osim pove}anja koncentra-
cije g-globulina, na ubrzanje sedimentacije mo`e
utjecati i anemija. Naime, smanjen broj stanica
ubrzava sedimentaciju eritrocita.
24.3.2.2. Eritrociti
Kad infekcija traje dulje od nekoliko tjedana,
~esto se u bolesnika razvija anemija. Takva se
anemija naziva anemijom kroni~ne bolesti, a po-
drobno je opisana u pogl. 26.1.1.7..
Anemija se mo`e razviti i u akutnoj infekciji.
Tada je obi~no posrijedi hemoliti~ka anemija. U
bakterijskim infekcijama eritrociti mogu biti ra-
zoreni izravnim djelovanjem bakterijskih toksina
te imunosnom reakcijom koju bakterije potaknu
protiv eritrocita. Anemija mo`e nastati i u sklopu
diseminirane intravaskularne koagulacije posre-
dovane infekcijom kad se razvija mikroangiopat-
ska hemoliti~ka anemija. Osim toga, eritrociti
mogu biti izravno o{te}eni parazitima (npr. uzro-
~nikom malarije). Infekcije koje zahva}aju ko{ta-
nu sr` o{te}uju normalno stvaranje krvnih stani-
ca s posljedi~nom aplasti~nom anemijom: infil-
tracijom ko{tane sr`i i mijenjanjem mikrookoli{a
hematopoeti~kih stanica uzrokuju anemiju (npr.
milijarna tuberkuloza, gljivice, bakterije).
24.3.2.3. Leukociti
Od svih biolo{kih uzro~nika infekcije bakteri-
je najvi{e mijenjaju bijelu krvnu sliku. Ve}ina
akutnih bakterijskih infekcija pra}ena je pove}a-
njem ukupnog broja leukocita (leukocitozom), i
to zbog pove}anja broja neutrofilnih granulocita.
Posebice se u tome isti~u infekcije pra}ene bakte-
rijemijom i one koje zahva}aju velike dijelove
tkiva. Potaknuto je stvaranje i otpu{tanje neutro-
fila iz ko{tane sr`i, a u krvi, osim zrelih oblika,
pove}ava se i broj nesegmentiranih neutrofilnih
granulocita (to nazivamo »pomak ulijevo«).
Otpu{tanje neutrofila bar je dijelom uzroko-
vano izravnim u~inkom IL-1 i TNF-a na ko{tanu
sr`. Oni djeluju i kao kemotakti~ke tvari za neu-
trofile i limfocite T, te pridonose i lokalnom na-
kupljanju stanica.
Neke infekcije (npr. ospice, infektivna mono-
nukleoza i druge virusne bolesti) pra}ene su neu-
24.3.2.
tropenijom {to se tuma~i pomakom cirkuliraju-
}ih neutrofila u tkiva. U te`im infekcijama (pneu-
mokoknoj pneumoniji, sepsi) nastanak neutrope-
nije povezuje se s iscrpljenjem zaliha ili o{te}e-
njem funkcije (depresijom) ko{tane sr`i. Smatra
se nepovoljnim prognosti~kim znakom.
Te`e bakterijske infekcije izazivaju i kvalita-
tivne promjene leukocita. U neutrofilima se mo-
gu na}i »toksi~na zrnca« (vrlo izra`ena citoplaz-
matska zrnca koja su ve}a i intenzivnije se boje
od normalnih) i Dohleova tjele{ca – citoplazmat-
ske inkluzije koje predstavljaju grubu endoplaz-
matsku mre`icu.
Virusi u manjoj mjeri mijenjaju bijelu krvnu
sliku: oni naj~e{}e izazivaju limfocitozu. Naime,
virusi kao unutarstani~ni nametnici poti~u imu-
nosni odgovor posredovan stanicama, {to se u kr-
vi o~ituje kao limfocitoza.
Me|u biolo{kim ~imbenicima paraziti naj~e-
{}e izazivaju pove}anje broja eozinofilnih granu-
locita u krvi (eozinofiliju). Broj eozinofila najvi{e
pove}avaju vi{estani~ni paraziti koji u tijeku na-
seljavanja organizma prolaze kroz mnoga mezen-
himna tkiva. (Eozinofilija stoga upu}uje na po-
stojanje parazitne bolesti ve} u fazi kada paraziti
invadiraju tkiva, dakle i onda kada dijagnosti~kih
oblika crva jo{ nema u stolici.) S druge strane, in-
fekcije protozoama, kao i parazitima koji ne o{te-
}uju mezenhim, u pravilu ne izazivaju eozinofili-
ju. Poja~ano stvaranje eozinofila u ko{tanoj sr`i
pod kontrolom je limfocita T. Do sada su opisana
dva limfocitna ~imbenika koji pospje{uju umno-
`avanje eozinofila: tvar koja poti~e kolonije eo-
zinofila (engl. eosinophil colony-stimulating fac-
tor) i tvar koja poti~e rast eozinofila (engl. eosi-
nophil growth stimulating factor). I neke tvari
koje lu~e mastociti (faktor kemotaksije eozinofi-
la), histamin, leukotrien B4, te neke komponente
komplementa djeluju kemotakti~ki na eozinofi-
le. Eozinofili sudjeluju u obrani organizma od
parazita (v. odjeljak 3.4.3. i sl. 24-6).
Kad{to je u krvi mogu}e prona}i i same uzro-
~nike bolesti (npr. infekcije protozoima); tada
pregled krvi ima dijagnosti~ku vrijednost.
24.3.2.4. Poreme}aji zgru{avanja krvi
U infekciji mogu nastati o{te}enja stanica koje
sudjeluju u stvaranju ugru{ka, kao i promjene u
nadzoru procesa zgru{avanja krvi.
PATOFIZIOLOGIJA 737
 24.3.2. 24 Biolo{ki etiolo{ki ~imbenici

24.3.2.4.1. Promjene na trombocitima

U nekim bakterijskim i virusnim infekcijama
mo`e se pojaviti trombocitopenija. Naime, pri
bakterijemiji i viremiji trombociti u ve}oj mjeri
adheriraju me|usobno i na endotel krvnih `ila,
{to bi moglo smanjiti njihov broj u krvi. Ve}u ad-
herenciju trombocita mo`e izazvati izravno dje-
lovanje bakterijskih toksina ili drugih proizvoda
na trombocite, a posebice tijekom DIK-a. U ma-
njoj mjeri trombocitopeniji mo`e pridonijeti i za-
kazivanje ko{tane sr`i izazvano infekcijom. Ja~e
izra`ena trombocitopenija mo`e uzrokovati kr-
varenja (u obliku petehija ili purpure). Na kraju
bolesti i u vrijeme oporavka pove}ava se broj
trombocita, vjerojatno zbog njihova pove}anog
stvaranja u ko{tanoj sr`i (reaktivna, kompenza-
cijska trombocitoza).

24.3.2.4.2. Diseminirana intravaskularna

koagulacija (DIK)
Nastaje u sklopu hemodinami~kog uru{aja
razli~ite etiologije (pa tako i septi~kog), zlo}ud-
nih tumora, nakon zmijskog ujeda, nekih kom-
plikacija pri poro|aju i dr. Obilje`ava ga nekon-
trolirana (akutna ili kroni~na) aktivacija procesa
zgru{avanja krvi u ve}im podru~jima krvnog op-
toka (sl. 24-3). Zarazne klice mogu same ili svo-
jim produktima (npr. bakterijski endotoksini) ak-
tivirati proces zgru{avanja krvi. Stoga DIK mo`e
nastati u tijeku te{kih infekcija, ponajprije gram-
-negativnim bakterijama. No, i gram-pozitivne
bakterije, kao i virusi i neke protozoe (plazmodi-
ji) tako|er mogu pokrenuti DIK.
^ini se da i aktivirani leukociti imaju ulogu u
nastanku DIK-a. Primjerice, TNF-a poti~e po-
kretanje unutra{njeg puta zgru{avanja.
Aktiviranjem faktora XII (Hagemanov faktor)
zapo~inje unutra{nji put, a o{te}ivanjem stijenke
krvne `ile, odakle se osloba|aju tkivni faktori
(tkivni faktor, tkivni fosfolipidi), zapo~inje vanj-
ski put. Aktiviran faktor XII, osim toga {to akti-
vira faktor XI, aktivira i kalikreinski sustav: pre-
tvara prekalikrein u kalikrein koji, nadalje, pre-
tvara bradikininogen u bradikinin sa sna`nim
vazodilatacijskim u~inkom. Vazodilatacija po-
gor{ava stanje {oka i DIK.
Mnogi mali ugru{ci (mikrotrombi) odla`u se
u tijeku DIK-a u male krvne `ile i smanjuju dotje-
canje kisika i hranjivih tvari tkivima. Dolazi do
o{te}enja organa (bubrega, kore nadbubre`ne `li-
Slika 24-3. Nastanak diseminirane intravaskularne koagulacije
u infekciji. f – faktor.
jezde), a to pogor{ava stanje {oka. Iz o{te}enih
tkiva mogu se osloba|ati novi ~imbenici koji }e
podr`avati DIK. Osim djelovanja na fibrinogen,
trombin koji nastaje u procesu zgru{avanja pove-
}ava sljepljivanje trombocita. Trombociti osloba-
|aju faktore zgru{avanja; zbog rasprostranjenja
procesa zgru{avanja nastaje prevelik potro{ak
faktora zgru{avanja (potro{na koagulopatija).
Unato~ velikim zalihama trombocita, fibrinoge-
na i faktora VIII u organizmu, taj potro{ak mo`e
biti toliko velik da se zalihe iscrpe pa nastane kr-
varenje.
Usporedno s osloba|anjem velikih koli~ina fi-
brina pokre}u se i mehanizmi za kontrolu zgru{a-
vanja krvi. Faktor XII i drugi tkivni aktivatori
pretvaraju plazminogen u plazmin. Plazmin je
proteoliti~ki enzim koji razgra|uje fibrinogen i
fibrin; zato se u tijeku DIK-a povisuje koncentra-
cija razgradnih produkata fibrinogena i fibrina u
plazmi (»sekundarna fibrinoliza«). Plazmin raz-
gra|uje i neke faktore zgru{avanja: V, VIII, pro-
trombin i faktor XII.
Razgradni produkti fibrinogena i fibrina tako-
|er imaju antikoagulacijsko djelovanje. Oni se

738 PATOFIZIOLOGIJA
 24 Biolo{ki etiolo{ki ~imbenici
natje~u s fibrinogenom za trombin (kompetitivna
inhibicija) te smanjuju polimerizaciju fibrina.
Premda u po~etku ima korisnu ulogu, aktivirani
fibrinoliti~ki sustav kasnije, uz veliku potro{nju
trombocita i faktora zgru{avanja (kad se smanje
ili iscrpe zalihe faktora zgru{avanja i tromboci-
ta), pove}ava rizik od krvarenja.
Neke gram negativne bakterije s pomo}u eg-
zotoksina mogu pokrenuti hemoliti~ko-uremi~ki
sindrom (v. pogl. 26.3.2.3.).
24.3.3. Metaboli~ke promjene
Metaboli~ke promjene u infekciji odraz su
me|udjelovanja razli~itih hormona i biolo{ki ak-
tivnih tvari. Na metaboli~ke promjene infekcija
mo`e utjecati i o{te}ivanjem jetre ili bubrega (he-
patitis, pijelonefritis), pa }e se pojaviti metaboli-
~ke promjene uzrokovane poreme}ajima funkci-
je tih organa.
Pove}an katabolizam bjelan~evina redovito
se pojavljuje u infekciji, a osobito je izra`en u te-
{koj infekciji i septi~kim stanjima. Zbog ve}e raz-
gradnje bjelan~evina u odnosu na unos nastaje
negativna ravnote`a du{ika. Katabolizam bjelan-
~evina potaknut je me|uodnosom kataboli~kih i
anaboli~kih hormona u korist kataboli~kih, te
u~inkom TNF-a i IL-1 i IL-6. Kataboli~ka reak-
cija u infekciji detaljno je opisana u poglavlju
17.3.4.
Za vrijeme vru}ice pove}ava se intenzitet me-
taboli~kih procesa, {to, uz (naj~e{}e) smanjen
unos bjelan~evina hranom (zbog gubitka apetita,
anoreksije), tako|er pridonosi negativnoj ravno-
te`i du{ika (v. pogl. 6.3.1.).
Zapa`ene su i druge promjene metabolizma
jetrenih stanica: u njih vi{e ulaze `eljezo i cink,
{to je vjerojatno uzrok sni`enoj koncentraciji tih
elemenata u krvi. Smanjenju koncentracije `elje-
za u plazmi pri infekciji pridonosi i smanjenje kon-
centracije transferina. Transferin (Mr 77.000),
kao i albumini, u akutnoj infekciji vi{e prelazi iz
krvi u me|ustani~nu teku}inu.
U zaraznim bolestima nastaju i promjene pro-
meta elektrolita i vode. Izra`enost tih promjena
uvelike ovisi o zna~ajkama same bolesti (je li pra-
}ena proljevom, povra}anjem i sl.). U po~etnom
razdoblju bolesti obi~no se pove}ava gubitak na-
trija i klorida. To se mo`e objasniti pove}anom
24.3.2.
bubre`nom perfuzijom i dopremom natrija zbog
pove}anog rada srca u ranoj febrilnoj fazi. Na-
kon toga slijedi pove}ano zadr`avanje natrija, {to
odgovara pove}anom kompenzacijskom lu~enju
aldosterona. Pri infekciji sredi{njega `iv~anog su-
stava poja~ano lu~enje antidiureti~kog hormona
mo`e izazvati zadr`avanje vode te dovesti do vi-
{ka vode u organizmu i do dilucijske hiponatrije-
mije.
U tijeku te`ih infekcija, napose onih izazvanih
gram-negativnim bakterijama, mijenja se i kon-
centracija ukupnih plazmatskih lipida. Njihova
ukupna koncentracija mo`e se pove}ati zbog po-
ve}anja koncentracije slobodnih masnih kiselina
ili triglicerida i fosfolipida. Koncentracija slo-
bodnih masnih kiselina rezultat je me|udjelova-
nja inzulina koji djeluje antilipoliti~ki te kateko-
lamina i glukagona koji djeluju lipoliti~ki i zbog
toga u tijeku infekcije mo`e znatno kolebati.
Posebno te{ke metaboli~ke promjene zbivaju
se u septi~kom uru{aju (v. odjeljak 3.5.). Organi-
zam postupno gubi sposobnost iskori{tenja uglji-
kohidrata, masti i, na kraju, bjelan~evina kao
supstrata za dobivanje energije. Te promjene di-
jelom uvjetuje poreme}ena ravnote`a lu~enja hor-
mona i djelovanje nekih biolo{ki aktivnih tvari
(IL-1, TNF-a), a dijelom nepoznati mehanizmi.
Promjene metabolizma najprije nastaju peri-
ferno, u skeletnim mi{i}ima, a kasnije zahva}aju i
unutra{nje organe. To mo`e dovesti do nagle
smrti ili razvoja sindroma vi{esustavnog zataje-
nja organizma (MODS, engl. multiple organ dis-
function syndrome, v. pogl. 17.4.).
U septi~kom uru{aju remeti se oksidacija glu-
koze. To se povezuje s razvojem »bloka« ulaska
piruvata dobivenog od glukoze u Krebsov ciklus.
»Bloku« pridonosi razvoj hipoksije, te zako~enje
piruvat-dehidrogenaze, enzima koji katalizira
pretvorbu piruvata u acetil CoA. Piruvat-dehi-
drogenazu inhibira acetil CoA (sl. 24-4) dobiven
procesom b-oksidacije. Naime, u septi~kom uru-
{aju pove}ava se lipoliza koju poti~u pove}ane
plazmatske koncentracije glukagona (koja se po-
ve}ava vi{e od inzulinske), adrenalina i hormona
rasta te TNF-a. Lipolizom se osloba|aju velike
koli~ine masnih kiselina koje b-oksidacijom daju
acetil CoA. Acetil CoA inhibira piruvat-dehidro-
genazu, a istodobno poti~e aktivnost piruvat-
-karboksilaze, enzima koji katalizira prjelazak
piruvata u oksalacetat, prvu reakciju u procesu
PATOFIZIOLOGIJA 739
 24.3.3.
Slika 24-4. Neke metaboli~ke promjene u septi~kom uru{aju
(»blok« ulaska piruvata u Krebsov ciklus). Promjene veli~ine lu-
~enja pojedinih hormona (ve}e pove}anje koncentracije glu-
kagona nego inzulina, adrenalin, hormon rasta) poti~u lipolizu
kojom se osloba|aju velike koli~ine masnih kiselina. b-oksida-
cijom masnih kiselina nastaje acetil CoA koji inhibira piruvat-
-dehidrogenezu, a poti~e aktivnost piruvat-dekarboksilaze. Pla-
ve strjelice ozna~avaju poticajne u~inke, a crna crta sa simbo-
lom potiskuju}i u~inak.
glukoneogeneze. Rezultat tih promjena jest poja-
~ana glukoneogeneza i nagomilavanje laktata.
Utvr|eno je da u razvoju septi~kog uru{aja
koncentracija ATP-a u stanicama dugo ostaje
prakti~ki nepromijenjena u kompenziranom i di-
jelom u dekompenziranom stadiju. Ta pojava ~ini
paradoks u odnosu na kardiogene i vazohipoto-
ni~ke uru{aje u kojima se razvija sna`na hipoe-
nergoza unutar nekoliko minuta trajanja bolesti.
U septi~kom uru{aju slo`ene promjene energij-
skog metabolizma uklju~uju osim zako~enja
energogenog i ko~enje potro{nje energije. U sep-
si, dakle, unato~ odr`anoj koncentraciji ATP-a
razvijaju se MODS i MOFS.
24.3.4. Imunosna reakcija
U obrani od biolo{kih uzro~nika sudjeluju svi
nespecifi~ni i specifi~ni obrambeni mehanizmi.
Imunosne reakcije (priro|ene i ste~ene) ovisit }e
o vrsti, svojstvima i mjestu ulaska nametnika, te o
mogu}nostima obrane napadnutog organizma
(»doma}ina«, nosioca). One zarazne klice koje se
nalaze izvan stanica vi{e }e poticati humoralnu, a
740 PATOFIZIOLOGIJA
24 Biolo{ki etiolo{ki ~imbenici
koje prete`no `ive unutar stanica vi{e stani~nu
imunost (v. pogl. 15.3.).
Bez obzira na vrstu biolo{kog uzro~nika, do-
ma}in nastoji sprije~iti njegov ulazak u organi-
zam i prodor dublje u tkiva. Kada do toga ipak
do|e, doma}in nastoji ograni~iti infekciju, zau-
staviti {irenje uzro~nika i odstraniti ga.
24.3.4.1. Obrana od bakterija
Ko`a i sluznica svojom cjelovito{}u i lu~evina-
ma ~ine prvu prepreku ulasku bakterija u organi-
zam. Suze, slina i sekret nosne sluznice sadr`ava-
ju lizozime (muramidaze), enzime koji razgra|u-
ju mukopeptide u ovojnici mnogih bakterija. @e-
lu~ani sok zbog svojega niskog pH tako|er djelu-
je baktericidno. Sli~an u~inak ima i kiselost ko`e
i vaginalnog sekreta te pojedini normalni sastojci
sperme (enzimi). Obrambenu va`nost ima i nor-
malna bakterijska flora na povr{ini ko`e i sluzni-
ca koja ote`ava naseljavanje patogenih mikroor-
ganizama. Kada bakterije ipak uspiju u}i u orga-
nizam, u tkivima im se suprotstavljaju makrofa-
gi, a nakon razvoja upalnog procesa i druge stani-
ce s fagocitnom sposobno{}u. Bakterije koje ima-
ju ovojnicu nisu odmah podlo`ne fagocitozi; za
njihovo razaranje potrebno je sudjelovanje pro-
tutijela, ~ije stvaranje, me|utim, zahtijeva odre-
|eno vrijeme.
Nespecifi~nim mehanizmima obrane od bak-
terija pribrajamo i alternativni put aktivacije
komplementa (v. pogl. 11.2.2.). Mogu ga aktivi-
rati polisaharidi iz bakterijske ovojnice (te kvas-
nica i protozoa) i bez prisutnosti protutijela.
Alternativnim putem aktivacije komplementa
mo`e se provesti i opsonizacija (imunoadheren-
cija), tako da se stvoreni C3b pri~vrsti na povr{i-
nu mikroorganizma i olak{a fagocitozu.
Sljede}e mjesto gdje se imunosni sustav su-
protstavlja bakterijama jesu limfni ~vorovi. Pove-
}anje limfnih ~vorova ~est je klini~ki nalaz u
bakterijskim infekcijama. Kada bakterije prodru
u krv, suprotstavljaju im se monociti i neutrofili,
a u jetri i slezeni stanice retikuloendotelnog su-
stava (RES-a).
U specifi~noj obrani od bakterija sudjeluju hu-
moralni i stani~ni imunosni mehanizmi.
Ve}ina bakterija ne ulazi u stanicu, pa }e takve
infekcije ponajprije poticati humoralni imunosni
odgovor. Protutijela omogu}uju odstranjivanje
 24 Biolo{ki etiolo{ki ~imbenici
bakterija opsonizacijom, olak{anjem fagocitoze i
aktivacijom komplementa, nakon {to se ve`u za
povr{inu bakterije. Rezultat aktivacije komple-
menta jest stvaranje liti~kog kompleksa koji pak
stvara kanal kroz bakterijsku stijenku (vjerojatno
mijenjanjem ustrojstva membrane), {to, zbog po-
ve}ana ulaska teku}ine u bakteriju, dovodi do
njezina bubrenja i raspadanja (lize) (sl. 24-5).
Protutijela tako|er mogu neposredno neutralizi-
rati bakterijske toksine.
Unutarstani~ne bakterije (npr. uzro~nici tu-
berkuloze, lepre) uglavnom poti~u imunosni od-
govor posredovan stanicama. Makrofagi predo-
~uju te bakterije (njihove dijelove, antigene) lim-
focitima T (u kontekstu antigena tkivne podu-
darnosti skupine II). Specifi~no senzibilizirani
limfociti T pokre}u daljnje mehanizme obrane,
primjerice lu~e limfokine kojima privla~e i akti-
viraju makrofage, limfocite B, citotoksi~ne lim-
focite T itd.
24.3.4.2. Obrana od virusa
Ko`a i vidljive sluznice {tite organizam od vi-
rusa mehani~ki (otplavljivanjem virusa) i kemij-
ski (sekretima). Posebnost obrane od virusa ~ine
mukoproteini {to ih lu~e stanice koje obla`u raz-
li~ite tjelesne povr{ine. Mukoproteini se natje~u
sa stani~nim receptorima za virusnu neuramini-
dazu i tako prije~e vezivanje virusa za stanicu.
Stanice zara`ene virusom stvaraju interferon
koji pridonosi obrani susjednih stanica od tih kli-
ca. To je objasnilo prije opa`enu pojavu da orga-
nizam koji boluje od jedne virusne bolesti te{ko
obolijeva od druge.
Tablica 24-4. Interferoni
Tip, naziv Stanice koje Poticaji za njegovo stvaranje
interferona ga stvaraju
(INF)
IFN-a limfociti virusi, dvolan~ana RNA, produkti mi-
»leukocitni« kroorganizama
IFN-b fibroblasti organski polimeri, kemijske tvari male Mr: 19–14.000, stabilan pri pH2, istovjetni receptori
»fibroblastni« molekularne mase
epitelne stanice
makrofagi
IFN-g limfociti T izlaganje limfocita T mitogenicima,
»imuni« antigenima (i nekim esterima, npr.
forbolnim)
24.3.4.
Slika 24-5. O{te}enje bakterijske membrane liti~kim komplek-
som komplementnog sustava. Liti~ki kompleks ~ine komponen-
te C5b, 6, 7, 8 i 9. Dimeran oblik tog kompleksa mijenja ustroj-
stvo membrane tako da u stanicu ulazi voda pa ona bubri i puca.
Prema tipu stanica koje ih najvi{e stvaraju,
razlikujemo tri glavne skupine interferona: leu-
kocitni ili a, fibroblastni ili b i imuni ili g-inter-
feron. Neka njihova obilje`ja prikazana su u ta-
blici 24-4.
Interferoni utje~u na razli~ite stani~ne funkci-
je: umno`avanje, izgled, aktivaciju enzima, dife-
rencijaciju, te o~itovanje povr{inskih antigena.
Oni su (napose g-interferon) ujedno i imunoregu-
lacijske tvari: utje~u na stvaranje protutijela, pre-
do~enje antigena, stani~nu imunost i aktivaciju
makrofaga (tabl. 24-5). Va`ni su u ranoj fazi ob-
rane stanica od virusa jer se stvaraju znatno prije
od protutijela (ve} nekoliko sati nakon nastanka
infekcije, s maksimumom oko tre}eg dana). Svo-
jim u~inkom sprje~avaju umna`anje virusa (v.
pogl. 3.4.2.).
Interferoni poja~avaju citotoksi~nu aktivnost
stanica NK. Budu}i da najrazli~itiji virusi, bakte-
rije i paraziti (i tumorske stanice) mogu potaknu-
ti sintezu interferona, njihov utjecaj na stanice
Neka obilje`ja
protein, 13 podtipova (manje species-specifi~an)
glavna aktivnost: protuvirusna, aktivacija stanica NK
na stanicama
glikoprotein (vi{e species-specifi~an)
glavna aktivnost: protuvirusna
Mr 50.000
glavna aktivnost: imunoregulacijska (species-specifi-
~an), reguliran IL-2
PATOFIZIOLOGIJA 741
 24.3.4. 24 Biolo{ki etiolo{ki ~imbenici

Tablica 24-5. Neki biolo{ki u~inci interferona

Protuvirusni u~inak poticanje otpornosti na infekciju (vjerojatno ulogu imaju bar dva enzima: elF2 protein-kinaza koja posre-
dno ko~i sintezu bjelan~evina i 2-5-A-polimeraza koja dovodi do aktivacije ribonukleaze i ragra|uje
mRNA u stanicama zara`enim virusom)

Protumikrobni u~inak otpornost na neke unutarstani~ne infekcije (toksoplazmu, malariju, klamidije)

U~inci na razini stanica inhibicija rasta stanica, transporta timidina i sinteze DNA
inhibicija sinteze bjelan~evina indukcija sinteze nekih enzima:
2-5-A-polimeraze, eIF2 protein-kinaze, adenilil-ciklaze, indolamin-oksigenaze
promjene stani~ne membrane (sijalinske kiseline, receptora za Con A i receptora za IL-2)
pove}ana ekspresija antigena HLA razreda I
izmjene ustrojstva stani~nog skeleta

Imunoregulacijski u~inak poja~ana citotoksi~na aktivnost stanica NK i K i limfocita T aktivacija makrofaga (stvaranje O 2 • – iH2 O 2 koji
djeluju citotoksi~no)
pove}ano ili smanjeno stvaranje protutijela (ovisno o dozi i vremenu izlaganja u odnosu na antigenski po-
ticaj in vivo)
pove}ana ekspresija molekula HLA razreda II i Fc-receptora za IgG na makrofagima
aktivacija supresijskih limfocita T i smanjena preosjetljivost kasnog tipa

NK mogao bi biti va`an u ranom, nespecifi~nom 24.3.4.3. Obrana od parazita

odgovoru na tu|e antigene.
Makrofagi fagocitiraju viruse i sudjeluju u nji-
hovu odstranjivanju iz organizma. Me|utim, kad-
{to oni ne uspijevaju ubiti viruse; tada se virusi
njima koriste kao svojim nosiocima i u njima se
razmno`avaju.
Kad se virus jednom na|e unutar stanice, imu-
nosni sustav ne mo`e ga izravno prepoznati. Pre-
poznavanje omogu}uje pojava virusnih antigena
na membrani zara`ene stanice. Virusni se antige-
ni na zara`enoj stanici mogu o~itovati razli~itim
mehanizmima. Virus sintetizira karakteristi~ne
proteine koji se ume}u u stani~nu membranu, ili
pak doma}in pod utjecajem virusa sintetizira ne-
ke nove proteine. Mogu}e je, tako|er, da virus na
neki drugi na~in mijenja normalne membranske
antigene. Imunosni sustav uni{tava virus posred-
no, ubijaju}i zara`ene stanice. Stanica zara`ena
virusom mo`e biti uni{tena na tri na~ina: citoto-
ksi~nim limfocitima T, stanicama NK i stanicama
K (od engl. killer; one za svoj u~inak trebaju pro-
tutijela).
Protutijela na viruse mogu nastati u vrijeme
ulaska virusa u organizam ili kasnije, kad se in-
fekcija pro{iri. Protutijela mogu neutralizirati vi-
ruse ili sudjelovati u lizi zara`ene stanice. Ve`u se
za virusne antigene na povr{ini zara`ene stanice i
sudjeluju u stani~noj lizi s pomo}u komplementa
ili stanica K (stani~na citotoksi~nost ovisna o
protutijelima).
Paraziti su vrlo raznovrsna skupina biolo{kih
~imbenika prilago|ena `ivotu u drugom organi-
zmu (nosiocu). Me|usobno se razlikuju po svoj-
stvima, veli~ini, `ivotnom ciklusu i dr. Zbog slo-
`enosti `ivotnog ciklusa pojedinih parazita i nji-
hove velike mogu}nosti prilagodbe, obrana do-
ma}ina protiv njih ~esto zatajuje.
Neki paraziti (npr. protozoe), ubodom kuka-
ca koji ih prenose, »preska~u« lokalnu obranu or-
ganizma i dospijevaju izravno u krv. ^ini se da u
plazmi ipak postoje neke tvari (prirodna protuti-
jela i komponente komplementa) koje bi mogle
imati za{titnu ulogu u po~etnom stadiju infekci-
je.
Od nespecifi~nih oblika obrane, u odstranji-
vanju parazita sudjeluju i fagociti, prije svega ma-
krofagi. Naime, protozoe i neke vrste plosnatih
crva veli~inom pripadaju ~esticama koje makro-
fagi mogu fagocitirati. Ipak, neki paraziti odoli-
jevaju fagocitozi ili razgradnji u makrofagima.
Specifi~na imunost stani~nog tipa razvija se
na neke unutarstani~ne parazite koji izazivaju
stvaranje specifi~nih antigena na stanici doma}i-
nu. Protutijela sudjeluju u borbi protiv parazita
sli~no kao i protiv bakterija (bar pri infekcijama
protozoama).
Posebna va`nost u obrani od plosnatih crva
pridaje se protutijelima razreda IgE i eozinofili-
ma. Reakcije posredovane protutijelima IgE od-
govorne su za lokalno nakupljanje neutrofila i

742 PATOFIZIOLOGIJA
 24 Biolo{ki etiolo{ki ~imbenici
drugih leukocita, aktivaciju leukocita i nastanak
lokalne upale. Eozinofili imaju regulacijski i cito-
toksi~ni u~inak. Njihova regulacijska uloga sa-
stoji se u uklanjanju suvi{aka pojedinih sudionika
upalne reakcije. Oni lu~e tvari koje neutraliziraju
mastocitne kemijske posrednike upale i fagociti-
raju mastocitna zrnca.
Citotoksi~nost eozinofila mo`e ovisiti o IgG
ili o C3b. Naime, eozinofili imaju povr{inske re-
ceptore za Fc-fragment IgG-protutijela, kao i za
C3b-komponentu komplementa. Eozinofili mo-
gu i izravno ubiti parazite otpu{taju}i sadr`aj
svojih zrnaca i o{te}uju}i tako njihovu stijenku
(sl. 24-6) (v. pogl. 26.2.2.).
24.3.4.4. Obrana od gljivica
Obranu od tih nametnika provode ponajprije
stanice, a protutijela obi~no imaju sekundarnu
ulogu. Senzibilizirani limfociti T napadaju stani-
cu u kojoj se nalaze gljivice.
24.3.5. Septi~ki uru{aj
Sepsom nazivamo sustavni upalni odgovor po-
taknut prodorom i razmno`avanjem patogenih
mikroorganizama u krvi (v. pogl. 17.4.). Septi~ki
je uru{aj krajnja posljedica mnogih metaboli~kih
i hemodinami~kih poreme}aja nastalih u sklopu
sepse. Naj~e{}e nastaje u tijeku sepse izazvane
gram-negativnim bakterijama, no jednako tako
Slika 24-6. Uloga eozinofila u obrani od vi{estani~nih parazita. Prikazane su i tvari koje izazivaju kemotaksiju, odnosno koje poti~u
umno`avanje eozinofila. PAF – ~imbenik aktivacije krvnih plo~ica (od engl. platelet activating factor).
24.3.4.
mo`e biti uzrokovan i gram-pozitivnim bakteri-
jama, gljivicama, riketsijama i virusima. Septi~ki
uru{aj karakterizira nedostatna prokrvljenost
tkiva i te{ke metaboli~ke promjene. Metaboli~ki
poreme}aji obra|eni su o odjeljku 3.3., a ovdje
}e biti vi{e rije~i o hemodinami~kim promjena-
ma.
U razvoju septi~kog uru{aja sudjeluju bakteri-
je (ili druge zarazne klice), njihovi toksini (npr.
endotoksin gram-negativnih bakterija) te razli~i-
te biolo{ki aktivne tvari. Oni mogu o{tetiti stani-
ce (posebno su va`ne promjene na kapilarnoj
stijenci) na vi{e na~ina: 1) aktiviranjem makrofa-
ga, 2) izravnim djelovanjem na endotelne stanice
krvnih `ila, 3) aktiviranjem razli~itih posrednika
iz plazme (sustava komplementa, procesa zgru-
{avanja krvi, sustava kalikrein-kinin, v. pogl.
11.2.2.), 4) osloba|anjem posrednika iz stanica
(npr. histamina, prostaglandina, v. pogl. 11.1. i
3), 5) o{te}enjem tkiva u uznapredovalom {oku
koje nastaje i zbog oslabljene opskrbe tkiva kr-
vlju, hipoksije, metaboli~ke acidoze i drugih me-
taboli~kih poreme}aja ({to je uvjetovano kombi-
nacijom ~imbenika nabrojenih od 1 do 3). Nave-
deni mehanizmi najbolje su prou~eni u svezi s en-
dotoksinom, lipopolisaharidnim dijelom stani-
~ne stijenke gram-negativnih bakterija koji je od-
govoran za razvoj {oka u tijeku bakterijemije
izazvane tim mikroorganizmima (sl. 24-7). Te-
meljni poticaj u razvoju septi~kog uru{aja je vezi-
vanje endotoksina na membrane makrofaga i
njihova susljedna aktivacija. Aktivirani makrofa-
PATOFIZIOLOGIJA 743
 24.3.5. 24 Biolo{ki etiolo{ki ~imbenici

gi proizvode i lu~e citokine i du{ikov monoksid a to dovodi do stvaranja sna`nog vazodilatatora

(NO, v. pogl. 11.5. i 8.2.). Neprimjereno obilno
izlu~ivanje citokina, posebice TNF-a i IL-1 poti-
~e brojne reakcije koje sudjeluju u patogenezi
septi~kog uru{aja.
Primjerice, te{ko o{te}enje plu}a u septi~kom
uru{aju (poznato kao »akutni respiracijski distre-
sni sindrom« ili nekardiogeni plu}ni edem, v. po-
gl. 29.3.1.2.) povezuje se s u~inkom aktiviranih
polimorfonukleara.
Endotoksin aktivira proces zgru{avanja krvi
poticanjem sljepljivanja trombocita ili aktivaci-
jom faktora XII (Hagemanova faktora). Hage-
manov faktor pokre}e sustav kalikreina i kinina,
bradikinina. Osim endotelnih stanica, endoto-
ksin mo`e o{tetiti trombocite i granulocite iz ko-
jih se osloba|aju tvari {to mogu pokrenuti proces
zgru{avanja krvi. O{te}eni trombociti tako|er
osloba|aju vazoaktivne tvari, kao {to su seroto-
nin, adrenalin i tromboksan A2. ^ini se da endo-
toksin mo`e i izravno potaknuti osloba|anje hi-
stamina i drugih posrednika iz bazofila i mastoci-
ta.
Nedostatna opskrba tkiva krvlju u septi~kom
uru{aju razlog je hipoksi~nog o{te}enja tkiva, po-
ve}anja koncentracije mlije~ne kiseline u serumu
(kao odraz prjelaska aerobnog u anaerobni meta-

Slika 24-7. A. Op}i obrazac patogeneze septi~kog uru{aja. B. Patogeneza septi~kog uru{aja. Aktivatori su bakterijski toksini,
primjerice endotoksin gram-negativnih bakterija (LPS-lipopolisaharid). Oni aktiviraju ciljne stanice (ponajprije makrofage, neutrofile i
endotelne stanice, te ciljne molekule koje pokre}u kaskadne reakcije, primjerice alternativni put aktivacije komplementnog sustava i
koagulacijski sustav. Citokini imaju sredi{nju ulogu u aktivaciji stanica i proizvodnji biolo{ki djelotvornih kemijskih posrednika.
Pozitivne povratne sprege u njihovom stvaranju i djelovanju usmjeravaju patogenezu septi~kog uru{aja u vi{esustavno zatajenje
organizma (MODS, v. pogl. 17.4.) i smrt.

744 PATOFIZIOLOGIJA
 24 Biolo{ki etiolo{ki ~imbenici
bolizam i metaboli~kog bloka ulaska piruvata u
Krebsov ciklus, sl. 24-4.), metaboli~ke acidoze i
drugih metaboli~kih poreme}aja. Hipoksija tki-
va, vjerojatno udru`ena s razli~itim posrednici-
ma, remeti metaboli~ke procese, {to se o~ituje
nemogu}no{}u uporabe supstrata (ugljikohidra-
ta, bjelan~evina i masti) u energijske svrhe (v. i
odjeljak 3.3. u ovom poglavlju). Pri uznapredo-
valom septi~kom uru{aju metaboli~ki poreme}aji
mogu dovesti do smrtnog ishoda i onda kada se
lije~enjem popravi hemodinami~ko stanje.
U tijeku septi~kog uru{aja osloba|aju se
ACTH, endorfini i encefalini. Endorfini smiruju
bol (v. pogl. 11.6.4.5. i 13.1.4.), ali u dostatno
velikoj koncentraciji djeluju vazodilatacijski, po-
ve}avaju kapilarnu propusnost, mijenjaju stanje
svijesti i o{te}uju funkciju miokarda.
Septi~ki uru{aj u patogenetskom smislu pri-
marno se svrstava u vazohipotoni~ke uru{aje, a
~esto ima svojstva slo`enog krvoto~nog uru{aja
(v. pogl. 18). U ve}ine bolesnika mogu se razliko-
vati hiperkineti~ka i hipokineti~ka faza septi~kog
uru{aja. U po~etku septi~kog uru{aja postoji hi-
perkineti~ko stanje u kojem prevladava vazodila-
tacija pra}ena smanjenim sustavnim `ilnim ot-
porom i pove}anim (ili normalnim) sr~anim mi-
nutnim volumenom. Krvni se tlak po~inje sma-
njivati kad je pove}anje minutnog volumena ne-
razmjerno smanjenju perifernog otpora. Napre-
dovanje septi~kog uru{aja uvjetuju razli~iti ~im-
benici koji o{te}uju stijenku krvnih `ila i pove}a-
vaju kapilarnu propusnost. Velika koli~ina teku-
}ine i bjelan~evina gubi se u intersticij, smanjuje
se cirkuliraju}i volumen krvi, snizuje sredi{nji
venski tlak te sr~ani udarni i minutni volumen.
To je druga, hipodinami~ka, odnosno hipovole-
mi~ka faza septi~kog uru{aja. Smanjenju minut-
nog volumena pridonose i razli~ite kardiodepre-
sivne tvari (encefalini, endorfini i dr.), tkivna hi-
poksija i acidoza. Smrtni ishod nastaje kao po-
sljedica udru`enog djelovanja gubitka teku}ine iz
krvotoka i te{ke depresije miokarda, {to vodi u
hipotenziju koja ne reagira na lijekove, te dovodi
do metaboli~kih promjena. O{te}enja pojedinih
organa (bubrega, plu}a, jetre, mozga) tako|er
ugro`avaju bolesnikov `ivot. O{te}enje plu}a ~est
je uzrok smrti bolesnika u septi~kom uru{aju.
Sindrom uru{aja mo`e nastati za vrijeme sepse
na jo{ nekoliko na~ina, ovisno o lokalizaciji po-
~etnog `ari{ta infekcije (v. pogl. 18.2.). Hipovo-
lemi~ni uru{aj mo`e uzrokovati raskid mikoti~ne
24.3.5.
aneurizme ili veliki gubitak teku}ine proljevom
(v. razvoj uru{aja u sindromu kolere pogl. 2.3.
1.3.) ili povra}anje nastalo zbog zarazne bolesti.
Kardiogeni uru{aj mo`e nastati u svezi s bakteri-
jemijom zbog naseljavanja mikroorganizama na
sr~ane zaliske (endokarditis) ili stvaranja apscesa
u miokardu (metastati~ki miokarditis) te {ire-
njem neke infekcije npr. pneumonije na perikard
i posljedi~noga gnojnog perikarditisa i tampona-
de srca (opstrukcijski uru{aj).
24.3.6. Toksi~ki uru{aj
Pri infekcijama nekim klicama (stafilokoki,
streptokoki) mo`e se u patogenezi bolesti razviti
toksi~ki uru{aj, koji se svrstava u slo`ene, prete-
`no vazohipotoni~ke uru{aje. Patogeneza toksi-
~kog uru{aja osim temeljne patogeneze septi~kog
uru{aja uklju~uje u~inke superantigena. Super-
antigeni su egzotoksini, bjelan~evine s prirodnim
visokim afinitetom bivalentnog premo{}ivanja
receptora limfocita T (b-lanac) i HLA-molekula
na susjednim imunopredo~nim stanicama. Super-
antigeni djeluju poput nespecifi~nih mitogenika,
pri ~emu pobu|uju 5–10% svih limfocita T. Po-
liklonska aktivacija limfocita T uzrokuje sna`no
lu~enje citokina, prete`no tipa Th1, koji posred-
no pridonose uru{ajnoj patogenezi. U slici 24-8
shematski je prikazan mehanizam djelovanja su-
perantigena.
24.4. Ishod infekcije
24.4.1. ^imbenici koji odre|uju ishod
infekcije
Ishod infekcije ovisit }e o broju stanica (jedi-
naka) uzro~nika zaraze i o osobinama koje mu
omogu}uju naseljavanje i o{te}ivanje doma}ino-
vih tkiva, te o razli~itim mehanizmima kojima se
doma}in suprotstavlja tim procesima.
24.4.1.1. Zarazne klice
Svojstva kojima mikroorganizmi uzrokuju bo-
lest (invazivnost, patogenost, toksi~nost) kao i
mehanizmi virusne i bakterijske infekcije opisani
su prije (v. odjeljak 1). Osim toga, biolo{ki uzro-
PATOFIZIOLOGIJA 745
 24.4.1.
Slika 24-8. Shematski prikaz patogenetskog doprinosa superantigena razvoju toksi~kog krvoto~nog uru{aja. Kratice: TSST-1 –
bjela~evina koja pokre}e sindrom toksi~kog uru{aja od engl. toxic shock syndrome Toxin-1, SE (ABCD) – stafilokokni egzotoksini
(ABCD), IL – interleukin, TNF-a – ~imbenik tumorske nekroze a, kahektin, INF – interferon.
~nici imaju i neke zna~ajke s pomo}u kojih izmi-
~u doma}inovu imunosnom odgovoru; te su zna-
~ajke pridonijele njihovu odr`anju u tijeku evolu-
cije.
Ve} je spomenuto da neke bakterije imaju
ovojnicu koja ih, bar do sinteze protutijela, {titi
od fagocitoze. Neke unutarstani~ne bakterije,
kao npr. uzro~nici tuberkuloze i lepre, otporne
su na fagocitozu. Otpornost na fagocitozu uo~e-
na je i u nekih protozoa i riketsija. Smatra se da
postoje bar tri na~ina kojima ti unutarstani~ni
nametnici izbjegavaju razgradnju u makrofagi-
ma: 1) sprje~avaju fuziju lizosoma i fagosoma, 2)
otporni su na razaranje unutar fagolizosoma (pri-
mjerice, neke bakterije stvaraju katalazu koja
razgra|uje vodikov peroksid), 3) imaju svojstvo
da prije|u (pobjegnu) iz fagosoma u citoplazmu i
tamo se dalje dijele.
U nekih virusa i parazita ~este promjene povr-
{inskih antigena ili velik broj razli~itih antigen-
skih tipova povezuju se s nemogu}no{}u trajne
imunosti nosioca. Tako se npr. ~este antigenske
promjene virusa gripe zbivaju na molekulama
(hemaglutininu i neuraminidazi) na povr{ini vi-
746 PATOFIZIOLOGIJA
24 Biolo{ki etiolo{ki ~imbenici
rusne ~estice. Ve}e, temeljite antigenske promje-
ne najvjerojatnije nastaju rekombinacijom gen-
skog materijala virusa gripe s nekim `ivotinjskim
virusima. Drugi tip izmjene mo`e se objasniti na-
kupljanjem to~kastih mutacija u virusnim geni-
ma. Drugi virusi razvili su golem broj (serolo-
{kih) ina~ica s malom kri`nom reaktivno{}u. Pri-
mjerice, ima vi{e od 80 serotipova rinovirusa i
preko 60 enterovirusa. Parazit Trypanosoma cru-
zi (uzro~nik Chagasove bolesti) vrlo ~esto mije-
nja antigene na povr{ini. Ovojnica tripanosome
sastoji se od glikoproteinskih molekula pri~vr-
{}enih na vanjsku stranu njezine stani~ne mem-
brane; te su molekule antigeni na koje organizam
reagira. Nakon ulaska tripanosome u organizam
stvaraju se protutijela protiv antigenskih mole-
kula koje obla`u parazit i ta protutijela liziraju ili
aglutiniraju tripanosome. ^ini se da se nepresta-
no odre|enom frekvencijom stvaraju nove ina~i-
ce povr{inskih molekula, a nastajanje protutijela
u doma}inu pridonosi odabiru one parazitne ina-
~ice koja je dostatno razli~ita od prethodne da
protutijela na nju ne djeluju.
 24 Biolo{ki etiolo{ki ~imbenici
Virusni proteini na povr{ini inficiranih stani-
ca mogu na sebe vezati normalne stani~ne sastoj-
ke, prekrivaju}i tako virusne antigene. Tako neki
glikoproteini virusa herpesa funkcioniraju kao
Fc-receptor i pokrivaju povr{inu inficirane stani-
ce doma}inovim imunoglobulinima. Sli~no vezi-
vanje molekula doma}ina zapa`eno je i u parazi-
ta. U nekih je primije}eno da se prirodnim probi-
rom razvijaju antigenske determinante sli~ne ili
istovjetne doma}inovim (mimikrija).
U mnogim virusnim bolestima (ospice, zau-
{njaci, infektivna mononukleoza) u organizmu se
razvija anergija.
U bolesti ospica potisnuta je stani~na imu-
nost, a to se o~ituje gubitkom reakcije kasne
preosjetljivosti na neke antigene. U osoba s ranije
pozitivnom reakcijom na tuberkulin (cijepljenje,
preboljena bolest) koje obole od ospica ko`ni test
na tuberkulin postaje negativan u tijeku prvih da-
na bolesti (v. pogl. 15.5.2.).
I neke granulomatozne infekcije (lepra, mili-
jarna tuberkuloza) udru`ene su s potisnutom sta-
ni~nom imuno{}u. Nije, me|utim, jasno je li o-
{te}enje stani~ne imunosti (primjerice, ve}a ak-
tivnost supresijskih limfocita T) primarna ili se-
kundarna pojava.
Ometanje imunosnog odgovora doma}ina za-
pa`eno je i pri infekcijama uzro~nikom malarije.
Taj parazit izaziva poliklonsku mitogenu aktiv-
nost u doma}inovu limfati~nom sustavu smanju-
ju}i tako mogu}nost nastanka i diferencijacije
specifi~nih klonova. Neki paraziti rabe elemente
doma}inove obrane u vlastite svrhe; primjerice,
Babesia (uzro~nik bolesti sli~ne malariji u stoke,
a mo`e uzrokovati bolest i u ljudi) upotrebljava
doma}inov C3 i C5 (aktivaciju komplementa) za
ulazak u eritrocite u kojima raste.
24.4.1.2. Doma}in
Na obranu protiv uzro~nika infektivnih bole-
sti utjecat }e doma}inove geneti~ke osobine, dob,
stanje ishranjenosti, druge bolesti i lijekovi koje
zbog njih prima, stanje imunosnog sustava i dr.
24.4.1.2.1. Geneti~ke osobine
Ima geneti~kih razlika u otpornosti pojedinih
`ivotinjskih vrsta na infekciju. Primjerice, ve}ina
virusa peradi ne izaziva bolesti u ljudi. To se obja-
{njava ~injenicom da se virusi kao obvezni unu-
tarstani~ni paraziti moraju vezati za specifi~ne
24.4.1.
receptore na stani~noj membrani. Vjerojatno se
ti receptori razlikuju od vrste do vrste, {to ~ini da
se i vrste razlikuju u osjetljivosti na razli~ite na-
metnike.
I me|u jedinkama iste vrste ima geneti~kih
razlika u osjetljivosti na infekciju. Osobe s gen-
skim manjkom glukoza-6-fosfat-dehidrogenaze
(G-6-PD) u eritrocitima, te srpastom anemijom
manje su osjetljive na malariju (v. pogl. 26.1.1.5.
i 26.1.1.4.). U homozigota za gen srpaste anemije
bolest se o~ituje, dok su heterozigoti u normal-
nim uvjetima zdravi, ali istodobno otporni na
malariju. Genski uvjetovane imunodeficijencije
tako|er mogu odlu~ivati o ishodu infekcije (v.
pogl. 15.5.1.).
24.4.1.2.2. Dob
Osjetljivost na infekcije, kao i imunosni odgo-
vor, mijenjaju se sa `ivotnom dobi. Djeca i osobe
u starijoj `ivotnoj dobi u pravilu su osjetljiviji na
ve}inu infekcija. Ipak, neke infekcije tipi~ne za
dje~ju dob te`e se o~ituju u odraslih osoba. Mo-
`da u odrasloj dobi, zbog ja~eg imunosnog odgo-
vora, nastupa burnija reakcija organizma.
U starijih osoba smanjeni su i stani~ni i humo-
ralni imunosni odgovori na tu|e (pa tako i na
promijenjene vlastite) antigene. Smanjena je re-
akcija kasne preosjetljivosti, oslabljen odgovor
limfocita T na mitogenike, smanjen je broj limfo-
cita T, povi{ena plazmatska koncentracija IgG,
ali je smanjeno stvaranje IgG u reakciji na neke
antigene. Tako|er je zapa`en poja~an odgovor na
vlastite antigene (autoimunost). Ti se poreme}aji
povezuju s involucijom timusa, promjenom rav-
note`e izme|u regulacijskih limfocita T te pro-
mijenjenim odnosom izme|u idiotipske i protui-
diotipske aktivnosti.
24.4.1.2.3. Ishranjenost
U osoba s proteinsko-kalorijskim deficitom
smanjeni su limfni organi, me|u kojima je najvi{e
zahva}en timus. U tih osoba smanjen je broj lim-
focita u krvi, napose limfocita T, oslabljena je
reakcija kasne preosjetljivosti, poreme}ena je fa-
gocitoza bakterija i sni`ena je aktivnost komple-
mentnog sustava.
24.4.1.2.4. Druge doma}inove bolesti
U bolesnika s nereguliranom {e}ernom bole-
{}u smanjen je odgovor limfocita T na mitogeni-
ke (fitohemaglutinin), kemotaksija fagocita (~ini
PATOFIZIOLOGIJA 747
 24.4.1.
se da je smanjena u uvjetima hiperglikemije) i nji-
hova sposobnost ingestije (pro`diranja) bakteri-
ja. Limfociti B bolesnika s alkoholnom cirozom
jetre imaju smanjen odgovor na mitogenike.
Razli~iti zlo}udni tumori pogoduju infekciji
(sekundarnoj imunodeficijenciji). Tome pridono-
se sam tumor, lije~enje tumora i malnutricija.
Insuficijencija kore nadbubre`ne `lijezde ~ini
bolesnike manje otpornima na stresove, pa tako i
na infekciju.
Osobe kojima je zbog ozljede ili neke druge
bolesti odstranjena slezena osjetljivije su na in-
fekcije.
24.4.1.2.5. Doma}in s potisnutim imunosnim
odgovorom
Poseban su problem bolesnici ~ija osnovna bo-
lest (tumor, bolest kolagena, stanje nakon presa-
|ivanja organa) zahtijeva lije~enje (zra~enje, ci-
tostatici, kortikosteroidi) koje znatno potiskuje
imunosni odgovor. Te{ke infekcije uzrokovane
razli~itim (naj~e{}e oportunisti~kim) uzro~nici-
ma glavni su razlog obolijevanja i pove}ane smrt-
nosti tih bolesnika.
Infekciji mogu pogodovati i razli~ita druga
stanja doma}ina: o{te}enje sluznica fizi~kim i ke-
mijskim tvarima (toplinom, zaga|iva~ima iz oko-
li{a), o{te}enje ko`e, zapreke koje prije~e nor-
malno otjecanje mokra}e (anatomske anomalije,
kamenci, hipertofija prostate), anomalije i bole-
sti bronha koje smanjuju ventilaciju plu}a te raz-
li~iti medicinski zahvati, primjerice, uvo|enje
intravenskog ili urinarnog katetera.
Ve} je spomenuto da uzro~nici infektivnih bo-
lesti mogu o{tetiti doma}inovu obranu. Tako in-
fekcija gornjih di{nih putova virusima o{te}uje
za{titni mukocilijarni sustav i pogoduje naselja-
vanju bakterija. U tijeku nekih virusnih bolesti
postoji supresija cijelog imunosnog sustava, {to
tako|er pogoduje infekciji. O{te}enje imuno-
snog odgovora mo`e biti takvih razmjera da ~ini
glavno obilje`je bolesti, kao npr. u imunodefici-
jenciji uzrokovanoj HIV-om (AIDS, prema engl.
acquired immuno-deficiency syndrome) (v. pogl.
15.5.2.).
24.3.2. Tijek oporavka
Mo`emo razlikovati nekoliko faza (razdoblja)
zarazne bolesti (v. pogl. 2.4.2.4. i sl. 2-20):
748 PATOFIZIOLOGIJA
24 Biolo{ki etiolo{ki ~imbenici
1. inkubacija ozna~uje razdoblje od infekcije
do pojave znakova bolesti,
2. inicijalno (po~etno) razdoblje,
3. razdoblje razvijene bolesti,
4. razdoblje regresije (povla~enja bolesti),
5. razdoblje rekonvalescencije (ozdravljenja).
Kad se u stadiju regresije (povla~enja bolesti)
pogor{a osnovna infektivna bolest, govorimo o
rekrudescenciji. Ako se pak nakon nestanka sim-
ptoma (ozdravljenja) ponovno pojavi zarazna bo-
lest, govorimo o recidivu. Ve}ina infektivnih bo-
lesti zavr{ava ozdravljenjem, {to je naj~e{}e od-
raz uni{tenja biolo{kog agensa. Ho}e li se zahva-
}eni organ ili organizam vratiti u prija{nje ana-
tomsko i funkcionalno stanje ili }e biti potrebni
neki cjelidbeni procesi, ovisi o veli~ini nastalog
o{te}enja. Ako doma}inova obrana nije dostatna
za potpuno odstranjenje uzro~nika, nastaju razli-
~iti oblici trajne (perzistentne) infekcije. Najte`i
ishod infekcije jest doma}inova smrt zbog po-
gubnog djelovanja samog biolo{kog agensa ili
zbog razvoja neke komplikacije.
Kad su u tijeku infekcije o{te}ena visokodife-
rencirana tkiva, ostat }e trajne posljedice i onda
kad je uzro~nik nadvladan (npr. kljenut poslije
poliomijelitisa). Uzro~nik tako|er mo`e djelova-
ti kao trajan za~etnik imunosnih zbivanja koja
mogu o{te}ivati tkiva i nakon odstranjenja zaraz-
ne klice (npr. o{te}enje bubre`ne bazalne mem-
brane imunokompleksima, razvoj miokarditisa u
reumatskoj vru}ici). Nakon nekih infektivnih bo-
lesti ostaje trajna imunost.
24.4.3. Trajna infekcija
Trajna infekcija nastaje kad organizam ne mo-
`e odstraniti biolo{kog uzro~nika bolesti. Ima
nekoliko vrsta odnosa izme|u doma}ina i parazi-
ta (u {irem smislu) koji je trajno prisutan u orga-
nizmu.
24.4.3.1. Klicono{tvo
Ozna~uje prisutnost i izlu~ivanje uzro~nika iz
organizma bez vanjskih znakova bolesti. Gotovo
nakon svake infektivne bolesti mogu}e je, bar u
kratkom razdoblju, prona}i uzro~nika u organi-
zmu i nakon nestanka znakova bolesti. Me|utim,
u nekim primjerima takvo stanje mo`e trajati go-
 24 Biolo{ki etiolo{ki ~imbenici
dinama. Primjerice, nakon trbu{nog tifusa sal-
monela mo`e zaostati u `u~nom mjehuru i godi-
nama se izlu~ivati mokra}om i fecesom. Klicono-
{tvo mo`e biti posljedica i infekcije koja se nije
o~itovala kao zarazna bolest (nemanifestna, sub-
klini~ka infekcija). Poznato je da velik broj klico-
no{a virusnog hepatitisa B nikad nije imao jasne
znakove zarazne `utice.
24.4.3.2. Kroni~na infektivna bolest
Prisutnost mikroorganizama u tom je slu~aju
pra}ena znakovima i simptomima bolesti. Kroni-
~na infektivna bolest po svojim zna~ajkama od-
govara kroni~noj upali. Stvaranjem granuloma
organizam nastoji ograni~iti infekciju, npr. u tu-
berkulozi, lepri i u sifilisu.
Lokalizacija kroni~ne infekcije mo`e bitno
utjecati na njezine posljedice. U {upljem organu
mo`e nastati su`enje ili opstrukcija, a trajna in-
fekcija parenhimnog organa bit }e pra}ena gubit-
kom stanica sa specifi~nom funkcijom i njihovim
nadomje{tanjem vezivnim tkivom. Tako npr.
kroni~ni hepatitis mo`e uzrokovati cirozu ili fi-
broznu induraciju jetre s posljedi~nim o{te}e-
njem tog organa. Kroni~ne infektivne bubre`ne
bolesti mogu biti razlogom bubre`noga kroni-
~nog zatajivanja.
Poseban oblik trajne prisutnosti biolo{kog
agensa u organizmu jest infekcija tzv. sporim vi-
rusima. Inkubacija pri takvim infekcijama traje
mjesecima i godinama, a kad nastupi bolest, ona
napreduje neprekidno do smrtnog ishoda.
24.4.3.3. Latentna infekcija
Mikroorganizam ostaje u doma}inovu organi-
zmu bez klini~kih znakova bolesti, ali se u odre-
|enom trenutku zarazna bolest mo`e ponovno
aktivirati. Primjer takva me|uodnosa izme|u no-
sioca i nametnika jest infekcija virusom herpesa
simpleksa. Primarna infekcija tim virusom obi-
~no se dogodi u djetinjstvu i ~esto protje~e »sub-
klini~ki«, bez znakova bolesti. Me|utim, u tijeku
primarne infekcije virusi se preko `iv~anih vlaka-
na prenose u senzori~ke ganglije gdje se mogu
umno`avati, ali ~esto ostaju pritajeni (latentni).
U odre|enim vremenskim razmacima takav se vi-
rus mo`e reaktivirati i ponovno uzrokovati akut-
nu (zaraznu) bolest. Mehanizam reaktivacije nije
24.4.3.
jo{ poznat. Zna se da je mogu potaknuti
prehlada, vru}ica, izlaganje suncu, menstruacija,
emocionalni stres i sl.
Drugi primjeri za pritajene infekcije bili bi in-
fekcija virusom varicella-zoster, te Brillova bolest
koja je kasni recidiv pjegavog tifusa (latentna in-
fekcija riketsijama).
U nekim primjerima nakon klini~ki nevidljive
ili vrlo blage slike bolesti uzro~nik mo`e trajno o-
stati u organizmu, bez ve}ih posljedica dokle god
su o~uvane doma}inove imunosne snage. Primje-
rice, u odraslih imunokompetentnih osoba infek-
cija protozoom Toxoplasma gondii o~itovat }e se
te`om klini~kom slikom tek u slu~aju imunosup-
resijskog lije~enja i, iznimno, u masovnoj infekci-
ji. No, intrauterina infekcija ~eda tim parazitom
mo`e imati vrlo te{ke posljedice. Pri parazitemiji
uzro~nik prelazi u plod i, premda majka nema
znakove bolesti, plod mo`e biti te{ko o{te}en i `i-
votno ugro`en.
24.5. Prionske bolesti
Prionske su bolesti patogeneti~ki jedinstvena
skupina poreme}aja koja mo`e imati svojstva in-
fektivnih bolesti (virulentnost, patogenost i to-
ksi~nost), pri ~emu je uzro~nik proteinska ~estica
koja ne sadr`ava nukleinske kiseline. Prionske
bolesti obuhva}aju vi{e smrtonosnih neurodege-
nerativnih bolesti, koje imaju dug progresivni ti-
jek i razvoj disfunkcija sredi{njeg `iv~anog susta-
va, te druga svojstva degenerativnih bolesti (usp.
pogl. 2.4.). Prionske bolesti obuhva}aju nasljed-
ne i ste~ene poreme}aje sredi{njeg `iv~anog su-
stava.
Ljudske prionske bjelan~evine (PrPc, od engl.
prion protein in cell) su programirane genom na
kratkom kraku kromosoma 20. Prioni su izgra-
|eni od 254 aminokiseline, a preko glikolipidne
sveze su usidreni u membranu stanica. Protein je
izra`en u mozgu, osobito hipokampusu, srcu i
skeletnoj mi{i}ju. Temeljni poreme}aj funkcije
prionskih bjelan~evina proistje~e iz pretvorbe
PrPc (a-strukture) u PrPsc koja ima b-nabranu
strukturu (PrPsc gdje s u kratici potje~e od engl.
scrapie – prionske bolesti ovaca). PrPc i PrPsc
imaju istu primarnu i sekundarnu strukturu a
razlikuju se u tercijarnoj i kvarternoj strukturi.
Iznimku od ovog pravila ~ine bolesti koje nastaju
PATOFIZIOLOGIJA 749
 24.5.
zbog nozogenih mutacija priona, u kojima posto-
ji razlika i u primarnoj strukturi prionske bjelan-
~evine (v. dolje). PrPsc oblik molekule spontano
se udru`uje, te stvara krajnje netopljive agregate
proteina s velikim brojem vodikovih sveza me|u
molekulama. Agregati su otporni na kataboli~ku
razgradnju, a patoanatomski se o~ituju kao ami-
loidne plo~e. Stani~ni odgovor na agregate PrPsc
uklju~uje pokretanje apoptoze i samorazaranje
stanica, {to pridonosi patoanatomskoj slici spon-
giformne bolesti. Na slici 24-9 shematski je pri-
kazan razvoj disfunkcije od primarnog poreme-
}aja priona. PrPsc inducira u PrPc oblicima mo-
lekule preoblikovanje u PrPsc oblik. Infektivna
narav prionskih bolesti utvr|ena je u kanibali-
sti~kim plemenima ~iji su ~lanovi jedu}i mozak
pokojnika postupno razvijali neurodegenerativ-
nu bolest kuru. Dakle, unos prionskih proteina
otpornih na proteaznu razgradnju izazivao je
neurodegeneraciju i smrt bolesnika. Sli~no to-
me, prijenos prionskih bjelan~evina prehranom
krmivom `ivotinjskog podrijetla mo`e uzroko-
vati razvoj gove|e spongiformne bolesti. Prepo-
stavlja se da prijenos takvih bjelan~evina mo`e
uzrokovati spongiformnu encefalopatiju u ljudi
Slika 24-9. Shematski prikaz molekularne patogeneze prion-
skih bolesti. Oznake »+« i plave strjelice ozna~avaju da PrPsc-
-molekule djeluju povratno kvazikataliti~ki poti~u}i pretvorbu
drugih molekula PrPc iz fiziolo{kog u patolo{ki oblik molekule.
750 PATOFIZIOLOGIJA
24 Biolo{ki etiolo{ki ~imbenici
koja je sli~na nasljednoj Creutzfeldt-Jakobovoj
neurodegenerativnoj bolesti.
Nozogene mutacije prionskih gena u obitelji-
ma uzrok su nekoliko smrtonosnih neurodegene-
rativnih sindroma u ljudi. Nozogene prionske
mutacije uzrokuju izravno stvaranje b-nabrane
strukture (oblik PrPsc).
Mutacije D178N i E200K u genu za PrPc uzrokuje
Creutzfeldt-Jakobovu bolest (progresivna demencija, ata-
ksija, miokloni~ne fascikulacije, paroksizmi visokovolta-
`nih elektroencefalografskih pra`njenja). Mutacija D178
N mo`e uzrokovati sindrom fatalne obiteljske insomnije,
a mutacije P102L, P105L i A117V Gerstmann-Sträuss-
ler-Scheinkerov sindrom. U navedenim nasljednim po-
reme}ajima mutirani proteini mijenjaju sli~no kao u in-
fektivnim oblicima prionskih bolesti, tercijarnu i kvar-
ternu strukturu preostalih zdravih bjelan~evina uzroku-
ju}i toksi~ne proteinske u~inke u organizmu (v. sl. 24-9).
24.6. Procjena ~imbenika
infekcije
Pri procjeni ~imbenika infekcije va`no je poznavati
uzro~nikove i doma}inove zna~ajke koje mogu utjecati
na nastanak, tijek i ishod infekcije.
24.6.1. Uzro~nik
Razli~iti uzro~nici mogu izazvati bolest s istom klini-
~kom slikom i obrnuto, jedan uzro~nik mo`e izazvati raz-
li~ite klini~ke slike bolesti. Kad{to na temelju klini~ke
slike mo`emo s velikom sigurno{}u posumnjati na odre-
|enog uzro~nika (npr. lakunarna angina izazvana strep-
tokokom), no vrlo ~esto nije tako, pa nam je za dijagnozu
potrebna laboratorijska potvrda.
Ima mnogo laboratorijskih postupaka koje rabimo za
dokazivanje patogenih mikroorganizama u biolo{kom
materijalu, a izbor postupaka ovisi o uzro~niku na kojeg
sumnjamo. Ti postupci uklju~uju mikroskopsku pretragu
biolo{kog uzorka, uzgoj mikroorganizama, dokazivanje
antigena ili tvari koje uzro~nik izlu~uje i testiranje imu-
nosnog odgovora napadnutog organizma. U nekim okol-
nostima upotrebljavamo i biolo{ki pokus te ksenodija-
gnostiku (oblik biolo{kog pokusa: uzro~nik se tra`i u
~lankono{cu – prijenosniku bolesti, npr. laboratorijski
uzgojene stjenice si{u krv bolesnika u kojeg se sumnja na
Chagasovu bolest pa se u njima tra`e razvojni oblici para-
zita). Metode izravnog dokazivanja i uzgoja mikroorga-
nizama posebno su razra|ene za pojedine skupine uzro-
~nika i za pojedine uzro~nike. Dokazivanje antigena
uzro~nika i specifi~nih protutijela temelji se na dokaziva-
nju reakcije izme|u antigena i protutijela. Prisutnost spe-
cifi~nih (ili karakteristi~nih nespecifi~nih) protutijela
obi~no se odre|uje u bolesnikovu serumu. Samo postoja-
 24 Biolo{ki etiolo{ki ~imbenici
nje specifi~nih protutijela nije kona~an dokaz uzro~nika
bolesti koju istra`ujemo. Prijeko je potrebno pratiti pro-
mjenu titra protutijela u odre|enom razdoblju. Obi~no
se uzorci za serolo{ke pretrage uzimaju na po~etku bole-
sti te nakon 2–3 tjedna. Najmanje razrje|enje pri kojem
se jo{ zbiva reakcija izme|u antigena i protutijela naziva-
mo titrom protutijela. Znatno pove}anje upozoravat }e
na razvoj bolesti, a znatno smanjenje titra na rekonvales-
cenciju. Nepromijenjen titar upu}uje na raniji dodir s uz-
ro~nikom zbog prije preboljene bolesti ili cijepljenja.
Serolo{ku dijagnostiku uvelike je unaprijedila mogu-
}nost odre|ivanja pojedinih imunoglobulinskih razreda.
Prisutnost specifi~nog protutijela IgM upu}uje na mogu-
}eg uzro~nika ve} nakon jednog odre|ivanja. Odre|iva-
nje protutijela IgM rabi se i u perinatalnoj dijagnostici.
Protutijela razreda IgM (makroglobulini) ne prelaze
postelji~nu barijeru pa, primjerice, pojava protutijela
IgM na uzro~nik sifilisa ili toksoplazme u djetetovoj krvi
upu}uje na infekciju ~eda. S druge strane, protutijela IgG
prelaze placentnu barijeru i njihova prisutnost u krvi ~e-
da odraz je samo prjelaska maj~inih protutijela.
Pri sumnji na bakterijsku infekciju, osim otkrivanja
uzro~nika, va`no je utvrditi i njegovu osjetljivost na poje-
dina kemoterapijska sredstva. Taj podatak pru`a nam
antibiogram kojim se testira stupanj osjetljivosti bakteri-
ja na pojedine antimikrobne lijekove. Korisna je i metoda
kojom se odre|uje najmanja inhibicijska koncentracija
antibiotika. Treba, me|utim, voditi ra~una i o ~injenici
da se rezultati testova osjetljivosti uzro~nika in vitro ne
podudaraju uvijek s klini~kim u~inkom antimikrobnog
lijeka. Antimikrobni lijekovi iznimno su korisni u lije~e-
nju i kontroli mnogih zaraznih bolesti, ali istodobno pri-
donose pozitivnom odabiru otpornih zaraznih klica, pa
nastaju sojevi otporni na mnoge (~ak sve) raspolo`ive
antimikrobne lijekove. Ta »otpornost« mo`e se prenositi
s jedne vrste bakterija na drugu! Temelj otpornosti na
antibiotike ~ine geni otpornosti. Oni mogu biti na kro-
mosomima ili, ~e{}e, u plazmidima. Naj~e{}e su sadr`ani
u malim pokretnim dijelovima DNA nazvanim transpo-
zomi i mogu prelaziti s plazmida na plazmid ili s plazmi-
da na kromosom. Ti geni mogu odre|ivati enzime koji
razgra|uju antibiotik (npr. b-laktamaza) ili mijenjaju nje-
govo aktivno mjesto (acetilacijom, fosforilacijom) i ~ine
Literatura
1. Maeda H i sur. Pathogenic mechanisms induced by
microbial proteases in microbial infections. Biol
Chem Hoppe-Seyler 1996; 377:217-26.
2. McGarr SE i sur. Diet, anaerobic bacterial metaboli-
sm, and colon cancer. A review of the literature. J
Clin Gastroenterol 2005; 39:98-109.
3. Cooke GS i sur. Genetics of susceptibility to human
infectious disease. Nature Genet 2001; 2: 967-77.
4. Butt AA i sur. Infections related to the ingestion of
seafood. Part I: Viral and bacterial infections. Lancet
Infect Dis 2004; 4:201-12.
24.6.1.
ga neaktivnim. Otpornost se mo`e temeljiti i na promjeni
svojstava membrane mikroorganizma (npr. smanjenje
unosa tetraciklina u stanicu) ili na promjeni stani~nih sa-
stojaka za koju se antibiotici ve`u (npr. promjena ribo-
somske podjedinice S50 za koje se ve`e eritromicin).
Ko`ni testovi upotrebljavaju se u dijagnostici nekih
zaraznih bolesti jer su pokazatelj doma}inove stani~ne
imunosti. Pozitivna kasna ko`na reakcija ne dokazuje bo-
lest, ali obrat negativne u pozitivnu reakciju upu}uje na
specifi~nu dijagnozu (npr. tuberkuloze).
Primjena DNA-tehnologije (v. pogl. 2) u mikrobiolo-
giji omogu}ava identifikaciju mikroorganizama i njiho-
vih sojeva odre|ivanjem specifi~nih redoslijeda nukleo-
tida njihove DNA. Uvo|enje PCR uveliko je pove}alo os-
jetljivost dijagnosti~kih postupaka, tako da je mogu}e
ustanoviti mikroorganizme u vrlo malom broju u tjeles-
nim teku}inama ili stanicama. Primjerice, primjenom
PCR mogu}e je otkriti zarazu HIV-om ili hepatitis B-vi-
rusom i kada su rezultati svih ostalih metoda negativni.
24.6.2. Doma}in
Pri procjeni doma}inovih zna~ajki moramo voditi ra-
~una o svim ~imbenicima koji mogu utjecati na njegov
odgovor na infekciju (v. odjeljak 4.1.2.). Va`no je utvrdi-
ti postoje li neki (unutra{nji ili vanjski) ~imbenici koji do-
ma}inov organizam ~ine podlo`nijim infekciji, jer oni
mogu mijenjati zna~ajke doma}inova odgovora i time
ote`avati dijagnozu zarazne bolesti. Trebalo bi dobiti po-
datke o prija{njim doma}inovim bolestima, navikama
(alkoholizam i dr.), bolestima u obitelji, prehrani, dotica-
ju s bolesnim osobama ili `ivotinjama, putovanjima, te o
zna~ajkama bolesti (po~etak i redoslijed pojavljivanja
simptoma) itd. ^este infekcije uzrokovane neuobi~aje-
nim uzro~nicima, pove}anje jetre i slezene bez posebno
vidljiva uzroka i ~esti apscesi pobudit }e sumnju na imu-
nodeficijentna stanja. Testovi koji se rabe za utvr|ivanje
doma}inova imunosnog statusa i ispitivanje postojanja
o~ekivane imunosne reakcije na uzro~nike zaraznih bole-
sti opisani su u pogl. 15.9., a testovi upalnog reagiranja u
pogl. 16.10. i 17.8.
5. Lowy FD. Staphylococcus aureus infections. New
Engl J Med 1998; 339:520-32
6. Toumanen EI i sur. Pathogenesis of pneumococcal
infection. New Engl J Med 1995; 332:1280-4.
7. Ellner JJ. Regulation of the human immune response
during tuberculosis. J Lab Clin Med 1997;
130:469-75.
8. Glickman MS i sur. Microbial pathogenesis of Myco-
bacterium tuberculosis: Down of a discipline. Cell
2001; 104: 477-85.
PATOFIZIOLOGIJA 751
 24.6.2.
9. Suerbaum S i sur. Helicobacter pylori infection. New
Engl J Med 2002; 347:1175-86.
10. Southern P i sur. Medical consequences of persistent
viral infection. New Engl J Med 1986; 314:359-67.
11. Pawlotsky JM. Pathophysiology of hepatitis C virus
infection and related liver disease. Trends Microbiol
2004; 12: 96-102.
12. Stidwill RP i sur. Intracellular virus trafficking re-
veals physiological characteristics of the cytoskele-
ton. News Physiol Sci 2000; 15: 67-71.
13. Silverberg NB. Human papillomavirus infections in
children. Curr Opin Pediatr 2004; 16: 402-9.
14. Haque R i sur. Current concept. Amebiasis. New
Engl J Med 2003; 348:1565-73.
15. Huston CD. Parasite and host contributions to the
pathogenesis of amebic colitis. Trends in Parasitol
2004; 20:23-6.
Preporu~ene mre`ne stranice i baze podataka
http://web.indstate/thmcl/micro/CNSvirus/ (mehanizmi virusnih infekcija).
752 PATOFIZIOLOGIJA
24 Biolo{ki etiolo{ki ~imbenici
16. Mottram JC i sur. Cysteine peptidases as virulence
factors of Leishmania. Curr Opin Microbiol 2004;
7: 375-81.
17. Hegde RS i sur. A Transmembrane form of the prion
protein in neurodegenerative disease. Science 1998;
279:827-34.
18. Horwich AL i sur. Deadly conformations-Protein
misfolding in prion disease. Cell 1997; 89:499-510.
19. Aguzzi A i sur. Recent advances in prion biology.
Curr Opin Neurol 2004; 17: 337-42.
20. Mallucci G i sur. Update on Creutzfeldt-Jakob disea-
se. Curr Opin Neurol 2004; 17: 641-7.
21. Mobini R i sur. New insights into the pathogenesis of
dilated cardiomyopathy: Possible underlying au-
toimmune mechanisms and therapy. Autoimmunity
Rev 2004; 3: 277-84.
Color profile: Generic CMYK printer profile
Composite Default screen

Poreme}aji funkcijskih sustava

organizma

25. Poreme}aji gra|e i funkcije vezivnog i ko{tanog tkiva

26. Poreme}aji sastava i funkcije krvi i krvotvornih organa
27. Poreme}aji rada srca
28. Poreme}aji tlaka i protoka krvi
29. Poreme}aji disanja
30. Patofiziologija bubre`no-mokra}noga sustava
31. Patofiziologija gastrointestinalnoga sustava
32. Poreme}aji hepatobilijarnoga sustava
33. Patofiziologija ko`e
34. Poreme}aji motori~kih i senzori~kih funkcija `iv~anog sustava
35. Poreme}aji mo`danih funkcija

str753.prn
D:\patofiza-6izd\PATOFIZA21.vp
26. rujan 2005 14:08:02
Poglavlje
25 Poreme}aji gra|e i funkcije
vezivnog i ko{tanog tkiva
Sadr`aj
25.1. Poreme}aji gra|e i funkcije vezivnog tkiva
(A. [vajger i @. Bradamante) . . . . . . . . . . . . . . . 755
25.1.1. Poreme}aji stvaranja i gra|e vezivnih vlakana . 755
25.1.1.1. Kolagenska vlakna . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 756
25.1.1.1.1. Nasljedni poreme}aji ili bolesti kolagena . . 756
25.1.1.1.2. Ste~eni poreme}aji stvaranja kolagenih
vlakana. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 758
25.1.1.2. Elasti~na vlakna . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 759
25.1.2. Poreme}aji metabolizma interfibrilarnog
matriksa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 760
25.2. Metaboli~ke bolesti ko{tanog sustava
(V. Ku{ec) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 760
25.2.1. Osteomalacija i rahitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 761
25.2.2. Osteoporoza. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 763
25.2.3. Ostale metaboli~ke bolesti ko{tanog sustava . . 764
25.1. Poreme}aji gra|e i funkcije
vezivnog tkiva
Vezivno tkivo je najrasprostranjeniji oblik pot-
pornog tkiva, a pripadaju mu jo{ hrskavi~no i ko-
{tano tkivo. Zajedni~ka je zna~ajka tih tkiva da u
njima koli~inski me|ustani~na tvar znatno prev-
ladava nad stanicama i zapravo je nosilac funkci-
je tkiva. Svi sastojci me|ustani~ne tvari modifici-
rane su lu~evine stanica potpornih tkiva (fibrob-
lasta, kondroblasta, osteoblasta). Zato razli~iti
nasljedni i ste~eni poreme}aji biosinteze sastoja-
ka me|ustani~ne tvari i enzima koji ih razgra|uju
mogu uzrokovati poreme}aje njihove gra|e, ko-
li~ine i svojstava na kojima se temelji njihova
funkcija.
Me|ustani~na tvar ili izvanstani~ni matriks
slo`eni je sustav makromolekula koje okru`uju
stanice i ispunjavaju prostore me|u njima. Naj-
25.2.4. Pagetova bolest . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 765
25.2.5. Osteopetroza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 765
25.3. Poreme}aji sastava i gra|e hrskavice i
sinovijalnih ovojnica (M. Pe}ina) . . . . . . . . . . . 765
25.3.1. Degenerativni zglobni procesi . . . . . . . . . . . . . . 765
25.3.2. Upalni zglobni procesi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 767
25.4. Procjena metabolizma vezivnog i ko{tanog
sustava (V. Ku{ec) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 767
25.4.1. Vezivno tkivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 767
25.4.2. Ko{tano tkivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 767
25.4.2.1. Denzitometrija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 767
25.4.2.2. Biopsija kosti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 768
25.4.2.3. Biokemijski pokazatelji ko{tane pregradnje . . 768
Literatura. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 768
va`niji su njezini sastojci vezivna vlakna (kolage-
na i elasti~na) ulo`ena u hidratirani gel sastavljen
od glikozaminoglikana i proteoglikanskih agre-
gata (interfibrilarni matriks). Osnovni (mono-
merni) gra|evni elementi tih sastojaka sintetizi-
raju se u stanici, ali se u kona~ne polimerne obli-
ke udru`uju i povezuju tek nakon izlu~ivanja u
me|ustani~ne prostore.
U ovom su poglavlju obra|ene kvalitativne
promjene vezivnoga tkiva. Kvantitativne promje-
ne, pove}ano i nekontrolirano stvaranje veziva u
sklopu reparacijske i reaktivne fibroze obra|ene
su u poglavlju 17.6.
25.1.1. Poreme}aji stvaranja i gra|e
vezivnih vlakana
Kolagenska i elasti~na vlakna razli~ita su ke-
mijskog sastava i mikroskopske gra|e, ali su bio-
755
 25.1.1.
kemijski putovi njihova stvaranja dijelom isto-
vjetni, a kataliziraju ih isti enzimi. Zato neki po-
reme}aji zahva}aju obje vrste vlakana.
25.1.1.1. Kolagenska vlakna
To su agregati nitastih molekula glikoproteina
kolagena, koje su me|usobno povezane ~vrstim
kovalentnim svezama (poprje~ne sveze). Najva-
`nija su svojstva kolagena ~vrsto}a, nerastezlji-
vost i netopljivost. Ona odre|uju funkcijsku vri-
jednost kolagena, koji ~ini oko tre}inu svih bje-
lan~evina u tijelu i oko 6% ukupne tjelesne te`i-
ne. Sva funkcijski va`na svojstva kolagena teme-
lje se na osobitostima svih razina njegove mole-
kularne gra|e. Svaka kolagenska molekula sasto-
ji se od tri zavijena polipeptidna lanca (a-lanci),
koji su najve}im dijelom svoje duljine me|usobno
svijeni u trostruku spiralu (300 ´ 1,5 mm). Svaki
polipeptidni lanac sadr`ava 30% glicina (na sva-
kom 3. mjestu du` lanca) te hidroksilirane ami-
nokiseline hidroksiprolin i hidroksilizin. Glicin
omogu}uje stvaranje trostruke spirale, hidroksi
prolin njezinu stabilnost i ~vrsto}u, a hidroksili-
zin povezuje ugljikohidrate i stvara poprje~ne sve-
ze. U vi{ih kralje`njaka postoji najmanje 14 gene-
ti~ki razli~itih tipova kolagena koji se me|uso-
bno razlikuju po vrstama polipeptidnih a-lanaca,
njihovu aminokiselinskom sastavu, stupnju hid-
roksiliranosti prolina i lizina te stupnju glikozili-
ranosti hidroksilizina. Osim takvih homotipi~nih
molekula izolirane su i heterotipi~ne molekule
koje nastaju supramolekularnim udru`ivanjem
razli~itih vrsta molekula (tipova kolagena). Obi-
telj kolagena ~ine: intersticijski tip (I, II, III, V i
Xl), tip s isprekidanom trostrukom spiralom (IX,
XII i XIV), tip koji stvara mre`u (IV, VIII, X), tip
koji izgra|uje sidrena vlakanca (VII) i tip koji
formira vlakanca poput krunice (VI) (tabl. 25-1).
Slika 25-1. Gra|a molekula kolagena i prokolagena.
756 PATOFIZIOLOGIJA
25 Poreme}aji gra|e i funkcije vezivnog i ko{tanog tkiva
U tijeku unutarstani~ne biosinteze kolagena
odvija se najprije prepisivanje gena za pojedine
tipove polipeptidnih lanaca, a zatim translacija
nastalih mRNA u slijedove aminokiselina karak-
teristi~ne za te lance. Slijede tzv. posttranslacij-
ske promjene polipeptidnih lanaca. To su hidro-
ksiliranje nekih prolina i lizina, glikoziliranje ne-
kih hidroksilizina te savijanje polipeptidnih lana-
ca u trostruku spiralu prokolagenske molekule.
Prokolagen se zatim lu~i iz stanice u me|ustani-
~ni prostor. Tu, nakon odcjepljenja propeptida,
preostaju kolagenske molekule koje se agregiraju
u kolagenska vlakanca (fibrilogeneza). U njima se
oksidativnim dezaminiranjem stvaraju aldehidi
hidroksilizina, preko kojih se stvaraju kovalent-
ne poprje~ne sveze me|u kolagenskim molekula-
ma. Tako se ostvaruju temeljna svojstva kolagen-
skih vlakana, bitna za njihovu osnovnu funkciju
u organizmu (sl. 25-2).
Sve posttranslacijske promjene kolagena re-
guliraju specifi~ni enzimi i njihovi kofaktori. Bit-
ne su ove tri faze: a) hidroksiliranje lizina (jer se
posredovanjem hidroksilizina ostvaruju poprje-
~ne sveze me|u molekulama kolagena); b) od-
cjepljivanje propeptida (jer omogu}uje agregira-
nje u vlakanca) i c) oksidativno dezaminiranje
hidroksilizina (jer omogu}uje stvaranje poprje-
~nih sveza).
Metabolizam kolagena vrlo je spor, pa su
mnogi oblici kolagena u organizmu gotovo kona-
~ne tvorbe. Br`a obnova kolagena odvija se samo
u periodonciju i u maternici nakon poro|aja. Ko-
lagenaza razgra|uje kolagen, a nalazi se u lizoso-
mima neutrofilnih leukocita i makrofaga te u
bakteriji Clostridium histolyticum.
25.1.1.1.1. Nasljedni poreme}aji ili bolesti
kolagena
Poznati su kao sindromi (Ehlers-Danlosov sin-
drom, cutis laxa, Marfanov sindrom, osteogene-
sis imperfecta, Menkesov sindrom), od kojih po-
jedini imaju po nekoliko klini~kih oblika (tipo-
va). Zbog postojanja kolagena u gotovo svim
dijelovima tijela, promjene se mogu pojaviti u
svim organima. Naj~e{}e su u mi{i}no-skeletnom
sustavu (deformacije kostiju, arahnodaktilija, o-
steoporoza i lomljivost kostiju, prekomjerna gib-
ljivost i dislokacija zglobova, deformacija kralje-
`nice, slabost ligamenata, hipotonija mi{i}a) i u
ko`i (nerastegljiva, prerastegljiva ili krhka ko`a,
te{ko cijeljenje rana, poreme}eno stvaranje o`i-
 25 Poreme}aji gra|e i funkcije vezivnog i ko{tanog tkiva 25.1.1.

Tablica 25-1. Tipovi kolagena (glavne zna~ajke)

Oznaka Polipeptidni Polipeptidni Tkivna raspodjela Svjetlosno-

tipa lanci sastav mikroskopski
molekula nalaz

kost, ko`a, jetra, plu}a, dentin, vezivno tkivo, snopovi debelih

I a1(I), a 2(I) ¢a1(I) 2 a 2(I)£ tetiva, ro`nica formira heterotipi~na vlakna s vlakana
kolagenom tipa II, III, V, Xl i XII

hrskavica, notokord, ro`nica, staklovina, splet tankih

II a1(II) a1(II) 3 heterotipi~na vlakna s kolagenom tipa I, V, X i XI vlakana
Vlaknasti,
fibrilarni embrionalna ko`a, embrionalno vezivno tkivo, retikularna
intersticijski III a1(III) a1(III) 3 plu}a, jetra, maternica, posteljica, arterije, mi{i}, vlakna
kolageni heterotipi~na vlakna s kolagenom tipa I i V
(kontinuirana
trostruka a1(V) 3 embrionalno vezivno tkivo, ko`a, kost, splet tankih
spirala a1(V); a 2(V) ¢a1(V)2a2(V)£ posteljica, ro`nica, slezena, jetra, crijeva, sinovi- vlakana
V a 3(V) ¢a1(V), a2(V), ja, staklovina, heterotipi~na vlakna s kolagenom
a3(V)£; tipa I, II, III i Xl

hijalina hrskavica, kost, posteljica, nehrskavi~ne splet tankih

a1(XI), a 2(XI), ¢a1(XI), a2(XI), tumorske stani~ne linije, heterotipi~na vlakna s vlakana
XI a 3(XI) a3(XI)£ kolagenom tipa I, II, V i LX

a1(IX), ¢a1(IX), a2(IX), hijalina hrskavica, staklovina, o~na vodica, splet tankih
IX a1(IX), a 2(IX) vlakanaca
Kolageni s a3(IX)£ heterotipi~na vlakna s kolagenom tipa II i XI
isprekidanom
trostrukom embrionalna ko`a i embrionalna tetiva, splet tankih
spiralom XII a1(XII) a1(XII) 3 paradontalni ligament, heterotipi~na vlakna s vlakanaca
udru`eni s kolagenom tipa I
vlaknastim
kolagenima embrionalna ko`a i embrionalna tetiva splet tankih
XIV a1(XIV) ¢a1(XIV)£3
vlakanaca
a1(IV), a 2(IV) ¢a1(IV)2a2(IV)£ bazalne membrane amorfni
IV a 3(IV), a 4(IV)
a 5(IV), a 6(IV) (?)
Kolageni
koji tvore mre`u VIII a1(VIII), a 2(VIII) (?) endotelne stanice, Descemetova membrana amorfni

X a1(X) a1(X) 3 epifizna hrskavica (plo~a rasta) amorfni

Kolagen koji tvori

VII a1(VII) a1(VII) 3
sidrena vlakanca dermoepidermalno spoji{te tanka vlakanca

Kolagen koji tvori

vlakanca poput a1(VI), a 2(VI) ¢a1(VI) a2(VI), krvne ‘ile, ko`a, intervertebralna plo~a, tanka vlakanca
VI a 3(VI)
krunice a3(VI)£ sjemenovod, plu}a, sluznica usne {upljine

ljaka). U krvo`ilnom sustavu tipi~na je slabost Poreme}aji se uglavnom nalaze na kolagenu

stijenke arterija te aneurizme i rupture aorte, kr-
varenje u probavnom sustavu, hernije, divertiku-
loze, rupture i poreme}aji stvaranja zuba, a u
urogenitalnom sustavu pojavljuju se divertikuli i
rupture mokra}nog mjehura te ruptura materni-
ce i embrionalnih ovojnica. ^este su i promjene
na o~ima (plave bjeloo~nice, dislokacija i ektro-
pija le}e, glaukom, deformacija ro`nice). Sve se
te pojave mogu svesti na funkcijsku insuficijenci-
ju kolagena, tj. slabost vezivnog tkiva koje nije
dovoljno otporno na fiziolo{ka naprezanja.
tipa I i III. Mogu nastati zbog mutacije gena za
pro-a-lance (nemogu}nost stvaranja stabilne tro-
struke spirale) ili za enzime uklju~ene u njihove
posttranslacijske modifikacije, te zbog nedostat-
ka kofaktora tih enzima (nepotpuna fibrilogene-
za i poprje~na povezanost me|u molekulama ko-
lagena, tabl. 25-2). Nasljedne bolesti kolagena
razmjerno su rijetke. U djetinjstvu i u mladosti
one mogu postojati bez simptoma, ali stvaraju
tzv. nasljednu osjetljivost za bolesti u kasnijim
godinama (npr. divertikuloza, aneurizme, osteo-

PATOFIZIOLOGIJA 757
 25.1.1. 25 Poreme}aji gra|e i funkcije vezivnog i ko{tanog tkiva

25.1.1.1.2. Ste~eni poreme}aji stvaranja

Slika 25-2. Biosinteza, lu~enje i fibrilogeneza kolagena.
poroza), kada genetski slabo vezivno tkivo »po-
pusti« nakon vi{egodi{njega funkcijskog napre-
zanja (v. pogl. 3.6.3.)
kolagenskih vlakana
Zbog nerazumijevanja etiologije i osnovnih
patogenetskih mehanizama vrlo je te{ko razgra-
ni~iti ste~ene poreme}aje od nasljednih. Nasljed-
ni se obi~no definiraju kao sklonost organizma
odre|enoj vrsti reakcije na vanjske podra`aje.
Naj~e{}e se radi o preobilnoj sintezi kolagena uz
smanjenu razgradnju zbog smanjene proizvodnje
ili aktivnosti kolagenaze. Zbog toga se u pojedi-
nim organima nakupljaju prekomjerne koli~ine
kolagenskih vlakana. U ko`i se to pokazuje na-
kon ozljede. Prekomjerno stvaranje kolagenskih
vlakana mo`e postojati i kao sistemna bolest ko-
ja, osim ko`e, zahva}a i unutra{nje organe (skle-
roderma ili progresivna sistemna skleroza). U
unutra{njim organima (plu}a, jetra) prekomjer-
no stvaranje kolagena nakon upale ili kroni~ne
intoksikacije dovodi do stanja koje se naziva fi-
broza ili ciroza (v. pogl. 17.6.). To je zapravo pre-
komjerno cijeljenje o{te}enja specifi~noga organ-
skog parenhima. Novonastalo gusto vezivno tki-
vo (debeli snopovi kolagenskih vlakana) zauzima
mjesto degenerativno promijenjenih i propalih
specifi~nih epitelnih stanica. Nabiranje i skvr~a-
vanje tkiva, koje ~esto prati fibrozne promjene,
nije posljedica promjene svojstava kolagenskih
vlakana, ve} prisutnosti tzv. miofibroblasta, sta-
nica koje se po gra|i i funkcijskim sposobnostima
uglavnom podudaraju s glatkim mi{i}nim stani-
cama (najizrazitiji je primjer tzv. Dupuytrenova
kontraktura {ake). Etiolo{ki ~imbenici koji uzro-
kuju sve te promjene nisu poznati.
Autoimunosni procesi u vezivnom tkivu jo{ su
uvijek nedovoljno poznati. Prije gotovo 40 godi-
na uveden je u medicinsku literaturu pojam kola-
genoza. Pod tim zajedni~kim nazivom svrstava se
nekoliko bolesti nejasnog podrijetla i patogene-
ze, kojima je zajedni~ko da sustavno napadaju
me|ustani~nu tvar. Tu spadaju reumatska vru}i-
ca, reumatoidni artritis, periarteritis nodosa, lu-
pus erythematodes visceralis, scleroderma i der-
matomyositis. Danas je, me|utim, jasno da se ko-
lagenoze ne temelje samo na promjenama kola-
gena ve} i na autoimunosti prema drugim tkiv-
nim sastojcima. Pojedini su dijelovi molekule ko-
lagena jaki antigeni, a u nekim uvjetima to su i
proteoglikani interfibrilarnog matriksa. Zasad se
samo dvije poznate bolesti mogu sa sigurno{}u
svesti na autoimunosnu reakciju prema kolagenu

758 PATOFIZIOLOGIJA
 25 Poreme}aji gra|e i funkcije vezivnog i ko{tanog tkiva
Tablica 25-2. Pregled nekih nasljednih bolesti kolagena s relativno poznatom etiologijom
Bolest Tip Priroda poreme}aja
Ehlers- VI poreme}aj lizil-hidroksilaze
-Danlosov
sindrom
VII poreme}aj prokolagen-N-peptidaze
IX poreme}aj metabolizma bakra (Cu++)
IV
Marfanov
sindrom
mutacija gena za a-lance
Osteogenesis im- I, II,
perfecta III,
IV
u bazalnoj membrani. To su: Goodpastureov sin-
drom (v. pogl. 15.6.4.1.) i bulozni pemfigoid (v.
pogl. 33.4.2.)
Tipi~an ste~eni poreme}aj metabolizma kola-
gena nastaje kao posljedica nedostatka askorbin-
ske kiseline (avitaminoza C, v. pogl. 7.2.1.2.6.).
Vitamin C kofaktor je enzima prolil-hidroksilaze
i lizil-hidroksilaze pa njegov nedostatak smanjuje
hidroksiliranje tih aminokiselina u posttransla-
cijskoj fazi biosinteze kolagena. Kao posljedica
nastaje kolagen nepotpune tercijarne gra|e koji
je termolabilan, slabije se ugra|uje u kolagenska
vlakanca i br`e se razgra|uje. To osobito dolazi
do izra`aja na onim mjestima u tijelu na kojima se
kolagen brzo obnavlja (periodoncij, vezivni o`ilj-
ci). Krajnji je oblik toga poreme}aja skorbut, ne-
kada tipi~na mornarska bolest (krvarenje iz de-
sni, ispadanje zubi, kapilarna krvarenja, slabo za-
rastanje rana).
25.1.1.2. Elasti~na vlakna
Sastoje se od snopova glikoproteinskih mi-
krofibrila impregniranih amorfnim elastinom.
Elastin se sastoji od polipeptidnih lanaca koji su
poprje~no povezani produktima kondenzacije li-
zina i hidroksilizina: dezmozinom i izodezmozi-
nom. U stvaranju tih veznih struktura sudjeluje
enzim lizil-oksidaza, koji je odgovoran i za stva-
ranje poprje~nih sveza me|u kolagenskim mole-
kulama (sl. 25-3). Elasti~nih vlakana ima najvi{e
25.1.1.
Posljedice poreme}aja
manjak hidroksilizina, poreme}eno stvaranje
intramolekularnih sveza
ne odcjepljuju se N-propeptidi, ote`ano stvaranje
intramolekularnih sveza
poreme}aj lizil-oksidaze, ote`ano nastajanje
intramolekularnih sveza (Menkesov sindrom)
smanjena sinteza i lu~enje kolagena III
pove}ano nakupljanje hijaluronske kiseline, poreme}eno
nastajanje intermolekularnih sveza
smanjena koli~ina kolagena tipa I, pove}ana sinteza pro-a
(III)-lanaca, ne odcjepljuju se N-propeptidi, nestabilna
trostruka spirala, ote`ano nastajanje poprje~nih sveza
u stijenkama velikih arterija (aorta, a. pulmona-
lis), u bronhima i ko`i.
U nasljednim bolestima kolagena s mutacijom
lizil-oksidaze o{te}eno je i stvaranje popre~nih
sveza me|u polipeptidnim lancima elastina pa je
me|u simptomima i lokalizirano pro{irenje (ane-
urizma) stijenke aorte. Neki oblici plu}nog emfi-
zema (pro{irenje i stapanje plu}nih alveola) tu-
ma~e se danas odsutno{}u inhibitora elastaze (a1-
-antitripsin, v. pogl. 29.6.), koja zato razgra|uje
elasti~na vlakna u stijenci plu}nih alveola. Pore-
me}aj u stvaranju elastina smatra se uzrokom na-
Slika 25-3. Gra|a elastina u opu{tenom (gore) i napetom stanju
(dolje).
PATOFIZIOLOGIJA 759
 25.1.1. 25 Poreme}aji gra|e i funkcije vezivnog i ko{tanog tkiva
sljedne ko`ne bolesti pseudoxantoma elasticum.
Poreme}aji stvaranja elasti~nih vlakana vjerojat-
no imaju ulogu i u patogenezi ateroskleroze, ali
molekularni mehanizmi jo{ nisu poznati.
25.1.2. Poreme}aji metabolizma
interfibrilarnog matriksa
Interfibrilarni matriks ili amorfnu kompo-
nentu me|ustani~ne tvari ~ine proteoglikani, slo-
`ene makromolekule koje na sebe ve`u veliku
koli~inu vode. Po kemijskom sastavu to su lanci
polimeriziranih, modificiranih disaharida (gliko-
zaminoglikani ili kiseli mukopolisaharidi) koji su
kovalentno vezani na bjelan~evinske lance. Naj-
rasprostranjeniji glikozaminoglikan jest hijalu-
ronska kiselina, a u razli~itim vrstama potpornog
tkiva jo{ se nalaze kondroitin-sulfat, keratan-sul-
fat i dermatan-sulfat (sl. 25-4). U fiziolo{kim
uvjetima postoji ravnote`a izme|u biosinteze i
razgradnje tih spojeva. Kada zbog mutacije odgo-
varaju}ih gena zaka`u enzimi za razgradnju poje-
dinih od tih spojeva, oni se u velikim koli~inama
nakupljaju u lizosomima stanica ko`e i unutra-
{njih organa. Te se nasljedne pogrje{ke metabo-
lizma glikozaminoglikana nazivaju mukopolisa-
haridoze; o~ituju se raznovrsnom klini~kom sli-
kom (sindromi Hurler, Morquio, Sanfilippo i
dr.).
U hipotireozi razgradnja mukopolisaharida
je usporena. Njihovo nakupljanje u me|ustani-
~nom prostoru uzrokuje miksedem (v. pogl.
10.7.2.2.).
25.2. Metaboli~ke bolesti
ko{tanog sustava
Osteoporoza i osteomalacija su temeljne sku-
pine metaboli~kih bolesti ko{tanog sustava.
Mnoga stanja koja remete metabolizam minerala
(primjerice kalcija, fosfata, magnezija ili lu~enje
nekih hormona kao {to su PTH, estrogeni i korti-
kosteroidi) pospje{uju nastanak metaboli~kih
bolesti ko{tanog sustava. Poreme}aji ko{tanog
tkiva pri hiperparatireozi i hipoparatireozi pod-
robno su opisani u poglavlju 10.10.1., a renalna
osteodistrofija koja se pojavljuje u kroni~nom
760 PATOFIZIOLOGIJA
Slika 25-4. Gra|a slo`enog agregata proteoglikana. Glikozami-
noglikani (kondroitin-sulfat i keratan-sulfat) + proteinski lanac –
proteoglikan. Glikozaminoglikan + hijaluronska kiselina + ve-
zani proteoglikani = proteoglikanski agregat.
bubre`nom zatajenju u poglavlju 30.4.2.7. Na
ovom mjestu posebno }emo opisati rahitis i o-
steomalaciju te osteoporozu, a spomenut }emo
neke rje|e metaboli~ke bolesti ko{tanog tkiva.
Va`na osobitost ko{tanog sustava je stalna izmjena
ko{tanog tkiva djelovanjem osteoklasta i osteoblasta, {to
se naziva pregradnjom kosti. Osteoklasti su monocitno-
-makrofagnog podrijetla kao i krvotvorne stanice, a o-
steoblasti mezenhimalnog. Iz iste pluripotentne mati~ne
stanice osim osteoblasta mogu nastati mi{i}ne, masne,
vezivne i druge stanice. Prete~e obaju vrsta ko{tanih sta-
nica nalaze se u sr`nom prostoru. Razgradnja kosti se od-
vija u prostoru koji osteoklast izdvoji prianjaju}i stani-
~nom membranom na povr{inu kosti, stvaraju}i kiseli
medij koji otapa minerale i izlu~uju}i matriksne metalo-
proteinaze koje razgra|uju bjelan~evine ko{tanog matri-
ksa. Posljedica tog djelovanja je udubina na kosti. Nakon
toga slijedi razdoblje obrata kad na to mjesto sti`u mono-
nuklearne stanice sli~ne makrofagima, a zatim preoste-
oblasti koji se diferenciraju u osteoblaste. Osteoblasti
izgra|uju kost stvaranjem bjelan~evina koje ~ine izvan-
stani~ni matriks ko{tanog tkiva (osteoid) i u koji se odla-
`u minerali kalcijevog hidroksiapatita. Te su stanice ku-
bi~nog oblika, okrugle jezgre i obilne citoplazme, smje-
{tene isklju~ivo u jednom sloju ko{tane povr{ine prema
sr`nom prostoru. Najzastupljenija bjelan~evina koju
stvaraju osteoblasti je kolagen tipa I (v. odjeljak 1.). Osta-
le bjelan~evine ko{tanog matriksa koje izlu~uju osteobla-
sti su osteokalcin, osteonektin, glikozaminoglikani, os-
teopontin, ko{tani sijaloprotein, fibronektin, vitronek-
tin i trombospondin. Od klini~kog i dijagnosti~kog zna-
~enja su kolagen tipa I, osteokalcin i enzim ko{tana alkal-
 25 Poreme}aji gra|e i funkcije vezivnog i ko{tanog tkiva
na fosfataza koju tako|er stvaraju osteoblasti. Osteoblast
koji ne stvara ko{tani matriks plosnatog je oblika i jezgre
s oskudnom citoplazmom, a naziva se oblo`nom stani-
com. Osteoblast kojeg prekrije ko{tani matriks naziva se
osteocit, smanjene je aktivnosti, ima vrlo oskudnu cito-
plazmu, ali zato duga~ke citoplazmatske izdanke kojima
je u dodiru s okolnim stanicama. Skupina osteoklasta i o-
steoblasta, zajedno sa sredi{njom kapilarom, `iv~anim
ogrankom i pridru`enim vezivnim tkivom sa~injava
funkcionalno ustrojstvo karakteristi~no za ko{tano tkivo
– temeljnu vi{estani~nu jedinicu (engl. basic multicellu-
lar unit, BMU), veli~ine oko 0,025 mm3. Takvo ustroj-
stvo omogu}uje uskla|en redoslijed zbivanja: razgradnja
(trajanja 2 – 4 tjedna), obrat, izgradnja kosti (trajanja oko
3 mjeseca) i mirovanje. Aktivnost tih jedinica odvija se na
mnogim mjestima ko{tanog sustava i godi{nje se zamijeni
10% ko{tanog tkiva (sl. 25-5). Na proliferaciju, diferen-
cijaciju i aktivnost osteoblasta djeluju brojni ~imbenici
rasta, citokini, sustavni hormoni i mehani~ki poticaji.
25.2.1. Osteomalacija i rahitis
Rahitisom se naziva poreme}aj mineralizacije
ko{tanog matriksa (osteoida) zbog nedostatka vi-
tamina D odnosno nedovoljne koli~ine kalcija i
fosfata, koji nastaju u dje~joj dobi, tijekom rasta
ko{tanog sustava. Poreme}aj se o~ituje i na epi-
fiznim hrskavicama. Djeca s rahitisom imaju sla-
bost mi{i}a, tetaniju u uznapredovalom stadiju,
te iskrivljenje kostiju, posebice nogu nakon {to
dijete svlada stajanje i hodanje.
Osteomalacija je sli~no stanje u odraslih oso-
ba, nakon prestanka rasta kostura u duljinu, a za-
Slika 25-5. Shematski prikaz pregradnje kosti. Pregradnja zapo~inje osteoklastnom razgradnjom (1), nastavlja se razdobljem obrata
(2), popunjavanjem preosteoblastima (3) i njihovom diferencijacijom u osteoblaste (4) koji stvaraju ko{tani matriks tj. osteoid (5) i koji
mineralizira. U razdoblju mirovanja osteoblasti smanjuju aktivnost i postaju oblo`ne stanice (6).
25.2.
hva}a samo ko{tani matriks. Uz slabost mi{i}a i
bolove u kostima, mo`e se o~itovati prijelomom
kosti u odraslih. Uzroci rahitisa i osteomalacije
podrobno su navedeni u tablici 25-3.
Nedostatak D vitamina je podrobno opisan u
poglavlju 7.2.1.2.12.
Nedostatak kalcija kao uzrok rahitisa poslje-
dica je prehrane djece s nedovoljnim unosom kal-
cija i nastankom rahitisa unato~ dovoljnoj koli~i-
ni D vitamina. Potpuna parenteralna prehrana
koja ne sadr`ava dovoljno kalcija tako|er mo`e
uzrokovati rahitis i osteomalaciju. Smanjena ap-
sorpcija kalcija iz crijeva mo`e nastati zbog veza-
nja fitata iz `itarica s kalcijem i njegovog gubitka
stolicom. Posljedi~no pove}ano lu~enje PTH i
njegovi u~inci sli~ni su onima pri rahitisu zbog
nedostatka vitamina D.
Dugotrajni nedostatak fosfata uzrok je {to ko-
{tani matriks odnosno osteoid ne mineraliziraju.
Zbog smanjenog unosa fosfata nastaje hipofos-
fatemija koja u bubregu pospje{uje stvaranje
1,25(OH)2 D3. Koncentracija kalcija u krvi nije
poreme}ena i nema posljedi~ne sekundarne hi-
perparatireoze koja bi poticala osteoklaste na
razgradnju kosti. Ko{tana masa je stoga u tih bo-
lesnika ~ak i pove}ana.
Potpuna parenteralna prehrana koja ne sadr`ava do-
voljne koli~ine fosfata mo`e uzrokovati rahitis. Sli~no
stanje nastaje i u nedono{~adi budu}i da je u njih potreba
za fosfatima pove}ana, a uobi~ajena prehrana ne sadr-
`ava dovoljne koli~ine fosfata. U tim stanjima ne pove}a-
va se lu~enje PTH i nema manjka vitamina D.
PATOFIZIOLOGIJA 761
 25.2.1. 25 Poreme}aji gra|e i funkcije vezivnog i ko{tanog tkiva

Tablica 25-3. Uzroci rahitisa i osteomalacije Sustavni poreme}aji povezani s bubre`nim bolestima
(prerenalni)
Nedostatak vitamina D – nasljedni
– uro|ene pogrje{ke: Wilsonova bolest, tirozinemija
Nedovoljno uzimanje vitamina D – neurofibromatoza
Manjak vitamina D u hrani – ste~eni
Bolesti probavnog sustava sa smanjenom apsorpcijom – multipli mijelom
vitamina D – nefroti~ki sindrom
– presa|ivanje bubrega
Tanko crijevo
– otrovanje
– malapsorpcija
– kadmij
– gastrektomija
– olovo
– premosnica tankog crijeva
– zastarjeli tetraciklini
Hepatobilijarni sustav
– ciroza Primarni poreme}aj mineralizacije
– bilijarna fistula
– bilijarna atrezija Nasljedni
– hipofosfatazija
Poreme}aj metabolizma i djelovanja vitamina D
Ste~eni
Nasljedni – lije~enje bisfosfonatima ili fluoridima
– rahitis tipa I ovisan o vitaminu D
– nasljedni rahitis otporan na vitamin D Stanja ubrzane ko{tane izgradnje s mogu}im poreme}ajem
Ste~eni razgradnje kosti
– antiepileptici
Poslijeoperacijska hiperparatireoza s osteitis fibrosa cystica
– bubre`no zatajenje
Osteopetroza
Nedostatak fosfata
Poreme}aj stvaranja ko{tanog matriksa
Prehrana
– mali unos Fibrogenesis imperfecta ossium
– uporaba aluminijevog hidroksida kao veza~a fosfata
Ostalo
Poreme}aj reapsorpcije fosfata u bubre`nim kanali}ima
– nasljedni Ovisno o magneziju
– x-vezani hipofosfatemi~ni rahitis Osjetljivost na kortikosteroide
– hipofosfatemi~na osteomalacija neosjetljiva na vitamin
Osteomalacija u podru~ju kralje`nice
D u odraslih
– ste~eni Otrovanje aluminijem
– sporadi~na hipofosfatemi~na osteomalacija – kroni~no bubre`no zatajenje
– rahitis i osteomalacija uz zlo}udne novotvorine – potpuna parenteralna prehrana
Acidoza
Acidoza distalnih bubre`nih kanali}a
– primarna U sklopu Fanconijeva sindroma i renalne tubularne
– sekundarna acidoze (v. pogl. 30.2.3.2.) u proksimalnim bubre`nim
– galaktozemija kanali}ima je poreme}aj prijenosa sa smanjenom reap-
– nasljedno nepodno{enje fruktoze s nefrokalcinozom sorpcijom glukoze, fosfata, aminokiselina, bikarbonata,
– Fabryjeva bolest mokra}ne kiseline, citrata, organskih kiselina i bjelan~e-
– stanje hipergamaglobulinemije vina niske molekularne mase. Kalcij, magnezij, natrij, ka-
– nakon presa|ivanja bubrega lij i voda tako|er se poja~ano izlu~uju mokra}om. Taj
– ureterosigmoidostomija sindrom nastaje i uz neke nasljedne i ste~ene bolesti. O-
– uzrokovana lijekovima (acetazolamid, amonijev klorid) steomalacija i rahitis razviju se ponajprije zbog nedostat-
Op}i poreme}aj bubre`nih kanali}a (Fanconijev sindrom) ka fosfata tj. hiperfosfaturije i hipofosfatemije, a to sta-
nje pogor{avaju poreme}aj metabolizma i zatajenje bu-
Primarni bubre`ni bre`ne funkcije. Neka stanja vitamina D uz koja se pojav-
– idiopatski ljuje Fanconijev sindrom, primjerice galaktozemija, Wil-
– sporadi~ni sonova bolest, tirozinemija, Fanconi-Bickelov sindrom i
– obiteljski
nepodno{enje fruktoze uklju~uju o{te}enu funkciju jetre
– povezani sa sustavnim metaboli~kim poreme}ajim i smanjeno stvaranje 25(OH)D3 u jetri.
– cistinoza U renalnoj tubularnoj acidozi bikarbonati se poja~a-
– glikogenoza
no gube bubrezima i nastaje metaboli~ka acidoza. Kalcij
– Loweov sindrom
se gubi iz kosti, jer kalcijev karbonat slu`i kao pufer. Izlu-

762 PATOFIZIOLOGIJA
 25 Poreme}aji gra|e i funkcije vezivnog i ko{tanog tkiva
~ivanje je kalcija mokra}om tako|er povi{eno, a kalcij se
mo`e talo`iti i u bubre`nom parenhimu (nefrokalcino-
za). Lije~i se nadoknadom bikarbonata.
Hipofosfatemi~ni rahitis s rezistencijom na lije~enje
vitaminom D je dominantno nasljedna bolest u koje je
mutirani gen PEX smje{ten na X-kromosomu, pa se nazi-
va X-vezana hipofosfatemija. Gen PEX kodira endopep-
tidazu vezanu za membranu. Temeljni poreme}aj je u
prijenosu fosfata proksimalnog nefrona i pove}ano izlu-
~ivanje fosfata mokra}om. Mogu}i poreme}aj metaboliz-
ma vitamina D posljedica je poreme}aja fosfata. Smatra
se da taj poreme}aj zahva}a i osteoblaste i njihovu ulogu
u mineralizaciji kosti. Karakteristi~ni simptomi su osobi-
to izra`eni u mu{ke djece: hipofosfatemija, iskrivljene
noge pri po~etku stajanja i hodanja, te usporen rast. Pro-
mjene gra|e dentina dovode do kvarenja zubi. U nekih
`enskih bolesnika heterozigota za ovu mutaciju dokaza-
na je hipofosfatemija.
Rahitis ili osteomalacija koji nastaju zbog hipofosfa-
tazije rijetka su nasljedna autosomno recesivna stanja
smanjene aktivnosti alkalne fosfataze i to jetrenog, bu-
bre`nog i ko{tanog izoenzima. Ostali izoenzimi (crijevna
i postelji~na) nisu zahva}eni poreme}ajem. Bolest mo`e
biti razli~itog intenziteta i ~ak uzrokovati fetalnu smrt.
Poreme}ena gra|a i izgled ko{tanog sustava mogu posto-
jati u novoro|en~adi i dojen~adi, a u djetinjstvu se pojav-
ljuju iskrivljenja kosti lubanje ili prsnog ko{a. U odraslih
u~estali »stres-prijelomi« sporo cijele. Aktivnost alkalne
fosfataze u krvi je sni`ena, a kalcij i fosfati mogu biti unu-
tar referentnog raspona ili povi{eni. Va`no obilje`je je
nakupljanje fosfoetanolamina, neorganskog pirofosfata i
piridoksal 5-fosfata u organizmu.
Rahitis i osteomalacija u sklopu sindroma zlo}udnih
tumora poreme}aj su prometa fosfatima: pove}ano izlu-
~ivanje mokra}om i smanjena apsorpcija iz tankog crije-
ve. Nakon odstranjenja zlo}udnog tkiva bubre`ni pore-
me}aj se popravlja. Zlo}udna novotvorina je u ve}ine bo-
lesnika mezenhimalnog podrijetla, premda su znakovi
osteomalacije uo~eni i u onih s novotvorinama epider-
malnog i endodermalnog podrijetla. Patogeneza osteo-
malacije u zlo}udnim tumorima nije poznata, ali se
pretpostavlja da zlo}udno tkivo izlu~uje ~imbenike koji
smanjuju reapsorpciju fosfata u proksimalnim bubre-
`nim kanali}ima. U bolesnika s zlo}udnim tumorima kr-
votvornih stanica izlu~ivanje bjelan~evina lakih lanaca i
njihovo talo`enje u bubrezima vjerojatno smanjuje reap-
sorpciju fosfata.
Neki lijekovi nepovoljno utje~u na metabolizam vita-
mina D, kalcija ili fosfata i dovode do osteomalacije i ra-
hitisa. Tvari koje ve`u `u~ne kiseline, kolestiramin i
kolestipol, mogu smanjiti apsorpciju vitamina D zbog
sprje~avanja apsorpcije masti. Antiepileptici i rifampicin
ubrzavaju razgradnju vitamina D u jetri i stoga smanjuju
njegovu koli~inu u organizmu.
Antacidi koji sadr`avaju aluminij, a uzimaju se sa svr-
hom vezanja fosfata u probavnom sustavu uzrokuju hipo-
fosfatemiju i posljedi~nu osteomalaciju.
Sprje~avanje mineralizacije ko{tanog matriksa mogu
uzrokovati aluminij iz antacida, difosfonati (etidronat) i
25.2.1.
fluoridi u lije~enju osteoporoze. U bolesnika s bubre`nim
zatajenjem i hiperfosfatemijom koji uzimaju antacide s
aluminijem, mehanizam nastanka osteomalacije je druk-
~iji, a potje~e od aluminija istalo`enog u osteoidu.
25.2.2. Osteoporoza
Osteoporoza je metaboli~ka ko{tana bolest
smanjene ko{tane mase i poreme}ene mikroarhi-
tektonike ko{tanoga tkiva s pove}anom lomljivo-
{}u i rizikom prijeloma. Po definiciji Svjetske
zdravstvene organizacije, osteoporozom se sma-
tra stanje kad je ko{tana masa manja od 2,5 stan-
dardne devijacije od one u mladih i zdravih osoba
istog spola. Osteoporoza je naj~e{}a metaboli~ka
bolest kostiju i po nekim procjenama zahva}a
svaku tre}u `enu u postmenopauzi.
Brojni su ~imbenici povezani s nastankom o-
steoporoze. Genski ~imbenici obuhva}aju osobi-
tosti povezane s rasnom pripadno{}u i spolom,
tako da je ko{tana masa ve}a u crnaca nego bije-
laca, te je ve}a u mu{karaca nego u `ena. Rizik
prijeloma pove}ava se sa smanjenjem ko{tane
mase, ali i s dobi nezavisno od ko{tane mase, tako
da svako desetlje}e `ivota pove}ava rizik prijelo-
ma kostiju za 1,4 do 1,8 puta. Prehrana oskudna
kalcijem, nedovoljna fizi~ka aktivnost (imobili-
zacija) i sjede}i na~in `ivota, u`ivanje duhanskih
proizvoda i alkoholnih pi}a te neki lijekovi (kor-
tikosteroidi) nepovoljno utje~u na ko{tani sustav.
Oblik odnosno veli~ina nekih kostiju tako|er
mogu pove}ati rizik prijeloma, primjerice kratki
vrat femura je ~vr{}i i otporniji na prijelom od
onog ve}e duljine. Visoke osobe pri padu na kuk
imaju tako|er ve}i rizik nastanka prijeloma.
Kostur u ljudi dosi`e vr{nu masu oko tridesete
godine i zadr`ava se na toj razini do 45 godine i
nakon toga se koli~ina kosti smanjuje. Sve okol-
nosti koje onemogu}uju postizanje vr{ne ko{tane
mase stvaraju uvjete nastanka osteoporoze u kas-
nijoj `ivotnoj dobi.
Poreme}aj pregradnje kosti temeljni je uzrok
nastanka osteoporoze zbog sustavno manje koli-
~ine novostvorene kosti u odnosu na prethodno
razgra|enu »staru« kost. To djelomice potje~e od
sve manjeg broja osteoblasta koji stvaraju ko{tani
matriks, {to je posljedica starenja. U tom slu~aju
usporena ili normalna pregradnja kosti tako|er
uzrokuju osteoporozu. Ubrzanu pregradnju kosti
karakterizira vi{e mjesta na kojima se istodobno
odvija pregradnja i u kra}im vremenskim razma-
PATOFIZIOLOGIJA 763
 25.2.2. 25 Poreme}aji gra|e i funkcije vezivnog i ko{tanog tkiva
cima nego {to je normalno, {to se naj~e{}e se do-
ga|a u osteoporozi nastaloj zbog bolesti probav-
nog sustava ili `lijezda s unutra{njim lu~enjem te
uzimanja lijekova.
Na temelju etiologije razlikujemo primarnu
ili idiopatsku kad nije poznat uzrok te sekundar-
nu osteoporozu koja nastaje kao posljedica ve}
postoje}e bolesti ili primjene lijekova (tabl. 25-4).
Primarna osteoporoza u `ena mo`e se pojaviti
nakon menopauze ili u starijoj `ivotnoj dobi (tzv.
senilna). Sni`enje koncentracije estrogena u or-
ganizmu nakon menopauze glavni je uzrok na-
stanka postmenopauzalne osteoporoze. Prvih
desetak godina nakon menopauze ko{tana masa,
prete`no spu`vasta kost, ubrzano se smanjuju
zbog izravnog u~inka nedostatka estrogena na
stanice ko{tanog tkiva. Nedostatak estrogena uz-
rokuje pove}ano lu~enje interleukina 1 i 6 te ~im-
benika tumorske nekroze alfa koji poti~u aktiv-
nost osteoklasta. U~inak nedostatka estrogena
tako|er se o~ituje smanjenjem apoptoze osteo-
klasta, ali i skra}enjem »`ivota« osteoblasta. Po-
sljedice su stanjenje, prekidi i lomovi gredica
spu`vaste kosti. Prijelomi u podru~ju prsne kra-
lje`nice i podlaktice su stoga u~estaliji. Istodob-
no, ali i u kasnijem razdoblju nakon menopauze
odvija se sporiji proces stanjenja korteksne kosti i
spu`vaste kosti. Glavni uzroci su postupni razvoj
sekundarne hiperparatireoze i u~inak nedostatka
estrogena na druge sustave osim ko{tanog: ap-
sorpcija kalcija iz tankog crijeva se smanjuje, iz-
lu~ivanje kalcija bubrezima se pove}ava, a nema
ni suprimiraju}eg u~inka estrogena na lu~enje
PTH. Zbog izostanka tih estrogenskih u~inaka
ukupna se koli~ina kalcija u organizmu smanjuje,
a pove}ava se potreba za unosom kalcija hranom
(ili pripravcima) koji }e sprije~iti pogor{anje se-
kundarne hiperparatireoze i ubrzane ko{tane
razgradnje.
U etiopatogenezi senilne osteoporoze sudjelu-
je vi{e mehanizama povezanih sa starenjem: sma-
njenje stvaranja 1,25-(OH)2 D3 u bubrezima i
apsorpcije kalcija iz tankog crijeva te hiperparati-
reoza. Tako|er se smatra da je starenjem oslablje-
na funkcija osteoblasta. Posljedica je stanjenje
korteksne kosti i ve}a u~estalost prijeloma vrata
bedrene kosti.
Osteoporoza u mu{karca mnogo se rje|e po-
javljuje nego u `ena. Mo`e biti senilna primarna
ili sekundarna kojoj su uzroci sli~ni onima u `e-
na. Korteksna kost se po~inje stanjivati nakon
764 PATOFIZIOLOGIJA
Tablica 25-4. Bolesti i lijekovi koji pospje{uju nastanak osteo-
poroze
Bolesti
Anorexia nervosa
Tireotoksikoza
Hiperparatireoza
Cushingov sindrom
Diabetes mellitus tipa I
Bolesti probavnog sustava i jetre
Neprepoznana osteogenesis imperfecta
Mastocitoza
Reumatoidni artritis
Dugotrajna parenteralna prehrana
Prolaktinom
Hemoliti~ka anemija
Lijekovi
Visoke doze hormona {titaste `lijezde
Glukokortikoidi/ kortikosteroidi
Antikoagulansi
Dugotrajno lije~enje litijem
Kemoterapija
Agonisti ili antagonisti ~imbenika osloba|anja gonadotropina
Antiepileptici
Dugotrajna uporaba veza~a fosfata
50. godine `ivota, ali sporije nego u `ena, dok je
brzina gubljenja spu`vaste kosti podjednaka u
oba spola. Temeljni patofiziolo{ki ~imbenici su
oslabljena funkcija osteoblasta i poreme}ena pre-
gradnja, dijelom zbog sni`enih koncentracija te-
stosterona i estrogena. Smanjena mi{i}na masa i
fizi~ka aktivnost pridonose poreme}enoj pregra-
dnji kosti. Unos kalcija hranom, apsorpcija kalci-
ja, a stvaranje 1,25(OH)2 D3 tako|er su smanjeni
i pridonose osteoporozi.
U djece prije puberteta mo`e nastati juvenilna
osteoporoza koja je primarna ili idiopatska u slu-
~aju nepoznatog uzroka, odnosno sekundarna
ako nastane kao posljedica poznatog poreme}aja
(sli~no sekundarnoj osteoporozi u odraslih). Ta
rijetka bolest naj~e{}e se otkrije pregledom rent-
genske snimke, a bolesnik se `ali na bolove u ko-
stima i pote{ko}e s hodom. Izlije~enje je naj~e{}e
spontano osim u vrlo rijetkim slu~ajevima kad
nastanu iskrivljenja kostiju.
25.2.3. Ostale metaboli~ke bolesti
ko{tanog sustava
Dugotrajna parenteralna prehrana potrebna u bole-
stima probavnog sustava ili u nedono{~adi, kad peroral-
 25 Poreme}aji gra|e i funkcije vezivnog i ko{tanog tkiva
na prehrana nije mogu}a, remeti metabolizam ko{tanog
tkiva zbog nedovoljnog unosa hranjivih sastojaka ili ot-
rovanja tvarima koje se mogu nalaziti u otopinama za in-
fuziju (aluminijeve soli).
U bolesnika koji se lije~e kroni~nom dijalizom zbog
zatajenja bubrega razvija se renalna osteodistrofija s ubr-
zanom ili usporenom ko{tanom pregradnjom (v. pogl.
30.4.2.7.). U njih je poja~ano lu~enje PTH {to je glavni
uzrok ubrzane pregradnje ko{tanog tkiva, dok usporenu
pregradnju uzrokuju otrovanje aluminijevim solima ili li-
je~enje vitaminom D, te diabetes mellitus. Presa|ivanje
bubrega postupno pobolj{ava hiperparatireozu, a {to
mo`e trajati 4–5 godina. Primjena imunosupresiva i kor-
tikosteroida za sprje~avanje odbacivanja bubrega ne pri-
donose zna~ajno nastanku osteoporoze. Nasuprot tome,
u bolesnika u kojih je presa|ena jetra ili srce, nastanak o-
steoporoze ozbiljan je klini~ki problem.
25.2.4. Pagetova bolest
Pove}an opseg razgradnje kosti i posljedi~no izgrad-
nje u toj se bolesti odvija samo na nekim mjestima kostu-
ra. Novostvorena kost je nepravilne gra|e i mehani~ki
slabije otpornosti na iskrivljenje i prijelome. Na mjestima
razgradnje kosti nalazi se ve}i broj osteoklasta s vi{e jez-
gara u citoplazmi nego {to je normalno, a u sr`nom pro-
storu obilje veziva i krvnih `ila. U plazmi je aktivnost
alkalne fosfataze izrazito povi{ena, i do 10 puta iznad re-
ferentnog raspona, zbog poja~ane aktivnosti osteoblasta.
Uzrok bolesti nije poznat, ali se uo~ava ve}a inciden-
cija u nekim dijelovima svijeta (Velika Britanija i Francu-
ska u Europi, Sjeverna Amerika, Australija, Novi Zeland)
i povezuje se s nekim etni~kim skupinama (primjerice bi-
jelci u SAD-u koji su anglo-saksonskog ili europskog
podrijetla). Neki dokazi upu}uju na mogu}nost autosom-
no dominantnog naslje|ivanja. U jezgrama i citoplazmi
osteoklasta iz dijelova kostura zahva}enog bole{}u uo~e-
ne su inkluzije sli~ne nukleokapsidama paramiksovirusa,
no virusno podrijetlo nije dokazano. Bolest se pojavljuje
ne{to ~e{}e u mu{karaca nego `ena, nakon 40 godine. Ka-
rakteristi~ne rentgenske promjene mogu zahvatiti dio
jedne ili vi{e kostiju, naj~e{}e zdjeli~ne, natkoljeni~nu,
kralje`nicu, lubanju i potkoljeni~nu kost. Pove}ani pro-
tok krvi kroz metaboli~ki vrlo aktivno ko{tano tkivo i
smanjen otpor perifernih krvnih `ila mogu pove}ati mi-
nutni volumen u ranom razdoblju bolesti ili u slu~aju op-
se`ne zahva}enosti kostura (vi{e od 15%). U starijih
osoba ili onih s ve} postoje}om bole{}u srca mo`e se raz-
viti kardiomegalija ili hipertrofija lijevog ventrikula te
sr~ano zatajenje.
25.2.5. Osteopetroza
Priro|eno stanje s pove}anom gusto}om kosti naziva
se osteopetroza. Razgradnja kosti je u ovoj rijetkoj bole-
sti smanjena s posljedi~nim su`avanjem sr`nih prostora,
25.2.3.
ekstramedularnom hematopoezom i hepatosplenomega-
lijom. Nakupljanje ko{tanog tkiva priti{}e na o~ni `ivac,
uzrokuje njegovu atrofiju i sljepo}u. Temeljni poreme}aj
proizlazi iz nemogu}nosti spajanja prete~a osteoklasta u
zrele osteoklaste ili nesposobnosti razgradnje kosti. Po-
reme}aj uklju~uje i djelovanje makrofaga, te je sklonost
infekcijama pove}ana. Anemija je posljedica pove}ane
hemolize.
Sli~na bolest je sklerosteoza, ali temeljni poreme}aj je
pove}ano stvaranje kosti, a ne smanjena razgradnja. Kli-
ni~ka slika uklju~uje poreme}aj izgleda kosti glave i ru-
ku, te noktiju i sindrom pritiska na kranijalne `ivce.
Smatra se da je za poreme}aj regulacije djelovanja o-
steoblasta odgovorna mutacija gena za sklerosteozu i
smanjena sinteza odgovaraju}e bjelan~evine.
25.3. Poreme}aji sastava i gra|e
hrskavice i sinovijalnih
ovojnica
25.3.1. Degenerativni zglobni procesi
Patogeneza degenerativnih promjena u zglob-
noj hrskavici temelji se na gubitku proteoglikana
i raspadu kolagenskog skeleta me|ustani~ne tva-
ri. Te promjene nastaju zbog pove}anja aktivno-
sti lizosomskih proteoliti~kih enzima ili smanje-
nja sinteti~ke aktivnosti kondrocita. Uz to treba
dodati i pojavu »zamora materijala«. Op}enito se
biolo{ki i mehani~ki ~imbenici ispreple}u zatva-
raju}i »circulus vitiosus« etiopatogeneze degene-
rativnih promjena zglobne hrskavice.
U etiopatogenezi artroze (sl. 25-6), poreme}aj
bilo koje tkivne komponente slabi homogenost
njezine slo`ene gra|e i smanjuje otpornost prema
mehani~kim naprezanjima. Zglobna je hrskavica
metaboli~ki dinami~an sustav na ~ija funkcijska
svojstva mogu utjecati vanjski ~imbenici. Djelo-
vanje uzro~nog ~imbenika o{te}enja mo`e biti
genetski odre|eno ili se mo`e pojaviti u bilo ko-
joj karici metaboli~kog lanca, dok mehani~ka na-
prezanja poja~avaju ili podr`avaju ve} zapo~eti
degeneracijski proces.
Na temelju histolo{ke slike opisuju se tri raz-
vojna stadija degeneracijskog procesa zglobne
hrskavice:
1. Rani stadij obilje`en je blagim pove}anjem
broja stanica i smanjenjem koli~ine proteoglika-
na.
2. Umjereno uznapredovali stadij pokazuje
stanjenje svih slojeva zglobne hrskavice, s tim da
PATOFIZIOLOGIJA 765
 25.3.1. 25 Poreme}aji gra|e i funkcije vezivnog i ko{tanog tkiva
stanice u srednjim slojevima stvaraju karakteri-
sti~ne nakupine, »klonove«. Sposobnost je sinte-
ze proteoglikana o~uvana, ali se u svim slojevima
zglobne hrskavice smanjuje njegova ukupna koli-
~ina.
3. Uznapredovali stadij zna~i da je zglobna
hrskavica sasvim reducirana. Broj se stanica vrlo
smanjuje, a koli~ina je proteoglikana minimalna.
U ranom i umjereno uznapredovalom stadiju degene-
rativnog procesa zglobne hrskavice pove}ava se sinteza
proteina, posebno kolagena i glukozaminoglikana. To
upu}uje na »regeneracijsku reakciju« zglobne hrskavice,
dok u uznapredovalom stadiju prevladava degenerativni
proces i opse`no razaranje tkiva. Uz tipi~an prokolagen s
tri a1-polipeptidna lanca kondrociti degenerativno pro-
mijenjene zglobne hrskavice proizvode i znatnu koli~inu
prokolagena s dva a1 i jednim a2-lancem, koji se ina~e
nalaze u kostima, tetivama i ko`i. Zbog toga kolagenska
vlakna imaju ve}i promjer u odnosu prema onima u zdra-
voj hrskavici. S napredovanjem degenerativnog procesa
pove}ava se sinteza kolagena, ali i aktivnost enzima kola-
genaze. To zna~i da, unato~ kvalitativnim promjenama i
ubrzanom metabolizmu, ukupna koli~ina kolagena osta-
je uglavnom nepromijenjena.
U svim slojevima artroti~ne hrskavice postoji »gubi-
tak« proteoglikana. Kao pokazatelj aktivnosti lizosom-
skih enzima u nekom tkivu slu`i koncentracija kisele
fosfataze; nalaz tog enzima u zglobnoj hrskavici razmje-
ran je uznapredovalosti degenerativnog procesa. Osim
kisele fosfataze, u sinovijalnoj teku}ini artroti~nih zglo-
bova (i u serumu bolesnika) pove}ava se koncentracija
arilsulfataze i b-glukuronidaze, ali nije jasno potje~u li ti
enzimi iz zglobne hrskavice, sinovijalne membrane ili
subkondralne kosti. To, me|utim, nije ni bitno, jer dege-
S1ika 25-6. Etiopatogeneza artroze. Pove}anje aktivnosti lizo-
somskih proteoliti~kih enzima, smanjena sinteza me|ustani~ne
tvari, gubitak proteoglikana i raspad kolagenskog skeleta u me-
|ustani~noj tvari smanjuju otpornost hrskavice na mehani~ka
naprezanja i temelj su nastanka artroze.
766 PATOFIZIOLOGIJA
nerativni zglobni proces uklju~uje cjelovitost promjena
na hrskavici, subkondralnoj kosti i sinovijalnoj membra-
ni.
S razvojem degenerativnog procesa dolazi do
erozije zglobne hrskavice. Osloba|a se detritus
koji se talo`i u tkivu sinovijalne membrane, {to
dovodi do simptoma upale, tzv. sekundarnog si-
novitisa. Svi elementi zglobne hrskavice (kola-
genska vlakna, proteoglikani, kondrociti), ali i
kristali apatita iz subkondralne kosti mogu sami
ili posredovanjem svojih metabolita zapo~eti
upalne promjene u sinovijalnoj membrani (sl.
25-7). U biti, sekundarni sinovitis artroti~nog
zgloba ne razlikuje se kvalitativno od primarnog
sinovitisa, npr. reumatskog podrijetla. U oba po-
stoji eksudacija te proliferacija i infiltracija stani-
ca. Nedostaje samo tipi~na reumatska nekroza
tkiva, tj. sekundarni sinovitis pri reumatoidnom
artritisu (sl. 25-8). Sekundarni sinovitis u artrozi
mo`e makroskopski i histolo{ki imati: a) prolife-
rativan oblik: uz zadebljanu i sukulentnu sinovi-
jalnu membranu ima i ve}u koli~inu izljeva u
zglobu ili se b) mo`e pojaviti u fibroznom obliku:
uz umjereno zadebljanu i oskudno vaskularizira-
nu sinovijalnu membranu s proliferacijom veziva
i bez izljeva (ili s minimalnim izljevom) u zglobu.
Sa sekundarnim sinovitisom dolazi u artroti-
~nom zglobu i do pojave boli, a sinovitis {kodi i
prehrani hrskavice. U tom svjetlu valja promatra-
ti i korisnost protuupalnih lijekova u lije~enju ar-
troze.
Postoje dvojbe u razgrani~enju degenerativ-
noga zglobnog procesa prema fiziolo{kom stare-
nju zglobne hrskavice. Danas se pod »starenjem«
zglobne hrskavice razumijeva utjecaj ‘ivotne do-
bi na promjene u biokemijskom sastavu i fizi~kim
Slika 25-7. Nastanak sekundarnog sinovitisa. Svi gradbeni ele-
menti zgloba izravno ili posredovanjem svojih metabolita mogu
zapo~eti upalne promjene u sinovijalnoj membrani.
 25 Poreme}aji gra|e i funkcije vezivnog i ko{tanog tkiva
Slika 25-8. Sekundarni sinovitis u reumatoidnom artritisu (za ra-
zliku od sekundarnog sinovitisa pri artrozi) uzrokuje razaranje
zglobne hrskavice i subkondralne kosti.
svojstvima histolo{ki zdrave zglobne hrskavice.
Te se promjene o~ituju pove}anom pigmentaci-
jom, smanjenom stani~no{}u u povr{inskim slo-
jevima hrskavice, smanjenom hidratacijom me-
|ustani~ne tvari, nepravilno{}u hrskavi~ne povr-
{ine i smanjenom otporno{}u hrskavice na smi-
~na naprezanja, tj. br`im »zamorom« zglobne hr-
skavice. Dok se radi o histolo{ki nedirnutoj hrs-
kavici, promjene na njoj zbog »starenja« nisu po-
~etni stadiji degenerativnog procesa, ve} morfo-
lo{ki i klini~ki ~ine stanja sli~na artrozi, me|u-
tim, s bla`om klini~kom slikom i ve}om u~estalo-
{}u me|u ljudima.
25.3.2. Upalni zglobni procesi
Upalni zglobni procesi slijede op}e zakonito-
sti razvoja upalnog procesa, tj. ovisno o virulen-
ciji uzro~nika upale i snazi obrambenih mehani-
zama organizma upalni proces prelazi iz seroz-
nog, preko serozno-gnojnog do gnojnog artriti-
sa. Promjene se pojavljuju na sinovijalnoj ovojni-
ci, u sinovijalnoj teku}ini, na zglobnoj hrskavici i
u subkondralnoj kosti.
Za sudbinu zgloba najbitnije su destruktivne
promjene na samoj zglobnoj hrskavici. Do njih
dolazi djelovanjem enzima neutrofilnih granulo-
cita iz sinovijalne teku}ine, tj. zbog slobodne ak-
tivnosti kolagenaze koja razara hrskavi~ne pro-
teoglikane i kolagenska vlakna dovode}i najprije
do razmek{anja, a poslije do raspadanja tih vla-
kana. U podru~ju razorene zglobne hrskavice
stvara se o`iljkasto vezivno tkivo tzv. panus. On
25.3.1.
osvaja hrskavicu od granice sinovijalne ovojnice
iz podru~ja zglobnog recesusa, a mo`e i subkon-
dralnim prodiranjem podgristi zglobnu hrskavi-
cu. Ovisno o snazi proliferativnog procesa i o{te-
}enju zglobne hrskavice, uz nestanak sinovijal-
nog prostora i ovojnice razvija se kontraktura
zgloba odnosno fibrozna ankiloza.
Poseban oblik upalnog procesa zglobova jest
reumatoidni artritis, autoimunosna bolest koja je
podrobno opisana u pogl. 15.6.4.1.
25.4. Procjena metabolizma
vezivnog i ko{tanog sustava
25.4.1. Vezivno tkivo
U klini~koj praksi dijagnostike i pra}enja bolesnika s
bolestima vezivnog tkiva rabe se op}e biokemijske pre-
trage koje nisu specifi~ne za vezivno tkivo pa u tuma~e-
nju njihovih rezultata treba isklju~iti utjecaj drugih bole-
sti ili stanja. Imunolo{ke pretrage koje se koriste u bole-
snika sa ste~enim i autoimunosnim poreme}ajima veziv-
nog tkiva obuhva}aju odre|ivanje prisutnosti protutijela
u krvi koja su usmjerena na sastojke jezgre ili citoplazme.
25.4.2. Ko{tano tkivo
Promjene gra|e i koli~ine ko{tanog tkiva mogu se
procijeniti na temelju rentgenskih snimki, denzitometrije
i histolo{kog pregleda biopti~kog uzorka kosti. Scinti-
grafija kostura s pomo}u tehnecija-99 omogu}uje uvid u
mjesta pove}ane prokrvljenosti ko{tanog tkiva. To je va-
`no u dijagnostici novotvorevina i metastaza u kostima,
osteomijelitisa i asepti~koj nekrozi. Kompjutorizirana
tomografija za procjenu ko{tane mase rabi se u istra`iva-
~ke svrhe.
Biokemijske pretrage, osim op}ih biokemijskih, obu-
hva}aju mjerenje hormona i vitamina koji sudjeluju u re-
gulaciji metabolizma ko{tanog tkiva i biokemijskih poka-
zatelja ko{tane pregradnje.
Dokazivanje mutacija postupcima molekularne bio-
logije ili promijenjenog sastava in vitro u slu~aju bolesti
kolagena tipa I u osteogenesis imperfecta nije dio uobi~a-
jenog dijagnosti~kog postupka, ve} istra`ivanja i prou~a-
vanja bolesti veziva.
25.4.2.1. Denzitometrija
Mjerenje gusto}e kosti temelji se na smanjenju ener-
gije propu{tenih zraka, a koje je razmjerno koli~ini mine-
rala u ko{tanom tkivu. Provodi se naj~e{}e na dijelovima
kostura koji nisu prekriveni drugim kostima: podlaktica,
peta, slabinska kralje`nica i kuk, a mogu}e je mjerenje i
PATOFIZIOLOGIJA 767
 25.4.2. 25 Poreme}aji gra|e i funkcije vezivnog i ko{tanog tkiva
cijelog tijela. Ure|aji rabe izvore gama- ili sve ~e{}e X-
-zraka jedne energije za podru~je podlaktice i pete, od-
nosno dviju razli~itih energija za ostale dijelove tijela.
Dvije razine energije slu`e za uklanjanje u~inka mekih
tkiva na propu{tene zrake. Zra~enje je malo i za podru~je
slabinske kralje`nice ili kuka za X-zrake iznosi 1 do 2
mRema. Za procjenu rizika nastanka prijeloma rezultat
pretrage se uspore|uje s podatcima za odgovaraju}u po-
pulaciju mladih i zdravih osoba istog spola.
Noviji ure|aji koriste osobitosti prolaska ultrazvuka
kroz kost za procjenu koli~ine kosti. Mjerenje se provodi
u podru~ju petne kosti, a rezultati su pouzdani kao i oni
dobiveni denzitometrijom X-zrakama u podru~ju kralje-
`nice i kuka.
25.4.2.2. Biopsija kosti
Mikroskopski pregled biopti~kog uzorka kosti nakon
uklapanja u umjetne smole i posebnog bojenja koje omo-
gu}uje razlikovanje osteoida i mineralizirane kosti va`an
je u dijagnostici metaboli~kih ko{tanih bolesti, primjeri-
ce osteomalaciji, Pagetovoj bolesti, renalnoj osteodistro-
fiji, ali i u ispitivanju u~inka novih lijekova za osteoporo-
zu. Prijenos mikroskopske slike na elektroni~ko ra~unalo
s programom kojim se mjere i prera~unavaju dimenzije
ko{tanog tkiva na histolo{kom preparatu dio je histo-
morfometrijske analize za procjenu obujma kosti, deblji-
ne osteoida, udjela povr{ine na kojoj se odvija razgradnja
kosti itd. Tijekom mineralizacije u kost se ugra|uju tetra-
ciklini koji se vide kao `uto-zelene pruge u ultraljubi~a-
stom svjetlu mikroskopa. Kad bolesnik uzima tetracikli-
Literatura
1. Goodman WG. Calcium-sensing receptors. Semin
Nephrol 2004; 24: 17-24.
2. Carrington JL. Aging bone and cartilage: Cross-cut-
ting issues. Biochem Biophys Res Com 2005; 328:
700-8.
3. Felsenberg D i sur. The bone quality framework: De-
terminants of bone strength and their interrelation-
ships, and implications for osteoporosis manageme-
nt. Clin Ther 2005; 27: 1-11.
4. Raisz L. Physiology and pathophysiology of bone re-
modeling. Clin Chem 1999; 45: 1353-8.
5. Seibel MJ. Nutrition and molecular markers of bone
remodelling. Curr Opin Nutr Metab Care 2002; 5:
525-31.
6. Ferretti JL i sur. Bone mass, bone strength, mus-
cle-bone interactions, osteopenias and osteoporoses.
Mechan Ageing Develop 2003; 124:269-79.
7. Stehman-Breen C. Osteoporosis and chronic kidney
disease. Semin Nephrol 2004; 24: 78-81.
8. Mahmud T i sur. Crystal arthropathy of the lumbar
spine. J Bone Joint Surg (Br) 2005; 87B: 513-7.
768 PATOFIZIOLOGIJA
ne u dva navrata s razmakom od 7–10 dana mjerenje i
prera~unavanje razmaka izme|u dviju tetraciklinskih
pruga omogu}uje procjenu brzine ko{tanih zbivanja tj.
izgradnje, razgradnje, mineralizacije i drugih pokazate-
lja.
25.4.2.3. Biokemijski pokazatelji ko{tane
pregradnje
Mjerenje tvari koje stvaraju osteoblasti, odnosno di-
jelova razgra|enog ko{tanog matriksa u~inkom osteokla-
sta omogu}uje neizravan uvid u aktivnost ko{tanog tkiva.
Osteokalcin koji se nije ugradio u ko{tani matriks, pro-
peptidni dijelovi prokolagena tipa I i ko{tana alkalna fos-
fataza klini~ki su zna~ajni pokazatelji ko{tane izgradnje
koji se odre|uju u krvi. Pokazatelji ko{tane razgradnje
mjere se u krvi ili mokra}i, a ~ine ih krajnji dijelovi mole-
kula kolagena ili poprje~ne sveze izme|u molekula kola-
gena nastale tijekom sazrijevanja ko{tanog matriksa, s
krajnjim dijelovima molekula kolagena ili bez njih. Poka-
zatelji ko{tane pregradnje mjereni imunokemijskim me-
todama specifi~ni su za ko{tano tkivo, ali ne i za odre|e-
nu bolest. Biokemijski pokazatelji ko{tane izgradnje i
razgradnje vrijedan su doprinos u dijagnostici metaboli-
~kih bolesti ko{tanog tkiva. No u osteoporozi slu`e tek za
pra}enje u~inka lije~enja kad se nakon 6 mjeseci o~ekuje
sni`enje koncentracije biokemijskih pokazatelja pregrad-
nje za oko 30–50%. U tu se svrhu preporu~uje uglavnom
mjerenje jednog pokazatelja razgradnje ili i jednog iz-
gradnje.
9. Aigner T i sur. Apoptosis and cellular vitality. Issues
in osteoarthritic cartilage degeneration. Arthritis
Rheumat 2002; 46: 1986-96.
10. Lafage-Proust MH i sur. Glucocorticoid-induced os-
teporosis: Pathophysiological data and recent treat-
ments. Joint Bone Spine 2003; 70: 109-18.
11. Khan A i sur. Primary hyperparathyroidism: Pathop-
hysiology and impact on bone. Can Med Assoc J
2000; 163:184-7.
12. Kuettner KE i sur. Cartilage degeneration in differe-
nt human joints. OsteoArthritis Cartilage 2005; 13:
93-103.
13. Harpavat M i sur. Metabolic bone disease in inflam-
matory bowel disease. J Clin Gastroenterol 2004;
38: 218-24.
14. Bernstein CN i sur. The pathophysiology of bone di-
sease in gastrointestinal disease. Eur J Gastroenterol
Hepatol 2003; 15: 857-64.
15. Rauch F i sur. Osteogenesis imperfecta. Lancet
2004; 363: 1377-85.
 25 Poreme}aji gra|e i funkcije vezivnog i ko{tanog tkiva 25.4.2.

16. Bielesz B i sur. Renal phosphate loss in hereditary 18. Krieger NS i sur. Mechanism of acid-induced bone
and acquired disorders of bone mineralization. Bone resorption. Curr Opin Nephrol Hypertens 2004;
2004; 35: 1229-39. 13:423-6.
17. Feng X. Regulatory roles and molecular signaling of
TNF family members in osteoclasts. Gene 2005;
350: 1-13.

Preporu~ene mre`ne stranice i baze podataka

http://www.sprojects.mmi.mcgill.ca/bonephysio/ (metaboli~ke bolesti kosti).

PATOFIZIOLOGIJA 769
Poglavlje
26 Poreme}aji sastava i
funkcije krvi i krvotvornih
organa
Sadr`aj
26.1. Eritrociti (I. Andreis) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 772
26.1.1. Anemija (slabokrvnost) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 772
26.1.1.1. Kompenzacijske prilagodbe organizma na
anemiju . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 772
26.1.1.2. Etiopatogenetska podjela anemija . . . . . . . . 773
26.1.1.3. Anemije zbog poreme}aja u stvaranju i
sazrijevanju eritrocita. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 773
26.1.1.4. Anemije zbog poreme}aja u sintezi i gra|i
hemoglobina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 775
26.1.1.5. Anemije zbog poja~ane razgradnje eritro-
cita (hemoliti~ke anemije) . . . . . . . . . . . . . . . 778
26.1.1.6. Anemije zbog gubljenja krvi . . . . . . . . . . . . . 780
26.1.1.7. Anemija kroni~ne bolesti (Z. Kova~). . . . . . . 781
26.1.2. Policitemije i eritrocitoze. . . . . . . . . . . . . . . . . . 782
26.2. Leukociti (I. Bili}, Z. Kova~) . . . . . . . . . . . . . . 783
26.2.1. Neutrofilni poreme}aji . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 786
26.2.2. Eozinofilni poreme}aji. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 786
26.2.3. Poreme}aji bazofila i mastocita . . . . . . . . . . . . 787
26.2.4. limfocitni poreme}aji . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 787
26.2.5. Monocitni poreme}aji . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 787
26.2.6. Histiocitoza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 788
26.2.7. Zlo}udna preobrazba stanica mijelopoeze i
limfopoeze (B. Labar) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 788
26.2.7.1. Leukemije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 788
26.2.7.2. Zlo}udni limfomi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 793
26.3. Poreme}aji zgru{avanja krvi (I. Andreis) . . . . . 793
26.3.1. Sklonost krvarenjima . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 793
26.3.1.1. Poreme}aji krvnih `ila . . . . . . . . . . . . . . . . . . 793
26.3.1.2. Poreme}aji funkcije trombocita . . . . . . . . . . 794
26.3.1.3. Poreme}aji plazmatskih ~imbenika
zgru{avanja krvi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 796
26.3.1.4. Obilje`ja pojedinih oblika sklonosti
krvarenjima . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 799
26.3.2. Sklonost zgru{avanju krvi. . . . . . . . . . . . . . . . . 799
26.3.2.1. Mehanizmi antikoagulacije . . . . . . . . . . . . . . 799
26.3.2.2. Poreme}aji antikoagulacijskih mehanizama 800
26.3.2.3. Trombogeni~ke mikroangiopatije (Z. Kova~) 801
26.4. Poreme}aji sastava i gra|e plazmatskih
bjelan~evina (N. ^ike{ i D. Buneta) . . . . . . . . . . 803
26.4.1. Kvantitativni poreme}aji . . . . . . . . . . . . . . . . . . 803
26.4.2. Kvalitativni poreme}aji . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 804
26.4.2.1. Disproteinemije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 804
26.4.2.2. Paraproteinemije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 804
26.4.3. Svojstva patolo{kih bjelan~evina . . . . . . . . . . . 805
26.4.3.1. Sindrom hiperviskoznosti . . . . . . . . . . . . . . . 805
26.4.3.2. Krioglobulinemija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 805
26.4.3.3. Bolest hladnih aglutinina . . . . . . . . . . . . . . . . 805
26.4.3.4. Bence-Jonesova proteinurija . . . . . . . . . . . . 806
26.4.3.5. Amiloidoza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 806
26.4.3.6. Ostali poreme}aji . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 806
26.5. Poreme}aji funkcije slezene
(D. Buneta i N. ^ike{) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 806
26.5.1. Ageneza slezene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 806
26.5.2. Splenomegalija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 806
26.5.3. Hipersplenizam . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 806
26.5.4. Bantijev sindrom (kroni~na kongestivna
splenomegalija) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 807
26.5.5. Splenektomija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 807
26.6. Hematolo{ki laboratorijski testovi (B. Belev) 808
26.6.1. Testovi za eritrocite . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 808
26.6.1.1. Indeksi eritrocita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 808
26.6.1.2. Broj retikulocita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 808
26.6.1.3. Test osmoti~ke krhkosti . . . . . . . . . . . . . . . . . 808
26.6.1.4. Test za autohemolizu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 808
26.6.1.5. Test Heinzovih tjele{aca u eritrocitima . . . . . 808
26.6.1.6. Test nedostatka glukoza-6-fosfat
dehidrogenaze (G-6-PD) . . . . . . . . . . . . . . . . 808
26.6.1.7. Test nedostatka piruvat-kinaze (PK) . . . . . . . 809
26.6.2. Hemoglobinski testovi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 809
26.6.2.1. Odre|ivanje fetalnog hemoglobina (HbF) . . 809
26.6.2.2. Odre|ivanje hemoglobina S (HbS) . . . . . . . 809
26.6.2.3. Odre|ivanje Bart-hemoglobina . . . . . . . . . . . 809
26.6.2.4. Test paroksizmalne no}ne hemoglobinurije
(PNH) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 809
26.6.3. Testovi za leukocite . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 809
26.6.3.1. Diferencijalna krvna slika . . . . . . . . . . . . . . . 809
26.6.4. Testovi hemostaze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 809
26.6.4.1. Test duljine krvarenja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 809
26.6.4.2. Test kapilarne krhkosti (Rumpel-Leedov
test) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 809
26.6.4.3. Test trombinskog vremena . . . . . . . . . . . . . . 810
26.6.4.4. Protrombinsko vrijeme. . . . . . . . . . . . . . . . . . 810
26.6.4.5. Test retrakcije ugru{ka . . . . . . . . . . . . . . . . . 810
771
 26.1. 26 Poreme}aji sastava i funkcije krvi i krvotvornih organa
26.6.4.6. Test parcijalnog tromboplastinskog
vremena . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 810
26.6.4.7. Test aktiviranog parcijalnog trombo-
plastinskog vremena . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 810
26.1. Eritrociti
Poreme}aji funkcije eritrocita kao stanica koje
prenose kisik mogu se svrstati u dvije velike sku-
pine. Ako su broj eritrocita ili koli~ina hemoglo-
bina smanjeni, govorimo o anemijama; u slu~aju
pove}anog broja eritrocita rije~ je o eritrocitoza-
ma (tabl. 26-1).
26.1.1. Anemija (slabokrvnost)
Anemije su stanja smanjene sposobnosti pre-
no{enja kisika (oksifornosti) krvi. Nastaju zbog
smanjena broja eritrocita ili smanjene koli~ine
hemoglobina u jedinici volumena krvi. Poreme-
}aji koji nastaju zbog anemije uglavnom su po-
sljedica smanjene oksigenacije tkiva, a koli~ina
prenesenoga kisika izravno ovisi o koli~ini raspo-
lo`ivog hemoglobina. Broj eritrocita nije posve
to~no mjerilo za anemiju. Eritrociti mogu, nai-
me, sadr`avati smanjenu prosje~nu koli~inu he-
moglobina, pa }e tada, unato~ njihovu normal-
Tablica 26-1. Podjela poreme}aja funkcije eritrocita
Anemije
Anemije zbog poreme}aja u stvaranju i sazrijevanju eritrocita
– anemije zbog hipoplazije ili aplazije ko{tane sr`i
– anemije zbog poreme}aja u sintezi nukletida
Anemije zbog poreme}aja u sintezi i gra|i hemoglobina
– anemije zbog poreme}enog metabolizma `eljeza
– anemije zbog poreme}ene sinteze hema
– anemije zbog poreme}ene sinteze globina
talasemije
strukturne hemoglobinopatije
Anemije zbog poja~ane razgradnje eritrocita (hemoliti~ke
anemije)
– korpuskularne hemoliti~ke anemije
poreme}aji eritrocitne membrane
metaboli~ki poreme}aji u eritrocitima
– ekstrakorpuskularne hemoliti~ke anemije
Anemije zbog gubljenja krvi
Policitemije i eritrocitoze
772 PATOFIZIOLOGIJA
26.6.4.8. Test agregacije trombocita . . . . . . . . . . . . . . 810
26.6.4.9. Test adhezivnosti trombocita . . . . . . . . . . . . 810
26.6.4.10. Test razgradnih produkata fibrina . . . . . . . . . 810
Literatura. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 810
nom broju, sposobnost krvi da prenosi kisik biti
smanjena.
26.1.1.1. Kompenzacijske prilagodbe
organizma na anemiju
U bolesnika s anemijom izra`ene su promjene
mnogih organskih sustava. One su posljedica dva-
ju razli~itih procesa: poreme}aja funkcije tkiva
zbog hipoksije te kompenzacijskih nastojanja da
se u~inci hipoksije ubla`e (v. pogl. 5.2.7.).
Poreme}aji funkcije tkiva ovise o vrsti anemi-
je, brzini njezina razvitka, stupnju smanjene
opskrbe tkiva kisikom te o osjetljivosti pojedinih
tkiva na manjak kisika. Iako neki oblici anemija
imaju posebne, specifi~ne zna~ajke, mnoge pato-
lo{ke pojave koje postoje u anemijama zajedni-
~ke su svim oblicima anemija.
Me|u glavne kompenzacijske mehanizme u
bolesnika s anemijom pripada pomak disocijacij-
ske krivulje oksihemoglobina udesno, preraspo-
djela krvnog optjecaja i druge kompenzacijske
promjene kardiovaskularnog sustava te poja~ano
stvaranje eritropoetina u bubrezima. Koji }e se
mehanizam sna`nije aktivirati, ovisi o uzroku
anemije te o brzini kojom se ona razvija: {to se
anemija razvija sporije, ve}e su mogu}nosti kom-
penziranja poreme}aja {to ih ona stvara. Kom-
penzacija je ~esto potpuna dok bolesnik miruje ili
obavlja svakodnevne aktivnosti, a posljedice ane-
mije o~ituju se tek pri pove}anome fizi~kom na-
poru.
Pomakom disocijacijske krivulje oksihemog-
lobina udesno smanjuje se afinitet hemoglobina
za kisik, pa se u tkivima osloba|a ve}a koli~ina
kisika. Od ~imbenika koji u anemiji pomi~u diso-
cijacijsku krivulju oksihemoglobina udesno, naj-
va`niji je 2,3-difosfoglicerat (DPG), ~ija se kon-
centracija u krvi za vrijeme hipoksije pove}ava.
Prilagodbe kardiovaskularnoga sustava redo-
vita su pojava, posebice u jako izra`enim anemi-
jama. One mogu biti periferne (preraspodjela
krvnog optjecaja) i centralne (pove}anje sr~ano-
ga minutnog volumena). Preraspodjela krvi omo-
gu}uje klju~nim organima da u hipoksiji budu
 26 Poreme}aji sastava i funkcije krvi i krvotvornih organa 26.1.1.

opskrbljeni krvlju bolje od ostalih tkiva. To pose- Tablica 26-2. Podjela anemija prema veli~ini eritrocitaa
bice vrijedi za mo`dani i koronarni krvni optjecaj
gdje hipoksija uzrokuje vazodilataciju, dok u ko- Oblik Broj PSV PSH PSKH Uzroci anemije
anemije eritro-
`i i u bubrezima istodobno prevladava vazokon- cita (E)
strikcija izazvana simpati~kim podra`ivanjem.
Ukupni je periferni otpor u anemiji smanjen. makrocitna – ++ ++ o – nedostatak vitamina
B12 i folne kiseline
Razlozi tome su smanjena viskoznost krvi i vazo-
normocitoza – o o o – krvarenje
dilatacija koja je posljedica lokalne autoregulaci- – aplazija i hipoplazija
je u cirkulaciji nekih hipoksi~nih tkiva. Smanje- ko{tane sr`i
njem otpora pove}ava se venski priljev; zbog to- – razaranje eritrocita
ga se pove}ava sr~ani minutni volumen, {to mo`e mikrocitna – – – o – kroni~ne infekcije
– bubre`ne bolesti
ubrzati razvoj dekompenzacije srca (v. pogl.
27.8.). mikrocitna – – – – – manjak `eljeza
hipokromna – talasemije, hemoglo-
Nastane li anemija zbog nagloga gubljenja kr- binopatije
vi, aktivirat }e se mehanizmi koji nastoje pove}a-
a
ti smanjeni volumen krvi i tjelesnih teku}ina. Kratice: E – eritrociti; PSV – prosje~ni stani~ni volumen; PSH
– prosje~ni stani~ni hemoglobin; PSKH – prosje~na stani~na
Prvi od njih je pomak teku}ine iz me|ustani~nih koncentracija hemoglobina; – = smanjene vrijednosti; + = pove}a-
u `ilne prostore, {to je posljedica promjene tlako- ne vrijednosti; o = normalne vrijednosti.
va koji djeluju na kapilarnu stijenku i odre|uju
smjer i veli~inu pomaka teku}ine kroz nju. Uz to,
aktiviraju se i sna`ni bubre`ni mehanizmi, koji – anemije zbog poreme}aja u sintezi i gra|i
smanjenjem glomerularne filtracije i pove}anjem hemoglobina,
tubularne reapsorpcije zadr`avaju teku}inu u or- – anemije zbog pove}ane razgradnje eritroci-
ganizmu. Taj u~inak, potaknut simpati~kim pod- ta,
ra`ivanjem, poja~ava se aktivacijom sustava re- – anemije zbog gubljenja krvi.
nin-angiotenzin-aldosteron i ADH. Tijekom mnogih kroni~nih bolesti pojavljuju
Aktiviranjem eritropoetinskog mehanizma se anemije ~iji su uzroci slo`eni. To su, primjeri-
ko{tana }e sr` po~eti poja~ano proizvoditi eritro- ce, anemija kroni~ne bolesti (v. odjeljak 1.1.7.),
cite. Eritropoetin }e stoga mo}i posve kompenzi- anemija pri kroni~nom bubre`nom zatajivanju (v.
rati anemije koje nisu suvi{e izra`ene i kojima pogl. 30.4.2.2.) i anemija u bolesnika sa zlo}ud-
uzrok nije poreme}aj same ko{tane sr`i. U anemi- nim tumorima (v. pogl. 21.8.4.3.).
jama koje reagiraju na eritropoetin, u perifernoj
S obzirom na prosje~an sadr`aj hemoglobina
se krvi o~ituje retikulocitoza. Primjerice, retiku-
u eritrocitima, anemije se mogu podijeliti na hi-
locitozu nalazimo u hemoliti~kim anemijama ili
u anemiji poslije akutnog krvarenja. U megalob- perkromne, normokromne i hipokromne, a s ob-
lasti~noj anemiji uzrokovanoj nedostatkom vita- zirom na veli~inu eritrocita u perifernoj krvi na
mina B12 retikulocitoza se pojavljuje poslije makrocitne, normocitne i mikrocitne. Tablica
davanja tog vitamina. 26-2 pokazuje poreme}aje broja eritrocita te ne-
kih eritrocitnih indeksa u anemijama razvrstani-
ma prema veli~ini eritrocita. U tablici su navede-
26.1.1.2. Etiopatogenetska podjela na i patolo{ka stanja u kojima susre}emo te obli-
anemija ke anemija. U daljnjem opisu anemija ipak }emo
Uzroci anemija su mnogobrojni i veoma raz- se pridr`avati njihove funkcijske podjele.
noliki, pa su i kriteriji prema kojima se one mogu
podijeliti razli~iti. Na temelju poreme}aja stvara- 26.1.1.3. Anemije zbog poreme}aja u
nja eritrocita te njihova razaranja odnosno gu- stvaranju i sazrijevanju eritrocita
bljenja, anemije se mogu svrstati u ~etiri glavne
skupine (tabl. 26-2). To su: Dva su glavna uzroka tom obliku anemija: hi-
– anemije zbog poreme}aja u stvaranju i sazri- poplazija ili aplazija ko{tane sr`i te poreme}aji
jevanju eritrocita, sinteze nukleotida.

PATOFIZIOLOGIJA 773
 26.1.1. 26 Poreme}aji sastava i funkcije krvi i krvotvornih organa
Anemije zbog hipoplazije ili aplazije ko{tane
sr`i nastaju zbog poreme}aja multipotentnih pra-
stanica ko{tane sr`i ili zbog poreme}aja prastani-
ca usmjerenih prema eritropoezi.
Pri manjku multipotentnih prastanica ko{tane
sr`i nastaju aplasti~ne anemije. U ko{tanoj sr`i
takvih bolesnika mogu se vidjeti uglavnom limfo-
citi i retikularne stanice; broj eritroblasta, mije-
locita i promijelocita veoma je smanjen, a mega-
kariocita gotovo i nema. Hematopoeti~ko tkivo
ko{tane sr`i uglavnom je zamijenjeno masnim. U
perifernoj krvi smanjen je broj eritrocita, granu-
locita i trombocita, a postoji relativna limfocito-
za. S obzirom na nalaz u perifernoj krvi, takvo se
stanje naziva i pancitopenija. Bolesnici s aplasti-
~nom anemijom imaju, prema tome, uz znakove
anemije i znakove trombocitopenije (sklonost kr-
varenjima) te granulocitopenije (sklonost infek-
cijama). Preostale prastanice u ko{tanoj sr`i mo-
gu proizvoditi normalne stanice, no ~esto su i
one poreme}ene, pa nastaje tzv. dishematopoeza:
u perifernoj se krvi pojavljuju stanice koje poka-
zuju razli~ite morfolo{ke ili funkcijske nenor-
malnosti.
Aplasti~ne anemije mogu biti nasljedne ili ste-
~ene. Mnogo su ~e{}e ste~ene aplasti~ne anemije.
One se mogu svrstati u dvije skupine: u primarne
(idiopatske) i u sekundarne aplasti~ne anemije.
Iako mnogim idiopatskim aplasti~nim anemija-
ma prethodi neka virusna infekcija, ne zna se nji-
hov to~an uzrok; vjerojatno je posrijedi imunos-
no o{te}enje multipotentnih prastanica ko{tane
sr`i.
Uzroci su sekundarnih aplasti~nih anemija o-
{te}enja prastanica ko{tane sr`i razli~itim vanj-
skim, fizikalnim ili kemijskim ~imbenicima. Neki
od tih ~imbenika, primijenjeni u odgovaraju}oj
dozi, redovito uzrokuju aplaziju ko{tane sr`i. To
su ionizacijsko zra~enje, citostatici, benzen i nje-
govi derivati te neke druge tvari (npr. spojevi ar-
sena ili zlata). Stanice ko{tane sr`i pripadaju sta-
nicama koje su najosjetljivije na zra~enje; u~inak
zra~enja ovisi o njegovoj dozi i prodornosti. Me-
|utim, zreli su eritrociti razmjerno otporni na
zra~enje, pa se u~inak zra~enja na eritrocite u pe-
rifernoj krvi mo`e zamijetiti tek poslije tri do ~e-
tiri tjedna. Ima tvari koje samo u nekih ljudi
izazivaju aplasti~nu anemiju, iako nije jasan raz-
log tome. Kao mogu}i uzroci navode se nasljedni
~imbenici, nemogu}nost metaboli~ke razgradnje
774 PATOFIZIOLOGIJA
tih tvari te poreme}aji njihova izlu~ivanja. Takve
su tvari, npr., kloramfenikol, fenilbutazolidin te
neki antikonvulzivni lijekovi. I imunosni procesi
mogu uzrokovati aplasti~nu anemiju. Efektori
imunoreakcije mogu izravno reagirati s multipo-
tentnim stanicama ko{tane sr`i ili s eritropoeti-
nom, no imunoreakcija mo`e biti usmjerena i
protiv virusa vezanih za multipotentne stanice
(virus hepatitisa).
Nasljedne aplasti~ne anemije su rijetkost, a od njih je
najva`nija Fanconijeva anemija. Bolest se naslje|uje au-
tosomno recesivno, a ~esto je prate i mnogi drugi pore-
me}aji (bubre`ne i ko{tane malformacije).
Anemije u kojima je poreme}ena samo eritro-
poeza, a ostale su funkcije ko{tane sr`i (granulo-
citopoeza, trombocitopoeza) normalne, naziva-
mo selektivnom aplazijom crvene loze. Uzrok im
je poreme}aj prastanica usmjerenih prema eritro-
poezi. I takve anemije mogu biti nasljedne i ste~e-
ne.
Ste~eni oblici poreme}ene eritropoeze mogu
se prolazno zapaziti u nekim virusnim bolestima
te poslije uzimanja nekih lijekova. Takvi se slu~a-
jevi obja{njavaju imunosnim mehanizmima ili
poreme}ajima u sintezi DNA. Nedostatna eritro-
poeza postoji i u bolesnika s dugotrajnom bubre-
`nom insuficijencijom. Uzrok toj pojavi je nedo-
statno stvaranje eritropoetina, nu`nog za potica-
nje eritropoeti~ke funkcije ko{tane sr`i. Anemiji
bubre`nih bolesnika pridonose i razli~iti metabo-
liti u plazmi koji mogu uzrokovati pove}anu he-
molizu, no mogu djelovati i toksi~no na stanice
ko{tane sr`i.
Zanimljivo je da u nekih bolesnika s nedostatnom
eritropoezom postoji tumor timusa ili neki drugi pore-
me}aj funkcije imunosnog sustava. Povezanost timoma s
poreme}enom eritropoezom nije jasna. Jedna od mogu-
}nosti je stvaranje autoantitijela protiv eritroblasta ili
protiv eritropoetina.
Posebna skupina anemija nastaje zbog dis-
funkcije ko{tane sr`i pri infiltraciji ko{tane sr`i
tkivom koje se u njoj normalno ne nalazi. Naj~e-
{}e su to metastaze zlo}udnih tumora, infiltracije
leukemijskih stanica, lipidne tezaurizmoze (Gau-
cherova bolest), gljivi~ne infekcije, tuberkuloza.
Posljedice su takve infiltracije potiskivanje erit-
ropoeti~ke i ostalih funkcija ko{tane sr`i te poja-
va nezrelih oblika eritrocita i granulocita u peri-
fernoj krvi.
Nasljedni poreme}aji prastanica eritropoeze tako|er
su rijetkost. Predstavnik tih anemija je Diamond-Blackfa-
nova anemija. U oko ~etvrtine bolesnika s tom anemijom
 26 Poreme}aji sastava i funkcije krvi i krvotvornih organa
postoje mutacije gena za ribosomski protein S19, no po-
vezanost tih mutacija s poreme}ajima eritropoeze nije
jasna.
Anemije zbog poreme}aja sinteze DNA nasta-
ju naj~e{}e zbog nedostatka vitamina B12 ili folne
kiseline (v. pogl. 7.2.1.2.5.).
Budu}i da je pri nedostatku vitamina B12 ili
folne kiseline usporena sinteza DNA (oba su vita-
mina, svaki na svoj na~in, potrebna za sintezu ti-
midil-trifosfata), posebice u ranim fazama eritro-
poeze, bit }e usporene i mitoze. Zbog usporene
diobe stanice postaju ve}e od normalnih, a velik
dio njih u ko{tanoj sr`i propada. Velike eritrobla-
ste u ko{tanoj sr`i, od kojih su mnogi u premito-
ti~koj fazi, zovemo megaloblastima, a velike erit-
rocite u perifernoj krvi makrocitima. Takve se
anemije stoga nazivaju megaloblasti~nim anemi-
jama, a svrstavaju se u makrocitne anemije. U
megaloblastima je sinteza RNA i bjelan~evina
normalna, pa }e i koncentracija hemoglobina
(PSKH) u makrocitima biti normalna. Prosje~na
koli~ina hemoglobina po eritrocitu (PSH) je, na-
protiv, pove}ana jer je broj eritrocita smanjen. Ia-
ko je nedostatna eritropoeza glavni uzrok anemi-
je pri manjku vitamina B12 ili folne kiseline, skra-
}en je i vijek makrocita. Poreme}aji u stvaranju
DNA, uzrokovani manjkom vitamina B12, ne od-
nose se samo na stanice eritropoeze, nego i na o-
stale stanice u ko{tanoj sr`i, posebice na stanice
granulocitopoeze, {to se o~ituje pojavom hiper-
segmentiranih granulocita u perifernoj krvi. Opi-
sane poreme}aje naj~e{}e nalazimo u bolesnika s
pernicioznom anemijom, bole{}u u kojoj je ma-
njak vitamina B12 uzrokovan atrofijom `elu~ane
sluznice i posljedi~nim nedostatkom unutra{njeg
faktora (v. pogl. 31.2.2.2.).
Me|u ostalim uzrocima nedostatka vitamina
B12 valja navesti nemogu}nost pretvorbe apsor-
biranog vitamina u metaboli~ki aktivne oblike
(metilkobalamin koji nastaje u citoplazmi i ade-
nozilkobalamin koji nastaje u mitohondrijima) te
poreme}aje njegove apsorpcije zbog crijevnih bo-
lesti ili crijevnih parazita (v. pogl. 31.3.1.1.2.).
I manjak folne kiseline uzrokuje makrocitnu
anemiju. On mo`e nastati zbog nedostatnog uno-
{enja te kiseline hranom ili zbog poreme}ene ap-
sorpcije iz crijeva. Manjak folne kiseline mo`e
biti i relativan ako postoji pove}ana potreba za
njom. To se, npr., doga|a u trudno}i, u hiperti-
reozi ili u osoba s pove}anom proizvodnjom erit-
rocita (kompenziranje prevelike hemolize). Na-
26.1.1.
pokon, lije~enje zlo}udnih tumora antagonistima
folne kiseline (metotreksat) tako|er }e uzroko-
vati njezin manjak u organizmu.
26.1.1.4. Anemije zbog poreme}aja u
sintezi i gra|i hemoglobina
Hemoglobin je gra|en od hema i bjelan~evine
globina. Hem se sastoji od `eljeza i protoporfiri-
na IX. Budu}i da u poreme}ajima hemoglobina
mogu biti zahva}ena sva tri navedena sastojka,
razmotrit }emo odvojeno a) anemije zbog pore-
me}enog metabolizma `eljeza, b) anemije zbog
poreme}ene sinteze hema i c) anemije zbog pore-
me}ene sinteze globina.
Anemije zbog manjka `eljeza nazivaju se side-
ropeni~nim anemijama. To su hipokromne, mi-
krocitne anemije, a pripadaju naj~e{}im oblicima
anemija. Manjak `eljeza i sideropeni~na anemija
podrobno su opisani u pogl. 7.3.2.
Anemije uzrokovane poreme}enom sintezom
hema nastaju zbog poreme}aja sinteze protopor-
firina ili zbog poreme}aja pri ugra|ivanju `eljeza
u hem. Poreme}aj se mo`e pojaviti u po~etnim i u
zavr{nim fazama slijeda sinteze hema, tj. u faza-
ma koje se odigravaju u mitohondrijima.
Sinteza hema (v. pogl. 7.5.) po~inje u mitohondrijima
eritroblasta stvaranjem d-aminolevulinske kiseline (d-
-ALK), pri ~emu je potreban enzim sintetaza d-ALK i piri-
doksal-fosfat kao koenzim (sl. 26-1). d-ALK zatim izlazi
iz mitohondrija u citoplazmu gdje se, nakon nekoliko
me|ufaza, pretvara u koproporfirinogen III. Taj spoj po-
novno ulazi u mitohondrij i u njemu prelazi u protoporfi-
rin IX u koji se, uz kataliti~ko djelovanje sintetaze hema,
ugra|uje `eljezo; tako nastaje hem.
Nedostatnosti sinteze hema naj~e{}e nastaju
zbog nemogu}nosti pretvorbe piridoksina u piri-
Slika 26-1. Shematski prikaz sinteze hema. Uokvireni dio ozna-
~uje mitohondrij. d-ALK – d-aminolevulinska kiselina (v. pogl.
7.5.)
PATOFIZIOLOGIJA 775
 26.1.1. 26 Poreme}aji sastava i funkcije krvi i krvotvornih organa
doksal-fosfat, nedostatka sintetaze d-ALK ili ne-
dostatka sintetaze hema.
Posljedica je takvih poreme}aja nagomilava-
nje `eljeza u mitohondrijima eritroblasta, naj~e-
{}e u obliku feritina. Takvi eritroblasti, nazvani i
sideroblastima, imaju karakteristi~an izgled: oko
jezgre su u obliku prstena raspore|ena zrnca feri-
tina. Zbog velikog broja sideroblasta u ko{tanoj
sr`i takve se anemije nazivaju i sideroblasti~ni-
ma. Nagomilavanje `eljeza o{te}uje mitohondri-
je, pa sideroblasti imaju kra}i vijek od normalnih
eritroblasta.
Sideroblasti~ne anemije mogu biti nasljedne i
ste~ene. Nasljedne se prenose autosomno ili re-
cesivno preko kromosoma X. Zbog poreme}aja
funkcije gena nedostatni su pojedini enzimi pot-
rebni u sintezi hema (v. pogl. 7.5.). Me|u ste~e-
nim oblicima razlikujemo idiopatsku (primarnu)
sideroblasti~nu anemiju i simptomatske (sekun-
darne) sideroblasti~ne anemije. Uzrok idiopat-
skoj anemiji nije poznat; kao mogu}nost navodi
se preosjetljivost prema nekim lijekovima te au-
toimunizacija na mitohondrije u eritroblastima.
Simptomatske sideroblasti~ne anemije mogu biti
popratna pojava mnogih patolo{kih stanja (upal-
ni procesi, tumori, preosjetljivost na lijekove, ot-
rovanje olovom), a poslije izlje~enja osnovne
bolesti naj~e{}e nestaju. Me|u lijekovima koji
uzrokuju sideroblasti~ne anemije valja spomenu-
ti izoniazid i cikloserin, inhibitore piridoksina te
olovo koje inhibira sintetazu d-ALK i sintetazu
hema. Mehanizam nastanka tih anemija u osta-
lim patolo{kim stanjima je nepoznat, no smatra
se da naslije|e ima odre|enu va`nost.
Anemije zbog poreme}ene sinteze globina. U
odrasle osobe ve}ina hemoglobina ima dva a
-lanca i dva b-lanca; to je hemoglobin A (HbA).
Oko 2,5% hemoglobina sastoji se od dvaju a-la-
naca i dvaju d-lanaca (HbA2), a manje od 2% od
dvaju a-lanaca i dvaju g-lanaca (fetalni hemoglo-
bin, HbF); to je glavni oblik hemoglobina za vri-
jeme fetalnog `ivota. Poreme}aji sinteze globina
nasljedni su poreme}aji pri kojima nastaju nenor-
malni oblici hemoglobina (hemoglobinopatije).
Hemoglobinopatije se mogu svrstati u dvije veli-
ke skupine: kvantitativne s nedostatnim stvara-
njem pojedinih globinskih lanaca (talasemije) i
kvalitativne sa stvaranjem lanaca nenormalne
gra|e.
776 PATOFIZIOLOGIJA
Talasemije su nasljedne autosomno domi-
nantne bolesti u kojima je zbog razli~itih genskih
poreme}aja smanjena sinteza pojedinih globin-
skih lanaca. Uzroci mogu biti delecija gena za
globine ili razli~ite to~kaste mutacije tih gena ko-
je smanjuju proizvodnju odgovaraju}ih globina
(mutacije genskog pobu|iva~a i promotora, mu-
tacije s nastankom preranoga terminacijskog ko-
dona, mutacije u intronima te mutacije poliade-
nilacijskoga znaka, v. pogl. 3.1.3.1.3.).
Postoje mnogi oblici talasemija koji su posljedica raz-
li~itih kombinacija genskih poreme}aja.
Uz nedostatno stvaranje jednog od lanaca (npr. a-lan-
ca u a-talasemiji) koje mo`e biti homozigotno, heterozi-
gotno ili dvostruko heterozigotno, mogu postojati i
istodobni poreme}aji dviju vrsta lanaca (npr. a-b-talase-
mija ili d-b-talasemija) te kombinacija kvantitativnih (ta-
lasemije) i kvalitativnih poreme}aja sinteze globina.
Prema izra`enosti i te`ini bolesti, talasemije mo`emo po-
dijeliti na te`e (t. major), srednje te{ke (t. intermedia) i
lak{e (t. minor).
U a-talasemiji postoji djelomi~an (a+-talase-
mija) ili potpun (ao-talasemija) prekid sinteze a-
-lanaca. Sintezu a-lanaca nadziru ~etiri gena, koji
su po dva (a-1 i a-2) smje{teni na homolognim
kromosomima 16. Delecija tih gena ili mutacija
koja ograni~ava njihovu transkripciju smanjuje
sintezu a-lanaca. U odraslih osoba s a-talasemi-
jom pove}ava se sinteza b-lanaca, a u fetalno i
novoro|ena~ko doba stvara se suvi{ak g-lanaca.
Klini~ke posljedice ovise o broju zahva}enih gena.
Osobe s delecijom jednoga gena asimptomatski su preno-
sioci, delecija dvaju gena daje blagu sliku a-talasemije,
delecija triju gena o~ituje se kao bolest hemoglobina H, a
delecija svih ~etiriju gena nespojiva je sa `ivotom i zavr-
{ava kao hidrops fetusa. Hemoglobin H gra|en je od ~eti-
riju b-lanaca. Nestabilan je i zbog vrlo velikog afiniteta
za kisik nefunkcionalan kao prenosilac kisika. Zbog ne-
stabilnosti hemoglobina H eritrociti koji ga sadr`avaju
raspadaju se (hemoliziraju). Od ukupne koli~ine hemog-
lobina bolesnici imaju do 30% hemoglobina H. Kod de-
lecije svih ~etiriju gena za a-lanac u fetalno doba sinteti-
zira se hemoglobin Barts koji se sastoji od ~etiriju g-
-lanaca, a ako plod do`ivi kasno fetalno doba, sintetizira
se i hemoglobin H. Budu}i da ti hemoglobini nisu u~in-
koviti kao prenosioci kisika, plod umire od hipoksije i
posljedi~ne insuficijencije srca, pa se ra|a te{ko edema-
tozna mrtvoro|en~ad (hidrops fetusa).
I b-talasemije se mogu razlikovati prema koli-
~ini b-lanaca. Uzrok potpunog nedostatka b-la-
naca (bo-talasemija) mo`e biti prestanak sinteze
mRNA za b-lanac ili stvaranje neaktivne mRNA,
a u heterozigota smanjena koli~ina b-lanaca (b+-
-talasemija) nastaje zbog smanjene sinteze mR-
 26 Poreme}aji sastava i funkcije krvi i krvotvornih organa
NA. Sintezu b-lanaca nadziru dva gena. Ako su
zahva}ena oba gena, nastaje Cooleyeva anemija
(t. major); posljedica zahva}enosti samo jednoga
gena bla`i je oblik bolesti (t. minor). U homozi-
gotnim oblicima d-b-talasemija nema ni b-lanaca
ni d-lanaca, pa je sav hemoglobin oblika F (dva a-
-lanca i dva g-lanca).
Anemije izazvane opisanim poreme}ajima obilje`ene
su poreme}enom eritropoezom i hipokromnim eritroci-
tima, ~emu je uzrok nepravilna sinteza globinskih lanaca.
Eritrociti kra}e traju zbog poja~ane hemolize ~iji je uzrok
u samim eritrocitima. Zbog manjka jedne vrste lanaca na-
stane vi{ak druge, koja se normalno stvara, te se kona-
~no, zbog slabe topljivosti, istalo`i u obliku tzv. inkluzija
koje o{te}uju eritroblaste i eritrocite. Takve inkluzije o-
{te}uju membranu eritrocita {to eritrocite ~ini manje pla-
sti~nim, te ote`ava njihovo prola`enje kroz kapilare u
crvenu pulpu slezene. Opisane su pojave izra`enije pri vi-
{ku a-lanaca. U te`im oblicima b-talasemija hipoksija tki-
va postoji ne samo zbog smanjene koli~ine hemoglobina,
ve} i zbog ~injenice {to fetalni hemoglobin (HbF), prete-
`ni oblik hemoglobina u takvim b-talasemijama, ima ve-
liki afinitet za kisik, pa je disocijacijska krivulja takvog
hemoglobina pomaknuta ulijevo. Trajna hipoksija tkiva
poti~e stvaranje eritropoetina, no ko{tana sr` ne mo`e
kompenzirati te`e oblike talasemija. Zato nastaju karak-
teristi~ne promjene na kostima uzrokovane neprekidnim
podra`ivanjem ko{tane sr`i i pove}anjem prostora u ko-
jemu se ona nalazi. U bolesnika s talasemijama nagomila-
va se i `eljezo u stanicama razli~itih organa. @eljezo se,
naime, poja~ano apsorbira iz crijeva, no zbog poreme}e-
ne eritropoeze ne mo`e se ugra|ivati u hemoglobin.
^este transfuzije krvi tako|er pridonose nakupljanju `e-
ljeza u tkivima takvih bolesnika.
Poreme}aji gra|e globinskih lanaca uklju~uju
zamjenu jedne aminokiseline nekom drugom, no
mo`e biti promijenjen i ve}i dio globinske mole-
kule. O~itovanje poreme}aja ovisi o tome kako
promjena gra|e globinske molekule utje~e na
funkciju hemoglobina. Do sada je opisano vi{e
od 400 ina~ica hemoglobina nenormalne gra|e,
no funkcija ve}ine njih nije toliko poreme}ena da
bi uzrokovala bolest. Takvi se hemoglobini slu-
~ajno otkrivaju, jer mutacije mijenjaju fizikalno-
-kemijska svojstva globina, {to se o~ituje promje-
nama elektroforeti~koga kretanja.
U oko tre}ine nenormalnih hemoglobina po-
stoje poreme}aji funkcije koji se o~ituju kao broj-
ne i raznolike hemoglobinopatije.
Me|u kvalitativnim hemoglobinopatijama
mogu se razlikovati tri skupine funkcijskih pore-
me}aja nenormalnih hemoglobina. To su (1) ne-
normalno fizikalno-kemijsko pona{anje, (2) ne-
26.1.1.
mogu}nost vezanja kisika i (3) pove}anje ili
smanjenje afiniteta za kisik.
Hemoglobini s nenormalnim fizikalno-kemij-
skim svojstvima nestabilni su, denaturiraju se i
talo`e u razli~itim oblicima (npr. kao Heinzova
tjele{ca, v. odjeljak 4.1.3.). Eritrociti s denaturi-
ranim molekulama hemoglobina raspadaju se, pa
se takve hemoglobinopatije o~ituju kao hemoliti-
~ke anemije. U tu skupinu hemoglobinopatija
spada anemija srpastih stanica.
Anemija srpastih stanica (drepanocitoza) po-
sljedica je zamjene glutaminske kiseline valinom
na 6. polo`aju b-lanaca; takav se hemoglobin zo-
ve HbS. Svojstvo je molekula HbS da se poslije
otpu{tanja kisika polimeriziraju. Takvi su poli-
meri te{ko topljivi, a zbog njihova nakupljanja
eritrociti dobivaju srpast oblik. Ta je pojava u po-
~etku reverzibilna, pa eritrociti ponovnom oksi-
genacijom opet poprimaju normalni oblik. Posli-
je nekog vremena oni izgube to svojstvo, pa traj-
no zadr`e srpasti oblik. Uzastopnom polimeriza-
cijom molekula HbS i promjenama oblika eritro-
cita o{te}uje se njihova membrana. Ona postaje
propusnija, pa eritrociti gube K+ i vodu, a u nji-
ma se gomila Ca2+. Tako oni gube plasti~nost i
postaju krhki, pa se njihov `ivotni vijek skra}uje.
Uz to, takve stanice imaju i smanjenu sposobnost
vezanja kisika. Za drepanocitozu su karakteristi-
~ne krize s jakim bolovima, koje nastaju zbog za-
~epljenja malih krvnih `ila nakupinama krutih
srpastih eritrocita. Slezena, koja je u po~etku bo-
lesti pove}ana, zbog ~estih infarkta atrofira i pre-
staje obavljati svoju funkciju (autosplenektomi-
ja). Anemija srpastih stanica je normocitna, nor-
mokromna anemija, s izrazito pove}anim brojem
retikulocita u perifernoj krvi.
Mutacije koje uzrokuju pojavljivanje hemog-
lobina M ~ine skupinu hemoglobinopatija s gu-
bitkom sposobnosti prijenosa kisika. U hemog-
lobinu M (HbM) jedan je od dvaju funkcijski va-
`nih histidina, na koje je preko `eljeza vezan
hem, zamijenjen tirozinom. Posljedica je toga da
Fe2+ u hemu prelazi u Fe3+, pa nastaje methe-
moglobin koji ne mo`e vezati kisik.
Mutacije koje remete konformacijske promje-
ne hemoglobina pri vezanju i otpu{tanju kisika te
vezanje alosteri~kih regulatora (H+, 3,2-DPG)
uzrokuju promjenu afiniteta takvih hemoglobina
za kisik. Pove}anje afiniteta za kisik smanjuje ot-
pu{tanje kisika u tkivima sa susljednom hipoksi-
PATOFIZIOLOGIJA 777
 26.1.1. 26 Poreme}aji sastava i funkcije krvi i krvotvornih organa
jom i reaktivnom eritrocitozom. Hemoglobini sa
smanjenim afinitetom za kisik u plu}ima ve`u
manje kisika, pa je zasi}enje arterijske krvi kisi-
kom smanjeno, {to se o~ituje cijanozom. Takvi
hemoglobini zbog smanjenog afiniteta otpu{taju
u tkiva dovoljno kisika, pa unato~ niskoj kon-
centraciji kisika i cijanozi, opskrba tkiva kisikom
nije smanjena.
26.1.1.5. Anemije zbog poja~ane
razgradnje eritrocita
(hemoliti~ke anemije)
U slu~aju poja~ane razgradnje eritrocita ko-
{tana }e sr` nakon aktiviranja regulacijskih me-
hanizama pove}ati eritropoezu koja se u perifer-
noj krvi o~ituje retikulocitozom. Sve dok pove-
}ana eritropoeza kompenzira poja~anu razgrad-
nju eritrocita, oksigenacija tkiva bit }e normalna,
ali }e postojati znakovi prevelike razgradnje erit-
rocita, ponajprije pove}anje koncentracije slo-
bodnoga (nekonjugiranog) bilirubina u plazmi.
Hemoglobin koji se pri hemolizi oslobodi iz
eritrocita ve`e se u plazmi za haptoglobin, a hem
oslobo|en iz hemoglobina za hemopeksin, pa se
pri hemolizi koncentracije haptoglobina i hemo-
peksina u plazmi smanjuju. Kada koli~ina oslo-
bo|enog hemoglobina prema{i kapacitet vezanja
za haptoglobin, hemoglobin se izlu~uje putem
bubrega. Njegova pojava u mokra}i naziva se he-
moglobinurijom. Komplekse hemoglobina i hap-
toglobina te hema i hemopeksina uklanjaju ma-
krofagi.
Hemoliti~ke anemije mogu se podijeliti u dvi-
je velike skupine. Jednoj su uzroci u samim erit-
rocitima (korpuskularne hemoliti~ke anemije), a
drugoj izvan njih (ekstrakorpuskularne hemoliti-
~ke anemije).
Korpuskularne hemoliti~ke anemije nastaju
zbog poreme}aja eritrocitne membrane te meta-
boli~kih poreme}aja u eritrocitima.
Poreme}aji eritrocitne membrane, uzrokovani
manjkom ili poreme}ajem gra|e citoskeletno-
-membranskih bjelan~evina eritrocita (aktina,
spektrina, ankirina i drugih) zbog mutacija odgo-
varaju}ih gena, izazivaju razli~ite poreme}aje u-
stroja i funkcije eritrocitne membrane (prekid
cjelovitosti ustroja, poreme}aj lipidnog dvosloja,
pove}anje krhkosti, pove}anje propusnosti). Ti
poreme}aji o~ituju se promjenama oblika (prim-
jerice sferocitozom s malim kuglastim eritrociti-
778 PATOFIZIOLOGIJA
ma) i razli~ito izra`enom hemoliti~kom anemi-
jom. Nasljedna sferocitoza podrobno je opisana
u poglavlju 4.1.1.
Liza eritrocita s posljedi~nom anemijom nastaje i u
paroksizmalnoj no}noj hemoglobinuriji. Uzrok lizi je
poreme}aj eritrocitne membrane pri kojemu se za eritro-
cite ve`u velike koli~ine komplementske komponente
C3. Na|eno je da na eritrocitnoj membrani bolesnika ne-
dostaje regulacijska bjelan~evina DAF, koja inaktivira
komplementski ulomak C3b pretvaraju}i ga u ulomak
C3d. Uz eritrocite, zahva}eni su i granulociti te trombo-
citi. Dr`i se da je paroksizmalna no}na hemoglobinurija
posljedica mutacija mati~nih stanica ko{tane sr`i.
Metaboli~ki poreme}aji u eritrocitima nastaju
zbog manjka energije i spojeva s reduciraju}im
u~inkom (NADH, NADPH, glutation) koji su
eritrocitima nu`ni za odr`avanje normalne kon-
centracije stani~nih iona i normalnog oblika, za
odr`avanje `eljeza u fero-obliku te za za{titu bje-
lan~evina od oksidacijske denaturacije. Budu}i
da u eritrocitu nema enzima potrebnih za Kreb-
sov ciklus i oksidacijsku fosforilaciju, najva`niji
na~in dobivanja energije i NADH jest anaerobni
glukoliti~ki (Embden-Meyerhofov) put. Nadalje,
u eritrocitu je veoma va`an i pentoza-fosfatni
(fosfoglukonatni) put: to je jedini na~in da se u
eritrocitu NADP reducira u NADPH, koenzim
nu`dan za ponovno reduciranje oksidiranog obli-
ka glutationa (GSSG). Nedostaje li neki enzim
koji sudjeluje u tim metaboli~kim procesima, eri-
trocitima }e nedostajati energija i spojevi potreb-
ni za navedene aktivnosti, pa }e im i vijek biti
kra}i. Slika 26-2 pokazuje glavne metaboli~ke
putove glukoze u eritrocitu te mjesta na kojima
naj~e{}e nastaje poreme}aj zbog manjka pojedi-
nih enzima.
U manjku dehidrogenaze glukoza-6-fosfata
(G-6-PD; to je enzim koji djeluje na samom po-
~etku pentoza-fosfatnog puta) onemogu}eno je
stvaranje NADPH, pa prema tome i redukcija
GSSG u GSH (reducirani glutation). Zbog nedo-
statka GSH u eritrocitu }e nastati oksidacija glo-
binskih lanaca i strukturnih bjelan~evina, njiho-
va denaturacija i talo`enje u obliku Heinzovih
tjele{aca. Funkcija G-6-PD mo`e biti poreme}e-
na zbog stvaranja premale koli~ine tog enzima ili
zbog postojanja nestabilnog odnosno kataliti~ki
nedjelatnog oblika enzima; do danas je opisano
vi{e od stotinu promijenjenih oblika G-6-PD. Bo-
lest se prenosi promijenjenim genom na kromo-
somu X. Hemoliti~ke krize u bolesnika s nedo-
statkom G-6-PD naj~e{}e nastaju pri oksidacij-
 26 Poreme}aji sastava i funkcije krvi i krvotvornih organa 26.1.1.

Slika 26-2. Glavni metaboli~ki putovi glukoze u eritrocitu. Od enzima koji sudjeluju u tim putovima prikazani su (uokvireno) samo oni
koji naj~e{}e podlije`u nedostatnostima. ATP, adenozin-trifosfat; ADP, adenozin-difosfat; G-6-P, glukoza-6-fosfat; F-6-P, fruktoza-6-
-fosfat; FDP, fruktoza-1,6-difosfat; DHP, dihidroksiaceton-fosfat; G-3-P, gliceraldehid-3-fosfat; 1,3-DPC, 1,3-difosfoglicerat; 2,3-DPG,
2,3-difosfoglicerat; 3-PG, 3-fosfoglicerat; 2-PG, 2-fosfoglicerat, PEP, fosfoenolpiruvat; PK, piruvat-kinaza; NAD, oksidirani nikotina-
mid-adenin-dinukleotid; NADH, reducirani NAD; R-5-P, riboza-5-fosfat; NADP, oksidirani nikotin-amid-adenin-dinukleotid-fosfat;
NADPH, reducirani NADP; G6-PD, glukoza-6-fosfat-dehidrogenaza; GSH, reducirani glutation; GSSG, oksidirani glutation.

skom stresu uzrokovanom nekim lijekovima
(antimalarici, sulfonamidi, neki analgetici) ili
hranom te razli~itim infekcijama. Favizam je te-
`ak oblik hemolize pri nedostatku G-6-PD. Na-
padaji hemolize pojavljuju se poslije uzimanja
boba (Vicia fava), a tuma~e se oksidacijskim dje-
lovanjem sastojaka plodova te biljke.
U manjku piruvat-kinaze (PK) skra}en je vijek
eritrocita jer izostaje stvaranje ATP pri pretvorbi
fosfoenolpiruvata u piruvat (posljednja faza glu-
kolize), pa se u eritrocitima ne mogu normalno
odvijati procesi ovisni o energiji. Bolest se preno-
si autosomno recesivno, a klini~ki se o~ituje u
homozigota. Zbog poreme}ena metabolizma
o{te}uje se membrana i smanjuje njezina plasti-
~nost, a to uzrokuje hemolizu takvih eritrocita.
U skupinu poreme}aja eritrocitnih enzima
mogu se ubrojiti i methemoglobinemije, iako im
to nije jedini uzrok. U methemoglobinu je `eljezo
u hemu oksidirano u Fe3+. Nasljedna methemog-
lobinemija mo`e biti uzrokovana nedostatkom
enzima reduktaze methemoglobina, ~iji je koen-
zim NADH, ili stvaranjem HbM zbog poreme}a-
ja gra|e globina; o potonjem smo slu~aju pisali u
dijelu o hemoglobinopatijama. Udio methemog-
lobina u cjelokupnom hemoglobinu mijenja se, a
o tome ovisi i te`ina bolesti. Methemoglobin ne
mo`e prenositi kisik. Osim toga, u prisutnosti

PATOFIZIOLOGIJA 779
 26.1.1. 26 Poreme}aji sastava i funkcije krvi i krvotvornih organa
methemoglobina disocijacijska krivulja preosta-
log oksihemoglobina pomaknuta je ulijevo, {to
jo{ vi{e ote`ava opskrbu tkiva kisikom. Uz na-
sljedno uvjetovane oblike, postoje i ste~eni oblici
methemoglobinemija, uzrokovani toksi~nim dje-
lovanjem razli~itih kemijskih tvari i lijekova (nit-
riti, nitrati, sulfonamidi, fenacetin, rezorcin). Te
tvari mogu oksidirati Fe2+ hemoglobina u Fe3+
izravno ili preko svojih metabolita. Bez obzira na
uzrok, nedostatno otpu{tanje kisika u methemo-
globinemijama uzrokuje cijanozu, a ona je ~esto i
jedini znak te bolesti. Po{to bolesnik prestane
uzimati takve lijekove, methemoglobin se ubrzo
reducira u hemoglobin.
Ekstrakorpuskularne hemoliti~ke anemije
naj~e{}e su ste~ene, autoimunosne anemije, uz-
rokovane autoantitijelima protiv eritrocitnih
antigena. Kao mogu}i uzroci navode se promjena
eritrocitnih antigena zbog virusa, bakterija ili ne-
kih kemijskih spojeva, prestanak imunotoleran-
cije na vlastite antigene i kri`no reagiranje protu-
tijela stvorenih protiv nekog drugog antigena
(npr. lijekova) s eritrocitnim antigenima.
Autoantitijela protiv eritrocitnih antigena mogu biti
»topla« i »hladna«. »Topla« pripadaju razredu IgG i reagi-
raju s eritrocitima na 37 °C, a »hladna«, razreda IgM, rea-
giraju na ni`im temperaturama. Eritrociti na koje su
vezana autoantitijela bivaju zatim fagocitirani ili lizirani
komplementom; u aktivaciji komplementa protutijela
IgM pokazuju ve}u djelotvornost od protutijela IgG.
Eritrocitni antigeni s kojima reagiraju autoantitijela obi-
~no su Rh ili I. U autoimunosnim hemoliti~kim anemija-
ma djelovanjem protutijela mogu otpasti pojedini dijelo-
vi eritrocitne membrane, {to uzrokuje pojavu okruglih
eritrocita, tzv. sferocita; oni nemaju normalnu plasti-
~nost pa su stoga podlo`niji hemolizi. Posebna posljedica
prisutnosti »hladnih« autoantitijela jest paroksizmalna
hemoglobinurija poslije izlaganja organizma niskim tem-
peraturama.
Fetalna eritroblastoza posljedica je razli~ito-
sti eritrocitnih antigena majke i ploda. Takvu
eritroblastozu mogu uzrokovati nepodudaranja
u sustavima AB0 i Rh, no klini~ka je slika u slu~a-
ju Rh-nepodudarnosti mnogo ozbiljnija. Razliku-
ju li se majka i plod u antigenima Rh (majka je
Rh–, a plod Rh+), majka se mo`e senzibilizirati
potkraj prve trudno}e. Prvo }e se dijete stoga naj-
~e{}e roditi bez znakova bolesti, a Rh+ djeca iz
sljede}ih trudno}a mogu imati ja~e ili slabije izra-
`enu fetalnu eritroblastozu. Razlog su maj~ina
protutijela protiv antigena Rh koja preko poste-
ljice ulaze u plod te se ve`u za njegove eritrocite i
uzrokuju hemolizu (v. pogl. 15.4.2.).
780 PATOFIZIOLOGIJA
Hemoliza mo`e biti i posljedica preosjetljivo-
sti na lijekove. Lijek se kao hapten mo`e vezati za
eritrocitnu membranu i tako uzrokovati stvara-
nje protutijela. Protutijela reagiraju s lijekom na
eritrocitu i aktiviraju komplement, nakon ~ega
nastaje liza eritrocita. Primjer takvoga lijeka jest
penicilin. Nadalje, lijek (npr. kinidin i sulfonami-
di) mo`e s protutijelima stvarati komplekse koji
se zatim nespecifi~no ve`u za eritrocite, aktivira-
ju komplement i uzrokuju lizu eritrocita. U tom
slu~aju eritrociti su »nedu`ni promatra~i« imu-
noreakcije koja se odvija u plazmi. Napokon, po-
stoji mogu}nost da eritrociti i pojedini lijekovi
(npr. a-metil-dopa) imaju neku zajedni~ku anti-
gensku determinantu, pa davanje lijeka pokre}e
autoimunosni proces koji se o~ituje hemolizom.
Od ostalih uzroka poja~ane hemolize valja iz-
dvojiti uzro~nike razli~itih zaraznih bolesti, oso-
bito malarije, djelovanje kemijskih tvari (kisika
koji se udi{e pod visokim tlakom, bakra, olova,
zmijskih otrova) te hipersplenizam (v. odjeljak
5.3).
Hemoliza mo`e biti posljedica i fizi~kog o{te-
}enja eritrocita, primjerice u bolesnika s umjet-
nim sr~anim zaliscima ili u »mar{-hemoglobinu-
riji«. To je hemoglobinurija koja se pojavljuje
zbog intravaskularne hemolize u krvnim `ilama
stopala pri dugotrajnom hodanju ili tr~anju.
26.1.1.6. Anemije zbog gubljenja krvi
Posljedice akutnoga krvarenja mogu biti dvo-
vrsne: hemodinami~ki poreme}aji zbog nagla
smanjenja krvnog volumena i hipoksija tkiva
zbog smanjene koli~ine hemoglobina u organi-
zmu. Neposredno poslije krvarenja broj eritroci-
ta i koncentracija hemoglobina u jedinici volu-
mena krvi te hematokritska vrijednost ostaju
nepromijenjeni, no ve} nekoliko sati kasnije oni
se izrazito snizuju. Razlog tome je razrje|enje kr-
vi zbog ulaska teku}ine iz intersticija u kapilare,
~ime se kompenzira smanjenje krvnog volumena.
Prema tome, rije~ je o normokromnoj, normocit-
noj anemiji. Nedostatna opskrba tkiva kisikom
kompenzira se drugim mehanizmima, ponajprije
poja~anim radom srca. Pribli`no {est sati poslije
krvarenja po~inje podra`ivanje eritropoeze u ko-
{tanoj sr`i uzrokovano eritropoetinom. Ono je
najve}e poslije tre}eg dana, kad u perifernoj krvi
postoji mnogo retikulocita i drugih, jo{ nezrelijih
 26 Poreme}aji sastava i funkcije krvi i krvotvornih organa 26.1.1.

oblika eritrocita. Broj eritrocita u perifernoj krvi
po~inje se pove}avati tek oko petog dana.
Posljedica kroni~noga krvarenja je manjak `e-
ljeza i sideropeni~na anemija (v. pogl. 7.3.2.1.).
26.1.1.7. Anemija kroni~ne bolesti
U sklopu dugotrajnih imunosnih, upalnih i tu-
morskih bolesti razvija se sekundarna slabokr-
vnost, koja je po epidemiolo{koj u~estalosti dru-
ga anemija (odmah iza sideropeni~ne anemije).
Patogeneza anemija kroni~ne bolesti uklju~uje tri
glavna mehanizma, poreme}aj homeostaze `elje-
za, izravno ko~enje eritrocitopoeze te smanjenjo
lu~enje i djelotvornost eritropoetina (tabl. 26-3 i
sl. 26-3). Svi ti poreme}aji posljedice su djelova-
nja upalnih citokina (IL-1, IL-6, IL-10, TNFa i
IFNg) koji se u povi{enim koncentracijama po-
javljuju u sklopu osnovnih bolesti (zbog ~ega se
kad{to naziva »upalnom anemijom« ili »anemi-
jom kroni~nog infekta«). Brojni se u~inci sinergi-
rizaju i nadopunjuju u nastanku anemije. Anemi-
ja je normocitna i normokromna s vrlo slabim re-
tikulocitnim odgovorom. Hipoferemija nastaje
zbog premje{taja `eljeza iz krvotvornih stanica u
stanice retikuloendotelnog sustava (RES) kao
u~inka upalnih citokina te zbog smanjene resor-
pcije u dvanaesniku.
Pove}ani unos u stanice RES-a nastaje zbog hiperferi-
tinemije (u~inci TNFa, IL-1 i IL-6), poja~ane eritrocito-
fagije (u~inak TNFa), poja~anog izra`aja transferinskog
receptora na stanicama RES-a (u~inak IL-10), poja~ane
aktivnosti prijenosnika dvovaljanih aniona (DMT1, pre-
ma engl. divalent metal transporter 1) (u~inak IFNg), te
smanjenog izra`aja feroportina kojim fiziolo{ki se otpu-
{ta `eljezo (u~inak IFNg) (v. sl. 26-3). Zbog smanjene
bioraspolo`ivosti `eljeza u krvotvornim stanicama, to-
ksi~nih u~inaka, pokretanja apoptoze i ko~enja aminole-
vulinatne sintaze (u~inci IL-1 i TNFa), poreme}eni su
procesi eritrocitopoeze. Tome doprinosi i hipoeritropoe-
tinemija zbog ko~enja prijepisa eritropoetinskog gena
(u~inak IL-1 i TNF-a).

Tablica 26-3. Citokini i toksi~ne tvare u kroni~nim imunosnim, upalnim i tumorskim bolestima uzrokuju anemiju kroni~ne bolesti
preko tri skupine molekularnih i stani~nih mehanizama

Patogenetski mehanizam Molekularni i stani~ni etiopatogenetski procesi

Poreme}aj homeostaze – TNF-a, IL-1, IL-6 poti~u izra`aj gena za feritin i time hiperferitinemiju koja poja~ava skladi{tenje
`eljeza `eljeza u RES
– IL-6 pobu|uje stvaranje hepcidinaa koji ko~i makrofagno otpu{tanje `eljeza te apsorpciju `eljeza
iz crijeva.
– TNF-a poti~e eritrocitofagiju i time skra}uje `ivotni vijek eritrocita a oslobo|eno se `eljezo
nakuplja u makrofagima
– IL-10 poti~e izra`aj transferinskog receptora u makrofagima i time poja~ava unos `eljeza u
stanice RES-a.
– IFNg i LPS poti~u izra`aj DMT1b i ko`e izra`aj feroportinac ~ime se pove}ava unos i smanjuje
izdavanje `eljeza u RES-u
Poreme}aj eritrocitopoeze – IFNg, IL-1, i TNF-a ko~e eritropoetinom potakutu diobu i diferencijaciju, pokre}u apoptozu, a
preko pobude proizvodnje NO ko~e aminolevulinatnu sintazu.
– a1antitripsin (antiproteazad) ograni~ava stani~nu unos `eljeza i ko~i eritropoetinom potaknutu
diobu eritropoetskih stanica
– hipoferemija ograni~ava biosintezu hema i diobu potaknutu eritropoetinom.
– tumorske stanice i mokroorganizmi pri infiltraciji i naseljavanju ko{tane sr`i potiskuju krvne loze
kompetitivnom potro{njom vitamina te proizvodnjom toksi~nih tvari zbog ~ega mo`e nastati
pancitopenija.
Zako~en odgovor – Hipoeritropoetinemija je posljedica ko~enja transkripcije eritropoetina citokinima IL-1 i TNF-a.
eritropoetina
– INFg, TNF-a i IL-1 izravno ko~e diobeni odgovor eritropoetskih stanica na pobudu
eritropoetinom.
a
Hepcidin je protein akutne faze, polipeptid od 25 aminokiselina, koji ko~i otpu{tanje `eljeza i stanica RES-a preko feroportina i ko-
~i proces apsorpcije iz dudenuma i jejunuma.
b
DMT1 je prijenosnik dvovaljanih kovina (prema engl. divalent metal transporter 1).
c
Feroportin je fiziolo{ki prijenosnik `eljeza iz stanice, a sudjeluje u procesima
apsopcije `eljeza iz crijeva.
d
Pripada pozitivnim proteinima akutne faze v. pogl. 18.

PATOFIZIOLOGIJA 781
 26.1.1. 26 Poreme}aji sastava i funkcije krvi i krvotvornih organa

Slika 26-3. Patogenezi anemije kroni~ne bolesti doprinose pleiotropni u~inci citokina (preusmjeravanjem homeostaze `eljeza, toksi-
~nim u~incima u ko{tanoj sr`i te poreme}ajima eritropoetinskog sustava), te toksi~ni u~inci endotoksina i drugih tvari.
Kratice: IL – interleukin, TNF – tumorski nekrotiziraju}i ~imbenik, kahektin, IFN – interferon, RES – retikuloendotelni sustav, LPS – lipo-
polisahaharid.

26.1.2. Policitemije i eritrocitoze osim ako ne do|e do prjelaska u akutnu mijeloi-

Policitemije su patolo{ka stanja u kojima je
pove}an broj svih krvnih stanica, a u eritrocito-
zama je pove}an samo broj eritrocita. Eritrocito-
ze mogu biti apsolutne, kad je pove}ano stvara-
nje eritrocita, i relativne, kad je ukupna masa
eritrocita normalna, ali je smanjen volumen plaz-
me. Krv s pove}anim brojem eritrocita viskoznija
je; to, kao i pove}an krvni volumen, koji je ~est u
takvim stanjima, uzrok su glavnim te{ko}ama
(sklonost povi{enju arterijskoga tlaka, poreme-
}ajima mo`danoga krvnog optoka, venskim
trombozama i embolijama). Pri povi{enju hema-
tokrita iznad 0,60 smanji se protok u tkivu te re-
dovito nastaju simptomi hiperviskoznosti krvi.
Policitemija rubra vera je mijeloproliferacij-
ska bolest u kojoj je pove}ano stvaranje svih ma-
ti~nih stanica u ko{tanoj sr`i, a i izvan nje (sleze-
na). Uzrok je policitemiji neoplasti~no bujanje
mijelopoeti~kih stanica ko{tane sr`i. To bujanje,
samo po sebi, nema izrazito zlo}udne zna~ajke,
~nu leukemiju. U policitemiji je koncentracija
eritropoetina smanjena zbog inhibicijskog djelo-
vanja pove}ane mase eritrocita na stvaranje eri-
tropoetina u bubrezima. U perifernoj krvi bole-
snika s policitemijom broj eritrocita mo`e biti i
do 11 ´ 1012/L, koncentracija hemoglobina 250
g/L, a hematokritska vrijednost 0,80. Uz pove}an
broj eritrocita, postoji i leukocitoza i tromboci-
toza. Trombociti ~esto pokazuju morfolo{ke i
funkcijske nepravilnosti, {to je osobito uo~ljivo u
smanjenoj sposobnosti retrakcije ugru{ka. U 30%
bolesnika bolest prelazi u mijelofibrozu, a u 15%
u akutnu mijeloi~nu leukemiju (v. odjeljak 2.7.).
Apsolutne eritrocitoze koje nastaju kao po-
sljedica poja~anog lu~enja eritropoetina u stanji-
ma hipoksije nazivamo sekundarnim eritrocito-
zama. Razli~iti su uzroci takvom stanju: smanje-
no zasi}enje hemoglobina kisikom, smanjena
sposobnost krvi da prenosi kisik, prevelik afini-
tet hemoglobina za kisik. Zasi}enje hemoglobina
kisikom smanjuje se na velikim visinama, gdje je

782 PATOFIZIOLOGIJA
 26 Poreme}aji sastava i funkcije krvi i krvotvornih organa 26.1.2.

PO2 u zraku manji (u tom slu~aju govorimo o fi-
ziolo{koj eritrocitozi), pri slabijoj alveolarnoj
ventilaciji, kada postoje arterijsko-venske ana-
stomoze te pri nekim nenormalnim oblicima he-
moglobina.
Relativna eritrocitoza postoji kada se gubi
plazma, ali ne i stani~ni elementi krvi. Glavni joj
je uzrok dehidracija, koja mo`e nastati zbog obil-
nog mokrenja poslije uzimanja diuretika, zbog
pretjeranog znojenja, smanjenog unosa teku}ine,
obilnog povra}anja ili proljeva te opeklina. Sli-
~no je stanje poznato i u stresu, no bez zadovolja-
vaju}eg obja{njenja.
26.2. Leukociti
Neke bijele krvne stanice svrstavaju se u kraj-
nje diferencirane stanice (neutrofili, eozinofili,
bazofili), a drugi leukociti se nakon utkivljenja
diferenciraju u krajnje funkcijske stanice (primje-
rice, limfociti B u plazma stanice, monociti u
tkivne makrofage). Granulirani leukociti sadr`e
citoplazmatska zrnca s presintetiziranim bioak-
tivnim molekulama koje se egzocitozom otpu{ta-
ju (tabl. 26-4). Koli~ina i kinetika otpu{tanja tih
tvari odre|uju promptnost reagiranja i va`ni su
regulacijski i izvr{ni ~imbenici sveukupnog leu-
kocitnog odgovora. Aktivacija leukocita pokre}e
sna`nu metaboli~ku aktivnost, te dodatno poja-
~anje regulacijskih i izvr{nih mehanizama.
Leukociti u krvnoj struji prometuju izme|u
leukopoetskih tkiva (ko{tana sr`, timus, slezena),
skladi{tenja zrelih stanica u ko{tanoj sr`i i funk-
cijskog tro{enja u ciljnim tkivima. Svojim nepre-
stanim putovanjem krvnom strujom i tkivnim
prostorima (utkivljenjem) leukociti omogu}ava-
ju pokretanje obrambenih reakcija prakti~ki u bi-
lo kojem dijelu tijela. Skupine leukocita imaju
razli~ita vremena pre`ivljavanja (eng. life span) i
razli~ita vremena zadr`avanja u krvotoku (engl.
circulation half-life). Limfociti su najdu`e `ivu}i
leukociti. Za neke memorijske limfocite dokaza-
no je pre`ivljavanje du`e od deset godina. Drugi
leukociti pre`ivljuju tek nekoliko dana. Monoci-
ti imaju poluvrijeme zadr`avanja u krvotoku oko
tri dana, neutrofili 6–12 sati, a eozinofili oko 6
sati.
Tkivni sadr`aj leukocita (utkivljene stanice)
~esto je znatno ve}i od koli~ine stanica u krvoto-
ku. Primjerice, > 10 puta vi{e je utkivljenih eozi-
nofila, te oko 15 puta je vi{e utkivljenih neutrofi-
la u odnosu na cirkuliraju}e stanice u zdravu or-
ganizmu.
Leukociti ~ine stani~nu osnovu upalnog i imu-
nosnog reagiranja (v. pogl. 15 i 16). Primarni i se-
kundarni poreme}aji leukocita sudjeluju u razli-
~itim skupinama etiopatogenetskih procesa
(tabl. 26-5). Infekcije i infestacije, imunosni po-

Tablica 26-4. Bijele krvne stanice sadr`e zrnca (citosolne vezikule) u kojima se nalaze presintetizirane biolo{ki aktivne molekule ko-
je se nakon pobude egzocitozom osloba|aju u izvanstani~ni prostor

Stanica Vrsta zrnaca* Sadr`aj

Neutrofil azurofilna mikrobicidni proteini: defenzini, mijeloperoksidaza, lizozim

proteaze: elastaza, katepsin G, azurocidin, kolagenaza
kisele hidrolaze: katepsin B i D, b-glukuronidaza, b-glicerofosfataza, a-manozidaza, ki-
sela fosfataza, ribo-i deoksiribonukleaza, lipaze
specifi~na mikrobicidni proteini: NADPH oksidaza, lizozim
proteaze: kolagenaza, gelatinaza, aktivator plazminogena
membranski receptori za: komplement (C3b, C5a), fibrinogen, fibronektin, laminin, vitronektin
ostali: laktoferin, histaminaza
Eozinofil eozinofilna glavni bazi~ni protein, eozinofilna peroksidaza, eozinofilni kationski protein, eozinofilni neurotoksin
Bazofil bazofilna histamin, glavni bazi~ni protein, kondroitin sulfat, neutralne proteaze, Charcot-Leydenov protein
Mastocit metakromatska heparin, histamin, kondroitin sulfat, neutralne proteaze, TNF-a, b-glukuronidaza, eozinofilni kemo-
takti~ni faktor

* Navedeni su naj~e{}e rabljeni nazivi razvijeni prema histolo{kim bojenjima.

PATOFIZIOLOGIJA 783
 26.1.2.
Tablica 26-5. Uzroci kvalitativnih i kvantitativnih poreme}aja leukocita
Bolest/ stanje/ patofiziolo{ki Patogenetski mehanizam
proces
Lokalne bakterijske infekci-
je
Sepsa
SIRS
Virusne infekcije
Parazitne infestacije
Reakcije preosjetljivosti
(atopijsko reagiranje)
Autoimunosni procesi
Tkivno-presadbene reakcije Jaka aktivacija upalnih i imunolo{kih mehanizama tijekom odbacivanja pre-
satka ili reakcije presatka protiv primatelja mo`e se o~itovati i na bijelim kr-
vnim stanicama.
Mijeloftiza*
Ioniziraju}e zra~enje
Djelovanje lijekova
Otrovanja
Nasljedni poreme}aji
Kronobiolo{ka iscrpljenost
Zlo}udna preobrazba i pa-
raneoplasti~ni sindrom
Poreme}aj metaboli~kih
tvari
Hipersplenizam
784 PATOFIZIOLOGIJA
26 Poreme}aji sastava i funkcije krvi i krvotvornih organa
Obra|eno u poglavlju:
^imbenici rasta, kemotakti~ke tvari, adhezijske molekule, citokini kao i lipo- 11.5.1.1.,
polisaharid (LPS) uzrokuju leukocitozu (poglavito neutrofiliju). 16.3.; 17.3.,
24.3.2.3.
Ovisno o stadiju bolesti, osobinama uzro~nika kao i reaktivnosti organizma, 15.1.,
u sepsi mo`e nastati leukocitoza ili leukopenija (posljedi~no iscrplje- 17.4., 17.5.,
nju/inhibiciji hematopoeze) 18.2.2.
Posustavljenje upale uzrokovane infektivnim ili neinfektivnim procesom 16.4.,
(nekroza, ishemija-reperfuzija, opekline) mo`e doprinijeti nastanku leukoci- 17.4.
toze.
Infekcije virusima na~elno poti~u limfocitozu kao dio specifi~nog imunosnog 15.5.2.,
odgovora protiv virusa. Kad{to supresijom ko{tane sr`i mogu dovesti i do 24.3.4.2.
leuko- odnosno limfopenije (primjerice kod HIV-infekcije nastaje izravni gu-
bitak CD4 limfocita).
Infestacija uzrokuju eozinofiliju kao sastavni dio upalnog i imunosnog reagi- 24.3.2.3., 24.3.4.3.,
ranja doma}ina protiv parazita. 15.3.
Prevladavanje tipa 2 citokinskog odgovora dovodi do eozinofilije odnosno 15.3., 24.3.4.3.
lokalnog nakupljanja eozinofila u tkivu.
Katkada se u sklopu razvoja te`ih oblika autoimunih bolesti susre}e leuko- 15.6.
penija (naj~e{}e posljedi~no autoimunoj destrukciji) ili rje|e leukocitoza
zbog posustavljenja upalnih procesa.
15.8.
Infiltracija ko{tane sr`i nehematopoetskim, naj~e}{}e tumorskim tkivom 15.5.1.2.,
(naj~e{}e hematopoetskih ali i drugih novotvorina) inhibira hematopoezu 26.1.1.3., 26.2.7.
neposrednim pritiskom, parakrinim ~imbenicima ili stani~no-stani~nim inte-
rakcijama.
Devastiraju}i u~inak zra~enja na hematopoezu s posljedi~nom leukopeni- 15.2.,
jom predstavlja najprominentnije o~itovanje radijacijeske bolesti. 22.4.2.1., 22.4.2.4.
Citostatici zahva}aju najvi{e stanice u diobi (~ime se posti`e njihov antitu- 15.5.2.,
morski u~inak), tako da se kao nuspojava djelovanja naj~e{}e javlja leuko- 26.2.7.
penija. Kortikosteroidi, adrenalin kao i beta-agonisti te litij demarginiraju
leukocite izazivaju}i leukocitozu. Nasuprot tome, nuspojava nekih lijekova je
supresija ko{tane sr`i odnosno toksicitet prema cirkuliraju}im stanicama s
posljedi~nom leukopenijom (primjerice kloramfenikol, fenilbutazon, indome-
tacin, soli zlata, sulfonamidi, propiltiouracil, metimazol, antimalarici, fenotia-
zin, meprobamat).
Benzen i neki njegovi derivati, spojevi arsena, ksilen, toluen i dr. toksi~nim 5.4.2.2.2.,
u~incima na hematopoetske stanice uzrokuju leukopeniju. Alkohol tako|er 23.5.5.,
suprimira mijelopoezu ali ~esto dovodi i do megalocitopoeze. Neke od na- 26.1.1.3., 26.2.7.,
vedenih tvari istovremeno su i karcinogenici te mogu pridonijeti nastanku 32.2.4.
leukemije, posljedi~ne leukocitoze, kao i drugih novotvorina.
Deficit leukocitne adhezije i kroni~na granulomska bolest (s leukocitozom i 16.9.
disfunkcijom obrane od infekcija), Jobov sindrom, Chediak-Higashijev sin-
drom, mukopoli-saharidoze, predstavljaju stanja kod kojih je poreme}aj leu-
kocita posljedica nasljednih genetskih gre{aka.
Smanjivanje reaktivnosti organizma starenjem uklju~uje usporenu proizvod- 20.5.3.
nju krvnih stanica.
Kad{to se u sklopu ne-hematopoetskih novotvorina nalaze poreme}aji broja 21.8.4.3.
leukocita u krvi.
U sklopu manjka op}ih i/ili specifi~nih metaboli~kih tvari mo`e nastati i leu- 7
kopenija posljedi~no inefektivnoj hematopoezi.
U sindromu hipersplenizma dolazi do pove}ane sekvestracije i razgradnje 26.5.3.
krvnih stanica u slezeni s neutropenijom i trombocitopenijom.
Color profile: Generic CMYK printer profile
Composite Default screen

26 Poreme}aji sastava i funkcije krvi i krvotvornih organa 26.1.2.

Tablica 26-5. Nastavak

Bolest/ stanje/ patofiziolo{ki Patogenetski mehanizam Obra|eno u poglavlju:

proces

Endokrini poreme}aji
Fizi~ki napor,
epilepti~ki gr~evi
Hemoliti~ke anemije
Povi{enje glukokortikoida odnosno adrenalina u sklopu raznih bolesti i sta- 10
nja (Cushingov sindrom, feokromocitom, hipertireoza, trudno}a, stres) mo-
`e uzrokovati leukocitozu.
Posljedi~no demarginaciji, osloba|anju hormona stresa, kao i mogu}im
upalotvornim tkivnim o{te}enjima nastaje leukocitoza.
Katkad reaktivnom hiperhematopoezom izazvanom razaranjem eritrocita na- 26.1.
staje poja~ana proizvodnja i otpu{tanje bijelih krvnih stanica iz ko{tane sr`i.

* prema gr~. myelos – sr`, phthysis – razgradnja, nestajanje.

reme}aji (preosjetljivost, autoimunosni procesi,
transplantacijakse reakcije), zatajenje leukopoe-
ze (u~inci ioniziraju}ih zra~enja, mijeloftizne pro-
mjene, citostatska terapija), otrovanja, te krono-
biolo{ka iscrpljenost ~ine osnovne skupine bole-
sti u kojima se susre}u leukocitne promjene. Naj-
te`i poreme}aji posljedi~ni su malignoj alteraciji
stanica hematopoeze (leukemije, limfomi) i opi-
sani su u zasebnom odjeljku (v. odjeljak 2.7.).
Naj~e{}e se promjene homeostaze stvaranja i
potro{nje leukocita o~ituju promjenama njiho-
vog broja u perifernoj krvi. Pove}anje broja leu-
kocita u perifernoj krvi, leukocitoza (> 10 ´
109/L) nastaje posljedi~no poja~anom stvaranju
(stimulirana proliferacija i diferencijacija hema-
topoeze) ili redistribuciji (demarginacija stanica,
nova~enje uskladi{tenih zrelih leukocita iz ko{ta-
ne sr`i) i naj~e{}e prati upalna zbivanja u organi-
zmu. Izrazite leukocitoze (15–20 ´ 109/L) pojav-
ljuju se u akutnom pankreatitisu i kolecistitisu,
zdjeli~nim upalnim procesima te perforaciji vis-
ceralnih organa. S druge strane, vrlo intenzivni
ali lokalizirani upalni procesi (primjerice apscesi,
granulomi) u velikoj mjeri patogenetski ovise o
bijelim krvnim stanicama, ali naj~e{}e ne uzroku-
ju promjene broja leukocita u krvi.
U najve}em broju stanja za leukocitozu je od-
govorno pove}anje broja granulocita (polimorfo-
nukleara). Poja~ana proliferacija i diferencijacija
u ko{tanoj sr`i su rezultanta vi{e poticajnih ~im-
benika koji dosi`u leukocitni mikro-okoli{ (cito-
kini, ~imbenici rasta, stani~no-stani~ne interak-
cije, kontakt s izvanstani~nim matriksom). Narav
poticajnih ~imbenika ovisi o podle`e}em patofi-
ziolo{kom procesu odnosno zahva}enoj lozi bije-
lih krvnih stanica. Transport i dijapedezu reguli-
raju drugi molekulski sustavi (kemokini, adhezij-
ske molekule, (v. pogl. 16.3.). Stanice nakon sti-
mulacije se poja~ano utkivljavaju u zahva}eno
tkivo, ~ime se ubrzava uklanjanje etiopatogene
nokse, ali se istodobno poja~avaju i rizici o{te}e-
nja zdravog tkiva odnosno organa u slu~aju pre-
jake stimulacije odnosno dominacije upalotvor-
nih ~imbenika (kao primjerice u sepsi, v. pogl.
16.1.). U tome sudjeluju brojni efektorski meha-
nizmi upale koje uklju~uju defenzine, kisikove
radikale i druge (v. pogl. 11. i 16.3.)
Smanjenje broja leukocita, leukopenija (< 3,5
´ 109/L) posljedica je oslabljene hematopoeze
(primerice aplazija, v. odjeljak 1.1.3.), iscrpljenja
stani~nih rezervi ko{tane sr`i (sepsa, zra~enje),
maligne bolesti (mijeloftiza, v. pogl. 21.8.4.3.) ili
djelovanja citotoksi~nih lijekova (primjerice ci-
tostatici) (v. tabl. 26-5). Svaka te{ka leukopenija
ugro`ava organizam zbog lakog nastanka/{irenja
infekcija, budu}i da je smanjena fagocitoza od-
nosno susljedni proupalni odgovor leukocita koji
predstavljaju prvi korak obrane organizma pro-
tiv invadiraju}eg agensa.
Ukoliko je poreme}en samo udio pojedine
skupine leukocita govori se o relativnom pore-
me}aju broja leukocita (primjerice relativna lim-
fopenija u sklopu neutrofilije, vidi daljnji tekst),
dok apsolutni vi{ak ili manjak nastaje kad pore-
me}aj mijenja i ukupan (apsolutan) broj leukoci-
ta.
Osim poreme}aja broja stanica u krvi, kvalita-
tivne disfunkcije lekocita uzrokuju ili sudjeluju u
etiopatogenezi va`nih klini~kih sindroma i bole-
sti. Funkcijski poreme}aji leukocita mogu nastati
u sklopu vi{e razli~itih nasljednih bolesti (sin-
drom Chediak-Higashi, kroni~na granulomato-
za, tezaurizmoze) obra|enih u drugim dijelovima
knjige.

PATOFIZIOLOGIJA 785

str785.prn
D:\patofiza-6izd\PATOFIZA21.vp
26. rujan 2005 14:10:02
 26.1.2. 26 Poreme}aji sastava i funkcije krvi i krvotvornih organa

26.2.1. Neutrofilni poreme}aji Smanjen broj neutrofila, neutropenija (< 1,5

Prekobrojni neutrofili u perifernoj krvi, neu-
trofilija (> 5 ´ 109/L) bilje`e se naj~e{}e kod in-
fekcija posljedi~no posustavljenju upalnih/imu-
nih procesa. Djelovanjem dugodometnih citoki-
na i faktora rasta (G-CSF, GM-CSF) nastaje poja-
~ano stvaranje neutrofila i/ili njihova redistribu-
cija. Ukoliko je stimulacija vrlo jaka nezreli stani-
~ni oblici (nesegmentirani neutrofili, metamije-
lociti) dospijevaju u cirkulaciju (nezrela neutrofi-
lija ili »pomak u lijevo«). Ako ukupan broj leuko-
cita u perifernoj krvi prije|e 30 ´ 109/L stanje se
naziva leukemoidna reakcija budu}i da ima
kvantitativna obilje`ja leukemije, ali nastaje po-
sljedi~no ne-malignim bolestima (upale, nasljed-
ne bolesti, vidi daljnji tekst). Ukoliko broj leuko-
cita dosi`e 100 ´ 109/L i vi{e ({to se mahom bilje-
`i isklju~ivo u sklopu malignih hemopatija) mo-
gu}e su tromboze i hemoragije kao manifestacija
hiperleukocitnog sindroma, s naj~e{}im zahva}a-
njem sredi{njeg `iv~anog sustava i plu}a (v. odje-
ljak 2.7.1.).
Osim toga djelovanje nekih lijekova (adrena-
lin, kortikosteroidi, litij, beta-agonisti) olak{ava
demarginaciju neutrofila i izaziva leukocitozu
kao redistribucijski fenomen. Postoje tako|er i
nasljedna stanja kod kojih se javlja neutrofilija
(primjerica deficijencija leukocitne adhezije kod
mutacije gena za CD 18 (v. pogl. 16.9.), te Pelge-
rova anomalija kod koje su jezgre dvosegmental-
ne pa se zrele stanice identificira kao nesegmenti-
rane neutrofile.
´ 109/L) naj~e{}e nastaje u sklopu malignih obo-
ljenja, bilo kao manifestacija primarne hemopati-
je, ili sekundarno posljedi~no terapiji novotvori-
ne. Tako|er mo`e nastati kao nuspojava djelova-
nja lijekova (kloramfenikol). Obi~no nastaje za-
jedno s op}im manjkom svih oblika granulocita
(granulocitopenija, u najte`im oblicima agranu-
locitoza). Kad{to se bilje`i i kod te{kih infekcija
(sepsa, tifus).
26.2.2. Eozinofilni poreme}aji
Pove}ani broj eozinofila u krvi, eozinofilija
(> 0,45 ´ 109/L) etiopatogenetski se razvrstava u
primarne i sekundarne poreme}aje (tabl. 26-6.),
a tipi~an je za parazitarne (prvenstveno helmint-
ske) i atopijske bolesti (astma, urtikarija). Kad{to
se bilje`i kod sustavnih bolesti veziva (dermato-
miozitis, poliarteritis nodosa, sarkoidoza), te
kod Addisonove bolesti. Tako|er postoji nekoli-
ko klini~kih sindroma u kojima je eozinofilija
pra}ena razli~itim o{te}enjima i/ili disfunkcijama
organa (npr. Löfflerov sindrom eozinofilne pne-
umonije, Churg-Straussov sindrom vaskulitisa
pra}enog eozinofilijom i Jobov sindrom ili idio-
patska hiperimunoglobulinemija E – bolest dje~je
dobi s ko`nim promjenama i upalama srednjeg
uha i sinusa). Osim toga u idiopatskom hipereo-
zinofilnom sindromu, o{te}enja organa (najprije
srca) nastaju upravo posljedi~no poja~anim u~in-
cima eozinofila. Benigna blaga eozinofilija ne}e,

Tablica 26-6. Sekundarne i primarne eozinofilije se razvijaju u patogenetski heterogenim skupinama stanja

Uzrok eozinofilije Obra|eno u poglavlju

Sekundarne eozinofilije Infestacije tkivno-invazivnim parazitima (shistosomijaza, strongildijaza, fascio- 24.3.4.3.

liaza, trihineloza).
Infekcije nekim klicama (borelioza, nekad HIV infekcija) 24.3.4.
Intoksikacije i nuspojave nekih lijekova (soli zlata, karbamazepin) 23.5.5.
Atopijsko reagiranje organizma (astma, alergije, atopijski dermatitis, itd) 15.7.
Maligne bolesti (Hodgkinnov limfom, metastaski tumori) 26.2.3.4.
Endokrinopatije (Addisonova bolest)
Primarne eozinofilije Akutne mijeloidne i limfociti~ne leukemije 26.2.7.1.
Mijelodisplazije (s PDGFRA i PDGFRB fuzijom s FIL1L1 genom, Bcr/Abl+)a 26.2.
Polycytemia rubra vera (klasi~na mijeloproliferativna bolest) 26.1.2.
a
Kad{to se nazivaju i klonske eozinofilije.

786 PATOFIZIOLOGIJA
 26 Poreme}aji sastava i funkcije krvi i krvotvornih organa
nasuprot tome, uzrokovati sekundarne poreme-
}aje i naj}e{}e je prolazna. Blaga eozinofilija kat-
kad prati oporavak nakon virusnih infekcija.
Aktivirani eozinofili otpu{taju tvari koje o{te-
}uju tkivo, uzrokuju sekundarno otpu{tanje hi-
stamina {to doprinosi klini~kom o~itovanju po-
reme}aja. Broj eozinofila u krvi rezultanta je i-
stovremenog djelovanja triju procesa: nastajanja,
utkivljenja i aktivacije/destrukcije stanica. Poja-
~ano stvaranje odvija se u ko{tanoj sr`i pod glav-
nim utjecajem IL-5, IL-3 i GM-CSF. Utkivljenje
se odvija po op}oj paradigmi ekstravazacije i ke-
motaksije leukocita (v. pogl. 16.3.), pri ~emu su
za dijapedezu eozinofila bitni P-selektin, b1 i b2
integrini te ICAM i VCAM. Specifi~an za kemo-
taksiju je eotaksin, ali djelotvoran je i ~itav niz
drugih kemotakti~nih agensa (npr. LTB4, PAF,
IL-16). Postoji tako|er niz entiteta u kojima na-
staje sekundarno lokalno nakupljanje eozinofila
u tkivu bez zna~ajne eozinofilije (primjerice eozi-
nofilni granulom u sklopu histiocitoze, gdje se
eozinofili i druge upalne stanice nakupljaju se-
kundarno uz umno`ene Langerhansove dendriti-
~ke stanice).
Primarne eozinofilije pojavljuju se kao klonski pore-
me}aji i povezani su s disfunkcijama signalnih i receptor-
skih sustava, kao npr. poreme}aji receptora za trombo-
citni ~imbenik rasta A (PDGFRA, prema engl. platelet de-
rived growth factor receptor A) i B, te receptor za fibrob-
lastni ~imbenik rasta 1 (FGFR1, prema engl. fibroblast
growth factor receptor 1). Translokacije gena za te mole-
kule uzrokuju njihovu poja~anu aktivnost {to doprinosi
bujanju eozinofila. Stoga klonske eozinofilije ~esto sadr-
`e translokacije sa zahva}anjem 5q31-33 (PDGFRB),
4q12 (PDGFRA) i 8p11 (FGFR1).
26.2.3. Poreme}aji bazofila i
mastocita
Zajedno s mastocitima, bazofili igraju kriti-
~nu ulogu u patogenezi anafilaksije zahvaljuju}i
histaminu i drugim medijatorima koji se oslobo-
de degranulacijom (v. pogl. 15.7.). Bazofilija (>
0,08 ´ 109/L) se razmjerno rijetko susre}e u izoli-
ranom obliku. Mo`e se javiti kod anafilaksije
(odnosno reakcija preosjetljivost tipa I), virusnih
infekcija (varicella), kod kroni~nih upalnih bole-
sti (tuberkuloza, ulcerozni kolitis, ko`ne bolesti),
nakon splenektomije te u sklopu hipotireoze.
Mastociti nisu prisutni u cirkulaciji, a njihovo
patolo{ko nakupljanje u tkivima dolazi do izra`a-
26.2.2.
ja kod sistemne mastocitoze, odnosno mastocit-
ne leukemije. Kad{to nastaju i lokalna tkivna na-
kupljanja mastocita, primjerice reaktivna masto-
citoza limfnog ~vora posljedi~no reakcijama
preosjetljivosti. Manjak mastocita i bazofila kat-
kad nastaje u sklopu adrenalne hiperstimulacije
(uru{aj, stres, Cushingov sindrom).
26.2.4. Limfocitni poreme}aji
Sredi{nja uloga limfocita u imunosnom odgo-
voru kad{to se o~ituje i poreme}ajima broja limf-
ocita u cirkulaciji. Limfocitoza (> 4 ´ 109/L)
naj~e{}e nastaje posljedi~no virusnim infekcija-
ma. Primjerice, u infekcijskoj mononukleozi (uz-
rokovanoj virusom Ebstein Barr, gdje je pra}ena
pojavom atipi~nih limfocita) i infekcijama cito-
megalovirusom pojavljuju se izrazitije limfocito-
ze. Katkad se bilje`i u tijeku sistemskih bolesti
veziva, hipertireoze, Addisonove bolesti te kod
splenomegalije (zbog sekvestracije granulocita).
Tifus, tuberkuloza i bruceloza tako|er mogu do-
vesti do porasta broja limfocita u perifernoj krvi.
Rje|e se susre}e i plazmocitoza (pojavak plazma
stanica u cirkulaciji) – primjerice kod virusnih i
dr. sustavnih infekcija te u multiplom mijelomu.
Relativna limfocitopenija naj~e{}e je sastavnica
neutrofilije kod upala, dok se apsolutni manjak
limfocita (< 1,5 ´ 109/L) bilje`i se u sklopu leu-
kopenije odnosno izolirano kod nekih virusnih
bolesti (primjerice ospice), adrenalne hipersti-
mulacije (uru{aj, stres, Cushingov sindrom), ure-
mije, kao i u sindromima imunodeficijencije (v.
pogl. 15.5.1.). U AIDS-u postupno se razvija se-
lektivna limfocitopenija CD4+ zbog citotropno-
sti virusa HIV prema tim stanicama (v. pogl.
15.5.2.). Rijetko mo`e limfocitni manjak nastati
posljedi~no traumi s gubitkom limfe u gastroint-
estinalni sustav, pri ~emu izostaje recirkulacija
limfocita.
26.2.5. Monocitni poreme}aji
Monociti periferne krvi prolaze put od ko{ta-
ne sr`i do utkivljenja i diferencijacije u makrofa-
ge te se ubrajaju u najva`nije fagocite i poticatelje
imunog i upalnog odgovora (v. pogl. 16.3.). Po-
ve}ani broj cirkuliraju}ih monocita (> 0,8 ´
109/L, monocitoza) mo`e se na}i kod infekcija
PATOFIZIOLOGIJA 787
 26.2.5. 26 Poreme}aji sastava i funkcije krvi i krvotvornih organa
(Epstein-Barr virus, subakutni bakterijski endo-
karditis, tuberkuloza, sifilis, bruceloza, infekcije
protozoama i rikecijama) te kroni~nih upala (si-
stemski lupus eritematodes, reumatoidni artritis,
upalne bolesti crijeva, sarkoidoza). Rje|e se su-
sre}e kao reaktivni poreme}aj uz neutropeniju ili
nakon oporavka od neutropenije.
26.2.6. Histiocitoza
Etiopatogenetski kod histiocitoze primarno nastaje
idiopatska proliferacija Langerhansovih dendriti~kih sta-
nica – imunopredo~nih stanica (v. pogl. 15.3.), porijek-
lom iz monocitno-makrofagne loze u ko{tanoj sr`i.
Sekundarna patogenetska o~itovanja uklju~uju tkivne
promjene (infiltracija, upala, parakrini u~inci), a pre-
zentiraju se ovisno o stupnju zahva}enosti - od lokalizira-
ne bolesti koja zahva}a primjerice limfni ~vor ili dio kosti
(kao kod eozinofilnog granuloma) do te{ke diseminirane
ina~ice s mogu}im smrtnim ishodom (Letterer-Siweova
bolest).
26.2.7. Zlo}udna preobrazba stanica
mijelopoeze i limfopoeze
Leukemije i limfomi su naj~e{}i zlo}udni tu-
mori mijelopoeti~kog i limfopoeti~kog tkiva.
Leukemija je sindrom koji obuhva}a skupinu
klonskih zlo}udnih promjena mati~nih stanica.
Osnovna je klini~ka zna~ajka leukemije nakuplja-
nje leukemijskih stanica u ko{tanoj sr`i i njihova
pojava u perifernoj krvi. Limfomi se o~ituju po-
ve}anjem limfnih ~vorova i slezene.
Za zlo}udne tumore hematopoeti~kog tkiva
primjenjuje se naziv mijeloproliferativne bolesti
ako se radi o bolestima stanica mijelopoeze, od-
nosno limfoproliferativne bolesti u slu~aju zlo-
}udne preobrazbe stanica limfopoeze. U mijelo-
proliferativnim poreme}ajima obilje`ja zlo}ud-
nog rasta mogu se dokazati u jednoj ili vi{e mije-
lopoeti~kih loza. Zahva}enost vi{e krvotvornih
loza posljedica je zlo}udne preobrazbe na razini
vrlo nezrelih mati~nih mijelopoeti~kih stanica,
dok se zlo}udna preobrazba na razini zrelijih, tzv.
usmjerenih, mijelopoeti~kih stanica o~ituje pro-
mjenama jedne od mijelopoeti~kih loza. Zlo}ud-
na preobrazba na razini mati~nih mijelopoeti-
~kih stanica mo`e se fenotipski o~itovati slikom
akutne i kroni~ne mijeloproliferativne bolesti, te
slikom preleukemije ili mijelodisplazije.
788 PATOFIZIOLOGIJA
Akutna limfoblasti~na leukemija (ALL) limf-
oproliferativna je bolest mati~nih hematopoeti-
~kih stanica T i B-loze. Zlo}udna preobrazba na
razini zrelijih stanica T i B-limfocitne loze o~ituje
se slikom limfoma. Tre}u skupinu limfoprolifera-
tivnih bolesti ~ine plazmocitom, Waldenströmo-
va makroglobulinemija i bolesti te{kih lanaca; to
su bolesti diferenciranih stanica B-limfocitnog
sustava, a osnovna im je zna~ajka stvaranje mo-
noklonskih imunoglobulina ili njihovih lanaca.
Zlo}udne preobrazbe mijelopoeti~kog i limfopo-
eti~kog sustava s obzirom na razinu zrelosti pri-
kazuje slika 26-4.
26.2.7.1. Leukemije
Brojni ~imbenici djeluju leukemogeno. Nasta-
nak leukemije povezuje se s virusima, ozra~e-
njem, kemijskim sredstvima, a razmjerno je ~est
uz odre|ene nasljedne i ste~ene bolesti. U nastan-
ku leukemija va`nu ulogu imaju i stani~ni onko-
geni (v. pogl. 21.4.2.). U pojedinih bolesnika s
leukemijom pove}ana je aktivnost stani~nih on-
kogena.
Tako se u bolesnika s akutnom mijeloi~nom
leukemijom (AML) mo`e na}i patolo{ka aktiv-
nost onkogena c-ras. U jednoj od podskupina
akutne limfoblasti~ne leukemije, B-ALL, postoji
specifi~na translokacija izme|u kromosoma 8 i
14 (t 8;14, v. sl. 21-13, A) s aktivacijom onkoge-
na c-myc. U vi{e od 90% bolesnika s kroni~nom
mijeloi~nom leukemijom (KML), i u nekih boles-
nika s akutnom limfoblasti~nom leukemijom po-
stoji Philadelphia kromosom (Ph1 v. sl. 21-8, B.).
Pretpostavlja se da i virusi sudjeluju u patogenezi
leukemija i limfoma, ali samo je za neke ta veza
doista i dokazana (v. pogl. 21.4.1.).
U leukemijskim stanicama, kao i u stanicama
mnogih drugih tumora, pove}an je sadr`aj odgo-
varaju}ih peptida i njihovih prete~a koji se pona-
{aju kao stimulativni ~imbenici rasta. Ti se pepti-
di ve`u za odgovaraju}e receptore stani~ne mem-
brane i poti~u proliferaciju stanica. Vjeruje se da
je zlo}udni rast leukemija mogu}e objasniti pove-
}anom ekspresijom gena koji nadziru ~imbenike
rasta i njihove receptore. Do danas poznati sti-
mulativni ~imbenici rasta, vezani uz zlo}udno
leukemijsko bujanje, jesu epidermalni ~imbenik
rasta (EGF) (v. pogl. 10.5.) i njegov prethodnik
EGFP, normalni fiziolo{ki ~imbenik rasta za gra-
nulocitopoezu i monocitopoezu (GM-CSF) te
 26 Poreme}aji sastava i funkcije krvi i krvotvornih organa
Slika 26-4. Putovi zlo}udne preobrazbe stanica mijelopoeze i limfopoeze. AML – akutna mijeloi~na leukemija, KML – kroni~na mijeloi-
~na leukemija, ALL – akutna limfoblasti~na leukemija, KLL – kroni~na limfocitna leukemija.
stani~ni stimulativni ~imbenik P (PSF) koji poti~e
rast gotovo svih hematopoeti~kih loza.
Pove}ana u~estalost akutne leukemije u nekim
nasljednim bolestima i u jednojaj~anih blizanaca
upu}uje na nasljednu sklonost za nastanak leuke-
mije. Me|utim, nasljedna osnova nastanka leu-
kemije u pojedinih obitelji s pove}anom u~esta-
lo{}u zasad nije obja{njena. Mnoge ste~ene bole-
sti, ponajprije bolesti mati~ne hematopoeti~ke
stanice (kroni~ne mijeloproliferativne bolesti,
mijelodisplazije; tabl. 26-7), tako|er mogu prije-
}i u akutnu leukemiju.
Ioniziraju}e ozra~enje uzrokuje akutne ili kro-
ni~ne leukemije. Ozra~enje X-zrakama izaziva
leukemiju u `ivotinja. Zbog eksplozije atomske
bombe u Hiroshimi i Nagasakiju u~estalost leu-
kemije bila je 30 puta ve}a u ozra~enih u uspo-
redbi s neozra~enim osobama. Mnogi onkogeni
RNA-virusi uzrokuju leukemije u `ivotinja. U lju-
di su otkriveni (humani) T-stani~ni limfotropni
virusi 1 i 2 (HTLV-1 i HTLV-2) koji pripadaju on-
kogenim RNA-virusima tipa C. HTLV-1 povezan
je s nastankom leukemije vlasastih stanica. Tim je
26.2.7.
virusima srodan HIV, uzro~nik kopnice (v. pogl.
15.5.2.).
Leukemija se tako|er ~e{}e opa`a u osoba ko-
je su neposredno u dodiru s benzenom i njegovim
derivatima, navlastito toluolom. Od lijekova koji
vjerojatno uzrokuju leukemiju spominju se sulfo-
namidi, kloramfenikol i fenil-butazon. Posljed-
njih nekoliko godina lije~enje citostaticima pra-
}eno je pove}anom u~estalo{}u leukemija, napo-
se u petoj godini lije~enja. Akutne leukemije naj-
~e{}e se pojavljuju nakon primjene alkiliraju}ih
spojeva, i to melfalana, klorambucila, ciklofosfa-
mida i tiotepe. U manjoj mjeri leukemogeno dje-
lovanje pokazuju antimetaboliti bleomicin, ad-
riamicin i daunorubicin.
Normalna hematopoeza je reguliran ireverzi-
bilan proces koji po~inje iz mati~nih stanica.
Krajnja svrha procesa proliferacije i diferencija-
cije mati~nih i prethodni~kih nezrelih stanica jest
stvaranje zrelih, funkcionalno sposobnih stanica.
Stvorene zrele stanice gube sposobnost diferen-
cijacije i proliferacije. Mehanizmom negativne
povratne sprege krajnje zrele stanice nadziru br-
PATOFIZIOLOGIJA 789
 26.2.7. 26 Poreme}aji sastava i funkcije krvi i krvotvornih organa

Tablica 26-7. Bolesti mati~ne hematopoeti~ke stanice

Mijeloaplazije
– aplasti~na anemija
– izolirana aplazija crvene loze

Paroksizmalna no}na hemoglobinurija

Mijelodisplazije
– refraktarna (tvrdokorna) anemija Slika 26-5. Model rasta leukemije. Diobom stanica pove}avaju
– refraktarna anemija sa sideroblastima poput prstena se proliferacijski odjeljak i odjeljak leukemijskih stanica u miro-
– refraktarna anemija s vi{kom blasta (RAEB) vanju. Stanice u mirovanju prelaze u proliferacijski odjeljak, ~i-
– kroni~na mijelomonocitna leukemija (KMML) me stalno obnavljaju stanice u ciklusu. Veli~ina leukemijske ma-
– refraktarna anemija s vi{kom blasta u transformaciji (REAB-T) se ovisi ponajprije o rastu proliferacijskog odjeljka, a potom o di-
jelu stanica odjeljka u mirovanju koje umiru.
Mijeloproliferacije
– Akutne leukemije
mijeloblasti~na bez sazrijevanja (M1)
Patogeneza akutnih leukemija pokre}e bolest
mijeloblasti~na sa sazrijevanjem (M2) s klini~kim simptomima zbog zlo}udnog bujanja
promijelocitna (M3) leukemije, nedostatne funkcije normalne hema-
mijelomonocitna (M4) topoeze, metaboli~kih komplikacija i toksi~nog
monocitna (M5) djelovanja citostati~kog lije~enja (sl. 26-6).
eritroleukemija (M6)
megakarioblastna (M7) Leukemijske stanice mogu infiltrirati bilo koji
– Kroni~ne leukemije
organ ili tkivo. Predilekcijska mjesta su ko{tana
kroni~na mijeloi~na leukemija sr`, slezena, jetra i limfni ~vorovi. Zbog velikog
policitemija rubra vera broja leukocita u krvi razvija se sindrom leuko-
mijelofibroza s mijeloidnom metaplazijom staze: nastaju leukemijski trombi i krvarenja u
primarna hemoragi~na trombocitemija podru~ju malih krvnih `ila. Ako u tijeku sindro-

zinu normalne hematopoeze, tj. diferencijaciju i

proliferaciju.
Proces sazrijevanja leukemijskog klona ne
prati istodobno proces proliferacije, kao {to je to
u normalnoj hematopoezi. Leukemijski klon ra-
ste neovisno i ne postoji negativna povratna spre-
ga, pa se nikada ne uspostavlja dinami~ka ravno-
te`a. Zbog nepostojanja nadzora i regulacije
mno`enja leukemijskog klona, te poreme}aja u
diferencijaciji i sazrijevanju, leukemijske stanice
nakupljaju se u ko{tanoj sr`i, kru`e krvlju i infil-
triraju druga tkiva. U kroni~nim leukemijama, u
po~etnoj fazi bolesti, stanice zadr`avaju sposob-
nost diferencijacije i sazrijevanja. Leukemijske
mati~ne stanice ulaze u mno`enje i diferencijaci-
ju pa se stvara golem broj stanica u razli~itim
stupnjevima diferencijacije, od nezrelih sve do
potpuno diferenciranih (sl. 26-5). U akutnim
leukemijama u perifernoj krvi nalazimo samo iz-
razito nezrele stanice, bez prijelaznih nezrelih
stanica (to se naziva »leukemijski hijatus«), a u
kroni~nim leukemijama nezrele stanice i prijelaz-
ni oblici stanica (te zrele stanice) nalaze se samo
Slika 26-6. Patogeneza bolesti u akutnoj leukemiji.
u po~etnoj fazi bolesti.

790 PATOFIZIOLOGIJA
 26 Poreme}aji sastava i funkcije krvi i krvotvornih organa
ma leukostaze promjene zahvate sredi{nji `iv~ani
sustav, smrt je neminovna. Naj~e{}i simptomi {to
neposredno ugro`avaju bolesnikov `ivot poslje-
dica su poreme}aja normalne hematopoeze. Uvi-
jek postoje anemija, granulocitopenija, trombo-
citopenija i poreme}aj imunosnog sustava. Leu-
kemijski klon stanica zauzima ko{tanu sr` i
potiskuje normalne hematopoeti~ke i limfopoe-
ti~ke mati~ne stanice, a, osim toga, ko~i ih zasad
nedovoljno poznatim mehanizmom. To su os-
novni mehanizmi o{te}enja normalne hemato-
poeze. Pove}ana je potro{nja granulocita (infek-
cije) i trombocita, prije svega u onim leukemija-
ma koje prati ste~ena koagulopatija. Osloba|anje
velike koli~ine tkivnoga tromboplastina iz leuke-
mijskih stanica (posebice u promijelocitnoj akut-
noj leukemiji, M3-AML) aktivira mehanizme
zgru{avanja krvi, ~ime se pove}ava potro{nja
trombocita. Trombin aktivira ~imbenike V i VII
pospje{uju}i i agregaciju trombocita. Sekundar-
no se aktivira fibrinoliti~ki sustav koji razgra|uje
fibrinogen i fibrin i stvara njihove razgradne pro-
dukte. Anemija pri leukemiji mo`e biti posljedica
pove}ana gubitka eritrocita zbog krvarenja ili he-
molize.
U po~etnoj fazi akutne leukemije postoje i
brojni metaboli~ki poreme}aji. Raspad velikog
broja leukemijskih stanica i razgradnja nukleoti-
da redovito pove}avaju koncentraciju mokra}ne
kiseline. Hiperuricemija mo`e o{tetiti bubre`ne
funkcije sve do akutnog zatajenja bubrega. Ras-
pad stanica, bakterijske infekcije i poreme}aj
bubre`ne funkcije mogu izazvati metaboli~ke po-
reme}aje, kao {to su dehidracija, hiperosmolal-
nost, acidoza te promjene koncentracija kalija,
natrija, kalcija i fosfora.
Tablica 26-8. Specifi~ni laboratorijski nalazi u bolesnika s kroni~nim mijeloproliferativnim sindromom
Bolest Periferna krv
E L
´ 1012/L ´ 109/L
kroni~na mijeloidna leukemija N do 800
policitemija rubra vera 6–10 10–25
primarna hemoragi~na N 10–30
trombocitemija
mijelofibroza s mijeloidnom (50%)
metaplazijom
26.2.7.
U akutne mijeloblasti~ne leukemije (AML) ubrajaju
se mnoge bolesti koje nastaju zlo}udnom preobrazbom
na razini mati~nih mijelopoeti~kih stanica. Razdioba
AML temelji se na citomorfolo{kim osobitostima leuke-
mijskih stanica, posebice na tome koja mijelopoeti~ka lo-
za prevladava u leukemijskom klonu i kakva je sposob-
nost sazrijevanja leukemijskoga klona (tabl. 26-7).
Akutna limfocitna leukemija (ALL) sindrom je zlo-
}udnih klonskih bolesti mati~nih limfopoeti~kih stanica
B i T-loze. Prema FAB (francusko-ameri~ko-britanska)
citomorfolo{koj klasifikaciji, ALL se dijeli u tri tipa. Prvi
se (L1) prete`no pojavljuje u djece, a karakteriziraju ga
oblikom i veli~inom male istovrsne stanice. Ve}a raznoli-
kost veli~ine i oblika uz prisutnost ve}ih limfoblasta zna-
~ajke su tipa L2. Stanice tipa L3 imaju bazofilnu citoplaz-
mu i brojne vakuole, pa podsje}aju na stanice Burkittova
limfoma. Na osnovi stani~nih imunosnih obilje`ja ALL se
dijele na B i T. U skupini B razlikuju se nul-ALL (na stani-
~noj membrani nije mogu}e dokazati postojanje speci-
fi~nih antigenskih biljega, iako su nezrele stanice usmje-
rene u B-lozu), »common« ALL (na membrani leuke-
mijskih stanica postoji »zajedni~ki« leukemijski antigen),
pre B-ALL (uz »common« antigen u citoplazmi leuke-
mijskih stanica nalazi se imunoglobulin) i B-ALL (leuke-
mijske stanice imaju na svojoj membrani imunoglobu-
lin).
Kroni~ne mijeloproliferativne bolesti (tabl. 26-8)
kroni~ne su zlo}udne klonske bolesti mati~nih mijelopo-
eti~kih stanica. U po~etnoj fazi o~ituju se sli~nim klini-
~kim zna~ajkama. U perifernoj krvi pove}an je broj svih
stanica, eritrocita, leukocita i trombocita. Jedna bolest
mo`e prije}i u drugu, a u uznapredovaloj fazi gotovo sve
mogu pokazivati sliku AML.
Kroni~na mijeloidna leukemija je kroni~na klonska
bolest mati~nih mijelopoeti~kih stanica s izrazitim na-
kupljanjem granulocita i prethodni~kih nezrelih stanica
granulocitopoeze. Osim granulocitne, leukemijske mati-
~ne stanice zadr`avaju normalnu sposobnost diferencija-
cije, proliferacije i sazrijevanja drugih mijelopoeti~kih
stani~nih loza. Iako granulocitna loza stvara zrele oblike,
prevladavaju nezrele prethodni~ke stanice. Zlo}udna
preobrazba odigrava se na razini pluripotentne mati~ne
hematopoeti~ke stanice koja ima sposobnost diferencija-
APLc Ko{tana sr` Citogenetika
Tr
´ 109/L
N izrazit pomak ulijevo Ph1
L : E > 20 : 1
(80%) N hiperplazija svih triju loza, del (20q-)
megakariocitoza (10%)
>1.000 N hiperplazija svih triju loza, del (21q-)
megakariocitoza
N N hipocelularna fibroza nespecifi~ne
promjene
PATOFIZIOLOGIJA 791
 26.2.7. 26 Poreme}aji sastava i funkcije krvi i krvotvornih organa

cije u sve hematopoeti~ke loze, ali i u limfopoeti~ke loze, pokazuje znakove dishematopoeze (poreme}aj u sazrije-
i to u B-limfocitnu lozu i u nekih u T-limfocitnu lozu. Vi- vanju uz primjerenu stani~nost). Prema morfolo{kim
{e od 90% bolesnika ima Ph1-kromosom. Unutar Ph1- zna~ajkama i broju nezrelih stanica u ko{tanoj sr`i sin-
-pozitivnog klona mo`e se razviti subklon koji naj~e{}e dromi mijelodisplazije (MDS) dijele se u pet podskupina
obilje`ava nakupljanje stanica poput blasta koje se vrlo (v. tabl. 26-7). Mogu}e je da te podskupine nisu ni{ta
brzo dijele i potiskuju Ph1-pozitivni klon. Zato je ta faza drugo doli pojedini razvojni stadij MDS, od osnovnog
bolesti nazvana blasti~nom. Pojava subklona u osnovno- poreme}aja MDS, preko leukemije, do AML.
me klonu upu}uje na to da i za KML vrijedi stupnjevita U sindrom kroni~ne limfocitne leukemije (KLL) ubra-
evolucija bolesti (sl. 26-7). Supklon blasti~ne krize mo`e jaju se bolesti karakterizirane nakupljanjem malih limfo-
pokazivati obilje`ja nezrelih stanica mijelopoeti~ke ili cita u perifernoj krvi i u ko{tanoj sr`i. Poreme}eno je
limfopoeti~ke loze, uglavnom nezrelih, prethodni~kih sazrijevanje limfocita pa su oni funkcijski nezreli i zato
stanica, ali i limfocita B. nekompetentni.
Policitemija rubra vera opisana je u odjeljku policite- Limfociti se nakupljaju u slezeni i u jetri. U vi{e od
mije i eritrocitoze (v. odjeljak 1.2.). 95% bolesnika podrijetlom su B-loze, dok se samo u ma-
Mijelofibroza s mijeloidnom metaplazijom u po~et- log broja bolesnika na povr{ini stanica mogu dokazati bi-
noj fazi razvija uz hiperplaziju ko{tane sr`i u perifernoj ljezi tipi~ni za limfocite T. Razdioba KLL na klini~ke
krvi te pove}an je broj eritrocita, trombocita i granuloci- stadije bolesti temelji se na odre|ivanju stupnja slabosti i
ta. Postoji izrazita hepatosplenomegalija zbog zlo}udnog funkcije ko{tane sr`i. Ta razdioba ima svoju prognosti~ku
rasta mijelopoeti~kog tkiva u slezeni. Fibrociti u ko{ta- i terapijsku vrijednost i samo bolesnici u uznapredova-
noj sr`i bujaju pa vezivno tkivo potiskuje hematopoeti- lom stadiju zahtijevaju lije~enje. ^este su zaraze virusima
~ko. Fibroza ko{tane sr`i nije primarno zbivanje, nego herpesa i gljivicama. Sklonost infekcijama posljedica je
posljedica klonskog poreme}aja mati~nih stanica.
Mijelofibrozu treba razlikovati od drugih, reaktivno
uzrokovanih fibroza ko{tane sr`i. Mogu}i su mehanizmi
nastanka sekundarnih fibroza toksi~no o{te}enje hema-
topoeti~kog tkiva (ozra~enje, benzen, lijekovi) ili potica-
nje bujanja veziva (zlo}udni tumori, bolesti veziva, osteo-
petroza, Pagetova bolest).
Primarna hemoragi~na trombocitemija je kroni~na
klonska bolest mati~nih mijelopoeti~kih stanica s izrazi-
tim nakupljanjem trombocita u perifernoj krvi (>100
109/L) i nezrelih prethodni~kih stanica megakariocito-
poeze u ko{tanoj sr`i. Iako je broj trombocita pove}an,
njihova je funkcija poreme}ena pa su ti bolesnici skloni
trombozama i krvarenjima. Bolest treba razlikovati od
sekundarnih trombocitoza koje obi~no nikada u perifer-
noj krvi nemaju vi{e od 100 ´ 109/L trombocita (v. odje-
ljak 3.1.2.).
Sindrom mijelodisplazije uklju~uje niz bolesti koje
pokazuju klonski poreme}aj mati~ne hematopoeti~ke
stanice {to se fenotipski o~ituje razli~itim stupnjem pore-
me}aja diferencijacije, sazrijevanja i umno`avanja svih
hematopoeti~kih loza. Mijelodisplazija po~inje genskom
promjenom koja ometa nadzor stani~ne diferencijacije,
sazrijevanja i umno`avanja. Promijenjeni klon ima pred-
nost pred normalnom hematopoezom (sl. 26-7) zato {to
je neosjetljiv na normalne hematopoeti~ke ~imbenike ra-
sta ili na njega ne djeluju normalni inhibicijski ~imbenici.
Mijelodisplazija po~inje benignom slikom i, preko faze
preleukemije, u odre|enog broja bolesnika u zavr{noj fa-
zi, pokazuje sliku akutne mijeloblasti~ne leukemije. Unu-
tar po~etnog klona mijelodisplazije mogu} je nastanak i Slika 26-7. Stupnjevit razvoj mijelodisplazija. Prvi stupanj razvo-
razvoj subklona (supbklonova) koji mo`e pokazivati spe- ja bolesti uzrokuje proliferaciju osnovnoga klona (sivi kru`i}), a
cifi~nu citogeneti~ku promjenu. U tom slu~aju stupnjevit drugi je (plavi kru`i}) odre|en kromosomskom promjenom u
razvoj bolesti u zadnjoj fazi mo`e dati supbklon koji ima stanicama osnovnoga klona, {to se klini~ki o~ituje slikom prele-
izrazitu prednost u rastu nad po~etnim klonom mijelo- ukemije. Stupnjevit razvoj bolesti u zadnjoj fazi mo`e dati sub-
klon koji se o~ituje slikom akutne mijeloblasti~ne leukemije.
displazije i normalne hematopoeze. Taj klon obi~no se
Spomenuti klonovi imaju prednost u rastu u usporedbi s klonom
o~ituje slikom akutne mijeloblasti~ne leukemije (AML)
normalne hematopoeze (bijeli kru`i}).
(sl. 26-7). Uz pancitopeniju u perifernoj krvi, ko{tana sr`

792 PATOFIZIOLOGIJA
 26 Poreme}aji sastava i funkcije krvi i krvotvornih organa
nedostatka imunoglobulina i poreme}ene funkcije imu-
nosnog sustava. U oko 10% bolesnika opa`a se autoimu-
nosna hemoliti~ka bolest, a u manjeg broja i autoimu-
nosna trombocitopenija.
Prolimfocitna leukemija nezreli je oblik KLL. Ovdje
su stanice sli~nije blastima i nazvane su prolimfocitima.
Oni mogu biti B odnosno T-stani~nog podrijetla.
Leukemija vlasastih stanica poseban je oblik KLL.
Vlasaste stanice, tipi~an nalaz u toj leukemiji, na svojoj
membrani imaju brojne produljke poput vlasi. Podrijet-
lom su limfociti B.
Sezaryjev sindrom i mycosis fungoides su kroni~ni T-
-limfoproliferativni poreme}aji karakterizirani pove}a-
nim brojem stanica u perifernoj krvi, koje pokazuju
karakteristi~ni konvolutni izgled jezgre. Postoje i ko`ne
promjene.
Leukemija granuliranih stanica je limfoproliferativni
poreme}aj T-stani~nog podrijetla. Stanice pokazuju re-
ceptore poput T-supresijskih limfocita, kao i antigenske
zna~ajke uro|enoubila~kih stanica.
26.2.3.2. Zlo}udni limfomi
Klini~ki se o~ituju pove}anjem limfnih ~vorova i sle-
zene. U uznapredovaloj fazi bolesti mogu zahvatiti ko{ta-
nu sr` uz pojavu zlo}udnih stanica u perifernoj krvi.
Dijele se u dvije velike skupine: Hodgkinov limfom i ne-
-Hodgkinove limfome.
Hodgkinov limfom je naj~e{}i tumor limfnoga susta-
va. Osnovna je zna~ajka bolesti nalaz orija{kih stanica,
tzv. Reed-Sternbergovih stanica, kojih podrijetlo nije
utvr|eno. Bolest se na osnovi histolo{kih pokazatelja i
klini~ke rasprostranjenosti mo`e vrlo dobro prognosti-
~ki odrediti. U bolesnika je izrazito oslabljena stani~na
imunost, zbog ~ega Hodgkinovu bolest ~esto prate zara-
ze virusima (varicella zoster) i gljivicama, te tuberkuloza.
Ne-Hodgkinovi limfomi (NHL) se morfolo{ki razvr-
stavaju, {to upu}uje na prognosti~ku i terapijsku vrijed-
nost ove raznorodne skupine tumora limfnoga sustava.
Me|utim, u pojedinih NHL odgovaraju}e morfolo{ke
zna~ajke nisu podudarne s biolo{kim zna~ajkama bolesti.
Uvo|enjem imunofenotipizacije donekle je obja{njena
izrazita morfolo{ka raznolikost NHL. NHL B-limfocit-
nog sustava u potpunosti odra`ava funkcijsku i anatom-
sku raznolikost normalnoga ljudskog imunosnog susta-
va. Zlo}udne stanice naj~e{}e zadr`avaju morfolo{ke i
funkcijske zna~ajke normalnih stanica. To isto vrijedi i za
NHL T-limfocitnog sustava.
26.3. Poreme}aji zgru{avanja krvi
Mehanizmi koji sprje~avaju odnosno zaustav-
ljaju krvarenje nakon ozljede krvne `ile svakako
pripadaju mehanizmima o kojima izravno ovisi
zdravlje i opstanak jedinke. Proces zaustavljanja
26.2.7.
krvarenja (hemostaza) veoma je slo`en i odigrava
se na nekoliko razina. U njemu sudjeluje stijenka
ozlije|ene krvne `ile, trombociti te brojni ~imbe-
nici zgru{avanja (koagulacije) krvi koji potje~u iz
plazme odnosno ozlije|enog tkiva. Poreme}aji
tih mehanizama mogu se o~itovati kao sklonost
razli~itim oblicima krvarenja (hemoragijska dija-
teza, hemoragijski sindrom) ili kao sklonost na-
stanku tromboza i embolija.
26.3.1. Sklonost krvarenjima
Budu}i da na svakoj od navedene tri razine he-
mostaze mogu nastati poreme}aji koji uzrokuju
sklonost krvarenjima, opravdano ih je tako i
razvrstati, iako valja imati na umu da su mogu}e i
kombinacije pojedinih oblika.
26.3.1.1. Poreme}aji krvnih `ila
Stezanje nakon ozljede mehanizam je kojim
`ile sudjeluju u hemostazi. Glavni ~imbenici ste-
zanja ozlije|ene krvne `ile jesu: a) lokalni `iv~ani
refleksi koji potje~u s mjesta ozljede i b) vazoak-
tivne tvari koje se osloba|aju iz trombocita (sero-
tonin, tromboksan A2) te fibrinopeptid B (peptid
nastao razgradnjom b-lanca fibrinogena, koju uz-
rokuje trombin), ~ime se podru~je spazma mo`e
pro{iriti i u okolinu ozlije|enog mjesta.
Postoje razli~ite podjele poreme}aja krvnih `i-
la, ali svi se mogu svrstati u priro|ene (razmjerno
rijetke) i ste~ene.
Me|u priro|ene poreme}aje valja ubrojiti dvije na-
sljedne bolesti, Rendu-Osler-Weberovu bolest i Ehlers-
-Danlosov sindrom. U Rendu-Osler-Weberovoj bolesti
(nasljedna hemoragi~na teleangiektazija) poreme}aj za-
hva}a arteriole, kapilare i venule koje postaju veoma tan-
ke pa stoga pokazuju sklonost pro{irenjima i pucanju.
Tanka stijenka krvne `ile, koja se ponekad sastoji samo
od endotela, ne mo`e se vi{e kontrahirati poslije ozljede,
{to uzrokuje krvarenja. Krvarenja u Ehlers-Danlosovu
sindromu (v. pogl. 25.1.1.1.1.), koji karakteriziraju po-
reme}aji kolagena i vezivnog tkiva, posljedica su pomanj-
kanja veziva oko krvnih `ila i smanjene otpornosti ko`e
na ozljede.
Ste~ene vaskularne promjene mogu imati raz-
li~ite uzroke. Schönlein-Henochova (anafilakto-
idna) purpura sistemna je bolest alergijske etio-
logije. Navodi se mogu}nost preosjetljivosti na
bakterije ili lijekove, autoimunosni proces us-
mjeren protiv endotela arterija te Arthusov oblik
PATOFIZIOLOGIJA 793
 26.3.1. 26 Poreme}aji sastava i funkcije krvi i krvotvornih organa
preosjetljivosti, pri ~emu bi se u arterijsku stijen-
ku talo`ili imunokompleksi. Bez obzira na uzrok,
krvarenja su posljedica upalnoga procesa koji za-
hva}a krvne `ile; one su okru`ene neutrofilima,
mononuklearima i eozinofilima te na posljetku
nekrotiziraju.
U tijeku sistemnoga eritematoznog lupusa (v.
pogl. 15.6.4.1.) nastaje vaskulitis i o{te}enje kr-
vnih `ila, zbog ~ega se pojavljuje purpura.
Krvarenja zbog ste~enih vaskularnih poreme-
}aja mogu biti posljedica i nealergijskih zbivanja.
Purpure mogu nastati zbog slabe ishranjenosti;
tipi~an je primjer skorbut, bolest uzrokovana ne-
dostatkom vitamina C (v. pogl. 25.1.1.1.2.). Kr-
varenja u skorbutu nastaju zbog poreme}ena
stvaranja kolagena i odlaganja cementa izme|u
endotelnih stanica, {to krvne `ile, napose kapila-
re, ~ini veoma krhkim. Promjene funkcije trom-
bocita tako|er pridonose krvarenjima u skorbu-
tu. Zbog atrofije kolagenskih vlakana nastaju i
krvarenja u ko`i starijih ljudi (senilna purpura).
Purpura mo`e nastati i poslije dugotrajna lije~e-
nja kortikosteroidima ili u Cushingovoj bolesti
(steroidna purpura), te poslije uzimanja nekih li-
jekova (sulfonamidi, penicilin).
26.3.1.2. Poreme}aji trombocitne funkcije
Poreme}aji trombocita mogu biti kvantitativ-
ni i kvalitativni.
Kvantitativni poreme}aji trombocita uklju~u-
ju smanjenje broja trombocita (trombocitopeni-
ja) i pove}anje broja trombocita (trombocitoza,
trombocitemija). Ako broj trombocita u perifer-
noj krvi postane manji od 1011/L, govorimo o
trombocitopeniji. Tri su glavna uzroka tromboci-
topenije: smanjeno stvaranje trombocita, pove-
}ana razgradnja ili potro{ak trombocita (to je
naj~e{}i uzrok trombocitopenije) i preveliko iz-
dvajanje trombocita (tabl. 26-9). U prvim dvjema
skupinama mogu se razlikovati priro|eni i ste~e-
ni poreme}aji. Smanjeno stvaranje trombocita
uvijek je pra}eno smanjenjem njihova broja u pe-
rifernoj krvi, a prevelika razgradnja mo`e biti
kompenzirana poja~anom trombocitopoezom u
ko{tanoj sr`i.
Trombocitopenije zbog smanjena stvaranja
trombocita. Nasljedni poreme}aji zbog kojih na-
staje trombocitopenija veoma su rijetki. U tu sku-
pinu ubrajamo nekoliko bolesti koje se naslje|u-
794 PATOFIZIOLOGIJA
ju na razli~ite na~ine i koje razli~itim mehanizmi-
ma uzrokuju trombocitopeniju.
Za trombocitopenije koje se naslje|uju autosomno
karakteristi~ni su veliki trombociti koji mogu pokazivati
i funkcijske poreme}aje. Takve se trombocitopenije mo-
gu naslje|ivati dominantno ili recesivno. Dr`i se da je je-
dan od razloga pojavljivanja velikih trombocita poreme-
}eno raspadanje megakariocita u ko{tanoj sr`i. Trombo-
citopenija mo`e biti i posljedica nasljedne aplazije ko{ta-
ne sr`i (Fanconijev sindrom), koja se prenosi autosomno
recesivno. Wiscott-Aldrichov sindrom naslje|uje se rece-
sivno, genom na kromosomu X. Rije~ je o nedostatnosti
imunolo{koga sustava, kojoj su pridru`ene i degeneracij-
ske promjene megakariocita i trombocita.
Ste~ene trombocitopenije mogu biti posljedi-
ca nedostatka megakariocita u ko{tanoj sr`i ili
njihova poreme}ena sazrijevanja. Prvoj skupini
pripadaju sva stanja u kojih je osnovni poreme}aj
aplazija ko{tane sr`i, bez obzira na njezin uzrok
(ionizacijsko zra~enje, neki lijekovi, nadomje{ta-
nje stanica ko{tane sr`i vezivnim tkivom ili zlo-
}udnim stanicama). Poreme}eno sazrijevanje
trombocita mo`e biti uzrokovano etanolom te
nekim lijekovima (klorotiazid) i hormonima (e-
strogeni) koji inhibiraju trombocitopoezu. Lije-
kovi koje majka uzima za vrijeme trudno}e mogu
uzrokovati prolaznu trombocitopeniju u novoro-
|en~adi. I nedostatak vitamina B12 i folne kiseli-
ne mo`e poremetiti normalno stvaranje trombo-
cita.
Tablica 26-9. Podjela trombocitopenija
Fanconijev sindrom
nasljedne Wiscott-Aldrichov sindrom
Smanjeno aplazija ko{tane sr`i
stvaranje infiltracija ko{tane sr`i
trombocita
ste~ene etanol, lijekovi, hormoni
manjak vitamina B12
manjak folne kiseline
senzibilizacija majke trombocitnim
antigenima fetusa
priro|ene
autoimunizacija majke
Pove}ana idiopatska trombocitopeni~na
razgradnja purpura
trombocita lijekovi
ste~ene transfuzije krvi
tromboti~na trombocitopeni~na
purpura
Pove}ano hipersplenizam
izdvajanje
trombocita
 26 Poreme}aji sastava i funkcije krvi i krvotvornih organa
U trombocitopenijama zbog pove}ane raz-
gradnje trombocita broj megakariocita u ko{ta-
noj sr`i naj~e{}e je normalan ili ~ak pove}an,
~ime se kompenzira smanjenje broja trombocita
na periferiji. U toj skupini razlikujemo priro|ene
(ali ne i nasljedne) od ste~enih poreme}aja.
Priro|ene trombocitopenije uzrokovane poja~anom
razgradnjom trombocita naj~e{}e su posljedica imuno-
reakcije majke na trombocite ploda. Dva su razli~ita me-
hanizma nastanka takvih trombocitopenija. U jednome
nastaje senzibilizacija majke trombocitnim antigenima
ploda. Rije~ je, dakle, o stanju koje je patogenetski sli~no
fetalnoj eritroblastozi, no valja istaknuti da se trombocit-
ni antigeni razlikuju od antigena sustava Rh, pa Rh-po-
dudarnost ne isklju~uje nepodudarnost u trombocitnim
antigenima, i obratno. Drugi uzrok priro|enih tromboci-
topenija jesu protutijela nastala u trudnice kao posljedica
autoimunosnog procesa (idiopatska trombocitopeni~na
pupura). Takva protutijela preko posteljice ulaze u krvni
optok ploda i uzrokuju lizu njegovih trombocita.
Ste~eni poreme}aji broja trombocita zbog nji-
hova poja~ana raspadanja mogu imati razli~ite
uzroke. Posebno mjesto me|u takvim tromboci-
topenijama ima idiopatska trombocitopeni~na
purpura. Etiologija te bolesti nije potpuno razja-
{njena, no imunosni mehanizmi sigurno imaju
veliku va`nost. Pod nazivom idiopatska trombo-
citopeni~na purpura obi~no se razumijeva kroni-
~ni oblik te bolesti, poznat i kao Werlhofova
bolest. Brojna zapa`anja govore da su u mnogih
bolesnika uzrok Werlhofove bolesti autoantiti-
jela koja napadaju megakariocite i trombocite
(antigeni su membranski glikoproteini GPIb i
GPIIb-IIIa). Splenektomija je uspje{an na~in lije-
~enja Werlhofove bolesti, jer se time uklanja jed-
no od glavnih mjesta sinteze protutijela. Malo je
druk~iji akutni oblik idiopatske trombocitopeni-
~ne purpure. U takvih se bolesnika uglavnom ne
mogu otkriti autoantitijela. Budu}i da akutnom
nastupu bolesti obi~no prethodi neka infekcija,
dr`i se da je bolest uzrokovana imunokompleksi-
ma {to ih tvore antigeni uzro~nika infekcije i pro-
tutijela protiv tih antigena. Imunokompleksi bi
se vezali za trombocite koji bi poslije aktivacije
komplementa bili fagocitirani ili lizirani.
I neki lijekovi mogu uzrokovati poja~anu raz-
gradnju trombocita. Iako je mogu}e izravno to-
ksi~no djelovanje lijekova na trombocite, mnogo
je ~e{}i uzrok o{te}enja trombocita preosjetlji-
vost na lijekove. Trombociti mogu biti o{te}eni
poslije adsorpcije molekula lijeka na njihovu
membranu i poticanja imunoreakcije (II. oblik
preosjetljivosti) ili vezanjem imunokompleksa
26.3.1.
(nastalih reagiranjem molekula lijeka i protutije-
la protiv tih molekula) za membranu trombocita
(III. oblik preosjetljivosti). Imunosna zbivanja
odgovorna su i za trombocitopenije poslije trans-
fuzije krvi. Kao {to smo naveli, postoji sustav
trombocitnih antigena koji mogu uzrokovati sen-
zibilizaciju i imunoreakciju, a to zavr{ava lizom
unesenih trombocita. Zanimljivo je da mo`e na-
stati i liza primao~evih trombocita, vjerojatno
zbog adherencije imunokompleksa za te trombo-
cite.
Trombocitopenija se mo`e razviti zbog velikog potro-
{ka trombocita u tromboti~noj trombocitopeni~noj pur-
puri (TTP). Rije~ je o vaskulitisu pra}enom talo`enjem
fibrina i hijalina te stvaranjem tromba u koje se hvataju
eritrociti i trombociti. TTP mo`e biti idiopatska i sekun-
darna. Uzrok je idiopatskoj TTP nedostatak ili inhibicija
enzima ADAMTS13, metaloproteinaze koja razgra|uje
von Willebrandov faktor (vWF). S obzirom na va`nost
tog faktora u hemostazi, razumljivo je da njegov suvi{ak
pogoduje nastanku tromba. Nedostatak enzima je na-
sljedna bolest, dok je njegova inhibicija uzrokovana pro-
tutijelima, pa se mo`e svrstati u autoimunosne poreme-
}aje. Sekundarna TTP ima razli~ite uzroke (zlo}udni tu-
mori, presa|ivanje ko{tane sr`i, trudno}a, neki lijekovi),
no patogeneza nije jasna, jer aktivnost enzima ADAM-
TS13 nije znatnije poreme}ena.
Trombociti se mogu pretjerano tro{iti i u dise-
miniranoj intravaskularnoj koagulaciji (v. pogl.
24.3.2.4.2.) ili pri opse`nim o{te}enjima malih
krvnih `ila.
Trombocitopenije zbog pove}ana izdvajanja
trombocita nastaju u sindromu hipersplenizma
(v. odjeljak 5.3.).
Trombocitoze predstavljaju pove}anje broja
trombocita u perifernoj krvi koje mo`e biti po-
sljedica primarnog poreme}aja u ko{tanoj sr`i ili
sekundarna posljedica nekih drugih patolo{kih
zbivanja. O trombocitozi govorimo kad je broj
trombocita u perifernoj krvi ve}i od 5 ´ 1011/L.
Primarna hemoragi~na trombocitoza ili esen-
cijalna trombocitopenija posljedica je nekontro-
liranog bujanja megakariocita i trombocita u
ko{tanoj sr`i. Stoga takvo stanje, ~esto zlo}udno,
ubrajamo u mijeloproliferacijske bolesti; uzrok
zlo}udnom bujanju nije poznat. Broj trombocita
u perifernoj krvi mo`e se pove}ati i do 1012/L.
Primarna trombocitoza postoji i u policitemiji
veri te u po~etnoj fazi kroni~ne mijeloi~ne leuke-
mije jer u tim stanjima uz eritrocitnu i granulocit-
nu lozu buja i trombocitna loza. Zanimljivo je da
su za primarne trombocitoze karakteristi~na
obilna krvarenja, a ne sklonost trombozama. Kr-
PATOFIZIOLOGIJA 795
 26.3.1. 26 Poreme}aji sastava i funkcije krvi i krvotvornih organa
varenja su vjerojatno posljedica funkcijskih ne-
normalnosti trombocita (slabije agregiranje,
smanjena aktivnost i osloba|anje ADP). Trom-
boembolije postoje u razmjerno malog broja bo-
lesnika.
Prili~no velik broj bolesti prati i sekundarna
trombocitoza, no razlog takvoj trombocitozi ug-
lavnom nije poznat. Ograni~it }emo se stoga na
nabrajanje najva`nijih takvih stanja. To su razli~i-
ti zlo}udni tumori, anemije, bolesti vezivnoga
tkiva, stanje poslije splenektomije. I sekundarne
trombocitoze mogu biti pra}ene krvarenjima.
Dr`i se da je uzrok tome za~epljenje kapilara ag-
regatima trombocita, {to uzrokuje o{te}enje ka-
pilarne stijenke.
U kvalitativnim poreme}ajima trombocita
(nazvanim i trombocitopatijama) broj tromboci-
ta u perifernoj krvi uglavnom je normalan, no
promijenjene su njihove funkcijske zna~ajke. To
katkada mo`e biti pra}eno i morfolo{kim pro-
mjenama. Kvalitativni poreme}aji trombocita
mogu se o~itovati na razli~ite na~ine. Svojstva
trombocita koja im omogu}uju hemostati~ko
djelovanje (prije svega stvaranje trombocitnog
~epa) jesu sposobnost prianjanja uz o{te}eni `ilni
endotel (adherencija), aktivacija pri ~emu se os-
loba|aju razli~ite tvari pohranjene u njihovim
zrncima, te stvaranje trombocitnih nakupina (ag-
regacija). Stoga se kvalitativni poreme}aji trom-
bocitne funkcije mogu podijeliti na poreme}aje
adherencije, poreme}aje agregacije, poreme}aje
sinteze i pohranjivanja aktivnih tvari u zrncima
te poreme}aje osloba|anja tih tvari. I me|u tim
poreme}ajima mo`emo razlikovati nasljedne i
ste~ene.
Nedostatna adherentnost trombocita u Bernard-Sou-
lierovu sindromu prenosi se autosomno recesivno. U krvi
postoje veoma veliki trombociti koji pokazuju i poreme-
}aje agregiranja. Uzrok bolesti je nedostatak glikoprotei-
na GPIb na trombocitima, koji slu`i kao receptor za vWF
(von Willebrandov faktor). Za normalnu adherenciju
trombocita uz o{te}eni endotel nu`no je, naime, da se
vWF, koji se stvara u trombocitima i u endotelnim stani-
cama, ve`e s jedne strane za kolagen iz endotela, a s druge
za GPIb na trombocitima. Da bi obavio tu funkciju, vWF
mora biti u obliku multimera velike molekularne mase.
Ako je u krvi koncentracija vWF normalna, no bez multi-
mernih oblika, adhezija trombocita tako|er je onemogu-
}ena pa mogu nastati poreme}aji zgru{avanja krvi (oblik
IIa von Willebrandove bolesti). Agregiranje trombocita
normalno se mo`e posti}i i djelovanjem antibiotika risto-
cetina, no samo u prisutnosti vWF i GPIb. Stoga je ra-
zumljivo da se trombociti bolesnika s Bernard-Souliero-
796 PATOFIZIOLOGIJA
vim sindromom ne mogu agregirati nakon dodatka risto-
cetina, iako je plazmatska koncentracija vWF u tih boles-
nika normalna.
Nesposobnost agregiranja trombocita uz njihovu
normalnu adherentnost i normalno osloba|anje ADP
glavni je poreme}aj u Glanzmannovoj bolesti (tromba-
steniji), koja se tako|er prenosi autosomno recesivno.
Na trombocitnoj membrani takvih bolesnika nedostaje,
naime, glikoproteinski receptorski kompleks GPIIb-IIIa,
ili on postoji, ali su receptorska mjesta nedjelotvorna. U
procesu hemostaze za ta se mjesta ve`e fibrinogen te tako
premo{}uje trombocite i omogu}uje njihovu agregaciju.
Pritom je va`an ADP, oslobo|en tijekom aktivacije trom-
bocita: djelovanjem na trombocitnu membranu, ADP
omogu}uje vezanje fibrinogena za receptorski kompleks.
U toj je bolesti veoma poreme}eno i retrahiranje ugru{ka,
{to se tuma~i poreme}ajima metabolizma glukoze i stva-
ranja ATP u trombocitima ili nedostatkom kontraktilnih
bjelan~evina u trombocitnoj membrani.
Smanjeni broj trombocitnih zrnaca uzrok je smanje-
noj koli~ini pohranjenih tvari u trombocitima. Takvim
tvarima pripadaju, primjerice, trombocitni faktori 3 i 4,
b-tromboglobulin, ADP, serotonin, faktor stabilizacije fi-
brina, vWF i PDGF (trombocitni ~imbenik rasta). Na-
sljedni poreme}aji zrnaca mogu biti izolirana pojava, ili
pak dio sistemnih poreme}aja, poput Chediak-Higashije-
va ili Wiskott-Aldrichova sindroma. Poreme}ena funkci-
ja zrnaca mo`e biti i ste~ena, primjerice u bolesnika s
nekim oblicima leukemija i mijeloproliferacijskih bolesti
pri kojima postoji displasti~ni razvoj megakariocita.
Me|u brojnim ste~enim trombocitopatijama valja i-
staknuti poreme}enu sposobnost adherencije i agregira-
nja trombocita u uremiji, vjerojatno uzrokovanu metabo-
litima koji se nagomilavaju u krvi takvih bolesnika. Inhi-
bicijsko djelovanje acetilsalicilne kiseline i drugih neste-
roidnih protuupalnih lijekova na trombocitnu ciklooksi-
genazu, {to ireverzibilno sprje~ava stvaranje tromboksa-
na A2, primjer je poreme}aja osloba|anja tvari iz tromboci-
ta. Zbog manjka tromboksana A2 onemogu}eno je aktivi-
ranje i agregiranje trombocita. U~inak acetilsalicilne ki-
seline traje 5–7 dana.
26.3.1.3. Poreme}aji plazmatskih
~imbenika zgru{avanja krvi
U zgru{avanju krvi ne sudjeluju samo koagula-
cijski ~imbenici. Jednako va`nu ulogu ima i ne-
koliko ~imbenika koji na razli~ite na~ine sprje~a-
vaju koagulaciju, odnosno otapaju ugru{ak koji
je ve} nastao. Prema tome, sposobnost zgru{ava-
nja krvi ovisi, zapravo, o ravnote`i tih dviju veli-
kih skupina ~imbenika. O mehanizmu antikoagu-
lacije bit }e govora u sljede}em odsje~ku.
Zgru{avanje (koagulacija) krvi je slo`en proces u ko-
jemu sudjeluje mno{tvo faktora, navedenih u tablici 26-
-10. Taj se proces uobi~ajeno dijeli u tri faze (sl. 26-8). U
prvoj se vanjskim odnosno unutra{njim mehanizmom ak-
 26 Poreme}aji sastava i funkcije krvi i krvotvornih organa
Tablica 26-10. Koagulacijski ~imbenici; za pojedine ~imbenike
navedene su i istozna~nice
I. fibrinogen
II. protrombin
III. tkivni tromboplastin
IV. ioni kalcija
V. proakcelerin; labilni faktor; Ac-G
VII. prokonvertin; akcelerator pretvorbe serumskog protrom-
bina; SPCA; autoprotrombin I
VIII. antihemofili~ni faktor; AHF; antihemofili~ni globulin; AHG;
antihemofili~ni faktor A
IX. sastojak plazmatskog tromboplastina; PTC; Christmasov
faktor; CF; autoprotrombin II; antihemofili~ni faktor B
X. Stuartov faktor; Prowerov faktor; Stuart-Prowerov faktor;
autoprotrombin III
XI. prethodnik tromboplastina plazme; PTA
XII. Hagemanov faktor
XIII. faktor stabilizacije fibrina
tivira faktor X. Aktivirani faktor X, zajedno s faktorom
V i s tkivnim (iz vanjskog mehanizma) odnosno trombo-
citnim (iz unutra{njeg mehanizma) fosfolipidima, djeluje
kao aktivator protrombina. Da bi se faktor X aktivirao
vanjskim mehanizmom, nu`no je da na nj zajedno djeluju
tkivni faktor III, koji se osloba|a iz ozlije|enoga vasku-
larnog endotela, i faktor VII, u prisutnosti tkivnih fosfo-
lipida. Aktiviranje faktora X unutra{njim mehanizmom
malo je slo`enije i odvija se kaskadnim reakcijama. Na
Slika 26-8. Mehanizam zgru{avanja krvi. Slovom »a« ozna~eni su aktivni oblici ~imbenika zgru{avanja.
26.3.1.
faktor X moraju djelovati aktivirani faktor IX, faktor
VIII i trombocitni fosfolipidi (nazvani i trombocitni fak-
tor 3). Aktivacija faktora IX poti~e se djelovanjem aktivi-
ranog faktora XI, a aktivacija faktora XI djelovanjem
aktiviranog faktora XII. U aktivaciji faktora XI i XII sud-
jeluju kininogen velike molekularne mase i kalikrein (v.
pogl. 11.2.1.). Faktor XII aktivira se u dodiru s kolagen-
skim vlaknima ozlije|ene krvne `ile.
U drugoj fazi zgru{avanja aktivator protrombina uz-
rokuje pretvorbu protrombina u trombin, a u tre}oj
trombin pretvara fibrinogen u fibrin. Trombin tako|er
aktivira faktore V i VIII, pa se nastankom trombina ubrza
zgru{avanje krvi. Na ve}ini mjesta u procesu zgru{avanja
krvi nu`ni su i kalcijevi ioni. Nakon stvaranja, ugru{ak se
mo`e vezivno organizirati ili otopiti. Otapanje ugru{ka
posljedica je aktivacije fibrinoliti~kog sustava. Ukratko,
razli~iti aktivatori pretvaraju plazminogen u plazmin, a
on zatim razla`e fibrin u njegove razgradne proizvode.
Najva`niji su aktivatori tkivni (`ilni) aktivatori plazmi-
nogena i urokinaza (sl. 26-9). U terapijske se svrhe s istim
u~inkom rabi streptokinaza.
Poreme}aji plazmatskih ~imbenika zgru{ava-
nja krvi mogu se podijeliti na nasljedne i ste~ene.
Opisani su nasljedni poreme}aji gotovo svih
faktora koji sudjeluju u procesu zgru{avanja krvi.
Na~in naslje|ivanja im je razli~it. Neki su nedo-
statci veoma rijetki (faktori V, VII, X, XI, XII,
XIII, protrombin), pa ih ne }emo posebno opisi-
vati.
Me|u nasljednim poreme}ajima zgru{avanja
najva`nija je hemofilija A koju uzrokuje nedosta-
tak faktora VIII. Faktor VIII prenosi se u plazmi
PATOFIZIOLOGIJA 797
 26.3.1. 26 Poreme}aji sastava i funkcije krvi i krvotvornih organa
Slika 26-9. Mehanizam fibrinolize.
u kompleksu s vWF koji ujedno omogu}uje i pra-
vilni prostorni smje{taj faktora u procesu zgru{a-
vanja. Faktor VIII programira gen na kromoso-
mu X, a vWF, koji je va`an i u adheziji tromboci-
ta, pod nadzorom je gena na 12. kromosomu.
U bolesnika s hemofilijom A, ovisno o vrsti
mutacije (v. pogl. 3.1.3.1.3.), poreme}aj se mo`e
o~itovati potpunim nedostatkom faktora VIII ili
sintetiziranjem promijenjenog faktora VIII koji
ne mo`e ispuniti svoju ulogu u procesu koagula-
cije, ali ipak reagira s protutijelima protiv nor-
malnog faktora VIII. Hemofilija A naslje|uje se
preko gena na kromosomu X, recesivno, spolno
vezano. Zbog takvog na~ina naslje|ivanja, od he-
mofilije A boluju samo mu{karci, a `ene prenose
promijenjen gen na svoje potomstvo. Iako posto-
ji mogu}nost da od hemofilije A obole i `ene
(`enska djeca bolesnog mu{karca i `ene prenosi-
teljice), to se doga|a samo iznimno. Mu{ka djeca
hemofili~ara posve su zdrava i ne mogu prenijeti
bolest svojoj djeci.
Von Willebrandova bolest, naj~e{}i nasljedni pore-
me}aj zgru{avanja krvi, posljedica je kvantitativnih i kva-
litativnih nedostataka vWF. Uzrokovana je mutacijom
gena za vWF, a naslje|uje se, ovisno o obliku bolesti, au-
tosomno dominantno ili autosomno recesivno. Iako ima
nekoliko oblika te bolesti, zajedni~ka im je zna~ajka pro-
duljeno vrijeme krvarenja te poreme}aji funkcije faktora
VIII, jer normalna koagulacijska funkcija faktora VIII
ovisi o stvaranju kompleksa sa vWF. Za neke oblike bole-
sti karakteristi~ni su poreme}aji funkcije trombocita
(smanjena adherencija i poreme}eno reagiranje u prisut-
nosti ristocetina). Kao {to smo ve} naveli, oni nisu poslje-
dica poreme}aja samih trombocita, nego su uzrokovani
nedostatkom polimera vWF.
Hemofilija B (Christmasova bolest) nasljedni je ne-
dostatak faktora IX koji se prenosi recesivno, preko gena
na kromosomu X. I u toj vrsti hemofilije postoje razli~iti
oblici bolesti, kako s obzirom na klini~ku sliku tako i s
obzirom na stupanj nedostatka faktora IX.
798 PATOFIZIOLOGIJA
Nasljedni poreme}aji sinteze fibrinogena mogu se
o~itovati kao potpuni nedostatak fibrinogena (afibrino-
genemija), pri ~emu se krv uop}e ne mo`e zgru{ati, kao
smanjenje koli~ine fibrinogena (hipofibrinogenemija) ili
kao stvaranje fibrinogena nenormalne gra|e (disfibrino-
genemija) koji ne mo`e obaviti svoju funkciju u procesu
zgru{avanja krvi; u tom se slu~aju krv poslije dodatka
trombina zgru{ava pretjerano sporo.
Uzroci ste~enim poreme}ajima faktora zgru-
{avanja mogu biti bolesti jetre, nedostatak vita-
mina K, prisutnost razli~itih inhibitora i prevelik
potro{ak pojedinih faktora.
Budu}i da ve}ina koagulacijskih faktora na-
staje u jetrenim stanicama, razumljivo je da pri
poreme}ajima funkcije jetre svi ti faktori mogu
nedostajati zbog smanjene proizvodnje (v. pogl.
32.2.2.).
Vitamin K nu`dan je za zavr{ni dio sinteze
protrombina te faktora VII, IX i X u jetri (g-
-karboksilacija ostataka glutamata, v. pogl.
7.2.1.), pa }e posljedica hipovitaminoze K biti i
nedostatak tih faktora. Hipovitaminoza K je fi-
ziolo{ka pojava u novoro|en~adi i uzrok je he-
moragijskoga sindroma novoro|en~adi. Razlog
toj pojavi jest sterilnost crijeva novoro|en~eta te
funkcijska nezrelost njegovih jetrenih stanica.
Hemoragijski sindrom novoro|en~adi mo`e se,
prema tome, sprije~iti davanjem vitamina K no-
voro|en~etu ili majci prije poro|aja.
U krvi postoje inhibitori koji normalno inakti-
viraju vi{ak aktiviranih faktora i tako sprje~avaju
{irenje procesa zgru{avanja izvan podru~ja u ko-
jemu je ozlije|ena krvna `ila. Me|utim, inaktiva-
cija mo`e nastati i zbog stvaranja inhibitora kojih
u krvi normalno nema. To se ponajprije doga|a
pri autoimunizaciji na razli~ite faktore zgru{ava-
nja te u paraproteinemijama, kada patolo{ke bje-
lan~evine ve`u kalcijeve ione ili neke druge
koagulacijske faktore. Iako je opisana patolo{ka
inhibicija svih faktora zgru{avanja, ona se naj~e-
{}e odnosi na faktor VIII. Protutijela protiv fak-
tora VIII mogu se u hemofili~ara pojaviti kao
posljedica imunizacije faktorom VIII {to ga ti bo-
lesnici primaju radi lije~enja, zatim u bolesnika
koji boluju od neke druge autoimunosne bolesti
ili bez nekog vidljivog razloga. Klini~ka slika ta-
kvoga stanja odgovara slici hemofilije A.
Preveliko tro{enje koagulacijskih faktora od-
nosi se uglavnom na pojavu fibrinogenolize. Ona
mo`e nastati na nekoliko na~ina. Aktivira li se
pretjerano plazmin, on }e svojom proteoliti~kom
aktivno{}u razgra|ivati fibrinogen. Uzroci ta-
 26 Poreme}aji sastava i funkcije krvi i krvotvornih organa
kvoj fibrinogenolizi mogu biti insuficijencija jet-
re (zato {to se smanjuje sinteza faktora koji inak-
tiviraju plazmin i {to se ne inaktiviraju razli~iti
aktivatori plazminogena) i razli~iti tumori (iz
zlo}udnih se stanica mogu osloba|ati proteoliti-
~ki enzimi koji razgra|uju fibrinogen). Valja na-
glasiti da u slu~aju pove}ane aktivnosti fibrinoli-
zina mo`e do}i i do razgradnje ostalih faktora
zgru{avanja. Drugi razlog pretjerana tro{enja
faktora zgru{avanja jest diseminirana intravas-
kularna koagulacija, slo`eno zbivanje razli~itih
uzroka i posljedica (v. pogl. 24.3.2.4.2.).
26.3.1.4. Obilje`ja pojedinih oblika
sklonosti krvarenjima
Iz prikaza hemoragijskog sindroma o~ito je da pore-
me}aji mogu nastati na mnogim mjestima slo`enog pro-
cesa hemostaze. Razumljivo je stoga da }e se pojedine
bolesti {to ih svrstavamo u taj sindrom o~itovati odre|e-
nim, karakteristi~nim na~inom krvarenja. Krvarenja se
prema svom obliku uglavnom mogu svrstati u dvije veli-
ke skupine. Jednu nalazimo u vaskularnim i trombocit-
nim poreme}ajima; to su sitna, povr{inska, to~kasta kr-
varenja iz kapilara, nazvana petehijama, koja se ~esto po-
javljuju na donjim dijelovima tijela te na mjestima pritis-
ka na ko`u. Takva su krvarenja ~esto pra}ena i krvarenji-
ma iz sluznica, koja tako|er mogu biti u obliku petehija,
ali i obilnija (krvarenja iz nosa ili desni). Spajanjem vi{e
petehija nastaje krvarenje {to ga zovemo purpurom. U
poreme}ajima faktora zgru{avanja karakteristi~na su op-
se`nija i dublja krvarenja bez tipi~ne lokalizacije. Iako se
~esto vi|aju na mjestima udarca ili neke druge ozljede,
takva krvarenja nastaju i spontano; ako su lokalizirana u
potko`nom tkivu, zovemo ih ekhimozama. Krvarenja u
zglobove osobito su karakteristi~na za hemofiliju.
Osim oblika krvarenja, i razli~iti }e laboratorijski te-
stovi, koji su pokazatelj funkcijske u~inkovitosti pojedi-
nih faktora hemostaze, u nekim oblicima hemoragijskog
sindroma biti karakteristi~no promijenjeni. Na~ini izvo-
|enja pojedinih testova opisani su u odjeljku 6; ovdje }e-
mo navesti zna~enje najva`nijih testova. Vrijeme krvare-
nja pokazatelj je stanja krvnih `ila te broja i funkcijske
sposobnosti trombocita, no samo na temelju produljenja
vremena krvarenja ne mo`emo re}i o kojemu je od ta dva
poreme}aja rije~. Protrombinsko vrijeme (PT) je produ-
ljeno kad postoji manjak faktora V, VII, X, protrombina i
fibrinogena. Parcijalno tromboplastinsko vrijeme (PTT) i
njegova ina~ica, aktivirano parcijalno tromboplastinsko
vrijeme (APTT) pokazatelji su funkcije unutra{njeg me-
hanizma zgru{avanja te dijela zgru{avanja zajedni~kog
unutra{njem i vanjskom mehanizmu. Stoga }e to vrijeme
biti produljeno u slu~aju manjka faktora V, VIII, IX, X,
XI, XII, protrombina i fibrinogena. Produljeno PT, uz
normalno PTT, ozna~uje manjak faktora VII, a istodobno
produljenje PT i PTT, manjak faktora V, X, protrombina i
26.3.1.
fibrinogena. U potonjem slu~aju za daljnje razlikovanje
mo`e poslu`iti odre|ivanje trombinskog vremena, koje
je odraz sposobnosti pretvaranja fibrinogena u fibrin.
26.3.2. Sklonost zgru{avanju krvi
Sklonosti zgru{avanju krvi o~ituju se kao
tromboze i embolije. O trombozi govorimo kad u
nekoj krvnoj `ili postoji ugru{ak koji je na tom
mjestu i nastao. Ako se taj ugru{ak, ili njegov dio,
otrgne i dospije na neko drugo mjesto krvno`il-
noga sustava, govorimo o emboliji. S obzirom na
lokalizaciju, tromboze mogu biti arterijske i ven-
ske. U nastanku arterijskih tromboza od velike je
va`nosti o{te}enje arterijskog endotela, do ~ega
mo`e do}i zbog ateroskleroti~nih promjena, dje-
lovanjem bakterijskih endotoksina, mehani~kim
o{te}enjem uzrokovanim turbulentnim tokom kr-
vi ili imunokompleksima koji se talo`e i o{te}uju
endotel. Na o{te}eni endotel adheriraju trombo-
citi, pa na tome mjestu po~inje stvaranje ugru{ka.
Ne{to je druk~iji mehanizam nastanka venskih
tromboza. Zbog razmjerno spora toka krvi u ve-
nama se mogu nagomilati pojedini koagulacijski
faktori i potaknuti proces zgru{avanja krvi.
26.3.2.1. Mehanizmi antikoagulacije
O mehanizmima zgru{avanja bilo je govora u pret-
hodnom odsje~ku. U procesima odgovornima za sprje~a-
vanje koagulacije sudjeluju ~etiri glavna mehanizma.
a) Prostaciklin (PGI2) jedan je proizvoda ciklooksige-
naznog puta metabolizma arahidonske kiseline (v.
pogl. 11.3.) koji, uz vazodilatacijsko djelovanje, spr-
je~ava adheziju i agregaciju trombocita i tako se su-
protstavlja u~incima tromboksana A 2. Djelovanjem
PGI2 koncentracija se cAMP-a u trombocitima povi-
suje. To poja~ava aktivnost kalcijske crpke pa se sni-
zuje koncentracija kalcija, koji je nu`dan za aktivaciju
trombocita. Prostaciklin se stvara u endotelnim stani-
cama krvnih `ila, a njegovi u~inci mogu biti poja~ani
plazminom.
b) Antitrombin III glavni je fiziolo{ki antikoagulans koji
djeluje tako {to se ve`e za trombin, ali i za ve}inu dru-
gih proteaza koagulacijskoga sustava (Xa, IXa). He-
parin znatno ubrzava stvaranje kompleksa antitrom-
bina III i trombina. Me|utim, i na unutra{njoj povr{i-
ni stijenki krvnih `ila postoje tvari koje lu~e endotel-
ne stanice, a djeluju sli~no heparinu (npr. heparan-
-sulfat).
c) Protein C glikoprotein je ~ija sinteza ovisi o vitaminu
K. Da bi o~itovao svoje antikoagulacijsko djelovanje,
mora prije}i u aktivan oblik, aC, {to se odigrava po-
sredovanjem trombina. Ta je pretvorba znatno br`a u
PATOFIZIOLOGIJA 799
 26.3.2. 26 Poreme}aji sastava i funkcije krvi i krvotvornih organa
prisutnosti trombomodulina, koji slu`i kao receptor
za trombin, a nalazi se na krvno`ilnim endotelnim
stanicama. Glavni je u~inak proteina aC proteoliti-
~ko cijepanje, a time i ko~enje faktora Va i VIIIa;.
Protein S pove}ava u~inak proteina aC. S druge stra-
ne, bjelan~evina koja ve`e ulomak komplementa C4b
ve`e se i za protein S i tako onemogu}uje navedeno
djelovanje. aC djeluje kao antikoagulans i tako {to na
dva na~ina poti~e fibrinolizu: neutralizira inhibitor
aktivatora plazminogena i pove}ava aktivnost tkiv-
nog aktivatora plazminogena. Mehanizam djelovanja
proteina C postaje jo{ slo`enijim otkri}em posebnog
inhibitora proteina C (sl. 26-10).
d) Fibrinoliza je proces u kojemu se otapa stvoreni ugru-
{ak. Da bi do toga do{lo, plazminogen iz plazme mora
se pretvoriti u plazmin koji zatim razla`e fibrin u ma-
le polipeptide. Pretvorbu plazminogena u plazmin
omogu}uju razli~iti aktivatori. Tkivni aktivator plaz-
minogena, glavni aktivator u krvnim `ilama, ima veli-
ki afinitet za fibrin pa se plazminogen pretvara u
plazmin u ve} stvorenom ugru{ku.
26.3.2.2. Poreme}aji antikoagulacijskih
mehanizama
Postoje dva oblika hiperkoagulacijskih stanja:
primarni i sekundarni. Primarni, koji su naj~e{}e
priro|eni i naslje|uju se autosomno dominant-
no, obuhva}aju jasno definirane nedostatnosti
pojedinih bjelan~evina koje sudjeluju u antikoa-
gulacijskim mehanizmima. Te nedostatnosti mo-
gu biti kvalitativne i kvantitativne naravi. U se-
kundarna hiperkoagulacijska stanja ubrajaju se
razli~iti klini~ki poreme}aji koji pove}avaju rizik
pojave tromboembolija (trudno}a, postoperacij-
sko razdoblje) (tabl. 26-11).
Primarni manjak antitrombina III mo`e se pojaviti u
dvama glavnim oblicima. Ako je posrijedi smanjena sint-
eza normalnog antitrombina III, poreme}eni su imunolo-
Slika 26-10. Djelovanje proteina C. Tr – trombin, Tm – trombo-
modulin, aC – aktivirani oblik proteina C.
800 PATOFIZIOLOGIJA
{ki i funkcijski testovi za njegovo odre|ivanje. Takav se
nedostatak pojavljuje u heterozigotnih bolesnika, dok
homozigotni oblik nije, ~ini se, spojiv sa `ivotom. S dru-
ge strane, mo`e se stvarati normalna koli~ina antitrombi-
na koji je zbog promijenjene gra|e molekule nefunkcio-
nalan; u tome slu~aju imunolo{ki testovi za odre|ivanje
koncentracije antitrombina mogu biti normalni. Opisane
su i primarne nedostatnosti proteina C i S. Budu}i da
sinteza proteina C ovisi o vitaminu K, stanja u kojima je
poreme}ena njegova opskrba ili metabolizam mogu biti
uzrok i nedostatnosti proteina C.
Mutacija faktora V Layden mijenja ustroj fak-
tora V na mjestu gdje protein C cijepa faktor V
(zamjena 506. arginina s glutaminom). Faktor V
Layden otporan je na djelovanje proteina C te
ima produljeni prokoagulacijski u~inak. Hetero-
zigoti, a posebice homozigoti, nosioci ove muta-
cije imaju pove}ani rizik nastanka tromboze du-
binskih vena i plu}ne embolije.
Sekundarni manjak antitrombina mo`e nasta-
ti pri nefroti~kom sindromu, kad se mokra}om
gube velike koli~ine bjelan~evina, zatim u uzna-
predovalim jetrenim bolestima te u slu~ajevima
kad se tro{e ve}e koli~ine antitrombina (trombo-
za, diseminirana intravaskularna koagulacija). I
uzimanje oralnih kontracepcijskih sredstava mo-
`e sniziti koncentraciju antitrombina III.
I proces fibrinolize mo`e, zbog razli~itih raz-
loga, biti poreme}en. Do otapanja ugru{ka ne }e
do}i ako se ne sintetizira dovoljno plazminoge-
na, ako je stvoreni plazminogen funkcijski nedo-
statan, ako se ne osloba|a dovoljno tkivnog akti-
vatora plazminogena te ako su prisutni inhibitori
aktivatora plazminogena. Navedeni poreme}aji
naj~e{}e su nasljedni. S druge strane, i neke ab-
normalnosti fibrinogena (disfibrinogenemije)
Tablica 26-11. Glavni poreme}aji antikoagulacijskih mehani-
zama
Primarni Sekundarni
nedostatak antitrombina III zlo}udni tumori
nedostatak proteina C trudno}a i puerperij
nedostatak proteina S oralna kontracepcijska
nedostatna fibrinoliza sredstva
– smanjena koncentracija mijeloproliferativne
plazminogena bolesti
– funkcijski nedostatak nefroti~ki sindrom
plazminogena venski zastoj
– nedostatak aktivatora
plazminogena
– inhibitori aktivatora
plazminogena
– disfibrinogenemije
 26 Poreme}aji sastava i funkcije krvi i krvotvornih organa
mogu uzrokovati tromboze. To se doga|a kad je
fibrin, nastao iz fibrinogena, otporan na fibrino-
liti~ko djelovanje plazmina.
Me|u uzrocima sekundarnih tromboembolija
valja prije svega navesti zlo}udne tumore. Sklo-
nost trombozama izra`enija je pri nekim tumori-
ma (tumori probavnoga sustava, posebice adeno-
karcinomi). Ta sklonost mo`e se djelomi~no ob-
jasniti mehani~kim pritiskom tumora na krvne
`ile i zastojem krvi koji zbog toga nastaje, no na-
vode se i druge mogu}nosti: aktivacija tromboci-
ta tumorskim stanicama te proizvodnja prokoa-
gulancija u tumorskim stanicama, kao i u mono-
citima i makrofagima podra`enima tumorskim
antigenima (v. pogl. 21.8.).
Trudno}a i, posebice, puerperij tako|er pogo-
duju nastanku tromboza. Mehani~ki razlozi
(kompresija trbu{nih `ila) i u tom slu~aju mogu
biti va`ni; njih mo`e poja~ati relaksiranost `ilne
stijenke, {to je posljedica hormonskih u~inaka.
Sklonosti trombozama pogoduje pove}ana vis-
koznost krvi, kao i kvantitativne promjene koa-
gulacijskih faktora: u trudno}i i neposredno
poslije nje znatno se povisuje koncentracija fibri-
nogena i aktivnost faktora VII, VIII, IX, X i XII,
a snizuje se koncentracija antitrombina III. Sli~ne
promjene, koje su vjerojatno posljedica hormon-
skih promjena u trudno}i, mogu se zapaziti i u `e-
na koje uzimaju oralna kontracepcijska sredstva.
Mijeloproliferacijske bolesti tako|er mogu
biti udru`ene sa sklono{}u trombozama, iako sa-
mo pove}anje broja trombocita, ~esto u tih boles-
nika, obi~no nije uzrok trombozi. Mehanizmi
takvih tromboza mogu biti razli~iti. Pove}anje
hematokrita i viskoznosti krvi u bolesnika s poli-
citemijom va`ni su ~imbenici u nastanku trombo-
ze. Me|utim, ~ini se da su mnogo va`niji kvalita-
tivni poreme}aji trombocita u takvih bolesnika,
zbog kojih se njihovi trombociti lak{e aktiviraju.
Imobilizacija bolesnika tako|er je rizi~ni ~im-
benik za pojavu tromboze. Sporost protjecanja
krvi u venama, zbog ~ega se nakupljaju pojedini
koagulacijski faktori, kao i lokalno o{te}enje en-
dotela zbog hipoksije, pridonose nastanku trom-
boze u takvih bolesnika
26.3.2.3. Trombogeni~ke mikroangiopatije
Nakupljanje (agregacija) trombocita fiziolo-
{ki je posredovana von Willebrandovim ~imbeni-
26.3.2.
kom (vW~), kojeg lu~i endotel i na kojeg se ve`u
trombociti s pomo}u glikoproteina Iba (dio re-
ceptora vW^) te s pomo}u glikoproteinskog
sklopa IIb/IIIa. Prekomjerno nakupljanje trom-
bocita i stvaranje trombocitnih agregata u podru-
~ju arteriola jest klju~ni etipatogenetski korak
okluzivnih mikroangioapatija. Lu~enje preveli-
kih makromolekula vW^ od nekoliko milijuna
daltona djeluje naro~ito agregatogeno.
U tromboti~koj trombocitopeni~koj purpuri (TTP)
(morbus Moschcowitz) izostaje pravilno fragmentiranje
vW^, zbog naslje|ene hipofunkcije metaloenzima
ADAMTS 13 (kratica prema engl. A disentegrin and me-
talloproteinase with thrombospondin-like domain). Gen
za ADAMTS 13 je na 9q16 kromosomu, najja~e je izra`en
u hepatocitima a izlu~eni protein se na endotelne stanice
i megakariocite ve`e preko trombospondinskog recepto-
ra. U slici 26-11 prikazano da preveliki vW^ poja~ano
agregira trombocite, a u slici 26-12 prikazane su patoge-
netske posljedice hiperagregacije trombocita na organ-
skoj i organizmi~koj razini. Mehani~ke hemolize
eritrocita i stvaranje shistocita (ulomaka eritrocita) koji
nastaju pri turbulentim protoku krvi kroz podru~ja s
trombima uzrokuju hemoliti~ku anemiju. Ubrzani pro-
tok krvi kroz su`ene `ile pove}ava stres smicanja u endo-
telu koji dodatno poti~e lu~enje vW^ (pozitivna
povratna sprega). Zatajenje bubre`nih i neurolo{kih
funkcija kao i krvarenja u ko`u (purpura) nastaje zbog
energijskog manjka u tim organima posljedi~no djelomi-
~noj ili potpunoj opstrukciji protoka u dijelovima tkiva.
Mikroinfarkti tkiva uzrokuju asepti~ku vru}icu i otpu-
{tanje unutarstani~kih enzima. S druge strane, hiperagre-
gacija trombocita i stvaranje tromba uzrokuje potro{nu
trombocitopeniju. TTP pojavljuje se kao nasljedni pore-
me}aj funkcije ADAMTS-a 13 te kao ste~eni poreme}aj
(primjerice autoimunosni).
U hemoliti~ko-uremi~kom sindromu (HUS)
bakterijski egzotoksini uzrokuju hiperagregaciju
trombocita sli~ne TTP-u, te druge u~inke. Pri he-
mora{kim enteritisima neke gram negativne bak-
terije osloba|aju egzotoksin koji u endotelnim
stanicama bubrega poja~ava lu~enje vW^, i time
poti~e trombogenezu. Shigella dysenteriae izlu-
~uju shiga toksin koji se sastoji od jedne podjedi-
nice A (33 kDa) i pet pojedinica B (svaka 7,7
kDa). Podjedinicom B toksin se ve`e na globot-
riaosilceramid membrane endotelu krvnih `ila
bubrega, crijeva, na monocitima trombocitima te
tubularnom epitelu. To vezivanje stimulira lu~e-
nje vW^ u glomerularnom endotelu, lu~enje IL-
-8 u crijevnom epitelu, lu~enje TNFa, IL-1, IL-6
u monocitima. Podjedinica A se internalizira,
pretvara u N-glikozidazu, koja odstranjuje ade-
PATOFIZIOLOGIJA 801
 26.3.2. 26 Poreme}aji sastava i funkcije krvi i krvotvornih organa

Slika 26-11. Shematski prikaz molekularne etiopatogeneze nekontrolirane trombogeneze u tromboti~kim mikroangiopatijama.
A) Metaloenzim ADAMTS 13 na endotelnim stanicama i megakariocitima fiziolo{ki, ograni~enom proteolizom, razla`e von Willen-
brandov ~imbenik (vW^) na manje ulomke.
B) Hipofunkcijom ADAMTS-a 13 stvaraju se multimeri~ni molekularni sklopovi von Willebrandova ~imbenika koji vrlo sna`no agregira
trombocite ~ime zapo~inje tromboti~ka bolest.

nin na 28S ribosomalnoj RNA i ko~i peptidnu mikroangiopatiji (v. sl. 26-12). Enterohemoragij-
elongaciju {to uzrokuje smrt stanice i doprinosi ska bakterija E Coli 0157 izlu~uje shiga-toksine 1

Slika 26-12. U etiopatogenezi tromboti~kih mokroangioapatija zbog hiperagregacije trombocita razvija se bubre`no zatajenje, neu-
rolo{ki poreme}aji, purpura (krvarenja u ko`i), hemoliti~ka anemija i vru}ica. U sklopu bolesti se razvija potro{na trombocitopenija.
b
U hemoliti~ko uremi~kom sindromu prevladavaju nefropatogenetski i hemoliti~ki u~inci hiperagregacije trombocita.

802 PATOFIZIOLOGIJA
 26 Poreme}aji sastava i funkcije krvi i krvotvornih organa 26.4.1.

i 2 koji poti~u lu~enje prevelikog vW» i lu~enje

citokina koji dovode dao hemolize i uremije.
U obiteljskom HUS-u nedostatnost ~imbenika H
(komplementni inhibitor, Mr 150 kDa, ~iji je gen smje-
{ten na kromosomu 1q32) uzrokuje povratnu hemolizu i
uremiju (bez infekcije opisanih bakterija). ^imbenik H
ko~i C3bBb alternatini put aktivacije komplementa istis-
kivanjem Bb iz sklopova (v pogl 11.2.3.). Dominantno
naslije|eni hipofunkcionalni ~imbenik H (posljedica to-
~kastih mutacija, delecija, pomaka okvira) pove}ava
spontanu aktivaciju komplementa, glomerularno endo-
telno o{te}enje i posredni razvoj hemoliti~ko uremi~kog
sindroma.
Terapija imunosupresivima (ciklosporin, ta-
krolimus), citostaticima (mitomicin), terapijsko Slika 26-13. Elektroforeti~ka krivulja normalnih plazmatskih
ionizacijsko ozra~enje tijela te infekcija HIV-om bjelan~evina.
mogu pokrenuti tromboti~ku mikroangiopatiju
koja sadr`i elemente patogeneze HUS-a.
Hipoproteinemija (v. pogl. 6.3.) mo`e nastati
zbog: a) pove}anog gubitka bjelan~evina (opekli-
ne, nefroti~ki sindrom, bolesti probavnog susta-
26.4. Poreme}aji sastava i gra|e va kao Crohnova bolest ili enteropatija s gubit-
plazmatskih bjelan~evina kom proteina i dr.); b) pove}anog katabolizma.
^e{}e je uzrokuju infekcije i ozljede (uklju~uju}i i
kirur{ke zahvate), a rje|e tireotoksikoza i Cu-
Bjelan~evine plazme su heterogena mje{avina shingov sindrom; c) smanjena sinteza. U bolesti-
razli~itog podrijetla i razli~itih funkcija. Poreme- ma jetre opa`a se pri kroni~nom ili te{kom akut-
}aji njihova sastava mogu biti kvantitativni i kva- nom hepatitisu, a u bolestima probavnog sustava
litativni. pri malnutriciji ili malapsorpciji; d) prividna hi-
poproteinemija koju nalazimo npr. pri hemodilu-
ciji u tijeku parenteralne nadoknade teku}ine te
26.4.1. Kvantitativni poreme}aji u hidremiji u trudno}i.

Ukupna koncentracija bjelan~evina u serumu

(plazmi) iznosi 60–80 g/L. Podjela bjelan~evina Tablica 26-12. Elektroforeti~ka raspodjela va`nijih plazmatskih
se zasniva na njihovim fizi~ko-kemijskim osobi- bjelan~evina
nama (npr. elektroforeti~koj pokretljivosti) i nji-
Koncentracija Bjelan~evina
hovoj funkciji (npr. sustavu komplementa). Raz- (g/L)
li~iti elektri~ni naboji bjelan~evina uvjetuju nji-
hovu razli~itu brzinu putovanja pri elektroforezi albumin 35–50 albumin

(sl. 26-13), pa omogu}uju odvajanje i kvantita- a1-globulini 1–5 a1-antitripsin

tivno odre|ivanje pojedinih odjeljaka. Elektrofo- a-lipoprotein
orozomukoid
reti~ku raspodjelu bjelan~evina plazme prikazuje
tablica 26-12. a2-globulini 4–10 a2-makroglobulini
haptoglobini
Hiperproteinemija mo`e nastati zbog: a) po-
b-globulini 6–10 transferin
ve}ane sinteze imunoglobulina. Naj~e{}e se raz- b-lipoprotein
vija uz normalne plazma-stanice, npr. u nekim C 3 i C 4 komponente
bolestima vezivnog tkiva, kroni~nim upalama, komplementa
osobito kroni~nome aktivnom hepatitisu. Rje|e fibrinogen

je posljedica zlo}udnog bujanja plazma-stanica g-globulini 6–14 IgA

IgM
(mijelom); b) hemokoncentracije, npr. dehidraci-
IgG
je.

PATOFIZIOLOGIJA 803
 26.4.2. 26 Poreme}aji sastava i funkcije krvi i krvotvornih organa
Hipoproteinemije sni`enjem onkoti~kog tla-
ka uzrokuju onkodinami~ki edem.
26.4.2. Kvalitativni poreme}aji
26.4.2.1. Disproteinemije
Disproteinemija je poreme}aj odnosa bjelan-
~evina plazme. Naj~e{}e je pove}ana jedna ili vi{e
globulinskih frakcija s relativnim ili apsolutnim
sni`enjem koncentracije albumina.
Disproteinemija u akutnim bolestima se o~i-
tuje promjenama koncentracija proteina akutne
faze nakon ozljede (npr. kirur{ke operacije, in-
farkta miokarda), nekroze tkiva, u akutnoj infek-
ciji ili aktivnoj upalnoj bolesti (npr. sistemnoj
bolesti vezivnog tkiva). Bjelan~evine akutne faze
podrobno su opisane u poglavlju 17.3.2.
Disproteinemija u kroni~nim bolestima nasta-
ju u kasnijim fazama akutnih upala ili pri uzna-
predovalim stadijima zlo}udnih tumora nastaju
promjene u elektroforeti~koj slici serumskih bje-
lan~evina (sl. 26-14).
Albumin. Budu}i da albumin ~ini najve}i dio
bjelan~evina plazme, poreme}aji albumina znat-
no utje~u na poreme}aje koncentracije ukupnih
bjelan~evina.
a-globulini. Povi{ene koncentracije a1 i a2-
-globulina ~este su u bolestima s nekrozom tkiva i
umno`avanjem stanica, npr. u kroni~nim upala-
ma i bolestima vezivnog tkiva. Mogu biti pove}a-
ne i u nefroti~kom sindromu zbog visoke kon-
centracije lipoproteina koji putuju tim elekrofo-
reti~kim podru~jem (v. pogl. 6.2.).
Koncentracije b-globulina obi~no su povi{ene
u hiperlipidemijama, te{koj opstrukcijskoj `utici
ili nefroti~kom sindromu, stanjima s pove}anjem
koncentracije b-lipoproteina koji su sadr`ani u b-
-globulinskoj frakciji (v. pogl. 6.2.).
g-globulini sadr`avaju imunoglobuline, ~ije je
poja~ano stvaranje u kroni~nim upalama i imu-
nosnim procesima odgovor na antigenski podra-
`aj. U tim stanjima obi~no se pove}ano stvara
vi{e vrsta imunoglobulina, pa se u podru~ju g-
-globulina na elektroforezi opa`a zaokru`en vrh
na {irokoj osnovi, koji dokazuje heterogenost g-
-globulina odnosno poliklonsku gamapatiju. [i-
ljasti homogeni vr{ak na uskoj osnovi karakteri-
sti~an je za monoklonske bjelan~evine ili para-
proteine.
804 PATOFIZIOLOGIJA
26.4.2.2. Paraproteinemije
Paraproteini su monoklonski imunoglobulini
ali koji ne djeluju kao protutijela. Na elektrofo-
reti~koj krivulji pokazuju se kao uski {iljak (engl.
M-peak, od M – monoklonski) odnosno kao ja~e
obojena lokalizirana pruga na zonskoj elektrofo-
rezi. Naj~e{}e se nalaze u g-podru~ju. Posljedica
su umno`avanja jednog klona plazma-stanica ko-
ji proizvodi homogeno, monoklonsko protutije-
lo. Monoklonske gamapatije obi~no dijelimo na
dobro}udne i zlo}udne.
Dobro}udna monoklonska gamapatija ozna-
~ava prisutnost monoklonskog IgG, IgA, IgD ili
IgE dok jo{ ne postoje simptomi bolesti. Mo`e se
razviti i u tijeku bolesti autoimunosnog podrije-
tla, u kroni~noj upali i amiloidozi.
Procjenjuje se da 1% ukupne populacije i 3%
ljudi starijih od 70 godina ima monoklonsku ga-
mapatiju. Mo`e biti prolazna ili trajati godina-
ma. Uzrok joj je nejasan.
Obilje`ja dobro}udne monoklonske gamapatije su
sljede}a: 1) koncentracija monoklonskog proteina manja
je od 20 g/L IgG ili 10 g/L IgA; 2) ko{tana sr` ne sadr`ava
dovoljno plazma-stanica za dijagnozu plazmocitoma; 3)
rijetka je Bence-Jonesova proteinurija (v. odjeljak 4.3.4.);
4) na rentgenskim snimkama kostiju nema osteoliti~kih
o{te}enja.
Multipli mijelom je najverojatnije uzrok zlo}udnoj
monoklonskoj gamapatiji ako je: 1) pove}ana serumska
koncentracija paraproteina; 2) zaustavljena sinteza nor-
malnih imunoglobulina; 3) zamjetna Bence-Jonesova
proteinurija (100 mg/L); 4) karakteristi~an nalaz punkci-
je ko{tane sr`i s pove}anim brojem plazmocita te 5)
osteoliti~ka o{te}enja na rendgenskim snimkama. U mul-
tiplom mijelomu zlo}udno bujaju plazma-stanice, o{te-
}uju skelet i proizvode paraproteine razreda G, A, D ili E
ili lake lance paraproteina.
Zlo}udna monoklonska gamapatija M je paraprotei-
nemija IgM koja nastaje kada tumorske stanice nekon-
trolirano stvaraju paraprotein IgM. Razvija se slika ma-
kroglobulinemije koja se razlikuje od mijeloma po fizi-
~kim svojstvima velikih molekula IgM. U nekih bolesni-
ka simptome neposredno uzrokuje paraprotein. To je
Waldenströmova bolest, a o~ituje se sindromom hiper-
viskoznosti. Mo`e se pojaviti hemoliti~ka anemija, a neki
IgM imaju aktivnost reumatoidnog faktora, autoantitije-
la protiv vlastitih imunoglobulina razreda IgG. Drugi dio
bolesnika ima sliku zlo}udnog tumora (npr. zlo}udnog
limfoma, plazmocitoma mekih tkiva, kroni~ne limfocit-
ne leukemije ili mijeloma). Ostale paraproteinemije IgM
su dobro}udne, pa se obi~no slu~ajno dijagnosticiraju.
Bolesti te{kih lanaca su rijetke paraproteinemije oz-
na~ene poja~anim stvaranjem te{kih imunoglobulinskih
lanaca razreda IgG, IgM, rijetko IgA (tj. g, m ili a te{ki
lanci).
 26 Poreme}aji sastava i funkcije krvi i krvotvornih organa
26.4.3. Svojstva patolo{kih
bjelan~evina
Klini~ka o~itovanja multiplog mijeloma i ma-
kroglobulinemije obi~no su odraz rasta zlo}ud-
nog tumora, a ne samo prisutnosti abnormalnog
proteina. Me|utim, velika koli~ina tih bjelan~e-
vina, prisutnost proteina s neobi~nom topljivo-
{}u ili svojstvima protutijela, a kad{to i znatno
smanjenje sinteze normalnih g-globulina, u nekih
Slika 26-14. Tipi~ne krivulje elektroforeze bjelan~evina seruma
u: a) kroni~noj upali, b) cirozi jetre i c) multiplom mijelomu s mo-
noklonskom bjelan~evinom. Isprekidanom crtom prikazana je
elektroforeza normalnog seruma.
26.4.2.
bolesnika mogu uvjetovati odre|ene patolo{ke
procese.
26.4.3.1. Sindrom hiperviskoznosti
Velika koncentracija bjelan~evina u serumu,
naj~e{}e makroglobulina, mo`e uvjetovati bitno
pove}anje viskoznosti koje ponekad ometa krvo-
tok u mozgu, prstima, bubrezima ili o~ima. O~na
pozadina ima karakteristi~an izgled: vrlo pro{i-
rene venule i mnogo krvarenja. Zbog hipervis-
koznosti bolesnik ~esto osjeti naglu smetenost
koja mo`e prije}i u te{ke poreme}aje sredi{njega
`iv~anog sustava. Razvijaju se i znakovi zatajiva-
nja srca i perifernih krvnih `ila.
26.4.3.2. Krioglobulinemija
Sli~na klini~ka slika mo`e nastati zbog prisut-
nosti krioglobulina, bjelan~evina koje se talo`e
na hladnome, a ponovno tope na toplome. Prem-
da ~esto ne izazivaju simptome, kad{to mogu uv-
jetovati Raynaudov fenomen (na hladno}i prsti
ruku postaju blijedi, zatim cijanoti~ni pa crveni),
nastanak ko`nih vrijedova, pa i gangrenu nakon
izlaganja niskim temperaturama. Ve}ina klini~ki
va`nih krioproteina su imunoglobulini, a dijele
se na jednostavne, monoklonske i mije{ane ili po-
liklonske.
Monoklonski imunoglobulini obi~no su IgG ili IgM,
samo ponekad IgA, uglavnom jedne vrste lakih lanaca ili
jednog razreda ili podrazreda te{kih lanaca. Naj~e{}e ih
nalazimo u bolesnika s multiplim mijelomom, makroglo-
bulinemijom, a kad{to se ne mo`e dokazati osnovna bo-
lest, pa govorimo o idiopatskoj, esencijalnoj krioglobuli-
nemiji. Mnogi krioglobulini, uklju~uju}i i monoklonski
IgM, mogu biti anti-g-globulini koji reagiraju s IgG.
Mje{oviti krioglobulini naj~e{}e su IgG-IgM, a rje|e
kompleksi IgG-IgM-IgA, slabo povezani nekovalentnim
svezama. Zapravo su to oblici reumatoidnog faktora koji
se ne mo`e topiti na hladnome, a u kojemu je IgM protu-
tijelo protiv determinanata Fc-dijela IgG. Mje{oviti krio-
globulinemiju obi~no nalazimo u bolesnika s bolestima
vezivnog tkiva, rje|e s infekcijama, limfomima, a mo`e
biti i esencijalna. To~an mehanizam krioprecipitacije nije
poznat, no dokazane su konformacijske promjene u pod-
ru~ju Fab nekih krioglobulina pri niskim temperaturama.
26.4.3.3. Bolest hladnih aglutinina
Protutijela koja uzrokuju hemolizu nakon iz-
laganja hladno}i rijetko nalazimo u nekim infek-
PATOFIZIOLOGIJA 805
 26.4.3. 26 Poreme}aji sastava i funkcije krvi i krvotvornih organa
cijama (npr. infektivnoj mononukleozi, atipi~noj
pneumoniji). Naj~e{}e u makroglobulinemiji ili
limfosarkomu izazivaju te{ku hemolizu. To su
obi~no protutijela za antigene eritrocita i naj~e-
{}e imaju samo k-laki lanac. Mogu se na}i slo-
bodni u krvnom optjecaju.
26.4.3.4. Bence-Jonesova proteinurija
Bence-Jonesovi proteini su slobodni k i l-laki
lanci gra|eni od monomera (Mr 20.000) ili dime-
ra (Mr 40.000). Monomerni laki lanci se filtrira-
ju kroz glomerule, reapsorbiraju u proksimalnim
kanali}ima bubrega, a vi{ak se izlu~i mokra}om.
Po{to pro|u kroz distalne tubule i sabirne kanali-
}e, monomeri mogu stvarati dimere i talo`iti se.
Pritom laki lanci o{te}uju prijenosne mehanizme
u membrani stanica i osloba|aju lizosomske enzi-
me. Zbog velike koncentracije lakih lanaca i soli
u lumenu tubula i promjene pH mokra}e talo`i se
Tamm-Horsfallov mukoprotein i stvaraju cilin-
dri koji zajedno s detritusom raspadnutih stanica
tubula ispunjavaju (za~epljuju) tubule. Zato zbog
proteinurije lakih lanaca mogu kroni~no zatajiti
bubrezi (v. pogl. 30.5.3.1.).
Bence-Jonesova proteinurija mo`e se dokazati testom
koagulacije toplinom (nakon zagrijavanja zakiseljene
mokra}e na 40 °C do 60 °C bjelan~evine se talo`e, a po-
novno otapaju kad se temperatura povisi na 90 °C) i, jo{
bolje, elektroforezom i imunoelektroforezom ugu{}ene
mokra}e.
26.4.3.5. Amiloidoza
Amiloid je skupni naziv za nitaste bjelan~evi-
ne koje se odla`u u razli~ita tkiva (bubrega, srca,
crijeva, mozga) i remete njihovu funkciju. Ami-
loidoza je odlaganje amiloida u tkivu. Iako jo{
uvijek nerazja{njena, dobro je poznata i pove-
zanost amiloidoze s kroni~nim infekcijama i du-
gotrajnom antigenskom stimulacijom. Postoje
dvije osnovne komponente amiloida: amiloid A-
-(AA)-protein i amiloid AL, gra|en od dijelova
lakih lanaca imunoglobulina. AL-komponenta
karakteristi~na je za primarnu amiloidozu, kao i
onu povezanu s multiplim mijelomom, a AA-
-komponenta ~e{}a je u sekundarnoj amiloidozi.
Prete~a tkivnog AA-proteina je serumski AA-pro-
tein (SAA) koji je vrlo osjetljiv protein akutne fa-
ze (v. pogl. 17.3.2.).
806 PATOFIZIOLOGIJA
26.4.3.6. Ostali poreme}aji
Katkad (rijetko) paraproteini mogu reagirati i
s drugim tvarima, npr. s kalcijem ili nekim fakto-
rima zgru{avanja, ili mogu oblagati trombocite
ometaju}i normalno zgru{avanje ili hemostazu.
26.5. Poreme}aji funkcije slezene
Funkcija slezene mo`e biti poreme}ena pri-
marno, zbog smetnja u razvitku slezene, ili se-
kundarno, zbog bolesti {to uzrokuju njezinu
atrofiju odnosno uve}anje ili hipersplenizam.
26.5.1. Ageneza slezene
Ageneza slezene je rijetkost, a mo`emo je na}i zajed-
no s priro|enim manama srca i situs viscerum inversus.
Ta se skupina simptoma ozna~ava kao Ivemarkov sin-
drom. Eritrociti bolesnika (djece) imaju oblik mete na
strjeli{tu (engl. target cells), a u njihovoj se citoplazmi
nalaze Howell-Jollyjeva tjele{ca. Oko 80% djece s Ive-
markovim sindromom umire ve} u prvoj godini `ivota
zbog zatajenja srca ili te{kih bakterijskih infekcija.
U sli~nom polo`aju su djeca koja imaju anemiju srpa-
stih eritrocita; u njih je viskoznost krvi pove}ana, a pro-
tok krvi usporen, pa nastaje ishemija, tromboza i infar-
kcija slezene. Slezena s vremenom atrofira. I ta su djeca
ugro`ena pneumokoknom sepsom i meningitisom.
26.5.2. Splenomegalija
Slezena se mo`e uve}ati zbog hiperplazije reti-
kula, u bolesnika sa zaraznim bolestima zbog
eritropoeze (u ljudi koji boluju od talasemije, mi-
jelofibroze i osteopetroze) i u ljudi s limfoproli-
feracijskim bolestima. Pove}ana je i u djece s te-
zaurizmozama (npr. Gaucherovom ili Niemann-
-Pickovom bole{}u), te u bolesnika s povi{enim
tlakom u portalnom krvotoku. Uzroci splenome-
galije navedeni su u tablici 26-13.
26.5.3. Hipersplenizam
Pod hipersplenizmom razumijevamo spleno-
megaliju uz pove}anu funkciju slezene u zadr`a-
vanju i razaranju krvnih stanica. Posljedice hiper-
splenizma su stoga anemija, leukopenija i trom-
 26 Poreme}aji sastava i funkcije krvi i krvotvornih organa
bocitopenija te reaktivna hiperplazija hematopo-
eti~kog tkiva u ko{tanoj sr`i. Hipersplenizam
mo`e biti primaran, kada se ne mo`e otkriti bo-
lest koja ga uzrokuje, ili sekundaran, kad je po-
sljedica neke bolesti koja uzrokuje splenomegali-
ju. Simptome hipersplenizma mo`emo na}i i u
ljudi kojima slezena nije uve}ana. Ljudi s hiper-
splenizmom su blijedi, pri naporu se brzo zama-
raju i osje}aju pomanjkanje zraka. To su simpto-
mi anemije. Zbog neutropenije trpe od u~estalih
bakterijskih infekcija, a zbog trombocitopenije
skloni su krvarenjima.
Uzroci anemije u hipersplenizmu su poja~ano
razaranje i zadr`avanje eritrocita u slezeni. Sli-
~no je i s trombocitopenijom. Normalno se u sle-
zeni zadr`ava oko 20–40% trombocita, a u ljudi s
hipersplenizmom zadr`ava ih se do 90%. Uzroci
neutropenije nisu jasni. Pretpostavlja se da bi to
moglo biti zadr`avanje i propadanje leukocita u
slezeni. Nakon splenektomije nestaju svi simpto-
mi hipersplenizma.
26.5.4. Bantijev sindrom (kroni~na
kongestivna splenomegalija)
Bantijev sindrom ~ine splenomegalija, anemi-
ja, leukopenija i trombocitopenija, povi{en tlak u
portalnom (vratarni~kom) krvotoku te krvarenja
iz varikozno promijenjenih vena u jednjaku i `e-
lucu. Uzrok bolesti je povi{eni tlak u veni vratari-
ci, naj~e{}e zbog ciroze jetre; zbog toga nastaje
zastoj krvi u slezeni. Slezenske su vene pro{irene,
oko arteriola nastaju krvarenja, a slezena je neko-
liko puta te`a od normalne. S vremenom u njoj
nastaju sve ja~e fibroti~ne promjene. Ko{tana sr`
je normalna ili hiperplasti~na. Osim splenekto-
mije, u takvih se bolesnika ~esto izvodi portoka-
valni spoj; prognoza bolesti ovisi o promjenama
u jetri.
26.5.5. Splenektomija
Splenektomija se zbog opasnosti od iskrvare-
nja izvodi u ljudi s rupturom slezene, te u ljudi s
cistama, tumorima ili vaskularnim anomalijama
u slezeni. Izvodi se i u ljudi s priro|enom sfero-
citnom hemoliti~kom anemijom, autoimunos-
nom hemoliti~kom anemijom i idiopatskom
trombocitopeni~nom purpurom. Splenektomija
26.5.3.
Tablica 26-13. Naj~e{}i uzroci splenomegalije
Imunosni i upalni uzroci
infekcije: subakutni bakterijski endokarditis, bruceloza, tuberku-
loza, infektivna mononukleoza, citomegalija, lues, histo-
plazmoza, malarija, kala-azar, shistosomijaza
bolesti vezivnog tkiva: reumatoidni artritis, Feltyjev sindrom, vis-
ceralni lupus eritematodes, sarkoidoza
Krvne bolesti
tumori: limfomi, histiocitoza, mijeloproliferativni sindromi (kroni-
~na mijeloi~na leukemija, policitemija vera, mijelofibro-
za i mijeloi~na metaplazija), akutna leukemija, kroni~na
limfocitna leukemija
ostale krvne bolesti: hemoliti~ke anemije (kongenitalna sferoci-
toza, autoimunosna hemoliti~ka anemija, hemoglobino-
patije), imunoblasti~na limfadenopatija
Kongestivna splenomegalija zbog portalne hipertenzije
Bantijev sindrom: ciroza jetre, stenoza ili tromboza portalne ili li-
jenalne vene, mijeloidna metaplazija
Metaboli~ko-infiltracijski uzroci
Gaucherova ili Niemann-Pickova bolest, amiloidoza
Ostali uzroci
ciste i apscesi slezene, aneurizme lijenalne arterije, kavernozni
hemangiomi
smanjuje propadanje krvnih stanica u slezeni.
Njome se koristimo i u dijagnostici pro{irenosti
Hodgkinove bolesti te u lije~enju te bolesti.
Nakon splenektomije pove}ava se rizik te{kih
bakterijskih infekcija, sepse i meningitisa. Te in-
fekcije nastaju godinu do dvije godine poslije
splenektomije, ali su u odraslih opisane i 20 godi-
na nakon nje. Opasnost od infekcija to je ve}a {to
su splenektomirane osobe mla|e. Zato se sple-
nektomija u djece nastoji odgoditi bar do njihove
pete ili {este godine. Ako nije mogu}e ~ekati, npr.
u slu~aju rupture slezene, ostatke slezene nastoji-
mo usaditi u potrbu{nicu.
Osim dobi, na opasnost od infekcija utje~e i
funkcijsko stanje retikuloendotelnog sustava u
drugim organima, npr. jetri, plu}ima i ko{tanoj
sr`i. U ljudi koji su prije splenektomije zbog ane-
mije ~esto primali krv transfuzijom opasnost od
infekcija mo`e biti ve}a ako su stanice retiku-
loendotelnog sustava zasi}ene hemosiderinom i
zato funkcionalno manje vrijedne. U sli~noj su
opasnosti i djeca s tezaurizmozama, jer su im sta-
nice retikuloendotelnog sustava zasi}ene gluko-
zil-ceramidom odnosno sfingomijelinom.
PATOFIZIOLOGIJA 807
 26.6. 26 Poreme}aji sastava i funkcije krvi i krvotvornih organa
26.6. Hematolo{ki laboratorijski
testovi
Hematolo{ki testovi su neizbje`an sastavni dio dija-
gnostike razli~itih bolesti, kako hematolo{kih tako i
mnogih drugih. Njima je ~esto mogu}e razlikovati klini-
~ki vrlo sli~na stanja te pratiti tijek bolesti i u~inak lije~e-
nja. Sve hematolo{ke testove mo`emo podijeliti u nekoli-
ko osnovnih skupina.
26.6.1. Testovi za eritrocite
26.6.1.1. Indeksi eritrocita
Indeksi eritrocita su prosje~ni stani~ni volumen
(PSV), prosje~na stani~na koncentracija hemoglobina
(PSKH) i prosje~ni stani~ni hemoglobin (PSH). To su po-
kazatelji s pomo}u kojih procjenjujemo veli~inu eritroci-
ta i sadr`aj hemoglobina u njima. Koriste se za razlikova-
nje razli~itih anemija. Na temelju tih indeksa anemije se
mogu podijeliti po veli~ini stanica kao makrocitne, nor-
mocitne ili mikrocitne.
Prosje~ni stani~ni volumen (PSV) je omjer hematokri-
ta i broja eritrocita i izra`ava se B 12, dakle predstavlja iz-
ra~unani prosje~ni volumen jedne crvene krvne stanice.
Normalne vrijednosti su od 87 do 103 fL. Smanjene vri-
jednosti nalazimo u sideropeni~noj anemiji, talasemiji,
anemiji kroni~nog gubitka krvi, a pove}ane pri manjku
folata ili vitamina B 12, jetrenim bolestima, pernicioznoj
anemiji, alkoholizmu, terapiji antimetabolitima i dr.
Prosje~na stani~na koncentracija hemoglobina
(PSKH) je omjer koncentracije hemoglobina i hemato-
krita, a vrijednosti su u g/L. Vrlo je koristan u procjeni
u~inka lije~enja anemija. Povi{ene vrijednosti obi~no se
nalaze u sferocitozi, smanjene pri deficitu `eljeza, ma-
krocitnoj anemiji i talasemiji.
Prosje~ni stani~ni hemoglobin (PSH) je omjer kon-
centracije hemoglobina i broja eritrocita i izra`ava se u
pikogramima (pg) hemoglobina po eritrocitu. Tim inde-
ksom mjerimo prosje~nu te`inu hemoglobina po jednoj
crvenoj krvnoj stanici. Budu}i da se u omjer uzima broj
eritrocita koji nije uvijek to~an, taj indeks nije tako kori-
stan kao PSKH. Ipak, pove}ane vrijednosti povezane su s
makrocitnim anemijama, a smanjene s mikrocitnim.
26.6.1.2. Broj retikulocita
Retikulociti su mlade, nezrele stanice eritropoeze ko-
je nastaju u ko{tanoj sr`i, a u perifernoj krvi ~ine normal-
no 0,5%–1,5% ukupnog broja eritrocita (kod djece do
4%). Stanice se prepoznaju po retikularnom materijalu
koji potje~e od ostataka razgra|ene jezgre i nekih drugih
organela (Golgijevo tijelo), a briljant-krezil modrilom
boji se sivo-plavo.
Test broja retikulocita rabi se naj~e{}e za razlikovanje
anemija nastalih zbog pogrje{ke u ko{tanoj sr`i od onih
808 PATOFIZIOLOGIJA
nastalih zbog hemolize ili krvarenja, te za procjenu
u~inka lije~enja u pernicioznoj anemiji i oporavka ko{ta-
ne sr`i u aplasti~noj anemiji.
Pove}an broj retikulocita, dakle, nastaje u stanjima
kad ko{tana sr` ubrzanim stvaranjem eritrocita i izbaci-
vanjem jo{ nepotpuno zrelih oblika nastoji nadoknaditi
izgubljene ili uni{tene stanice. Pove}an broj se nalazi naj-
~e{}e nekoliko dana (3–4) nakon krvarenja, kod nasljed-
nih hemoliti~kih anemija, nakon splenektomije, anemije
srpastih stanica, te nakon lije~enja nekih anemija (npr.
`eljezom kod sideropeni~nih ili vitaminom B12 kod per-
nicioznih).
26.6.1.3. Test osmoti~ke krhkosti
Eritrociti se izla`u hipotoni~noj otopini NaCl {to do-
vodi do poja~anog ulaza vode u stanicu zbog ~ega stanice
bubre dok na posljetku ne do|e do hemolize. Stanice se
izla`u otopinama razli~ite osmolalnosti (0,3%–0,7%), te
se prema tome u koliko jakoj otopini dolazi do lize proc-
jenjuje je li rije~ o pove}anoj ili smanjenoj krhkosti stani-
ca. Pove}ana krhkost (>0,5% otopina) pojavljuje se kod
nasljednih sferocitoza, hemoliti~ke `utice, autoimu-
nosnih anemija, otrovanja. Smanjena krhkost (<0,3%)
nalazi se kod policitemije vere, talasemija, sideropeni-
~nih anemija.
26.6.1.4. Test za autohemolizu
U normalnim uvjetima spontana hemoliza je neznat-
na. Testom za autohemolizu odre|uje se kolika je sponta-
na hemoliza u krvi kroz 24 do 48 sati. Test se izvodi tako
da se krvi doda ATP i glukoza. Rezultat testa poma`e u
diferencijaciji pojedinih hemoliti~kih anemija (u nekim
se hemoliti~kim bolestima poja~ava hemoliza).
26.6.1.5. Test Heinzovih tjele{aca u
eritrocitima
Heinzova tjele{ca su zrnca istalo`enog, denaturira-
nog hemoglobina a pojavljuju se naj~e{}e u hemoliti~kim
anemijama i oksidativnim o{te}enjima eritrocita (npr.
nedostatak glutationa ili kod nedostatka G-6-PD). Meto-
dom po Beutleru, bojenjem acetil-fenil-hidrazinom, ta se
tjele{ca oboje ljubi~asto. U normalnih osoba test je nega-
tivan.
Heinzova tjele{ca se osim kod navedenih bolesti mo-
gu na}i i u splenektomiranih bolesnika ili talasemije, za-
tim kod akutnih hemoliti~kih kriza, te kod otrovanja
nekim lijekovima (sulfonamidi, antipiretici i analgetici,
tolbutamid, velike doze vitamina K).
26.6.1.6. Test nedostatka glukoza-6-fosfat
dehidrogenaze (G-6-PD)
Jedna od naj~e{}ih nasljednih hemoliti~kih bolesti s
nedostatkom enzima jest upravo anemija zbog nedostat-
 26 Poreme}aji sastava i funkcije krvi i krvotvornih organa
ka G-6-PD. Ima vi{e ina~ica bolesti, od kojih se mnoge
naslje|uju spolno vezano. Eritrociti u kojima manjka G-
-6-PD su krhkiji i stoga podlo`niji hemolizi.
Ukoliko postoji aktivnost enzima G-6-PD. U prisut-
nosti glukoza-6-fosfata osloba|a se vodik i reducira
NADP. Reakcija je prepoznatljiva po promjeni boje indi-
katora, a za indikator koristimo briljant-krezil modrilo.
Zanimljivo je da je bolest ~esto asimptomatska te se
otkriva slu~ajno pri djelovanju nekog provokativnog
~imbenika – lijeka (antimalarici, antipiretici), virusnog
ili bakterijskog agensa, ili nakon konzumiranja boba (fa-
vizam).
26.6.1.7. Test nedostatka piruvat-kinaze (PK)
Kod enzimopatija s nedostatkom glikoliti~kih enzima
koje su mogu}i uzrok hemoliti~kih anemija, nedostatak
piruvat-kinaze je naj~e{}i poreme}aj. Bolesnici s tim obli-
kom hemoliti~ke anemije ~esto nemaju nikakvih klini-
~kih znakova bolesti.
Aktivnost enzima mjeri se sposobno{}u stvaranja pi-
ruvata iz ADP i fosfoenolpiruvata u hemolizatu.
26.6.2. Hemoglobinski testovi
26.6.2.1. Odre|ivanje fetalnog hemoglobina
(HbF)
Fetalni hemoglobin se normalno stvara u fetalno do-
ba i u novoro|en~eta eritrociti sadr`avaju 50–90% ta-
kvog hemoglobina. Nakon ro|enja koli~ina HbF se po-
stupno smanjuje pa ga normalno eritrociti ne sadr`avaju
vi{e od 5% nakon 6 mjeseci `ivota. Svako pove}anje
udjela HbF pobu|uje sumnju na neku abnormalnost u
sintezi normalnog, adultnog hemoglobina (HbA), pogla-
vito na talasemiju.
Budu}i da je HbF jedini otporan na lu`ine, a ostali de-
naturiraju, to je vrlo jednostavan na~in laboratorijskog
utvr|ivanja HbF.
Drugi na~in je razdvajanje razli~itih molekula hemog-
lobina elektroforezom na acetat-celuloznom gelu. S obzi-
rom da se razli~ite molekule hemoglobina razlikuju u
molekularnoj masi i konfiguraciji, one na gelu migriraju
razli~itom brzinom.
26.6.2.2. Odre|ivanje hemoglobina S (HbS)
Srpasta anemija nastaje zbog abnormalnog hemoglo-
bina poznatog kao hemoglobin S (HbS). Takve molekule
hemoglobina ve`u se u agregate koji deformiraju eritro-
cite {to se o~ituje promjenom njihovog oblika. Test se iz-
vodi tako da se dezoksigeniraju eritrociti – eritrociti s
normalnim hemoglobinom ne}e promijeniti oblik dok }e
oni sa hemoglobinom S poprimiti patolo{ki oblik. Tako-
|er se mo`e u~initi elektroforeza za razlikovanje razli~i-
tih oblika hemoglobina.
26.6.1.
26.6.2.3. Odre|ivanje Bart-hemoglobina
Bartov hemoglobin (sastoji se od 4 g-globinska lanca)
je nestabilan hemoglobin s velikim afinitetom za kisik.
Odre|ivanje Bartovog hemoglobina izvodi se elektrofo-
rezom, a primjenjuje se kod a-talasemija.
26.6.2.4. Test paroksizmalne no}ne
hemoglobinurije (PNH)
Test se temelji na ~injenici da eritrociti u PNH imaju
membranski poreme}aj koji ih ~ini iznimno osjetljivim
na komplement u plazmi. Pod odre|enim uvjetima liza
stanice se mo`e izazvati aktivacijom komplementa laga-
nim zakiseljenjem seruma ili otopinom sukroze. Stanice
u PNH liziraju u zna~ajnoj mjeri nakon 15 minuta. Test je
pozitivan kad lizira 10 – 15% stanica, a hemoglobin se
potom odre|uje spektrofotometrijski.
26.6.3. Testovi za leukocite
26.6.3.1. Diferencijalna krvna slika
Od ukupnog broja leukocita, u tom se testu diferenci-
raju pojedine od 5 podvrsta leukocita (neutrofili seg-
mentirani ili nesegmentirani, eozinofili, bazofili, limfo-
citi i monociti), a izra`avaju se u postotcima, prema nji-
hovom udjelu. Tako dobiveni relativni brojevi u postot-
cima imaju ograni~enu vrijednost te se moraju tuma~iti
uz ukupni broj leukocita.
26.6.4. Testovi hemostaze
26.6.4.1. Test duljine krvarenja
Taj test mjeri prvu fazu hemostaze: interakciju trom-
bocita sa stijenkom krvne `ile i stvaranje hemostati~kog
~epa. Duljina krvarenja ovisi o broju i kakvo}i tromboci-
ta i sposobnosti konstrikcije krvne `ile.
Test se mo`e odre|ivati po dvije metode (Dukeova i
Ivyjeva), a rabi se kod postavljanja dijagnoze von Wille-
brandove bolesti, vaskularnih defekata (abnormalnosti
stijenke malih krvnih `ila) te indirektno i kod tromboci-
topenija.
26.6.4.2. Test kapilarne krhkosti
(Rumpel-Leedov test)
Primjenjuje se za dokazivanje poreme}aja krhkosti
kapilara zbog abnormalnosti kapilarne stijenke ili trom-
bocitopenije. Stupanj pove}ane krhkosti kapilara odra`a-
va se u broju petehija koje nastaju na mjestu koje
promatramo, a nakon {to smo gornji ud pet minuta izlo-
`ili povi{enom tlaku (napuhana man{eta na vrijednosti
tlaka izme|u sistoli~ke i dijastoli~ke razine). Promatra se
PATOFIZIOLOGIJA 809
 26.6.4. 26 Poreme}aji sastava i funkcije krvi i krvotvornih organa
podlaktica, {ake i prsti te se po broju petehija test gradira
od 1+ do 4+.
26.6.4.3. Test trombinskog vremena
Koristi se za odre|ivanje hipofibrinogenemije i za
kontrolu lije~enja heparinom. Naime, testom se mjeri
vrijeme potrebno da se u plazmi stvori ugru{ak nakon do-
datka trombina. U normalnim uvjetima to je trenuta~no,
no ako postoji nedostatnost fibrinogena onda je produ-
ljeno (normalno je 15 +/– sekundi).
26.6.4.4. Protrombinsko vrijeme
Protrombinskim se vremenom mjeri nekoliko ~imbe-
nika zgru{avanja (protrombin, fibrinogen, ~imbenik V,
~imbenik VII i ~imbenik X). Dekalciniranoj se plazmi do-
daju kalcij i tromboplastin, pa vrijeme zgru{avanja ovisi
o protrombinu. Normalne vrijednosti protrombinskog
vremena iznose 10–14 sekundi.
Produljeno protrombinsko vrijeme mo`e biti poveza-
no s nedostatkom protrombina, jetrenim bolestima, ne-
dostatnosti vitamina K, antikoagulantnim lije~enjem i dr.
26.6.4.5. Test retrakcije ugru{ka
Test se primjenjuje kod trombocitopenija, iako je po-
kazatelj i funkcije trombocita. Trombociti imaju glavnu
ulogu u retrakciji ugru{ka iako i drugi ~imbenici mogu
imati udjela u tom procesu – primjerice fibrinogen, od-
nos volumena plazme prema broju eritrocita i dr. Rezul-
tati se odre|uju nakon 1 i 24 sata po{to se ostavila krv da
se zgru{a, bez dodavanja antikoagulansa. Procjenjuje se
odnos veli~ine ugru{ka prema serumu. Normalno je oko
polovica volumena ugru{ak, a druga polovica serum.
26.6.4.6. Test parcijalnog tromboplastinskog
vremena
Test je pogodan za otkrivanje nedostatka faktora
VIII. Temelji se na dodavanju fosfolipida, tzv. parcijalnog
tromboplastina koji zamjenjuje trombocite, i kalcija.
Normalne vrijednosti trajanja parcijalnog trombopla-
stinskog vremena su od 30–45 sekundi.
Literatura
1. Weiss G i sur. Anemia of chronic disease. New Engl J
Med 2005; 352:1011-23.
2. Benoist C i sur. Mast cells in autoimmune disease.
Nature 2002; 420:875-8.
3. Tefferi A. Blood eosinophilia: A new paradigm in di-
sease classification, diagnosis, and treatment. Mayo
Clin Proc 2005; 80:75-83.
810 PATOFIZIOLOGIJA
26.6.4.7. Test aktiviranog parcijalnog
tromboplastinskog vremena
Test je samo modifikacija prethodno navedenog, sa-
mo je osjetljiviji. Njime se ne mjeri nedostatak ~imbenika
VII. Test aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vre-
mena koristi se za odre|ivanje cirkuliraju}ih antikoagu-
lansa, poglavito za pra}enje lije~enja heparinom.
Normalno trajanje aktiviranog parcijalnog trombo-
plastinskog vremena je 16–25 sekundi.
26.6.4.8. Test agregacije trombocita
Test se izvodi kako bi se dokazala abnormalnost u ag-
regaciji trombocita. Trombociti imaju na svojoj povr{ini
vezna mjesta za adenozin-difosfat (ADP), tvar aktivnu u
agregaciji trombocita. Dodaje se ADP u plazmu s trom-
bocitima te se zatim mjeri stupanj i postotak agregacije.
Osim ADP mo`e se dodavati ~itav niz razli~itih tvari koje
izazivaju agregaciju (npr. adrenalin). Vidljivi agregati
trombocita stvore se u manje od 5 minuta.
26.6.4.9. Test adhezivnosti trombocita
Cilj testa je odre|ivanje poreme}aja adhezije trombo-
cita a izvodi se kod osoba koje imaju produljeno vrijeme
krvarenja, kod funkcijskih poreme}aja trombocita i he-
moragi~nih sindroma. Test se temelji na ~injenici da nor-
malno trombociti adheriraju na kolagen krvne `ile u
procesu hemostaze. Test se mo`e izvoditi in vivo i in vi-
tro. In vivo se uspore|uje broj trombocita u venskoj pre-
ma broju u kapilarnoj krvi. U zdravih osoba broj je trom-
bocita u kapilarama manji oko 30%.
26.6.4.10. Test razgradnih produkata
fibrina
Primjenjuje se kod potro{ne koagulopatije (DIK) a
mjere se razgradni produkti fibrina koji nastaju djelova-
njem plazmina. Jedna od metoda je pomo}u lateks-kugli-
ca koje imaju na svojoj povr{ini protutijela za razgradne
produkte te }e do}i do aglutiniranja kuglica ukoliko ima
dovoljno razgradnih produkata.
4. Rothenberg ME. Eosinophilia. New Engl J Med
1998; 338:1592-600.
5. FAlcone FH i sur. Do basophils play a role in immu-
nity against parasites? Trends Parasitol 2001; 17:
126-9.
6. Marone G i sur. Mast cells and basophils: Friends as
well as foes in bronchial asthma? Trends Immunol
2005; 26:25-31.
 26 Poreme}aji sastava i funkcije krvi i krvotvornih organa
7. Kurzrock R i sur. Philadelphia chromosome-positive
leukemias: From basic mechanisms to molecular the-
rapeutics. Ann Intern Med 2003; 138:819-30.
8. Ropper AH i sur. Neuropathies associated with pa-
raproteinemia. New Engl J Med 1998; 338:1601-7.
9. Goodnough LT i sur. Blood transfusion. New Engl J
Med 1999; 340: 438-47.
10. Goodnough LT i sur. Blood conservation. New Engl
J Med 1999; 340: 525-33.
11. Theil EC. Ferritin: At the crossroads of iron and
oxygen metabolism. J Nutr 2003; 133:1549S-53S.
12. Schafer AI. Thrombocytosis. New Engl J Med 2004;
350:1211-9.
13. Moake JL. Thrombotic microangiopathies. New En-
gl J Med 2002; 347: 589-600.
Preporu~ene mre`ne stranice i baze podataka
http://www.scinfo.org/ (patofiziologija srpaste anemije);
http://www.bloodline.net (edukacija i novosti u hematologiji).
26.6.4.
14. Schenone M i sur. The blood coagulation cascade.
Curr Opin Hematol 2004; 11: 272-7.
15. Roberts HR i sur. Current concepts of hemostasis.
Anesthesiology 2004; 100: 722-30.
16. Castoldi E i sur. Factor V Leiden: A disorder of fac-
tor V anticoagulant function. Curr Opin Hematol
2004; 11: 176-81.
17. Quinsey NS i sur. Antithrombin: In control of coagu-
lation. Internat J Biochem Cell Biol 2004; 36:386-9.
18. Zambello R i sur. Large granular lymphocytosis. He-
matol 1998; 83: 936-42.
19. Peck-Radosavljevic M. Hypersplenism. Eur J Gas-
troenterol Hepatol 2001; 13: 317-23.
20. Malcolm BL i sur. Prevention and management of
overwhelming postsplenectomy infection- An Upda-
te. Crit Care Med 1999; 27: 836-42.
PATOFIZIOLOGIJA 811
Poglavlje
27 Poreme}aji rada srca
Sadr`aj
27.1. Poreme}aji rada miokarda
(S. Gamulin i Z. Popovi}) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 814
27.1.1. ^imbenici koji utje~u na rad miokarda . . . . . . . 814
27.1.1.1. Toni~ki nadzor kontraktilnosti miokarda . . . . . 815
27.1.1.2. Fazni nadzor kontraktilnosti miokarda . . . . . . 815
27.1.1.3. Ostali ~imbenici koji utje~u na kontraktilnost
miokarda . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 817
27.1.2. Biofizi~ke posljedice poreme}aja rada
miokarda. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 817
27.1.2.1. Poreme}aji sistoli~ke funkcije miokarda. . . . . 818
27.1.2.2. Poreme}aji dijastoli~ke funkcije miokarda . . . 820
27.2. O{te}enja sr~anih zalistaka (D. Planinc) . . . . . 821
27.2.1. Osnovne hemodinami~ke posljedice o{te}enja
sr~anih zalistaka . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 821
27.2.2. Patofiziolo{ke posljedice o{te}enja pojedinih
zalistaka . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 821
27.2.2.1. Mitralna stenoza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 821
27.2.2.2. Insuficijencija mitralnog zaliska. . . . . . . . . . . . 822
27.2.2.3. Aortalna stenoza. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 823
27.2.2.4. Aortalna insuficijencija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 825
27.3. Poreme}aji punjenja srca (D. Planinc) . . . . . . . . 826
27.3.1. Bolesti miokarda . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 826
27.3.2. Bolesti perikarda . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 827
27.3.2.1. Tamponada srca . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 827
27.3.2.2. Konstrikcijski perikarditis . . . . . . . . . . . . . . . . . 829
27.3.2.3. Efuzijsko-konstrikcijski perikarditis . . . . . . . . . 830
27.4. Poreme}aji sr~anog ritma (Z. Rumboldt) . . . . . 830
27.4.1. Patogeneza aritmija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 830
27.4.1.1. Poreme}aji stvaranja impulsa . . . . . . . . . . . . . 831
27.4.1.2. Poreme}aji {irenja impulsa . . . . . . . . . . . . . . . 832
27.4.1.3. Slo`eni poreme}aji stvaranja i {irenja
podra`aja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 835
27.4.2. Hemodinami~ke posljedice aritmija . . . . . . . . . . 837
27.5. Poreme}aji koronarnog krvotoka
(A. [malcelj i Z. Durakovi}) . . . . . . . . . . . . . . . . 839
27.5.1. Regulacija koronarnog protoka . . . . . . . . . . . . . 839
27.5.2. Ishemija miokarda . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 840
27.5.2.1. Angina pektoris. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 841
27.5.2.2. Nestabilna angina pektoris i po~etna
nekroza miokarda . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 841
27.5.2.3. Infarkt miokarda . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 841
27.5.3. Hemodinamika u ishemi~nom miokardu . . . . . . 841
27.5.3.1. Koronarni protok i prokrvljenost miokarda . . . 841
27.5.3.2. Potro{ak kisika u miokardu . . . . . . . . . . . . . . . 842
27.5.4. Metaboli~ke promjene u ishemi~nom
miokardu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 843
27.5.5. Posljedice ishemije miokarda . . . . . . . . . . . . . . . 845
27.5.5.1. Poreme}aji funkcije ishemi~nog miokarda
i njihove hemodinami~ke posljedice. . . . . . . . 845
27.5.5.2. Elektrofiziolo{ke posljedice ishemije . . . . . . . 846
27.6. Priro|ene sr~ane grje{ke (M. Rudar) . . . . . . . . 848
27.6.1. Funkcijski poreme}aji u priro|enim sr~anim
grje{kama . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 848
27.6.2. Patofiziolo{ke posljedice priro|enih sr~anih
grje{aka . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 848
27.6.2.1. Anomalije bez patolo{kog spoja . . . . . . . . . . . 849
27.6.2.2. Anomalije s lijevo-desnim skretanjem . . . . . . 849
27.6.2.3. Anomalije s desno-lijevim skretanjem . . . . . . 850
27.7. Prilagodba srca optere}enju (Z. Popovi}) . . . . 850
27.7.1. Vrste optere}enja srca . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 851
27.7.1.1. Volumno optere}enje srca . . . . . . . . . . . . . . . . 852
27.7.1.2. Tla~no optere}enje srca . . . . . . . . . . . . . . . . . 853
27.7.2. Dinamika hipertrofije srca . . . . . . . . . . . . . . . . . . 853
27.7.2.1. Makromolekularne promjene . . . . . . . . . . . . . . 854
27.7.2.2. Promjene pri optere}enju zdravoga srca . . . . 854
27.7.2.3. Promjene pri optere}enju bolesnog srca . . . . 855
27.7.3. Funkcija hipertrofi~nog srca . . . . . . . . . . . . . . . . 856
27.8. Zatajivanje srca (Z. Durakovi} i S. Gamulin) . . 856
27.8.1. Patogenetski ~imbenici sr~ane insuficijencije . . 857
27.8.2. Kompenzacijski mehanizmi pri sr~anoj
insuficijenciji. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 858
27.8.2.1. Sr~ani kompenzacijski mehanizmi . . . . . . . . . 858
27.8.2.2. Izvansr~ani kompenzacijski mehanizmi . . . . . 859
27.8.3. Metaboli~ki poreme}aji u insuficijentnome
miokardu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 861
27.8.4. Razvoj sr~ane dekompenzacije . . . . . . . . . . . . . 861
27.8.5. Op}i poreme}aji pri sr~anoj dekompenzaciji . . 862
27.8.5.1. Mozak . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 862
27.8.5.2. Plu}a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 862
27.8.5.3. Bubrezi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 862
27.8.5.4. Probavni sustav . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 863
27.8.5.5. Jetra. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 863
27.8.5.6. Mi{i}i . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 863
27.9. Testovi za procjenu funkcije srca (M. Rudar). . 863
27.9.1. Sistoli~ka razdoblja lijeve klijetke . . . . . . . . . . . . 863
27.9.2. Test fizi~kog optere}enja (ergometrija) . . . . . . . 864
813
 27.1.
27.9.2.1. Stati~ko optere}enje . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 865
27.9.2.2. Dinami~ko fizi~ko optere}enje . . . . . . . . . . . . 865
27.9.3. Ehokardiografija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 865
27.1. Poreme}aji rada miokarda
Rad miokarda u jednoj revoluciji srca ovisi o relaksa-
ciji miokarda koja omogu}ava dijastoli~ko punjenje i
kontrakciji koja izbacuje udarni volumen.
Funkcijska jedinica mi{i}ne kontraktilnosti je sarko-
mera. Ona ima kontraktilni sustav od ~etiri proteina, dva
kontraktilna (miozina i aktina) i dva regulacijska (tropo-
miozina i troponina). Kontrakcija uslijedi kao posljedica
cikli~ne reakcije izme|u tih bjelan~evina. Na tu interak-
ciju djeluju brojni ~imbenici, npr. strukturni odnosi me-
|u spomenutim bjelan~evinama, sadr`aj ATP te ionske
prilike u neposrednome molekularnom okoli{u. Ti ~im-
benici mogu mijenjati u~inak kontraktilnog sustava u fi-
ziolo{kom i patolo{kom smislu.
Slika 27-1. Shema molekularnog mehanizma kontrakcije mi-
okarda. (1) Ulazi Na+ u sarkolemu (depolarizacija). (2) Ca++
ulazi u stanicu i prjelazak Ca++ iz sarkoplazmatske mre`ice u
sarkoplazmu. (3) Ca++ se ve`e za podjedinicu C troponina (3a).
(4) Konformacijska promjena troponina I, troponina T i tropomi-
ozina, interakcija miozina i aktina: aktivacija miozinske ATP-aze,
hidroliza ATP u ADP, sagibanje miozinskih glavica, stvaranje po-
prje~nih mostova s aktinskom molekulom i pomaka aktinske
molekule prema sredi{tu sarkomere. Kontrakcija napreduje ci-
kli~nim ponavljanjem tog procesa (sl. 27-2).
814 PATOFIZIOLOGIJA
27 Poreme}aji rada srca
27.9.4. Radioizotopni testovi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 866
27.9.5. Kateterizacija srca . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 866
Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 867
Kontrakciju sr~anog mi{i}a (sl. 27-1) pokre}e val de-
polarizacije. Na+ naglo ulazi u sarkoplazmu, ~ime se
pokre}e i ulaz Ca++ kroz sarkolemu, a to pokre}e i prje-
lazak Ca++ iz sarkoplazmatske mre`ice u sarkoplazmu.
Ca++ se ve`e za troponin C, jednu troponinsku podjedi-
nicu. Time se mijenja konformacija te podjedinice. Pro-
mjena se prenosi na ostale troponinske podjedinice,
troponin T i troponin I. Tako se smanjuje inhibicijski u~i-
nak troponina I na interakciju aktina i miozina, a promje-
na konformacije troponina T prenosi se na tropomiozin,
pa se na aktinu otkrivaju reaktivna mjesta za interakciju s
miozinom (ekscitacijsko-kontrakcijska sprega). Na taj
na~in se podra`aji (depolarizacije) pove`u s kontrakcija-
ma. Aktin aktivira miozinsku ATP-azu, koja hidrolizira
ATP vezan na »glavice« miozinske molekule; to dovodi
do konformacijskih promjena u miozinskoj molekuli.
»Glavice« molekule miozina na koje je tada vezan ADP
savijaju se i stvaraju poprje~ne sveze s reaktivnim veznim
mjestima na aktinskoj molekuli. Molekula aktina uvla~i
se u molekulu miozina i tako skra}uje sarkomeru. Veza-
njem nove molekule ATP za »glavice« miozina veze s ak-
tinom se kidaju i po~inje novi ciklus (sl. 27-2) kontrakci-
je. Ciklusi se ponavljaju sve dok visoka koncentracija
Ca++ ko~i inhibicijski u~inak troponina i tropomiozina
na interakciju aktina i miozina. Relaksacija miokarda o
kojoj ovisi punjenje srca tijekom dijastole nije pasivan
proces {irenja miokarda, nego je tako|er aktivan proces
u kojem se tro{i ~ak vi{e ATP nego za kontrakciju. Rela-
ksacija nastaje kada kalcijska crpka, za koju je potrebna
energija iz ATP, pomakne Ca++ iz sarkoplazme u sarko-
plazmatsku mre`icu. Time se pokrenu konformacijske
promjene troponina i tropomiozina, {to tim molekulama
vrati inhibicijski u~inak. Pri tome se ATP mora vezati na
»glavice« miozinske molekule da bi se prekinule sveze s
aktinom.
27.1.1. ^imbenici koji utje~u na rad
miokarda
U~inci na molekularni mehanizam kontrakci-
je i relaksacije odvijaju se putem promjena bje-
lan~evina kontraktilnog sustava i promjena u
njihovu neposrednom okoli{u. Neposredan u~i-
nak imaju promjene koncentracije Ca++, ATP i
H+. U~inci se naj~e{}e kombiniraju, a mogu biti
dugoro~ni, kad se odvijaju u duljem vremenskom
razdoblju i ~ine osnovu toni~kog nadzora kon-
 27 Poreme}aji rada srca 27.1.1.

Slika 27-2. Shema ciklusa interakcije miozina i aktina tijekom kontrakcije. Vezivanjem Ca++ za troponin C umanjuje se inhibicijski
u~inak troponina I i tropomiozina na interakciju miozina i aktina. Aktivacijom miozinske ATP-aze hidrolizira se ATP i izme|u miozina i
aktina stvaraju se poprje~ni mostovi. Odbacivanjem ADP izme|u miozina i aktina nastaje »kompleks uko~enja« (rigor-kompleks), koji
se odjeljuje kad se na miozin ve`e ATP. Ako interakcija miozina i aktina nije inhibirana, slijedi daljnji ciklus kontrakcije. Me|utim, ako
se koncentracija Ca++ smanji, poja~a se inhibicijski u~inak troponina I i tropomiozina pa nastaje relaksacija.

traktilnosti miokarda, te kratkoro~ni, koji su os-
nova faznog nadzora kontraktilnosti miokarda,
onog koji se sa svakom kontrakcijom mo`e mije-
njati.
27.1.1.1. Toni~ki nadzor kontraktilnosti
miokarda
Promjene aktivnosti miozinske ATP-aze koje
se doga|aju u duljem vremenskom razdoblju, os-
nova su toni~ke kontrole kontraktilnosti miokar-
da. Na~elno, promjena aktivnosti tog enzima
utje~e na brzinu interakcije aktina i miozina. Pri
hipertrofiji miokarda uzrokovanoj tla~nim ili vo-
lumnim optere}enjem (v. odjeljak 7.), u stara-
~kom srcu i hipotireozi u miokardu se sintetizira
izoenzim mi{i}ne ATP-aze smanjene aktivnosti.
To smanjuje iskori{tenje ATP u tim stanjima. Na-
suprot tome, hormoni {titnja~e i fizi~ka aktivnost
poti~u sintezu izoenzima s vi{om aktivno{}u. Te
promjene sinteze izoenzima mi{i}ne ATP-aze dje-
lomi~no su prilagodba, jer omogu}uju oslablje-
nom srcu da uz sporiju kontrakciju obavi jednak
rad uz isti potro{ak ATP (energije) kao i normal-
no srce.
Naime, budu}i da je snaga (P) rad (w) u jedini-
ci vremena (t) je:
w sarkoplazmatsku mre`icu.
P= , Radom tih crpka odr`ava se mala koncentra-
t cija Ca++ u sarkoplazmi (10–7 mol/L) unato~ 104
tj. oslabljeno srce uz manju snagu u duljem vre-
menu obavi isti rad kao zdravo. Kako se slabost
srca pogor{ava, smanjenje aktivnosti miozinske
ATP-aze postaje jedan od biokemijskih ~imbeni-
ka koji neposredno smanjuju kontraktilnost mio-
karda.
27.1.1.2. Fazni nadzor kontraktilnosti
miokarda
Promjena broja reaktivnih mjesta za interak-
ciju aktina i miozina osnova je fazne kontrole
kontraktilnosti miokarda, koju opisuje Frank-
-Starlingov zakon (v. odjeljak 2.). Na taj kratko-
ro~ni nadzor neposredno utje~e trenuta~na
koncentracija Ca++ u sarkoplazmi i mehanizmi
koji mijenjaju interakciju Ca++ s troponinom C.
To je, prije svega, afinitet troponina C za Ca++
koji se pove}ava s pove}anjem duljine sarkome-
ra, tako da se s pove}anjem po~etne duljine sar-
komera pove}ava inotropni u~inak Ca++.
Trenuta~na koncentracija Ca++ neposredno
pokraj sarkomera ovisi o kinetici Ca++, tj. o pri-
jenosnim mehanizmima za Ca++ i vezanju Ca++
za razli~ite bjelan~evine. Transportni mehanizmi
Ca++ (sl. 27-3) su kalcijski kanali na sarkolemi i
membrani sarkoplazmatske mre`ice kojima Ca++
ulazi u sarkoplazmu, Na+/Ca++ izmjena kroz
sarkolemu ~iji smjer rada ovisi o koncentraciji
Na+, Ca-crpka na sarkolemi koja izbacuje Ca++
iz stanice i Ca-crpka u membrani sarkoplazmat-
ske mre`ice koja pomi~e Ca++ iz sarkoplazme u
puta ve}oj koncentraciji u izvanstani~noj teku}i-
ni (10–3 mol/L). Rad crpki nasuprot tako velikog
koncentracijskog gradijenta (104) tro{i mnogo
energije iz ATP.

PATOFIZIOLOGIJA 815
 27.1.1.
Slika 27-3. ^imbenici koji sudjeluju u kinetici Ca++ u miokardu i
odre|uju njegovu koncentraciju u sarkoplazmi. (1) Ca-kanali na
sarkolemi, (2) Ca-kanali na membrani sarkoplazmatske mre`i-
ce, (3) Ca-crpka membrane sarkoplazmatske mre`ice, (4)
Na+/Ca++-izmjena, koja je ovisna o koncentraciji Na+, pa sto-
ga i o radu (5) Na-K crpke. (6) Ca-crpka na sarkolemi. Vezanje
Ca++ na bjelan~evine, npr. (7) troponin C i (8) kalmodulin, te
ulaz Ca++ u mitohondrije (9).
Brojni ~imbenici utje~u na rad miokarda pu-
tem promjena u kinetici Ca++. Jedan od naj-
va`nijih je cAMP, koji mijenja kalcijsku kinetiku
na brojnim zahvatnim to~kama. Koncentracija
cAMP-a ovisi o odnosu brzina njegove sinteze i
inaktivacije enzimima adenilil-ciklazom odno-
sno fosfodiesterazom. Aktivnost adenilil-ciklaze
poti~u katekolamini kad se ve`u na b-receptore;
u molekularnom mehanizmu njihova djelovanja
cAMP je drugi vjesnik. Hormoni {titnja~e poja~a-
vaju u~inak katekolamina jer pove}avaju broj b-
-adrenergi~nih receptora u srcu.
U miokardu postoji tijesna veza izme|u kon-
centracije Ca++ i cAMP. Ve`u}i se na regulacij-
sku bjelan~evinu kalmodulin, kalcij vjerojatno
jako utje~e na aktivnost adenilil-ciklaze i u vi{im
koncentracijama na fosfodiesterazu. Stoga kon-
centracija cAMP-a tijekom sr~ane revolucije ko-
leba sli~no sarkoplazmatskoj koncentraciji Ca++
(sl. 27-4). cAMP djeluje na kinetiku Ca++ (sl. 27-
-5) tako da poti~e aktivnost protein-kinaza, enzi-
ma koji fosforiliraju razli~ite bjelan~evine i time
mijenjaju njihovu funkciju. Fosforilacija mem-
branskih bjelan~evina pove}ava ulaz Ca++ kroz
sarkolemu, ~ime se pove}ava koncentracija
Ca++ u drugoj fazi (zaravni, platoa) akcijskog
potencijala miofibrila. Fosforilacija fosfolamba-
na, bjelan~evine sarkoplazmatske mre`ice koja
ve`e Ca++, ubrzava odstranjivanje Ca++ iz sar-
koplazme u sarkoplazmatsku mre`icu, a fosfori-
816 PATOFIZIOLOGIJA
27 Poreme}aji rada srca
Slika 27-4. (A) Kolebanja koncentracije Ca++ i cAMP-a u mi-
okardu tijekom sr~ane revolucije. Koncentracija Ca++ u sarko-
plazmi koleba izme|u 10–7 u dijastoli i 10–6 mol/L nakon de-
polarizacije, a koncentracija cAMP-a kre}e se izme|u 10 i 35
nmol po gramu suhe te`ine miokarda. (B) Membranski akcijski
potencijal. Brojevi ozna~avaju faze, a strjelicama su ozna~eni
glavni smjerovi tijeka iona u pojedinoj fazi.
lacija troponina I smanjuje afinitet troponina C
za Ca++, pa se Ca++ br`e otpu{ta iz troponin-
skog kompleksa. Ukupan u~inak cAMP-a je po-
ve}anje kontraktilnosti zbog povi{enja koncent-
racije Ca++ za vrijeme ekscitacijsko-mehani~kog
povezivanja i br`a relaksacija zbog br`eg odstra-
njivanja Ca++ iz troponinskog kompleksa i sar-
koplazme. Stoga je cAMP vrlo va`an regulator
rada miokarda. S pomo}u cAMP-a i b-adrener-
gi~nih receptora katekolamini djeluju pozitivno
inotropno. U miokardu insuficijentnog srca (v.
odjeljak 8.3.) taj mehanizam o{te}en je zbog sma-
njene sinteze katekolamina u miokardu, sni`enja
broja i osjetljivosti b-adrenergi~nih receptora i
sni`ene koncentracije cAMP-a.
Brojni lijekovi djeluju na srce utje~u}i na kinetiku
Ca++. Na primjer, glikozidi digitalisa blokiraju Na-K
crpku i povisuju unutarstani~nu koncentraciju Na+. Ti-
me se mijenja smjer izmjene Na+/Ca++, kojom ina~e
Ca++, tjeran koncentracijskim gradijentom Na+, izlazi iz
stanice protiv svoga koncentracijskog gradijenta. Kada se
povisi unutarstani~na koncentracija Na+, u sarkoplazmi
 27 Poreme}aji rada srca
Slika 27-5. U~inak cAMP na rad miokarda. cAMP aktivira prote-
in-kinaze koje fosforiliraju razli~ite bjelan~evine i tako mijenjaju
njihovu funkciju. Me|u njima su i bjelan~evine koje reguliraju ki-
netiku Ca++. Me|utim, i Ca++ putem kalmodulina utje~e na
adenil-ciklazu i na fosfodiesterazu i tako mijenja koncentraciju
cAMP. Osim djelovanja na kontrakciju putem modulacije kineti-
ke Ca++, cAMP posredovanjem protein-kinaze aktivira i fosfori-
lazu glikogena te pove}ava glukolizu i energijsku proizvodnju u
miokardu.
ostaje vi{e Ca++, a time se ostvaruje pozitivan inotropni
u~inak glikozida digitalisa.
Pove}anje koncentracije Ca++ u sarkoplazmi ote`ava
relaksaciju miokarda {to mo`e biti vrlo {tetno u stanjima
kad je ote`ana relaksacija glavni uzrok sr~ane slabosti. U
takvim stanjima treba izbjegavati davanje glikozida digi-
talisa i umjesto njih treba dati lijekove koji snizuju unu-
tarstani~nu koncentraciju Ca++ (blokatori kalcijskih
kanala, inhibitori konvertiraju}eg enzima koji pretvara
angiotenzin I u angiotenzin II).
27.1.1.3. Ostali ~imbenici koji utje~u na
kontraktilnost miokarda
Brojni ~imbenici u neposrednom molekular-
nom okoli{u kontraktilnog sustava mogu utjecati
na kontraktilnost, ponajprije promjene koncen-
27.1.1.
tracije razli~itih iona, osobito Na+, K+, H+ te
ATP. Za razumijevanje poreme}aja u bolesnika
najva`niji su u~inci acidoze i manjka ATP.
Acidoza (povi{enje koncentracije H+) na raz-
li~ite na~ine utje~e na kontraktilnost miokarda.
H+ se natje~e s Ca++ za vezanje na troponin C.
Acidoza smanjuje aktivnost miozinske ATP-aze i
usporava prijenos Ca++ iz sarkoplazme u sar-
koplazmatsku mre`icu. Tim mehanizmima aci-
doza (op}a ili lokalna, u miokardu, nastala zbog
anaerobnog metabolizma u hipoksiji) smanjuje
kontraktilnost miokarda.
U miokardu insuficijentnog srca koli~ina ATP
nije smanjena jer je smanjeno njegovo iskori{te-
nje zbog smanjene aktivnosti mi{i}ne ATP-aze.
Me|utim, zbog smanjenoga energijskog metabo-
lizma u ishemi~nom se miokardu smanjuje koli~i-
na ATP. Kad se koncentracija ATP smanji na
20–40% normalne vrijednosti, zakazuje funkcija
miocita jer sni`enje koncentracije ATP u sarko-
plazmi na razli~ite na~ine poga|a rad miokarda.
Prvo, ATP je nu`an za odr`avanje kinetike Ca++
u miocitima jer je izvor energije za kalcijsku crp-
ku u sarkoplazmatskoj mre`ici, kalcijsku crpku u
sarkolemi i Na-K crpku. On tako|er daje fosfat-
ne skupine za fosforilaciju bjelan~evina koje re-
guliraju kinetiku Ca++ u miocitima. Osim toga,
razvezivanje mostova izme|u miozina i aktina za-
htijeva vezanje ATP za miozin. Stoga je pri manj-
ku ATP prije svega ote`ana relaksacija miokarda,
uz posljedi~no povi{enje dijastoli~ke napetosti, a
tek zatim mehanizam kontrakcije zbog manjka
ATP prijeko potrebnog za aktivaciju miozina i
aktina (v. odjeljak 5.4.).
27.1.2. Biofizi~ke posljedice
poreme}aja rada miokarda
U jednoj revoluciji u~inak srca kao crpke ovisi
o ~etiri skupine ~imbenika. Mo`emo ih razvrstati
u predoptere}enje, naknadno optere}enje, kon-
traktilnost i luzitropnost.
Predoptere}enje je napetost miokarda na kra-
ju dijastole. Budu}i da ovisi o dijastoli~kom volu-
menu, naziva se jo{ dijastoli~kim ili volumnim
optere}enjem. Naknadno optere}enje je sila pro-
tiv koje se odvija kontrakcija po{to je po~elo
skra}ivanje miofibrila (tj. to je optere}enje nakon
zavr{etka izometrijske kontrakcije). U praksi to
PATOFIZIOLOGIJA 817
 27.1.2.
je za lijevu klijetku tlak u aorti, a za desnu tlak u
plu}noj arteriji. Stoga se naknadno optere}enje
naziva i sistoli~kim ili tla~nim optere}enjem.
Kontraktilnost ili inotropno stanje miokarda jest
sposobnost kontrakcije, neovisna o predoptere-
}enju i naknadnom optere}enju. Luzitropnost je
sposobnost relaksacije miokarda, a ovisi o rasteg-
ljivosti miokarda.
Pod popustljivosti miokarda razumijeva se
promjena volumena (DV) po promjeni tlaka (DP)
u lijevoj klijetki tijekom dijastole, pretpostavlja-
ju}i da su elasti~na svojstva perikarda normalna:
DV
popustljivost = .
DP
Ra{~lamba odnosa izme|u navedenih ~imbe-
nika provodi se pokusom na izdvojenom dijelu
miokarda ili izoliranom srcu. Me|utim, posti-
gnute je zaklju~ke zbog slo`enosti regulacijskih
sustava i cjelovitosti krvotoka vrlo te{ko to~no
prenijeti na srce u organizmu. Stoga su razmatra-
nja idealizirana i daju samo op}e zakonitosti, pa
se na krivuljama koje ih ilustriraju ne nalaze kon-
kretni parametri ve} samo njihovi kvalitativni
odnosi (sl. 27-6 do 27-10).
27.1.2.1. Poreme}aji sistoli~ke funkcije
miokarda
Odnos izme|u predoptere}enja i udarnog vo-
lumena iskazan je Starlingovim zakonom srca:
mehani~ka energija koja se oslobodi pri kontrak-
ciji funkcija je duljine miofibrila. Stoga se rad pri
sr~anoj kontrakciji pove}ava s pove}anjem volu-
mena na kraju dijastole, jer taj volumen odre|uje
duljinu miofibrila (sl. 27-6). Budu}i da je rad (w)
pri kontrakciji srca:
w = P ´ UV,
Starlingov zakon (ili Frank-Starlingov odnos) od-
re|uje i odnos volumena na kraju dijastole i udar-
nog volumena (UV) koji se, s odre|enim tlakom
(P), izbacuje tom kontrakcijom. Frank-Starlingo-
va krivulja koja opisuje odnos izme|u volumena
na kraju dijastole i rada srca vrijedi samo dok je
kontraktilnost konstantna. Promjena kontraktil-
nosti mijenja polo`aj i oblik krivulje. Povi{enje
kontraktilnosti, npr. podra`aj katekolaminima,
podi`e (odmi~e) krivulju ulijevo i ~ini je strmi-
jom, a smanjenje kontraktilnosti, npr. o{te}enje
miokarda, snizuje je (pomi~e) udesno i ~ini je po-
818 PATOFIZIOLOGIJA
27 Poreme}aji rada srca
lo`enijom. Promatraju}i promjene kontraktilno-
sti, dobivamo »obitelj« Frank-Starlingovih krivu-
lja. Iz tih se krivulja jasno vidi da srce s oslablje-
nom kontraktilno{}u mora upotrijebiti ve}i volu-
men na kraju dijastole da bi izbacilo organizmu
potreban udarni volumen. To ujedno zna~i da je
izba~ajna frakcija ¢(udarni volumen ´ 100)/tele-
dijastoli~ki volumen£ takvog srca smanjena. Po-
lo`enija krivulja pokazuje da za jednako pove}a-
nje udarnog volumena srce manje kontraktilnosti
mora vi{e pove}ati volumen na kraju dijastole
nego normalno srce. Pove}anje volumena u kli-
jetki na kraju dijastole nu`no izaziva povi{enje
tlaka na kraju dijastole u toj sr~anoj {upljini.
Molekularna osnova Frank-Starlingova odno-
sa udaljavanje je molekula aktina i miozina pri
pove}anju duljine miofibrila odnosno sarkome-
ra. Tako se smanjuje preklapanje molekula miozi-
na i aktina i pove}ava broj mjesta za njihovu
interakciju pri kontrakciji. Taj mehanizam funk-
cionira pri promjeni duljine sarkomera od 1,9 do
2,2 mm. Pri produljenju ve}em od 2,2 mm sma-
njuje se sila koja se razvija pri kontrakciji. Kad su
sarkomere dulje od 3,65 mm, kontrakcija potpu-
no prestaje jer se molekule miozina i aktina toli-
ko udalje da vi{e nije mogu}a njihova interakcija.
Produljenje sarkomera ve}e od 2,3 mm odgovara-
lo bi radu srca na silaznom kraku Frank-Starlin-
gove krivulje (sl. 27-6), kad se s pove}anjem
volumena na kraju dijastole smanjuje rad klijet-
ke. Takvo je stanje u organizmu rijetko, jer bi se
previ{e pove}ao tlak na kraju dijastole. Pri zataji-
vanju miokarda rad srca pomi~e se po Frank-
-Starlingovoj krivulji prema stanju kad pove}a-
nje udarnog volumena zaostaje za pove}anjem
dijastoli~kog volumena i tlaka (v. odjeljak 8.).
Osim produljenja sarkomera, jo{ jedan meha-
nizam pove}ava silu koja se razvija pri kontrakci-
ji s ve}om duljinom sarkomera. To je ve} opisano
pove}anje afiniteta troponina za Ca++, koje ~ini
da se aktivacija kontraktilnog sustava pove}ava s
pove}anjem duljine sarkomera.
Pove}anje naknadnog optere}enja (u praksi
pove}anje perifernog otpora odnosno tlaka u
aorti) smanjuje udarni volumen. Me|utim, srce
se prilago|ava pove}anom naknadnom optere}e-
nju pove}avaju}i sistoli~ku napetost koja se po-
ve}ava zbog pove}anja dijastoli~kog volumena te
pove}anja kontraktilnosti (homeometrijska au-
toregulacija), vjerojatno zbog metaboli~kih prila-
 27 Poreme}aji rada srca
Slika 27-6. Skup Frank-Starlingovih krivulja za srce s normal-
nom, smanjenom i pove}anom kontraktilno{}u. Sistoli~ki rad
normalnog srca ozna~en je to~kom (A). Da bi srce sa smanjenom
kontraktilno{}u obavilo jednak rad (B) kontrakcija mora po~eti ve-
}im volumenom na kraju dijastole. Me|utim, uz pove}anu kon-
traktilnost, (C) srce obavi ve}i rad u sistoli, bez pove}anja volu-
mena na kraju dijastole.
godbi. Odnos naknadnog optere}enja i udarnog
volumena prikazan je na slici 27-7. Vidimo da
naknadno optere}enje vi{e smanjuje udarni volu-
men srca sa smanjenom kontraktilno{}u nego
onoga normalnog.
Analiza radnog dijagrama srca (sl. 27-8) poka-
zuje odnose pojedinih ~imbenika koji odre|uju
rad srca.
To~ke na dijagramu I (A, B, C, D) prikazuju
radni dijagram srca s normalnom kontraktilno-
Slika 27-7. Odnos udarnog volumena i naknadnog (tla~nog)
optere}enja. Za lijevu klijetku naknadno je optere}enje tlak u
aorti. Pri povi{enju tlaka u aorti smanjuje se udarni volumen ako
kompenzacijski mehanizmi ne pove}avaju u~inak sistole. Stoga
naknadno optere}enje srca sa smanjenom kontraktilno{}u zna-
tno vi{e smanjuje njegov udarni volumen nego {to je slu~aj sa
zdravim srcem.
27.1.2.
{}u. A–B je faza izometrijske kontrakcije koja po-
~inje dijastoli~kim volumenom i tlakom (A), dak-
le parametri to~ke (A) predstavljaju predoptere-
}enje. Kada tlak u klijetki, razvijen izometrij-
skom kontrakcijom, postane vi{i od tlaka u aorti
(B), otvaraju se semilunarni zalisci i po~inje faza
izbacivanja (B–C), a kada tlak u aorti dosegne si-
stoli~ki maksimum, srce je kontrakcijom svladalo
naknadno optere}enje. Naknadnim je optere}e-
njem, dakle, odre|ena maksimalna sistoli~ka na-
petost koja se u miokardu razvija pri pojedinoj
kontrakciji. Sa zavr{etkom faze izbacivanja i za-
tvaranjem semilunarnih zalistaka, srce je izbacilo
udarni volumen (A–C). Slijedi izometrijska rela-
ksacija C–D, a zatim izotoni~ka relaksacija D–A.
Srce sa smanjenom kontraktilno{}u prikazano je
na dijagramu II (A1, B1, C1, D1). Takvo srce u sta-
nju je izbacivati dovoljan udarni volumen tek uz
visok dijastoli~ki volumen i tlak te smanjenu iz-
ba~ajnu frakciju. Pri te`em o{te}enju ni uz takve
prilagodbe (daljnje povi{enje dijastoli~kog volu-
mena i tlaka) srce ne mo`e izbaciti dostatan udar-
ni volumen te ulazi u stanje dekompenzacije (v.
odjeljak 8.2.). Terapijski postupci koji mogu po-
mo}i u takvoj situaciji jesu pove}anje kontraktil-
Slika 27-8. Radni dijagrami srca s normalnom (I) i smanjenom
(II) kontraktilno{}u. Da bi srce sa smanjenom kontraktilno{}u
svladalo jednako tla~no optere}enje kao normalno, ono radi uz
pove}ani volumen i tlak na kraju dijastole. A i A1, po~etak izome-
trijske kontrakcije, B i B1 po~etak izotoni~ke kontrakcije, C i C1
po~etak izometrijske relaksacije, D i D1 po~etak izotoni~ke re-
laksacije za zdravo srce odnosno za srce sa smanjenom kon-
traktilno{}u. Kad o{te}enje kontraktilnosti napreduje, krivulja
tlaka na kraju sistole pomi~e se dolje, a radni dijagram srca ude-
sno (III). Izba~ajna frakcija je volumen (A–C) ´ 100 / volumen A;
uo~i da se ona sa smanjenjem kontraktilnosti sve vi{e smanjuje.
PATOFIZIOLOGIJA 819
 27.1.2.
nosti glikozidima digitalisa, smanjenje nakna-
dnog optere}enja vazodilatacijskim lijekovima
koji djeluju na arteriole te smanjenje predoptere-
}enja (koje izaziva venski zastoj) primjenom va-
zodilatatora, koji {ire venule, i diuretika, koji
pove}avaju bubre`no izlu~ivanje Na+ i vode.
27.1.2.2. Poreme}aji dijastoli~ke funkcije
miokarda
Rastegljivost miokarda ovisi o elasti~nim svoj-
stvima gra|evnih sastojaka miokarda i u~inkovi-
tosti (brzini i potpunosti) relaksacije sarkomera.
Pove}anje broja kolagenih vlakana u hipertrofi-
ranom ili ishemi~nom miokardu te restriktivnim
miokardiopatijama smanjuju rastegljivost mio-
karda zbog promjene njegove gra|e. Procesi koji
usporavaju prijenos Ca++ iz sarkoplazme ometa-
ju relaksaciju miokarda. Tu je ponajprije manjak
ATP i susljedni zastoj kalcijskih crpka u hipoksi-
~nom miokardu.
Smanjenje popustljivosti miokarda pove}ava
prirast dijastoli~kog tlaka s pove}anjem volume-
na, pa krivulja koja opisuje odnos volumena i tla-
ka u lijevoj klijetki tijekom dijastola postaje str-
mija i pomi~e se u lijevo i gore (sl. 27-9).
Posljedica smanjene popustljivosti miokarda
je poreme}aj dijastoli~ke funkcije (punjenja) lije-
ve klijetke. U po~etnom obliku tog poreme}aja u
lijevu klijetku ulazi normalan dijastoli~ki volu-
men, ali uz pove}anje dijastoli~kog tlaka. U ta-
kvom stanju radni dijagram srca pomaknut je
prema gore, ali ne i udesno kao pri sni`enju kon-
traktilnosti (sistoli~ki poreme}aj).
Slika 27-9. Odnos volumena i tlaka tijekom dijastoli~kog punje-
nja klijetke. Rastegljivost je nagib tangente u srednjem dijelu kri-
DV
vulje (ctg a = ). Smanjenje popustljivosti stijenke klijetke po-
DP
mi~e krivulju volumen-tlak lijevo i gore. Uo~ite da je tada prirast
tlaka (DP) ve}i pri istom prirastu volumena (DV).
820 PATOFIZIOLOGIJA
27 Poreme}aji rada srca
Uporedbom sl. 27-8 i sl. 27-10 jasno su vidlji-
ve biofizi~ke posljedice sistoli~kog i dijastoli~kog
poreme}aja rada miokarda. U sistoli~kom pore-
me}aju (smanjena kontraktilnost miokarda) srce
izbacuje normalni ili u te`em slu~aju smanjeni
udarni volumen uz smanjenu izba~ajnu frakciju i
pove}an teledijastoli~ki tlak, dok u ~istom dija-
stoli~kom poreme}aju (smanjena popustljivost
miokarda) srce izbacuje normalni udarni volu-
men uz normalnu izba~ajnu frakciju i pove}an
dijastoli~ki tlak. Pove}anje dijastoli~kog tlaka li-
jeve klijetke prenosi se na pretklijetku i plu}ne
vene. Stoga se u bolesnika s dijastoli~kim pore-
me}ajem rada miokarda mo`e naglo razviti zastoj
u plu}ima i plu}ni edem. Procjenjuje se da oko
40% bolesnika sa po~etnom sr~anom slabo{}u
ponajprije ima dijastoli~ki poreme}aj rada mio-
karda. To su bolesnici koji uz normalnu izba~ajnu
frakciju pokazuju znakove zastoja u plu}ima i
naglo dobivaju edem plu}a. S pogor{anjem pore-
me}aja i u tih bolesnika priklju~i se i sistoli~ki po-
reme}aj funkcije srca pa se smanjuje izba~ajna
frakcija. Veoma je va`no razlikovati slabost srca
uzrokovanu dijastoli~kim poreme}ajem od one
zbog sistoli~kog poreme}aja.
Primjerice, za razliku od bolesnika sa sistoli-
~kim poreme}ajem rada miokarda, primjena gli-
kozida digitalisa koji pove}avaju kontraktilnost
u bolesnika s dijastoli~kim poreme}ajem mo`e
Slika 27-10. Radni dijagram normalnog srca (I-A, B, C, D) i srca
sa smanjenom rastegljivo{}u miokarda (II-A1, B, C, D1). A i A1
po~etak izometrijske kontrakcije, B po~etak izotoni~ke kontrak-
cije, C po~etak izometrijske relaksacije, D i D1 po~etak izoto-
ni~ke relaksacije. Uo~ite da je izometrijska relaksacija za srce sa
smanjenom rastegljivo{}u (C–D1) nepotpuna, izotoni~ka relak-
sacija (D1–A1) obavlja se uz ve}i dijastoli~ki tlak (radni dijagram
odmaknut prema gore), udarni je volumen (B–C) normalan, ali
se izbacuje uz ve}i teledijastoli~ki tlak (A1). Izba~ajna frakcija ta-
kvog srca je normalna.
 27 Poreme}aji rada srca 27.1.2.

biti vrlo {tetna. Naime, ti lijekovi pove}avaju

unutarstani~nu koncentraciju Ca++ i tako ote`a-
vaju relaksaciju. Zato u tih bolesnika treba primi-
jeniti lijekove koji smanjuju unutarstani~nu kon-
centraciju Ca++.

27.2. O{te}enja sr~anih zalistaka

27.2.1. Osnovne hemodinami~ke

posljedice o{te}enja sr~anih
zalistaka
Ovisno o vrsti i obliku promjene izazvane pa-
tolo{kim procesom, o{te}eni zalistak zakazuje u
odr`avanju jednosmjernog protoka krvi ili nasta-
je su`enje na putu prirodnog tijeka krvi. U reu-
matskom procesu ~esto je zahva}eno vi{e zalista-
ka, a pojedini zalistak mo`e istodobno biti steno-
ti~an i insuficijentan; ipak se te{ka stenoza i insu-
ficijencija obi~no ne pojavljuju zajedno. Stenoza
zaliska izaziva tla~no, a insuficijencija volumno
optere}enje srca. Tla~no optere}enje uzrokuje
koncentri~nu hipertrofiju, a volumno dilataciju i
ekscentri~nu hipertrofiju klijetki, dva najva`nija
kompenzacijska mehanizma. Hipertrofija mio-
karda omogu}uje ja~u kontrakciju i svladavanje
zapreke na u{}u, a istodobno zbog pove}ane deb-
ljine stijenke klijetke, prema Laplaceovu zakonu
(v. odjeljak 7.1.), tlak na pojedinu kontraktilnu
jedinicu dugo vremena ostaje u granicama nor-
malnoga (sl. 27-11). Kompenzacijski mehanizmi
dugo odr`avaju minutni volumen na normalnim
vrijednostima, ali uz pove}anu potrebu miokar-
da za kisikom i povi{en tlak punjenja klijetki. To
kona~no vodi popu{tanju (dekompenzaciji) srca
(v. odjeljak 8).
27.2.2. Patofiziolo{ke posljedice
o{te}enja pojedinih zalistaka
27.2.2.1. Mitralna stenoza
U gotovo svih odraslih bolesnika mitralna ste-
noza uzrokovana je preboljenom reumatskom
vru}icom. Kongenitalna izobli~enja, miksom lije-
vog atrija, masivna kalcifikacija mitralnog prste-
na, karcinoid, sistemni eritematozni lupus, ma-
sivni tromb ili priro|ena membrana u lijevoj
Slika 27-11. A. Koncentri~na hipertrofija lijeve klijetke. Gradijent
na aortnom u{}u normalno iznosi 0,13–0,39 kPa (lijeva slika). U
aortnoj stenozi nastaje tla~no optere}enje koje lijeva klijetka
kompenzira koncentri~nom hipertrofijom, a to se vidi iz po-
jednostavljenje Laplaceove jednad`be (desna slika). N – nape-
tost stijenke lijeve klijetke; P – tlak, R – polumjer lijeve klijetke; h –
debljina stijenke lijeve klijetke.
B. Lijeva klijetka normalno posti`e udarni volumen skra}enjem
unutra{njeg promjera za 25% (slika lijevo). U slu~aju dilatacije
zbog volumnog }e optere}enja skra}enje od 25% izazvati goto-
vo tri puta ve}i udarni volumen (slika desno). UV – udarni
volumen.
pretklijetki (cor triatriatum) mnogo su rje|i
uzroci mitralne stenoze. Reumatska vru}ica uz-
rokuje zadebljanje, fibrozu (posljedica valvuliti-
sa), i kasnije kalcifikacije listi}a zaliska, zadeblja-
nje i kalcifikacije na komisurama koje srastu, a
korde tendineje se skra}uju i zadebljaju. Zbog
skra}enja korda listi}i se slijepe i usmjere prema
dolje te nastaje su`eno mitralno u{}e u obliku li-
jevka, s vrhom u {upljini lijeve klijetke; zalistak
se u dijastoli nedovoljno otvara i onemogu}uje
normalni utok krvi iz lijeve pretklijetke u lijevu
klijetku. Nakon akutne reumatske upale mitral-
no se u{}e progresivno suzuje tijekom 20 do 30
godina; rje|e se bolest o~ituje u roku 5 do 10 go-
dina (ovisno o broju recidiva mitralnog valvuliti-
sa). Smanjenje povr{ine mitralnog u{}a na 2,1 do
2,5 cm2 (normalno u{}e prosje~no ima povr{inu
4,5 cm2) uzrokuje simptome samo pri ve}em fizi-
~kom naporu; ako se presjek smanji na 1,5 cm2,
simptomi se o~ituju i u mirovanju. Minimalna

PATOFIZIOLOGIJA 821
 27.2.2.
povr{ina mitralnog u{}a potrebna za `ivot iznosi
0,3 do 0,4 cm2.
Dvije su osnovne hemodinami~ke posljedice
mitralne stenoze: a) zbog su`enja mitralnog u{}a
smanjuje se protok krvi, pa se smanjuje minutni
volumen; b) tlak u lijevoj pretklijetki, odnosno
razlika tlaka (gradijent) kroz mitralno u{}e u di-
jastoli se pove}ava, kako bi se odr`ao minutni vo-
lumen. Kad je otvor u{}a oko 1 cm 2 srednji tlak u
lijevoj pretklijetki dose`e 3,3–3,9 kPa (normalno
je oko 1,2 kPa), a srednji tlak punjenja lijeve kli-
jetke je oko 0,65 kPa (normalno je oko 0,8 kPa)
(sl. 27-12). Gradijent tlaka izme|u lijeve pretkli-
jetke i lijeve klijetke ovisi o udarnom volumenu,
trajanju dijastoli~kog punjenja (ovisno o frekven-
ciji srca) i o tlaku u lijevoj klijetki na kraju dija-
stole. Lijeva pretklijetka je pove}ana i hipertrofi-
~na kao posljedica pove}anog tlaka, ~esto s mu-
ralnim trombima, posebice u bolesnika s fibrila-
cijom atrija.
Povi{enje tlaka u lijevoj pretklijetki prenosi se
na plu}ne vene (nemaju zalistaka) i plu}ne kapi-
lare, ~ime se smanjuje rastegljivost plu}a. Kada se
plu}ni kapilarni tlak odnosno srednji tlak u lije-
voj pretklijetki povisi iznad 3,2 do 4,0 kPa, tada
nadvlada onkoti~ki tlak plazme, pa se razvija kar-
diogeni edem plu}a, najprije intersticijski a po-
tom alveolarni, koji se klini~ki o~ituje kao edem
plu}a (v. pogl. 29. 3. 1.) Pove}an intersticijski od-
nosno intravaskularni volumen teku}ine u plu}i-
ma izaziva intersticijsku fibrozu i zadebljanje sti-
jenke alveola tako da plu}a postaju abnormalno
~vrsta. U alveolarnoj stijenci pojavljuju se mala
krvarenja, pa pretvaranjem hemoglobina u he-
mosiderin nastaje sme|a induracija plu}a. Povi-
Slika 27-12. Krivulja tlaka lijeve klijetke (crno) i pretklijetke (pla-
vo) u bolesnika s mitralnom stenozom. Plava povr{ina pokazuje
pandijastoli~ki gradijent tlaka izme|u lijeve pretklijetke i lijeve
klijetke. Isprekidana crta prikazuje tlak u normalnoj lijevoj pret-
klijetki.
822 PATOFIZIOLOGIJA
27 Poreme}aji rada srca
{enje venskog i kapilarnog plu}nog tlaka pasivno
se prenosi na arterijski plu}ni sustav. Razvije se
vazokonstrikcija plu}nih arteriola, uglavnom u
donjim dijelovima plu}a, zbog ~ega se plu}ni pro-
tok preraspodjeljuje u gornje dijelove plu}a. S
vremenom nastaju reaktivne promjene (ireverzi-
bilne) malih plu}nih arterija i arteriola (hipertro-
fija medije i fibroza intime) koje ometaju protok
krvi kroz plu}a.
S pojavom plu}ne vaskularne opstrukcije jo{
vi{e se povisuje tlak u plu}noj arteriji, pa pone-
kad dose`e vrijednosti sistemnog arterijskog tla-
ka (12,4–15,9 kPa). Plu}ni `ilni otpor mo`e se
pove}ati 10 do 20 puta; tada se u bolesnika s mi-
tralnom stenozom razvija tzv. sekundarna steno-
za, tj. su`enje plu}nih arteriola.
S povi{enjem tlaka u plu}noj arteriji i pove}a-
njem plu}nog `ilnog otpora nastaje hipertrofija,
dilatacija i popu{tanje desne klijetke, trikuspidal-
na insuficijencija, dilatacija desne pretklijetke i
sistemna venska hipertenzija s kongestijom jetre i
perifernim edemima. Iako je tlak u lijevoj pretkli-
jetki bitno povi{en, u kasnijem tijeku bolesti
edem plu}a razvija se vrlo rijetko jer su arteriole i
alveolarne stijenke zadebljane i razvijena inter-
sticijska fibroza. Simptomi su tada posljedica ma-
log minutnog volumena i sistemne venske konge-
stije. Zbog smanjenog minutnog volumena gradi-
jent tlaka preko mitralnog u{}a mo`e se zna~ajno
smanjiti unato~ postojanju uske stenoze. Zbog
malog minutnog volumena poja~ano je periferno
iskori{tenje kisika iz krvi, smanjen afinitet he-
moglobina za kisik, uklju~uje se anaerobni meta-
bolizam s preraspodjelom otjecanja krvi poglavi-
to u vitalne organe (sl. 27-13; v. i odjeljak 8, te
poglavlje 5.2.7.).
27.2.2.2. Insuficijencija mitralnog zaliska
Osnovna je hemodinami~ka zna~ajka mitralne
insuficijencije (regurgitacije) izbacivanje krvi u
sistoli u dvije {upljine – u aortu i lijevu pretklijet-
ku. Volumno optere}enje (engl. preload) je pove-
}ano a tla~no optere}enje (engl. afterload) sma-
njeno kao rezultat »novonastale« niskotla~ne
{upljine (pretklijetke) u koju lijeva klijetka izba-
cuje krv za sistole. Kako se pove}ava promjer lije-
ve klijetke uslijed volumnog optere}enja tla~no
optere}enje se pove}ava od sni`enog do normal-
nog. Pove}ano volumno, i normalno tla~no opte-
 27 Poreme}aji rada srca
Slika 27-13. (A) Shema krvotoka zdravog ~ovjeka. (B) Krvni op-
tok bolesnika s mitralnom stenozom bez opstrukcije u plu}nom
optoku. (C) Krvotok bolesnika s mitralnom stenozom i jakom op-
strukcijom (sekundarna stenoza) u plu}nom optoku. Srednji je
gradijent tlaka kroz plu}ni krvotok oko 9,1 kPa. VCS – vena cava
superior; VCI – vena cava inferior; DA – desni atrij; DV – desni
ventrikul; PA – plu}na arterija; PK – plu}ne kapilare; PV – plu}ne
vene; LA – lijevi atrij; LV – lijevi ventrikul; Ao – aorta; PMV – povr{i-
na mitralne valvule; MV – minutni volumen.
re}enje zajedno s normalnom kontraktilnom
funkcijom omogu}uju izbacivanje velikog ukup-
nog udarnog volumena iako je volumen povratne
krvi u lijevu pretklijetku obilan. Lijeva klijetka u
mitralnoj regurgitaciji ima ve}u rastegljivost ne-
go {to je normalna, vjerojatno zbog relativnog
smanjenja debljine stijenke, {to omogu}uje prila-
go|avanje na dijastoli~ko optere}enje volume-
nom. Mitralna regurgitacija je stoga jedino stanje
u kojem se sistoli~ka sr~ana insuficijencija pojav-
ljuje u prisutnosti supernormalne dijastoli~ke
funkcije. Veli~ina povratnog mlaza ovisi o: a) ve-
li~ini otvora mitralnog u{}a, b) stupnju dilatacije
lijeve pretklijetke (funkcija spremnika), c) sred-
njoj razlici tlakova izme|u lijeve klijetke i lijeve
pretklijetke, d) trajanju sistole. U blagim insufici-
jencijama krv se iz lijeve klijetke vra}a u lijevu
pretklijetku samo u kasnoj sistoli, kad se dovolj-
no povisi tlak u lijevoj klijetki. Ako zalistak obil-
no propu{ta krv, povratak krvi po~inje gotovo
odmah ~im se tlak u lijevoj klijetki po~ne povisi-
vati pa nastaje holosistoli~ki {um. Tada se tlak u
lijevoj pretklijetki abnormalno povisi, osobito u
kasnoj sistoli (visoki val »v« na krivulji tlaka pret-
klijetke, v. poglavlje 28. 3. 2). Kad je val »v« 2 do
3 puta ve}i od srednjeg tlaka u lijevoj pretklijetki,
mitralna insuficijencija obi~no je velika (sl.
27.2.2.
Slika 27-14. Krivulja tlaka lijeve klijetke (crno) i pretklijetke (pla-
vo) u bolesnika s mitralnom insuficijencijom. Vidi se visoki val v
(val regurgitacije).
27-14). Budu}i da se u kroni~noj mitralnoj
insuficijenciji volumen povratne krvi pove}ava
postupno, povi{enje tlaka u lijevoj pretklijetki
ovisi o stupnju postignute dilatacije. Znatno po-
ve}ana lijeva pretklijetka mo`e prihvatiti velik
volumen vra}ene krvi ~ak i bez porasta srednjeg
tlaka. Dramati~ni simptomi u akutnoj mitralnoj
insuficijenciji (ruptura korde ili papilarnog mi{i-
}a) nastaju ve}inom zbog nemogu}nosti brzog ra-
stezanja lijeve pretklijetke nakon iznenadnog po-
ve}anja volumena.
Fizi~ka aktivnost smanjuje periferni otpor, pa
bolesnici s blagom i umjerenom mitralnom insu-
ficijencijom razmjerno dugo dobro podnose fizi-
~ke napore. Sa smanjenjem minutnog volumena
smanjuje se bubre`ni protok, zadr`ava se sol i vo-
da te razvija kongestivna sr~ana insuficijencija. U
usporedbi s mitralnom stenozom bolesnici s mit-
ralnom insuficijencijom obi~no nemaju tako vi-
sok srednji tlak u lijevoj pretklijetki, povi{en tlak
u pulmonalnoj arteriji, ni tako visok plu}ni `ilni
otpor, pa je i hipertrofija desne klijetke manja. U
bolesnika s insuficijencijom, plu}na hipertenzija
nije bitan me|ustadij u slijedu patofiziolo{kih
zbivanja kao {to je u ~istoj mitralnoj stenozi ili
kombinaciji stenoze i insuficijencije.
27.2.2.3. Aortalna stenoza
Aortalna stenoza mo`e nastati na samom za-
lisku, ispod ili iznad njega pa razlikujemo valvu-
larnu, subvalvularnu i supravalvularna aortalnu
stenozu. Subvalvularna aortalna stenoza uzroko-
vana je postojanjem priro|ene subvalvularne fi-
bromuskularne membrane ili prstena, odnosno
asimetri~nom hipertrofijom interventrikularnog
septuma kod hipertrofi~ke kardiomiopatije. Naj-
PATOFIZIOLOGIJA 823
 27.2.2.
~e{}a je ste~ena valvularna stenoza, a posljedica
je reumatske vru}ice, degenerativnoga kalcifici-
raju}eg procesa na priro|eno izobli~enom zalis-
ku (postojanje bikuspidalne umjesto trikuspidal-
ne valvule) ili ateroskleroti~kog procesa na ina~e
normalnom zalisku (naj~e{}e u bolesnika s te-
{kom hiperkolesterolemijom). Nedavna istra`i-
vanja ukazuju da degenerativna, kalcificirana
aortalna stenoza mo`e predstavljati imunosnu
reakciju na antigene prisutne u zalisku. Rijetki
uzroci aortalne stenoze uklju~uju opstrukcijske
vegetacije infekcijskog endokarditisa, zavr{ni
stadij bubre`ne bolesti, reumatoidni artritis, si-
stemni eritematozni lupus i zra~enje. Degenera-
tivna aortalna stenoza u starijeg bolesnika danas
je naj~e{}e o{te}enje zaliska koje zahtijeva kirur-
{ko lije~enje.
Priro|eno izobli~enje zaliska uzrokuje turbu-
lentni protok koji o{te}uje listi}e dovode}i do fi-
broze, skvr~avanja i kalcifikacije zaliska. Zbog
reumatskog pak procesa listi}i srastaju na komi-
surama; postaju zadebljani, fibroti~ni i kalcifici-
rani. Stupanj opstrukcije ovisi o broju sraslih
komisura, zbog ~ega se zalistak u sistoli ne mo`e
dovoljno otvoriti. Stupanj insuficijencije odre-
|en je stupnjem skvr~avanja listi}a, {to onemo-
gu}uje njihovo potpuno zatvaranje u djastoli.
Kad sve komisure srastu, aortalno u{}e je reduci-
rano na mali trokutasti ili okrugli ukru}eni otvor
koji je stenoti~an i insuficijentan. Klini~ki sim-
ptomi pojavljuju se kad se povr{ina aortalnog u-
{}a smanji na oko 1 cm2 (u odraslih normalno 2,6
do 3,5 cm2).
Osnovna hemodinami~ka osobina aortalne
stenoze jest razlika tlaka izme|u lijeve klijetke i
aorte (gradijent tlaka na aortalnom u{}u) u sistoli
(sl. 27-15). Sistoli~ki gradijent razvija se polaga-
no. Kad se povr{ina u{}a smanji na oko 50% nor-
malne, pribli`no na 1 cm2 razvijaju se zna~ajne
patogenetske posljedice. Gradijent ve}i od 6,5
kPa uzrokuje tla~no optere}enje s posljedi~nom
koncentri~nom hipertrofijom lijeve klijetke, ta-
ko da masa lijeve klijetke u bolesnika s te{kom
aortalnom stenozom iznosi prosje~no oko 230
g/m2 (normalno 105 g/m2).
Za odr`avanje minutnog volumena u te{koj
aortalnoj stenozi vrlo je va`an atrijalni doprinos.
Sna`na kontrakcija pretklijetke (pove}ana ampli-
tuda vala a na krivulji plu}noga kapilarnog tlaka)
pove}ava punjenje lijeve klijetke odnosno dulji-
824 PATOFIZIOLOGIJA
27 Poreme}aji rada srca
Slika 27-15. Krivulja tlaka lijeve klijetke (plava) i aorte (crna) u
bolesnika s uskom kalcificiranom aortnom stenozom. Plava po-
vr{ina pokazuje sistoli~ki gradijent na aortnom u{}u. Pove}ana
amplituda vala a upu}uje na smanje-nu rastezljivost hipertrofi-
~ne lijeve klijetke.
nu mi{i}nih vlakana na kraju dijastole i tako
Frank-Starlingovim mehanizmom poma`e u nje-
zinu pra`njenju. Atrijalna fibrilacija u bolesnika s
te{kom aortalnom stenozom zbog gubitka atrijal-
nog doprinosa mo`e brzo dovesti do edema plu-
}a. Budu}i da je tlak u lijevoj pretklijetki samo
nakratko povi{en, plu}ni edem ne razvije se ~ak
ni kad je val a na krivulji tlaka lijeve pretklijetke
3,9–4,6 kPa. Me|utim, ako se srednji tlak povisi
na 3,3–3,9 kPa, plu}ni edem je neizbje`an.
Ve}ina bolesnika s te{kom aortalnom steno-
zom (aortalno u{}e manje od 1 cm2) rijetko mo`e
dulje odr`ati sistoli~ki tlak u lijevoj klijetki ve}im
od 33,2 kPa, koliki je potreban da bi se savladala
opstrukcija (gradijent na aortalnom u{}u tada je
~esto vi{i od 13 kPa). Kad hipertrofija postane
nedovoljna da sama nadvlada opstrukciju proto-
ku krvi lijeva se klijetka koristi pri~uvom volum-
nog optere}enja kako bi odr`ala sistoli~ku funk-
ciju (Frank-Starlingov mehanizam). Me|utim u
aortalnoj stenozi kori{tenje volumnog optere}e-
nja kao pri~uve nije dobar kompenzacijski meha-
nizam, jer ~ak malo pove}anje volumena lijeve
klijetke mo`e izazvati povi{enje tlaka na kraju di-
jastole, time i u lijevoj pretklijetki {to mo`e uzro-
kovati kongestiju ili edem plu}a. Kad je sr~ana
pri~uva iscrpljena, izba~ajna frakcija i minutni
volumen smanjeni; plu}ni kapilarni tlak povi{en,
razvija se i plu}na hipertenzija, a uz povi{enje tla-
ka u desnoj klijetki i desnostrana sr~ana dekom-
penzacija.
 27 Poreme}aji rada srca
Zbog zapreke na aortalnom u{}u sistemni je
arterijski tlak nizak, a pulsni val ima malu ampli-
tudu (pulsus parvus et tardus). U te{koj aortalnoj
stenozi potrebe miokarda za kisikom su pove}a-
ne zbog pove}ane mi{i}ne mase, povi{enja tlako-
va u lijevoj klijetki, i produljenog sistoli~kog iz-
bacivanja krvi. Koronarni protok krvi smanjen je
zbog smanjenja koronarnog perfuzijskog tlaka
(dijastoli~ki gradijent tlaka izme|u aorte i lijeve
klijetke sni`en je zbog pove}anog tlaka lijeve kli-
jetke na kraju dijastole), i pritiska hipertrofi~nog
miokarda na intramiokardijalne koronarne arte-
rije koje opskrbljuju subendokardijalne slojeve.
Bolesnici s te{kom aortalnom stenozom imaju
stoga ~esto anginu pektoris u odsutnosti opstruk-
cijske bolesti koronarnih arterija. Simptomi (za-
duha pri naporu, angina pektoris, sinkope) u
bolesnika s aortalnom stenozom razvijaju se
postupno i obi~no se u bolesnika s preboljenom
reumatskom vru}icom pojavljuju tek nakon 20
do 50 godina. Kad se razviju znakovi popu{tanja
lijeve klijetke, prognoza je nepovoljna i prosje-
~no je pre`ivljenje 2 do 3 godine.
Bolesnik mo`e istodobno imati hemodinami-
~ki djelotvornu mitralnu i aortalnu stenozu; mi-
nutni volumen tada je odre|en stupnjem mitral-
ne stenoze. Lijeva klijetka je »za{ti}ena« od pre-
tjeranog rada i hipertrofije zbog malog protoka.
Gradijent na aortalnom u{}u mo`e biti samo
2,6–3,3 kPa a da stenoza ipak bude jaka.
27.2.2.4. Aortalna insuficijencija
Aortalna insuficijencija nastaje zbog o{te}enja
listi}a aortalnog zaliska ili zbog pro{irenja korije-
na, odnosno prstena aorte. Naj~e{}i uzroci akut-
ne aortalne insuficijencije su infekcijski endokar-
ditis i disfunkcija aortalne proteze, dok su rje|i
uzroci disekcija aorte, sistemna arterijska hiper-
tenzija i trauma. Kroni~na valvularna aortalna
insuficijencija naj~e{}e je uzrokovana dilatacijom
korijena ili prstena aorte (bolest medije stijenke
aorte), priro|enim izobli~enjima zaliska (bikus-
pidalna aortalna valvula), preboljenim infekcij-
skim endokarditisom i reumatskom vru}icom.
Pojavljuje se tako|er u sklopu supravalvularne,
odnosno subvalvulne aortalne stenoze, ventri-
kularnog septalnog defekta, bolesti vezivnog tki-
va (Marfanov sindrom v. pogl. 25.1.1.1), autoi-
munosnih bolesti (ankilozantni spondilitis, reu-
matoidni artritis, sistemni eritematozni lupus), u
27.2.2.
razli~itim oblicima aortitisa, te kod dugogodi{nje
arterijske hipertenzije.
Reumatska upala uzrokuje zadebljanje, o`ilja-
vanje i skvr~avanje listi}a aortalnog zaliska. Skra-
}enje listi}a naj~e{}e je u sredi{njem dijelu te se
stvara zalistak s trokutastim otvorom u sredi{tu
u{}a.
Patofiziologija akutne aortalne regurgitacije
obilje`ena je poreme}enim odnosom dijastoli-
~kog volumena i tlaka lijeve klijetke. Naime, spo-
sobnost lijeve klijetke da se akutno dilatira je
ograni~ena (dijastoli~ki volumen ne mo`e se po-
visiti za vi{e od 20 do 30%) pa preoptere}enje
volumenom koje nastaje zbog dijastoli~kog vra-
}anja krvi iz aorte u lijevu klijetku uzrokuje brzo
povi{enje dijastoli~kog tlaka lijeve klijetke. Ako
je lijeva klijetka ve} prethodno bila manje raste-
gljiva (npr. zbog sistemne arterijske hipertenzije)
dijastoli~ki tlak u lijevoj klijetki povisit }e se jo{
br`e i vi{e. Povratna krv je ~esto obilnija od 50%
udarnog volumena. Volumen povratne krvi ovisi
o: a) veli~ini insuficijentnog u{}a, b) razlici dija-
stoli~kog tlaka izme|u aorte i lijeve klijetke (dija-
stoli~ki gradijent), c) trajanju dijastole. Ve}a se
koli~ina krvi obi~no vra}a kad je otvor o{te}enog
zaliska ve}i od 0,5 cm2, ali ovisno o gradijentu
tlaka, i kroz manji se otvor mo`e vra}ati razmjer-
no veliki volumen krvi.
U kroni~noj aortalnoj regurgitaciji na pove}a-
no volumno optere}enje lijeva se klijetka prila-
go|ava dilatacijom (prosje~ni volumen lijeve kli-
jetke na kraju dijastole u te{koj aortalnoj regurgi-
taciji iznosi oko 205 mL/m2), a zatim i ekscentri-
~nom hipertrofijom te se tlak punjenja dugo odr-
`ava normalnim, posebice ako je sistoli~ka funk-
cija normalna. Aortalna insuficijencija mo`e uz-
rokovati vrlo jaku dilataciju srca (cor bovinum).
Veliki udarni volumen (volumen potreban za
opskrbu organizma zajedno s regurgitiranim vo-
lumenom) uzrokuje povi{enje sistoli~kog tlaka;
zbog vra}anja krvi u dijastoli aortalni dijastoli~ki
tlak se smanjuje i stoga nastaje divergentni si-
stemni arterijski tlak i puls (pulsus altus et celer).
U aortalnoj insuficijenciji lijeva klijetka izba-
cuje krv protiv pove}anog sistemnog otpora i
stoga je napetost stijenke koja je potrebna kako
bi se otvorio aortalni zalistak i izbacio veliki
udarni volumen zna~ajno pove}ana. Stoga je za
jednaki volumen povratne krvi tla~no optere}e-
nje u aortalnoj insuficijenciji zna~ajno vi{e u us-
PATOFIZIOLOGIJA 825
 27.2.2.
poredbi s mitralnom insuficijencijom kad lijeva
pretklijetka slu`i kao niskotla~na {upljina za pra-
`njenje lijeve klijetke za sistole. Kako se tla~no
optere}enje lijeve klijetke (kombinacija dilatacije
i hipertrofije te sistoli~ke hipertenzije) dalje po-
ve}ava lijeva klijetka koristi kompenzacijske me-
hanizme, tj. pove}anje volumnog optere}enja i
kontraktilnosti miokarda. Me|utim, kad se do-
stigne granica pri~uve volumnog optere}enja ili
je do{lo do slabljenja kontraktilnosti miokarda,
izba~ajna frakcija se smanjuje, pove}ava se volu-
men na kraju sistole i pojavljuju se znakovi zataji-
vanja lijeve klijetke, na {to mo`e upu}ivati sni`e-
nje ili normalizacija aortalnog sistoli~kog tlaka.
U te{koj kroni~noj aortalnoj insuficijenciji potre-
be miokarda za kisikom su pove}ane zbog po-
vi{enja dijastoli~kog i sistoli~kog volumena lijeve
klijetke, pove}anja njezine mase, povi{enja tlaka
i produljenog izbacivanja krvi za sistole. Sposob-
nost pove}anja koronarnog protoka krvi vazodi-
latacijom zna~ajno je smanjena, uglavnom zbog
smanjenja dijastoli~kog gradijenta tlaka izme|u
aorte i lijeve klijetke, zbog ~ega nastaje subendo-
kardijalna ishemija uz slabljenje miokardne kont-
raktilnosti. Mikroskopske promjene miocita sli-
~ne su promjenama kod aortalne stenoze, ali su
~esto prisutne degenerirane mi{i}ne stanice.
Povi{enje tlaka na kraju dijastole smanjuje di-
jastoli~ku razliku tlaka izme|u aorte i lijeve kli-
jetke, ~ime se vra}anje krvi zapravo smanjuje
({um aortalne insuficijencije se smanjuje, {tovi{e,
mo`e i{~eznuti) (sl. 27-16).
Kad je lijeva klijetka jako dilatirana, zbog di-
latacije mitralnog prstena nastaje i funkcijski mi-
Slika 27-16. Krivulja tlaka lijeve klijetke (plava) i aorte (crna) u
bolesnika s jakom aortalnom insuficijencijom zbog reumatske
vru}ice. U kasnoj su dijastoli tlakovi lijeve klijetke i aorte gotovo
izjedna~eni.
826 PATOFIZIOLOGIJA
27 Poreme}aji rada srca
tralni povrat krvi, {to jo{ vi{e pogor{ava hemodi-
namiku.
27.3. Poreme}aji punjenja srca
Punjenje srca poreme}eno je u bolestima mio-
karda (restrikcijska kardiomiopatija, hipertrofija
i infiltracijske bolesti miokarda) koje smanjuju
rastegljivost (engl. compliance) klijetki i u stanji-
ma s ote`anom relaksacijom miokarda (hipoksi-
ja, hipertrofija te u bolestima perikarda (kon-
strikcijski perikarditis, efuzijsko-konstrikcijski
perikarditis), i u tamponadi srca. Sr~ana kompre-
sija mo`e biti izazvana i vanjskim uzrocima kao
{to su tumori ili hematom.
27.3.1. Bolesti miokarda
Bolesti miokarda (endomiokarda) smanjuju
rastegljivost klijetki zbog poreme}aja ustrojstva
ili relaksacije miokarda (v. odjeljak 1.2.2)
Restrikcijska kardiomiopatija je oblik mio-
kardne bolesti ~ija je klini~ka slika vrlo sli~na
konstrikcijskom perikarditisu, ali koji je za razli-
ku od kardiomiopatije kirur{ki izlje~iva bolest.
Restrikcijski elementi se nalaze u samom miokar-
du, ili endomiokardu. Miokard je normalne deb-
ljine ili zadebljan i ~vrst zbog razvijene fibroze
(idiopatska ili familijarna restrikcijska kardio-
miopatija, sklerodermija), intersticijske infiltra-
cije (amiloidoza) ili pak unutar stani~nog odlaga-
nja stranih tvari (glikogena, `eljeza). Endomio-
kard je zahva}en u endomiokardnoj fibrozi i
hipereozinofilnom sindromu (obliteracijski ob-
lik), te u karcinoidu, malignoj infiltraciji i poslje-
dicama zra~enja (neobliteracijski oblik bolesti).
Stijenka klijetki se u ranoj dijastoli lako {iri,
ali zatim postaje nerastegljiva i stoga se pojavljuje
dijastoli~ki otpor punjenju, pa se tlak u ranoj di-
jastoli brzo snizuje, a zatim se brzo penje do za-
ravni (»znak drugog korijena«, sl. 27-17). Klini-
~ka i hemodinami~ka obilje`ja stoga sli~e kon-
strikcijskom perikarditisu: venski tlak je povi{en
s izra`enim x i y valovima, lijeva klijetka je mala
ili normalne veli~ine, ve}inom uredne sistoli~ke
funkcije, izra`ena je plu}na kongestija. Dijastoli-
~ki su tlakovi u klijetkama povi{eni, ali se ne iz-
jedna~uju; tlak punjenja lijeve klijetke ve}i je od
 27 Poreme}aji rada srca
Slika 27-17. Krivulja tlaka desne pretklijetke (DA) i klijetke (DV) u
bolesnika s restrikcijskom miokardiopatijom (plavo). Na krivulji
pretklijetke vidi se duboki val y i povi{ena zaravan tlaka u poslje-
dnje dvije tre}ine dijastole na krivulji tlaka klijetke (ozna~eno
strjelicom). Val x atrijskog tlaka o{tar je, ali ne i dubok. Crna
krivulja je normalna krivulja tlaka desne pretklijetke i klijetke (v.
pogl. 28.3.2.).
tlaka punjenja desne. Za razliku od konstrikcij-
skog perikarditisa prijenos intratorakalnog tlaka
na klijetke je o~uvan jer je perikard u velikoj ve}i-
ni slu~ajeva uredan, tj. nema zna~ajnih promjena
mitralnog odnosno trikuspidalnog protoka s res-
piracijama. Pri fizi~kom naporu tlak u lijevoj kli-
jetki vi{e se povisi nego u desnoj, dok se u kon-
strikcijskom perikarditisu dijastoli~ki tlakovi u
obje klijetke povise podjednako. Plu}na hiper-
tenzija u restrikcijskoj kardiomiopatiji obi~no je
mnogo vi{a (~esto iznad 6,5 kPa).
27.3.2. Bolesti perikarda
Perikard nije prijeko potreban za `ivot; priro-
|en nedostatak ili kirur{ko odstranjenje ne dovo-
di do {tetnih posljedica. Me|utim, perikard ima
mnogo va`nih funkcija. Zbog relativne neelasti-
~nosti, perikard mehani~ki onemogu}uje naglo
{irenje sr~anih {upljina u hipervolemiji, naporu
ili akutnom miokarditisu, za{ti}uje od velike
ventrikulo-atrijalne regurgitacije, odr`ava nor-
malnu rastegljivost klijetki, utje~e na njihov me-
|uodnos (promjene tlaka i volumena na jednoj
strani srca dovode do promjene tlaka i volumena
na drugoj) i odr`ava funkcionalno optimalan ob-
lik srca. Smanjuje trenje izme|u srca i okolnih
struktura i mehani~ki sprje~ava {irenje upale ili
tumorskih metastaza s okolnih organa i tkiva,
ima imunosnu, vazomotori~ku i fibrinoliti~ku
aktivnost. Smatra se da tanki sloj intraperikar-
dijalne teku}ine (do 50 mL ultrafiltrata plazme)
27.3.1.
smanjuje trenje s epikardom, izjedna~uje
inercijske i hidrostati~ke sile, te gravitacijske sile
na povr{ini srca pa stoga ubrzanje ne dovodi do
promjena transmuralnog sr~anog tlaka, niti se
tlak razlikuje regionalno unutar sr~anih {upljina.
Kao ligament, perikard ograni~ava prekomjerne
pomake i sprje~ava torziju srca. Desna pretklijet-
ka i klijetka podlo`nije su promjenama perikarda
jer imaju tanju stijenku.
Intraperikardijalni je tlak normalno subatmo-
sferski i blizak je intrapleuralnome, tj. u izdisaju
je negativan, izme|u –0,13 i –0,26 kPa, a dalje se
snizuje na –0,26 do –0,65 kPa u udisaju. Pri nor-
malnim tlakovima u sr~anim {upljinama perikar-
dni je transmuralni tlak jednak nuli. Miokardijal-
ni transmuralni tlak jednak je tlaku u klijetki od
kojeg je oduzet (negativan) perikardni tlak, pa je
stoga transmuralni tlak lijeve klijetke zapravo
jednak zbroju tlaka u {upljini klijetke i perikar-
dnog tlaka. Intraperikardijalni se tlak mijenja sa
sr~anim ciklusom: najve}i je kad je i unutarsr~ani
volumen maksimalan, a sni`ava se u atrijalnoj si-
stoli, odnosno najni`i je za ejekcije klijetki. Peri-
kard primarno utje~e na dijastoli~ku, a sekundar-
no i na sistoli~ku funkciju srca.
27.3.2.1. Tamponada srca
Tamponada srca posljedica je stla~enja (kom-
presije) srca nakupljanjem teku}inom (transudat,
eksudat, krv) u intraperikardijalnoj vre}i pod po-
vi{enim tlakom (sl. 25-18), {to dovodi do sma-
njenja venskog priljeva i pove}anja otpora dija-
stoli~kom punjenju klijetki. Hemodinami~ke po-
sljedice ovise o brzini punjenja perikardne vre}e.
Slika 27-18. Shematski prikaz hemodinami~kih promjena u
tamponadi srca: (A) kraj sistole, (B) kraj dijastole. Srce je u
tamponadi stla~eno tijekom cijeloga sr~anog ciklusa, a to
uzrokuje sve ja~e smanjenje volumena klijetki.
PATOFIZIOLOGIJA 827
 27.3.2.
Pri brzom nakupljanju, samo 100–200 mL teku-
}ine (npr. krvi pri rupturi srca ili aorte) mo`e
izazvati tamponadu; ako se teku}ina nakuplja
polagano, i koli~ina od 1 do 2 litre ne mora izaz-
vati tamponadu.
Obilje`ja tamponade su: jednak porast tlako-
va u pretklijetkama, dijastoli~kih tlakova u klijet-
kama, plu}noj arteriji i intraperikardijalnog tla-
ka, poja~ano inspiracijsko smanjenje sistemnog
sistoli~kog tlaka (paradoksni puls) i arterijska hi-
potenzija (sl. 27-19). Perikardijalni tlak i tlak
desne pretklijetke povi{eni su i izjedna~eni. Sni-
`enje intratorakalnog tlaka za vrijeme inspirija
prenosi se u intraperikardni prostor i stoga dola-
zi do normalnog pove}anja sistemnog venskog
priljeva u inspiriju (nema Kussmaulovog znaka, v.
odjeljak 2). Venski priljev u tamponadi srca je
monofazni, tj. odvija se samo za vrijeme sistole
klijetki. U te{koj tamponadi venski priljev presta-
je u dijastoli kad su volumen srca i intraperikar-
dijalni tlak maksimalni. Kako intraperikardijalni
tlak raste (u te{koj tamponadi tlak se povisuje do
2,6 kPa i vi{e) rastu venski tlakovi kako bi se odr-
`alo punjenje srca odnosno sprije~io kolaps sr~a-
nih {upljina. Perikardijalni tlak ubrzo postane
EKG
brahijalna
1s arterija
dijastola
sistola
Slika 27-19. Krivulja tlaka u desnoj klijetki (crno), intraperikardi-
jalnog (plavo) i arterijskog tlaka (brahijalna arterija) u bolesnika
s po~etnom tamponadom srca. Tlak desne klijetke i intraperikar-
dni tlak karakteristi~no su jednaki u dijastoli a tlak punjenja de-
sne klijetke je povi{en. Perikardijalni se tlak u sistoli smanjuje.
828 PATOFIZIOLOGIJA
27 Poreme}aji rada srca
vi{i od ranog dijastoli~kog atrijalnog tlaka (ne-
stanak vala y na krivulji tlaka atrija) i tako one-
mogu}uje pra`njenje atrija. Odsutnost vala y s
pojavom izra`enog vala x (v. pogl. 28.3.2) obilje-
`je je ~iste tamponade koje upozorava da se atriji
pune samo za vrijeme ejekcije klijetki jer se tada
blago smanjuje intraperikardni tlak zbog sistoli-
~kog smanjenja sr~anog volumena. Klijetke se
mogu napuniti samo za atrijalne sistole. Tampo-
nada postaje fatalna kad se venski tlak ne mo`e
vi{e dovoljno povisiti kako bi se izjedna~io s int-
raperikardijalnim tlakom i odr`ao cirkulaciju.
Zbog ozbiljnog smanjenja sr~anog volumena
smanjuje se udarni odnosno minutni volumen i
sistemni arterijski tlak te se pojavljuje paradoksni
puls (sl. 27-20). Mali se minutni volumen u po-
~etku kompenzira pojavom tahikardije i pove}a-
njem izba~ajne frakcije zbog poja~ane adrenergi-
~ne aktivnosti. Me|utim, daljnjim povi{enjem
intraperikardnog tlaka ni vrlo dobra izba~ajna
frakcija ne mo`e vi{e ukloniti posljedice kriti~no
smanjenoga udarnog volumena. Mali minutni
volumen i venski zastoj daju klini~ku sliku koja
se lako mo`e zamijeniti s kongestivnom sr~anom
insuficijencijom, premda je funkcija klijetki
zapravo uredna.
Karakteristi~na promjena koja nastaje zbog
hemodinami~kih posljedica tamponade je tzv.
paradoksni puls (sni`enje sistoli~kog arterijskog
tlaka u inspiriju za vi{e od 1,3 kPa), koji je zapra-
vo poja~anje fiziolo{kog smanjenja sistemnog si-
stoli~kog arterijskog tlaka u inspiriju (sl. 27-20).
Pojava paradoksnog pulsa ozna~ava vrlo veliko
smanjenje volumena klijetki. Da bi nastao para-
doksni puls, obje se klijetke moraju puniti protiv
jednakog perikardnog otpora, uz respiracijske
promjene koje izmjeni~no podupiru punjenje
Slika 27-20. Paradoksni puls u tamponadi srca: inspiracijsko
sni`enje sistoli~koga sistemnog arterijskog tlaka za 1,3–1,9
kPa.
 27 Poreme}aji rada srca
desne odnosno lijeve klijetke. Inspiracijski porast
sistemnog venskog priljeva pove}ava volumen
desne klijetke, zbog ~ega se septum izbo~uje u li-
jevu klijetku, mijenjaju}i njezinu veli~inu, oblik i
rastegljivost. Punjenje lijeve klijetke smanjuje se,
a intraperikardijalni, odnosno transmuralni peri-
kardijalni tlak se pove}ava istodobno smanjuju}i
plu}ni venski dotok. Stoga se za vrijeme inspirija
udarni volumen lijeve klijetke smanjuje, a time i
sistoli~ki arterijski tlak. Kad je dijastoli~ki tlak li-
jeve klijetke povi{en odnosno rastegljivost sma-
njena zbog neke druge sr~ane bolesti, paradoksni
se puls u tamponadi ne}e pojaviti jer vi{e ne post-
oji stanje u kojem se obje klijetke pune protiv jed-
nakog otpora.
Tamponadu samo desnog srca nalazimo pri
vrlo smanjenoj rastegljivosti lijeve klijetke (jaka
hipertrofija, dilatacija ili fibroza) i tada nema pa-
radoksnog pulsa.
27.3.2.2. Konstrikcijski perikarditis
U konstrikcijskom perikarditisu srce je ovije-
no zadebljanim, fibrozno promijenjenim i ~esto
kalcificiranim perikardom (poput oklopa) koji
ote`ava dijastoli~ko punjenje klijetki. Posljedica
je kroni~ne upale, danas naj~e{}e idiopatske (tu-
berkuloza je znatno rje|a), zatim traume i kirur-
gije srca, o{te}enja zra~enjem, sistemnih bolesti,
kroni~ne bubre`ne insuficijencije, odnosno he-
modijalize i bolesti vezivnog tkiva. Rijetki uzroci
su Dresslerov sindrom, sarkoidoza, amiloidoza i
Slika 27-21. Shematski prikaz hemodinamike u konstrikcijskom perikarditisu; (A) kraj sistole, (B) posljednje dvije tre}ine dijastole,
(C) krivulja tlaka desne (DV) i lijeve (LV) klijetke. U konstrikcijskom perikarditisu srce na kraju sistole nije stla~eno i klijetke se za vrije-
me prve tre}ine dijastole pune brzo, zbog ~ega nastaje rana dijastoli~ka udubina na krivulji tlaka klijetke. Zbog zadebljanja perikarda
punjenje zatim naglo prestaje i u posljednje dvije tre}ine dijastole pojavljuje se zaravan na krivulji dijastoli~kog tlaka (znak »drugog
korijena«). Crnom crtom prikazane su normalne krivulje.
27.3.2.
dermatomiozitis. Danas je ~e{}i oblik bolesti sub-
akutni konstrikcijski perikarditis.
Konstrikcijom su obi~no podjednako zahva-
}ene sve ~etiri sr~ane {upljine. Neelasti~an i za-
debljan fibrozni perikard onemogu}uje normal-
no dijastoli~ko punjenje srca, zbog ~ega se povi-
suje sistemni venski tlak (nabrekle vratne vene).
U konstrikcijskom perikarditisu klijetke se u ra-
noj dijastoli brzo pune, venski se tlak neznatno
smanjuje, a zatim punjenje odjednom prestaje
zbog zadebljanog perikarda koji ne dopu{ta dalj-
nje {irenje klijetki. To je, za razliku od sr~ane
tamponade u kojoj je punjenje ograni~eno tije-
kom cijele dijastole obilje`eno karakteristi~nom
ranom dijastoli~kom udubinom na krivulji ven-
trikularnog dijastoli~kog tlaka na koju slijedi za-
ravan (»znak drugog korijena«, sl. 27-21) te izra-
`enim valom y na krivulji atrijskog tlaka (v. pogl.
28.3.2.5). Venski dotok je bifazi~an, ali je dija-
stoli~ka komponenta ve}a ili jednaka sistoli~koj.
Tlak na kraju dijastole u klijetkama i srednji tla-
kovi u pretklijetkama su povi{eni i gotovo izjed-
na~eni (unutar 0,65 kPa), a udarni i minutni
volumen smanjeni. Za razliku od tamponade sr-
ca, u konstrikcijskom perikarditisu kompresija
srca je na kraju sistole neznatna pa s otvaranjem
trikuspidalnog zaliska krv utje~e u desnu klijetku
pove}anom brzinom. Budu}i da je u konstrikcij-
skom perikarditisu intraperikardni prostor obli-
teriran, (za razliku tamponade), za inspirija se
negativni intratorakalni tlak ne prenosi na srce,
venski tlak se ne snizuje, tj. ne dolazi do porasta
sistemnog venskog dotoka. Dakle, respiracijskih
PATOFIZIOLOGIJA 829
 27.3.2.
kolebanja venskog tlaka nema; u te`im slu~ajevi-
ma venski tlak se povisuje za vrijeme inspirija
(Kussmaulov znak). Stoga krivulja venskog tlaka
u konstrikcijskom perikarditisu ima oblik slova
M odnosno W (sl. 27-21). Kussmaulov znak nije
specifi~an jer se pojavljuje i u bolesnika s restrik-
cijskom kardiomiopatijom, zatajivanjem desne
klijetke ili trikuspidalnom stenozom. Pojavu vala
y prati ton u dijastoli koji nastaje zbog napetosti
perikarda.
U dijagnostici je bitna kateterizacija srca jer je
bez nje ~esto nemogu}e razlikovati restrikcijsku
bolest endomiokarda od nekalcificiranog kon-
strikcijskog perikarditisa.
Ako istovremeno ne postoji jo{ neka sr~ana
bolest, ve}a se plu}na hipertenzija ne razvija (si-
stoli~ki tlak u desnoj klijetki i plu}noj arteriji
obi~no je 4,6–5,9 kPa). Udarni volumen gotovo
uvijek je smanjen te postoji kompenzacijska tahi-
kardija. Paradoksni puls ima pribli`no samo tre-
}ina bolesnika, i to obi~no u subakutnom kon-
strikcijskom perikarditisu, jer se inspiratorni po-
rast volumena desne klijetke rijetko pojavljuje.
Sistoli~ka je funkcija lijeve klijetke u konstrikcij-
skom perikarditisu, kao i u tamponadi srca obi-
~no neo{te}ena.
27.3.2.3. Efuzijsko-konstrikcijski
perikarditis
Efuzijsko-konstrikcijski perikarditis pojavlju-
je se kad se perikardijalni izljev (efuzija) nakuplja
izme|u zadebljanog, fibroznog parijetalnog i vis-
ceralnog perikarda. Hemodinamika tamponade
obi~no prevladava prije, a konstrikcijskog peri-
karditisa nakon perikardiocenteze. Naj~e{}i uz-
roci bolesti su zra~enje, tumorske metastaze, idio-
patski perikarditis, bolesti vezivnog tkiva i tuber-
kuloza. Efuzijsko-konstrikcijski perikarditis mo-
`e prolazno komplicirati lije~enje citostaticima.
27.4. Poreme}aji sr~anog ritma
Izrazom aritmija ozna~avamo svaki poreme-
}aj u frekvenciji, ritmu, mjestu nastanka ili pro-
vo|enju sr~anog podra`aja. Mnogobrojne aritmi-
je obi~no dijelimo u dvije osnovne skupine: u po-
reme}aje ritma koji su uglavnom br`i od normal-
noga, tj. tahiaritmije (i ektopi~ni ritmovi), i u
830 PATOFIZIOLOGIJA
27 Poreme}aji rada srca
aritmije s naj~e{}e polaganijim ritmom od nor-
malnoga, tj. bradiaritmije (i smetnje provo|e-
nja).
27.4.1. Patogeneza aritmija
Stanice radne i provodne sr~ane muskulature
koje imaju sposobnost stvaranja podra`aja podli-
je`u spontanoj dijastoli~koj depolarizaciji, sve do
potencijala praga (obi~no do smanjenja endoce-
lularne elektronegativnosti s pribli`no –80 na
pribli`no –60 mV). To se doga|a zbog smanjenja
propusnosti stani~ne membrane za K+ tijekom
~etvrte faze (sl. 27-22) akcijskog potencijala i po-
Slika 27-22. Shematski prikaz akcijskog potencijala u jednoj
stanici sinusnog ~vora: spontana depolarizacija u dijastoli (4. fa-
za) do potencijala praga (oko –60 mV), razmjerno spor uspon
nulte faze, neznatan preba~aj u pozitivnost, prakti~na odsutnost
prve i druge faze, a tre}a faza sli~na je onoj pri klasi~nome akcij-
skom potencijalu, nastalom u radnoj muskulaturi. Potencijal mi-
rovanja u SA-~voru nerijetko je jo{ manji (tj. –60 do –70 mV). Ta-
da je i potencijal praga oko –50 mV.
U nastavku su prikazane tri mogu}nosti poreme}aja stvaranja
podra`aja na ovoj razini:
a) S pove}avanjem nagiba ~etvrte faze, tj. ubrzanjem spontane
dijastoli~ke depolarizacije (npr. utjecajem katekolamina) ritam
stvaranja impulsa ubrzava se, a sa smanjenjem nagiba ~etvrte
faze (npr. utjecajem b-adrenergi~nih blokatora) ritam se us-
porava.
b) S pove}anjem potencijala mirovanja (hiperpolarizacija, npr.
acetilkolinom) produljava se trajanje ~etvrte faze i ritam stvara-
nja podra`aja usporava se, a sa sni`enjem potencijala mirova-
nja (hipopolarizacija npr. u ishemi~nom miokardu) ritam se
ubrzava.
c) Sa smanjenjem potencijala praga (npr. hiperkalcijemijom)
produljava se nastajanje akcijskog potencijala, a s pove}anjem
(npr. hipokalcijemijom) to se razdoblje skra}uje i ritam srca
ubrzava.
Pove}anje i smanjenje odnose se na promjene apsolutne vrije-
dnosti membranskog potencijala.
 27 Poreme}aji rada srca
sljedi~no smanjenom izlasku K+ iz stanice i spo-
rom ulasku Ca++ u nju. Tada zbog naglog pove-
}anja propusnosti stani~ne membrane za natrij
nastaje brza depolarizacija. Miokardne stanice
koje ne stvaraju impulse podlije`u samo posljed-
njem, brzom obliku depolarizacije koja je pasiv-
na, potaknuta nado{lim akcijskim potencijalom.
Proces repolarizacije u po~etku je obilje`en ula-
skom Ca++ u stanicu pa izlaskom K+ i, kona~no,
aktivnim ubacivanjem K+ u zamjenu za Na+ (Na-
-K crpka). Nakon toga stanica uspostavlja ishod-
ne elektrofiziolo{ke odnose. Time ona postaje
ponovno sposobna za stvaranje ili provo|enje
podra`aja. Trajanje akcijskog potencijala u zdra-
vome ljudskom srcu iznosi 150–200 ms, a raz-
doblje izme|u dva sr~ana ciklusa u mirovanju
600–1.000 ms. Frekvencije ve}e od 100 otkucaja
u minuti nazivamo tahikardijama, a ni`e od 60
otkucaja u minuti bradikardijama, premda se i u
fiziolo{kim uvjetima (npr. spavanje, napor) sr~a-
na frekvencija mo`e kretati od 40 do ~ak 200 ot-
kucaja!
Kad je sr~ana akcija neprimjerena ne samo po
u~estalosti, nego i po ritmu, govorimo o tahiarit-
mijama ili bradiaritmijama. Ako postoji stanovita
pravilnost aritmije, govorimo o aloritmiji. Takve
su npr. bigeminija ili trigeminija (slijed prijevre-
menih impulsa koji se ponavljaju u pravilnim raz-
macima).
Niz ~imbenika mo`e poremetiti elektrofizio-
lo{ke i metaboli~ke osobine miokarda te izazvati
smetnje u stvaranju ili provo|enju podra`aja.
Najbitniji su otkloni u acidobazi~noj (v. pogl.
9.4.) i elektrolitskoj ravnote`i (v. pogl. 8.3. i 4.),
hipoksijski odnosno ishemi~ni uvjeti, promjene
tonusa vegetativnog sustava, koncentracija kate-
kolamina, kao i odre|eni lijekovi, uklju~uju}i i
one koji se daju radi suzbijanja aritmija (npr.
amiodaron, kinidin, sotalol, verapamil).
27.4.1.1. Poreme}aji stvaranja impulsa
Stvaranje podra`aja u zdravom srcu ograni~e-
no je na specijalizirane skupine stanica sposobnih
za spontanu dijastoli~ku depolarizaciju. Stanice s
najbr`im ritmom takvog automatizma normalno
se nalaze u sino-atrijalnom (SA) ~voru. Njihov
akcijski potencijal depolarizira ni`a automatska
tkiva prije nego {to se ona uspiju spontano depo-
larizirati do potencijala praga. Zato je SA-~vor
27.4.1.
prirodni centar-vodi~, a odre|ene skupine sta-
nica u mi{i}ima mitralnih i trikuspidalnih zalista-
ka, nekim dijelovima pretklijetki, distalnim dije-
lovima atrioventrikularnog (AV) ~vora, Hisovu
snopu te u Purkiynjeovim vlaknima latentni su ili
potencijalni vodi~i sr~anog ritma.
Spontano stvaranje podra`aja u automatskim
stanicama naj~e{}e se remeti na jedan od ova tri
na~ina: a) promjenama brzine spontane dijastoli-
~ke depolarizacije, b) promjenama potencijala
mirovanja, tj. negativnog naboja u stanici i c)
promjenama potencijala praga, tj. spu{tanjem ili
podizanjem granice iznad koje po~inje nulta faza
akcijskog potencijala (sl. 27-22).
Ubrzavanjem rada centra-vodi~a izaziva se si-
nusna tahikardija. U slu~aju njegova potiskivanja
ili podra`ivanja latentnih centara, jedan od tih
centara mo`e preuzeti vo|enje sr~ane akcije (npr.
nodalna tahikardija) ili remetiti osnovni ritam
(npr. ekstrasistole). Na taj na~in djeluje aritmo-
geno npr. vagotonija. Naime, acetilkolin pove}a-
va membransku propusnost za ione kalija (tabl.
27-1), hiperpolarizira stani~nu membranu i pro-
duljava spontanu dijastoli~ku depolarizaciju, pa
usporava automaciju u SA-~voru. Time omogu-
}uje »bu|enje« ni`ih sredi{ta u smislu »bijega od
vagusa« ili pojave tzv. pobjeglih ekstrasistola
(engl. escape).
Osim toga, ishemija miokarda, metaboli~ka
acidoza ili pove}ana koncentracija katekolamina
izravno olak{avaju nastanak impulsa u ektopi-
~nim `ari{tima. Tako je na ishemi~nom pse}em
srcu opa`ena pojava abnormalne automacije.
Rije~ je o dijelovima provodnog sustava koji se u
ishemi~nim uvjetima ne mogu potpuno repolari-
zirati (rije~ je ponajprije o metaboli~kom zataji-
vanju Na-K crpke), pa se pri potencijalu mirova-
Tablica 27-1. Neki ~imbenici koji utje~u na brzinu spontane di-
jastoli~ke depolarizacije
Ubrzavanje Usporavanje
atropin acetilkolin
digoksin i drugi glikozidi edrofonij i srodni inhibitori
digitalisa kolinesteraze
hipokalcijemija fenitoin, kinidin, lidokain i
srodni antiaritmici
hipokalijemija
katekolamini hiperkalijemija
kontuzija, ishemija, istezanje propranolol i drugi b-blokatori
miokarda hladno}a
respiracijska acidoza
toplina
PATOFIZIOLOGIJA 831
 27.4.1.
nja oko –50 mV vrlo brzo i nepravilno depo-
lariziraju. Takve se tahiaritmije obi~no ne mogu
prekinuti vanjskim podra`ajem kao {to je brza
elektrostimulacija. Navedeni je mehanizam arit-
mogeneze vrlo vjerojatan i u ljudi s koronarnom
sr~anom bole{}u.
U patolo{kim uvjetima postoji jo{ jedan na~in
ritmi~nog stvaranja podra`aja. Rije~ je o naknad-
nim ili sekundarnim depolarizacijama (sl. 27-
-23). Ako prekora~e potencijal praga, naknadne
depolarizacije mogu uzrokovati i podr`avati ab-
normalnu ritmi~ku aktivnost, neovisnu o dijasto-
li~koj depolarizaciji. Naknadne su depolarizacije
posljedica prethodnog akcijskog potencijala, ~e-
sto u sklopu hiperpolarizacije. Mehanizam njiho-
va nastanka jo{ nije dovoljno obja{njen. Obi~no
se dijele u dvije skupine. Rane (engl. early after-
depolarizations) zapa`aju se u vrijeme tre}e faze
akcijskog potencijala, a uzrokuje ih ve}inom hi-
poksija, ozljeda ili alkaloid akonitin. Kasne
(delayed afterdepolarizations) pojavljuju se u vri-
jeme ~etvrte faze, a naj~e{}e ih uzrokuju kateko-
lamini i kardiotoni~ki glikozidi. Danas se smatra
da je ve}ina tahiaritmija uzrokovanih digitalisom
posljedica kasnog oblika naknadne depolarizaci-
je. Aritmije koje su posljedica naknadnih depola-
rizacija obi~no su pravilne, s 200–300 otkucaja u
minuti. Nakon kratkog vremena (nekoliko se-
kundi do nekoliko minuta) spontano prestaju, ali
ponekad prije|u u tahikardiju ili ~ak fibrilaciju
klijetki.
Slika 27-23. Shematski prikaz naknadnih depolarizacija i njiho-
va aritmogenog u~inka u mi{i}ju lijeve klijetke. Normalni akcijski
potencijal, uz nazna~enu hiperpolarizaciju (po~etak krivulje) za
vrijeme tre}e faze pokazuje ranu naknadnu depolarizaciju (a),
~iji se potencijal zbog refraktarnosti ne uspijeva pro{iriti. Kasna
naknadna depolarizacija (npr. zbog predoziranja digitalisa) po-
javljuje se po~etkom ~etvrte faze (b), ali ne dose`e potencijal
praga. Sljede}a se depolarizacija iste vrste (c) {iri i ponavlja fre-
kvencijom od pribli`no 300 impulsa u minuti.
832 PATOFIZIOLOGIJA
27 Poreme}aji rada srca
Poreme}aji stvaranja podra`aja mogu, osim e-
kstrasistola i tahiaritmija, uzrokovati i razli~ite
bradiaritmije. Zatajivanje prirodnog centra-vo-
di~a u ina~e zdravom srcu uglavnom ne uzrokuje
simptome jer njegovu ulogu, uz malo sporiji ri-
tam, odmah preuzima jedan latentni centar. Cije-
li se provodni sustav mo`e, me|utim, zako~iti
visokim dozama blokatora b-adrenergi~nih re-
ceptora ili antagonista kalcija, odnosno sna`nim
parasimpati~kim podra`ajem. Zato se u vazova-
galnoj sinkopi opa`a te{ka sinus-bradikardija,
bez bu|enja ni`ih automatskih struktura.
Zatajivanje centra-vodi~a ne mora biti samo
posljedica izostanka stvaranja impulsa, ve} i ote-
`anoga ili onemogu}enog provo|enja podra`aja
na susjedna tkiva. Takvi »izlazni blokovi« ve-
}inom se ne mogu elektrokardiografski utvrditi.
Iznimka je tzv. izlazni blok sinusnog ~vora dru-
gog stupnja, koji se ponekad otkrije po povreme-
nim stankama u aktivnosti pretklijetki.
Spontana dijastoli~ka depolarizacija sinusnog
~vora mo`e biti »uspavana« i dugotrajnijom arit-
mijom. Zato se nakon prestanka paroksizmalne
tahikardije ili poslije uspje{ne elektrokardiover-
zije (prevo|enje aritmija, npr. fibrilacije atrija, u
sinusni ritam) nerijetko vide dulje asistoli~ne
stanke.
Razli~iti oblici bradikardija s promjenjivom
aktivnosti atrija (usporeno pojavljivanje ili izo-
stanak, nerijetko polimorfija P-valova) zajedni-
~ki su nazvani sindromom bolesnog sinusa. Iz
prethodnih je redaka razumljivo da je takav izraz
zapravo pogrje{an: ako je ostatak provodnog su-
stava zdrav, bolesni sinusni ~vor ne mo`e uzroko-
vati ja~u bradikardiju, jer vo|enje ritma uskoro
preuzima najbr`i latentni centar. Budu}i da se u
tom stanju osim bradikardije sa sinkopama po-
javljuju i razli~iti oblici tahiaritmija, ~ini se da ga
je, u pomanjkanju sigurnoga patofiziolo{kog ob-
ja{njenja (ishemi~na bolest provodnog sustava s
asinkronijom?), pogodnije opisno nazvati sin-
dromom bradikardije i tahikardije.
27.4.1.2. Poreme}aji {irenja impulsa
Brzina provo|enja podra`aja funkcija je am-
plitude akcijskog potencijala i njegova skoka u
vrijeme nulte faze (dV/dt). [to je potencijal mem-
brane provodnog tkiva u ~etvrtoj fazi ni`i (tj. ma-
nje negativan), to }e amplituda dobivenoga akcij-
 27 Poreme}aji rada srca
skog potencijala biti manja, nagib nulte faze
bla`i, a {irenje podra`aja sporije (sl. 27-24). Ra-
zumljivo je da }e se u takvom tkivu lako pojaviti
razli~ite smetnje provo|enja s bradikardijama,
ali i cijeli niz tahiaritmija zbog mogu}nosti po-
novnog ulaska podra`aja (v. dalje). Mjerenja po-
tencijala mirovanja u pretklijetkama bolesnika s
uro|enim ili reumatskim sr~anim manama i u bo-
lesnika s primarnim kardiomiopatijama pokazala
su mnogo manje vrijednosti od onih u stanicama
zdravog srca. Istovjetni su podatci dobiveni i u
miofibrilima hipoksi~nih ili infarktom zahva}e-
nih klijetki. Na standardnom elektrokardiogra-
mu poreme}aji {irenja impulsa o~ituju se produ-
ljavanjem PQ-intervala ako je ote`ano atrioventri-
kularno, odnosno pro{irenjem QRS-kompleksa
ako je ote`ano intraventrikularno provo|enje.
Kad podra`aj prolazi kroz tkivo razmjerno vi-
sokog otpora, opa`a se sve ve}e smanjenje ampli-
tude akcijskog potencijala. Tako se {irenje impul-
sa mo`e i potpuno zaustaviti. Ta se pojava zove
dekrementno provo|enje. Normalno se opa`a u
AV-~voru, posebno u njegovim gornjim dijelovi-
ma. Brzina provo|enja, koja u atrijima iznosi
Slika 27-24. Shematski prikaz normalnoga akcijskog potencija-
la u Purkiynjeovu vlaknu i radnom mi{i}u: stabilan potencijal mi-
rovanja, dobro izra`ene sve ~etiri faze, znatno prebacivanje u
pozitivnost na kraju nulte faze.
U nastavku su prikazane neke mogu}nosti neprimjerenog pro-
vo|enja podra`aja.
a) Impuls koji stigne u razdoblju apsolutne refraktarnosti ne
mo`e izazvati akcijski potencijal.
b) Impuls koji stigne prije potpune repolarizacije, u tzv. relativno
refraktarnom razdoblju, izaziva akcijski potencijal smanjene
amplitude i bla`e strmine nulte faze.
c) Sli~na promjena akcijskog potencijala vidi se i pri smanjenju
potencijala mirovanja. Takvi abnormalni potencijali provode se
slabije i polak{e od normalnih.
Zvjezdicom je ozna~eno vrijeme podra`aja.
27.4.1.
0,3–0,45 m/s, u AV-~voru se smanjuje na
0,01–0,1 m/s, a u Purkiynjeovim vlaknima se po-
ve}ava na 1,5–4 m/s. Dekrementno provo|enje
mo`e se poja~ati (npr. u AV-~voru) ili ~ak izazvati
(u ostalim dijelovima provodnog sustava) razli~i-
tim patolo{kim stanjima, npr. upalnim ili ishemi-
~nim promjenama. Tada mogu nastati
atrioventrikularni ili drugi sr~ani blokovi.
U slu~aju ra~vanja ili podvojenosti provodnog
sustava, navlastito u okolnostima dekrementnog
provo|enja, mo`e nastati ponovno ula`enje po-
dra`aja u netom repolarizirano tkivo (engl. re-
entry). Zbog funkcijske smetnje provo|enja (npr.
ishemi~ne promjene) u jednom se kraku impuls
ne provede anterogradno ve} se nakon kratkog
vremena, dovoljnog za njegovo {irenje kroz dru-
gi krak, uspije provesti unazad (tzv. jednosmjerni
blok). Tako mo`e nastati kru`no gibanje podra-
`aja (sl. 27-25) koje samo sebe odr`ava. To je
podloga nizu tzv. kru`nih aritmija, poreme}aja
ritma zbog ponavljanog ulaska podra`aja. Da bi
se takvo vrtlo`no gibanje impulsa moglo ostvari-
ti, nepodra`ljivost tkiva koje mu slu`i kao ana-
tomska podloga mora biti skra}ena, a provodlji-
vost smanjena. Impuls se mora gibati razmjerno
polako, a tkivo u koje ulazi mora biti osposoblje-
no za depolarizaciju i {irenje akcijskih potencija-
la. Prema tome, za pojavljivanje kru`nih aritmija
Slika 27-25. Mehanizam ponovnog ulaska podra`aja i kru`nih
aritmija. Podra`aj (strjelica) normalnim putom dolazi do tkiva dva-
ma mogu}im pravcima provo|enja. Kad u jednom kraku nastane
provodni anterogradni blok (npr. refraktarnost nakon prethodnog
impulsa, dekrementno provo|enje, usporena repolarizacija, kao
{to je prikazano na slici (A), podra`aj }e se anterogradno provesti
samo kroz drugi krak. Ako se zaprije~eni put u me|uvremenu opo-
ravi, mogu}e je retrogradno provo|enje impulsa kroz to mjesto
(jednosmjerni blok), kao {to je prikazano na slici (B). Pogodni
odnosi refraktarnosti i brzine provo|enja omogu}uju da takav im-
puls trajno kru`i, pri svakom okretaju depolariziraju}i proksimalne i
distalne dijelove srca. Vrh strjelice na slici (C) pokazuje nadiru}i val
depolarizacije koji stalno ulazi u repolarizirano tkivo (svijetla zona u
krugu).
PATOFIZIOLOGIJA 833
 27.4.1.
dekrementno je provo|enje nu`no samo u dijelo-
vima srca gdje su potencijalni krugovi za ponovni
ulazak podra`aja malog opsega, npr. u Purky-
njeovim vlaknima ili na razini AV-~vora. Takvi se
poreme}aji ritma mogu, me|utim, pojaviti i uz
manje smetnje provo|enja tamo gdje su podru~ja
mogu}ega kru`nog gibanja mnogo ve}a. To vrije-
di za tkivo atrija, zonu oko infarkta miokarda ili
za slu~aj postojanja Kentova snopa, odnosno ne-
koga drugog dodatnog puta iz pretklijetke u kli-
jetku u sindromu preekscitacije (tabl. 27-2).
Ako brzina provo|enja u pretklijetkama iznosi npr.
0,4 m/s, a efektivno refraktarno razdoblje 170 ms, opseg
funkcionalne ili anatomske podloge za kru`no gibanje
podra`aja ne treba biti ve}i od 7 (zapravo 6,8) cm. U~e-
stalost tako nastalih podra`aja (npr. pri lepr{anju atrija)
iznosit }e oko 5,7 u sekundi ili oko 340 u minuti. Fre-
kvencija takvoga pravilnog ritma lako se izra~una iz om-
jera brzine provo|enja i opsega putanje podra`aja:
Budu}i da su brzine provo|enja i veli~ine kru-
gova prakti~ki konstantne, kru`ni impulsi su u
stalnom me|usobnom odnosu (npr. u paroksiz-
malnoj supraventrikularnoj tahikardiji, a {to joj i
odre|uje pravilnost) ili odgovaraju prethodnom
normalnom podra`aju (npr. u ekstrasistolama s
jednakim vremenskim razmakom).
Osobitosti promijenjenog, aberantnog provo|enja
dobro prikazuje pojava aritmija u sindromu preekscitaci-
je (antesistolije). U tom stanju podra`aj se mo`e {iriti iz
pretklijetki na klijetke ne samo normalnim putem provo-
|enja, ve} i odre|enim dodatnim putovima (npr. Kento-
vim atrioventrikularnim snopi}em, Jamesovim atriofas-
cikularnim ili Mahaimovim nodoventrikularnim vlakni-
ma). Time se izbjegava usporavanje u atrioventrikular-
nom ~voru {to uzrokuje preuranjeno aktiviranje klijetke.
U standardnom elektrokardiogramu obi~no se opa`a
skra}eni PQ-interval i ~vorasti uzlazni krak QRS-kom-
pleksa. Zbog nemale mogu}nosti stvaranja povratnih
krugova (sl. 27-26) u velikog broja takvih bolesnika raz-
vijaju se razli~ite tahiaritmije, od kojih je naj~e{}a paro-
ksizmalna supraventrikularna tahikardija.
Tablica 27-2. Du`ina mogu}ih kru`nih putova u sr~anim pret-
klijetkama
obila`enje gornje i donje {uplje vene te obje plu}ne vene
obila`enje {upljih vena i desne plu}ne vene
obila`enje donje {uplje i desne plu}ne vene
obila`enje gornje {uplje i desne plu}ne vene
obila`enje obje plu}ne vene
obila`enje trikuspidalnog ili mitralnog u{}a
obila`enje jedne {uplje vene
834 PATOFIZIOLOGIJA
27 Poreme}aji rada srca
Slika 27-26. Mehanizam kru`nih aritmija u antesistoliji (prijevre-
menom podra`ivanju klijetki) u tzv. Wolff-Parkinson-Whiteovu sin-
dromu.
Slika (A) pokazuje anterogradno provo|enje podra`aja dodatnim
putom (Kentovim snopi}em). Ako se u AV-~voru pojavi jedno-
smjerni blok, ostvaruje se kru`enje podra`aja, pa se i u napadaju
tahikardije vide {iroki ventrikulogrami zbog preuranjene aktivacije
klijetki. Budu}i da impulsi u tom slu~aju idu kroz AV-~vor antidrom-
no, tahikardija se ne mo`e prekinuti produljenjem refraktarnosti
AV-~vora ve} dodatnog puta.
Slika (B) pokazuje alternativnu mogu}nost kru`enja podra`aja: je-
dnosmjerni blok nastaje u dodatnom putu, pa impuls te~e normal-
nim putom za anterogradno, a dodatnim za retrogradno {irenje (u
prikazanom slu~aju giba se u smjeru kazaljke na satu). Ventrikulo-
grami su pri tom normalno {iroki (»uski«), a kru`no gibanje mo`e
se prekinuti produljenjem refraktarnosti AV-~vora.
U oba primjera pretklijetke se aktiviraju unatra`no, pa su P valovi
invertni i slijede iza ventrikulograma.
K – Kentov snopi}, AV – AV ~vor. Zvjezdicom je ozna~en impuls oki-
da~ aritmije.
Podra`aj se i u napadaju aritmije (osobito u fibrilaciji
atrija) mo`e aberantnim putom {iriti na klijetke, a kru`no
se gibanje zatvara vra}anjem kroz AV-~vor (sl. 27-26, A).
Budu}i da se podra`aj {iri kroz mi{i}je klijetke, QRS-
-kompleks je {irok. U drugim slu~ajevima (navlastito u
paroksizmalnoj supraventrikularnoj tahikardiji) podra-
`aj se spu{ta normalnim putom, a vra}a aberantnim (sl.
27-26, B). Zato su takve tahikardije obilje`ene uskim
QRS-kompleksom (sl. 27-26, B).
Poreme}aji u provo|enju podra`aja mogu uz-
rokovati razli~ite bradiaritmije. Ve} smo spome-
nuli izlazni blok centra-vodi~a, koji zapravo pri-
pada poreme}ajima {irenja impulsa. Mnogo su,
me|utim, va`niji atrioventrikularni blokovi i
blokovi grana Hisova snopa, tj. smetnje u provo-
|enju podra`aja iz pretklijetki u klijetke ili kroz
klijetke (sl. 27-27). Osim AV-~vora, za te su smet-
26 cm nje {irenja impulsa odgovorne i grane Hisova
23 cm snopa, a kad{to i njihovi ogranci. Atrioventriku-
20 cm larni blokovi se razlikuju po stupnju i tipu. Prvi
18 cm stupanj AV-bloka ozna~ava produljeno vrijeme
18 cm
provo|enja (u standardnom se elektrokardio-
12 cm
gramu vidi produljenje PQ-intervala ve}e od
9 cm
0,20 s). U poreme}ajima drugog stupnja provode
 27 Poreme}aji rada srca 27.4.1.

ja). Frekvencija pretklijetka odgovara frekvenciji

Slika 27-27. ^e{}e smetnje atrioventrikularnog provo|enja.
Prva traka: AV-blok I. stupnja (PQ interval 0,26 s).
Druga traka: AV-blok II. stupnja, I. tip (Mobitz I ili Wenckebacho-
va periodika s postupnim produljavanjem PQ intervala i ispa-
dom provo|enja petog impulsa).
Tre}a traka: Av-blok II. stupnja, II. tip (Mobitz II), blok 3:1. Provo-
di se, naime, svaki tre}i impuls uz uredan PQ interval (0,15 s).
^etvrta traka: AV-blok III. stupnja (neovisna aktivnost atrija s pra-
vilnom frekvencijom od 85/min i ventrikula s pravilnom frekven-
cijom od 35/min).
se samo neki podra`aji, a tre}i stupanj ozna~ava
potpun izostanak provo|enja. Tada vodstvo kli-
jetka preuzima jedan od latentnih vodi~a distalno
od bloka. Pretklijetke i klijetke kucaju neovisno,
predvo|ene SA ~vorom, a druge probu|enim la-
tentnim vodi~em (atrio-ventrikularna disocijaci-
impulsa iz SA ~vora, a frekvencija klijetka i izgled
QRS kompleksa ovise o probu|enom vodi~u (sl.
27-27).
Tip bloka ovisi o lokalizaciji ozljede. Blok I. tipa (tzv.
Mobitz I) posljedica je promjena u AV-~voru, a II. tip po-
sljedica je o{te}enja Hisova snopa i njegovih grana. AV-
-blok II. stupnja tipa I o~ituje se u EKG-u uzastopnim
produljenjima PQ-intervala, sve do izostanka provo|e-
nja impulsa na klijetku (Wenckebachova periodika). Na-
ime, kako stanice AV-~vora imaju razmjerno dugo raz-
doblje relativne nepodra`ljivosti, podra`aj koji ih u tom
razdoblju zahvati provodi se usporeno, i to polaganije {to
je nastao bli`e apsolutnoj nepodra`ljivosti. Me|utim, Hi-
sov snop i njegove grane imaju vrlo kratko razdoblje rela-
tivne nepodra`ljivosti, pa se podra`aj kroz njih obi~no
provede ili potpuno uredno ili nikako: zato u bloku II. ti-
pa postoji stalan PQ-interval, ali se pojedini impulsi iz
pretklijetki ne mogu provesti na klijetke (npr. blok 3:2 ili
3:1). Odre|ene osobitosti tih blokova pokazuje tablica
27-3.
U slu~aju poreme}enog provo|enja kroz jed-
nu od grana Hisova snopa ili njihove ogranke,
govorimo o djelomi~nom (trajanje QRS-komple-
ksa dulje od 0,09 ali kra}e od 0,12 s) ili o potpu-
nom bloku (QRS 0,12 s ili vi{e) lijeve (BLG) ili
desne grane (BDG), odnosno o hemiblokovima,
tj. o blokovima snopi}a lijeve grane; lijevome
anteriornom hemibloku (LAHB) i lijevome po-
steriornom hemibloku (LPHB). Klini~ka va`nost
tih blokova razmjerna je vjerojatnosti njihova
razvoja u totalni atrioventrikularni blok i sr~ani
arest. Tablica 27-4 prikazuje te vjerojatnosti u
akutnom infarktu miokarda.
27.4.1.3. Slo`eni poreme}aji stvaranja i
{irenja podra`aja
U bolesnom srcu ~esto se pojavljuju slo`eni
poreme}aji ritma, kombinacije patolo{ke auto-
macije i poreme}ene provodljivosti. Ishemija
miokarda ili pove}ana koncentracija katekolami-
na pogoduju pojavljivanju ektopi~nih podra`aja

Tablica 27-3. Osobitosti atrioventrikularnih blokova razli~itih ishodi{ta

Razina Stupanj Tip QRS Etiologija

vagus digitalis donji infarkt prednji infarkt fibroza, upala
miokarda miokarda
AV-~vor I, II, (III) I normalan ++ ++ ++ – ++
Hisov snop (I), II, III II normalan – – – – ++
Grane Hisova snopa (II), III II {iri od 0,12 s – – – ++ ++

PATOFIZIOLOGIJA 835
 27.4.1.
koji se u nedovoljno repolariziranom sr~anom
tkivu neprimjereno {ire i lako prelaze u kru`no
gibanje. Neposredna blizina tkiva koja se nepra-
vilno depolariziraju i repolariziraju uzrokuje raz-
like u naponu i fazi akcijskog potencijala susjed-
nih vlakana. Zbog toga mogu nastati tzv. grani-
~ne struje (npr. struja ozljede u akutnom infarktu
miokarda). Takva asinkronija u stvaranju i pro-
vo|enju podra`aja te u ponovnom uspostavljanju
osnovnih elektrofiziolo{kih uvjeta uzrokuje elek-
tri~nu nestabilnost srca i lako dovodi do niza slo-
`enih aritmija, osobito ako je osnovni ritam us-
poren.
Valja istaknuti da i ekstrasistola1, jedan od
naj~e{}ih poreme}aja ritma, mo`e biti izazvana
poreme}enom automacijom, kao i ponovnim
ula`enjem podra`aja. To je ponekad iznimno te-
{ko razlikovati. Kru`ne aritmije u ve}ini slu~aje-
va pokre}e jedna ekstrasistola. Upravo zbog svoje
preuranjenosti ona nailazi na jednosmjerne blo-
kove lak{e od normalnog impulsa (zbog refrak-
tarnosti od prethodnog impulsa, v. prije).
Iskustvo je pokazalo da su atrijske ekstrasistole u pra-
vilu hemodinami~ki bezopasne, a da su neke ventrikular-
ne opasnije od drugih. Zato se pri pra}enju koronarnih
bolesnika tijekom 24-satnog snimanja elektrokardiogra-
ma (tzv. monitoriranje po Holteru), ~esto slu`imo opisa-
nim svrstavanjem ventrikularnih ekstrasistola (VES) pre-
ma ovoj ljestivici:
0 – nema VES,
1A – manje od 30 VES/h i manje od 1 VES/min,
1B – manje od 30 VES/h, povremeno preko 1 VES/min,
2 – preko 30 VES/h,
3 – multiformne VES,
4A – repetitivne VES, mahom u parovima,
4B – repetitivne VES, i vi{e u skupinama (mikrokrize
ventrikularne tahikardije),
5 – vrlo rane VES s tzv. »R na T« fenomenom (VES pa-
daju na silazni krak T vala, u tzv. »vulnerabilnu fazu«
prethodnog impulsa i posebno su sklone izazivanju opas-
nih tahiaritmija klijetki).
Poseban oblik ekstrasistola predstavljaju parasistole.
Rije~ je o podra`ajima koje {alje kompetitivno, ektopi-
~no `ari{te, neovisno o centru-vodi~u, s vlastitom spon-
tanom dijastoli~kom depolarizacijom, koja je mahom
sporija od one SA-~vora. Elektrokardiogram otkriva
znatnu promjenjivost u vremenskom odnosu izme|u
normalnih impulsa i »ekstrasistola«, a intervali izme|u
pojedinih »ekstrasistola« mogu se svesti na jedan zajedni-
~ki nazivnik (radi se o umno{cima istog osnovnog ritma,
koji se pokazuje samo kad njegov podra`aj upadne izvan
1 To~niji je izraz preuranjeni otkucaj ili prijevremena kontrakcija (engl. premature beat), jer se velika ve}ina takvih po-
dra`aja pojavljuje prije o~ekivanoga normalnog impulsa. Izraz ekstrasistola ili dodatni otkucaj odgovarao bi zapravo
manjem dijelu tih aritmija koje su posljedica bu|enja ni`ih centara pri zatajivanju SA-~vora.
836 PATOFIZIOLOGIJA
27 Poreme}aji rada srca
refraktarnog razdoblja srca, vo|enog SA-~vorom), a po-
nekad se vide i »fuzijski« kompleksi (tj. ventrikulogrami
koji nali~e dijelom na standardne, a dijelom na »ekstrasi-
stoli~ke«, zbog vremenskog stapanja dvaju podra`aja).
Dakako, takav kompetitivni centar mo`e biti u pretklijet-
kama ili u klijetkama, a da bi do{ao do izra`aja mora biti
za{ti}en »protekcijskim« blokom od depolariziranja nor-
malnim impulsima.
Lepr{anje ili undulacija i treperenje ili fibrila-
cija atrija u velikoj ve}ini slu~ajeva posljedica su
patolo{kog kru`enja podra`aja, a mnogo ih rje|e
uzrokuje neuskla|eno pra`njenje jednoga ili vi{e
ektopi~nih `ari{ta (mogu}i su, naravno, i zdru`e-
ni poreme}aji). Undulacija obi~no uzrokuje samo
jedan vrtlog podra`aja (obi~no ve}ih dimenzija),
a fibrilaciju mahom uzrokuju dva, tri ili mno{tvo
manjih krugova. [to su vrtlozi kru`nih impulsa
ve}i, fibrilacija je »grublja« (tj. u elektrokardio-
gramu nedostaje P val a izoelektri~na linija izme-
|u ventrikularnih kompleksa pokazuje ve}e osci-
lacije). [to su putanje manje, fibrilacija je »fini-
ja«, pa je izoelektri~na linija fino nazubljena ili
gotovo ravna (sl. 27-28, A). Na osnovi izneseno-
ga razumljivo je da se te aritmije naj~e{}e pojav-
ljuju kod pro{irenih pretklijetki, koje su usto
o{te}ene ishemijom, fibrozom ili upalom, odnos-
no podra`ene katekolaminima (mitralna mana,
kardiomiopatije, ishemi~na ili tireotoksi~na bo-
lest srca). Te dvije aritmije mogu prelaziti jedna u
drugu. Ipak undulacija mnogo lak{e prelazi u fi-
brilaciju nego obrnuto. Naime, malo je vjerojat-
no da se velika kru`na putanja impulsa dugo
ponavlja, osobito ako joj podloga nije jasan ana-
tomski ve} samo funkcijski poreme}aj. Osim to-
ga, te{ko }e se istodobno ugasiti vi{e malih
vrtloga koji prelaze jedan u drugi i uzajamno se
poti~u. Te aritmije pra}ene su i razli~itim stup-
njem atrioventrikularnog bloka, {to pridonosi
njihovoj slo`enosti. Atrioventrikularni ~vor, nai-
me, ne mo`e provesti na klijetke velik broj impul-
sa kojim ga »bombardiraju« atriji (pri undulaciji
250 – 350, pri fibrilaciji 300–600 u minuti).
Zbog njegove refraktarnosti propu{ta se npr. sva-
ki drugi ili tre}i podra`aj (blok 2:1, 3:1 i sl.). Va-
lja naglasiti da se zbog utjecaja katekolamina
refraktarnost atrioventrikularnog ~vora mo`e
bitno skratiti. Radi toga se pri fizi~kom optere}e-
nju ili davanju b-adrenergi~nih agonista mo`e la-
 27 Poreme}aji rada srca 27.4.1.

Tablica 27-4. Rizik totalnoga arterioventrikularnog bloka u aku- ko posti}i sinusna tahikardija od 200 i vi{e
tnom infarktu miokarda otkucaja u minuti, bez ometanja provo|enja.
Tablica 27-5 donosi shematsku podjelu va`ni-
Vrsta bloka grane PQ kra}i od 0,20 s PQ dulji od 0,20 s
jih tahiaritmija srca prema najvjerojatnijem me-
stari BLG ili BDG 9% 13% hanizmu nastanka, a slika 27-28 prikazuje tipi-
stari bifascikularni bloka 10% 20% ~ne elektrokardiograme nekih od spomenutih
svje`i BLG ili BDG 11% 19% aritmija.
svje`i bifascikularni blok 31% 38%
a
Bifascikularni blok je obi~no kombinacija BDG i jednog hemi-
bloka (LAHB ili LPHB). 27.4.2. Hemodinami~ke posljedice
NB. Vjerojatnost oko 20% ili ve}a indikacija je za profilakti~ko aritmija
postavljanje elektrostimulatora zbog neprihvatljivo viso-
kog rizika potpunog bloka i mogu}nosti sr~anog aresta Aritmije nisu uvijek znak bolesti srca. I u zdra-
(asistolije).
vih osoba pojavljuju se razli~ite ekstrasistole, pa i

Slika 27-28. (A) Usporedba elektrokardiograma (D3-odvod) pri

trima atrijalnim i trima ventrikularnim kru`nim aritmijama. Lijevo
gore vidi se undulacija atrija s a-v blokom 4:1, a desno gore un-
dulacija klijetki (prva dva kompleksa su sinusna, potom lepr{a-
nje klijetki). Lijevo dolje je prikaz fibrilacije atrija, a desno dolje fi-
brilacije klijetki. U srednjem redu lijevo vidi se ne~isto treperenje
(fibriloundulacija) pretklijetki, a desno klijetki.
(B) Prikaz va`nijih ventrikularnih aritmija (V4-odvod). Gornji red:
navala ventrikularne tahikardije potaknuta spojnom ekstrasisto-
lom sa spontanim prjelaskom u sinusni ritam (posljednji ventri-
kulogram). Srednji red: atipi~na tahikardija, »sukanje {iljaka«
(torsade de pointes). Donji red: lepr{anje – treperenje klijetki
(ventrikularna fibrilacija).

PATOFIZIOLOGIJA 837
 27.4.2. 27 Poreme}aji rada srca

Tablica 27-5. Podjela tahiaritmija prema mehanizmu nastanka

Razina poreme}aja Mehanizam poreme}aja

patolo{ko stvaranje podra`aja (ektopija) patolo{ko provo|enje podra`aja

(kru`enje)

Supraventrikularne sinusni ~vor sinus-tahikardija kru`na sinus-tahikardija (iznimno rijetka)

pretklijetke atrijska tahikardija s blokom lepr{anje i treperenje atrija
atrioventrikularni ~vor — paroksizmalna spojna (tzv. supraventriku-
larna) tahikardija

Ventikularne Hisov snop neparoksizmalna spojna tahikardija —

grane Hisova snopa spora ventrikularna tahikardija (ubrzan —

idioventrikularni ritam)
klijetke — a) mali krugovi: ventrikularna tahikardija
b) veliki krugovi: ventrikularna
undulacija, ventrikularna fibrilacija

paroksizmi supraventrikularne tahikardije. Ipak tipi~no za tzv. Gerbec-Morgagni-Adams-Stokes-

su poreme}aji ritma mnogo ~e{}i u ljudi s organ-
skom kardiopatijom. Neke su aritmije ~ak pove-
zane s odre|enim vrstama sr~anih bolesti. Tako
se fibrilacija atrija osobito ~esto pojavljuje u oso-
ba s koronarnom bole{}u ili pro{irenjem lijevog
atrija zbog mitralne mane. Raznolike ventriku-
larne ekstrasistole osobito lako izbijaju u ishemi-
~nom miokardu, a atipi~na se ventrikularna tahi-
kardija (franc. torsade de pointes)2 pojavljuje u
stanjima s produljenim trajanjem akcijskog po-
tencijala (produljenje QT-intervala u standar-
dnom elektrokardiogramu).
Osim nekih supraventrikularnih tahikardija,
prakti~ki sve aritmije uzrokuju smanjenje minut-
nog volumena srca i slabljenje perfuzije tkiva. U
slu~aju prijevremenih kontrakcija ili fibrilacije
atrija, klijetke se nerijetko kontrahiraju uz zane-
marljivo dijastoli~ko punjenje. Takve kontrakcije
bez hemodinami~kog u~inka nazivamo frustrira-
nim kontrakcijama koje se i o~ituju izostajanjem
perifernog bila (v. pogl. 28.3). Minutni volumen
kriti~ki se smanjuje pri frekvenciji srca ve}oj od
200 otkucaja u minuti (tada se izrazito smanjuje
udarni volumen), kao i pri smanjenju frekvencije
ispod 40 otkucaja (premda je tada udarni volu-
men obi~no pove}an). U slu~aju koronarne insu-
ficijencije time se bitno pove}ava ishemi~no o{te-
}enje srca, a u akutnom infarktu miokarda pro{i-
ruje se zona nekroze. Hipoperfuzija mozga uzro-
kuje nesvjesticu i toni~ko-kloni~ke gr~eve. To je
ov sindrom (v. pogl. 19.4.1.) pri atrioventriku-
larnom bloku II. (Mobitz) i III. stupnja.
Najte`e hemodinami~ke posljedice ima sr~ani
zastoj ili arest, jer u roku od nekoliko minuta uz-
rokuje nepopravljive promjene sredi{njega `iv~a-
nog sustava i smrt. Arest srca mo`e biti posljedica
fibrilacije klijetki, asistolije (tj. ga{enja svih auto-
matskih centara) ili tzv. elektromehani~kog ras-
prezanja. Elektromehani~ko rasprezanje je ne-
mogu}nost prevo|enja akcijskog potencijala u
sr~anu kontrakciju, a naj~e{}e nastaje zbog rup-
ture miokarda u tijeku akutnog infarkta ili zbog
tamponade perikarda, ~ime se prekida punjenje
srca krvlju u dijastoli.
Valja imati na umu da svaka aritmija, ovisno o
frekvenciji i stanju miokarda, mo`e uzrokovati
{irok spektar hemodinami~kih poreme}aja, od
blagih i prakti~ki bezna~ajnih do vrlo te{kih, koji
neposredno ugro`avaju `ivot. Ipak su supraven-
trikularne aritmije obi~no manje opasne od ven-
trikularnih. Tako fibrilacija atrija smanjuje dija-
stoli~ko vensko punjenje klijetki i minutni volu-
men za 10–20%, a ve}ina ventrikularnih tahikar-
dija smanjuje minutni volumen za vi{e od 50%.
Me|utim, treperenje pretklijetki bolesnog, ali
grani~no kompenziranog miokarda u kratkom
vremenu mo`e uzrokovati kongestivnu dekom-
penzaciju srca. Stoga je vrlo va`no svaku aritmiju
procijeniti kroz prizmu individualnog bolesnika

2 Rije~ je o atipi~noj ventrikularnoj tahikardiji obilje`enoj »sukanjem {iljaka« u elektrokardiogramu zbog zakretanja elek-
tri~ne osi srca u sagitalnoj ravnini (usp. srednji red na sl. 27-28, B).

838 PATOFIZIOLOGIJA
 27 Poreme}aji rada srca
da bismo {to to~nije prosudili vjerojatnost spo-
menutih hemodinami~kih poreme}aja i primije-
nili odgovaraju}e lije~enje.
27.5. Poreme}aji koronarnog
krvotoka
Koronarni protok iznosi 0,7–1,0 mL po gramu mio-
karda lijeve klijetke u minuti, a ukupni koronarni protok
kroz lijevu klijetku 103–135 mL/min. Srce je organ s naj-
ve}im iskori{tenjem kisika: miokard ve} u bazalnim uvje-
tima preuzima visok postotak kisika iz arterijske krvi. U
koronarnom sinusu PO 2 je 2,4–3,3 kPa, sa zasi}enjem od
30–40%.
U mirovanju i pri uobi~ajenim optere}enjima zdravo
se srce koristi samo aerobnim energetskim procesima.
Energija potrebna za funkciju srca dobiva se razgradnjom
masnih kiselina (50%), glukoze (20%) i laktata (15%). U
optere}enju se pove}ava iskori{tavanje laktata.
Gradijent tlaka koji regulira koronarni protok je raz-
lika tlaka na koronarnim u{}ima i tlaka u desnom atriju.
Koronarni protok ovisi i o otporu u koronarnom krvoto-
ku. Ukupan otpor koronarnog krvotoka sastoji se od
miokardnoga (izvan`ilnog) i vaskularnog dijela. Miokar-
dni dio koronarnog otpora ovisi o intramuralnom tlaku
{to se razvija uz kontrakciju miokarda. Taj tlak uvjetuje
fazi~an protok, posebno kroz lijevu koronarnu arteriju.
Protok je najve}i u ranoj dijastoli, a polako se smanjuje ti-
jekom dijastole. Minimum dose`e u vrijeme izovolumne
(izometri~ke) kontrakcije, kada nerijetko dolazi do vra-
}anja krvi unatrag. Uz po~etak izbacivanja krvi u aortu,
ponovno se pove}ava koronarni protok, a to odgovara
pove}anju aortalnog tlaka. Intramuralni tlak u sistoli
smanjuje se od endokarda prema epikardu, a u dijastoli je
gradijent obrnut. Samo oko 20% protoka kroz lijevu ko-
ronarnu arteriju pripada sistoli, a ostatak dijastoli. Uz ta-
hikardiju i akutno zatajenje srca taj se odnos pomi~e u
korist sistoli~kog protoka. Koronarni protok u desnoj
koronarnoj arteriji zbog manjega intramuralnog tlaka
pokazuje manja fazna kolebanja i prete`no je sistoli~ki.
27.5.1. Regulacija koronarnog protoka
Aktivna regulacija koronarnog otpora i proto-
ka temelji se na promjeni `ilnog tonusa, ovisno o
potro{nji kisika u miokardu.
Epikardijalne arterije i arteriole koronarnog
sustava imaju a i b-adrenergi~ne receptore te pa-
rasimpati~ke receptore. Djelovanje `iv~anih pod-
ra`aja time se svodi na u~inak katekolamina i
acetilkolina. Obi~no lokalna metaboli~ka auto-
regulacija koronarnog protoka dominira nad `iv-
~anim utjecajima. Posredovanjem a-adrenergi-
27.4.2.
~nih receptora noradrenalin je primarni vazo-
konstriktor. Me|utim, pove}anje mehani~kog ra-
da srca, izazvano noradrenalinom, mehanizmom
lokalne autoregulacije djeluje vazodilatacijski.
Uz adrenalin prevladava sekundarna vazodilata-
cija uvjetovana autoregulacijom, a pove}ana je
potro{nja kisika u miokardu. Zato adrenalin u
malim dozama ja~e pove}ava koronarni protok
nego potro{nju kisika.
Hipoksija je sna`an podra`aj za koronarnu va-
zodilataciju. Smanjenje perfuzijskog tlaka, uz
smanjenje protoka, izaziva vazodilataciju u hipo-
ksi~nom podru~ju miokarda. Nasuprot tome,
ako nije pove}ana potreba miokarda za kisikom,
naglo povi{enje perfuzijskog tlaka uzrokuje ko-
ronarnu vazokonstrikciju. To je autoregulacija
koronarnog protoka. Ako se tlak koronarnog
protoka snizi ispod 8,0 do 9,5 kPa, autoregulaci-
ja se gubi jer su koronarne krvne `ile maksimalno
dilatirane. Tada koronarni protok neposredno
ovisi o tlaku.
Iskori{tenje kisika iz koronarne krvi visoko je
ve} u mirovanju. Stoga pove}ana potreba mio-
karda za kisikom pri naporu zahtijeva pove}anje
koronarnog protoka. On se mo`e pove}ati i do
{est puta u usporedbi s bazalnim uvjetima. Ma-
ksimalna mogu}nost pove}anja ponude kisika u
odnosu prema mirovanju naziva se koronarnom
pri~uvom. Ona je odre|ena najve}om mogu}no-
{}u smanjenja koronarnog otpora.
S obzirom na uglavnom ustaljeno iskori{tenje
kisika iz koronarne krvi, koronarni protok je li-
nearno razmjeran s potro{njom kisika. Tri glavna
~imbenika potro{nje kisika u miokardu jesu: na-
petost stijenke klijetke, kontraktilnost srca i nje-
gova frekvencija. Potro{nja kisika razmjerna je
napetosti stijenke a ta se pove}ava usporedno s
povi{enjem tlaka u klijetki i veli~inom klijetke
(Laplaceov zakon, v. odjeljak 7). Kontraktilnost
(a time i potro{nja kisika) pove}ava se zbog utje-
caja katekolamina i kalcija. Tahikardija tako|er
pove}ava potro{nju kisika.
Anemija i hipoksemija smanjuju iskori{tenje
kisika iz arterijske krvi. Kolebanja pH i PCO2 u
krvi te promjene koncentracije 2,3-difosfo-gli-
cerata u eritrocitima svojim djelovanjem na kri-
vulju disocijacije hemoglobina utje~u na iskori-
{tenje kisika (v. pogl. 5.2.7).
PATOFIZIOLOGIJA 839
 27.5.1.
Slika 27-29. Regulacija koronarnog protoka.
Me|usobni odnos ~imbenika regulacije koro-
narnog protoka spomenutih u tekstu shematski
je prikazan na slici 27-29.
27.5.2. Ishemija miokarda
Ishemija ozna~ava stanje nedovoljnog proto-
ka krvi, pri ~emu osim nedovoljne opskrbe tkiva
kisikom dolazi i do nepotpunog lu~enja metabo-
lita. Hipoksija je pojam koji upu}uje na manjak
raspolo`ivog kisika u tkivu. To uklju~uje i stanja s
normalnom perfuzijom miokarda krvlju u koji-
ma je smanjen sadr`aj kisika u arterijskoj krvi
(npr. anemije, kongenitalne cijanoti~ne sr~ane
grje{ke, plu}no srce). Izraz koronarna insufici-
jencija upu}uje na nesklad izme|u raspolo`ivoga
Slika 27-30. Patofiziolo{ki odnosi u koronarnoj insuficijenciji. ^imbenici koji utje~u na odnos ponude i potro{nje kisika u miokardu.
840 PATOFIZIOLOGIJA
27 Poreme}aji rada srca
i potrebnog pritoka krvi, odnosno kisika (sl.
27-30).
U novije vrijeme posebno se isti~e razlika iz-
me|u totalne ili opskrbne ishemije i zahtjevne is-
hemije. U prvom je slu~aju koronarna arterija
sasvim ili gotovo sasvim za~epljena, pa je nedo-
statna opskrba miokarda krvlju (engl. supply is-
chaemia). U drugom slu~aju koronarna arterija je
su`ena ali proto~na, a va`an ~imbenik za nasta-
nak ishemije je pove}ana potreba miokarda za ki-
sikom, primjerice u fizi~kom optere}enju (engl.
demand ischaemia). Razlika izme|u tih oblika
ishemije odnosi se ponajprije na metabolizam is-
hemi~nog miokarda, kao {to je prikazano u dalj-
njem tekstu.
Ishemija miokarda o~ituje se kao stabilna te
nestabilna angina pektoris, te infarkt miokarda.
 27 Poreme}aji rada srca
27.5.2.1. Angina pektoris
Angina pektoris je klini~ki izraz za bol uzro-
kovanu ishemijom miokarda, pri ~emu se (razli-
~ito od infarkta miokarda) razumijeva reverzibil-
nost promjena. Ishemija je jedini dokazani uzrok
boli koja potje~e iz miokarda. O stabilnoj angini
pektoris govorimo kad se napadaji bolova ne mi-
jenjaju po jakosti, u~estalosti i trajanju u poslje-
dnja dva mjeseca.
27.5.2.2. Nestabilna angina pektoris i
po~etna nekroza miokarda
U~estali i produljeni nastupi angine pektoris s
pogor{anjem u odnosu na ranije stanje i nerijetko
manjom nekrozom miokarda, nisu samo simpto-
mi klini~kog entiteta ozna~enog kao nestabilna
angina pektoris ili predinfarktno stanje, ve} su i
znakovi specifi~nog patofiziolo{kog zbivanja. Po
novijoj klini~koj terminologiji, entitet se ozna~a-
va kao akutni koronarni sindrom bez ST elevacije
u elektrokardiogramu. Obuhva}a nestabilnu an-
ginu pektoris i infarkt miokarda bez tipi~nih
elektrokardiografskih znakova, ali s pove}anjem
koncentracije troponina i MBCK u serumu koje
ukazuju na obi~no manju nekrozu miokarda
(engl. minimal myocardial damage).
U podlozi klini~kog zbivanja je nestabilna rav-
note`a na tzv. aktivnom plaku sa znakovima upa-
le i aktivacijom niza stani~nih i humoralnih ~im-
benika koji poti~u, ili inhibiraju trombozu i vas-
kularni spazam (v. pogl. 6.2.2.2). Od stani~nih
~imbenika posebno su zna~ajni tzv. aktivirani
trombociti i endotelne stanice, a primjeri humo-
ralnih ~imbenika su tromboksan, prostaciklin,
NO i serotonin. Morfolo{ki supstrat je suboklu-
zivni tromb {to ga uglavnom ~ine trombociti s re-
lativno malo fibrina (tzv. bijeli tromb) koji nepot-
puno zatvara koronarnu arteriju, ili je okluzija
intermitentna. To se bitno razlikuje od tipi~nog
infarkta u kojem tromboti~ka okluzija `ile po-
tpuna, a u trombu ve} prevladava fibrinska mre-
`a s mnogo eritrocita (tzv. crveni tromb). Zaseb-
na patofiziolo{ka obilje`ja ovog stanja odra`ava-
ju se ne samo u klini~koj klasifikaciji be} i u
terapijskom pristupu.
27.5.2.3. Infarkt miokarda
Najte`i oblici ishemije miokarda, ukoliko nisu
sasvim kratkotrajni, mogu dovesti do infarkta
27.5.2.
miokarda. On obi~no nastaje distalno do mjesta
kriti~nog su`enja koronarne arterije. Mo`e me-
|utim biti i posljedica rupture tzv. nestabilnog
arteroskleroti~kog plaka sa sekundarnom trom-
bozom (v. pogl. 6.2.2.2.), sve ako prije i nije bilo
hemodinami~ki u~inkovite stenoze koronarne
arterije. Iznenadna tromboza ateroskleroti~ki
promijenjenog segmenta koronarne arterije bit-
na je za razvoj infarkta miokarda, premda se u to
dugo sumnjalo. To je i temelj za, u novije doba,
sve {iru primjenu fibrinoliti~ke (tromboliti~ke)
terapije u lije~enju infarkta miokarda.
Infarkt naj~e{}e zahva}a lijevu klijetku, ~ije su
potrebe za energijom i kisikom ve}e. Rje|e, me-
|utim, mo`e zahvatiti i desnu klijetku, ili pretkli-
jetke, obi~no desnu. Visoko zasi}enje krvi lijevog
atrija kisikom omogu}uje opskrbu tanke stijenke
lijeve pretklijetke neposredno iz krvi. Nekroza
miokarda mo`e se razviti kao transmuralni in-
farkt miokarda (naj~e{}e uz trombozu koronarne
arterije koja opskrbljuje to podru~je), kao suben-
dokardni infarkt (mehanizam autoregulacije naj-
prije se iscrpljuje u subendokardnom podru~ju)
ili u obliku raspr{enih `ari{ta nekroze koja ne za-
hva}aju cijelu debljinu stijenke lijeve klijetke.
27.5.3. Hemodinamika u ishemi~nom
miokardu
27.5.3.1. Koronarni protok i prokrvljenost
miokarda
Manjak kisika u miokardu naj~e{}e je poslje-
dica nedovoljnog protoka krvi, to vi{e {to nije
mogu}e pove}ati iskori{tenje kisika iz krvi i tako
kompenzirati hipoperfuziju. Smanjenje protoka
obi~no je posljedica patolo{kog su`avanja koro-
narnih arterija. Ono mo`e biti organsko (atero-
skleroti~ka plo~a, tromb), funkcijsko (spazam
koronarnih arterija) ili zdru`eno. Budu}i da je di-
jastoli~ki protok bitan za opskrbu miokarda lije-
ve klijetke krvlju, svi poreme}aji ritma s tahikar-
dijom i skra}enjem dijastole smanjuju koronarni
protok. Udru`i li se tahikardija s pove}anim e-
kstravaskularnim otporom, i bez koronarne skle-
roze mo`e nastati te{ka angina pektoris. To je
npr. slu~aj u aortalnoj stenozi. Sni`enje tlaka u
aorti smanjuje arteriovenski gradijent, a time i
koronarni protok.
PATOFIZIOLOGIJA 841
 27.5.3.
Sni`enje tlaka du` manjih stenoza koronarnih
arterija mo`e se nadoknaditi smanjenjem otpora
u perifernim dijelovima koronarnog krvotoka
(autoregulacija). Taj mehanizam mo`e u mirova-
nju normalizirati koronarni protok sve dok su`e-
nje sa smanjenjem poprje~ne povr{ine koronarne
arterije iznosi 85–90%. Uz su`enje ve}e od nave-
denoga koronarna pri~uva biva iscrpljena pa per-
fuzija miokarda postaje funkcija tijeka krvi kroz
stenozu. Ako se potreba miokarda za krvlju i kisi-
kom pove}a (pri naporu), 75%-tno smanjenje
povr{ine poprje~nog presjeka mo`e uzrokovati
nedostatnu prokrvljenost miokarda.
Disfunkcija endotela (v. dalje) mo`e zna~ajno
smanjiti koronarnu pri~uvu, zbog ~ega i znatno
manja su`enja koronarnih arterija mogu postati
zna~ajna.
Pri kriti~nom su`enju koronarne arterije koje
se vi{e ne mo`e kompenzirati dilatacijom perifer-
nog dijela koronarnog krvotoka hemodinami~ki
u~inak stenoze mo`e se ozna~iti kao sni`enje tla-
ka kroz stenozu (DP). Ono ovisi o viskoznosti kr-
vi (AV), protoku krvi (Q) i gubitku tlaka zbog
vrtlo`enja krvi (B):
DP = AV ´ Q + B ´ Q2.
Vrtlo`enje krvi ponajvi{e nastaje na izlaznom
kraju su`enja. Me|usobni u~inak dviju stenoza
na sni`enje tlaka slo`eno je, a u najpovoljnijem
slu~aju, drugo su`enje ~ak mo`e smanjiti sni`enje
tlaka na prvom.
Protok u su`enoj koronarnoj arteriji manje je
fazi~an nego u normalnoj arteriji, pa sistoli~ki
tlak postaje va`niji za protok. Zato pri kriti~noj
stenozi s najja~om koronarnom vazodilatacijom
(autoregulacija!) sistoli~ko stla~enje krvnih `ila
lijeve klijetke postaje temeljni ograni~avaju}i
~imbenik koronarnog protoka. Stoga su suben-
dokardni slojevi miokarda, u kojima je to stla~e-
nje najve}e, prije ugro`eni ishemijom negoli vanj-
ski slojevi.
Ishemija miokarda mo`e uzrokovati »kra|u«
krvi iz podru~ja ~ija je autoregulacijska pri~uva
ve} iscrpljena u podru~je u kojemu je jo{ donekle
odr`ana, ako oba podru~ja primaju krv iz iste kr-
vne `ile.
U fiziolo{kim uvjetima tonus epikardijalnih
arterija nije bitan za regulaciju koronarnog pro-
toka. Me|utim, uz koronarnu bolest i male pro-
mjene tonusa epikardijalnih arterija, mogu imati
velike posljedice. Spazam koronarnih arterija kli-
842 PATOFIZIOLOGIJA
27 Poreme}aji rada srca
ni~ki se pokazuje kao angina pectoris Prinzmetal
(variant), a mo`e izazvati ~ak i infarkt miokarda.
Jedinstveni mehanizam nastanka koronarnog
spazma nije otkriven. Ateromatozne, ateroskle-
roti~ke, upalne i infiltracijske promjene stijenke
koronarnih arterija i o{te}enja endotela uzrokuju
disfunkciju endotela. U o{te}enom endotelu
smanjena je proizvodnja prostaciklina koji prije~i
agregaciju trombocita te proizvodnja du{ikovog
monoksida (NO) koji se suprotstavlja vazokon-
strikcijskim ~imbenicima i sprje~ava agregaciju
trombocita. Kad je proizvodnja NO smanjena ne
samo da su poja~ani u~inci vazokonstrikcijskih
~imbenika nego i vazodilatacijski ~imbenici (pri-
mjerice acetilkolin) imaju smanjeni vazodilatacij-
ski ili ~ak paradoksalni vazokonstrikcijski u~i-
nak. K tome, pove}ana je agregacija trombocita i
u~inak trombocitnih vazokonstrikcijskih tvari (v.
pogl. 11.8.2.).
Izme|u koronarnih arterija i dijelova iste ko-
ronarne arterije nalaze se epikardne anastomoze.
U fiziolo{kim uvjetima promjer im je manji od 40
mm te nemaju bitnu funkcijsku ulogu. Me|utim,
pri ve}em su`enju ili za~epljenju epikardijalnih
arterija s ishemijom miokarda, protok kroz kola-
terale mo`e postati ve}i od protoka kroz su`enu
koronarnu arteriju. Na `alost, kolateralni krvo-
tok naj~e{}e dovoljno ne nadokna|uje smanjenje
protoka kroz su`eno mjesto. Ni{ta osim ishemije
i hipoksije miokarda ne utje~e na razvoj kolatera-
la. Tjelovje`ba nije pouzdan poticaj za njihov raz-
voj.
27.5.3.2. Potro{ak kisika u miokardu
Osim koronarnoga protoka i perfuzije mio-
karda, na koronarnu insuficijenciju utje~e i po-
tro{nja kisika u miokardu. Ona ovisi o napetosti
stijenke i kontraktilnosti lijeve klijetke te o sr~a-
noj frekvenciji. Izrazito dilatirano i dekompenzi-
rano srce, zbog ve}e napetosti ventrikularne sti-
jenke, trebat }e vi{e kisika nego srce normalne ve-
li~ine. Smanjuju}i veli~inu lijeve klijetke, glikozi-
di digitalisa mogu smanjiti potro{nju kisika u
miokardu dilatiranog srca, pogotovu ako i sma-
njuju frekvenciju. Naprotiv, u kompenziranih bo-
lesnika s normalno velikim srcem digitalis mo`e
ote`ati anginu pektoris poja~avaju}i kontraktil-
nost, a ne djeluju}i na napetost stijenke i frekven-
ciju.
 27 Poreme}aji rada srca 27.5.3.

Slika 27-31. Shema normalnog metabolizma miokarda. Debelom crtom ozna~ene su glavne osobine.

Angina pektoris pojavljuje se pri naporu jer
miokard tada tro{i vi{e kisika nego u mirovanju.
Tireotoksikoza, podra`aj simpatikusa, djelova-
nje katekolamina i niza lijekova mogu pove}ati
potro{nju kisika u miokardu. Hipotireoza, b-blo-
katori i nitrati smanjuju potro{nju kisika u mio-
kardu.
27.5.4. Metaboli~ke promjene u
ishemi~nom miokardu
Glavna osobina metabolizma miokarda je
podmirivanje velikih energijskih potreba aerob-
nim procesima (sl. 27-31). Energija potrebna za
mehani~ki rad i ostale potrebe miokarda dobiva
se oksidacijom masnih kiselina, glukoze, laktata i
aminokiselina, a pohranjuje se u obliku fosfata s
visokim sadr`ajem energije. Bogata kapilarna
mre`a omogu}uje difuziju kisika iz krvi u mioci-
te. Kisik vezan na mioglobin u tom je pogledu
mala zaliha.
Iznenadna potreba za dodatnom energijom
ponajprije se podmiruje poja~anim iskori{tenjem
glukoze. Intracelularni glikogen vrlo je zna~ajan
doknadni izvor energije.
U ishemi~nom miokardu (sl. 27-32) prevlada-
va iskori{tenje ugljikohidrata kao energijskog iz-

Slika 27-32. Shema metabolizma u hipoksi~nom miokardu. Plavom crtom ozna~ene su glavne osobine.

PATOFIZIOLOGIJA 843
 27.5.4.
vora, suprotno fiziolo{kim okolnostima, u
kojima prevladava oksidacija masnih kiselina. U
ishemi~nom miokardu masne kiseline manje o-
ksidiraju, a vi{e se pohranjuju u zalihu endogenih
lipida (neutralna mast; triacilgliceroli su, uz gli-
kogen, jedina zaliha supstrata za dobivanje ener-
gije u miocitu).
Kad se hipoksija (v. pogl. 4.5.2. i 5.2.6.) mio-
karda produbi, aerobni metabolizam prelazi u
anaerobni, koji osloba|a mnogo manje energije.
Zavr{ni proizvod anaerobne glukolize je mlije-
~na kiselina. Nakupljanje mlije~ne kiseline i iona
vodika i drugih metabolita anaerobnog metabo-
lizma u citosolu ko~i glukolizu ~ak i prije nego je
potro{ena zaliha glikogena. To je izra`enije u is-
hemiji negoli u ~istoj hipoksiji, jer je uz smanjen
koronarni protok u ishemiji slabije »ispiranje«
laktata. Kona~no usporenje i prestanak anaerob-
ne glukolize zbiva se kada tkivni ATP, nu`an za
njezino odr`avanje, dosegne koncentraciju ma-
nju od 1 mmol po gramu suhe te`ine. Tada stanica
umre.
U ishemi~nom miokardu potro{nja ATP ve}a
je od proizvodnje, pa se razvija hipoenergoza i
remete se funkcije koje su zavisne od ATP-a. To
su navlastito kontrakcije i relaksacije miokarda i
odr`avanje ionske homeostaze. Po~etni gubitak
ATP u ishemi~nom miokardu ponajvi{e nastaje
zbog energijskog utro{ka pri kontrakciji djelova-
njem miozinske ATP-aze. Iako kontraktilnost is-
hemi~nog miokarda slabi, nadolaze}i podra`aji i
dalje poti~u pomake Na+ i Ca++ u sarkoplazmi.
Budu}i da je izbacivanje tih iona zavisno od
ATP, njihova se koncentracija u sarkoplazmi po-
visuje. Nasuprot Na-K crpki, koja zakazuje tek
pri vrlo niskoj koncentraciji ATP, Ca++ crpke na
sarkoplazmi i membrani sarkoplazmatske mre`i-
ce vrlo su osjetljive na manjak ATP. Stoga ve} ma-
lo smanjenje koncentracije ATP usporava izbaci-
vanje Ca++ iz sarkoplazme pa se njegova kon-
centracija u sarkoplazmi tijekom dijastole povi-
suje i ometa relaksaciju miokarda (v. odjeljak 1).
Stoga je u ishemiji miokarda ote`ana i kontraktil-
nost i relaksacija. Koji }e od ta dva poreme}aja
rada miokarda prevladavati ovisi o stupnju ishe-
mije. U zahtjevnoj ishemiji, kad su koronarne ar-
terije tek toliko su`ene da je samo u optere}enju
nedostatna opskrba miokarda kisikom, kontrak-
tilnost miokarda obi~no nije smanjena. Me|u-
tim, tijekom optere}enja zbog tahikardije, u~e-
844 PATOFIZIOLOGIJA
27 Poreme}aji rada srca
stalim depolarizacijama u sarkoplazmu ulazi vi{e
Ca++. On se zbog hipoenergoze usporeno izba-
cuje, i ometa relaksaciju miokarda. Posljedica je
dijastoli~ka disfunkcija miokarda.
Nasuprot zahtjevnoj ishemiji, u opskrbnoj is-
hemiji koja nastaje zbog naglog potpunog za~ep-
ljenja koronarne arterije kontrakcije u odgovara-
ju}em dijelu miokarda ~asovito prestaju i taj dio
miokarda postaje mlohav i rastegljiv.
Kao uzrok tog naglog gubitka kontraktilnosti navodi
se gubitak napetosti koronarnih arterija distalno od za-
~epljenja te nakupljanje vodikovih iona i anorganskih
fosfatnih aniona u tkivu u kojem je prestao protok krvi i
otplavljivanje tih proizvoda anaerobnog metabolizma.
Gubitak napetosti krvnih `ila prenosi se na miocite i sar-
komere u kojima se aktin i miozin toliko preklope da gu-
be kontraktilnost. Kao {to smo naveli, ioni H + na razli~i-
te na~ine smanjuju kontraktilnost miokarda (v. odjeljak
1.1.3.). Anorganski fosfati ve`u se za Ca++ i smanjuju
njegovu koncentraciju, pa tako ometaju kontraktilnost.
Tijekom sljede}ih 15 minuta, sa sni`enjem koncentracije
ATP rastegljivost ishemi~nog miokarda se smanjuje zbog
stvaranja mostova izme|u aktina i miozina.
Defosforilacija AMP u adenozin kriti~na je to-
~ka u prometu fosfornih spojeva bogatih energi-
jom. Proces je ireverzibilan jer je sarkolema pro-
pusna na nukleozide, pa se adenozin gubi iz sta-
nice. Adenozin je va`an vazodilatator u mehaniz-
mu autoregulacije koronarnog protoka, navlasti-
to uz nizak PO2.
Unutarstani~ni metabolizam ishemi~nih mio-
cita uzrokuje ne samo pojavu ve}eg broja meta-
bolita (neki mogu biti i toksi~ni), ve} se bitno
pove}ava i broj molekula, a time i »osmoti~ko
optere}enje« stanice. Od jedne molekule glikoge-
na, koji je osmoti~ki prakti~no inaktivan, nastaje
tako mno{tvo molekula mlije~ne kiseline. Poslje-
dica je bubrenje i o{te}enje stanice, ukoliko je na
raspolaganju dovoljno molekula vode u izvansta-
ni~nom prostoru.
Zbog poreme}aja u pomaku iona kroz sarko-
lemu u izvanstani~nom prostoru pove}ava se kon-
centracija K+, koja postaje bitan ~imbenik elek-
trofiziolo{kih poreme}aja u ishemi~nom miokar-
du.
Pri prekidu koronarnog krvotoka ili u te{koj
ishemiji miokarda razlikujemo sljede}a razdob-
lja: 1) razdoblje bez zamjetljivih poreme}aja, 2)
razdoblje sve izra`enijih poreme}aja funkcije mi-
okarda, 3) razdoblje od prestanka mehani~kog
rada do ireverzibilnog o{te}enja miocita. Pri
akutnome i potpunom prekidu krvotoka uz nor-
 27 Poreme}aji rada srca
motermiju prva faza iznosi oko 8 sekunda, druga
30–60 sekunda, a tre}a 20–60 minuta.
Metaboli~ke promjene koje ozna~avaju stani~nu smrt
prethode morfolo{kim promjenama. Rani znakovi ire-
verzibilnosti ishemi~nih promjena su: 1) vrlo male koli-
~ine stani~nog ATP-a i glikogena, 2) visoke koncentracije
iona vodika, laktata, drugih produkata glukolize i kata-
bolita adeninskih nukleotida, 3) prestanak anaerobne
glukolize, 4) bubrenje mitohondrija s amorfnim zamu}e-
njem matriksa i 5) napukline u stani~noj membrani. Spo-
menute metaboli~ke promjene razvijaju se postupno, dok
su promjene na mitohondrijima i sarkolemi znak stani-
~ne smrti.
U klini~koj dijagnostici nerijetko je te{ko utvrditi ra-
di li se o reverzibilnom ili ireverzibilnom o{te}enju mio-
karda. Utvrdilo se, naime, da nakon uspje{ne reperfuzije,
ili kirur{ke revaskularizacije, akineti~ni i na izgled infar-
cirani segmenti miokarda mogu oporaviti kontraktil-
nost. Ta se pojava povezuje s pojmovima omamljenosti
(engl. stunning) i hibernacije miokarda. Prvi se izraz od-
nosi na prolazno slabljenje ili gubitak mehani~ke funkcije
miokarda nakon kra}ih razdoblja ishemije. Pojam hiber-
nacije odnosi se na reverzibilnu miokardnu disfunkciju u
kroni~noj ishemiji; nakon kirur{ke revaskularizacije
miokarda, ili uspostavljanja primjerenog koronarnog
protoka balon-kateterom, segmenti koji su mjesecima ili
godinama bili bez odgovaraju}e mehani~ke funkcije (po-
put postinfarktnog o`iljka) oporavljaju kontraktilnost.
Pretpostavlja se da bi uzrok »omamljenja« miokarda mo-
gao biti gubitak adeninskih nukleotida, ~ija je obnova re-
sintezom razmjerno spor proces (v. prije). Dugotrajna ili
opetovana ishemija mogla bi preko izmijenjene ekspresi-
je gena uzrokovati promjene u funkcionalno vrlo va`nim
proteinskim strukturama, kao {to su dijelovi ionskih ka-
nala, {to je ipak reverzibilan proces.
27.5.5. Posljedice ishemije miokarda
Ishemija miokarda ~est je uzrok poreme}aja u
funkciji srca, kako zbog neposrednih hemodina-
mi~kih posljedica zbog slabosti radne muskulatu-
re, tako i zbog poreme}aja sr~anog ritma. Pore-
me}aji elektrofiziologije ishemi~nog miokarda
mogu se o~itovati i kao dijagnosti~ki va`ne elek-
trokardiografske promjene.
27.5.5.1. Poreme}aji funkcije ishemi~nog
miokarda i njihove hemodinami~ke
posljedice
Poreme}aji funkcije ishemi~nog miokarda li-
jeve klijetke mogu se podijeliti na sistoli~ke i di-
jastoli~ke.
Kao {to smo opisali, u opskrbnoj ishemiji uz-
rokovanoj potpunim za~epljenjem koronarne ar-
27.5.4.
terije (engl. supply ischaemia) prevladava gubi-
tak kontraktilnosti. U zahtjevnoj ishemiji koja
nastaje zbog djelomi~ne opstrukcije koronarne
arterije uz pove}anu potrebu miokarda za kisi-
kom (engl. demand ischaemia) izrazitiji je pore-
me}aj dijastoli~ke relaksacije, sve do trajne
kontrakcije ishemi~nog dijela miokarda.
Poreme}aji sistoli~ke faze odnose se na kon-
traktilnost i na~in sistoli~koga gibanja stijenke li-
jeve klijetke. S obzirom na to da miokard prakti-
~no nema zalihe kisika, ve} se nekoliko sekunda
nakon zatvaranja koronarne arterije smanjuje si-
stoli~ko skra}enje i zadebljanje kontraktilnih ele-
menata ishemi~nog dijela mi{i}a. Za jednu do
dvije minute umjesto kontrakcije taj dio se sisto-
li~ki izbo~uje.
Poreme}aji regionalne kontraktilnosti su: 1)
asinergija – poreme}aj slijeda kontrakcije pojedi-
nih dijelova ventrikularne stijenke, 2) hipokine-
zija – smanjenje sistoli~kog skra}enja miofibrila,
3) akinezija – nepostojanje sistoli~kog skra}enja
kontraktilnih elemenata i 4) paradoksalno sisto-
li~ko izbo~enje nekontraktilnoga ishemi~nog di-
jela.
Prema Frank-Starlingovu zakonu, u neishemi-
~nim podru~jima miokarda poja~ava se kontrak-
tilnost. Ako neishemi~ni miokard ne mo`e kom-
penzirati poreme}aj funkcije ishemi~noga ili in-
farktom zahva}enog dijela, remeti se hemodina-
mika cijele klijetke (tabl. 27-6). Smanjuje se izba-
~ajna frakcija i povisuje se teledijastoli~ki tlak te
volumen lijeve klijetke. Razvija se i akutna sr~ana
slabost ili kardiogeni uru{aj (v. pogl. 18.2.1.), uz
dramati~no smanjenje minutnog volumena i hi-
potenziju, osobito u infarktu miokarda. Hipo-
tenzija izaziva daljnje smanjenje koronarnog pro-
toka, sa {irenjem ishemi~noga i infarciranog po-
dru~ja. Kompenzacijski mehanizmi kardiogenog
Tablica 27-6. Odnos gubitka mase lijeve klijetke (procijenje-
nog prema ventrikulografskom prikazu abnormalno kontrahi-
raju}eg segmenta) nakon infarkta miokarda i hemodinami-
~kih poreme}aja
Gubitak mase Hemodinami~ke posljedice
lijeve klijetke
10% i vi{e smanjenje izba~ajne frakcije lijeve klijetke
15% i vi{e povi{enje teledijastoli~kog tlaka lijeve klijetke
20% i vi{e klini~ki znakovi sr~ane dekompenzacije
40% kardiogeni uru{aj
PATOFIZIOLOGIJA 845
 27.5.5.
uru{aja uklju~uju i pove}anje teledijastoli~nog
volumena lijeve klijetke te simpati~kog podra`i-
vanja. Pove}anje volumena putem povi{enja na-
petosti stijenke klijetke pove}ava potro{nju kisi-
ka i pogor{ava ishemiju miokarda. I zbog pove}a-
nja sr~ane frekvencije i periferne vazokonstrikci-
je putem stimulacije simpatikusa pove}ava se po-
tro{nja kisika u miokardu. Time se ponovno
zatvara za~arani krug, zbog ~ega je kardiogeni
uru{aj stanje s vrlo visokom smrtno{}u.
Akutna zahtjevna ishemija uzrokuje dijastoli-
~ku disfunkciju lijeve klijetke jer usporava dija-
stoli~ko punjenje usporavaju}i izovolumnu rela-
ksaciju. Ti se poreme}aji obi~no nadogra|uju na
kroni~nu ishemiju koja uzrokuje fibrozu miokar-
da i time smanjuje njegovu pasivnu popustljivost.
Smanjenje popustljivosti klijetke usporava di-
jastoli~ko utjecanje krvi i za odre|en volumen
venskog priljeva povisuje dijastoli~ki tlak u kli-
jetki. To zna~i da je za punjenje klijetke potrebna
ja~a atrijalna kontrakcija. Pove}anje teledijastoli-
~kog tlaka u lijevoj klijetki mo`e uzrokovati toli-
ko povi{enje tlakova u plu}nom krvotoku da se
razvije plu}na kongestija s dispnejom i plu}ni
edem (v. odjeljak 1.2.2.).
Iako ishemija lijeve klijetke mo`e uzrokovati
samo poreme}aje dijastoli~ke funkcije, naj~e{}a
je ipak kombinacija sistoli~kih i dijastoli~kih po-
reme}aja.
Premda mehani~ki poreme}aji funkcije ishemi~nog
miokarda, kao {to su gubitak kontrakcije i dijastoli~ke
relaksacije, mogu uzrokovati slabljenje i zatajivanje crp-
ne funkcije srca, oni imaju i koristan u~inak. Gubitkom
mehani~ke funkcije miokard {tedi oskudne pri~uve fosfa-
ta bogatih energijom za elementarne metaboli~ke proce-
se koji odr`avaju stanicu u `ivotu. To na~elo mo`e se
iskoristiti i u terapijske svrhe. Primjena b-blokatora ko-
risna je za zaustavljanje {irenja infarkta miokarda uzro-
kovanog djelomi~no za~epljenom koronarnom arterijom
i zahtjevnom (»demand«) ishemijom. Korist od tih lijeko-
va je me|utim vrlo dvojbena za smanjenje veli~ine infar-
kta miokarda uzrokovanog potpunim za~epljenjem koro-
narne arterije i opskrbnom (»supply«) ishemijom.
Ishemija papilarnog mi{i}a mo`e uzrokovati
mitralnu insuficijenciju. Posljedica infarkta mio-
karda mo`e biti raskid interventrikularne pregra-
de ili papilarnog mi{i}a, s te{kim volumnim opte-
re}enjem lijeve klijetke. Postinfarktna aneuriz-
ma, koja se o~ituje kao sistoli~ko izbo~enje na
mjestu oslabljenoga i o`iljkasto promijenjenog
miokarda, tako|er uzrokuje volumno optere}e-
846 PATOFIZIOLOGIJA
27 Poreme}aji rada srca
nje lijeve klijetke i smanjenje izba~ajne frakcije, a
~esto i udarnog volumena.
Infarkt desne klijetke karakteriziraju pove}a-
ni dijastoli~ki tlakovi u desnoj klijetki i pretkli-
jetki, te smanjenje udarnog volumena i sistoli-
~kog tlaka u desnoj klijetki.
27.5.5.2. Elektrofiziolo{ke posljedice
ishemije
Ishemija smanjuje djelotvornost Na-K crpke
na stani~noj membrani jer rad te crpke ovisi o
metaboli~koj energiji. Stoga se smanjuje kon-
centracijski gradijent natrija kroz membranu.
Unutarstani~na koncentracija Na+ i izvanstani-
~na koncentracija K+ se pove}avaju. Anaerobni
metabolizam vodi nakupljanju laktata, najprije u
stanici, a zatim i izvan nje, uz sni`enje pH. Ishe-
mija pove}ava osloba|anje noradrenalina na za-
vr{etcima simpati~kih `ivaca, a pove}avaju se i
tkivne koli~ine cAMP-a. Promjene u lipidnome i
proteinskom sastavu sarkoleme mijenjaju njezi-
nu propusnost i sastav izvanstani~ne teku}ine. To
promijeni ionsku provodljivost sarkoleme i inak-
tivira brzi natrijski kanal, osobito zbog slabljenja
Na-K crpke. Katekolamini poti~u stvaranje spo-
rih kalcijskih struja. U stanicama miokarda klijet-
ka i subendokardnim Purkynjeovim stanicama
slabi membranski potencijal te amplituda i brzina
uspona akcijskog potencijala. Mijenja se i traja-
nje akcijskog potencijala, a mo`e se pove}ati
sklonost spontanoj dijastoli~koj depolarizaciji,
navlastito u Purkynjeovim stanicama.
Poreme}aji sr~anog ritma i provo|enja akcij-
skog potencijala u srcu posljedice su elektri~ne
nestabilnosti miokarda, a mogu se razvrstati u tri
faze.
Rana faza ventrikularne aritmije po~inje go-
tovo neposredno nakon prekida cirkulacije. Obi-
~no je kra}a od 30 minuta, a ~esto za 3–6 minuta
zavr{ava fibrilacijom klijetke. Tuma~i se neujed-
na~enim {irenjem akcijskog potencijala u akutno
ishemi~nom miokardu s razvijenim povratnim
(engl. reentry) krugovima (v. odjeljak 4.1.2.), ~e-
mu pridonosi i utjecaj simpatikusa. U bolesnika s
akutnom ishemijom miokarda odgovara prehos-
pitalnoj fazi s visokim postotkom nagle smrti
zbog fibrilacije klijetke.
Druga faza po~inje 6–9 sati nakon zatvaranja
koronarne arterije, a traje 24–72 sata. Obilje`ava
 27 Poreme}aji rada srca 27.5.5.

je pojava polimorfnih ventrikularnih poreme}aja

ritma; fibrilacija ventrikula nije ~esta. Obja{njava
se poja~anom automati~no{}u Purkiynjeovih su-
bendokardnih stanica. Klini~ki joj odgovara
ventrikularna tahikardija ili ubrzani idioventri-
kularni ritam (s centrom-vodi~em u miokardu
ventrikula te frekvencijom 60–120/min) drugi ili
tre}i dan nakon infarkta.
Tre}a faza uslijedi 72 sata nakon zatvaranja
koronarne arterije ili kasnije. Srce je jo{ sklono
razli~itim oblicima ventrikularne tahiaritmije ili
fibrilacije zbog povratnih krugova u subepikar-
dijalnoj zoni infarkta i granici infarciranoga i
o~uvanog tkiva. Klini~ki nalazimo kasne aritmi-
je, obi~no nakon bolesnikova izlaska iz koronar-
ne jedinice.
Usporenje sr~ane frekvencije zbog poja~ane
aktivnosti vagusa mo`e smanjiti opasnost od po-
jave ventrikularnih aritmija, a smanjuje i potro-
{nju kisika. Me|utim, izrazito nagla{en tonus
vagusa, kakav vi|amo uz infarkt miokarda, mo`e
uzrokovati bradiaritmije, hipotenziju, pa i fibri-
laciju klijetke.
Ishemija provodnog sustava mo`e uzrokovati Slika 27-33. (A) Elektrokardiogram bolesnika sa subakutnim in-
farktom prednje stijenke miokarda lijeve klijetke (V2, V5). Ve} je
razli~ite oblike poreme}aja atrioventrikularnog vidljiv Q-zubac, uz podizanje ST-spojnice i negativan T-val. Q-
provo|enja. Uz infarkt dijafragmalne stijenke, ti -zubac u tre}em standardnom (III) i aVF odvodu posljedica je
su poreme}aji obi~no prolazni i prognosti~ki raz- o`iljka dijafragmalne stijenke nakon prije preboljenog infarkta
miokarda.
mjerno povoljni jer su uzrokovani prolaznom is- (B) Shema razvoja elektrokardiografske slike infarkta miokarda
hemijom gornjih dijelova atrioventrikularnoga sa sni`enjem osnovne crte u odnosu prema ishodi{noj »0« crti
provodnog sustava. Opse`no o{te}enje (nekroza) zbog djelovanja struje ozljede. Posljedica je prividno podizanje
ST-spojnice. Uz nekrozu miokarda razvija se i Q-zubac koji osta-
distalnih dijelova provodnog sustava, koje ~e{}e je kao znak o`iljka uz preboljeni infarkt, a ST-spojnica vra}a se
vi|amo uz infarkt prednje stijenke, mo`e biti po- na izoelektri~nu razinu.
gubno zbog kombinacije hemodinami~ke insufi-
cijencije miokarda i te{kih poreme}aja atrioven-
trikularnog provo|enja, uklju~uju}i i totalni at-
Uz ishemiju miokarda T-val ima pove}anu am-
rioventrikularni blok s vrlo sporim idioventriku-
plitudu jer izostaje »poni{tavanje« dijela vektora
larnim ritmom ili asistolijom.
repolarizacije i simetri~an je jer repolarizacija is-
Elektrofiziolo{ki poreme}aji uvjetovani ishe- hemi~nog miokarda kasni pa je ulazni krak T-va-
mijom miokarda stvaraju karakteristi~ne promje- la strmiji. Smjer T-vala ovisi o lokalizaciji ishemi-
ne u elektrokardiogramu. To su promjene T-vala, je u odnosu na elektrokardiografske odvode, a
pomicanje ST-spojnice iz izoelektri~ne crte i po- obi~no je negativan. Negativnost T-vala tuma~i
java patolo{kog Q-zupca. Taj slijed odgovara i se promijenjenim smjerom vektora repolarizacije
stupnju o{te}enja miokarda (sl. 27-33). ishemi~nog miokarda.
Ishemija je obi~no izrazitija u subendokar- Pomak ST-spojnice iz izoelektri~ne crte po-
dnim negoli u vanjskim slojevima. Posljedica to- sljedica je pojave struje o{te}enja (ili lezije) mio-
ga je manji akcijski potencijal i manja elektri~na karda izme|u dijelova o{te}enih ishemijom i
negativnost unutra{njih slojeva, pa su oni pozi- zdravih dijelova miokarda.
tivni u odnosu prema vanjskima. Stoga se pojav- Razlika potencijala koja uzrokuje pojavu struje o{te-
ljuje elektri~ni vektor usmjeren prema unutra. }enja postoji u razdoblju membranskog potencijala u mi-

PATOFIZIOLOGIJA 847
 27.5.5.
rovanju i u razdoblju akcijskog potencijala. U oba slu~aja
potencijal membrane o{te}enog miokarda manji je od
potencijala zdravog miokarda (manje je metaboli~ke
energije za stvaranje i odr`avanje elektri~nog potencija-
la), ali je suprotnog predznaka. Na taj na~in se u suprot-
nim smjerovima iz izoelektri~ne crte pomi~u TP i ST-seg-
ment, a u elektrokardiogramu se vidi pomak ST-segment-
a jer PR-segment izgleda kao temeljna crta. ST-spojnica
(segment) mo`e biti spu{tena (denivelirana), ili uzdignu-
ta (elevirana). Uz ishemiju subendokardijalnih slojeva
koja dominira uz anginu pektoris, ST-spojnica se u ve}ini
elektrokardiogramskih odvoda spu{ta jer se u razdoblju
akcijskog potencijala vektor struje ozljede usmjeruje pre-
ma unutra, a struja se udaljava od elektrode. Spu{tena
ST-spojnica mo`e »povu}i« T-val prema dolje {to daje iz-
gled inverzije T-vala. U slu~aju o{te}enja subperikardnih
slojeva miokarda (npr. uz perikarditis), ili o{te}enja mio-
karda ~itavom debljinom stijenke (npr. kod transmural-
nog infarkta miokarda ili vazospasti~ne angine pektoris)
u ve}ini elektrokardiografskih odvoda o~ituje se uzdig-
nu}e ST-spojnice. Prema tome, za za~epljenje koronarne
arterije s infarktom miokarda karakteristi~no je uz-
dignu}e ST-spojnice.
Patolo{ki Q-zubac obi~no je znak nekroze
miokarda, ili postinfarktnog o`iljka. Taj zubac je
negativan, a nastaje zato {to nekroti~an miokard,
ili fibroti~no tkivo postinfarktnog o`iljka, nisu
elektri~no aktivni pa prema okolnom, zdravom
miokardu djeluju kao »prozor«. Kroz taj prozor u
elektrokardiogramu bilje`e se potencijali iz unu-
tra{njosti sr~ane {upljine. Patolo{ki Q-zubac uz
infarkt miokarda mo`e se objasniti i gubitkom
depolarizacijskog vektora usmjerenog prema
elektrodi, pa ostaju samo depolarizacijske struje
koje se udaljuju od elektrode. Q-zubac nije pouz-
dan pokazatelj je li infarkt zahvatio cijelu ili dio
(debljine) stijenke lijeve klijetke. T-valovi iz sr~a-
ne {upljine su negativni.
Potpuno mrtav miokard, ili onaj zamijenjen
o`iljkastim tkivom ne mo`e vi{e uzrokovati pro-
mjene ST-spojnice. Stoga se postinfarktni o`iljak
elektrokardiogramski o~ituje samo Q-zubcem, a
ST-spojnica je u izoelektri~noj razini.
27.6. Priro|ene sr~ane mane
27.6.1. Funkcijski poreme}aji u
priro|enim sr~anim manama
Anomalije srca i priklju~nih velikih krvnih `i-
la (aorte i arterije pulmonalis) kakve postoje pri
ro|enju a nastale su zbog poreme}aja u razvoju,
848 PATOFIZIOLOGIJA
27 Poreme}aji rada srca
nazivamo priro|enima. Klini~ki se te anomalije
mogu o~itovati odmah nakon poro|aja, kasnije u
djetinjstvu ili tek u starijoj `ivotnoj dobi. Manji
dio tih anomalija smrtonosan je ve} u fetalnom
razvoju, u poro|aju ili odmah nakon njega.
U slo`enom razvoju srca i velikih krvnih `ila
mnogi, najve}im dijelom jo{ nepoznati, ~imbeni-
ci mogu izazvati najrazli~itije poreme}aje u gra|i
i funkciji srca, ovisno o fazi razvoja u kojoj je na-
stalo o{te}enje. Postoji velik broj pojedina~nih ili
zdru`enih izobli~enja s razli~itim posljedicama
za funkciju kardiovaskularnog sustava i utjeca-
jem na klini~ku sliku bolesti. Stoga postoji ve}i
broj podjela priro|enih anomalija srca, i to pre-
ma patoanatomskim nalazima ili prema nekim
zajedni~kim funkcijskim osobinama. S patofizio-
lo{kog gledi{ta, najprikladnija je podjela na tri
ve}e skupine: anomalije bez spoja (engl. shunt),
anomalije sa spojem i lijevo-desnim skretanjem
krvi te anomalije sa spojem i desno-lijevim skre-
tanjem krvi. Pod pojmom skretanje razumijeva-
mo mije{anje dijela venske i arterijalizirane krvi
kroz patolo{ki spoj (prolaz, otvor) izme|u desne
i lijeve polovice srca ili izme|u aorte i arterije
pulmonalis.
27.6.2. Patofiziolo{ke posljedice
priro|enih sr~anih mana
Patofiziolo{ke posljedice sr~anih anomalija
uzrokuju uglavnom promjene smjera krvne struje
ili smetnje protoka krvi. Njihov stupanj i klini-
~ko pojavljivanje ovise o te`ini izobli~enja. Mala
o{te}enja neznatno utje~u na ukupnu hemodina-
miku i obi~no ne izazivaju klini~ke simptome, a
otkrivamo ih tek pa`ljivim ispitivanjem. Te`e
anomalije izazivaju krupne poreme}aje s uo~lji-
vim simptomima i klini~kim nalazima ve} u ra-
nom djetinjstvu. Ako se kirur{ki ne poprave, ne-
ke od njih mogu izazvati i smrt djeteta. U bolesni-
ka s anomalijom umjerenog stupnja u po~etku
otkrivamo vi{e patolo{kih nalaza nego klini~kih
simptoma. Ipak, trajan patolo{ki u~inak lak{ih
anomalija o~ituje se kasnije u `ivotu bolesnika.
Ve}ina sr~anih anomalija danas se mo`e kirur-
{ki popraviti (rekonstrukcija u{}a, zamjena zalis-
ka protezom, odstranjivanje su`enja na aorti) i
tako sprije~iti dalje o{te}enje sr~ane funkcije.
 27 Poreme}aji rada srca
27.6.2.1. Anomalije bez patolo{kog spoja
Anomalije koje ometaju normalan tijek krvi
(anomalije bez spoja) naj~e{}e opstruiraju izlaz iz
sr~anih klijetki (aortalne i pulmonalne stenoze)
ili proksimalnog dijela aorte (koarktacija aorte).
Te`ina patofiziolo{kih posljedica ovisi o stupnju
opstrukcije (stenoze) i njezinoj pobli`oj lokaliza-
ciji (na zaliscima, iznad ili ispod zalistaka). Takve
anomalije izazivaju tla~no optere}enje klijetki
(tlak u klijetki mo`e dosegnuti vrlo visoke vrijed-
nosti) i koncentri~nu hipertrofiju njihovih stijen-
ki (sl. 27-34). Hipertrofi~na klijetka (posljedica
kompenzacijskog mehanizma da bi se svladao ot-
por na mjestu su`enja) mo`e dugo odr`avati po-
treban minutni volumen. [to je stenoza u`a,
razlika tlaka (gradijent) ispred i iza stenoze je ve-
}a. Dugotrajno jako tla~no optere}enje izaziva
dilataciju i popu{tanje (dekompenzaciju) klijetki.
27.6.2.2. Anomalije s lijevo-desnim
skretanjem
Anomalije s patolo{kom komunikacijom iz-
me|u lijeve i desne strane srca (defekt atrijalnoga
ili ventrikularnog septuma), izme|u aorte i arte-
rije pulmonalis (ductus arteriosus persistens – Bo-
talli, aortikopulmonalni prozor) ili pogrje{an
utok plu}nih vena u desnu stranu srca uzrokuju
mije{anje (»spajanje«) arterijske i venske krvi.
Slika 27-34. Stenoza zaliska plu}ne arterije. Hipertrofija stijenke
desne klijetke, poststenoti~na dilatacija plu}ne arterije. Nema
arterio-venskog mije{anja krvi. Ao – aorta; AP – plu}na arterija,
DV – desni ventrikul; LV – lijevi ventrikul; DA – desni atrij; LA – lije-
vi atrij.
27.6.2.
Smjer mije{anja krvi ovisi o razlici tlakova izme-
|u lijeve i desne strane. Kad je odnos tlakova fi-
ziolo{ki, razvija se lijevo-desno skretanje, dakle
vra}anje (recirkulacija) dijela arterijalizirane krvi
iz srca ili po~etne aorte ponovno u plu}ni krvo-
tok. Ta je recirkulacija volumno optere}enje
pretklijetki, klijetki i plu}nog optoka te uzrokuje
pro{irenje (dilataciju) sr~anih {upljina i znakove
pove}anog protoka krvi kroz plu}a. Zbog ve}ega
volumnog optere}enja nastaje dekompenzacija
dilatiranih klijetki. Na primjer, veliki ventriku-
larni septalni defekt (sl. 27-35) ili {iroki perzi-
stentni arterijski duktus mogu zbog velikoga
volumnog optere}enja izazvati dekompenzaciju
srca ve} u prvim mjesecima `ivota. Ve}i atrijalni
septalni defekt uzrok je dekompenzacije srca tek
u tre}em ili ~etvrtom desetlje}u `ivota.
U nekih bolesnika s velikim lijevo-desnim
spojem i posljedi~nim velikim volumnim optere-
}enjem plu}nih krvnih `ila razvija se plu}na hi-
pertenzija, odnosno opstrukcijska bolest plu}nih
arterija. Ona najprije smanjuje lijevo-desno skre-
tanje, zatim spoj postaje obostran, a kad tlak u
plu}ima postane vi{i od sustavnoga, razvija se ob-
rat spoja i desno-lijevo skretanje (Eisenmengerov
sindrom) i pojavljuje se cijanoza. Eisenmengerov
sindrom (sl. 27-36) pojavljuje se ve} u ranom dje-
tinjstvu pri velikim defektima ventrikularne pre-
grade ili {irokog Botallijeva prolaza. Pri velikome
atrijalnom defektu je rje|i, i to obi~no u ranoj
odrasloj dobi. Uzroci nastanka Eisenmengerova
Slika 27-35. Ventrikularni septalni defekt. Lijevo-desno skreta-
nje krvi kroz otvor.
PATOFIZIOLOGIJA 849
 27.6.2.
Slika 27-36. Eisenmengerov sindrom. Desno-lijevo skretanje
krvi kroz ventrikularni defekt zbog plu}ne hipertenzije.
sindroma nisu potpuno jasni. Klini~ka va`nost te
pojave je to {to promjena smjera skretanja one-
mogu}uje kirur{ki zahvat. U fazi postojanja lije-
vo-desnog skretanja kirur{ki zahvat omogu}uje
potpuno ispravljanje postoje}e grje{ke.
27.6.2.3. Anomalije s desno-lijevim
skretanjem
U nekim anomalijama ve} pri ro|enju ili ne-
posredno nakon njega postoji desno-lijevo skre-
tanje. Dio venske krvi mimoilazi plu}ni krvotok i
prelazi na lijevu stranu kroz odgovaraju}e pato-
lo{ke komunikacije. Na taj na~in smanjuje koli~i-
nu kisika u krvi. Sni`enje zasi}enja krvi kisikom
ni`e od 85% izaziva klini~ki vidljivu cijanozu.
Kompenzacijski se pojavljuje sekundarna eritro-
citoza ili poliglobulija (povi{enje broja eritrocita
u volumnoj jedinici krvi). Razvijaju se bati}asti
prsti, osobito palci na gornjim i donjim udovima
(izrazito zadebljanje distalnih falanga, pa prsti iz-
gledaju poput batova). Karakteristi~no je da se
bolesnici odmaraju od napora u ~u~e}em polo`a-
ju jer im taj polo`aj olak{ava hemodinamiku. Ti
su bolesnici skloni mo`danim komplikacijama
(trombozama, embolijama, apscesima mozga), a
pove}ana im je i sklonost infekcijskom endokar-
ditisu. Kasna komplikacija je zatajivanje srca ili
bubrega, a ni nagla smrt nije rijetka. ^esti su i hi-
poksi~ni napadaji koji mogu izazvati gubitak svi-
jesti, gr~eve, pa i smrt.
850 PATOFIZIOLOGIJA
27 Poreme}aji rada srca
Slika 27-37. Fallotova tetralogija. Stenoza plu}ne arterije, hiper-
trofija desne klijetke, »ja{e}a« aorta djelomi~no iznad desne kli-
jetke, ventrikularni septalni defekt. Desno-lijevo skretanje krvi
kroz septalni defekt i »ja{e}u« aortu.
Naj~e{}a anomalija s cijanozom od ro|enja
jest tetralogija Fallot (stenoza plu}ne arterije, hi-
pertrofija desne klijetke, ja{e}a aorta iznad desne
i lijeve klijetke, otvor interventrikularne pregra-
de) (sl. 27-37). Zbog ote`anog izbacivanja krvi u
plu}nu arteriju, izazvanog stenozom, desna kli-
jetka istiskuje vensku krv izravno u ja{e}u aortu i
tako smanjuje udio kisika u arterijskoj krvi. Pri-
rodni tok i prognoza variraju ovisno o stupnju
stenoze plu}ne arterije i o komplikacijama koje
su posljedica desno-lijevog skretanja krvi. Danas
se uspje{no izvodi ne samo palijativna operacija
kojom pove}avamo dotok krvi u plu}a operativ-
nim otvaranjem prolaza izme|u aorte i plu}ne ar-
terije, nego i potpuno ispravljanje te grje{ke.
27.7. Prilagodba srca optere}enju
Tijekom razvoja organizma srce je stalno izlo-
`eno sve ve}em hemodinami~kom optere}enju;
veli~ina optere}enja mijenja se ovisno o na~inu
`ivota (~inovnik, fizi~ki radnik, {porta{). Prema
tome, srce mora mijenjati i svoju masu. Budu}i
da se miociti ne dijele nakon tre}eg mjeseca `ivo-
ta, normalan rast srca u kasnijoj dobi valja zahva-
liti mehanizmu hipertrofije. U srcu se nalaze i
brojne vezivne stanice koje rastu prete`no prema
mehanizmima hiperplazije.
 27 Poreme}aji rada srca 27.7.

Hipertrofija je nastavak normalnog rasta; to b) Napetost (N) stijenke pove}at }e se i kad se po-
zna~i da sr~ane mi{i}ne stanice imaju mogu}nost visi intraventrikularni tlak (P), a volumen kli-
stvaranja stani~nih organela bez obzira na to ko- jetke ostaje pribli`no jednak.
lik im je volumen. Na taj na~in novoro|ena~ke c) S pove}anjem debljine stijenke (h) smanjit }e
sr~ane stanice pove}avaju se do veli~ine koju se napetost (N) stijenke. Na taj na~in mo`e se
normalno imaju u odraslih (promjera 10 mm).
One mogu rasti do iznimne hipertrofije, s pro-
mjerom miocita od 15 do 30 mm (uz stalan broj). Tablica 27-7. Kroni~no optere}enje srca
Premda miociti odrasle osobe pre`ivljavaju ci-
Poreme}aj Srcea
jeli njezin `ivot, povr{ina membrane, miofibrile,
desno lijevo
sarkoplazmatska mre`ica i mitohondriji nepre-
stano se obnavljaju. Poluvijek im je 5 do 10 dana. Tla~no – sistoli~ko optere}enje
Tijekom normalnog rasta srca razmjeri rasta mio- (minutni volumen srca normalan ili smanjen)
fibrila, mitohondrija i stani~nog volumena, te – hipertonija N +
omjer sarkoplazmatske mre`ice i volumena mio- – aortalna stenoza, subaortalna stenoza N +
– fizi~ko optere}enje stati~ko (izometri~ko) N +
fibrila ostaju jednaki. Veli~ina jezgara, me|utim,
– stenoza plu}ne arterije + N
ostaje otprilike jednaka, pa se omjer volumena – plu}na hipertonija + N
jezgre i stanice sve vi{e smanjuje kako se te`ina – mitralna stenoza + N
srca i tijela pove}avaju. – Fallotova tetralogija + N

Volumno – dijastoli~ko optere}enje

(minutni volumen obiju cirkulacija pove}an)
27.7.1. Vrste optere}enja srca
– hipertireoza + +
– kroni~na anemija + +
Razlikujemo dva na~ina optere}enja srca
– arterio-venske fistule + +
(tabl. 27-7): – fizi~ko optere}enje dinami~ko (izotoni~ko) + +
• tla~no, sistoli~ko ili naknadno optere}enje, po-
(udarni volumen optere}ene klijetke pove}an, a
ve}ava napetost miokarda za vrijeme kontrakci- minutni volumen sistemne cirkulacije smanjen)
je srca (engl. afterload); – aortalna insuficijencija + O
• volumno, dijastoli~ko optere}enje ili predopte- – mitralna insuficijencija N O
re}enje pove}ava napetost miokarda pri rasteza- – trikuspidalna insuficijencija O N
nju (engl. preload). Ta napetost odre|uje dulji- – otvor atrijske pregrade O N
– otvor ventrikularne pregrade + +
nu miofibrila prije kontrakcije. – otvoren duktus arteriosus + +
Optere}enje kojemu je klijetka izlo`ena u vri-
jeme rada odre|eno je Laplaceovim zakonom: Kardiopatije – difuzne

P´ R (minutni volumen normalan ili smanjen)

N= ; – miokarditis + +
2h – metaboli~ki, elektrolitski i hormonski po- N +
N – napetost stijenke, P – tlak u sr~anoj {upljini, reme}aj
R – polumjer, h – debljina stijenke. Iz Laplaceova – hipoksija + O
– manjak vitamina B1 i B12 O N
zakona proistje~e: – nakupljanje patolo{kih spojeva: amiloidoza, + +
a) Napetost stijenke (N) bit }e ve}a {to je ve}i vo- hemokromatoza, glikogenoza
lumen (i polumjer R) klijetke, ~ak i uz nepro-
Ote`ano dijastoli~ko punjenje
mijenjen intraventrikularni tlak (P). Normal-
(udarni i minutni volumeni smanjeni)
no se za vrijeme izbacivanja udarnog volume-
na smanjuje polumjer klijetke (R), a to, prema – konstrikcijski perikarditis ++ ++

Laplaceu, smanjuje napetost (N) stijenki jer je Poreme}aji provodljivosti

intraventrikularni tlak (P) ostao isti. Izgon (udarni i minutni volumeni smanjeni)
jednakoga udarnog volumena iz dilatirane kli- – potpuni a-v blok, akutni oblik + +
jetke mnogo manje smanjuje polumjer klijetke – kroni~an oblik O O
(R), a time i njezinu napetost (N) (tabl. 27-8. i a
Kratice: N = normalan, + = hipertrofija, O = dilatacija.
sl. 25-11).

PATOFIZIOLOGIJA 851
 27.7.1. 27 Poreme}aji rada srca

Tablica 27-8. Utjecaj dimenzija klijetki na veli~inu napetosti ovako (sl. 27-38). Dilatacija izaziva pomak
miokardaa sarkomera koje se postavljaju serijski – jedna za
drugom. Time se pove}ava duljina miofibrila. To
Parametri Normalna Dilatirana pove}ava polumjer (R) klijetke i, prema Lapla-
klijetka klijetka
ceovu zakonu, napetost stijenke. Pove}anje nape-
Na po~etku izbacivanja tosti stijenke poti~e kompenzacijsku sintezu kon-
tlak (kPa) 13,3 13,3 traktilnih elemenata (sarkomera) koje se postav-
volumen (mL) 92 380
polumjer (cm) 2,8 4,5
ljaju paralelno. Taj tip odgovora na optere}enje
opseg (cm) 17,5 28 osigurava normalan h/R omjer klijetke. Dakle,
napetost stijenke (N) (N/m) 3,72 ´ 102 5,98 ´ 102 pritom se ne produljuju pojedine sarkomere ne-
udarni volumen (mL) 70 70 go se samo pove}a njihov broj. Tako je ukupno
Na kraju izbacivanja optere}enje raspore|eno na ve}i broj sarkomera,
tlak (kPa) 13,3 13,3 pa je svaka manje optere}ena. Normalna duljina
volumen (mL) 22 310 sarkomera hipertrofiranog miokarda osigurava
polumjer (cm) 1,7 4,2
normalnu dinamiku Frank-Starlingova zakona. U
opseg (cm) 11 26,5
napetost stijenke (N) (N/m) 2,26 ´ 102 5,59 ´ 102
tom tipu kompenzacijskog odgovora napetost
(N) na vrhu sistole normalna je, a na kraju dija-
Vanjski rad po udaru (Nm) 0,93 0,93
stole ve}a je od normalne jer je polumjer klijetke
Stanje vanjskog rada pove}an.
prosje~na napetost
stijenke (N) (N/m) 2,99 ´ 102 5,79 ´ 102
promjene opsega (cm) 6,5 1,5

normalizirati napetost (N) stijenke; to je u~i-

nak hipertrofije kojom se srce prilago|ava na
optere}enje (sl. 27-38 i 27-39).
Napetost stijenke nije jednaka u svim dijelovi-
ma srca. Ve}a je u stijenci lijeve nego desne klijet-
ke, a najve}a je blizu njezine unutra{nje povr{ine
(subendokardijalno). Endokardijalni se dijelovi
stijenke lijeve klijetke kontrahiraju protiv ve}e
napetosti od epikardijalnih dijelova. Stoga su ta
podru~ja najosjetljivija na naglo pove}anje nape-
tosti (npr. s pove}anjem intraventrikularnog tla-
ka) ili smanjenje perfuzije koronarnih `ila.
Ovisno o ~imbeniku koji uzrokuje hipertrofi-
ju srca, pove}a se duljina, promjer i obujam mio-
cita. Pritom su pove}anje pojedinih organela i
stupanj hiperplazije vezivnih stanica te razvoj
vaskularizacije tako|er ovisni o tipu optere}enja.

Slika 27-38. Razvoj hipertrofije miokarda pri tla~nom i volum-

27.7.1.1. Volumno optere}enje srca
Volumno optere}enje (npr. fizi~ko optere}e-
nje, A-V fistule) izaziva razmjerno pove}anje vo-
lumena miofibrila i volumena mitohondrija. Taj
oblik hipertrofije sli~i normalnom rastu, jer uz-
rokuje prispodobiv porast miofibrila (h) i volu-
mena (polumjera R). Stoga nastaje ekscentri~na
hipertrofija, uz koju nalazimo i dilataciju klijet-
ke. Razvoj ekscentri~ne hipertrofije tuma~i se
nom optere}enju. Ako je po~etni poticaj za razvoj hipertrofije tla-
~no optere}enje (povi{enje sistoli~kog tlaka i napetosti), hiper-
trofija nastaje paralelnim dodavanjem novih miofibrila. Takvo za-
debljanje stijenke klijetke ozna~ava koncentri~nu hipertrofiju
koja smanjuje pove}anu napetost u stijenci (negativna povratna
sprega). Zbog volumnog optere}enja povisit }e se dijastoli~ki
tlak i dijastoli~ka napetost stijenke, a to }e izazvati serijsko do-
davanje novih miofibrila, produljavanje fibrila i pove}anje volu-
mena klijetke. Time se pove}ava i sistoli~ka napetost {to dovodi
do umjerenog zadebljanja stijenke klijetke. Tako nastaje eks-
centri~na hipertrofija koja smanjuje dijastoli~ku napetost.

852 PATOFIZIOLOGIJA
 27 Poreme}aji rada srca 27.7.1.

prema Laplaceovu zakonu postati manja od nor-

malne. To je poticaj za smanjenje sinteze bjelan-
~evina u miokardu i pove}anje njihove razgrad-
nje, sve dok se masa miokarda toliko ne smanji
da se napetost stijenke vrati na normalu. Me|u-
tim, taj proces mogu} je samo dok je hipertrofija
miokarda u reverzibilnoj fazi (v. dinamiku hiper-
trofije srca).

27.7.2. Dinamika hipertrofije srca

Iz dosada{njeg razmatranja vidimo da je hi-
Slika 27-39. Lijeva klijetka pri tla~nom i volumnom optere}enju.
Masa lijeve klijetke pri oba optere}enja dvostruko je ve}a od
pertrofija miokarda prilagodba srca na pove}ano
normalne. Zadebljanje stijenki (h) pri volumnom optere}enju je radno optere}enje. Tako se s pove}anjem mase
znatno i dostatno da omjer h/R ostane normalan, ali pri tla~nom intenzitet funkcijske strukture (rad po jedinici
optere}enju zadebljanje stijenki lijeve klijetke ve}e je od pove- mase organa – IFS, v. pogl. 3.3.4.), odr`ava pri-
}anja polumjera (R), pa je i omjer h/R pove}an.
bli`no u normalnim granicama. To je jasno vidlji-
vo iz Laplaceovog zakona (jer IFS odgovara na-
petosti) i jednakomjernog pove}anja rada i mase
lijeve klijetke u bolesnika s razli~itim sr~anim
27.7.1.2. Tla~no optere}enje srca grje{kama i odgovaraju}im optere}enjem (sl.
27-40).
Zbog tla~nog optere}enja (npr. aortalne ste-
Dinamika hipertrofije miokarda prikazana je
noze, hipertonije) vi{e se pove}ava volumen mio-
na slici 27-41. Po~etni podra`aj je pove}ano rad-
fibrila nego mitohondrija. Taj je kompenzacijski
no optere}enje koje pove}ava IFS. Taj podra`aj
odgovor karakteriziran koncentri~nom hipertro-
fijom. Novosintetizirane sarkomere polo`ene su
paralelno, a stijenka je zadebljana (h) zbog ~ega
je volumen (i polumjer R) smanjen. Prema Lapla-
ceovu zakonu to vodi smanjenju napetosti sti-
jenke (N), pa }e ona na vrhu sistole, kao i na
kraju dijastole, biti normalna (sl. 27-38 i 27-39).
Ipak, taj tip hipertrofije izaziva pove}anje
krutosti miokarda (tj. smanjenje popustljivosti) i
stoga pove}anje tlaka na kraju dijastole pri bilo
kolikom volumenu pogo|ene klijetke. To pove-
}anje mase miokarda mo`emo smatrati kompen-
zacijskim jer je tada sila potrebna za razvoj vi{ega
ventrikularnog tlaka raspore|ena na ve}i broj
sarkomera. To zna~i da je potrebna manja sila po
sarkomeri negoli da nema hipertrofije.
Hipertrofija srca obi~no je posljedica dugo-
trajnoga prevelikog hemodinami~kog optere}e-
nja. Lagana do srednje te{ka hipertrofija smatra
se kompenzacijskim odgovorom na poja~ano
funkcionalno optere}enje. Ukupan mehanizam
hipertrofije vodi odr`avanju napetosti (N) sr~ane Slika 27-40. Odnos rada i mase lijeve klijetke u bolesnika s razli-
stijenke u granicama normale. Kad se optere}e- ~itim grje{kama zalistaka i posljedi~nim tla~nim ili volumnim op-
nje hipertrofiranog srca smanji, npr. nakon ope- tere}enjem lijeve klijetke. Vidi se visoka podudarnost izme|u ra-
da i mase miokarda bez obzira na uzrok hipertrofije.
racije stenoziranih zalistaka, napetost stijenke }e

PATOFIZIOLOGIJA 853
 27.7.2.
Slika 27-41. Dinamika hipertrofije miokarda, IFS-intenzitet fun-
kcijske strukture. Plave strjelice ozna~avaju primarni tijek pore-
me}aja, a crne strjelice negativnu povratnu spregu i postizava-
nje ravnote`nog stanja izme|u mase miokarda i radnog optere-
}enja.
putem stani~nih mehanizama prijenosa podra`a-
ja poti~e gensku ekspresiju s pove}anjem proiz-
vodnje i smanjenjem razgradnje bjelan~evina. Su-
sljedno pove}anje mase miokarda vra}a IFS u
normalne granice, te se uspostavlja ravnote`a iz-
me|u optere}enja i mase miokarda.
Treba razlikovati normalno fiziolo{ko optere-
}enje koje je prekidano odmorom i patolo{ko op-
tere}enje koje je stalno i k tome se obi~no tije-
kom vremena i pogor{ava. Ono remeti postignu-
tu ravnote`u i poti~e hipertrofiju, tako da se
miokard s vremenom iscrpljuje i zakazuje.
Dinamika tog adaptacijskog odgovora mio-
karda na optere}enje ovisi ne samo o vrsti, veli~i-
ni i trajanju optere}enja, nego i o mogu}em o{te-
}enju srca druge etiologije, kao i o ukupnoj reak-
tivnosti organizma (npr. dobi).
27.7.2.1. Makromolekularne promjene
Posredni~ki mehanizmi koji povezuju radno
optere}enje i gensku ekspresiju u miokardu su
mnogobrojni, ali do sada nedostatno poznati. To
su rastezanje miocita, ~imbenici rasta u u`em i {i-
rem smislu te neuroendokrini mehanizmi.
854 PATOFIZIOLOGIJA
27 Poreme}aji rada srca
Po~etak hipertrofije srca karakteriziran je po-
ve}anom sintezom i smanjenom razgradnjom
bjelan~evina. Pove}an je ulazak aminokiselina u
sr~ano tkivo i njihovo ugra|ivanje u bjelan~evine
mitohondrija i miofibrila. Osim toga, u srcu je
pove}ana koli~ina mRNA, tRNA i rRNA, a poli-
ribosomi sadr`avaju mnogo ribosoma.
Rastezanje miocita mo`e na razli~ite na~ine poticati
gensku ekspresiju. To su promjene vodljivosti membran-
skih ionskih kanala, poticanje proizvodnje unutarstani-
~nih kemijskih posrednika i neposredno djelovanje na
gensku ekspresiju. Primjerice, pove}ava se utok Ca++
kroz odgovaraju}e kanale sarkoleme i koli~ina cAMP te
inozitol trifosfata i diacilglicerola. Sve su to posrednici
poticanja genske ekspresije pod djelovanjem razli~itih
~imbenika. Rastezanje miocita poti~e ekspresiju jednog
proto-onkogena (fos) tako da djeluje neposredno na nje-
gov regulacijski sklop koji je osjetljiv na rastezanje. Izra-
`aj gena fos poti~e zatim transkripciju mnogih gena.
U srcu se proizvode brojni ~imbenici rasta u u`em
smislu (primjerice TGF-b i FGF, v pogl. 11.5.) i u {irem
smislu, tj. tvari koje pored ostalih u~inaka poti~u stani~ni
rast i mno`enje. To su u srcu endotelin (v. pogl. 11.9.) i
angiotenzin II. Angiotenzin II u miokardu nastaje pre-
tvorbom angiotenzina I te vlastitim miokardnim renin-
-angiotenzinskim sustavom.
U mehanizam djelovanja angiotenzina II uklju~en je
pove}ani utok Ca++, {to je vjerojatno i jedan od ~imbeni-
ka koji ote`avaju relaksaciju hipertrofiranog miokarda.
Neuroendokrini ~imbenici koji poti~u gensku ekspresiju
u miokardu su adrenergi~na stimulacija putem a1 i b-
-receptora te u~inci trijodtironina. Adrenergi~na stimu-
lacija mo`e istodobno biti i ~imbenik optere}enja (pri-
mjerice u arterijskoj hipertenziji) ili je potaknuta kao
kompenzacija optere}enju (v. odjeljak 8.2.).
Hipertireoza uzrokuje hipertrofiju srca neposrednim
poticajnim u~inkom trijodtironina na gensku transkrip-
ciju i posredno poticanjem adrenergi~ne stimulacije srca
te volumnim optere}enjem srca.
U akutnom sr~anom optere}enju za nekoliko sati usli-
jedi pove}anje izra`aja proto-onkogena fos i myc. Ti geni
pripadaju u skupinu »ranih gena« ili gena primarnog od-
govora na razli~ite ~imbenike rasta, a programiraju jez-
grene bjelan~evine koje poti~u transkripciju brojnih
gena.
Osim {to se pove}ava ukupna koli~ina bjelan~evina,
pri hipertrofiji srca mijenja se i program njihove sinteze.
Najbolji primjer za to je sinteza izoenzima miozinske
ATP-aze koja ima smanjenu aktivnost, {to je temelj to-
ni~kog nadzora kontraktilnosti miokarda (v. odjeljak
1.1.1.).
27.7.2.2. Promjene pri optere}enju
zdravoga srca
Fizi~ko optere}enje, dinami~ke ili izometri-
~ke vje`be uzrokuju osrednje pove}anje srca; srce
 27 Poreme}aji rada srca
atleti~ara iznimno je te`e od 500 g. Me|utim, va-
lja naglasiti da fizi~ko optere}enje srca nije stal-
no, prekidano je spavanjem, odmaranjem itd.,
dok patolo{ka stanja koja o{te}uju miokard stal-
no optere}uju srce. Srce takvih osoba mo`e biti
te`e od 1.000 g.
Dinami~ko optere}enje uzrokuje ve}i sr~ani
rad pove}anjem frekvencije, napetosti (N) i brzi-
ne skra}enja miofibrila, tj. stanjima o kojima ovi-
si potreba miokarda za kisikom. Koronarni pro-
tok u zdravih ljudi tako|er pokazuje linearan od-
nos s pove}anjem sr~anog rada pri te{kom opte-
re}enju, ali, u na~elu, fizi~ko optere}enje u zdra-
vih ljudi ne izaziva ishemiju miokarda. Ono iza-
ziva pove}anje koronarnog krvotoka na razini
kapilara i ve}eg `ilja. To pove}anje pro`iljenosti
srca ve}e je od pove}anja mi{i}ne mase. Vaskular-
ni odgovor na optere}enje u starijih osoba manje
je izra`en.
27.7.2.3. Promjene pri optere}enju
bolesnog srca
Druk~ija je dinamika hipertrofije srca ako je
patolo{ki proces podloga pove}anja napetosti
odnosno optere}enja srca. Ti oblici hipertrofije
srca obi~no su posljedica dugotrajnih hemodina-
mi~kih optere}enja koja mo`emo podijeliti u tri
faze (tabl. 27-9): a) kratkotrajni stadij o{te}enja
miokarda (insuficijencija s dekompenzacijom),
b) dugotrajni stadij stalne hiperfunkcije (rekom-
penzacija) i c) dugotrajni stadij iscrpljenja i fibro-
ze miokarda (nepopravljiva dekompenzacija).
Tablica 27-9. Tri stadija odgovora srca na naglo tla~no optere}enje lijeve klijetke
Stadij
klini~ki
I. kratkotrajan, zatajenje lijeve klijetke,
o{te}enje lijeve kongestija plu}a
klijetke
II. dugotrajan, relativno uredan, hemodinamika koncentri~na hiper- pove}ane miofibrile,
stalne hiperfunkcije normalna trofija lijeve klijetke po~etna fibroza
III. dugotrajan, ponovno zatajivanje li-
iscrpljenje miokarda jeve klijetke
27.7.2.
Po~etak pove}anja optere}enja srca (bolesti
zalistaka, hipertenzija) obi~no je postupan i stoga
prvi stadij nije zamjetljiv, a mo`e biti i kratkotra-
jan pa pro}i neopa`eno. Kratkotrajni stadij jasno
je izra`en pri naglom pove}anju optere}enja srca
(primjerice rupturi aortalnih zalistaka). Kada ta-
kvo naglo optere}enje miokard ne mo`e svladati
klini~ki se o~ituju znakovi akutnog zatajenja sr-
ca. U tom stadiju srce ovisi o anaerobnoj proiz-
vodnji energije (povi{enje koncentracije laktata).
Ipak i u tom stadiju uz energijski manjak (sni`e-
nje koncentracije ATP, CP, kao i glikogena) pove-
}ava se biosinteza RNA, bjelan~evina te masa
mitohondrija. To pokazuje da dinamika sr~anog
optere}enja i hipertrofije postupno prelaze u
drugi stadij.
Najva`niji nalaz dugotrajnog stadija hiper-
funkcije miokarda je pove}anje broja osnovnih
kontraktilnih jedinica – sarkomera te uslijedi hi-
pertrofija miokarda. Tada je srce rekompenzira-
no i vi{e nema znakova zastoja iz prvog stadija.
Stijenka (h) lijeve klijetke je zadebljana; prema
Laplaceovu zakonu, unato~ pove}anome tlaku
unutar klijetke normalizira se napetost (N). To je
u~inak hipertrofije: optere}enje je tada raspore-
|eno na vi{e sarkomera, pa je svaka manje opte-
re}ena. To potvr|uje i normalizacija biosinteze
bjelan~evina u srcu; u skladu s tim normalizirana
je koncentracija RNA, glikogena i visokoenergij-
skih spojeva. Premda je drugi stadij optere}enja
dugotrajna kompenzirana faza sr~anog rada, on
je i stadij stalne hiperfunkcije srca. Osim toga,
ako uzrok nije uklonjen (operacija zalistaka, lije-
~enje hipertenzije), hipertrofi~ni miokard ipak o-
Nalaz
obdukcijski histolo{ki biokemijski
dilatacija lijeve odjeljivanje miofibri- smanjena proizvodnja glikoge-
klijetke la, edem na, ATP i kreatin-fosfata, laktata
malo povi{ena; pove}ana sinte-
za bjelan~evina, koli~ina RNA i
masa mitohondrija
glikogen, ATP, kreatin-fosfat i
RNA normalni, proizvodnja lak-
tata pove}ana, koncentracija
DNA smanjena, pove}anje mase
miofibrila ve}e od pove}anja
mase mitohondrija
fibrozno tkivo vezivno tkivo, masna znatno smanjenje koncentracije
umjesto mi{i}noga distrofija, piknoza DNA i biosinteze bjelan~evina,
miocitnih jezgara ostalo kao u drugom stadiju
PATOFIZIOLOGIJA 855
 27.7.2.
staje nenormalan: pove}anje mi{i}ne mase ve}e
je od uve}anja mase mitohondrija. Taj oblik opte-
re}enja ne prati odgovaraju}i porast vaskulariza-
cije hipertrofi~nog srca. To zna~i da je tada
potro{ak energije za rad srca ve}i od mogu}nosti
njezinog stvaranja te da je srce i dalje djelomi~no
ovisno o anaerobnome metabolizmu (poja~ano
stvaranje laktata). Smanjenje sadr`aja DNA je re-
lativno, a odraz je porasta mi{i}ne mase. Fibroza
miokarda najavljuje tre}i stadij.
Dugotrajni stadij iscrpljenja miokarda razvija
se s po~etkom umiranja miocita i njihovom za-
mjenom vezivom. Stupanj i brzina stvaranja vezi-
va ovise o tipu, stupnju i trajanju optere}enja
(stabilno, progresivno) te o reaktivnosti bolesni-
ka. Pojava sve ve}e koli~ine veziva u miokardu
najavljuje nepopravljivu (ireverzibilnu) fazu he-
modinami~kog optere}enja srca. Naime, vezivno
tkivo i miociti u propadanju ne mogu reagirati na
kompenzacijske mehanizme u optere}enom mio-
kardu ni na one udaljene (simpatikus, katekola-
mini, zadr`avanje soli i vode i dr.). U tako pore-
me}enome miokardu ne mo`emo o~ekivati po-
voljno reagiranje na lijekove ni oporavak. Prema
tome, tre}i je stadij i kona~an, tj. napreduje sve
do smrti bolesnika.
27.7.3. Funkcija hipertrofi~nog srca
Hipertrofija srca je poku{aj uspostavljanja
normalne napetosti stijenke. Prema tome, mo`e-
mo je smatrati kompenzacijskom i prilagodnom
do ponovnog povi{enja napetosti stijenke opte-
re}ene klijetke. Me|utim, nije lako razlikovati
normalan rast od patolo{ke hipertrofije ni pato-
lo{ku hipertrofiju od sr~ane dekompenzacije. Iz
podataka na izoliranome mi{i}u te{ko je dobiti
uvid u mehani~ki i fiziolo{ki poreme}aj na razini
organa. Pitanje je ima li hipertrofi~no srce ve}i
radni kapacitet od normalnoga, te kolike su kon-
traktilne sposobnosti hipertrofi~nog miokarda
po jedinici mase.
Ako je srce izlo`eno srednje velikom optere-
}enju (patolo{kom, volumnome ili tla~nom, ili fi-
zi~kom) te tijekom duljeg vremena postigne
postojanu hiperfunkciju i odgovaraju}u hiper-
trofiju (koja normalizira napetost), ono mo`e
obavljati ve}i rad od normalnog srca. To zna~i da
}e pri svakom po~etnom volumenu hipertrofi~no
srce za vrijeme volumnog optere}enja posti}i ve-
}i maksimalni minutni volumen i ve}i tlak na vr-
856 PATOFIZIOLOGIJA
27 Poreme}aji rada srca
hu izometri~ke kontrakcije. Drugim rije~ima, od-
r`ani su uvjeti Frank-Starlingova zakona.
Kad se optere}enje ne pove}ava i ako je hiper-
trofijom postignuta nova ravnote`a, bolesnici
mogu dugo normalno `ivjeti. Neki od njih bez
znakova zatajenja godinama dobro podnose laga-
nu i srednje te{ku hipertoniju, aortalnu stenozu
ili mitralnu insuficijenciju.
S obzirom na to da je hipertrofija razmjerna
optere}enju odre|ene vrste stupnja i trajanja (sl.
27-40), dulje i progresivno optere}enje prije ili
kasnije oslabit }e funkciju srca (tabl. 27-9). Nai-
me, ako se hipertrofi~no srce i dalje metaboli~ki i
hemodinami~ki suvi{e optere}uje, stvaraju se
uvjeti da srce sigurno postane insuficijentno. Bez
obzira na temeljni uzrok optere}enja, u hipertro-
firanom miokardu zbog brojnih poreme}aja po-
ve}ana je sarkoplazmatska koncentracija Ca++.
Jedan od takvih poreme}aja je hipoksija koja na-
staje zbog nerazmjera izme|u krvo`ilne mre`e i
mase miokarda, a drugi u~inak angiotenzina II
koji se vrlo vjerojatno pove}ano stvara u hiper-
trofiranom miokardu.
Pove}anje sarkoplazmatske koncentracije
Ca++ ote`ava relaksaciju miokarda, {to uz pove-
}ani broj kolagenskih vlakana smanjuje njegovu
rastegljivost. To dovodi do dijastoli~ke disfunkci-
je hipertrofiranog miokarda. S propadanjem mio-
fibrila, smanjuje se kontraktilnost miokarda pa
se razvija i poreme}aj njegove sistoli~ke funkcije.
Ipak, ne samo hipertrofiju nego i zatajenje sr-
ca ponekad mo`emo izbje}i. Valja na vrijeme is-
praviti optere}enje srca (npr. hipertoniju, hiper-
tireozu ili anemiju), »zako~iti« sporta{a i operira-
ti grje{ke zalistaka. Tada }e s normaliziranjem
napetosti procesi u sr~anim stanicama krenuti
suprotnim smjerom od onih koji su vodili hiper-
trofiji i zatajenju srca. To zna~i da }e, u skladu s
normaliziranjem napetosti, srce opet posti}i nor-
malnu te`inu i funkciju.
Na kraju, ponovno moramo naglasiti da po-
znavanje dinamike hipertrofije srca (tabl. 27-9)
jasno pokazuje kada se jo{ mo`e ispraviti pove}a-
no optere}enje i napetost lijeve klijetke, a kad to
vi{e nije mogu}e (tabl. 27-9, stadij II-III).
27.8. Zatajivanje srca
Zatajivanje ili insuficijencija srca je nespo-
sobnost srca da uz normalne volumene i tlakove
 27 Poreme}aji rada srca 27.7.3.

punjenja izbacuje minutni volumen pod tlakom Tablica 27-10. Patogenetski ~imbenici sr~ane insuficijencije
koji zadovoljava metaboli~ke potrebe organi-
zma. I. Insuficijencija srca sa smanjenim minutnim volumenom
Insuficijencija srca mo`e biti prikrivena (la- poreme}aji kontraktilnosti
tentna) ili izra`ena (manifestna). U prikrivenoj miokarditisi
miokardiopatije
insuficijenciji srce zadovoljava metaboli~ke po- metaboli~ke
trebe organizma u mirovanju, ali ne mo`e dovolj- hipoksi~ne
no povisiti minutni volumen pri optere}enju. toksi~ne
primarne
Minutni volumen izra`eno insuficijentnog sr- infarkt miokarda
ca ve} ni u mirovanju ne zadovoljava potrebe or- tla~no optere}enje
ganizma. arterijska hipertenzija
aortna stenoza
Pri razvoju sr~ane insuficijencije u srcu i orga- stenoza plu}ne arterije
nizmu u cjelini pokre}u se brojni kompenzacijski plu}na hipertenzija
mitralna stenoza
mehanizmi koji omogu}uju da srce izbacuje za-
dovoljavaju}i ili gotovo zadovoljavaju}i minutni volumno optere}enje
insuficijencija aortnih zalistaka
volumen, ali uz povi{ene unutarsr~ane tlakove i insuficijencija mitralnog zaliska
volumene te povi{eni venski tlak i preraspodjelu insuficijencija trikuspidalnog zaliska
krvi u perifernom krvotoku. Srce je u kompenzi- otvori atrijske i ventrikularne pregrade
ductus arteriosus Botalli persistens
ranom stanju sve dok kompenzacijski mehanizmi
smetnje dijastoli~kog punjenja
uspje{no odr`avaju minutni volumen insufici- smanjena rastegljivost miokarda
jentnog srca na zadovoljavaju}oj razini. U stanju tamponada srca
dekompenzacije srce ni uz pomo} kompenzacij- konstrikcijski perikarditis
trikuspidalna stenoza
skih mehanizama ne mo`e odr`ati dinami~ku
poreme}aji ritma sr~anog rada
ravnote`u u krvnom optoku i zadovoljiti metabo- tahikardije
li~ke potrebe organizma. fibrilacija ventrikula
ekstrasistolija
potpuni atrioventrikularni blok

27.8.1. Patogenetski ~imbenici sr~ane
insuficijencije
U razvoju sr~ane insuficijencije mogu sudjelo-
vati brojni ~imbenici. Oni utje~u na sr~anu funk-
ciju putem razli~itih mehanizama, ote`avaju rad
srca smanjuju}i minutni volumen ili prisiljavaju
srce na pove}ani minutni volumen koji ga optere-
}uje (tabl. 27-10).
Rad srca ote`avaju smanjenje kontraktilnosti,
pove}anje tla~nog optere}enja, pove}anje vo-
lumnog optere}enja zbog insuficijencije zalista-
ka, smetnje dijastoli~kog {irenja, ometanje pu-
njenja klijetki i poreme}aji ritma sr~anog rada. Ti
procesi vode insuficijenciji srca sa smanjenim mi-
nutnim volumenom. Naprotiv, stanja koja pret-
postavljaju dugotrajan pove}ani minutni volu-
men srca i tako optere}uju miokard vode insufi-
cijenciji srca s velikim minutnim volumenom
(obi~no na gornjoj granici normale), koji, me|u-
tim, nije dovoljan da zadovolji zahtjeve periferije.
Mnogo je ~e{}a insuficijencija srca sa smanje-
nim minutnim volumenom. Posljedica je bolesti
II. Insuficijencija srca s visokim minutnim volumenom
hipertireoza
anemija
beri-beri
arterio-venske fistule
Pagetova bolest
miokarda (ishemije, upala, miokardiopatija),
bolesti sr~anih zalistaka, bolesti perikarda i arit-
mija. Zbog smanjenoga minutnog volumena tki-
va uzimaju vi{e kisika iz krvi, pa se pove}ava
arterijsko-venska razlika u sadr`aju kisika. Kad
su ta stanja posljedica nesposobnosti srca da izba-
cuje normalni udarni volumen bez pove}anja te-
ledijastoli~kog volumena i tlaka govorimo o si-
stoli~kom obliku zatajenja srca. Bitna zna~ajka
sistoli~kog zatajenja srca je smanjenje izba~ajne
frakcije, a u te`im oblicima i udarnog volumena.
Dijastoli~ki oblik zatajenja srca posljedica je ote-
`anog punjenja srca. U tom su obliku udarni vo-
lumen i izba~ajna frakcija normalni, ali je pove-
}an dijastoli~ki tlak (v. odjeljak 1.2.).

PATOFIZIOLOGIJA 857
 27.8.1.
Insuficijencija srca s velikim minutnim volu-
menom posljedica je stanja koja smanjuju perifer-
ni `ilni otpor, a time i pove}avaju volumno opte-
re}enje srca, te onih koja pove}avaju metaboli-
zam. To su anemije i bolest beri-beri (u njima je
zbog smanjene viskoznosti krvi odnosno vazodi-
latacije sni`en periferni `ilni otpor), hipertireoza
koja pove}ava metaboli~ke potrebe organizma te
arterio-venske fistule i Pagetova bolest s brojnim
arterio-venskim anastomozama u kostima i skre-
tanjem krvi iz arterija u vene. Ako je pove}ano
mije{anje arterijske i venske krvi, smanjuje se ar-
terijsko-venska razlika u sadr`aju kisika (v. i po-
gl. 28.1.).
Funkcija srca mo`e zatajiti prete`no lijevo-
strano, prete`no desnostrano i obostrano. Prete-
`no lijevostrana insuficijencija srca nastaje zbog
tla~nog (aortalna stenoza, hipertenzija) ili vo-
lumnog optere}enja (aortalna insuficijencija),
smanjenja kontraktilnosti lijeve klijetke (infarkt
mi{i}a lijeve klijetke) ili smetnji izbacivanja krvi
iz lijevog atrija (mitralna stenoza i insuficijenci-
ja). Desnostrana sr~ana insuficijencija naj~e{}e je
posljedica lijevostrane, ali nastaje i zbog sli~nih
poreme}aja u desnoj strani srca.
Insuficijencija srca mo`e biti akutna ili se raz-
vija kroni~no.
Primjer akutne insuficijencije srca je oslablje-
na kontraktilnost zbog infarkta miokarda ili raz-
diranja zalistaka. Kroni~na sr~ana insuficijencija
razvija se postupno, uz dugotrajnu arterijsku hi-
pertenziju, poreme}aje zalistaka ili miokardiopa-
tiju. Bitan poreme}aj, a to je smanjenje minutnog
volumena u odnosu prema potrebama organi-
zma, zajedni~ki je akutnoj i kroni~noj sr~anoj in-
suficijenciji, ali je mogu}nost uklju~ivanja kom-
penzacijskih mehanizama zbog razli~itoga vre-
menskog faktora razli~ita. U akutnoj insuficijen-
ciji srca prevladavaju neurogeni kompenzacijski
mehanizmi.
U nastanku insuficijencije srca pojedini ~im-
benici ~esto djeluju istodobno. Na primjer, boles-
nici mogu dulje dobro podnositi blagu mitralnu
stenozu. Me|utim, kada zbog dilatacije nastane
fibrilacija atrija, pojave se znakovi dekompenza-
cije jer izostane u~inak sistole atrija na minutni
volumen. Anemija u bolesnika s kompenziranom
sr~anom insuficijencijom mo`e izazvati dekom-
penzaciju jer insuficijentno srce ne mo`e udovo-
858 PATOFIZIOLOGIJA
27 Poreme}aji rada srca
ljiti zahtjevu za pove}anim minutnim volume-
nom koji se pojavljuje zbog anemije.
27.8.2. Kompenzacijski mehanizmi pri
sr~anoj insuficijenciji
Kompenzacijski mehanizmi mogu omogu}iti
da srce, unato~ ometanoj funkciji, izbacuje zado-
voljavaju}i minutni volumen. Ti su mehanizmi
sr~ani i izvansr~ani.
27.8.2.1. Sr~ani kompenzacijski mehanizmi
Sr~ani kompenzacijski mehanizmi obuhva}a-
ju Frank-Starlingov mehanizam te hipertrofiju i
dilataciju miokarda.
Frank-Starlingov mehanizam (v. odjeljak 1.2.)
ozna~ava pove}anje udarnog volumena pri pove-
}anju dijastoli~kog punjenja i tlaka. Tim se meha-
nizmom udarni volumen od udara do udara
prilago|ava dijastoli~kom punjenju, ~ime se odr-
`ava skladan udarni volumen desnoga i lijevog sr-
ca. Zbog djelovanja brojnih ~imbenika u sr~anoj
insuficijenciji pove}anje venskog priljeva pove-
}ava dijastoli~ko punjenje i udarni volumen. Ta-
ko se odr`ava dinami~ka ravnote`a u cirkulaciji,
ali uz utro{ak radne pri~uve koja proistje~e iz
Frank-Starlingova mehanizma. Funkcija Frank-
-Starlingova mehanizma ovisi o kontraktilnosti
miokarda (sl. 27-5 i 27-6). S poja~anjem kontrak-
tilnosti povisuje se polo`aj krivulje koja opisuje
Frank-Starlingov mehanizam i ona postaje strmi-
jom, a sa slabljenjem kontraktilnosti snizuje se
polo`aj krivulje i ona postaje ravnijom. Frank-
-Starlingov mehanizam nu`no vodi povi{enju tla-
ka punjenja i pomi~e srce prema stanju u kojemu
je pove}anje udarnog volumena razmjerno manje
od pove}anja dijastoli~kog volumena i tlaka. Po-
vi{enje tlaka punjenja u dekompenzaciji srca uz-
rokuje vensku stazu i sudjeluje u nastanku ede-
ma.
Hipertrofija i dilatacija miokarda su prila-
godbe miokarda na tla~no odnosno volumno op-
tere}enje (v. odjeljak 7.). Duljina sarkomera pri
hipertrofiji i dilataciji se ne pove}ava, pa se stoga
{tedi pri~uva koja postoji na temelju Frank-Star-
lingova mehanizma. Me|utim, hipertrofija i dila-
tacija smanjuju popustljivost srca zbog pove}anja
mase miokarda, a kasnije i pove}ane koli~ine ve-
 27 Poreme}aji rada srca 27.8.2.

ziva u sr~anom tkivu. Time se ograni~ava Frank- 27.8.2.2. Izvansr~ani kompenzacijski

-Starlingov mehanizam, jer se za jednako pove}a-
nje dijastoli~kog punjenja vi{e povisuje tlak u
ventrikulu.
Dugotrajna hipertrofija i dilatacija mogu
kompenzirati tla~no odnosno volumno optere}e-
nje srca (npr. aortalnu stenozu odnosno insufici-
jenciju) tako da srce odr`ava potreban minutni
volumen uz zadovoljavaju}i tlak punjenja. Ako
proces koji optere}uje srce ne napreduje, takvo
stanje mo`e se dugo odr`avati a da ne utje~e na
normalan `ivotni vijek bolesnika.
Naj~e{}e, me|utim, patolo{ki procesi napre-
duju i time sve vi{e optere}uju srce. Stoga hiper-
trofija i dilatacija napreduju do granice kada se
zbog metaboli~kih i strukturnih poreme}aja sma-
njuje kontraktilnost miokarda. Zato je hipertro-
firano srce sklono pogor{anju insuficijencije i
razvoju dekompenzacije.
mehanizmi
Ti mehanizmi uklju~uju povi{enje simpati~ke
aktivnosti, zadr`avanje natrija i vode (sl. 27-42)
te prilagodbu hipoksiji.
Temeljna hemodinami~ka posljedica pri sr~a-
noj insuficijenciji je smanjenje efektivnoga arte-
rijskog volumena krvi.
To je onaj volumen krvi koji se pod odre|enim
tlakom nalazi u arterijskom sustavu te odra`ava
funkciju srca, volumen krvi, periferni `ilni otpor
i kapacitet arterijskog sustava.
Smanjenje efektivnoga arterijskog volumena
zamje}uju receptori tlaka i volumena u arterij-
skom sustavu pa se pove}ava simpati~ka aktiv-
nost i bubre`no zadr`avanje natrija i vode.
Smanjenje efektivnoga arterijskog volumena
putem baroreceptora u karotidnom sinusu izazi-
va pove}anje simpati~ke aktivnosti i pove}ano

Slika 27-42. Izvansr~ani mehanizmi u kompenziranoj i dekompenziranoj sr~anoj insuficijenciji. Dekompenzacija nastaje kad pove}a-
nje sr~anoga minutnog volumena koje uslijedi uklju~ivanjem kompenzacijskih mehanizama nije dostatno s obzirom na pove}anje di-
jastoli~kog punjenja. Smanjenje efektivnoga arterijskog volumena krvi i dalje poti~e kompenzacijske mehanizme koji uz vensku sta-
zu vode razvoju edema. Debele strjelice isti~u za~arani krug doga|aja u dekompenzaciji.

PATOFIZIOLOGIJA 859
 27.8.2. 27 Poreme}aji rada srca

osloba|anje katekolamina. Tako se poja~ava kon- pove}ane koncentracije angiotenzina II, pove}a-
traktilnost miokarda i pove}ava frekvencija srca, no je lu~enje antidiureti~kog hormona koji pove-
a time i minutni volumen. Zbog vazokonstrikcije }ava bubre`nu reapsorpciju vode.
na periferiji – u ko`i, bubrezima i splanhni~nom Pove}an volumen izvanstani~ne teku}ine zbog
optoku – krv skre}e prema `ivotno va`nim orga- zadr`avanja soli i vode pove}ava venski priljev i
nima, srcu i mozgu. Vazokonstrikcijom se sma- time minutni volumen. Tako u po~etnoj fazi kom-
njuje hidrostati~ki tlak u kapilarama, pa se u fazi penzirane sr~ane insuficijencije, osim pove}anja
kompenzirane sr~ane insuficijencije, dok taj tlak volumena izvanstani~ne teku}ine, u krvnom op-
zbog venske staze nije povi{en, smanjuje filtracija tjecaju nastaje nova dinami~ka ravnote`a s do-
teku}ine iz kapilara u me|ustani~ni prostor. Ta- statnim efektivnim arterijskim volumenom i per-
ko se pove}ava volumen krvi, a time i venski pri- fuzijom tkiva. Pove}anje efektivnoga arterijskog
ljev. Pove}ana simpati~ka aktivnost izaziva i ve- volumena potiskuje lu~enje renina i sni`ava kon-
nokonstrikciju, koja tako|er pove}ava venski pri- centraciju angiotenzina II i aldosterona (sl. 27-43).
ljev. Pove}an venski priljev aktiviranjem Frank-
-Starlingova mehanizma pove}ava udarni volu-
men. Me|utim, kada se s razvojem sr~ane insufi-
cijencije pogor{ava funkcija srca, pove}ana sim-
pati~ka aktivnost postaje vi{e optere}enje negoli
kompenzacijski mehanizam (v. odjeljak 3.).
Smanjenje efektivnog arterijskog volumena u
bubregu izaziva stanje pre-prerenalnog bubre-
`nog zatajenja, koje je podrobno opisano u po-
glavlju 30.1. U tom stanju bubre`ne funkcije
prilago|uju se tako da se pove}a reapsorpcija so-
li i vode.
Pove}ana simpati~ka aktivnost u po~etnoj fazi
sr~ane insuficijencije izaziva u bubregu vazokon-
strikciju i smanjuje protok krvi, prete`no kroz
kortikalne nefrone, pa je krv skrenuta prema ju-
kstamedularnim nefronima koji imaju ve}i kapa-
citet reapsorpcije vode i soli. Smanjen protok
krvi i pove}ana simpati~ka aktivnost u bubregu
pove}avaju lu~enje renina i nastanak angiotenzi-
na II koji, kao i pove}ana simpati~ka aktivnost,
izaziva vazokonstrikciju eferentne arteriole. Isto-
dobno unutarbubre`ni regulacijski mehanizmi
poti~u dilataciju aferentne arteriole (v. pogl.
30.1.). Filtracijski tlak se povisuje, a hidrostati-
~ki tlak u peritubularnim kapilarama se snizuje.
Stoga se, unato~ smanjenom protoku krvi, glo-
merularna filtracija odr`ava u normalnim grani-
cama, a filtracijska frakcija (glomerularna filtra-
cija/ protok plazme) pove}ava. Pove}anje filtra-
cijske frakcije pove}ava u peritubularnim kapila-
rama koncentraciju bjelan~evina i onkoti~ki tlak, Slika 27-43. Promet Na+ i vode tijekom razvoja sr~ane insufici-
{to, uz sni`en hidrostati~ki tlak, pove}ava reap- jencije. U ranoj fazi, uz pove}anje volumena izvanstani~ne teku-
}ine i povi{enje efektivnoga arterijskog volumena krvi, usposta-
sorpciju natrija, klorida i vode u proksimalnim vlja se ravnote`a u prometu Na+ i vode (crne strjelice). Djelova-
tubulima. Angiotenzin II u kori nadbubre`ne `li- njem uzro~nog ~imbenika funkcija srca se pogor{ava, a to re-
jezde poti~e lu~enje aldosterona, koji u distal- meti uspostavljenu ravnote`u i pokre}e mehanizam zadr`ava-
nom tubulu pove}ava reapsorpciju natrija. Zbog nja Na+ i vode. To u dekompenzaciji zavr{ava pojavom edema
(plave strjelice).
smanjenoga efektivnog arterijskog volumena i

860 PATOFIZIOLOGIJA
 27 Poreme}aji rada srca
Stoga u po~etnoj fazi sr~ane insuficijencije nakon
razdoblja povi{ene koncentracije renina, angio-
tenzina II i aldosterona ~esto slijedi razdoblje ka-
da se te vrijednosti vra}aju na normalu. Me|u-
tim, u odnosu prema pove}anom volumenu iz-
vanstani~ne teku}ine te su vrijednosti povi{ene u
usporedbi s normalnima. Budu}i da se sr~ana in-
suficijencija s vremenom pogor{ava, naru{ava se
uspostavljena dinami~ka ravnote`a u krvotoku te
se ponovno pove}ava lu~enje renina, uz povi{enu
koncentraciju angiotenzina II i lu~enje aldostero-
na te pove}ano zadr`avanja natrija i vode. Na
kraju ti mehanizmi, koji su u po~etku bili kom-
penzacijski, sudjeluju u nastanku edema (v.
odjeljak 8.4.).
Prilagodbe na hipoksiju opisane su u poglav-
lju o poreme}ajima energijskog metabolizma
(pogl. 5.2.7.). Hipoksija poti~e sintezu 2,3-difos-
foglicerata (2,3-DPG) koji smanjuje afinitet he-
moglobina za kisik i tako pove}ava otpu{tanje
kisika u tkivnim kapilarama {to se o~ituje pove-
}anjem arterio-venske razlike u sadr`aju kisika.
Tim se mehanizmom odr`ava opskrba tkiva kisi-
kom i pri znatnom sni`enju sr~anoga minutnog
volumena (za 1/3 do 1/2). Na otpu{tanje kisika
poticajno djeluje i usporenje krvotoka i tkivna
acidoza.
Zbog hipoksije, u bolesnika s insuficijentnim
srcem ograni~ena je i fizi~ka aktivnost, a to uma-
njuje potrebu za kisikom i time ne zahtijeva pre-
velik minutni volumen.
27.8.3. Metaboli~ki poreme}aji u
insuficijentnome miokardu
Metaboli~ki poreme}aji u miokardu insufici-
jentnog srca koji postupno pogor{avaju funkcije
srca nisu potpuno razja{njeni (v. odjeljak 1.1.).
Proizvodnja i potro{nja ATP su smanjeni {to
ograni~ava funkcije ovisne o energiji. Pomak
Ca++ je usporen, s posljedi~nim usporenjem re-
laksacije miokarda. Broj i osjetljivost b-adrener-
gi~nih receptora su smanjeni pa za insuficijentno
srce adrenergi~no podra`ivanje tako postaje vi{e
optere}enje nego pomo}.
U insuficijentnome miokardu smanjuje se respiracij-
ska aktivnost mitohondrija. To upu}uje na smanjenje
energijske proizvodnje. Me|utim, koncentracije ATP i
kreatin-fosfata nisu sni`ene. To se mo`e protuma~iti
ograni~enjem iskori{tenja energije; na tu mogu}nost upu-
}uje smanjena aktivnost miozinske ATP-aze, enzima koji
omogu}uje aktiviranje ATP i mi{i}nu kontrakciju.
27.8.2.
U insuficijentnome miokardu postoji niz poreme}aja
sprege podra`aja i kontrakcije. To je smanjenje afiniteta
troponina za Ca++ te smanjenje transporta Ca++ u sar-
koplazmatsku mre`icu.
Pove}anje sarkoplazmatske koncentracije Ca++ ote-
`ava relaksaciju miokarda i izaziva dijastoli~ku disfunk-
ciju srca (v. odjeljak 1.).
U insuficijentnom miokardu smanjuje se zaliha i oslo-
ba|anje noradrenalina te broj i osjetljivost b-adrenergi-
~nih receptora. Smanjenje broja tih receptora tuma~i se
»regulacijskim sni`enjem«. Naime, insuficijentno srce je
izlo`eno visokoj koncentraciji noradrenalina u plazmi,
koji se ve`e na receptore i smanjuje njihov broj. Smanje-
nje osjetljivosti receptora posljedica je promjene u njiho-
vom ustroju, zamjene bjelan~evine Gs s bjelan~evinom
Gi koja ima inhibicijski u~inak (v. pogl. 10.2.). Time se
smanjuje osjetljivost miokarda na adrenergi~ne podra`a-
je.
27.8.4. Razvoj sr~ane dekompenzacije
Bez obzira na uzrok, osnovni hemodinami~ki
poreme}aj u insuficijenciji srca je njegova nespo-
sobnost da jednako toliko povisi udarni volumen
koliko i pove}a volumen i tlak na kraju dijastole.
To vodi smanjenju efektivnoga arterijskog volu-
mena, a s napredovanjem insuficijencije taj se po-
reme}aj sve vi{e pogor{ava. Smanjenje efektivno-
ga arterijskog volumena sve vi{e poti~e kompen-
zacijske mehanizme koji ujedno i optere}uju
srce. Vazokonstrikcija arteriola pogor{ava tla~no
optere}enje, a venokonstrikcija, te zadr`avanje
natrija i vode, optere}uju ga volumno. Kona~no
se remeti dinami~ka ravnote`a izme|u povi{enja
dijastoli~kog tlaka i volumena i udarnog volume-
na, a to se o~ituje smanjenjem izba~ajne frakcije.
Tako srce ulazi u stanje dekompenzacije. Osnov-
ni poreme}aj zbog izgubljene dinami~ke ravnote-
`e u radu srca je povi{enje dijastoli~kog tlaka
punjenja i smanjenje efektivnoga arterijskog vo-
lumena. Kompenzacijski mehanizmi tada sudje-
luju u razvoju poreme}aja koji prate dekompen-
zaciju.
Sni`en efektivni arterijski volumen krvi poti-
~e simpati~ku stimulaciju s vazokonstrikcijom, a
vazokonstrikcija pogor{ava tla~no optere}enje i
dalje ote`ava rad srca. Hemodinami~ki poreme-
}aj u bubrezima napreduje. Zbog smanjenoga
bubre`nog protoka glomerularna filtracija se
smanjuje, ali je filtracijska frakcija povi{ena zbog
prete`ne konstrikcije eferentne arteriole. U te-
{koj sr~anoj dekompenzaciji zbog daljnjeg sma-
PATOFIZIOLOGIJA 861
 27.8.4.
njivanja efektivnoga arterijskog volumena
nastaje i konstrikcija arteriole aferens pa stanje
pre-prerenalnog bubre`nog zatajenja prelazi u
prerenalno bubre`no zatajenje (prerenalna azo-
temija, v. pogl. 30.1.). Smanjen protok krvi kroz
bubreg poja~ava lu~enje renina, nastanak angio-
tenzina II i susljedno lu~enje aldosterona, pa se
razvija sekundarni aldosteronizam (v. pogl. 10.8.
1.1.2.).
Smanjenje efektivnoga arterijskog volumena i
angiotenzin II poti~u lu~enje antidiureti~kog hor-
mona; to se lu~enje ~esto neprimjereno pove}a-
va, a angiotenzin II sredi{njim djelovanjem poja-
~ava i osjet `e|e. Zajedni~kim djelovanjem tih
mehanizama u organizmu se zadr`ava natrij i vo-
da te se pove}ava volumen izvanstani~ne teku}i-
ne, a to je preduvjet nastanka edema.
Pove}anje volumena izvanstani~ne teku}ine
pove}ava sistemni tlak punjenja. Zbog toga se
pove}ava venski priljev, a time i tlak u atrijima;
tako se pove}ava plu}ni ili sistemni venski tlak i
razvija se plu}ni ili sistemni venski zastoj. Zbog
povi{enja venskog tlaka povisuje se hidrostati~ki
tlak u kapilarama i poja~ava filtracija teku}ine u
me|ustani~ni prostor. Uz pove}anje volumena
izvanstani~ne teku}ine, i to pridonosi razvoju
edema. Edem pove}ava i to {to povi{eni sistemni
venski tlak ometa tijek limfe u duktus toracikus.
Pomak teku}ine iz krvi u me|ustani~ni prostor
smanjuje volumen krvi u optoku, a to putem opi-
sanih mehanizama i dalje pove}ava zadr`avanje
natrija i vode. Ovisno o tome je li dekompenzaci-
ja srca prete`no lijevostrana, desnostrana ili obo-
strana, razvit }e se edem plu}a ili generalizirani
edemi.
27.8.5. Op}i poreme}aji pri sr~anoj
dekompenzaciji
Dekompenzacija srca remeti funkciju cijelog
organizma. Ti su poreme}aji posljedica smanjene
prokrvljenosti i hipoksije, `iv~anih i humoralnih
poreme}aja potaknutih sr~anom insuficijencijom
te zadr`avanja natrija i vode, kao i pove}anja vo-
lumena izvanstani~ne teku}ine, venskog tlaka i
nakupljanja teku}ine u me|ustani~nom prosto-
ru. Ti se poreme}aji u pojedinim organima razli-
~ito iskazuju.
862 PATOFIZIOLOGIJA
27 Poreme}aji rada srca
27.8.5.1. Mozak
U insuficijenciji srca, osobito ako su krvne `ile
su`ene ateroskleroti~nim promjenama, smanjeni
protok krvi izaziva hipoksiju i u mozgu. Posljedi-
ca su du{evni poreme}aji, od smetenosti i slablje-
nja sabranosti sve do poreme}aja svijesti razli~i-
tog stupnja.
27.8.5.2. Plu}a
U po~etnoj fazi sr~ane insuficijencije smanje-
na sr~ana pri~uva ometa fizi~ku aktivnost. To se
o~ituje osje}ajem te{kog disanja i dispneje pri na-
poru manjem od normalnoga. Mehanizam na-
stanka dispneje nije jasan. Jedan od uzroka je
pove}an podra`aj na disanje zbog hipoksije. Dru-
gi je podra`aj plu}nih jukstaalveolarnih mehano-
receptora (J-receptora) me|ustani~nim nakup-
ljanjem teku}ine, a tre}i je pove}an rad pri disa-
nju, tako|er zbog nakupljanja teku}ine u plu-
}nom intersticiju i smanjenja popustljivosti plu-
}a. Pove}an rad pri disanju, uz smanjenu opskrbu
respiracijskih mi{i}a kisikom, izaziva umor, {to
tako|er pridonosi dispneji.
U lijevostranoj dekompenzaciji srca dispneja
se pogor{ava u le`e}em polo`aju, jer se pove}ava
pritjecanje krvi iz nogu i splanhni~nog optoka u
desnu pretklijetku i klijetku, a time i zastoj u plu-
}nom krvotoku. ^im bolesnik sjedne, dispneja
popusti. Taj oblik dispneje nazivamo ortopne-
jom. U tijeku no}nog spavanja smanjena simpati-
~ka aktivnost, potisnuta aktivnost respiracijskog
centra i le`e}i polo`aj mogu naglo izazvati dis-
pneju koja probudi bolesnika. To je paroksizmal-
na no}na dispneja.
Uz zastoj u plu}ima razvija se plu}ni, najprije
intersticijski (me|ustani~ni), a zatim alveolarni
edem. Patogeneza kardiogenog plu}nog edema
podrobno je opisana u pogl. 29.3.1.1..
Produljeno vrijeme optjecaja izme|u plu}a i
mozga mo`e biti uzrok periodi~koga Cheyne-
-Stokesova disanja (v. pogl. 29.4.).
27.8.5.3. Bubrezi
Poreme}aje funkcije bubrega tijekom razvoja
sr~ane insuficijencije ve} smo opisali (sl. 27-42).
U te{koj sr~anoj dekompenzaciji zbog smanjene
perfuzije bubrega razvija se prerenalna azotemi-
ja. U po~etnoj fazi povisi se koncentracija karba-
 27 Poreme}aji rada srca
mida u plazmi jer se on zajedno s vodom po-
ja~ano reapsorbira. Kad nastane konstrikcija i ar-
teriole aferens, smanjuje se glomerularna filtraci-
ja pa se povisuje koncentracija kreatinina u plaz-
mi. U te{koj akutnoj sr~anoj insuficijenciji (kar-
diogenom uru{aju) s hipotenzijom, koja traje sat i
dulje, mo`e se razviti akutna bubre`na insufici-
jencija u u`em smislu rije~i (v. pogl. 30.4.1.).
27.8.5.4. Probavni sustav
U te{koj sr~anoj dekompenzaciji, osobito u
desnostranoj, zbog zastoja u mezenterijskim ve-
nama i limfnog zastoja razvija se malapsorpcija,
uz gubitak bjelan~evina zbog transudacije kroz
crijevnu stijenku (enteropatija s gubitkom bjelan-
~evina). Stoga se mo`e razviti hipoproteinemija
koja pogor{ava edeme. Poreme}aji mezenterij-
skog krvotoka mogu izazvati i infarkt crijeva.
27.8.5.5. Jetra
Venski i limfni zastoj, napose u desnostranoj
sr~anoj dekompenzaciji, zbog zastoja i hipoksije
uzrokuju pove}anje jetre. To remeti jetrene funk-
cije i povisuje se koncentracija slobodnog i ko-
njugiranog bilirubina, pa se pri dekompenzaciji
srca mo`e razviti i `utica. Smanjena je i jetrena
razgradnja aldosterona, a to, uz pove}ano lu~e-
nje, pove}ava njegovu koncentraciju u krvi i po-
gor{ava zadr`avanje vode i soli.
27.8.5.6. Mi{i}i
Smanjen protok krvi i hipoksija u mi{i}ima
izazivaju slabost i br`i zamor. Time se u sr~anoj
insuficijenciji ograni~ava fizi~ka aktivnost i {tedi
funkcija srca, ali i uklju~uju sve negativne poslje-
dice inaktivnosti (mi{i}na atrofija).
27.9. Testovi za procjenu funkcije
srca
Oslabljenu funkciju srca mo`emo prepoznati i grubo
procijeniti na osnovi anamnesti~kih podataka (dispneja,
nepodno{enje napora, anginozna bol vezana za napor,
palpitacija) i klini~kog pregleda (znakovi sr~ane dekom-
penzacije). Za povr{nu procjenu funkcijske sposobnosti
u klini~koj se praksi upotrebljava podjela koju je prepo-
27.8.5.
ru~ilo Newyor{ko kardiolo{ko dru{tvo NYHA (New
York Heart Association). Prema toj podjeli, sr~ane bolesti
razvrstavaju se u ~etiri funkcijska stupnja. Osoba koja ne-
ma subjektivnih sr~anih smetnji ni u tijeku ve}ih fizi~kih
napora, pripada skupini bolesnika prvog stupnja. U dru-
gom su stupnju oni koji imaju tegobe samo pri ve}em fizi-
~kom naporu. U tre}em se stupnju pojavljuju znakovi
nepodno{enja ve} maloga, svakodnevnog napora. U ~e-
tvrtom stupnju postoji dispneja i klini~ki znakovi dekom-
penzacije srca ve} u mirovanju. Granice tih stupnjeva nije
uvijek lako utvrditi jer ovise o subjektivnoj procjeni bo-
lesnika i lije~nika. Osim toga, u tijeku lije~enja ti se stup-
njevi mijenjaju. Rezultati lije~enja klini~ki se naj~e{}e i
procjenjuju na osnovi promjene stupnja NYHA nakon
provedenog lije~enja, npr. kirur{kog.
Klini~ki simptomi smanjene funkcijske sposobnosti
srca o~ituju se kad je smanjen ve}i dio sr~ane pri~uve i
kad zaka`u njegovi kompenzacijski mehanizmi. Stoga
tra`imo i ostale pokazatelje koji omogu}uju otkrivanje
smanjene funkcijske sposobnosti srca u ranijoj fazi bole-
sti. Za to postoje brojni posredni i neposredni znakovi, o
kojima smo ve} pisali u ovom poglavlju.
Veli~ina minutnog volumena, sr~anog indeksa, udar-
nog volumena, izba~ajne (engl. ejection) frakcije (posto-
tak dijastoli~kog volumena koji klijetka izbaci u sistoli),
dijastoli~kog i sistoli~kog volumena ventrikula, visina i
pona{anje tlakova, frekvencija pulsa, potro{nja kisika i
koncentracija laktata u krvi pokazatelji su koji ve} u ba-
zalnom stanju (mirovanju) ispitanika mogu upu}ivati na
slabljenje funkcije srca. ^esto }emo njihovim pra}enjem
(mjerenjem) tek u testovima optere}enja otkriti patolo-
{ke vrijednosti. Navedene pokazatelje, ali i niz drugih in-
deksa funkcije koji se mogu izra~unati iz tih mjerenja,
mo`emo dobiti dijelom neinvazivnim, a djelomi~no inva-
zivnim metodama pretrage. Osim neugodnosti zbog uvo-
|enja katetera u krvne `ile i sr~ane {upljine, invazivne
pretrage su i odre|eni rizik, pa se u iste osobe ne mogu
upotrebljavati tako ~esto kao neinvazivne.
Prakti~na korist rane i {to to~nije procjene funkcije
srca jest dono{enje odluke o izboru lije~enja, osobito ki-
rur{kog, u najpovoljnijoj fazi bolesti.
27.9.1. Sistoli~ka razdoblja lijeve
klijetke
Ako se od trajanja ukupne elektromehani~ke sistole
(od po~etka elektri~ne depolarizacije klijetke do kraja iz-
bacivanja krvi u sistoli) lijeve klijetke oduzme vrijeme iz-
bacivanja krvi (LVET – engl. left ventricle ejection time),
dobije se duljina tzv. predizba~ajnog razdoblja (PEP –
engl. preejection period). To razdoblje uklju~uje elektro-
mehani~ki interval (od po~etka depolarizacije klijetke do
izometri~ke kontrakcije) i izometri~ku fazu sistole.
Ukupno trajanje sistole naj~e{}e mijenjaju neki lijekovi
kao npr. adrenergici i digitalis. Me|utim, na trajanje PEP
i LVET djeluju razli~iti ~imbenici, i to naj~e{}e sa suprot-
nim u~inkom na oba. Smanjena funkcija lijeve klijetke,
bez obzira na uzrok, produljuje predizba~ajno razdoblje
PATOFIZIOLOGIJA 863
 27.9.1. 27 Poreme}aji rada srca

(PEP), a skra}uje vrijeme izbacivanja krvi (LVET). Stoga

se izra~unavanje odnosa PEP/LVET smatra vrlo korisnim
testom funkcijske sposobnosti lijeve klijetke (normalno
iznosi 0,42 ili manje).
Patofiziolo{ko obja{njenje produljenja trajanja pred-
izba~ajnog razdoblja pri popu{tanju lijeve klijetke uglav-
nom se pripisuje smanjenju brzine pove}anja mi{i}ne
napetosti u izometri~koj fazi sistole. Skra}enje trajanja
izbacivanja (LVET) pri sr~anoj insuficijenciji pripisuje se
ponajprije smanjenju stupnja skra}enja miofibrila. Traja-
nje izgona odra`ava odnos udarnog volumena prema di-
jastoli~kom volumenu lijeve klijetke, a ne apsolutnu veli-
~inu udarnog volumena. Dobro se podudara s vrijedno-
{}u izba~ajne frakcije. LVET mo`e biti skra}en kad je
udarni volumen jo{ u granicama normale, ali je izba~ajna
frakcija, kao i LVET, u tim slu~ajevima ve} sni`ena.
U klini~koj procjeni vrijednosti sistoli~kih razdoblja
valja biti oprezan jer istodobno mo`e djelovati vi{e ~im-
benika koji imaju obrnute u~inke na trajanje pojedinog
razdoblja sistole.
Trajanje sistole naj~e{}e se mjeri iz istodobno snimlje-
nog elektrokardiograma, fonokardiograma i krivulje ka-
rotidnog pulsa (sl. 27-44).

27.9.2. Test fizi~kog optere}enja

(ergometrija)
Ergometrija je danas naj~e{}e primjenjivana metoda
za ispitivanje sr~ane pri~uve. Pod pojmom sr~ane pri~uve
razumijevamo najve}e pove}anje minutnog volumena sr-
ca. Poznato je da se minutni volumen srca mladih osoba u
stanju stresa mo`e pove}ati, ovisno o uvje`banosti, za ~e-
tiri do {est puta. Bilo koji uzrok koji sprje~ava srce da cr-
pi koli~ine krvi potrebne organizmu u zadanim uvjetima
smanjuje sr~anu pri~uvu. Uzrok tom smanjenju mo`e biti
priro|ena ili ste~ena anomalija srca (skretanje krvi, o{te-
}enja zalistaka), primarno ili sekundarno o{te}enje mio-
karda (miokarditis, miokardiopatije), ishemi~na bolest
srca i drugo. Budu}i da postoji velik raspon sr~ane pri~u-
ve, mogu postojati i ve}i kardiovaskularni poreme}aji a
da se ne o~ituju simptomi bolesti, odnosno smanjeni in-
deksi sr~ane sposobnosti u stanju mirovanja ili za vrijeme
ograni~ene svakodnevne aktivnosti. Kao primjer mo`e
poslu`iti opstrukcijska ateroskleroti~ka bolest koronar-
nih krvnih `ila. U njoj mogu postojati i ja~e opstrukcije
(su`enja) pojedinih koronarnih `ila ili njihovih ograna-
ka, a da u mirovanju ipak nema klini~kih, elektrokardio-
grafskih ni drugih hemodinami~kih pokazatelja (minutni
volumen) smanjene funkcije srca. Oni }e se pokazati tek
na odre|enom stupnju optere}enja. To je razlog da se u
klini~koj praksi najve}i broj ergometrija izvodi upravo
radi otkrivanja ishemi~ne bolesti srca i odre|ivanja stup-
nja njegove funkcijske sposobnosti.
Normalan sr~ani odgovor na optere}enje rezultat je
zajedni~kog djelovanja pove}anja frekvencije, adrenergi-
~ne stimulacije i Frank-Starlingova mehanizma. Tijekom
bla`eg optere}enja minutni volumen mo`e se pove}avati
Slika 27-44. Shematski prikaz mjerenja sistoli~kih intervala:
FONO – fonokardiogram; KAR – krivulja pulsa karotidne arterije
(karotidogram); EKG – elektrokardiogram; A2 – aortalna kompo-
nenta drugoga sr~anog tona; I – incizura. Vremenska razlika
izme|u A2 i I iznosi oko 0,03 s, a ozna~ava ka{njenje pulsnog va-
la na mjestu snimanja karotidograma. PEP = (Q – A2) – LVET.
PEP – predizba~ajno razdoblje (od engl. preejection period).
LVET – vrijeme izbacivanja iz lijeve klijetke (od engl. left ventricle
ejection time).
i ako je neki od tih mehanizama zako~en. Me|utim, u
uvjetima maksimalnog mi{i}nog rada, ako zaka`e bilo
koji od tri navedena mehanizma, smanjit }e se minutni
volumen srca.
Kad je ispitanik u sinusnom ritmu, sr~ana frekvencija
povisuje se razmjerno s intenzitetom optere}enja. S pove-
}anjem optere}enja pove}ava se i potro{nja kisika. Frek-
vencija srca i potro{nja kisika pove}avaju se usporedno
do odre|ene granice, koja se posti`e pri najve}em optere-
}enju za ispitivanu osobu. Najve}a frekvencija pulsa i po-
tro{nja kisika ovise o dobi, spolu i uvje`banosti ispitani-
ka. Starije osobe posti`u ni`e vrijednosti. @ene imaju za
oko 30% manju maksimalnu potro{nju kisika, a najve}a
frekvencija pulsa za osobe obaju spolova podjednaka je
ili je za `ene samo malo ni`a. S povi{enjem frekvencije sr-
ca pove}ava se i potro{nja kisika u samom miokardu, a
pove}ana potro{nja zahtijeva ve}i protok kroz koronarne
`ile. To je i razlog zbog kojeg testom optere}enja ispituje-
mo i koronarni protok, odnosno otkrivamo postojanje i
stupanj ishemi~ne bolesti miokarda. Budu}i da potro{nja
kisika u miokardu osim o frekvenciji ovisi i o perifernom
otporu, njezinu veli~inu mo`emo posredno dobiti iz um-

864 PATOFIZIOLOGIJA
 27 Poreme}aji rada srca
no{ka frekvencije srca i visine sistoli~kog tlaka. Svi uzro-
ci koji povisuju periferni otpor (i, posljedi~no, sistoli~ki
tlak) ili pove}avaju frekvenciju srca, zbog pove}ane po-
trebe miokarda za kisikom ve} pri manjem optere}enju
izazivaju klini~ke (prekordijalnu bol – stenokardiju) ili
elektrokardiografske simptome (spu{tanje ST-spojnice
vi{e od 1 mm ispod izoelektri~ne crte) karakteristi~ne za
ishemi~nu bolest srca. Zbog istih }e razloga pri jednakom
stupnju opstrukcijske bolesti koronarnih arterija podno-
{enje napora biti ve}e ako se smanji (vje`banjem, lijekovi-
ma) frekvencija srca ili periferni otpor.
U testu optere}enja potrebno je stanovito vrijeme
(3–6 min) da se srce prilagodi na nove uvjete i da postig-
ne stanje ravnote`e (engl. steady state) pri odre|enom
stupnju fizi~kog napora. U stanju ravnote`e ujedna~en je
potro{ak kisika i frekvencija srca. Ta se ravnote`a pri ma-
ksimalnom optere}enju gubi. Zbog nemogu}nosti dalj-
njeg pove}anja potro{nje kisika pove}ava se anaerobni
metabolizam i zbog toga koncentracija laktata u krvi. [to
je o{te}enje funkcije srca ve}e, bit }e manje maksimalno
optere}enje koje ispitanik mo`e podnijeti. U mi{i}ima
koji sudjeluju u testu optere}enja nastaje vazodilatacija i
smanjuje se otpor, uz istodobnu vazokonstrikciju u osta-
lim dijelovima tijela (osim u koronarnim arterijama i
mozgu). Pove}ava se dotok venske krvi u srce i povisuje
se srednji arterijski tlak, i to na ra~un sistoli~kog tlaka
koji se s intenzitetom optere}enja progresivno povisuje,
a promjene dijastoli~kog tlaka su male (nisu ve}e od 1,3
kPa). Patolo{ko smanjenje srednjega arterijskog tlaka u
optere}enju smatra se visokospecifi~nim znakom uzna-
predovale bolesti miokarda. Nasuprot tome, prekomjer-
no povi{enje tlaka znak je za prekid testa optere}enja.
Optere}enje mo`e biti stati~ko ili dinami~ko.
27.9.2.1. Stati~ko optere}enje
Izvodi se, na primjer, u obliku ~vrstoga, produljenog
stiska {akom odgovaraju}eg instrumenta koji pru`a ot-
por. Takvo razmjerno blago optere}enje izaziva neznatno
pove}anje umno{ka frekvencije i sistoli~kog tlaka i mo`e
biti dovoljno jako samo u osoba s izrazito smanjenom sr-
~anom pri~uvom. Na primjer, mo`e izazvati anginoznu
bol u osobe s te{kom ishemi~nom bole{}u miokarda. Sta-
ti~ko optere}enje uglavnom se primjenjuje samo u slu~a-
jevima kad nije mogu}e izvesti dinami~ko.
27.9.2.2. Dinami~ko fizi~ko optere}enje
Izvodi se na tri na~ina: testom na stubama, bicikl-er-
gometru ili pomi~nom sagu.
Pri testu na stubama ispitanik se zadanom brzinom
uspinje i spu{ta na dvije stube poznate visine (tzv. test
dviju stuba). Dizanjem te`ine vlastitog tijela na zadanu
visinu odre|enom brzinom, ispitanik obavlja mjerljivi
rad. Nedostatak metode je te{ko}a odr`avanja jednake
brzine uspinjanja, koja bitno utje~e na veli~inu izvr{enog
rada. Starije osobe te`e izvode taj test zbog koncentracije
napora u koljenima i bedrima. Test obi~no ne omogu}uje
27.9.2.
provjeru najve}im optere}enjem, osim u osoba s niskim
podno{enjem napora.
Pri testu na bicikl-ergometru ispitanik odre|enom br-
zinom okre}e pedale bicikla pri~vr{}enog u mjestu. Ot-
por okretanju pedala posti`e se mehani~kim ili elektro-
magnetnim na~inom. S pove}anjem otpora pove}ava se
rad potreban za okretanje pedala. Te{ko}e u izvo|enju
testa pojavljuju se u osoba koje ne znaju voziti bicikl, pa
te{ko uskla|uju odr`avanje ravnote`e i ravnomjerno o-
kretanje pedala. Osim toga, brzina okretanja pedala ovisi
o ispitaniku i njegovoj `elji da sura|uje u izvo|enju testa.
U testu na pomi~nom sagu elektromotor u ravnini po-
da ili pod odre|enim usponom pomi~e sag zadanom brzi-
nom. Ispitanik hoda u mjestu brzinom kojom mu sag
izmi~e ispod nogu, a pridr`ava se za u~vr{}eni rukohvat.
Suprotno drugim testovima, brzina rada (hodanje) u ovo-
me ne ovisi o volji ispitanika. Budu}i da su u rad uklju~e-
ne obje noge, torzo i obje ruke na na~in kojemu su vi~ne i
neuvje`bane osobe, pomi~ni sag omogu}uje postizanje
najve}e potro{nje kisika.
Na~in izvo|enja optere}enja obi~no je stubast (svaka
»stuba« – ista razina optere}enja – traje 1–6, naj~e{}e 3
minute), trajan ili prekidan stankama izme|u svakog po-
ve}anja optere}enja. Optere}enje se pove}ava do maksi-
malnih ili submaksimalnih (oko 90% maksimalne) vri-
jednosti, ako se test ne mora prekinuti ranije zbog neke
patolo{ke pojave (nepodno{enja napora – umora, zadu-
he, sni`enja tlaka, previsokog tlaka, aritmije, anginozne
boli, omaglice, ishemi~nih promjena u EKG-u). [to je sr-
~ana pri~uva manja, ispitanik }e pri manjem optere}enju
morati prekinuti test. Stupanj podno{enja napora i poja-
va patolo{kih promjena u tijeku testa ~esto ima dijagno-
sti~ku, pa i prognosti~ku vrijednost. Na primjer, u ishe-
mi~noj bolesti srca anginozna bol pri malom optere}enju
prognosti~ki je nepovoljan nalaz.
27.9.3. Ehokardiografija
Ehokardiografija je neinvazivna metoda u kojoj za is-
pitivanje anatomskih i funkcionalnih promjena srca i kr-
vnih `ila rabimo ultrazvuk. Ultrazvu~ni valovi prodiru
kroz tkiva i teku}ine odre|enom brzinom. Kada nai|u na
granicu dvaju tkiva razli~ite gusto}e, dio valova se reflek-
tira (odbije) i vra}a natrag u pretvara~ iz kojega su odas-
lani. Odbijeni se valovi pretvaraju u elektri~ne impulse
koje mo`emo zabilje`iti na osciloskopu ili odgovaraju-
}im pisa~em na papiru. Budu}i da je brzina ultrazvuka za
odre|eni medij poznata i stalna, mogu}e je mjeriti udalje-
nost izme|u razli~itih tvorba od kojih se ultrazvu~ni va-
lovi odbijaju. Pri uporabi tzv. jednodimenzijske tehnike
odbijeni se valovi na osciloskopu ili traci prikazuju poput
to~kica. Vodoravna os osciloskopa ili trake odgovara vre-
menu, a okomita dubini tkiva od kojeg se zvuk odbio. To-
~ke u okomitoj ravnini reflektirane od stijenki arterija ili
klijetke zbog pulsacija u sistoli i dijastoli daju sliku giba-
nja, M-prikaz (M – kratica od engl. motion, a zna~i giba-
nje). Jednodimenzionalnom tehnikom mo`emo prou~a-
vati razli~ite dijelove srca i njihov me|usobni odnos te
PATOFIZIOLOGIJA 865
 27.9.3.
mjeriti brojne veli~ine. Za ocjenu hemodinamike najvr-
jedniji su promjeri sr~anih {upljina (osobito lijeve klijet-
ke) u dijastoli i sistoli (sl. 27-45). Iz tih promjena mo`e-
mo izra~unati volumene klijetki na kraju dijastole i sisto-
le, postotak skra}enja promjena klijetke u sistoli, udarni
volumen, izba~ajnu frakciju i srednju brzinu skra}enja
cirkumferencijskih fibrila klijetke. Svi su se ti pokazatelji
hemodinamike donedavno mogli dobivati samo invaziv-
nim pretragama.
Dvodimenzionalna tehnika ehokardiografije (sl. 27-
-46) omogu}uje snimanje presjeka srca u razli~itim ravni-
nama. To omogu}uje analizu anatomskih struktura u srcu
(zalisci, septum, stijenke), prostornih odnosa tih tvorba i
promatranje njihova pomicanja u tijeku sr~anog rada.
Promatranje i snimanje stijenki lijeve klijetke u tijeku si-
stole i dijastole omogu}uje otkrivanje promjena u giba-
nju pojedinih dijelova stijenke (hipokinezija, akinezija,
Slika 27-45. Jednodimenzionalna ehokardiografija (M-na~in).
(A) Shematski crte` snimanja srca u visini mitralnog zaliska. Na
crte`u s lijeve strane vidi se gibanje srca u sistoli i dijastoli. (B)
Shematski crte` ehokardiograma snimljenog u istom presjeku
kao na slici A. Ozna~ena su mjesta mjerenja unutra{njih
promjera lijeve klijetke u sistoli i dijastoli (zna~enje tih promjera
opisano je u tekstu).
DV – desni ventrikul; LV – lijevi ventrikul; IVS – interventrikularni
septum; MV – mitralna valvula; PK – prednji kuspis; SK – stra`nji
kuspis; SSLV – stra`nja stijenka lijevog ventrikula; PSDV –
prednja stijenka desnog ventrikula; LVIDd – unutra{nji promjer
LV u dijastoli; LVIDs – unutra{nji promjer LV u sistoli.
866 PATOFIZIOLOGIJA
27 Poreme}aji rada srca
diskinezija) i aneurizmati~nih izbo~enja stijenke koja se
mogu pojaviti u ishemi~noj bolesti miokarda.
27.9.4. Radioizotopni testovi
Primjenom prikladnog radioizotopa i odgovaraju}e
opreme za bilje`enje njegova prolaska kroz srce (radio-
nuklidna angiokardiografija) te uz pomo} elektroni~kog
ra~unala, mogu se izra~unati razli~iti pokazatelji potreb-
ni za procjenu sr~ane funkcije. Naj~e{}e se ra~una izba-
~ajna frakcija lijeve klijetke u mirovanju i optere}enju.
Zdravo srce pove}a izba~ajnu frakciju u optere}enju za
oko 10%. Ako se u testirane osobe izba~ajna frakcija (ko-
ja u mirovanju mo`e biti i normalna) nakon odgovaraju-
}eg optere}enja ne pove}ava (ili se ~ak smanjuje), sigurno
mo`emo pomi{ljati na uznapredovalu sr~anu bolest.
Specifi~na tehnika snimanja protoka krvi u miokardu
(perfuzijska scintigrafija miokarda), uz uporabu odgova-
raju}eg radionuklida (npr. talija-201), omogu}uje otkri-
vanje poreme}aja prokrvljenosti u pojedinim dijelovima
miokarda karakteristi~nih za opstrukcijsku bolest koro-
narnih arterija. Smanjenje prokrvljenosti pojedinih pod-
ru~ja miokarda mo`emo na}i ve} u mirovanju ili tek
nakon optere}enja. Zbog visoke cijene opreme i izotopa
ti se testovi zasad primjenjuju samo u dijagnostici i pro-
cjeni sr~ane funkcije u ishemi~noj bolesti srca.
27.9.5. Kateterizacija srca
Kateterizacija srca je invazivna metoda za ispitivanje
funkcije srca. Kroz jednu se venu na ruci ili nozi uvodi
kateter u desno srce, plu}nu arteriju i njezine ogranke
(desna kateterizacija). Kroz arteriju na ruci ili nozi re-
trogradno se u lijevu stranu srca uvodi kateter (lijeva ka-
teterizacija). Put katetera prati se rentgenom. Desnu ka-
teterizaciju mogu}e je izvesti specijalnim »plivaju}im«
kateterom i bez pomo}i rentgena (»mikrokateterizaci-
ja«).
Kroz kateter mo`emo uzeti uzorke krvi radi analize
zasi}enja arterijske i venske krvi kisikom iz bilo kojeg
mjesta kroz koje prolazi kateter. Iz zasi}enja arterijske i
venske krvi kisikom, uz poznatu potro{nju kisika i sadr-
`aj hemoglobina u krvi, Fickovom metodom (poznata iz
fiziologije) mo`emo izra~unati minutni volumen, sr~ani
indeks, udarni volumen, veli~inu lijevo-desnog ili desno-
-lijevog skretanja krvi. Svi se ti pokazatelji mogu izra~u-
nati u bazalnim uvjetima i nakon testa optere}enja (na
bicikl-ergometru).
Uz pomo} katetera mo`emo izmjeriti tlakove u bilo
kojoj sr~anoj {upljini, plu}noj arteriji ili aorti. Mjerenje
tlakova u mirovanju i optere}enju daje vrlo korisne po-
datke o radu srca (npr. gradijent tlaka na zalisku, tlak lije-
ve klijetke na kraju dijastole, »uklije{teni« tlak u plu}no-
me kapilarnom `ilju, itd).
Kroz kateter se u sr~ane {upljine mo`e u{trcati jodno
kontrastno sredstvo i na snimkama u~injenim velikom
 27 Poreme}aji rada srca
Slika 27-46. Dvodimenzionalna ehokardiografija. (A) Snimka zdrave osobe, presjek poznat pod nazivom »~etiri {upljine«. (B) She-
matski crte` slike. DV – desna klijetka, LV – lijeva klijetka, TZ – lijevi atrij; IAS – interatrijalni septum.
brzinom (angiokardiografija) analizirati gibanje kontra-
sta u sistoli i dijastoli (npr. regurgitacija na insuficijent-
nom u{}u). Sjena {upljine srca ispunjene kontrastom
Literatura
1. Nabel EG. Cardiovascular disease. New Engl J Med
2003; 349:60-72.
2. Franz WM i sur. Cardiomyopathies: From genetics
to the prospect of treatment. Lancet 2001;
358:1627-37.
3. Weber KT. Pathological hypertrophy and cardiac in-
terstitium. Fibrosis and renin-angiotensin-aldostero-
ne system. Circulation 1991; 83:1849-65.
4. Frey N i sur. Hypertrophy of the heart. A new thera-
peutic target? Circulation 2004; 109:1580-9.
5. Singal PK i sur. Adriamycin cardiomyopathy: Pat-
hophysiology and prevention. FASEB J 1997;
11:931-6.
6. Carabello BA i sur. Valvular heart disease. New Engl
J Med 1997; 337:32-41.
7. Aurigemma GP i sur. Diastolic heart failure. New
Engl J Med 2004; 351:1097-105.
8. Zile MR i sur. Diastolic heart failure-Abnormalities
in active relaxation and passive stiffness of the left
ventricle. New Engl J Med 2004; 350: 1953-9.
9. Rubino A i sur. Ischaemic preconditioning of the vas-
culature: An overlooked phenomenon for protecting
the heart? Trends Pharmacol Sci 2000; 21:225-30.
10. Schulz R i sur. Hibernating myocardium. Heart
2000; 84:587-94.
11. Doyle JL i sur. Ataxia, arrhythmia and ion-channel
gene defects. Trends Genet 1998; 14: 92-8.
27.9.5.
(osobito lijeve klijetke) u sistoli i dijastoli omogu}uje
mjerenje promjera klijetke i izra~unavanje sistoli~kog i
dijastoli~kog volumena te izba~ajne frakcije.
12. Jalife J i sur. Molecular mechanisms and global dyna-
mics of fibrillation: An integrative approach to the
underlying basis of vortex-like reentry. J Theor Biol
2004; 230: 475-87.
13. Veenhuyzen GD i sur. Atrial fibrillation. Can Med
Assoc J 2004: 171:755-60.
14. Delisle BP i sur. Biology of cardiac arrhythmias. Ion
Channel protein trafficking. Circ Res 2004; 94:
1418-28.
15. Jessup M i sur. Heart failure. New Engl J Med 2003;
348:2007-18.
16. McMurray JJV i sur. Heart failure. Lancet 2005;
365:1877-89.
17. Benjamin IJ i sur. Learning from failure: Congestive
heart failure in the postgenomic age. J Clin Invest
2005; 115: 495-9.
18. Spodick DH i sur. Acute cardiac tamponade. New
Engl J Med 2003; 349:684-90.
19. Hayashi T i sur. Tcap gene mutations in hypertrop-
hic cardiomyopathy and dilated cardiomyopathy. J
Am Coll Cardiol 2004; 44:2192-201.
20. Alam SE i sur. Cytokine imbalance in acute coronary
syndrome. Curr Opin Pharmacol 2004; 4:166-70.
21. Kausik KR i sur. Intensive statin therapy in acute co-
ronary syndromes: Clinical benefits and vascular
biology. Curr Opin Lipidol 2004; 15: 637-43.
PATOFIZIOLOGIJA 867
 27.9.5. 27 Poreme}aji rada srca

Preporu~ene mre`ne stranice i baze podataka

http://www.cardiotext.com/description/ (patofiziologija sr~anih bolesti);
http://www.nhlbi.nih.gov (istra`iva~ki programi sr~anih poreme}aja).

868 PATOFIZIOLOGIJA
Poglavlje
28 Poreme}aji
krvi
tlaka i protoka
Sadr`aj
28.1. Poreme}aji minutnog volumena srca
(A. [malcelj i I. Moha~ek) . . . . . . . . . . . . . . . . . 869
28.1.1. Poreme}aji regulacije udarnog volumena . . . . . 870
28.1.1.1. Etiopatogeneza volumnoga optere}enja . . . . 870
28.1.1.2. Etiopatogeneza tla~noga optere}enja . . . . . . 871
28.1.1.3. Sistoli~ka funkcija srca . . . . . . . . . . . . . . . . . . 872
28.1.1.4. Dijastoli~ka funkcija srca . . . . . . . . . . . . . . . . . 872
28.1.2. Poreme}aji regulacije sr~ane frekvencije . . . . . 874
28.2. Poreme}aji arterijskog tlaka
(A. [malcelj i I. Moha~ek) . . . . . . . . . . . . . . . . . 874
28.2.1. Patofiziolo{ki ~imbenici arterijskog tlaka . . . . . . 874
28.2.2. Patofiziologija arterijske hipertenzije . . . . . . . . . 875
28.2.2.1. Esencijalna hipertenzija . . . . . . . . . . . . . . . . . . 877
28.2.2.2. Sekundarne hipertenzije . . . . . . . . . . . . . . . . . 879
28.2.2.2.1. Hipertenzija uzrokovana bole{}u
bubrega i bubre`nog krvotoka . . . . . . . . . . 879
28.2.2.2.2. Endokrine hipertenzije . . . . . . . . . . . . . . . . 881
28.2.2.2.3. Hipertenzija u bolestima
kardiovaskularnog sustava . . . . . . . . . . . . . 881
28.2.2.2.4. Drugi oblici sekundarne hipertenzije . . . . . 882
28.2.2.3. Zlo}udna hipertenzija. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 883
28.2.3. Patogenetske posljedice arterijske
hipertenzije (Z. Kova~) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 883
28.2.4. Patofiziologija arterijske hipotenzije . . . . . . . . . . 884
28.2.4.1. Primarna (esencijalna) hipotenzija . . . . . . . . . 884
28.2.4.2. Sekundarna (simptomatska) hipotenzija . . . . 884
28.3. Poreme}aji arterijskog i venskog pulsa
(N. Jelavi} i D. Planinc) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 886
28.3.1. Arterijski puls . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 886
28.3.1.1. Diferentni puls (pulsus differens) . . . . . . . . . . 887
28.3.1.2. Pulsus alternans . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 887
28.3.1.3. Pulsus bigeminus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 887
28.3.1.4. Pulsus parvus et tardus . . . . . . . . . . . . . . . . . . 887
28.3.1.5. Pulsus altus et celer (Corriganov puls). . . . . . 888
28.1. Poreme}aji minutnog
volumena srca
Minutni volumen srca jednak je umno{ku
udarnog volumena i sr~ane frekvencije. Obi~no u
28.3.1.6. Dvostruki puls (pulsus bisferiens) . . . . . . . . . . 888
28.3.1.7. Paradoksni puls (pulsus paradoxus) . . . . . . . . 889
28.3.2. Jugularni venski puls i tlak . . . . . . . . . . . . . . . . . 889
28.3.2.1. Fibrilacija atrija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 890
28.3.2.2. Visoki val a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 890
28.3.2.3. Trikuspidalna insuficijencija . . . . . . . . . . . . . . . 890
28.3.2.4. Lijevo-desni spoj . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 890
28.3.2.5. Konstrikcijski perikarditis . . . . . . . . . . . . . . . . . 890
28.4. Poreme}aji lokalne prokrvljenosti tkiva
(I. Tonkovi} i Z. Kru`i}) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 890
28.4.1. Poreme}aji perifernog arterijskog krvotoka . . . . 890
28.4.1.1. Kroni~na ishemija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 890
28.4.1.2. Akutna ishemija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 892
28.4.1.3. Vaskulitisi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 893
28.4.1.4. Aneurizme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 893
28.4.1.5. Arteriovenska fistula . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 894
28.4.1.6. Angiospasti~na stanja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 894
28.4.2. Poreme}aji perifernog venskog krvotoka . . . . . 894
28.4.2.1. Venska trombogeneza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 894
28.4.2.2. Akutna tromboza dubinskih vena . . . . . . . . . . 895
28.4.2.3. Insuficijencija venskih zalistaka. . . . . . . . . . . . 896
28.5. Testovi za procjenu tlaka i protoka krvi
(A. [malcelj) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 898
28.5.1. Hemodinami~ki testovi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 898
28.5.1.1. Testovi optere}enja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 898
28.5.1.2. Valsalvin pokus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 899
28.5.1.3. Schellongov pokus. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 900
28.5.1.4. Pokus hepatojugularnog refluksa . . . . . . . . . . 900
28.5.1.5. Ispitivanje podra`ljivosti karotidnog sinusa . . 901
28.5.2. Farmakolo{ki testovi za procjenu tlaka i
protoka krvi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 901
28.5.3. Mjerenje arterijskog tlaka . . . . . . . . . . . . . . . . . . 901
Literatura. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 902
mirovanju iznosi 5–6 L/min, a u odnosu prema
tjelesnoj povr{ini (sr~ani indeks) u 95% zdravih
osoba iznosi izme|u 2,8 i 4,2 L/min/m2 (srednja
vrijednost 3,5 L/min/m2). Vrijednosti ni`e od 2,5
L/min/m2 su patolo{ke, a u {oku su ni`e od 2
L/min/m2.
869
 28.1.
Minutni volumen se fiziolo{ki pove}ava u na-
poru i trudno}i, uz pove}ane potrebe tkiva za ki-
sikom. Pove}anje minutnog volumena izaziva i
vru}ina zbog vazodilatacije u ko`i. Udarni i mi-
nutni volumen kratkotrajno se smanjuju pri usta-
janju zbog preraspodjele intravaskularnog volu-
mena iz sredi{njih dijelova krvotoka u vene no-
gu, sa smanjenjem venskog priljeva u srce.
28.1.1. Poreme}aji regulacije udarnog
volumena
Udarni volumen ovisi o venskom punjenju sr-
ca (volumno optere}enje, predoptere}enje, engl.
preload), sistoli~koj i dijastoli~koj funkciji srca,
otporu nasuprot kojemu se krv istiskuje u optok
(tla~no optere}enje, naknadno optere}enje, engl.
afterload) te veli~ini klijetke (sl. 28-1).
28.1.1.1. Etiopatogeneza volumnoga
optere}enja
Ovisi ponajprije o venskom priljevu, a time o
ukupnom volumenu krvi i njegovoj raspodjeli.
Venski priljev u lijevu klijetku ovisi i o funkciji
desne klijetke, otporu u plu}nom optoku i pro-
mjenama na mitralnom zalisku.
Pove}an venski priljev uzrokuje pove}anje
tlaka i volumena krvi u sr~anim klijetkama u di-
jastoli. Time se pove}ava i duljina miofibrila na
kraju dijastole. Prema Frank-Starlingovu zakonu
(v. pogl. 27.1.2.), to uzrokuje pove}anje udarnog
Slika 28-1. Regulacija minutnoga sr~anog volumena i arterijskog tlaka.
870 PATOFIZIOLOGIJA
28 Poreme}aji tlaka i protoka krvi
volumena, ali samo do odre|ene granice.
Istezanje miofibrila preko to~ke u kojoj krivulja
funkcije klijetke dose`e vrhunac ne izaziva dalj-
nje pove}anje udarnog volumena (v. sl. 27-6).
Funkcijske osobine klijetke u dijastoli i razli~iti
izvanstani~ni ~imbenici odre|uju odnos dijasto-
li~kog volumena i tlaka. Ventrikul bolje kontrak-
tilnosti ima krivulju funkcije pomaknutu ulijevo,
a ventrikul oslabljene kontraktilnosti ima nisku
krivulju, pomaknutu udesno, s manjim udarnim
volumenom, unato~ ve}em dijastoli~kom tlaku.
Poreme}aji volumnog optere}enja. Gubitak
volumena krvi smanjuje venski priljev, minutni i,
navlastito, udarni volumen. Hipovolemija zbog
naglog krvarenja, dehidracije ili opeklina sma-
njuje minutni volumen tek kad se prema{i mogu-
}nost kompenzacije poticanjem simpatikusa i
tahikardijom. Simpati~ka stimulacija centraliza-
cijom krvotoka odr`ava arterijski tlak i primjere-
nu prokrvljenost mozga i miokarda i nakon znat-
nog smanjenja minutnog volumena, ali u najte-
`im slu~ajevima razvija se hipovolemijski uru{aj
({ok, (v. pogl. 18.)). U septi~kom uru{aju zbog
poreme}aja tonusa malih krvnih `ila u perifer-
nim dijelovima krvotoka mo`e se nakupljati krv i
smanjiti priljev u srce (v. pogl. 24.3.5.).
Inspiracijsko smanjenje intratorakalnog tlaka
pove}ava volumen intratorakalne krvi, venski
priljev i minutni volumen. Ekspirij, tenzijski pne-
umotoraks i priklju~enje na respirator s pozitiv-
nim tlakom smanjuju volumen intratorakalne
krvi i venski priljev. Konstrikcija vena uz uzbu|e-
nje, hiperventilaciju ili lijekove pove}ava intrato-
rakalni i minutni volumen. Smanjen pritisak ske-
 28 Poreme}aji tlaka i protoka krvi
letnih mi{i}a na vene, anestezija, neki lijekovi
(primjerice nitroglicerin) i simpatikolitici {ire ve-
ne i smanjuju venski priljev u srce.
Kontrakcija atrija osobito je va`na za dijastoli-
~ko punjenje klijetke, posebice uz hipertrofiju i
ostala stanja sa smanjenom rastegljivo{}u mio-
karda.
Naglo pove}anje volumena krvi transfuzijom
kratkotrajno pove}ava venski priljev, minutni
volumen i arterijski tlak, ali `iv~ani refleksi brzo
vra}aju te vrijednosti na normalu.
Venski priljev pove}avaju i sva stanja sa sma-
njenim perifernim otporom kao {to su anemija,
hipertireoza arteriovenske fistule, ductus arte-
riosus persistens, beriberi, Pagetova bolest, ciro-
za jetre, vru}ica i dr.
Hipertireoza je obilje`ena pove}anjem minut-
nog volumena sa sr~anim indeksom u rasponu
5–7 L/min/m2. To ima bar ~etiri tuma~enja: a)
pove}an metabolizam u tkivima uzrokuje vazodi-
lataciju i smanjenje perifernog otpora, b) pove}a-
no osloba|anje topline uzrokuje vazodilataciju u
ko`i, c) hormoni {titnja~e neposrednim djelova-
njem na miokard pove}avaju kontraktilnost i sr-
~anu frekvenciju i d) nagla{en je utjecaj simpa-
toadrenalnog sustava na srce i pove}ana je osjet-
ljivost miokarda na djelovanje katekolamina iz
krvi. Pove}an minutni volumen u mnogih boles-
nika s hipertireozom ne samo da podmiruje po-
ve}ane metaboli~ke potrebe tkiva nego je i ve}i
od njih. Sustavna arteriovenska fistula (priro|e-
na ili ste~ena) smanjuje periferni otpor, a pove}a-
va sr~anu frekvenciju, udarni i minutni volumen.
Hiperkineti~ki sindrom obi~no se vi|a u mla|ih
ljudi, a obilje`en je pove}anim minutnim volu-
menom (oko 6,5 L/min), bla`e povi{enim sistoli-
~kim i normalnim srednjim arterijskim tlakom te
smanjenim perifernim otporom. Vjerojatno na-
staje zbog podra`ivanja simpatikusa. Uspje{no se
lije~i blokatorima b-adrenergi~nih receptora.
Nedostatak tiamina (beriberi) pove}ava mi-
nutni volumen mehanizmom koji nije sasvim raz-
ja{njen. Neki bolesnici imaju o{te}ene simpati-
~ke jezgre, zbog ~ega se mo`e smanjiti periferni
otpor. Nedostatak vitamina B1 usporava i pre-
tvorbu piruvata u acetil-CoA ~ime ograni~ava
energijski metabolizam (v. pogl. 6.2.). U bolesni-
ka s Pagetovom bole{}u (v. pogl. 25.2.5.) mo`e se
vi{estruko pove}ati protok krvi kroz zahva}ene
udove. Pove}an protok krvi tuma~i se pove}a-
28.1.1.
nom prokrvljeno{}u bolesne kosti, mo`da s mno-
{tvom malih arteriovenskih fistula. Pove}an je i
protok krvi kroz ko`u iznad bolesne kosti.
Pove}an minutni volumen mo`emo na}i uz
bolesti jetre – cirozu i zarazni hepatitis (v. pogl.
32.7.). To se tuma~i postojanjem sitnih arterio-
venskih fistula u ciroti~noj jetri, mezenterijskom
i plu}nom krvotoku te perifernom vazodilataci-
jom koja se razvija zbog smanjene inaktivacije
estrogena i vazodilatacijskih tvari. Osim vazodi-
latacije, razvija se i hipoksemija uzrokovana arte-
riovenskim fistulama u plu}ima, a rje|e i kolate-
ralama izme|u plu}nih i portalnih vena.
Minutni volumen mo`e biti pove}an zbog
zadr`avanja soli i hipervolemije u bolesnika s
akutnim glomerulonefritisom (v. pogl. 30.2.
1.2.). Pove}an je arterijski tlak i teledijastoli~ki
tlak u lijevoj klijetki, pa se mo`e razviti edem plu-
}a koji nije posljedica slabljenja sr~ane kontrak-
tilnosti ve} hipervolemije. U bolesnika na kroni-
~noj hemodijalizi anemija, arteriovenska fistula i
hipermetaboli~ko stanje, uz uremiju, tako|er
mogu povisiti minutni volumen.
U bolesnika s kroni~nom opstrukcijskom plu-
}nom bole{}u minutni volumen mo`e biti pove-
}an zbog hipoksemije i vru}ice koja prati infekci-
ju. Minutni volumen, me|utim, ~esto je i sma-
njen zbog pove}anja otpora u plu}nom krvotoku
i dekompenzacije desne strane srca. Vru}ica po-
ve}ava minutni volumen pove}avaju}i metaboli-
~ke potrebe tkiva. Minutni volumen mo`e biti
pove}an u bolesnika s policitemijom verom (v.
pogl. 26.1.2.), {to korelira s hipervolemijom. Po-
ve}an minutni volumen mo`emo na}i i uz karci-
noidni sindrom (v. pogl. 11.1.2.). Periferni otpor
je smanjen, a serotonin iz tumora neposredno
pove}ava kontraktilnost miokarda. U izrazito
pretilih osoba minutni volumen naginje vi{im
vrijednostima, ali samo razmjerno pove}anju te-
`ine i potro{nji kisika.
28.1.1.2. Etiopatogeneza tla~noga
optere}enja
Tla~no optere}enje lijeve klijetke ovisi o veli-
~ini klijetke i arterijskom tlaku (sl. 28-1). Posred-
no ovisi o tonusu arteriola, elasti~nosti aorte i
velikih arterija te viskoznosti krvi. Aortalna ste-
noza tako|er pove}ava tla~no optere}enje.
PATOFIZIOLOGIJA 871
 28.1.1. 28 Poreme}aji tlaka i protoka krvi

Prema Laplaceovom zakonu (v. pogl. 27.7.1.),
ve}a }e klijetka uz jednak tlak u {upljini imati ve-
}u napetost stijenke negoli manja. Premda je za
odr`anje udarnog volumena velikoj klijetki do-
voljno manje skra}enje miofibrila nego maloj, si-
stoli~ka napetost stijenke lijeve klijetke, a time i
utro{ak metaboli~ke energije za proces kontrak-
cije u jako pro{irenoj klijetki postaju toliko veliki
da mo`e do}i do zatajivanja miokarda. Prema to-
me, funkcija jako pro{irene klijetke izrazito ovisi
o tla~nom optere}enju.
Pove}ano tla~no optere}enje smanjuje ampli-
tude gibanja stijenke ventrikula i izba~ajnu frak-
ciju (postotkom izra`en omjer udarnog i teledija-
stoli~kog volumena). Smanjenje tla~nog optere-
}enja pove}ava udarni volumen, kao {to ga pove-
}ava i pove}anje volumnog optere}enja.
Tla~no optere}enje postaje veoma va`na od-
rednica minutnog volumena u uvjetima funkcio-
nalne slabosti lijeve klijetke (v. pogl. 27.1.2.).
Ono se mo`e pove}ati zbog refleksne vazokon-
strikcije koja prati smanjenje minutnog volume-
na. Ako se tada perifernim vazodilatatorima ne
postigne smanjenje tla~nog optere}enja, minutni
volumen se i dalje smanjuje.
Pove}anje tla~nog optere}enja sa smanjenjem
minutnog volumena nalazimo pri arterijskoj hi-
pertenziji i aortalnoj stenozi. Uz ve} ustaljenu
esencijalnu hipertenziju s pove}anim perifernim
otporom, sr~ani minutni volumen obi~no je sma-
njen.
Ograni~ena mogu}nost pove}anja minutnog
volumena u aortalnoj stenozi osobito je uo~ljiva
u naporu, s vazodilatacijom u mi{i}ima (autore-
gulacijom) i smanjenjem mo`dane i koronarne
perfuzije (sinkopom i stenokardijom!).
mena krvi, slabosti miokarda ili gubitka atrijalne
kontrakcije.
U zdrava ~ovjeka minutni volumen nije ogra-
ni~en kontraktilno{}u miokarda ve} venskim pri-
ljevom (sl. 28-2). Lijekovi s pozitivnim inotrop-
nim djelovanjem i pove}anje volumena krvi re-
fleksno smanjuju simpati~ki podra`aj, pa se mi-
nutni volumen ne pove}ava trajno. U stanjima sr-
~ane slabosti slaba kontraktilnost miokarda, me-
|utim, ograni~ava minutni volumen, pa ga lije-
kovi s pozitivnim inotropnim djelovanjem pove-
}avaju.
Za sistoli~ku funkciju lijeve klijetke va`na je i
uskla|enost kontrakcije pojedinih dijelova mio-
karda. Neuskla|enost mo`e nastati zbog pore-
me}aja elektri~ne aktivacije miokarda, npr. uz
blok lijeve grane, ili zbog posljedica nedovoljne
prokrvljenosti pojedinih dijelova miokarda.
28.1.1.4. Dijastoli~ka funkcija srca
Dijastoli~ki prihvat venskog priljeva temeljna
je dijastoli~ka funkcija srca, a odre|en je vreme-
nom i relaksacijom klijetke i kontrakcijom atrija.
Fazi punjenja lijeve klijetke prethodi faza izovo-
lumne relaksacije. Ona je ovisna o metaboli~koj
energiji potrebnoj za osloba|anje iona kalcija s
kontraktilnih proteina, pa je sa stajali{ta stani-
~nog metabolizma sli~na sistoli (v. pogl. 27.1.
2.2.). U ishemi~nom, hipertrofi~nom i dekom-
penziranom miokardu je nerijetko produljena pa
je dijastoli~ko punjenje lijeve klijetke skra}eno.

28.1.1.3. Sistoli~ka funkcija srca

Proizvodnja arteriovenske razlike tlakova
uvjetovana je kontraktilno{}u miokarda posebi-
ce lijeve klijetke (v. pogl. 27.1.1.). Kontraktil-
nost srca je pod utjecajem simpati~kih `ivaca,
katekolamina iz krvi, sr~ane frekvencije i ritma,
lijekova s inotropnim djelovanjem, hipoksije, is-
hemije, acidoze, gubitka kontraktilnog tkiva ili
promjena u miokardu. Podra`aj miokarda putem
simpatoadrenalnog sustava, uz vensku konstrik-
ciju va`an je kompenzacijski mehanizam pri sma- Slika 28-2. Pove}anje kontraktilnosti miokarda u zdrave osobe
ne pove}ava bitno sr~ani minutni volumen.
njenju minutnog volumena zbog smanjenja volu-

872 PATOFIZIOLOGIJA
 28 Poreme}aji tlaka i protoka krvi
To osobito dolazi do izra`aja uz tahikardiju, kad
je dijastola razmjerno kratka.
Faza punjenja lijeve klijetke dijeli se na faze
brzog i sporog punjenja te na fazu atrijalne kon-
trakcije. Odnos volumena krvi i tlaka punjenja li-
jeve klijetke (tlak na kraju dijastole) prikazuje se
krivuljama odnosa tlaka i volumena (sl. 28-3) i
obi~no je eksponencijalan. Oblik i polo`aj krivu-
lje ovise o relaksaciji i funkcionalnim svojstvima
miokarda, na~inu punjenja lijeve klijetke, koro-
narnoj cirkulaciji, tlaku punjenja desne klijetke,
osobinama perikarda, intrapleuralnom i intrape-
rikardijalnom tlaku (v. pogl. 27.2.2.1.). U slabije
popustljivoj lijevoj klijetki za jednako }e pove}a-
nje dijastoli~kog volumena uslijediti ve}e povi{e-
Slika 28-3. (A) Odnos tlaka i volumena u lijevoj klijetki na kraju
dijastole za tri razli~ite klijetke. Gornja plava crta mo`e ozna~a-
vati hipertrofi~nu klijetku smanjene »popustljivosti« ~iji se tlak
br`e povisuje unaoo~ jednakom pove}anju volumena dijasto-
li~kog punjenja kao u druge dvije klijetke. (B) Uz jednako povi-
{enje teledijastoli~kog tlaka klijetka smanjene »popustljivosti«
manje }e pove}ati udarni volumen nego ostale dvije.
28.1.1.
nje tlaka dijastoli~kog punjenja, nego u zdravoj
klijetki. Time }e i dijastoli~ko punjenje slabije
popustljive lijeve klijetke biti ograni~eno.
Atrijalna kontrakcija utiskuje dodatnu koli~i-
nu krvi u lijevi ventrikul neposredno prije sistole.
Time se pove}ava volumen dijastoli~kog punje-
nja lijeve klijetke pa se prema Frank-Starlingo-
vom zakonu pove}ava snaga kontrakcije i udarni
volumen. Dobra atrijalna kontrakcija omogu}uje
dovoljno dijastoli~ko punjenje lijeve klijetke uz
razmjerno nizak tlak u lijevom ventrikulu tije-
kom dijastole. Kontrakcija atrija u zdravog ~ovje-
ka i u mirovanju razmjerno malo utje~e na udarni
i minutni volumen, ali je je posebno va`na u sta-
njima s dijastoli~kom disfunkcijom miokarda i uz
tahikardiju. Gubitak atrijalne kontrakcije uz at-
rijalnu fibrilaciju s tahiaritmijom klijetke tada
mo`e uzrokovati sr~anu dekompenzaciju sa zna-
kovima maloga minutnog volumena.
Naj~e{}i uzroci dijastoli~ke disfunkcije lijeve
klijetke su hipertenzivna bolest srca i koronarna
bolest. Uznapredovala hipertrofija lijeve klijetke
je op}enito uzrok dijastoli~koj disfunkciji, izu-
zev{i fiziolo{ku hipertrofiju u fizi~ki osobito ak-
tivnih osoba, npr. u sporta{a. Dijastoli~ko punje-
nje lijeve klijetke je na poseban na~in ote`ano
kod mitralne stenoze (v. pogl. 27.2.2.1.), {to
ograni~ava i mogu}nost pove}anja minutnog vo-
lumena, npr. u naporu, u trudno}i, ili uz operaci-
ju. Restrikcijske kardiomiopatije su po definiciji
karakterizirane ograni~enjem dijastoli~kog pu-
njenja lijeve, desne, ili obje klijetke. Sli~no je kod
konstriktivnog perikarditisa, dok je obilje`je pe-
rikardijalne tamponade drasti~no smanjenje mi-
nutnog volumena zbog kompresije i nedostatnog
dijastoli~kog punjenja desne klijetke.
Va`no je uo~iti da dijastoli~ka disfunkcija lije-
ve klijetke uzrokuje pove}anje tlaka punjenja kli-
jetke. To se prenosi na plu}ni kapilarni tlak {to se
o~ituje ranom pojavom zaduhe u naporu. Uspo-
redno se me|utim pojavljuje i ograni~enje pove-
}anja minutnog volumena zbog nedostatnog dija-
stoli~kog punjenja lijeve klijetke. Tako je npr.
ubrzano umaranje u hipertoni~ara naj~e{}e po-
sljedica nedostatnog pove}anja minutnog volu-
mena zbog ograni~enog dijastoli~kog punjenja
hipertrofi~ne u kombinaciji s pove}anim tla~nim
optere}enjem lijeve klijetke (kontraktilnost je
obi~no o~uvana).
PATOFIZIOLOGIJA 873
 28.1.1.
Naj~e{}i uzroci sistoli~ke i dijastoli~ke dis-
funkcije miokarda s nedostatnim pove}anjem mi-
nutnog volumena u naporu su koronarna i hiper-
tenzivna bolest srca, grje{ke na sr~anim zalisci-
ma, primarne i infiltracijske bolesti miokarda
(kardiomiopatije) i bolesti perikarda.
Pri izra`enoj sr~anoj dekompenzaciji minutni
volumen smanjen je ve} u mirovanju, a prati ga i
periferna vazokonstrikcija (hladne, cijanoti~ne
okrajine).
28.1.2. Poreme}aji regulacije sr~ane
frekvencije
Sr~ana frekvencija ne utje~e bitnije na regula-
ciju minutnog volumena zdravih osoba u mirova-
nju, ali je pove}anje frekvencije va`no za pove}a-
nje minutnog volumena u naporu. U osoba nena-
viklih na fizi~ki napor, minutni volumen se pove-
}ava prije svega na ra~un pove}anja frekvencije,
dok je u osoba naviklih na fizi~ka optere}enja
(uklju~uju}i i {porta{e) va`nije pove}anje kon-
traktilnosti i udarnog volumena. Minutni volu-
men u zdravih osoba pove}ava se u naporu po-
najprije pod utjecajem simpatikoadrenergi~nog
sustava, uz vazodilataciju u skeletnom mi{i}ju
(autoregulacija protoka krvi!).
Minutni volumen zdravog srca po~inje se
smanjivati uz tahikardiju ve}u od 170 ili 180/
min. Pri tome je skra}enje dijastole < 1/3 ~ime se
ograni~ava faza brzog punjenja (prekratka dija-
stola); isto tako, u tim uvjetima smanjen je i ko-
ronarni protok (koji je uglavnom dijastoli~ki).
Pove}anje sr~ane frekvencije blago pove}ava
kontraktilnost (Bowditchev fenomen) ali uz izra-
zitu tahikardiju i skra}enje sistole kontraktilnost
mo`e i oslabiti. U starijih ljudi i sr~anih bolesnika
minutni volumen mo`e se smanjivati ve} pri fre-
kvenciji srca ve}oj od 120/min.
U patolo{koj bradikardiji, npr. uz potpuni at-
rioventrikularni blok, ve} u mirovanju mo`e se
smanjiti minutni volumen uz gubitak svijesti i sr-
~anu dekompenzaciju.
Osim ve} opisanih poreme}aja sr~ane fre-
kvencije, nemogu}nost pove}anja minutnog vo-
lumena povi{enjem frekvencije osobito se iskazu-
je u stanjima s ograni~enim udarnim volumenom
(aortalna ili mitralna stenoza). Povi{enje frek-
vencije mo`e izostati pri razli~itim oblicima at-
874 PATOFIZIOLOGIJA
28 Poreme}aji tlaka i protoka krvi
rioventrikularnog bloka, bolestima sinusnog
~vora, ovisnosti o elektrostimulatoru ili primjeni
blokatora b-adrenergi~nih receptora.
^este ekstrasistole s malim ili zanemarivim
udarnim volumenom, zbog nedovoljnog dijasto-
li~kog punjenja tako|er mogu smanjiti minutni
volumen.
Fibrilacija klijetki, asistolija i ekstremna bra-
dikardija mogu uzrokovati kardiogeni krvoto~ni
uru{aj (v. pogl. 18.2.1.)
28.2. Poreme}aji arterijskog tlaka
Arterijski tlak odre|en je slo`enim odnosom
me|usobno ovisnih ~inilaca – sr~anog rada, oso-
bina krvo`ilnog sustava, volumena teku}ine unu-
tar i izvan `ila te viskozno{}u krvi.
Mehanizme regulacije arterijskog tlaka mo`e-
mo podijeliti na `iv~ane, volumne, humoralne
(prije svega reninske) i adrenalne. Svi su me|u-
sobno povezani (sl. 28-4), a to je osobito va`no
za tuma~enje poreme}aja kontrole arterijskog
tlaka.
28.2.1. Patofiziolo{ki ~imbenici
arterijskog tlaka
Volumen krvi u cirkulaciji odre|uje minutni
volumen srca. Neposredno je povezan s prome-
tom natrija i vode, a time i ovisan o funkciji bu-
brega i lu~enju aldosterona. Kad se u osoba sa
zdravim bubrezima arterijski tlak povisi, pove}at
}e se i diureza i izlu~ivanje natrija sve dok sma-
njenje volumena krvi u optoku ne vrati tlak na
normalu. Nasuprot tome, u slu~aju hipotenzije
zadr`avaju se voda i soli, a time se pove}ava volu-
men krvi u optoku. To je temeljni mehanizam ho-
meostaze arterijskog tlaka u duljem razdoblju jer
se `iv~ani mehanizmi ve} za nekoliko dana prila-
go|avaju na novu vrijednost tlaka i time prestaju
djelovati.
Me|u humoralnim mehanizmima regulacije
arterijskog tlaka najva`niji je sustav renin-angio-
tenzin-aldosteron. Smanjena perfuzija bubre-
`nog tkiva osnovni je poticaj za lu~enje renina; to
lu~enje preko b-receptora poti~e i simpati~ki su-
stav. Angiotenzin II olak{ava otpu{tanje `iv~anih
 28 Poreme}aji tlaka i protoka krvi 28.2.1.

Slika 28-4. Nadzor arterijskog tlaka.

prijenosnika na zavr{etcima simpati~kih `ivaca, a 28.2.2. Patofiziologija arterijske

djeluje i neposredno na sredi{nji `iv~ani sustav. hipertenzije
Sustav kalikrein-kinin povezan je sa sustavom
renin-angiotenzin (sl. 28-5). U regulaciji arterij- Prema dogovoru kardiolo{kih dru{tava nor-
skog tlaka kinini ne izazivaju sustavnu vazodila- malne vrijednosti krvnoga tlaka odrasle osobe iz-
taciju, ve} im je djelovanje lokalizirano u tkivi- nose za sistoli~ki tlak do 17,2 kP (120 mmHg), a
ma. Uz vazodilataciju u bubre`nom tkivu ubrza- za dijastoli~ki tlak do 11,3 kP (85 mmHg).
vaju izlu~ivanje natrija neposrednim ko~enjem Razvrstavanje hipertenzije prema vrijednostima
transporta natrija u distalnom dijelu nefrona i krvnoga tlaka prikazano je na tabl. 28-1.
mijenjanjem osmoti~koga gradijenta bubre`ne Prema uzroku, arterijska hipertenzija mo`e se
sr`i. Kalikrein poti~e lu~enje i aktivaciju renina; ozna~iti kao esencijalna, ~ije podrijetlo nije po-
kinini poja~avaju sintezu prostaglandina s vazo-
dilatacijskim djelovanjem (sl. 28-5).
Vjeruje se da prostaglandini u stijenci krvnih
`ila i bubrezima sudjeluju u regulaciji arterijskog
tlaka izravno, ali i utje~u}i na ostale regulacijske
sustave (sl. 28-6). Op}enito, oni slabe djelovanje
razli~itih vazokonstriktora me|u kojima i norad-
renalina, a u bubre`noj sr`i, u kojoj se nalaze vi-
soko koncentrirani, djeluju kao lokalni vazodila-
tatori i sna`ni natrijuretici (navlastito prostag-
landin E ili PGE). Antihipertenzijsko djelovanje
prostaglandina ja~e je od hipertenzijskoga, a
smanjenje sinteze PGE2 u bubrezima moglo bi bi- Slika 28-5. Prikaz me|usobnog utjecaja sustava kalikrein-kinin,
ti etiolo{ki ~imbenik u bolesnika s esencijalnom i renin-angiotenzin i prostaglandina. Plave crte ozna~avaju akti-
vaciju, a crne inaktivaciju.
bubre`nom hipertenzijom (v. pogl. 11.3.2.).

PATOFIZIOLOGIJA 875
 28.2.2. 28 Poreme}aji tlaka i protoka krvi

yy
;;
Slika 28-6. Op}a shema patogeneze esencijalne hipertenzije. Crna crta upu}uje na to da hipertenzija isprva pove}ava izlu~ivanje soli
i vode, {to vra}a volumen plazme i minutni sr~ani volumen na normalu. Kasnije su oni ~esto i smanjeni.

znato, ili sekundarna, koja je posljedica odre|e-
noga patogenetskog poreme}aja. Sekundarna
hipertenzija mo`e biti posljedica bolesti bubre-
`nog parenhima (renalna hipertenzija), poreme-
}aja bubre`nog krvotoka (renovaskularna hiper-
tenzija) i bolesti endokrinoga ili kardiovaskular-
nog sustava. Mo`e biti i neurogeno uvjetovana ili
se pojaviti kao popratna pojava djelovanja lijeko-
va (ijatrogena hipertenzija).
Neovisno o uzroku, arterijska hipertenzija je
va`na u razvoju sr~anih bolesti, bolesti krvo`il-
nog sustava, sredi{njega `iv~anog sustava i bu-
brega. Pritom su bitne visina krvnog tlaka i traja-
nje hipertenzije. Arterijska hipertenzija ubrzava
pojavu infarkta miokarda i mozga. U mnogih hi-
pertoni~ara zadebljaju stijenke lijeve klijetke
(koncentri~na hipertrofija), pa je dijastoli~ko pu-
njenje ote`ano i mogu}e samo uz pove}an tlak u
{upljini klijetke, a to se prenosi i na plu}ni optok.
Na kraju mo`e popustiti sistoli~ka funkcije lijeve
klijetke (kontraktilnost), a sama se {upljina sve
vi{e pro{iruje (ekscentri~na hipertrofija). Dila-
taciji lijeve klijetke osobito su sklone pretile oso-
be.

Tablica 28-1. Razvrstavanje vrijednosti krvnoga tlaka za odrasle osobe

Skupina sistoli~ki dijastoli~ki

kPa mm Hg kPa mm Hg
Optimalni <16,0 <120 i <10,2 80
Normalni <17,3 <130 i <11,3 <85
Visoki normalni 17,3–18,3 130–139 iili 11,3–11,9 85–89
Stadij I hipertenzije (blaga) 18,7–21,2 140–159 ili 12,0–13,2 90–99
Stadij II hipertenzije (umjerena) 21,3–23,9 160–179 ili 13,3–14,5 100–109
Stadij III hipertenzije (te{ka) £24,0 £180 ili £14,7
£110
Razvrstavanje hipertenzije osniva se na prosjeku rezultata dvaju ili vi{e mjerenja izvr{enih u svakom od dva ili vi{e posjeta lije~niku
nakon po~etna probira.

876 PATOFIZIOLOGIJA
 28 Poreme}aji tlaka i protoka krvi
28.2.2.1. Esencijalna hipertenzija
Esencijalna hipertenzija je ona ~ija je etiologi-
ja tek djelomice poznata. Obilje`ava je velika
u~estalost (petina odraslih stanovnika razvijenih
zemalja) i znatan udio me|u svim hipertenzijama
(9/10). Epidemiolo{ka i klini~ka istra`ivanja po-
kazuju da je esencijalna hipertenzija skupina raz-
novrsnih poreme}aja koji mogu razli~itim pato-
genetskim mehanizmima uzrokovati povi{enje
arterijskog tlaka. U tim poreme}ajima sudjeluju
nasljedni i okoli{ni ~imbenici rizika koji pove}a-
vaju vjerojatnost razvoja esencijalne hipertenzi-
je, a ne moraju biti nu`no uklju~eni u nastanak
hipertenzije u pojedinog bolesnika.
Esencijalna hipertenzija ~esto je povezana s
pove}anom simpati~kom aktivno{}u, pretilo{}u,
hiperinzulinemijom, te nenormalnom plazmat-
skom koncentracijom lipoproteina. Te okolnosti
uz hipertenziju ~ine prosje~ni fenotip esencijalne
hipertenzije u koji se pojedini bolesnici uklapaju
samo s odre|enom vjerojatno{}u ovisno o dobi,
spolu, rasi i drugom. Esencijalna hipertenzija ti-
pi~na je bolest industrijaliziranog dru{tva. Obi-
~no se prvi put pojavljuje izme|u 30. i 50. godine
`ivota; 70–80% bolesnika ima hipertenziju u
obiteljskoj anamnezi (nasuprot 40% bolesnika sa
sekundarnom hipertenzijom), {to jasno upu}uje
na sudjelovanje nasljednih ~imbenika. Vjerojat-
no nasljednu sklonost daju mutacije ve}eg broja
gena, koje zasad nisu potvr|ene.
Najva`niji okoli{ni ~imbenici rizika koji se po-
vezuju s nastankom esencijalne hipertenzije su
pretjerano uzimanje soli, energijski vi{ak hrane,
nedostatna fizi~ka aktivnost, psihosocijalni stres
i alkoholizam.
U~estalost esencijalne hipertenzije u pu~an-
stvu razmjerna je uzimanju soli u hrani. U primi-
tivnim pu~anstvima Amazonije, Afrike i me|u
Eskimima koji uzimaju manje od 10 mmol soli
dnevno esencijalna hipertenzija gotovo je nepo-
znata. Razvijene populacije Zapada, s unosom
oko 200 mmola soli dnevno, imaju i spomenutu
visoku u~estalost esencijalne hipertenzije. Ona je
jo{ ve}a u Japanu gdje se jede mnogo usoljene ri-
be. U pu~anstvu koje uzima mnogo soli razvoj
esencijalne hipertenzije povezan je s dugoro~nim
uzimanjem ve}e koli~ine soli. ^ini se da je u~inak
soli u hrani povezan i s istodobnim manjkom ka-
lija i kalcija.
28.2.2.
Energijski vi{ak hrane i smanjena fizi~ka ak-
tivnost uzrokuju pretilost. Susljedna inzulinska
neosjetljivost i hiperinzulinemija (v. pogl. 6.2.
2.3.) imaju posebno zna~enje u razvoju esencijal-
ne hipertenzije (v. dalje).
Sudjelovanje psihosocijalnih ~imbenika u pa-
togenezi esencijalne hipertenzije vrlo je slo`eno.
Oni mogu djelovati kao stresori (v. pogl. 17-2, sl.
17-4) ili posredno oblikuju}i na~in `ivota koji
pogoduje razvoju esencijalne hipertenzije (pre-
tjerano jedenje, presoljavanje hrane, smanjenje
fizi~ke aktivnosti, alkoholizam). ^ini se da psi-
hosocijalni stres pove}ava uzimanje soli. Pretpo-
stavlja se da u tom sklopu okolnosti hipertenzije
nastaju tako {to stres pove}ava simpati~ku aktiv-
nost, a pove}ano uzimanje soli pove}ava vazo-
konstrikcijski odgovor arteriola. Alkoholizam je
dva puta ~e{}i me|u bolesnicima od esencijalne
hipertenzije nego me|u normotenzivnim osoba-
ma, pa se stoga i uzimanje alkohola ubraja u ~im-
benike rizika esencijalne hipertenzije.
Postoji nekoliko `iv~anih mehanizama koji bi
mogli poticati i odr`avati arterijsku hipertenziju:
poreme}aj sredi{nje regulacije aktivnosti simpa-
tikusa, djelovanje adrenalina iz krvi i nesklad ad-
renergi~nih a i b-receptora.
Poreme}aj regulacije aktivnosti simpatikusa u
sredi{njem `iv~anom sustavu ve} od rane mlado-
sti postupno vodi razvoju arterijske hipertenzije,
a sekundarne promjene na periferiji krvo`ilnog
sustava odr`avaju visoki tlak. Psihosocijalni ~im-
benici mogu putem telencefali~nih struktura dje-
lovati na aktivnost vazomotori~nog centra koji je
uz to pod utjecajem aferentnih podra`aja s peri-
ferije i angiotenzina.
Cirkuliraju}i adrenalin koji se osloba|a u sta-
njima »stresa« djelovanjem na presinapti~ke b-
-receptore pove}ava osloba|anje noradrenalina
na simpati~kim zavr{etcima.
Prevlast simpati~kih a-receptora s vazokon-
strikcijskim djelovanjem nad b-receptorima s va-
zodilatacijskim djelovanjem uzrokuje pove}anje
perifernog otpora.
U razvoju esencijalne hipertenzije prevladava
pove}anje minutnog volumena srca nad pove}a-
njem perifernog otpora (sl. 28-10). Tada vjero-
jatno prevladava djelovanje simpati~kih b-recep-
tora s pove}anjem minutnog volumena srca, a u
fazi odr`avanja hipertenzije dominantno je djelo-
PATOFIZIOLOGIJA 877
 28.2.2. 28 Poreme}aji tlaka i protoka krvi

vanje a-receptora s pove}anjem perifernog otpo-

ra.
Dr`i se da je za bubre`no izlu~ivanje natrija u
osoba s esencijalnom hipertenzijom potreban ve-
}i tlak nego normalno. Drugim rije~ima, bolesni-
ci od esencijalne hipertenzije odr`avaju ravnote-
`u natrija uz ve}i arterijski tlak (sl. 28-7). Zbog
odr`ane ravnote`e natrija ne pove}ava se volu-
men izvanstani~ne teku}ine. Ulogu bubrega u
esencijalnoj hipertenziji pokazuje i presa|ivanje
bubrega. Kad se normotenzivnom primaocu pre-
sadi bubreg esencijalnog hipertoni~ara, on posta-
je hipertoni~ar. Obrnuto, hipertenzija nestaje kad
se esencijalnom hipertoni~aru presadi bubreg
normotenzivnog davaoca. Slika 28-8. Prikaz reninske aktivnosti u razli~itim oblicima hiper-
U bolesnika s esencijalnom hipertenzijom mo- tenzije. Na ordinati je udio bolesnika za svaki oblik hipertenzije,
ovisno o njihovoj reninskoj aktivnosti.
gu se na}i visoke (5–15% bolesnika), normalne
(50–70%) ili niske (15–30%) aktivnosti renina u
plazmi (sl. 28-8). Reninska aktivnost ~e{}e je po-
vi{ena u mladih hipertoni~ara s pove}anim sr~a- `ljivost glatkih mi{i}nih stanica arteriola s ja~im
nim minutnim volumenom i vi{om koncentra- vazokonstrikcijskim odgovorom na adrenergi~ne
cijom noradrenalina u krvi. Cirkuliraju}i adrena- podra`aje.
lin i noradrenalin, uz djelovanje simpatikusa pu- U ve}ine bolesnika nasljedno je smanjen Na-K ko-
transport, prijenos koji izbacuje Na+ iz stanice. Poreme-
tem b-receptora, poti~u lu~enje renina. Niska
}aji funkcije Na-K crpke ja~e se o~ituju pri pove}anom
reninska aktivnost ~e{}a je u starijih hipertoni~a- unosu natrija hranom.
ra s povi{enim perifernim otporom. Tuma~enje Tako|er je utvr|en smanjeni afinitet Na-K crpke za
tih zapa`anja ote`ano je ~injenicom da se aktiv- Na+ te pove}ana Na-Na izmjena (mjeri se kao Na-Li pro-
nost renina u starijoj dobi i normalno smanjuje te tuprijenos).
da je to smanjenje izrazitije u hipertoni~ara. Hiperinzulinemija, koja je ~esta u pretilih bo-
Brojni podatci upu}uju da bi poreme}aji u pri- lesnika s esencijalnom hipertenzijom, posljedica
jenosu natrija i kalija kroz stani~ne membrane je inzulinske neosjetljivosti, prije svega skeletnih
mogli izazvati pove}anu unutarstani~nu koncen- mi{i}a. Brojni su mehanizmi kojima inzulinska
traciju natrija s posljedi~nim pove}anjem unutar- neosjetljivost i hiperinzulinemija mogu pove}ati
stani~nog sadr`aja Ca++ (zbog smanjene Na+/ arterijski tlak, ali nije utvr|eno koji je od tih zai-
Ca++ izmjene, v. pogl. 27.1.1.2). Pove}anje unu- sta djelotvoran u patogenezi esencijalne hiper-
tarstani~ne koncentracije Ca++ pove}ava podra- tenzije.
Primjerice (sl. 28-9) inzulin pove}ava bubre`nu reap-
sorpciju Na+ i adrenergi~nu aktivnost, a inzulinska neos-

Slika 28-9. Uloga hiperinzulinemije u nastanku esencijalne hi-

Slika 28-7. Uloga bubrega u nastanku esencijalne hipertenzije. pertenzije.

878 PATOFIZIOLOGIJA
 28 Poreme}aji tlaka i protoka krvi
jetljivost smanjuje aktivnost Na-K crpke. Zajedni~kim
djelovanjem ti poreme}aji uzrokuju arterijsku hiperten-
ziju. Povezanost inzulinske neosjetljivosti, hiperinzuline-
mije i hipertenzije ogleda se u visokoj u~estalosti (50%)
arterijske hipertenzije me|u bolesnicima od {e}erne bo-
lesti tipa 2.
Slobodne masne kiseline, ~ija je plazmatska koncen-
tracija u pretilih osoba pove}ana, pove}avaju periferni
otpor. One pove}avaju vazokonstrikcijsko djelovanje ka-
tekolamina i potiskuju vazodilatacijsko djelovanje NO.
U mladih ljudi s grani~nom, lakom ili labil-
nom (samo povremeno povi{en arterijski tlak)
hipertenzijom ~esto nalazimo umjereno pove}a-
nje minutnog volumena, pove}anje sr~ane frek-
vencije i udarnog volumena (sl. 28-10). Pove}a-
nje udarnog volumena posljedica je pove}ane
kontraktilnosti miokarda i centralizacije krvi iz
sistemnih vena u srce, plu}ni krvotok i arterije.
Ukupan volumen krvi u optoku ~ak pokazuje ot-
klon prema smanjenju.
Druga temeljna osobina prve (tzv. razvojne)
faze esencijalne hipertenzije jest normalan peri-
ferni otpor. Zajedni~ka patogenetska osnova raz-
vojne faze esencijalne hipertenzije nije dokraja
jasna; zna se da je poja~ano adrenergi~no potica-
nje i prevaga simpatikusa nad parasimpatikusom.
Uz srednje te{ku ili te{ku esencijalnu hiper-
tenziju (u tzv. fazi odr`avanja ve} ustaljene arte-
rijske hipertenzije) hemodinamika se obi~no
mijenja (sl. 28-10). Periferni otpor je pove}an, is-
prva zbog adrenergi~ne vazokonstrikcije i funk-
cionalnih promjena, a kasnije i zbog promjena u
stijenci krvnih `ila. Pove}an je sadr`aj natrija i
Slika 28-10. Hemodinamika razvojnih stadija esencijalne hiper-
tenzije, po~ev{i od hipertenzije s velikim minutnim sr~anim volu-
menom do hipertenzije sa smanjenim minutnim volumenom i vi-
sokim perifernim otporom.
28.2.2.
kalija u stijenci krvnih `ila i pove}ana osjetljivost
na djelovanje noradrenalina i angiotenzina. Raz-
vija se hipertrofija glatkog mi{i}ja malih arterija i
arteriola te smanjenje lumena u odnosu prema
debljini. Pove}anje otpora najizrazitije je u bub-
rezima, a u mi{i}ima je slabije nego u ko`i i ut-
robnim organima.
Uz pove}anje perifernog otpora smanjuje se
sr~ani minutni volumen, isprva na normalu, a za-
tim i na niske vrijednosti. Smanjuju se sr~ana
frekvencija i kontraktilnost miokarda, a nestaje i
znakova pove}ane simpati~ke aktivnosti. U pre-
tilih osoba posebne su osobine hemodinamike
esencijalne hipertenzije: velik minutni volumen,
pove}an volumen krvi u optjecaju i normalan pe-
riferni otpor.
28.2.2.2. Sekundarne hipertenzije
28.2.2.2.1. Hipertenzija uzrokovana bole{}u
bubrega i bubre`nog krvotoka
Arterijsku hipertenziju pri bolesti bubrega uz-
rokuju dva temeljna patofiziolo{ka mehanizma:
poreme}aj volumne i poreme}aj reninske regula-
cije arterijskog tlaka. U klini~koj medicini uobi-
~ajila se podjela na bubre`nu hipertenziju u u`em
smislu i renovaskularnu hipertenziju.
Bubre`na hipertenzija u u`em smislu posljedi-
ca je bolesti bubre`nog tkiva s razli~itim udjelom
volumnoga i reninskog poreme}aja.
Arterijska hipertenzija uz akutni glomerulo-
nefritis posljedica je pove}anja izvanstani~nog
volumena (sl. 28-11), volumena krvi u optoku, a
time, prema Starlingovu zakonu i minutnog vo-
lumena srca. Periferni otpor ostaje nepromije-
njen, a ni lu~enje renina ne smanjuje se toliko da
bi se tlak normalizirao. Uzroci nedjelotvornosti
regulacijskih mehanizama nisu dovoljno obja-
{njeni.
Hipertenzija uz trudni~ku nefropatiju (povi-
{en arterijski tlak, proteinurija, edemi, v. pogl.
20.1.3.) tako|er je volumna (sl. 28-11) i ima sli-
~an patogenetski mehanizam. Mo`e se na}i samo
visoka reninska aktivnost zbog pove}anog stva-
ranja reninskog supstrata u jetri.
Slo`enija je patogeneza arterijske hipertenzije
pri kroni~nom glomerulonefritisu, pijelonefriti-
su, ostalim kroni~nim bubre`nim bolestima te
kroni~nome bubre`nom zatajivanju uop}e (sl.
28-11). U nekih bolesnika (obi~no onih s kroni-
PATOFIZIOLOGIJA 879
 28.2.2. 28 Poreme}aji tlaka i protoka krvi

Slika 28-11. Udio volumnoga i reninskog mehanizma u patogenezi razli~itih oblika arterijske hipertenzije u bubre`nim bolestima. Vidi
se da u patogenezi arterijske hipertenzije uz akutni glomerulonefritis i nefropatiju trudnica prevladava volumni mehanizam s pove}anjem
minutnog volumena srca. Po~etna faza renovaskularne hipertenzije obilje`ena je pove}anjem reninske aktivnosti i perifernog otpora. Oba
mehanizma (volumni i reninski) razli~itim udjelom pridonose pojavi arterijske hipertenzije u kroni~noj bubre`noj insuficijenciji i kroni~noj fa-
zi renovaskularne hipertenzije.

~nim glomerulonefritisom ili nefroangiosklero- Pojavu hipertenzije nakon jednostrane nefrek-

zom) nalazimo pove}anje aktivnosti sustava re-
nin-angiotenzin-aldosteron i pove}anje perifer-
nog otpora. Mo`emo pretpostaviti da je poreme-
}aj krvotoka u bubre`nom tkivu uzrok poreme-
}aju lu~enja renina. Taj oblik arterijske hiperten-
zije unato~ hemodijalizi obi~no ne nestaje, a te-
{ko se suzbija i lijekovima. Ponekad mo`e pomo-
}i obostrana nefrektomija.
Pojava arterijske hipertenzije u nekih se boles-
nika s kroni~nom bubre`nom bole{}u obja{njava
prije svega zadr`avanjem soli i izvanstani~ne te-
ku}ine te posljedi~nim pove}anjem minutnog vo-
lumena. Pretpostavlja se da je zadr`avanje soli
najva`niji ~inilac razvoja hipertenzije u bolesnika
s uznapredovalom bubre`nom insuficijencijom.
Taj oblik arterijske hipertenzije nakon hemodija-
lize obi~no se povla~i, a lak{e se suzbija i lijekovi-
ma.
Hipertenzija u uremiji ~esto se ozna~ava kao
renoprivna (lat. privo – li{iti), ~ime se razumijeva
gubitak homeostaze soli i vode. Ipak, kao {to smo
naveli, neki su oblici hipertenzije u uremiji uvje-
tovani reninskim mehanizmom (sl. 28-8).
Pojava renoprivne hipertenzije u pokusne `i-
votinje nakon obostrane nefrektomije tuma~i se
manjkom tzv. vazodepresivnih tvari, ponajprije
prostaglandina. Te tvari vjerojatno se stvaraju u
intersticiju bubre`ne mo`dine, a pretpostavlja se
da su i u ~ovjeka va`ne za odr`avanje normoten-
zije.
tomije mo`emo tuma~iti i zadr`avanjem soli i te-
ku}ine jer jedan bubreg ne mo`e sasvim preuzeti
cjelokupnu ekskrecijsku funkciju.
Renovaskularna hipertenzija posljedica je su-
`enja bubre`ne arterije ili neke njezine ve}e gra-
ne. U tu se skupinu ponekad ubrajaju i hiperten-
zije uzrokovane poreme}ajem arterijskog ili ven-
skog krvotoka u samim bubrezima. Tada se, me-
|utim, gubi razgrani~enje prema hipertenziji uz-
rokovanoj bole{}u bubre`nog tkiva.
Pokusno su`enje bubre`ne arterije (Goldblat-
tov bubreg) ve} za nekoliko dana izaziva arterij-
sku hipertenziju. Za nekoliko tjedana na arterija-
ma drugog bubrega razvijaju se skleroziraju}e, a
ponekad i nekrotiziraju}e promjene. Uklanja-
njem ishemi~nog bubrega nastaje normotenzija
samo kad se u kontralateralnom bubregu jo{ nisu
razvile vaskularne promjene.
Su`enje bubre`ne arterije uzrokovano fibro-
muskularnom displazijom ili ateroskleroti~nim
promjenama odgovara tim pokusnim modelima.
Arterijsku hipertenziju u po~etku uzrokuje pove-
}ano lu~enje renina iz ishemi~nog bubrega (sl.
28-8 i 28-12), a kasnije hipertenziju odr`ava dru-
gi bubreg, u kojemu u me|uvremenu nastanu
vaskularne promjene. Stoga se uklanjanjem ste-
noze bubre`ne arterije ishemi~nog bubrega vi{e
ne mo`e uspostaviti normotenzija. U kasnijim
stadijima hipertenzija odr`ava ponajprije reten-
cijom soli i pove}anjem izvanstani~nog volume-

880 PATOFIZIOLOGIJA
 28 Poreme}aji tlaka i protoka krvi
na koje potiskuje lu~enje renina (sl. 28-11 i
28-12).
Za procjenu va`nosti lu~enja renina iz ishemi-
~nog bubrega (a time i indikacije za uklanjanje
stenoze bubre`ne arterije) korisno je odrediti re-
ninske aktivnosti iz obje bubre`ne vene. Omjer
reninskih aktivnosti iz vena ishemi~noga i kon-
tralateralnog bubrega od 1,5 ili ve}i upu}uje na
patogenetsku ulogu su`enja.
Pove}anje perifernog otpora bitna je hemodi-
nami~ka osobina renovaskularne hipertenzije (sl.
28-11 i 28-12). ^esto je umjereno pove}an i mi-
nutni volumen, ali to nije presudno za pojavu tog
tipa hipertenzije.
28.2.2.2.2. Endokrine hipertenzije
Feokromocitom (v. pogl. 10.8.2.) je tumor
sr`i nadbubre`ne `lijezde (ili drugoga kromafi-
nog tkiva) koji nekontrolirano lu~i noradrenalin
i adrenalin, rje|e samo jedan od ta dva hormona,
a malokad dopamin, dopu ili serotonin. Hemodi-
nami~ka obilje`ja hipertenzije uz feokromocitom
su pove}anje perifernog otpora (noradrenalin) i
minutnog volumena srca (adrenalin). Hiperten-
zija mo`e biti trajna ili se pojavljuje u karakteri-
sti~nim »skokovima« tlaka. Volumen plazme sma-
njen je zbog vazokonstrikcijskog djelovanja kate-
kolamina i smanjenoga venskog kapaciteta. Sto-
ga nakon operacijskog odstranjenja tumora post-
oji opasnost od hipotenzije i {oka.
Primarni hiperaldosteronizam (Connov sin-
drom) posljedica je nekontroliranog pove}anog
lu~enja aldosterona uz adenom ili adenomatoznu
hiperplaziju kore nadbubre`ne `lijezde (v. pogl.
10.8.1.1.2). Zbog djelovanja aldosterona nastaju
karakteristi~ni simptomi. Osim hipokalijemije,
karakteristi~na je arterijska hipertenzija s pove-
}anim minutnim volumenom srca ili povi{enim
perifernim otporom. ^esto postoji hipernatrije-
mija i pove}an volumen plazme te alkaloza. Lu-
~enje renina je smanjeno (sl. 28-8).
Nije sasvim razja{njena patogeneza arterij-
ske hipertenzije u Cushingovoj bolesti i razli-
~itim oblicima Cushingova sindroma (v. pogl.
10.8.1.1.1). I visoka koncentracija kortizola vje-
rojatno uvjetuje zadr`avanje soli, a zbog pove}a-
ne sinteze angiotenzinogena, koja je posljedica
utjecaja kortizola, mogu}a je i pove}ana aktiv-
nost sustava renin-aldosteron-angiotenzin. Mo-
`da je pove}ana i osjetljivost perifernih `ila na
djelovanje vazokonstrikcijskih tvari, a u nekih je
28.2.2.
Slika 28-12. Faze hemodinami~kih promjena u razvoju reno-
vaskularne hipertenzije. Brojevi ozna~uju slijed promjena u sva-
kom stadiju bolesti: 1 – neposredne posljedice bubre`ne ishe-
mije, 2 – promjene koje se razviju za nekoliko dana, 3 – i 4 – pro-
mjene u kroni~noj fazi.
bolesnika poja~ano lu~enje mineralokortikoida
(dezoksikortikosteron i aldosteron). Nalazimo i
pove}anje volumena plazme, minutnog volume-
na srca i perifernog otpora.
U hipertireozi (v. pogl. 10.7.1) povi{en je sisto-
li~ki tlak, a dijastoli~ki je normalan. Cirkulacija je
hiperkineti~ka, s pove}anim sr~anim minutnim vo-
lumenom i smanjenim perifernim otporom. Uz hi-
perparatireozu (v. pogl. 10.10.1), kao posljedicu
poja~anog lu~enja renina zbog hiperkalcijemije mo-
`emo na}i hipertenziju. Hipertenziju u akromega-
liji (v. pogl. 10.6.1.2.2) obja{njavamo pove}anjem
izvanstani~nog volumena zbog djelovanja hormona
rasta i zadr`avanja natrija. Hormon rasta mogao bi
uz to neposredno poticati i lu~enje renina.
28.2.2.2.3. Hipertenzija u bolestima
kardiovaskularnog sustava
Ateroskleroza velikih arterija (zbog njihove
smanjene rastegljivosti) izaziva povi{enje sistoli-
~koga, uz normalan ili sni`en dijastoli~ki tlak.
Hipertenzija pri koarktaciji aorte prete`no je
sistoli~ka. Budu}i da je izrazito smanjen dio aorte
koji prima krv u sistoli, ograni~ena je mogu}nost
da se sistoli~kim pove}anjem volumena aorte
smanji sistoli~ko povi{enje tlaka. Izrazito su`enje
aorte mo`e imati hemodinami~ko zna~enje sli-
~no povi{enju arteriolarnog otpora. Na mjestu
su`enja aorte arterijski tlak naglo se smanjuje, pa
je razlika arterijskog tlaka mjerena na ruci i nozi
PATOFIZIOLOGIJA 881
 28.2.2.
to ve}a {to je su`enje izrazitije. Periferni otpor ni-
je bitnije promijenjen, a volumen plazme i minut-
ni volumen obi~no su pove}ani.
Uz aortalnu regurgitaciju, perzistiraju}i Bo-
tallijev duktus i veliku arteriovensku fistulu na-
lazimo i pove}anje udarnog volumena i sistoli-
~kog tlaka (sl. 28-13). Volumen krvi {to se u aor-
talnoj regurgitaciji nakupi u lijevoj klijetki za
vrijeme dijastole pove}an je jer krv pritje~e iz li-
jevog atrija i aorte. Hemodinami~ka osobina ta-
ko (volumno) optere}ene lijeve klijetke je pove-
}an udarni volumen, uz dilataciju i nagla{enu
kontraktilnost (Starlingov zakon!). I u Botallije-
vu duktusu te pri arteriovenskoj fistuli lijeva je
klijetka volumno optere}ena jer se krv vra}a u sr-
ce zaobilaze}i visok periferni otpor {to ga pru`a
sistemni krvotok. U svim tim primjerima dijasto-
li~ki tlak nizak je zbog otjecanja krvi u sustav s
bitno ni`im tlakom (lijeva klijetka, pulmonalni
trunkus ili vena). U stanjima koja izazivaju izrazi-
Slika 28-13. Shematski prikaz hemodinami~kih poreme}aja s
visokim i niskim dijastoli~kim tlakom zbog volumnog optere}e-
nja lijeve klijetke i otjecanja krvi u sustav s ni`im tlakom (aortalna
regurgitacija, perzistentni ductus arteriosus i arteriovenska fistu-
la). Strjelice ozna~uju otjecanje krvi u sustav s ni`im tlakom, a
ozna~eno je i dijastoli~ko punjenje lijeve klijetke iz lijevog atrija i
aorte pri aortalnoj regurgitaciji. To uzrokuje volumno optere}e-
nje lijeve klijetke, Ao – aorta, LA – lijevi atrij, LK – lijeva klijetka; P –
truncus pulmonalis; A – arterija; V – vena.
882 PATOFIZIOLOGIJA
28 Poreme}aji tlaka i protoka krvi
tu bradikardiju, sistoli~ki tlak je povi{en zbog po-
ve}anoga udarnog volumena, a dijastoli~ki je ni-
zak zbog duge dijastole.
U hiperkineti~kom sindromu, osim stimulaci-
je simpati~kih b-receptora, pove}ani su minutni
volumen i sistoli~ki tlak, a periferni otpor je ni-
zak. Samu sistoli~ku hipertenziju mo`emo na}i i
u stanjima s pove}anim minutnim volumenom i
smanjenim ili normalnim perifernim otporom
(beriberi, Pagetova bolest, anemije, tireotoksiko-
za).
Ponekad uz sr~anu dekompenzaciju nalazimo
bla`u hipertenziju koja i{~ezava nakon postizanja
kompenzacije. Pretpostavlja se da bi ta pojava
mogla biti posljedica povi{enoga hidrostati~kog
tlaka u cijelom krvo`ilnom sustavu zbog »zasto-
ja« u venskom dijelu krvotoka. Vjerojatno je va-
`no i pove}anje perifernog otpora, izrazitije nego
smanjenje minutnog volumena zbog sr~ane de-
kompenzacije. Periferni otpor mo`e se pove}ati
zbog adrenergi~ne stimulacije, podra`aja sustava
renin-angiotenzin i promjena u stijenci malih kr-
vnih `ila pri edemu intersticija. U kardiogenom
edemu plu}a, iznenadno se mo`e povisiti arterij-
ski tlak, {to se tuma~i mo`danom hipoksijom i
poreme}ajem u `iv~anoj kontroli arterijskog tla-
ka.
Uz koronarnu insuficijenciju, nakon odstra-
njenja aortalne aneurizme ili aortokoronarnog
premo{tenja mo`e se iznenada povisiti arterijski
tlak. To je posljedica `iv~anih refleksa koji potje-
~u iz srca, koronarnih arterija ili velikih `ila. Po-
vi{enje arterijskog tlaka posljedica je povi{enja
perifernog otpora bez promjene sr~ane frekven-
cije i udarnog volumena.
28.2.2.2.4. Drugi oblici sekundarne
hipertenzije
Rijetko je arterijska hipertenzija posljedica
bolesti `iv~anog sustava (neurogena hipertenzi-
ja), npr. encefalitisa ili poliomijelitisa. Me|u lije-
kovima koji mogu izazvati arterijsku hipertenziju
osobito su ~esti inhibitori ovulacije (oralni kon-
traceptivi). Estrogeni poti~u sustav renin-angio-
tenzin, vjerojatno poticanjem sinteze angiotenzi-
nogena; poja~anjem lu~enja aldosterona i nepo-
srednim djelovanjem na bubrege oni poti~u i
zadr`avanje natrija. Oralni kontraceptivi ko~e
razgradnju katekolamina, pove}avaju minutni
volumen, volumen plazme i udarni volumen, bez
promjena sr~ane frekvencije i perifernog otpora.
 28 Poreme}aji tlaka i protoka krvi
28.2.2.3. Zlo}udna hipertenzija
Razvija se kao faza bolesti u 1% bolesnika s
esencijalnom i sekundarnom hipertenzijom, a
rje|e kao prvi oblik arterijske hipertenzije. U ve-
}ine bolesnika povi{ena je reninska aktivnost i
koncentracija aldosterona u plazmi.
Uz hipertenziju bolesnici imaju promjene na
o~noj pozadini i hipertenzivnu encefalopatiju.
Nerijetko se nalazi sr~ana dekompenzacija i zata-
jenje bubre`ne funkcije s oligurijom. Neki boles-
nici imaju i mikroangiopatsku hemoliti~ku ane-
miju.
Hipertenzivna encefalopatija tuma~i se spaz-
mima, ali i dilatacijom mo`danih arterija. Dilata-
cija je posljedica sloma autoregulacije mo`dano-
ga krvnog protoka zbog vrlo visokog tlaka. Raz-
vija se nekontrolirano velik mo`dani protok s
edemom mozga. Mogu se na}i i mnogostruki
trombi malih mo`danih arterija.
Uz oliguriju nalazimo i fibrinoidnu nekrozu
stijenke malih arterija i bubre`nih arteriola.
Mikroangiopatska hemoliti~ka anemija nasta-
je zbog mnogostrukih mikrotromboza na mjesti-
ma o{te}enja endotela malih arterija i arteriola.
Pri provla~enju eritrocita kroz fibrinsku mre`u
mikrotromba oni se o{te}uju i skloni su pucanju.
Pomi{lja se i na kemijsko o{te}enje eritrocitne
membrane u mikrocirkulaciji.
28.2.3. Patogenetske posljedice
arterijske hipertenzije
Arterijska hipertenzija sustavnog krvotoka
uzrokuje tla~no preoptere}enje i koncentri~nu
hipertrofiju lijeve klijetke (v. pogl. 27.7.), a du-
gotrajno mo`e uzrokovati dekompenzaciju (v.
pogl. 27.8.). Epidemiolo{ki podatci upu}uju da
sistoli~ka hipertenzija progresivno pove}ava ri-
zik dekompenzacije srca (sl. 28-14). Primjerice,
prosje~no povi{enje sistoli~koga arterijskog tlaka
s 130 na 170 mmHg (pri dijastoli~koj vrijednosti
80 mmHg) pove}ava relativni rizik s 1 na 2,5. Is-
todobna dijastoli~ka hipertenzija smanjuje rizik
dekompenzacije. Primjerice, pri prosje~nom sis-
toli~kom tlaku 170 mmHg povi{enje dijastoli-
~kog arterijskog tlaka s 70 na 110 mmHg smanju-
je relativni rizik dekompenzacije s vrijednosti
pribli`no 3 na vrijednost manju od 1,5. Mogu}i
28.2.2.
mehanizam takve »za{tite« uklju~uje bolju perfu-
ziju organa pri povi{enom dijastoli~kom tlaku.
Arterijska hipertenzija pove}ava rizik razvoja
ateroskleroze krvnih `ila (v. pogl. 6.2.2.2.2.), i
rizik za nastanak ishemijskih bolesti i infarkta
miokarda (v. pogl. 27.5.5.) te pojave hemora-
gi~nog mo`danog udara zbog rupture pro{irenih
mo`danih `ila (aneurizama) (v. pogl. 35.1.3.2.).
U pro{irenom infarktu miokarda arterijska hi-
pertenzija u vrijeme sistole uzrokuje pro{irenje
klijetke i nastanak aneurizme, a mo`e uzrokovati
rupturu klijetke koja ~esto zavr{ava kardiogenim
uru{ajem (v. pogl. 18.2.1. i 27.5.5.). U navede-
nim sr~anim i krvno`ilnim bolestima hipertenzija
je etiopatogenetski ~imbenik koji djeluje preko
pove}ane napetosti stijenke. Ta napetost prelazi
zonu elasti~nosti stijenke uzrokuju}i plasti~ne
promjene organa (v. pogl. 22.1.1.).
Pri dugotrajnim (nelije~enim) arterijskim hi-
pertenzijama fibrozacija i hijalinizacija krvnih `i-
la remete protok i regulaciju protoka u bubregu.
Postupno u bubrezima propadaju parenhimne
stanice, razvija se tubularna atrofija i glomerular-
na fibroza ~ime nastaje benigna odnosno maligna
nefroskleroza, koje zavr{avaju kroni~nim bub-
re`nim zatajivanjem (v. pogl. 30.2.2.6.).
Plu}na arterijska hipertenzija uzrokuje tla~no
preoptere}enje i koncentri~nu hipertrofiju desne
klijetke (v. pogl. 27.7.1.2.) a dugotrajno mo`e
uzrokovati desnostranu kompenzaciju srca (v.
pogl. 27.8.1.). Plu}na hipertenzija pove}ava plu-
}ni otpor, koji djeluje kao pozitivna povratna
sprega. Dugotrajna plu}na hipertenzija uzrokuje
Slika 28-14. Sistoli~ka arterijska hipertenzija progresivno pove-
}ava rizik dekompenzacije srca, a istodobna dijastoli~ka arterij-
ska hipertenzija smanjuje taj pove}ani rizik.
* SiAT – sistoli~ka arterijska hipertenzija.
PATOFIZIOLOGIJA 883
 28.2.3.
nepovratno pove}anje plu}nog otpora, zbog pro-
mjena u krvnim `ilama (su`enje, fibrozacija) {to
pridonosi razvoju sindroma plu}nog srca (v.
pogl. 29.3.2.).
28.2.4. Patofiziologija arterijske
hipotenzije
Arterijska hipotenzija je stanje sa sistoli~kim
tlakom manjim od 13,3 ili 14,7 kPa. Kroni~na hi-
potenzija sa sistoli~kim tlakom tog raspona obi-
~no nema klini~ke va`nosti; ~ak se ~ini da takav
arterijski tlak povoljno djeluje na kardiovasku-
larni sustav te da takve osobe prosje~no dulje `i-
ve. U rje|im slu~ajevima arterijska hipotenzija
ima zna~enje ozbiljne bolesti. Kad se hipotenzija
o~ituje u stoje}em stavu govorimo o ortostati-
~koj ili posturalnoj hipotenziji.
Prema etiologiji, arterijsku hipotenziju mo`e-
mo podijeliti na primarnu ili esencijalnu te razli-
~ite oblike sekundarne (simptomatske) hipoten-
zije.
28.2.4.1. Primarna (esencijalna)
hipotenzija
Nije uzrokovana nekom odre|enom bole{}u,
a obuhva}a stanja kao {to su ortostati~ki sin-
drom, konstitucijska hipotenzija, hipotenzija u
{porta{a i sklonost vazovagalnim reakcijama.
Ortostati~ki sindrom obilje`en je hipotenzi-
jom pri ustajanju, a hipotenzija je posljedica izra-
zitog smanjenja sr~anog minutnog volumena. Pri
uspravljanju nastaje pomak dijela krvi (pola litre
ili malo vi{e) u donje dijelove tijela; time se sni-
zuje tlak punjenja desne klijetke, te udarni i mi-
nutni volumen. Za nekoliko sekunda nastane
konstrikcija arteriola zbog utjecaja simpatikusa,
a lokalno se osloba|a noradrenalin. Time se po-
visuju periferni otpor i arterijski tlak, ali nastaje i
ekstravazacija te smanjenje volumena plazme za
oko 5%. Ujedno se aktivira sustav renin-angio-
tenzin-aldosteron.
Smanjenje minutnog volumena srca nakon us-
pravljanja normalno iznosi oko 20%, a izrazitije
je u osoba sa ortostati~kim sindromom, oko 40%
(v. pogl. 19.4.2).
Normalno arteriolarna vazokonstrikcija toli-
ko povisuje periferni otpor da, uz urednu regula-
ciju, unato~ smanjenju minutnog volumena sr-
884 PATOFIZIOLOGIJA
28 Poreme}aji tlaka i protoka krvi
ca, srednji arterijski tlak ostaje nepromijenjen ili
se ~ak lagano povisi. Smanjenje udarnog volu-
mena (zbog smanjenoga venskog punjenja srca)
prati pove}anje sr~ane frekvencije.
U tzv. hiperdijastoli~kom (ili hiperadrenergi-
~nom) obliku ortostati~kog sindroma nagla{eno
pove}anje perifernog otpora kompenzira sma-
njenje minutnog volumena tako da se ne snizuje
dijastoli~ki ve} samo sistoli~ki tlak, uz nagla{eno
pove}anje sr~ane frekvencije. Nasuprot tome, u
hipodijastoli~kom (ili hipoadrenergi~nom) obli-
ku ortostati~kog sindroma nema jake konstrikci-
je arteriola te se dijastoli~ki tlak bitno smanjuje
(sl. 28-15). O poreme}ajima autonomnog `iv~a-
nog sustava u ortostati~kom sindromu v. pogl.
12.3.
Vazovagalna reakcija pojavljuje se pri ustaja-
nju ili u stoje}em polo`aju. Mo`e je izazvati bol,
neugodan emocionalni do`ivljaj, venska punkci-
ja, pogled na krv, stajanje s mno{tvom u sparnoj
prostoriji i sl. Uz vrlo malo smanjenje minutnog
volumena dominira izrazito smanjenje perifer-
nog otpora s hipotenzijom i smanjenim iskori{te-
njem kisika iz krvi. Premda je prije sinkope (v.
pogl. 19.4.2) ~esto ubrzan rad srca, uz sinkopu je
karakteristi~an nalaz bradikardije.
Periferni otpor smanjuje se zbog promjene
simpati~kog tonusa arteriola. Nije sasvim obja-
{njeno {to prije~i regulacijske mehanizme da po-
ve}anjem minutnog volumena kompenziraju
smanjenje perifernog otpora. Podra`aj vagusa i
pomak krvi iz sredi{njeg u periferni venski optok
nisu dovoljni za potpuno obja{njenje. Vjerojatno
je rije~ o slo`enom poreme}aju autonomne `iv~a-
ne regulacije arterijskog tlaka.
Bolesnici s konstitucijskom hipotenzijom ima-
ju trajno ni`e vrijednosti arterijskog tlaka, ali bez
znakova bolesti. Nizak tlak u njih je vjerojatno fi-
ziolo{ka ina~ica normale.
U uvje`banih {porta{a, osim vagotonije i bra-
dikardije, vrijednosti arterijskog tlaka ~esto su
ni`e.
28.2.4.2. Sekundarna (simptomatska)
hipotenzija
Sekundarna hipotenzija mo`e se pojaviti kao
posljedica bolesti endokrinoga, kardiovaskular-
nog i `iv~anog sustava, infektivno-toksi~nih bo-
lesti te uz neka druga stanja.
 28 Poreme}aji tlaka i protoka krvi
Slika 28-15. Poreme}aji ortostati~ke regulacije (prema Schellongu). Promjene sistoli~koga i dijastoli~kog tlaka, pulsa i udarnog volu-
mena pri ustajanju iz le`e}eg u stoje}i polo`aj: (a) normalna regulacija, (b) hiperdijastoli~ki poreme}aj regulacije, (c) hipodijastoli~ki
poreme}aj regulacije.
U Addisonovoj bolesti (v. pogl. 10.8.1.2),
osim gubitka natrija i hipovolemije, smanjuje se
minutni volumen srca i nastaje hipotenzija. Zbog
manjka steroidnih hormona nadbubre`ne `lijez-
de mo`e oslabiti tonus arteriola i kontraktilnost
miokarda.
Hipotenzija u nekim primjerima hipotireoze
(v. pogl. 10.7.2) tuma~i se smanjenjem minutnog
volumena srca.
Hipotenzija uz insuficijenciju adenohipofize
(hipopituitarizam, v. pogl. 10.6.1.1) tuma~i se
hipofunkcijom nadbubre`ne i {titaste `lijezde
zbog manjka ACTH i TSH.
Insuficijenciju miokarda zbog malog minut-
nog volumena mo`e pratiti hipotenzija. U najte-
`im primjerima to se o~ituje kao kardiogeni uru-
{aj. Mitralna i aortalna stenoza su poreme}aji za-
listaka, u kojima je ograni~ena mogu}nost pove-
}anja minutnog volumena potrebnog za odr`ava-
nje arterijskog tlaka. Poreme}aju mo`e pridonije-
ti smanjenje perifernog otpora pri mi{i}nom ra-
du, febrilnim stanjima ili op}oj anesteziji. To se
osobito o~ituje kada je zbog atrioventrikularnog
bloka ograni~ena mogu}nost pove}anja sr~ane
frekvencije. Karakteristi~an simptom aortalne
stenoze je sinkopa, koja nastaje zbog sni`enja ar-
terijskog tlaka i posljedi~ne mo`dane ishemije.
U sindromu aortalnog luka osim stenoza pola-
zi{ta velikih arterija, nalazimo hipotenziju opskr-
28.2.4.
bnog podru~ja zahva}enih arterija. Tako su u toj
bolesti (suprotnoj koarktaciji aorte) vrijednosti
arterijskog tlaka na jednoj ili obje ruke niske, a
postoje i smetnje mo`danog krvotoka sa sinkopa-
ma.
U sindromu karotidnog sinusa postoji hiper-
reaktivan refleks karotidnog sinusa, obi~no zbog
lokalnih degeneracijskih promjena. Pokreti glave
ili lokalni pritisak mogu izazvati bradikardiju s
hipotenzijom, sinkopom ili ~ak asistolijom.
Do arterijske hipotenzije dovodi hipovolemi-
ja uzrokovana krvarenjem ili dehidracijom ukoli-
ko nije kompenzirana vazokonstrikcijom. U po-
~etnoj fazi takvih stanja hipotenzija se o~ituje pri
pomicanju tijela iz le`e}eg u sjede}i polo`aj ili pri
ustajanju, kad se smanji venski priljev srcu.
Arterijska hipotenzija mo`e nastati zbog o{te-
}enja `iv~anih putova nu`nih za odr`avanje arte-
rijskog tlaka u uspravnom bolesnikovu polo`aju.
Pritom izostaju znakovi podra`ivanja simpatiku-
sa (tahikardija i znojenje), koji ina~e prate hipo-
tenziju. Uzrok mogu biti bolesti sredi{njega `iv-
~anog sustava kao {to su Parkinsonova bolest, ta-
bes dorsalis ili siringomijelija. Hipotenzija mo`e
biti i posljedica o{te}enja perifernih `ivaca, npr.
pri dijabeti~noj ili alkoholnoj polineuropatiji (se-
kundarna ortostati~ka hipotenzija).
Kroni~na idiopatska ortostati~ka hipotenzija
(Bradbury-Egglestonov sindrom) posljedica je de-
PATOFIZIOLOGIJA 885
 28.2.4.
generacijskih promjena `iv~anog sustava. Susre-
}emo je u starijih ljudi, a obilje`ava je hipotenzija
pri uspravljanju, nedostatak kompenzacijske ta-
hikardije i znojenja, uz ~este sinkope i poreme}aj
vladanja sfinkterima.
Infektivno-toksi~na arterijska hipotenzija u
zaraznim bolestima mo`e biti posljedica hipovo-
lemije, o{te}enja miokarda ili poreme}aja `iv~a-
ne regulacije arterijskog tlaka. Mo`e to biti i
po~etni septi~ki {ok (v. pogl. 22.3.5).
Pri Valsalvinu pokusu (poku{aju izdisanja na
zatvoren glotis) ili jakom ka{lju smanjuje se ven-
ski priljev u srce, snizuje se arterijski tlak, a neri-
jetko dolazi do sinkope.
U trudnica ponekad mo`emo na}i hipotenziju
koja se tuma~i smanjenjem venskog priljeva u sr-
ce zbog pritiska maternice na donju {uplju venu.
U le`e}em polo`aju mo`e se ~ak razviti i sinkopa.
Venski zastoj u razvijenim varikozitetima no-
gu ili gubitak funkcije »mi{i}ne crpke« pri atrofiji
no`nih mi{i}a mogu biti uzrok ortostati~ke hipo-
tenzije (zbog smanjenja venskog priljeva u srce).
Mnogi lijekovi mogu uzrokovati arterijsku hi-
potenziju djeluju}i na mehanizme nadzora arte-
rijskog tlaka.
28.3. Poreme}aji arterijskog i
venskog pulsa
28.3.1. Arterijski puls
Palpiranje arterijskog pulsa na dostupnim ar-
terijama (temporalnoj, karotidnoj, brahijalnoj,
femoralnoj, poplitealnoj, tibijalnoj posterior i
anterior te arteriji dorzalis pedis) obvezatan je
dio svakoga klini~kog pregleda koji nam omogu-
}uje procjenu sr~ane ili periferne vaskularne bo-
lesti. Pri pipanju pulsacije arterija (uvijek obo-
stranom) analizira se frekvencija, ritam i tlak pul-
sa (amplituda odnosno »volumen« pulsa), oblik
pulsnog vala i stanje arterijske stijenke. Pulsacije
karotida najvjernije odra`avaju zbivanja blizu
aortalnog zaliska i pru`aju najbolji uvid u kvalite-
tu pulsa jer su pulsacije perifernih arterija izmije-
njene odbijenim valovima iz samih arterija. Neke
vrste pulsa na periferiji toliko su izmijenjene da
upravo abnormalnosti postaju o~itije (primjerice
puls aortalne insuficijencije).
886 PATOFIZIOLOGIJA
28 Poreme}aji tlaka i protoka krvi
Frekvencija pulsa normalno je pove}ana u dje-
ce, pri fizi~kom naporu i nakon njega, emocio-
nalnim stanjima, hiperkineti~kim stanjima krvo-
toka (tireotoksikoza, te{ka anemija), respiracij-
skoj insuficijenciji te u nekim tipovima cirkula-
cijskog uru{aja. Bradikardija je normalan nalaz u
zdravih mladih osoba, osobito {porta{a. Patolo-
{ku sinusnu bradikardiju uzrokuje prigu{enje ak-
tivnosti sinusnog ~vora (akutni infarkt miokarda,
bolest sinusnog ~vora, virusni miokarditis, stanja
s povi{enjem intrakranijalnog tlaka, AV-blok II. –
III. stupnja). Neke poreme}aje ritma (npr. pojavu
ekstrasistola) mo`e pratiti pravilan puls i tada u
dijagnozi uvelike poma`e auskultacija.
Puls je zapravo rijetko kad sasvim pravilan. Si-
nusna aritmija normalna je pojava u bilo kojoj
dobi, ali je ~e{}a u djece i mladih osoba. U izdisa-
ju pove}ano je punjenje lijeve klijetke, a time i
udarni volumen te sistoli~ki tlak, zbog ~ega se
podra`uju baroceptori i n. vagus te nastaje refle-
ksno usporenje frekvencije srca. Uo~imo li ritam
koji je nepravilniji od sinusne artimije, valja se
zapitati je li to »pravilna nepravilnost«, tj. ponav-
lja li se ona nekim redom ili je rije~ o »nepravil-
noj nepravilnosti«, u kojoj su pulsacije potpuno
zbrkane, bez ikakva uo~ljivog redoslijeda. Naj~e-
{}i uzrok »pravilno nepravilnog« pulsa su ekstra-
sistole, a »nepravilno nepravilan« puls (apsolut-
na aritmija) naj~e{}e je uzrokovan fibrilacijom
atrija. Trajanje je dijastole u fibrilaciji atrija razli-
~ito, a time i dijastoli~ko punjenje klijetke i udar-
ni volumen. Kratka dijastola ne}e dovoljno napu-
niti lijevu klijetku, udarni volumen }e biti malen,
a pulsni val ne}e sti}i do radijalne arterije. Stoga
na periferiji ne}emo mo}i pipati puls, odnosno
njegova frekvencija bit }e manja od sr~ane i tada
govorimo o deficitu (manjku) pulsa.
Tlak pulsa (amplituda pulsnog vala) je razlika
izme|u najvi{ega sistoli~kog i najni`ega dijastoli-
~kog tlaka krvi mjerenog na bilo kojemu mjestu u
sistemnom arterijskom krvotoku. Palpatorni os-
je}aj tlaka pulsa kad{to se naziva »volumenom«
pulsa. Veli~ina tlaka pulsa ovisi o udarnom volu-
menu i brzini pra`njenja lijeve klijetke, elasti~no-
sti arterijskog stabla, sistoli~kom i dijastoli~kom
tlaku, brzini dijastoli~kog otjecanja krvi iz aorte,
perifernom otporu, frekvenciji srca, veli~ini i tla-
~no-volumnim osobinama arterije koja se pipa te
njezinoj udaljenosti od srca. Tlak pulsa nizak je u
stanjima s malim udarnim volumenom odnosno
smanjenom brzinom pra`njenja lijeve klijetke
 28 Poreme}aji tlaka i protoka krvi 28.3.1.

(aortalna i mitralna stenoza) i pri pove}anome

perifernom otporu (popu{tanje lijevog ventriku-
la bilo koje naravi). Ve}i udarni volumen, vi{i si-
stoli~ki tlak, brzo dijastoli~ko otjecanje krvi iz
aorte, periferna vazodilatacija ili smanjena elasti-
~nost stijenki arterija uzrokovat }e pove}anje tla-
ka pulsa. Poreme}aje veli~ine pulsa stoga mo`e-
mo podijeliti na hipokineti~ke (mali, slab puls –
pulsus parvus) i hiperkineti~ke (veliki, jak puls – Slika 28-16. Normalan oblik krivulje arterijskog pulsa snimljen
pulsus magnus). mikromanometrom u uzlaznoj aorti. Strjelicama su ozna~eni
Karakteristi~an oblik pulsnog vala mo`e se dobiti bi- anakroti~ni (A) i dikroti~ni (D) valovi.
lje`enjem krivulje tlaka u korijenu aorte s pomo}u kate-
tera s mikromanometrom na vrhu (sl. 28-16). Za vrijeme
pra`njenja lijeve klijetke na krivulji se pojavljuje nagao
uspon koji je prije vrha prekinut tzv. anakroti~nim va-
28.3.1.3. Pulsus bigeminus
lom. U drugom dijelu sistole, kad je pra`njenje slabije, Pojavljuje se kao dva uzastopna pulsna udara
nastaje sistoli~ka zaravan koja ima silazni, manje strm ti-
jek. Sistola zavr{ava usjekom (incizurom) koja, kao i aor-
odvojena stankom. Naj~e{}e nastaje pravilnim iz-
talna komponenta II. tona, odgovara zatvaranju mjenjivanjem prijevremene ektopi~ne kontrakci-
aortalnog u{}a. je s redovnom ventrikularnom kontrakcijom (sl.
Nakon incizure pojavljuje se dikroti~ni val 28-17, B).
koji nastaje zbog oscilacije stupca krvi u aorti.
[to se odmi~e dalje od aorte, uzlazni dio krivulje 28.3.1.4. Pulsus parvus et tardus
pulsnog vala postaje strmiji, anakroti~ni val i{~e-
Tipi~no se razvija u uskoj valvularnoj aortal-
zava, sistoli~ki tlak se povisuje, a dijastoli~ki se
noj stenozi i nastaje zbog maloga udarnog volu-
snizuje.

28.3.1.1. Diferentni puls (pulsus differens)

Ozna~ava razliku pulsa u usporedbi sa suprot-
nom stranom odnosno asinkron i nejednak puls
radijalne i femoralne arterije na istoj strani. Sma-
njenje amplitude pulsnog vala ili nedostatak pul-
sa na jednoj od palpabilnih arterija upu}uje na
lokalnu zapreku protoku krvi, a naj~e{}e zbog
obliterativne ateroskleroti~ke bolesti. Odsutne
ili smanjene te zaka{njele pulsacije femoralne ar-
terije u usporedbi s pulsacijama brahijalne arteri-
je upu}uju na koarktaciju aorte distalno od u{}a
lijeve arterije subklavije. Jasna asimetrija karo-
tidnih i brahijalnih pulseva u aortalnoj stenozi
(desni ja~i od lijevoga) upu}uje da je opstrukcija
supravalvularna.

28.3.1.2. Pulsus alternans
Ozna~ava pravilno izmjenjivanje kontrakcija s
ve}om i manjom amplitudom pulsa, a znak je po-
pu{tanja lijeve klijetke (sl. 28-17, A). Nastaje
zbog promjena kontraktilne snage miokarda, a
naj~e{}e je povezan s promjenama volumena lije-
ve klijetke na kraju dijastole.
Slika 28-17. Krivulja pulsa karotidne arterije (karotidogram) i
sr~ani tonovi.
(A) Pulsus alternans: pravilno se izmjenjuju ja~a i slabija ventri-
kularna kontrakcija.
(B) Pulsus bigeminus: nakon svake redovne kontrakcije uslijedi
bitno slabija kontrakcija uzrokovana ventrikularnom ekstrasisto-
lom, a nakon nje dolazi kompenzacijska stanka. Ako se prijevre-
mena kontrakcija pojavi vrlo brzo nakon normalne, zbog malo-
ga udarnog volumena mo`e izostati periferni puls.

PATOFIZIOLOGIJA 887
 28.3.1. 28 Poreme}aji tlaka i protoka krvi

Slika 28-18. Naj~e{}i poreme}aji oblika i amplitude arterijskoga pulsnog vala. A – normalan puls; B – pulsus parvus et tardus u aortal-
noj stenozi; C – pulsus altus et celer (Corriganov puls) u aortalnoj insuficijenciji; D – pulsus bisferiens u opstrukcijskoj miokardiopatiji;
E – kolapsni puls u mitralnoj insuficijenciji. ST – sistoli~ki tlak; DT – dijastoli~ki tlak; TP – tlak pulsa.

mena (parvus) i zaka{njelog postizanja vrha zbog kroni~ne te{ke mitralne insuficijencije (sl. 28-18,
produljenog vremena izbacivanja (tardus) (sl. 28- E).
-18, B). Stoga je na krivulji pulsa uspon sporiji,
vrh je nejasan, a izme|u anakroti~nog vala i vrha 28.3.1.6. Dvostruki puls (pulsus bisferiens)
opa`aju se sistoli~ke vibracije (pipa se strujanje).
Takav puls pokazuje dva vala u sistoli, a tipi-
~no se pojavljuje u opstrukcijskoj miokardiopati-
28.3.1.5. Pulsus altus et celer (Corriganov ji i mo`e biti prva smjernica za to~nu dijagnozu
puls) (sl. 28-18). Zbog sna`ne kontrakcije klijetke us-
To je val s visokim sistoli~kim i niskim dijasto- pon je u po~etku vrlo strm, a zatim se zbog na-
stanka opstrukcije, koju uzrokuje pribli`avanje
li~kim tlakom, a tipi~no se pojavljuje u aortalnoj
hipertrofi~nih dijelova miokarda tijekom sistole,
insuficijenciji (sl. 28-18, C). Udarni volumen u
iznenada smanjuje brzina izbacivanja krvi, pa na-
aortalnoj insuficijenciji jako je pove}an jer lijeva staje usjek, nakon ~ega se pojavljuje sekundarni
klijetka mora istisnuti normalan venski dotok i kasni pulsni val. Rijetko se mo`e (samo na karoti-
dodatni volumen vra}en iz aorte. Nasuprot to- di) pipati i anakroti~ni val, pa govorimo o ana-
me, dijastoli~ki tlak u aorti brzo se snizuje zbog kroti~nom pulsu, koji tako|er ima dva vala u si-
otjecanja krvi na periferiju i brzoga povratnog stoli (sl. 28-19, B). Dikroti~ni puls tako|er ima
punjenja lijeve klijetke. U aortalnoj insuficijenciji dva vala, ali je drugi val u dijastoli, iza drugog to-
stoga postoji sistoli~ki i dijastoli~ki kolaps pulsa na, i to je zapravo poja~ani dikroti~ni val {to se
(kolapsni puls). Tlak se uglavnom snizuje za vri- vidi pri izrazito niskome perifernom otporu i di-
jeme drugog dijela sistole, kad je pra`njenje kli-
jetke bitno smanjeno, a regurgitacijski volumen
pridonosi samo dijastoli~kom kolapsu koji slijedi
nakon incizure odnosno aortalne komponente
drugog tona. Corriganov puls poja~ava se u polo-
`aju kada gravitacija poma`e retrogradno otjeca-
nje krvi (pri pipanju radijalnog pulsa valja podig-
nuti ruku bolesnika). Ponekad se vide i kapilarne
pulsacije na sluznicama odnosno bazama noktiju.
Kolapsni se puls pojavljuje i u drugim stanjima s
velikim udarnim volumenom kao {to je otvor
ventrikularne pregrade, totalni A-V blok (duga
dijastola), kao i u stanjima s perifernom fiziolo-
{kom ili patolo{kom vazodilatacijom te brzim ot- Slika 28-19. ^e{}i oblici »dvostrukog« pulsa i sr~ani tonovi. Pul-
sus bisferiens pojavljuje se tipi~no u opstrukcijskoj miokardi-
jecanjem krvi iz arterija (ductus arteriosus persi- opatiji i kombiniranoj aortalnoj grje{ci (A) i ima dva vala u sistoli
stens, ruptura Valsalvina sinusa u desno srce, ve- kao i anakroti~ni puls (B) koji se pojavljuje u te{koj valvularnoj
}a AV-fistula). Kolapsni puls s normalnim tlakom aortalnoj stenozi. Dikroti~ni puls (C) ima drugi val u dijastoli i po-
javljuje se pri izrazito niskome perifernom otporu.
pulsa ali brzim usponom i sni`enjem obilje`je je

888 PATOFIZIOLOGIJA
 28.3.2.
jastoli~kom tlaku, npr. pri visokoj tjelesnoj tem-
peraturi (sl. 28-19, C).
28.3.1.7. Paradoksni puls (pulsus paradoxus)
Takav puls zna~i poja~anje fiziolo{kog sni`e-
nja sistemnog sistoli~kog arterijskog tlaka za vi{e
od 1,3 kPa u inspiriju, a karakteristi~no se poja-
vljuje u tamponadi srca (v. pogl. 27.3).
28.3.2. Jugularni venski puls i tlak
Jugularni venski tlak i puls funkcija su cikli~nih pro-
mjena volumena i tlaka desnog atrija i ventrikula u tijeku
sr~anog ciklusa koje se izravno prenose na sredi{nje vene,
odakle se pulsni val {iri prema periferiji, suprotno od ti-
jeka krvi.
Stoga pa`ljivim promatranjem pulsacija vene jugula-
ris interne mo`emo dobiti uvid u hemodinami~ka zbiva-
nja u desnom srcu, poreme}aje sr~anog ritma i provodlji-
vosti.
Venske pulsacije ne mogu se normalno palpirati. Sa-
stoje se od dva vala, difuznije su i usmjerene radijalno, tj.
prema van i unutra, a ne prema dolje i gore, kao {to su ar-
terijske. Pulsacije unutra{nje jugularne vene postaju nor-
malno vidljive u polule`e}em polo`aju pod kutom od 45°
jer tada venski tlak mo`e ispuniti venu unato~ djelovanju
sile te`e, atmosferskog tlaka i intratorakalnoga negativ-
nog tlaka koji je nastoje dr`ati kolabiranom (sl. 28-20).
Najvi{a to~ka jo{ vidljivih pulsacija na vratu mjerena od
sternalnog kuta iznad koje je vena kolabirana ozna~uje
Slika 28-20. Procjena venskog tlaka i pulsa promatranjem najvi-
{e to~ke jo{ vidljivih pulsacija desne unutra{nje jugularne vene.
JVT – jugularni venski tlak; SK – sternalni kut; DA – desni atrij.
28 Poreme}aji tlaka i protoka krvi
visinu jugularnoga venskog tlaka iskazanu centimetrima
krvi. U polo`aju od 45° normalni je venski tlak oko 3 cm.
Venski se puls, odnosno tlak u inspiriju, zbog sni`enja
intratorakalnog tlaka normalno smanjuje, ali se u sr~anoj
dekompenzaciji i konstrikcijskom perikarditisu pove}a-
va zbog poreme}ene hemodinamike. Pritisak na abdo-
men u zdravih }e osoba, a jo{ vi{e u kardijalno dekom-
penziranih, pove}ati jugularni tlak odnosno povisiti to-
~ku do koje se vide pulsacije vene. To je tzv. hepatojugu-
larni odnosno abdominojugularni refluks. Jugularni tlak
i puls pove}ani su u stanjima s pove}anim volumenom
cirkuliraju}e krvi, a mogu se pove}ati i neovisno o stanju
srca, npr. u sindromu gornje {uplje vene (pritisak tumora
iz podru~ja gornjeg medijastinuma). Kad su vene prepu-
njene i rastegnute, tlak je u njima vi{i od atmosferskoga i
tada se venske pulsacije mogu ~esto i palpirati.
Grafi~ki prikaz pulsacija unutra{nje jugularne vene
naziva se jugulogram. Normalno se na jugulogramu raz-
likuju tri pozitivna vala – a, c i v te dva negativna vala, x i
y, analogno krivulji tlaka desnog atrija, ali s ka{njenjem
od 0,06–0,11 s, koliko iznosi vrijeme retrogradnog {ire-
nja pulsnog vala (sl. 28-21). Val a uzrokuje kontrakcija
desnoga atrija. Val c posljedica je pulsacija prenesenih s
karotide, a na krivulji tlaka desnog atrija nastaje zbog iz-
bo~enja trikuspidalnog u{}a u desni atrij za vrijeme izo-
volumne kontrakcije desne klijetke. Klini~ki nije bitan.
Val x silazni je dio vala a, a uzrokuje ga relaksacija desnog
atrija. Uglavnom nastaje zbog pomaka baze desne klijet-
ke odnosno a–v prstena prema vr{ku za trajanja izotoni-
~ke kontrakcije klijetke. To snizuje tlak u desnom atriju i
velikim venama. Val v nastaje postupnim punjenjem de-
snog atrija venskom krvi za sistole desnog ventrikula, uz
jo{ zatvoren trikuspidalni zalistak. Visina vala v odre|e-
Slika 28-21. Normalan jugulogram: a – sistola atrija; c – po~e-
tak sistole ventrikula; v – tlak u desnom atriju neposredno prije
otvaranja trikuspidalnog zaliska; x – relaksacija atrija; y – po~e-
tak punjenja desne klijetke; D – dijastola; SV – sistola ventrikula.
PATOFIZIOLOGIJA 889
 28.3.2.
na je brzinom venskog dotoka te veli~inom i rastegljivo-
{}u desnog atrija. Kad se u ranoj dijastoli otvori tri- kus-
pidalni zalistak, upisuje se negativni val y. Dubina i nagib
vala y ovise o visini tlaka u desnom atriju pri kraju vala v,
brzini protoka kroz trikuspidalno u{}e, rastegljivosti des-
ne klijetke i visini tlaka u njoj. Oblik jugulograma bitno
ovisi o sr~anoj frekvenciji, i svi se valovi dobro razabiru
kad frekvencija nije vi{a od 85/min.
28.3.2.1. Fibrilacija atrija
U fibrilaciji atrija nema kontrakcije atrija i stoga ne-
dostaje val a, vidljiv je samo val v, a val x je pli}i od vala y
(sl. 28-22, A).
28.3.2.2. Visoki val a
Vrlo visok, gigantski val a uzrokuje sna`na kontrakci-
ja desnog atrija zbog pove}anog otpora atrijalnom pra-
`njenju (trikuspidalna stenoza, hipertrofija desne klijet-
ke) (sl. 28-22, B). U trikuspidalnoj i pulmonalnoj stenozi
te plu}noj hipertenziji ote`ano je utjecanje krvi iz atrija u
ventrikul zbog opstrukcije trikuspidalnog u{}a, odnosno
smanjene rastegljivosti ventrikula, pa je stoga val y pli-
tak. U poreme}ajima sr~anog ritma i provodljivosti gi-
gantski val a pojavljuje se regularno, kad je kontrakcija
Slika 28-22. Patolo{ki oblici jugulograma. A – atrijalna fibrilaci-
ja; B – gigantski val a u hipertrofiji desne klijetke zbog plu}ne hi-
pertenzije; C – sistoli~ki val s u trikuspidalnoj insuficijenciji; D –
duboki val y u konstrikcijskom perikarditisu. Crno je prikazan
normalan jugulogram.
890 PATOFIZIOLOGIJA
28 Poreme}aji tlaka i protoka krvi
atrija istodobna s kontrakcijom klijetke (spojni ritam).
Iregularno se pojavljuje pri potpunom A-V bloku i u vent-
rikularnoj tahikardiji. Gigantski val a, koji se pojavljuje
samo povremeno, naziva se »topovskim udarcem« (engl.
cannon wave), a vidi se na vratu kao jasna pulsacija mno-
go prije arterijskog pulsa (sl. 28-23, A i B).
28.3.2.3. Trikuspidalna insuficijencija
U trikuspidalnoj insuficijenciji pove}avaju se tlak i
volumen u desnom atriju u sistoli i stoga na krivulji tlaka
nedostaje negativna x-defleksija, a pojavljuje se pozitiv-
ni, veliki i jedinstveni s (sistoli~ki) val, tj. nastaje tzv.
ventrikulizacija jugulograma. Zbog naglog punjenja des-
ne klijetke u ranoj dijastoli nastaje duboki val y (sl. 28-
-22, C). Donja {uplja vena tako|er je rastegnuta, pa su
jasno uo~ljive pulsacije jetre.
28.3.2.4. Lijevo-desni spoj
Ako postoji veliki lijevo-desni spoj, na razini atrija
nastat }e visoki val v zbog naglog povi{enja tlaka u des-
nom atriju uz zatvoreno trikuspidalno u{}e.
28.3.2.5. Konstrikcijski perikarditis
U konstrikcijskom perikarditisu valovi a i v su visoki i
jednaki, ali su nezamjetljivi jer su jugularne vene jako ra-
stegnute i vrh stupca krvi se`e iznad u{iju. Na jugulo-
gramu se opa`a tipi~no dubok val y, koji nastaje zbog
brzog punjenja desne klijetke u ranoj dijastoli (sl. 28-22,
D), nakon ~ega zbog konstrikcije prestaje punjenje. Rje-
|e se na|e duboki val x, ali je ponekad vrlo izra`en zbog
visokog tlaka u sredi{njim venama i poja~anoga sistoli-
~kog pomaka desnog atrija prema dolje, uzrokovanog
priraslim vr{kom desne klijetke. Tada nastaje karakteri-
sti~ni M ili W oblik jugulograma (sl. 28-24).
Slika 28-23. (A) Gigantski val a (topovski udarac) uzrokovan
spojnom ekstrasistolom jer se desni atrij tada kontrahira nasu-
prot zatvorenome trikuspidalnom u{}u. P-val se vidi iza kom-
pleksa QRS. (B) Svaka kontrakcija u spojnom ritmu uzrokuje po-
javu »topovskog udarca« na jugulogramu. P – P-val; JVP – jugu-
larni venski puls; TU – topovski udarac (engl. cannon wave).
 28 Poreme}aji tlaka i protoka krvi
Slika 28-24. Karakteristi~an M odnosno W oblik jugulograma u
konstrikcijskom perikarditisu. Valovi a i v su visoki, podjednaki,
a, x i y su vrlo strmi i duboki.
28.4. Poreme}aji lokalne
prokrvljenosti tkiva
28.4.1. Poreme}aji perifernog
arterijskog krvotoka
28.4.1.1. Kroni~na ishemija
Su`enjem lumena arterija remeti se linearno
strujanje krvi na ulazu i izlazu iz stenoze. To do-
vodi do gubitka kineti~ke energije, smanjenja br-
zine cirkulacije i sni`enja tlaka (sl. 28-25). Gubi-
tak energije zbog stenoze razmjeran je ~etvrtoj
potenciji polumjera arterije (r4). Tako 50% sma-
njenja promjera dovodi do 16 puta ve}eg gubitka
energije.
Smanjenje promjera za 1/2, tj. polovi~na
(50%) stenoza arterije odgovara 75%-om sma-
njenju povr{ine presjeka arterije. Takvo su`enje
naziva se kriti~nom stenozom, jer bitno snizuje
tlak i protok krvi. Kriti~na stenoza nije me|utim
stati~na vrijednost nego se mijenja ovisno o po-
trebi distalnog podru~ja za kisikom. U nogama
simptomi arterijske insuficijencije pojavljuju se
kao bolni gr~evi u mi{i}ima pri hodu. Budu}i da
nestaju u mirovanju kad se ponovno uspostavlja
ravnote`a izme|u dotoka krvi i metaboli~ke po-
trebe mi{i}a, nazivaju se intermitentnim klaudi-
kacijama. [to je stenoza ve}a, kra}a je duljina
hoda bez boli. Ovisno o lokaciji stenozirane arte-
28.4.
Slika 28-25. Odnos sni`enja tlaka i stenoze arterije.
rije klaudikacije se pojavljuju u bedrima (aorta,
zdjeli~ne arterije), natkoljenici (zdjeli~ne arteri-
je, aorta), te potkoljenicama (aorta, zdjeli~ne ar-
terije, femoralne arterije). Klaudikacije u stopali-
ma mogu biti prvi znak bolesti bilo koje proksi-
malne arterije. Boli su posljedica anaerobnog
metabolizma u hipoksiji i djelovanja mlije~ne ki-
seline i drugih metabolita na `iv~ane zavr{etke.
Na mjestu stenoze protok se ubrza i smanji se
tlak na lateralne stijenke. Iza mjesta stenoze brzi-
na protoka se smanji, a pove}ava se tlak na stijen-
ke arterije. Uz stalne vibracije na mjestu izlaza
krvi iz stenoze (zbog turbulentnog tijeka krvi) te
promjene zamaraju elasti~na vlakna stijenke ar-
terije te dolazi do poststenoti~ne dilatacije (sl.
28-26).
U ljudi su vrlo ~este multiple stenoze arterije.
U kona~nom djelovanju na perfuziju periferije
njihovi se u~inci zbrajaju.
Posljedice za periferni krvni optjecaj ovise o
tome je li smanjenje protoka i sni`enje tlaka
progresivno, kroni~no ili se radi o akutnoj oklu-
ziji arterije.
Pre`ivljavanje distalnog tkiva nakon su`enja
glavne arterije ovisi o kapacitetu kolateralnog kr-
votoka. Nakon smanjenja protoka maksimalno
se dilatira postoje}a arterija, a hipoksija je sna`an
poticaj za razvoj novih kolaterala (angiogeneza) i
postupno pro{irenje postoje}ih krvnih `ila. Pre-
ma Poiseuillevom zakonu protok (V) kroz cijev
PATOFIZIOLOGIJA 891
 28.4.1.
Slika 28-26. Hemodinami~ke promjene kod stenoze arterije – poststenoti~ka dilatacija. V – brzina protoka, P – tlak. Uo~ite poststeno-
ti~ko smanjenje brzine protoka i povi{enje tlaka.
upravno je razmjeran ~etvrtoj potenciji polumje-
ra (r):
p r4
V= ( P1 - P2 )t,
8hl
gdje je h viskoznost, l duljina cijevi, P1 – P2 razli-
ka tlakova, a t vrijeme.
Kod okluzije arterije promjera 1 cm, za odgo-
varaju}i protok krvi treba vi{e od 500 kolaterala
promjera 0,2 cm. Kolaterale postoje od ro|enja,
ali pri hipoksiji i ishemiji nastaju i nove.
Promjene u makrocirkulaciji izazivaju pro-
mjene i u mikrocirkulaciji. Smanjena perfuzija
periferije preko anaerobnog metabolizma uzro-
kuje dilataciju arteriola. Ona je posljedica va-
zoaktivnih metabolita i lokalne hipotonije. U ka-
snijoj fazi bolesti nastaje kolaps prekapilarnih ar-
teriola zbog niskog transmularnog tlaka, te va-
zospazma arteriola. Kapilare dijelom kolabiraju
zbog intersticijskog edema, a dijelom su okludi-
rane zbog edema endotela i tromboze zjapa. U
stvaranju tromba sudjeluju trombociti, ali i rigid-
ni leukociti i eritrociti, koji se vi{e ne mogu de-
formiranjem provla~iti kroz kapilare. Takve pro-
mjene lokalno aktiviraju imunosni sustav. Reolo-
{ki ~imbenici, kao vi{i hematokrit, pove}ana vis-
koznost krvi, fibrinogen i leukociti smanjuju
daljnju perfuziju tkiva, a to dovodi do kriti~ne is-
892 PATOFIZIOLOGIJA
28 Poreme}aji tlaka i protoka krvi
hemije. Ishemija se vidi u bolesnika sa sistoli~kim
tlakom u podru~ju no`nog zgloba manjim od 6,7
kPa ili u podru~ju palca manjim od 4,0 kPa. Takvi
bolesnici imaju boli i u mirovanju. Zbog dilataci-
je arteriola ko`a stopala je tamnocrvena (ishemi-
~ni rubor). Ko`a je glatka, bez dlaka, a nokti su
hiperkeratoti~ni. Radi bolje perfuzije bolesnici
danju i no}u dr`e noge u spu{tenom polo`aju. Ti-
me se pove}ava distalni edem i stvara za~arani
krug koji dalje smanjuje arterijsku perfuziju peri-
ferije.
Na atrofi~noj i ranjivoj ko`i lako nastaju me-
hani~ka o{te}enja i lokalne infekcije, koje djelo-
vanjem toksina i imunosnim lokalnim reakcijama
pospje{uju promjene u mikrocirkulaciji. Ako hi-
poksija napreduje, odumire tkivo i nastaje nekro-
za. To se obi~no vidi na krajnjoj periferiji, a
naziva se gangrenom.
Uzrok opisanih smetnji perifernog krvnog op-
tjecaja su obliteracijske bolesti (ateroskleroza) i
upalne (Bürgerova bolest, vaskulitisi). Naj~e{}i
uzrok stenoze i okluzije arterije jest obliteriraju}i
oblik arteroskleroze (v. pogl. 6.2.2).
28.4.1.2. Akutna ishemija
Akutna ishemija tkiva ili organa nastaje kao
posljedica naglog prestanka arterijskog krvnog
 28 Poreme}aji tlaka i protoka krvi
optjecaja. Bez obzira na uzrok akutne ishemije,
slijed patofiziolo{kih promjena isti je i ovisi o
stupnju i trajanju ishemije, kolateralnom krvoto-
ku, lokalizaciji arterije te ishemi~noj toleranciji
tkiva.
Stupanj ishemije ovisi o mjestu zapreke, te o
funkcioniranju kolateralnog krvotoka. Proksi-
malno i distalno od mjesta zapreke dolazi do sta-
ze krvi. Staza pove}ava aglomeraciju trombocita
i otpu{tanje tromboksana A2 te smanjuje nastaja-
nje prostaciklina, {to dovodi do tromboze. [to is-
hemija dulje traje, zbog rasta tromba sve ve}i broj
kolaterala biva isklju~en iz krvotoka pa se ishe-
mija periferije pove}ava.
Ako je uzrok akutne ishemije okluzija arterije,
na mjestu okluzije arteriju infiltriraju upalne sta-
nice. Prvih 24 sata puca membrana elastika uz
stvaranje naslage fibrina. Sljede}ih dana vaza va-
zorum tromboziraju, nastaje edem medije uz kr-
varenje te edem okolnog tkiva. Anaerobni meta-
bolizam (v. pogl. 4.5.) uzrokuje metaboli~ku aci-
dozu i hiperkalijemiju. Ulazak toksina i raspad-
nih produkata u krvotok pove}ava metaboli~ke i
cirkulacijske smetnje.
Na ishemiju je najosjetljivije `iv~ano tkivo.
Pojava boli ovisi o stupnju ishemije. Nakon 15
minuta ishemije udova bolesnik po~inje osje}ati
trnce u prstima, koji se {ire proksimalno brzinom
od 3–4 cm/min. Trnjenje je posljedica djelovanja
na osjetne `iv~ane zavr{etke na ko`i. Za 10–15
minuta izra`ena je slabost u mi{i}ima potkoljeni-
ce, koja se kasnije pro{iri na cijelu nogu. Slabost
je tako|er posljedica o{te}enja `ivaca, a ne samih
mi{i}nih stanica. Nekroza mi{i}nih stanica nastu-
pa nakon 6 sati potpune ishemije.
Nakon dva sata ishemije bubre mitohondriji
(v. pogl. 4.2.2) i snizuje se koncentracija glikoge-
na u mi{i}ima, `ivcima i zavr{etcima `ivaca na
motori~koj plo~i. Izra`ena je i infiltracija leuko-
cita. Nakon 4–6 sati ishemije vidljiva su o{te}e-
nja stani~ne membrane i stvaranje vakuola u
mitohondrijima. Nekroza mi{i}a mo`e nakon re-
vaskularizacije i povratne cirkulacije izazvati hi-
perkalijemiju, metaboli~ku acidozu i bubre`na
o{te}enja zbog mioglobinurije.
Ishemija udova dijeli se u tri stupnja:
1. Nepotpuna ishemija s hladnim i blijedim udom bez
pulsa, ali s o~uvanim osjetom i motorikom. Kolate-
ralni krvotok je dostatan. Taj stupanj mo`e biti i po-
~etna faza potpune ishemije, ali jo{ u reverzibilnoj
fazi.
28.4.1.
2. Potpuna ishemija s marmoriziranom, cijanoti~nom
ko`om zbog venske staze i tromboze, uz gubitak osje-
ta i motorike i bolnost na palpaciju.
3. Gangrena tkiva, rigidnost, a kasnije gnjecavost mi{i}a
s ko`nim bulama. Drugi i tre}i stadij su ireverzibilni,
jer su promjene posljedica prekora~enja ishemi~ne
tolerancije tkiva.
28.4.1.3. Vaskulitisi
Patolo{ke promjene na arterijama posljedica su odla-
ganja imunokompleksa na endotel krvne `ile, infiltracije
stijenke polimorfonuklearima, te otpu{tanja proteoliti-
~kih enzima koji o{te}uju stijenku krvne `ile. Posljedica
je nekroza stijenke, tromboza, okluzija i krvarenje. Zbog
slabosti stijenke mo`e do}i do aneurizme arterije. Naj~e-
{}e posljedice su obliteracija i distalna ishemija. Antigen
koji dovodi do takve reakcije mo`e biti lijek, kemijski
spoj, virus hepatitisa B te dijelovi RNA ili DNA.
Morbus Bürger-Winiwarter, thrombangiitis oblite-
rans je vaskulitis koji zahva}a srednje i male arterije.
Etiologija se dovodi u vezu s pu{enjem. U tih bolesnika
na|ena je ve}a u~estalost antigena HLA-A9 i HLA-B5 te
protutijela i specifi~na stani~na imunost protiv arterij-
skog antigena. U serumu je povi{ena koncentracija imu-
nokompleksa. Koncentracija fibrinogena je povi{ena uz
o{te}enje fibrinoliti~ke aktivnosti i pove}anu toleranciju
na heparin.
Imunosna reakcija izaziva upalnu infiltraciju stijenke
arterije, ali bez nekroze. Upala zahva}a sve slojeve stijen-
ke uz proliferaciju endotela i infiltraciju limfocita. Klini-
~ka slika posljedica je stenoze i okluzije arterija s poprat-
nim povr{inskim migriraju}im tromboflebitisima, te tipi-
~nim klaudikacijama stopala. Lije~enje se sastoji u pre-
stanku pu{enja i simpatektomiji.
28.4.1.4. Aneurizme
Aneurizma je pro{irenje arterije, ~iju stijenku ~ine svi
slojevi arterije (aneurysma verum). Naj~e{}i uzrok aneu-
rizme je ateroskleroza, a zatim infekcija. Bolesna stijenka
arterije gubi elasti~nost i ~vrsto}u, te se pod djelovanjem
krvnog tlaka {iri aneurizma. Aneurizme mogu biti i kon-
genitalne, naj~e{}e na bazi mozga, posljedica nasljedne
slabosti kolagena (Marfanov, Ehlers-Danlosov sindrom
v. pogl. 25.1.1). Pro{irenja arterija, po Laplaceovom za-
konu, dovode do razmjernog pove}anja napetosti stijen-
ke aneurizme. Zbog vrtlo`nog strujanja krvi kroz aneu-
rizmu stvaraju se muralni trombi koji mogu biti izvori{ta
za periferne embolije. Klini~ka slika posljedica je meha-
ni~kog pritiska.
Diseciraju}a aneurizma aorte nije prava aneurizma,
ve} nastaje raslojavanjem stijenke aorte, pa se naziva i di-
seciraju}i hematom. Krv prodire kroz defekt intime u sti-
jenku aorte te raslojava intimu, mediju i adventiciju.
Tako se {iri lumen aorte, {to se disekcijom {iri prema pe-
riferiji. Naj~e{}i uzrok disekcije je ateroskleroza, te se ~e-
sto vi|a u bolesnika s hipertonijom. Diseciraju}a aneu-
PATOFIZIOLOGIJA 893
 28.4.1. 28 Poreme}aji tlaka i protoka krvi

rizma mo`e biti i posljedica degeneracije medije kod
Marfanovog sindroma, a vi|a se i u trudnih `ena.
28.4.1.5. Arteriovenska fistula
Arteriovenska (AV) fistula je spoj izme|u arterije i ve-
ne. On skra}uje protjecanje jednog dijela krvi, koji zaobi-
lazi kapilare. A-V fistule mogu biti priro|ene i ste~ene.
Ako do patolo{kog spoja izme|u arterije i vene do|e
naglo, npr. ozljedom, patofiziolo{ke promjene mogu se
podijeliti u tri stadija. U I. stadiju dolazi do naglog odlje-
va krvi iz arterije u venu zbog razlike u tlakovima. Venski
bazen se {iri, te u slu~aju ve}e fistule bli`e srcu, mo`e do-
}i i do hipovolemi~nog uru{aja. U II. stadiju dolazi do
kompenzacije, tj. hemodinami~ke prilagodbe na »para-
zitski« krvotok. Povisuje se minutni volumen srca, razvija
se vazokonstrikcija na periferiji i pove}ava se cirkuliraju-
}i volumen krvi. III. stadij obuhva}a dekompenzaciju:
pove}anje volumena cirkuliraju}e krvi i tlaka te optere-
}enje srca. [ire se dovodne arterije i vena uz palpabilno
strujanje u venama i dijastoli~ko-sistoli~ki {um. Priti-
skom na mjesto AV-fistule prestane funkcionirati parazit-
ski krvotok i odmah se smanjuje sr~ana frekvencija
(Nicoladoni-Branhamov znak).
grene vr{aka prstiju, a prognoza ovisi o osnovnoj bolesti.
Dok su u bolesnika s primarnim Raynaudovim fenome-
nom promjene simetri~ne, kod sekundarnog Raynaudo-
vog fenomena promjene su ~e{}e unilateralne.
28.4.2. Poreme}aji perifernog
venskog krvotoka
Osnovni hemodinami~ki poreme}aji kod bo-
lesti vena su venska opstrukcija ili tromboza, in-
suficijencija venskih zalistaka i oba patolo{ka
stanja istodobno. Osim tih lokaliziranih promje-
na, bolesti vena uklju~uju i udaljene komplikacije
koje nastaju otkinu}em i otplavljenjem tromba u
plu}ni krvotok.
28.4.2.1. Venska trombogeneza
Venska trombogeneza zapo~inje na mjestu
venske staze i turbulencije koje postoje na mjestu
zalistaka i utoka manjih vena u glavno stablo. Na

28.4.1.6. Angiospasti~na stanja Tablica 28-2. Podjela primarnog i sekundarnog Raynaudovog

fenomena
Nastaju zbog arteriospazma, naj~e{}e na periferiji
uda. Arteriospazme provociraju promjene temperature I. Raynaudov fenomen, primarni (etiologija nepoznata)
ili emocionalni stresovi. U po~etku su reverzibilni. Du-
gotrajni poreme}aji uzrokuju trofi~ne promjene na prsti- Raynaudova bolest, idiopatska
ma. Angiospasti~kim stanjima obi~no ne poznamo uzroka nedijagnosticiran sekundarni Raynaudov fenomen (obi-
(primarna ili idiopatska), (tabl. 28-2); kod njih su trofi- ~no se za 1–2 godine pojavi osnovna bolest)
~ke promjene na periferiji rijetke. Sekundarna angiospa-
sti~na stanja nastaju u okviru druge osnovne bolesti i II. Raynaudov fenomen, sekundarni (poznata etiologija)
~e{}e se razvijaju trofi~ne promjene. Kao primjer angio- Kolagenoze
spasti~nog stanja navodimo Raynaudov fenomen. – sklerodermija
Uzrok primarnog Raynaudovog fenomena tek je dje- – reumatoidni artritis
lomice poznat (v. tabl. 12-8). Bolest se tuma~i hiperaktiv- – eritematozni lupus
no{}u adrenergi~nog sustava, jer je u bolesnika na|en – periarteritis nodosa
ve}i broj a2-adrenoreceptora u trombocitima. Klini~ka Organske vaskularne bolesti
slika se sastoji u trijasu promjene ko`e na {aci: bljedilo, – trombangiitis obliterans
cijanoza i rubor. U prvoj fazi bljedila dolazi do spazma ar- – arteriosclerosis obliterans
teriola ~ime prestaje kapilarni protok krvi kroz dermis. U – okluzije trombom, embolije
fazi popu{tanja spazma protok krvi jo{ je uvijek smanjen, Trauma
s pove}anom koncentracijom hemoglobina, {to se o~ituje – vibracijska bolest
kao cijanoza. Kad spazam popusti, dolazi do reaktivne – ozljede udarcima (pijanisti, slovoslagari)
hiperemije uz bol. Bol je posljedica nakupljenih metabo- Neurovaskularni sindrom
lita za vrijeme anoksije. Zadebljanje stijenki i okluzije lu- – sindrom gornje aperture toraksa
mena vidljive su u kasnijoj fazi bolesti. Obi~no se 1–2 – causalgia
O{te}enje hladno}om
godine nakon dijagnoze primarnog Raynaudovog feno-
– krioglobulinemija
mena poka`e bolest koja je u osnovi odgovorna za
– hladna aglutinacija
Raynaudov fenomen tj. naj~e{}e se radi o sindromu ili se-
– policitemija vera
kundarnom Raynaudovom fenomenu.
Intoksikacija
U bolesnika s primarnim Raynaudovim fenomenom – ergotizam
bolest je benigna i ne izaziva gangrenu prstiju. Sekundar- – te{ke kovine (olovo)
ni Raynaudov fenomen ima puno te`i tijek, ~e{}e su gan-

894 PATOFIZIOLOGIJA
 28 Poreme}aji tlaka i protoka krvi 28.4.2.

nozi je naj~e{}e mjesto nastanka tromboze soleal-
ni sinus potkoljenice, ali se tromboza mo`e pri-
marno pojaviti i u femoralnoj odnosno ilija~noj
veni.
Sudbina i rast tromba ovise o odnosu trombo-
genih i antitrombogenih (za{titnih) mehanizama.
Trombogeni mehanizam sadr`aj je u Virchowlje-
vom trijasu ~iji su osnovni ~imbenici hemodina-
mi~ki (venostaza i turbulencija), krvni (sklonost
poja~anom zgru{avanju krvi) i vaskularni (o{te-
}enje endotela vene, v. pogl. 26.3.2). Zbog veno-
staze i turbulencije stvara se u po~etku tromboge-
neze nestabilna muljevita jezgra, i to u samom
dnu d`epa zaliska. Taj mulj sastoji se od trombo-
cita, eritrocita i leukocita. Uz djelovanje prokoa-
gulacijskih ~imbenika ta po~etna muljevita jezgra
ispunjava dno venskog zaliska. U po~etnoj fazi
trombogeneze mulj mo`e biti otopljen ili otplav-
ljen u venski krvotok bez posljedica. Ako se poja-
~anim djelovanjem mi{i}no-venske crpke i ubr-
zanjem venskog protoka ne uklone staza i turbu-
lencija, prevladat }e procesi zgru{avanja krvi.
Kada primarni tromb za~epi zjap vene, sekun-
darni tromb raste proksimalno i distalno od mje-
sta za~epljenja. U roku od 24 do 48 sati sekun-
darni tromb mo`e narasti i vi{e od desetak centi-
metara u duljinu. Daljnji rast sekundarnog trom-
ba ovisi o stanju onih kolaterala koje utje~u u
glavnu venu iznad mjesta tromboze. Rast tromba
u femoralnoj veni mo`e biti zaustavljen tik ispod
utoka vene safene magne ili vene profunde femo-
ris.
Veli~inu venskog otpora, a time i promjenu
perifernog venskog tlaka odre|uju mjesto trom-
ba, duljina opstrukcije i broj kolateralnih vena
zahva}enih trombozom. U le`e}em polo`aju, in-
travenski tlak u visini stopala kod tromboze po-
plitealne vene iznosi 1,1 do 2,4 kPa, kod
tromboze femoralne vene 2,7 do 6,7 kPa, a kod
tromboze femoroilija~ne vene 4,7 do 11,3 kPa.
Neokluzivni trombi u dubinskim no`nim ve-
nama malo pove}avaju venski otpor i periferni
venski tlak pa embolija plu}ne arterije mo`e biti
prvi znak flebotromboze (tzv. »nijeme tromboze
dubinskih vena«).
Najte`i klini~ki oblik akutne flebotromboze
femoroilija~ne vene jest sindrom ishemi~ne ven-
ske tromboze (sl. 28-27). Radi se o enormnom
subfascijalnom, a potom i epifascijalnom edemu.
Pomak teku}ine iz krvotoka u tkivo mo`e biti to-
liko velik da uzrokuje hipovolemi~ni uru{aj, a
pritisak na krvne `ile prekida cirkulaciju i uzro-
kuje ishemiju sa svim njezinim posljedicama.
Taj sindrom kona~no se o~ituje kao phlegmasia alba
dolens, phlegmasia cerulea dolens i venska gangrena. Po-
vi{eni intravenski tlak i staza koja nastaje ispod mjesta
tromboze naru{ava normalni odnos hidrostati~kog i os-

28.4.2.2. Akutna tromboza dubinskih vena

Akutnu trombozu dubinskih vena nazivamo
phlebothrombosis, za razliku od akutne trombo-
ze povr{inskih vena gdje uvijek postoji ja~e izra-
`ena upalna komponenta pa ih stoga radije ozna-
~ujemo kao thrombophlebitis. Akutna flebo-
tromboza o~ituje se pro{irenjem vene i edemom
distalno od mjesta za~epljenja. Te promjene po-
sljedica su povi{enog intravazalnog venskog tla-
ka. Ako je volumni protok venske krvi (Qv) pri-
bli`no konstantan ({to u|e, mora i iza}i), a sredi-
{nji venski tlak (Tcv) razmjerno nepromijenjen,
povi{enje perifernog venskog tlaka (Tpv) izravno
je ovisno o pove}anju venskog otpora (Rv):
Slika 28-27. Patogeneza ishemi~ne venske akutne tromboze.
Tpv = Qv ´ Rv + Tcv.

PATOFIZIOLOGIJA 895
 28.4.2.
moti~kog tlaka u kapilarnom krvotoku tako naglo i sna-
`no da prakti~ki odmah dolazi do ekstravazacije. To je
osnova akutnog edema. Periferni venski tlak mo`e se po-
visiti 10 pa i 15 puta. Edem se najprije razvija u subfasci-
jalnom a zatim i u epifascijalnom prostoru. U zahva}enoj
nozi mo`e zaostati (i prakti~ki biti izba~eno iz krvotoka)
3 do 5 L krvi i teku}ine, {to uzrokuje hipovolemi~ni uru-
{aj.
Phlegmasia alba dolens (»mlije~na bolna noga«) rijet-
ko se dijagnosticira jer se na nju ubrzo nadovezuje klini-
~ki progresivniji oblik akutne flebotromboze. Zapravo
predstavlja prijelaznu fazu. Bijela boja noge posljedica je
epifascijalnog edema i kompresije krvnih `ila ko`e i pot-
ko`ja. Mogu}i uzrok bljedo}i i hladno}i je i arterijski spa-
zam, iako na stopalu obi~no postoje pulsacije perifernih
arterija.
Phlegmasia cerulea dolens obuhva}a klasi~ni trijas ci-
janoze, edema i boli. Izrazito plavoljubi~asta boja ko`e
posljedica je dezoksigenacije krvi u potko`nim krvnim `i-
lama. Ko`a je napeta, glatka i sjajna a za boli su odgovor-
na `iv~ana vlakna tipa C.
Venska gangrena nastaje nakon {to tkivni tlak nadvisi
kriti~ni tlak zatvaranja arteriola 2,7–4,0 kPa. Stvaraju se
tamnoplavocrne bule na stopalu i potkoljenici, ispunjene
tamnom sukrvicom. Stanje je nelje~ivo.
Tromb koji ostane fiksiran uz intimu vene mo-
`e se organizirati ili rekanalizirati. Organizacija
tromba zapo~inje sedam dana nakon po~etka
tromboze i traje dva do tri tjedna. S raspadom
eritrocita hemosiderin se talo`i u trombu i okol-
nom tkivu. Kod tromboflebitisa ta infiltracija
mo`e se uo~iti na ko`i iznad mjesta tromboze kao
sme|e pigmentirana pruga.
Tromb koji je potpuno za~epio lumen vene
obi~no se retrahira i organizira kao muralno fi-
brokolageno zadebljanje stijenke. Proces rekana-
lizacije po~inje stvaranjem lakuna i kanali}a u
primarnom trombu i mo`e trajati nekoliko godi-
na. Kona~no, rekanalizacija vene za~epljene
trombom uzrokuje resorpciju i potpuno propa-
danje venskih zalistaka. Na tom mjestu vena po-
staje kruta, neelasti~na cijev sa zadebljanom sti-
jenkom. Takve patomorfolo{ke promjene dovo-
de do nastanka posttromboti~nog sindroma.
28.4.2.3. Insuficijencija venskih zalistaka
Normalan protok venske krvi odr`ava uskla-
|eno djelovanje srca i hemodinami~kih ~imbeni-
ka koji djeluju kao potisna (vis a fronte) i usisna
(vis a tergo) sila. Pri mirnom le`anju i stajanju
venski tijek prema srcu ovisi o snazi kontrakcije
lijevog srca.
896 PATOFIZIOLOGIJA
28 Poreme}aji tlaka i protoka krvi
Pri ustajanju iz le`e}eg u stoje}i polo`aj, a oso-
bito pri hodanju i vje`bi, uklju~uje se u nogama
mi{i}no-venska crpka. U djelovanju te crpke sud-
jeluju najve}im dijelom mi{i}i potkoljenice, a ne-
{to manje i mi{i}i bedra koji su obavijeni ~vrstom
vezivnom fascijom. Njezinom kontrakcijom (»si-
stola«) i relaksacijom (»dijastola«), uz pomo}
venskih zalistaka povr{inskih, perforantnih i du-
binskih vena, venski tijek iz periferije usmjeruje
se prema srcu. Pri vje`bi ili hodanju to »periferno
srce« sudjeluje u venskom krvotoku s oko 30%
ukupno potrebne energije. U normalnih osoba sa
zdravim venama 90% volumnog protoka prema
donjoj {upljoj veni odvija se kroz dubinske vene,
a samo 10% protoka preuzimaju povr{inske ve-
ne. Kontrakcijom mi{i}a istisnu se venski sinusi
iz m. soleusa izravno, a iz ostalog spleta dubin-
skih vena posredno u glavnu dubinsku venu. Zat-
varanjem zalistaka perforantnih i dubinskih vena
ispod mjesta kontrakcije sprje~ava se povrat krvi
u povr{inske vene i prema dolje (distalno u glav-
nu dubinsku venu). U mi{i}noj relaksaciji otvori
se prostor u dubinskoj veni i krv se kroz perfo-
rantnu venu usisa u glavnu dubinsku venu. Po-
vrat prema dolje sada je sprije~en zatvaranjem
gornjeg para zalistaka (sl. 28-28).
Djelovanjem mi{i}no-venske crpke u no`nim
venama, stupac krvi se dijeli na vi{e manjih dije-
lova {to znatno smanjuje hidrostati~ki tlak. Pre-
ma Starlingovom zakonu normalan hidrostati~ki
tlak omogu}uje svrhovitu razliku tlakova u arte-
riolama (+1,3 kPa) i venulama (–1,3 kPa) a time i
izmjenu teku}ine izme|u kapilara i intersticij-
skog prostora.
Primarni varikoziteti mogu biti priro|eni ili
ste~eni, a nastaju zbog insuficijencije venskog
zavr{nog zaliska na safenofemoralnom u{}u ili
onih koji se nalaze ni`e u veni safeni magni
(80%), a rje|e u veni safeni parvi (20%).
Dilatacija vene onemogu}uje potpuno zatva-
ranje zaliska pa se zbog povratka krvi pove}ava
hidrostati~ki tlak. On se retrogradno prenosi na
ni`e dijelove vene, a progresivna dilatacija i insu-
ficijencija zalistaka uzrokuju varikozitete. Zalisci
dubinskih vena intaktni su i funkcionalni. Vari-
koziteti nogu o~ituju se pro{irenim, izvijuganim,
izduljenim i prenabreklim venama povr{inskog
sustava. Ektazija je jednakomjerno pro{irenje du-
ljeg dijela povr{inske vene za vi{e od 4 mm u pro-
mjeru. U povr{inskim i dubinskim venama kon-
 28 Poreme}aji tlaka i protoka krvi
Slika 28-28. Hemodinamika venskog protoka krvi u normalnoj nozi.
trakcija mi{i}a potkoljenice usmjeruje venski
protok krvi prema srcu. S relaksacijom mi{i}a
mijenja se smjer protoka krvi koja se vra}a distal-
no ali se kroz ponovno otvorene perforantne ve-
ne tako|er usmjeruje i u dubinsku venu. Stoga u
nozi zaostaje dio venske krvi (sl. 28-29).
Sekundarni varikoziteti nastaju nakon flebo-
tromboze, ozljede te priro|enih ili ste~enih arte-
rio-venskih fistula. Zalisci u dubinskim i perfo-
Slika 28-29. Hemodinamika venskog protoka krvi u nozi s primarno varikoznim venama.
28.4.2.
rantnim venama su insuficijentni. Djelovanje mi-
{i}no-venske crpke nije primjereno pa krv iz du-
binskih vena kroz insuficijentne perforantne ve-
ne prelazi u povr{inske vene. Na mjestu perfo-
rantne vene mo`e se napipati otvor u fasciji, a
kod mi{i}ne kontrakcije na tom mjestu izbo~i se
variks povr{inske vene. To zna~i da se sekundarni
varikoziteti stvaraju kao kolateralni put nakon
opstrukcije dubinske vene. S postupnom dilataci-
PATOFIZIOLOGIJA 897
 28.4.2.
Slika 28-30. Hemodinamika venskog protoka krvi u nozi s kroni~nom venskom insuficijencijom.
jom povr{inskih vena i njihovi zalisci postaju in-
suficijentni {to jo{ vi{e pridonosi naru{avanju
venskog protoka prema srcu. Kontrakcija mi{i}a
pove}ava protok krvi kroz insuficijentne perfo-
rantne vene i usmjerava ga retrogradno, u tako-
|er insuficijentne dubinske vene. S opu{tanjem
mi{i}a krv se vra}a dolje (distalno) i u povr{in-
skim i u dubinskim venama. Taj kru`ni, penduli-
raju}i smjer krvotoka u venama nogu potpuno je
Slika 28-31. Promjene venskog tlaka u veni safeni magni u bole-
snika s A) normalnim venama, B) primarno varikoznim venama,
C) posttromboti~kim sindromom i rekanaliziranom venom, D)
posttromboti~kim sindromom i opstruiranom venom.
898 PATOFIZIOLOGIJA
28 Poreme}aji tlaka i protoka krvi
nedjelotvoran (sl. 28-30). Neprekinuti stupac kr-
vi stvara se u obim sustavima, a posljedica toga je
vrlo malo sni`enje perifernog venskog tlaka. U
te`im slu~ajevima, s opse`nijom opstrukcijom,
tlak se mo`e ~ak i povisiti (sl. 28-31).
Kroni~na venska insuficijencija nastaje zbog
venske hipertenzije, a skup posljedi~nih simpto-
ma sa~injava posttromboti~ki sindrom. Venska
hipertenzija povisuje hidrostati~ki tlak u kapila-
rama pa nastaje edem. Hemosiderin iz raspadnu-
tih eritrocita, koji se nakuplja u ko`i i upalna
melanocitna reakcija uzrokuju hiperpigmentaci-
ju. Smanjenje ishrane ko`e uzrokuje hipostati~ki
dermatitis. Ko`a je vulnerabilna pa i najmanja
ozljeda mo`e uzrokovati ulkus i izazvati krvare-
nje.
28.5. Testovi za procjenu tlaka i
protoka krvi
28.5.1. Hemodinami~ki testovi
28.5.1.1. Testovi optere}enja
Uz fizi~ko optere}enje minutni volumen srca mo`e se
pove}ati do pet puta, pa se unato~ perifernoj vazodilata-
ciji srednji arterijski tlak povisi za oko 50%. Pove}anje
minutnog volumena uglavnom je posljedica pove}anja
 28 Poreme}aji tlaka i protoka krvi
sr~ane frekvencije, a manjim dijelom pove}anja udarnog
volumena zbog bolje kontraktilnosti. Time se pove}ava
potro{nja kisika u miokardu, pa se mo`e o~itovati ina~e
prikrivena koronarna insuficijencija u mirovanju. Mo`e-
mo otkriti i smanjenu sposobnost srca da podmiri pove-
}ane potrebe tkiva za krvlju i kisikom, tj. prepoznati
prikrivenu sr~anu insuficijenciju. Testovi optere}enja
upotrebljavaju se i u dijagnostici sindroma hiperkineti-
~ke cirkulacije (brzo pove}anje sr~ane frekvencije), arte-
rijske plu}ne i sistemne hipertenzije (naglo povi{enje
tlaka), astme izazvane naporom, bolesti s poreme}ajem
izmjene plinova u plu}ima, u procjeni djelotvornosti lije-
~enja i prognoze bolesti te za ispitivanje prilago|enosti
zdravih osoba na napor (v. pogl. 27.9.).
Optere}enje u testu mo`e biti stati~ko ili dinami~ko,
a mo`e se posti}i i pove}anjem sr~ane frekvencije elek-
tro-stimulatorom, farmakolo{ki i izlaganjem hladno}i.
Stati~ko optere}enje posti`e se sna`nim stiskom {ake.
U mi{i}ima koji se pri tom izometri~ki kontrahiraju na-
staje ishemija s osloba|anjem laktata. Podra`aj kemore-
ceptora i mehanoreceptora refleksno pove}ava periferni
otpor, sr~anu frekvenciju i arterijski tlak. Takvo testira-
nje lako je izvodljivo, ali se njime obi~no ne posti`e visok
stupanj optere}enja kao dinami~kim testovima.
Dinami~ki testovi optere}enja mogu se izvesti na bi-
cikl-ergometru ili pokretnom sagu. Optere}enje uspinja-
njem i spu{tanjem na jednoj ili dvije stube zadane visine
odre|enom brzinom danas se rje|e provodi. Testiranje
na bicikl-ergometru ili pokretnom sagu omogu}uje to-
~no mjerenje rada, uz pra}enje sr~ane frekvencije, arterij-
skog tlaka i elektrokardiograma. Testiranju se ne smiju
podvrgnuti osobe u kojih bi optere}enje moglo izazvati
pogor{anje sr~ane ili druge bolesti. Naj~e{}e se primje-
njuje postupno pove}anje optere}enja, sve do odre|ene
frekvencije pulsa, pojave izrazito hipertenzivne vrijedno-
sti arterijskog tlaka ili sni`enja tlaka, pojave stenokardije
ili elektrokardiografskih znakova koronarne insuficijen-
cije, opasnih poreme}aja sr~anog ritma i provo|enja, ja-
ke zaduhe ili znakova insuficijencije perifernog krvotoka
(bljedilo, slabljenje pulsa, op}a iscrpljenost, znojenje).
Optere}enje srca mo`e se posti}i i lijekovima koji po-
visuju arterijski tlak ili ubrzavaju sr~anu frekvenciju, kao
i uranjanjem ruke u hladnu vodu, {to ima u~inak sli~an
jakom stisku {ake.
28.5.1.2. Valsalvin pokus
Izvodi se forsiranim izdisanjem, uz zatvoren glotis,
10–15 sekunda nakon maksimalnog udisaja. Test se mo`e
prilagoditi puhanju u aneroidni manometar, uz odr`ava-
nje tlaka od 5,3 kPa u tijeku 30 sekunda. Pokus je kori-
stan za otkrivanje prikrivene sr~ane slabosti i tuma~enje
{umova i ostalih auskultacijskih sr~anih promjena. Po-
dra`ivanjem vagusa on tako|er mo`e zaustaviti paroksiz-
malnu supraventrikularnu tahikardiju.
Hemodinami~ki u~inci Valsalvina pokusa mogu se
podijeliti u ~etiri faze (sl. 28-32). U prvoj fazi arterijski
tlak povisi se zbog prijenosa povi{enoga intratorakalnog
tlaka na periferiju. U drugoj fazi, 10–15 sekunda nakon
28.5.1.
Slika 28-32. Kretanje arterijskog tlaka u Valsalvinu pokusu (she-
matizirani crte` zapisa intraarterijskog mjerenja). A – normalan
nalaz, obja{njenja pojedinih faza ozna~enih brojevima dana su
u tekstu; B – nalaz uz sr~anu dekompenzaciju. Faze 2 i 4 nisu
izra`ene, pa zapis ima oblik ~etverokuta.
po~etka pokusa, u zdravih osoba smanjuje se srednji arte-
rijski tlak, tlak pulsa i udarni volumen, a sr~ana frekven-
cija se pove}ava. To se tuma~i smanjenjem venskog pri-
ljeva u srce zbog pove}anja intratorakalnoga i intraabdo-
minalnog tlaka. Smanjenje dijastoli~kog punjenja desne,
a potom i lijeve klijetke smanjuje udarni volumen, ali uz
refleksnu tahikardiju s perifernom arterijskom konstrik-
cijom.
U bolesnika sa sr~anom slabo{}u arterijski tlak ostaje
nepromijenjen ili se samo neznatno snizuje (do 1,3 kPa),
jer je u njih odnos dijastoli~kog punjenja klijetke i udar-
nog volumena na vodoravnom dijelu Starlingove krivu-
lje. Time promjene venskog priljeva u srce ne utje~u
bitno na arterijski tlak.
U bolesnika s kroni~nom opstrukcijskom plu}nom
bole{}u zbog smanjenog volumena intratorakalne krvi
sni`enje sistoli~koga i dijastoli~kog tlaka toliko je veliko
da za vrijeme izvo|enja Valsalvina pokusa nerijetko na-
staje sinkopa. Sli~ne »presorne sinkope« mogu se zapaziti
i u zdravih osoba. Pojavljuju se pri ka{lju, defekaciji, po-
dizanju i no{enju tereta te produljenju Valsalvina pokusa.
Tre}a faza Valsalvina pokusa opa`a se nakon popu{ta-
nja pritiska, pri ~emu se naglo sni`enje intratorakalnog
tlaka prenosi na periferiju u obliku sni`enja arterijskog
tlaka.
Naglo pove}anje venskog priljeva u srce u ~etvrtoj fa-
zi zbog sni`enja intratorakalnoga i intraabdominalnog
tlaka ubrzo pove}a udarni volumen. Osim pove}anoga
perifernog otpora zbog arterijske konstrikcije, to uzro-
kuje i povi{enje arterijskog tlaka na vrijednosti vi{e od is-
hodi{nih. Povi{enje tlaka zbog podra`aja mehanorecep-
tora uzrokuje sredi{nju simpati~ku inhibiciju, a to po-
novno smanjuje arterijski tlak i usporava sr~anu frekven-
ciju sve do bradikardnih vrijednosti.
PATOFIZIOLOGIJA 899
 28.5.1.
U bolesnika sa sr~anom slabo{}u arterijski tlak u 4. fa-
zi ne mijenja se jer izostaje arterijska konstrikcija u 2. fazi
i jer se promjene zbivaju na »zaravnjenom« dijelu Starlin-
gove krivulje funkcije klijetke. Povi{enje tlaka u ~etvrtoj
fazi Valsalvina pokusa obi~no je slabo kao i u bolesnika s
te{kom esencijalnom arterijskom hipertenzijom. To se
tuma~i potiskivanjem »presornih« simpati~kih refleksa.
Hemodinami~ke promjene u Valsalvinu pokusu naj-
to~nije se bilje`e iglom uvedenom u arteriju i spojenom
na manometar. Pa`ljiva palpacija pulsa tako|er otkriva 2.
i 4. fazu ili njihovu odsutnost. U sr~anoj je bolesti osobito
upadljiv izostanak usporenja pulsa u 4. fazi.
Osim smanjenja venskog priljeva u srce, sa sni`enjem
udarnog volumena i arterijskog tlaka slabi intenzitet sr-
~anih tonova i svih {umova koji nastaju zbog grje{aka u
zaliscima. Me|utim, poja~ava se sistoli~ki {um u bolesni-
ka s hipertrofi~nom opstrukcijskom kardiomiopatijom
jer se usporedno sa smanjenjem volumena lijeve klijetke
pove}ava i stupanj opstrukcije u njezinu izgonskom dije-
lu. Nagli ~u~njevi imaju suprotan u~inak na {umove od
onoga {to ga izaziva Valsalvin pokus. ^u~anj pove}ava
venski priljev u srce i arterijski tlak, te se poja~ava ve}ina
sr~anih {umova zbog ve}eg protoka krvi kroz srce. Na-
suprot tome, sistoli~ki {um hipertrofi~ne opstrukcijske
kardiomiopatije ~esto oslabi jer se s pove}anjem volume-
na lijeve klijetke smanjuje stupanj opstrukcije u njezinu
izgonskom dijelu.
28.5.1.3. Schellongov pokus
Tim se testom ispituje reakcija kardiovaskularnog su-
stava na ustajanje i optere}enje. Mjere se frekvencija pul-
sa i arterijski tlak te {irina QRS-kompleksa u elektro-kar-
Slika 28-32. Shema za izvo|enje Schellongova pokusa. Ozna~ene su »normalne« reakcije s obzirom na promjene arterijskog tlaka i
pulsa.
900 PATOFIZIOLOGIJA
28 Poreme}aji tlaka i protoka krvi
diogramu prije i nakon optere}enja. Izvo|enje testa i
»normalne« reakcije prikazani su na slici 28-33.
Odstupanja od o~ekivane reakcije mogu se u prvom
dijelu pokusa o~itovati kao izrazitije sni`enje sistoli~ko-
ga i povi{enje dijastoli~kog tlaka (»hipotoni« ili »hiperdi-
jastoli~ki« poreme}aj) ili kao izrazitije sni`enje sistoli-
~koga i dijastoli~kog tlaka (»hipodinami~ka reakcija« ili
»hipodijastoli~ki« poreme}aj). Pri hiperdijastoli~kom po-
reme}aju nagla{eno je refleksno povi{enje perifernog ot-
pora u stoje}em polo`aju: frekvencija pulsa obi~no se
pove}ava za vi{e od 40 otkucaja, a udarni volumen znat-
no se smanjuje. Pri hipodijastoli~kom poreme}aju izosta-
je refleksno povi{enje perifernog otpora, a pove}anje
frekvencije pulsa i smanjenje udarnog volumena slabije
su izra`eni (v. odjeljak 2.4.1.). Prvi dio Schellongova te-
sta ~esto se primjenjuje u bolesnika s infarktom miokar-
da, za koje se predvi|a postupno ustajanje iz kreveta, u
bolesnika sa sumnjom na ortostati~ku sinkopu i ostale or-
tostati~ke poreme}aje krvotoka.
U drugom dijelu Schellongova testa, nakon optere}e-
nja, tako|er mo`e do}i do izra`aja poreme}aj regulacije
arterijskog tlaka. Povi{enje tlaka mo`e izostati ili se poja-
viti sa zaka{njenjem, a mo`emo na}i i produljeno povi{e-
nje tlaka umjesto da se jednu minutu nakon prestanka
optere}enja on po~ne sni`avati.
28.5.1.4. Pokus hepatojugularnog refluksa
Pritiskom na trbuh u podru~ju jetre povisuje se in-
traabdominalni i intratorakalni tlak pa se krv potiskuje
prema srcu. Prema Starlingovu zakonu, zdravo srce kom-
penzira pove}anje venskog priljeva pove}anjem udarnog
volumena, pa je punjenje vratnih vena kratkotrajno ili
 28 Poreme}aji tlaka i protoka krvi
nezamjetljivo. U slu~aju prikrivene sr~ane insuficijencije
mo`e izostati pove}anje udarnog volumena desne klijet-
ke tako da vratne vene ostaju prepunjene sve dok traje
kompresija abdomena (promatraju se uz gornji dio tijela
odignut od podloge za 40°).
28.5.1.5. Ispitivanje podra`ljivosti
karotidnog sinusa
Laganim pritiskom jagodica prstiju na karotidni sinus
s jedne strane vrata u trajanju do 20 sekunda, uz norma-
lan refleks karotidnog sinusa, izaziva se blaga sinusna
bradikardija. Ponekad se u elektrokardiogramu pojavlju-
je atrioventrikularni blok prvog stupnja. Osim patolo{ki
nagla{enog refleksa karotidnog sinusa (sindrom preosjet-
ljivoga karotidnog sinusa), mo`e se pojaviti izrazita bra-
dikardija, ~ak s asistolijom od tri ili vi{e sekunda. Takav
na~in reakcije upu}uje na kardioinhibicijski tip sindroma
preosjetljivoga karotidnog sinusa. U vazodepresijskom
tipu tog sindroma nakon pritiska na karotidni sinus sisto-
li~ki arterijski tlak snizi se za vi{e od 6,7 kPa. Mogu}a je i
kombinacija obaju tipova sindroma preosjetljivoga karo-
tidnog sinusa s pojavama hipotenzije i bradikardije. Pri
izvo|enju opisanog testa potreban je osobit oprez jer uz
preosjetljivi karotidni sinus mo`e nastati asistolija i ce-
rebrovaskularni inzult.
Preosjetljivost karotidnog sinusa ~e{}a je u starijih
ljudi s aterosklerozom karotidnih arterija, uz hipertoniju
i dijabetes, a nalazi se i uz lokalne promjene koje stvaraju
pritisak na karotidni sinus (o`iljci, pove}ani limfni ~vo-
rovi, struma, tumor). Tegobe (omaglice, sinkope) izazi-
vaju pokreti glavom ili lokalni pritisak (npr. uskim ovrat-
nikom).
Hemodinami~ko djelovanje obja{njava se preosjetlji-
vo{}u karotidnog sinusa na pove}anje tlaka na arterijsku
stijenku. Pove}an broj eferentnih impulsa prenosi se glo-
sofaringealnim `ivcem do vazomotori~nog sredi{ta u
produ`enoj mo`dini i ponsu. To smanjuje podra`enost
simpatikusa, a pove}ava aktivnost parasimpatikusa, uz
sistemnu vazodilataciju i bradikardiju.
Za suzbijanje supraventrikularne paroksizmalne tahi-
kardije primjenjuje se masa`a karotidnog sinusa kao naj-
djelotvorniji oblik vagalnog podra`aja.
28.5.2. Farmakolo{ki testovi za
procjenu tlaka i protoka krvi
Fentolamin (Regitine) je blokator perifernih a-
-adrenergi~nih receptora. Smanjuje u~inak cirkuliraju}ih
katekolamina i podra`aj simpati~kog sustava. Hemodi-
nami~ki u~inak je vazodilatacija i smanjenje perifernog
otpora te arterijskog tlaka. Rabi se u fentolaminskom te-
stu za dijagnostiku feokromocitoma, pri ~emu se nakon
intravenske primjene naglo i izrazito snizuje arterijski
tlak, a u drugim oblicima hipertenzija to je sni`enje znat-
no slabije.
28.5.1.
Ubrzanje sr~ane frekvencije nakon primjene atropina
pri sinusnoj bradikardiji ili povoljno djelovanje tog lijeka
na atrioventrikularni blok upu}uje na funkcijsko podri-
jetlo (prevagu parasimpatikusa) i mogu}u reverzibilnost
tih promjena.
28.5.3. Mjerenje arterijskog tlaka
Arterijski tlak obi~no se mjeri posrednom metodom
po Riva-Rocciju. Nerastegljiva traka odre|ene {irine (za
ve}inu odraslih pogodna je standardna {irina od 13 cm)
uredno se ovije oko nadlaktice i napu{e na vrijednost tla-
ka 4–5 kPa ve}u od sistoli~koga. Tlak se mjeri priklju~e-
nim manometrom, a visinu sistoli~kog tlaka mo`emo
pribli`no odrediti kao onu na kojoj i{~ezne puls a. radia-
lis pri napuhivanju trake.
Zatim se traka polako ispuhuje; ~im se tlak u njoj sni-
zi malo ispod sistoli~koga, do tada stalno stla~ena brahi-
jalna arterija postaje na mahove prohodna. Pri tom naglo
ubrzanje krvi uzrokuje vrtlo`no gibanje i tzv. Korotkov-
ljev {um. Smanjivanjem tlaka u traci ti {umovi postaju sve
glasniji, a zatim se opet uti{avaju. Kad se tlak snizi ispod
vrijednosti dijastoli~kog tlaka, arterija ostaje trajno otvo-
rena, pa gibanje krvi postaje laminarno i ne~ujno. Pojava
Korotkovljevih {umova ozna~ava sistoli~ki, a njihov ne-
stanak dijastoli~ki tlak.
U stanjima s pove}anim udarnim volumenom (npr. u
aortalnoj insuficijenciji) ili hiperkineti~kom cirkulaci-
jom (npr. hipertireoza) otkucaji sinkroni s pulsom mogu
se ~uti nad perifernim arterijama i bez napuhivanja trake.
Slika 28-34. Anakroti~ni oblik krivulje arterijskog pulsa. Anakro-
ti~ni urez na uzlaznom dijelu krivulje ozna~en je strjelicom.
Ponekad se pri spu{tanju tlaka u traci izme|u vrijed-
nosti sistoli~koga i dijastoli~kog tlaka mo`e na}i »auskul-
tacijska praznina« u kojoj se ne ~uju Korotkovljevi {umo-
vi. Pojava se obja{njava anakroti~nim oblikom krivulje
pulsa; to zna~i da pri usponu tlaka od dijastoli~koga pre-
ma sistoli~kome postoji nagao, ali kratkotrajan zastoj (sl.
28-34). Da bismo izbjegli zabune u odre|ivanju vrijedno-
sti sistoli~kog tlaka uz auskultacijsku prazninu, dobro je
auskultacijski odre|ene vrijednosti sistoli~kog tlaka
provjeriti pipanjem pulsa; auskultacijski odre|ene vri-
jednosti obi~no su oko 1,3 kPa ve}e.
PATOFIZIOLOGIJA 901
 28.5.3.
Literatura
1. Freis ED. Studies in hemodynamics and hyperten-
sion. Hypertension 2001; 38:1-5.
2. Lifton RP i sur. Molecular mechanisms of human
hypertension. Cell 2001; 104:545-56.
3. Ketch T i sur. Four faces of baroreflex failure. Hy-
pertensive crisis, volatile hypertension, orthostatic
tachycardia, and malignant vagotonia. Circulation
2002; 105: 2518-23.
4. Reckelhoff JF. Gender differences in the regulation
of blood pressure. Hypertension 2001; 37:1199-
208.
5. Staessen JA i sur. Essential hypertension. Lancet
2003; 361:1629-41.
6. Rubin J. Primary pulmonary hypertension. New En-
gl J Med 1997; 336:111-7.
7. Hall JE i sur. Mechanisms of obesity-induced hyper-
tension. News Physiol Sci 1996; 11: 255-61.
8. van Lieshout JJ i sur. Syncope, cerebral perfusion,
and oxygenation. J Appl Physiol 2003; 94: 833-48.
9. Martin -Du Pan R i sur. The role of body position
and gravity in the symptoms and treatment of va-
rious medical diseases. Swiss Med Wkly 2004; 134:
543-51.
10. Banerjee P i sur. Diastolic heart failure. Paroxysmal
or chronic? Eur J Heart Fail 2004; 6: 427-31.
11. Izzo JL i sur. Arterial stiffness: Clinical relevance.
measurement, and treatment. Rev Cardiovacs Med
2001; 2:29-40.
Preporu~ene mre`ne stranice i baze podataka
http://www.nhlbi.nih.gov (istra`iva~ki programi hemodinamike);
http://www.4um.com/tutorial/anaesth/highbp.htm (patofiziologija hipertenzije ).
902 PATOFIZIOLOGIJA
28 Poreme}aji tlaka i protoka krvi
12. Nichols WW. Clinical measurement of arterial stif-
fness obtained from noninvasive pressure wavefor-
ms. Am J Hypertens 2005; 18: 3S-10S.
13. Avolio A. The finger volume pulse and assessment of
arterial properties. J Hypertension 2002; 20:
2341-3.
14. Dart AM i sur. Pulse pressure- A review of mechanis-
ms and clinical relevance. J Am Coll Cardiol 2001;
37: 975-84.
15. Goyal D i sur. Ambulatory blood pressure monitori-
ng in heart failure: A systemic review. Eur J Heart
Fail 2005; 7: 149-56.
16. Lurie KG i sur. Augmentation of ventricular preload
during treatment of cardiovascular collapse and car-
diac arrest. Crit Care Med 2002; 30: S162-5.
17. Nicola D i sur. Achievement of target blood pressure
levels in chronic kidney disease: A salty question?
Am J Kidney Dis 2004; 43: 782-95.
18. Xu B i sur. WNK1: Analysis of protein kinase struc-
ture, downstream targets, and potential roles in
hypertension. Cell Res 2005; 15: 6-10.
19. Fletcher B i sur. Insulin resistance syndrome. J Car-
diovasc Nurs 2004; 19: 339-45.
20. Lefkowitz RJ i sur. Prospects for cardiovascular re-
search. JAMA 2001; 285: 581-7.
Poglavlje
29 Poreme}aji disanja
Sadr`aj
29.1. Poreme}aji ventilacije alveola (I. Bakran) . . . . . 903
29.1.1. Hipoventilacija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 904
29.1.2. Hiperventilacija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 905
29.1.3. Opstruktivni poreme}aji ventilacije. . . . . . . . . . . 905
29.1.3.1. Endobronhalna opstrukcija . . . . . . . . . . . . . . . 906
29.1.3.2. Egzobronhalna opstrukcija . . . . . . . . . . . . . . . 907
29.1.3.3. Posljedice opstrukcije di{nih putova . . . . . . . 908
29.1.4. Restriktivni poreme}aji ventilacije . . . . . . . . . . . 908
29.1.4.1. Bolesti prsnog ko{a i poplu}nice . . . . . . . . . . 909
29.1.4.2. Bolesti respiracijskih mi{i}a . . . . . . . . . . . . . . 909
29.1.4.3. Bolesti plu}nog parenhima . . . . . . . . . . . . . . . 909
29.1.4.4. Posljedice restriktivnih poreme}aja
ventilacije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 910
29.1.5. Poreme}aji ventilacijsko-perfuzijskog odnosa. . 910
29.2. Poreme}aji difuzije plinova (I. Bakran). . . . . . . 911
29.3. Poreme}aji prometa teku}ine i krvotoka u
plu}ima (I. Bakran) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 913
29.3.1. Patogeneza plu}nog edema . . . . . . . . . . . . . . . . 913
29.3.1.1. Kardiogeni plu}ni edem . . . . . . . . . . . . . . . . . . 913
29.3.1.2. Nekardiogeni plu}ni edem. . . . . . . . . . . . . . . . 914
29.3.2. Plu}na hipertenzija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 915
29.3.3. Plu}na embolija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 917
29.4. Poreme}aji ritma disanja (I. Bakran) . . . . . . . . 918
29.1. Poreme}aji ventilacije
alveola
Plu}a odr`avaju homeostazu kisika i ugljikova
dioksida u krvi. Fiziolo{ka ventilacija i perfuzija
alveolarnih prostora omogu}ava urednu oksige-
naciju venske krvi i izlu~ivanje ugljikova dioksi-
da. Razli~ite bolesti o{te}uju te osnovne zadatke
plu}a bilo da remete alveolarnu ventilaciju, bilo
izmjenu kisika i ugljikova dioksida na razini al-
veolo-kapilarne membrane, ili plu}ni krvotok.
Prijenos kisika i ugljikova dioksida kroz al-
veolo-kapilarnu membranu i njihovo vezivanje
29.4.1. Cheyne-Stokesovo disanje . . . . . . . . . . . . . . . . . 918
29.4.2. Sindrom apneje u spavanju . . . . . . . . . . . . . . . . 918
29.4.3. Sindrom hipoventilacije u debelih osoba. . . . . . 918
29.5. Respiracijska insuficijencija (I. Bakran) . . . . . . 919
29.5.1. Hipoksemijski oblik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 919
29.5.2. Hiperkapnijski oblik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 920
29.6. Poreme}aji metaboli~kih funkcija plu}a
(I. Bakran) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 921
29.7. Me|usobni utjecaj poreme}aja funkcije
plu}a i funkcije drugih organa (I. Bakran) . . . . 922
29.7.1. Sistemne posljedice plu}nih poreme}aja . . . . . 922
29.7.2. Plu}na o~itovanja sistemnih bolesti . . . . . . . . . . 922
29.8. Testovi plu}nih funkcija (E. @u{kin) . . . . . . . . . 923
29.8.1. Testovi plu}ne ventilacije . . . . . . . . . . . . . . . . . . 923
29.8.1.1. Stati~ki testovi (plu}ni volumeni i kapaciteti) . 923
29.8.1.2. Dinami~ki testovi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 923
29.8.1.3. Testovi razdiobe plu}ne ventilacije . . . . . . . . . 925
29.8.2. Testovi difuzije plinova . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 926
29.8.3. Testovi plu}nog krvotoka . . . . . . . . . . . . . . . . . . 926
29.8.4. Odre|ivanja tlakova respiracijskih plinova u
arterijskoj krvi i acidobazi~nog statusa . . . . . . . 926
Literatura. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 926
za krv bitno su razli~iti. Ugljikov dioksid je 20
puta bolje topljiv u vodi od kisika i toliko puta
br`e difundira. Disocijacijska je krivulja CO2 i
krvi strma pa se pri malim promjenama PCO2
znatno promijeni zasi}enje krvi s CO2 i parcijalni
tlak CO2 u arterijskoj krvi (PaCO2). Stoga pro-
mjene ventilacije sna`no utje~u na PaCO2. Di-
socijacijska je krivulja kisika i krvi sigmoidna i u
izravnanom se dijelu asimptotski pribli`ava
100%-tnom zasi}enju krvi kisikom. Stoga su po-
trebne velike ventilacijske promjene da bi nastalo
znatnije smanjenje zasi}enja krvi kisikom (sl.
29-1). Pri smanjenju ventilacijskog volumena na
polovinu, parcijalni tlak u arterijskoj krvi O2
903
 29.1.
Slika 29-1. Disocijacijske krivulje krvi i O2 odnosno CO2 u pod-
ru~ju parcijalnih tlakova koji vladaju u plu}ima. Mjerila za PO2 i
PCO2 su u obrnutom smjeru da se to~nije usporede promjene u
vezivanju O2 i CO2 (PaO2 se pove}ava od 5,3 na 12,7 kPa, a
PaCO2 smanjuje od 6,1 na 5,3 kPa). Uo~ite da je krivulja za CO2
znatno strmija od krivulje za O2.
(PaO2) se smanjuje na 8 kPa, ali je zasi}enje krvi
kisikom jo{ uvijek 90%. Jednako tako, hiper-
ventilacijom se ne mo`e znatnije pove}ati zasi}e-
nje krvi kisikom, jer je ono pri normalnoj ventila-
ciji 95%.
U ve}ine plu}nih bolesti usporedno s napre-
dovanjem patolo{koanatomskih promjena ~esto
istodobno postoji nekoliko osnovnih patofizio-
lo{kih promjena, koje onda dovode do zaduhe,
subjektivnog osje}aja te{kog i napornog disanja.
29.1.1. Hipoventilacija
Optimalne vrijednosti PaO2 iznose 9,3–14,7
kPa, a postupno se smanjuju sa starenjem. Mogu
se pribli`no izraziti jednad`bom:
PaO2 = 13,6 – 0,044 ´ dob (godine) kPa.
Normalan raspon (PaCO2) iznosi od 4,8–5,9
kPa.
Hipoksemija mo`e nastati zbog pet razloga:
hipoventilacije, poreme}aja difuzije, poreme}aja
odnosa ventilacije i perfuzije plu}a, desno-lije-
vog spoja i udisanja zraka s niskim parcijalnim
tlakom kisika.
904 PATOFIZIOLOGIJA
29 Poreme}aji disanja
Hipoventilacija, kao jedan od naj~e{}ih uzro-
ka hipoksemije, definira se kao stanje u kojem se
alveolarni prostori ne pune s dovoljno svje`eg
zraka, pa je zbog toga poreme}ena oksigenacija
krvi u plu}nim kapilarama i odstranjivanje uglji-
kova dioksida.
Hipoksemija mo`e nastati i u drugim okolno-
stima osim hipoventilacije, ali hiperkapnija je os-
novna zna~ajka hipoventilacije alveolarnih pro-
stora koja zahva}a ve}i dio plu}a (prava ili glo-
balna hipoventilacija). Naime, iz jednad`be koja
prikazuje varijable o kojima ovisi PaCO2 vidi se
da je veli~ina alveolarne ventilacije u tome pre-
sudna:
V& CO2 V& CO2
PaCO 2 = K =K ,
V& E - V& D V& A
gdje je:
V& CO2 – proizvodnja CO2
V& – ukupna minutna ventilacija,
E
V& D – ventilacija mrtvog prostora
V& A – alveolarna ventilacija (V& A = V& E - V& D )
K – konstanta.
Od prave ili globalne hipoventilacije treba
razlikovati podru~nu ili parcijalnu hipoventila-
ciju, kad su hipoventilirana samo pojedina pod-
ru~ja plu}a. Ostala podru~ja mogu biti razli~ito
hipoventilirana. Posljedice takvih poreme}aja
ovise o omjeru hiperventiliranih i hipoventilira-
nih podru~ja te poreme}aju ventilacijsko-perfu-
zijskog odnosa koji se pojavljuje u takvim okol-
nostima (v. odjeljak 1.5.).
Prava alveolarna hipoventilacija pojavljuje se
razmjerno rijetko. Mo`e biti izazvana bolestima
koje o{te}uju respiracijski centar u mozgu (npr.
cerebrovaskularni inzult, ozljeda mo`danog sta-
bla, bulbarni poliomijelitis), anesteticima, psiho-
farmacima (npr. barbiturati, glutetimid, fenotia-
zini, meprobamat) i opijatskim analgeticima (npr.
morfin) koji ko~e funkciju sredi{njeg `iv~anog
sustava, neuromuskularnim bolestima koje o{te-
}uju funkciju di{nih mi{i}a (npr. miastenija gra-
vis, tetanus, polimiozitis, mi{i}ne distrofije), oz-
ljedom prsnog ko{a, i uznapredovalom bolesti
plu}nog parenhima i di{nih putova.
Hiperkapnija dovodi do respiracijske acidoze
(v. pogl. 9.3.1.1.). Patofiziolo{ki u~inci o~ituju se
ponajprije na sredi{njem `iv~anom sustavu. U ti-
jeku hiperkapnije mijenja se regulacija disanja.
 29 Poreme}aji disanja
Osjetljivost respiracijskog centra prilago|ava se
na vi{i PCO2, pa taj centar postaje neosjetljiv na
hiperkapniju. Jedini poticaj za respiraciju u tim
okolnostima je podra`aj perifernih receptora hi-
poksemijom. To je vrlo opasno stanje jer popra-
vak hipoksemije davanjem kisika mo`e smanjiti
podra`aj tih receptora a time i disanje {to }e na-
dalje pogor{ati hiperkapniju. Zato je u tim okol-
nostima nu`no davanje ograni~enih koli~ina kisi-
ka (primjerice nazalnim kateterom oko 2 L/min)
uz pa`ljivo promatranje bolesnika i odre|ivanje
PaCO2. Sigurnija je primjena posebnih maska ko-
jima se mo`e regulirati postotak kisika u udahnu-
tom zraku (venturi-maske) ili primjena mehani-
~kih respiratora. Hiperkapnija u daljnjem tijeku
uzrokuje vazodilataciju mo`danih krvnih `ila,
pove}anje tlaka mo`danomo`dinske teku}ine i
promjene svijesti od smetenosti i pospanosti do
tzv. CO2 narkoze.
Hipoksemija, osim o{te}enja funkcije sredi-
{njeg `iv~anog sustava, izaziva vazokonstrikciju
plu}nih krvnih `ila i plu}nu hipertenziju te zataji-
vanje desne polovice srca. Zbog smanjene oksi-
genacije koronarne krvi, hipoksija miokarda ko-
na~no o{te}uje obje polovice srca.
29.1.2. Hiperventilacija
Hiperventilacijom se naziva ventilacija alveo-
larnih prostora koja je ve}a od one potrebne za
odstranjenje metaboli~ki stvorenog CO2. Nasta-
je zbog niza razloga, npr. pri meningitisu ili en-
cefalitisu kemijskim nadra`ivanjem receptora ili
respiracijskog centra, pri ozljedama ponsa, u psi-
hogenim poreme}ajima (npr. u stanjima straha),
vru}ici, metaboli~koj acidozi, hipoksiji, u nekim
plu}nim bolestima, zbog nekih lijekova (npr. sali-
cilati, adrenalin) itd.
U tijeku hiperventilacije prvo se snizuje parci-
jalni tlak ugljikova dioksida u alveolarnom zra-
ku, zatim u arterijskoj krvi. Posljedica hipokapni-
je je respiracijska alkaloza (v. pogl. 9.3.2.1.), ako
se istodobno ne snizi koncentracija HCO–3 kako
bi se odr`ao normalan odnos HCO–3 i CO2.
Ovisno o stupnju respiracijske alkaloze, po-
javljuju se razli~iti simptomi. U nespecifi~ne sim-
ptome hipokapnije i alkaloze idu umor, glavobo-
lja, razdra`ljivost, rastresenost i vrtoglavica. U
simptome karakteristi~ne za pove}anu podra`lji-
vost `ivaca i mi{i}a izazvanu hipokapnijom spa-
29.1.1.
daju uko~enost i bockanje u rukama, nogama, us-
nama i jeziku, karpopedalni spazam, boli i gr~evi
mi{i}a, te konvulzije. To se pripisuje sni`enju
koncentracije ioniziranog Ca++ u plazmi, jer se u
alkalozi pove}ava kapacitet proteina plazme za
vezivanje Ca++.
U hiperventilaciji se smanjuje protok krvi
kroz mozak zbog vazokonstrikcije mo`danih kr-
vnih `ila. Ta mo`dana ishemija djelomice obja-
{njava sredi{nje simptome izazvane hipokapni-
jom.
29.1.3. Opstruktivni poreme}aji
ventilacije
Bronhalna astma, kroni~ni bronhitis i emfi-
zem plu}a bolesti su koje su`uju promjer tra-
heobronhalnog stabla i pove}avaju otpor struja-
nju zraka kroz te prostore. Takve smetnje ventila-
cije nazivaju se opstruktivnim poreme}ajima. Ot-
krivaju se testovima prikazanim na kraju ovog
poglavlja.
Op}enito govore}i, ukupan poprje~ni promjer
di{nih putova na bilo kojoj razini mora se smanji-
ti za 50% do 60% da bi se otpor strujanju zraka
iskazao subjektivnim simptomima zaduhe. Za-
hvaljuju}i dihotomnom grananju traheobronhal-
nog stabla, iz nekoliko sredi{nje polo`enih di{nih
putova kona~no nastaju tisu}e perifernih bron-
ha, koji u fiziolo{kim okolnostima prakti~ki ne
pru`aju nikakav otpor strujanju zraka (sl. 29-2).
Ukupan promjer di{nih putova u`ih od 2 mm go-
tovo je 1.000 puta ve}i od promjera du{nika. Pre-
ma tome, patolo{koanatomski proces u malim
di{nim putovima mora jako uznapredovati da bi
izazvao opstrukciju istovjetnu procesu smje{te-
nom u du{niku i sredi{njim bronhima.
Promjene u malim di{nim putovima danas su
u sredi{tu pozornosti, jer se dr`i da kroni~ne op-
struktivne bolesti plu}a po~inju upravo na toj ra-
zini te da pravodobno lije~enje i preventivne mje-
re mogu usporiti ili ~ak zaustaviti napredovanje
opstruktivnih poreme}aja ventilacije plu}a.
Sredi{njim di{nim putovima smatra se podru-
~je izme|u glotisa i karine. Tu opstrukcija mo`e
nastati akutno ili kroni~no. Naj~e{ci su uzroci
o`iljkasto tkivo, tumori, pritisak iz okolnih struk-
tura i traheomalacija.
PATOFIZIOLOGIJA 905
 29.1.3.
Slika 29-2. Otpor strujanju zraka (Raw) izra`en u postotcima u
pojedinim generacijama bronha. (0 = traheja.)
Su`enje di{nih putova naj~e{}i je uzrok dis-
pnei~nih pote{ko}a, bilo da se radi o endobron-
halnim ili egzobronhalnim patofiziolo{kim me-
hanizmima.
29.1.3.1. Endobronhalna opstrukcija
Me|u endobronhalnim uzrocima va`nu ulogu
imaju hipersekrecija sluzi i pove}anje njezinog
sadr`aja mukopolisaharida i viskoznosti (diskri-
nija), te otok sluznice di{nih putova i spazam
glatkog mi{i}ja bronha. Vrlo ~esto ta tri poreme-
}aja postoje istodobno, {to ote`ava lije~enje. Nai-
me, terapijski se s pomo}u agonista b2-adrenergi-
~nih receptora i derivata teofilina uspje{no suzbi-
ja spazam glatkog mi{i}ja, dok se na ostale dvije
komponente opstrukcije di{nih putova te`e utje-
~e.
Prekomjerna koli~ina sluzi, koja je istodobno
zbog ve}eg sadr`aja mukopolisaharida viskoznija
(diskrinija), difuzno obla`e unutra{nju stijenku
di{nih putova, su`uju}i {upljinu. Dnevna proiz-
vodnja sluzi se pove}ava, pa naj~e{}e iznosi do
100 mL, a ne tako rijetko i vi{e od 300 mL dnev-
no. U slu~aju bakterijske infekcije sluz ~esto po-
prima obilje`ja gnoja.
Otok sluznice, bilo da se radi o tzv. suhom
kroni~nom bronhitisu ili o zatajivanju funkcije li-
jeve polovice srca, mo`e izazvati funktivno su`e-
nje lumena di{nih putova. Tako se npr. u kardio-
pata mo`e vidjeti da je zaduha u ve}oj mjeri iza-
zvana upravo opstruktivnim poreme}ajem venti-
lacije plu}a. Naime, postizavanjem kompenzacije
lijeve polovice srca opstruktivne smetnje ventila-
906 PATOFIZIOLOGIJA
29 Poreme}aji disanja
cije smanjuju se ili nestaju, a usporedno se
ubla`uje i zaduha.
Uzroci bronhospazma, pojma pod kojim razu-
mijevamo kontrakciju glatkog mi{i}ja di{nih pu-
tova, samo su djelomice obja{njeni. Bronhospa-
zam se mo`e izazvati udisanjem niza tvari, npr.
histamina, acetilkolina, serotonina, ali i hladnog
zraka, zraka jako zasi}enog vodenom parom, ili
fizi~kim naporom. Svi ti razli~iti podra`aji upu-
}uju na prekomjerno osjetljivo di{no stablo, a to
je upravo glavna zna~ajka bolesnika s bronhal-
nom astmom.
Tri su temeljna poreme}aja di{nih puteva u
bronhalnoj astmi. To su opstrukcija, upala i hi-
perreaktivnost di{nih puteva, tako da reagiraju
bronhospazmom na niz podra`aja, primjerice
udisaj hladnog zraka, miris, podra`ajne tvari (ak-
tivno i pasivno pu{enje), fizi~ki napor, upale gor-
njih di{nih puteva. U razvoju bronhalne hiper-
reaktivnosti i bronhospazma u bronhalnoj astmi
sudjeluju brojni ~imbenici (sl. 29-3). Temeljni
poreme}aj u ve}ine bolesnika je imunosna pre-
osjetljivost tipa I, s protutijelima IgE. Antigeni
izazivaju degranulaciju i aktivaciju mastocita te
osloba|anje histamina, prostagladina leukotrie-
na i drugih posrednika reakcija preosjetljivosti
(v. tabl. 15-20). Istodobno se aktiviraju i makro-
fagi koji proizvode razli~ite citokine, koji, me|u
ostalim u~incima, poti~u pomo}ni~ke (CD4) T-
-limfocite pa se ukupni, upalotvorni u~inak vi{e-
struko pove}ava. Osim {to mnogi oslobo|eni
posrednici imaju neposredni bronhokonstrikcij-
ski u~inak, oni pove}avaju propusnost kapilara i
kemotakti~ki privla~e eozinofile, neutrofile i dru-
ge upalne stanice.
Upalni posrednici koji te stanice proizvode
o{te}uju epitelne stanice bronhalne sluznice. Nji-
hovim o{te}enjem smanjuje se i njihova obram-
bena aktivnost koju obavljaju uz pomo} proteaza
na svojim membranama. Stoga je inaktivacija bio-
lo{ki aktivnih peptida smanjena. Osjetni `iv~ani
zavr{etci u ogoljeloj sluznici ja~e su podra`eni,
pa putem aksonskih refleksa lu~e neuropeptide,
posebice tvar P, ~ije je zadr`avanje u bronhalnoj
sluznici produljeno jer je i njihova inaktivacija o-
{te}enjem epitelnih stanica smanjena. Tvar P i
drugi neuropeptidi pove}avaju opstrukciju bron-
ha i bronhospazam neposrednim vazodilatacij-
skim djelovanjem, pove}anjem propusnosti kapi-
 29 Poreme}aji disanja 29.1.3.

Sudjelovanje brojnih imunosnih, upalnih i

neurogenih mehanizama u razvoju bronhalne hi-
perreaktivnosti i bronhospazma u bronhalnoj
astmi omogu}ava da raznorodni poticajni ~imbe-
nici izazovu napad bronhospazma, koji, primjeri-
ce, u jednom slu~aju mo`e biti antigen, u drugom
infektivan agens, a u tre}em nespecifi~ni fizi~ki
ili kemijski podra`aj.

29.1.3.2. Egzobronhalna opstrukcija

Najva`niji egzobronhalni uzrok opstruktivnog
poreme}aja ventilacije jest pove}anje plu}ne po-
pustljivosti (engl. compliance). Naime, u odr`a-
vanju prohodnosti di{nih putova va`nu ulogu
ima elasti~ni vlak plu}nog tkiva i prsnog ko{a (sl.
29-4). Kad se smanji elasti~nost plu}a, {to kao
posljedicu ima pove}anje plu}ne rastegljivosti,
volumen zraka u plu}ima se pove}a i dolazi do
emfizema. Kada taj neizmjenjivi volumen zraka u
plu}ima dosegne 1/2 do 2/3 volumena vitalnog
kapaciteta, gubi se utjecaj prsne stijenke na inspi-
racijski tijek zraka. Daljnjim smanjenjem elasti-
~nosti plu}nog tkiva bronhalna {upljina postaje
u`a, pa se na kraju udisaja osobito pove}ava ot-
por strujanju zraka. U tim se okolnostima s vre-
menom razvija o{te}enje mehanizama ~i{}enja
plu}a, ponajprije djelotvornosti iska{ljavanja i
pokretljivosti trepetljika bronhalnog epitela, {to
pogoduje pojavi kroni~nog bronhitisa. Tako se
kona~no egzobronhalnim uzrocima pridru`e i
endobronhalni uzroci opstruktivnih poreme}aja
ventilacije plu}a.
Slika 29-3. Patofiziologija bronhalne astme.

lara i bronhospasti~nim u~inkom i posredno,

poticanjem mastocita da lu~e histamin.
Bronhospazmu pridonosi smanjena funkcija i
broj b2-adrenergi~nih receptora, uz istodobno
pove}ani broj i hiperaktivnost a-adrenergi~nih i
kolinergi~nih receptora. Podra`aji koji dolaze na
b2-adrenergi~ne receptore povisuju unutarstani-
~nu koncentraciju cAMP-a. Posljedica je relaksa-
cija glatkog mi{i}ja i prestanak osloba|anja po-
srednika anafilakti~ne reakcije. Nasuprot tome,
podra`aji a-adrenergi~nih i kolinergi~nih recep-
tora snizuju unutarstani~nu koncentraciju cAMP- Slika 29-4. Jednakomjerni odnos vlaka izme|u prsnog ko{a,
-a, a povisuju cGMP, {to izaziva kontrakciju glat- plu}nog tkiva i bronha. Elasti~ni vlak plu}nog tkiva odr`ava
kih mi{i}a i poja~ano osloba|anje topljivih po- bronhe otvorenima. Vlak prsnoga ko{a usmjeren prema van
odr`ava napetima elasti~ne plu}ne niti.
srednika.

PATOFIZIOLOGIJA 907
 29.1.3. 29 Poreme}aji disanja

29.1.3.3. Posljedice opstrukcije di{nih

putova
Opstruktivni poreme}aji ventilacije plu}a
imaju nekoliko posljedica. Pove}anje otpora
strujanju zraka u di{nim putovima izaziva pove-
}anje volumena zraka u plu}ima (volumen pul-
monum auctum), tj. pojavu opstruktivnog plu-
}nog emfizema. U bolesnika s kroni~nim opstruk-
tivnim bolestima plu}a postoji upravno razmje-
ran odnos izme|u bronhalnog otpora i intratora-
kalnog volumena plina (sl. 29-5).
Opstrukcija di{nih putova jako utje~e na in-
trapleuralni tlak, i to u ekspiriju i u inspiriju (sl.
29-6). [to je opstrukcija ve}a to intrapleuralni
tlak na kraju inspirija postaje negativniji, a na
kraju ekspirija pribli`ava se atmosferskom tlaku,
pa ~ak kod jako pove}anog bronhalnog otpora
(12 i vi{e kPaL–1s–1) postaje pozitivan. Taj poziti-
van tlak na kraju ekspirija smanjuje venski utok
krvi u desnu polovicu srca, smanjuju}i tako i Slika 29-6. Intrapleuralni tlak (Ppl) na kraju ekspirija i inspirija pri
pove}anju otpora u di{nim putovima (Raw).
udarni volumen srca.
Kada pozitivni intrapleuralni tlak u ekspiriju
postane vi{i od intrabronhalnog tlaka, mo`e pro- di{nog puta igra veliku ulogu u smanjenju podno-
ksimalno od to~ke izjedna~enog tlaka (engl. equal {enja fizi~kog napora i u~inkovitosti ka{lja.
pressure point) izazvati dodatno su`enje di{nog
Pri opstrukciji di{nih putova razlika izme|u
puta. To~kom izjedna~enog tlaka naziva se mje-
intraalveolarnog tlaka i atmosferskog tlaka u
sto izjedna~enosti intrabronhalnog i intrapleu-
udisaju i izdisaju mora se pove}ati kako bi se al-
ralnog tlaka. Taj mehanizam dodatnog su`enja
veolarni prostori distalno od mjesta opstrukcije
mogli zadovoljavaju}e ventilirati. U normalno
prohodnim di{nim putovima te razlike tlakova
iznose do 0,249 kPa, a u izrazitijem stupnju op-
strukcije mogu dosegnuti ~ak 3,933 kPa. Te veli-
ke intratorakalne razlike tlaka jako utje~u na
sistemni i plu}ni krvotok, jer mijenjaju otpor
ulasku krvi u prsni ko{.

29.1.4. Restriktivni poreme}aji

Slika 29-5. Odnos otpora u di{nim putovima (Raw) i intratorakal-
nog volumena plina (IVP). Postoji upravno razmjeran odnos
izme|u tih dviju veli~ina.
ventilacije
Restriktivni poreme}aji ventilacije nastaju u
slu~aju smanjene rastegljivosti plu}nog tkiva ili
prsne stijenke. U tom stanju smanjeni su plu}ni
volumeni, posebice vitalni kapacitet (VK) i ukup-
ni plu}ni kapacitet. Restriktivni poreme}aji ven-
tilacije naj~e{}e postoje zajedno s opstruktivnim
poreme}ajima. ^esto im se pridru`uju i smetnje
difuzije kisika i ugljikova dioksida i neprimjerena
plu}na razdioba udahnutog zraka. Do restrikti-

908 PATOFIZIOLOGIJA
 29 Poreme}aji disanja
vnih poreme}aja ventilacije mogu dovesti mnogi
patolo{koanatomski procesi, i to u ko{tanom di-
jelu prsnog ko{a (npr. skolioza, torakoplastika),
pleuri (ko`ura, pneumotoraks), respiracijskim mi-
{i}ima (npr. amiotrofi~na lateralna skleroza) i sa-
mim plu}ima (npr. difuzna intersticijska fibroza).
Razlike u mehanici disanja pri restriktivnim i
opstruktivnim poreme}ajima ventilacije najjed-
nostavnije se o~ituju pri odre|ivanju forsiranih
izdisajnih volumena (test po Tiffeneauu v. odje-
ljak 8.1.2.). Ispitanik nakon maksimalnog udaha
izdi{e {to mo`e br`e i potpunije. Tako izdahnuti
volumen u prvoj sekundi ozna~ava se kao FEV1
(forsirani ekspiracijski volumen u 1. sekundi), a
maksimalni izdahnuti volumen kao FVC (forsira-
ni vitalni kapacitet). U normalnih osoba FVC jed-
nak je vitalnom kapacitetu (VC), a FEV1 iznosi
oko 80% od FVC (sl. 29-16). Pri opstruktivnim
smetnjama ventilacije FVC je ni`i od VC zbog
zatvaranja di{nih puteva pri forsiranom ekspiri-
ju. Zbog pove}anog otpora struji zraka FEV1 je
razmjerno vi{e smanjen od FVC, pa je omjer
FEV1/FVC manji od normalnog. Pri restrikti-
vnim smetnjama ventilacije VC i FVC su podjed-
nako smanjeni zbog ograni~enog {irenja plu}a.
Budu}i da nije pove}an otpor struji zraka, FEV1
je razmjerno manje smanjen od FVC, pa je omjer
FEV1/FVC u bolesnika s restriktivnim smetnjama
ventilacije ve}i od normalnog.
29.1.4.1. Bolesti prsnog ko{a i
poplu}nice
Restriktivni poreme}aji ventilacije zbog bole-
sti prsnog ko{a naj~e{}e nastaju zato {to je prsni
ko{ premalen te ne mo`e primiti normalan volu-
men zraka. To se doga|a zbog uko~enosti ko{ta-
nih dijelova, npr. u skoliozi. Mogu}e je tako|er
da respiracijski mi{i}i (prije svega o{it, ali i me-
|urebreni mi{i}i) ne mogu dostatno pro{iriti pr-
sni ko{. S vremenom se u bolesnika s te{kom
skoliozom razviju hipoksemija i hiperkapnija, ~i-
ji su razlozi vi{estruki. U uznapredovalom stadiju
skolioze smanjuje se difuzijski kapacitet plu}a i
budu}i da su plu}a slabo ventilirana, uz istodob-
no odr`anu perfuziju dolazi do nerazmjera venti-
lacije i perfuzije plu}a. Tome pridonose i atelek-
tati~na podru~ja jer ti bolesnici sa skoliozom nisu
sposobni povremeno duboko udahnuti. Kona-
~no, bolesnici s izobli~enjima ko{tanog dijela pr-
snog ko{a di{u malim volumenom disaja, pa i
29.1.4.
zbog toga dolazi do alveolarne hipoventilacije te
posljedi~ne hipoksemije i hiperkapnije.
Ispunjenje pleuralnog prostora zrakom (pneu-
motoraks) ili teku}inom izaziva tipi~ne restrik-
tivne poreme}aje ventilacije plu}a zbog pritiska
plu}nog tkiva na zahva}enoj strani. Pleuralni
sadr`aj ili ko`ura djeluju poput nerastegljivog
oklopa. Ko`ure, a posebno opse`an fibrotoraks
sprje~avaju puno napuhivanje zahva}enog plu}a.
^esto je rastegljivost suprotnog plu}nog krila ta-
ko|er smanjena.
29.1.4.2. Bolesti respiracijskih mi{i}a
Bolest respiracijskih mi{i}a onemogu}uje da
se plu}a potpuno ispune zrakom, {to smanjuje vi-
talni kapacitet i ukupni plu}ni kapacitet. Isto-
dobno se zbog slabosti di{nih mi{i}a pove}ava
rezidualni volumen zraka. Restriktivni poreme-
}aj ventilacije pojavljuje se u punom opsegu tek
pri te`em o{te}enju o{ita, jer taj glavni respiracij-
ski mi{i} posjeduje veliku mo} stvaranja razlike
tlaka izme|u alveolarnih prostora i atmosferskog
zraka. To dugo vremena odr`ava normalan pro-
tok zraka. Parcijalni tlakovi kisika i ugljikova
dioksida dugo ostaju normalnima, da bi u izrazi-
to uznapredovalom stadiju bolesti do{lo do hipo-
ksemije i hiperkapnije. Stupanj hiperkapnije ne-
posredno je ovisan o stupnju o{te}enja o{ita.
29.1.4.3. Bolesti plu}nog parenhima
U difuznoj intersticijskoj fibrozi plu}a do re-
striktivnih poreme}aja ventilacije plu}a dolazi
zbog promjena u odnosu volumena i tlaka u plu-
}ima. Pri velikim plu}nim volumenima tlak ustu-
ka plu}a (tlak kojim se mora svladati elasti~nost
plu}a) znatno je ve}i negoli u normalnim okolno-
stima. Razlog je djelomice u krutosti alveola iza-
zvanoj fibrozom, a djelomice u istodobnoj ate-
lektazi pojedinih alveolarnih podru~ja i pretjera-
noj napuhanosti drugih alveola. Otpor strujanju
zraka u velikim i srednjim di{nim putovima je
neometen, ali su mali bronhi su`eni. U tipi~nim
slu~ajevima difuzne intersticijske fibroze plu}a
sni`en je parcijalni tlak kisika u arterijskoj krvi,
ve}a je razlika parcijalnog tlaka kisika izme|u al-
veolarnog zraka i arterijske krvi i postoji kom-
penzirana respiracijska alkaloza, znatno smanjen
difuzijski kapacitet i pove}ana ventilacija mrtvog
PATOFIZIOLOGIJA 909
 29.1.4. 29 Poreme}aji disanja

prostora. Tipi~no je za takve bolesnike da brzo i

povr{no di{u.

29.1.4.4. Posljedice restriktivnih

poreme}aja ventilacije
Restriktivnim poreme}ajima ventilacije plu}a
s vremenom se, usporedno s napredovanjem os-
novnog patolo{koanatomskog procesa, pridru-
`uju smetnje difuzije. Vjerojatno je da isti proces
koji smanjuje rastegljivost plu}nog tkiva izaziva i
gubitak krvnih `ilica. U zavr{noj fazi dodatno se
pogor{ava ve} postoje}a alveolarna hipoventila-
cija, ponajprije zbog sve ve}eg di{nog rada {to ga
bolesnik ne mo`e obaviti i poreme}ene raspodje-
le zraka u alveolarnim prostorima. Zbog povr-
{nog disanja pove}ava se ventilacija mrtvog pro-
stora, pa se u bolesnika s restriktivnim poreme}a-
jima ventilacije razvijaju razli~iti stupnjevi svih
mogu}ih kombinacija funkcijskih poreme}aja.
Uz ~este mikroembolije, svi nabrojeni funkcijski
poreme}aji optere}uju desnu polovicu srca i po-
stupno dovode do njezina zatajenja.
29.1.5. Poreme}aji ventilacijsko-
-perfuzijskog odnosa
Odnos izme|u alveolarne ventilacije i perfuzi-
je (V& Q)
& plu}a iznosi u normalnim okolnostima
pribli`no 0,8. Takav odnos omogu}uje pravilnu
biofizi~ku razmjenu plinova izme|u krvi i alveo-
larnog zraka. Alveolarna ventilacija i perfuzija
najmanji su u plu}nim vr{cima a pove}avaju se
prema bazi plu}a. Njihov odnos ipak nije idealno
uravnote`en, pa je gradijent perfuzije idu}i pre-
ma bazi plu}a ve}i od gradijenta alveolarne venti-
lacije. Raspodjela alveolarne ventilacije, perfuzi-
je i V& Q& prikazana je u slici 29-7.
Idealna izmjena kisika i ugljkova dioksida ovi-
si o skladnom odnosu primjerene ventilacije i
primjerene perfuzije alveolarnih prostora. Taj
sklad mogu poremetiti brojni patolo{ki procesi.
U dijelovima plu}a gdje do|e do pove}anja V& Q &
iznad normalnih vrijednosti, postoji nekorisna
ventilacija alveolarnih prostora, koji zbog smet-
nji perfuzije ne sudjeluju u izmjeni kisika i uglji-
kova dioksida. Taj poreme}aj funkcijski zna~i
pove}anje volumena mrtvog prostora. O~it klini-
~ki primjer predstavlja plu}na embolija (v. odje-
Slika 29-7. Raspodjela perfuzije i ventilacije te ovisnost odnosa
ventilacije i perfuzije alveola (V& A Q
& ) o sili te`i.
ljak 3.3.). Da bi se ta nekorisna ventilacija nadok-
nadila i odr`ali normalnima parcijalni tlakovi
kisika i ugljikova dioksida u arterijskoj krvi, mo-
ra se pove}ati ukupna ventilacija. Ta kompenza-
cijska hiperventilacija pove}ava rad disanja do
odre|ene granice gdje se uz hipoksemiju pojavi i
nakupljanje ugljikova dioksida u arterijskoj krvi
(v. odjeljak 5.2., jednad`bu I).
Do smanjenja V& Q & dolazi u slu~aju podru~nog
smanjenja alveolarne ventilacije bez istodobnog
smanjenja perfuzije. Takav poreme}aj funkcijski
zna~i desno-lijevi spoj. O~it primjer predstavlja-
ju atelektati~na podru~ja, no ~e{}e se radi o op-
struktivnim poreme}ajima ventilacije plu}a, gdje
pojedina podru~ja alveola nisu vi{e dostatno
ventilirana. U takvim podru~jima izmjena plino-
va je nedostatna ili odsutna. Krv koja prolazi tim
podru~jem slabo je oksigenirana {to, ovisno o
pro{irenosti podru~ja s alveolarnom hipoventila-
cijom, uzrokuje manju ili ve}u hipoksemiju. Hi-
perkapnija koja nastaje u podru~ju s niskim V& Q &
kompenzira se hiperventilacijom normalnih pod-
ru~ja plu}a. Kad kompenzacijska hiperventilacija
nije dostatna, kona~no dolazi i do zadr`avanja
ugljikova dioksida. Naprotiv, kada je ona ne-
primjereno pove}ana dovodi do hipokapnije.
Posljedice poreme}aja ventilacijsko-perfuzijskog od-
nosa mo`emo analizirati zamisliv{i da imamo tri tipa
funkcijskog stanja alveola, koje su razli~ito zahva}ene
patolo{kim procesom (sl. 29-8 i tabl. 29-1).

910 PATOFIZIOLOGIJA
 29 Poreme}aji disanja
a) Alveole koje su smanjeno ventilirane, ali razmjerno
dobro perfundirane, imaju nizak ventilacijsko-perfu-
zijski odnos, a krv koja ih napu{ta ima sni`en PO2 i
povi{en PCO2.
b) Alveole koje su dobro ventilirane, ali slabo perfundi-
rane, imaju visok ventilacijsko-perfuzijski odnos i ~i-
ne funkcijski mrtvi prostor s nedjelotvornom ventila-
cijom.
c) Alveole koje nisu zahva}ene patolo{kim procesom
mogu biti kompenzacijski hiperventilirane zbog po-
dra`aja J-mehanoreceptora u plu}ima i kemorecepto-
ra hipoksijom i hiperkapnijom. Krv koja napu{ta
takve alveole ima normalan PO2 i smanjen PCO2. Krv
koja dolazi u lijevi atrij smjesa je krvi iz kapilara poje-
dinih alveola pa }e kona~na posljedica poreme}aja
ovisiti o udjelu alveola u pojedinim funkcijskim sta-
njima. Kad je ve}ina alveola hipoventilirana (stanje
a), rezultat su hipoksemija i hiperkapnija. Kad su hi-
poventilirane samo pojedine alveole, a druge hiper-
ventilirane (a+c) zbog mije{anja krvi (funkcijski
nefiziolo{ki spoj), rezultat su hipoksemija i normo-
kapnija ili pak blaga hiperkapnija. U slu~aju da prete-
`u hiperventilirane alveole, mo`e nastati hipoksemija
s hipokapnijom. Kombinacija hipoventiliranih s ven-
tiliranim ali slabo perfundiranim alveolama (a+b)
izaziva hipoksemiju i hiperkapniju koje su pogor{ane
zbog pove}anog a nedjelotvornog respiracijskog ra-
da. Anatomski, desno-lijevi spoj mo`emo shvatiti kao
krajnji slu~aj neventiliranih ali dobro perfundiranih
alveola u kombinaciji s normalnim hiperventiliranim
alveolama (a+c) pa se razvija hipoksemija uz normo-
kapniju. Samo kad je spoj vrlo velik, mo`e nastati hi-
poksemija uz hiperkapniju (tabl. 29-1).
Funkcijski desno-lijevi spoj od pravog »anatomskog«
desno-lijevog spoja mo`e se razlu~iti tako da bolesnik
udi{e 100%-tni kisik. Za razliku od pravoga desno-lije-
vog spoja (npr. u priro|enoj sr~anoj grje{ci, ili arterijsko-
-venskoj fistuli plu}a), u funkcijskom spoju udisanje
Slika 29-8. Poreme}aji ventilacijsko-perfuzijskog odnosa (V& Q).&
A – Slabo ventilirane i dobro perfundirane alveole s niskim V& Q. &
B – Dobro ventilirane i slabo perfundirane alveole s visokim V& Q.&
C – Kompenzacijski hiperventilirane i uredno perfundirane al-
veole. PaO2 i PaCO2 ovise o me|usobnom odnosu pojedinih vr-
sta poreme}aja. n – normalno, ¯ – sni`enje, ­ – povi{enje.
29.1.5.
Tablica 29-1. Oblici ventilacijsko-perfuzijske (V& Q)
& nejednako-
sti
Oblici poreme}aja
a) alveole s niskim ventilacijsko-perfuzijskim odnosom
b) alveole s visokim ventilacijsko-perfuzijskim odnosom
c) hiperventilirane i primjereno perfundirane alveole
Udio alveolax a i c
a<c a=c a>c
PaO 2 ¯ ¯ ¯
PaCO 2 ¯ n ­
Primjer po~etni napa- umjereni napa- te{ki napadaj
daj astme daj astme astme
x
Alveole pod (b) pove}avaju respiracijski rad i time potro{ak
O2 i proizvodnju CO2 u organizmu.
100%-tnog kisika smanjuje alveolarno-arterijsku razliku
parcijalnog tlaka kisika.
29.2. Poreme}aji difuzije plinova
Difuzija plinova u plu}ima ovisi o svojstvima
alveo-kapilarne membrane i o razlici parcijalnih
tlakova (gradijentu tlaka) plina izme|u alveolar-
nog prostora i kapilarne krvi. Iako na difuziju
respiracijskih plinova (kisika i ugljikova dioksi-
da) utje~e ventilacija plu}a mijenjaju}i njihove
parcijalne tlakove u alveolarnom prostoru (v. od-
jeljak 1.), u u`emu smislu pod pojmom poreme-
}aja difuzije respiracijskih plinova razumijevaju
se poreme}aji koji nastaju zbog promjene alveo-
-kapilarne membrane. To su: zadebljanje alveo-
-kapilarne membrane koje produljuje difuzijski
put te smanjenje difuzijske povr{ine zbog smanje-
nja alveolarnih prostora ili povr{ine kapilara (sl.
29-9).
U tablici 29-2 naveden je niz klini~kih entiteta
podijeljen prema patofiziolo{koj podlozi pore-
me}aja difuzije kisika i ugljikova dioksida.
Difuzijski put na razini alveo-kapilarne mem-
brane mo`e se produljiti zbog zadebljanja alveo-
larne membrane, zadebljanja kapilarne stijenke i
pove}anja razmaka obiju membrana zbog pro{i-
renja intersticijskog prostora.
U difuznim intersticijskim plu}nim fibrozama
glavnu ulogu u poreme}aju difuzije plinova ima
alveo-kapilarni blok. Tim je bolestima zajedni-
~ko produljenje puta difuzije zbog edema plu-
}nog intersticija, stani~nog infiltrata, granulacij-
PATOFIZIOLOGIJA 911
 29.1.5. 29 Poreme}aji disanja

Slika 29-9. Uzroci poreme}aja difuzije respiracijskih plinova u plu}ima.

Tablica 29-2. Bolesti koje remete difuziju plinova

skoga tkiva i kolagenog veziva u intersticiju.
Interlobularne su pregrade zadebljane, a plu}a
1. Zadebljanje alveo-kapilarne membrane (»alveo-kapilarni ~esto imaju sa}ast izgled. Me|u nabrojenim kli-
blok«) ni~kim primjerima alveo-kapilarnog bloka zbog
– difuzna intersticijska fibroza plu}a u~estalosti najve}u va`nost ima kroni~ni zastoj
– Hamman-Richov sindrom teku}ine u plu}ima kao posljedica mitralne ste-
– sklerodermija, eritematozni lupus, reumatoidni artritis, noze ili zatajivanja lijeve polovice srca. U tim sta-
dermatomiozitis, Sjögrenov sindrom njima pojavljuju se plu}na hipertenzija, krvare-
– alergijski alveolitis nje i talo`enje hemosiderina u plu}ima. Glavni
– intersticijska pneumonija
uzrok poreme}aja difuzije plinova jest zadeblja-
– kroni~ni zastoj u plu}ima
nje bazalne kapilarne membrane na 200 do 500
– pneumokonioze (azbestoza, fibroziraju}a silikoza,
berilioza) nm (s normalnih 160 nm). Pneumokonioze izazi-
– sarkoidoza (II. i III. stadij) vaju smetnje izmjene zbog poreme}ena odnosa
milijarna tuberkuloza V& Q.
& Neke me|u njima, koje se odlikuju osobi-
Hodgkinova bolest
leukemijski infiltrati tom sklono{}u stvaranju vezivnoga tkiva, npr.
karcinomatozna limfangioza azbestoza, berilioza pa i silikoza, ometaju difuzi-
– nekardiogeni edem plu}a (ARDS) u fazi ozdravljenja ju zbog alveo-kapilarnog bloka.
– karcinom alveolarnih stanica
Ve}ina bolesti ili stanja koja smanjuju alveo-
2. Smanjenje alveolarnog prostora larnu povr{inu na kojoj se obavlja izmjena respi-
racijskih plinova posredno ometaju difuziju.
– edem plu}a, alveolarna proteinoza, po~etni stadij
nekardiogenog edema plu}a Me|utim, plu}ni edem u po~etnoj fazi, kad je jo{
– pneumonija smje{ten u alveolarnom intersticiju, i alveolarni
– opse`ni o`iljci, npr. ciroti~na tuberkuloza plu}a karcinom mogu neposredno produljiti difuzijski
– karcinom bronha, alveolarni karcinom put, pa stvaraju alveo-kapilarni blok.
– kroni~ni opstruktivni bronhitis Smanjenje difuzijske povr{ine kapilara najva-
– atelektaza `niji je i naj~e{}i uzrok poreme}aja difuzije plino-
– pneumonektomija, lobektomija
va u plu}ima. Naime, difuzijski plu}ni kapacitet
3. Smanjenje difuzijske povr{ine kapilara bitno ovisi i o povr{ini kapilara koje sudjeluju u
izmjeni plinova. Stoga je shvatljivo da }e svi pro-
– plu}ni emfizem cesi koji smanjuju broj kapilara ometati difuziju
– bolesti plu}nih krvnih ‘ila (nodozni panarteritis, plinova. Klini~ki najva`niji primjer je plu}ni em-
alergijski angiitis, Wegenerova granulomatoza)
– plu}na embolija fizem, no u toj bolesti veliku ulogu u smetnji di-
fuzije ima i poreme}ena ventilacija alveolarnih

912 PATOFIZIOLOGIJA
 29 Poreme}aji disanja
prostora. Primarne bolesti plu}nih krvnih `ila i
plu}na embolija tako|er smanjuju povr{inu kapi-
lara izlo`enu difuziji, no bolest mora uznapredo-
vati, ili pak embolija mora biti opse`na da bi
do{lo do bitnijeg smanjenja plu}noga difuzijskog
kapaciteta.
Pri poreme}ajima difuzije u plu}ima lak{e na-
staje hipoksemija nego hiperkapnija, jer ugljikov
dioksid dvadeset puta bolje prodire kroz alveo-
-kapilarnu membranu od kisika. Nastanak, me-
|utim, hipoksemije nije jednostavna posljedica
poreme}aja difuzije kisika, nego i cirkulacijskih
promjena u kapilarama. Naime, koli~ina kisika
koja se ve`e pri oksigenaciji krvi u plu}ima ne
ovisi samo o difuziji kroz alveo-kapilarnu mem-
branu nego i o volumenu kapilarne krvi, trajanju
dodira krvi i alveola te koli~ini i afinitetu hemo-
globina za kisik.
Smanjenje volumena kapilarne krvi sudjeluje
u smanjenju difuzijskog kapaciteta plu}a u svim
prije spomenutim procesima koji smanjuju i po-
vr{inu kapilarne membrane, kao {to su plu}ni
emfizem, primarne bolesti plu}nih krvnih `ila ili
plu}na embolija.
U normalnim okolnostima trajanje dodira kr-
vi s alveolama iznosi 0,7 s, ali se ve} nakon 0,25 s
izjedna~i parcijalni tlak kisika izme|u alveola i
kapilarne krvi. Me|utim, ako je difuzija kisika
zbog bilo kojeg razloga ote`ana, produljuje se
vrijeme u kojem se tlakovi izjedna~e. Ako se pri
smetnjama difuzije brzina protjecanja krvi pove-
}a, trajanje dodira krvi i alveola mo`e biti kra}e
no {to je potrebno za izjedna~ivanje parcijalnih
tlakova kisika izme|u alveola i kapilarne krvi pa
se razvije hipoksemija. Ona se pogor{ava pri fizi-
~kom naporu koji ubrzava krvotok. Zato se sme-
tnje difuzije kisika u po~etnome stadiju nabroje-
nih bolesti mogu otkriti tek u pokusu fizi~kog
optere}enja, npr. s pomo}u pokretnog saga ili bi-
cikl-ergometra.
29.3. Poreme}aji prometa
teku}ine i krvotoka u
plu}ima
29.3.1. Patogeneza plu}nog edema
U normalnim okolnostima ravnomjeran od-
nos hidrostati~kog tlaka, koloidno-osmoti~kog
29.1.5.
Slika 29-10. Sile koje upravljaju izmjenom teku}ine kroz stijen-
ku plu}ne kapilare. Qf – protok teku}ine, Kw – filtracijski koefici-
jent vode, Pmv – hidrostati~ki tlak u plu}nim kapilarama, Pis – hi-
drostati~ki tlak intersticijskog prostora, Gs – refleksijski koefici-
jent otopine, Pmv – koloidno-osmoti~ki tlak u plu}nim kapilara-
ma, Pis – koloidno-osmoti~ki tlak intersticijskog prostora.
tlaka plazme i otjecanja limfe ne dopu{ta prodor
teku}ine u di{ne prostore. Odnos sila koje uprav-
ljaju protokom teku}ine kroz kapilarnu membra-
nu prikazan je u slici 29-10. Premda postoji ne-
znatan protok teku}ine u intersticijski prostor,
ona ne prodire u alveole, jer se ta minimalna ko-
li~ina odvodi putem plu}nih limfnih `ilica.
Plu}ni edem mo`e se opisati kao abnormalno
nakupljanje teku}ine u plu}ima. Za razumijeva-
nje njegove patogeneze va`no je znati da se teku-
}ina u plu}ima ne nakuplja dok volumen filtrira-
ne teku}ine iz kapilara ne nadvisi volumen teku-
}ine koja se odstranjuje limfom. Prema tome,
plu}ni edem }e se razviti kad se promijeni odnos
hidrostati~kog i koloidno-osmoti~kog tlaka u
plu}nim kapilarama i intersticijskom prostoru,
kad se pove}a propusnost stijenke plu}nih kapi-
lara, ili kada se o{teti odvod limfe.
29.3.1.1. Kardiogeni plu}ni edem
Kardiogeni plu}ni edem nastaje zbog povi{e-
nja plu}nog kapilarnog tlaka u slu~aju povi{enja
tlaka na kraju dijastole lijeve sr~ane klijetke (npr.
u kongestivnoj sr~anoj insuficijenciji, aortalnoj
grje{ci ili hipertenzivnoj sr~anoj bolesti), pri po-
vi{enju tlaka u lijevoj sr~anoj pretklijetki (naj~e-
{}i primjer je mitralna stenoza), te u okluzivnim
bolestima plu}nih vena (v. pogl. 27.8.). U patoge-
netskom smislu radi se o hemodinami~kom ede-
mu.
Na slici 29-11 shematski su prikazani odnosi
hidrostati~kih i koloidno-osmoti~kih tlakova ko-
ji u kardiogenom plu}nom edemu omogu}uju
transudaciju teku}ine iz plu}nih kapilara prvo u
PATOFIZIOLOGIJA 913
 29.3.1.
Slika 29-11. Odnos hidrostati~kih (P) i koloidno-osmoti~kih (P)
tlakova izra`enih u kPa u plu}noj kapilarnoj hipertenziji. Povi{en
hidrostati~ki tlak u plu}noj kapilari osnovni je uzrok nastanka in-
tersticijskog edema; njegova vrijednost uzeta je proizvoljno.
intersticijski prostor, a potom u alveolarni pro-
stor.
Teku}ina koja se u kardiogenom plu}nom
edemu filtrira u intersticij prakti~ki ne sadr`ava
bjelan~evine, jer nema pove}anja propusnosti ka-
pilarne stijenke. Zbog toga se snizuje koloidno-
-osmoti~ki tlak u intersticiju. Za svako povi{enje
intersticijskog tlaka za 0,3 kPa koloidno-osmoti-
~ki tlak u intersticiju smanji se za 0,1 kPa. To
smanjenje koloidno-osmoti~kog tlaka u intersti-
ciju ipak ne mo`e zaustaviti nadiranje teku}ine iz
kapilara. Razvije se prvo intersticijski edem (u
klini~kom `argonu taj dio klini~ke slike naziva se
»preedem plu}a«), kojeg zbog brzine nastanka i
volumena filtrirane teku}ine protok kroz limfne
`ilice ne uspijeva ukloniti. Kad se perikapilarni i
bronhovaskularni intersticijski prostori ispune
teku}inom, teku}ina prodire u alveole i razvija se
puna klini~ka slika kardiogenog edema plu}a.
Ovisno o brzini povi{enja plu}nog kapilarnog
tlaka, razvoj kardiogenog plu}nog edema mo`e
biti nagao ili postupan. Zbog edema plu}ni su vo-
lumeni i protok zraka u ekspiriju smanjeni, a di-
{ni rad je pove}an. Zbog smetnji ventilacije al-
veolarnih prostora i ote`ane difuzije kisika kroz
alveo-kapilarnu membranu dolazi do hipoksemi-
je, a s napredovanjem edema pridru`uje se i hi-
perkapnija.
Budu}i da je povi{en kapilarni hidrostati~ki
tlak osnovni uzrok kardiogenog plu}nog edema,
lako je razumljivo da se njegovim brzim sni`e-
njem, npr. s pomo}u diuretika i venskih dilatato-
ra koji smanjuju volumno optere}enje srca (npr.
914 PATOFIZIOLOGIJA
29 Poreme}aji disanja
izosorbid-dinitrat), mo`e bolesniku djelotvorno
pomo}i.
29.3.1.2. Nekardiogeni plu}ni edem
Nekardiogeni plu}ni edem (ARDS, od engl.
Acute Respiratory Distress Syndrome) karakteri-
zira brz nastanak respiracijske insuficijencije i hi-
poksemije nakon kra}e latencije (obi~no 2 do 3
dana) poslije akutnoga o{te}enja plu}a. Smrtnost
tog stanja iznosi ~ak 40 do 60%. U tablici 29-3
navedeni su njegovi naj~e{ci uzroci.
Mehanizmi koji izazivaju difuzno plu}no o{te-
}enje mogu se podijeliti u dvije skupine. Udisanje
(aspiracija) nekih plinova ili kemikalija izravno je
toksi~no za alveolarni epitel, izaziva njegovo ra-
zaranje, o{te}uje kapilarnu membranu, pove}ava
njezinu propusnost i izaziva edem. S druge stra-
ne, o{te}enje plu}a mo`e zapo~eti u plu}nim ka-
pilarama. O{te}enje kapilarnog endotela mogu
izazvati brojni patolo{ki procesi koji dovode do
nekardiogenog plu}nog edema kao sepsa, infek-
cije, ozljede, krvoto~ni uru{aj i diseminirana int-
ravaskularna koagulacija. Smatra se da ta stanja
(koja su i me|usobno patogenetski povezana)
izazivaju o{te}enje plu}nih kapilara zajedni~kim
mehanizmom koji zapo~inje aktivacijom kom-
plementa. C5a-komponenta komplementa izazi-
va agregaciju neutrofilnih leukocita u plu}nim
kapilarama. Agregirani neutrofili brojnim meha-
nizmima mogu o{tetiti kapilarnu stijenku. To su
nastanak slobodnih radikala kisika koji o{te}uju
stanice i makromolekule te osloba|anje proteaza
koje razla`u strukturne bjelan~evine kapilarne
stijenke (kolagen, elastin i fibronektin). Me|u
makromolekulama koje o{te}uju slobodni radi-
kali kisika je i a1-antitripsin koji inhibira pro-
Tablica 29-3. Naj~e{}i uzroci nekardiogenog plu}nog edema
Infekcija (sepsa, virusna pneumonija, pneumonija koju izaziva
Pneumocystis carinii, bakterijska pneumonija, gljivi~na
pneumonija)
Ozljeda (kontuzija plu}a, masna embolija, ozljeda glave)
Aspiracija
Udisanje {tetnih tvari (toksi~ni plinovi, npr. NO2, klor, fosgen,
dim)
Lijekovi (salicilati, narkotici)
Krvoto~ni uru{aj
Pankreatitis
Diseminirana intravaskularna koagulacija
Opse`ne transfuzije krvi
 29 Poreme}aji disanja
teoliti~ku aktivnost. Time se remeti taj va`an
za{titni mehanizam u plu}ima. Iz o{te}enih stani-
ca osloba|aju se posrednici upale, pa se na po~et-
no o{te}enje nadovezuju upalne promjene koje
o{te}enje podr`avaju i poja~avaju. Pokretanje
koagulacijskog mehanizma dovodi do stvaranja
raspadnih proizvoda fibrinogena, koji tako|er o-
{te}uju kapilarnu stijenku. Na o{te}eni endotel
agregiraju se i trombociti pa nastaju mikrovasku-
larne tromboze.
U patogenezi je va`no i o{te}enje alveolarnog
pneumocita tipa 2, a posljedica toga je smanjeno
stvaranje surfaktanta, pa nastaju atelektaze (v.
odjeljak 6.). Pneumocit tipa 2 mo`e se izravno o-
{tetiti i lije~enjem nekardiogenog plu}nog edema
kisikom pod visokim koncentracijama, te meha-
ni~kom ventilacijom.
Opisani mehanizmi, potaknuti za~etnim ~im-
benikom, zajedni~ki sudjeluju u patogenezi ne-
kardiogenog plu}nog edema, pove}avaju}i pro-
pusnost kapilarne membrane za plazmu i erit-
rocite. Nekardiogeni edem patogenetski se dakle
svrstava u angiomuralne edeme. Posljedica je plu-
}ni edem zbog prodora plazme i eritrocita u in-
tersticijski prostor i alveole, premda su koloidno-
-osmoti~ki i hidrostati~ki tlakovi u plu}nim kapi-
larama normalni.
Hipoksemija je glavna posljedica inersticij-
skog i alveolarnog edema. Osim toga, plu}ni
edem i gubitak surfaktanta pove}avaju elasti~ni
otpor plu}a, pa se smanjuju funkcionalni rezi-
dualni kapacitet i rastegljivost plu}a. Hipoksemi-
ja nastaje zbog vi{e razloga: u mnogim podru~ji-
ma zbog atelektaze remeti se odnos alveolarne
ventilacije i perfuzije (smanjuje se V& Q),
& plu}ni
edem ~ini zapreku normalnoj difuziji kisika i ko-
na~no u atelektati~nim podru~jima dolazi do in-
trapulmonalnih desno-lijevih spojeva. U po~etku
nekardiogenog plu}nog edema podra`aj J-recep-
tora uzrokuje hiperventilaciju; ta uspijeva sprije-
~iti hiperkapniju te, dapa~e, ~esto uzrokuje hipo-
kapniju. Kasnije se s pogor{anjem plu}nih funk-
cija postupno hipoksemiji pridru`uje i hiperkap-
nija. Kona~no se razvije tzv. op}a respiracijska in-
suficijencija, tj. hipoksemija uz hiperkapniju.
Premda neposredna smrtnost u nekardioge-
nom plu}nom edemu iznosi ~ak 40 do 60%, u bo-
lesnika koji ga pre`ive dugotrajne posljedice raz-
mjerno su rijetke i bla`e su naravi. U pribli`no
40% pre`ivjelih nalaze se razli~ite kombinacije
29.3.1.
bla`ih restriktivnih poreme}aja ventilacije, pore-
me}enoga difuzijskog kapaciteta plu}a, bla`ih
opstruktivnih poreme}aja plu}ne ventilacije i hi-
poksemije u fizi~kom naporu.
29.3.2. Plu}na hipertenzija
Plu}ni krvotok ima zna~ajke sustava u kojem postoji
velik protok krvi uz nizak tlak. Tlak u plu}noj arteriji iz-
nosi otprilike 1/6 sistemnog arterijskog tlaka, a otpor
strujanju krvi 1/10 sistemnog otpora. Na slici 29-12 pri-
kazane su tipi~ne normalne vrijednosti tlakova u plu-
}nom krvotoku u odnosu prema atmosferskom tlaku.
Istodobno su prikazane vrijednosti sistoli~kog i dijastoli-
~kog tlaka u desnoj sr~anoj klijetki i plu}nom trunkusu.
Uo~ljiv je utjecaj sile te`e na tlak u razli~itim plu}nim
podru~jima. Tri diferencijalna manometra tako|er su
uklopljena u shemu plu}nog krvotoka, a pokazuju tzv.
pogonski tlak, intravaskularni tlak i transmuralni tlak.
Pogonski tlak predstavlja razliku tlaka izme|u plu}nih
arterija i lijevog atrija; on je potreban da bi se svladao ot-
por protoku krvi. Potrebna je mala razlika od svega 1,2
kPa, jer je i otpor plu}nih krvnih `ila minimalan. Intra-
vaskularni tlak predstavlja tlak u bilo kojoj to~ki krvoto-
ka, a izra`en je u relativnom odnosu prema atmosfer-
skom tlaku. Transmuralni tlak odre|uje razlika izme|u
intravaskularnog tlaka i vanjskog tlaka tkiva koje okru-
`uje krvnu `ilu. U slu~aju ve}ih plu}nih krvnih `ila vanj-
ski tlak je zapravo intratorakalni tlak, a dobiva se mjere-
njem tlaka u jednjaku. Na razini plu}nih kapilara vanjski
je tlak pribli`no jednak intraalveolarnom tlaku, no ulogu
ima i tlak u intersticiju. Razlika izme|u intravaskularnog
tlaka u plu}noj arteriji i pogonskog tlaka va`na je za razli-
kovanje razli~itih uzroka plu}ne hipertenzije.
Va`na je ~injenica da se u fizi~kom naporu otpor u
plu}nom krvotoku znatno smanjuje zahvaljuju}i dilataci-
ji i otvaranju krvnih `ila, koje u mirovanju nisu bile per-
fundirane. To omogu}uje pove}anje protoka krvi i njezi-
ne oksigenacije.
Plu}na hipertenzija u tijeku plu}nih bolesti
nastaje zbog vazokonstrikcije ili strukturnih pro-
mjena krvnih `ila. Ostali uzroci plu}ne arterijske
hipertenzije nalaze se u zatajivanju lijeve polovi-
ce srca, sekundarno nakon prethodnog povi{enja
tlaka u plu}nim venama (v. pogl. 27.2.2.), te u
slu~aju ja~eg pove}anja plu}nog krvotoka u pri-
ro|enim sr~anim grje{kama s lijevo-desnim skre-
tanjem (v. pogl. 27.4.2.2.).
Hipoksija je najva`niji vazokonstriktivni po-
dra`aj za plu}ne arterije, za razliku od sistemnog
optoka gdje izaziva vazodilataciju. Zbog ve}e ko-
li~ine glatkog mi{i}ja u stijenci krvnih `ila, na
vazokonstriktivno djelovanje hipoksije djeca su
osjetljivija od odraslih.
PATOFIZIOLOGIJA 915
 29.3.2. 29 Poreme}aji disanja

Slika 29-12. Normalne vrijednosti tlakova (kPa) u plu}nom krvotoku.

Osim svog neposrednog vazokonstriktivnog vi{enja tlaka. Dolazi prvo do hipertrofije glatkog
djelovanja, u povi{enju plu}nog vaskularnog ot- mi{i}ja u mediji malih arterija, zatim do odlaga-
pora acidoza djeluje sinergisti~ki s hipoksijom nja elastina u intimi, proliferacije intime i atero-
(sl. 29-13). Hiperkapnija ne izaziva plu}nu vazo-
konstrikciju, ali je va`na zbog posljedi~ne respi-
racijske acidoze, u smislu sinergisti~kog djelova-
nja s hipoksijom.
Strukturne promjene plu}nih krvnih `ila u ob-
liku obliteracije ili okluzije drugi su va`an meha-
nizam nastanka plu}ne hipertenzije. Naj~e{}i je i
najpoznatiji primjer plu}na tromboembolija, no
smanjenje povr{ine plu}nog `ilja mogu izazvati i
vaskulitisi razli~itog podrijetla.
U bolesnika s intersticijskom fibrozom plu}a
ili emfizemom tako|er se razvija plu}na hiper-
tenzija. Njezin razvoj tu je mnogo sporiji, jer ra-
zaranje plu}nog `ilja u tim bolestima po~inje na
razini plu}nih kapilara, ~ija je ukupna povr{ina
znatno ve}a od povr{ine plu}nih arterija. Zapra-
vo, brzina nastanka plu}ne hipertenzije odgovara
brzini nastanka opstruktivnih smetnji ventilacije
u bolestima koje po~inju u malim di{nim putovi-
ma i respiracijskim bronhiolima.
Plu}na hipertenzija sama za sebe izaziva dalj- Slika 29-13. Djelovanje razli~itih parcijalnih tlakova kisika u in-
nje promjene u stijenci plu}nih arterija. Suzuje se spiriranom zraku (PO2 ) i pH arterijske krvi na plu}ni ‘ilni otpor
(P@O).
lumen tih `ila i razvija za~arani krug daljnjeg po-

916 PATOFIZIOLOGIJA
 29 Poreme}aji disanja 29.3.2.

matoznih plo~a. Nalazi se i fibrinoidna nekroza

te aneurizmatska pro{irenja i angiomatozne tvor-
be s trombima.
Glavna i najte`a posljedica plu}ne hipertenzi-
je koja nastaje zbog bolesti plu}a jest pojava tzv.
plu}nog srca (cor pulmonale), tj. hipertrofija ili
dilatacija desne polovice srca. Desno srce zataju-
je jer se iscrpi svladavaju}i visoki tlak u plu}nom
optoku protiv kojeg istiskuje krv. [to je plu}na
hipertenzija te`a i {to dulje traje to se prije pojav-
ljuju znakovi zatajivanja desne polovice srca. U
iznimno te{kim primjerima plu}ne embolije, ka-
da bude obliterirano 50 do 60% ukupne povr{ine
plu}nih arterija a tlak u plu}nom krvotoku brzo
se povisi za 5,3 do 6,7 kPa, nastaje akutna klini-
~ka slika plu}nog srca, pri masivnoj plu}noj em-
boliji razvija se kardiogeni uru{aj zbog akutnog
zatajenja miokarda (v. pogl. 18.2.1.). Kada plu-
}na hipertenzija nastaje u tijeku kroni~nih plu-
}nih bolesti zbog vazokonstrikcije uzrokovane
hipoksijom i acidozom, cor pulmonale razvija se
postupno i traje kroni~no. U tim bolestima vazo- Slika 29-14. Razvoj plu}nog srca u tijeku kroni~ne plu}ne bo-
konstrikciji se pridru`uje i eritrocitoza potaknu- lesti. Sredi{nju ulogu ima hipoksija koja u plu}ima izaziva vazo-
ta hipoksemijom; ona pove}ava viskoznost krvi i konstrikciju i plu}nu hipertenziju; hipoksemija uzrokuje eritrocito-
zu te pove}anje sr~anoga minutnog volumena. Tim funkcijskim
tako dodatno pove}ava otpor u plu}nim `ilama poreme}ajima pridru`uju se strukturna o{te}enja plu}nog paren-
(sl. 29-14). hima uz propadanje kapilara.

29.3.3. Plu}na embolija Poreme}aji respiracije naj~e{}e uzrokuju hi-

Plu}na tromboembolija je za~epljenje arterije
plu}nog krvotoka ugru{kom s djelomi~nom ili
potpunom obustavom protoka krvi. Velika plu-
}na embolija je uzrokom 5 do 10% slu~ajeva iz-
nenadne smrti. Pri obdukciji nalaze se znakovi
svje`e ili stare embolije mnogo ~e{}e, ~ak u {ez-
desetak posto obduciranih osoba. To upu}uje da
za `ivota plu}na embolija ~esto prolazi neprepoz-
nana, ili se pojave bla`i i nespecifi~ni simptomi.
Tri su temeljna rizi~na ~imbenika za plu}nu
emboliju. To su venska staza, hiperkoagulabil-
nost krvi i o{te}enje stijenke krvne `ile. Vi{e od
95% plu}nih embolija nastaje zbog tromboze du-
binskih vena na nogama i to onih ve}eg promje-
ra, proksimalno od vene popliteje. Trombi iz
desne sr~ane pretklijetke i desne klijetke, te trom-
bi iz drugih vena, uzrok su plu}ne embolije u
preostalim slu~ajevima.
Plu}na tromboembolija uzrokuje respiracijske
i hemodinami~ke poreme}aje.
poksemiju s hipokapnijom {to pokazuje da po-
stoji djelotvorna hiperventilacija perfundiranih
dijelova plu}a. Neposredna posljedica embolije
je prestanak protoka krvi kroz odgovaraju}e po-
dru~je plu}a, koje se i dalje ventilira. Stoga se po-
ve}ava ventilacijsko-perfuzijski odnos i funkcij-
ski mrtvi prostor. Ventilacija emboliziranog pod-
ru~ja respiracijski je nedjelotvorna te pove}ava
respiracijski rad. U~inak tog poreme}aja na PaO2
i PaCO2 ovisi o veli~ini emboliziranog podru~ja i
me|usobnom u~inku drugih respiracijskih pore-
me}aja. Hipoksemija je najvjerojatnije posljedica
bronhokonstrikcije koja u perfundiranim podru-
~jima plu}a smanjuje ventilacijsko-perfuzijski od-
nos pa nastaju funkcijski desno-lijevi spojevi. Hi-
pokapnija je uzrokovana hiperventilacijom koju
poti~e podra`aj J-receptora. Zbog o{te}enja pne-
umocita tipa 2 u emboliziranom podru~ju presta-
je stvaranje surfaktanta, pa nakon 24 do 48 sati
nastaju atelektaze (v. odjeljak 6.).
Neposredna hemodinami~ka posljedica plu-
}ne embolije jest pove}anje otpora u malom krvo-

PATOFIZIOLOGIJA 917
 29.3.3.
toku zbog smanjenja povr{ine ukupnog presjeka
krvnih `ila te zbog popratne vazakonstrikcije.
Sukladno akutno povi{enje arterijskog tlaka u
plu}nom krvotoku optere}uje desnu klijetku. Pri
povi{enju tlaka od 5 do 7 kPa, koji nastaje kad je
smanjen ukupni presjek krvnih `ila malog krvo-
toka vi{e od 50% ona akutno zatajuje. Kod opse-
`nih plu}nih embolija toliko se smanji venski
priljev u lijevo srce da se minutni volumen sma-
nji, pa se razvija kardiogeni krvoto~ni uru{aj.
Plu}ni infarkt rijetko se razvija nakon plu}ne em-
bolije. On nastaje ukoliko je poreme}ena cirkula-
cija kroz bronhalne arterije, npr. u insuficijenciji
lijeve polovice srca.
29.4. Poreme}aji ritma disanja
U nadzoru disanja sudjeluju brojne strukture,
od vi{ih sredi{ta u mozgu do perifernih receptora
u karotidnim tjele{cima i plu}ima. Stoga nije
~udno da se u tom slo`enom sustavu ~esto razvi-
jaju poreme}aji koji remete normalan ritam di-
sanja. Spomenut }emo samo najva`nije, kao {to
su Cheyne-Stokesovo disanje, sindrom apneje u
spavanju i sindrom hipoventilacije u debelih oso-
ba.
29.4.1. Cheyne-Stokesovo disanje
Sastoji se od ponavljanih razdoblja postupnog
pove}anja i smanjenja volumena disaja i apnei-
~nih stanki (sl. 29-15). Nastaje zbog o{te}enja
mozga (npr. u obostranom prekidu silaznih mo-
toneurona u visini mo`danog stabla), ili zbog
produljenja vremena cirkulacije krvi od plu}a do
mozga u insuficijenciji lijeve polovice srca. ^esto
su oba uzroka prisutna istodobno.
U bolesnika s Cheyne-Stokesovim disanjem
postoji hiperventilacija alveolarnih prostora, pa
Slika 29-15. Cheyne-Stokesovo disanje.
918 PATOFIZIOLOGIJA
29 Poreme}aji disanja
se ~ak i u fazi smanjenog disanja nalazi hipokap-
nija. Me|utim, ventilacija u tih bolesnika gotovo
tri puta je osjetljivija na parcijalni tlak ugljikova
dioksida arterijske krvi od one u zdravih osoba,
pa relativna hiperkapnija u fazi prestanka disanja
izaziva ponovnu hiperventilaciju. ^ini se da u hi-
perventilaciji hipoksemija nema va`niju ulogu,
jer se hiperventilacija nastavlja i nakon {to se
PaO2 vrati u normalne granice.
29.4.2. Sindrom apneje u spavanju
Sastoji se od vi{e od 30 apnei~nih napadaja ti-
jekom no}nog spavanja koji traju obi~no od 15
do 120 sekunda. Apneju slijedi asfiksija, naglo
bu|enje i ponovno uspostavljanje disanja. Sin-
drom se pojavljuje u nizu bolesti, npr. u sindro-
mu primarne idiopatske hipoventilacije, u ozljedi
mo`danog debla i vratnog dijela kralje`ni~ne mo-
`dine, u sindromu iznenadne smrti dojen~eta, u
pove}anju adenoida i tonzila i u mikrognatiji.
U sredi{njem podrijetlu apneje (npr. u neuro-
lo{kim bolestima mo`danog stabla) primaran je
poreme}aj odr`avanja ritma disanja; osim preki-
da protoka zraka kroz di{ne putove prestaju i
kontrakcije di{nih mi{i}a. U opstruktivnom obli-
ku sindroma apneje u spavanju nema protoka
zraka, premda kontrakcije respiracijskih mi{i}a
postoje, ~ak su i poja~ane. Osim mehani~ke op-
strukcije gornjih di{nih putova tijekom spavanja
dolazi do abnormalne relaksacije mi{i}a, koji ina-
~e aktivno sudjeluju u odr`avanju prohodnosti
tih putova. Abnormalno se relaksira m. genio-
glossus, ~ija kontrakcija ina~e povla~i jezik pre-
ma naprijed pri inspiriju i tako otvara gornje
di{ne putove.
U fazi apneje razvija se hipoksemija, hiper-
kapnija, plu}na i sistemna hipertenzija, sinusna
bradikardija i druge sr~ane aritmije. Kona~na po-
sljedica mo`e biti nastanak plu}nog srca.
29.4.3. Sindrom hipoventilacije u
debelih osoba
Sindrom hipoventilacije u debelih osoba (Pick-
wickov sindrom) u {irem smislu tako|er spada u
sindrom apneje u spavanju. Pojavljuje se u jako
debelih osoba, obi~no te`ih od 150 kg (v. pogl.
6.2.2.3.).
 29 Poreme}aji disanja
Prevelika debljina smanjuje rastegljivost pr-
snog ko{a i trbuha, {to opet smanjuje popustlji-
vost plu}a. Sve to znatno pove}ava di{ni rad.
Smanjeni su vitalni kapacitet, totalni plu}ni ka-
pacitet i funkcionalni rezidualni volumen. Rezi-
dualni volumen je normalan, a ekspiracijski re-
zervni volumen gotovo i ne postoji. Ako nema
o{te}enja samih di{nih putova, njihova je pro-
hodnost normalna, kao i raspodjela ventilacije i
difuzijski kapacitet plu}a.
Te{ka hipoksemija, blaga do umjerena hiper-
kapnija i respiracijska acidoza glavne su posljedice
alveolarne hipoventilacije. Promjene parcijalnih
tlakova respiracijskih plinova u arterijskoj krvi
nastaju ponajprije zbog poreme}aja odnosa vent-
ilacije i perfuzije alveola (hipoventilacija i odr`a-
na perfuzija) te velikih desno-lijevih spojeva.
U tih bolesnika ~esto se pojavljuje apneja u
spavanju, opstruktivnog ili centralnog oblika.
Brojne apneje uzrokuju somnolentnost i narko-
lepsiju koje su naj~e{}i klini~ki simptomi u tom
sindromu.
29.5. Respiracijska insuficijencija
Do respiracijske insuficijencije dolazi onda
kada zbog poreme}aja plu}ne funkcije izmjena
respiracijskih plinova, kisika i ugljikova dioksida
nije vi{e dostatna da odr`i njihove parcijalne tla-
kove u arterijskoj krvi normalnima. Respiracij-
ska insuficijencija nije bolest nego poreme}aj
plu}ne funkcije izazvan brojnim uzrocima, a o~i-
tuje se hipoksemijom s hiperkapnijom ili bez hi-
perkapnije.
Respiracijska insuficijencija klini~ki se obi~no
pojavljuje u tri oblika: a) akutno u bolesnika bez
prethodne plu}ne bolesti, b) postupno kao po-
sljedica kroni~nog plu}nog poreme}aja i c) u bo-
lesnika s kroni~nom respiracijskom insuficijenci-
jom mo`e do}i do naglog pogor{anja plu}ne bo-
lesti i nastavljanja akutne respiracijske insufici-
jencije na kroni~nu.
U akutnoj respiracijskoj insuficijenciji PaO2
naglo se snizuje na vrijednosti od 6,7 kPa ili ni`e,
a kad postoji hiperkapnija PaCO2 iznosi 6,7 kPa
ili vi{e.
Respiracijska insuficijencija mo`e se podijeliti
u hipoksemijski oblik (uz normalan ili ~ak ni`i
PaCO2) i hiperkapnijski oblik, gdje uvijek posto-
29.4.3.
ji i hipoksemija. U tablici 29-4 prikazani su brojni
uzroci akutne respiracijske insuficijencije, zasno-
vani na patolo{koanatomskoj klasifikaciji i s ob-
zirom na izazivanje hiperkapnijskog ili hipokse-
mijskog oblika.
29.5.1. Hipoksemijski oblik
Va`no je razlikovati hipoksiju od hipoksemije.
Hipoksija ozna~uje nedostatak kisika za normal-
ne oksidacijske potrebe stanica u razli~itim tkivi-
ma, a hipoksemija nizak parcijalni tlak kisika u
arterijskoj krvi (v. pogl. 5.2.1.).
Hipoksemija kao posljedica poreme}ene funk-
cije respiracije nastaje zbog nesklada ventilacije i
perfuzije plu}a, zbog smetnji difuzije na razini al-
veo-kapilarne membrane zbog vensko-arterijskih
spojeva (shunt), ili hipoventilacije alveolarnih
prostora. ^esto se nailazi i na kombinaciju po-
jedinih osnovnih uzroka hipoksemije. U pravoj
alveolarnoj hipoventilaciji koja zahva}a ve}inu
alveola hipoksemiji se pridru`uje hiperkapnija.
U slu~aju nesklada ventilacije i perfuzije plu-
}a, kad je perfuzija manja u odnosu na ventilaci-
ju, pove}ava se ventilacija mrtvog prostora, {to
znatno pove}ava rad di{nih mi{i}a i utro{ak ki-
sika. Mnogi bolesnici kompenziraju pove}anu
ventilaciju mrtvog prostora pove}anjem ukupne
plu}ne ventilacije. Zato uz sni`eni PaO2 postoji
zbog hiperventilacije i sni`en PaCO2, te povi{en
pH arterijske krvi. Kad se, me|utim, ventilacija
mrtvog prostora pove}a iznad kriti~ne granice,
daljnja hiperventilacija ne mo`e vi{e sprije~iti
pojavu hiperkapnije. Tako|er do hipoksije s hi-
pokapnijom mo`e do}i pri hipoventilaciji pojedi-
nih dijelova plu}a kada zdravi dijelovi kompen-
zacijskom hiperventilacijom dovedu do smanje-
nja PCO2.
Hipoksemija izazvana difuzijskim poreme}a-
jem je rijetkost. ^e{}e se pojavljuje tek u fizi-
~kom naporu, npr. u plu}noj fibrozi ili emfizemu
plu}a zbog smanjenja kapilarne mre`e koja sudje-
luje u difuziji respiracijskih plinova. Budu}i da
ugljikova dioksid difundira kroz alveo-kapilarnu
membranu oko 20 puta lak{e od kisika, obi~no u
difuzijskim poreme}ajima kao uzrocima respira-
cijske insuficijencije nema hiperkapnije ve}, na-
suprot tome, postoji hipokapnija zbog hiperven-
tilacije alveola potaknute hipoksijom i podra`a-
jem J-receptora.
PATOFIZIOLOGIJA 919
 29.5.1. 29 Poreme}aji disanja

Tablica 29-4. Uzroci akutne respiracijske insuficijencije

Intoksikacija lijekovimaa: psihofarmaci (barbiturati, glutetimid, fenotiazini, meprobamat), analgetici (opijati),

anesteti~ni plinovi;

Poreme}aji Vaskularne bolesti i stanja hipoperfuzijea: cerebrovaskularni inzult (embolija, krvarenje), arest srca, {ok;
sredi{njega `iv~anog Ozljeda mo`danog stablaa: ozljede glave, pove}ani intrakranijalni tlak;
sustava
Infekcijaa: encefalitis, bulbarni poliomijelitis;
Razli~ita stanjaa: primarna alveolarna hipoventilacija (uz pretilost ili bez nje), miksedem, epilepsijski status.

Stanice prednjih rogova i poreme}aji perifernih ‘ivacaa: Guillain-Barréov sindrom, poliomijelitis, amiotrofi-
Poreme}aji ~na lateralna skleroza, polineuritisi;
perifernog `iv~anog Poreme}aji mioneuralnog spojaa: miastenija gravis, tetanus, kurariformni lijekovi (kurare, sukcinil-kolin, po-
sustava i limiksin, streptomicin, kanamicin, gentamicin), antikolinergi~ni lijekovi (insekticidi, neostigmin);
di{nih mi{i}a
Mi{i}ni poreme}ajia: polimiozitis, mi{i}ne distrofije, miotonija.

Skoliozaa: kongenitalna, idiopatska, paraliti~na (nakon poliomijelitisa), razno (nakon torakalnih kirur{kih
zahvata, posttuberkulozna, Marfanov sindrom, von Recklinghausenova bolest);
Poreme}aji prsnog
ko{a Ozljeda prsnog ko{ab: mnogostruki prijelomi rebara, nakon torakotomije;
Poreme}aji pleureb: opse`ni izljevi, tenzijski pneumotoraks, pro{irena fibroza (ko`ure).

Opstrukcija di{nih putovab: kroni~na opstruktivna bolest plu}a (kroni~ni bronhitis, emfizem, bronhalna as-
tma), akutna opstrukcija (strano tijelo, akutni epiglotitis i laringitis, {tetni plinovi, opekline);
Alveolarni i intersticijski poreme}ajic: pneumonija (lobarna, intersticijska, bronhopneumonija), granuloma-
Poreme}aji bronha i tozne bolesti i fibroze (sklerodermija), plu}ni edem, nekardiogeni edem plu}a (ARDS), pro{ireni zlo}u-
plu}a dni tumori;
Vaskularni poreme}ajic: plu}na embolija, obliteracijski vaskulitis (primarna plu}na hipertenzija, sklero-
dermija).

Izvanplu}ni Insuficijencija bubrega, akutni pankreatitis, peritonitis, sepsa, izvantjelesni krvotok, posttraumatska stanja
poreme}ajic (ekstratorakalne ozljede i kirur{ki zahvati)
a
Uglavnom hiperkapnijska respiracijska insuficijencija; hipoksemija mo`e prethoditi nakupljanju CO 2.
b
Hiperkapnijska ili hipoksemijska respiracijska insuficijencija; ~e{}i je prvi oblik.
c
Uglavnom hipoksemijska respiracijska insuficijencija, no mo`e se nadovezati i hiperkapnija.

29.5.2. Hiperkapnijski oblik hipoventilacija) i pove}anje V& D (»relativna« hipo-

ventilacija s normalnim ili nedostatno pove}a-
Hiperkapnija u respiracijskoj insuficijenciji nim V& E ).
razvija se uvijek kad alveolarna ventilacija nije
U hiperkapnijskoj respiracijskoj insuficijenciji
primjerena metaboli~koj produkciji CO2. Takav
beziznimno postoji i hipoksemija, {to je o~ito iz
zaklju~ak proistje~e iz jednad`be koja prikazuje
jednad`be koja prikazuje odnos parcijalnih tla-
ovisnost PaCO2 o metaboli~koj proizvodnji CO2
kova kisika i ugljikova dioksida u alveolarnom
(V& CO2 ) te alveolarnoj ventilaciji (V& E - V& D ):
zraku:
V& CO 2 PaCO 2
PaCO 2 = K I. PA O 2 = PiO 2 - II.
V& - V&
E D
R

gdje V& E ozna~uje ukupnu minutnu ventilaciju, a
V& D ventilaciju mrtvog prostora. Pove}anje V& CO2
nije nikada primarni uzrok hiperkapnije, iako
mo`e imati dodatnu ulogu, primjerice pri pove-
}anju respiracijskog rada. Prema tome, glavni uz-
roci hiperkapnije su smanjenje V& E (»apsolutna«
gdje je PiO2 parcijalni tlak kisika u udisanom zra-
ku, R respiracijski kvocijent, a PAO2 parcijalni
tlak kisika u alveolarnom zraku. Povi{enjem
PaCO2 snizuje se PAO2 a time i PaO2.
Naj~e{}i uzroci »apsolutne« alveolarne hipo-
ventilacije kao uzroka hiperkapnijske respiracij-
ske insuficijencije jesu otrovanja, neuromuskular-

920 PATOFIZIOLOGIJA
 29 Poreme}aji disanja
ne bolesti (Guillain-Barréov sindrom, miastenija
gravis, mi{i}na distrofija), cerebrovaskularni in-
cidenti, ozljede glave i poreme}aji prsnog ko{a
(prekomjerna debljina u Pickwickovu sindromu,
kifoskolioza, ozljeda).
»Relativna« hipoventilacija, tj. pove}anje ven-
tilacije mrtvog prostora, naj~e{}i je patofiziolo-
{ki uzrok respiracijske insuficijencije u bolesnika
s kroni~nom opstruktivnom bole{}u plu}a. Nai-
me, hipoksemija i hiperkapnija u tih bolesnika
uzrokovane su neskladom plu}ne ventilacije i
plu}ne perfuzije jer se perfuzija smanjuje zbog
propadanja me|ualveolarnih pregrada.
Va`nu ulogu u patogenezi respiracijske insufi-
cijencije ima pove}anje respiracijskog rada. Nor-
malno se za rad di{nih mi{i}a tro{i oko 2% ukup-
nog utro{ka kisika u mirovanju. Smanjenje popu-
stljivosti di{noga sustava u restriktivnim, a pove-
}anje otpora tijeku zraka u opstruktivnim venti-
lacijskim poreme}ajima znatno pove}ava rad di-
{nih mi{i}a tako da se za respiracijski rad mo`e
tro{iti vi{e od 50% ukupno potro{enog kisika uz
razmjerno pove}anje proizvodnje CO2. Pove}a-
nje ventilacijsko-perfuzijskog odnosa pove}a-
njem mrtvog prostora tako|er pove}ava respira-
cijski rad jer se ventiliraju slabo perfundirane
alveole koje ne sudjeluju u izmjeni plinova. Nji-
hova je ventilacija zato nekorisna.
Pove}ani utro{ak kisika i proizvodnja CO2
zbog pove}anog ventilacijskog rada bitno pogor-
{avaju hipoksiju i hiperkapniju. U krajnjim slu~a-
jevima utro{ak kisika za ventilacijski rad mo`e
biti ve}i od mogu}nosti dopreme kisika ventilaci-
jom. Takvo je stanje spojivo sa `ivotom jedino uz
respiratore koji mehani~ki poma`u ventilaciju, i
davanje kisika.
29.6. Poreme}aji metaboli~kih
funkcija plu}a
Plu}a primaju cjelokupni udarni volumen krvi
iz desne sr~ane klijetke i svojom metaboli~kom
aktivno{}u djeluju na njezin sastav prije nego se
krv uputi u ostale dijelove tijela. Cjelokupna
limfa putem duktusa toracikusa tako|er prolazi
kroz plu}ni krvotok i tu endotelne stanice preu-
zimaju i metaboliziraju hilomikrone.
29.5.2.
Va`na je i fibrinoliti~ka aktivnost aktivatora
plazminogena smje{tenog u endotelnim stanica-
ma plu}nih `ila. U plu}ima se razgra|uje ve}i dio
prostaglandina E i F, ~ak do 90% pri jednokrat-
nom prolasku tih molekula kroz plu}a; u difuz-
nim bolestima plu}a ta je aktivacija manja, {to bi
moglo biti odgovorno za sistemna djelovanja
prostaglandina.
Djelovanje plu}a na biogene amine vrlo je raz-
noliko. Prolaskom krvi kroz plu}a uklanjaju se
noradrenalin i serotonin. ^ini se da je posrijedi
mehanizam ograni~enog kapaciteta pa u slu~aju
ve}e ponude ti spojevi dospijevaju u sistemni kr-
votok obavljaju}i svoje biolo{ke u~inke. Prolas-
kom kroz plu}a ne mijenja se koncentracija hista-
mina, dopamina i adrenalina.
Ve}a koli~ina konvertaze angiotenzina I nala-
zi se u plu}nim endotelnim stanicama gdje pre-
tvara angiotenzin I u oktapeptid angiotenzin II,
koji je sna`na vazokonstriktivna tvar. Isto tako u
plu}ima se obavlja razgradnja bradikinina, po-
tentnog vazodilatatora. O~ito je, dakle da plu}a
igraju va`nu ulogu u reguliranju mogu}nosti va-
zomotori~kog djelovanja krvi koja je napu{ta.
Patofiziolo{ka uloga poreme}ene funkcije meta-
boli~kog djelovanja plu}a na vazoaktivne poli-
peptide nije dostatno poznata, no uo~eno je da je
npr. u sarkoidozi znatno povi{ena aktivnost kon-
vertaze angiotenzina I, te da se smanjuje u remisi-
ji bolesti.
Manjak a1-antitripsina (v. pogl. 17.3.2.), in-
hibitora tripsina, elastaze i kolagenaze ima va`nu
ulogu u patogenezi emfizema panacinarnog obli-
ka mla|ih osoba, koji se nalazi u gotovo svih ho-
mozigotnih ZZ i SS osoba (Z i S su mutirani
oblici normalnog M-gena za a1-antitripsin). Nai-
me, iz polimorfonuklearnih leukocita i alveolar-
nih makrofaga i fiziolo{ki se osloba|a elastaza,
proteoliti~ki enzim koji, ukoliko nema a1-anti-
tripsina, razgra|uje me|ualveolarnu elastinsku
mre`icu uzrokuju}i panacinarni emfizem. Plu}a
reguliraju i koncentraciju nukleotida, uklanjaju}i
adenozin 5'-trifosfat i adenozin 5'-monofosfat,
no fiziolo{ka i patofiziolo{ka va`nost te funkcije
nije poznata.
Pneumociti tipa 2 lu~e surfaktant. To je otopi-
na smjese lipida, poglavito fosfolipida i to leciti-
na i bjelan~evina koja poput filma obla`e stijenku
alveola. Na lipide otpada oko 90%, a na bjelan-
~evine oko 10% otopljivih tvari surfaktanta. Fos-
PATOFIZIOLOGIJA 921
 29.6.
folipidi surfaktanta smanjuju povr{insku napetost
i tako odr`avaju alveolarni prostor otvorenim.
Bjelan~evine surfaktanta vjerojatno kemotakti-
~ki privla~e makrofage. Tako|er vjerojatno sud-
jeluju kao apoproteini pri reapsorpciji lipida
surfaktanta koju obavljaju pneumociti tipa 2.
Kad su proizvodnja ili promet surfaktanta pore-
me}eni zatvaraju se alveolarne {upljine, a plu}na
popustljivost se smanjuje.
Primjer takvog stanja je sindrom respiracij-
skog distresa u novoro|en~adi (bolest hijalinih
membrana, IRDS od engl. Infant Respiratory Di-
stress Syndrome) i plu}na embolija. IRDS se obi-
~no pojavljuje u nedono{~adi. Zbog nezrelosti
plu}a manjka surfaktant, pa se gube alveolarni
prostori. Nastaju mikroatelektaze u kojima su al-
veole oblo`ene hijalinim membranama. Rasteg-
ljivost plu}a bitno je smanjena. Razvija se hipo-
ksemija i hiperkapnija.
ARDS i plu}na embolija, stanja sa o{te}enjem
pneumocita 2 opisani su u odjeljku 3.1.2. i 3.3.
29.7. Me|usobni utjecaj
poreme}aja funkcije plu}a i
funkcije drugih organa
29.7.1. Sistemne posljedice plu}nih
poreme}aja
Hipoksemija i hiperkapnija kao posljedice po-
reme}aja funkcije plu}a utje~u na cijeli organi-
zam i podloga su brojnim izvanplu}nim poreme-
}ajima. Hipoksemija ima va`nu ulogu u kardio-
vaskularnoj komponenti respiracijske insufici-
jencije. Naj~e{}e izaziva tahikardiju, dilataciju
perifernih krvnih `ila te pove}anje minutnog vo-
lumena srca. Hiperkapnija tako|er uzrokuje pe-
rifernu vazodilataciju te hipotoniju.
U hipoksemiji ~esto se nailazi na sekundarnu
eritrocitozu, uzrokovanu pove}anim stvaranjem
eritropoetina. Time se kompenzira hipoksemija.
Me|utim, istodobno pove}anje viskoznosti krvi
pridonosi zatajivanju desne polovice srca.
U bolesnika s hipoksemijskom respiracijskom
insuficijencijom pove}ava se u fizi~kom naporu
anaerobni metabolizam, {to se mo`e dokazati po-
vi{enjem koncentracije laktata u plazmi.
922 PATOFIZIOLOGIJA
29 Poreme}aji disanja
Brojni su nepovoljni utjecaji hipoksemije i hi-
perkapnije na sredi{nji `iv~ani sustav. Akutno na-
stala hipoksemija izaziva smetnje vida, neuskla-
|enost pokreta, disartriju i komu. Hiperkapnija
dilatira mo`dane krvne `ile i pove}ava protok kr-
vi kroz sredi{nji `iv~ani sustav. Povi{enje tlaka
mo`danomo`dinske teku}ine izaziva somnolent-
nost, stupor i komu (CO2-narkoza). Zbog cen-
tralne vazodilatacije ti se bolesnici ~esto tu`e na
glavobolju. Mogu se razviti katatona ili hipoma-
ni~na stanja, halucinacije, konvulzije, grubi tre-
mor ruku i edem papile o~nog `ivca.
O{te}enja jetre mogu biti posljedica te{ke re-
spiracijske insuficijencije s hipoksemijom i acido-
zom. Razvija se `utica hepatocelularnog tipa, a
hipoprotrombinemija mo`e pridonijeti gastroin-
testinalnom krvarenju. Dobro je poznata i sklo-
nost ~e{}em pojavljivanju ulkusne bolesti u bo-
lesnika s kroni~nom opstruktivnom bole{}u plu-
}a. Najvjerojatniji uzrok je hipoksemija.
Kroni~na respiracijska insuficijencija izaziva
gubitak tjelesne te`ine i mi{i}ne mase. Te su poja-
ve osobito izra`ene u uznapredovalom stadiju
plu}nog emfizema i prognosti~ki su nepovoljni
znakovi. Glavni uzrok je sve ja~i gubitak apetita.
Pojava bati}astih prstiju i hipertrofi~ne plu}ne
osteoartropatije nalaze se u kroni~noj respiracij-
skoj insuficijenciji i karcinomu bronha. Tkivna
hipoksija i pove}anje broja arteriovenskih ana-
stomoza najprihvatljivija su obja{njenja nastanka
bati}astih prstiju.
29.7.2. Plu}na o~itovanja sistemnih
bolesti
Bolesti brojnih organa izazivaju poreme}aje
funkcije plu}a. Prije svega bolesti lijeve polovice
srca, npr. mitralna stenoza ili zatajivanje funkcije
lijeve klijetke u tijeku ishemi~ne bolesti srca do-
vode do povi{enja plu}nog kapilarnog tlaka, {to
je podloga za plu}nu kongestiju, pa i ekstravaza-
ciju teku}ine u intersticijske i alveolarne prosto-
re. Bolesnici se tu`e na zaduhu, posebno u napo-
ru, paroksizmalnu no}nu dispneju, postaju po-
stupno ortopnei~ni. Plu}ni edem najozbiljniji je
plu}ni simptom izazvan bole{}u srca.
U bolesnika s cirozom jetre ~esto se nailazi na
kroni~nu hiperventilaciju, hipokapniju, hipokse-
miju i alkalozu. Do hipoksemije dolazi zbog ~e-
 29 Poreme}aji disanja
stih plu}nih arterijsko-venskih spojeva, posebno
u cirozi mla|ih osoba. Osim toga, pojavljuju se i
anastomoze izme|u periezofagealnih vena, tj.
portalnog venskog sustava, s bronhalnim i plu-
}nim venama. Taj desno-lijevi spoj pove}ava se
usporedno s napredovanjem portalne hiperten-
zije. Uzrok hiperventilacije nije jasan, a poku{ava
se objasniti refleksnim mehanizmom zbog plu}ne
kongestije izazvane desno-lijevim patolo{kim spo-
jevima.
Do uremi~nog pneumonitisa dolazi u uzna-
predovaloj bubre`noj insuficijenciji zbog zadr`a-
vanja teku}ine i povi{enja hidrostati~kog tlaka u
plu}nim kapilarama te pove}ane propusnosti ka-
pilarnih stijenki.
Brojne bolesti sredi{njeg `iv~anog sustava ta-
ko|er remete plu}nu funkciju, ponajprije ritam
disanja i alveolarnu ventilaciju. Poznata je pojava
Cheyne-Stokesovog disanja pri ozljedama mozga
i cerebrovaskularnom inzultu. Kod upalnih pro-
cesa sredi{njeg `iv~anog sustava susre}u se hiper-
ventilacijski sindromi zbog nestanka supramedu-
larne inhibicije respiracijskog centra. Biotovo di-
sanje o~ituje se potpunom nepravilno{}u ritma i
dubine disanja, a susre}e se npr. u tijeku poliomi-
jelitisa kad bude zahva}ena ventrolateralna reti-
kularna tvorba. Plu}ni edem susre}e se kao kom-
plikacija tumora mozga, cerebrovaskularnog in-
zulta, te u drugim okolnostima naglog povi{enja
intrakranijalnog tlaka.
29.8. Testovi plu}nih funkcija
Ispitivanje plu}ne funkcije osnovni je postupak u di-
jagnostici plu}nih bolesti, pra}enju uspjeha lije~enja i
ocjeni radne sposobnosti. Me|utim, funkcijski testovi
pokazuju poreme}aj funkcije di{nog sustava samo kad je
on toliki da se pretragom mo`e zamijetiti kao odstupanje
od normalnih vrijednosti. Funkcijski testovi pokazuju sa-
mo kako je bolest promijenila respiracijsku funkciju a ne
pokazuju anatomsku, bakteriolo{ku ili patolo{ku dija-
gnozu. Ne postoji ni jedan test plu}ne funkcije koji daje
potpunu obavijest o funkcijskoj sposobnosti di{nog su-
stava; uvid u plu}nu funkciju mogu} je jedino uz primje-
nu ve}eg broja razli~itih testova.
29.8.1. Testovi plu}ne ventilacije
Poreme}aji ventilacije naj~e{}i su primarni poreme}a-
ji disanja. Oni su vrlo ~esto i polazna to~ka drugih respi-
29.7.2.
racijskih poreme}aja. Funkcijski testovi ventilacije koji
nisu vezani uz ~imbenik vremena su stati~ki, a pokazuju
volumen zraka u razli~itim fazama disanja i upu}uju na
smanjenje respiracijske povr{ine, i dinami~ki, koji mjere
volumen zraka u jedinici vremena te vrjednuju prohod-
nost di{nih putova.
29.8.1.1. Stati~ki testovi (plu}ni volumeni i
kapaciteti)
Vitalni kapacitet (VC), rezidualni volumen (RV),
funkcionalni rezidualni kapacitet (FRC) i totalni plu}ni
kapacitet (TLC) stati~ki su pokazatelji za utvr|ivanje re-
striktivnih smetnji ventilacije. Restriktivne poreme}aje
karakterizira smanjenje plu}nih volumena. Budu}i da je
vitalni kapacitet smanjen i u opstruktivnim bolestima, za
»~isti« restriktivni tip smanjenim totalnim plu}nim kapa-
citetima treba dokazati odsutnost opstrukcije zra~noj
struji.
Vitalni kapacitet mo`e se prikazati kao polagani ili
kao forsirani vitalni kapacitet (FVC). Vrijednosti forsira-
nog vitalnog kapaciteta zdravih osoba iste su kao i vitalni
kapacitet (sl. 29-16). Me|utim, osobe s opstruktivnim
smetnjama imaju forsirani vitalni kapacitet manji od vi-
talnog kapaciteta jer se tijekom forsirane ekspiracije po-
ve}a intrapleuralni tlak koji dovodi do kolapsa (preranog
zatvaranja) di{nih putova i zadr`avanja zraka u plu}ima.
Izmjerene vrijednosti vitalnog kapaciteta mogu se izra`a-
vati kao postotak normalnih vrijednosti i tako stupnjeva-
ti kao lak{i stupanj (80–65%), srednji stupanj (64–50%) i
te`i stupanj (< 50%) o{te}enja ventilacije.
Restriktivne ventilacijske poreme}aje mogu uzroko-
vati izvanplu}ne promjene (bolesti prsne stijenke, pleu-
ralni eksudat ili odebljanje pleure, bolesti respiracijskih
mi{i}a) ili promjene u plu}nom tkivu (npr. fibroti~ki pro-
cesi, velike emfizemne bule, neoplazme, atelektaze, lo-
bektomija, pulmektomija). U koliko ne postoji popratna
opstruktivna smetnja u tih bolesnika FVC je podjednako
smanjen kao i VC.
29.8.1.2. Dinami~ki testovi
Da bi se omogu}ilo strujanje zraka u alveole potreban
je: a) rad di{nih mi{i}a, koji {iri prsni ko{ i plu}a i svlada-
va elasti~ne strukture i otpor u plu}nom tkivu, i b) rad
desnog ventrikula, koji protiskuje krv kroz plu}nu kapi-
larnu mre`u. Dinami~ki testovi ventilacije bilje`e pro-
mjene volumena u jedinici vremena i na taj na~in otkriva-
ju prohodnost di{nih putova.
Opstruktivne smetnje ventilacije zapo~inju uglavnom
u malim di{nim putovima (unutarnjeg promjera do 2
mm). Otpor strujanju zraka u malim di{nim putovima iz-
nosi oko 10–20% ukupnog otpora u di{nim putovima.
Me|utim, sudjelovanje malih di{nih putova u ukupnom
bronhalnom otporu mnogo je ve}e kad osoba di{e pri
malim plu}nim volumenima (tj. bli`e polo`aju maksimal-
ne ekspiracije). Pri maksimalnom plu}nom volumenu
PATOFIZIOLOGIJA 923
 29.8.1.
mali di{ni putovi gotovo ni{ta ne pridonose ukupnom
bronhalnom otporu.
Dinami~ki testovi ventilacije otkrivaju mogu}a su-
`enja di{nih putova. Na krivulji forsiranog izdisaja, kao
{to su forsirani ekspiracijski volumen u prvoj sekundi
(FEV1) te postotni odnos FEV 1 prema VC (100 FEV 1/VC
ili Tiffeneauov test), ti testovi upu}uju na opstruktivne
promjene, prete`no u ve}im di{nim putovima (sl. 29-16).
Vrijednosti FEV 1 izra`ene kao postotak normalnih vri-
jednosti mogu se stupnjevati kao: lak{i stupanj (75 do
60%), srednji stupanj (59–45%) i te{ki stupanj (< 45%)
Slika 29-16. Krivulje forsiranog izdisaja s odre|ivanjem forsira-
noga vitalnog kapaciteta (FVC) i forsiranoga ekspiracijskog vo-
lumena u prvoj sekundi (FEV1). Nazna~eno je i odre|ivanje po-
laganoga vitalnog kapaciteta (VC).
(A) zdrava osoba; (B) osoba s opstrukcijskim promjenama; (C)
osoba s restrikcijskim promjenama.
924 PATOFIZIOLOGIJA
29 Poreme}aji disanja
o{te}enja ventilacije. U prvoj sekundi zdrava osoba iz-
dahne 80% (mladi) do 70% (stariji) VC. Smanjen FEV 1
uz normalan VC otkriva tzv. ~istu opstrukciju; ako su
smanjeni VC i FEV 1 radi se o zdru`enom tipu poreme-
}aja. Opstruktivne smetnje u velikim di{nim putovima
(spazam mi{i}a, edem sluznice, nagomilan sekret, o{te}e-
na elasti~nost bronha, tumori) odra`avaju se na krivulji
forsirane ekspiracije sa smanjenim protokom u po~et-
nom dijelu krivulje. U restriktivnim plu}nim bolestima
otpor u di{nim putovima je normalan pa FEV1 nije sma-
njen razmjerno smanjenju VC. Zato je pri restriktivnim
smetnjama ventilacije odnos FEV1 i VC normalan ili po-
vi{en.
Za otkrivanje opstruktivnih promjena u manjim di-
{nim putovima, na krivulji forsirane ekspiracije odre|uju
se forsirani ekspiracijski protok izme|u 25–75% FVC
(FEF25–75) i forsirani ekspiracijski protok izme|u 75–
85% FVC (FEF75–85) (sl. 29-17). Mjerenje (FEF25–75) i
(FEF75–85) osjetljiviji je pokazatelj opstrukcije malih di-
{nih putova od FEV1 ili FVC i omogu}uje ranije otkriva-
nje opstruktivnih smetnji ventilacije kad su one jo{ iz-
lje~ive. Kroni~ne opstruktivne bronhopulmonalne bole-
sti (kroni~ni opstruktivni bronhitis, sekundarni kroni~ni
opstruktivni emfizem plu}a, ekstrinzi~na i kriptogena
bronhalna astma i kroni~na opstruktivna bolest plu}a)
naj~e{}e dovode do opstruktivnih smetnji ventilacije.
Krivulja odnosa forsiranog ekspiracijskog protoka i
volumena se dobije istodobnim mjerenjem izdahnutog
zraka i odgovaraju}eg protoka (sl. 29-18). Na taj na~in
mogu}e je odrediti protok zraka pri bilo kojem volume-
nu izdahnutog zraka tijekom forsiranog izdisaja. Budu}i
da je u drugoj polovici FVC, tj. ispod 50% FVC, odnos
izme|u protoka i plu}nog volumena odre|en fizi~kim
zna~ajkama malih di{nih putova (a neovisan je o suradnji
ispitanika), protok se od~itava pri 50% i zadnjih 25%
FVC (FEF50, FEF25). Smanjene vrijednosti posljedica su
Slika 29-17. Krivulja forsiranog izdisaja, odre|ivanjem najve}eg
ekspiracijskog protoka izme|u 25–75% FVC (FEF75–85).
 29 Poreme}aji disanja
Slika 29-18. Krivulje forsiranog ekspiracijskog protoka – volu-
mena, s odre|ivanjem protoka pri 50% i zadnjih 25% VC (FEF50,
FEF25). (A) zdrava osoba; (B) osoba s opstrukcijskim promjena-
ma; (C) osoba s restrikcijskim pro-mjenama. TCL – totalni plu}ni
kapacitet, RV – rezidualni volumen.
smanjenog VC ili pove}anog otpora strujanju zraka u di-
{nim putovima (naro~ito u malim di{nim putovima).
Ukupni bronhalni otpor (Raw, Rt) je otpor u di{nim
putovima koji nastaje pri normalnom disanju zbog struja-
nja zraka. To je razlika tlaka zraka izme|u alveola i usta
potrebna da stvori protok od 1 L/s. Izra`ava se u kPa/L/s,
a u odraslih osoba iznosi do 0,2 kPa/L/s. Plu}ni otpor
mjeri se s pomo}u tjelesnog pletizmografa s istodobnim
odre|ivanjem intratorakalnog plu}nog volumena (IGV,
IPV). Patolo{ke promjene koje smanjuju prohodnost ve-
}ih di{nih putova pove}avaju otpor di{nih putova, dok
promjene u manjim perifernim di{nim putovima znatno
manje utje~u na vrijednosti plu}nog otpora.
29.8.1.
Specifi~an otpor u di{nim putovima (SRaw) dobije se
iz vrijednosti Raw i IGV (SRaw = Raw ´ IGV). U kroni-
~nim opstruktivnim bolestima plu}a SRaw je znatno po-
ve}an, bez obzira na to radi li se o pove}anju Raw ili IGV
(npr. pri prenapuhanosti plu}a).
Provodljivost (Gaw) je recipro~na vrijednost otpora u
svim di{nim putovima (Gaw = 1/Raw). Specifi~na pro-
vodljivost (SGaw) je vrijednost provodljivosti ispravljena
s obzirom na volumen pri kojem je mjerenje obavljeno
(SGaw = 1/Raw ´ IGV). To je recipro~na vrijednost
SRaw koja opisuje prohodnost di{nih putova. SGaw je
manja {to je opstrukcija di{nih putova ve}a.
Rastegljivost plu}a (C) odre|ena je elasti~nim svoj-
stvima plu}a. Ve}a je kad su plu}a bli`e stanju maksimal-
nog izdisaja. Odre|uje se istodobnim bilje`enjem pro-
mjene volumena plu}a u odnosu na jedini~nu promjenu
transpulmonalnog tlaka (DV/DP) (sl. 29-19). Elasti~nost
plu}a (DP/DV) recipro~na je vrijednost rastegljivosti.
Rastegljivost plu}a mo`e se mjeriti u stati~kim ili di-
nami~kim uvjetima. Stati~ka rastegljivost mjeri se nakon
udisanja odre|enog volumena zraka, tj. bez strujanja zra-
ka. Ovisi o elasti~noj retraktilnosti plu}a; zbog toga je
va`an test u otkrivanju emfizema i fibroze plu}a. Nor-
malna vrijednost iznosi 0,9–4,0 L/kPa. Dinami~ka ra-
stegljivost mjeri se za vrijeme disanja i pri razli~itim
frekvencijama disanja, tako da ovisi i o otporu strujanju
zraka u di{nim putovima. Dinami~ka rastegljivost jedan
je od osjetljivih testova za otkrivanje po~etnih promjena
u manjim di{nim putovima. Normalno je rastegljivost
plu}a 1,5–2,5 L/kPa.
Patolo{ki procesi kao {to su fibroza i tumori smanju-
ju, a procesi kao emfizem pove}avaju rastegljivost plu}a.
29.8.1.3. Testovi razdiobe plu}ne
ventilacije
Udahnuti zrak i plu}ni kapilarni krvotok moraju biti
ravnomjerno raspodijeljeni u plu}ima da bi se obavila op-
timalna izmjena plinova i oksigenacija venske krvi. Me-
|utim, ~ak ni u zdravih plu}a ventilacija nije jednoli~na,
prije svega zbog okomite razlike u pleuralnom tlaku.
Kroni~ne opstruktivne bolesti plu}a dovode do promje-
Slika 29-19. Krivulja stati~ke (A) i dinami~ke (B) rastegljivosti.
Po – nema strujanja zraka.
PATOFIZIOLOGIJA 925
 29.8.1.
na u malim di{nim putovima; te promjene ote`avaju ili
potpuno onemogu}uju strujanje zraka u neke dijelove
plu}a i time remete razdiobu ventilacije.
Volumen zatvaranja (CV) dio je totalnog plu}nog ka-
paciteta (TLC), a njegovo mjerenje va`no je za utvr|iva-
nje neravnomjernosti razdiobe ventilacije. Odre|uje se
tijekom izdisaja i predstavlja volumen pri kojem se zatva-
raju mali di{ni putovi. Zatvaranje malih di{nih putova u
zdravih osoba po~inje tek pri kraju dubokog izdisaja.
Medutim, u starijih osoba zatvaranje zapo~inje znatno
prije nego {to se postigne krajnja ekspiracijska razina.
CV se izra`ava kao postotni dio VC ili TLC. Normal-
no iznosi oko 0,4% VC za svaku godinu `ivotne dobi
(prosje~no oko 10–15% VC). Taj nam test slu`i kao vrlo
osjetljiv pokazatelj za rano otkrivanje opstrukcije malih
di{nih putova. Pove}an je u starijih osoba i u kroni~nim
opstruktivnim plu}nim bolestima.
29.8.2. Testovi difuzije plinova
Proces difuzije O 2 i CO2 odvija se preko alveo-kapi-
larne membrane i pod utjecajem je ovih ~imbenika: a)
razlike parcijalnih tlakova plinova izme|u zraka i krvi; b)
vremena u kojem zrak i krv ostaju u dodiru; c) debljine
alveolarne membrane; d) aktivne alveolarne povr{ine
raspolo`ive za izmjenu plinova; e) koeficijenta topljivo-
sti plinova.
Difuzija plinova odre|uje se naj~e{}e mjerenjem difu-
zijskog kapaciteta plu}a za CO (DLCO ili transfer-faktor).
DLCO je koli~ina plina (CO) koja prolazi kroz alveo-kapi-
larnu membranu tijekom jedne minute pri razlici tlakova
od 1 kPa. Izra`ava se u mmol/min/kPa. Vrijednosti DLCO
umanjene za vi{e od 20% normale smatraju se patolo-
{kim. Ispituje se metodom jednog udaha ili metodom sta-
bilnog stanja pri kontinuiranom disanju.
Normalno je DLCO ve}i u mladih nego u starijih oso-
ba. DLCO je smanjen u svim stanjima koja o{te}uju alveo-
-kapilarnu membranu bilo da dovode do njezina odeblja-
nja ili smanjenja (npr. plu}ni edem, plu}na embolija, plu-
}ni vaskulitis, fibroza, lobektomija). DLCO je smanjen i
Literatura
1. Roussos C i sur. Respiratory failure. Eur Respir J
2003; 22 (Suppl 47): S3-14.
2. Sznajder JI i sur. Lung edema clearance: 20 years of
progress. Invited review: Lung edema clearance: Ro-
le of Na+-K+-ATPase. J Appl Physiol 2002; 93:
1860-6.
3. Bigatello LM i sur. Permissive hypercapnia. Curr
Opin Crit Care 2001; 7: 34-40.
4. Lopez-Barneo J i sur. Oxygen sensing in health and
disease. Regulation of oxygen sensing by ion channe-
ls. J Appl Physiol 2004; 96: 1187-95.
926 PATOFIZIOLOGIJA
29 Poreme}aji disanja
pri o{te}enju kapilarne mre`e te pri emfizemu, kad je
smanjen volumen kapilarne krvi u plu}ima. DLCO se po-
ve}ava pri naporu (pri intenzivnom optere}enju zdravih
osoba mo`e se i podvostru~iti u odnosu na vrijednosti u
mirovanju), pri pove}anju tlaka u plu}noj arteriji ili pri
pove}anju plu}nog krvotoka.
29.8.3. Testovi plu}nog krvotoka
Strujanje krvi u plu}ima ovisno je uglavnom o minut-
nom volumenu srca i stanju kapilarne mre`e u plu}ima.
Plu}ni krvotok mo`e se ispitivati mjerenjem volume-
na kapilarne krvi u plu}ima, kateterizacijom desnoga sr-
ca i radioizotopnom perfuzijskom scintigrafijom plu}a.
Poreme}aj u volumenu i razdiobi krvi u plu}ima mo`e
biti posljedica bolesti krvnih `ila (embolija, vaskulitis,
emfizem) pritiskanja krvnih `ila (tumori, ciste), smanje-
nja kapilarne mre`e (emfizem), ili reaktivnosti krvnih `i-
la (vazokonstrikcija zbog alveolarne hipoksije).
29.8.4. Odre|ivanja tlakova
respiracijskih plinova u
arterijskoj krvi i acidobazi~nog
statusa
Ispitivanje parcijalnih tlakova O2 i CO2 u arterijskoj
krvi u mirovanju i pri fizi~kom naporu omogu}uje pro-
cjenu respiracije u cjelini. Normalne vrijednosti za PaO2
kre}u se od 10–13 kPa a za PaCO2 od 4,5–6,1 kPa. Pore-
me}aj u bilo kojoj fazi disanja o{te}uje i izmjenu plinova
{to neposredno dovodi do pravog alveo-kapilarnog blo-
ka. Te`i poreme}aji ventilacije plu}a i smetnje u difuziji
smanjuju PaO2. Hipoventilacija alveola pove}ava PaCO 2,
a hiperventilacija ga smanjuje.
Procjena poreme}aja acidobazi~ne ravnote`e opisana
je u pogl. 9.5.
5. Hogg JC. Pathophysiology of airflow limitation in
chronic obstructive pulmonary disease. Lancet
2004; 364:709-21.
6. Crapo RO. Pulmonary-function testing. New Engl J
Med 1994; 331:25-30.
7. Selman M i sur. Idiopathic pulmonary fibrosis: Pre-
vailing and evolving hypotheses about its pathogene-
sis and implications for therapy. Ann Intern med
2001; 134:136-51.
8. Busse WW i sur. Asthma. New Engl J Med 2001;
344:350-62.
 29 Poreme}aji disanja
9. Ball TM i sur. Siblings, day-care attendance, and the
risk of asthma and wheezing during childhood. New
Engl J Med 2000; 343:538-43.
10. Sutherland ER i sur. Management of chronic ob-
structive pulmonary disease. New Engl J Med 2004;
350:2689-97.
11. Farber HW i sur. Pulmonary arterial hypertension.
New Engl J Med 2004; 351:1655-65.
12. Simonneau G i sur. Clinical classification of pulmo-
nary hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43:
S5-12.
13. L’Her E. Noninvasive mechanical ventilation in acu-
te cardiogenic pulmonary edema. Curr Opion Crit
Care 2003; 9: 67-71.
14. Woollard M i sur. Shortness of breath. Emerg Med J
2004; 21: 341-50.
15. Mazzulli T i sur. Severe acute respiratory syndrome.
Overview with an emphasis on the Toronto expe-
rience. Arch Pathol Lab Med 2004; 128: 1346-50.
Preporu~ene elektroni~ke stranice
http://www.ama.assn.org/special/asthma/newsline/ (informacije o astmi);
http://www.langusa.org/diseases (informacije o plu}nim bolestima).
29.8.4.
16. Gaultier C i sur. Genetics and early disturbances of
breathing control. Pediatric Res 2004; 55: 729-33.
17. Dada LA i sur. Mechanisms of pulmonary edema
clearance during acute hypoxemic respiratory failu-
re: Role of the Na,K-ATPase. Crit Care Med 2003;
31: S248-52.
18. Martin GS. Fluid balance and colloid osmotic pres-
sure in acute respiratory failure: Emerging clinical
evidence. Crit Care 2000; 4: S21-5.
19. Bigeleisen PE. Models of venous admixture. Adv
Physiol Educ 2001; 25: 159-66.
20. Yee B i sur. Neuroendocrine changes in sleep apnea.
Curr Opin Pulm Med 2004; 10: 475-81.
21. Noppen M. Management of primary spontaneous
pneumothorax. Curr Opin Pulm Med. 2003; 9:
272-5.
PATOFIZIOLOGIJA 927
Color profile: Generic CMYK printer profile
Composite Default screen

PATOFIZA00.prn
D:\patofiza-6izd\PATOFIZA01.vp
7. rujan 2005 12:23:10
Poglavlje
30 Patofiziologija
bubre`no-mokra}noga
sustava
Sadr`aj
30.1. Prerenalni poreme}aji bubre`ne funkcije
(B. Rado{evi}-Sta{i}, Z. Durakovi},
V. Ga{parovi}, D. Ivanovi} i M. Gjura{in) . . . . 930
30.2. Renalni poreme}aji bubre`ne funkcije
(B. Rado{evi}-Sta{i}) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 933
30.2.1. Poreme}aji glomerularne funkcije . . . . . . . . . . 933
30.2.1.1. ^imbenici koji remete propusnost
glomerula i filtraciju . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 933
30.2.1.2. Poreme}aji glomerularne funkcije u
glomerulonefritisu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 934
30.2.1.3. Nefroti~ki sindrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 937
30.2.2. Vaskularne bolesti bubrega . . . . . . . . . . . . . . . 939
30.2.2.1. Tromboembolijske bolesti bubrega . . . . . . . 940
30.2.2.2. Stenoza bubre`ne arterije . . . . . . . . . . . . . . . 940
30.2.2.3. Sistemni vaskulitisi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 940
30.2.2.4. Sklerodermija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 941
30.2.2.5. Koagulopatije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 941
30.2.2.6. Bubre`ne bolesti koje uzrokuje hipertenzija 941
30.2.3. Tubulointersticijske bolesti bubrega . . . . . . . . 941
30.2.3.1. Op}i poreme}aji tubularnih funkcija. . . . . . . 941
30.2.3.2. Selektivni poreme}aji tubularnih funkcija . . 945
30.3. Postrenalni poreme}aji bubre`ne funkcije
(D. Dere`i}) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 947
30.3.1. Opstrukcijska uropatija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 947
30.3.2. Poreme}aji funkcije donjeg dij
ela odvodnih
mokra}nih putova . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 948
30.4. Bubre`na insuficijencija (zatajenje bubrega)
(Z. Durakovi}, V. Ga{parovi}, D. Ivanovi},
M. Gjura{in i B. Rado{evi}-Sta{i}) . . . . . . . . . 949
30.4.1. Akutna bubre`na insuficijencija (akutno
zatajenje bubrega) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 949
30.4.1.1. Oblici akutnog zatajenja bubrega. . . . . . . . . 949
30.4.1.2. Poreme}aji funkcije bubrega u akutnom
zatajenju . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 950
30.4.1.3. Utjecaj akutnog zatajenja bubrega na
druge organe i organske sustave . . . . . . . . . 951
30.4.1.4. Faze oporavka u akutnom zatajenju bubrega . 952
30.4.2. Kroni~na bubre`na insuficijencija (kroni~no
bubre`no zatajivanje) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 952
30.4.2.1. Stupnjevi poreme}aja bubre`nih funkcija . . 952
30.4.2.2. Patofiziolo{ke posljedice zatajivanja
bubrega . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 953
30.5. Poreme}aji koli~ine i sastava mokra}e
(B. Rado{evi}-Sta{i}) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 957
30.5.1. Oligurije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 957
30.5.1.1. Prerenalne oligurije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 957
30.5.1.2. Renalne oligurije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 958
30.5.1.3. Postrenalne oligurije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 958
30.5.2. Poliurije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 958
30.5.2.1. Prerenalne poliurije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 958
30.5.2.2. Renalne poliurije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 959
30.5.2.3. Postrenalne poliurije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 959
30.5.3. Poreme}aji sastava mokra}e . . . . . . . . . . . . . . 959
30.5.3.1. Proteinurija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 959
30.5.3.2. Ostali poreme}aji sastava mokra}e . . . . . . . 961
30.5.3.3. Abnormalan mokra}ni talog . . . . . . . . . . . . . 961
30.5.3.4. Mokra}ni kamenci . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 962
30.6. Patofiziolo{ka podloga bubre`nih testova
(B. Rado{evi}-Sta{i} i J. Sobol-Dimec) . . . . . 964
30.6.1. Odre|ivanje bubre`nih klirensa . . . . . . . . . . . . 964
30.6.2. Pretrage krvi kojima se prosu|uje funkcija
bubrega . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 965
30.6.3. Fizi~ko-kemijske pretrage mokra}e kao
mjera funkcije bubrega . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 966
30.6.3.1. Natrij u mokra}i . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 966
30.6.3.2. Specifi~na te`ina mokra}e . . . . . . . . . . . . . . 966
30.6.4. Radiolo{ke pretrage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 967
30.6.4.1. Snimka abdomena . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 967
30.6.4.2. Intravenska urografija . . . . . . . . . . . . . . . . . . 967
30.6.4.3. Tomogrami bubrega. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 967
30.6.4.4. Retrogradna pijelografija . . . . . . . . . . . . . . . . 967
30.6.4.5. Bubre`na angiografija . . . . . . . . . . . . . . . . . . 967
30.6.4.6. Radioizotopna renografija . . . . . . . . . . . . . . . 967
30.6.4.7. Scintigrafija bubrega . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 967
30.6.4.8. Ehosonografija bubrega . . . . . . . . . . . . . . . . 967
30.6.4.9. Automatizirana tomografija . . . . . . . . . . . . . . 967
30.6.5. Perkutana biopsija bubrega . . . . . . . . . . . . . . . 967
30.6.6. Urodinami~ka dijagnostika . . . . . . . . . . . . . . . . 967
Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 968
929

Poreme}aji bubre`nih funkcija mogu se naj-
jednostavnije razvrstati pra}enjem pojedinih faza
normalnog rada bubrega. U stvaranju mokra}e
razlikujemo ~etiri osnovne faze:
1) nakon vi{estrukog grananja, bubre`na arteri-
ja dovodi krv u glomerule,
2) u glomerulima nastaje ultrafiltrat plazme ko-
ji ulazi u Bowmanovu ~ahuru i sustav odvod-
nih kanali}a,
3) u kanali}ima se filtrat mijenja u procesima
selektivne reapsorpcije i sekrecije i
4) kona~na mokra}a ulijeva se u nakapnicu te
napu{ta bubreg kroz mokra}ovod, mokra}ni
mjehur i mokra}nu cijev.
Bolesti bubrega mogu stoga biti posljedica po-
reme}aja koji prije svega poga|aju krvne `ile,
glomerule ili tubule i intersticijsko tkivo koje
razdvaja pojedina~ne nefrone. Bubre`ne funkcije
mogu se poremetiti i zbog djelovanja izvanbubre-
`nih ~imbenika. Razli~iti prerenalni ~imbenici
mogu toliko smanjiti perfuziju bubrega krvlju da
izazovu sekundarni poreme}aj u radu bubrega.
Bubre`na bolest mo`e nastati i zbog djelovanja
postrenalnih ~imbenika koji dovode do za~eplje-
nja odvodnih mokra}nih putova (sl. 30-1).
30.1. Prerenalni poreme}aji
bubre`ne funkcije
Naj~e{}i uzrok prerenalnog zatajivanja bubre-
ga jest smanjivanje bubre`nog protoka krvi koje
prati sistemne poreme}aje krvotoka. Normalno
Slika 30-1. Patofiziolo{ka podjela bubre`nih bolesti.
930 PATOFIZIOLOGIJA
30 Patofiziologija bubre`no-mokra}noga sustava
bubrezi primaju oko 1/5 minutnog volumena sr-
ca. Na gram bubre`nog tkiva taj protok iznosi
~ak 4,0 mL/min, {to je 4 do 5 puta vi{e od proto-
ka u metaboli~ki aktivnim tkivima kao {to su sr-
ce, jetra ili mozak. Stoga je o~ito da je protok krvi
kroz bubrege prilago|en ne metaboli~kim, ve}
funkcijskim potrebama nefrona. O perfuziji bub-
re`ne kore ovise procesi glomerularne filtracije i
tubularne reapsorpcije (glomerularna i peritu-
bularna kapilarna mre`a), a o perfuziji medule
(vasa recta) ovisi stvaranje ugu{}ene ili razrije|e-
ne mokra}e.
Budu}i da perfuzija bubrega ovisi o ukupnom
protoku krvi kroz tkiva, svaki }e te`i poreme}aj
sistemnog krvotoka zbog sni`enja kapilarnog tla-
ka u glomerulima, smanjiti glomerularnu filtraci-
ju i uzrokovati zatajivanje bubrega. S obzirom na
etiologiju (tabl. 30-1) to zatajivanje je tada prere-
nalnog tipa, a uzrokovano je ishemijom bubre-
`nog tkiva. Pritom smanjenje efektivnog protoka
krvi kroz bubreg mo`e nastati zbog smanjenja
minutnog volumena srca ili smanjenja ukupnog
perifernog otpora.
Prerenalnom zatajivanju bubrega uzrokova-
nom poreme}ajima sistemnog krvotoka obi~no
prethodi faza pre-prerenalnog zatajivanja bubre-
ga. Pre-prerenalno zatajenje bubrega je termin za
kompenziranu fazu prerenalnog zatajenja i u ko-
joj su odr`ane temeljne funkcije bubrega (filtraci-
ja, ekskrecija tvari, koncentracija mokra}e). U toj
ranoj fazi aktiviraju se u bubregu brojni adapta-
cijski mehanizmi, koji unato~ smanjenju bubre-
`ne perfuzije neko vrijeme uspijevaju odr`ati glo-
merularnu filtraciju, a time i ekskrecijske funkci-
je bubrega. Isti mehanizmi ujedno poti~u tubu-
larnu reapsorpciju natrija i vode. Regulacija se
odvija na tri osnovne razine: 1) mijenjanjem veli-
~ine bubre`ne frakcije minutnog volumena srca,
Tablica 30-1. Etiologija prerenalnih bolesti
Hipotenzija
Hipovolemija
– bubre`ni gubitci– gastrointestinalni gubitci
– znojenje
Pomak teku}ine u nefunkcionalne tjelesne odjeljke
Kongestivno zatajenje srca
Bolesti jetre s ascitesom
Obostrana stenoza bubre`nih arterija
 30 Patofiziologija bubre`no-mokra}noga sustava 30.1.

2) promjenama frakcije glomerularne filtracije i glomerule i povi{enjem kapilarnog tlaka u glo-

3) promjenom frakcije tubularne reapsorpcije so-
li i vode (sl. 30-2).
Pove}anje bubre`ne frakcije minutnog volu-
mena srca nastaje zbog smanjivanja bubre`nog
otpora nakon aktivacije dvaju intrarenalnih su-
stava. Prvi se osniva na sposobnosti stijenke afe-
rentne arteriole da se pri niskom transmuralnom
tlaku dilatira miogenim refleksom ili djelova-
njem tubuloglomerularnog sustava povratne spre-
ge, a s pomo}u jukstaglomerularnih stanica i ma-
kule dense. Drugi uklju~uje djelovanje intrare-
nalno stvorenih prostaglandina i NO, koji u sta-
njima »nu`de« lokalno za{ti}uju bubreg od pre-
tjeranog djelovanja vazokonstrikcijskih hormona
poput katekolamina, angiotenzina II i vazopre-
sina. Tako cirkuliraju}i vazokonstriktori mogu
centralizirati krvotok bez izazivanja bubre`ne is-
hemije. Pove}anje glomerularne filtracije posti`e
se ne samo opu{tanjem aferentne arteriole, ve} i
stezanjem eferentne arteriole. Tome najvi{e pri-
donosi djelovanje lokalno stvorenog angiotenzi-
na II, te noradrenalina, u manjim koncentracija-
ma. Smanjenje otpora u aferentnoj i pove}anje u
eferentnoj arterioli odr`ava protok plazme kroz
merulima pove}ava frakciju filtracije. Pritom se
filtrira uglavnom teku}ina bez proteina, pa se ko-
loidno-osmoti~ki tlak krvi u peritubularnim ka-
pilarama povisuje, dok se istodobno kapilarni
tlak u tom spletu snizuje zbog stezanja eferentne
arteriole. Sve to pridonosi ve}oj tubularnoj reap-
sorpciji vode i soli.
Lokalni regulacijski mehanizmi u pre-prere-
nalnoj fazi zatajivanja bubrega omogu}uju tako
zadr`avanje teku}ine u krvnom optjecaju, uz i-
stodobno odr`avanje ekskrecijske funkcije bu-
brega. Nadma{i li se kapacitet te filtracijske pri-
~uve, pre-prerenalno zatajenje bubrega prelazi u
prerenalno zatajenje. U toj uznapredovaloj fazi
glomerularna filtracija po~inje se smanjivati zbog
nemogu}nosti daljnje dilatacije aferentne i kon-
strikcije eferentne arteriole, {to smanjuje glome-
rularni tlak (sl. 30-2). U odrasla ~ovjeka bubre`ni
autoregulacijski mehanizmi mogu kompenzirati
smanjenje arterijskog tlaka do vrijednosti od
10,64 kPa (80 mmHg), ali se njihova u~inkovi-
tost mo`e znatno smanjiti primjenom diuretika,
kao i vaskularnim promjenama izazvanim hiper-
tenzijom ili dijabetesom. Smanjenju glomerular-

Slika 30-2. Bubre`ni mehanizmi uklju~eni u pre-prerenalno i prerenalno zatajivanje bubrega. Glavna regulacijska mjesta intrarenal-
nih mehanizama su: 1) bubre`na frakcija minutnog volumena, PKB/MVS – protok krvi kroz bubreg/minutni volumen srca, 2) frakcija
glumerularne filtracije, VGF/PPB – veli~ina glomerularne filtracije/protok plazme kroz bubreg i 3) frakcija tubularne reapsorpcije,
TR/VGF – tubularna reapsorpcija/veli~ina glomerularne filtracije. Gubitak filtracijske pri~uve pretvara pre-prerenalno zatajivanje u
prerenalno.

PATOFIZIOLOGIJA 931
 30.1. 30 Patofiziologija bubre`no-mokra}noga sustava

ne filtracije pri ve}im cirkulacijskim poreme}a-
jima pridonosi i sna`nija aktivacija simpati~kog
sustava i dodatna lokalna produkcija angiotenzi-
na II, koji sada izazivaju ja~e stezanje aferentne
arteriole. U takvim uvjetima smanjuje se protok
krvi kroz glomerule i frakcija filtracije {to uzro-
kuje zadr`avanje neproteinskih du{ikovih spoje-
va poglavito karbamida i kreatinina, te Na+ i
vode. Povi{enje plazmatske koncentracije du{i-
kovih neproteinskih spojeva nazivamo azotemi-
ja, a kada je ona posljedica prerenalnog bubre-
`nog zatajenja govorimo o prerenalnoj azotemiji.
Zadr`avanje Na+ i vode pove}ava volumen iz-
vanstani~ne teku}ine.
Pre-prerenalna i prerenalna faza zatajivanja
bubrega ne uklju~uju samo promjene na razini
glomerularnih i peritubularnih kapilara, ve} i
promjene potaknute djelovanjem ADH i aldoste-
rona. Smanjivanje sistemnog optjecaja aktivira,
naime, srednjoro~ne i dugoro~ne mehanizme za
kompenzaciju minutnog volumena srca. Zbog
bubre`ne ishemije i simpati~ke stimulacije oslo-
ba|a se vi{e renina, angiotenzina i aldosterona, a
zbog pove}anja osmolalnosti plazme i smanjenja
volumena krvi lu~i se vi{e ADH. Ti su mehanizmi
odgovorni za karakteristi~ne nalaze u prerenal-
nom tipu zatajivanja bubrega (tabl. 30-2).
Zbog smanjenja glomerularne filtracije i dje-
lovanja hormona nastaje funkcijska oligurija, u
kojoj je sastav mokra}e tipi~no promijenjen. Pod
utjecajem ADH distalni i sabirni kanali}i postaju
propusni za vodu i karbamid. Mali protok kroz
Henleovu petlju i sabirne tubule omogu}uje stva-
ranje mokra}e velike osmoti~ke koncentracije
(iznad 500 mmol/kg) i reapsorpciju karbamida,
{to ima za posljedicu sni`enje omjera koncentra-
cije karbamida u mokra}i i plazmi (U/P). Za razli-
ku od karbamida, omjer koncentracija kreatinina
(koji se ne reapsorbira u sabirnim tubulima) u
mokra}i i plazmi je visok. Iz istih razloga povi{e-
nje plazmatske koncentracije karbamida znatno
je ve}e nego povi{enje koncentracije kreatinina
(omjer karbamid/kreatinin u plazmi je 40:1, za
razliku od normalnih 20:1).
Treba me|utim naglasiti da }e daljnje smanji-
vanje glomerularne filtracije s vremenom povisiti
i koncentraciju kreatinina u plazmi {to se mo`e
o~itovati pojavom la`no normalnog omjera kar-
bamid/kreatinin u plazmi. Sli~no mo`e nastati i u
bolesnika s prerenalnim zatajivanjem bubrega
koji je hipovolemi~an zbog intezivnog povra}a-
nja. U tom slu~aju u plazmi se smanjuje koncen-
tracija karbamida zbog smanjenog unosa protei-
na per os. U zatajenju bubrega prerenalnog tipa,
redovito je smanjena koncentracija Na+ u mo-
kra}i na vrijednost manju od 20 mmol/L, {to na-
staje zbog ve}e reapsorpcije Na+ pod utjecajem
aldosterona i zbog opisanih promjena u bubre-
`noj hemodinamici, koje poti~u tubularnu reap-
sorpciju natrija i vode. U funkcijskoj oliguriji je
stoga i ekskrecijska frakcija filtriranog natrija
malena (oko 1%) kao i indeks bubre`nog zataji-
vanja (tabl. 30-2).
Budu}i da u prerenalnom zatajivanju bubrega
bolest jo{ nije znatnije o{tetila tkiva, pretragom
taloga mokra}e dobivaju se uglavnom normalni
nalazi. Mo`e se na}i ve}i broj hijalinih cilindara,
jer se oni vi{e talo`e u koncentriranoj mokra}i.

Tablica 30-2. Razlikovanje funkcijskog od akutnog zatajenja bubrega u u`em smislu prema laboratorijskim parametrimaa

Akutno diureza koncentracija natrij u U U U IBZ FENa%

kreatin karbamid koncentracija
zatajenje mL/dan mokra}e mokra}i P P P
bubrega mmol/kg mmol/L mmol/L mmol/L mmol/L

Funkcijska
oligurija £ 500 > 500 < 20 > 40 >8 > 1,5 <1 1
(prerenalno)
oliguri~no < 400 < 350 > 25(40) < 20 <3 £ 1,1(1,5) > 2(3) 2(3)
renalno
neoliguri~no > 600 < 350 > 25(40) < 20 <3 £ 500 > 2(3) 2(3)

natrij u mokra}i
a
Kratice: U – mokra}a, P – plazma; IBZ – indeks bubre`nog zatajivanja = ´ 100; FENa% – ekskrecijska frakcija
kreatinin U / P
natrij U / P
filtriranog natrija = ´ 100.
kreatinin U / P

932 PATOFIZIOLOGIJA
 30 Patofiziologija bubre`no-mokra}noga sustava
Posebna vrsta prerenalnog zatajivanja bubre-
ga nastaje u hepatorenalnom sindromu. Razvija
se obi~no u bolesnika s uznapredovalom cirozom
jetre, ali mo`e nastati i u bolesnika s metastazama
tumora u jetri, a rje|e i nakon virusnog hepatiti-
sa. Patogeneza toga sindroma opisana je u po-
glavlju 32.8.2.
Sve opisane promjene u prerenalnom tipu za-
tajivanja bubrega reverzibilne su i mogu se ispra-
viti nakon normalizacije sr~anoga minutnog vo-
lumena i arterijskog krvnog tlaka. Individualna
osjetljivost bubrega na trajanje ishemije, me|u-
tim, vrlo je razli~ita. Iako je neki bolesnici mogu
podnositi satima, u nekih ve} nakon nekoliko mi-
nuta nastaje akutna tubularna nekroza i pravo o-
{te}enje bubrega. Ta je akutna tubularna nekroza
onda postishemi~nog tipa. Ona je jedan od naj-
~e{}ih razloga za nastanak zatajenja bubrega u
u`em smislu, pa se opisuje u odjeljku 2.3. i 4.1.
30.2. Renalni poreme}aji
bubre`ne funkcije
Neke bubre`ne bolesti nastaju zbog djelova-
nja ~imbenika koji prije svega poga|aju strukture
u samom bubregu. Pritom mogu zahvatiti glome-
rule, pa se razvrstavaju u glomerularne bolesti,
koje mogu biti nefriti~ke ili nefroti~ke, ili u neg-
lomerularne bolesti, koje mogu biti vaskularne,
tubularne ili intersticijske (odnosno tubulo-int-
ersticijske bolesti, sl. 30-1).
30.2.1. Poreme}aji glomerularne
funkcije
Glavna funkcija glomerula je filtracija plaz-
me. Pri tome se zbog osobitosti filtracijske mem-
brane filtrirane ~estice razlikuju prema veli~ini i
prema elektri~nom naboju. Glomerularna mem-
brana je gotovo potpuno nepropusna za proteine
plazme veli~ine albumina (Mr oko 70.000) za {to
je odgovorna bazalna membrana. Negativno na-
bijeni sijaloglikoproteini u membrani propu{taju
neutralne molekule i katione, ali gotovo sasvim
odbijaju jednako velike istovrsno nabijene mole-
kule (npr. albuminske anione).
30.1.
30.2.1.1. ^imbenici koji remete
propusnost glomerula i filtraciju
To su naj~e{}e imunosni vaskularni i meta-
boli~ki mehanizmi, katkad nasljedno uvjetovani.
Promjene pri tome mogu biti ograni~ene samo na
neke glomerule ili su svi glomeruli zahva}eni bo-
le{}u. U glomerulima se ~esto umno`avaju endo-
kapilarne (endotelne ili mezangijske stanice) ili
ekstrakapilarne stanice (epitelne stanice glomeru-
la i parijetalnog lista Bowmanove ~ahure). Pato-
lo{ke promjene mogu biti ograni~ene na glome-
rularnu membranu. Odebljanje njezine stijenke
vidi se u tzv. membranoznoj nefropatiji. Kad je
odebljanje glomerularne membrane pra}eno i sta-
ni~nom proliferacijom, radi se o membranopro-
liferativnom glomerulonefritisu.
O{te}enja glomerula izazvana imunopatogenetskim
mehanizmima su o{te}enja izazvana odlaganjem cirkuli-
raju}ih imunokompleksa ili o{te}enja izazvana reakcijom
protutijela na fiksirane antigene glomerularne membra-
ne. O{te}enja, me|utim, mogu nastati i zbog djelovanja
cirkuliraju}ih protutijela na antigene koji su se zadr`ali
in situ u glomerularnom krvotoku i zbog djelovanja imu-
nosti posredovane stanicama. Pokretanjem upalne reak-
cije u tkivu (pomo}u citokina, aktiviranjem komplemen-
ta i drugih amplifikacijskih mehanizama, v. pogl. 16.3.) u
bubregu nastaje klini~ki izra`ena upalna bolest (nefritis).
Najve}i broj glomerularnih bolesti u ljudi uzrokuju
odlaganja imunokompleksa (70%), a samo mali broj na-
staje kao posljedica djelovanja cirkuliraju}ih protutijela
na antigene glomerularne membrane (5%).
Nefritisi uzrokovani imunokompleksima su o{te}e-
nja glomerula {to ih uzrokuje odlaganje cirkuliraju}ih
antigen-protutijelo kompleksa, koji su nastali drugdje u
organizmu, a odla`u se u glomerulu zbog svojih fizi~kih
osobitosti. Glomerul je tu u neku ruku nedu`na `rtva
svoje funkcije filtracije. Ciljni antigeni su egzogene ili en-
dogene naravi. Naj~e{}i egzogeni antigeni su tu|e bjelan-
~evine u serumskoj bolesti i antigeni koji nastaju nakon
bakterijskih, virusnih ili parazitnih infekcija, kao i nakon
primjene nekih lijekova. Naj~e{}i endogeni antigeni su
ulomci DNA, autologni imunoglobulini, tumorski anti-
geni i tireoglobulin.
Klasi~an primjer glomerulonefritisa uzrokovanog od-
laganjem imunokompleksa jest serumska bolest. Dinami-
ku promjena uzrokovanih u{trcavanjem gove|eg serum-
skog albumina prikazuje slika 30-3.
Nastali se kompleksi mogu smjestiti u razli~itim dije-
lovima glomerula. Nalazimo ih subepitelno, subendotel-
no, intramembranski ili u mezangijskom matriksu. To~an
razlog njihova talo`enja nije poznat, ~ini se da ovisi o ve-
li~ini i naboju kompleksa, prisutnosti receptora za Fc ili
komplement i o lokalnim hemodinami~kim odnosima u
glomerulu. Veli~ina kompleksa ovisi o veli~ini antigena,
omjerima koli~ina antigena i protutijela i o broju veznih
mjesta na njihovim molekulama.
PATOFIZIOLOGIJA 933
 30.2.1. 30 Patofiziologija bubre`no-mokra}noga sustava

rokovati imunosne reakcije na antigene koji nisu sastavni

dio glomerula, nego se zadr`e u mezangiju ili u subepitel-
nom prostoru. To su ~esto antigeni epitela proksimalnog
kanali}a, neki egzogeni antigeni (npr. virusi hepatitisa B
ili neki lijekovi), a vjerojatno i neki endogeni antigeni,
kao slobodni cirkuliraju}i DNA-antigeni, koji se ve`u s
glomerularnom bazalnom membranom. Zbog vezanja
protutijela na te antigene in situ dolazi naknadno do o-
{te}enja glomerula.
Aktiviranje endogenih biolo{ki aktivnih spojeva u pa-
togenezi o{te}enja glomerula mogu o{tetiti glomerul.
Sustav komplementa o{te}uje glomerule na vi{e na~i-
na. Komponente C3a i C5a pove}avaju propusnost `ila
(anafilaktoksi~ko djelovanje) i time pridonose odlaganju
imunokompleksa. One djeluju i kemotakti~ki na poli-
morfonukleare, koji osloba|anjem svojih lizosomskih
enzima, pri fagocitozi imunokompleksa, izravno o{te-
}uju glomerularnu stijenku. Komponenta C3b olak{ava
Slika 30-3. Vremenski slijed promjena u serumskoj bolesti uzro- imunoadherenciju, pa pridonosi nakupljanju leukocita i
kovanoj jednokratnim u{trcavanjem gove|eg serumskog al-
poja~ava fagocitozu. Aktivacija kompleksa komponenata
bumina.
(C5b–9)2 dovodi do lize stanica.
Glomerularna o{te}enja, me|utim, mogu nastati i bez
komplementa i polimorfonukleara. Naime, na o{te}ena
Tablica 30-3 prikazuje kako veli~ina imunokomple-
mjesta na bazalnoj membrani ve`u se i trombociti, koji
ksa utje~e na njihovu lokalizaciju i koji tip glomerular-
otpu{tanjem vazoaktivnih amina (serotonina i histamina)
nog o{te}enja naj~e{}e izazivaju.
pove}avaju propusnost glomerularne membrane. Isto-
Veli~ina glomerularnih o{te}enja ovisi i o genskoj
dobno se aktivira sustav zgru{avanja krvi. Hagemanov
predispoziciji bolesnika, kao i o lokalnim hemodinami-
faktor mo`e zatim aktivirati kalikreinsko-bradikininski
~kim ~imbenicima. Unilateralna stenoza bubre`ne arteri-
sustav i dodatno pove}ati propusnost glomerularne mem-
je mo`e npr. djelovati za{titno prema pojavi glomerulo-
brane. Zbog aktivacije zgru{avanja, u glomerulu se zatim
nefritisa uzrokovanog odlaganjem cirkuliraju}ih imuno-
kompleksa. talo`i fibrin koji mo`e ugroziti glomerularne funkcije za-
to {to fibrinske naslage suzuju kapilarni lumen i ote`ava-
Nefritisi uzrokovani djelovanjem protutijela protiv
glomerularne bazalne membrane su posljedica vezivanja ju protok krvi. Osim toga, fibrin koji je u{ao u Bowmanov
protutijela upravljenih protiv fiksnih antigena u samom prostor izaziva proliferaciju epitelnih stanica i infiltraci-
glomerulu, navlastito antigena bazalne membrane. Takav ju makrofaga {to zna~i stvaranje izraslina koje suzuju ~a-
mehanizam nalazimo u Goodpastureovom sindromu, huru i priti{}u glomerularne kapilare. Zato se glomeru-
koji je obilje`en glomerularnim i plu}nim hemoragi~nim larna filtracija izrazito smanjuje.
o{te}enjima (v. i pogl. 15.6.4.1.).
Nefritisi uzrokovani vezanjem protutijela na antige-
ne in situ. Odre|en broj glomerulonefritisa mogle bi uz-
30.2.1.2. Poreme}aji glomerularne
funkcije u glomerulonefritisu
Promjene izazvane bolestima u glomerulima
Tablica 30-3. Osobitosti imunokompleksa u glomerularnim
bolestima naru{avaju funkcionalni integritet glomerularnih
kapilara. To dovodi do poreme}aja koji se o~ituje
Veli~ina, Mr Mjesto Glomerularne promjenama u sastavu mokra}e i veli~ini glome-
djelovanja promjene
rularne filtracije, te u nastanku edema i hiperten-
veliki (1,500.000) odstranjuje ih nema ih zije.
RES
Promjene sastava mokra}e ovise o stupnju
srednje veliki mezangij i ‘ari{ni ili difuzni me- propusnosti glomerularne membrane, nestanku
(800.000 – 1,500.000) subendotelni zangijski proliferativni
prostor, ako glomerulonefritis negativno nabijenih sijaloproteina i broju `ari-
ih ima mnogo {nih napuklina kapilarne stijenke. Stoga se u glo-
mali subepitelni difuzni proliferativni merulopatijama ~esto nalaze izolirane hematuri-
(500.000 – 700.000) prostor glomerulonefirits ili je ili proteinurije, kao i njihove kombinacije, a
samo membranozna
nefropatija
~este su i lipidurije i piurije. Prisutnost cilindara
(eritrocitnih, pigmentnih, leukocitnih ili masnih)

934 PATOFIZIOLOGIJA
 30 Patofiziologija bubre`no-mokra}noga sustava
uvijek upozorava na bubre`no podrijetlo o{te}e-
nja.
Smanjenje glomerularne filtracije u ranijim
stadijima glomerulonefritisa ponajprije nastaje
zbog smanjivanja povr{ine glomerularne mem-
brane. U kasnijim razdobljima smanjenju glome-
rularne filtracije pridonosi i smanjen protok krvi
kroz glomerularne kapilare i sni`enje filtracij-
skog tlaka, {to nastaje kao posljedica bubrenja i
umno`avanja glomerularnih stanica, intrakapi-
larnog odlaganja fibrina i fibroznih promjena ko-
je nastaju tijekom procesa cijeljenja, a suzuju
lumen kapilara.
Kad se mokra}om gubi i ve}a koli~ina albumi-
na, smanjenju filtracije pridonosi i hipoalbumi-
nemija zbog sni`avanja koloidno-osmoti~kog tla-
ka plazme. Taj poreme}aj dovodi do gubitka te-
ku}ine iz krvo`ilnog sustava u me|ustani~ni pro-
stor; to smanjuje minutni volumen srca, bubre`ni
protok krvi, a onda i glomerularnu filtraciju.
Klini~ki vidljiva o~itovanja bubre`ne insufici-
jencije ne nastaju sve dotle dok se glomerularna
filtracija ne smanji ispod vrijednosti od 10 do 15
mL (normalno 80–150 mL/min). Unato~ gubitku
85–90% bubre`nih funkcija, razmjerno normal-
na homeostaza odr`ava se uz pomo} brojnih pri-
Slika 30-4. Brickerova hipoteza »neo{te}enih nefrona« pri kroni~nom bubre`nom zatajivanju. Unato~ smanjenju sveukupne glome-
rularne filtracije, preostali funkcionalni nefroni izlu~uju gotovo istu koli~inu vode i otopljenih tvari kao i normalan bubreg. Ve}a glome-
rularna filtracija po svakom od preostalih nefrona dovodi do osmoti~ke diureze i izotenurije.
30.2.1.
lagodbenih mehanizama, koji omogu}uju da se
sve do kona~nih stadija odr`i uskla|enost glome-
rularnih i tubularnih funkcija. Prema Brickerovoj
hipotezi »neo{te}enih nefrona« (sl. 30-4), nakon
gubitka ve}eg broja nefrona, bubre`ne funkcije
obavljaju se u preostalim, zdravim nefronima.
Bolesni bubreg zbog toga nastavlja funkcionirati
i odr`ava ravnote`u mehanizmima koji su samo
kvantitativno, a ne i kvalitativno razli~iti od onih
koji djeluju u zdravom bubregu. Prilagodba e-
kskrecijskih funkcija nakon smanjivanja glome-
rularne filtracije zbiva se uz pomo} mehanizama
koji dovode do pove}anog izlu~ivanja otopljenih
tvari i vode.
Koliko }e se tvari (y) izlu~iti mokra}om (QE)
ovisi, naime, o razlici izme|u koli~ine te tvari ko-
ja je dospjela u kanale filtracijom (QF) i koli~ine
koja se neto reapsorbirala (QR):
QEy = Q F – Q R .
Budu}i da QF ovisi o umno{ku glomerularne
filtracije i koncentracije odre|ene tvari u plazmi
(PY), a da neto reapsorpcija ovisi o razlici u veli~i-
ni reapsorpcije i sekrecije, mo`e se napisati:
QEy = (GF ´ PY) – (QR – QS).
PATOFIZIOLOGIJA 935
 30.2.1.
Smanjivanje glomerularne filtracije koje na-
staje u bolesnika s bubre`nom insuficijencijom
ima za posljedicu:
1) povi{enje plazmatske koncentracije tvari ko-
ju treba izlu~iti (npr. kad se glomerularna fil-
tracija smanji za 50%, PY se pove}ava na
vrijednost koja je dva puta ve}a od normal-
ne),
2) smanjivanje procesa reapsorpcije za odre|e-
nu tvar (smanjuje se QR),
3) pove}anje procesa sekrecije (pove}ava se QS).
Djelotvornost tih procesa prilagodbe, me|u-
tim, vrlo je razli~ita. Za neke tvari postoji gotovo
potpuna regulacija, dok se druge reguliraju samo
djelomi~no ili se uop}e ne mogu regulirati (sl.
30-5). Plazmatske koncentracije tvari ~ije izlu-
~ivanje mokra}om ovisi o veli~ini glomerularne
filtracije (kreatinin) progresivno se pove}avaju
(krivulja A), jer se jedino tim mehanizmom mo`e
Slika 30-5. Djelotvornost adaptacijskih mehanizama za tri sku-
pine tvari pri kroni~nom bubre`nom zatajivanju. A – Regulacija
je slaba pa se koncentracije tvari u plazmi pove}avaju razmjer-
no smanjenju glomerularne filtracije (karbamid i kreatinin). B –
Regulacija je djelomice djelotvorna pa promjene plazmatskih
koncentracija nastaju tek kad se glomerularna filtracija smanji
ispod 30–40 mL/min (vodikovi ioni, fosfati, kalcij, mokra}na ki-
selina, kalij). C – Regulacija je potpuna pa se homeostaza odr`a-
va sve dok se glomerularna filtracija ne smanji ispod 10–15
mL/min (natrij i voda).
936 PATOFIZIOLOGIJA
30 Patofiziologija bubre`no-mokra}noga sustava
ispraviti njihovo izlu~ivanje. Jednako se pona{a
karbamid kojega se reapsorpcija smanjuje sa sma-
njenjem glomerularne filtracije. Uz neprekidnu
proizvodnju tih tvari u organizmu, tako se mo`e
kompenzirati i 50%-tno smanjenje glomerularne
filtracije. Pri daljnjem smanjivanju dolazi, me|u-
tim, do razvoja azotemije (povi{enje plazmatske
koncentracije neproteinskih tvari koje sadr`ava-
ju du{ik karbamida, kreatinina, mokra}ne kiseli-
ne i drugih du{ikovih spojeva).
Bolji prilagodbeni mehanizmi postoje za tvari
~ije izlu~ivanje normalno ovisi o procesima reap-
sorpcije ili sekrecije u tubulima, jer se oni mogu
zako~iti ili potaknuti. Takvi mehanizmi postoje
za fosfate, urate i ione Ca++, K+, H+ i NH4+ (kri-
vulja B). Koncentracije tih tvari u plazmi po~inju
se pove}avati tek onda kad se glomerularna fil-
tracija smanji na 25% normalne vrijednosti (na
30–40 mL/ min).
Najpotpunija regulacija postoji za tvari kao
{to su Na+ i voda (krivulja C), ~ija se ravnote`a
odr`ava ~ak do smanjenja glomerularne filtracije
na 10–15 mL/min (sl. 30-6).
Slika 30-6. Mehanizmi nastanka edema u akutnom difuznom
glomerulonefritisu.
 30 Patofiziologija bubre`no-mokra}noga sustava 30.2.1.

Promjene reapsorpcije i sekrecije pojedinih

tvari odvijaju se uz pomo} specifi~nih nadzornih
mehanizama, koji se aktiviraju zbog po~etnog
zadr`avanja vode i otopljenih tvari, {to nastaje
neposredno nakon smanjenja glomerularne fil-
tracije. Primjere specifi~nih bubre`nih regulacij-
skih sustava prikazuje tablica 30-4 (v. i odjeljak
4.).
Nefriti~ki edemi u glomerularnim bolestima
edemi mogu nastati zbog djelovanja triju razli~i-
tih mehanizama. Prva dva uzrokuju nefriti~ke a
tre}i nefroti~ke edeme.
1) U akutnom glomerulonefritisu u po~etku se Slika 30-7. Mehanizmi nastanka edema u kroni~nom nefritisu.
obi~no smanjuju glomerularna filtracija u
pojedinom nefronu, a funkcije tubula jo{ su
U glomerularnim bolestima bubre`na hiper-
o~uvane. Tubuli reagiraju pove}anom reap-
tenzija se ~esto razvija zbog pove}anja obujma
sorpcijom Na+ i vode, kao i pri prerenalnom
tjelesnih teku}ina ili zbog djelovanja vazokon-
zatajivanju bubrega. Ako se unos soli ne ogra-
strikcijskih ~imbenika.
ni~i, mo`e do}i do stvaranja edema (sl. 30-6).
U bolesnika s akutnim glomerulonefritisom
U kroni~nom glomerulonefritisu (blagog ili hipertenzija ponajprije nastaje zbog ve}eg zadr-
umjerenog stupnja) edemi ne nastaju ako ne `avanja teku}ine, a ne zbog pove}anog lu~enja
postoji popratni nefroti~ki sindrom, jer se renina. Hipervolemija u tom slu~aju, dapa~e,
zbog djelovanja adaptacijskih mehanizama smanjuje lu~enje renina. Nasuprot tome, u vas-
smanjuje tubularna reapsorpcija soli i vode. kularnim bubre`nim bolestima, gdje fibrinske na-
2) U zavr{nim stadijima zatajivanja bubrega, slage zatvaraju arteriole i glomerularne kapilare,
edemi nastaju zbog iznimno male glomeru- zbog ishemije se poja~ava lu~enje renina.
larne filtracije, pri ~emu regulacijski meha- U kroni~nom bubre`nom zatajivanju hiper-
nizmi vi{e ne mogu smanjiti tubularnu reap- tenzija mo`e biti posljedica trajnog djelovanja
sorpciju (sl. 30-7). pove}anog volumena krvi, hipersekrecije renina
3) Edemi mogu nastati i uz normalnu glome- i smanjenog lu~enja vazodilatacijskih tvari kao
rularnu filtraciju, ako se zbog pove}ane pro- {to su bradikinin ili prostaglandini.
pusnosti glomerularne membrane gubi mno-
go albumina mokra}om (nefroti~ki sindrom); 30.2.1.3. Nefroti~ki sindrom
to snizuje koloidno-osmoti~ki tlak plazme i
mijenja hemodinami~ke odnose u svim tje- Nefroti~ki sindrom sastoji se od masivne pro-
lesnim kapilarama (v. odjeljak 3). teinurije, hipoalbuminemije, edema, hiperlipide-

Tablica 30-4. Primjeri specifi~nih bubre`nih regulacijskih sustava

Tvar Signal Receptor Efektor

natrij protok krvi kroz tkiva volumni receptori u: aldosteron, intrarenalni mehanizmi
– bubregu simpati~ki ‘iv~ani sustav
– krvo`ilnom sustavu natrijureti~ki hormon
kalij ¢K+£ u plazmi kora nadbubre`ne ‘lijezde – bubre`ne tubularne aldosteron
stanice bubre`na Na-K ATP-aza
voda koncentracija plazme hipotalamusni osmoreceptori ADH
protok krvi kroz tkiva volumni receptori u lijevom atriju i sinusu karotikusu ADH
fosfati ¢Ca++£ u plazmi paratireoidna `lijezda PTH
¢Pa£ u plazmi bubreg vitamin D

PATOFIZIOLOGIJA 937
 30.2.1.
mije i hiperkoagulabilnosti krvi. Nastaje ponaj-
prije zbog ve}e propusnosti glomerularne mem-
brane za proteine, pri ~emu su stani~na prolifera-
cija i leukocitna infiltracija minimalno izra`ene,
a nekroze u glomerulima obi~no nema. Naj~e{}e
nastaje u membranoznoj nefropatiji, lipoidnoj
nefrozi, `ari{nom glomerulonefritisu, {e}ernoj
bolesti, amiloidozi i preeklampsiji, a rje|e u ne-
kim vaskulitisima.
Glavni razlog za ve}u propusnost glomerular-
ne membrane je subepitelno odlaganje razmjerno
malih imunokompleksa (Mr 500.000–700.000)
ili cirkuliraju}ih protutijela koja se ve`u za anti-
gen u glomerulu. U gotovo 2/3 slu~ajeva pravi se
antigeni ne mogu odrediti (tzv. idiopatski ne-
froti~ki sindrom). Vjeruje se, me|utim, da su
imunosni mehanizmi ipak glavni razlog {to u ne-
froti~kom sindromu dolazi do o{te}enja epitel-
nih stanica glomerularne membrane i nastanka
albuminurije. U {e}ernoj bolesti ve}oj propusno-
sti glomerularne membrane pridonosi i njezino
izrazito odebljanje, porast mezangijskog matri-
ksa, nodularna glomeruloskleroza i vaskularne
promjene koje uzrokuju o{te}enja glomerula
zbog ishemije.
Shematski prikaz patolo{kih promjena koje
nastaju u glomerulima u nefroti~kom sindromu
prikazuje slika 30-8.
Slika 30-8. Patolo{ke promjene u nefroti~kom sindromu.
938 PATOFIZIOLOGIJA
30 Patofiziologija bubre`no-mokra}noga sustava
U nefroti~kom sindromu dnevno se izlu~uje
mokra}om obi~no vi{e od 3,5 g bjelan~evina, ili
vi{e od 50 mg bjelan~evina po kg tjelesne mase
bolesnika. Veli~ina proteinurije ne ovisi samo o
stupnju propusnosti glomerula ve} i o veli~ini
glomerularne filtracije i o koncentraciji albumi-
na u plazmi. Stoga se u uznapredovalom zatajiva-
nju bubrega, koje dovodi do hipoalbuminemije,
proteinurija mo`e smanjiti i ispod nefroti~kih
vrijednosti.
Hipoalbuminemija koja nastaje u nefroti-
~kom sindromu nije uzrokovana samo proteinu-
rijom. U zdravih osoba, naime, jetra mo`e dnev-
no sintetizirati i do 40 g albumina, {to bi trebalo
nadoknaditi gubitak bjelan~evina mokra}om. Sto-
ga se pretpostavlja da bi jedan od uzroka hipoal-
buminemije mogla biti i nesposobnost sinteze
albumina u jetri, mo`da zbog nekog cirkuliraju-
}eg inhibitora.
Hipoalbuminemiji bi nadalje mogla pridoni-
jeti i popratna anoreksija zbog koje se smanjuje
unos bjelan~evina, kao i promjene veli~ine kata-
bolizma albumina u bubre`nim tubulima. Iako u
normalnim uvjetima bubreg nema ve}u ulogu u
metabolizmu albumina (jer se oni ne filtriraju), u
nefroti~kom sindromu dio koli~ine albumina ko-
ji se filtriraju u bubregu katabolizira se tako da
pridonosi i razvoju hipoalbuminemije.
Nefroti~ki edemi nastaju zbog hipoalbumine-
mije koja dovodi do sni`avanja koloidno-osmoti-
~kog tlaka plazme (onkodinami~ki edemi). Obi-
~no nastaju tek kad se koncentracija albumina u
plazmi smanji ispod 25 do 30 g/L. Zbog izlaska
teku}ine iz cirkulacijskog sustava, nastanku ede-
ma pridonosi aktivacija sustava renin-angioten-
zin-aldosteron i lu~enje ADH, koji zadr`avanjem
soli i vode nastoje ispraviti hipovolemiju. Pretpo-
stavlja se, osim toga, da je smanjeno i lu~enje na-
trijureti~kog hormona. Sve to mehanizmom po-
zitivne povratne sprege vodi stvaranju jo{ ve}ih
edema (sl. 30-9).
Ako je pak glomerularna filtracija toliko sma-
njena da do|e do zadr`avanja soli i vode, izostaje
sekundarni aldosteronizam.
Edemi se naj~e{}e pojavljuju oko gle`njeva
(danju) i u podru~ju rahlog periorbitalnog tkiva
(ujutro). U slu~aju izrazite hipoalbuminemije mo-
`e do}i do stvaranja ascitesa i pleuralnih izljeva.
Hiperlipidemija u nefroti~kom sindromu re-
dovito nastaje zbog pove}anja koncentracije ko-
 30 Patofiziologija bubre`no-mokra}noga sustava
Slika 30-9. Mehanizmi nastanka edema u nefroti~kom sindro-
mu.
lesterola, fosfolipida i triglicerida u plazmi. Stoga
nastaju raznolike hiperlipoproteinemije, tipa IIa,
IIb ili V.
Uzroci tih promjena nisu poznati. ^ini se da
su lipidne abnormalnosti u izravnoj korelaciji sa
stupnjem hipoalbuminemije i sni`enjem koloid-
no-osmoti~kog tlaka plazme. U takvim uvjetima
u jetri se pove}ava sinteza lipoproteina vrlo male
gusto}e, koji su glavni nosa~i triglicerida u plaz-
mi. Neki od njih pretvaraju se u lipoproteine ma-
le gusto}e, koji su nosa~i kolesterola u plazmi.
Hiperlipoproteinemiji pridonosi i ote`ano od-
stranjivanje hilomikrona, zbog slabije aktivnosti
lipoproteinske lipaze (v. pogl. 6.2.).
Opisane promjene ubrzavaju razvoj ateroskle-
roze, ~ak i u djece. Zbog hiperlipidemije kroz o-
{te}enu glomerularnu membranu ~esto se filtri-
raju i lipoproteini (lipidurija). Njih apsorbiraju
tubularne stanice, koje se nakon odlju{tenja mo-
gu na}i u mokra}nom talogu kao ovalna masna
tjele{ca ili masni cilindri.
Hiperkoagulabilnost krvi u nefroti~kom sin-
dromu nastaje zbog pove}ane sinteze fibrinogena
i gubitka antitrombina III. O~ituje se venskim i
arterijskim trombozama, navlastito trombozom
30.2.1.
bubre`ne vene. Naime, zbog ve}e propusnosti
glomerularne membrane antitrombin III (M r oko
65.000) koji prije~i djelovanja trombina i aktiv-
nih faktora IX i X gubi se mokra}om. Budu}i da
je koncentracija antitrombina smanjena prije sve-
ga u krvi koja napu{ta bubreg, to bi mogao biti
glavni razlog nastanka u~estalih tromboza bubre-
`ne vene u nefroti~kom sindromu.
Kroz propusniju glomerularnu membranu u
nefroti~kom sindromu katkad se gubi i 25-hidro-
ksikolekalciferol (vezan za cirkuliraju}i globulin,
koji se normalno ne filtrira), tiroksin (vezan za
prealbumin ili za globulin), imunoglobulin G,
komponente komplementa male molekularne
mase, transferin, te proteini koji ve`u razli~ite
kovine i lijekove. Gubitak tiroksina obi~no ne uz-
rokuje izrazite poreme}aje funkcije {titnja~e, ali
ostali gubitci uzrokuju zamjetne poreme}aje.
Manjak vitamina D smanjuje crijevnu apsorpciju
Ca++ i dovodi do hipokalcijemije, osteomalacije
i sekundarne hiperparatireoze, a gubitak IgG uz-
rokuje ve}u sklonost infekcijama, navlastito pne-
umokoknim pneumonijama i peritonitisima. To-
me pridonosi i gubitak pojedinih komponenata
komplementa, {to smanjuje sposobnost opsoni-
zacije bakterija. Gubitak transferina uzrokuje na-
stanak mikrocitne, hipokromne anemije, neosjet-
ljive na lije~enje `eljezom, a nedostatak specifi-
~nih nosa~a mo`e promijeniti farmakodinamiku
i toksi~nost pojedinih lijekova i uzrokovati gubi-
tak vezanih kovina poput cinka i bakra.
30.2.2. Vaskularne bolesti bubrega
Vaskularne bolesti bubrega mogu nastati zbog
za~epljenja bubre`nih krvnih `ila trombom, em-
bolom ili srpastim eritrocitima ili zbog izravnog
djelovanja imunosnih ~imbenika, hipertenzije ili
ozra~enja. Patofiziolo{ke posljedice tih poreme-
}aja ~esto su vezane uz posebnosti anatomske
raspodjele krvnih `ila u bubregu. Budu}i da su
krajnje arterije tu {iroke, za~epljenje jedne grane
uzrokuje infarkt cijeloga specifi~noga podru~ja
koje ona opskrbljuje. Sli~ni razlozi ~ine bubre`nu
koru osobito osjetljivom na hipertenzijske pro-
mjene u aorti, jer se promjene tlaka gotovo izrav-
no prenose na aferentnu arteriolu. Bolesti glome-
rula koje ometaju protjecanje krvi kroz glomeru-
larne kapilare, znatno utje~u i na funkciju tubula
u kori i u sr`i bubrega, jer njih prehranjuju kapi-
PATOFIZIOLOGIJA 939
 30.2.2. 30 Patofiziologija bubre`no-mokra}noga sustava

lare koje su ogranci eferentne arteriole. Ishemija rocita. Glomerularna o{te}enja ~esto dovode do razvoja
osobito poga|a sr` bubrega, gdje ve} minimalne nefroti~kog sindroma.
promjene u opskrbi krvlju izazivaju nekrozu. To
nastaje stoga {to izme|u vaza rekta i interlobu- 30.2.2.2. Stenoza bubre`ne arterije
larnih vena postoje anastomoze, pa dio eritrocita
Su`enje nastaje naj~e{}e zbog ateroskleroze ili fibro-
i u normalnim uvjetima mimoilazi sr` bubrega muskularne displazije. Smanjena prokrvljenost bubre-
(hematokrit u vaza rekta je samo 10%). `nog tkiva dovodi do aktivacije reninsko-angiotenzin-
skog sustava. To uzrokuje hipertenziju zbog vazokon-
strikcije i lu~enja aldosterona (v. pogl. 28.2.2.1.).
30.2.2.1. Tromboembolijske bolesti
bubrega
30.2.2.3. Sistemni vaskulitisi
Trombi ili emboli mogu se na}i i u arterijskom i u ven-
skom optoku. Ovisno o brzini njihova nastanka i stupnju Ti su vaskulitisi uzrokovani razli~itim bolestima, koje
vaskularne okluzije, oni dovode do ishemi~kog infarkta ~esto idu sa zajedni~kom simptomatologijom. Nodozni
ili do atrofije bubre`nog tkiva. poliarteritis primarno poga|a male i srednjovelike arteri-
Za~epljenje bubre`ne arterije naj~e{}e uzrokuju trom- je s izra`enom mi{i}nom stijenkom. Ko`a nije zahva}ena.
bi koji krvnom strujom dospiju iz srca, gdje su nastali pri Nasuprot tome, hipersenzibilne vaskulitise (kao {to su
atrijalnim aritmijama ili kao muralni trombi. Rje|e su Henoch-Schönleinova purpura, serumska bolest i kriog-
emboli gra|eni od tumorskog ili masnog tkiva. Nastanak lobulinemija) prati upala malih krvnih `ila, navlastito
tromboze bubre`ne arterije pospje{uju lokalne ateroma- postkapilarnih venula, uz tipi~ne promjene u ko`i (pete-
toze ili ozljede. Glavna patolo{ka promjena je infarkt hije ili purpurne lezije). U Wegenerovoj granulomatozi
bubre`nog parenhima, a zahva}a i koru i sr`. Dva sata na- promijenjene su i velike i male krvne `ile, a promjene se
kon potpunog za~epljenja bubre`ne arterije nastaje ire- nalaze i u gornjem i u donjem dijelu di{nog sustava. Vas-
verzibilna nekroza. Kad je, me|utim, za~epljenje nepot- kularnu komponentu mo`e imati i lupus eritematozus.
puno, ~ak se dulja razdoblja ishemije mogu podnositi bez Bez obzira na razli~ita klini~ka i patolo{ka obilje`ja,
posljedica. Smanjenje glomerularne filtracije naime, pra- svi vaskulitisi imaju zajedni~ku imunosnu etiopatogene-
}eno je istodobnim smanjivanjem tubularne reapsorpci- zu. Nastaju zbog odlaganja imunokompleksa u stijenku
je. Potreba za kisikom stoga se naglo smanjuje, pa je krvnih `ila (sl. 30-10). Osim toga, vaskularna o{te}enja
preostali protok krvi kroz su`enu arteriju ipak dostatan mogu nastati i zbog djelovanja imunosnih mehanizama
za prehranu stanica. Kao posljedica nastaje ishemi~na posredovanih limfnim stanicama.
atrofija, ali tkivo ne odumire. Plazmatska koncentracija
Antigeni koji dovode do sistemnih vaskulitisa ~esto
kreatinina ne mora se pove}avati ako je drugi bubreg
su nepoznati. U 30% bolesnika s nodoznim poliarteriti-
zdrav i sposoban hipertrofirati. Nalazi se lagana protei-
nurija, piurija i mikroskopska hematurija. Tipi~no je,
me|utim, pove}anje aktivnosti laktat-dehidrogenaze uz
minimalne promjene serumskih transaminaza.
Tromboza bubre`ne vene razvija se u stanjima u koji-
ma je pove}ana sklonost zgru{avanju krvi, zbog vaskular-
nog zastoja (invazija neoplazme, jaka dehidracija u dje-
ce), o{te}enja krvne `ile ili zbog hiperkoagulabilnosti kr-
vi (nefroti~ki sindrom).
Razvitak ishemije sporiji je pa se razvijaju mnoge ven-
ske kolaterale. Glavne su patolo{ke promjene razvoj in-
tersticijskog edema, kongestija glomerula i peritubular-
nih kapilara, te marginacija leukocita u glomerulima
zbog krvne staze. Budu}i da bubre`ne funkcije nisu bitno
promijenjene, mokra}ni i krvni testovi mogu biti normal-
ni. ^este su naknadne plu}ne embolije.
U bolesnika sa srpastom anemijom nastaju i bubre`na
o{te}enja. Srpasti eritrociti naj~e{}e se talo`e u vaza rekta Slika 30-10. Patogeneza vaskulitisa uzrokovanih imunokom-
jer hiperosmolalnost, hipoksija i acidoza u bubre`noj sr`i pleksima. 1. – Topljivi imunokompleksi nastali u suvi{ku antige-
pogoduju nastanku takvih eritrocita. Medularna staza i na. 2. – Pove}ava se propusnost krvne ‘ile zbog djelovanja va-
ishemija ~ine da se mokra}a ne mo`e ugustiti, niti dostat- zoaktivnih amina i IgE. 3. – Imunokompleksi se talo`e du` bazal-
no zakiseliti, a smanjuje se izlu~ivanje K + i fosfata. ^esta ne membrane i aktiviraju komplement. 4. – Nastali C3a, C5a, i
je hematurija, koja se pojavljuje zbog ruptura krvnih `ila, C567 izazivaju nakupljanje polimorfonuklearnih leukocita. 5. –
Polimorfonuklearni leukociti otpu{taju lizosomske enzime (ko-
proksimalno od za~epljenih vaza rekta ili zbog razvoja
lagenaze, elastaze). 6. – Dolazi do o{te}enja i nekroze stijenke
papilarne nekroze. ^esto je i odlaganje hemosiderina,
krvne ‘ile, tromboze, okluzije i hemoragije.
koje nastaje zbog ve}e intravaskularne lize srpastih erit-

940 PATOFIZIOLOGIJA
 30 Patofiziologija bubre`no-mokra}noga sustava
som odgovorni je antigen virus hepatitisa B, a ~esto su to
i neki od kemijskih ~imbenika pri uzimanju lijekova (pe-
nicilinski derivati, sulfo-spojevi, tiazidi, alopurinol) i
droga.
30.2.2.4. Sklerodermija
Dolazi do progresivnih skleroti~nih promjena u ko`i i
razli~itim drugim organima, pri ~emu su promjene u bu-
bregu naj~e{}i uzrok smrti. Glavne su patolo{ke promje-
ne za~epljenje krvnih `ila i nagomilavanje kolagena, po-
najprije u interlobularnim arterijama i aferentnim arte-
riolama. Prema jednoj od teorija, primarno zatajuju va-
zoregulacijski mehanizmi. Zbog popu{tanja prekapilar-
nog sfinktera, vi{e se krvi nagomilava u kapilarama, {to
izaziva mikrovaskularnu hipertenziju. Nakon toga nasta-
ju edemi i teleangiektazije, a zatim slijedi arteriolarna hi-
perplazija i fibroza koje dovode do su`avanja arteriolar-
nog lumena i ishemije ko`e i unutra{njih organa. Zbog
aktivacije mehanizma zgru{avanja krvi u zahva}ene kr-
vne `ile odla`e se fibrin. Mogu}e je, me|utim, da bolest
uzrokuje i primarni poreme}aj u sintezi kolagena, pri ~e-
mu bi imunosni mehanizmi mogli imati znatnu ulogu. U
razmjerno dobro}udnom obliku, bolest se mo`e o~itova-
ti samo tzv. KREST-sindromom (kalcinoza, Raynaudov
fenomen, ezofagealna disfunkcija, sklerodaktilija – skle-
rodermatozne promjene na prstima, i teleangiektazije).
30.2.2.5. Koagulopatije
Dio vaskularnih bolesti bubrega primarno je uzroko-
van aktivacijom sustava za zgru{avanje krvi, {to dovodi
do odlaganja trombocita i fibrina u malim arterijama, ar-
teriolama i glomerulima. Tromboti~ke mikroangiopatije
koje obuhva}aju tromboti~ku trombocitopeni~nu purpu-
ru (TTP) i hemoliti~ko-uremi~ki sindrom (HUS) redovi-
to o{te}uju `ile bubrega. Etiopatogeneza TTP-a i HUS-a
obra|ene su u pogl. 26.3.2.3.
30.2.2.6. Bubre`ne bolesti koje uzrokuje
hipertenzija
U nelije~enoj ili nedovoljno lije~enoj hipertenziji go-
tovo uvijek dolazi do progresivnog o{te}enja bubrega ko-
je postupno dovodi do smanjivanja glomerularne filtraci-
je i kona~no do zatajivanja bubrega.
Benigna nefroskleroza zahva}a gotovo sve sastavne
dijelove bubrega. Ve}e arterije pokazuju skleroti~ne pro-
mjene na intimi, a u arteriolama dolazi do hijalinog, eozi-
nofilnog zadebljanja cijele stijenke krvne `ile. Neki se
glomeruli potpuno ispune hijalinom masom. Ishemija uz-
rokuje mjestimi~nu atrofiju tubula, njihovu dilataciju i
stvaranje eozinofilnih cilindara u lumenu. Dolazi i do
intersticijske fibroze i mononuklearne infiltracije.
Dr`i se da su te vaskularne promjene posljedica, a ne
uzrok hipertenzije ~iji to~an patogenetski mehanizam ni-
je poznat. Budu}i da je hijalini materijal u arteriolarnoj
30.2.2.
stijenci sastavljen od feritina, plazmatskih proteina i ma-
terijala sli~nog fibrinu, pretpostavlja se da je stijenka kr-
vne `ile, zbog djelovanja visokog tlaka, postala propusni-
ja.
U malignoj nefrosklerozi promjene na krvnim `ilama
i glomerulima jako su izra`ene i katkad se ne mogu histo-
lo{ki razlikovati od sklerodermije ili hemoliti~ko-uremi-
~kog sindroma odraslih. Obi~no nastaju u hipertenzija-
ma s dijastoli~kim tlakom vi{im od 17 kPa ili pri naglom
povi{enju dijastoli~kog tlaka. ^ini se da dolazi ne samo
do razaranja endotela krvne `ile visokim tlakom ve} i do
lokalne aktivacije sustava zgru{avanja krvi, {to dovodi do
jo{ ve}eg su`avanja krvne `ile. Zbog jake ishemije aktivi-
ra se reninsko-angiotenzinski sustav i dalje povisuje arte-
rijski tlak {to mehanizmom pozitivne povratne sprege
dovodi do napredovanja bolesti.
30.2.3. Tubulointersticijske bolesti
bubrega
30.2.3.1. Op}i poreme}aji tubularnih
funkcija
U bubre`nim bolestima gra|a i funkcija tubula
i okolnog intersticija (sl. 30-11) vrlo se ~esto na-
ru{avaju, i to primarnim ili sekundarnim meha-
nizmima. Naj~e{}i etiolo{ki ~imbenici koji djelu-
ju primarno su razli~iti otrovi, ishemija, infekci-
je, imunosni ~imbenici, tubularne opstrukcije i
razvojne anomalije. Te bolesti su ujedno i naj~e-
{}i uzrok bubre`nog zatajivanja. Akutno bubre-
`no zatajenje u 40% bolesnika posljedica je akut-
ne tubularne nekroze, a kroni~no bubre`no zata-
jivanje u 25% bolesnika uzrokuje kroni~ni pije-
lonefritis ili nefropatija uzrokovana primjenom
analgetika.
Tubulointersticijske bolesti sekundarnog tipa
nastaju kao posljedica glomerulonefritisa, vasku-
larnih bolesti bubrega ili za~epljenja mokra}ovo-
da.
U po~etku primarne tubulointersticijske bole-
sti glomeruli nisu pogo|eni. Zato se u kroni~nim
tubularnim bolestima u mokra}i ne nalazi mnogo
patolo{kih sastojaka. Proteinurija je umjerena (ma-
nja od 1,5 g/dan), a uzrokovana je uglavnom gu-
bitkom malih koli~ina albumina i proteina male
molekularne mase koji su se filtrirali, ali ih o{te-
}eni tubuli nisu uspjeli reapsorbirati (tubularna
proteinurija v. odjeljak 5.3.). Proteinurija se mo-
`e pove}ati kad otpale tubularne stanice za~epe
lumen i dovedu do sekundarnog o{te}enja glo-
merula ili do poreme}aja njegove opskrbe krvlju.
PATOFIZIOLOGIJA 941
 30.2.3.
Slika 30-11. Transportne funkcije pojedinih dijelova nefrona.
U akutnim tubulointersticijskim bolestima
(kao {to su akutna tubularna nekroza, alergijski
intersticijski nefritis i bakterijski pijelonefritis)
mogu se u mokra}i na}i slobodne tubularne sta-
nice, granulirani i stani~ni cilindri, hematurija,
piurija i leukocitni cilindri.
Zbog o{te}enja tubularnih funkcija gotovo
uvijek dolazi do gubitka sposobnosti koncentri-
ranja mokra}e i izlu~ivanja kiselina, a mo`e do}i i
do gubitka soli.
Akutna tubularna nekroza nastaje zbog djelo-
vanja razli~itih etiolo{kih ~imbenika, a o{te}enja
bi se mogla svrstati u postishemi~na i nefroto-
ksi~na. Postishemi~na o{te}enja tubula uzrokuju
te{ke prerenalne bolesti, odnosno stanja koja
produljuju funkcijsku oliguriju. Naj~e{}e nastaju
zbog hemodinami~kih promjena vezanih uz ki-
rur{ke zahvate (u trbuhu, na srcu), sepsu (reap-
sorbirani toksini uzrokuju hipotenziju, uz izrazi-
tu vazokonstrikciju u bubregu) i opstetri~ke kom-
plikacije (septi~ki abortusi, krvarenja, embolije
amnionskom teku}inom). Ishemi~na o{te}enja
patoanatomski pokazuju mjestimi~ne nekroze
du` cijelog nefrona, s o{te}enjem bazalne mem-
brane tubula.
O{te}enja proksimalnih tubula su prva i naj-
ve}a, jer su njihove stanice veoma osjetljive na
ishemiju. To je i razumljivo jer za razli~ite prije-
942 PATOFIZIOLOGIJA
30 Patofiziologija bubre`no-mokra}noga sustava
nosne mehanizme tro{e mnogo ATP koji se nami-
~e oksidativnom fosforilacijom. Stoga su stanice
proksimalnih tubula vrlo osjetljive na razli~ite
~imbenike koji uzrokuju hipoenergozu (hipoksi-
ju, nefrotoksi~ne u~inke), jer ne mogu, za razliku
od stanica distalnih tubula, anaerobnom glukoli-
zom proizvesti energiju koja je potrebna za odr-
`avanje ionske homeostaze. Posljedi~ni porast
citosolske koncentracije Ca++, kriti~ni je pore-
me}aj koji uzrokuje niz susljednih poreme}aja
stani~nih funkcija (v. pogl. 4.5.). Posljedica nji-
hovog o{te}enja je smanjena reapsorpcija Na+ i
drugih sastojaka tubularne teku}ine. Ujedno sve-
ze me|u stanicama slabe pa se tubularna teku}ina
cijedi u bubre`no tkivo.
Raspad polimera aktina koji grade mre`u citoskeleta
temeljno je o{te}enje pri manjku ATP u stanicama proksi-
malnih tubula. Poreme}aj citoskeleta koji odr`ava ma-
kromolekularni ustroj stanice, uzrokuje promjene ras-
podjele funkcija na stani~nim membranama (gubitak epi-
telnog polariteta, sl. 30-12). Naime, u normalnim okol-
nostima na apikalnoj membrani nalaze se mikrovili s pri-
jenosnicima tvari koje se reapsorbiraju iz tubularne teku-
}ine (primjerice Na+, glukoza), ili seceniraju (primjerice
H+). Na bazolateralnoj membrani nalaze se prijenosnici
koji reapsorbirane tvari izlu~uju u krv. Za Na + je to Na-K
crpka. Na membranama me|u stanicama nalaze se adhe-
zijske molekule, koje onemogu}avaju cije|enje tubularne
teku}ine u tkivo bubrega. Pri ishemiji poreme}aj ustroja
citoskeleta remeti ustroj stani~nih membrana. Apikalna
membrana gubi mikrovile i na nju se premje{ta Na-K cr-
 30 Patofiziologija bubre`no-mokra}noga sustava
pka s bazolateralne membrane. Ona izbacuje reapsorbi-
rani Na+ iz stanica natrag u tubularnu teku}inu tako da je
reapsorpcija Na+ smanjena. Na membranama me|u sta-
nicama nestaju adhezijske molekule, me|ustani~ne sveze
(dezmosomi) slabe, {to omogu}ava cije|enje tubularne
teku}ine u tkivo bubrega.
Nefrotoksi~ni tip akutne tubularne nekroze
nastaje zbog djelovanja tvari koje izravno o{te}u-
ju stanice proksimalnih kanali}a. Pritom nastaje
difuzna nekroza tubularnih stanica, a tubularna
bazalna membrana ostaje neo{te}ena. Nefroto-
ksi~no naj~e{}e djeluju antibiotici (na pr. cefalo-
sporini, aminoglukozidni antibiotici), radiolo{ke
kontrastne tvari (osobito u dehidriranih bolesni-
ka koji uz to imaju i nefropatiju), anestetici (npr.
metoksifluran i enfuran), te{ke kovine (npr. `ivi-
ne soli, olovo, zlato, arsen i platina) i organska
otapala (npr. tetraklorugljik i etilenglikol).
Akutna tubularna nekroza povezuje se i s oslo-
ba|anjem znatnije koli~ine mioglobina iz mi{i}a,
te hemoglobina iz eritrocita pri rabdomiolizi od-
nosno hemolizi. Iako mioglobin i hemoglobin
nemaju izravno toksi~no djelovanje na bubreg,
stvaranjem taloga mogu o{tetiti bubre`ne kanale.
Osim toga, ta stanja obi~no izazivaju ~imbenici
koji na razli~ite na~ine mogu o{te}ivati bubreg
Slika 30-12. U~inak hipoksije na epitelni polaritet stanica proksimalnih tubula (prikazan je samo prijenos Na+). A – Normalne stanice.
B – U~inak ishemije. Uo~ite nestanak mikrovila i pojavu Na-K crpke na apikalnoj membrani, te nestanak ~vrstih sveza me|u stanica-
ma {to omogu}ava slobodan prolaz tubularne teku}ine u tkivo bubrega.
30.2.3.
(hipoksija, stanje {oka sa smanjenjem volumena
krvi u optoku), tako da je akutna tubularna nek-
roza vezana uz rabdomiolizu i hemolizu zapravo
uzrokovana brojnim ~imbenicima.
Akutna tubularna nekroza uzrokuje akutno
zatajenje bubrega u u`em smislu, pa se dalje de-
taljno opisuje u odjeljku 4.
Tubulointersticijske bolesti uzrokovane lije-
kovima nastaju zbog velikog protoka krvi, a time
bubreg je (i to posebice njegova kora) jako osjet-
ljiv na djelovanje cirkuliraju}ih kemijskih tvari.
One se mogu jo{ i dodatno ugustiti u pojedinim
dijelovima nefrona (u stanicama proksimalnih
kanali}a ili u bubre`noj sr`i zbog djelovanja pro-
tusmjernog mehanizma). Pove}anju njihove lo-
kalne koncentracije pridonosi i sni`en pH u zavr-
{nim dijelovima nefrona, koji utje~e na njihovu
ionizaciju i topljivost.
Kemijske tvari mogu u na~elu dovesti do o{te-
}enja bubrega na tri na~ina:
1) zbog razvoja akutne tubularne nekroze mo-
gu dovesti do akutnog bubre`nog zatajenja,
2) izazivanjem akutne preosjetljivosti mogu do-
vesti do intersticijske imunosne reakcije,
PATOFIZIOLOGIJA 943
 30.2.3.
3) mogu prouzro~iti minimalna, ali kumulativ-
na o{te}enja, koja nakon nekoliko godina
dovedu do kroni~nog zatajivanja bubrega.
Reakcije preosjetljivosti obi~no nastaju 2–40 dana
nakon uporabe nekih lijekova (sulfonamidi, antibiotici,
neki diuretici), koji se kao hapteni ve`u za proteine tubu-
larne bazalne membrane i dovedu do o{te}enja tubula i
intersticija imunosnim putem. Oko tubula se obi~no mo-
gu utvrditi linearne naslage IgG i komplementa, a u plaz-
mi se nalaze cirkuliraju}a protutijela na antigene tubular-
ne membrane (II. tip preosjetljivosti). U nekih bolesnika
mo`e biti u serumu povi{ena koncentracija IgE (I. tip), a
u nekih se oko tubula nalaze obilne nakupine mononuk-
learnih stanica (IV. tip preosjetljivosti).
Kroni~nu nefropatiju vrlo ~esto uzrokuju razli~iti anal-
getici. Osobito su {tetne kombinacije acetilsalicilne kise-
line i fenacetina, koje se uzimaju dulje vrijeme. Njihovi
metaboliti nakupljaju se u bubre`noj sr`i i dovode najpri-
je do nekroze papilarnog tkiva, a zatim i do tubulointer-
sticijskog nefritisa. Fenacetinski metabolit acetaminofen
izaziva oksidacijsko o{te}enje stanica. Ono je jo{ ve}e
zbog djelovanja acetilsalicilne kiseline, koja sprje~ava
stvaranje reduciraju}ih spojeva (poput NADPH), jer ko~i
aktivnost fosfopentoznog puta, a istodobno ko~i sintezu
prostaglandina. Zbog prestanka vazodilatacijskog djelo-
vanja tih spojeva, protok krvi u bubre`noj sr`i dodatno se
smanjuje, ~ime se poja~ava toksi~ni u~inak fenacetina.
O{te}enja se iskazuju pojavom hematurije u vrijeme
papilarne nekroze, sterilnom piurijom ili umjerenom
proteinurijom, nemogu}no{}u koncentriranja mokra}e,
velikim gubitkom Na+ i simptomima uremije.
Tubulointersticijske bolesti uzrokovane in-
fekcijom obuhva}aju akutni i kroni~ni pijelone-
fritis.
Akutni pijelonefritis je akutna infekcija bu-
brega i nakapnice udru`ena s infekcijama mok-
ra}ovoda. Naj~e{}i su uzro~nici gram-negativne
bakterije, te streptokoki i stafilokoki. Endogena
infekcija naj~e{}e nastaje zbog ulazne infekcije iz
donjih mokra}nih putova, ali mo`e biti posljedi-
ca i hematogenog ili limfogenog {irenja upale.
Ascendentna upala naj~e{}e nastaje kad se bakte-
rije razmno`e u mokra}nom mjehuru, koji bi
normalno morao biti sterilan. Razmno`avanju
bakterija pogoduje kratka uretra (`enska), staza
mokra}e koja nastaje zbog zapreka u istjecanju
(su`enje uretre, tumori, hipertrofija prostate,
neurogene disfunkcije, trudno}a i sl.), gubitak
lokalne imunosti, o{te}enje epitela i instrument-
alne pretrage mokra}nog sustava. Uzlasku upale
osobito pogoduje vezikoureteralni refluks.
Bolesti je svojstven nagao po~etak, bol u ko-
stovertebralnom kutu, sistemni znakovi infekcije
i promjene u mokra}i. Mokrenje je ote`ano i u~e-
944 PATOFIZIOLOGIJA
30 Patofiziologija bubre`no-mokra}noga sustava
stalo, a u mokra}i se nalazi mno{tvo leukocita,
leukocitni cilindri i bakterije. Urinokulturom se
utvr|uje vi{e od 105 patogenih mikroorganizama
u 1 mL mokra}e. Oko onih bakterija koje potje~u
iz gornjih dijelova urotrakta mogu se imunofluo-
rescencijskim tehnikama dokazati protutijela,
koja se stvaraju lokalno u bubregu, {to poma`e
razlu~ivanju pijelonefritisa od cistitisa.
Kroni~ni pijelonefritis je podmukla bolest ko-
ja dovodi do progresivnog skvr~avanja bubrega
zbog asimetri~nog razaranja bubre`nog parenhi-
ma. Bakterijski pijelonefritis ide gotovo uvijek s
opstrukcijom mokra}nih putova uzrokovanom
vezikoureteralnim refluksom, kamencima i neu-
rogenim mjehurom. Iako bi kroni~ni neopstruk-
cijski pijelonefritis tako|er mogao biti posljedica
stare bakterijske infekcije, vjeruje se da nastaje i
zbog uporabe analgetika, metaboli~kih poreme-
}aja ili zbog primarnih vaskularnih bolesti bu-
brega. Naime, svi ti etiolo{ki ~imbenici dovode
do razvoja intersticijskog nefritisa, koji se u svo-
joj kona~noj fazi ne mo`e razlikovati od kroni-
~nog pijelonefritisa.
Zatajivanje bubrega nastaje postupno i mo`e
dugo vremena biti pra}eno vrlo oskudnim sim-
ptomima. ^esto nastaje hipertenzija zbog akti-
vacije reninsko-angiotenzinskog sustava, a zatim
se pojavljuju znakovi uremije. Tubularne funkcije
kao {to su ugu{}ivanje mokra}e, zadr`avanje Na+
i izlu~ivanje H+ u kroni~nom su pijelonefritisu
~esto vi{e oslabljene negoli u glomerularnim bo-
lestima. ^este su poliurija i nikturija (pove}ana
dnevna diureza i u~estalo no}no mokrenje).
Tubulointersticijske bolesti uzrokovane me-
taboli~kim promjenama obuhva}aju uratnu, hi-
perkalcijemi~nu i hipokalijemi~nu nefropatiju, te
mijelomski bubreg.
Uratna nefropatija nastaje zbog promjena u metabo-
lizmu mokra}ne kiseline (v. pogl. 7.4.) pri ~emu mogu
nastati tri vrste bubre`nih bolesti: 1) akutna nefropatija
uzrokovana mokra}nom kiselinom, 2) kroni~na uratna
nefropatija i 3) nefrolitijaza uzrokovana mokra}nom ki-
selinom.
Koji }e se poreme}aj razviti ovisi o pH, te omjerima
kocentracija mokra}ne kiseline i njezinih soli – urata. Pri
normalnom pH tjelesnih teku}ina od 7,4 koncentracija
urata je 40 puta ve}a od koncentracije mokra}ne kiseli-
ne, ali pri niskom pH kakav je u sabirnim kanali}ima (pH
4,5–5,0) povi{ena je koncentracija mokra}ne kiseline. Sa
sni`enjem pH smanjuje se me|utim i njezina topljivost.
To mo`e dovesti do njezinog talo`enja u sabirnim tubuli-
ma i razvoja akutnog bubre`nog zatajenja ili nefrolitija-
ze.
 30 Patofiziologija bubre`no-mokra}noga sustava
Urati se talo`e jedino u intersticiju bubre`ne sr`i, gdje
su se koncentrirali zbog djelovanja protustrujnog meha-
nizma, uz relativno visok pH. To dovodi do razvoja mi-
krotofa i kroni~nog intersticijskog nefritisa.
Budu}i da je mokra}na kiselina kona~an proizvod
metabolizma purina, akutna nefropatija naj~e{}e nastaje
zbog prekomjernog raspadanja nukleinskih kiselina u
limfoproliferacijskim i mijeloproliferacijskim bolestima
ili nakon primjene kemoterapije ili zra~enja, {to dovodi
do velikog raspadanja stanica. Kroni~na uratna nefropa-
tija naj~e{}e je posljedica pove}anja koncentracije mo-
kra}ne kiseline i njezinih soli koje nastaju u primarnom
gihtu.
Hiperkalcijemi~na nefropatija nastaje zbog kroni~ne
hiperkalcijemije (v. pogl. 8.6.1.2.) koja nastaje u primar-
noj hiperparatireozi, sarkoidozi, multiplom mijelomu,
otrovanju vitaminom D i pri osteoliti~kim metastazama
zlo}udnih tumora vrlo ~esto dovodi do tubulointersticij-
skih o{te}enja i zatajenja bubrega. @ari{ne degenerativne
promjene u sabirnim i distalnim tubulima i Henleovoj
petlji, te kalcifikacije i nekroze epitela uzrokuju tubular-
nu opstrukciju i dilataciju proksimalnih kanali}a. U kas-
nijim fazama dolazi do tubularne atrofije, intersticijske
fibroze i kalcifikacije (nefrokalcinoza). Kalcij se zatim
odla`e i u ostale dijelove nefrona. Stvaranje kamenaca i
sekundarne upale dalje o{te}uju bubrege, a zatajivanju
pridonose i promjene bubre`ne hemodinamike uzroko-
vane hiperkalcijemijom. Naime, kalcijevi ioni izazivaju
vazokonstrikciju {to smanjuje protok krvi i glomerularnu
filtraciju.
Hiperkalcijemi~na nefropatija ~esto se o~ituje poliu-
rijom, polidipsijom i nemogu}no{}u ugu{}ivanja mok-
ra}e. To nastaje zbog poreme}aja aktivne reapsorpcije
klorida u uzlaznom dijelu Henleove petlje i zbog djelo-
mi~ne neosjetljivosti na djelovanje ADH. Zbog o{te}enja
kanali}a mokra}om se pretjerano gube Na+, K+ i fosfati.
Gubitak Na+ i vode u kombinaciji s anoreksijom dovodi
do dehidracije, koja jo{ vi{e smanjuje glomerularnu fil-
traciju i pogor{ava bolest.
Hipokalijemi~na nefropatija nastaje zbog umjerenog
ili izrazitog kroni~nog nedostatka kalija dovodi do pro-
mjena gra|e i funkcije tubula, koje se o~ituju neosjetlji-
vo{}u na ADH, nemogu}no{}u stvaranja kisele mokra}e,
pove}anoj reapsorpciji bikarbonata i Na+ i minimalnim
promjenama u veli~ini glomerularne filtracije. Pretpo-
stavlja se da su poliurija i nemogu}nost ugu{}ivanja mo-
kra}e uzrokovane ve}om sintezom prostaglandina, koji
ko~e djelovanje ADH u sabirnim kanali}ima. Kao poslje-
dica poliurije nastaje polidipsija, ali budu}i da se ona kat-
kad pojavljuje i prije poliurije, pretpostavlja se da hipoka-
lijemija dovodi i do primarnih promjena u mehanizmu
`e|e.
U hipokalijemijskoj nefropatiji u citoplazmi proksi-
malnih kanali}a nalaze se velike svijetle vakuole, koje
sadr`avaju ~istu tkivnu teku}inu. Ona ulazi u stanice
zbog osmoti~kih poreme}aja, mo`da zbog toga {to se u
nedostatku kalija usporava djelovanje natrijske crpke.
Zatajivanje bubrega opasna je posljedica multiplog
mijeloma (v. pogl. 26.4.3.) koja se pojavljuje u oko 1/2
30.2.3.
bolesnika (mijelomski bubreg). Slobodni laki lanci mo-
noklonskih globulina (Mr oko 22.000) filtriraju se kroz
glomerule, a zatim se reapsorbiraju i kataboliziraju u sta-
nicama proksimalnih tubula, te ih se ne izlu~uje vi{e od
30 mg/dan. Oni koji se izlu~uju u mokra}i nazivaju se
Bence-Jonesovim proteinima. Kad je proizvodnja Bence-
-Jonesovih proteina vrlo velika, nadma{uje se reapsorp-
cijska sposobnost tubula, pa se oni izlu~uju mokra}om. U
kiseloj sredini ti se proteini spajaju s Tamm-Horsfallovim
proteinom {to ga izlu~uju tubularne stanice i stvaraju ve-
like cilindre koji za~epljuju kanali}e. Cilindri dovode i
do peritubularne upalne reakcije, zbog izravnog toksi-
~nog djelovanja na epitel kanali}a. Zbog o{te}enja funk-
cija proksimalnih i distalnih kanali}a nastaje aminoaci-
durija, gubljenje Na+ i nemogu}nost stvaranja koncentri-
rane i kisele mokra}e.
30.2.3.2. Selektivni poreme}aji tubularnih
funkcija
Neki bubre`ni poreme}aji nastaju neovisno o
promjenama u glomerularnoj filtraciji i o~ituju se
samo kao promjena jedne ili vi{e tubularnih funk-
cija. Ve}ina je tih poreme}aja nasljedna, zbog po-
reme}aja gena koji su odgovorni za stvaranje
specifi~nih nosa~a ili enzima, potrebnih za prije-
nos pojedinih tvari u bubre`nim kanali}ima (v.
pogl. 3.6.). Posljedica su promjene u koncentra-
cijama pojedinih tvari (elektrolita, glukoze, ami-
nokiselina) bez ostalih znakova bubre`nog zata-
jivanja.
Neki od takvih poreme}aja o~ituju se samo
pojavom odre|ene tvari u mokra}i, primjerice
glukozom u renalnoj glukozuriji ili aminokiseli-
nama u nekim aminoacidurijama, bez popratnih
klini~ki izra`enih simptoma. Drugi naprotiv uz-
rokuju razli~ite sindrome susljedno gubitku od-
re|ene tvari, primjerice hipovolemiju zbog gubi-
tka natrija, hipokalijemiju zbog gubitka kalija,
acidozu zbog gubitka vodika, dehidraciju zbog
gubitka vode ili slo`ene metaboli~ke poreme}aje
pri nekim aminoacidurijama.
Gubitak natrija, bez promjena u glomerularnoj filtra-
ciji pojavljuje se u pseudohipoaldosteronizmu. U tom
genskom poreme}aju distalni tubuli ne reagiraju na aldo-
steron premda se on normalno lu~i. Poreme}aj ometa i iz-
lu~ivanje kalija, pa gubitak Na + prati i hiperkalijemija.
U Bartterovom sindromu primarni poreme}aj je ne-
dostatna reapsorpcija Na+, K+ i Cl– u uzlaznom dijelu
Henleove petlje. Uzrok poreme}aja je nasljedna mutacija
gena za prijenosnik Na+, K+ i Cl– (Na-K-2Cl kotranspor-
ter) i susljednog gubitka funkcije te transportne bjelan~e-
vine. Izostanak reapsorpcije dovodi do gubitka soli i
vode i smanjenja volumena izvanstani~ne teku}ine. To
pove}ava izlu~ivanje renina i posljedi~no lu~enje aldoste-
PATOFIZIOLOGIJA 945
 30.2.3.
rona. Aldosteron poti~e reapsorpciju Na+ u distalnim tu-
bulima, koja je povezana sa sekrecijom K+ i H+ i posljedi-
~nom hipokalijemi~nom alkalozom. Poreme}aj reapsor-
pcije u uzlaznom dijelu Henlejeve petlje uzrokuje pove}a-
nu sintezu prostaglandina E 2. Zbog gubitka soli i vode te
vazodilatacijskog u~inka prostaglandina E 2 bolesnici od
Bartterovog sindroma nemaju hipertenziju, dapa~e nagi-
nju dehidraciji i hipotenziji.
I drugi poreme}aji koji dovode do hipokalijemije (ja-
ko povra}anje) mogu izazvati sliku gotovo identi~nu
Bartterovu sindromu.
U ve}ine bolesnika s bubre`nom insuficijencijom spo-
sobnost ugu{}ivanja mokra}e gubi se zbog osmoti~ke
diureze koja nastaje zbog velikog izlu~ivanja otopljenih
tvari u preostalim nefronima i neosjetljivosti na ADH.
Poseban oblik neosjetljivosti na ADH nastaje u nefro-
genom dijabetesu insipidusu. Bolest mo`e biti priro|ena,
ali je ~e{}e ste~ena i uzrokovana hiperkalcijemijom, hi-
pokalijemijom i nekim lijekovima (litij). Sabirni i distalni
tubuli pritom ne odgovaraju na ADH, koji se normalno
lu~i, pa dolazi do poliurije i polidipsije. Poreme}aji na-
staju na razini receptora za ADH i stvaranja cAMP-a, ili
dolazi do poreme}aja protustrujnog mehanizma. Pretpo-
stavlja se da u patogenezi ulogu imaju i prostaglandini
(PGE1 i E2) koji s jedne strane utje~u na ulazak Ca++ i ak-
tivaciju receptora za ADH i proces stvaranja cAMP-a, a s
druge dovode do promjena i u mikrocirkulaciji bubre`ne
sr`i i veli~ini glomerularne filtracije i tubularne reap-
sorpcije.
U normalnim okolnostima kalij se izlu~uje sekreci-
jom u distalnim tubulima, jer se sva filtrirana koli~ina K+
reapsorbira u proksimalnim kanali}ima i Henleovoj pet-
lji. Veli~inu sekrecije ponajprije odre|uju koli~ina K+
primljena hranom, aldosteron i protok teku}ine kroz di-
stalne tubule.
Izolirani tubularni poreme}aj izlu~ivanja K+ mo`e
nastati u bolesnika s presa|enim bubregom, u sistemnom
eritematoznom lupusu ili u prividno zdravih ljudi. Kao
posljedica razvija se hiperkalijemija. U pseudohipoaldo-
steronizmu hiperkalijemija je udru`ena s velikim gubit-
kom Na+ u mokra}i.
Pove}ano izlu~ivanje K + nije opisano kao samostalan
tubularni poreme}aj, ali ve}i gubitak kalija mo`e nastati
u: 1) stenozi bubre`ne arterije i Bartterovu sindromu, ko-
ji dovodi do sekundarnog aldosteronizma, 2) proksimal-
noj renalnoj tubularnoj acidozi i nekim nefropatijama s
gubitkom soli u kojima je protok teku}ine kroz distalne
kanali}e pove}an, 3) distalnoj renalnoj tubularnoj acido-
zi u kojoj se reapsorbirani Na+ zamjenjuje prije svega s
K+, budu}i da je sekrecija H + zako~ena.
U svim tim poreme}ajima izlu~uje se mokra}om pre-
velika koli~ina K+ (vi{e od 25 mmol/dan), pa se razvija
hipokalijemija. ^esto je povi{ena i reninska aktivnost
plazme zbog bubre`ne ishemije ili dehidracije uzrokova-
ne gubljenjem soli.
Stanice tubula dnevno izlu~uju 50–200 mmol vodi-
kovih iona, koji u proksimalnim kanali}ima omogu}uju
reapsorpciju filtriranog bikarbonata, a u distalnim do-
946 PATOFIZIOLOGIJA
30 Patofiziologija bubre`no-mokra}noga sustava
datno se titriraju uz pomo} tubularnih pufera i amonija-
ka.
U zatajenju bubrega procesi sekrecije H + uvijek su za-
ko~eni (po~etno zbog manje sinteze NH 3), a smanjeni su i
pri nedostatku aldosterona (v. pogl. 9.3.2.1.1.).
U proksimalnoj renalnoj tubularnoj acidozi (tipa 2)
smanjuje se reapsorpcija bikarbonata. Koncentracija bi-
karbonata u plazmi se smanjuje, sve dok se optere}enje
tubula bikarbonatom (glomerularna filtracija koncentra-
cija ´ HCO3– u plazmi) ne izjedna~i sa sni`enim pragom
reapsorpcije bikarbonata. Nakon toga gubljenje bikarbo-
nata prestaje. Kona~an ishod je acidoza koja se spontano
ispravlja pri plazmatskim koncentracijama bikarbonata
od 12 do 20 mmol/L.
U distalnoj renalnoj tubularnoj acidozi (tip 1), me|u-
tim, reapsorpcija bikarbonata je normalna, a smanjena je
sposobnost zakiseljavanja mokra}e pa je njezin pH uvijek
ve}i od 5,5 (normalno se mo`e smanjiti na 4,5–5,0).
Zbog manjeg izlu~ivanja H + razvija se acidoza. Visok pH
mokra}e pogoduje talo`enju kalcijeva fosfata i time pri-
donosi stvaranju kamenaca i nefrokalcinoze. Gubitak
Ca++ dovodi do razvoja sekundarne hiperparatireoze i
rahitisa. Ne stvara se ni dostatna koli~ina aktivnog oblika
vitamina D 3.
Kalcijevi ioni normalno se reapsorbiraju u proksimal-
nim i distalnim kanali}ima i Henleovoj petlji. U rijetkim
primjerima ti prijenosni mehanizmi mogu zatajiti pa se
razvija hiperkalcijurija, koja pogoduje stvaranju bubre-
`nih kamenaca.
Najve}i postotak filtriranih fosfatnih iona (80–95%)
reapsorbira se u proksimalnim kanali}ima. Proces je dje-
lomi~no reguliran paratireoidnim hormonom (PTH).
U bubre`nom fosfatnom dijabetesu (renalna hipofos-
fatemija) tubularna reapsorpcija je smanjena. Zbog na-
sljednog poreme}aja, stanice tubula, a ~ini se i crijeva, ne
mogu apsorbirati fosfate, pa nastaje fosfaturija i hipofos-
fatemija. Zbog hipofosfatemije nastaje demineralizacija
kostiju i rahitis koji je, za razliku od pravog rahitisa,
neosjetljiv na lije~enje vitaminom D.
U drugoj nasljednoj bolesti, pseudohipoparatireozi,
stanice proksimalnog tubula neosjetljive su na djelovanje
PTH, pa se zadr`ava vi{e fosfata nego normalno. Poslje-
dice su hiperfosfatemija i hipokalcijemija (zbog smanjene
resorpcije kosti) i karakteristi~no tjelesno i du{evno zao-
stajanje. ^ini se da je neosjetljivost na PTH djelomi~no
uzrokovana i nedostatnim stvaranjem 1,25-dihidroksi-
kolekalciferola, jer se davanjem djelatnog oblika vitami-
na D mo`e dobiti normalan odgovor na izvanjski PTH.
Filtrirana glukoza normalno se u cijelosti reapsorbira
u proksimalnim kanali}ima. Tragovi glukoze pojavljuju
se u mokra}i samo kada koncentracija glukoze u krvi pri-
je|e prag od 10 mmol/L. U bubre`noj {e}ernoj bolesti
(renalna glukozurija) reapsorpcijska sposobnost tubula
za glukozu je smanjena, pa se glukoza po~inje pojavljivati
u mokra}i i pri normalnoj krvnoj koncentraciji. U nekih
bolesnika ta dobro}udna glukozurija nastaje zbog posto-
janja ve}eg broja nefrona koji imaju velike glomerule, a
razmjerno kratke proksimalne tubule, {to naru{ava om-
jer filtrirane i reapsorbirane glukoze.
 30 Patofiziologija bubre`no-mokra}noga sustava
Poreme}aj reapsorpcije aminokiseline dovodi do ami-
noacidurije – pojave aminokiselina u mokra}i.
U cistinuriji se zbog nasljednog poreme}aja putem
bubrega i crijeva gube dibazi~ne aminokiseline: lizin, ar-
ginin, ornitin i cistin. Budu}i da je me|u njima cistin naj-
manje topljiv, ~esto nastaju cistinski bubre`ni kamenci.
U iminoglicinuriji nedostatno se reapsorbiraju pro-
lin, hidroksiprolin i glicin, {to obi~no ne izaziva nikakve
klini~ke simptome.
U Hartnupovoj bolesti poreme}ena je reapsorpcija
neutralnih i aromatskih aminokiselina u bubregu i u cri-
jevu. Najva`niji me|u njima je triptofan koji normalno
omogu}uje stvaranje nikotinamida. Zbog tog nedostatka
i nastanka toksi~nih produkata razgradnje triptofana u
crijevu, razvijaju se ko`ni simptomi sli~ni pelagri, prolje-
vi i neurolo{ki poreme}aji.
Fanconijev sindrom nastaje zbog vi{estrukih poreme-
}aja proksimalnih kanali}a. Ne reapsorbiraju se aminoki-
seline, monosaharidi, Na+, K+, Ca++, fosfati, bikarbona-
ti, mokra}na kiselina i proteini. Proksimalni kanali}i ~e-
sto imaju oblik »labu|eg vrata«, {to dovodi do atrofije
stanica i njihove funkcijske abnormalnosti. Sindrom mo-
`e biti ste~en ili je dio nasljednih bolesti kao {to su cisti-
noza, tirozinemija, galaktozemija, nepodno{enje frukto-
ze, glikogenoza, Wilsonova bolest i sl. Zbog hipofosfate-
mije ~esto se razvija rahitis.
30.3. Postrenalni poreme}aji
bubre`ne funkcije
30.3.1. Opstrukcijska uropatija
Postrenalne bolesti uglavnom su posljedica
za~epljenja u mokra}nim putovima (tabl. 30-5).
Zastoj mokra}e mo`e retrogradno povisiti tlak u
nakapnici i ~a{icama i uzrokovati bubre`no o{te-
}enje postrenalnog tipa. Nastaje opstrukcijska
uropatija, uz pro{irenje odvodnih mokra}nih pu-
tova i hidronefrozu.
Razvoj opstrukcijske uropatije mogu potak-
nuti priro|ene grje{ke (su`enja pijeloureteri~nog
vrata, aberiraju}a krvna `ila koja priti{}e mokra-
}ovod, nedostatnost peristaltike u stijenci mo-
kra}ovoda s megaureterom), upalne promjene
(tuberkuloza), ozljede, dobro}udne i zlo}udne
izrasline, vanjski pritisak (miom) na odvodne pu-
tove i drugo.
Zapreka na putu otjecanja mokra}e mo`e zau-
staviti izlu~ivanje mokra}e. Pritom treba razliko-
vati anuriju od zastoja (retencije) mokra}e. Anu-
rija je prestanak izlu~ivanja mokra}e u mokra}ni
mjehur, a nastaje zbog zatajenja bubrega ili za-
30.2.3.
~epljenja obaju mokra}ovoda. Zastoj (retencija)
mokra}e je zadr`avanje mokra}e u mokra}nom
mjehuru, a nastaje zbog nemogu}nosti otjecanja
mokra}e pri za~epljenju mokra}ne cijevi, pore-
me}aja mehanizma mokrenja i sl.
U potpunoj opstrukciji odvodnih puteva, za-
stoj u otjecanju mokra}e retrogradno povisuje
hidrostati~ki tlak i pro{iruje ureter (hidroureter),
bubre`ne ~a{ice i nakapnicu (hidronefroza), te
bubre`ne tubule. Povi{enje tlaka u proksimalnim
tubulima i Bowmanovoj kapsuli opire se djelova-
nju filtracijskog tlaka, te glomerularna filtracija
kona~no prestane (anurija). S vremenom, me|u-
tim, povi{en intratubularni tlak po~inje se sma-
njivati, jer se ste`e aferentna arteriola, koja zasad
nerazja{njenim mehanizmom smanjuje glomeru-
larnu filtraciju. Unato~ normalizaciji intratubu-
larnog tlaka hidronefroza ostaje, pa dulje trajanje
obostranog za~epljenja izaziva ireverzibilne tu-
bulointersticijske promjene (dilatacija, atrofija,
intersticijska fibroza i mononuklearna infiltraci-
ja). Promjene su reverzibilne jedino kad se za~ep-
ljenje odstrani unutar jednog tjedna. Ako za~ep-
ljenje traje 1–4 tjedna, glomerularna filtracija
mo`e se jo{ vratiti na 30–50% normalne vrijed-
nosti, ali neke se funkcije potpuno gube. Nakon
5–12 tjedana mo`e se normalizirati jo{ samo
10% funkcije.
Opstrukcijska nefropatija ~esto ima progre-
sivan tijek i stoga {to zapreka na putu otjecanja
mokra}e pogoduje razvoju infekcije, a zaraza raz-
voju kamenaca. Kamenac pak pove}ava opstruk-
ciju i tako se zatvara krug koji prvotni funkcijski
poreme}aj otjecanja mokra}e pretvara u bolest
koja napreduje o{te}uju}i mokra}ni sustav.
Tablica 30-5. Naj~e{}i uzroci opstruktivne uropatije
Opstrukcija u bubre`noj nakapnici ili mokra}ovodu
kamenci
retroperitonealni tumori
papilarna nekroza
Opstrukcija u vratu mokra}nog mjehura
karcinom prostate, mjehura i cerviksa
Opstrukcija uretre
hipertrofija ili karcinom prostate
striktura ureteralnog zaliska
PATOFIZIOLOGIJA 947
 30.3.1.
Dijagnoza postrenalnih opstrukcija ne mo`e
se postaviti na temelju promjena koli~ine i sasta-
va mokra}e, osim u slu~aju akutnog potpunog
obostranog za~epljenja koje izazove anuriju. U
kroni~nim bilateralnim opstrukcijama koli~ina
mokra}e mo`e biti normalna ili ~ak pove}ana jer,
osim promjena u veli~ini glomerularne filtracije
dolazi i do promjena u funkciji distalnih dijelova
nefrona, pa se manje reapsorbiraju Na+ i voda.
Mokra}a se ne mo`e koncentrirati ni zakiseliti, a
sadr`ava vi{e od 20 mmol/L Na+.
Neposredno nakon {to se odstrani zapreka, u
mokra}nim putovima mo`e nastati postopstruk-
cijska diureza. To je pove}ano izlu~ivanje one
mokra}e koja se bila nagomilala u pro{irenim od-
vodnim putovima. Pove}ana diureza mo`e, me-
|utim, potrajati i dulje vrijeme. Premda se mislilo
da se to zbiva zbog o{te}enja tubula, ~ini se da je
produljena diureza posredovana i ve}im koli~i-
nama natrijureti~kog hormona i karbamida koji
se nakupio tijekom zastoja mokra}e.
30.3.2. Poreme}aji funkcije donjeg
dijela odvodnih mokra}nih
putova
Mokra}ni mjehur skuplja za vrijeme punjenja (dija-
stola) mokra}u koja pritje~e kroz oba uretera. Punjenje
mokra}noga mjehura traje nekoliko sati, sve dok se ne
ispuni koli~inom mokra}e koja odgovara njegovu funk-
cijskom kapacitetu. Tada se povisuje tlak u mjehuru, po-
javljuje se nagon na mokrenje, a mokra}ni mjehur postaje
spreman za mokrenje (sistolu). Punjenje mjehura (dija-
stola) zahtijeva potpunu opu{tenost (relaksaciju) stijenke
mjehura za trajanja dijastole kako bi se u mjehuru i ret-
rogradno u mokra}ovodima i nakapnici o~uvao protok i
nizak tlak mokra}e va`an za rad i sigurnost bubrega.
Normalno ~ovjek mo`e potpuno kontrolirati mokrenje
(kontinencija). Inkontinencija je poreme}aj te kontrole,
uz istjecanje mokra}e.
Podra`aj mi{i}a stijenke mokra}noga mjehura za vri-
jeme punjenja uzrokuje nekontrolirane kontrakcije sti-
jenke mjehura i pove}anje tlaka u njemu. Prekidanje faze
punjenja mjehura zbog nekontroliranih kontrakcija mi{i-
}a u stijenci svojstvo je nestabilna mokra}nog mjehura.
Kad je podra`aj jak, nastaje stalan i izra`en nagon na
mokrenje koji bolesnika ometa no}u (nikturija) i danju
jer mora ~esto mokriti (polakisurija), a koli~ina izmokre-
ne mokra}e pri pojedinom mokrenju je smanjena. Mo-
kra}ni mjehur vrlo je osjetljiv pa nestabilno{}u reagira na
mnoge podra`aje (hladno}a, uzbu|enje, kofein) i bolesti
(cistitis, pijelonefritis, kamenci i pijesak u mjehuru, tu-
948 PATOFIZIOLOGIJA
30 Patofiziologija bubre`no-mokra}noga sustava
mori u mjehuru, adneksitis i dr.). U~estalo i bolno mo-
krenje uz malu koli~inu mokra}e (dizurija) jedan je od
naj~e{}ih simptoma koji se pojavljuje u podru~ju mokra-
}nog sustava. Kod jako podra`enog mjehura dio mokra}e
mo`e pro}i u mokra}nu cijev pa nastaje inkontinencija.
Za vrijeme punjenja mjehura stegnut je kru`ni mi{i}
zatvara~ na vratu mjehura (sfinkter) koji prije~i otjecanje
mokra}e kroz mokra}nu cijev. Ako popusti zatvara~ mje-
hura (sfinkter), nastaje inkontinencija jer mokra}a kapa
kroz mokra}nu cijev i neprestano vla`i bolesnika. Osim
prokapavanjem, u kontinentnih bolesnika mokra}ni se
mjehur mo`e iznenada potpuno isprazniti u tijeku sna
(enureza) ili u tijeku dana (automatski mjehur pri o{te}e-
nju kralje`ni~ne mo`dine). Mala djeca tako|er prazne
mjehur automatski, bez voljne kontrole.
Elektrofiziolo{ka analiza mokra}noga mjehura poka-
zuje da elektromiografska aktivnost mi{i}a zatvara~a
(sfinkter) traje za vrijeme punjenja mjehura i da EMG-
-aktivnost zatvara~a prestaje na po~etku mokrenja kad se
o~ekuje opu{tanje (relaksacija) sfinktera. Zatvara~ mje-
hura aktivan je u vrijeme punjenja mjehura (dijastola),
kad je opu{tena stijenka mjehura. Naprotiv, kad je stijen-
ka mjehura u fazi kontrakcije (sistola), tj. u vrijeme mo-
krenja, zatvara~ je opu{ten. Sklad izme|u mi{i}a stijenke
mjehura i njegova zatvara~a presudan je za normalan rad
mokra}noga mjehura. Kad se sklad izme|u stijenke (de-
truzor) i zatvara~a (sfinkter) poremeti (disinergija), sfin-
kter svojom aktivno{}u za vrijeme sistole ometa pra`nje-
nje mjehura.
Pra`njenje mokra}noga mjehura (mokrenje, mikcija)
odvija se u tijeku kratkotrajne sna`ne sistole mjehura. Za
to vrijeme pove}ava se tlak u mjehuru. Bubrezi su protiv
povi{ena tlaka u mjehuru za vrijeme mokrenja za{ti}eni
gra|om spoja izme|u mokra}ovoda i mjehura koji se za-
tvara za vrijeme sistole. Ako spoj izme|u mjehura i mo-
kra}ovoda po~ne popu{tati (previsok tlak u mjehuru,
priro|ene grje{ke), mokra}a se pri mokrenju vra}a u
mokra}ovod prema bubregu pa nastaje vezikoureteralni
refluks. Refluks je vrlo opasan jer prenosi tlak i infekciju
u bubreg.
Pra`njenje mjehura za vrijeme mokrenja mo`e biti
ote`ano zbog slabosti mi{i}a stijenke mjehura ili zbog po-
ve}ana otpora pri pra`njenju mjehura. Otpor koji ote`a-
va pra`njenje mjehura razvija se zbog razli~itih patolo-
{kih procesa (adenom prostate, karcinom prostate, kro-
ni~ni i akutni prostatitis, disinergija izme|u detruzora i
sfinktera, su`enje mokra}ne cijevi zbog ozljeda, su`enje
vanjskog u{}a mokra}ne cijevi i dr.). Ote`ano pra`njenje
uzrokuje hipertrofiju stijenke mjehura (trabekulacija) i
njezino izobli~enje (divertikuli). Dugotrajno iscrpljiva-
nje mjehura pove}anim otporom uvjetuje nepotpuno
pra`njenje mjehura, pa zaostaje mokra}a (rezidualna mo-
kra}a) ili se napokon razvije potpun zastoj mokrenja
(potpuna retencija). U toj fazi bolesti mogu u mjehuru
nastati kamenci i infekcija koji dalje pogor{avaju njegovu
funkciju. Neurogena disfunkcija mjehura (v. pogl. 12.)
nastaje u slu~aju bolesti i ozljeda `iv~anog sustava koji
sudjeluje u regulaciji rada mjehura.
 30 Patofiziologija bubre`no-mokra}noga sustava
30.4. Bubre`na insuficijencija
(zatajenje bubrega)
Bubre`nu insuficijenciju mo`emo podijeliti na
akutnu (zatajenje bubrega) i kroni~nu (zatajiva-
nje bubrega).
30.4.1. Akutna bubre`na insuficijencija
(akutno zatajenje bubrega)
Akutno zatajenje bubrega je naglo smanjenje
ekskrecijske funkcije prethodno zdravih bubrega
koje se ne mo`e popraviti regulacijom izvan-
bubre`nih ~imbenika. Naj~e{}e se o~ituje povi-
{enjem koncentracije karbamida i kreatinina u
krvi (koncentracija kreatinina se pove}ava za 10
mmola/L ili vi{e tijekom nekoliko dana) i oliguri-
jom (smanjenje diureze ispod 400 mL na dan), ali
mo`e biti pra}eno i odr`anom diurezom, od pre-
ko 600 mL mokra}e na dan.
30.4.1.1. Oblici akutnog zatajenja
bubrega
Nagao prestanak ekskrecijske bubre`ne funk-
cije mo`e nastati zbog poreme}aja cirkulacije,
o{te}enja bubre`nog parenhima ili smetnja u otje-
canju mokra}e. Zato razlikujemo prerenalno za-
tajenje bubrega, zatajenje bubrega u u`em smislu
(intrarenalno) i postrenalno zatajenje bubrega.
Iako svi ve} opisani poreme}aji bubre`ne funkci-
je mogu izazvati akutni prestanak rada bubrega,
akutno zatajenje naj~e{}e je posljedica akutne tu-
bularne nekroze, koja nastaje zbog produljene
bubre`ne ishemije ili toksi~nih o{te}enja tubula.
U patogenezi akutnog zatajenja bubrega u
u`em smislu sudjeluju brojni ~imbenici, koji se
mogu svrstati u: a) vaskularne, b) glomerularne i
c) tubularne (sl. 30-13).
Postishemi~na tubularna nekroza nadovezuje
se na prerenalno bubre`no zatajenje (v. odjeljak
1.). U tom stanju je bubre`na perfuzija ve} toliko
smanjena da regulacijski mehanizmi vi{e ne uspi-
jevaju popraviti glomerularnu filtraciju. Konstrik-
cija aferentne arteriole je jaka, a tonus eferentne
arteriole smanjen. Smanjenje tlaka u glomeruli-
ma izravno smanjuje koli~inu filtracije, a tome
pridonosi i o{te}enje ukupne filtracijske povr{ine
i smanjena propusnost glomerularne membrane.
30.4.
Pridru`uju se i tubularni ~imbenici. Oni uzrokuju
vazokonstrikciju aferentne arteriole, smanjenu
glomerularnu filtraciju, te opstrukciju lumena
tubula stani~nim ili drugim materijalom i bje`a-
nje filtrata iz lumena tubula u tkivo bubrega.
O{te}enja proksimalnih tubula (ishemi~na ili
nefrotoksi~na) smanjuju reapsorpciju Na+ (v. od-
jeljak 2.3.1.). Ve}a koli~ina natrija u tubularnoj
teku}ini koja dolazi do makule dense uzrokuje
putem tubuloglomerularne povratne sprege kon-
strikciju aferentne arteriole. Time se pogor{ava
ishemija i smanjuje glomerularna filtracija.
Glomerularnu filtraciju smanjuju i razli~ite
vazokonstrikcijske tvari (katekolamini, trombo-
ksan) kao i smanjena sinteza prostaglandina s va-
zodilatacijskim djelovanjem (v. odjeljak 1.). U
kanali}ima se nakupljaju ostatci nekroti~nih tu-
bularnih stanica. To mo`e zatvoriti tubule i povi-
siti intratubularni tlak, koji retrogradno smanju-
je glomerularnu filtraciju. Osim toga, za~epljenje
tubula smanjuje i protok krvi kroz pripadni glo-
merul, mehanizmom koji zasad nije razja{njen.
Dio ve} stvorenog filtrata cijedi se u bubre`no
tkivo, jer stijenka o{te}enih tubula postaje pro-
pusnija. Intersticijskom edemu pridru`uje se i
stani~ni, jer ishemija o{te}uje energijski metabo-
lizam stanica (v. pogl. 4.5.), {to se posebno ogle-
da u poreme}aju rada Na-K crpke. Zbog toga se u
stanici zadr`avaju elektroliti i voda. Edem i o{te-
}enje endotelnih stanica mogu pogor{ati ishemi-
ju, a u slu~aju oporavka krvotoka omesti protok
krvi i oporavak rada bubrega.
Svi nabrojeni mehanizmi tijekom akutne tu-
bularne nekroze smanjuju glomerularnu filtraci-
ju i uzrokuju oliguriju. Oligurija funkcijskog tipa
nastaje me|utim i u prerenalnom tipu zatajivanja
bubrega, u kojem jo{ nije do{lo do tubularne ne-
kroze, odnosno do akutnog zatajenja funkcije bu-
brega. Dijagnosti~ki i terapijski osobito je va`no
razlikovati ta dva poreme}aja (tabl. 30-2). Prere-
nalno zatajivanje bubrega s funkcijskom oligu-
rijom obilje`eno je smanjivanjem glomerularne
filtracije i pove}anjem tubularne reapsorpcije vo-
de i soli. Tubuli tu jo{ nisu o{te}eni ishemijom pa
mogu reagirati na ADH i aldosteron. To uzrokuje
stvaranje tipi~nih promjena sastava mokra}e, po-
vi{enje osmolalnosti mokra}e, povi{enje omjera
karbamid/kreatinin u plazmi, smanjenje koncen-
tracije Na+ u mokra}i i dr. (v. odjeljak 1).
U akutnoj tubularnoj nekrozi, koja je dovela
do akutnog zatajenja bubrega u u`em smislu,
PATOFIZIOLOGIJA 949
 30.4.1.
Slika 30-13. Patogeneza akutnoga bubre`nog zatajenja.
oliguriju, me|utim, prate nalazi koji pokazuju da
tubuli vi{e ne mogu obavljati svoje funkcije. Zbog
smanjenje sposobnosti ugu{}ivanja, koncentraci-
ja mokra}e postaje sli~na koncentraciji plazme,
te je ni`a od 350 mmol/kg.
Koncentracija natrija u mokra}i pove}ava se,
jer se smanjuje tubularna sposobnost reapsorpci-
je natrija. Zbog smanjenja reapsorpcijske funkci-
je tubula omjer karbamida u mokra}i i plazmi
smanjuje se ispod 3. Omjer plazmatskih koncen-
tracija karbamida i kreatinina nije povi{en kao u
prerenalnom bubre`nom zatajenju, nego iznosi
oko 20/1. Zbog smanjene sposobnosti koncen-
tracije mokra}e i smanjenja glomerularne filtra-
cije omjer kreatinina u mokra}i i plazmi snizuje
se ispod 20. U funkcijskoj oliguriji indeks bubre-
`nog zatajivanja (tabl. 30-2) ni`i je od 1, a u akut-
nom zatajenju bubrega u u`em smislu naj~e{}e je
vi{i od 3. Sli~no se pona{a i ekskrecijska frakcija
filtriranog natrija.
Akutnu tubularnu nekrozu, odnosno akutno
zatajenje bubrega u u`em smislu, mo`e pratiti i
normalna diureza, a po nekim podatcima taj je
oblik katkad i ~e{}i od prvog. Neoliguri~ni oblik
(preko 600 mL mokra}e/dan) ~e{}i je u bolesnika
u kojih je zatajenje nastalo djelovanjem nefroto-
950 PATOFIZIOLOGIJA
30 Patofiziologija bubre`no-mokra}noga sustava
ksi~nih antibiotika. Neovisno o etiologiji, mo`e
ga izazvati i primjena diuretika, zbog ~ega se us-
postavi diureza. Mehanizam neoliguri~nog obli-
ka akutnog zatajenja bubrega nije dovoljno jasan.
^ini se da je tu bubre`no o{te}enje manje izra`e-
no nego u oliguri~nom obliku. To se vidi i po re-
zultatima lije~enja diureticima; bolesnici koji po-
~nu mokriti nakon takvog lije~enja imaju manje
izra`eno bubre`no o{te}enje nego oni koji na nje-
ga nisu reagirali.
30.4.1.2. Poreme}aji funkcije bubrega u
akutnom zatajenju
U bolesnika s klini~kim sindromom akutnog
zatajenja bubrega izlu~ivanje vode je smanjeno.
Oligurija ili anurija opa`aju se u 70–80% boles-
nika. U fiziolo{kim uvjetima izvanbubre`ni dnev-
ni gubitak vode iznosi oko 800 mL; 400 mL gubi
se putem ko`e, a 400 mL disanjem. Endogenim
metabolizmom stvara se oko 300 mL vode. Ako
unos teku}ine prema{uje razliku od 500 mL, a
nema drugih putova kojima se teku}ina gubi iz
organizma, do}i }e do zadr`avanja teku}ine u
rahlom tkivu, organima i tjelesnim {upljinama.
Zadr`avanje teku}ine u nekim dijelovima unu-
 30 Patofiziologija bubre`no-mokra}noga sustava
tarstani~nog prostora, gdje je volumno pro{ire-
nje ograni~eno (npr. mozak), vitalno }e ugroziti
bolesnika.
Pri akutnom zatajenju bubrega ~esto se uo~a-
vaju elektrolitski poreme}aji. Hiponatrijemija je
posljedica ovih ~imbenika: 1) unos vode ve}i je
nego mogu}nost njezinog izlu~ivanja, 2) ve}a
proizvodnja vode endogenim metabolizmom, 3)
razaranje tkiva osloba|a dodatnu koli~inu vode,
4) razaranje stanica omogu}uje izmjenu izvansta-
ni~nog natrija za unutarstani~ni kalij. Dakle, u
akutnom zatajenju bubrega hiponatrijemija je
ponajprije posljedica suvi{ne slobodne teku}ine,
a ne manjka natrijeva iona koji se i zadr`ava zbog
smanjene glomeluralne funkcije. U intrarenal-
nom obliku akutnog bubre`nog zatajenja o{te-
}eni tubularni epitel nije u stanju reapsorbirati
natrij, tako da nalazimo ve}u koncentraciju nat-
rija u mokra}i nego u prerenalnoj azotemiji.
Naj~e{}i poreme}aj u ravnote`i kalija u boles-
nika s akutnim zatajenjem bubrega jest hiperkali-
jemija. Ona je posljedica nedovoljnog izlu~ivanja
kalija, povi{enog katabolizma, acidoze i hipoksi-
je. Stani~na o{te}enja, koja ~esto prate akutno za-
tajenje bubrega, dovode do izrazite hiperkalije-
mije, zbog visoke stani~ne koncentracije kalija.
Klini~ke posljedice hiperkalijemije nastaju prije
kad hiperkalijemija nastaje brzo. Poreme}aji elek-
tri~nog potencijala stani~ne membrane tada su
ja~i (v. pogl. 8.5.).
Endogenim metabolizmom stvara se dnevno 1
mmol/kg vodikova iona pa treba odstraniti 50 do
100 mmol vodikovih iona. U akutnom zatajenju
bubrega nastaje poreme}aj acidobazi~ne ravno-
te`e zbog smanjenog izlu~ivanje vodikovih iona u
sklopu o{te}enja epitelnih stanica u proksimal-
nom tubulu te smanjene zamjene vodikovog iona
za filtrirani natrij. Koncentraciju vodikovih iona
pove}avaju sulfati, fosfati i organski anioni koji
se osloba|aju u stani~nom katabolizmu (zbog vi-
{e koncentracije u stani~nom prostoru). Metabo-
lizam bjelan~evina, a manjim dijelom i metaboli-
zam ugljikohidrata i masti, dovodi do povi{enja
koncentracije vodikovih iona, dok dnevno sni`e-
nje koncentracije bikarbonata iznosi i do 15 do
20 mmol/L.
Bubre`no izlu~ivanje fosfata smanjeno je u
akutnom zatajenju pa se ~esto razvija hiperfosfa-
temija. Povi{enje koncentracije fosfata nije samo
posljedica nedovoljnog izlu~ivanja nego nastaje i
zbog stani~nih o{te}enja i izlaska fosfata u izvan-
30.4.1.
stani~ni prostor. Ve} prvih dana akutnog zataje-
nja bubrega razvija se hipokalcijemija sa susljed-
nom sekundarnom hiperparatireozom. Dijelom
je tome uzrok odlaganje kalcija s fosfatom u tki-
vo, a dijelom neosjetljivost prema povi{enoj kon-
centraciji paratireoidnog hormona, tj. smanjeno
osloba|anje kalcija iz kostiju.
Smanjena ekskrecijska funkcija bubrega povi-
suje koncentracije razgradnih produkata meta-
bolizma koji se sada nedostatno izlu~uju mokra-
}om. U organizmu se nakupljaju du{ikovi spojevi
kreatinin, karbamid, mokra}na kiselina i drugi
metaboliti koji sadr`avaju du{ik, pa se razvija
azotemija (v. odjeljak 1.). Povi{enje koncentra-
cije kreatinina iznosi dnevno 40–200 mmol/L,
ovisno o stupnju mi{i}nog katabolizma. On je
osobito visok u akutnom zatajenju bubrega uzro-
kovanom rabdomiolizom (raspadom mi{i}nog
tkiva); tada se iz mi{i}a osloba|a velika koli~ina
kreatinina koji neenzimskim putem nastaje iz mi-
{i}nog kreatina.
30.4.1.3. Utjecaj akutnog zatajenja
bubrega na druge organe i
organske sustave
Kardiovaskularni sustav ugro`en je suvi{nom
teku}inom, zbog zadr`avanja soli i vode. U oko
15 do 25% bolesnika nastaje sistoli~ko-dijastoli-
~ka hipertenzija, dijelom zbog zadr`avanja teku-
}ine, a dijelom zbog podra`aja sklopa renin-an-
giotenzin. Poreme}aji sr~anog ritma pojavljuju se
u 20–30% bolesnika.
Neurolo{ke komplikacije obuhva}aju utjecaje
na periferni i sredi{nji `iv~ani sustav. Nastaju
zbog djelovanja uremi~nih toksina, elektrolitskih
poreme}aja i metaboli~ke acidoze na stani~noj
razini. Gastrointestinalni poreme}aji u akutnom
zatajenju bubrega uklju~uju krvarenja zbog poja-
~anog lu~enja gastrina i stresa. Drugi su razlog vi-
soke smrtnosti u ovom sindromu. Anemija u
akutnom zatajenju bubrega posljedica je smanje-
ne sinteze eritropoetina i ve}e krhkosti eritrocita
zbog uremi~nih toksina. Katkad postoji trombo-
citopenija koja se obja{njava smanjenom trombo-
citopoezom u ko{tanoj sr`i, ali i kvalitativnim
poreme}ajem. Zbog nje postoji pove}ana sklo-
nost krvarenju.
Infekcije se pojavljuju ~esto i uzrok su smrt-
nom ishodu u 30 do 70% slu~ajeva. Posljedica su
intenzivnog lije~enja koje sa sobom nosi i ve}u
PATOFIZIOLOGIJA 951
 30.4.1.
mogu}nost komplikacija, te smanjene obrambe-
ne snage organizma zbog disfunkcije leukocita,
limfopenije i oslabljene upalne reakcije.
Endokrinolo{ki poreme}aji nastaju u akutnom zataje-
nju bubrega. U bubregu se sintetiziraju eritropoetin, re-
nin, te 1,25-dihidroksikolekalciferol, a metaboliziraju se
paratireoidni hormon, inzulin, glukagon, gastrin, hor-
mon rasta, prolaktin, TSH, antidiureti~ki hormon, oksi-
tocin, bradikinin, te angiotenzin. U bolesnika s akutnim
zatajenjem bubrega lu~enje parathormona povi{eno je
zbog hiperfosfatemije. Povi{enje koncentracije fosfata
nastalo zbog smanjenog izlu~ivanja mokra}om, poti~e
pove}anje lu~enja parathormona, koji smanjuje reapsor-
pciju fosfata. Plazmatska koncentracija inzulina koji se u
proksimalnom tubulu reapsorbira i metabolizira, mo`e
tako|er biti povi{ena.
30.4.1.4. Faze oporavka u akutnom
zatajenju bubrega
Ako nije ireverzibilno, akutno zatajenje bu-
brega traje prosje~no 7–21 dan. Mo`e se me-
|utim produljiti i na 3–6 mjeseci. Nakon toga
obi~no uslijedi oporavak, u kojem se na fazu oli-
gurije nadovezuju rana diureti~ka faza i kasna
diureti~ka faza s oporavkom bubrega (sl. 30-14).
U ranoj diureti~koj fazi postupno se oporavlja
glomerul i proces filtracije, {to pove}ava i eks-
kreciju mokra}e. Koncentracija kreatinina u pla-
zmi po~inje se, me|utim, smanjivati tek onda kad
izlu~ivanje kreatinina nadma{i dnevnu proizvod-
nju kreatina. Budu}i da se tubularne funkcije
oporavljaju sporije od glomerularnih, u nekih
bolesnika mo`e biti izra`ena i kasna diureti~ka
faza, uzrokovana smanjenom reapsorpcijom
Na+ i vode u tubulima.
30.4.2. Kroni~na bubre`na
insuficijencija (kroni~no
bubre`no zatajivanje)
Kroni~no zatajivanje bubrega ozna~ava na-
preduju}e i nepopravljivo o{te}enje bubre`nih
funkcija.
30.4.2.1. Stupnjevi poreme}aja bubre`nih
funkcija
S obzirom na te`inu o{te}enja razlikujemo
nekoliko stupnjeva (faza) poreme}aja bubre`ne
funkcije (tabl. 30-6).
952 PATOFIZIOLOGIJA
30 Patofiziologija bubre`no-mokra}noga sustava
Slika 30-14. Promjene plazmatskih koncentracija kreatinina ti-
jekom tipi~ne akutne tubularne nekroze. GF – glomerularna fil-
tracija.
U fazi I kroni~nog zatajivanja bubrega smanje-
na je bubre`na funkcionalna pri~uva. Veli~ina
glomerularne filtracije sni`ena je na 30 do 50
mL/min. Bolesnik nema subjektivnih tegoba, a
ekskrecijske, biosinteti~ke i regulacijske bubre-
`ne funkcije su odr`ane.
U fazi II smanjena je ekskrecijska funkcija bu-
brega tako da se veli~ina glomerularne filtracije
kre}e od 15 do 30 mL/min. Du{ikovi spojevi
(karbamid, kreatinin i drugi) zaostaju pa se poja-
vljuje azotemija, tj. povi{enje njihove plazmatske
koncentracije. Smanjena je sposobnost izlu~iva-
nja koncentrirane mokra}e pa postoji poliurija s
izostenurijom (v. odjeljak 5.2.2.) i po~etni znako-
vi bubre`ne insuficijencije – arterijska hiperten-
zija i anemija. Pojavljuju se znakovi netolerancije
ugljikohidrata (zbog ko~enja enzimskih sustava i
smanjenog metabolizma inzulina), hiperuricemi-
ja (zbog smanjenog izlu~ivanja mokra}ne kiseli-
ne) i hipertrigliceridemija (smanjena aktivnost
lipoproteinske lipaze). Jo{ nema subjektivnih te-
goba, ali pri svakom ve}em stresu bolesnici lako
prelaze u sljede}u fazu.
U fazi III ili uremiji pojavljuju se poreme}aji u
kardiovaskularnom, probavnom i `iv~anom su-
stavu. Glomerularna filtracija smanjena je na oko
10 mL/min. Obi~no postoji te`a anemija i arterij-
ska hipertenzija. U toj fazi povi{ena je koncentra-
cija kalija u plazmi, ali jo{ nema klini~kih o~itava-
nja hipokalijemije.
U fazi IV kroni~nog zatajivanja bubrega na-
zvanoj jo{ i terminalna uremija, glomerularna fil-
tracija smanjuje se na 5 mL/min i manje. Klini-
 30 Patofiziologija bubre`no-mokra}noga sustava 30.4.2.

Tablica 30-6. Stupnjevi kroni~nog zatajivanja bubrega

nealnoj hemodijalizi nego u onih na izvantjelesnoj hemo-
dijalizi. To upu}uje na va`nost spojeva srednje moleku-
Stupanj % glomerularne filtracije
larne mase (od 300 do 5.000) me|u kojima su hormoni i
drugi uremi~ni toksini. Za odstranjivanje tih spojeva va-
I – sni`ena bubre`na pri~uva 30 `nije je vrijeme u kojem se odstranjuju i povr{ina dijaliza-
II – zadr`avanje du{ikovih tvari 15 cijske membrane nego brzina protoka krvi.
III – uremija 10 Najva`niji organski spojevi koji se nakupljaju
IV – terminalna uremija <5
u uremiji su karbamid, kreatinin, guanidin, me-
til-guanidin, mokra}na kiselina, cAMP, uremi~ni
toksini iz skupine »srednjih molekula«, te niz
~kom slikom prevladavaju simptomi uremi~kog
hormona.
sindroma koji se mogu odstraniti jedino hemodi-
Karbamid spada u bla`e uremi~ke toksine ali
jalizom.
se guanidinski spojevi (me|uprodukti u sintezi
kreatina) navode kao va`ni toksini.
30.4.2.2. Patofiziolo{ke posljedice Koncentracija cAMP-a povi{ena je u uremiji
zatajivanja bubrega pa se remeti agregacija trombocita. Koncentraci-
ja alifati~kih amina, koji nastaju u crijevu pod
Kroni~no zatajivanje bubrega remeti funkcije djelovanjem bakterija, povi{ena je u uremi~koj
gotovo svih organa i organskih sustava (sl. 30- plazmi. Sterilizacija crijeva antibioticima {irokog
-15). Opisat }emo one koji su patofiziolo{ki naj- spektra mo`e smanjiti koncentraciju alifati~kih
va`niji. amina i susljedne du{evne i neurolo{ke simpto-
Uremi~ki toksini su spojevi koji se nakupljaju u kro- me.
ni~nom zatajivanju bubrega imaju toksi~ne u~inke na po-
kusne `ivotinje, kulture tkiva i stanica i otopine enzima. U uremiji je povi{ena koncentracija poliamina
^injenica da prehrana siroma{na bjelan~evinama ubla- (putrescini, spermidini, spermini). Oni mijenjaju
`ava klini~ku sliku uremije navodi na pomisao da su aktivnost mnogih enzima, te smanjuju prijenos
otrovni spojevi prete`no nastali u katabolizmu bjelan~e- glukoze u jejunumu {takora. Spermini mogu ko-
vina i aminokiselina. Razgradnja masti i ugljikohidrata ~iti eritropoezu i pridonositi anemiji. Povi{enje
zavr{ava ugljikovim dioksidom i vodom koji se mogu od-
koncentracije uremi~kih toksina posljedica je
straniti disanjem i kroz ko`u pa ti spojevi ne bi smjeli bi-
tno utjecati na bolest. Unato~ vi{im plazmatskim koncen- smanjene ekskrecijske funkcije bubrega te sma-
tracijama karbamida i kreatinina, neuropatija i bubre`na njenog kataboliziranja zbog smanjenja bubre`ne
osteodistrofija manje su izra`ene u bolesnika na perito- mase. U nekim primjerima radi se i o pove}anom

Slika 30-15. Patogeneza uremi~kog sindroma.

PATOFIZIOLOGIJA 953
 30.4.2. 30 Patofiziologija bubre`no-mokra}noga sustava

lu~enju; npr. parathormon, inzulin, glukagon, Ne vi|aju se te{ke hiperglikemije i dekompenza-

hormon rasta, luteiniziraju}i hormon i prolaktin cija {e}erne bolesti u smislu ketoacidoze pa govo-
u uremiji se poja~ano lu~e. rimo o azotemi~nom pseudodijabetesu. Koncen-
Uremi~ki poreme}aji stani~nih funkcija se te- tracija inzulina je ina~e blago povi{ena zbog sma-
melje na smanjenoj aktivnosti enzima Na-K ATP- njene razgradnje. Opa`a se i zako~enje gluko-
-aze u uremiji {to mijenja membranski potencijal liti~kih enzima (sl. 30-16).
jer taj enzim omogu}uje izlazak natrija iz stanica. Smanjena sposobnost koncentriranja mokra-
Kad je Na-K crpka dijelom zako~ena, nakupljaju }e uzrokuje poreme}aj ravnote`e vode i natrija.
se ioni natrija u stanici. Zbog toga se smanjuje Pojavljuje se pri sni`enju veli~ine glomerularne
membranski potencijal, a kalijevi ioni izlaze iz filtracije na 30 mL/min, a o~ituje se poliurijom s
stani~nog prostora. izostenurijom. Taj poreme}aj podrobno je opisan
Izlazak kalija iz stanice manji je od koli~ine u sljede}em odjeljku. Nedovoljna nadoknada gu-
natrijevih i klorovih iona u stanici pa se koncen- bitka teku}ine mo`e pogor{avati postoje}u bu-
tracija stani~ne teku}ine ipak pove}ava, te voda bre`nu funkciju. S druge strane, organizam je
ulazi u stanicu i stanica bubri. osjetljiviji na iznenadna optere}enja vodom. Su-
vi{an unos vode koji se u kratkom vremenu ne
Poreme}aji metabolizma bjelan~evina, uglji-
mo`e izlu~iti dovodi do hipertenzije, edema i
kohidrata i masti razvijaju se u zatajenju bu-
kongestivne sr~ane insuficijencije. Smanjena glo-
brega. Nedovoljno izlu~ivanje proizvoda meta-
merularna filtracija natrija u kroni~nom zatajiva-
bolizma bjelan~evina zbog zatajivanja bubrega
nju bubrega pra}ena je smanjenom reapsorpci-
odgovorno je za nepodno{enje bjelan~evina u uz- jom. U uznapredovalom kroni~nom zatajivanju
napredovaloj fazi kroni~nog zatajivanja bubrega bubrega bubrezi zbog smanjene glomerularne fil-
(v. pogl. 6.3.). Nedovoljno izlu~ivanje proizvoda tracije ipak zadr`avaju ion natrija, te se razvija
proteinskog metabolizma dominantno je me|u zastoj teku}ine i arterijska hipertenzija.
uzrocima uremije. Velikim dijelom odgovorno je Premda se poreme}aji ravnote`e kalija pojav-
i za klini~ku sliku u uznapredovaloj fazi bolesti: ljuju i u ranijim fazama kroni~nog zatajivanja bu-
glavobolju, povra}anje, mu~ninu, uremi~no inje brega, sve do sni`enja veli~ine glomerularne fil-
po ko`i (izlu~ivanje karbamida putem ko`e) i dr.
Proizvodi proteinskog metabolizma mogu se ve-
zati i na slobodne bjelan~evine {to istiskuje lije-
kove s mjesta na kojima se oni ve`u na bjelan~evi-
ne. Tako dolazi do pove}ane koncentracije slo-
bodnog lijeka u plazmi, te mogu}nosti otrovanja
(pored smanjenog izlu~ivanja i metaboliziranja u
funkcionalno o{te}enom bubre`nom parenhi-
mu). Smanjena je aktivnost lipoproteinske lipaze
pa se smanjuje odstranjivanje triglicerida iz krvi.
S druge strane, u kroni~nom zatajivanju bubrega
mo`e se pojaviti hiperinzulinizam (smanjeno je
metaboliziranje inzulina u proksimalnom kanali-
}u). Svojim lipogenim djelovanjem on mo`e po-
ve}ati sintezu triglicerida. Hipertrigliceridemija
u kroni~nom zatajivanju bubrega jedan je od ~im-
benika visoke u~estalosti prijevremene ateroskle-
roze (v. pogl. 6.2.).
Poreme}aj metabolizma ugljikohidrata po-
sljedica je neosjetljivosti perifernih tkiva prema
inzulinu (uremi~ki toksini, ~ini se, blokiraju re-
ceptorska mjesta stanice za inzulin), dakle, nedo-
voljan je prijenos glukoze u stanice. Nerijetko je Slika 30-16. Zako~enje metabolizma glukoze u uremiji. Enzimi
~ija je aktivnost smanjena ozna~eni su plavo.
blago povi{ena koncentracija glukoze u plazmi.

954 PATOFIZIOLOGIJA
 30 Patofiziologija bubre`no-mokra}noga sustava 30.4.2.

tracije na 5 mL/min ili manje, klini~ki simptomi Poreme}aj prometa kalcija i fosfata i poreme-
uglavnom se ne pojavljuju. Svako optere}enje ka- }aji ko{tanog sustava razvijaju se u kroni~nom
lijem, hranom ili tkivnim o{te}enjem dovodi do bubre`nom zatajivanju. Kad se glomerularna fil-
iznenadnih povi{enja koncentracije kalija u plaz- tracija snizi na 25% normalne ili manje, dolazi
mi koji }e ugroziti bolesnika jer on nije u stanju do bubre`nog zastoja fosfata. Zbog hiperfosfa-
odstraniti suvi{ak kalija. Nedovoljno izlu~ivanje temije i o{te}enja bubre`nog parenhima sni`ava
kalija pojavljuje se kasno zbog toga jer se kalij se proizvodnja 1,25(OH)2D3. Susljedno sni`enje
pod djelovanjem aldosterona uspijeva izlu~iti u koncentracije kalcija poti~e lu~enje PTH. To su
distalnom nefronu i kolonu. Bolesnici s kroni- glavni ~imbenici poreme}aja ko{tanog sustava u
~nim zatajivanjem bubrega osobito su osjetljivi uremiji koji se o~ituju kao renalna osteodistrofi-
na primjenu diuretika koji {tede kalij. U slu~aju ja.
nekriti~ke primjene, te tvari mogu uzrokovati hi- Za patogenezu bubre`ne osteodistrofije po-
perkalijemiju koja ugro`ava `ivot bolesnika. Iz- sebno je va`no zadr`avanje fosfata u organizmu i
nenadno sni`enje pH mo`e tako|er dovesti do smanjena koncentracija 1,25(OH)2D3 u plazmi
izlaska kalija iz stanice. Pri sni`enju pH u krvi za (sl. 30-17). Ta dva poreme}aja bitna su u razvoju
0,1 dolazi do povi{enja plazmatske koncentracije hipokalcijemije s posljedi~nim razvojem sekun-
kalija za 0,6 mmol/L. darne hiperparatireoze. S napredovanjem zataje-
Visoka koncentracija kalija u plazmi, bez optere}enja nja bubre`ne funkcije i drugi ~imbenici poja~ava-
kalijem (acidozom, oligurijom ili o{te}enjem tkiva) upu- ju ko{tanu bolest. Glomerularna filtracija manja
}uje na vjerojatnost hiporeninemi~nog hipoaldosteroniz- od 20 mL/min uzrokuje acidozu koja razara kosti
ma. Taj sindrom obilje`en je umjerenom bubre`nom insu- jer pove}ava negativnu ravnote`u kalcija.
ficijencijom i {e}ernom bole{}u, te hiperkalijemijom i
Prolazna pove}anja koncentracije fosfata u
metaboli~kom acidozom, {to je nerazmjerno jako izra`e-
nom stupnju bubre`nog o{te}enja. plazmi pojavljuju se rano u tijeku bolesti zbog
smanjene glomerularne filtracije. Hiperfosfate-
U kroni~nom zatajivanju bubrega hipokalije-
mija smanjuje koncentraciju kalcija u plazmi (v.
mija je rje|a. Obi~no je posljedica nedovoljnog
pogl. 8.6.2.) i pove}ava lu~enje PTH te potiskuje
unosa, ve}eg gubitka probavnim sustavom ili na-
aktivnost 1a-hidroksilaze u bubregu, {to smanju-
staje zbog primjene diuretika. Kad{to (rijetko)
je proizvodnju 1,25(OH)2D3.
posljedica je gubitka kalija u poliuriji zbog kroni-
~nog zatajivanja bubrega.
Poreme}aj acidobazi~ne ravnote`e nastaje s
napredovanjem bubre`ne insuficijencije. Sma-
njen broj funkcijskih sposobnih nefrona (»hipo-
teza neo{te}enih nefrona«), pove}ava reapsorp-
ciju filtriranog bikarbonata i sekreciju vodikovih
iona nadomje{taju}i na taj na~in nefrone koji su
o{te}eni. Bubrezi, intracelularni puferi i disanje
sprje~avaju acidozu sve dok se veli~ina glomeru-
larne filtracije ne smanji na 20 mL/min. Daljnji
gubitak funkcije preostalih nefrona ima za po-
sljedicu nedovoljnu sintezu amonijaka uz sma-
njenu regeneraciju bikarbonata u tubulima, a
zbog istodobnog zadr`avanja razli~itih aniona
(fosfata, sulfata i aniona organskih kiselina) raz-
vija se acidoza s anionskim manjkom. Razvoj me-
taboli~ke acidoze zbog nedovoljnog izlu~ivanja
vodikovih iona ima za posljedicu smanjivanje
plazmatske koncentracije bikarbonata. S napre-
dovanjem acidoze, u svrhu puferske aktivnosti
osloba|aju se alkalne soli iz kostiju – kalcijev kar-
Slika 30-17. Nastanak bubre`ne osteodistrofije.
bonat i fosfat.

PATOFIZIOLOGIJA 955
 30.4.2.
Poreme}aji metabolizma vitamina D utje~u na
koncentraciju kalcija i fosfata u bolesnika s ure-
mijom. Smanjeno stvaranje 1,25(OH)2D3 zbog
hiperfosfatemije i propadanja bubre`nog paren-
hima za vrijeme bubre`ne bolesti uzrokuje sma-
njenu apsorpciju kalcija i prolaznu hipokalcije-
miju. Hipokalcijemija i manjak 1,25(OH)2D3 po-
ti~u lu~enje PTH. Naime, vitamin D3 normalno
ko~i ekspresiju gena za PTH u paratireoidnim `li-
jezdama, te je njegov manjak u bubre`noj bolesti
glavni uzrok sekundarnoj hiperparatireozi. Se-
kundarnoj hiperparatireozi pridonosi smanjenje
osjetljivosti osjetnika za kalcij u paratireoidnim
`ljezdama i hiperfosfatemija koja neposrednim
djelovanjem na paratireoidne `lijezde pove}ava
otpu{tanje PTH.
Niske izvanstani~ne koncentracije kalcija traj-
no povisuju lu~enje PTH {to dovodi do sekun-
darne hiperparatireoze. U nekim se slu~ajevima
kasnije razvija i autonomnost paratireoidne `li-
jezde, tzv. tercijarna hiperparatireoza. Posljedica
velike koncentracije PTH je normalizacija ili ~ak
pove}anje koncentracije kalcija u plazmi, ali na
ra~un resorpcije i demineralizacije kosti. Resorp-
cija i demineralizacija nastaju kao posljedica po-
ja~ane osteoklasti~ne aktivnosti, ubrzane dife-
rencijacije mononukleara u osteoklaste, te pove-
}anog stvaranja ko{tanog kolagena. To sve skupa
vodi u osteitis fibrosa cystica.
Niske koncentracije 1,25(OH)2D3 u krvi, za-
jedno s hipokalcijemijom, odgovorne su za o-
steomalaciju, stanje gdje ne dolazi do kalcifikaci-
je novostvorenog osteoida. U odraslih uremi~ara
te su dvije slike »izmije{ane« i o~ituju se razli~i-
tim oblicima renalne osteodistrofije, dok se u
uremi~ne djece nalazi slika tzv. renalnog rahitisa.
Ko{tani poreme}aji susre}u se u oko desetine
uremi~ara, dok se histolo{ke promjene nalaze u
90% bolesnika.
U uremiji je zapa`ena smanjena reaktivnost
skeleta na djelovanje PTH. Patofiziolo{ka podlo-
ga toga poreme}aja nije razja{njena. Smatra se da
je za smanjeno reagiranje skeleta na PTH odgo-
voran poreme}aj funkcije vitamina D i hiperfos-
fatemija.
Hematolo{ki poreme}aji u uremiji uklju~uju
vi{e mehanizama. Normocitna, normokromna,
neregenerativna anemija s koncentracijama he-
moglobina od 50 do 70 g/L redovit je pratilac
956 PATOFIZIOLOGIJA
30 Patofiziologija bubre`no-mokra}noga sustava
zavr{ne faze kroni~nog zatajivanja bubrega. Glav-
ni su razlozi anemije:
1) smanjeno stvaranje eritropoetina zbog gubit-
ka bubre`nog parenhima,
2) usporenje eritropoeze zbog relativne neos-
jetljivosti eritroidne loze na eritropoetin u
uremi~noj sredini,
3) hemoliza uvjetovana uremi~nim otrovima
koji o{te}uju membransku funkciju eritroci-
ta (Na-K crpku). Hemolizi pridonose i mi-
kroangiopatija, smanjena aktivnost fosfoglu-
konatnog puta, rigidnost stani~ne membrane
i, u ponekih bolesnika, hipersplenizam.
Pogor{anju anemije mogu pridonijeti manjak
folata i `eljeza, malnutricija, sekundarna hiper-
paratireoza, krvarenja, infekcije i lijekovi. Termi-
nalno zatajivanje bubrega pra}eno je redovito i
smanjenim ukupnim brojem limfocita T i B. Izra-
zito je o{te}ena stani~na imunost, a ne{to manje
humoralna. To je jedan od bitnih razloga sklono-
sti tih bolesnika infekcijama. Sklonost krvarenji-
ma iznimno je ~esta, a primarno je uvjetovana
poreme}enom funkcijom trombocita.
To se o~ituje produljenim vremenom krva-
renja, smanjenom adhezivno{}u i agregacijom
trombocita, o{te}enom reakcijom osloba|anja
trombocitnih faktora, te smanjenom aktivno{}u
trombocitnog faktora III. Navedene abnormal-
nosti trombocita uvjetovane su povi{enom kon-
centracijom cAMP-a, a u nekih bolesnika i trom-
bocitopenijom.
Uremija uzrokuje i poreme}aje drugih organ-
skih sustava.
Hormonski poreme}aji, osim ve} opisanih
poreme}aja PTH, u uremiji su ~esti, ali malokad
su od ve}e va`nosti. Sni`ena je periferna kon-
centracija hormona {titnja~e (osobito trijodtiro-
nina), no bazalni je metabolizam u normalnim
granicama. U mu{karaca je o{te}ena spermatoge-
neza, sni`en je libido i potencija, a u uremi~nih
nelije~enih `ena iznimno je rijetko za~e}e koje je
uvijek pra}eno poba~ajem.
Gastrointestinalni poreme}aji pojavljuju se
du` cijelog probavnog sustava, po~ev od stomati-
tisa i ragada u ustima uvjetovanih isu{enjem sluz-
nice i amonijakom nastalim cijepanjem karba-
mida, do ~e{}e ulkusne bolesti, ali koja nije u jas-
noj podudarnosti s hipergastrinemijom i hiper-
kalcijemijom koje se susre}u u dijela uremi~nih
bolesnika. Pankreatitis, akutni, recidiviraju}i i
 30 Patofiziologija bubre`no-mokra}noga sustava
kroni~ni, pojavljuje se u hiperkalcijemi~nih ure-
mi~ara (sekundarna i tercijarna hiperparatireo-
za) zbog lu~enja i odlaganja kalcija u kanali}ima.
Enterokolitis u uznapredovaloj uremiji posljedi-
ca je ishemi~nih i toksi~nih promjena crijevne
sluznice.
Popu{tanje srca ~esta je pojava, a uvjetovano
je zastojem vode i soli (volumno optere}enje) te
hipertenzijom (tla~no optere}enje). Hemoragi-
~ni eksudacijski perikarditis ~est je pratilac uz-
napredovale uremije, a mo`e se pojaviti eksuda-
cija i u drugim seroznim {upljinama (uremi~ni
poliserozitis).
Poseban oblik zastoja u plu}ima su uremi~na
plu}a s obostranim perihilarnim zastojem, kao
krila leptira, koji je uvjetovan metaboli~kim otro-
vima i promijenjenom osmolalno{}u, a susre}e se
i bez ve}eg volumnog optere}enja.
Brojni metaboli~ki poreme}aji ugljikohidrata,
masti, te povi{en tlak dovode do ubrzane atero-
skleroze.
U uznapredovaloj uremiji nalazimo i poreme-
}aje sredi{njega `iv~anog sustava, naj~e{}e eksci-
taciju ili depresiju svijesti sve do kome (v. pogl.
19.3.2.2.4.). Uvjetovani su primarno osmoti-
~kim i acidobazi~nim poreme}ajima. Pojavljuju
se i ekstrapiramidalni simptomi, te periferne neu-
ropatije, u po~etku senzori~ke, a kasnije i moto-
ri~ke.
30.5. Poreme}aji koli~ine i
sastava mokra}e
Koli~ina izlu~ene mokra}e ovisi o razlici iz-
me|u veli~ine glomerularne filtracije i tubularne
reapsorpcije, pa se odre|ivanjem samog volume-
na izlu~ene mokra}e ne mo`e utvrditi funkcioni-
raju li bubrezi normalno. U te{koj bubre`noj bo-
lesti glomerularna filtracija npr. s normalnih 180
L/dan, mo`e se smanjiti na 10 L/dan. Ako se pri
tome 9,5 L reapsorbira, izlu~it }e se 500 mL (u-
mjesto normalnih 1–2 L), tj. bolesnik }e biti oli-
guri~an. Ako se, me|utim, reapsorbira samo 8 L,
izlu~it }e se ~ak 2 L mokra}e, a bolesnik }e i dalje
imati uznapredovalo bubre`no zatajenje. Koliko
}e se teku}ine reapsorbirati, odnosno izlu~iti mo-
kra}om, ovisi o djelovanju prilagodbenih meha-
nizama, koji se uklju~uju zbog smanjivanja glo-
merularne filtracije, i o funkcijskoj vrijednosti
30.4.2.
tubula. Odre|ivanje volumena izlu~ene mokra}e
ima stoga svoju dijagnosti~ku va`nost jedino on-
da kad se istodobno odre|uje i njezin sastav i
procjenjuje funkcija glomerula i tubula.
30.5.1. Oligurije
Oligurija je smanjenje diureze ispod 400 mL
mokra}e na dan. Mo`e biti prerenalna, renalna
ili postrenalna.
30.5.1.1. Prerenalne oligurije
Osnovni prerenalni ~imbenik koji utje~e na
koli~inu i sastav mokra}e jest bubre`ni protok
krvi, pa }e oliguriju izazvati sva stanja koja sma-
njuju volumen plazme ili izazivaju ve}u reapsor-
pciju teku}ine u tubulima.
Ve}ina tih prerenalnih ~imbenika (opisani u
odjeljku 1.) smanjuje protok krvi kroz sva tkiva,
a neki dovode do selektivne bubre`ne ishemije
(hepatorenalni sindrom, obostrano ili jednostra-
no su`enje a. renalis). Zbog smanjivanja glome-
rularne filtracije i djelovanja kompenzacijskih
mehanizama koji nastoje pove}ati smanjen mi-
nutni volumen srca (aktivacija cirkulacijskih ref-
leksa, reninsko-angiotenzinskog sustava, aldoste-
rona i ADH) nastaju relativno karakteristi~ne
promjene u koli~ini i sastavu mokra}e. Izlu~uje
se manje od 400 mL mokra}e na dan, u kojoj ima
manje od 20 mmol/L Na+. Zbog u~inka ADH
koncentracija mokra}e ve}a je od 500 mmol/kg,
a reapsorbira se i vi{e karbamida, pa omjer kon-
centracija karbamida i kreatinina u plazmi posta-
je ve}i od 40:1 (tabl. 30-2).
Poseban oblik prerenalne oligurije mo`e nastati i
zbog pretjeranog lu~enja ADH, zbog podra`aja supraop-
ti~kih jezgara (bol, emocije, nikotin, morfin i kolinergi-
~ne tvari, ozljede glave, meningitisi) ili ektopi~ne
produkcije ADH (karcinomi bronha i gu{tera~e, tumori
na bazi mozga). Ve}a reapsorpcija vode u distalnim i sa-
birnim tubulima pove}ava volumen tjelesnih teku}ina i
arterijski krvni tlak, koji uskoro nadvlada djelovanje
ADH i normalizira izlu~ivanje mokra}e. Me|utim, hi-
pervolemija potiskuje lu~enje aldosterona, pa se s vreme-
nom gubi sve vi{e Na+ (v. pogl. 10.6.2.2.). Nastala
hiponatrijemija mo`e izazvati sr~anu fibrilaciju.
Oligurije nastale zbog primarnog aldosteronizma ta-
ko|er su privremene, jer pretjerana reapsorpcija soli ta-
ko|er pove}ava volumen plazme i arterijski tlak, koji
pove}a glomerularnu filtraciju i normalizira diurezu.
Osim sklonosti hipernatrijemiji, pretjerano lu~enje aldo-
sterona mo`e izazvati i hipokalijemiju, koja nakon duljeg
trajanja uzrokuje hipokalijemijsku nefropatiju.
PATOFIZIOLOGIJA 957
 30.5.1.
30.5.1.2. Renalne oligurije
U svim bubre`nim bolestima glomerularna fil-
tracija se prije ili kasnije smanjuje zbog ~imbeni-
ka koji primarno ili sekundarno o{te}uju glome-
rule (zbog smanjenja protoka krvi ili povi{enja
tlaka u Bowmanovoj ~ahuri smanjuje se ukupna
filtracijska povr{ina ili filtracijski tlak). Pri tome
mo`e biti pogo|ena funkcija svih nefrona, pa se
glomerularna filtracija smanjuje u svakom poje-
dinom nefronu. Kad se, me|utim, bolest razvija
jednostrano ili se uni{te samo neki nefroni, preo-
stali hipertrofiraju, pa se glomerularna filtracija
u njima mo`e i pove}ati, premda je ukupna glo-
merularna filtracija smanjena. Koliko }e se u ta-
kvim uvjetima stvoriti mokra}e i kakav }e biti
njezin sastav, ovisi o tome koliko je o~uvan tubu-
larni sustav.
Smanjenje glomerularne filtracije svih nefro-
na uz dobro o~uvane tubularne funkcije dovodi
do gubitka glomerulotubularne ravnote`e s do-
minacijom tubula, pa se zbog ve}e reapsorpcije
vode i soli razvija oligurija. Koncentracija mo-
kra}e ve}a je od 500 mmol/kg (specifi~na te`ina
1023). Sadr`aj Na+ u mokra}i je malen (< 20
mmol/L). Budu}i da se zbog djelovanja ADH
reapsorbira vi{e karbamida, omjer koncentracija
karbamida i kreatinina u plazmi ve}i je od 40:1.
Takav tijek obi~no imaju akutne glomerularne
bolesti, nepotpuno za~epljenje bubre`ne arterije,
ali i ve}ina prerenalnih bolesti i akutna za~eplje-
nja mokra}nih putova.
Kad se glomerularna filtracija smanjuje u
svakom pojedinom nefronu, uz istodobno o{te-
}enje funkcije tubula (npr. u akutnoj tubularnoj
nekrozi), mokra}om se gubi vi{e od 40 mmol/L
Na+. Budu}i da se mokra}a ne mo`e ugustiti,
koncentracija joj se pribli`ava koncentraciji plaz-
me (300 mmol/kg, izostenurija). Omjeri su kon-
centracije karbamida i kreatinina u plazmi izme-
|u 20 i 40:1 ili ni`i. U akutnoj fazi obi~no postoji
oligurija, jer se kroz o{te}ene tubule teku}ina ci-
jedi u intersticij, a dolazi i do opstrukcije tubula
nekroti~nim epitelom i lu~enja vazokonstrikcij-
skih tvari koje dodatno smanjuju glomerularnu
filtraciju.
Oligurija nastaje i u terminalnim fazama kro-
ni~nih bubre`nih bolesti, kad se broj nefrona iz-
razito smanjuje.
958 PATOFIZIOLOGIJA
30 Patofiziologija bubre`no-mokra}noga sustava
30.5.1.3. Postrenalne oligurije
Naj~e{}i uzrok postrenalnih oligurija su za-
preke u odvodnim putovima (v. odjeljak 3.). Pot-
puni ili gotovo potpuni prestanak izlu~ivanja
mokra}e (anuriju) mogu izazvati obostrana blo-
kada u ureterima ili dotok mokra}e iz samo jed-
nog funkcioniraju}eg bubrega. Pri nepotpunim
blokadama protoka mokra}e volumen mokra}e
mo`e, me|utim, biti normalan ili ~ak i pove}an,
zbog smanjene sposobnosti hidronefroti~kog bu-
brega da ugusti mokra}u. Kroni~ne opstrukcije
protoka mokra}e uzrokuju progresivni gubitak
renalnih funkcija i nastanak oligurije renalnog ti-
pa. Zadr`avanje mokra}e u mokra}nom mjehuru
(retenciju mokra}e) treba razlikovati od postre-
nalne anurije pri kojoj je mjehur prazan. Stoga u
prvom slu~aju kateterizacijom dobijemo, a u dru-
gom ne dobijemo mokra}u.
30.5.2. Poliurije
30.5.2.1. Prerenalne poliurije
Poliurija je pove}ana diureza, ve}a od 3 L
dnevno. Razlikujemo prerenalnu, renalnu i post-
renalnu poliuriju.
Poliuriju mo`e izazvati svaki prerenalni ~im-
benik koji pove}ava protok krvi kroz bubreg (ve-
}i filtracijski tlak) ili smanjuje reapsorpciju teku-
}ine u tubulima.
Primarna polidipsija je psihogeno uvjetovano
uzimanje velikih koli~ina teku}ine {to pove}ava
volumen tjelesnih teku}ina i razrje|uje plazmu.
Zbog manjeg lu~enja ADH izlu~uje se ve}a ko-
li~ina razrije|ene mokra}e. Mokra}a se razrje|u-
je ~ak i vi{e negoli u insipidalnom dijabetesu, jer
se zbog pove}anja volumena tjelesnih teku}ina
smanjuje koncentracija teku}ine u bubre`noj sr-
`i. To nastaje zbog manje reapsorpcije Na+ i Cl–
u uzlaznom dijelu Henleove petlje i zbog ve}eg
protoka krvi kroz vaza rekta {to pridonosi »ispi-
ranju« sr`i.
U sredi{njem tipu insipidnog dijabetesa (v.
pogl. 10.6.2.1.) poliurija nastaje zbog toga {to se
u supraopti~koj jezgri ne stvara potrebna koli~i-
na ADH. Poreme}aj mo`e biti nasljedan ili uzro-
kovan hipofizektomijom, ozljedom, tumorom ili
upalom u hipotalamusu.
Poliurije mogu uzrokovati i prerenalni pore-
me}aji koji izazivaju osmoti~ku diurezu. Npr., u
 30 Patofiziologija bubre`no-mokra}noga sustava
{e}ernoj bolesti zbog hiperglikemije previ{e glu-
koze filtrira se u tubule, pa se prema{uje prijeno-
sni maksimum za glukozu. Nastala glukozurija
dovodi do poliurije. Sli~nim mehanizmom nasta-
je poliurija i nakon ve}e filtracije karbamida ({to
mo`e biti posljedica ve}eg unosa proteina npr.
prehranom putem `elu~ane sonde) ili drugih tva-
ri koje se u tubulima ne reapsorbiraju (saharoza,
manitol, radiografska kontrastna sredstva).
30.5.2.2. Renalne poliurije
U kroni~nim bubre`nim bolestima glomeru-
larna filtracija smanjuje se zbog propadanja sve
ve}eg broja funkcioniraju}ih nefrona. Osmoti-
~ko optere}enje bubrega tako se raspodjeljuje na
sve manji broj nefrona. U preostalim nefronima
glomerularna filtracija se pove}ava, pa nastaje
glomerulotubularna neravnote`a s dominacijom
glomerula. Ubrzan protok teku}ine kroz tubule,
uz djelovanje prilagodbenih mehanizama, dovo-
di do poliurije. Reapsorpcija Na+ se smanjuje
(ima ga 40 mmol/L u mokra}i), a pove}ava se od-
stranjivanje otpadnih proizvoda. Izlu~ene tvari
osmoti~ki »vuku« odgovaraju}u koli~inu vode.
Zbog tih poreme}aja bubreg gubi sposobnost ugu-
{}ivanja i razrje|ivanja mokra}e pa nastaje izo-
stenurija, tj. koncentracija mokra}e postaje sli~na
koncentraciji plazme (oko 300 mmol/kg, rela-
tivna gusto}a mokra}e je 1010). Osim osmoti~ke
diureze, tom stanju pridonosi i razaranje bubre-
`ne sr`i i toksi~no djelovanje uremije, koja prije~i
reakciju zavr{nih dijelova nefrona na ADH.
Poliurije su ~este u svim vrstama kroni~nih tu-
bulointersticijskih bolesti, a navlastito u hipoka-
lijemijskoj i hiperkalcijemijskoj nefropatiji, te u
nefropatijama uzrokovanim lijekovima (litij, te-
traciklini, anestetici) i otrovima. U tim stanjima
distalni i sabirni tubuli postaju neosjetljivi na dje-
lovanje ADH (ste~eni oblici bubre`nog dijabete-
sa insipidusa).
Poliurije se mogu pojaviti i u nasljednim bole-
stima u kojima zavr{ni dijelovi nefrona ne odgo-
varaju na ADH (priro|eni oblici bubre`nog dija-
betesa insipidusa).
Poliurija se pojavljuje i u diureti~koj fazi i u fa-
zi ozdravljenja od akutnog bubre`nog zatajenja.
Funkcije glomerula se, naime, oporavljaju br`e
od funkcija tubula, pa zbog glomerulotubularne
neravnote`e i ve}e koli~ine neapsorbirane soli
nastaje osmoti~ka diureza s poliurijom. Sli~na
30.5.2.
poliurija uzrokovana pove}anom natrijurezom
nastaje u nekim tubulointersticijskim bolestima,
bolestima bubre`ne sr`i i u Bartterovu sindromu.
Bubre`ne bolesti koje dovode do poliurije vr-
lo ~esto su pra}ene nikturijom (nokturijom), od-
nosno potrebom za no}nim mokrenjem. Katkad
nikturija prethodi pojavi poliurije, jer se zbog ne-
mogu}nosti ugu{}ivanja mokra}e najprije no}u
prema{uje kapacitet mokra}nog mjehura.
Nastanku nikturije pridonosi i le`e}i polo`aj
bolesnika, pogotovu kad je bubre`na bolest udru-
`ena sa stanjima koja dovode do stvaranja edema
(kongestivno zatajenje srca, ciroza jetre, nefroti-
~ki sindrom). Zbog promjene hidrostati~kih tla-
kova u le`e}em polo`aju dolazi do apsorpcije
teku}ine koja se danju nagomilala u donjim dije-
lovima tijela: zbog pove}anja venskog priljeva i
minutnog volumena srca to omogu}uje ve}e stva-
ranje mokra}e.
30.5.2.3. Postrenalne poliurije
Poliurije postrenalnog tipa mogu se vidjeti u
bolesnika ~iji mokra}ni putovi nisu potpuno blo-
kirani, a u kojih je zbog staze mokra}e ipak do{lo
do razaranja bubre`nog tkiva. Zbog promjena
funkcije distalnih dijelova nefrona i medule, ta-
kva mokra}a ne mo`e se koncentrirati niti zakise-
liti, a sadr`ava i vi{e od 20 mmol/L Na+.
Poliurija kojom se odstranjuje nagomilana
mokra}a nastaje neposredno nakon odstranjenja
zapreke u odvodnim putevima (v. odjeljak 3.).
Pojava i nestanak edema sluznice mokra}nih
puteva mo`e uspostaviti ventilni mehanizam koji
uzrokuje izmjenu postrenalne anurije i poliurije.
30.5.3. Poreme}aji sastava mokra}e
Analiza sastava mokra}e najva`nija je neinva-
zivna dijagnosti~ka klini~ka metoda, koja dodu{e
ne mo`e odrediti te`inu bolesti ali mo`e uputiti
na primjenu specifi~nih dijagnosti~kih postupa-
ka. Uvijek se provodi na uzorku svje`e mokra}e u
roku od 30–60 minuta nakon mokrenja. Mokra-
}a se centrifugira, nadtalog odvaja od taloga i
oba se pa`ljivo ispituju.
30.5.3.1. Proteinurija
U normalnim uvjetima mokra}om se ne izlu-
~uje vi{e od 150 mg proteina dnevno. Od toga
PATOFIZIOLOGIJA 959
 30.5.3.
10–15 mg ~ini albumin, a ostalo su razli~iti pro-
teini plazme male molekularne mase i glukopro-
teini koje proizvode bubre`ne tubularne stanice.
Me|u njima je najvi{e zastupljen Tamm-Horsfal-
lov mukoprotein (uromukoid), {to ga proizvode
stanice uzlaznog dijela Henleove petlje i distal-
nih tubula.
Proteinurija ozna~ava dnevno izlu~ivanje bje-
lan~evina mokra}om u iznosu ve}em od 150 mg.
Kada je dnevno izlu~ivanje bjelan~evina mokra-
}om ve}e od 3,5 g govorimo o masivnoj protein-
uriji.
Nalaz bjelan~evina u mokra}i zahtijeva, me-
|utim, i utvr|ivanje veli~ine proteinurije. Kvan-
titativna analiza radi se u uzorku mokra}e sakup-
ljenom tijekom 24 h. Vi{e od 2 g bjelan~evina, iz-
lu~enih na dan, govori o ozbiljnoj bubre`noj bo-
lesti. Me|utim, koli~ina izlu~enih bjelan~evina
ovisi i o veli~ini glomerularne filtracije i o kon-
centraciji bjelan~evina u plazmi, pa se proteinuri-
ja mo`e paradoksalno i smanjiti kad se zbog uz-
napredovale bubre`ne bolesti izrazito smanje te
dvije veli~ine.
Glomerularne proteinurije nastaju zbog o{te-
}enja glomerularnih stanica koje uzrokuje, povrh
ostalog, i osloba|anje lizosomske neuraminida-
ze, enzima koji iz anionskih sijaloglukoproteina i
heparan sulfat-proteoglikana odcjepljuje negati-
vno nabijene molekule sijalinske kiseline zbog
~ega dolazi ne samo do poja~anog transmem-
branskog prolaza negativno nabijenog albumina
nego i do gubitka drugih bjelan~evina male mole-
kularne mase (proteinurija je selektivna).
Ve}a pak o{te}enja koja poga|aju cijelu bazal-
nu membranu uzrokuju gubitak albumina i ve}ih
proteina (proteinurija je neselektivna). Vrstu tih
glomerularnih proteinurija mo`emo utvrditi elek-
troforezom bjelan~evina mokra}e.
Diferencijalni proteinski klirens je omjer izme|u kli-
rensa IgG (Mr 150.000) i klirensa transferina (Mr
90.000). Ako je omjer manji od 0,2, proteinurija je selek-
tivna, a ako je ve}i od 0,2 ona je neselektivna. (U lipoid-
noj nefrozi gdje su promjene minimalne, omjer je manji
od 0,1, u kroni~noj membranoznoj nefropatiji iznosi
0,1–0,2, a u membranoproliferacijskim glomerulonefro-
zama ve}i je od 0,2.)
Oslobo|ena neuraminidaza ne odcjepljuje samo mo-
lekule sijalinske kiseline s povr{ine endotelnih fenestra i
podocitnih pedicela nego i molekule sijalinske kiseline s
pomo}u kojih je lamina densa glomerularne bazalne
membrane ~vrsto vezana s laminom rarom internom i
eksternom o ~emu ovisi integritet glomerularne filtracij-
ske barijere. Gubitak tih molekula sijalinske kiseline uz-
960 PATOFIZIOLOGIJA
30 Patofiziologija bubre`no-mokra}noga sustava
rokovan neuraminidazom dovest }e do razdvajanja spo-
menutih lamina i do ve}e propusnosti glomerularne mem-
brane.
U normalnim uvjetima tubuli reapsorbiraju
gotovo sve proteine plazme koji su se zbog male
Mr filtrirali u glomerulima (b2-mikroglobulin,
lizozim). Pri o{te}enju tubula nastaje proteinuri-
ja (tubularne proteinurije) u kojoj se ti mali pro-
teini gube vi{e od albumina. Budu}i da nema
hipoalbuminemije, tubularnu proteinuriju ne pra-
te edemi ni poreme}aji lipida.
Tubularna proteinurija mo`e se na}i u Fanco-
nijevom sindromu, svim kroni~nim tubulointer-
sticijskim bolestima, nefrosklerozi i akutnoj mo-
nomijelocitnoj leukemiji s lizozimurijom.
Preplavne proteinurije nastaju pri normalnoj
bubre`noj funkciji, zato {to je bubreg preplavljen
velikom koli~inom bjelan~evine male M r iz krvi.
Te bjelan~evine se filtriraju i pojavljuju u mokra-
}i. Primjeri su plazmocitom gdje se nekontrolira-
no stvaraju imunoglobulini s mnogo slobodnih
lakih lanaca i hemoliti~ki poreme}aji gdje hemo-
globin dospijeva u krv. Laki imunoglobulinski
lanci koji se pojavljuju u mokra}i nazivaju se Ben-
ce-Jonesovim bjelan~evinama (v. pogl. 26.4.3.4.).
Hemoglobinurija je pojava hemoglobina u mok-
ra}i {to se zbiva pri obilnoj hemolizi, kad oslobo-
|eni hemoglobin glomerularnom filtracijom
prije|e iz plazme u mokra}u. Pri opse`nom ras-
padu mi{i}a oslobo|eni se mioglobin pojavljuje u
mokra}i (mioglobinurija).
Ostale proteinurije. Na veli~inu filtracije ma-
kromolekula utje~u i promjene u bubre`nom pro-
toku krvi, koje ne utje~u na veli~inu glomerular-
ne filtracije. U bubre`noj ishemiji mo`e se zbog
prete`ne konstrikcije eferentne arteriole odr`ati
normalna glomerularna filtracija. Budu}i da se
teku}ina bez bjelan~evina normalno filtrira, pre-
ostale bjelan~evine koncentriraju se u glomeru-
larnim kapilarama. Zbog razvitka koncentracij-
skog gradijenta one pasivno difundiraju kroz fil-
tracijsku membranu te nastaje proteinurija. Tim
mehanizmom vjerojatno nastaju umjerene pro-
teinurije koje se pojavljuju pri mi{i}nom radu,
vru}ici i kongestivnom zatajivanju srca, odnosno
u stanjima kad se pove}avaju plazmatske kon-
centracije katekolamina i angiotenzina II.
Sli~an patogenetski mehanizam odgovoran je
i za ortostati~ke ili posturalne proteinurije koje
se u 2–5% adolescenata o~ituju samo u stoje}em
polo`aju. Aktivacija simpatikusa i angiotenzina
 30 Patofiziologija bubre`no-mokra}noga sustava 30.5.3.

II ovdje nastaje zbog smanjenja minutnog sr~a-

nog volumena koje je uzrokovano nagomilava-
njem krvi u venama donjih udova. Takvi nalazi
obi~no su prolazni i nisu znak bubre`ne bolesti.

30.5.3.2. Ostali poreme}aji sastava

mokra}e
Normalna mokra}a obojena je svijetlo `uto
zbog urokroma i ostalih pigmenata. Svjetlija boja
upu}uje na razrije|enost, a tamnija na ugu{}e-
nost mokra}e.
Ponekad boja mokra}e postaje bijela (zbog
piurije ili prisutnosti fosfatnih kristala), crna (lu-
~enje melanina zbog melanoma, pri alkaptonuri-
ji, nasljednom poreme}aju katabolizma tirozina,
u kojem se mokra}om izlu~uje ve}a koli~ina ho-
mogentizinske kiseline) ili crvenkastosme|a (he-
maturija, hemoglobinurija, mioglobinurija ili por-
firija). Ako se nakon centrifugiranja mokra}e nad-
talog izbistri a talog ostane crven, radi se o hema-
turiji, a ako nadtalog ostane crvenkastosme|,
mo`e se raditi o hemoglobinuriji, mioglobinuriji Slika 30-18. Sastojci mokra}noga taloga. 1 – hijalini cilindar, 2 –
ili porfiriji. granulirani cilindri, 3 – vo{tani cilindri, 4 – zavinuti hijalini cilindar,
5 – leukocitni cilindar, 6 – epitelni cilindar, 7 – epitelne stanice, 8 –
normalni leukociti, 9 – leukociti nakon obradbe taloga kiseli-
30.5.3.3. Abnormalan mokra}ni talog nom, 10 – svje`i eritrociti, 11 – nazubljeni eritrociti, 12 – eritroci-
tne sjene, 13 – bakterijski cilindar, 14 – bakterije, 15 – mije{ani
Nakon centrifugiranja normalne mokra}e u stani~ni cilindar, 16 – eritrocitni cilindar, 17 – krvni cilindar, 18 –
slobodne kapljice masti, 19 – ovalna masna tjele{ca, 20 – {iroki
talogu se mo`e na}i 0–2 leukocita i 0–2 eritrocita cilindar, 21 – cilindroid, 22 – niti sluzi, 23 – masni cilindar.
u mikroskopskom vidnom polju velikog pove}a-
nja (´400) te po jedan hijalini cilindar na 10–20
mikroskopskih polja malog pove}anja. Prera~u- tla. Bubre`nu hematuriju naj~e{}e uzrokuju glo-
nano na dnevnu koli~inu mokra}e, to iznosi oko merulonefritis, tubulointersticijska o{te}enja i
milijun eritrocita, 2–3 milijuna leukocita i epitel- vaskulitisi koji o{te}uju krvotok u nefronu.
nih stanica i oko 10.000 hijalinih cilindara. Izvanbubre`na hematurija mo`e potjecati iz
Stanice. Eritrociti, leukociti i epitelne stanice uretera, mokra}nog mjehura, prostate ili uretre.
u mokra}nom talogu mogu potjecati iz svih dije- Pri ozljedama uretre, krv se obi~no pojavljuje u
lova mokra}nog sustava. Kad se pojavljuju u obli-
po~etnom mlazu mokra}e pri mokrenju, a pri
ku cilindara (eritrocitnih, leukocitnih i granuli-
anomalijama u predjelu trigonuma, u zavr{nim
ranih) uvijek su bubre`nog podrijetla (sl. 30-18).
mlazevima. Stalna prisutnost krvi tijekom mo-
U glomerularnoj hematuriji eritrociti ulaze u
krenja upu}uje na krvarenja podrijetlom iz bu-
filtrat kroz o{te}ene ili rupturirane glomerularne
membrane. Budu}i da se pritom dulje vrijeme brega, mokra}ovoda ili mokra}nog mjehura.
zadr`avaju u kiseloj mokra}i, iz hemoglobina na- Hematurija u kombinaciji s leukociturijom (piu-
staje ve}a koli~ina methemoglobina koji oboji rijom) ili pojava izolirane piurije govori o infek-
mokra}u crvenkastosme|e. Pri ekstraglomeru- ciji, {to se potvr|uje i nalazom vise od 105 bakte-
larnim krvarenjima dodir krvi s mokra}om je rija u 1 mL mokra}e. Ako u obi~noj urinokulturi
kratkotrajniji, pa je mokra}a svjetlije crvena. He- nema bakterija, mo`e se raditi o bubre`noj tuber-
maturija u kombinaciji s proteinurijom ili ve}om kulozi. Umjerena leukociturija u kombinaciji s
koli~inom cilindara uvijek je bubre`nog podrije- hematurijom, proteinurijom i cilindrurijom nala-

PATOFIZIOLOGIJA 961
 30.5.3. 30 Patofiziologija bubre`no-mokra}noga sustava

zi se i pri bubre`nim bolestima, poput akutnog
glomerulonefritisa i nefroti~kog sindroma.
U mokra}nom talogu u piuriji naj~e{}i leuko-
citi su neutrofili. Ponekad se me|utim, mogu na-
}i i eozinofili (alergijski intersticijski nefritis) i
limfociti (u fazi odbacivanja bubre`nog presatka).
Epitelne stanice u mokra}nom talogu mogu
potjecati iz tubula bubrega, pelvisa, uretera, mje-
hura, uretre i vagine a jedino su bubre`ne stanice
dijagnosti~ki vrijedne. To su stanice s okruglom,
velikom jezgrom, koje su 1,5–3 puta ve}e od leu-
kocita. Stanice iz donjih mokra}nih putova obi-
~no su ve}e i imaju manju jezgru, ali ponekad su i
one vrlo sli~ne tubularnim stanicama. Siguran
dokaz bubre`nog o{te}enja su zbog toga samo
epitelne stanice u obliku cilindara. Vide se u
akutnoj tubularnoj nekrozi, glomerulonefritisi-
ma, pijelonefritisu i nefroti~kom sindromu. U
nefroti~kom sindromu otpale tubularne stanice
~esto sadr`avaju kolesterolske estere ili koleste-
rol, koje su apsorbirale nakon {to su se oni, u ob-
liku lipoproteina, filtrirali kroz o{te}enu glome-
rularnu membranu. Te stanice vide se kao ovalna
masna tjele{ca, koja u polariziranom svjetlu ima-
ju oblik »malte{kog kri`a«, jer dvostruko lome
svjetlo zbog anizotropije.
Cilindri predstavljaju odljeve lumena kanali}a
u kojima su se stvorili, pa su uvijek bubre`nog
podrijetla. Svi u osnovici imaju Tamm-Horsfal-
lov mukoprotein, {to ga secerniraju stanice uz-
laznog dijela Henlejeve petlje i distalnih tubula.
Taj uromukoid prelazi u stanje gela pri niskom
mokra}nom pH, za vrijeme dehidracije i zastoja
ili kad se izlo`i djelovanju mioglobina, hemoglo-
bina, albumina i Bence-Jonesovih proteina. Bu-
du}i da se mokra}a maksimalno ugu{}uje i zaki-
seljuje u distalnim i sabirnim tubulima, cilindri
potje~u prete`no iz tih dijelova nefrona. Osobito
~esto nastaju u oliguri~nim i slabo dreniranim
nefronima u uznapredovaloj bubre`noj insufici-
jenciji ({iroki i vo{tani cilindri).
U gel nastalih cilindara mogu se uklopiti raz-
novrsne bubre`ne stanice, pa nastaju eritrocitni,
Tablica 30-7. Podjela cilindara u mokra}nom talogu
Vrsta cilindra Klini~ko zna~enje
Hijalini Nisu znak bubre`ne bolesti. Vide se u koncen-
triranoj mokra}i ili nakon primjene diuretika.
Stani~ni
eritrocitni Karakteristi~ni su za glomerulonefritise ili vas-
kulitise.
leukocitni Uz piuriju, upu}uju na tubulointersticijske po-
reme}aje (pijelonefritis). Mogu biti jedan od
znakova glomerularne bolesti.
epitelni Vide se nakon o{te}enja tubula u akutnoj tu-
bularnoj nekrozi, drugim tubulointersticijskim
bolestima ili u eksudativnom glomerulone-
fritisu.
masni Nalaze se u glomerularnim bolestima s umje-
renom ili jakom proteinurijom (nefroti~ni
sindrom).
Granulirani Predstavljaju degenerirane stani~ne cilindre ili
agregirane proteine. Vide se u mnogim boles-
tima.
Vo{tani i {iroki Upu}uju na uznapredovalo zatajenje bubrega.
Mije{ani i Imaju isto zna~enje kao i stani~ni cilindri, pod
degenerirani uvjetom da se pojedine vrste stanica mogu
prepoznati.
nim odnosima stupnja zasi}enosti mokra}e sa-
stojcima koji ~ine kristale, prisutnosti ili odsutno-
sti inhibitora kristalizacije i o mokra}nom pH,
koji utje~e na topljivost i ionski sastav tvari koje
~ine kristale.
30.5.3.4. Mokra}ni kamenci
Zadatak bubrega je da izlu~i mnogo slabo top-
ljivih tvari mokra}om, a da istodobno u{tedi ma-
ksimalnu koli~inu vode. Poremeti li se ravnote`a
tih dviju funkcija, dolazi do stvaranja mokra}nih
kamenaca ili urolitijaze. Kamenci mogu nastati u
bilo kojem dijelu mokra}nog sustava, ali su naj-
Tablica 30-8. Mokra}ni nalazi u razli~itim vrstama glomeru-
larnih bolesti
Nefritisi Nefroti~ki sindrom Kroni~ne bolesti

leukocitni, granulirani, masni i vo{tani cilindri. eritrociti jaka proteinurija manje izra`ena pro-
Njihovo klini~ko zna~enje prikazuje tablica 30- eritrocitni cilindri slobodne kapljice teinurija i hematurija
proteinurija razli~ite masti {iroki i vo{tani
-7, a sa`et prikaz promjena u mokra}nom talogu, veli~ine ovalna masna cilindri
koje nastaju u razli~itim vrstama glomerularnih leukociti tjele{ca granulirani cilindri
bolesti, prikazuje tablica 30-8. granulirani cilindri masni cilindri
hematurija razli~ite
U mokra}nom talogu se mogu na}i raznovrsni veli~ine
kristali. Njihovo pojavljivanje ovisi o me|usob-

962 PATOFIZIOLOGIJA
 30 Patofiziologija bubre`no-mokra}noga sustava 30.5.3.

~e{}i u bubregu. Ve}inom su gra|eni od kalcijskih Tablica 30-10. Etiologija bubre`nih kamenaca
soli (75–85%), struvita (MgNH4PO4 – 15%) i
mokra}ne kiseline (7%), a rje|e od cistina, ksan- Kalcijski hiperkalcijurija
kamenci – idiopatska
tina i drugih tvari (3%). Oni gra|eni od kalcij- – kroni~na hiperkalcijemijska stanja
skih soli naj~e{}e sadr`avaju kalcijev oksalat ili (posebice primarna hiperparatireoza)
kalcijev fosfat, koji se nalazi u obliku hidroksia- hipofosfatemija
patita ili CaHPO4. hiperurikozurija
hiperoksalurija
Fizi~ko-kemijski uvjeti koji dovode do stvara- – primarna (rijetko)
nja kamenaca vrlo su slo`eni i jo{ uvijek nedo- – sekundarna (osobito u sindromima
voljno poznati. Prvi korak u nastanku kamenaca malapsorpcije)
bubre`ne abnormalnosti
je stvaranje jezgre, koja ~ini okosnicu budu}eg – medularni spu`vasti bubreg
kamenca. Jezgra mo`e biti gra|ena od istovrsnih – distalni tip bubre`ne tubularne acidoze
kristala kao i kamenac (homologna nukleacija), idiopatski
ili od kristala razli~ite vrste (heterologna nuklea-
Struvitni kamen- mokra}ne infekcije koje zbog djelovanja
cija). Kristalizacija ~estica i rast kamenca nastaju ci (MgNH4 PO 4 ) ureaza stvaraju alkalnu mokra}u
u otopinama u kojima je koncentracija tvari koje
~ine kamenac ve}a od produkta njihove topljivo- Kamenci mokra- primarni ulozi
}ne kiseline sekundarni ulozi (navlastito mijeloprolifera-
sti. Taj proces ne ovisi samo o apsolutnim koli~i- cijske bolesti)
nama doti~nih tvari, ve} i o mokra}nom pH, primjena urikozuri~nih lijekova (probenecid
aktivnosti iona i inhibitora ili stimulatora kristali- i aspirin)
zacije (tabl. 30-9). Naj~e{}e etiolo{ke ~imbenike kroni~ni proljevi
koji uzrokuju nastanak pojedinih vrsta kamenaca Ostali kamenci cistinski
prikazuje tablica 30-10. ksantinski
2,8-dihidroksiadeninski (malokad)
triamterenski (malokad)

Tablica 30-9. ^imbenici koji utje~u na stvaranje bubre`nih

kamenaca
Stupanj zasi}enja otopine utje~e na stvaranje
Stupanj zasi}enosti mokra}e mokra}ni pH
kamenaca. Proces stvaranja kamenaca najbolje se
Alkalna mokra}a (pH 6,5): mo`e prikazati promjenama koje nastaju nakon
– struvitni kamenci (MgNH4 PO 4 ) dodavanja kalcijeva oksalata nekoj otopini. U po-
– kamenci kalcijeva fosfata ~etku se ta sol lako otapa, a zatim se posti`e sta-
Kisela mokra}a (pH 5,5): nje prezasi}enosti ili metastabilnosti otopine u
– kamenci mokra}ne kiseline kojem se vrlo malo kalcijeva oksalata jo{ otapa,
– cistinski kamenci
ali se jo{ uvijek spontano ne stvaraju kristalizacij-
Kamenci neovisni o pH:
ske jezgre. U toj metastabilnoj fazi prisutnost ne-
– kamenci kalcijeva oksalata
– ksantinski kamenci ke ve} stvorene kristalizacijske jezgre mo`e, me-
|utim, pospje{iti obaranje kalcijeva oksalata.
Inhibitori kristalizacije
Normalna mokra}a je gotovo uvijek prezasi-
Pirofosfati }ena otopina kalcijeva oksalata u fazi metastabil-
Citrati nosti pa spontana kristalizacija ne nastaje. U bo-
Peptidi
Fosfocitrati
lesnika s kamencima izlu~uju se jo{ i dodatne ko-
Magnezij li~ine kalcijeva oksalata, pa se prezasi}ena otopi-
Kiseli mukopolisaharidi na pribli`ava to~ki u kojoj zapo~inje spontano
Kovine u tragovima (Zn) stvaranje kristalizacijskih jezgara. Kad se te jez-
Stimulatori kristalizacije
gre jednom pojave, one se pove}avaju procesom
rasta kristala ili agregacijom nakupine kristala i-
Ve} stvorene jezgre kristalizacije
ste vrste, a da pritom otopina vi{e i ne mora biti
Za~epljenja mokra}nih putova
Organski matriks (?) prezasi}ena do to~ke stvaranja kristalizacijskih
jezgara. Stvaranju kamenaca pridonosi i tzv. epi-

PATOFIZIOLOGIJA 963
 30.5.3. 30 Patofiziologija bubre`no-mokra}noga sustava

takti~ki rast kristala, tj. rast kristala oko neke jez-

gre koja ima gra|u sli~nu kristalima koji se obara-
ju. Tako kalcijevi fosfati ili natrijevi urati mogu
pospje{iti precipitaciju kristala kalcijeva oksalata
in vitro, odnosno u bolesnika s hiperurikozuri-
jom, ~ak i pri normalnim koncentracijama kalcija
i fosfata u mokra}i.
Mokra}ni pH utje~e na proces kristalizacije
jer djeluje na topljivost i ionski sastav tvari koje
~ine kamence. Primjerice, kamenci gra|eni od
mokra}ne kiseline stvaraju se u mokra}i ~iji je pH
manji od 5,5. Tada ima vi{e mokra}ne kiseline
negoli urata, a i topljivost mokra}ne kiseline iz-
razito se smanjuje.
Visok mokra}ni pH pogoduje nastanku fosfat-
nih kamenaca, ~ak i onda kad mokra}a nije zasi-
}ena njihovim sastojcima, zato {to se u tim uvjeti-
ma smanuje njihova topljivost. Mokra}a postaje
alkali~na prije svega zbog djelovanja bakterija
koje imaju ureazu, enzim koji hidrolizira karba-
mid (ureju) u NH3 i CO2. Amonijak se zatim ve`e
Slika 30-19. Kristali koji se naj~e{}e nalaze u talogu lu`nate
s vodom te nastaje NH4+ i OH–, a istodobno spa- (gornja slika) i kisele (donja slika) mokra}e. 1 – kristali amonije-
janjem CO2 i vode nastaje H2CO3. Uglji~na kise- va urata, 2 – kristali tripl-fosfata, 3 – kristali kalcijeva fosfata, 4 –
lina disocira potom na H+ + HC i dalje na H+ + amorfni fosfati, 5 – kristali kalcijeva karbonata, 6 – kristali mokra-
}ne kiseline, 7 – kristali kalcijeva oksalata, 8 – kristali natrijeva
HCO -3 . Karbonati se u lu`natom mediju ve`u s urata, 9 – amorfni urati, 10 – kristali leucina, 11 – kristali sulfona-
kalcijem u CaCO3, a stvoreni NH4+ pospje{i za- mida, 12 – cistinski kristali, 13 – kristali tirozina.
tim talo`enje PO4– – – i Mg++, pa nastaju trostru-
ke soli MgNH4PO4. Kao rezultat nastaju kamen-
ci gra|eni od kalcijeva karbonata, pomije{ani sa
struvitom. 30.6. Patofiziolo{ka podloga
Inhibitori se tako|er nalaze u normalnoj mo- bubre`nih testova
kra}i. Proces nukleacije kalcijeva oksalata i fosfa-
Funkcionalnu sposobnost bubrega ispitujemo odre|i-
ta mogu zako~iti pirofosfati, Mg i citrati, a stva-
vanjem bubre`nih klirensa, utvr|ivanjem plazmatskih
ranje kamenaca blokiraju i kiseli mukopolisaha- koncentracija onih tvari koje bi bubreg normalno morao
ridi, kovine u tragovima (Zn), fosfocitrati i pepti- izlu~iti i fizi~ko-kemijskom analizom mokra}e. Gra|a
di. Nedostatno stvaranje tih inhibitora mo`e po- bubrega utvr|uje se primjenom razli~itih radiolo{kih me-
spje{iti nefrolitijazu. toda i biopsijom.
Stimulatori kristalizacije obi~no su ve} stvore-
ne kristalizacijske jezgre ili mokra}ni zastoj, uz-
rokovan opstrukcijom u mokra}nim putovima. 30.6.1. Odre|ivanje bubre`nih
Poticajnu ulogu vjerojatno ima i organski mu- klirensa
koproteinski matriks koji mo`e vezati Ca++ i
Prema definiciji, klirens neke tvari ozna~uje volumen
ubrzati proces kristalizacije. plazme koji se prolaskom kroz bubrege u jedinici vreme-
Tipi~ne oblike kristala koji se naj~e{}e pojav- na »o~isti« od te tvari. Izra~unava se prema formuli:
ljuju u mokra}nom talogu prikazuje slika 30-19. Klirens plazme (mL/min)=volumen mokra}e (mL/min) ´
Kamenci ~esto izazivaju makroskopsku hema- ´ koncentracija tvari u mokra}i / koncentracija tvari u
turiju i napadaje pijelonefritisa zbog popratne plazmi.
staze i infekcije, a u rje|im slu~ajevima, zbog Uporabe li se tvari koje se prenose i izlu~uju uz po-
obostranog za~epljenja, mogu dovesti do uremije. mo} razli~itih mehanizama, mogu se izra~unavanjem kli-

964 PATOFIZIOLOGIJA
 30 Patofiziologija bubre`no-mokra}noga sustava
rensa dobiti podatci o veli~ini glomerularne filtracije,
protoku krvi kroz bubreg, o frakciji filtracije, reapsorpci-
je i sekrecije. U svrhu procjenjivanja veli~ine glomerular-
ne filtracije naj~e{}e se odre|uju klirensi inulina, kreati-
nina i pojedinih radioaktivnih tvari.
Klirens inulina je prava mjera za veli~inu glomerular-
ne filtracije, jer se inulin zbog male Mr u potpunosti fil-
trira kroz glomerularnu membranu, a zatim se vi{e ne
reapsorbira ni secernira u tubulima. Treba ga me|utim
injicirati bolesniku u infuziji, pa se u praksi ~e{}e rabi
mjerenje klirensa endogenog kreatinina. Kreatinin nasta-
je metabolizmom iz kreatina u skeletnim mi{i}ima, oda-
kle se otpu{ta u plazmu. Njegove plazmatske koncentra-
cije tijekom dana obi~no ne kolebaju vi{e od 10%. Kao i
inulin, u potpunosti se filtrira kroz glomerularnu mem-
branu, ne reapsorbira se, niti se metabolizira u tubulima,
ali se manja koli~ina kreatinina dodatno secernira u pro-
ksimalnim kanali}ima. Pri odre|ivanju klirensa to bi da-
lo za 10–20% ve}e vrijednosti glomerularne filtracije od
onih odre|enih na temelju klirensa inulina, ali se pogrje-
{ka obi~no poni{tava zbog pogrje{ke iste veli~ine koja na-
staje pri kolorimetrijskom odre|ivanju kreatinina u plaz-
mi. Odre|ivanjem klirensa kreatinina dobivaju se stoga
to~ne vrijednosti glomerularne filtracije, pogotovu onda
kad je ona ve}a od 40 mL/min. Pri znatnijem smanjenju
glomerularne filtracije, naime, sve manje se kreatinina
filtrira, a budu}i da se izrazito pove}ava udio secernira-
nog kreatinina, procjenjivanje veli~ine glomerularne fil-
tracije tom metodom tada postaje neto~no.
Normalne vrijednosti klirensa kreatinina u odraslog
mu{karca su oko 120 mL/min (82–160) ili 150 mL/min
na 1,73 m2, a u odrasle `ene oko 95 mL/min (74–130) ili
isto toliko na 1,73 m2 tjelesne povr{ine. Nakon ~etrdese-
te godine `ivota klirens kreatinina po~inje se smanjivati,
te se svakog desetlje}a smanjuje za 8,5 mL/min.
Klirens kreatinina mora se odre|ivati na temelju kon-
centracije kreatinina u uzorku mokra}e, skupljene tije-
kom 24 sata. Kra}e vrijeme skupljanja mokra}e daje ve}e
pogrje{ke. Promjene u veli~ini glomerularne filtracije i
pribli`na vrijednost klirensa kreatinina mogu se odrediti
i na osnovi odre|ivanja koncentracije kreatinina u plaz-
mi.
30.6.2. Pretrage krvi kojima se
prosu|uje funkcija bubrega
Funkcionalna sposobnost bubrega mo`e se procijeniti
i odre|ivanjem plazmatskih koncentracija onih tvari koje
bi bubreg morao odstraniti mokra}om. U tu svrhu ponaj-
prije se odre|uju plazmatske koncentracije kreatinina i
karbamida.
U normalnog ~ovjeka u stanju ravnote`e izlu~ivanje
kreatinina mokra}om jednako je stvaranju kreatinina.
Budu}i da je koli~ina izlu~enog kreatinina uglavnom jed-
naka umno{ku glomerularne filtracije (GF) i koncentra-
cije kreatinina u plazmi (Pkr) mo`e se napisati:
GF ´ P kr = konstanta.
30.6.1.
Prema tome, Pkr se mijenja obrnuto razmjerno veli~i-
ni GF, tj. ako se GF smanji za 50%, Pkr se mora udvostru-
~iti.
Normalne vrijednosti Pkr u odraslih su 53–106 mmol/
L u mu{karaca i 44–97 mmol/L u `ena.
Odnos veli~ina GF i Pkr prikazuje slika 30-19.
Va`no je me|utim, napomenuti sljede}e:
1) Krivulja je vjerodostojna jedino u stanjima ravnote`e.
Naglo smanjivanje GF od 120 na 12 mL/min, prvog
dana po akutnoj bubre`noj insuficijenciji ne}e uop}e
promijeniti Pkr, jer treba vremena da bi se kreatinin
nagomilao u plazmi. Tek nakon 7 do 10 dana Pkr }e se
stabilizirati na razini od 800 mmol/L i time uravnote-
`iti deseterostruko smanjenje GF.
Osim promjena u glomerularnoj filtraciji, neravnote-
`u mo`e izazvati i ve}a proizvodnja kreatinina uzro-
kovana npr. ve}im razaranjem mi{i}a.
2) Oblik krivulje je takav da po~etna smanjenja Pkr ozna-
~uju daleko znatnije smanjivanje glomerularne filtra-
cije negoli kasniji stadiji. Na izgled malo povi{enje Pkr
od 80–180 mmol/L ozna~ava, naime, smanjenje glo-
merularne filtracije od 120 na 60 mL/min, dok veliko
povi{enje Pkr od 500–1.000 mmol/L, zna~i smanjenje
samo od 20 na 10 mL/min.
3) Odnos izme|u glomerularne filtracije Kl. kr ovisi i o
veli~ini proizvodnje kreatinina, a ona pak ovisi o mi{i-
}noj masi. Zbog toga pri izra~unavanju klirensa krea-
tinina (Kl.kr) iz koncentracije kreatinina u plazmi valja
uzeti u obzir i te`inu »mr{avog« tkiva, starost i spol
bolesnika.
U odraslog mu{karca formula glasi:
(140- godine `ivota)´ tjelesna te`ina
Kl.kr =
Pkr ´ 72
Zbog manje mi{i}ne mase u `ena se dobivena vrijed-
nost mno`i s 0,85.
Primjenom te formule promjene u veli~ini glomeru-
larne filtracije mogu se pratiti i bez odre|ivanja koncen-
tracije kreatinina u mokra}i.
Funkcija bubrega ~esto se procjenjuje i na temelju
koncentracije karbamida u krvi. Poput kreatinina i kar-
bamid se ponajprije izlu~uje glomerularnom filtracijom
te se i njegova plazmatska koncentracija mijenja obrnuto
razmjerno s veli~inom glomerularne filtracije (sl. 30-20).
Me|utim, na koncentraciju karbamida u krvi utje~e i ve-
li~ina njegove proizvodnje i tubularne reapsorpcije. Pro-
izvodnja karbamida ovisi o unosu proteina per os, o veli-
~ini tkivnog metabolizma (ozljeda, gastrointestinalno kr-
varenje, primjena kortizola) i jetrenom metabolizmu, a
reapsorpcija o reapsorpciji natrija i vode i lu~enju ADH.
U normalnim uvjetima reapsorbira se 40–50% filtriranog
karbamida a u stanjima dehidracije se zbog nastanka kon-
centracijskog gradijenta izme|u tubularne teku}ine i in-
tersticija pasivno reapsorbira mnogo vi{e karbamida mi-
mo promjena u veli~ini glomerularne filtracije. Stoga je u
ve}ini prerenalnih bubre`nih bolesti omjer koncentracije
karbamida prema koncentraciji kreatinina u plazmi ve}i
od 20:1.
PATOFIZIOLOGIJA 965
 30.6.2.
Slika 30-20. Odnos izme|u veli~ine glomerularne filtracije i
plazmatskih koncentracija karbamida i kreatinina.
Zbog opisanih razloga odre|ivanje koncentracije
plazmatskog kreatinina pouzdaniji je pokazatelj za pro-
cjenjivanje veli~ine glomerularne filtracije, nego odre|i-
vanje plazmatske koncentracije karbamida.
30.6.3. Flzi~ko-kemijske pretrage
mokra}e kao mjera funkcije
bubrega
Osim ve} opisanog odre|ivanja volumena mokra}e
koji se stvara u 24 sata i pretraga mokra}nog taloga, ~esto
se odre|uje koncentracija Na+ u mokra}i (U Na+ ) i kon-
centracija, odnosno specifi~na te`ina mokra}e. Tim pre-
tragama se prije svega utvr|uju funkcije tubularnog susta-
va bubrega, iako se ne mogu isklju~iti promjene u veli~ini
glomerularne filtracije.
30.6.3.1. Natrij u mokra}i
U normalnim uvjetima bubre`ni kanali}i mogu na
promjene volumena i sastava tjelesnih teku}ina reagirati
ve}om ili manjom reapsorpcijom Na+ i vode, odnosno
stvaranjem koncentrirane ili razrije|ene mokra}e. Kon-
centracija Na+ u mokra}i stoga mo`e kolebati od 1
mmol/L (u hipovolemi~nim stanjima) do 100 mmol/L (u
stanjima s hipervolemijom ili velikim unosom Na+ hra-
nom).
U prerenalnim bolestima uzrokovanim smanjenom
prokrvljeno{}u bubrega, koncentracija Na+ u mokra}i
smanjuje se ispod 20 mmol/L, dok je u ve}ini bolesti bu-
brega, zbog nesposobnosti tubula da reapsorbiraju Na+,
U Na+ ve}i od 20 mmol/L.
966 PATOFIZIOLOGIJA
30 Patofiziologija bubre`no-mokra}noga sustava
30.6.3.2. Relativna gusto}a mokra}e
Sposobnost bubrega da izlu~i koncentriranu odnosno
razrije|enu mokra}u utvr|uje se odre|ivanjem koncen-
tracije i relativne gusto}e mokra}e. U normalnim uvjeti-
ma koncentracija mokra}e mo`e kolebati od 50–400
mmol/ kg. Odre|uje se na temelju sni`enja ledi{ta mokra-
}e, ali se mo`e procijeniti i prema specifi~noj te`ini mo-
kra}e. Relativna gusto}a neke otopine definira se kao
gusto}a odre|enog volumena otopine u usporedbi s istim
volumenom destilirane vode. Primjerice, plazma koja je
0,8–1,0% gu{}a od vode ima relativnu gusto}u 1,008–
1,010. Me|utim, za razliku od (molarne) koncentracije
koja mjeri samo broj otopljenih ~estica u otopini, relativ-
na gusto}a ovisi i o broju i o te`ini prisutnih ~estica. To je
razlog {to je specifi~na te`ina mokra}e s otopljenom glu-
kozom, proteinima ili radiokontrastnim sredstvom dale-
ko ve}a nego njezina koncentracija. Pri normalnom sa-
stavu mokra}e odre|ivanjem relativne gusto}e i koncen-
tracije dobivaju se prispodobive vrijednosti (sl. 30-21).
Da bi se utvrdilo kolika je sposobnost bubrega da iz-
lu~i razrije|enu ili koncentriranu mokra}u, bolesnik se
optereti ve}om koli~inom teku}ine ili mu se teku}ina
ograni~i 12 sati. Nakon uzimanja 20 mL vode/kg tjelesne
te`ine, trebalo bi se vi{e od 80% unesene teku}ine izlu~iti
mokra}om u roku od 4 sata, a koncentracija te mokra}e
trebala bi biti manja od 100 mmol/kg (relativna gusto}a
< 1,004). Nakon testa ograni~enog unosa teku}ine, kon-
centracija mokra}e morala bi biti ve}a od 900 mmol/kg, a
relativna gusto}a ve}a od 1,025. Sposobnost ugu{}ivanja
mokra}e smanjuje se sa starenjem te se u sedamdeset-
godi{njaka mokra}a maksimalno koncentrira do 650
mmol/kg.
U ve}ine bolesnika s bubre`nim bolestima sposobnost
ugu{}ivanja mokra}e je smanjena (hipostenurija), a po-
stoji i sklonost izostenuriji u kojoj se koncentracija mo-
Slika 30-21. Odnos relativne gusto}e i koncentracije mokra}e
normalna sastava i mokra}e koja sadr`ava glukozu ili bjelan-
~evine.
 30 Patofiziologija bubre`no-mokra}noga sustava
kra}e ne razlikuje od koncentracije plazme (oko 300
mmol/L).
30.6.4. Radiolo{ke pretrage
30.6.4.1. Snimka abdomena
Nativnom rentgenskom snimkom abdomena (tzv.
snimka na prazno) mogu se uo~iti obrisi bubrega i odre-
diti njihova veli~ina, oblik i polo`aj. Ponekad se mogu ot-
kriti i bubre`ne kalcifikacije, te prisutnost kamenaca
sastavljenih od anorganskih soli.
30.6.4.2. Intravenska urografija
Funkcija bubrega ~esto se procjenjuje u{trcavanjem
tvari koje sadr`avaju ve}u koli~inu joda u svojim moleku-
lama (Diodrast, Hippuran, Iopax). One se izlu~uju u
mokra}u glomerularnom filtracijom i aktivnom sekreci-
jom u kanali}ima, pa se njihova koncentracija u mokra}i,
nakon intravenske primjene, vrlo brzo povisuje. Budu}i
da se ~ak 99% vode u tubulima normalno reapsorbira, te
tvari se prema pelvisu koncentriraju. Budu}i da su one
zbog prisutnosti joda razmjerno nepropusne za rentgen-
ske zrake, mogu se na rtg-snimkama dobro prikazati sjen-
ke bubre`nih ~a{ica i nakapnice (pijelogram), ve} 5 minu-
ta nakon njihove intravenske primjene. Ne{to kasnije
mogu se vidjeti sjenke mokra}ovoda i mokra}nog mjehu-
ra.
30.6.4.3. Tomogrami bubrega
Nefrotomografija je metoda koja se sastoji u kombi-
naciji brze intravenske primjene kontrastnog sredstva i
tomografije (slojevnog snimanja bubrega). Naj~e{}e se
upotrebljava u diferencijalnoj dijagnostici cista i zlo}ud-
nih tumora.
30.6.4.4. Retrogradna pijelografija
Kontrastno sredstvo uvodi se putem katetera u zavr-
{ni dio uretera {to omogu}uje morfolo{ku analizu bubre-
`nih ~a{ica i nakapnice.
30.6.4.5. Bubre`na angiografija
Kontrastno sredstvo u{trcava se izravno u abdominal-
nu aortu, i to iznad izlaska bubre`nih arterija. Kontrast se
u{trca kroz kateter uveden u femoralnu arteriju. Snima-
nje se odvija u odre|enim vremenskim razmacima nakon
injiciranja. Arterijska faza traje 2–3 sekunde, a zatim se i
bubre`ne kapilare ispunjavaju kontrastom. Bubre`ni ven-
ski sustav puni se 3–4 sekunde nakon kapilara. Renalna
arteriografija va`na je za otkrivanje su`enja bubre`nih ar-
terija i njihovih ogranaka, otkrivanje prekobrojnih arte-
rija te razlikovanje tumorskih tvorbi od cisti~nih.
30.6.3.
30.6.4.6. Radioizotopna renografija
Ta pretraga predstavlja grafi~ki prikaz klirensa para-
-amino-hipurne kiseline (PAH) koju bubre`ni proksimal-
ni tubuli secerniraju u tubularnu teku}inu. Nakon intra-
venske primjene PAH-a obilje`ene s pomo}u 131J, detek-
tori g-zra~enja nad bubrezima prenose na papir krivulju
koju nazivamo renogramom. Krivulja se sastoji od tri fa-
ze: a) cirkulacijske, koja pokazuje strm uspon {to odgo-
vara ulasku hipurana u bubre`ne arterije; b) sekrecijske,
koja pokazuje bla`i uspon, {to ozna~uje bubre`ni optok
hipurana i njegovu sekreciju; c) eliminacijska, koja ozna-
~uje izlu~ivanje hipurana.
Metoda je va`na u dijagnosticiranju jednostrane bole-
sti bubrega, te ureteralnog za~epljenja izazvanog kamen-
cem u ureteru.
30.6.4.7. Scintigrafija bubrega
Ta metoda slu`i za morfolo{ku i topografsku analizu
bubrega, navlastito bubre`nog parenhima. Daju se izoto-
pi `ive koji se izlu~uju tubularnom sekrecijom, te je na-
kupljanje spoja u bubre`nom parenhimu izravno raz-
mjerno bubre`noj funkciji. Pri difuznom o{te}enju bu-
bre`nog tkiva, izotop se vrlo slabo nakuplja u jednom ili
oba bubrega. U izoliranom o{te}enju bubre`nog tkiva
(npr. ekspanzivni proces), scintigrafski nalaz pokazuje
smanjeno nakupljanje izotopa, tzv. »hladnu zonu«.
30.6.4.8. Ehosonografija bubrega
Ultrazvuk je mehani~ko-vibracijska energija koja se
stvara zbog titranja piezoelektri~nog kristala u ultrazvu-
~noj sondi. S pomo}u njega mo`e se prikazati veli~ina,
oblik i gra|a bubrega, neovisno o njegovoj funkciji. Naj-
va`nija dijagnosti~ka vrijednost te neinvazivne pretrage
bubrega je podatak o izgledu mokra}nih putova, primje-
rice pro{irenju u slu~aju njihove opstrukcije.
30.6.4.9. Automatizirana tomografija
Pretraga se sastoji u mjerenju apsorpcije rentgenskih
zraka elektroni~kim ure|ajima, a dobiveni podatci obra-
|uju se elektroni~kim ra~unalom.
30.6.5. Perkutana biopsija bubrega
To je invazivna metoda pretrage koja se primjenjuje
radi postavljanja patohistolo{ke dijagnoze bubre`ne bo-
lesti. Izvodi se posebnom iglom ~iji se polo`aj nadzire ul-
trazvu~nim prikazivanjem.
30.6.6. Urodinami~ka dijagnostika
Iscrpno otkrivanje i tuma~enje funkcijskih poreme}a-
ja u radu odvodnih mokra}nih putova mogu}e je mjere-
PATOFIZIOLOGIJA 967
 30.6.6. 30 Patofiziologija bubre`no-mokra}noga sustava
njem odre|enih funkcijskih (hidrodinami~kih) pokaza-
telja koji ocrtavaju funkcije pojedinih dijelova odvodnih
mokra}nih putova u razli~itim fazama rada.
Cistodinamometrija ilustrira tlak u mjehuru u tijeku
punjenja u fazi dijastole. Tlak se mjeri pri punjenju mje-
hura zrakom ili teku}inom kroz kateter uveden u mokra-
}nu cijev. Mikciometrija (engl. uroflow) pokazuje snagu
sistole odre|uju}i brzinu protjecanja mokra}e iz mjehura
koji se prazni (sistola). Protjecanje se mjeri posebnim
ure|ajem za vrijeme normalna mokrenja u receptorski
Literatura
1. Lameire N i sur. Acute renal failure. Lancet 2005;
365:417-30.
2. Carey RM. Renal dopamine system. Paracrine regu-
lator of sodium homeostasis and blood pressure.
Hypertension 2001; 38:297-302.
3. Koepsell H i sur. Structure and function of renal or-
ganic cation transporters. News Physiol Sci 1998;
13:11-6.
4. Schrier RW i sur. Acute renal failure and sepsis. New
Engl J Med 2004; 351:159-69.
5. Chadban SJ i sur. Glomerulonephritis. Lancet 2005
365:1797-806.
6. Wan L i sur. The pathogenesis of septic acute renal
failure. Curr Opin Crit Care 2003; 9:496-502.
7. Schrier RW i sur. Acute renal failure: Definitions,
diagnosis, pathogenesis, and therapy. J Clin Investig
2004; 114: 5-14.
8. Thomson SC i sur. Kidney function in early diabetes:
The tubular hypothesis of glomerular filtration. Am
J Physiol 2004; 286F8-15.
9. Harris DCH i sur. Retardation of kidney failure. Ap-
plying principles to practice.Ann Acad Med Singap
2005; 34:16-23.
10. El Nahas AM i sur. Chronic kidney disease: The glo-
bal challenge. Lancet 2005; 365: 331-40.
Preporu~ene mre`ne stranice i baze podataka
http://kidney.niddk.nih.gov (referentni podatci o bolestima bubrega);
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/kidney.htlm (~vori{na adresa za veliki broj bubre`nih poreme}aja).
968 PATOFIZIOLOGIJA
dio ure|aja a pokazuje brzinu protoka mokra}e u milili-
trima u sekundi. Profilometrija pokazuje tlak u stra`njem
dijelu mokra}ne cijevi presudan za kontinenciju i profil
cijevi bitan za pra`njenje mjehura. Uz to, mogu se analizi-
rati i elektromiografija sfinktera i razli~iti pokazatelji
hidrodinami~kih funkcija u kombinaciji s radiolo{kom
analizom. U tijeku dijagnosti~ke obradbe urodinami~kim
dijagnosti~kim pretragama mo`e se u radu odvodnih
mokra}nih putova funkcionalni poreme}aj otkriti prije
nego {to uzrokuje nastanak te`e bolesti.
11. Moe SM. Uremic vasculopathy. Semin Nephrol
2004; 24:413-6.
12. McCullough PA i sur. The deadly triangle of anemia,
renal insufficiency, and cardiovascular disease: Im-
plications for prognosis and treatment. Rev Cariova-
sc Med 2005; 6:1-10:
13. Shekarriz B i sur. Uric acid nephrolithiasis: Current
concepts and controversies. J Urol 2002; 168: 1307-
-14.
14. Chaikin DC i sur. Voiding dysfunction: Defintions.
Curr Opin Urol 2001; 11:395-8.
15. Weiss JP i sur. Nocturnal polyuria versus overactive
bladder in nocturia. Urology 2002; 60: (Suppl 5)
28-35.
16. O’Shaughnessy KM i sur. Salt handling and hyper-
tension. J Clin Investig 2004; 113: 1075-81.
17. Pozzi C i sur. Light chain deposition disease with re-
nal involvement: Clinical characteristics and prog-
nostic factors. Am J kidney Dis 2003; 42:1154-63.
18. Amirlak I i sur. Bartter syndrome: An overview. Q J
Med 2000; 93:207-15.
19. Igarishi T i sur. Unrevaling the molecular pathogene-
sis of isolated proximal renal tubular acidosis. J AM
Soc Nephrol 2002; 13: 2171-7.
Poglavlje
31 Patofiziologija
gastrointestinalnoga
sustava
Sadr`aj
31.1. Poreme}aji funkcije `drijela i jednjaka
(B. Bota i S. Gamulin) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 970
31.1.1. Poreme}aji gutanja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 970
31.1.2. Ahalazija. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 971
31.1.3. Refluks `elu~anog sadr`aja . . . . . . . . . . . . . . . 971
31.2. Poreme}aji funkcije `eluca
(B. Bota i S. Gamulin) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 971
31.2.1. Poreme}aji motori~ke funkcije `eluca . . . . . . . 971
31.2.2. Poreme}aji sluzni~ke funkcije `eluca . . . . . . . 972
31.2.2.1. Poreme}aj odnosa otpornosti sluznice i
sekrecije – patogeneza ulkusne bolesti . . . . 973
31.2.2.2. Atrofija `eluca. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 975
31.3. Poreme}aji funkcije tankog crijeva
(B. Bota i S. Gamulin) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 975
31.3.1. Poreme}aji intraluminalnih probavnih
procesa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 975
31.3.1.1. Utjecaj poreme}ene funkcije `eluca na
probavu. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 976
31.3.1.2. Manjak enzima . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 977
31.3.1.3. Poreme}aji prometa `u~nih soli . . . . . . . . . . 977
31.3.2. Poreme}aji funkcije crijevne sluznice . . . . . . . 977
31.3.2.1. Op}i apsorpcijski poreme}aji . . . . . . . . . . . . 977
31.3.2.2. Selektivni poreme}aji apsorpcije . . . . . . . . . 979
31.3.3. Posljedice malapsorpcije . . . . . . . . . . . . . . . . . 980
31.4. Poreme}aji egzokrine funkcije gu{tera~e
(S. Gamulin) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 981
31.4.1. Akutni pankreatitis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 982
31.4.2. Kroni~ni pankreatitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 982
31.5. Poreme}aji funkcije debelog crijeva
(B. Bota i S. Gamulin) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 983
31.5.1. Poreme}aji oblikovanja fecesa i pra`njenja
debelog crijeva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 983
31.5.2. Patofiziolo{ki oblici konstipacije . . . . . . . . . . . 984
31.6. Patofiziolo{ki oblici proljeva
(B. Bota i S. Gamulin) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 984
31.6.1. Osmoti~ki proljev. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 985
31.6.2. Sekrecijski proljev . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 985
31.6.3. Motori~ki proljev . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 986
31.6.4. Proljev zbog nepotpune apsorpcije elektrolita 986
31.6.5. Posljedice proljeva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 986
31.7. Povra}anje (B. Bota i S. Gamulin) . . . . . . . . . 987
31.7.1. Mehanizam povra}anja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 987
31.7.2. Klini~ka procjena simptoma povra}anja . . . . . 988
31.8. Ileus (B. Bota i S. Gamulin). . . . . . . . . . . . . . . 988
31.8.1. Mehani~ki ileus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 988
31.8.2. Funkcijski ileus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 989
31.8.3. Posljedice ileusa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 989
31.9. Patofiziolo{ka podloga testova funkcije
probavnog sustava (B. Vuceli}) . . . . . . . . . . . 989
31.9.1. @elu~ana kiselost . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 989
31.9.2. Gastrin u serumu. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 990
31.9.2.1. Sekretinski provokacijski test . . . . . . . . . . . . 990
31.9.2.2. Provokacijski test infuzijom kalcija . . . . . . . . 990
31.9.3. Testovi egzokrine funkcije gu{tera~e. . . . . . . . 990
31.9.3.1. Sekretinski test. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 990
31.9.3.2. Posredni testovi gu{tera~ne funkcije . . . . . . 991
31.9.3.3. Fecesni testovi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 991
31.9.3.4. Radioizotopni testovi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 991
31.9.4. Dijagnosti~ki testovi upale gu{tera~e . . . . . . . 991
31.9.5. Testovi probave i apsorpcije. . . . . . . . . . . . . . . 991
31.9.5.1. Kvalitativni test fecesne masti . . . . . . . . . . . . 991
31.9.5.2. Kvantitativno odre|ivanje masti u stolici . . . 991
31.9.5.3. Sekretinski test. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 992
31.9.5.4. Trioleinski izdisajni test . . . . . . . . . . . . . . . . . 992
31.9.5.5. Izdisajni test `u~nih kiselina . . . . . . . . . . . . . 992
31.9.5.6. Izdisajni test vodika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 992
31.9.5.7. Test D-ksilozom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 992
31.9.5.8. Schillingov test . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 992
Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 993
969
 31.1. 31 Patofiziologija gastrointestinalnoga sustava

31.1. Poreme}aji funkcije `drijela gije. Hrana nakupljena pred zaprekom mo`e na-
glim pomicanjem biti pokrenuta i aspirirana u
i jednjaka traheobronhalno stablo. Posljedice aspiracije mo-
gu biti upala plu}a, plu}ni apsces ili zagu{enje.
31.1.1. Poreme}aji gutanja
Disfagiju ili ote`ano gutanje mo`emo defini- Tablica 31-2. Mehani~ki i funkcijski uzroci disfagije u reflek-
rati kao osje}aj te{kog prolaza hrane kroz usta, snoj fazi gutanja
`drijelo i jednjak. Moramo je strogo razlikovati Mehani~ki
od sli~nih stanja kao {to su odinofagija (bolno gu-
tanje), afagija (nemogu}nost prolaza progutane Upale faringitis
epiglotitis
hrane) i globus histerikus (osje}aj »kugle« u grlu). ezofagitis
Disfagiju mogu uzrokovati brojni patolo{ki
O`iljci kroni~ne upale (Crohnova bolest,
procesi koji ometaju voljnu ili refleksnu fazu gu- bulozna epidermoliza i sl.)
tanja, ili obje. Prema patogenezi dijelimo disfagi- vrijed jednjaka, posljedice operacije
je u mehani~ke i funkcijske ili motori~ke. Meha- i ozra~enja
opekline
ni~ke disfagije uzrokuju zapreke na putu prola-
priro|eni
sku hrane, a funkcijske ili motori~ke su posljedi- ishemi~ni
ca neuromuskularnih poreme}aja. Uzroci disfa-
Vanjski pritisak retrofaringealni apscesi
gija navedeni su u tablicama 31-1 i 31-2. uve}ana {titasta ‘lijezda
Prema mjestu poreme}aja razlikuju se orofa- Zenkerov divertikul
ringealne i ezofagealne disfagije. Orofaringealna pritisak krvnim ‘ilama (aortna
disfagija naj~e{}e je posljedica bolesti sredi{njega aneurizma)
tumori stra`njeg medijastinuma
`iv~anog sustava ili generaliziranih mi{i}nih bo- izobli~ena vratna kralje`nica
lesti. Ezofagealna disfagija naj~e{}e je posljedica pankreatitis
ahalazije (kardiospazma) ili hijatalne hernije.
Tumori sve vrste dobro}udnih i zlo}udnih
Bez obzira na uzrok (mehani~ki ili funkcijski), tumora ‘drijela i jednjaka
dugotrajna disfagija mo`e imati ozbiljne posljedi-
Funkcijski
ce. Posebno se me|u njima izdvajaju malnutricija
i aspiracija hrane u di{ni sustav. Malnutricija na- Poreme}aji vezani za poprje~noprugasti mi{i} jednjaka
staje prije svega zbog toga {to bolesnik izbjegava Bulbarna bolest motori~kog neurona
krutu hranu (jer su tada smetnje ve}e), a to naj~e- kljenut poliomijelitis
{}e zna~i manjak proteina. Do aspiracije hrane u polineuritis
di{ni sustav dolazi tek pri te{kim oblicima disfa- mo`dana kap
amiotrofi~na lateralna skleroza
Mi{i}ne bolesti polimiozitis
Tablica 31-1. Mehani~ki i funkcijski uzroci disfagije u voljnoj fa- dermatomiozitis
zi gutanja miopatije

Mehani~ki Neuromi{i}ne bolesti miastenija gravis

prevelik zalogaj Bolesti S@S-a bolesti ekstrapiramidalnog puta

strano tijelo bjesno}a
upale usne {upljine i jezika pseudobulbarna paraliza
tumori
Poreme}aji vezani za glatki mi{i} jednjaka i `drijela
priro|ena i ste~ena izobli~enja
Kljenut uzrokovana skleroderma, razli~ite kolagenoze
Funkcijski slabim kontrakcijama miotoni~na distrofija
metaboli~ke neuropatije
kljenut jezika
klasi~na ahalazija
anestezija jezika i usne {upljine
nedostatak pljuva~ke Poja~ana kontrakcija difuzni ezofagealni spazmi
o{te}enje centra za gutanje uz slabost relaksacije ahalazija (primarna i sekundarna)
o{te}enje osjetnih vlakna vagusa i glosofaringeusa hipertrofija donjega ezofagealnog
psihogeni uzroci sfinktera

970 PATOFIZIOLOGIJA
 31 Patofiziologija gastrointestinalnoga sustava 31.1.2.

31.1.2. Ahalazija Stanja koja mehani~ki prije~e izlazak `elu~a-

To je bolest jednjaka u kojoj je poreme}ena ili
odsutna peristaltika jednjaka. Zbog o{te}enja ili
nedostatka ganglijskih stanica mijenteri~kog ple-
ksusa glatkog mi{i}a izostaje relaksacija gastroe-
zofagealnog sfinktera. Hrana prelazi u `eludac
tek onda kad je se u jednjaku nakupi toliko da
hidrostati~kim tlakom nadvlada tonus sfinktera.
Nakupljena hrana dilatira ezofagus, katkada do
velikih razmjera (megaezofagus).
31.1.3. Refluks `elu~anog sadr`aja
U cijelom aktu gutanja posebno je va`an donji
ezofagealni sfinkter koji sprje~ava povrat `elu~a-
nog sadr`aja u jednjak. U `elu~anom sadr`aju
koncentracija vodikovih iona je 10.000 do
100.000 puta ve}a nego u jednjaku, pa nastaju
nog sadr`aja naj~e{}e su kroni~na, tj. bolesnikove
smetnje dulje traju i s vremenom se pogor{avaju
(npr. o`iljci dvanaesni~nog vrijeda). S razvitkom
ulkusa u pilorusu nastaje zapreka izlasku `elu~a-
nog sadr`aja koja je u osnovi akutna. Vrijed dva-
naesnika ili `eluca naj~e{}i je razlog organskog
su`enja izlaza iz `eluca.
Uzroci funkcijskih smetnji pra`njenja `eluca
~e{}e su akutni (dijabeti~ka ketoacidoza, hipoka-
lijemija) nego kroni~ni (neurosifilis). Razli~ita i
brojna stanja izazivaju funkcijske smetnje pra-
`njenja `eluca, a to~an mehanizam njihova djelo-
vanja naj~e{}e nije poznat. Naj~e{}i su metaboli-
~ki i elektrolitski poreme}aji te infekcije i ozljede
trbuha.
Tablica 31-3. Mehani~ki i funkcijski uzroci ote`anog pra`nje-
nja `eluca

kroni~na upala ili vrijed. Kada traju dugo, ta sta- Mehani~ki

nja mogu izazvati o`iljke i posljedi~no su`enje
(strikturu) jednjaka koji ote`avaju gutanje. Do Priro|eni: atrezija dvanaesnika
anularna gu{tera~a
povrata `elu~anog sadr`aja u jednjak naj~e{}e hipertrofi~na stenoza pilorusa
dolazi zbog oslabljene napetosti donjeg ezofage-
alnog sfinktera. U ‘elucu: vrijed pilorusa
o`iljci zbog vrijeda dvanaesnika
karcinom antruma
karcinom dvanaesnika
atrofi~ni gastritis
31.2. Poreme}aji funkcije `eluca
Iz okolice: karcinom gu{tera~e
pseudocista gu{tera~e
Osnovne funkcije `eluca su pohranjivanje
karcinom poprje~nog kolona
hrane, njezino mije{anje sa `elu~anim sekretom,
stvaranje himusa i njegovo otpremanje u dva- Funkcijski
naesnik. U skladu s tom funkcijom postoje i dva Ozljede: retroperitonealni hematom
osnovna poreme}aja, poreme}aj motori~ke i po- ruptura slezene
reme}aj sluzni~ke funkcije `eluca. Oni ne dolaze kontuzija bubrega
odvojeno, jer svaki poreme}aj `elu~ane motorike Infekcije: abdominalni apsces
na kraju utje~e na funkciju sluznice i obrnuto. peritonitis
pankreatitis

Kolike: bubre`ne
31.2.1. Poreme}aji motori~ke funkcije bilijarne
`eluca embolija mezenterijske arterije

Metaboli~ki i elektrolitski dijabeti~ka ketoacidoza

Poreme}aji `elu~ane motorike mogu biti or- poreme}aji: hipokalijemija
ganski i funkcijski. Krajnji u~inak uvijek je uspo- hipokalcijemija
reno ili ubrzano pra`njenje `eluca. Ubrzano pra- hipotireoza
`njenje malokad se susre}e, primjerice nakon ki- jetrena koma
rur{kih intervencija na `elucu kao {to su subto- Bolesti sredi{njeg i peri- mo`dani tumori
talna gastrektomija, vagotomija i piloroplastika. fernog ‘iv~anog sustava: subduralni hematom
Na tablici 31-3 prikazani su naj~e{}i uzroci or- neurosifilis
stres
ganskih i funkcijskih smetnji pra`njenja `eluca.

PATOFIZIOLOGIJA 971
 31.2.1. 31 Patofiziologija gastrointestinalnoga sustava

Smetnje pra`njenja `eluca vode zastoju `elu-
~anog sadr`aja i povra}anju. Ovisno o uzroku i
razvoju patolo{kog procesa, smetnje mogu biti
blage ili vrlo te{ke u obliku tolikog akutnog pro-
{irenja `eluca da on sadr`ava vi{e od 10 litara te-
ku}ine. Tada je va`no bolesnika odmah oslobodi-
ti `elu~anog sadr`aja, jer mo`e do}i do povra}a-
nja s aspiracijom, tahikardije i {oka. Bolesnik
obi~no povra}a (posebice hranu uzetu mnogo sa-
ti prije) pa dolazi do gubitka vode, iona H+,
Na+, Cl– i K+ {to vodi u dehidraciju uz hipona-
trijemiju, hipokloremiju, hipokalijemiju i alkalo-
zu. U nastanku alkaloze i hipokalijemije sudjeluje
i sekundarni aldosteronizam pokrenut smanje-
njem volumena izvanstani~ne teku}ine (konstrik-
cijska alkaloza, v. pogl. 9.3.2.2.). Smanjen volu-
men izvanstani~ne teku}ine mo`e dovesti i do
prerenalne azotemije s odgovaraju}im posljedi-
cama (acidoza, hiperkalijemija itd.).
31.2.2. Poreme}aji sluzni~ke funkcije
`eluca
Nadzor lu~enja iz `elu~ane sluznice odvija se na cefa-
li~noj, gastri~noj i intestinalnoj razini koje se me|usobno
ispreple}u i nadopunjuju.
Cefali~na razina zna~i da razli~ita sredi{ta u hipotala-
musu, limbi~kom sustavu i mo`danoj kori nadziru `elu-
~ano lu~enje. Miris hrane, o~ekivanje hranjenja i sma-
njenje koncentracije glukoze u krvi, sna`ni su podra`aji
koji znaju biti djelotvorni poput injekcije pentagastrina.
Glavna poticajna uloga u toj fazi pripada vagusu.
Gastri~na razina kontrole zna~i da hrana, alkalije i te-
ku}ina u `elucu, ili samo rastezanje `elu~ane stijenke,
izazivaju poja~ano lu~enje `elu~anog soka. Mehanizmi
sudjelovanja dijelom su vagalni. Osim toga, aminokiseli-
ne ili mali peptidi u antrumu djeluju na stanice G, koje
poja~ano lu~e gastrin, a on sna`no podra`uje oblo`ne sta-
nice. Pijenje kave takoder je podra`aj, ali ne zbog kofei-
na, nego zbog malih peptida i aminokiselina, kojih ima u
kavi.
Intestinalna razina. Kad razli~iti sastojci hrane, na-
vlastito produkti probave proteina, dospiju u po~etni dio
crijeva, dolazi do poja~anog lu~enja iz `elu~ane sluznice.
Podra`ivanje dijelom ide putem gastrina, a dijelom vagu-
som. Na tabl. 31-4 prikazani su i drugi ~imbenici koji iza-
zivaju poja~ano lu~enje iz stanica `elu~ane sluznice.
Otkri}em histaminskih H2-receptora na oblo`nim
stanicama svi mehanizmi poja~anoga `elu~anog lu~enja
svedeni su na histamin kao glavni krajnji efektor. U sluz-
nici fundusa i tijela `eluca mno{tvo je mastocita koji su
bogati histaminom. Histamina u manjim koli~inama ima
i u drugim sluzni~nim stanicama gdje se dijelom i sinteti-
zira. Acetilkolin i gastrin, iako neposredno djeluju na ob-
lo`ne stanice, djeluju i na mastocite i osloba|aju histamin
koji znatno poja~ava njihov u~inak. Histamin se, naime,
ve`e na H2-receptore na membrani oblo`ne stanice i pre-
ko sustava cAMP-a izaziva poja~anu proizvodnju H+ (sl.
31-1).

Tablica 31-4. Tvari koje se lu~e iz ‘elu~ane sluznice i ~imbenici koji pove}avaju ili smanjuju njihovo lu~enje

Proizvodnja
@lijezde Gdje se nalaze Proizvode
Pove}ana Smanjena
oblo`ne fundus solnu kiselinu i unutra{nji faktor hranjenje vi{ak HCl u antrumu
(parijetalne) korpus proteini hiperglikemija
gastrin masno}e
kalcij hipertoni~ne otopine
histamin sekretin
acetilkolin
glavne korpus pepsinogen I i II sekretin vagotomija
pentagastrin
histamin
kolinergici
sporedne fundus sluz (glukoproteini i mukopolisaharidi) mehanizmi nepoznati
(mukozne) antrum
pilori~ne pilorus sluz mehanizmi za sluz nepoznati, za pepsinogen kao gore
pepsinogen I i II
G-stanice antrum gastrin vagovagalni refleks vi{ak HCl u antrumu
kontakt hrane
proteini
kalcij
alkalije

972 PATOFIZIOLOGIJA
 31 Patofiziologija gastrointestinalnoga sustava
Slika 31-1. Mehanizam kojim histamin (H) izaziva poja~ano lu-
~enje vodikovih iona.
Tri su vrste inhibitora lu~enja iz `elu~ane sluznice.
Glavni je inhibitor lu~enja vi{ak solne kiseline u antrumu
`eluca i dvanaesniku. Tamo solna kiselina ko~i osloba|a-
nje gastrina iz G-stanica, {to }e, na kraju, smanjiti `elu~a-
no lu~enje. Antacidi (lijekovi koji se daju za neutralizaci-
ju vi{ka solne kiseline) mogu kad{to neutralizirati toliko
slobodne kiseline da taj u~inak izostane, pa na izgled »sti-
muliraju« proizvodnju solne kiseline. Drugi je inhibitor
lu~enja kiseline mast u po~etnom dijelu crijeva. Masno}e
u crijevu osloba|aju kolecistokinin, GIP i sekretin koji su
inhibitori lu~enja kiseline. Tre}i tip su hipertoni~ne oto-
pine u dvanaesniku. Op}i mehanizam njihova djelovanja
nije dostatno poznat; zna se da hiperglikemija djelova-
njem na vagus ote`ava lu~enje kiseline.
Funkciju za{tite `elu~ane sluznice obavljaju tri razli-
~ita mehanizma. Prvi su i najva`niji apikalne stijenke epi-
telnih stanica `elu~ane sluznice. One ne propu{taju vodi-
kove ione ni mnoge neionizirane tvari iz zjapa u stijenku
`eluca. Vodikovi ioni koji ipak prodru u `elu~anu stijen-
ku bivaju brzo neutralizirani bikarbonatnim ionima iz-
vanstani~ne teku}ine. Ta neutralizacija mo`e biti djelo-
tvorna samo kad se ograni~eni puferski kapacitet sluz-
ni~ne izvanstani~ne teku}ine obnavlja urednim krvoto-
kom. Drugi mehanizam za{tite jest sposobnost brzog ob-
navljanja epitelnih stanica pokrovnog epitela, a tre}i je
izlu~ena sluz. Svi spomenuti za{titni mehanizmi `elu~ane
sluznice jednim se imenom nazivaju `elu~ana mukozna
barijera.
Op}enito, dva su glavna oblika poreme}ene
`elu~ane funkcije: pove}ana sekrecijska funkcija
ili smanjena otpornost sluznice, ~iji je najva`niji
predstavnik ulkusna bolest, te smanjena sekrecij-
ska funkcija, koje je glavni predstavnik atrofija
`eluca.
31.2.2.1. Poreme}aj odnosa otpornosti
sluznice i sekrecije –
patogeneza ulkusne bolesti
Za nastanak pepti~nog vrijeda (ulkusa) odgo-
vorno je poja~ano lu~enje solne kiseline i pepsina
31.2.2.
ili oslabljena za{tita sluznice. Poreme}aje ravno-
te`e otpornosti sluznice i lu~enja objasnit }emo
na primjerima triju poreme}aja: vrijedu dvanaes-
nika, vrijedu `eluca i gastrinomu (tumor d-stani-
ca gu{tera~nih Langerhansovih oto~i}a).
To je primjer ulkusne bolesti pri kojoj prevla-
dava apsolutan ili relativan vi{ak solne kiseline
u dvanaesniku. Erozivno djelovanje `elu~anog
soka uzrokuje vrijed dvanaesnika. Vi{e od polo-
vine svih bolesnika ima pove}anu `elu~anu kise-
lost, a u ostalih je `elu~ani pH normalan. U pove-
}ano stvaranje kiseline upleteni su razli~iti meha-
nizmi.
U najbli`ih srodnika bolesnika s vrijedom
dvanaesnika bolest je ~e{}a nego u ostalog sta-
novni{tva. Skupina genskih ~imbenika koji na to
utje~u jesu sklonost neuroti~kom reagiranju, an-
ksioznost, navike (pu{enje), poja~ana osjetljivost
oblo`nih stanica na razli~ite podra`aje itd.
U manjeg broja bolesnika pove}an je broj ob-
lo`nih `elu~anih stanica. Normalni podra`aji ko-
ji djeluju na ve}i broj oblo`nih stanica izazivaju
lu~enje vi{e kiseline, a to pove}ava vjerojatnost
nastanka vrijeda.
U nekih osoba normalni podra`aji izazivaju
poja~ano lu~enje `elu~ane kiseline i pepsina. Po-
ve}ana osjetljivost oblo`nih stanica na podra`aje
obja{njava poja~ano lu~enje tih tvari u bolesnika
koji imaju normalan broj oblo`nih stanica i nor-
malan kapacitet lu~enja.
Bolesnici s dvanaesni~nim vrijedom ~esto su
skloni stresu, anksioznosti i ljutnji. Neposredan
mehanizam izazivanja ulkusa nije poznat, ali je
on vjerojatno posljedica pove}anog vagalnog po-
ticanja `elu~anog lu~enja i ubrzanog pra`njenja
`eluca.
Hrana bogata bjelan~evinama i preobilni ob-
roci mogu utjecati na stvaranje vi{ka `elu~ane ki-
seline. Mehanizam pove}anog stvaranja kiseline
je gastrinski, jer bjelan~evine i rastezanje stijenke
antruma izazivaju pove}ano osloba|anje gastrina
(v. pogl. 11.6.1.1.).
Bolesnici koji unato~ normalnoj koli~ini kise-
line u `elu~anom soku ipak imaju vrijed dvanaes-
nika pokazuju dva osnovna poreme}aja. Prvi je
ubrzano pra`njenje `eluca pa u jedinici vremena
u dvanaesnik dolazi vi{e kiseline no {to se mo`e
neutralizirati alkalnim lu~evinama. Drugi je po-
reme}aj oslabljeno lu~enje iz gu{tera~e, jetre i
PATOFIZIOLOGIJA 973
 31.2.2.
dvanaesnika pa je oslabljena neutralizacija kiseli-
ne u dvanaesniku (sl. 31-2).
Kroni~na zaraza s Helicobacter pylori poveza-
na je s nastankom vrijeda `eluca i dvanaesnika jer
gotovo svi bolesnici s vrijedom imaju kroni~ni
gastritis uzrokovan tom klicom. Kad se antibioti-
cima zaraza iskorijeni, onda se i vrijed rje|e ope-
tuje.
Ulcerogeno djelovanje imaju oni sojevi Helicobacter
pylori koji izra`avaju bjelan~evinu s1 VacA koja ima
citotoksi~no djelovanje. Ta se bjelan~evina ve`e za recep-
tore na membranama epitelnih stanica `eluca koji aktivi-
raju tirozin fosfatazu (receptor protein tirozin fosfataza,
Ptprz). Susljedna promjena u fosforilaciji bjelan~evina
uzrokuje odvajanje epitelnih stanica od bazalne membra-
ne i nastanak vrijeda.
Ukratko, u ve}ine bolesnika osnovni je pore-
me}aj ipak relativan ili apsolutan vi{ak kiseline,
{to se mo`e dokazati razli~itim testovima (v. od-
jeljak 9.).
Gastritis i `elu~ani vrijed dva su osnovna sta-
nja u kojima je smanjeno lu~enje solne kiseline.
Njezino smanjeno lu~enje najvjerojatnije je po-
sljedica smanjenja broja `elu~anih oblo`nih sta-
nica. Smanjuje se i broj ostalih stanica `elu~ane
sluznice s posljedi~nim smanjenjem lu~enja glu-
koproteina i mukopolisaharida. Tako dolazi do
»stanjenja« sluznice, uz istodobno smanjenje ot-
pornosti mukozne barijere. Vodikovi ioni lak{e
difundiraju u `elu~anu stijenku. Tim promjena-
Slika 31-2. Patogeneza vrijeda dvanaesnika.
974 PATOFIZIOLOGIJA
31 Patofiziologija gastrointestinalnoga sustava
ma dijelom se mo`e objasniti smanjena kiselost
`elu~anog soka pri vrijedu `eluca.
Pravilo o smanjenoj koli~ini solne kiseline vri-
jedi za ulkus na maloj `elu~anoj krivini, na prjela-
sku tijela u antrum. Pilori~ni vrijed pokazuje iste
sekrecijske vrijednosti kao i pri vrijedu dvanaes-
nika.
Mnogi ~imbenici sudjeluju u nastanku `elu~a-
nog vrijeda. Dio njih zajedni~ki je za vrijed `eluca
i dvanaesnika, primjerice genski i emocionalni
~imbenici, stres, odre|ena prehrana (alkohol, na-
dra`ajne tvari i sl.).
Temelj poreme}aja motori~ke funkcije »pilo-
ri~ne crpke«je »obrnuta« peristaltika dvanaesni-
ka. Time se dvanaesni~ni sadr`aj vra}a u `eludac,
{to se ~esto opa`a pri `elu~anom vrijedu. Vjero-
jatno je posrijedi poreme}en odgovor na sekre-
tinski i kolecistokininski podra`aj mi{i}nog sloja
dvanaesnika. Povrat dvanaesni~nog sadr`aja u
`eludac izaziva poreme}aj svojim sadr`ajem `u-
~nih soli i ostalih tvari koje o{te}uju `elu~anu
sluznicu.
Osim `u~nih soli i alkalija, u dvanaesni~nom
soku nalazi se jo{ i lizolecitin, pa sve tri skupine
tvari zajedni~ki djeluju na `elu~anu mukoznu ba-
rijeru, pove}avaju}i njezinu propusnost na H+.
Tako nastaje »povratna« difuzija H+, gdje se svi
H+ ne uspijevaju neutralizirati bikarbonatima iz-
vanstani~ne teku}ine. Tako dobivamo glavni raz-
log za nastanak ulceracije.
Zapa`a se dosta ~esto oslabljena pokretljivost
antruma, ali su vrlo nejasni mehanizmi njezina
nastanka i njezina uloga u razvitku vrijeda. ^esto
se doga|a da nakon zalije~enja vrijeda pokretlji-
vost antruma postane normalna. Njegova sma-
njena pokretljivost povezana je s njegovim »ra-
stezanjem«, a to pove}ava stvaranje gastrina ({to
se ~esto susre}e u toj bolesti).
Klini~ka zapa`anja pokazuju visoku u~esta-
lost `elu~anog vrijeda u stanjima povezanim sa
stresom: opeklinama, velikim kirur{kim zahvati-
ma, ranjavanjima i sl. ^ini se da je glavni mehani-
zam nastanka »stres-ulkusa« povezan s cirkulacij-
skim smetnjama u `elu~anoj sluznici. Ve}ina na-
vedenih stanja pra}ena je gubitkom teku}ine ili
smanjenjem arterijskog tlaka. Za funkciju `elu~a-
ne sluznice krajnji je rezultat dvojak. S jedne stra-
ne, nastaje ishemija `elu~ane sluznice, {to (me|u
ostalim) ote`ava obnavljanje stanica pokrovnog
epitela. Tako se pove}ava »povratna« difuzija H+.
 31 Patofiziologija gastrointestinalnoga sustava
S druge strane, ote`ano je obnavljanje bikarbo-
nata izvanstani~ne teku}ine. Krajnji je rezultat
nemogu}nost neutralizacije svih vodikovih iona, a
to je osnova za nastanak i razvoj `elu~anog vrije-
da.
Razli~iti sastojci hrane mogu o{tetiti za{titnu
funkciju sluznice. Primjer je utjecaj etanola koji u
koncentraciji ve}oj od 10% izravno o{te}uje
sluznicu. Acetilsalicilna kiselina, koja se vrlo ~e-
sto rabi kao lijek, ima izrazito ulcerogeno djelo-
vanje. U kiseloj sredini ona ne disocira i topljiva
je u lipidima pa prolazi kroz membranu i izravno
o{te}uje stanice `elu~ane sluznice. Osim toga,
ko~i sintezu prostaglandina. Djelovanje prostag-
landina o~ituje se u pove}anju protoka krvi kroz
sluznicu, pove}anom lu~enju sluzi i zako~enju
sinteze vodikovih iona, pa smanjenje njihove sin-
teze slabi ukupnu sluzni~nu za{titnu funkciju.
Danas prevladava mi{ljenje da kroni~ni gastri-
tis, `elu~ani vrijed i erozivni gastritis nisu razli~i-
te nego iste bolesti, ali u razli~itim stupnjevima
razvoja. To se dokazuje istim mehanizmom na-
stanka, mogu}im komplikacijama (krvarenje) i
na~inom lije~enja.
Zollinger-Ellisonov sindrom je oblik ulkusne
bolesti povezan s gastrinomom. Gastrinom je tu-
mor d-stanica gu{tera~nih Langerhansovih oto~i-
}a, koji lu~i goleme koli~ine gastrina. Pod njego-
vim utjecajem hiperplazira `elu~ana sluznica i
pove}ava se ukupna masa oblo`nih stanica, a to
dovodi do lu~enja velikih koli~ina solne kiseline.
Solna kiselina onda uzrokuje razvitak brojnih `e-
lu~anih i dvanaesni~nih ulkusa. Tipi~na za tu bo-
lest je hiperklorhidrija i istodobno postojanje
dvanaesni~nih i `elu~anih ulkusa (v. pogl. 11.6.
1.1.).
Sa`eto re~eno, glavne su razlike u ulkusnoj
bolesti da je duodenalni ulkus povezan s vi{kom
solne kiseline, `elu~ani s o{te}enjem `elu~ane
sluznice, a gastrinom s lu~enjem velikih koli~ina
slobodne solne kiseline.
31.2.2.2. Atrofija `eluca
Atrofija `eluca krajnja je posljedica razmjerno
sporog procesa koji nazivamo atrofi~ni gastritis.
Premda se to~an uzrok nastanka atrofi~nog ga-
stritisa ne zna, u 90% bolesnika dokazana su pro-
tutijela koja se ve`u na `elu~ane oblo`ne stanice
pa se misli da su autoimunosnog podrijetla. Da je
u pitanju autoimunosni proces, dokazuje i njego-
31.2.2.
vo ~esto udru`ivanje s tireoiditisom, miksede-
mom i idiopatskom adrenokortikalnom insufici-
jencijom, bolestima ~iju osnovu tako|er ~ine au-
toimunosni procesi. Budu}i da oblo`ne stanice
proizvode solnu kiselinu i unutra{nji faktor, sma-
njenje njihova ukupnog broja uzrokuje smanjenje
proizvodnje tih va`nih tvari.
Nedostatak solne kiseline, ~ak i u ve}oj mjeri,
ne remeti bolesnikovo zdravlje. Zbog smanjene
kiselosti `elu~anog soka smanjeno je pretvaranje
pepsinogena u pepsin, ali ni to ne uzrokuje oz-
biljniji probavni poreme}aj. Nedostatak kiseline
i pepsina kompenzira se u daljem procesu proba-
ve, najve}im dijelom djelovanjem enzima gu{te-
ra~e.
Nedostatak unutra{njeg faktora onemogu}a-
va apsorpciju vitamina B12, a nedostatak toga vi-
tamina izaziva megaloblasti~nu anemiju (v. pogl.
7.2.1.2.6. i 26.1.1.3.) koja se u slu~aju smanje-
nog lu~enja unutra{njeg faktora zbog `elu~ane
atrofije naziva pernicioznom. Budu}i da u tijelu
postoje bogate zalihe vitamina B12, ~esto pro|e i
nekoliko godina njegove poreme}ene apsorpcije
dok se razvije klini~ka slika perniciozne anemije.
31.3. Poreme}aji funkcije tankog
crijeva
Poreme}aji funkcije tankog crijeva mogu na-
stati zbog poreme}aja probavnog procesa (maldi-
gestija) u lumenu crijeva ili zbog poreme}aja
sluzni~ne funkcije (tabl. 31-5). Njihov je krajnji
rezultat poreme}ena apsorpcija hrane (malap-
sorpcija). Kad je poreme}ena apsorpcija samo
jedne tvari govorimo o specifi~nim apsorpcij-
skim poreme}ajima, a kad je poreme}ena apsorp-
cija vi{e tvari govorimo o op}im apsorpcijskim
poreme}ajima. Krajnja posljedica maldigestije i
malapsorpcije jest pothranjenost (malnutricija).
31.3.1. Poreme}aji intraluminalnih
probavnih procesa
Poreme}aji probavnih procesa koji se odvijaju
u lumenu crijeva ovise o izlu~ivanju i sastavu `u~i
i gu{tera~nog soka. Na njih mo`e utjecati i pore-
me}ena funkcija `eluca.
PATOFIZIOLOGIJA 975
 31.3.1. 31 Patofiziologija gastrointestinalnoga sustava

Tablica 31-5. Poreme}aji funkcije crijeva vezan je prije svega za resekciju tipa Billroth II
(sl. 31-3). Do ranog »dumping« sindroma dolazi
A. Poreme}aji intraluminalnih probavnih procesa
kratko nakon obroka (posebice bogatog ugljiko-
Posljedice poreme}aja funkcije `eluca hidratima). Pet do 30 minuta poslije obroka po-
hiperacidnost ‘elu~anog soka javljuju se gr~evi i mu~nina, kad{to povra}anje i
resekcija `eluca proljevi. Mogu se razviti i razli~iti vazomotori~ki
Manjak enzima gu{tera~e poreme}aji kao crvenilo, znojenje, lupanje i ubr-
Poreme}aji enterohepati~ne cirkulacije ‘u~nih soli zan rad srca i smanjenje tlaka. Nagao ulazak hi-
bolesti jetre i ‘u~nih vodova
pertoni~nog sadr`aja `eluca u jejunum »navla~i«
bolesti i resekcija ileuma teku}inu iz krvotoka i izvanstani~nih prostora pa
pretjerano umno`avanje bakterija (sindrom slijepe naglo {ire jejunalne vijuge. Smanjenje volumena
vijuge) teku}ine u krvnim `ilama i naglo {irenje jejunal-
nih vijuga izazivaju autonomne reflekse ~ija je
B. Poreme}aji crijevne sluznice
posljedica pove}ano lu~enje serotonina i GIP-a
Op}i poreme}aji apsorpcije (gastri~nog inhibicijskog peptida) koji djeluju va-
smanjenje apsorpcijske povr{ine zodilatacijski (v. pogl. 11.6.).
poreme}aji cirkulacije krvi i limfe Kasni »dumping« sindrom posljedica je reak-
Selektivni poreme}aji apsorpcije tivne hipoglikemije koja nastaje nakon nagle hi-
manjak specifi~nih enzima ili transportnih bjelan- perglikemije i hipersekrecije inzulina. Hipergli-
~evina kemija je posljedica nagle apsorpcije ugljikohid-
rata u jejunumu jer je izostalo dozirano prela`e-
nje himusa u crijevo.
31.3.1.1. Utjecaj poreme}ene funkcije Sindrom slijepe vijuge uklju~uje pove}anje
`eluca na probavu broja bakterija u »slijepoj« crijevnoj vijuzi jer je
ona izvan funkcije ili je prolaz himusa kroz nju
Velika koncentracija solne kiseline u tankom
vrlo usporen. Tipi~ni su primjeri unutra{nje cri-
crijevu (kao posljedica hipersekrecije ili gastrino-
jevne fistule i resekcija `eluca metodom Billroth
ma) na vi{e na~ina izaziva malapsorpciju. Zbog
II (sl. 31-3). Velik broj bakterija vezuje kompleks
djelovanja solne kiseline inaktiviraju se gu{tera-
~ni enzimi (posebice lipaza) i precipitiraju `u~ne
soli koje tako izravno o{te}uju crijevnu sluznicu.
Posljedica je poreme}ena probava i apsorpcija li-
pida. Stolica sadr`ava pove}anu koli~inu masti
(vi{e od 7 g/dan), {to nazivamo steatorejom. Kraj-
nja je posljedica malapsorpcija.
Poreme}ena funkcija `eluca mo`e i na druge
na~ine utjecati na probavu u crijevu. Pri razli~i-
tim kirur{kim zahvatima na `elucu, a navlastito
pri resekciji `eluca metodama Billroth I i II (sl.
31-3), hrana iz `eluca mimoilazi dvanaesnik ili
ubrzano prolazi crijevima pa izostaje podra`aj za
lu~enje kolecistokinina i sekretina. Tako dolazi
do funkcijske insuficijencije gu{tera~e. Kao po-
sljedica nedoziranog prela`enja himusa u dva-
naesnik oslabljeno je mije{anje himusa s gu{tera-
~nim sokovima i `u~i. Tako|er je ubrzan prolaz
hrane kroz jejunum pa je himus prekratko u do-
diru s apsorpcijskom sluznicom.
Osim toga, jo{ su dva poreme}aja vezana za
resekciju `eluca. Slika 31-3. Tipi~ne resekcije ‘eluca. @elu~ano-crijevni anatom-
Postgastrektomi~na hipoglikemija (engl. dum- ski odnosi nakon resekcije i prikaz slijepe vijuge koja nastaje
operacijom Billroth II.
ping syndrome) o~ituje se kao kasni i rani, a

976 PATOFIZIOLOGIJA
 31 Patofiziologija gastrointestinalnoga sustava
unutra{njeg faktora i vitamina B12 i koristi se nji-
me za vlastiti rast. Na taj na~in malo vitamina
ostaje za apsorpciju. Bakterije tako|er djeluju na
soli `u~nih kiselina, izostaje njihova funkcija stva-
ranja micela te se remeti apsorpcija lipida i vita-
mina topljivih u lipidima (v. odjeljak 3.1.3.).
31.3.1.2. Manjak enzima
Glavninu enzima koji obavljaju zavr{nu pro-
bavu u lumenu crijeva ~ine enzimi gu{tera~e (li-
paze, proteaze, amilaza). Sve bolesti koje o{te}u-
ju egzokrinu funkciju gu{tera~e (kroni~ni pan-
kreatitis, ciozi~na fibroza i tumor gu{tera~e), do-
vode do manjka enzima. Me|utim, da bi do{lo do
malapsorpcijskog sindroma, potrebno je bitno
sni`enje koli~ine enzima. Primjerice, lu~enje gu-
{tera~ne lipaze mora se smanjiti na 10% od nor-
malnog da bi se pojavila steatoreja. Uvjetno u tu
skupinu mo`emo uklju~iti i relativnu insuficijen-
ciju gu{tera~e koja se pojavljuje u postresekcij-
skom `elu~anom sindromu (sl. 31-4).
31.3.1.3. Poreme}aji prometa `u~nih soli
Promet `u~nih soli (v. pogl. 32.4.1.) mo`e biti
poreme}en na razli~ite na~ine (sl. 31-5). Pri po-
reme}aju izlu~ivanja `u~nih soli iz jetrenih stani-
ca ili za~epljenju `u~nih kanali}a `u~ i `u~ne soli
ne izlu~uju se u dvanaesnik. U sindromu slijepe
vijuge jako umno`ene bakterije dekonjugiraju i
dehidroksiliraju `u~ne soli; nastale `u~ne kiseli-
ne apsorbiraju se difuzijom kroz crijevnu stijenku
a dijelom se talo`e iz otopine pa izostaje njihovo
djelovanje u crijevnom sadr`aju. Zbog manjka
`u~nih soli u crijevnom sadr`aju smanjeno je
emulgiranje masti i stvaranje micela. Lipoliza se
odvija unato~ tome, ali se masne kiseline i trigli-
ceridi apsorbiraju usporeno. Posljedica je tog po-
reme}aja slaba steatoreja, a ve}i je problem {to
nedostatak `u~nih soli smanjuje apsorpciju kole-
sterola i vitamina topljivih u mastima.
Kad je osnovni poreme}aj resekcija ileuma ili
regionalni enteritis, mehanizam poreme}aja ne-
{to je druk~iji. @u~ne soli ne mogu se apsorbirati
i tako dolaze u debelo crijevo gdje ih bakterije de-
konjugiraju i dehidroksiliraju. Tako izmijenjene
`u~ne soli i neapsorbirane masno}e uzrokuju pro-
ljeve (v. odjeljak 6.2.).
31.3.1.
31.3.2. Poreme}aji funkcije crijevne
sluznice
Glavna uloga sluznice tankoga crijeva je za-
vr{na probava (specifi~ni enzimi) i apsorpcija
(transportni proteini) hrane. Patolo{ki procesi
koji zahva}aju ve}e dijelove crijeva i tako sma-
njuju digestijsku i apsorpcijsku povr{inu uzroku-
ju apsorpcijske poreme}aje.
Dobru apsorpciju omogu}uje specifi~na gra|a
sluznice tankog crijeva, ali gotovo jednako va`an
~imbenik je i pokretljivost crijeva. Za pove}anje
pokretljivosti crijeva i crijevnih resica odgovorne
su kolinergi~na vlakna parasimpati~kog sustava
(vagalna stra`nja motori~ka jezgra). Adrenergi~na
vlakna simpati~kog `iv~anog sustava ko~e peri-
staltiku (torako-splanhni~ni `ivci preko pleksusa
celijakusa i gornjega mezenterijalnog ganglija).
Budu}i da su u procesu apsorpcije bitni peri-
staltika i aktivan transport, koji tro{e energiju, te
odvo|enje apsorbiranih tvari, za uspje{nu je ap-
sorpciju jako va`an protok krvi i limfe. Drugim
rije~ima, kardiovaskularni i limfni sustav bitno
utje~u na proces apsorpcije.
31.3.2.1. Op}i apsorpcijski poreme}aji
O op}im apsorpcijskim poreme}ajima govori-
mo onda kad je patolo{ki proces smanjio ukupnu
apsorpcijsku povr{inu crijeva ili o{tetio vi{e od
jedne crijevne funkcije (krvotok, pokretljivost).
Posljedica je poreme}aj apsorpcije vi{e tvari. Naj-
~e{}e bolesti te skupine i njihovi patofiziolo{ki
mehanizmi prikazani su u tabl. 31-6.
U svakoj bolesti iz te skupine patofiziolo{ki
slijed zbivanja pone{to je druk~iji, premda je
krajnja posljedica ista – op}a malapsorpcija. Na
primjerima nekoliko bolesti prikazat }emo glav-
ne zna~ajke tih poreme}aja.
Sindrom kratkog crijeva je poreme}aj koji na-
staje zato {to je velik dio crijeva »isklju~en« iz
funkcije. Taj sindrom razvija se u akutnim (embo-
lija mezenterijalne arterije) ili kroni~nim stanji-
ma (jejuno-ilealno premo{tenje nakon resekcije
zbog regionalnog enteritisa i sl.). Poreme}ena je
crijevna pokretljivost i ote`ana apsorpcija (sma-
njena ukupna crijevna povr{ina) pa dolazi do
proljeva kojima se gubi ve}ina neapsorbiranih
tvari, a napose masno}a i `u~ne soli.
Glutenska entropija (celijakija, netropska
spure) posljedica je neprimjerenog imunosnog
PATOFIZIOLOGIJA 977
 31.3.2.
Slika 31-4. Utjecaj poreme}ene funkcije ‘eluca i poreme}aja metabolizma ‘u~nih soli na razvitak intraluminalnih poreme}aja pro-
bavnih procesa. Razvitak malapsorpcije.
odgovora posredovanim limfocitima T na gli-
adin, smjesu peptide iz glutena, bjelan~evinastog
dijela `itarica. Imunosni odgovor na gliadin ja-
vlja se u osjetljivih osoba koji ve}inom (95%)
o~ituju HLA DQ2 molekule na stani~nim mem-
branama. Imunosni odgovor o{te}uje resice jeju-
numa, skra}uju}i stanicama `ivotni vijek, pa
978 PATOFIZIOLOGIJA
31 Patofiziologija gastrointestinalnoga sustava
nastaje atrofija sluznice. Smanjena je apsorpcij-
ska povr{ina, uz nedostatak enzima i prijenosni-
ka. Neapsorbirani sastojci crijevnog sadr`aja svo-
jim volumenom »raste`u« stijenku pa dolazi do
refleksnog poja~anja peristaltike ~ija je krajnja
posljedica ubrzan prolaz i smanjena apsorpcija
sadr`aja. Razvija se malapsorpcija svih sastojaka
 31 Patofiziologija gastrointestinalnoga sustava
Slika 31-5. Poreme}aji prometa ‘u~nih soli.
hrane. Bolesnik neprestano mr{avi uz povremene
gr~eve i proljeve, a razvijaju se i svi ostali malap-
sorpcijski simptomi. Malapsorpciji masti prido-
nosi smanjeno izlu~ivanje `u~i zbog smanjena
stvaranja kolecitokinina u o{te}enoj sluznici cri-
jeva (v. pogl. 32.4.1.2.). Kad se bolesniku uskrate
namirnice koje sadr`avaju gluten, za nekoliko
mjeseci dolazi do potpune remisije bolesti, {to se
dokazuje biopsijom sluznice jejunuma: na|u se
normalne resice.
Crohnova bolest naziva se i regionalni enteri-
tis. To je kroni~an granulomski upalni proces ne-
poznata podrijetla koji zahva}a dijelove tankog
ili debelog crijeva, a kad{to i jednjaka. Bolesni
dio gubi funkciju zbog upale, edema, transudaci-
je i krvarenja. ^esto izme|u crijeva nastaju fistu-
le i razvija se sindrom »slijepe vijuge«. Zbog
te`ine bolesti i jakih krvarenja kad{to se izvode
terapijske resekcije dijela crijeva pa nastaje sin-
drom »kratkog crijeva«. Tome se pridru`uju i
drugi poreme}aji: smanjena apsorpcija `u~nih
soli, gubitak bjelan~evina plazme, proljevi. Kraj-
nji je rezultat te{ka pothranjenost organizma.
Tipi~ni predstavnici bolesti kardiovaskular-
nog i limfnog sustava koje uzrokuju apsorpcijske
poreme}aje jesu konstrikcijski perikarditis, otvor
atrijalne pregrade, primarna kardiomiopatija,
kongestivna sr~ana bolest i razli~iti poreme}aji
31.3.2.
Tablica 31-6. Primjeri bolesti koje izazivaju op}e poreme}aje
funkcije crijevne sluznice i mehanizam njihova nastanka
Bolest Mehanizmi djelovanja
Crohnova bolest granulomska upala sluznice, »ispadaj«
funkcije bolesnog dijela, poreme}aj po-
kretljivosti, poreme}aj krvotoka i limfo-
toka
celijakija glijadin o{te}uje i stanjuje sluznicu, gube
se crijevne resice, ubrzana je pokretlji-
vost crijeva, o{te}eni probavni i apsorp-
cijski mehanizmi, proljevi
sklerodermija tanja sluznica, usporena pokretljivost,
opstrukcija limfotoka, smanjen krvotok,
o{te}eni apsorpcijski mehanizmi
konstrikcijski usporen krvotok u crijevima, edem sluz-
perikarditis nice, transudacija teku}ine u lumen, gu-
bitak bjelan~evina, ote`an protok limfe
infekcijski enteritis upala sluznice, edem, transudacija, ubr-
zana pokretljivost, krvarenja, oslabljena
apsorpcija
amiloidoza ulaganje amiloida u sluznicu, ometanje
apsorpcije, smetnje krvotoka
eozinofilni enteritis zadebljanje crijevne stijenke, prestanak
apsorpcije lipida i gubitak proteina, sin-
drom crijevne opstrukcije, spazmi
limfnog tijeka (intestinalni limfom, Whippleova
bolest).
Te bolesti na dva na~ina o{te}uju apsorpcijsku
funkciju sluznice. Prvo, usporenje krvotoka ote-
`ava i tijek limfe pa nastaje edem stijenke i trans-
udacija teku}ine u crijevni lumen. Time biva ote-
`ana apsorpcija koja ovisi o pasivnoj difuziji.
Drugo, zastoj krvotoka istodobno zna~i i rela-
tivnu hipoksiju, usporenje (ili onemogu}enje)
metaboli~kih procesa aktivnog prijenosa ovisnog
o energiji i, na kraju, usporenje pokretljivosti cri-
jeva. Ti mehanizmi obja{njavaju bolesnikove tego-
be: gubitak apetita, gr~eve, nadutost i mu~ninu.
31.3.2.2. Selektivni poreme}aji apsorpcije
U tu skupinu prije svega spadaju naslije|eni i
ste~eni nedostatci probavnih enzima i transport-
nih bjelan~evina, primjerice poreme}aji probave
ili apsorpcije heksoza, aminokiselina, vitamina
B12, nedostatak disaharidaza, poreme}aj apsorp-
cije masno}a i vitamina topljivih u mastima, vode
i soli, kalcija, `eljeza i vitamina topljivih u vodi.
Na primjerima nedostatka laktaze i poreme-
}aju apsorpcije masti potanko }emo prikazati
zna~ajke te skupine.
PATOFIZIOLOGIJA 979
 31.3.2.
Nedostatak laktaze osnova je bolesti poznate
kao bolest nepodno{enja mlijeka. Mlije~ni {e}er
(laktoza) ne mo`e se u tankom crijevu razlo`iti na
glukozu i galaktozu. Zbog nerazlo`enoga mlije-
~nog {e}era pove}ava se osmoti~ka koncentracija
crijevnog sadr`aja, {to u lumen crijeva navla~i
vodu i elektrolite (v. odjeljak 6.). Posljedica je
ubrzana peristaltika, proljevi i malapsorpcija. Ne-
dostatak laktaze naj~e{}e je naslije|en, ali mo`e
biti i ste~en, primjerice u bolestima koje o{te}uju
crijevnu sluznicu.
Poreme}aj apsorpcije masno}a ovisi o disfunk-
ciji razli~itih mehanizama. Prvo, poreme}aj gu-
{tera~ne lipaze koja razgra|uje trigliceride na
masne kiseline i monogliceride. Drugo, poreme-
}aj `u~nih soli koje su odgovorne za stvaranje mi-
cela. Tre}e, poreme}aj esterifikacija u sluzni~noj
stanici i stvaranje lipoproteina. Tu spada i akti-
van proces transporta (sekrecije) lipoproteina u
limfne prostore.
Poreme}aj apsorpcije masno}a vezan samo za
jedan od nabrojenih mehanizama nazivamo se-
lektivnim. Me|utim poreme}aji apsorpcije ma-
sno}a susre}u se i u skupini op}ih apsorpcijskih
poreme}aja.
Mehanizam nastanka ostalih selektivnih pore-
me}aja apsorpcije prikazan je u odgovaraju}im
poglavljima o poreme}ajima metabolizma nave-
denih tvari.
31.3.3. Posljedice malapsorpcije
Posljedice op}e malapsorpcije o~ituju se prak-
ti~ki na svim organima i organskim sustavima.
Patofiziolo{ke posljedice i simptomatologija vrlo
su razli~iti, a ovise o patolo{kom procesu koji je
izazvao malapsorpciju i o tome je li poreme}aj
op}i ili specifi~an (tabl. 31-7). O specifi~nim ap-
sorpcijskim poreme}ajima govori se u odgovara-
ju}im poglavljima. Op}i apsorpcijski poreme}aji
mnogih prehrambenih tvari vode pothranjenosti
(malnutriciji) uz gubitak tjelesne te`ine, manjak
bjelan~evina i slo`enu hipovitaminozu s odgova-
raju}im posljedicama. Malapsorpcija lipida pra-
}ena je i smanjenom apsorpcijom vitamina koji
su topljivi u lipidima (A, D, K i E). Malapsorpciju
~esto prate proljevi, a razlozi su im mnogostruki:
pove}anje osmoti~ke koncentracije crijevnog sa-
dr`aja neapsorbiranim tvarima, pove}ano lu~e-
nje vode i elektrolita, neposredno djelovanje ne-
980 PATOFIZIOLOGIJA
31 Patofiziologija gastrointestinalnoga sustava
Tablica 31-7. Patofiziologija op}ih i posebnih malapsorpcij-
skih simptoma
Simptomi i Mehanizmi
znakovi
gubitak tjelesne malapsorpcija masno}a, ugljikohidrata i
mase i op}a bjelan~evina ® manjak kalorija i bjelan~e-
malnutricija vina
proljevi ote`ana apsorpcija i poja~ano lu~enje vode
i elektrolita: neapsorbirane ‘u~ne soli i ma-
sne kiseline ® smanjena apsorpcija vode i
elektrolita: prevelik sadr`aj u debelom crije-
vu (ve}i nego {to je mo} apsorpcije)
no}no mokrenje odgo|ena apsorpcija vode; hipokalijemija;
smanjeno mokrenje po danu
anemija o{te}ena apsorpcija ‘eljeza, vitamina B12 i
folne kiseline
glositis i keilosisa nedostatak ‘eljeza, folne kiseline i vitamina
edemi o{te}ena apsorpcija aminokiselina ® hipo-
proteinemija
amenoreja; sma- nedostatak proteina i »kalorijsko gladova-
njen libido nje« ® sekundarni hipopituitarizam
boli u kostima malapsorpcija kalcija ® demineralizacija
kostiju ® osteomalacija
tetanija; malapsorpcija kalcija ® hipokalcijemija;
parestezije malapsorpcija magnezija ® hipomagnezi-
jemija
hemoragijski malapsorpcija vitamina K ® manjak faktora
sindrom zgru{avanja II, V, VII, IX
a
blijedilo i fisure u uglovima usana
apsorbiranih dekonjugiranih `u~nih soli na debe-
lo crijevo, smanjena apsorpcija vode i elektrolita,
neposredno djelovanje masnih kiselina na sluzni-
cu crijeva itd. Na kraju svi ti poreme}aji pove}a-
vaju sadr`aj debelog crijeva, koji prema{i crijevni
apsorpcijski kapacitet, pa nastaju proljevi. Pro-
ljevima se gube voda, elektroliti i hranjive tvari,
{to dalje komplicira op}e stanje acidozom, hipo-
kalijemijom, dehidracijom i sl. Poslije toga nasta-
je hipovolemija i smanjuje se cirkulacijski tlak,
{to uzrokuje hipoksiju crijevne sluznice i daljnje
pogor{anje apsorpcije. Poreme}aji apsorpcije
aminokiselina vode manjku bjelan~evina s odgo-
varaju}im posljedicama. Tom manjku ~esto pri-
donosi i gubitak bjelan~evina kroz bolesnu cri-
jevnu sluznicu (enteropatije s gubitkom bjelan~e-
vina, v. pogl. 6.3.2.2.).
Malapsorpcija mo`e izazvati slo`ene poreme-
}aje metabolizma kalcija i gra|e ko{tanoga tkiva.
Smanjena apsorpcija kalcija zbog D-hipovitami-
 31 Patofiziologija gastrointestinalnoga sustava
Slika 31-6. Patogeneza akutnog pankreatitisa.
noze i talo`enja kalcija neapsorbiranim `u~nim
kiselinama uzrokuje hipokalcijemiju koja se o~i-
tuje tetanijom, demineralizaciju kostiju i osteo-
malaciju. Manjak bjelan~evina izaziva i gubitak
ko{tanog matriksa, a time i ko{tanog tkiva, tj.
osteoporozu.
Anemije u sklopu malapsorpcijskog sindroma
mogu uzrokovati mnogi ~imbenici. To su smanje-
na apsorpcija `eljeza, vitamina B12 i folne kiseli-
ne. Tome valja dodati i gubitak krvi krvarenjima,
koja ~esto prate o{te}enja sluznice ili nastaju kao
posljedica poreme}ene koagulacije krvi zbog sma-
njene apsorpcije vitamina K.
31.3.3.
Opisanim poreme}ajima pridru`uju se mnoge
posljedice koje nastaju zbog manjka vitamina i
kovina u tragovima (npr. cinka).
31.4. Poreme}aji egzokrine
funkcije gu{tera~e
Gu{tera~a proizvodi i lu~i oko 20 razli~itih en-
zima, koji sudjeluju u probavi bjelan~evina, ma-
snih tvari i ugljikohidrata. Proteoliti~ki enzimi i
fosfolipaza lu~e se u dvanaesnik u inaktivnom zi-
PATOFIZIOLOGIJA 981
 31.3.3.
mogenom obliku. Enterokinaza, enzim ~etkaste
prevlake sluznice dvanaesnika pretvara tripsino-
gen u tripsin, koji zatim pretvara zimogene u ak-
tivne enzime. Poreme}aji egzokrine funkcije gu-
{tera~e mogu biti aktivacija enzima u gu{tera-
~nom tkivu s posljedi~nom autodigestijom tkiva
gu{tera~e {to se o~ituje akutnim pankreatitisom,
ili manjak enzima gu{tera~e zbog propadanja tki-
va gu{tera~e tijekom kroni~nog pankreatitisa ili
zbog cisti~ne fibroze (v. pogl. 2.3.1.3.).
31.4.1. Akutni pankreatitis
Brojni ~imbenici mogu izazvati akutni pankrea-
titis. Naj~e{}e su to `u~ni kamenci i alkoholizam,
a znatno rje|e hiperlipidemija, hiperkalcijemija,
virusne infekcije, ishemija. Na~in kojim ti ~imbe-
nici aktiviraju enzime u tkivu pankreasa nije raz-
ja{njen. Vjerojatno se radi o razli~itim mehaniz-
mima koji po~etno aktiviraju malu koli~inu trip-
sina, koji zatim aktivira ostale proteoliti~ki enzi-
me i fosfolipazu (sl. 31-6). Po~etno mo`e biti o-
{te}ena stijenka izvodnog voda gu{tera~e, koja je
normalno nepropusna za enzime. Takvo o{te}e-
nje mogu izazvati `u~ne soli ili pove}ani tlak
zbog za~epljenja Vaterove papile ili toksi~ni u~i-
nak opetovanih obroka etanola. Mogu}e je i unu-
tarstani~no o{te}enje koje dovodi do labilizacije
lizosoma i stapanja lizosoma sa zimogenim zrnci-
ma koja sadr`avaju inaktivne probavne enzime.
Katepsin D iz lizosoma pretvara tripsinogen u
tripsin i tako potakne unutarstani~nu aktivaciju
probavnih enzima.
Aktivirani proteoliti~ki enzimi razaraju bje-
lan~evine tkiva pankreasa, elastaza o{te}uje vezi-
vo krvnih `ila, a fosfolipaza osloba|a lizolecitin
koji lizira stani~ne membrane. Oslobo|ene lipa-
ze razla`u trigliceride i osloba|aju masne kiseli-
ne. Raspadni proizvodi autodigestije privla~e leu-
kocite, pa se razvija upalna reakcija. Akutni pan-
kreatitis mo`e se o~itovati edemom i blagom
upalnom reakcijom, ili manje ili vi{e opse`nom
nekrozom s primjesama krvi. Kad je krvarenje u
nekroti~ne mase gu{tera~e obilno govorimo o he-
moragi~nom pankreatitisu, koji je i najte`a ina~i-
ca te bolesti.
Proteaze aktiviraju kalikrein, komplement,
koagulacijske ~imbenike i plazmin s odgovaraju-
}im lokalnim i sustavnim u~incima (edem, vazo-
dilatacija, upalna reakcija, krvarenja). O{te}eno
982 PATOFIZIOLOGIJA
31 Patofiziologija gastrointestinalnoga sustava
tkivo gu{tera~e aktivira makrofage koji lu~e prou-
palne citokine s posljedi~nim razvojem odgovora
akutne faze ili u te`im primjerima SIRS-a.
Iz o{te}enih stanica gu{tera~e enzimi prelaze
u izvanstani~nu teku}inu i krv. Pove}anje aktiv-
nosti amilaze u plazmi i mokra}i va`an je di-
jagnosti~ki znak akutnog pankreatitisa. Enzimi
mogu o{tetiti okolno tkivo retroperitonealnog
prostora gdje se stvaraju nakupine nekroti~nog,
hemoragi~nog ili gnojnog sadr`aja. Ako enzimi
dopru u pleuralni ili peritonealni prostor uzro-
kuju pleuralni izljev odnosno ascites. Kalij koji
izlazi iz o{te}enih stanica uzrokuje hiperkalijemi-
ju. Me|utim, ako se kalij gubi povra}anjem, koje
uz bol redovito prati akutni pankreatitis, razvija
se hipokalijemija.
U nekroti~no tkivo pankreasa ulazi iz izvan-
stani~ne teku}ine kalcij, koji s masnim kiselina-
ma tvori netopljive soli. Stoga se u te{kom pan-
kreatitisu razvija hipokalcijemija. Iz krvnih `ila
istje~e plazma ili krv. Uz gubitak teku}ine povra-
}anjem to dovodi do hipovolemije i krvoto~nog
uru{aja. Susljednu arterijsku hipotenziju pogor-
{ava aktivacija kalikreina i osloba|anje bradiki-
nina koji uzrokuje vazodilataciju. Krvoto~ni uru-
{aj uzrokuje hipoksiju i poreme}aje funkcije broj-
nih organa. Ishemija bubrega uzrokuje akutnu
bubre`nu insuficijenciju; u lak{im slu~ajevima
prerenalnog oblika, a u te`im akutnu tubularnu
nekrozu s pravom bubre`nom insuficijencijom.
U plu}ima se mo`e razviti nekardiogeni edem
(ARDS). Hipoksija izaziva lakti~nu acidozu. Kad
o{te}enje Langerhansovih oto~i}a smanji lu~enje
inzulina, mo`e se razviti i ketoacidoza. Paraliti-
~ni ileus ~esto prati akutni pankreatitis. Razvija
se zbog poreme}aja koncentracije elektrolita u
plazmi, posebice hipokalijemije te popratnog pe-
ritonitisa.
31.4.2. Kroni~ni pankreatitis
Kroni~ni pankreatitis razvija se kao posljedica
opetovanih akutnih upala gu{tera~e ili kao du-
gotrajna kroni~na upala, uzrokovana jednakim
~imbenicima kao i akutni pankreatitis. Tijekom
razvoja bolesti (`u~ni kamenci, kroni~ni alkoho-
lizam) tkivo gu{tera~e sve vi{e propada. Kad se
koli~ina `ljezdanog tkiva smanji ispod 10% koli-
~ina enzima nedostatna je za probavu {to se o~i-
tuje steatorejom, a u te`im oblicima i poreme}a-
 31 Patofiziologija gastrointestinalnoga sustava
jem probave bjelan~evina (v. odjeljak 3.1.2.).
Uni{tenje Langerhansovih oto~i}a uzrokuje se-
kundarnu {e}ernu bolest (v. pogl. 6.1.1.1.).
31.5. Poreme}aji funkcije debelog
crijeva
Posljedice poreme}ene funkcije debelog crije-
va naj~e{}e se o~ituju kao proljev ili kao konsti-
pacija. Bolesti i bolesna stanja koja izazivaju
proljeve ili tvrde stolice (konstipaciju) naj~e{}e
djeluju na debelo crijevo na tri na~ina: to su o{te-
}enja dijelova autonomnoga `iv~anog sustava ko-
ji inervira debelo crijevo, poreme}aji funkcije
glatkog misi}ja debelog crijeva i poreme}aji ap-
sorpcije ili sekrecije sluznice debelog crijeva.
Katkad se sva tri navedena na~ina me|usobno is-
preple}u. Posljedica je poreme}aj formiranja fe-
cesa i pra`njenja debelog crijeva.
31.5.1. Poreme}aji oblikovanja fecesa
i pra`njenja debelog crijeva
O normalno formiranoj stolici govorimo kad
ona te`i 180–200 g i sadr`ava 60–80% vode.
Normalna u~estalost pra`njenja crijeva je jed-
nom na dan do tri puta na tjedan. Kada do pra-
`njenja crijeva dolazi ~e{}e i kad stolica sadr`ava
vi{e teku}ine (vi{e od 200 mL), govorimo o pro-
ljevima. U protivnom primjeru govorimo o kon-
stipaciji.
Poreme}aji formiranja fecesa i pra`njenja de-
belog crijeva mogu nastati kao posljedica razli~i-
tih poreme}aja:
1. Zbog smanjene apsorpcijske povr{ine debe-
log crijeva, {to se susre}e pri subtotalnoj ko-
lektomiji.
2. Zbog o{te}enja ganglijskih stanica mezente-
rijalnog pleksusa ili funkcije glatkog mi{i}ja
debelog crijeva, {to se susre}e u sistemnim
bolestima (dermatomiozitis, sklerodermija)
ili bolestima `iv~evlja (multipla skleroza,
Hirschsprungova bolest).
3. Kao posljedica poreme}aja sluzni~ne apsorp-
cije i sekrecije, u sklopu metaboli~kih pro-
bavnih poreme}aja. Primjeri su apsorpcijski
poreme}aji u tankom crijevu, prisutnost mas-
31.4.2.
Slika 31-7. Uzroci i posljedice u sindromu iritabilnog kolona.
Strjelica usmjerena prema gore ozna~uje poticanje.
no}e i dehidroksiliranih `u~nih soli u
kolonu, velike resekcije tankog crijeva i sl.
4. Organska su`enja, primjerice tumori koji se
probiju u lumen crijeva ili priti{}u crijevo ra-
stom izvan njega.
5. Psihogeni razlozi (uklju~ivo stanja produlje-
nog stresa) kao uzrok poreme}aja formiranja
fecesa vrlo su ~esti u klini~koj praksi.
O mehanizmima koji utje~u na nastanak pro-
ljeva detaljnije }e biti govora u 6. odjeljku, a o
opstipaciji u sljede}em.
Tablica 31-8. Uzroci konstipacije
Poreme}aji Bolesti
sistemni sklerodermija, dermatomiozitis, mi{i}na
distrofija
metaboli~ki i {e}erna bolest, porfirija, uremija, hipokali-
endokrini jemija, hiperkalcijemija (hiperparatireoza,
karcinomatoza), hipotireoza, feokromoci-
tom, trudno}a, panhipopituitarizam
lijekovi antidepresivi, antikonvulzivi, gangliobloka-
tori, opijati, otrovanja te{kim kovinama
sredi{njeg i peri- tumori, multipla skleroza, tabes dorsalis,
fernog ‘iv~anog Hirschsprungova bolest, Chagasova bo-
sustava lest, cerebrovaskularne bolesti
psihogeni emocionalna nesigurnost, stres
organske tumori u lumenu i izvan lumena crijeva,
opstrukcije strikture
PATOFIZIOLOGIJA 983
 31.5.1.
Primjer bolesti u kojoj se najbolje o~ituje po-
reme}aj formiranja stolice jest tzv. sindrom irita-
bilnog kolona (katkad se naziva spasti~nim ili
mukoznim kolitisom, {to su nepravilni nazivi).
Bolest se o~ituje bolovima (gr~evi), tvrdom
stolicom ili proljevima (s dosta sluzi). Naj~e{}e je
pove}ana ili smanjena napetost mi{i}a kolona, i
to u mirovanju. Pove}an tonus zna~i da je potre-
ban sna`niji podra`aj za izazivanje propulzivnih
kontrakcija; kad on izostane, usporava se prolaz
sadr`aja kroz debelo crijevo, a to izaziva konsti-
paciju. Smanjen tonus zna~i da i najslabiji podra-
`aj neurovegetativnog sustava mo`e izazvati kon-
trakcije kolona. To ubrzava prolaz sadr`aja i one-
mogu}uje dobru apsorpciju pa nastaje proljev. U
istog se bolesnika u razli~ito vrijeme nalazi pove-
}ana ili smanjena napetost mi{i}a kolona. Ti bo-
lesnici naj~e{}e pokazuju neuroti~ke komponen-
te li~nosti ili su ~esto u stresu. Stres i psihi~ki
problemi uzrokuju trajno pove}anje napetosti au-
tonomnog `iv~anog sustava, {to dovodi do sim-
pati~kog ili parasimpati~kog podra`ivanja glat-
kog mi{i}ja debelog crijeva (sl. 31-7). To zna~i da
se u istog bolesnika proljevi izmjenjuju s konsti-
pacijom.
31.5.2. Patofiziolo{ki oblici
konstipacije
Kao konstipaciju definiramo stanje u kojem
bolesnik ima manje od tri stolice na tjedan, kroz
nekoliko mjeseci. Te{ka konstipacija s izostan-
kom spontane defekacije naziva se opstipacija.
Ta definicija vrijedi ponajprije za zapadni na~in
prehrane u kojem prevladavaju namirnice koje se
probavljaju lako i bez ostataka. Drugim rije~ima,
definicija konstipacije i opstipacije ovisi o na~inu
`ivota i o prehrani.
Tri su glavna mehanizma nastanka konstipaci-
je. Prvi je usporena pokretljivost debelog crijeva,
ili ~ak njezina potpuna odsutnost. U nastanku
poreme}aja sudjeluje crijevni glatki mi{i} te koli-
nergi~na i adrenergi~na vlakna autonomnoga `iv-
~anog sustava. Drugi su organske prepreke (prim-
jerice tumori), a mehanizam uklju~uje poreme-
}aje refleksa pra`njenja debelog crijeva. Mnoge
bolesti i bolesna stanja mogu aktivirati te konsti-
pacijske mehanizme (tabl. 31-8).
Bolesti glatkih mi{i}a kolona (sklerodermija,
mi{i}na distrofija) smanjuju propulzivnu mo},
984 PATOFIZIOLOGIJA
31 Patofiziologija gastrointestinalnoga sustava
{to dugo zadr`ava feces. Zbog zadr`avanja fecesa
pove}ana je apsorpcija, a to posljedi~no dovodi
do tvrde stolice koja se jo{ te`e pokre}e; tako se
zatvara za~arani krug poreme}aja.
Unato~ urednom mi{i}u i urednoj sluznici, ne-
postojanje inervacije prakti~ki onemogu}uje pe-
ristaltiku i izaziva zatvorenost. Tipi~no je za taj
mehanizam nepostojanje sadr`aja u rektumu;
drugim rije~ima, prazan rektum prije svega upu-
}uje na poreme}aj inervacije debelog cijeva. Gla-
vni predstavnik toga poreme}aja je Hirschsprun-
gova bolest. Ona je posljedica priro|enog nedo-
statka ganglijskih stanica mijenteri~kog pleksusa
mi{i}ne stijenke debelog crijeva. Nedostatak mo-
`e biti izra`en u svim dijelovima debelog crijeva,
osim u rektalnom distalnom segmentu.
Metaboli~ki i hormonski poreme}aji tako|er
mogu uzrokovati konstipaciju. To se prije svega
doga|a u hipotireozi, kad je usporena pokretlji-
vost crijeva zbog nedostatka tireoidnih hormona.
Hipokalijemija i hiperkalcijemija, bez obzira na
uzrok, dovode do opstipacije, prije svega pro-
mjenama podra`ljivosti stanica glatkog mi{i}a.
Psihogena ili habitualna konstipacija naj~e{}i
je oblik tog poreme}aja. Pojavljuje se vrlo rano,
tj. jo{ u djetinjstvu, a naj~e{}e je posljedica emo-
cionalnih problema izme|u roditelja i djece. Re-
fleks defekacije u tijeku odgoja postaje voljno
kontroliran. Refleksni luk, koji zapo~inje raste-
zanjem stijenke rektuma, a zavr{ava njegovom
kontrakcijom i dilatacijom unutra{njeg i vanj-
skog sfinktera, mo`e biti voljno onemogu}en kon-
trakcijom vanjskog sfinktera koji pripada mi{i}ju
me|ice. Tako dolazi do prilagodbe rektuma na
ve}u koli~inu stolice uz voljno upravljanje defeka-
cijom. Zbog potiskivanja s vremenom slabi refleks
defekacije, a razvija se habitualna konstipacija.
Kad opstipacija traje dugo i ima osobito te`ak
oblik (bez obzira na uzrok), debelo crijevo sve se
vi{e {iri i nastaje megakolon. Ste~ene i priro|ene
bolesti, ~ak i psihogene, mogu dovesti do tog sta-
nja. Kolon je toliko pro{iren da stijenka postane
kriti~no istanjena pa lako dolazi do perforacije
koja mo`e ugroziti `ivot.
31.6. Patofiziolo{ki oblici proljeva
Proljev je gubitak vode i elektrolita stolicom
ve}i od 200 mL u tijeku 24 sata. Obi~no su te sto-
 31 Patofiziologija gastrointestinalnoga sustava
Slika 31-8. Osmoti~ki proljev izazvan nerazgra|enom gluko-
zom. Djelovanjem bakterija u debelom crijevu od glukoze nasta-
je izomasla~na kiselina (HM) koja u reakciji s kalijevim bikarbo-
natom i natrijevim bikarbonatom (KHCO3 i NaHCO3) stvara soli.
Pove}ava se osmolalnost pa se navla~i voda u debelo crijevo.
lice ~este i teku}e. Prema patogenezi, razlikuje-
mo ~etiri osnovna tipa proljeva, osmoti~ki pro-
ljev, sekrecijski proljev, motori~ki proljev i pro-
ljev zbog nepotpune apsorpcije u kolonu. Vrlo je
~esto patogeneza proljeva udru`ena.
31.6.1. Osmoti~ki proljev
Nastaje kad se u crijevnom lumenu pove}a
koncentracija osmoti~ki aktivnih tvari koje se
slabo apsorbiraju. Zbog toga se povisi osmoti~ki
gradijent prema lumenu crijeva pa voda iz izvan-
stani~nih prostora prelazi u nj. Tako se pove}ava
volumen crijevnog sadr`aja koji sada pokre}e
drugi mehanizam: zbog rastezanja ubrza se po-
kretljivost crijeva i skra}uje vrijeme zadr`avanja
sadr`aja u njemu.
S vodom koja prelazi u lumen uvijek dolazi do
prjelaska natrija i klorida. Dio vode i elektrolita
biva apsorbiran u debelom crijevu, ali se ipak gu-
bi vi{e vode nego natrija. Na taj na~in tuma~i se
nastanak hipernatrijemije, glavne posljedice os-
moti~kog proljeva.
Taj tip proljeva uzrokuju laksativi i ugljiko-
hidrati kad izostaje njihova razgradnja u mono-
saharide. Potonjoj skupini pripadaju ste~eni i
priro|eni nedostatci enzima disaharidaza. Neap-
sorbirani disaharidi pove}avaju osmoti~ki tlak u
lumenu crijeva pa dolazi do pomaka izvanstani-
~ne teku}ine u nj. Tako uve}an volumen crijev-
nog sadr`aja sti`e u debelo crijevo gdje bakterije
metaboliziraju neapsorbirane ugljikohidrate u
mlije~nu i izomasla~nu kiselinu. Nastanak tih ki-
31.5.2.
selina pove}ava broj molekula i tako pridonosi
povi{enju osmoti~kog tlaka crijevnog sadr`aja i
osmoti~kom proljevu (sl. 31-8).
Laksative koji uzrokuju osmoti~ku dijareju
predstavljaju osmoti~ki aktivni spojevi koji se ne
apsorbiraju iz crijevnog lumena. To su magnezi-
jev klorid (gorka sol) i ugljikohidrati koji se ne
razla`u u monosaharide (laktuloza, sorbitol i ma-
nitol).
31.6.2. Sekrecijski proljev
Sekrecijski proljev nastaje kao posljedica po-
ve}anog aktivnog ili pasivnog lu~enja u tankom
ili debelom crijevu. Mnogi ~imbenici mogu pove-
}ati sekrecijsku aktivnost crijevne sluznice. Tako
proljeve izazivaju enterotoksini razli~itih bakte-
rija (vibrij kolere, {igele, E. coli), dihidroksi-`u-
~ne kiseline, tumori koji lu~e gastrointestinalne
hormone i druge aktivne tvari, primjerice gastri-
nom (lu~i gastrin), VIPom (lu~i vazoaktivni inte-
stinalni peptid), medularni karcinom {titnja~e
(lu~i kalcitonin, serotonin i prostaglandine) i kar-
cinoidni tumor (lu~i serotonin, katekolamine, ki-
nine i prostaglandine).
Mehanizmi poja~anja sekrecije razli~iti su, a
~esto su povezani i s drugim oblicima dijareje.
Neki ~imbenici imaju specifi~no djelovanje. Pri-
mjerice, stimuliraju}i adenilil-ciklazu u stanica-
ma crijevne sluznice, pove}avaju sintezu cAMP-a
i tako poti~u lu~enje klorida i bikarbonata, koje
prati lu~enje Na+, K+ i vode. Tako djeluju ente-
rotoksini vibrija kolere (v. pogl. 2.3.1.3.) i E. co-
li, vazoaktivni intestinalni peptid, kalcitonin,
prostaglandini, dihidroksi-`u~ne kiseline (v. od-
jeljak 3.1.3.) i mnogi drugi.
Pove}ana pasivna sekrecija mo`e biti posljedi-
ca o{te}enja crijevne stijenke ili povi{enja hidro-
stati~kog tlaka izvanstani~ne teku}ine u crijevnoj
stijenci.
O{te}enja crijevne stijenke s hiperemijom,
edemom (i ~esto ulceracijama) te pove}anom pa-
sivnom sekrecijom nalazimo uz mnoge crijevne
bolesti. Mnoge bakterije koje napadaju crijevnu
stijenku (npr. {igele) na taj na~in uzrokuju pro-
ljev, premda aktivnu sekreciju mogu potaknuti i
svojim toksinima zbog ~ega se kad{to govori o
eksudativnim proljevima. Pove}anu pasivnu sek-
reciju zbog povi{enja hidrostati~kog tlaka izvan-
stani~ne teku}ine izazivaju venske okluzije, smet-
PATOFIZIOLOGIJA 985
 31.6.2.
nje u tijeku limfe ili op}i poreme}aji u organizmu
koji su pra}eni pove}anjem volumena izvanstani-
~ne teku}ine ili sni`enjem koloidno-osmoti~kog
tlaka. Kad su takvi procesi pra}eni zastojem u po-
micanju crijevnog sadr`aja (ileus), ne o~ituju se
proljevom, nego nakupljanjem velike koli~ine
sekreta u crijevnim vijugama.
31.6.3. Motori~ki proljev
O njemu govorimo kad proljeve uzrokuje ubr-
zana motori~ka aktivnost tankog i debelog crije-
va. Ubrzana motori~ka aktivnost izrazito skra}u-
je vrijeme zadr`avanja, a to dovodi do nepotpune
apsorpcije i svih poreme}aja vezanih uz nju. Mo-
tori~ki proljev izazivaju dvije osnovne skupine
poreme}aja.
Prvoj pripadaju poreme}aji vezani za pove}a-
no lu~enje tvari kao {to su vazoaktivni intestinal-
ni peptid, serotonin, kalcitonin, tireoidni hor-
moni i prostaglandini. Sve te bolesti istodobno
izazivaju i sekrecijski proljev.
Druga skupina poreme}aja povezana je s ne-
normalnom aktivno{}u autonomnoga `iv~anog
sustava, ponajprije parasimpati~kom. Tu pripada
podra`ivanje stra`nje motori~ke vagalne jezgre,
neuropatije intramuralnog crijevnog pleksusa i
sl., koje nastaju u bolestima kao {to je sindrom
iritabilnog kolona, razli~iti psihogeni poreme}a-
ji, dijabeti~ka visceralna neuropatija i sl. (v. pogl.
12).
31.6.4. Proljev zbog nepotpune
apsorpcije elektrolita
Ta vrsta proljeva vrlo se rijetko susre}e izoli-
rano. Nepotpuna apsorpcija elektrolita i vode
mo`e uz druge mehanizme pridonijeti razvoju
proljeva izazvanih razli~itim ~imbenicima. Pri-
mjerice, pri o{te}enju crijevne sluznice remeti se
i apsorpcija sadr`aja; metaboliti masnih kiselina i
`u~ne kiseline inhibiraju apsorpciju elektrolita i
vode ~ime pove}avaju osmoti~ki tlak crijevnog
sadr`aja odnosno poti~u lu~enje.
Primjer tog oblika proljeva je priro|ena klori-
doreja. Koncentracija klorida u stolici velika je, a
bikarbonata mala jer nije do{lo do njihove zamje-
ne u distalnom ileumu i kolonu. Zamjena vodi-
kovih iona za natrijeve odvija se redovito i na taj
986 PATOFIZIOLOGIJA
31 Patofiziologija gastrointestinalnoga sustava
Slika 31-9. Poreme}aji sadr`aja tjelesne vode, elektrolita i aci-
dobazi~ne ravnote`e koji nastaju kao posljedica proljeva. Mo-
gu}i su razli~iti ishodi, ovisno o ‘estini proljeva i funkciji ostalih
organa.
se na~in stolicom gubi dosta kiseline, pa se u bo-
lesnika u pravilu razvije metaboli~ka alkaloza.
31.6.5. Posljedice proljeva
Glavne posljedice proljeva su gubitak vode i
elektrolita, te malapsorpcija (v. odjeljak 3). Gubi-
tak vode i elektrolita ovisi o mehanizmu nastan-
ka proljeva, jednako kao i o neposrednom uzro-
~niku. Proljevima se tako|er gube i bikarbonati
{to remeti acidobazi~nu ravnote`u (sl. 31-9).
U sekrecijskoj dijareji (npr. enterotoksin vib-
rija kolere) podjednako se gube voda i elektroliti
pa dolazi do izotoni~ne dehidracije. Smanjen je
volumen izvanstani~ne teku}ine uz nepromije-
njenu koncentraciju NaCl, drugim rije~ima, sma-
njen je ukupan volumen izvanstani~ne teku}ine.
To stanje uzrokuje hipotenziju i {ok; ako se volu-
men brzo ne nadoknadi, mo`e do}i do smrti.
U osmoti~koj dijareji razmjerno se gubi vi{e
vode nego elektrolita. To izaziva dehidraciju i hi-
pernatrijemiju. Osmolalnost izvanstani~ne teku-
}ine postaje ve}a od osmolalnosti stanica. Dolazi
do »pomaka« vode iz stanica u izvanstani~ne pro-
store i pojavljuje se osje}aj `e|e.
Ve}i proljevi koji dulje traju remete i koncen-
traciju kalija i bikarbonata i acidobazi~nu ravno-
te`u, {to u bla`im oblicima proljeva mo`e biti
kompenzirano funkcijom bubrega.
 31 Patofiziologija gastrointestinalnoga sustava
Slika 31-10. Refleksni luk povra}anja.
Kona~an rezultat ovisi o izgubljenom volume-
nu izvanstani~ne teku}ine elektrolita i funkciji
bubrega te o ~esto popratnom povra}anju. Zbog
gubitka K+, bikarbonata i aniona organskih kise-
lina stolicom obi~no se razvija hiperkloremi~na
hipokalijemi~na acidoza. Kada bubreg u tijeku
postupnog gubitka izvanstani~ne teku}ine u pro-
cesu kompenzacije, zbog aktivacije sustava renin-
-angiotenzin-aldosteron, izlu~i vi{e H+ i K+ u
Tablica 31-9. Uzroci povra}anja
Probavni bolesti ‘u~nih putova, jetrene i gu{tera~ne bo-
sustav lesti, opstrukcija tankog crijeva, ulkusna bo-
lest, divertikuli jednjaka
Sredi{nji pove}anje intrakranijalnog tlaka, bolesti mo-
`iv~ani `danih opna i mozgovine, tumori, vrtoglavica,
sustav bolesti labirinta, sinkope
Endokrini {e}erna bolest, insuficijencija nadbubre`ne ‘li-
sustav jezde, adrenalne krize, miksedem, trudno}a
Di{ni i sr~ani infarkt (stra`nja stijenka), insuficijencija
krvo`ilni krvotoka u probavnim organima, upala grla i
sustav krajnika, upala porebrice (navlastito bazalne),
kroni~ni bronhitis, op}a respiracijska insufici-
jencija
Metabolizam ketoacidoze, uremija, lijekovi i anestetici, otro-
i otrovanja vanja (kemijska i biolo{ka), septi~ka stanja (ra-
zli~itog podrijetla)
Psiha i anoreksija nervoza, emocionalne krize
emocije
31.6.5.
zamjenu za Na+ nego {to je gubitak bikarbonata
proljevom, mo`e se razviti konstrikcijska alkalo-
za (v. pogl. 9).
31.7. Povra}anje
Ono je jedan od ~estih simptoma bolesnog
stanja, a biolo{ki predstavlja mehanizam kojim se
tijelo osloba|a {tetnih tvari u `elucu. Me|utim, u
klini~koj praksi to je i najrje|i razlog povra}anja,
a naj~e{}e se radi samo o simptomu razli~itih bo-
lesti.
Uz povra}anje usko su vezana jo{ dva simpto-
ma: mu~nina i {tucanje. Mu~nina je osje}aj prije-
te}eg povra}anja, a pod {tucanjem razumijevamo
ritmi~ne kontrakcije dijafragme uz prestanak di-
sanja. [tucanje i mu~nina katkad prethode po-
vra}anju.
31.7.1. Mehanizam povra}anja
Akt povra}anja pod nadzorom je sredi{ta za
povra}anje koje se nalazi u stra`njem dijelu reti-
kularne tvari produ`ene mo`dine (sl. 31-10). Ak-
tivira se putem dopaminergi~nih receptora ke-
PATOFIZIOLOGIJA 987
 31.7.1.
moreceptorske zone koja je u neposrednoj
blizini; aktivacija ide izravno, putem aferentnih
vagalnih vlakana ili djelovanjem na samo sredi-
{te. Tim putovima poreme}aji mnogih organa i
organskih sustava mogu pokrenuti povra}anje.
Putem kemoreceptorske zone povra}anje iza-
zivaju podra`aji labirinta u kinetozama, razli~iti
kemijski spojevi (lijekovi, otrovi) kao apomorfin,
glikozidi digitalisa, te metaboli~ki ~imbenici na-
stali pri razli~itim patolo{kim procesima (ketoa-
cidoza, uremija). Putem aferentnih vlakana vagu-
sa povra}anje pobu|uju razli~iti patolo{ki proce-
si u abdomenu (tabl. 31-9) povezani s rasteza-
njem stijenke `eluca, crijeva i drugih organa i
podra`ajem stijenke trbu{nih organa i potrbu{ni-
ce razli~itim podra`ajnim sredstvima ili upalama.
Hipoksija pobu|uje povra}anje izravnim djelova-
njem na centar, a tim ga putem izazivaju i mnogi
intrakranijalni procesi. Iz centra za povra}anje
eferentnim vlaknima impuls odlazi putem n. fre-
nikusa, spinalnim `ivcima te parasimpati~kim pu-
tem do dijafragme, trbu{nih mi{i}a i utrobnih or-
gana. Na taj na~in dolazi do kontrakcije dijafrag-
me i mi{i}a trbu{ne stijenke, spazma pilorusa, di-
latacije fundusa `eluca i donjega ezofagealnog
sfinktera. Tako se `elu~ani sadr`aj pokrene pre-
ma ustima. U tom procesu sudjeluje i obrnuta pe-
ristaltika jednjaka. Istodobno dolazi do pomica-
nja mekog nepca prema nazofarinsku, {to prije~i
ulazak povra}enog sadr`aja u nazofarinks, te do
zatvaranja glotisa i prestanka disanja, {to pak pri-
je~i aspiraciju u di{ni sustav.
Produljeno povra}anje uzrokuje dehidraciju,
hipokloremiju, hipokalijemiju i alkalozu. Znako-
vi i simptomi gubitka vode i elektrolita jesu mi{i-
}na slabost, polidipsija, poreme}aj koncentracije
mokra}e, napuhnutost trbuha (hipokalijemija),
op}a slabost, somnolentnost i na kraju stupor. O
posljedicama dehidracije, hipokalijemije i alkalo-
ze govori se potanje u poglavljima 8. i 9. Ako je
povra}eni sadr`aj iz dvanaesnika ili crijeva, ili se
zbog dehidracije razvije bubre`na insuficijencija,
mo`e do}i do acidoze.
31.7.2. Klini~ka procjena simptoma
povra}anja
Klini~ki va`ne zna~ajke povra}anja jesu koli~ina, tra-
janje, sadr`aj i vremenska povezanost povra}anja i uzi-
manja obroka.
988 PATOFIZIOLOGIJA
31 Patofiziologija gastrointestinalnoga sustava
Kad bolesnik povra}a rano ujutro prije obroka, naj~e-
{}i su razlozi kroni~ni alkoholizam, uremija ili trudno}a.
Kad se povra}a neposredno nakon jela, zacijelo se radi o
pilorospazmu ili vrijedu pilorusa. Tada hrana dolazi u `e-
ludac u kojem otprije postoji ve}a koli~ina sadr`aja. Do-
datno se {iri `elu~ana stijenka, a to neposredno podra`u-
je aferentne vagalna vlakna koja impuls provode izravno
u centar za povra}anje. Kada do povra}anja do|e vi{e od
{est sati nakon uzimanja hrane vjerojatno su posrijedi
bulbostenoza ili dijabeti~ka ketoacidoza. Dvanaest i vi{e
sati nakon obroka povra}anje je vjerojatno posljedica ali-
mentarne intoksikacije zbog infekcije, prete`no gornjeg
dijela probavnog sustava. Potrebno je neko vrijeme da bi
bakterijski toksini o{tetili crijevnu sluznicu i tako promi-
jenili odnose apsorpcije i sekrecije. Nakupljeni sadr`aj u
crijevnom lumenu raste`e stijenku i podra`uje vagalna
vlakna koja provode impuls u centar za povra}anje. Kad
povra}anje nije vezano uz jelo a izrazito je sna`no (po-
znato kao eksplozivno povra}anje), naj~e{}e se radi o po-
ve}anom intrakranijalnom tlaku, tj. o sna`nom nepo-
srednom podra`aju centra za povra}anje. Kiselina u po-
vra}enom sadr`aju upu}uje na postojanje vrijeda u pilo-
rusu ili bulbusu dvanaesnika. Kada kiseline nema, vjero-
jatno je posrijedi zlo}udni tumor u `elucu, jer preostala
zdrava sluznica ne lu~i dovoljno kiseline. U povra}enom
sadr`aju gotovo uvijek ima i `u~i; kad je koli~ina `u~i ve-
lika (i stalno se ponavlja isti sadr`aj), vjerojatno se radi o
opstrukciji neposredno ispod Vaterove papile. Kada je
pak povra}eni sadr`aj smrdljiv i gnojav i sli~i na feces,
vjerojatna je vrlo niska opstrukcija u crijevima, peritoni-
tis ili `elu~ano-crijevna fistula. To stanje pojavljuje se ka-
da opstrukcija crijevnog lumena u visini debelog crijeva
traje dostatno dugo da nakon faze paraliti~nog ileusa do-
|e do pojave »obrnute« peristaltike pa se sadr`aj debelog
crijeva vra}a u `eludac i biva povra}en. Ako se u povra}e-
nom sadr`aju na|e svje`a ili hematizirana krv, vjerojatno
je tome razlog krvarenje iz gornjih dijelova probavnog
sustava (jednjak, `eludac ili dvanaesnik). Obi~no je raz-
log krvarenja u varikozno pro{irenim venama jednjaka,
vrijed `eluca ili dvanaesnika, ili pak zlo}udni tumor.
31.8. Ileus
Ileus je prekid prolaza sadr`aja kroz crijevo.
Prema patogenezi, dijelimo ga na mehani~ki i
funkcijski. S klini~kog gledi{ta sindrom ileusa je
te{ko stanje sa sklono{}u razvoju peritonitisa,
sepse i uru{aja {to mo`e ugroziti `ivot, zbog ~ega
je potrebna neodgodiva obradba i lije~enje.
31.8.1. Mehani~ki ileus
Razvija se kad postoje mehani~ke smetnje pro-
lazu crijevnog sadr`aja. Dijelimo ga na opstruk-
 31 Patofiziologija gastrointestinalnoga sustava 31.8.1.

cijski, kad je zatvoren samo crijevni lumen, i

strangulacijski kad je ometen i optok krvi, npr.
kad se crijevna vijuga i pripadaju}i mezenterij
uklije{te u kilnom kanalu. Za~epljenje (opstruk-
cija) crijevnog lumena mo`e nastati zaprekom u
samom lumenu (npr. `u~nim kamencem koji je
kroz enterobilijarnu fistulu dospio u crijevo,
klupkom askarida itd.), patolo{kim procesom iz
stijenke (npr. tumor) ili pritiskom na crijevo izva-
na, primjerice zbog adhezije ili uklje{tenja hernije.

31.8.2. Funkcijski ileus

Posljedica je poreme}aja neuromuskularnih
funkcija. Dijelimo ga na paraliti~ni ili adinami-
~ki, kad je smanjena ili odsutna crijevna peristal-
ti~ka aktivnost, i dinami~ki ili spasti~ki, u kojem
spazam crijeva izaziva prekid prolaza sadr`aja.
Paraliti~ni ili adinami~ki ileus naj~e{}i je ob- Slika 31-11. Posljedice ileusa.
lik ileusa. Posljedica je pove}ane simpati~ke ak-
tivnosti ili elektrolitskih poreme}aja, posebice
hipokalijemije. Taj ileus pojavljuje se pri bilo ko- Porast intraluminalnog tlaka iznad 34 mmHg
jem peritonealnom poreme}aju, crijevnoj ishe- ugro`ava protok krvi u stijenci crijeva. Pri op-
miji, kirur{kim zahvatima u trbu{noj {upljini, strukciji u gornjim dijelovima crijeva dolazi do
alkaloze. Izotoni~na dehidracija vodi cirkulacij-
upalnim procesima npr. pankreatitisu i retrope-
skom {oku i prerenalnoj azotemiji. Zbog akutne
ritonealnim procesima npr. bubre`nim kolikama
bubre`ne insuficijencije i gubitka bikarbonata
pri ureterolitijazi. Paraliti~ni ileus nastavlja se na
razvija se acidoza (sl. 31-11).
poodmaklu fazu mehani~kog ileusa zbog crijevne
ishemije, elektrolitskog poreme}aja ili peritoniti- U strangulacijskom ileusu uklje{tenje krvnih
sa. Spasti~ki ili dinami~ki ileus vrlo je rijedak i `ila rano dovodi do ishemije i crijevne nekroze. I
drugi oblici ileusa uzrokuju crijevnu ishemiju jer
pojavljuje se pri porfiriji (v. pogl. 7.5.), pri otro-
povi{enje intraluminalnog tlaka i rastezanje cri-
vanju te{kim kovinama (olovo) i kad{to u uremiji.
jevne stijenke ote`avaju vensku i kapilarnu cirku-
laciju i izazivaju vazokonstrikciju mezenterijskih
krvnih `ila. Reme}enje cjelovitosti crijevne sti-
31.8.3. Posljedice ileusa jenke opisanim procesima omogu}uje prolazak
bakterija kroz crijevnu stijenku pa se razviju bak-
Posljedice zastoja u prolasku crijevnog sadr`a-
terijemija i peritonitis.
ja su crijevna distenzija i povi{enje intraluminal-
nog tlaka pred zaprekom. Pove}anje tlaka do
2,94 kPa poja~ava sekreciju i apsorpciju vode i
elektrolita, a daljnje povi{enje tlaka smanjuje ap- 31.9. Patofiziolo{ka podloga
sorpciju dok se lu~enje i dalje pove}ava. To dovo- testova funkcije probavnog
di do gubitka izvanstani~ne teku}ine u crijevo.
Taj gubitak mo`e dnevno iznositi i do 5 L. Osim
sustava
vode, Na+ i Cl–, gube se bikarbonati i K+, tako
da se razvija izotoni~na dehidracija, hipokalije- 31.9.1. @elu~ana kiselost
mija i poreme}aj acidobazi~ne ravnote`e koji ovisi Odre|ivanje `elu~ane kiselosti danas se u klini~koj
o omjeru izgubljenih elektrolita i funkciji bu- medicini rabi znatno rje|e nego prije, uglavnom pri sum-
brega. nji na tzv. ekstremne situacije, kod suspektne aklorhidrije

PATOFIZIOLOGIJA 989
 31.8.3.
i Zollinger-Ellisonova sindroma. Volumen `elu~anog so-
ka normalno je 2.000 do 3.000 mL/24 sata, odnosno 600
do 700 mL na no}. Kiselost se mo`e procijeniti kao ba-
zalna kiselost i maksimalno potaknuta kiselost. Bazalna
kiselost mijenja se diurnalno: najve}a je izme|u 14 i 23
sata, a najmanja izme|u 5 i 11 sati. Izra`ava se kao BAO
(engl. basal acid output) u milimolima HCl na sat. Test se
izvodi tako da se ujutro, nata{te, sondom iscrpi `elu~ani
sadr`aj, a potom se `elu~ani sok skuplja u tijeku jednog
sata, svakih 15 minuta. Odredi se cjelokupna kiselost u
~etiri 15-minutna uzorka. Gornja granica normale za
BAO u mu{karaca je 10,5 mmol na sat a u `ena 5,6 mmol
na sat. Maksimalna potaknuta (MAO, engl. maximal acid
output) kiselost odre|uje se tako da se nakon crpljenja
`elu~anog soka u tijeku jednog sata, ispitaniku dade sred-
stvo za podra`ivanje parijetalnih stanica, pa se `elu~ani
sok ponovno crpi jedan sat, u ~etiri 15-minutna uzorka.
Za podra`ivanje se upotrebljava pentagastrin u dozi od 6
mg/kg (mo`e se dati subkutano, intramuskularno ili int-
ravenski), betazol (Histalog) u dozi od 0,5 mg/kg subku-
tano ili 50 mg intramuskularno i histamin u dozi od 0,04
mg/kg subkutano ili intravenski. Pentragastrin ima naj-
manje popratnih pojava. MAO je izravno razmjeran bro-
ju parijetalnih stanica `elu~ane sluznice.
Gornja granica za MAO u mu{karaca jc 47,8 mmol/
sat, a u `ena 30,2 mmol/sat. MAO se mo`e izraziti i kao
PAO (engl. peak acid output), a to je zbroj dvaju 15-
-minutnih uzoraka s najvi{om kiselo{}u pomno`en s dva
– da bi se dobila vrijednost na sat. Gornja granica norma-
le za PAO u mu{karaca je 60,6 mmol/sat, a u `ena 40,1
mmol/sat. U hiperacidnim stanjima je va`no odrediti od-
nos izme|u BAO i MAO, koji mora biti manji od 0,6. U
Zollinger-Ellisonovu sindromu taj je odnos ve}i od 0,6,
{to zna~i da je vi{e od 60% parijetalnih stanica podra`e-
no na maksimalno lu~enje i bez farmakolo{kog poticaja.
Bolesnici s ulkusnom bole{}u imaju {irok raspon vrijed-
nosti `elu~ane kiselosti, ali je u svih vrijednost MAO ve}a
od 12,5 mmol HCl/sat, {to se smatra pragom kiselosti za
ulkusnu bolest.
31.9.2. Gastrin u serumu
Gastrin je jedan od najva`nijih ~imbenika poja~anog
lu~enja `elu~ane kiseline. Koncentracija mu se odre|uje
u serumu nata{te, radioimunotestom; normalna je vrijed-
nost izmedu 60 i 160 pg/mL. Odre|ivanje gastrina u
plazmi vrlo je va`no u dijagnozi Zollinger-Ellisonova sin-
droma, gdje se dijagnosti~ke vrijednosti kre}u iznad
1.000 pg/mL. Jedina bolest koja tako|er daje toliko viso-
ke vrijednosti gastrina jest perniciozna anemija. @elu~a-
na kiselina normalno ko~i lu~enje gastrina iz C-stanica
sluznice antruma i dvanaesnika; u pernicioznoj anemiji
zbog aklorhidrije i susljednog prekida mehanizma nega-
tivne povratne sprege pretjerano se lu~i gastrin. Ako su
vrijednosti gastrina samo umjereno pove}ane i ne potvr-
|uju gastrinom, provode se provokacijski testovi: sekre-
tinski test i test kalcijem.
990 PATOFIZIOLOGIJA
31 Patofiziologija gastrointestinalnoga sustava
31.9.2.1. Sekretinski provokacijski test
Normalno sekretin ko~i lu~enje gastrina iz G-stanica,
osim onda kad je posrijedi gastrinom, dakle, tumor koji
lu~i velike koli~ine gastrina. U tom slu~aju, nakon dava-
nja sekretina dolazi do paradoksalnog pove}anja kon-
centracije gastrina u serumu.
Sekretinski test izvodi se tako da se 2 jed./kg sekretina
u{trcaju u vremenu od 30 sekundi. Bazalne vrijednosti
gastrina i njegove vrijednosti u serumu odre|uju se na-
kon 5, 10, 15, 20, 25 i 30 minuta. Ako je test pozitivan u
odnosu prema bazalnoj vrijednosti koncentracija gastri-
na u serumu nakon prvih 5 do 10 minuta pove}at }e se za
vi{e od 200 pg/mL.
31.9.2.2. Provokacijski test infuzijom
kalcija
Daje se kalcijev glukonat u dozi od 5 mg kalcija/kg/sat
u tijeku 3 sata. Vrijednost gastrina u serumu odre|uje se
bazalno te svakih 30 minuta do isteka 3 sata. Test je pozi-
tivan ako se koncentracija gastrina u serumu pove}a za
vi{e od 400 pg/mL.
Od spomenutih dvaju provokacijskih testova pred-
nost se daje sekretinskom zbog toga {to u vi{e od 90% bo-
lesnika daje pozitivan rezultat, a prakti~no nema la`no
pozitivnih rezultata. U slu~aju kalcijske infuzije poziti-
van rezultat se dobije u otprilike 80% bolesnika s gastri-
nomom, ali se dobije i odre|en postotak la`no pozitivnih
rezultata. Za sigurnu dijagnozu Zollinger-Ellissonova sin-
droma najbolje je odrediti `elu~anu kiselost i u~initi sek-
retinski provokacijski test.
31.9.3. Testovi egzokrine funkcije
gu{tera~e
Gu{tera~a ima golemu funkcijsku pri~uvu tako da
najve}i dio parenhima mora biti razoren (npr. upalom ili
tumorom) da bi do{lo do zamjetljive egzokrine insufici-
jencije.
31.9.3.1. Sekretinski test
Intubira se dvanaesnik, sekretin se dade intravenski i
mjeri se volumen gu{tera~nog soka, koncentracija bikar-
bonata i amilaza u 80-minutnom sadr`aju dvanaesnika.
Kad se uz sekretin dade kolecistokinin (CCK), pove}a se
dijagnosti~ka vrijednost testa. Normalne su vrijednosti:
volumen gu{tera~nog soka vi{e od 2 mL/kg/80 minuta,
bikarbonat vi{e od 80 mmol/L/80 minuta, a za amilaze vi-
{e od 6 jed./kg/80 minuta, odnosno 400–1.900 jed./80
minuta. Najbolja mjera funkcije gu{tera~e jest bikarbo-
nat, jer njegovo lu~enje izravno ovisi o masi funkcional-
nog gu{tera~nog tkiva.
 31 Patofiziologija gastrointestinalnoga sustava
31.9.3.2. Posredni testovi gu{tera~ne
funkcije
Lundhov test temelji se na djelovanju masnih kiselina
i aminokiselina na endogeno otpu{tanje CCK koji zatim
poti~e lu~enje gu{tera~nih enzima. Tripti~na aktivnost
testira se specifi~nim supstratom N-1-benzoil-1-arginin-
-etil-esterom. Test-obrok sastoji se najmanje od 5% pro-
teina, 6% masti i 15% ugljikohidrata. Nedostatak toga
testa je njegova ovisnost o cjelovitosti `eluca i dvanaesni-
ka, ~injenica da u slu~aju primarne bolesti crijevne sluz-
nice ne dolazi do endogenog lu~enja CCK i napokon da
ne daje neposrednu obavijest o sekrecijskom kapacitetu
gu{tera~e.
PABA-test temelji se na svojstvu gu{tera~ne endopep-
tidaze kimotripsina da specifi~no razgra|uje sinteti~ki
peptid N-benzoil-L-tirozil-paraaminobenzoi~nu kiselinu
na paraaminobenzoi~nu kiselinu (PABA) i benzoil-tiro-
zil. PABA se nakon razlaganja osnovne molekule apsor-
bira i izlu~uje mokra}om, pa mokra}na koncentracija
PABA odra`ava intraluminalnu kimotripsinsku aktiv-
nost. Daje se peroralno gram sinteti~kog peptida koji
sadr`i 340 mg PABA, a mokra}a se skupi bazalno te na-
kon 6 i 8 sati. U bolesnika s kroni~nim pankreatitisom
na|e se u mokra}i samo oko 50% PABA u odnosu prema
kontrolnoj zdravoj populaciji.
31.9.3.3. Fecesni testovi
Kimotripsin je stabilniji od drugih gu{tera~nih enzi-
ma pa se mo`e odre|ivati u fecesu. Feces se skuplja u tije-
ku 24 sata. Test se uglavnom upotrebljava u djece u koje
se sumnja na cisti~nu fibrozu gu{tera~e. Znatno smanje-
Slika 31-12. Put do dijagnoze uzroka malapsorpcijskog sindro-
ma. Svrha je postupka da se najprije na|e mjesto poreme}aja, a
zatim da se prepozna poreme}aj koji je uzrokovao bolest.
31.9.3.
na koncentracija kimotripsina u fecesu potvr|uje dija-
gnozu.
Mi{i}na vlakna u fecesu i bojenje Sudanom III te
kvantitativno odre|ivanje masti u stolici su opisani u
odjeljku 5.1.
31.9.3.4. Radioizotopni testovi
Ako nedostaje lipaza, ne probavlja se triglicerid. Ispi-
taniku se daju triolein i oleinska kiselina obilje`eni s po-
mo}u 131J. Ako se radi o insuficijenciji gu{tera~e, a time i
lipaze, apsorbirat }e se samo oleinska kiselina, a ne}e do-
}i do probave i apsorpcije trioleina.
31.9.4. Dijagnosti~ki testovi upale
gu{tera~e
U bolesnika s upalom gu{tera~e zbog nekroze stanica
dolazi do osloba|anja gu{tera~nih enzima u krv. U prak-
ti~noj klini~koj medicini u krvi se odre|uju amilaze i li-
paza. Odre|ivanje methemalbumina upotrebljava se pri
sumnji na hemoragi~ni pankreatitis. Pod djelovanjem
tripsina i elastaze hemoglobin se razla`e na hem i globin
da bi se potom hem oksidirao u hematin koji se apsorbira
u krv i ve`e na albumin stvaraju}i methemalbumin.
31.9.5. Testovi probave i apsorpcije
Procese probave i apsorpcije mo`emo podijeliti u tri
faze: intraluminalna faza, koju dijelimo na sekrecijsku
(djelovanje probavnih enzima) i bilijarnu; intestinalna fa-
za, koju dijelimo na povr{insku i celularnu, i faza trans-
porta hranjivih tvari do organa. Poreme}aj lu~enja gu{te-
ra~nih enzima u lumen dvanaesnika remeti intraluminal-
nu fazu. To se doga|a i pri intraluminalnom manjku `u-
~nih soli. Intestinalna faza probave i apsorpcije poreme-
}ana je u bolestima tankoga crijeva. Postoje i bolesti s
brojnim o{te}enjima probave i apsorpcije, kao {to je {e-
}erna bolest, sklerodermija, stanje nakon gastrektomije
te intestinalne infekcije i infestacije (sl. 31-12).
31.9.5.1. Kvalitativni test fecesne masti
U testu se primjenjuje bojenje fecesa Sudanom III.
31.9.5.2. Kvantitativno odre|ivanje masti
u stolici
Bolesnik mora biti na dijeti s 80 do 100 grama masti
dnevno tijekom 2 dana prije po~etka testa, te tijekom 3
dana testa. Mast u stolici odre|uje se metodom prema
Van De Kameru gdje se pozitivnim testom odnosno stea-
torejom smatra nalaz od vi{e od 7 grama masti u 24 sata.
Test je vrlo osjetljiv i specifi~an.
PATOFIZIOLOGIJA 991
 31.9.5.
31.9.5.3. Sekretinski test
Njime se provjerava sekrecijska podfaza intralumi-
nalne probavne faze. Opisan je prije.
31.9.5.4. Trioleinski izdisajni test
Bolesniku se dade triolein obilje`en s 14C u preti~ku
neradioaktivnog trioktanoina, oralno, nata{te. Bolesnik
izdi{e nakon 3, 4, 5 i 6 sati, a izdisaj se skuplja u scintila-
cijsku teku}inu (koja mora apsorbirati najmanje 2 mmol
CO2). Steatoreja se podudara s nalazom manje od 3,4%
radioaktivne doze u razdoblju najve}e aktivnosti. Test je
vrlo osjetljiv, no, na `alost, ne definira mjesto poreme}e-
ne apsorpcije masti.
31.9.5.5. Izdisajni test `u~nih kiselina
Njime provjeravamo bilijarnu podfazu intraluminal-
ne probavne faze. Izvodi se s pomo}u glicin-konjugata
kolne kiseline, koji je obilje`en s 14C. Peroralno uzeta ko-
njugirana `u~na kiselina cirkulira enterohepati~no, a sa-
mo mala frakcija normalno se gubi u kolonu gdje se
metabolizira u CO2 i izdi{e. Ako je ozna~eni konjugat ve-
}im dijelom izlo`en bakterijama prije apsorpcije, dolazi
do dekonjugacije i metabolizma oslobo|enog glicina i
nastaje 14CO2. Izdahnuti CO2 potom se skuplja u scintila-
cijsku teku}inu, a radioaktivnost se odre|uje scintilacij-
skim broja~em. Test }e dati abnormalne vrijednosti kad
postoje bakterije u tankom crijevu i u bolesti ili resekciji
ileuma, jer su tada konjugati zbog prekida enterohepati-
~ne cirkulacije izlo`eni djelovanju bakterija u kolonu.
Test je vrlo osjetljiv pri bakterijskoj kolonizaciji tankog
crijeva, dok ga u bolestima ileuma kad{to treba kombini-
rati sa Schillingovim testom.
31.9.5.6. Izdisajni test vodika
Njime prosu|ujemo crijevnu fazu apsorpcije ugljiko-
hidrata. Ugljikohidrati }e se normalno sasvim apsorbirati
u jejunumu. Kad postoji poreme}aj prijenosa glukoze ili
manjak disaharidaze, ugljikohidrati ostaju u crijevnom
lumenu i bakterije ga metaboliziraju na C2 i C3-frag-
mente, CO2 i H2. Vodik i CO2 izdi{u se i mjere 90 minuta
nakon uzimanja. Prednost je u tome {to se ne upotreblja-
vaju radioaktivne tvari. Izdahnuti H 2 odre|uje se plin-
skom kromatografijom.
31.9.5.7. Test D-ksilozom
Ksiloza je pentoza kojoj za apsorpciju nisu potrebni
gu{tera~ni enzimi tako da abnormalan rezultat toga testa
upu}uje na bolest proksimalnog dijela tankog crijeva.
Odraslima se daje 25 grama D-ksiloze nata{te u vodenoj
otopini. Mokra}a se skuplja u tijeku 5 sati; ona normalno
992 PATOFIZIOLOGIJA
31 Patofiziologija gastrointestinalnoga sustava
mora sadr`avati vi{e od 20% uzete D-ksiloze (5–8 grama
odnosno 33–53 mmol). Potrebno je odrediti i ksilozu u
serumu sat nakon uzimanja, osobito u starijih ljudi, bo-
lesnika s bubre`nom bole{}u i bolesnika s ascitesom i
edemima. Normalno, u serumu mora biti vi{e od 1,7 do
2,7 mmol/L D-ksiloze sat nakon uzimanja test-doze.
Ovaj test nije tako osjetljiv kao kvantitativno odre|ivanje
masti u stolici, no vrlo je specifi~an za intestinalnu fazu
apsorpcije.
31.9.5.8. Schillingov test
Vitamin B12 u kiselom mediju ve`e se na R-protein (R
engl. rapid migration u elektroforezi) u `elu~anom soku.
Dvanaesni~ne proteaze, navlastito tripsin, razgra|uju R-
-protein, ~ime oko 150 puta smanjuju njegov afinitet za
vitamin B12. Vitamin B12 se tako osloba|a i ve`e na unu-
tra{nji faktor, pa se putem specifi~nih receptora apsorbi-
ra u ileumu. U slu~aju egzokrine insuficijencije gu{tera~e,
u lumenu nema dosta proteaze tako da kompleks R-pro-
tein-vitamin B12 ostaje intaktan. Time dolazi do malap-
sorpcije vitamina B 12 jer u ileumu nema receptora za
R-protein. Test se izvodi tako da bolesnik popije mje{avi-
nu 57Co-kobalamina uz vi{ak unutra{njeg faktora i 58Co-
-kobalamin u kompleksu s R-proteinom. Sustavu se doda
kobinamid koji ~vrsto ve`e R-protein kad se on djelova-
njem proteaze otpusti iz kompleksa. Mokra}a se skuplja
24 sata i u njoj se odredi omjer izme|u 58Co i 57Co, ~ime
se uspore|uje apsorpcija vitamina B 12 vezanog na unutra-
{nji faktor s apsorpcijom B 12 oslobo|enog od R-proteina
i kasnije vezanog za unutra{nji faktor. Normalna je vri-
jednost ovog omjera izme|u 0,5 i 1. U slu~aju egzokrine
insuficijencije gu{tera~e vrijednost }e biti 0,02–0,15 jer
58
Co-B12 nije oslobo|en od R-proteina. Testom se mjeri i
apsorpcija vitamina B 12 u tankom crijevu jer izlu~ivanje
58
Co odra`ava apsorpciju kompleksa B 12-unutra{nji fa-
kor, a izra`ava se kao dio kompleksa koji je progutan.
Normalna vrijednost ve}a je od 7% na 24 sata. Test je jed-
nako osjetljiv za malapsorpciju kao i kvantitativno odre-
|ivanje masti, a visoko je specifi~an za insuficijenciju
egzokrine gu{tera~e. Ovako izveden test nazivamo Schil-
lingovim testom s dvostruko ozna~enim vitaminom B12.
U Schillingovu testu s jednostruko ozna~enim vitami-
nom B12 rabi se 60Co-vitamin B12. U prvoj fazi testa odre-
|uje se koli~ina dane doze u 24-satnoj mokra}i u kojoj
normalno mora biti vi{e od 7% te doze. Kad je rezultat
prve faze abnormalno nizak, dodaje se 60Co-B12-unu-
tra{nji faktor, pri ~emu se na temelju normalizacije vri-
jednosti u mokra}i dijagnosticira perniciozna anemija.
Ako je test i dalje abnormalan, u tre}oj fazi dodaje se anti-
biotik pa se nakon toga ponovno testira uz dodatak unut-
ra{njeg faktora. Ako je nakon toga nalaz normalan, radi
se o sindromu slijepe petlje, odnosno umno`avanju bak-
terija u tankom crijevu. Ako su pak rezultati testa i nakon
davanja antibiotika abnormalni (obi~no se daje antibio-
tik {irokog spektra kao {to je tetraciklin), zaklju~ujemo
da se radi o bolesti ileuma.
 31 Patofiziologija gastrointestinalnoga sustava
Literatura
1. Wynne K i sur. The gut and regulation of body weig-
ht. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 2576-82.
2. Hornby PJ. Central neurocircuitry associated with
emesis. Am J Med 2001; 111: S106-12.
3. Boyce HW. Sialorrhea. A review of a vexing, often
unrecognized sign of oropharyngeal and esophageal
disease. J Clin Gastroenterol 2005; 39: 89-97.
4. Catto-Smith AG i sur. Abdominal migraine and cycli-
cal vomiting. Sem Pediatr Surg 2003; 12: 254-8.
5. Heine RG. Pathophysiology, diagnosis and treatment
of food protein-induced gastrointestinal diseases.
Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004;4:221-9.
6. Lee KJ. i sur. Pathophysiology of functional dyspep-
sia. Best Pract Res Clin Garoenterol 2004;18:707-16.
7. Peek R. Intoxicated cells and stomach ulcers. Nature
Genatics 2003; 33:328-30
8. Ryan BM i sur. A pathophysiologic, gastroenterolo-
gic, and radiologic approach to the management of
gastric varices. Gastroenterol 2004; 126: 1175-9.
9. Green PHR i sur. Coeliac disease. Lancet 2003;
362:383-91.
10. Tursi A. Gastrointestinal motility disturbances in ce-
liac disease. J Clin Gastroenterol 2004; 38: 642-5.
Preporu~ene elektroni~ke stranice
http://www.csaceliac.org/ (informacije o hrani i celija~noj bolesti);
http://www.coloncancer.org/ (nasljedni tumori debelog crijeva);
http://www.ccfa.org/ (upalne bolesti crijeva).
31.9.5.
11. Field M. Intestinal ion transport and the pathop-
hysiology of diarrhea. J Clin Investig 2003; 111:
931-43.
12. Jones MP i sur. Small intestinal motility. Curr Opin
Gastroenterol 2005; 21: 141-6.
13. Kahl S. Exocrine and endocrine pancreatic insuffi-
ciency after pancreatic surgery. Best Pract Res Clin
Gastroenterol 2004; 18: 947-55.
14. Hardikar AA. Generating new pancreas from old.
Trends Endocrinol Metab 2004; 15: 198-203.
15. Bassotti G i sur. Pathophysiological aspects of diver-
ticular disease of colon and role of large bowel moti-
lity. World J Gastroenterol 2003; 9: 2140-2.
16. Kapur RP. Neuronal dysplasia: A controversial pat-
hological correlate of intestinal pseudo-obstruction.
Am J Med Gnet 2003; 122A: 287-93.
17. Lembo A i sur. Chronic constipation. New Engl J
Med 2003; 349:1360-8.
18. Mach T. The brain-gut axis in irritable bowel syn-
drome-clinical aspects. Med Sci Monit 2004; 10:
RA125-31.
19. Rao SSC. Pathophysiology of adult fecal incontinen-
ce. Gastroenterol 2004; 126: S14-22.
PATOFIZIOLOGIJA 993
Poglavlje
32 Poreme}aji
hepatobilijarnoga sustava
Sadr`aj
32.1. Op}a etiopatogeneza jetrenih poreme}aja
(Z. Kova~) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 995
32.2. Poreme}aji metaboli~kih funkcija jetre
(@. Reiner i Z. Kova~) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 997
32.2.1. Poreme}aji metabolizma ugljikohidrata
i masti. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 998
32.2.2. Poreme}aji metabolizma bjelan~evina . . . . . 1000
32.2.3. Poreme}aji jetrenih biotransformacijskih
mehanizama . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1000
32.2.3.1. Biotransformacija ksenobiotika. . . . . . . . . . 1000
32.2.3.2. Razgradnja hormona . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1001
32.2.3.3. Detoksikacija amonijaka . . . . . . . . . . . . . . . 1001
32.2.4. Metabolizam etanola i o{te}enje jetre . . . . . . 1002
32.2.5. Poreme}aj metabolizma bilirubina i
patogeneza `utice (B. Vuceli}). . . . . . . . . . . . 1002
32.2.5.1. Hemoliti~ka `utica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1003
32.2.5.2. Poreme}aj prijenosa i konjugacije
bilirubina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1004
32.2.5.3. Poreme}aj lu~enja bilirubina. . . . . . . . . . . . 1004
32.3. Poreme}aji lu~enja `u~i (S. Gamulin). . . . . . 1005
32.3.1. Patogenetski tipovi kolestaze . . . . . . . . . . . . . 1005
32.3.1.1. Intrahepati~na kolestaza . . . . . . . . . . . . . . . 1005
32.3.1.2. Ekstrahepati~na kolestaza . . . . . . . . . . . . . 1006
32.3.2. Patofiziolo{ke posljedice kolestaze . . . . . . . . 1006
32.4. Poreme}aji sastava i funkcije `u~i
(B. Vuceli}) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1008
32.4.1. Poreme}aji enterohepati~nog kru`enja
`u~nih soli . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1008
32.4.1.1. Poreme}aji sinteze `u~nih kiselina. . . . . . . 1008
32.4.1.2. Prekid enterohepati~nog kru`enja `u~nih
soli . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1008
32.4.1.3. Kontaminacija enterohepati~nog kru`enja. 1010
32.4.2. Poreme}aji sastava `u~i i nastanak `u~nih
kamenaca . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1010
32.1. Op}a etiopatogeneza
jetrenih poreme}aja
Zahvalju}i velikoj djelatnoj pri~uvi, te spo-
sobnosti kompenzacijskog pove}anja funkcije i
32.4.2.1. Kolesterolski kamenci . . . . . . . . . . . . . . . . . 1010
32.4.2.2. Pigmentni kamenci . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1011
32.5. Poreme}aji za{titne funkcije jetre (Z. Kova~) 1012
32.6. Poreme}aji protoka krvi kroz jetru (I. Bradi}) 1012
32.6.1. Patogeneza portalne hipertenzije. . . . . . . . . . 1012
32.6.2. Patofiziolo{ke posljedice portalne
hipertenzije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1013
32.7. Poreme}aji prometa soli i vode i nastana
ascitesa (M. Sabljar-Matovinovi} i Z. Kova~)1014
32.8. Utjecaj poreme}aja jetrenih funkcija na
druge organe i organske sustave
(@. Reiner) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1017
32.8.1. Poreme}aji funkcije `iv~anog sustava . . . . . . 1018
32.8.2. Poreme}aji funkcije bubrega . . . . . . . . . . . . . 1020
32.8.3. Promjene u krvi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1020
32.8.4. Poreme}aji endokrinog sustava . . . . . . . . . . . 1021
32.8.5. Poreme}aji kardiovaskularnog sustava . . . . . 1022
32.9. Patofiziolo{ka podloga testova jetrene
funkcije (B. Vuceli}) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1022
32.9.1. Bilirubin u serumu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1022
32.9.2. Bilirubin u mokra}i . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1022
32.9.3. Urobilinogen u mokra}i . . . . . . . . . . . . . . . . . 1022
32.9.4. Urobilinogen u fecesu. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1023
32.9.5. Serumski enzimi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1023
32.9.6. Plazmatske bjelan~evine . . . . . . . . . . . . . . . . 1024
32.9.7. Koagulacijski testovi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1024
32.9.8. BSP-test . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1024
32.9.9. @u~ne kiseline . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1024
32.9.10. Izdisajni testovi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1024
Literatura. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1025
regeneracije tkiva jetra ima veliku reaktivnost.
Stoga se u~inci nokse i patogenetski procesi dugo
vremena odvijaju subklini~ki, a za o~itovanje bo-
lesti su potrebna zna~ajna odstupanja. Progresiv-
ni gubitak djelatne pri~uve uzrokuje u kroni~nim
progresivnim bolestima (primjerice, Laenecova
995
 32.1.
ciroza, infiltriranje metastatskim tumorom) kro-
ni~no jetreno zatajenje, koje se o~ituje klini~kim
poreme}ajem metaboli~kih, ekskrecijskih, bio-
transformacijskih, hemodinami~kih funkcija, te
poreme}ajima tjelesnih teku}ina i koagulacijske
homeostaze. U tablici 32-1 opisani su mehanizmi
nastanka pojedinih simptoma i znakova jetrenih
bolesti. U razvitku kroni~nog jetrenog zatajiva-
nja pojedine se disfunkcije i simptomi ne pojav-
ljuju istodobno. Primjerice, zamaranje i slabost
se o~ituju mnogo ranije od koagulopatije. Raz-
li~it »prag« za klini~ko o~itovanje proizlazi iz
djelatne pri~uve pojedinog funkcijskog sustava.
Kroni~no jetreno zatajenje se mo`e promatrati
kao odnos dekompenzacijskih (gubitak parenhi-
ma, fibrozacija, pove}anje otpora protoku krvi) i
kompenzacijskih procesa (regeneracija hepatoci-
ta, indukcija enzima, stvaranje novih krvnih `i-
la). Stoga se u klini~kom pojavljivanju bolesti
kroni~no jetreno zatajenje razvija postupno, s
pobolj{anjima i pogor{anjima simptoma i dis-
funkcije. Primjerice u razvoju ciroze progresivna
reparacijska fibroza (v. pogl. 17.6.) postupno po-
ve}ava ograni~enja jetrene hemodinamike, lim-
fodinamike, te regeneracijskih procesa. Smanje-
nje djelatne pri~uve u nekom trenutku }e dose}i
kriti~nu razinu te uzrokovati pripadne simptome
i znakove disfunkcije.
Pri masivnom gubitku parenhima (fulminan-
tni hepatitisi, masivna nekroza jetre u sindromu
micetizma pri otrovanju zelenom pupavkom, de-
kompenzirani unapredovali stadij krvoto~nog
uru{aja i sli~no) razvija se akutno jetreno zataje-
nje s razvojem ve}ine simptoma i znakova bolesti
prakti~ki istodobno, {to ~esto zavr{ava smr}u. S
patogeneti~ke to~ke gledi{ta u takvim je stanjima
prakti~ki izostaju kompenzacijski procesi, a gu-
bitak ve}ine jetrenih funkcija brzo dose`e razinu
neodr`ive dekompenzacije.
Uzroci jetrenih poreme}aja se mogu razvrstati
kao u tablici 32-2. Patogenetski procesi, o~itova-
nja i klini~ka dinamika stanja je odre|ena kvanti-
tativnim stupnjem primarnog o{te}enja, brzinom
razvoja {tetnih procesa te kompenzacijskim pri-
lagodbama. Metaboli~ke bolesti jetre nastaju ste-
~enim i naslije|enim etiopatogenetskim meha-
nizmima, a tkivna disfunkcija nastaje u~incima
toksi~nih posrednika. U tablici 32-3 opisani su
temeljni patogenetski mehanizmi nastanka va-
`nijih metaboli~kih bolesti jetre. U tim stanjima
patogenetski razvoj mo`e slijediti obrazac kroni-
996 PATOFIZIOLOGIJA
32 Poreme}aji hepatobilijarnoga sustava
Tablica 32-1. Patofiziolo{ke osnove simptoma i znakova je-
trenih poreme}aja i patogenetski povezanih stanja
Simptom/znak Temeljni patofiziolo{ki mehanizmi
Slabost, – zatajenje/hipofunkcija brojnih
zamor, metaboli~kih funkcija,
mr{avljenje,
– poreme}aji dinamike energijsko-tvarne
anoreksija
izmjene u mirovanju te pod
optere}enjima
Sklonost – smanjena sinteza ~imbenika zgru{avanja
krvarenju krvi I, II, V, VII, IX i X
– hipovitaminoza K zbog malapsorpcije uz-
rokuje disfunkciju ~imbenika I, II, VII, IX i X
@utica – smanjeno metaboliziranje i izlu~ivanje
bilirubina uzrokuje hiperbilirubinemiju
– u uznapredovalim stadijima fibroti~ne
pregradnje tkiva bilijarna opstrukcija
Svrbe` ko`e – smanjeno izlu~ivanje `u~nih soli uzrokuje
(pruritus) njihovo odlaganje i nadra`ivanje ko`nih
receptora
Hiperglikemija – kvantitativno i vremenski promijenjena
/hipoglikemija glukoneogeneza i glikogenoliza/glikoge-
neza uzrokuje smanjeno »puferiranje«
koncentracije glukoze u krvi. Hiperglike-
mija se pojavljuje postprandijalno, a hi-
poglikemija u razdobljima bez uzimanja
hrane.
Foetor hepati- – smanjena detoksikacijska sposobnost
cusa i jetrena jetre
encefalopatija
– promjena metabolizma proteina
– hiperamonijemija
Splenomegalija – posljedi~no portalnoj hipertenziji
Ascites – portalna hipertenzija uzrokuje
hemodinami~ki edem na mezenterijskim
kapilarama
– sni`enje onkoti~kog tlaka zbog
hipoproteinemije (onkodinami~ki edem)
– postsinusoidalni blokovi uzrokuju
intrasinusoidnu hipertenziju i pove}ano
stvaranje limfe (»cije|enje« s povr{ine) –
hemodinami~ki edem
– zadr`avanje soli i vode zbog
sekundarnog aldosteronizma
Ezofagealni va- – uspostava anastomoza izme|u portalnog
riksi, hemoroi- krvotoka i drena`nih vena sustava donje
dalni variksi i {uplje vene posljedi~no portalnoj
druge kolate- hipertenziji. Dio portalne krvi tim
rale spojevima zaobilazi jetru ulaze}i u
sustavni krvotok.
Hiperkolesterol- – smanjeno izlu~ivanje kolesterola zbog
emija smanjene proizvodnje i lu~enja `u~i
Anemija – gubitak krvi difuznim te ve}im
krvarenjima
– sindrom kroni~ne bolesti
– hipovitaminoza B12
a
Foetor hepaticus – »jetreni zadah« ozna~ava karakteristi-
~an klini~ki zadah bolesnika s dekompeziranom cirozom.
 32 Poreme}aji hepatobilijarnoga sustava
Tablica 32-2. Osnovne skupine etiolo{kih ~imbenika jetrenih
bolesti
Etiolo{ki ~imbenik Patogenetski mehanizmi i posljedice
/skupina bolesti
Razvojne anomalije Atrezija `u~nih vodova uzrokuje globalni
organogenetski poreme}aj i dekompen-
zaciju u ranoj novoro|ena~koj dobi.
Genski Wilsonova bolest, idiopatska hemokro-
poreme}aji matoza, nedostatnost a1-antitripsina, ti-
rozinemija, jetrene porfirije (v. tabl. 32-3)
Autoimunosni U primarnoj bilijarnoj cirozi humoralni i
procesi stani~ni odgovor – protiv vlastitog antige-
na piruvat-kinaze uzrokuje razaranje bili-
jarnih kanali}a te reparacijsku fibrozu i
sindrom ciroze.
U kroni~nom aktivnom hepatitisu C au-
toimunosni procesi uzrokuju autode-
strukciju hepatocita.
Virusne infekcije Pri infekcijama hepatitisnim virusima A,
B, C, D te pri infekciji citomegalovirusom
izravno se razaraju hepatociti, te posred-
no upalnom i imunosnom reakcijom
Bakterijske Infekcije spirohetama Leptospira ictero-
infekcije haemorrhagica i Treponema pallidum na-
staju izravna i posredna razaranja hepa-
tocita i gubitak jetrenog parenhima.
Gljivice i paraziti Candida albicans, Aspergillus sp, Enta-
moeba hystolitica, Plasmodium falcipa-
rum, Shistosoma, Echinoccocus cysticus
et alveolaris – nozolo{ki mehanizmi obra-
|eni u specijaliziranim ud`benicima i knji-
gama.
Hepatotoksi~ne Peptidi otrovne gljive zelene pupavke (fa-
tvari loidin i amanitin) blokiraju sintezu protei-
na i uzrokuju akutno jetreno zatajenje.
Tetraklorugljik i paracetamol imaju izrav-
nu hepatotoksi~nost putem radikala.
Etanol pokazuje posredne toksi~ne u~in-
ke (v. tekst)
Vinilklorid izaziva posredne mutagene
u~inke putem toksi~nih epoksida
Promjena Sustavna venska hipertenzija pri dekom-
hemodinamike penzaciji desne klijetke, te u sindromu
donje {uplje vene uzrokuju sindrom za-
stojne jetre (hepatomegaliju) a potom raz-
voj ciroze (sindrom sr~ane ciroze).
Ishemija u dekompenziranom stadiju kr-
voto~nog uru{aja uzrokuje akutno jetre-
no zatajenje.
Mehani~ka trauma Ruptura jetrenog tkiva (primjerice u pro-
metnim nesre}ama) uzrokuje obilna kr-
varenja i mogu}i razvoj hipovolemijskog
krvoto~nog uru{aja.
Neoplasti~ke Primarni jetreni i metastatski tumori po-
bolesti tiskuju tkivo jetre, izazivaju atrofiju paren-
hima, remete hemodinamiku, limfodina-
miku te dinamiku lu~enja `u~i {to prido-
nosi jetrenom zatajenju.
32.1.
Tablica 32-3. Patogenetski mehanizmi jetrenih metaboli~ki
bolesti
Bolest Etiopatogenetski mehanizmi
Jetrene porfirije Naslije|ene nozogene mutacije enzima bio-
sinteze hema uzrokuju nakupljanje me|u-
proizvoda i toksi~ne u~inke (v. pogl. 7.5.).
Nozogene se mutacije naj~e{}e naslje|uju
dominantno, a nakupljanje porfirinskih me-
|uproizvoda uzrokuje neurotoksi~nost i fo-
tosenzibilnost.
Wilsonova Hepatolentikularna degeneracija je autoso-
bolest mni recesivni nasljedni poreme}aj transpor-
ta, skladi{tenja i izlu~ivanja iona bakra. Jet-
reno tkivo je prenakrcano ionima bakra {to
uzrokuje preko pove}anog stvaranja radika-
la stani~nu toksi~nost. Gubitak parenhima i
pove}anje veziva uzrokuje kroni~no zataje-
nje (u sindromu ciroze jetre).
Deficijencija Nozogena Z-mutacija u homozigotnoj kom-
a1-antitripsina binaciji uzrokuje cirozu jetre. Manjak inhibi-
tora enzima poja~ana upalotvorne procese
(v. pogl. 4.4.3. i 16.5.) {to pridonosi kro-
ni~nom zatajenju jetre.
Tirozinemija Autosomna recesivna nasljedna nedostat-
nost fumarilacetoacetaze uzrokuje jetrenu i
bubre`nu disfunkciju, ko~enjem metaboliz-
ma tirozina, fenilalanina i metionina. Nakup-
ljanje tih aminokiselina uzrokuje izravne tok-
si~ne u~inke u tkivu.
Niemann- Autosomni recesivni poreme}aj unutarsta-
-Pickova ni~nog prijenosa kolesterola uzrokuje na-
bolest tipa C kupljanje neesterificiranog kolesterola u jetri,
mozgu, ko{tanoj sr`i, slezeni, skeletnim mi-
{i}ima i ko`i.
~nog zatajivanja (primjerice u hemokromatozi, te
deficijenciji a1-antitripsina) ili akutnog zatajiva-
nja (primjerice neke jetrene porfirije, Reyeov sin-
drom).
32.2. Poreme}aji metaboli~kih
funkcija jetre
Najva`nije metaboli~ke funkcije jetre su meta-
bolizam ugljikohidrata i masti, sinteza i razgrad-
nja bjelan~evina, metabolizam i biotransformaci-
ja ksenobiotika, hormona, bilirubina i amonijaka
te stvaranje `u~i. Poreme}aji funkcije jetre stoga
gotovo redovito naru{avaju metaboli~ku ravno-
te`u organizma i izazivaju brojne metaboli~ke
poreme}aje.
PATOFIZIOLOGIJA 997
 32.2.1.
32.2.1. Poreme}aji metabolizma
ugljikohidrata i masti
U tvarno-energijskoj izmjeni u organizmu je-
tra je sredi{nje mjesto me|upretvorbe tvari, te
prihva}anja, skladi{tenja i otpu{tanja tvari. Ti su
procesi ovisni o dostupnosti supstrata u portal-
nom krvotoku (dakle, uzimanju i resorpciji hra-
ne), sustavnoj koncentraciji pojedinih tvari, te
hormonalnim i `iv~anim pobudama. Ve}ina tkiva
koristi glukozu kao izvor energije, a neka tkiva
mogu koristiti ketonska tijela (mozak, skeletni
mi{i}i). Jetra iz laktata mo`e regenerirati gluko-
zu. Isto tako, glukoneogenetskim i glikogenoliti-
~kim mehanizmima glukoza se nami~e iz drugih
tvari. U tablici 32-4 navedene su tvari i njihov
energijski sadr`aj u ~ovjekovu organizmu. U pro-
metu, pretvorbi i tvarno/energijskoj homeostazi
jetra je sredi{nji organ koji izravno i posredno
odre|uje dostupnost supstrata u druga tkiva i
organe. Odr`avanje euglikemije (»puferiranje«
koncentracije glukoze u krvi) va`na je metaboli-
~ka zada}a jetre. U stanjima pove}anih metaboli-
~kih zahtjeva organizma (stanja hipermetaboliz-
ma) i u gladovanju mehanizmi odr`avanja eugli-
kemije su maksimalno optere}eni homeostati~ki
procesi. U slici 32-1 prikazana je dinamika kori-
{tenja razli~itih izvora glukoze u vrijeme glado-
vanja. Glukoza se prvo nami~e iz supstrata iz
hrane, zatim glikogena te aminokiselina. Isto-
dobno lipoliti~kim se mehanizmima generiraju
slobodne masne kiseline, poja~ava b-oksidacija i
Tablica 32-4. Sadr`aj potencijalnih energijskih goriva u tkivi-
ma mu{karca tjelesne mase 70 kg.
Energijsko gorivo Masa
(kg)
Tkiva:
Mast (trigliceridi masnog tkiva) 15
Proteini (uglavnom mi{i}i) 6 24.000
Glikogen (mi{i}ni) 0,150
Glikogen (jetreni) 0,075
Ukupno energije
Cirkuliraju}e tvari
Glukoza (u izvanstani~nom prostoru) 0,020
Slobodne masne kiseline (u plazmi) 0,0003
Trigliceridi (u plazmi) 0,003
Ukupno energije
998 PATOFIZIOLOGIJA
32 Poreme}aji hepatobilijarnoga sustava
pokre}e ketogeneza {to predstavlja metaboli~ku
kompenzaciju na manjak glukoze kao energij-
skog izvora (v. pogl. 5.4.2.). Pri funkcijskim op-
tere}enjima i stresnom reagiranju (v. pogl. 17.2.)
reaktivna hiperglikemija je biolo{ki svrhovita
reakcija koja osigurava dostatnu koli~inu sup-
strata pri pove}anim metaboli~kim zahtjevima.
U akutnom i kroni~nom zatajenju jetre zbog
masivnog gubitka hepatocita ugro`ene su meta-
boli~ke funkcije jetre, koje izravno remete meta-
boli~ke procese prakti~ki u svim stanicama.
Glavne promjene metabolizma ugljikohidrata
u jetrenim bolestima su nedovoljno uklanjanje
glukoze iz krvi ili manjkava sinteza glukoze zbog
bolesno izmijenjenih jetrenih stanica (v. odjeljak
7). Zbog smanjenog nastanka glukoze u jetri se-
kundarna hipoglikemija razvija se i u priro|enim
poreme}ajima metabolizma pri ~emu su promije-
njeni enzimi koji sudjeluju u razgradnji glikoge-
na. Osobito je va`na bolest nedostatka glukoza-
-6-fosfataze, von Gierkeova bolest (v. pogl. 6.1.3.).
O{te}enje hepatocita ograni~ava glukonege-
nezu, a time i proizvodnju glukoze iz mlije~ne ki-
seline. Stoga je pri o{te}enju jetre odstranjivanje
mlije~ne kiseline iz krvi usporeno, pa hipoksija
lak{e uzrokuje lakti~nu acidozu (v. pogl. 5.2.6.).
Zbog poreme}aja metabolizma masnih kiseli-
na nastaje tzv. masna promjena jetre, tj. nakuplja-
ju se trigliceridi u citoplazmi jetrenih stanica.
Naime, kad je lipolizom poja~ano otpu{tanje ma-
snih kiselina iz masnog tkiva, pove}ava se njiho-
va koncentracija u krvi i one poja~ano ulaze u
jetru (sl. 32-2). Budu}i da ih je naj~e{}e previ{e
da bi se iskoristile kao izvor energije ili za gradbu
membrana jetrenih stanica, reesterificiraju se u
trigliceride i omogu}uju nastanak masno promi-
Energija jenjene jetre. Jetra nekih osoba (pretilih, u kojih
(kcal) je poja~ana lipoliza) ne mo`e u obliku lipoprotei-
na izlu~iti sve masne kiseline, pa se u njoj naku-
141.000
plja jedan dio masnih kiselina esterificiran u tri-
gliceride.
600 Zbog hipoinzulinemije poja~ava se lipoliza i u
300 dijabeti~ara te u osoba koje gladuju (v. pogl.
165.900 5.4.2.). Budu}i da kortizol, glukagon i noradre-
nalin poti~u lipazu masnog tkiva, lipoliza je poja-
~ana u bolesnika koji se lije~e glukokortikoidi-
80
3 ma, odnosno u kojih je lu~enje endogenih korti-
30 kosteroida pove}ano (Cushingov sindrom). To
113 obja{njava u~estalu pojavu masne promjene jetre
u tih bolesnika. Budu}i da se trigliceridi iz jetre
 32 Poreme}aji hepatobilijarnoga sustava 32.2.1.

Slika 32-1. A. – Izvori i mehanizmi proizvodnje glukoze u krvi nakon uzimanja 100 grama glukoze per os i produljenog gladovanja.
B. – Dinamika slobodnih masnih kiselina i b-hidroksibutirata u krvi ispitanika za vrijeme gladovanja.

izlu~uju u obliku VLDL (v. pogl. 6.2.), lipidi se u
jetri mogu nakupljati i zbog smanjene sinteze
apoproteina. To se doga|a osobama koje se ne-
prikladno hrane, osobito ako u hrani manjkaju
bjelan~evine (kwashiorkor), pri otrovanju uglji-
kovim tetrakloridom, fosforom i etioninom te
zbog davanja velikih doza antibiotika (npr. tetra-
ciklina) koji ko~e sintezu bjelan~evina. U bolesni-
ka na parenteralnoj prehrani masna promjena
jetre mo`e se razviti zato {to velike koli~ine glu-
koze pove}avaju sintezu masnih kiselina u jetri, a
sve se ne mogu izlu~iti lipoproteinima.
Ipak je naj~e{}i uzrok masne promjene jetre
pretjerano uzimanje etanola (v. odjeljak 2.4.).
U bolestima jetre nastaje i poreme}aj metabo-
lizma kolesterola (jetra je glavni izvor endogeno

Slika 32-2. Jetreni metabolizam masnih kiselina.

PATOFIZIOLOGIJA 999
 32.2.1.
sintetiziranog kolesterola) odnosno HDL, a po-
javljuje se i patolo{ki lipoprotein X (v. odjeljak
3.1.2.).
32.2.2. Poreme}aji metabolizma
bjelan~evina
U jetri se sintetiziraju bjelan~evine koje ostaju
u jetrenim stanicama, a potrebne su za njihovu
normalnu funkciju (npr. feritin) te one koje se iz
hepatocita lu~e u krv (npr. albumin). O{te}enje
jetrenih stanica smanjuje sintezu ve}ine tih bje-
lan~evina, osobito albumina koji se sav sintetizi-
ra u jetri.
O albuminu ovisi onkoti~ka regulacija i odr-
`avanje volumena plazme, a va`an je i kao trans-
portna bjelan~evina za tvari koje su razmjerno
netopljive u vodi, npr. za neke hormone i lijeko-
ve, masne kiseline, kovine, triptofan, bilirubin te
neke druge organske anione. Stoga hipoalbumi-
nemija izazvana o{te}enjem jetre smanjuje intra-
vaskularni koloidno-onkoti~ki tlak, pa teku}ina
izlazi iz krvnih `ila u intersticij, a to uzrokuje po-
reme}aj prometa i raspodjelu teku}ine (edem i
ascites v. odjeljak 7). Gubljenje albumina njiho-
vim prjelaskom u ascites pogor{ava hipoalbumi-
nemiju (tome pridonosi i obi~no smanjeno uno-
{enje aminokiselina hranom) i time se krug zatva-
ra (v. pogl. 6.3.3.).
Ja~e izra`ene disproteinemije uzrokovane o-
{te}enjima jetre mogu o~itovati koagulopatiju sa
sklono{}u krvarenju (v. pogl. 26.3.1.3.). U jetri
se sintetizira ve}ina faktora zgru{avanja te inhibi-
tora zgru{avanja i fibrinolize. Pri zavr{noj obrad-
bi u tijeku sinteze protrombina i faktora zgru{a-
vanja VII, IX i X potreban je vitamin K (v. pogl.
7.2.1.2.10.). Zbog poreme}aja jetrene funkcije
smanjuje se sinteza tih ~imbenika i ~imbenika
zgru{avanja koji ne ovise o vitaminu K a tako|er
se sintetiziraju u hepatocitima (fibrinogen, fak-
tor V, plazminogen i, vjerojatno, faktori XI i
XII).
U jetri se sintetiziraju bjelan~evine akutne fa-
ze (v. pogl. 17.3.2.), neki apoproteini, nekoliko
antiproteaza te neke komponente komplementa.
Pri poreme}aju jetrene funkcije mijenja se lu~e-
nje tih bjelan~evina iz hepatocita, ali te promjene
nisu svojstvene pojedinim jetrenim bolestima niti
1000 PATOFIZIOLOGIJA
32 Poreme}aji hepatobilijarnoga sustava
odra`avaju stupanj uznapredovalosti jetrenih pro-
mjena.
Metabolizam i homeostaza aminokiselina su
poreme}eni u te{kim o{te}enjima jetre. U kroni-
~nom jetrenom zatajenju smanjene su koncentra-
cije leucina, valina i izoleucina a povi{ene su kon-
centracije tirozina, triptofana i metionina (aro-
matske aminokiseline) u plazmi.
32.2.3. Poreme}aji jetrenih
biotransformacijskih
mehanizama
Jedna od najva`nijih biolo{kih uloga jetre je
razgradnja organizmu {tetnih tvari, onih nastalih
u organizmu ili unesenih izvana.
32.2.3.1. Biotransformacija ksenobiotika
Polarni spojevi iz organizma ve}inom se izlu-
~uju uglavnom nepromijenjeni jer su topljivi u
vodi tj. u krvi i mokra}i, a netopljivi u lipidima
stani~nih membrana. Nasuprot tome, nepolarni
spojevi su netopljivi u vodi i metaboliziraju se u
jetri i pretvaraju u topljive.
Reakcije biolo{kih pretvorbi spojeva u jetre-
nim stanicama, prvoga i drugog stupnja, su reak-
cije kojima se inaktiviraju brojne endogene tvari i
biotransformiraju ksenobiotici (v. pogl. 23.1.3.).
Biotransformacijom tvari ve}inom gube svoja
biolo{ka svojstva.
Pritom neke tvari koje su netoksi~ne mogu
postati toksi~ne i izazvati razli~ita o{te}enja je-
tre, od toksi~nog hepatitisa do karcinoma. Pri-
mjerice, ugljikov tetraklorid (CCl 4) se djelova-
njem sustava citokroma P450 mijenja u toksi~an
slobodan radikal CCl3•. Slobodni su radikali vrlo
reaktivni me|uspojevi koji peroksidiraju nezasi-
}ene masne kiseline stani~nih membrana, zbog
~ega nastaju promjene u njihovoj gra|i i funkciji
te o{te}enje jetrenih stanica (tabl. 32-3).
Sli~no tomu, iz halogeniziranih ugljikovodi-
ka, koji se upotrebljavaju kao op}i anestetici, de-
halogenizacijom u uvjetima anoksije nastaju slo-
bodni radikali koji o{te}uju jetrene stanice nekih
izlo`enih osoba. Tako nastaje tzv. halotanski he-
patitis. Antituberkulotik izoniazid u jetri se naj-
prije acetilira, pa onda iz njega hidrolizom nasta-
ne acetilhidrazin koji se djelovanjem sustava ci-
 32 Poreme}aji hepatobilijarnoga sustava
tokroma P450 metabolizira u reaktivan spoj. Taj
spoj se kovalentno ve`e za makromolekule jetre-
nih stanica i mijenja ih, ~ime se obja{njavaju he-
patotoksi~ni u~inci tog lijeka.
Druge tvari, kao tetraciklini, metotreksat i 6-
-merkaptopurin, o{te}uju jetrene stanice posred-
no (premda neke od njih imaju i citotoksi~ne
u~inke).
Neki se karcinogenici u jetri detoksiciraju, a
ve}ina ih se aktivira jer iz njih nastaju veoma
reaktivni alkiliraju}i me|uspojevi, epoksidi.
Neke tvari znatno o{te}uju jetru izazivaju}i
kolestazu, tj. ometaju}i izlu~ivanje tvari u `u~ne
kanali}e. One pri tom o{te}uju `u~ne vodove ili
ko~e prijenos tvari koje slu`e u sintezi nekih `u-
~nih sastojaka iz krvi u hepatocite (v. odjeljak
3.1.1.). Hepatotoksi~no djeluju i neki estrogeni i
progestini oralnih kontraceptiva.
Zbog smanjenja koli~ine enzima koji sudjelu-
ju u reakcijama prvoga i drugog stupnja u jetre-
nim se bolestima usporava inaktivacija i izlu~i-
vanje lijekova, pa se oni mogu nagomilavati u or-
ganizmu i toksi~no djelovati. U te{kim kroni~nim
jetrenim bolestima (npr. cirozi) ve}ina unesenog
lijeka ~ak sasvim zaobilazi jetru, pa neizmije-
njena sti`e u razli~ite dijelove organizma. Osim
toga, zbog hipoalbuminemije se mijenja omjer iz-
me|u koli~ine lijeka vezanog za bjelan~evine i
onog nevezanog, u korist nevezanoga. Budu}i da
koli~ina nevezanog lijeka odre|uje terapijske, ali
i toksi~ne u~inke, pove}ava se mogu}nost da lijek
djeluje toksi~no.
32.2.3.2. Razgradnja hormona
Steroidni hormoni, uklju~uju}i i aldosteron, metabo-
liziraju se u jetri uglavnom reduciranjem dvostruke sveze
D4 i 3-keto-skupine steroidnih prstenova, a nakon toga
konjugiraju, ve}inom s glukuronskom kiselinom. Te reak-
cije poni{tavaju fiziolo{ku aktivnost steroida i olak{avaju
njihovo izlu~ivanje. Testosteron se metabolizira u izo-
merne 17-ketosteroide androsteron i etiokolanolon i iz-
lu~uje mokra}om uglavnom u obliku sulfatnih konjuga-
ta. Sli~an je i metabolizam estrogena pa se, npr. estradiol
pretvara u estriol i estron, a zatim konjugira s glukuron-
skom kiselinom ili sulfatom. Neki hormoni (npr. inzulin
i glukagon) se metaboliziraju u jetri proteolizom ili deza-
minacijom. Tiroksin i trijodotironin metaboliziraju se u
jetri procesima dejodinacije.
Neki prirodni i sinteti~ki estrogeni i progesti-
ni (ali ne i sam progesteron i testosteron) mogu
uzrokovati kolestazu. Oni smanjuju lu~enje `u-
~nih soli, tj. konjugiranih `u~nih kiselina i ostalih
32.2.3.
organskih aniona (mo`da sudjeluju i u nastanku
micela u `u~i `u~nih kanali}a) te pove}avaju pro-
pusnost stijenke `u~nih vodova. Stoga nastaje di-
fuzija vode i sastojaka `u~i iz vodova, a time se
smanjuje volumen `u~i i pove}ava njezino zasi}e-
nje kolesterolom. S tim je povezana i pove}ana
u~estalost `u~nih kamenaca u `ena.
Promjene hormona kao posljedica poreme}a-
ja funkcije jetre opisane su u odjeljku 8.4.
32.2.3.3. Detoksikacija amonijaka
Amonijak nastaje u jetri oksidacijskom deza-
minacijom aminokiselina. Osim toga, amonijak
dolazi u jetru dotokom krvi iz kolona, gdje nasta-
je iz karbamida djelovanjem bakterijske ureaze,
te iz tankog crijeva, u kojemu nastaje probavom
bjelan~evina, tj. dezaminacijom iz aminokiselina.
Neznatne koli~ine dolaze jo{ iz bubrega (dezami-
nacijom glutamina) i mi{i}a. U jetri se amonijak u
Krebs-Henseleitovu ciklusu detoksicira u karba-
mid (sl. 32-3). Manja koli~ina amonijaka s glu-
taminskom kiselinom tvori glutamin, a du{ik iz
glutamina sudjeluje u sintezi nekoliko va`nih
spojeva, npr. purina, pirimidina i amino-{e}era.
Karbamid nastao u Krebs-Henseleitovu ciklusu
ve}inom se izlu~uje putem bubrega ali oko 25%
difundira u crijevo, hidrolizira se do amonijaka i
reapsorbira.
Slika 32-3. Nastanak karbamida ureje iz amonijaka. Izvori NH2
skupina su karbamoil-fosfat koji nastaje sintezom iz amonijaka i
glutamat koji nastaje aminacijom a-ketoglutarata. Ornitin, citru-
lin, arginin-sukcinat i arginin su me|uspojevi karbamidskog ci-
klusa. Izlazna reakcija tog ciklusa, tj. nastanak karbamida djelo-
vanjem arginaze, je ireverzibilna.
PATOFIZIOLOGIJA 1001
 32.2.3.
U uznapredovalim jetrenim bolestima sinteza
karbamida je zbog o{te}enja hepatocita znatno
smanjena, pa se amonijak nakuplja u krvi. Osim
toga, u kroni~nim jetrenim bolestima (npr. ciro-
zi) portalna krv zaobilazi jetru (odjeljak 6.), pa
amonijak iz crijeva sti`e u mozak, gdje djeluje to-
ksi~no (v. odjeljak 8.1.).
32.2.4. Metabolizam etanola i
o{te}enje jetre
Jetra je glavno mjesto metabolizma etanola (v.
pogl 23.4.2.).
Oksidacija etanola u jetri ima va`ne metaboli-
~ke posljedice (v. pogl. 5.4.2.2.2.). Zbog zako~e-
nja glukoneogeneze pojavljuje se hipoglikemija u
gladovanju, a zbog ko~enja oksidacije masnih ki-
selina i pove}anja njihove sinteze nastaje masna
promjena jetre i hiperlipidemija (v. pogl. 6.2.1.
1.2.). Zbog ko~enja ulaska laktata u jetreni meta-
bolizam nastaje laktacidemija. Laktat smanjuje
izlu~ivanje urata bubre`nim tubulima pa nastaje
sekundarna hiperuricemija. Zako~ena glukoneo-
geneza i hipoglikemija poti~u stvaranje keton-
skih tijela pa se razvija blaga ketoza, a zbog pove-
}anog iskori{tavanja kisika pove}ana osjetljivost
jetre na hipoksiju.
Oksidacijom etanola nastaje ATP. To obja{nja-
va ~injenicu da alkohol izaziva smanjenje apetita.
Pretvorbu manjeg dijela etanola u acetaldehid
kataliziraju sustav citokroma P450 i katalaza.
Kroni~no uzimanje etanola ubrzava metabolizam
nekih lijekova poti~u}i nastanak citokroma P450;
time bi se mogla objasniti relativna neosjetljivost
alkoholi~ara na ve}inu lijekova. Osim toga, eta-
nol ko~i metabolizam lijekova posredovan citok-
romom P450, pa stoga alkoholi~ari za vrijeme
uzimanja etanola mogu biti osjetljivi na u~inke
nekih lijekova (v. pogl. 3.3.2.).
Masna promjena jetre je naj~e{}a promjena
koja nastaje zbog akutnoga ili kroni~nog uzima-
nja etanola. Rije~ je o pretjeranom nakupljanju
triglicerida u hepatocitima, a pojavljuje se zbog
neravnote`e izme|u biosinteze triglicerida i nji-
hova izlu~ivanja iz hepatocita u obliku VLDL.
Naime, u etili~ara je pove}ana mobilizacija ma-
snih kiselina iz tjelesnih zaliha masti i sinteza
masnih kiselina u hepatocitima (zbog pove}anja
koli~ine acetil-CoA uzrokovanog etanolom), a
1002 PATOFIZIOLOGIJA
32 Poreme}aji hepatobilijarnoga sustava
njihova oksidacija smanjena je zbog preobilnog
stvaranja NADH iz NAD.
U etili~ara je pove}ana i esterifikacija masnih
kiselina u trigliceride u odnosu na njihovo izlu~i-
vanje u obliku lipoproteina u plazmu. Sve to uz-
rokuje masnu promjenu jetre. Tome pridonosi i
prehrana oskudna bjelan~evinama. Prehrana eti-
li~ara ~esto je manjkava zbog osje}aja sitosti iza-
zvanog uzimanjem etanola i utjecaja etanola na
probavni sustav, zbog ~ega se pojedena hrana ne
apsorbira potpuno.
Osim masne promjene, koja ozbiljnije ne
ugro`ava zdravlje i `ivot bolesnika, etanol iza-
ziva alkoholni (toksi~ni) hepatitis. Toksi~ni u~in-
ci etanola na jetru su: razaranje mitohondrijskih
membrana (vjerojatno uzrokovano acetaldehi-
dom nastalim oksidacijom etanola), ometanje
oksidacijske fosforilacije, smanjenje funkcije en-
doplazmatske mre`ice (zrnata se razgra|uje, a
glatka umno`ava) i, u svezi s tim, ko~enje sinteze
bjelan~evina, poja~anje izlaska unutarstani~nih
enzima i enzima stani~nih membrana u plazmu
(npr. AST) te ko~enje mikrotubularnog prijenosa
bjelan~evina iz hepatocita. ^ini se da je osim ne-
posrednoga toksi~nog u~inka etanola na hepato-
cite za nastanak alkoholnog hepatitisa va`na i
nedovoljna prehrana (navlastito manjak bjelan-
~evina, metionina i vitamina), promjene imuno-
snog sustava (posebno promijenjeni limfociti T
koji postaju citotoksi~ni za hepatocite) i neposre-
dno poticanje nastanka kolagena u jetri.
Najva`nija posljedica alkoholnog hepatitisa
(koji je reverzibilan) u etili~ara jesu ~este irever-
zibilne jetrene promjene, tj. alkoholna jetrena ci-
roza.
32.2.5. Poreme}aj metabolizma
bilirubina i patogeneza `utice
Bilirubin je tetrapirolski pigment koji nastaje
u stanicama retikuloendotelnog sustava (ko{tana
sr`, slezena) razgradnjom hema starih, nedozre-
lih ili patolo{ki promijenjenih eritrocita. U kr-
vnom optjecaju prenosi se vezan na albumin. U
hepatocitima se ve`e na citoplazmatske bjelan~e-
vine i procesom konjugacije postaje topljiv u vo-
di. Iz organizma se izlu~uje putem `u~i. Konjuga-
cija bilirubina slo`en je proces u kojemu se gluku-
 32 Poreme}aji hepatobilijarnoga sustava
ronid uz pomo} enzima glukuronil-transferaze
prenosi na bilirubin (sl. 32-4).
Kada konjugirani bilirubin putem `u~i dospije
u crijevo bakterije ga reduciraju u urobilinogene
(l-urobilinogen, sterkobilinogen i drugi). Dio uro-
bilinogena se apsorbira i dijelom preko jetre po-
novno se izlu~uje u `u~ (enterohepati~no kru-
`enje), a dijelom u mokra}u. Povi{enje koncen-
tracije bilirubina u plazmi nazivamo hiperbiliru-
binemijom, a posljedi~no `utilo ko`e i vidljivih
sluznica ikterusom ili `uticom.
@utica mo`e biti posljedica hemoliti~kih pro-
cesa, poreme}aja prijenosa bilirubina u jetrenu
stanicu, poreme}aja konjugacije bilirubina i po-
reme}aja izlu~ivanja bilirubina (tabl. 32-5).
Hepatocelularni ikterus nastaje zbog o{te}e-
nja hepatocita (npr. virusni hepatitis), pri ~emu
su obi~no poreme}ene sve faze metabolizma bili-
rubina. Upravo primjer virusnog hepatitisa upo-
zorava na nedostatke podjele ikterusa na hemo-
liti~ki, hepatocelularni i opstruktivni s obzirom
na to da se u njemu preklapaju svi navedeni ele-
menti. Negativan nalaz urobilinogena u mokra}i
Slika 32-4. Metabolizam bilirubina.
32.2.5.
bolesnika sa `uticom upu}uje na potpuno za~ep-
ljenje bilijarnog sustava. Povi{ene koncentracije
urobilinogena u mokra}i upu}uju na hepatocelu-
larni ikterus bez mogu}nosti otkrivanja uzroka.
32.2.5.1. Hemoliti~ka `utica
Hemolizom se pove}ava stvaranje bilirubina
te fecesno i mokra}no izlu~ivanje urobilinogena.
Pri ja~oj hemolizi preoptere}en je ekskrecijski
kapacitet jetre i pojavljuje se nekonjugirana hi-
perbilirubinemija. Me|utim, ako na|emo vi{e od
15% konjugiranog bilirubina, vjerojatno postoji
udru`ena primarna bolest jetre. Hemoliti~ka `u-
tica nastaje pri hemoliti~kim anemijama (v. pogl.
26.1.1.5.), multiplim transfuzijama krvi, nizu
akutnih infekcija, hemolizi uzrokovanoj bakrom
u Wilsonovoj bolesti (v. pogl. 7.3.2.3.) i uzima-
nju lijekova koji izazivaju hemolizu. U slu~aju
tzv. diseritropoeze (razaranje zriju}ih eritroidnih
stanica u ko{tanoj sr`i) pojavljuje se tzv. rano
obilje`eni bilirubin (ELB, od engl. early labeled
bilirubin) koji ~ini 30 do 80% ukupnog bilirubi-
na. Diseritropoezu nalazimo u pernicioznoj ane-
miji, talasemiji, sideroblasti~noj anemiji, manjku
`eljeza, eritropoeti~koj porfiriji i otrovanju olo-
vom.
Tablica 32-5. Patogeneza ‘utica
Pove}ana proizvodnja bilirubina
hemoliza
diseritropoeza
Poreme}aji prijenosa i konjugacije bilirubina
Crigler-Najjarov sindrom
Gilbertov sindrom
Lucey-Driscollov sindrom
laktacijska ‘utica
o{te}enje jetrenih stanica (virusni hepatitis, toksi~na
o{te}enja)
Poreme}aji lu~enja bilirubina
intrahepati~ni poreme}aji
intrahepati~na kolestaza
– toksi~na
– virusna (lijekovi, alkohol)
– kongestija jetre
– Bylerova bolest
Dubin-Johnsonov sindrom
Rotorov sindrom
Ekstrahepati~ni poreme}aji
opstrukcija duktusa hepatikusa
opstrukcija duktusa koledokusa
opstrukcija Vaterove papile
PATOFIZIOLOGIJA 1003
 32.2.5.
Nekonjugirani bilirubin ne prolazi kroz glo-
merularnu membranu, pa se u hemoliti~koj `utici
u mokra}i ne nalazi bilirubin. U crijevo se izlu~u-
je pove}ana koli~ina bilirubina iz koje nastaje po-
ve}ana koli~ina urobilinogena, pa je i njegova
koncentracija u mokra}i pove}ana.
32.2.5.2. Poreme}aj prijenosa i
konjugacije bilirubina
Bilirubin se aktivno prenosi iz krvi u hepatoci-
te. Za taj prijenos natje~u se BSP (brom-sulfo-fta-
lein), neki lijekovi i radiolo{ka kontrastna sred-
stva {to je va`no znati zbog primjene tih tvari u
bolesnika sa `uticom. @u~ne kiseline prenose se
drugim mehanizmom. U citoplazmi se bilirubin
ve`e na ligandin (glutation S-transferaza B) i Z-
-protein, koji imaju sli~nu funkciju kao albumin
u plazmi. Malo se zna o prijenosu bilirubina s tih
proteina na membrane endoplazmatske mre`ice,
na kojoj se obavlja konjugacija. Poreme}aje ko-
njugacije bilirubina nalazimo prije svega u tzv. fi-
ziolo{koj `utici novoro|en~adi te u nekim na-
sljednim poreme}ajima.
Pri potpunom nedostatku glukuronil-transferaze zap-
rije~ena je konjugacija bilirubina, a induktori enzima
glatke endoplazmatske mre`ice, kao {to je fenobarbiton,
nemaju nikakvog u~inka. Koncentracija bilirubina u pla-
zmi bit }e izrazito visoka (obi~no vi{a od 450 mmol/L), a
~est je i kernikterus odnosno bilirubinska encelafopatija.
Kernikterus je posljedica toksi~nog djelovanja nekonju-
giranog bilirubina na sredi{nji `iv~ani sustav gdje ko~i
oksidacijsku fosforilaciju u mitohondrijima. Potpun izo-
stanak aktivnosti glukuronil-transferaze nalazimo u vrlo
rijetkoj bolesti – sindromu Crigler-Najjar, tipa I – koja se
naslje|uje autosomno recesivno. Bolest zavr{ava smr}u
najkasnije u dobi od 18 mjeseci, jer joj nema lijeka.
Aktivnost glukuronil-transferaze ni`u od 5% normal-
ne aktivnosti nalazimo u sindromu Crigler-Najjar, tipa II
(tip Arias). On se naslje|uje autosomno dominantno s ne-
potpunom penetracijom. Induktor enzima endoplazmat-
ske mre`ice fenobarbiton donekle je djelotvoran, pa se
nakon njegova davanja kvantitativno pove}ava konjuga-
cija bilirubina. Koncentracija bilirubina u plazmi obi~no
se kre}e izme|u 100 i 400 mmol/L, a urobilinogen u sto-
lici vi{i je od 30 mg/dan. Analiza bolesnikove `u~i poka-
zuje prete`no bilirubin-monoglukuronid, a to upu}uje na
poreme}aj pretvorbe monoglukuronida ka diglukuroni-
du (sl. 32-4).
Gilbertov sindrom je razmjerno ~esta i neo-
pasna bolest koja se naslje|uje autosomno domi-
nantno s promjenljivom penetracijom. Sindrom
~etiri puta ~e{}e imaju mu{karci nego `ene. Pato-
fiziolo{ki je to heterogena bolest jer je hiperbi-
lirubinemija posljedica slo`enog poreme}aja. U
1004 PATOFIZIOLOGIJA
32 Poreme}aji hepatobilijarnoga sustava
ve}ine bolesnika smanjen je prijenos bilirubina u
hepatocite, a u tre}ine je reducirana i glukuronil-
-transferaza.
Sindrom je vrlo ~esto udru`en s hemoliti~kim proce-
som, pa hemoliza mo`e otkriti latentni sindrom. U boles-
nika s poreme}enim prijenosom bilirubina u hepatocite
nalazimo i retenciju BSP u krvi (v. odjeljak 9.). Do-
minantan pigment u `u~i je bilirubin-monoglukuronid, a
to upozorava na poreme}aj konjugacije u diglukuronid.
Transportni maksimum (Tm) bilirubina obi~no je sni`en,
a kapacitet odlaganja bilirubina u hepatocite normalan.
Smanjena je i koncentracija koagulacijskog faktora VIII.
Jedini klini~ki znak Gilbertova sindroma je `utica. Biop-
sija jetre daje normalan nalaz.
U Lucey-Driscollovu sindromu novoro|en~ad ima iz-
razitu nekonjugiranu hiperbilirubinemiju s visokim rizi-
kom kernikterusa. Smatra se da je tome uzrok jedna tvar u
maj~inoj plazmi koja inhibira glukuronil-transferazu u
posljednjem trimestru trudno}e i prije poro|aja. Ta tvar
prolazi kroz placentalnu barijeru. Njezina kemijska gra|a
je nepoznata. Vrlo brzo nakon poro|aja nestaje iz plazme
majke i djeteta, a time se normalizira ~edov bilirubin.
Opa`eno je da neka novoro|en~ad razvijaju `uticu u
vrijeme laktacije. Uzrok je pregnan-3-a, 20-b-diol koji
majka izlu~uje u mlijeku, u koji ko~i UDP-glukuronil-
-transferazu. U patogenezi laktacijske `utice sudjeluju i
slobodne masne kiseline iz mlijeka tako da u serumu do-
jen~eta odvajaju bilirubin od albumina. Nakon prekida
dojenja `utica brzo nestaje.
Osim u spomenutim sindromima, pojavljuje se deficit
glukuronil-transferaze i u Wilsonovoj bolesti, hipotireo-
zi te nakon uzimanja kloramfenikola i novobiocina.
32.2.5.3. Poreme}aj lu~enja bilirubina
Proces lu~enja bilirubina iz hepatocita najos-
jetljiviji je korak u prijenosu bilirubina iz krvi u
`u~. Upravo se poreme}aji lu~enja najranije o~i-
tuju `uticom.
Poreme}aj lu~enja bilirubina ~esto je povezan
s poreme}ajem lu~enja `u~nih soli (kolestaza, v.
odjeljak 3.). Kolestazu ne smijemo zamijeniti s
hiperbilirubinemijom ni ikterusom, jer poreme-
}aj lu~enja bilirubina mo`e biti neovisan o pore-
me}aju lu~enja `u~nih soli (npr. Dubin-Johnso-
nov i Rotorov sindrom).
Poreme}aj lu~enja bilirubina mogu uzrokovati
poreme}aji u jetrenim stanicama ili intrahepati-
~nim `u~nim vodovima te zastoj u otjecanju `u~i
kroz ekstrahepati~ne `u~ne vodove (ductus hepa-
ticus ili choledochus). Kolestati~ka ili opstrukcij-
ska `utica opisana je u sljede}em odjeljku.
U Dubin-Johnsonov sindromu abnormalno je lu~enje
organskih aniona nevezano za lu~enje `u~nih soli (koje se
izlu~uju normalno). Rije~ je o rijetkom sindromu koji se
naslje|uje autosomno recesivno. U lizosomima hepatoci-
 32 Poreme}aji hepatobilijarnoga sustava 32.2.5.

ta nakupljaju se grudice crnosme|eg pigmenta ~iji nam je kroz ekstrahepati~ne `u~ne putove (ductus hepa-
sastav zasad nepoznat. Stoga jetra izgleda crna. Posrijedi ticus i ductus choledochus) i Vaterovu papilu.
je benigna neprogresivna `utica u kojoj je koncentracija
bilirubina malokad vi{a od 180 mmol/L. Mokra}ni bili-
rubin je pozitivan. Budu}i da je poreme}ena sekrecija vi-
{e organskih aniona, uklju~uju}i radiolo{ka kontrastna 32.3.1. Patogenetski tipovi kolestaze
sredstva i BSP, peroralnom kolecistografijom ne}e se pri-
kazati `u~ni mjehur. U BSP-testu (v. odjeljak 9.8.) dobije 32.3.1.1. Intrahepati~na kolestaza
se tipi~na krivulja: 45 minuta nakon davanja boje prakti-
~ki nema abnormalnog zadr`avanja boje u krvi, ali se na- Intrahepati~nu kolestazu mogu izazvati brojni
kon 90 minuta povisi krvna koncentracija BSP. BSP je ~imbenici koji razli~itim mehanizmima remete
konjugiran zbog regurgitacije iz jetrenih stanica. Prije- lu~enje `u~nih sastojaka iz jetrenih stanica i ome-
nosni je maksimum za bilirubin jednak nuli, a kapacitet taju tijek `u~i u intrahepati~nim `u~nim vodovi-
odlaganja bilirubina u hepatocitima je normalan.
ma.
Rotorov sindrom je neopasna, porodi~na, kroni~na,
konjugirana hiperbilirubinemija koja se naslje|uje auto-
To mogu biti poreme}aji u jetrenoj stanici (he-
somno recesivno. Temeljni patofiziolo{ki poreme}aj je patocelularna), poreme}aji membrane `u~nih ka-
poreme}aj prijenosa i odlaganja bilirubina. Mo`da po- nali}a (hepatokanalikularna), poreme}aji u ka-
stoji i poreme}aj sekrecije, uz smanjenje intrahepati~nog nali}ima (kanalikularna) ili ve}im intrahepati-
vezanja bilirubina tako da se konjugirani bilirubin vra}a ~nim `u~nim putovima (duktalna kolestaza). Od
u serum. Nema popratne hemolize, a svi su jetreni testo- brojnih ~imbenika koji uzrokuju takve poreme-
vi, osim bilirubinskoga, uredni. Sindrom je gotovo iden- }aje navest }emo samo najva`nije.
ti~an Dubin-Johnsonovu sindromu, samo {to u ovom
sindromu biopsijom jetre u hepatocitima ne nalazimo
pigment. Farmakokineti~ka ispitivanja su, me|utim, po-
kazala da postoje bitne razlike izme|u ta dva sindroma.
Transportni maksimum (Tm) u Rotorovu sindromu je
sni`en, dok u Dubin-Johnsonovu prakti~ki nema prije-
nosa bilirubina u `u~. Kapacitet odlaganja bilirubina u
hepatocitima je u Rotorovu sindromu sni`en, a u Dubin-
-Johnsonovu normalan.

32.3. Poreme}aji lu~enja `u~i

Kolestaza je poreme}aj lu~enja ili zastoj `u~i,
uz povi{enje koncentracije `u~nih sastojaka (ko-
njugiranog bilirubina, `u~nih soli, kolesterola i
alkalne fosfataze) u plazmi.
U u`em smislu kolestaza se odnosi na poreme-
}aj lu~enja `u~nih soli. Nagla{avamo da kolesta-
zu ne smijemo zamjenjivati s hiperbilirubinemi-
jom ni `uticom, jer je lu~enje bilirubina neovisno
o `u~nim solima, pa mo`e postojati hiperbilirubi-
nemija i `utica bez kolestaze i obrnuto. Me|utim,
kolestaza je naj~e{}e povezana s hiperbilirubine-
Slika 32-5. Poreme}aji koji uzrokuju kolestazu.
mijom i `uticom, pa takvu `uticu nazivamo kole-
1–4 intrahepati~na kolestaza, 5–7 ekstrahepati~na kolestaza.
stati~kom `uticom. 1 – poreme}aji funkcije jetrenih stanica (hepatocelularna ‘uti-
Kolestaza mo`e biti intrahepati~na i ekstrahe- ca); 2 – poreme}aji lu~enja ‘u~nih sastojaka kroz membranu
me|ustani~nih kanali}a (hepatokanalikularna ‘utica); 3 – pore-
pati~na (sl. 32-5). Intrahepati~na kolestaza je po-
me}aji tijeka ‘u~i kroz me|ustani~ne kanali}e (kanalikularna
reme}aj lu~enja `u~nih soli i ostalih sastojaka ‘utica) ili 4 – intrahepati~ne ‘u~ne vodove (duktalna kolestaza).
`u~i iz jetrenih stanica u `u~ne kanali}e te smet- Ekstrahepati~nu kolestazu mo`e uzrokovati prepreka tijeku ‘u~i
nja tijeka `u~i kroz intrahepati~ne `u~ne vodove. kroz 5 – ductus hepaticus, (6) ductus choledochus ili (7) Vate-
rovu papilu.
Ekstrahepati~na kolestaza je zastoj tijeka `u~i

PATOFIZIOLOGIJA 1005
 32.3.1.
Kolestazu zbog o{te}enja funkcije jetrenih sta-
nica vidimo u kolestati~kom obliku virusnog ili
alkoholnog hepatitisa te pri o{te}enjima jetre
mnogim hepatotoksi~nim tvarima. Endotoksini
gram-negativnih bakterija ometaju lu~enje `u~i u
`u~ne kanali}e. Mnogi lijekovi uzrokuju kolesta-
zu o{te}enjem jetrenih stanica, ometanjem lu~e-
nja `u~nih sastojaka, pove}anjem viskoznosti `u-
~i ili o{te}enjem membrana `u~nih kanali}a. Me-
hanizam djelovanja mo`e biti toksi~nost ili imu-
nosna preosjetljivost kad lijek djeluje kao hap-
ten. Me|u lijekovima koji mogu izazvati kolesta-
zu su neuroplegik klorpromazin, tuberkulostatik
izoniazid, anestetik halotan, kontraceptivi koji
sadr`avaju estrogene i mnogi drugi.
Intrahepati~na kolestaza zbog o{te}enja `u-
~nih putova i ometanja tijeka `u~i nastaje u pri-
marnoj bilijarnoj cirozi, kad su intrahepati~ni
`u~ni putovi o{te}eni razornim procesom koji je
vjerojatno pokrenut autoimunosnim mehaniz-
mom. Za~epljenje intrahepati~nih `u~nih vodo-
va tkivom novotvorina i granuloma, upalnim
promjenama ili kamencima mo`e izazvati kole-
stazu bez znatnije hiperbilirubinemije i `utice, jer
se bilirubin koji je pre{ao u krv mo`e ponovno iz-
lu~iti iz dijelova jetre koji nisu zahva}eni patolo-
{kim procesom.
Poseban oblik intrahepati~ne kolestaze je post-
operativna kolestaza. Pojavljuje se desetak dana
nakon ve}ih operativnih zahvata, a uzrokovana
je brojnim ~imbenicima. To su hipoksi~no o{te-
}enje jetrenih stanica zbog hipotenzije i {oka, uz
smanjenje sekrecijske sposobnosti, djelovanje
bakterijskih endotoksina i anestetika te pove}a-
no stvaranje bilirubina zbog hemolize krvi dane
transfuzijama i one iz hematoma.
Kongenitalna intrahepati~na kolestaza nasta-
je zbog atrezija ili hipoplazija intrahepati~nih `u-
~nih putova. Naj~e{}i nasljedni poreme}aj pove-
zan s kolestazom jest manjak a1-antitripsina (v.
pogl. 4.4.3. i 16.5.). Nasljedni manjak te bjelan-
~evine povezuje se s nastankom plu}nog emfize-
ma (v. pogl. 29.6.).
Zanimljiv primjer intrahepati~ne kolestaze je Bylero-
va bolest. To je progresivna porodi~na intrahepati~na
kolestaza koja se naslje|uje autosomno recesivno. Os-
novni patofiziolo{ki problem je poreme}aj sekrecije ani-
ona kao {to su BSP, `u~ne kiseline i bilirubin. Bolest
zavr{ava smr}u u ranoj dobi.
1006 PATOFIZIOLOGIJA
32 Poreme}aji hepatobilijarnoga sustava
32.3.1.2. Ekstrahepati~na kolestaza
Ekstrahepati~na kolestaza posljedica je meha-
ni~ke zapreke tijeku `u~i kroz ductus hepaticus,
choledochus ili papilu Vateri. To je tipi~na zastoj-
na ili opstrukcijska `utica.
Uzrok joj mo`e biti bilo koji proces koji reme-
ti tijek `u~i: razvojni poreme}aji (atrezija i hipo-
plazija velikih `u~nih vodova), upalni procesi,
za~epljenje kamencem ili tumorima `u~nih vodo-
va ili okolnih tvorevina. Razlikovanje intrahepa-
ti~ne od ekstrahepati~ne kolestaze vrlo je va`no
zbog lije~enja. Naime, uzroci ekstrahepati~ne ko-
lestaze ~esto se mogu kirur{ki odstraniti, pa je ta-
da nu`an operativni zahvat; naprotiv, takav za-
hvat mo`e pogor{ati stanje bolesnika s intrahepa-
ti~nom kolestazom.
32.3.2. Patofiziolo{ke posljedice
kolestaze
Neposredna posljedica kolestaze je nakuplja-
nje u organizmu tvari koje se izlu~uju putem `u~i
i njihov manjak u crijevu. Poreme}aji koji slijede
o~ituju se kolestati~kim sindromom, koji se po-
kazuje ja~e ili slabije, ovisno o stupnju kolestaze
(sl. 32-6).
Bitna osobitost kolestaze u u`em smislu je po-
vi{enje koncentracije `u~nih soli u plazmi. Redo-
vito je pra}eno povi{enjem aktivnosti alkalne fo-
sfataze te povi{enjem plazmatske koncentracije
konjugiranog bilirubina i kolesterola. Zbog na-
kupljanja `u~nih soli u ko`i pojavljuje se svrbe`.
Manjak `u~nih soli u crijevu remeti apsorpci-
ju lipida i vitamina topljivih u lipidima (A, D, E i
K) te se pojavljuje steatoreja. Manjak vitamina K
u jetri remeti sintezu koagulacijskih ~imbenika
(protrombina i faktora VII, IX i X, v. odjeljak
2.2.). Zbog njihova manjka remeti se koagula-
cijski mehanizam, pa se mogu pojaviti potko`na
krvarenja (ekhimoze). Poreme}aj koagulacijskog
mehanizma popravlja se nakon parenteralnog
davanja vitamina K, ako nisu o{te}ene jetrene
stanice. Ako su jetrene stanice o{te}ene pa ne
mogu sintetizirati koagulacijske ~imbenike, pa-
renteralnim davanjem vitamina K ne}e se pove-
}ati njihova aktivnost u plazmi (npr. aktivnost
protrombina). Stoga je davanje vitamina K va`an
test za ocjenu poreme}aja funkcije jetre pri kole-
stazi odnosno o{te}enju jetrenih stanica.
 32 Poreme}aji hepatobilijarnoga sustava
Alkalna fosfataza je enzim koji se nalazi u raz-
li~itim vrstama stanica. Aktivnost tog enzima u
plazmi odra`ava njegovu aktivnost u kostima i
jetri. U kolestazi se poja~ava aktivnost jetrenog
izoenzima alkalne fosfataze u plazmi zbog sma-
njenog lu~enja putem `u~i i pove}ane sinteze u
hepatocitima.
Prepreka lu~enju bilirubina putem `u~i izazi-
va povi{enje koncentracije konjugiranog biliru-
bina u plazmi i `uticu. Kad je prepreka potpuna,
Slika 32-6. Patofiziolo{ke posljedice kolestaze.
32.3.2.
zbog manjka bilirubina u crijevu stolica je
akoli~na. U crijevu je zbog manjka bilirubina
smanjena proizvodnja urobilinogena. Zbog opi-
sanih poreme}aja metabolizma bilirubina, u
mokra}i u opstrukcijskoj `utici postoji bilirubin,
jer konjugirani bilirubin prelazi iz plazme u mok-
ra}u dok je nalaz urobilinogena negativan.
Ako kolestaza dulje traje, povisuje se koncen-
tracija kolesterola u plazmi i pojavljuje se nenor-
malni lipoprotein male gusto}e (LP-X) koji sadr-
PATOFIZIOLOGIJA 1007
 32.3.2.
`ava kolesterol i lecitin. Talo`enje kolesterola u
tetivama i rahlom potko`nom tkivu vje|a izaziva
ksantome odnosno ksantelazme (v. pogl. 6.2.).
Zastoj tijeka `u~i u velikim `u~nim putovima
izaziva njihovo pro{irenje ispred zapreke, a i `u-
~nog mjehura ako je zapreka u `u~ovodu. Nalaz
pro{irenih `u~nih vodova dobiven kolangiografi-
jom, ultrazvu~nom pretragom ili kompjutorizira-
nom tomografijom upu}uje na izvanjetrenu kole-
stazu.
Dugotrajniji zastoj `u~i postupno o{te}uje
funkcije jetrenih stanica sve dok se ne razvije se-
kundarna bilijarna ciroza. Ciroza obi~no nastaje
kada za~epljenje traje nekoliko (3–12) mjeseci.
Tada se uz opisane poreme}aje zbog kolestaze
pojave i poreme}aji zbog o{te}ene funkcije jetre-
nih stanica i portalne hipertenzije.
32.4. Poreme}aji sastava i
funkcije `u~i
@u~ je egzokrina jetrena lu~evina. Stvaraju je hepato-
citi, a mijenjaju `u~ni vodovi i `u~ni mjehur. Dnevno je se
izlu~uje 500–600 mL. Organske tvari u `u~i su `u~ne ki-
seline, `u~ni pigmenti, kolesterol, fosfolipidi, te manja
koli~ina proteina, a anorganske su elektroliti. Prosje~na
`u~ sadr`ava otprilike 82% vode, 12% `u~nih soli, 4%
fosfolipida i 0,8% kolesterola. Ostatak od 1,2% ~ine bili-
rubin (12–70%), proteini (25–140 mg), Na+ (146–165
mmol/L), K+ (2,7–4,9 mmol/L), te Mg++, Ca++, Cl– i bi-
karbonati. Neki sastojci `u~i (`u~ni pigmenti) izlu~uju se
u feces, a drugi se (`u~ne kiseline, dio urobilinogena)
reapsorbiraju u tankom crijevu, vra}aju u jetru i ponovno
izlu~uju u `u~. To nazivamo enterohepati~nim kru`enjem
(cirkulacijom).
Osnovne funkcije `u~nih soli su: a) sekrecija bilijar-
nih lipida (one induciraju lu~enje lecitina i djelomi~no
kolesterola), b) stvaranje bilijarnih micela pri ~emu `u-
~ne kiseline s lecitinom slu`e kao otapalo za kolesterol,
c) stvaranje apsorpcijskih micela u ~ijem su sastavu `u~ne
soli, masne kiseline, monogliceridi i hidrofobni vitamini
te d) laksativni (katarkti~ni) u~inak koji imaju samo di-
hidroksi-`u~ne kiseline, a ostvaruje se aktivacijom susta-
va adenilil-ciklaze.
32.4.1. Poreme}aji enterohepati~nog
kru`enja `u~nih soli
@u~ne soli (sl. 32-7) sintetiziraju se u jetri iz koleste-
rola (200 do 600 mg na dan) i izlu~uju se u `u~ u obliku
konjugiranih soli (kolna i kenodezoksikolna kiselina). U
1008 PATOFIZIOLOGIJA
32 Poreme}aji hepatobilijarnoga sustava
lumenu crijeva nalaze se u koncentraciji od 5 do 15
mmol/mL, {to je dostatno da izazove agregaciju i stvara-
nje micela. Njihova je najva`nija funkcija olak{anje ap-
sorpcije masnih kiselina i monoglicerida i smanjenje pH
gu{tera~nog soka s 8,5 na 6,5 pri ~emu se aktivira pan-
kreasna lipaza. U distalnom dijelu ileuma apsorbira se
90% `u~nih soli i putem portalne vene dolazi u jetru (ent-
erohepati~na cirkulacija `u~nih soli). Dio `u~nih soli u
ileumu i debelom crijevu djelovanjem bakterija dekonju-
gira se i dehidroksilira i tako postaju sekundarne `u~ne
soli (dezoksikolna, litokolna) koje se dijelom apsorbira-
ju, a dijelom izlu~uju fecesom (sl. 32-8).
Enterohepati~no kru`enje `u~nih soli va`na je
u procesima apsorpcije hranjivih tvari iz crijeva,
pa svaki poreme}aj ima velike patofiziolo{ke po-
sljedice. Poreme}aji se mogu dogoditi na nekoli-
ko razina, od poreme}aja u sintezi `u~nih kise-
lina, prekida enterohepati~nog kru`enja, konta-
minacije enterohepati~nog kru`enja bakterijama,
do opstrukcije koja izaziva sindrom kolestaze.
32.4.1.1. Poreme}aji sinteze `u~nih
kiselina
Kongenitalni poreme}aj sinteze `u~nih kiselina opi-
san je u samo nekoliko bolesnika. Glavni klini~ki sim-
ptom bila je opstipacija, uz razvoj `u~nih kamenaca kole-
sterolskog tipa.
Specifi~ni poreme}aji sinteze `u~nih kiselina. U ce-
rebrotendinoznoj ksantomatozi nalazimo smanjeno stva-
ranje kenodezoksikolne kiseline u gotovo svim tkivima.
Zbog toga se poja~ano odla`e kolesterol i kolestanol i na-
staje ksantom, katarakta, progresivna cerebralna ataksija
i demencija. Drugi primjer je intrahepati~na kolestaza u
djece. Ve}ina djece s abnormalnostima intrahepati~nih
kanali}a ima normalan metabolizam `u~nih kiselina, ali
je nekoliko njih imalo visoke koncentracije trihidroksi-
-koprosteni~ne kiseline u `u~i i mokra}i. Ta kiselina je
prirodni prete~a primarnih `u~nih kiselina u ~ovjeka. Uz-
rok njezine pove}ane koncentracije je metaboli~ko zako-
~enje u pretvorbi trihidroksi-koprosteni~ne kiseline u
debelom crijevu.
Ste~eni poreme}aji sinteze `u~nih kiselina se razvijaju
u sklopu smanjenja funkcionalne mase hepatocita u kro-
ni~nim bolestima jetre (npr. cirozi).
32.4.1.2. Prekid enterohepati~nog
kru`enja `u~nih soli
Pri poreme}aju izlu~ivanja `u~nih soli iz hepa-
tocita ili za~epljenja `u~nih vodova nastaje nji-
hov zastoj (kolestaza) i prjelazak iz hepatocita u
plazmu. @u~ne soli iz plazme talo`e se u razli~i-
tim tkivima, pa tako i u ko`i, izazivaju}i svrbe`.
Va`na posljedica opstrukcije je, naravno, i ma-
 32 Poreme}aji hepatobilijarnoga sustava 32.4.1.

Slika 32-7. @u~ne kiseline. Primarne se izlu~uju u ‘u~i. Sekundarne nastaju djelovanjem bakterija na primarne ‘u~ne kiseline.

lapsorpcija masti i vitamina topljivih u mastima. sekciji terminalnog ileuma ili njegovu kirur{kom
Op{irnije o kolestazi pisano je u odjeljku 3. premo{tenju, nastat }e malapsorpcija `u~nih soli.
U bolesti glutenska enteropatija (v. pogl. Neapsorbirane `u~ne soli dospjet }e u debelo cri-
31.3.2.1.) o{te}enje stanice tankog crijeva sma- jevo, gdje na njih djeluju bakterije koje ih deko-
njuje koncentraciju kolecistokinina, a to za po- njugiraju i dehidroksiliraju. Ako je bakterijska
sljedicu ima vrlo sporo pra`njenje `u~nog dehidroksilacija `u~nih soli u kolonu potpuna,
mjehura nakon obroka i nakupljanje `u~nih soli u ne}e nastati proljev. Me|utim, ako `u~ne soli
`u~nom mjehuru. Zato je nakon obroka smanje- preplave debelo crijevo tako da je bakterijska de-
na koncentracija `u~nih soli u crijevu, pa i to pri- hidroksilacija nepotpuna, zbog pove}ane kon-
donosi steatoreji. centracije dezoksikolne kiseline u lumenu debe-
Neposredan prekid enterohepati~nog kru`e-
nja mo`e nastati zbog vanjske bilijarne fistule (T-
-dren), jejunoilealnog premo{tenja (operacija ko-
ja se izvodi pri bolesnoj pretilosti i hiperkoleste-
rolemiji) ili vezanja `u~nih kiselina u lumenu
crijeva na razli~ite materijale kao {to su fibrile iz
hrane, antibiotik neomicin te kolestiramin. Kole-
stiramin se zbog tog svojstva primjenjuje u sim-
ptomatskom lije~enju pruritusa uzrokovanog
prekomjernim odlaganjem `u~nih soli u ko`u.
Malapsorpcija `u~nih soli tako|er zna~i pre-
kid njihovog enterohepati~nog kru`enja (v. pogl.
31.3.1.3.). @u~ne soli normalno se reapsorbiraju
u terminalnom ileumu. Ako je apsorpcijsko pod-
ru~je afunkcionalno, kao {to je slu~aj u upali
Slika 32-8. Promet ‘u~nih soli.
(ileitis terminalis u sklopu Crohnove bolesti), re-

PATOFIZIOLOGIJA 1009
 32.4.1.
log crijeva }e nastati »vodena dijareja« zbog
spomenutog aktiviranja adenilil-ciklaze dihidro-
ksi-`u~nim kiselinama (v. pogl. 31.5.2.). @u~ne
soli tako se gube iz organizma. Smanjenje kon-
centracije ukupnih `u~nih kiselina ima za poslje-
dicu nastanak litogene `u~i i razvitak sklonosti
stvaranju kolesterolskih `u~nih kamenaca.
32.4.1.3. Kontaminacija enterohepati~nog
kru`enja
Bilo koje stanje koje omogu}uje umno`avanje
anaerobnih bakterija u tankom crijevu izaziva
tzv. sindrom slijepe vijuge (v. pogl. 31.3.1.1.2.).
Naj~e{}i uzrok bakterijskog umno`avanja je sta-
za crijevnog sadr`aja zbog ve}ih divertikula ili
slijepih vijuga te zbog gastroenterokoli~ne fistu-
le. Anaerobne bakterije dekonjugiraju i dehidro-
ksiliraju `u~ne soli. Nekonjugirane soli se apsor-
biraju kroz sluznicu crijeva. Kad se koncentracija
`u~nih kiselina u lumenu crijeva smanji ispod kri-
ti~ne micelarne koncentracije razvija se malap-
sorpcija masti.
32.4.2. Poreme}aji sastava `u~i i
nastanak `u~nih kamenaca
Oko 10% europskog stanovni{tva ima `u~ne
kamence. Taj postotak se pove}ava na 30% u lju-
di starijih od 65 godina. Otprilike 50% kamena-
ca izaziva simptome. @ene imaju kamence ~etiri
puta ~e{}e nego mu{karci.
@u~ne kamence dijelimo na dva osnovna tipa
– kolesterolske i pigmentne. Rijetko se nalaze ka-
menci gra|eni od kalcijeva karbonata te fosfor-
nih ili kalcijevih sapuna masnih kiselina dugih
lanaca.
32.4.2.1. Kolesterolski kamenci
Kolesterolski kamenci ~ine 70–80% svih kon-
kremenata europskog stanovni{tva. Dijelimo ih
na ~iste, koji su obi~no veliki i solitarni, te mije-
{ane, koji sadr`avaju vi{e od 70% kolesterola i
obi~no su multipli.
U `u~i nalazimo `u~ne kiseline topljive u vodi
i s detergentnim svojstvom. Oni tvore agregate
koje nazivamo bilijarnim micelama. Osim `u~nih
kiselina, u `u~i se nalazi lecitin, koji je netopljiv u
1010 PATOFIZIOLOGIJA
32 Poreme}aji hepatobilijarnoga sustava
vodi, ali je topljiv u micelama sa `u~nim
kiselinama, te kolesterol koji je netopljiv u vodi,
ali postaje topljiv ugradnjom u bilijarne micele.
Iz Smallova trokuta (sl. 32-9) vidljivo je da te tri
komponente ~ine oko 10–15% `u~i, a ostatak, vi-
{e od 80% ~ini voda. Topljivost kolesterola u `u~i
ovisi o relativnoj molarnoj koncentraciji koleste-
rola, `u~nih kiselina i lecitina.
Preduvjet za stvaranje kolesterolskih kamena-
ca jest `u~ prezasi}ena kolesterolom (litogena
`u~). Litogeni indeks (postotak zasi}enja `u~i ko-
lesterolom) neposredno ovisi o lu~enju `u~nih
kiselina i kolesterola tijekom 24 sata. Relativna
molarna koncentracija kolesterola u `u~i mo`e se
povisiti prije svega zbog pove}anja lu~enja kole-
sterola, za {to je primjer pretilost. Stalni podra-
`aji hranom i inzulinom pove}avaju aktivnost 3-
-hidroksimetil-glutaril-CoA-reduktaze, a to po-
ve}ava sintezu kolesterola (sl. 32-10).
Pove}ana koncentracija kolesterola u `u~i
mo`e biti i posljedica smanjenog lu~enja `u~nih
soli i lecitina. Tada, naime, nastane metaboli~ko
Slika 32-9. Smallov trokut. Prikazan je trikoordinantni dijagram
s relativnim koncentracijama kolesterola, lecitina i ‘u~nih soli.
Koncentracije koje odgovaraju bistroj micelarnoj otopini nalaze
se samo u malom podru~ju na dnu lijevo. Otopine s relativnim
koncentracijama u sivom prezasi}enom podru~ju su nestabil-
ne, tj. u po~etku su bistre (micelarne), a za kratko vrijeme kole-
sterolski kristali se precipitiraju i otopina postane turbidna, sli-
~no otopini u zoni ozna~enoj plavo. To~ka x, s relativnim kon-
centracijama kolesterola od 15%, lecitina 30% i ‘u~nih soli 55%,
obilje`ava veliku zonu (plavo) iznad sivog podru~ja u kojoj je
otopina vizualno turbidna, a sadr`ava precipitirane oblike kole-
sterolskih kristala i mije{ane micele ‘u~nih soli.
 32 Poreme}aji hepatobilijarnoga sustava
zako~enje kolesterol-7-a-hidroksilaze, zbog ~ega
se smanjuje koli~ina sintetiziranih `u~nih kiseli-
na. Smanjeno lu~enje `u~nih soli mo`e biti i po-
sljedica poreme}aja u sintezi `u~nih kiselina, kao
u cerebrotendinoznoj ksantomatozi, te pove}a-
nog gubitka `u~nih soli u bolestima zavr{nog
ileuma ili nakon njegove resekcije.
Osim pove}ane sekrecije kolesterola uzrok li-
togenosti `u~i mogu biti i smanjene sekrecije `u-
~nih soli, te zdru`eni poreme}aji, npr. relativno
pove}anje koncentracije bilijarnog kolesterola,
uz manjak `u~nih kiselina i lecitina, bolest `u-
~njaka ili `u~nih vodova te, kona~no, ubrzani op-
tok `u~nih kiselina, sa smanjenom ukupnom ko-
li~inom `u~nih kiselina.
Nastanak i patogenezu `u~nih kamenaca dije-
limo u ~etiri faze.
Fazu prezasi}enja `u~i kolesterolom naziva-
mo kemijskom fazom u nastanku kolesterolskih
kamenaca. Ona je u po~etku obi~no intermitent-
na, a kasnije postaje kontinuirana tijekom 24 sa-
ta. Sljede}a je fizikalna faza. U kojoj nastaje nu-
kleacija, talo`enje i kristalizacija kolesterola u
`u~i. Homogena nukleacija rezultat je slu~ajnog
okupljanja molekula kolesterola koje stvore jez-
gru za dalju precipitaciju. Heterogena nukleacija
je talo`enje kolesterola, npr. oko sluzi, kalcijeva
bilirubinata, stanica epitela, bakterija ili parazi-
ta. Nukleaciju smanjuje mucin, kao i (biokemij-
Slika 32-10. Sinteza kolesterola i ‘u~nih kiselina.
32.4.2.
ski nedovoljno definiran) faktor inhibicije nuk-
leacije koji je u bolesnika obi~no deficitan.
Nakon zavr{ene fizikalne faze po~inje faza ra-
sta kamenaca, vrijeme potrebno da po~etni mi-
kroliti narastu prije nego {to budu izba~eni iz
bilijarnog sustava. Naime, i `u~ normalnih osoba
kad{to sadr`ava kristale i mikrolite kolesterola,
no kamenci ne nastaju zbog sporog rasta ili djelo-
tvornog mehanizma pra`njenja. U razdoblju ra-
sta nastaje agregacija mno`ine malih kristala ili
dodatka novih molekula prezasi}enoj otopini. U
toj fazi va`nu ulogu ima i `u~ni mjehur. Smanjena
kontraktilnost `u~njaka mogla bi biti klju~na u
rastu kamenaca. U neprekinutoj enterohepati-
~noj cirkulaciji i u gladovanju zadr`ava se visoka
koncentracija `u~nih kiselina u `u~nom mjehuru
i time se sprje~ava poreme}aj kvantitativnog o-
mjera kolesterol/fosfolipid. Kad se enterohepati-
~na cirkulacija prekine, smanji se lu~enje `u~nih
kiselina, a kolesterol se i dalje lu~i, te se pove}ava
omjer kolesterol/fosfolipid. Normalan `u~ni mje-
hur ugu{}uje `u~ne lipide 6–10 puta, {to sprje~a-
va nastanak kamenaca. Smanjena kontraktilnost
i susljedna staza u `u~njaku povoljni su za proces
nukleacije i rasta kamenaca. Nakon kolecistekto-
mije ili pri opstrukciji duktusa cistikusa, smanje-
na je litogenost `u~i zbog toga {to se pove}ava
broj dnevnih ciklusa enterohepati~ne cirkulacije
`u~nih soli.
Nakon zavr{ene faze rasta nastaje faza makro-
skopskih kamenaca, a potom se u nekih bolesni-
ka pojavljuju i klini~ki simptomi.
32.4.2.2. Pigmentni kamenci
Pigmentni kamenci nastaju zbog povi{ene kon-
centracije nekonjugiranog bilirubina u `u~i. Ta-
kav bilirubin je netopljiv i omogu}uje nastanak
kamenaca.
Kamenci nastaju zbog povi{ene koncentracije neko-
njugiranog bilirubina koji se precipitira u `u~i i stvara ne-
topljive, polimerima sli~ne komplekse s kalcijem. Ka-
menci su tamnosme|i do crni, uglavnom multipli. Sadr-
`avaju manje od 25% kolesterola, a naj~e{}e se sastoje od
kalcijeva bilirubinata, ponekad od fosfata i karbonata.
Postoje dva osnovna tipa pigmentnih kamenaca, i to za-
padni i orijentalni tip. Zapadni tip ~ini oko 25–30% svih
kamenaca u odraslih osoba europskog stanovni{tva. Pre-
zasi}enje `u~i nekonjugiranim bilirubinom mo`e nastati
pri hemoliti~kim procesima i cirozi jetre. Naj~e{}i razlog
nekonjugiranom bilirubinu u `u~i jest nebakterijska en-
zimska hidroliza konjugiranog bilirubina. Orijentalni tip
pigmentnih kamenaca naj~e{}e nastaje pri infekciji i infe-
PATOFIZIOLOGIJA 1011
 32.4.2.
staciji bilijarnog sustava. Bakterijske lizosomske b-glu-
kuronidaze hidroliziraju bilirubin-diglukuronid u
slobodni bilirubin i glukuronsku kiselinu. Potom se na
oslobo|eni bilirubin ve`e kalcij i nastaje kalcijev bilirubi-
nat koji je jezgra kamenca.
Infestacija bilijarnog sustava s Clonorchis sinensis i
Ascaris lumbricoides uzrokuje upalu pri susljednom zadr-
`avanju `u~i u `u~nom mjehuru, sa sekundarnom bakte-
rijskom hidrolizom konjugiranog bilirubina.
32.5. Poreme}aji za{titne funkcije
jetre
Jetra je mo}an regulator upalne reakcije i pri-
ro|ene imunoreaktivnosti, ~ime sudjeluje u ob-
rambenoj reaktivnosti protiv mikroorganizama i
parazita. Sintezom i lu~enjem proteina akutne fa-
ze, te drugih proteina, na vi{e se na~ina ostvaruju
za{titni u~inak. Sustav komplementa je sna`an
amplifikacijski i izvr{ni mehanizam imunosne i
upalne reakcije, a nekoliko podjedinica spadaju u
proteine akutne faze. (v. pogl. 16.5. i 17.3.1.). S
druge strane, antiproteaze djeluju kao sna`an
protuupalni mehanizam ~ime odre|uju patoge-
netsku dinamiku upale.
U jetrenom zatajenju otvara se put {irenja kli-
ca i toksi~nih produkata mikroorganizama ko-
lateralnim krvotokom, smanjenim odstranjiva-
njem upalotvornih komponenata klica (LPS, pe-
ptidoglikani, bakterijska DNA i drugo) iz portal-
nog krvotoka, te pove}anoj vjerojatnosti razvoja
SIRS-a. Stoga se u sustavnom krvotoku, tjelesnim
prostorima i tkivima pojavljuju brojni poreme}a-
ji. Bolesnici pokazuju sklonost razvoju bakterije-
mija, u~estale endotoksemije, sklonost sustav-
nim infekcijama, a zbog nespecifi~ne pobude
limfocita B razvija je poliklonska hipergamaglo-
bulinemija.
32.6. Poreme}aji protoka krvi
kroz jetru
32.6.1. Patogeneza portalne
hipertenzije
Portalna hipertenzija ~esto se pojavljuje u por-
talnoj cirozi jetre, ali mo`e nastati i zbog drugih
uzroka – portalne tromboze, shistosomijaze, sar-
1012 PATOFIZIOLOGIJA
32 Poreme}aji hepatobilijarnoga sustava
koidoze, konstrikcijskog perikarditisa itd. U
svim tim bolestima ne moraju biti prisutni svi
simptomi klini~kog sindroma portalne hiperten-
zije, ali je portalni tlak uvijek povi{en. Portalni
tlak u normalnim okolnostima iznosi do 1,95 kPa
(14,70 mmHg), a vrijednosti vi{e od 2,94 kPa
zna~e da ~ovjek boluje od portalne hipertenzije.
Protok krvi kroz portalni sustav ovisi o razlici
tlaka izme|u portalne i hepati~ne vene te o vas-
kularnom otporu. Pri normalnom gradijentu tla-
ka izme|u portalne i hepati~ne vene od oko 784
Pa, portalni protok iznosi 1.145 mL/min. Ako se
negdje u portalnom sustavu povisi otpor, mora se
povisiti i portalni tlak, a smanjiti protok krvi
kroz jetru. Povi{en otpor ili blok u protoku por-
talne krvi mo`e se na}i ekstrahepati~no i intra-
hepati~no. Izvanjetrena i unutarjetrena zapreka
mogu postojati presinusoidno i postsinusoidno
(sl. 32-11).
Ekstrahepati~ni presinusoidni zastoj nastaje
zbog neke opstrukcije u portalnoj veni ili nje-
zinim ograncima. U dje~joj dobi naj~e{}i mu je
uzrok tromboza v. porte kao posljedica umbili-
~ne sepse ili kateter koji se ostavlja u umbili~noj
veni radi lije~enja infuzijama. Hemangiomatozna
tvorba u v. porte mo`e biti posljedica revaskulari-
zacije tromboze ili je primarni tumor (heman-
giom). Ostali uzroci, npr. priro|eno su`enje por-
talne ili lijenalne vene, mnogo su rje|i.
Ekstrahepati~ni postsinusoidni zastoj je rje|i
od prethodnoga, a posljedica je endoflebitisa he-
pati~nih vena (Budd-Chiarijev sindrom), kon-
strikcijskog perikarditisa ili insuficijencije desnog
srca. Te su bolesti uzrok zastoju krvi u ograncima
hepati~nih vena, a retrogradno i u sredi{njim ve-
nama i sinusoidama jetrenih re`nji}a; posljedica
zastoja je povi{eni portalni tlak.
Intrahepati~ni postsinusoidni zastoj naj~e{}i
je uzrok portalne hipertenzije, a posljedica je ci-
roze jetre. Uzrok su poreme}aji gra|e jetrenog
parenhima: bujanje veziva u perilobularnim pro-
storima i konstrikcija portalnih ogranaka, pseu-
dolobulacija s potpunom promjenom mikroskop-
ske gra|e jetre te redukcija portalnog krvotoka i
krvotoka hepati~nih vena.
Intrahepati~ni presinusoidni zastoj posljedica
je mnogih bolesti jetrenog parenhima, ali one ni-
su tako ~este. Nametnik u shistosomijazi izaziva
opstrukcijski endoflebitis ogranaka portalne ve-
ne, u priro|enoj fibrozi jetre postoji hipoplazija
 32 Poreme}aji hepatobilijarnoga sustava 32.6.1.

32.6.2. Patofiziolo{ke posljedice

portalne hipertenzije
Stati~ki (opstrukcija) ili dinami~ki ~imbenik
(ve}i protok) u portalnom sustavu, ili oba zajed-
no, izazivaju povi{enje portalnog tlaka, zbog ~e-
ga se stvara kolateralni krvotok.
Kad se portalni tlak pribli`i granici od 3,9
kPa, po~inje se stvarati kolateralni krvotok. Tip
kolaterala djelomi~no je odre|en uzrokom por-
talne hipertenzije. Kolaterale mogu biti hepato-
petalne i hepatofugalne (sl. 32-13).
Pri trombozi v. porte stvaraju se hepatofugal-
ne i hepatopetalne kolaterale (u dijafragmi, he-
patokoli~nom i hepatogastri~nom ligamentu itd.)
Slika 32-11. Mjesto zastoja (blok) u podru~ju portalnohepati-
~nog krvotoka pri portalnoj hipertenziji: A1 – presinusoidni – ek-
koje zaobilaze okludiranu venu i dovode krv u
strahepati~ni blok; A2 – presinusoidni – intrahepati~ni blok; B – jetru. U cirozi jetre uglavnom se stvaraju hepato-
sinusoidni blok; C1 – postsinusoidni intrahepati~ni blok; C2 – fugalne kolaterale koje zaobilaze jetru i dovode
postsinusoidni ekstrahepati~ni blok. krv u sistemni krvotok.
Klini~ki je najva`niji hepatofugalni kolateral-
ni put preko vena `eluca (v. gastricae breves i v.
ili obliteracija presinusoidnih ogranaka, a u sar-
coronaria ventriculi) i ezofagealnog pleksusa do
koidozi nalazimo granulome koji priti{}u sitne
v. azygos i hemiazygos. Submukozne vene ezofa-
ogranke portalne vene.
gealnog pleksusa varikozno se pro{iruju i ~esto
Sama opstrukcija ne obja{njava posve povi{e-
nje portalnog tlaka, jer se s razvitkom velikih he-
patofugalnih kolaterala tlak mora prije ili kasnije
sniziti. Me|utim, doga|a se posve suprotno, tj.
{to su kolaterale razvijenije, i portalni tlak je vi{i.
Trajno povi{en portalni tlak uz postoje}e kola-
terale mo`emo objasniti samo dinami~kim ~im-
benikom koji u jednom trenutku po~ne djelovati.
To su otvorene arterijsko-venske (a-v) fistule.
Otvaranjem a-v fistula u podru~ju portalnog su-
stava portalni se protok poja~ava. Jetrena arte-
riola je `ila koja vijuga oko portalne venule
~ine}i njezine kratke grane, a dulji ogranci ulaze
~ak i u sinusoide (sl. 32-12). Na a-v spojevima
postoje sfinkteri koji reguliraju ulazak arterijske
krvi u vene. U cirozi jetre na tom su mjestu doka-
zane patolo{ke a-v fistule. U bolesnika s tzv. idio-
patskom portalnom hipertenzijom, u kojoj ne
mo`emo dokazati intrahepati~nu ni ekstrahepa-
ti~nu opstrukciju, dokazane su a-v fistule u sleze-
ni, `elucu i donjem jednjaku. Otvorenim a-v
fistulama mo`emo objasniti povi{enje i odr`ava-
nje povi{enoga portalnog tlaka. S pove}anjem
volumnog kapaciteta (dilatacija vena i kolatera- Slika 32-12. Arterijsko-venske fistule u jetri: A – ogranak he-
le) morao bi se pri opstrukciji sniziti portalni pati~ne arterije; B – ogranak portalne vene; C – portalna venula;
tlak; zbog otvorenih a-v fistula to se ne doga|a D – sinusoida; E – centralna vena; F– sublobularna hepati~na ve-
na.
jer se poja~ava protok.

PATOFIZIOLOGIJA 1013
 32.6.2.
su uzrok krvarenju. I kolaterale mogu nastati u
podru~ju obliteriranog embrionalnog krvotoka
izme|u paraumbili~ne vene, ponekad umbili~ne i
pro{irenih epigastri~nih vena (caput medusae).
Gornje hemoroidne vene, koje su ogranci v. por-
te, anastomoziraju sa srednjim i donjim hemo-
roidnim venama koje pripadaju slijevu donje {up-
lje vene. U portalnom bloku te se vene pro{ire i
nastaju hemoroidi. Izme|u organa priljubljenih
uz stra`nju stijenku abdominalne {upljine i lum-
balnih vena mogu se tako|er razviti kolaterale.
Krvarenje iz varikoziteta jednjaka i kardije je
najozbiljnija komplikacija portalne hipertenzije.
Sam povi{eni portalni tlak ne mo`e posve objas-
niti krvarenja jer je on u stoje}em polo`aju u pod-
Slika 32-13. Kolateralni krvotok u portalnoj hipertenziji
(A) Hepatopetalni kolateralni krvotok. (B) Hepatofugalni kolate-
ralni krvotok: B1 – gastroezofagealni pleksus; B2 – hemoroidni
pleksus; B3 – stra`nja stijenka trbu{nih organa, lumbalne vene;
B4 – paraumbili~ne vene (umbili~na vena), epigastri~na vena.
1014 PATOFIZIOLOGIJA
32 Poreme}aji hepatobilijarnoga sustava
ru~ju hemoroidnog pleksusa uvijek vi{i za oko
1,95 kPa nego u podru~ju o{ita, a ipak je krvare-
nje iz hemoroida vrlo rijetko.
Stoga se smatra da su etiolo{ki ~imbenici krva-
renja lokalizirani na podru~je oko kardije i do-
njeg jednjaka. Spominju se mehani~ko-pepti~na
o{te}enja sluznice jednjaka i stijenke variksa (ga-
stroezofagealni refluks, dekubitus, »stres« ulce-
racije), ali je mnogo va`nije kratkotrajno sna`no
povi{enje portalnog tlaka. Pri mirnom disanju
intratorakalni tlak neposredno iznad o{ita iznosi
–784 Pa, a neposredno ispod njega +784 Pa, pa
sila koja tjera krv kroz dijafragmu iznosi 1.568
Pa. Pri negativnom Valsalvinu pokusu (inspiraci-
ja sa zatvorenim glotisom) negativni intratora-
kalni tlak snizuje se na 6.860 Pa, a pozitivni u
abdomenu povisuje na 8.820 Pa, pa rezultanta
efektivnog tlaka koja usisava krv u toraks naraste
na 15.680 Pa. Zbog tako golemog povi{enja ven-
skog tlaka mo`e puknuti stanjena stijenka vari-
ksa. Onog trenutka kad ona rupturira, krvarenje
se nastavlja zbog djelovanja povi{enog portalnog
tlaka, trombocitopenije i koagulopatije koje po-
stoje u cirozi jetre.
Portalna encefalopatija opisana je u odjeljku
8.1.
Postsinusoidni blok ima klju~nu ulogu u pato-
genezi ascitesa {to je podrobno opisano u sljede-
}em odjeljku.
Portalna hipertenzija uzrokuje pove}anje sle-
zene (splenomegaliju) uz pove}anje njezine funk-
cije (hipersplenizam; Bantijev sindrom, v. pogl.
26.5.3.4.).
32.7. Poreme}aji prometa soli i
vode i nastanak ascitesa
Poreme}aji prometa soli i vode pojavljuju se u
mnogim jetrenim bolestima, navlastito u cirozi.
Ponekad se pojavljuju u akutnoj jetrenoj nekrozi i
trombozi portalne vene, a vrlo su rijetko kompli-
kacija zastojne `utice. Zadr`avanje soli i vode
naj~e{}e se pojavljuje u cirozi jetre, koja je i jedna
od naju~estalijih jetrenih bolesti.
Homeostaza tjelesnih teku}ina u bolesnika s
cirozom jetre poreme}ena je zbog pretjeranog
nakupljanja (zadr`avanja) soli i vode. Poreme}aj
se mo`e pojaviti ve} u stadiju kompenzirane je-
 32 Poreme}aji hepatobilijarnoga sustava 32.6.2.

trene ciroze, dok jo{ nema klini~kih znakova bo-

lesti; klini~ki prepoznatljiv postaje u dekompen-
ziranoj cirozi, kad se pojavljuju ascites i edemi. U
jednoj od najte`ih komplikacija uznapredovale
dekompenzirane jetrene ciroze, u hepatorenal-
nom sindromu, bolesnici potpuno gube sposob-
nost izlu~ivanja soli i vode mokra}om, odnosno
mogu izlu~ivati male koli~ine mokra}e, prakti~ki
bez soli.
U poreme}ajima prometa i raspodjele tjeles-
nih teku}ina izravno sudjeluju hemodinami~ki
~imbenici te posredno promjene metaboli~kih
~imbenika (tabl. 32-6). Na~elno se razlikuju pa-
togeneza prometa i raspodjele teku}ina u kom-
penziranom i dekompenziranom stadiju jetrenog
zatajenja. U kompenziranom stadiju ciroze post-
sinusoidni blok pove}ava intrasinusodalni tlak
na {to reagiraju intrahepati~ki receptori. Poslje-
di~no pove}anje simpatikotonusa preko intrare-
nalnih mehanizama uzrokuje pove}anje izvansta-
ni~nog volumena i dijelom kompenzira dinamiku
protoka krvi u jetri (sl. 32-14). U razvoju dekom-
pezacije ciroze sudjeluje vi{e mehanizama.
Smanjena sinteza albumina snizuje koloidno-
-osmoti~ki tlak plazme. To pogoduje izlasku te-
ku}ine iz krvotoka i stvaranju visceralnog edema,
kasnije i ascitesa. Bilirubin koji ulazi u krvotok o-
{te}uje metabolizam perifernih krvnih `ila te se
one dilatiraju. Zbog o{te}ene razgradne funkcije
jetre i otvaranja portosistemnih komunikacija u
krvotok iz crijeva ulaze brojne tvari koje se nor-
malno razgra|uju u jetri. Tim putem vazoaktivni
Slika 32-14. Promjene prometa izvanstani~ne teku}ine u kom-
penziranom i dekompenziranom stadiju ciroze jetre. U dekom-
penziranom se stadiju uspostavljaju brojne pozitivne povratne
Tablica 32-6. Jetrene promjene koje mogu utjecati na promet sprege u odnosu na raspodjelu teku}ine.
soli i vode u bolesnika s cirozom jetre

Promjene krvotoka
povi{enje tlaka u sinusoidama
ekstrahepati~na portalna hipertenzija
komunikacije izme|u sustava portalne i donje {uplje vene
periferna vazodilatacija
arterio-venske komunikacije izvan sustava portalne vene
Poreme}aj metaboli~ke funkcije jetre
smanjena sinteza albumina
smanjena konjugacija bilirubina
smanjena sinteza i razgradnja razli~itih vazoaktivnih tvari i
hormona koji mogu utjecati na promet soli i vode (NO,
VIP, la`ni neurotransmiteri, bilirubin)
osloba|anje humoralnih ~imbenika iz jetre koji mogu
utjecati na promet soli i vode
intestinalni peptid (VIP), NO i druge vazodila-
tacijske tvari uzrokuju perifernu vazodilataciju
koja posredstvom baroreceptorskih mehanizama
pove}ava simpatikotonus s posljedi~nim su`e-
njem `ila bubre`ne kore; la`ni neurotransmitori
pridonose perifernoj vazodilataciji; endotoksini
gram-negativnih bakterija iz crijeva izazivaju bu-
bre`nu kortikalnu vazokonstrikciju i posljedi~no
zadr`avanje soli i vode. Krvne `ile bubrega suzu-
je i endotelin, koji se pove}ano proizvodi u ciro-
ti~noj jetri. Budu}i da s napredovanjem bolesti
propada sve vi{e jetrenog tkiva, sve se vi{e sma-

PATOFIZIOLOGIJA 1015
 32.7.
njuje inaktivacija hormona koji mogu utjecati na
promet soli i vode (aldosteron i antidiureti~ki
hormon).
Brojni posredni ~imbenici djeluju na bubreg
bolesnika s cirozom jetre uzrokuju}i zadr`avanje
soli i vode (tabl. 32-7). Neki od njih mogu djelo-
vati neposredno na bubre`ne tubule i pove}avati
zadr`avanje soli i vode, a drugi to ~ine posredno,
mijenjaju}i bubre`ni krvotok.
Kao {to je prikazano u slici 32-14 u dekom-
penziranoj cirozi jetre razvija se ascites, hipovo-
lemija, sustavni edemi, a sekundarni aldosteroni-
zam (v. pogl. 10.8.1.1.2.). potencira poreme}aj
raspodjele tjelesnih teku}ina. U slici 32-15 prika-
zani su patogeneza nastanka ascitesa koja uklju-
~uje hemodinami~ke (posljedi~no postsinusoid-
nom bloku i posljedi~no portalnoj hipertenziji), i
onkodinami~ke (posljedi~no hipoproteinemiji)
mehanizme. Isto tako posljedi~no cije|enju s po-
vr{ine jetre pove}ano je stvaranje limfe. U de-
kompenziranom stadiju ciroze uspostavljaju se
brojne pozitivne povratne sprege (circuli vitiosi)
koje pogor{avaju poreme}aj raspodjele teku}ine.
Gubitak proteina u ascites (poja~ava onkodina-
mi~ki mehanizam), sekundarni aldosteronizam
(poja~ava zadr`avanje soli i vode), te hipovo-
lemija (posljedi~no svim edemima) progresivno
poja~avaju sekvestraciju teku}ine u me|ustani~ni
prostor (edem), te u virtualne tjelesne {upljine
(ascites, hidrotoraks).
Veliki ascites izaziva sekundarne patogenet-
ske promjene. Potiskivanjem o{ita ograni~ava se
ventilacija plu}a, kompresija trbu{nih organa iza-
ziva lokalne hemodinami~ka ograni~enja, a zbog
lokalnih poreme}aja upalne i imunosne reaktiv-
nosti razvija se sklonost peritonitisu i sepsi (sl.
32-15).
Ascites je ~esta komplikacija uznapredovale
ciroze jetre. Po~inje se stvarati kad je Starlingova
ravnote`a hidrostati~kih i onkoti~kih tlakova na
razini jetrenih sinusoida i splanhni~nih kapilara
naru{ena tako da vi{e teku}ine izlazi iz krvotoka
nego {to se putem limfnog sustava mo`e u nj vra-
titi (v. pogl. 8.2.3.).
Jetrene sinusoide gra|ene su od diskontinui-
ranog endotela koji je gotovo potpuno propustan
za bjelan~evine plazme, pa u limfi normalne jetre
koncentracija albumina ~ini 90 – 95% koncen-
tracije u plazmi. Stoga je transsinusoidni koloid-
no-osmoti~ki gradijent vrlo nizak. Hidrostati~ki
1016 PATOFIZIOLOGIJA
32 Poreme}aji hepatobilijarnoga sustava
tlak u jetrenim sinusoidama bitno je ni`i nego u
drugim tjelesnim kapilarama (iznosi samo 250
do 400 Pa). Unato~ niskome transsinusoidnom
koloidno-osmoti~kom gradijentu, teku}ina ne
napu{ta vaskularni (intrasinusoidni) prostor. Me-
|utim, ve} se zbog vrlo malog povi{enja intrasi-
nusoidnog tlaka stvaranje limfe u jetri pove}a (za
133 Pa intrasinusoidnoga hidrostati~kog tlaka
stvaranje limfe, tj. njezin protok kroz jetru pove-
}a se za 67%). Ta se limfa putem limfnog sustava
vra}a u krvotok, pa se razmjerno rano u cirozi
jetre protok limfe kroz duktus toracikus vi{estru-
ko pove}a.
Dinamika izmjene teku}ine na razini splan-
hni~nih kapilara neznatno je druk~ija. One su
manje propusne od sinusoida, ali su propusnije
od ostalih kapilara u tijelu.
Tijekom bolesti postsinusoidni blok se pogor-
{ava i progresivno se pove}ava portalna hiper-
tenzija. Hidrostati~ki tlakovi u jetrenim sinuso-
idama i splanhni~nim kapilarama rastu te se po-
ve}ava neto filtracija. Kada proizvodnja limfe
nadvlada kapacitet povratka u krvotok limfa se
po~inje cijediti u trbu{nu {upljinu. Najprije se u
trbu{nu {upljinu cijedi jetrena limfa s povr{ine
jetre. Ona je bogata bjelan~evinama. Kasnije, ~im
se po~ne cijediti splanhni~na limfa, ascitesni obu-
jam naglo se pove}a. Neurohumoralni mehaniz-
mi nastoje vratiti izgubljenu teku}inu i nadokna-
diti volumen zadr`avanjem soli i vode u bubrezi-
ma. Zbog portalne hipertenzije i hipoalbumine-
mije koja nastaje zbog gubitka albumina u ascites
i smanjenja njihove sinteze u ciroti~noj jetri zadr-
`ani natrij i voda ne ostaju u krvotoku ve} bje`e u
intersticij i slobodnu trbu{nu {upljinu, zbog ~ega
Tablica 32-7. Posredni ~imbenici i mehanizmi koji mogu uzro-
kovati zadr`avanje soli i vode u bolesnika s cirozom jetre
Hormonski ~imbenici
angiotenzin II
kalikrein-kinin
intrarenalni prostaglandini
natrijureti~ki hormon
vazoaktivni intestinalni peptid (VlP)
antidiureti~ki hormon
@iv~ani i hemodinami~ki ~imbenici
preraspodjela krvotoka u bubregu
 32 Poreme}aji hepatobilijarnoga sustava 32.7.

se poreme}aj sve vi{e pogor{ava (sl. 32-15). Me-
hanizam zadr`avanja soli i vode pogor{ava se-
kundarni aldosteronizam (v. pogl. 8.2.2.), pa se
razvija ascites koji vi{e ne reagira na lije~enje
(intraktabilni ascites). Ascites povisuje hidrosta-
ti~ki intraabdominalni tlak koji djeluje na dija-
fragmu i povisuje intrapleuralni tlak. Time se
smanjuje efektivni tlak punjenja srca. Zbog vi-
sokoga intraperitonealnog tlaka pritije{njene su
limfne `ile te je ote`ano vra}anje limfe u krvotok.
To dodatno pogor{ava poreme}enu homeostazu
tjelesnih teku}ina u bolesnika.
32.8. Utjecaj poreme}aja jetrenih
funkcija na druge organe i
organske sustave
Poreme}ena funkcija jetre izaziva poreme}aje
rada brojnih drugih organa i organskih sustava.
Patofiziolo{ki su najva`niji poreme}aji funkcije
`iv~anog sustava i bubrega, promjene u krvi, po-
reme}aji endokrinog sustava i posljedice koje po-
reme}ena funkcija jetre ima na kardiovaskularni
sustav.

Slika 32-15. Patogeneza ascitesa uklju~uje onkodinami~ki, hemodinami~ki mehanizam u sinusoidama i splanhni~kim kapilarama, te
prekomjerno zadr`avanje soli i vode posljedi~no sekundarnom aldosteronizmu.
a
Negativna povratna sprega u dekompenzaciji ciroze jetre postaje manje u~inkovita ili neu~inkovita, ~ime se stanje pogor{ava.

PATOFIZIOLOGIJA 1017
 32.6.2.
32.8.1. Poreme}aji funkcije `iv~anog
sustava
Glavni i najva`niji poreme}aj `iv~anog susta-
va uzrokovan kroni~nom bole{}u jetre, osobito
cirozom, jest hepati~na (portalna) encefalopa-
tija. Taj sindrom je u svome najbla`em obliku
obilje`en napeto{}u, razdra`ljivo{}u ili apatijom,
nekontroliranim pona{anjem, duhovnom smete-
no{}u, neuromuskularnom neuskla|eno{}u i ja-
kim drhtanjem ruku (tremor). S napredovanjem
poreme}aja nastaje hepati~na koma i smrt. Dva
su glavna ~imbenika hepati~ne encefalopatije. To
su o{te}enje hepatocita i portalna hipertenzija s
posljedi~nim kolateralnim krvotokom kojim ve-
}ina portalne krvi zaobilazi jetru (v. odjeljak
6.2.). Tako otrovne tvari iz crijeva nepromijenje-
ne dolaze u mozak.
Klju~nu ulogu u njezinu nastanku imaju amo-
nijak, merkaptani i masne kiseline, a mo`da i ne-
ke aminokiseline. Poreme}aju pridonose hipo-
ksija, hipoglikemija i elektrolitske promjene, te
poreme}aji acidobazi~ne ravnote`e.
Amonijak u fiziolo{kim uvjetima nastaje u
jetri dezaminacijom aminokiselina ili iz crijeva
portalnom krvlju dolazi u jetru, gdje se pretvara
u karbamid koji se uglavnom izlu~uje putem bu-
brega, te malim dijelom u debelo crijevo. U tan-
kom crijevu amonijak nastaje metaboli~kom de-
zaminacijom aminokiselina, a u debelom crijevu
djelovanjem bakterija na bjela~evine i karbamid
(v. pogl. 6.3.1.3.). U bolesnika s te{kim o{te}e-
njima jetre zbog smanjene detoksikacijske spo-
sobnosti jetre i portokavalnih anastomoza velike
koli~ine amonijaka dolaze sistemnim krvotokom
u mozak (sl. 32-16). Pored detoksikacijske spo-
sobnosti jetrenih stanica i portokavalnih anasto-
moza, na koncentraciju amonijaka u sistemnom
krvotoku utje~u i brojni dodatni ~imbenici.
U mozgu amonijak djeluju na a-ketoglutarnu
kiselinu, pa nastaje glutaminska kiselina i gluta-
min. Tako amonijak »krade« supstrate iz Krebso-
va ciklusa i smanjuje stvaranje energije u mozgu.
Osim toga, amonijak u mozgu ima nepovoljne
u~inke i zato {to ko~i aktivnost neuronske Na-K
ATP-aze i mijenja transmembranske gradijente
iona nu`ne za normalnu neuronsku aktivnost.
Zato se remeti repolarizacija neuronskih mem-
brana i nastaje encefalopatija. Nastanak i uzna-
predovalost encefalopatije ovise i o odnosu na-
1018 PATOFIZIOLOGIJA
32 Poreme}aji hepatobilijarnoga sustava
kupljanja otrovnih tvari (amonijaka i ostalih) te
za{titnih ~imbenika (kisika, glukoze, albumina,
natrija, kalija i arginina ili ornitina) ~iji manjak
poja~ava encefalopatijske u~inke toksi~nih tvari.
Kad u crijevu zbog krvarenja ili hrane bogate
bjelan~evinama postoji vi{ak tvari bogatih du{i-
kom, bakterijskom dezaminacijom aminokiseli-
na nastaju pove}ane koli~ine NH3.
Poreme}ena funkcija bubrega (u hepatorenal-
nom sindromu), pove}ava koncentraciju karba-
mida u krvi, pa on poja~ano difundira u lumen
crijeva, gdje ga bakterijska ureaza pretvara u
NH3.
Ako se uz dekompenzaciju jetre pojavi alkalo-
za (~esta zbog centralne hiperventilacije) i hipo-
kalijemija, u bubregu nastane manjak H+, pa
djelovanjem bubre`ne glutaminaze iz glutamina
nastaje NH3 i ulazi u bubre`nu venu (a ne izlu~u-
je se kao NH4+). Amonijev ion NH4+ manje je to-
ksi~an od NH3, jer te`e difundira kroz stani~ne
membrane. Stoga alkaloza olak{ava ulaz amoni-
jaka kroz membrane u mozak mijenjaju}i ravno-
te`u reakcije
NH4++ OH È NH 3 + HOH
udesno.
Merkaptani nastali metabolizmom metionina
u crijevnim bakterijama nakupljaju se u krvi ci-
roti~ara i sudjeluju u etiopatogenezi hepati~ne
kome. To je zacijelo tako zato {to i oni ko~e ak-
tivnost Na-K ATP-aze u mozgu. Karakteristi~an
slatkast zadah iz usta bolesnika u hepati~noj ko-
mi potje~e od metanetiola (metil-merkaptan) ili
dimetil-disulfida nagomilanih u krvi.
U encefalopatiji je povi{ena i krvna koncen-
tracija masnih kiselina kratkih i srednje dugih
lanaca. One poja~avaju encefalopatijske u~inke
amonijaka i merkaptana istiskuju}i triptofan iz
njegovih veznih mjesta na albuminu; pove}ana
koli~ina slobodnog triptofana (koli~ina albumi-
na u te{kim bolestima jetre ionako je smanjena)
pove}ava sintezu inhibicijskog neurotransmitora
serotonina koji iz njega nastaje.
Aminokiseline metionin, fenilalanin i tirozin
tako|er mogu pridonijeti nastanku encefalopati-
je. U cirozi se povisuje njihova plazmatska kon-
centracija zato {to povi{ena koncentracija
glukagona u plazmi poti~e katabolizam u mi{i}i-
ma i otpu{tanje aminokiselina za glukoneogene-
zu. U fulminantnom hepatitisu aminokiseline
potje~u iz naglo razorenih jetrenih stanica.
 32 Poreme}aji hepatobilijarnoga sustava 32.8.1.

Slika 32-16. Normalni i izmijenjeni metabolizam amonijaka. Razli~iti mehanizmi uzrokuju povi{enje koncentracije NH3 u krvi bolesni-
ka s cirozom jetre. To su: (1) o{te}enje hepatocita, (2) portokavalne anastomoze, (3) proizvodnja amonijaka u crijevu iz bjelan~evina i
(4) karbamida koja se pove}ava u zatajenju bubrega; (5) proizvodnja amonijaka u bubregu koja se pove}ava pri alkalozi i hipokalije-
miji; (6) u~inci amonijaka na metabolizam u mozgu.

Metionin je va`an jer se mo`e metabolizirati u
taurin, koji onda uzrokuje promjene u mozgu.
Pove}ane koli~ine fenil-alanina i tirozina u moz-
gu mogu opet proizvesti tzv. la`ne neurotransmi-
tore (oktopamin iz tirozina i fenil-etilamin iz
fenil-alanina) koji zamijene prave neurotransmi-
tore u sinapsosomima. Osim toga, fenil-alanin se
natje~e s tirozinom za enzim tirozinsku hidrola-
zu, a tiramin se natje~e s dopaminom za dopa-
minsku b-oksidazu, pa slabi sinteza normalnih
stimulacijskih prijenosnika dopamina i noradre-
nalina. Inhibicijski `iv~ani prijenosnik GABA na-
staje iz glutamina, a stvaraju je i neke bakterije
debelog crijeva, pa bi i ona, ako izbjegne inakti-
vaciju u jetri, mogla sudjelovati u nastanku jetre-
ne encefalopatije.

PATOFIZIOLOGIJA 1019
 32.8.1.
32.8.2. Poreme}aji funkcije bubrega
U te{kim kroni~nim bolestima jetre, ponajpri-
je u dekompenziranoj cirozi s ascitesom, portal-
nom hipertenzijom i `uticom, razvija se hepato-
renalni sindrom. To je poseban oblik bubre`nog
zatajivanja s obilje`jem prerenalnog zatajivanja
bubrega (v. pogl. 30.1.) vazokonstrikcijom bub-
re`nih krvnih `ila s posljedi~nim smanjenjem
protoka krvi kroz bubreg i glomerularne filtraci-
je, retencijom soli i vode, azotemijom i naj~e{}e
oligurijom. Za razliku od drugih oblika prerenal-
nog zatajivanja bubrega sa smanjenim protokom
krvi kroz bubreg, u hepatorenalnom sindromu
minutni volumen srca nije smanjen, dapa~e, po-
ve}an je, uz smanjen periferni otpor i arterijski
tlak.
Uzrok vazokonstrikcije jo{ nije potpuno rasvi-
jetljen. Promjene u mijeni tvari i u sistemnom kr-
votoku koje obilje`avaju cirozu jetre smanjuju
efektivni volumen plazme (v. odjeljak 7). Kom-
penzacijski neurohumoralni sustavi koji se akti-
viraju kako bi popravili poreme}aj volumne ho-
meostaze (simpati~ki `iv~ani sustav, renin-angio-
tenzinski sustav), kao i tvari koje bolesna jetra
lu~i (npr. endotelin) ili ih ne mo`e razgraditi
(npr. endotoksini, VIP) uzrokuju stezanje krvnih
`ila bubrega. Istodobno je smanjena aktivnost lo-
kalnih, bubre`nih vazodilatacijskih sustava (ka-
likrein-kinin, vazodilatacijski prostaglandini).
Oni se u pravilu aktiviraju uvijek kad je protok
krvi kroz bubreg ugro`en tj. kad na bubre`ni kr-
votok djeluju vazokonstriktivne tvari, s ciljem
o~uvanja protoka krvi kroz bubrege i time njego-
ve funkcije. Zbog nesklada izme|u djelovanja va-
zokonstriktivnih i vazodilatacijskih signala krvne
`ile bubrega se suze. To su`enje ne reagira ni na
kakvu terapiju, zbog ~ega bolesnik s te{kom de-
kompenziranom cirozom jetre i hepatorenalnim
sindromom mo`e umrijeti od zatajivanja bubre-
ga, iako su oni morfolo{ki uredni.
32.8.3. Promjene u krvi
Glavna hematolo{ka posljedica o{te}enja je-
tre, navlastito ciroze i kroni~noga aktivnog hepa-
titisa, jesu poreme}aji zgru{avanja krvi i, vezano
za to, krvarenja koja nerijetko uzrokuju smrt. To
je stoga {to se ve}ina ~imbenika zgru{avanja sin-
tetizira u jetri.
1020 PATOFIZIOLOGIJA
32 Poreme}aji hepatobilijarnoga sustava
^imbenici ovisni o vitaminu K mogu u bole-
stima jetre nedostajati zato {to se vitamin K iz
hrane slabo apsorbira zbog manjka `u~nih soli u
dvanaesniku (npr. u opstrukcijskoj `utici) ili zato
{to je u akutnim i kroni~nim bolestima jetrenog
parenhima u hepatocitima poreme}ena sinteza
bjelan~evina pa tako i ~imbenika zgru{avanja. U
tom slu~aju, ~ak i kad ima dovoljno vitamina K,
ne stvaraju se djelatni oblici tih ~imbenika (v. od-
jeljak 2.2.).
Osim {to je koncentracija fibrinogena u plaz-
mi tih bolesnika smanjena zbog smanjene sinteze
u o{te}enim hepatocitima, ponekad nastaje i ke-
mijski izmijenjen fibrinogen koji sadr`ava vi{e si-
jalinske kiseline. Zbog svoga negativnog elektri-
~nog naboja sijalinska kiselina ometa polimeriza-
ciju kada fibrinogen djelovanjem trombina prije-
|e u fibrin. Drugi razlog smanjenja koncentracije
fibrinogena mo`e biti njegov potro{ak u dise-
miniranoj intravaskularnoj koagulaciji (v. pogl.
24.3.2.4.2.), zato {to se gubi krvarenjima koja su
u bolesnika s akutnim i kroni~nim parenhimnim
bolestima jetre ~esta ili zato {to ga razaraju fibri-
nolizini plazme (npr. plazmin) koji su u tih boles-
nika povi{eni. Fibrinoliza je u kroni~nim bolesti-
ma jetre poja~ana zbog smanjenog katabolizma
aktivatora plazminogena. Trombin nastao intra-
vaskularnom koagulacijom inaktivira ~imbenike
zgru{avanja, a sudjeluje i u nastanku trombocito-
penije jer poti~e agregaciju trombocita pri stvara-
nju ugru{ka. Glavni je uzrok trombocitopenije u
ciroti~ara, me|utim, pove}anje slezene uzroko-
vano portalnom hipertenzijom s hiperspleniz-
mom (v. pogl. 26.5. i odjeljak 6.). Pri tome sleze-
na prebrzo uklanja trombocite iz krvotoka ili ih
mijenja tako da budu prebrzo uklonjeni. U alko-
holnoj cirozi trombocitopeniju mo`e izazvati i
manjak folne kiseline, a i uzimanje alkohola dje-
luje toksi~no i skra}uje `ivot trombocita. Svi ti
mehanizmi usporavaju zgru{avanje i zajedno s
trombocitopenijom i pove}anom fibrinoliti~kom
aktivno{}u vode krvarenju.
Zbog krvarenja iz probavnog sustava (eroziv-
ni gastritis, varikoziteti jednjaka, dvanaesni~ni
vrijed) u bolesnika s bolestima jetre pojavljuje se
mikrocitna hipokromna anemija. Zbog smanje-
nog unosa folne kiseline hranom ({to je ~esto u
bolesnika s alkoholnom cirozom jer alkoholi~ari
jedu malo i manje kvalitetno) nastaje makrocitna
anemija koju obi~no prati leukopenija ili trom-
bocitopenija. Budu}i da alkohol djeluje toksi~no
 32 Poreme}aji hepatobilijarnoga sustava
na ko{tanu sr`, u bolesnika s alkoholnom ciro-
zom pojavljuje se i neposredno potiskivanje erit-
ropoeze, {to uzrokuje anemiju. Osim toga, alko-
holi~ari mogu imati i poreme}en fosfoglukonatni
put u eritrocitima, sli~no bolesnicima s uremi-
jom.
Kao posljedica akutnog virusnog hepatitisa,
osobito hepatitisa A, mo`e se razviti aplasti~na
anemija, odnosno pancitopenija, koja vjerojatno
nastaje autoimunosnim mehanizmom.
32.8.4. Poreme}aji endokrinog
sustava
Poreme}aji endokrinog sustava, hipogonadi-
zam u mu{karaca i `ena, nestajanje sekundarnih
mu{kih spolnih obilje`ja, gubitak libida, impo-
tencija i znakovi feminizacije u mu{karaca ~esti
su u bolesnika s kroni~nim bolestima jetre, navla-
stito u onih s alkoholnom cirozom. Jo{ uvijek je,
me|utim, nejasno je li hipogonadizam uzroko-
van uzimanjem alkohola koji neposredno o{te}u-
je testise, osobito zametni epitel.
Osim atrofije testisa, bolesnici s alkoholnom
cirozom ~esto imaju i smanjenu spermatogenezu
te smanjenu sintezu i posljedi~no smanjene kon-
centracije testosterona i dihidrotestosterona u
krvi.
U bolesnika s bolestima jetre feminizaciju uz-
rokuje poreme}ena funkcija jetre i ne ovisi o etio-
logiji jetrene bolesti, tj. ne pojavljuje se samo u
alkoholnoj cirozi. Najuo~ljivije promjene izazva-
ne estrogenima u tih bolesnika su ginekomastija i
promjene krvnih `ila – paukoliki (»spider«) an-
giomi po ko`i, teleangiektazije i eritem (crvenilo)
dlanova. Te promjene nastaju zbog povi{enih
koncentracija estrogena u plazmi koje su poslje-
dica nemogu}nosti bolesne jetre da inaktivira
estrogene.
Pove}ana je i osjetljivost ciljnih tkiva na djelovanje e-
strogena. Primjerice, tkivo dojki mu{karaca s alkohol-
nom cirozom osjetljivije je na estrogenske u~inke zbog
vi{ka estrogenskih receptora u njemu. Taj vi{ak vjerojat-
no nastaje kompenzacijski, zbog sni`enja koncentracije
testosterona u plazmi tih bolesnika.
Naj~e{}i uzrok ginekomastije u ciroti~ara ipak je lije-
~enje ascitesa spironolaktonom koji snizuje koncentraci-
ju testosterona i pove}ava koncentraciju estradiola u
plazmi pove}avaju}i pretvorbu jednog u drugi. Osim to-
ga, on remeti i androgene receptore u mu{koj dojki, pa ti-
32.8.3.
me omogu}uje nesmetane u~inke estrogena na tkivo doj-
ki.
Estrogeni i slabi androgeni iz kore nadbubre`ne `li-
jezde preko jetre se izlu~uju u `u~ i njome dolaze u crije-
vo, gdje se reapsorbiraju i u|u u portalni krvotok. U
fiziolo{kim uvjetima ti se hormoni iz portalne krvi ukla-
njaju u jetri. Me|utim, u bolesnika s bolestima jetre i por-
talnom hipertenzijom oni zaobilaze jetru i u ve}oj koli~i-
ni dolaze u periferna tkiva (pa tako i dojke i ko`u) u koji-
ma se o~ituju estrogenski u~inci. U masnom tkivu slabi
androgeni (ponajprije androstendiona) pretvaraju se u e-
strogene, uglavnom u estron, pa se koli~ina estrogena u
njima jo{ vi{e pove}a.
U ciroti~noj jetri vjerojatno postoji enzimski poreme-
}aj dijela metabolizma estradiola (estrona) u kojemu se
obavlja 2-hidroksilacija (nastanak 2-hidroksiestrona i 2-
-metoksiestrona iz estrona), a to mo`e biti jo{ jedan raz-
log nakupljanja estrona u krvi tih bolesnika.
Osim toga, pove}ana 16-a-hidroksilacija estrogena,
tj. pove}anje koli~ine 16-a-hidroksiestrona, koji mo`e e-
strogenski djelovati na periferna tkiva, pridonosi femini-
zacijskim u~incima estrogena u ciroti~ara. Stanje pogor-
{ava i to {to povi{ena koli~ina estrogena ko~i nastajanje
testosterona u testisima.
Povi{enje koli~ine estrogena u krvi poti~e jetrenu
sintezu globulina koji ve`e steroide, pa je koncentracija
tog glikoproteina u plazmi ciroti~ara povi{ena. Budu}i
da on lak{e ve`e testosteron nego estrogene, jo{ vi{e se
smanjuje koli~ina cirkuliraju}ega nevezanog, tj. biolo{ki
aktivnog testosterona.
Zbog smanjenog protoka krvi kroz jetru, stoga {to
krv zaobilazi sinusoide te zbog kolestaze u hepatocitima,
u ciroti~noj jetri smanjen je katabolizam kortizola i aldo-
sterona. Smanjen katabolizam aldosterona sudjeluje u
nastanku sekundarnog aldosteronizma (v. odjeljak 2.).
Vrlo se rijetko zbog smanjenog katabolizma kortizola
razvijaju klini~ki znakovi nalik na one u Cushingovu sin-
dromu.
Budu}i da su koncentracije gonadotropina u bolesni-
ka s alkoholnom cirozom normalne, unato~ sni`enoj
koncentraciji testosterona, smatra se da je u njih zako~e-
na os hipotalamus – hipofiza, vjerojatno zbog toksi~nog
djelovanja etanola. Koli~ina prolaktina u plazmi ciroti~a-
ra pove}ana je zbog poticanja lu~enja prolaktina estroge-
nima, a mo`da i zbog smanjene razgradnje prolaktina u
jetri (smanjen je broj laktogenih receptora na hepatociti-
ma). U kroni~nim bolestima jetre tako|er je pove}ano lu-
~enje hormona rasta, vjerojatno zbog centralnih neuro-
genih u~inaka serotoninergi~nih metabolita triptofana ili
zbog adrenergi~nih u~inaka triptamina i ostalih amina
koji se nakupljaju u krvi i dospijevaju u sredi{nji `iv~ani
sustav.
U bolesnika s kroni~nim jetrenim bolestima ~esto je
smanjen katabolizam hormona {titnja~e i njihovo na-
kupljanje u jetri. Smanjena je i pretvorba T4 u T3, pa je
koncentracija T3 u plazmi sni`ena, a koncentracija T4,
rT3 i TSH ~ak i pove}ana. To obja{njava ~injenicu da su ti
bolesnici ve}inom eutireoti~ni.
PATOFIZIOLOGIJA 1021
 32.8.4.
Poreme}aji metabolizma inzulina, glukagona
i glukoze. Jednim prolaskom kroz jetru uni{ti se
50% aktivnosti inzulina izlu~enog u gu{tera~nu
venu. U jetri se fiziolo{ki inaktiviraju i ostali pep-
tidni hormoni, npr. glukagon. Zato pri hepato-
celularnim o{te}enjima, npr. cirozi, nastaje hi-
perglukagonemija i hiperinzulinemija. Pove}anje
koncentracije glukagona u krvi izaziva neosjetlji-
vost na inzulin. Osim toga, u normalnoj jetri
uklanja se 50% apsorbirane glukoze, pa u ciroti-
~ara, u kojih portalna krv zaobilazi jetru, u peri-
fernoj krvi postoji hiperglikemija.
Pri osobito te{kim o{te}enjima jetre (fulminantni he-
patitis) mo`e se pojaviti hipoglikemija zbog smanjenja
zalihe glikogena, nedovoljne glukoneogeneze ili poreme-
}ene glikogenolize (v. odjeljak 2.1.). Hipoglikemija u bo-
lesnika s alkoholnom cirozom mo`e se pojaviti zato {to
etanol ko~i sintezu glukoze iz aminokiselina, laktata i gli-
cerola te pove}ava jetrenu koncentraciju NADH. Time se
ko~i glukoneogeneza jer se smanjuje ulaz ishodnih mo-
lekula (laktata, aminokiselina i glicerola) u lanac glu-
koneogeneze. Budu}i da etanol ne utje~e na nastanak
glukoze iz glikogena, hipoglikemije nema sve dok zalihe
glikogena nisu sasvim iscrpljene gladovanjem (za to je
dovoljan jedan dan). To je, me|utim, u tih bolesnika ~e-
sta pojava (v. odjeljak 2.).
32.8.5. Poreme}aji kardiovaskularnog
sustava
Mehanizam nastanka portalne hipertenzije
ve} smo opisali (odjeljak 6.) i pri tom objasnili i
sve posljedi~ne promjene krvno`ilnog sustava
(zbog pro{irenja vena trbu{ne stijenke »caput me-
dusae«, a zbog pro{irenja anastomoza ogranaka
donje mezenterijske vene i vena rektuma unutra-
{nji hemoroidi).
U dekompenziranih ciroti~ara pove}ava se
udarni volumen srca zbog pove}anog volumena
krvi i zbog sni`enog tlaka kisika u arterijskoj kr-
vi. Alkoholnu cirozu ~esto prati alkoholna mio-
kardiopatija koja mo`e pogor{ati dekompenzaci-
ju ciroze. Valja, me|utim, naglasiti da ona nije
posljedica jetrene bolesti.
32.9. Patofiziolo{ka podloga
testova jetrene funkcije
32.9.1. Bilirubin u serumu
Koncentracija bilirubina u plazmi rezultat je njegove
proizvodnje, jetrenog prijenosa te izlu~ivanja u `u~. Hi-
1022 PATOFIZIOLOGIJA
32 Poreme}aji hepatobilijarnoga sustava
perbilirubinemija mo`e, dakle, nastati zbog pove}anog
stvaranja bilirubina, smanjenog odstranjivanja iz plazme,
smanjene konjugacije, smanjenog izlu~ivanja te povratka
pigmenta iz o{te}enih hepatocita ili `u~nih vodova u krv.
Bilirubin se u serumu mjeri van den Berghovom dia-
zo-reakcijom. Nekonjugirani bilirubin daje posredno di-
azo-reakciju (potreban je alkohol), a konjugirani biliru-
bin reagira neposredno, bez alkohola. Za mjerenje ukup-
nog bilirubina reakcija se izvodi u prisutnosti alkohola, a
to omogu}uje mjerenje obaju tipova pigmenta. Reakcija
se temelji na vezanju bilirubina s diazosulfanilnom kiseli-
nom. Molekula bilirubina razla`e se na dva stabilna dipi-
rilazopigmenta koji maksimalno apsorbiraju svjetlo na
540 nm. Reakcija je specifi~na za bilirubin jer samo me-
zobilirubin i monopiroli sli~no reagiraju. Ukupan biliru-
bin u serumu (diazo-reaktivni materijal mjeren 30 minu-
ta nakon dodatka alkohola) normalno je do 20 mol/L, od
~ega je najve}i dio nekonjugiran.
Ukupan bilirubin nije osjetljiv pokazatelj jetrenog o-
{te}enja i ne odgovara dobro stupnju o{te}enja. Hiperbi-
lirubinemiju ne}emo na}i u mnogim slu~ajevima umjere-
nog do te{kog o{te}enja jetre, jer jetra normalno iz plaz-
me odstrani dvostruko dnevno pigmentno optere}enje
(250–300 mg). Osim toga, koncentracija bilirubina u se-
rumu ovisi i o tvarima koje se s njim natje~u u procesu ve-
zanja na albumin (salicilati, sulfonamidi, slobodne masne
kiseline). Koncentracija bilirubina malokad je korisna za
otkrivanje uzroka `utice. Istodobna hemoliza ili smanje-
na glomerularna filtracija mogu uzrokovati mnogo vi{e
vrijednosti nego {to bi odgovaralo stupnju jetrenog o{te-
}enja. Najve}a vrijednost razdvajanja ukupnog serum-
skog bilirubina pokazuje se pri dijagnosticiranju neko-
njugirane hiperbilirubinemije, u kojoj neposredna frakci-
ja iznosi manje od 20%. Ako neposredna frakcija iznosi
vi{e od 30% ukupnog bilirubina, ne mo`emo sigurno ra-
zabrati parenhimnu od opstrukcijske `utice. Valja spo-
menuti da je u serumu bolesnika s hepatocelularnim
o{te}enjem koncentracija bilirubin-monoglukuronida
razmjerno povi{ena, a to je vjerojatno posljedica smanje-
ne sinteze diglukuronida.
32.9.2. Bilirubin u mokra}i
Prisutnost bilirubina u mokra}i otkriva hepatobilijar-
nu bolest jer u normalnoj mokra}i nema bilirubina. Test
otkriva mogu}u hiperbilirubinemiju koja se pojavljuje
prije nego ikterus i mo`e biti vrlo rani znak poreme}ene
funkcije jetre kao u akutnome virusnom hepatitisu. Ne-
postojanje bilirubina u mokra}i pri ikterusu upu}uje na
nekonjugiranu hiperbilirubinemiju jer se samo konjugi-
rani bilirubin izlu~uje mokra}om. Test je vrlo jednosta-
van i mo`e biti rutinski dijagnosti~ki i pretra`ni test.
32.9.3. Urobilinogen u mokra}i
Konjugirani bilirubin se zbog djelovanja bakterija u
crijevu metabolizira u bezbojne urobilinogene i njihove
 32 Poreme}aji hepatobilijarnoga sustava
obojene oksidacijske produkte – urobiline. Najve}i dio
njih normalno se izlu~uje fecesom (oko 100 mg dnevno).
Oko 15 posto urobilinogena apsorbira se u portalni kr-
votok, a ve}ina ulazi u enterohepati~nu cirkulaciju. Ma-
nji dio izlu~i se mokra}om (0,2 do 3,3 mg/dan). Mokra-
}ni urobilinogen bit }e obilat u hemolizi (pove}ana pro-
izvodnja bilirubina), pri produljenom intestinalnom vre-
menu prolaska (konstipacija), tijekom bakterijske proli-
feracije u tankom crijevu te u jetrenim bolestima zbog
ometanja odlaganja u jetri. Mokra}na koncentracija uro-
bilinogena sni`ena je u intrahepati~noj i ekstrahepati~noj
opstrukciji, reduciranoj bakterijskoj flori, pri skra}enom
vremenu prolaska kroz crijevo i u slu~aju zatajivanja bu-
brega. Nalaz ovisi o mokra}nom pH, koji mora biti alka-
lan da bi se smanjila difuzija u intersticij distalnih tubula.
Zato se oralno daje natrijev bikarbonat. Izlu~ivanje uro-
bilinogena podlije`e dnevnom kolebanju, pri ~emu je
koncentracija urobilinogena u mokra}i najvi{a izme|u
12 i 16 sati (stoga se mokra}a sakuplja izmedu 14 i 16 sa-
ti), no najbolje je skupljati 24-satnu mokra}u. Najjasniji
je negativan nalaz urobilinogena u mokra}i pri ikterusu,
jer to upozorava na potpuno za~epljenje bilijarnog susta-
va. Ako je koncentracija urobilinogena u mokra}i povi{e-
na, nalaz samo upu}uje na o{te}enje jetre, a ne i na
mogu}i uzrok.
32.9.4. Urobilinogen u fecesu
Ako se odlu~imo za odre|ivanje urobilinogena u fece-
su, potrebno je nekoliko dana sakupljati stolicu zbog ve-
likih dnevnih kolebanja. Test je koristan kad je koli~ina
urobilinogena vrlo niska (ni`a od 5 do 6 mg/dan), jer to
dokazuje potpunu bilijarnu opstrukciju. Urobilinogen u
fecesu obilan je pri hemolizi, a to je posebno va`no u tzv.
shunt hiperbilirubinemiji, u kojoj nema intravaskularne
hemolize. Tada nalazimo koli~ine ve}e od 400 mg/dan.
32.9.5. Serumski enzimi
Aminotransferaze su enzimi koji kataliziraju prijenos
amino-skupine s a-amino na a-ketokiseline. Obi~no se
odre|uju dvije aminotransferaze, i to AST (aspartat ami-
notransferaza) koja se jo{ naziva SGOT (serumska gluta-
minska oksaloctena transaminaza), te ALT (alanin-ami-
notransferaza), koja se jo{ naziva SGPT (serumska gluta-
minska piruvi~na transaminaza).
Oba enzima normalno su prisutna u serumu. Kad se
o{teti tkivo bogato aminotransferazama, one ulaze u kr-
votok. Pove}anje serumske enzimske aktivnosti ovisi o
omjeru ulaska enzima u krvotok i njihova izlaska u tkiva.
Budu}i da je bilijarno izlu~ivanje tih enzima minimalno i
da nema bubre`nog gubitka, ~ini se da je enzimski meta-
bolizam uzrok njihova nestanka iz krvotoka. Mjesto i
mehanizam razgradnje nisu poznati.
Aminotransferaze su vrlo osjetljiv pokazatelj jetrenog
o{te}enja. Povi{enje se pojavljuje vrlo rano u preikteri-
~noj fazi hepatitisa, a trajno povi{enje upu}uje na kroni-
~nu upalu jetre. Korisne su za pra}enje klini~ke aktivno-
sti bolesti, premda ~esto nema dobre korelacije. Aktivno-
32.9.2.
sti aminotransferaza su povi{ene pri svim o{te}enjima
jetre (lijekovima, toksinima, razli~itim infekcijama, alko-
holnoj bolesti jetre, sr~anoj dekompenzaciji sa stazom u
jetri, metastatskoj bolesti jetre itd.). Aminotransferaze u
ikterusu imaju odre|enu diferencijalnodijagnosti~ku vri-
jednost: povi{enje izme|u 300 i 400 IU/J upu}uje na he-
patocelularno o{te}enje, a vrijednosti ni`e od 300 nema-
ju selektivne vrijednosti.
Omjer AST/ALT manji od 1 upu}uje na hepatitis, no
taj nalaz nije specifi~an jer se ~esto vidi i pri opstrukciji.
Ako je omjer ve}i od 1, pomi{ljamo na akutni ili kroni~ni
hepatitis i metastaze u jetri. Vrijednost ve}a od 2 dokazu-
je alkoholnu bolest jetre. Stupanj povi{enja nema pro-
gnosti~ku vrijednost.
Aminotransferaze nalazimo i u drugim tkivima – sr-
~anom mi{i}u (AST) i poprje~no-prugastim mi{i}ima
(ALT). Pri o{te}enju miokarda mo`e se, me|utim, povisi-
ti i ALT zbog susljednog zastoja u jetri. U slu~aju kroni-
~ne bubre`ne insuficijencije AST mo`e biti ni`i nego {to
bismo o~ekivali za stupanj jetrenog o{te}enja.
Alkalna fosfataza ozna~ava skupinu enzima koji kata-
liziraju hidrolizu organskih fosfatnih estera. Ti enzimi se
nalaze uz kanalikularnu povr{inu jetre. Vezani su tako|er
za aktivnosti osteoblasta. Nalazimo ih uz ~etkastu prev-
laku stanica sluznice tankog crijeva te u placenti i proksi-
malnim tubulima bubrega. Njihova aktivnost iskazuje se
kao U/L, pri ~emu je jedinica aktivnosti osloba|anje 1
mmol kromogena/min pri djelovanju na 1 mmol supstra-
ta/min. Izoenzimi su razli~ito reaktivni, a razli~iti testovi
nisu uvijek usporedivi. Izoenzime mo`emo razdvojiti
elektroforezom ili testiranjem otpornosti na toplinu (56
°C tijekom 15 minuta), pri ~emu je placentna alkalna fos-
fataza otporna na toplinu, a nastaje parcijalna inaktivaci-
ja izoenzima iz kostiju i jetre; ko{tani izoenzim otporniji
je od jetrenoga. Ko{tana alkalna fosfataza mo`e se zako-
~iti karbamidom (2 mol/L). Alkalna fosfataza normalno
je povi{ena u djece koja rastu te u trudno}i. Razlog povi-
{enja u jetrenim bolestima je pove}ana sinteza enzima u
jetri uz otpu{tanje u cirkulaciju. @u~ne kiseline inducira-
ju sintezu alkalne fosfataze i vode razaranju stani~nih or-
ganela i otapanju fosfataza vezanih za kanalikularne
membrane hepatocita. Bilijarno stablo znatno pridonosi
pove}anju otpu{tanja alkalne fosfataze u plazmu tako da
je ona povi{ena u svakom tipu bilijarne opstrukcije. Test
je vrijedan u ranoj dijagnostici infiltracijskih bolesti jetre
kao {to su granulomi, apscesi i tumori te u primarnoj bili-
jarnoj cirozi. Neki tumori lu~e alkalnu fosfatazu: bron-
hogeni karcinom lu~i Reganov izoenzim koji je po gra|i
sli~an placentnom izoenzimu. Glavna vrijednost alkalne
fosfataze je mogu}nost razlikovanja opstrukcijske od he-
patocelularne `utice. U nekih ljudi je koncentracija alkal-
ne fosfataze cijeli `ivot povi{ena, a to je mo`da genski
uvjetovano.
Serumska 5-nukleotidaza katalizira hidrolizu nuk-
leotida kao {to su adenozin-5-fosfat i inozin-5-fosfat. Lo-
kaliziran je u jetri na kanalikularnim i sinusoidnim mem-
branama. Povi{enu aktivnost nalazimo u bolesti jetre i bi-
lijarnog stabla te u tre}em trimestru trudno}e.
Serumska leucin-aminopeptidaza (LAP) je proteoli-
ti~ki enzim koji hidrolizira aminokiseline na amino-kraju
PATOFIZIOLOGIJA 1023
 32.9.5.
mnogih polipeptida. Specifi~an je za hepatobilijarne bo-
lesti (opstrukciju, infiltraciju, `ari{no o{te}enje) zbog vi-
soke koncentracije u bilijarnom epitelu. Povi{enu aktiv-
nost nalazimo jo{ samo u `ena u posljednjem trimestru
trudno}e.
Serumska g-glutamil-transferaza (g-GT) katalizira
prijenos g-glutamil-skupine s g-glutamil-peptida na dru-
ge polipeptide u L-aminokiseline. Aktivnost mu je visoka
u bubregu, a malo je ni`a u jetri i gu{tera~i. Povi{enu vri-
jednost nalazimo u hepatobilijarnim bolestima i bolesti-
ma gu{tera~e, a u trudno}i i u djece koja rastu te su
vrijednosti normalne. Glavna vrijednost testa tog enzima
je to {to upu}uje na bolest jetre pri nalazu povi{ene alkal-
ne fosfataze. Me|utim, malu vrijednost ima u diferenci-
jalnoj dijagnostici `utice. Aktivnost enzima povi{ena je u
bolesnika koji uzimaju lijekove {to induciraju enzime en-
doplazmatske mre`ice. Takvi su npr. barbiturati i dilan-
tin te alkohol.
32.9.6. Plazmatske bjelan~evine
Jetra je glavni izvor ve}ine plazmatskih bjelan~evina.
Hepatociti sintetiziraju albumin, fibrinogen i druge fak-
tore zgru{avanja, te ve}inu a i b-globulina (g-globuline
sintetiziraju B limfociti). Proteini se ve}inom odre|uju
elektroforezom na papiru ili razli~itim gelovima (v. pogl.
26.4.1.). Ukupna vrijednost obi~no se ne mijenja, no va-
`an je odnos pojedinih komponenata. Na primjer, u bole-
stima jetre naj~e{}e nalazimo sni`enu koncentraciju albu-
mina i povi{enu g-globulina. Stupanj promjene ovisi o te-
`ini i trajanju bolesti tako da koncentracija g-globulina
vi{a od 35 g/L i albumina ni`a od 30 g/L upu}uje na kro-
ni~nu bolest kakva je ciroza. Smanjenje a1-globulinske
frakcije nalazimo pri manjku a1-antitripsina. Povi{enu
koncentraciju a2-globulina obi~no nalazimo u metastat-
skoj bolesti jetre i izvanjetrenoj opstrukciji. Serumski
proteini nisu osjetljiv pokazatelj jetrene bolesti, imaju vr-
lo malu vrijednost za diferencijalnu dijagnozu razli~itih
jetrenih bolesti, a velike promjene nisu specifi~ne za te
bolesti.
32.9.7. Koagulacijski testovi
Jetra sintetizira koagulacijske faktore I, II, V, VII, IX i
X. Osnovni test je protrombinsko vrijeme koje ovisi o
faktorima I, II, V, VII i X. Rezultat se iskazuje u sekunda-
ma ili postotku kontrolnog vremena. Pri produljenju ve-
}em od 2 s rije~ je o vjerodostojnu poreme}aju, a produ-
ljenje vi{e od 3 s upu}uje na rizik od krvarenja. Test nije
specifi~an za bolest jetre jer je abnormalan i u hipovita-
minozi K (prolongiranoj opstrukcijskoj `utici, steatoreji,
pri uzimanju antibiotika koji o{te}uju crijevnu floru i, vr-
lo rijetko, zbog nedostatka u hrani), pri diseminiranoj
intravaskularnoj koagulaciji, te priro|enim o{te}enjima
stvaranja pojedinih faktora zgru{avanja. Pobolj{anje pro-
trombinskog vremena u tijeku 24 sata za vi{e od 30% na-
1024 PATOFIZIOLOGIJA
32 Poreme}aji hepatobilijarnoga sustava
kon parenteralno danog vitamina K u dozi 5 do 10 mg
dokazuje hipovitaminozu K. Protrombinsko vrijeme }e
se pobolj{ati nakon davanja vitamina K i pri opstrukcij-
skoj `utici zato {to je vitamin K topljiv samo u mastima.
Test (protrombinsko vrijeme) nije osjetljiv pokazatelj je-
trene bolesti, ali ima visoku prognosti~ku vrijednost,
navlastito u alkoholnom i fulminantnom virusnom hepa-
titisu.
32.9.8. BSP-test
Natrijev bromsulfoftalein (natrijev fenoltetrabrom-
ftalein-disulfonat) se nakon iv. davanja aktivno prenosi u
hepatocite i izlu~uje u `u~. Nestajanje boje iz krvi produ-
ljeno je kad je poreme}ena jetrena funkcija. Test se pro-
vodi tako da se odredi koncentracija BSP u krvi 45
minuta nakon standardne doze boje. Produljenom infuzi-
jom mo`e se kvantificirati aktivan transport u jetru, ka-
pacitet pohrane u jetru te transportni maksimum bilijar-
ne ekskrecije. Boja se u krvi ve`e na proteine, i to ponaj-
prije na albumin i a1-lipoprotein, transportira se iz Dis-
seovih prostora preko sinusoidne membrane u hepatoci-
te gdje se za biligrafiju natje~e s bilirubinom, rose-benga-
lom i kontrastnim sredstvima. U citoplazmi hepatocita
BSP se konjugira s glutationom i potom izlu~uje preko
kanalikularne membrane hepatocita u bilijarni sustav.
Kanalikularni transportni sustav zajedni~ki je za BSP i
druge anione, a funkcija obaju transportnih mehanizama
genski je zadana. Test je abnormalan u svim bolestima je-
tre, jer je vrlo osjetljiv, ali nije specifi~an i za `uticu ga ne
treba raditi osim u slu~aju konjugirane hiperbilirubine-
mije u Dubin-Johnsonovu sindromu. Tada dobijemo ka-
rakteristi~nu krivulju sa sni`enjem koncentracije BSP u
serumu nakon 45 minuta te kasno pove}anje nakon 90
minuta zbog pojave konjugirane boje u plazmi. To je zato
{to je u tom sindromu poreme}en prijenosni mehanizam
ekskrecije bilirubina i BSP. Obi~no se daje 5 mg/kg boje, a
nalaz je normalan ako je u serumu nakon 45 minuta ma-
nje od 5% dane boje.
32.9.9. @u~ne kiseline
Koncentracija `u~nih kiselina u serumu povi{ena je u
svim oblicima jetrenih bolesti, a osjetljivost testa pove}a-
na je kad se `u~ne kiseline mjere 2 sata nakon obroka.
One imaju razmjerno malu dijagnosti~ku i prognosti~ku
vrijednost jer povi{enje koncentracije ne odgovara tipu i
te`ini bolesti. Ve}a dijagnosti~ka vrijednost posti`e se
mjerenjem odnosa trihidroksi-`u~nih prema dihidroksi-
-`u~nim kiselinama.
32.9.10. Izdisajni testovi
To su testovi metaboli~ke i funkcijske pri~uve. Tvar
ozna~ena s pomo}u C-14 daje se oralno (ako je apsorpci-
 32 Poreme}aji hepatobilijarnoga sustava
ja potpuna) ili parenteralno pa se nakon konverzije, koja
se u ovom slu~aju odvija primarno u jetri, mjeri izdahnuti
14
CO2.
Aminopirinski izdisajni test s 14C temelji se na tome
da brzina pojave 14CO2 u izdisaju ovisi o koli~ini aktivno-
ga jetrenog sustava polisupstratnih monooksigenaza. Ka-
da indukciju tih enzima potaknemo fenobarbitonom
pove}at }e koli~ina 14CO2 u izdisaju, a ako ih zako~imo
disulfiramom, smanjit }e se koli~ina izdahnutog 14CO2.
Test je bezopasan jer se daje samo 18,5 ´ 104 Bq, ali ipak
Literatura
1. Ostrow JD i sur. Mechanisms of bilirubin neurotoxi-
city. Hepatology 2002; 35: 1277-80.
2. Butterworth RF. Hepatic encephalopathy. Alcohol
Res Health 2003; 27:240-6.
3. Chiang JYL Bile acid regulation of hepatic physiolo-
gy: III. Bile acids and nuclear receptors. Am J Physiol
Gastrointest Liver Physiol 2003; G349-56.
4. Trauner M i sur. Molecular pathogenesis of cholesta-
sis. New Engl J Med 1998; 339: 1217-27.
5. Gines P i sur. Management of cirrhosis and ascites.
New Engl J Med 2004; 350;1646-54.
6. Saravanan R i sur. Investigation and treatment of as-
cites. Clin Med JRCP 2002; 2:310-3.
7. Saadeh S i sur. Management of ascites in patients wi-
th end-stage liver disease. Rev Gastroenterol Disord
2004; 4:175-85.
8. Prince MI i sur. Primary biliary cirrhosis: New per-
spectives in diagnosis and treatment. Postgrad Med J
2000; 76:199-206.
9. Gill RQ i sur. Acute liver failure. J Clin Gastroente-
rol 2001; 33: 191-8.
10. Stanley CA. Hyperinsulinism/Hyperammonemia syn-
drome: Insights into the regulatory role of glutamate
Preporu~ene mre`ne stranice i baze podataka
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/liverdiseasesgeneral.html
http://www.labtestsonline.org/understanding/conditions/liver_disease.html (jetrene bolesti);
http://www.cdc.gov/hepatitis (hepatitisi);
32.9.10.
ga ne radimo s djecom ni trudnicama. Osjetljiviji je od
standardnih testova, a jednako je osjetljiv kao test za `u-
~ne kiseline odre|ene 2 sata nakon obroka. Nedostatak
mu je nespecifi~nost za pojedinu jetrenu bolest, a pro-
gnosti~ku vrijednost ima mo`da samo za alkoholnu bo-
lest jetre. Iako je najbli`i idealnome funkcijskom jetre-
nom testu, ipak ni u kom slu~aju ne mo`e nadomjestiti
biopsiju jetre. Mo`emo ga primijeniti za pra}enje kroni-
~ne bolesti jetre, posebice kad biopsija nije mogu}a.
dehydrogenase in ammonia metabolism. Mol Genet
Metabol 2004; 81: S45-51.
11. Chan H i sur. Cell-selective effects of ammonia on
glutamate transporter and receptor function in the
mammalian brain. Neurochem Internat 2003; 43:
525-32.
12. You L. Steroid hormone biotransformation and xe-
nobiotic induction of hepatic steroid metabolizing
enzymes. Chem Biol Interactions 2004;147:233-46.
13. Trinder D i sur. Molecular pathogenesis of iron over-
load. Gut 2002; 51:290-5.
14. Kowdley KV. Iron, hemochromatosis, and hepato-
cellular carcinoma. Gastroenterol 2004;127:S79-86.
15. Kerr R. New insights into haemostasis in liver failu-
re. Blood Coagul Fibrinolysis 2003; 14:S43-5.
16. Diamantis I i sur. Autoimmune hepatitis: Evolving
concepts. Autoimmunity Rev 2004; 3:207-14.
17. Sheth K i sur. The liver as an immune organ. Curr
Opin Crit Care 2001; 7:99-104.
18. Sun Z i sur. Role of imbalance between neutrophil
elastase and alpha 1- antitrypsin in cancer develop-
ment and progression. Lancet Oncol 2004;5:182-90.
PATOFIZIOLOGIJA 1025
Poglavlje
33 Patofiziologija ko`e (A. Kansky)
Sadr`aj
33.1. Poreme}aji za{titne funkcije ko`e . . . . . . . . 1027
33.1.1. Fiziolo{ka funkcija ko`e . . . . . . . . . . . . . . . . . 1027
33.1.2. Prejako djelovanje izvanjskih ~imbenika . . . . 1028
33.1.2.1. Kemijski nadra`aji . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1029
33.1.2.2. O{te}enja uzrokovana ultraljubi~astim
(Sun~evim) svjetlom . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1029
33.1.2.2.1. Dermatitis solaris (Sun~eva opeklina) . . . 1029
33.1.2.2.2. Elastosis solaris (kroni~no o{te}enje
svjetlom). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1029
33.1.2.2.3. Fotokarcinogeneza . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1030
33.1.2.2.4. Pelagroid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1030
33.1.2.2.5. Porfirije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1030
33.1.3. Poreme}aji mehani~ke funkcije ko`e . . . . . . 1030
33.1.4. Poreme}aji rada `lijezda lojnica. . . . . . . . . . . 1030
33.2. Ko`a kao po~etno mjesto bolesti . . . . . . . . . 1031
33.2.1. Poreme}aji znojenja . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1031
33.2.1.1. Hiperhidroza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1031
33.2.1.2. Hipohidroza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1032
33.2.1.3. Anhidroza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1032
33.2.2. Zarazne ko`ne bolesti. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1032
33.2.2.1. Piodermije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1032
33.1. Poreme}aji za{titne funkcije
ko`e
33.1.1. Fiziolo{ka funkcija ko`e
Ko`a je `ivotno va`an organ s brojnim fiziolo{kim za-
da}ama. Spomenut }emo najva`nije.
Za{tita od mehani~kog djelovanja iz okoli{a, primje-
rice tlaka, udaraca, ozljeda i sli~no. U toj za{titi ponajpri-
je sudjeluju vlaknasti proteini kolagenskih, elasti~nih i
retikulinskih vlakana u dermisu. Potko`no masno tkivo
ima va`nu ulogu prigu{iva~a (amortizera).
Sprje~avanje gubitka vode i prodora tvari iz okolice.
Glavnu za{titu (barijerna funkcija) ~ini intaktni ro`nati
sloj koji se sastoji od stanica (korneocita) i dvoslojeva e-
kstracelularnih lipida. Neki istra`iva~i uspore|uju struk-
turu ro`natog sloja sa zidom: korneociti su crjepovi, a
33.2.2.2. Dermatomikoze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1032
33.2.3. Eritematozne dermatoze . . . . . . . . . . . . . . . . . 1032
33.3. Ko`a kao zrcalo sustavnih bolesti . . . . . . . . 1033
33.3.1. Alergijske ko`ne bolesti . . . . . . . . . . . . . . . . . 1033
33.3.1.1. Urtikarija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1033
33.3.1.2. Alergidi (id reakcije) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1034
33.3.1.3. Kontaktni alergijski dermatitis . . . . . . . . . . . 1035
33.3.2. Autoimunosne ko`ne bolesti . . . . . . . . . . . . . 1035
33.3.3. Paraneoplasti~ne dermatoze . . . . . . . . . . . . . 1036
33.3.4. Ko`ne promjene koje nastaju zbog
poreme}aja krvotoka . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1037
33.4. Patofiziolo{ka podloga ko`nih testova. . . . . 1037
33.4.1. Mehani~ki ko`ni testovi. . . . . . . . . . . . . . . . . . 1037
33.4.2. Imunolo{ki ko`ni testovi . . . . . . . . . . . . . . . . . 1037
33.4.2.1. Imunolo{ki testovi in vitro . . . . . . . . . . . . . . 1037
33.4.2.2. Imunolo{ki testovi in vivo (ko`ni testovi) . . 1037
33.4.3. Biokemijski ko`ni testovi . . . . . . . . . . . . . . . . 1037
33.4.4. Patohistolo{ki testovi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1038
33.4.5. Citolo{ka dijagnostika. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1038
Literatura. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1038
ekstracelularni lipidi cement. Korneociti nastaju iz stani-
ca spinoznog sloja, dok ekstracelularni lipidi potje~u iz
lamelarnih tjele{aca (lamellar bodies), koji se nalaze u
gornjem dijelu zrnatoga sloja. Poreme}aj za{titne (bari-
jerne) funkcije omogu}uje prodor tu|ih tvari u ko`u, s
jedne strane, i gubitak tjelesne teku}ine kroz epidermu, s
druge strane, zbog ~ega ko`a postaje suha. To je zna~ajan
simptom nekih bolesti: ihtioze, atopijskog dermatitisa,
kroni~nog alergijskog i nealergijskog kontaktnog derma-
titisa, ko`e starijih osoba i drugih dermatoza. Poreme}e-
na barijerna funkcija uspostavlja se poja~anom sintezom
lipida u prvom redu kolesterola i neutralnih masti u ko`i,
ali i vanjskom aplikacijom masnih krema. Dobro pozna-
vanje barijerne funkcije od klju~nog je zna~enja za lije~e-
nje i za pripremu pripravaka za lokalnu terapiju.
Termoregulacija se posti`e {irenjem i kontrakcijom
povr{inskih spletova krvnih `ila u papilarnom i dubin-
skih u retikularnom sloju dermisa. Pri tome sudjeluju
1027
 33.1.1.
znojnice izlu~ivanjem znoja koji se isparava s povr{ine
ko`e, te potko`no masno tkivo, koje omogu}uje toplin-
sku izolaciju (sl. 33-1).
Osjeti dodira, boli, topline i svrbe`a ostvaruju se po-
sredovanjem `ivaca i receptorskih tjele{aca: Meissnero-
vih tjele{aca u dermisu i Merkelovih plo~ica oko folikula
vlasi (dodir), Vater-Pacinijevih tjele{aca u dermisu (tlak),
Krauseovih tjele{aca (hladno}a), Ruffinijevih tjele{aca
(toplina). Osjet boli zamje}ujemo slobodnim zavr{etcima
nemijeliziranih `iv~anih vlakana raspore|enih subepi-
dermalno i intraepidermalno (sl. 33-1).
Imunosna za{tita temelji se na prvom i ponovnim do-
dirima s tu|im tvarima koje uspiju prodrijeti u ko`u na
razini Langerhansovih stanica u epidermisu: one prera-
|uju antigen i o tome »obavje{tavaju« limfocite na mjestu
kontakta i u regionalnim limfnim ~vorovima. Reakcija
senzibiliziranih limfocita T s antigenima (kontaktni aler-
gijski dermatitis) odigrava se prete`no u epidermisu, dok
se alergijske reakcije ranog tipa odvijaju u papilarnome
sloju dermisa. Upalne promjene nastaju zbog osloba|a-
nja raznih aktivnih tvari npr. limfokina i razli~itih medi-
jatora.
Poreme}aj svake od nabrojenih za{titnih funkcija nu-
`no se nepovoljno odra`ava na cijeli organizam. Kad su
takvi poreme}aji ja~e izra`eni, a razli~ita {tetna djelova-
nja dovoljno su jaka, pojavljuje se bolest. Osim toga i raz-
li~ite bolesti unutra{njih organa mogu izazvati promjene
na ko`i. Na primjer, lako je prepoznati `utu boju ko`e i
sklere zbog hiperbilirubinemije, ili purpure, odnosno he-
matome pri poreme}enu zgru{avanju krvi ili pove}anoj
propusnosti kapilara. Svrbe` bez izrazitih ko`nih pro-
Slika 33-1. Shematski prikaz najva`nijih ko`nih sastojaka: 1 – ro`nati sloj; 2 – zrnati sloj; 3 – spinozni sloj; 4 – temeljni sloj; 5 – intraepi-
dermalni slobodni ‘iv~ani zavr{etci (osjet boli); 6 – intradermalni slobodni ‘iv~ani zavr{etci; 7 – Merkel-Ranvierove plo~e (laki dodir);
8 – Krauseova tjele{ca (hladno}a); 9 – Ruffinijeva tjele{ca (toplina); 10 – Vater-Pacinijeva tjele{ca (tlak); 11 – Meissnerova tjele{ca
(opip).
1028 PATOFIZIOLOGIJA
33 Patofiziologija ko`e
mjena mo`e biti odraz dijabetesa ili nekog zlo}udnog tu-
mora, npr. Hodgkinove limfogranulomatoze, a nerijetko
se pojavljuje u starijih ljudi. U ve}ini slu~ajeva patogenet-
ski mehanizmi svrbe`a nisu razja{njeni, no u kolestaze on
se povezuje s odlaganjem `u~nih kiselina, odnosno njiho-
vih soli u ko`u. Klini~ko tuma~enje patofiziolo{kih pro-
mjena u ko`i je slo`eno jer ko`a zbog svojih ograni~enih
biolo{kih mogu}nosti mo`e sli~no ili ~ak jednako reagi-
rati na razli~ita o{te}enja.
Ko`a {titi organizam od utjecaja iz okoli{a i
omogu}uje odr`avanje razmjerno stalnih uvjeta,
kakvi su potrebni za normalan tijek biokemij-
skih, biolo{kih i fizi~kih procesa u tkivima (mi-
lieu interieur), zato nije ~udno da razli~ita o{te}e-
nja mogu izazvati ozbiljne tjelesne poreme}aje.
33.1.2. Prejako djelovanje vanjskih
~imbenika
Ovdje opisujemo djelovanje kemijskih nadra-
`aja i svjetla na ko`u. U~inci topline (opekline) i
hladno}e (ozebline) iscrpnije su obra|eni u po-
glavlju 22.2.
Upala ko`e slijedi op}e obrasce upalnog reagi-
ranja (v. pogl. 16.). Razli~ite kemijske i fizi~ke
nokse pokre}u akutnu te kroni~nu upalu, {to uz-
rokuje prolaznu ili trajnu disfunkciju ko`e.
 33 Patofiziologija ko`e 33.1.2.

33.1.2.1. Kemijski nadra`aji edem, a pri ja~em o{te}enju i mjehuri. Osje}a se

svrbe` i bol. Uzrok tih promjena jest osloba|anje
Izrazito {tetno djeluju na ko`u kiseline, lu`i- prostaglandina i drugih vazoaktivnih tvari koje
ne, oksidansi, reducensi i op}enito sve ja~e ioni- dilatiraju kapilare i pove}aju njihovu propusnost
zirane otopine. [tetno djelovanje ovisi o kon- (sl. 33-2). Pri ja~im opeklinama pojavljuju se mu-
centraciji nadra`ajne tvari i trajanje djelovanja na ~nina, povra}anje, temperatura, tresavica i gla-
ko`u, a u stanovitoj mjeri i o djelotvornosti ro- vobolja, uz znakove seroznog meningitisa, vjero-
`natoga sloja. Akutno o{te}enje ko`e o~ituje se jatno tako|er zbog biolo{ki aktivnih tvari koje iz
kao eritem (crvenilo), edem, ~vori}i (papule), o{te}ene ko`e ulaze u krvni optjecaj. U epidermi-
mjehuri}i, mjehuri (bule), vla`enje, erozije i ne- su vide se pojedini o{te}eni (vakuolizirani) ili
kroze. Klini~ki dijagnosticiramo takve promjene nekroti~ni keratinociti, uz ja~u spongiozu. U der-
kao akutni ili dermatitis toxica. Kroni~na o{te}e- misu se vidi vazodilatacija navlastito povr{insko-
nja o~ituju se suhom i lihenificiranom ko`om, ga spleta uz edem i pojavu upalnih stanica s
ljuskicama, ragadama, one nastaju zbog kontak- okruglim jezgrama. Promjene su najja~e nekako
tne alergijske senzibilizacije (kroni~ni alergijski 24 sata nakon izlaganja suncu.
dermatitis) ili pak zbog zbrajanja u~estalih ma-
njih nadra`aja (kumulativni toksi~ni dermatitis). 33.1.2.2.2. Elastosis solaris (kroni~no
Neke tvari mogu prodrijeti kroz ko`u i uzrokova- o{te}enje svjetlom)
ti otrovanje cijelog organizma ili pojedinih orga- To je primjer kroni~nog o{te}enja koje nastaje
na npr. `ivini spojevi, organska otapala, bojni tek nakon dugogodi{njeg izlaganja suncu. Ko`a
otrovi i drugo. je ~esto malo stanjena, naborana, hiperpigmenti-
rana ili hipopigmentirana s umetcima `u}kaste
33.1.2.2. O{te}enja uzrokovana boje. Na povr{ini se vide produbljene ko`ne bra-
ultraljubi~astim (Sun~evim) zde (lihenifikacija), kapilare su ~esto pro{irene
svjetlom (teleangiektazije), a ponekad nalazimo i hiperke-
ratoze. Karakteristi~ne su mikroskopske promje-
Na ko`u djeluje ultraljubi~asto (UV) svjetlo
valne duljine 315–400 nm (zrake A) I 280–315
nm (zrake B). Zrake C Sun~evog svjetla, valne
duljine manje od 280 nm, ne sti`u do zemljine
povr{ine jer ih apsorbira atmosferski sloj ozona,
ali ih mogu zra~iti razli~iti umjetni izvori (v. po-
gl. 22.4.1.). Ako je djelovanje UV-svjetla prejako,
za{tita RS i melaninom (bazalni sloj) nije dostat-
na, pa nastaju akutna i kroni~na o{te}enja. Foto-
biolozi razlikuju u ljudi {est tipova ko`e razli~ito
osjetljivih na svjetlo. Tip I osjetljivosti susre}emo
u ljudi izrazito bijele puti, plave ili crvene kose.
Oni su veoma osjetljivi na UV-svjetlo, a njihova
ko`a nikad ne potamni. Tip VI je obilje`je crnaca,
koji su prili~no neosjetljivi na UV-svjetlo, a izme-
|u tih dvaju ekstremnih tipova postoje prjelasci.
Ko`a mo`e biti preosjetljiva na svjetlo od ro-
|enja ili to postaje kasnije. Bolesti ko`e u ~ijem
nastanku svjetlo ima bitnu ulogu nazivamo foto-
dermatozama.
33.1.2.2.1. Dermatitis solaris (Sun~eva
opeklina)
Nastaje zbog pretjerana izlaganja Sun~evim
Slika 33-2. Patofiziologija Sun~evih opeklina.
UV-B-zrakama. Na ko`i se pojavljuju eritem i

PATOFIZIOLOGIJA 1029
 33.1.2.
ne: umjesto nje`nih kolagenskih fibrila, u papi-
larnome sloju vidimo bazofilnu amorfnu masu.
Mehanizmi koji sudjeluju u o{te}enju nisu pobli-
`e poznati, ali o~ito dolazi do o{te}enja fibrobla-
sta UV zrakama. Solarna keratoza nije neugodna
samo u kozmeti~kome smislu nego se u tako pro-
mijenjenoj ko`i ~esto pojavljuju karcinomi.
33.1.2.2.3. Fotokarcinogeneza
UV-zrake, napose valnih duljina 280–315 nm,
o{te}uju DNA epidermalnih stanica, ali i Langer-
hansove stanice, melanocite i fibroblaste. U epi-
dermalnim stanicama nastaju razli~iti patolo{ki
spojevi DNA (fotoadukti) me|u kojima su naj-
zna~ajniji dimeri timidina i druga o{te}enja lana-
ca DNA (v. pogl. 3.1.1.), {to sprje~ava normalnu
replikaciju (inicijacija). UV-svjetlo sudjeluje i u
drugoj fazi karcinogeneze (promocija), dakako
tu mogu biti djelotvorni i drugi promotori npr.
katrani, peroksid i drugo. Klini~ki se faza promo-
cije o~ituje npr. aktini~nim keratozama, crveni-
lom, ljuskama i hiperkeratozom. Ako djelovanje
promotora prestaje, aktini~ne keratoze mogu ne-
stati, a ako se njihovo djelovanje nastavlja (pro-
gresija) razvijaju se spinocelularni karcinomi. Na
sli~an na~in nastaju i bazocelularni karcinomi.
Valja spomenuti da u zdravoj ko`i postoje en-
zimi za popravak, koji uklanjaju patolo{ko pro-
mijenjene odsje~ke DNA u jezgrama stanica i
nanovo ih sintetiziraju. U ko`i starijih ljudi djelo-
vanje je tih enzima oslabljeno, stoga je pojava
karcinoma ~e{}a.
UV-svjetlo o{te}uje i melanocite, pretjeranom
ekspozicijom Sun~evoj svjetlosti, napose u dje-
~joj dobi, ~ime se obja{njava porast broja atipi-
~nih pigmentnih nevusa i malignih melanoma.
33.1.2.2.4. Pelagroid
Na predjelima izlo`enim djelovanju sunca ko`a po-
staje crvenkastosme|e boje, pone{to edematozna i kasni-
je se lju{ti. Uzroci pelagroida isti su kao i pelagre: po-
manjkanje amida nikotinske kiseline, ostalih vitamina iz
B-skupine, kao i nekih bjelan~evina odnosno aminokise-
lina (triptofan). Amid nikotinske kiseline sastavni je dio
NAD I NADP, a sintetizira se iz triptofana sudjelovanjem
enzima koji sadr`avaju piridoksal-5-fosfat (v. pogl. 7.2.
1.2.3.). Pomanjkanje NAD i NADP izaziva smetnje oksi-
dacijsko-redukcijskih procesa u stanicama ko`e i pove}a-
va osjetljivost na UV-zrake.
Naj~e{}i je uzrok pelagroida neprimjerena prehrana
siroma{nih stanovnika. U na{im prilikama obolijevaju
kroni~ni alkoholi~ari, neki bolesnici s poreme}enom cri-
jevnom apsorpcijom te osobe dugo lije~ene tuberkulosta-
1030 PATOFIZIOLOGIJA
33 Patofiziologija ko`e
tikom hidrazidom nikotinske kiseline ili nekim citostati-
cima.
Fotodermatoze se ponekad pojavljuju nakon uzima-
nja nekih lijekova npr. iz skupina fenotiazina, tiazida
(diuretici), psoralena, sulfamida, tetraciklina i drugih.
33.1.2.2.5. Porfirije
To su bolesti koje se tako|er o~ituju ko`nim promje-
nama prete`no na dijelovima izlo`enima djelovanju
svjetla. Uzrok je bolesti poreme}en metabolizam porfiri-
na (v. pogl. 7.5.), koji je naj~e{}e nasljedan, ali mo`e biti i
ste~en. U ve}ine porfirija pove}ana je aktivnost enzima
sintetaze delta-amino levulinske kiseline (klju~ni enzim u
sintezi porfirina), ali i drugih enzima npr. dekarboksilaza
odnosno sintetaze hema. Klini~ki i laboratorijski razliku-
je se vi{e tipova porfirija.
Naj~e{}a je porfirija kutanea tarda koja se o~ituje
tamnijom (sme|om) bojom ko`e, hipertrihozom te poja-
vom mjehuri}a na otkrivenim dijelovima ko`e. Dijagno-
za se potvr|uje pove}anim vrijednostima uroporfirina u
urinu. Porfirini se nalaze u pove}anoj koncentraciji na-
pose u jetri i u ko`i, {to izaziva fototoksi~nu reakciju (v.
pogl. 4.3.3.).
Eritropoeti~ka porfirija u nas je druga po u~estalosti.
U eritrocitima bolesnika jako je povi{ena koncentracija
protoporfirina jer se zbog poreme}enog djelovanja enzi-
ma sintetaze hema ne ugra|uje `eljezo. Ve} nakon kra}eg
izlaganja suncu pojavljuju se na izlo`enim predjelima svr-
be`, peckanje, eritem, edem, vla`enje i parestezije. Posli-
je se na tim predjelima pojavljuje izrazita lihenifikacija.
Fototoksi~na reakcija nastaje kad se protoporfirin u eri-
trocitima u kapilarnoj mre`i papilarnog sloja obasja Sun-
~evim zrakama (poglavito UV-A), pri ~emu nastaju o{te-
}enja dermisa i epidermisa.
33.1.3. Poreme}aji mehani~ke
funkcije ko`e
Primjer nasljedno poreme}ene mehani~ke
funkcije ko`e jest cutis hyperelastica (Ehlers-Dan-
losov sindrom). Glavne su zna~ajke hiperelasti-
~nost ko`e, hipermobilnost zglobova, krhkost
ko`e i stvaranje o`iljaka, te hematomi zbog sma-
njene agregacije trombocita. Mogu}e je razliko-
vati osam razli~itih tipova te bolesti kojima je
zajedni~ka nepravilna sinteza kolagena (v. pogl.
25.1.).
33.1.4. Poreme}aji rada `lijezda
lojnica
Najva`nija bolest iz te skupine jesu juvenilne
akne (acne juvenilis).
 33 Patofiziologija ko`e 33.1.4.

Pojavljuju se u mnogih mladih ljudi u puberte-

tu, ali i kasnije. Karakteristi~ne su pove}ane i hi-
peraktivne lojnice u ko`i i vlasi{tu. Tu pojavu
prati za~epljenje u{}a folikula hiperkeratoti~nim
stanicama. Masti koje izlu~uju lojnice uglavnom
su trigliceridi. Zbog zastoja loja u folikulima u
tim se lipidima umno`avaju Propionibacterium
acnes, a njihovi enzimi razla`u trigliceride na
masne kiseline i glicerin. Slobodne masne kiseli-
ne jako nadra`uju okolno tkivo i uzrokuju karak-
teristi~ne crvene papule (acne papulosa).
Patogeneza nastanka akni veoma je slo`ena. Napre-
dak u laboratorijskoj tehnici potakao je brojne studije, u
kojima se kao uzrok akni opisuju razli~ite konstelacije
androgenih hormona, me|utim rezultati su prili~no kon-
troverzni. Neki su autori na{li u serumu djevojaka i mla-
dih `ena povi{ene koncentracije testosterona, dok su
drugi na{li normalne vrijednosti, no postoje i mi{ljenja Slika 33-3. Djelovanje hormona na lojnice. ^ini se da izbijanje
da se ne radi o povi{enoj koncentraciji jednog hormona, akni ne ovisi o djelovanju samo jednog hormona nego o ukup-
nego o poreme}aju omjera izme|u vi{e androgenih hor- noj hormonskoj konstelaciji. Kratice: ACTH – adrenokortikotro-
mona (poreme}ena konstelacija). Neke ~injenice upu}u- pni hormon; A-dion – androstandion; DHEA – dehidroepiandro-
ju na slo`enost problema. Androgeni hormoni potje~u iz steron; DHT – dihidrotestosteron; FSH – folikul stimuliraju}i hor-
vi{e izvora: nadbubre`na `lijezda (ve}i dio dehidroepian- mon; LH – luteiniziraju}i stimuliraju}i hormon; T – testosteron.
drosterona i dio testosterona), ovarij (ve}i dio andro-
stendiona i testosterona), djelovanjem enzima u masnom
tkivu, uklju~ivo u lojnicama djelovanjem enzima 5-alfa Naj~e{}i poreme}aj rada `lijezda znojnica jest
reduktaze, testosteron se pretvara u mnogo aktivniji de- njihova poja~ana aktivnost (hyperhydrosis). Po-
hidrotestosteron. Djelovanje testosterona ovisi tako|er o
stoje i stanja kad je izlu~ivanje znoja smanjeno
specifi~nim receptorima u citoplazmi stanica, a izlu~iva-
nje androgena podlo`no je i djelovanju povratne sprege u (hypohydrosis) ili ga uop}e nema zbog nepostoja-
odnosu na hipofizu. nja `lijezda znojnica (anhydrosis).
O~ito je da je klju~no djelovanje androgena na
lojnice i da je poreme}eno poglavito u pubertetu 33.2.1.1. Hiperhidroza
(sl. 33-3).
^esta je u pretilih ljudi, jer je debela naslaga
potko`noga masnoga tkiva izolator koji smanjuje
prijenos topline s povr{ine tjela. To se kompenzi-
33.2. Ko`a kao po~etno mjesto ra pove}anim znojenjem, pogotovo ljeti, pri bo-
bolesti ravku u toplim prostorijama, a tako|er kod fizi-
~kih napora. Zbog hlapljenja znoja tijelo se brzo
U ovu smo skupinu svrstali neke bolesti koje hladi, pa su pretili ljudi skloni pothla|ivanju.
po~inju na ko`i, a mogu izazvati promjene u cije- Pri intenzivnu znojenju (vru}ica, fizi~ki rad ili
lom organizmu. Ko`a mo`e biti specifi~ni ciljni vrlo tople prostorije s visokim postotkom vlage,
organ genskog ili razvojnog poreme}aja, raznih tropska klima) mo`e nastati upalno za~epljenje
zaraznih klica, ali i nekih imunosnih zbivanja. u{}a `lijezda znojnica. Tada se teku}ina nakuplja
u izvodnim kanalima, pa se na tim mjestima po-
javljuju sitni mjehuri}i koje nazivamo miliaria
33.2.1. Poreme}aji znojenja (sudamina). Termoregulacija znojenjem je goto-
vo prekinuta, pa mo`e do}i do toplinskog udara.
Uz {irenje i u`enje krvnih `ila, znojenje je neo- Hiperhidroza zbog pove}ane simpati~ke ak-
bi~no va`no za termoregulaciju jer se znojenjem tivnosti ili osjetljivosti (v. tabl. 12-9) va`an je
odaje toplina pri tjelesnim naporima i u uvjetima simptom pove}ane hormonske aktivnosti {titaste
kad je temperatura okoli{a ve}a od tjelesne (npr. `lijezde (v. pogl. 10.7.1.), {oka (v. pogl. 18.) te hi-
tropska vru}ina). poglikemije (v. pogl. 6.1.2.).

PATOFIZIOLOGIJA 1031
 33.2.1.
Lokalna hiperhidroza dlanova i tabana raz-
mjerno je ~esta u nekih ljudi. To je neugodna po-
java, a pravi joj je uzrok nepoznat, pretpostavlja
se da je izaziva neprimjerena aktivnost vegetativ-
noga `iv~anog sustava i neke emocije.
33.2.1.2. Hipohidroza
To je stanje smanjenog izlu~ivanja znoja uz vi-
{e ili manje suhu ko`u. Hipohidroza se mo`e po-
javiti u tijeku nekih endokrinih poreme}aja (Ad-
disonova bolest, miksedem, diabetes insipidus),
kod polineuritisa izazvanih alkoholizmom i {e-
}ernom bole{}u, zbog djelomi~nog za~epljenja
izvodnih kanala znojnica (sudamina), smanjenog
broja znojnica i jo{ nekih stanja.
Valja napomenuti da uzrok suhe ko`e mo`e bi-
ti i pove}ano isparavanje kroz ko`u zbog pore-
me}ene barijerne funkcije (engl. transepidermal
water loss), {to je slu~aj u atopijskog dermatitisa,
ihtioza i psorijaze.
33.2.1.3. Anhidroza
To je nasljedni nedostatak znojnica, naj~e{}e
povezan s smanjenim brojem zuba (hypodontia) i
smanjenim brojem folikula vlasi (hypotrichia).
Spomenute tri anomalije zajedno ozna~avamo i
izrazom anhidroti~ka ektodermalna displazija.
Budu}i da je znojenje nemogu}e, bolesnici ljeti i
pri fizi~kim naporima dobivaju visoku tempera-
turu popra}enu simptomima periferne vazodila-
tacije: ubrzanim pulsom i disanjem te sklono{}u
hipotenziji. Ko`a je suha, tanka, prekrivena su-
him ljuskama, na licu se mogu pojaviti teleangi-
ektazije. Broj apokrinih `lijezda tako|er je sma-
njen. Bolest se naslje|uje vezano za kromosom X
ili autosomno dominantno.
33.2.2. Zarazne ko`ne bolesti
Naj~e{}i uzro~nici zaraznih ko`nih bolesti u
nas su razli~ite bakterije (stafilokoki, streptoko-
ki), gljivice (dermatofiti, kvasnice), virusi (herpes
simplex) i paraziti (Acarus scabiei).
33.2.2.1. Piodermije
To su ko`ne infekcije uzrokovane prete`no
stafilokokima i streptokokima. Naj~e{}i je oblik
1032 PATOFIZIOLOGIJA
33 Patofiziologija ko`e
impetigo contagiosa. Nastanku bolesti pogoduje
slaba higijena, promjena pH ko`ne povr{ine od
blago kisele u lu`natu, {to omogu}uje nakuplja-
nje uzro~nika na ko`noj povr{ini. O{te}enje ro-
`natoga sloja omogu}uje prodor bakterija i nji-
hovo naseljavanje u epidermis, iz kojeg crpe hra-
nu. Njihovi otrovi uni{tavaju epidermalne stani-
ce, pa se zbog lu~enja limfokina na tim mjestima
skupljaju polimorfonuklearni leukociti i mono-
nuklearne stanice. Napose streptokokni M-pro-
teini sprje~avaju fagocitozu, pa kona~no nastaju
gnojni mjehuri}i (pustule), erozije i kraste. Infek-
ciju ubrzava smanjenje sposobnosti fagocitoze,
poreme}aj stani~ne imunosti ili djelovanja kom-
plementa.
Streptokokni impetigo ponekad mo`e izazvati
postinfekcijski glomerulonefritis. Imunokomple-
ksi nastali spajanjem streptokoknih toksina i pro-
tutijela mogu se talo`iti izme|u endotelnih stani-
ca i bazalne membrane kapilara u glomerulima te
uzrokovati upalnu reakciju.
33.2.2.2. Dermatomikoze
U ko`ne bolesti izazvane gljivicama u nas
ubrajamo dermatofitije (genus trichophyton), mi-
krosporije (genus microsporum), epidermofitije
(epidermophyton floccosum), te bolesti prouzro-
~ene kvasnicama (candida), rje|e drugim uzro-
~nicima.
Gljivice odgovorne za ljudsku patologiju ne
sadr`avaju asimilacijske pigmente, pa hranjive
tvari crpu iz ro`natoga sloja ko`e, noktiju, vlasi,
ponekad i sluznica. Va`an simptom jest svrbe`
(lu~enje histamina ?). Ako se stvore ragade i ero-
zije, pojavi se i bol. Na ko`i se mogu primijetiti
eritem, infiltracija, ljuske, erozije, kraste, pone-
kad i ragade. Gljivice se mogu dokazati mikro-
skopskim pregledom i kultiviranjem.
33.2.3. Eritematozne dermatoze
U tu skupinu bolesti ubrajamo razne eriteme,
lichen ruber, eritrodermiju i neke druge bolesti,
me|utim naj~e{}a je psorijaza.
Psorijazu karakteriziraju crvene papule i plo-
~e prekrivene srebrnim ljuskama (lat. squama).
Procjenjuje se da u razvijenim zemljama Europe i
Sjeverne Amerike od raznih oblika psorijaze bo-
luje oko 2% stanovni{tva.
 33 Patofiziologija ko`e
Etiopatogeneza psorijaze vrlo je slo`ena, a va-
`nu ulogu ima naslije|e. U tom smislu danas je
prihva}eno razlikovati dva tipa psorijaze. Tip-1
pojavljuje se po prvi put prije 40., naj~e{}e izme-
|u 16. i 22. godine, u pravilu, obiteljska je anam-
neza pozitivna, postoji visoka povezanost s HLA-
-antigenima Cw6, B 13, Bw57 i DR 7 (v. pogl.
15.2.). Tip-2 pojavljuje se kasnije u `ivotu, ~esto
tek potkraj {estog desetlje}a, obiteljska je anam-
neza obi~no negativna, a postoji slabo izra`ena
povezanost s HLA-Cw2. Za pojavu bolesti zna-
~ajni su takozvani provokacijski faktori: infekcije,
ozljede, psihi~ki stres, lijekovi (npr. beta-bloka-
tori), zlouporaba alkohola, lokalna iritacija i dru-
go. Iz tih razloga smatra se da je rije~ o poligen-
skom na~inu naslje|ivanja, iako je u pojedinim
obiteljima mogu}e zabilje`iti i dominantni na~in.
Histolo{kim i histokemijskim pretragama do-
kazan je sedam puta br`i prjelazak stanica bazal-
noga sloja u ro`nati sloj, {to se o~ituje u poreme-
}enom procesu keratinizacije: u stanicama ro-
`natoga sloja vide se jezgre (parakeratoza), epi-
dermis je pro{iren (akantoza), a pove}ana je koli-
~ina keratina K6 i K16. Zapa`ena je i degranula-
cija mastocita, {to ima kao posljedicu lu~enje me-
dijatora (histamin i drugi), ~imbenika tumorske
nekroze (TNF-a), citokina (IL-6, IL-8) i drugih
aktivnih tvari, a to pak upalne promjene (crve-
nilo). Zna~ajna uloga pripisuje se u akutnoj fazi
psorijaze, skupljanju granulocita u papilarnome
sloju dermisa, a i aktiviranih limfocita T. Unato~
naporu brojni istra`iva~i nisu uspjeli otkriti neke
za psorijazu specifi~ne metaboli~ke, imunosne
odnosno druge parametre.
Zanimljivo je da su u lije~enju psorijaze bar
djelomi~no uspje{ni postupci kojima lokalno
(UV-zrake, kortikosteroidne kreme) ili sistemski
(antimetaboliti) utje~emo na ko~enje sinteze
DNA u epidermalnim stanicama.
33.3. Ko`a kao zrcalo sustavnih
bolesti
Izrazom sustavne ko`ne bolesti ozna~ujemo
patolo{ka zbivanja na ko`i i na drugim organ-
skim sustavima. Promjene se mogu o~itovati po-
najprije ili pak prete`no na ko`i, mogu biti tek
odraz nekih patolo{kih procesa u organizmu.
33.2.3.
Zna~ajno je da bri`ljivo promatranje ko`nih sim-
ptoma mo`e pomo}i pri otkrivanju bolesti nekih
drugih sustava npr. smetnji cirkulacije, autoimu-
nosnih bolesti, malignih procesa unutarnjih or-
gana. S druge strane, ko`a mo`e biti ciljno tkivo
patolo{kih procesa npr. vulgarni pemphigus ili
urtikarija.
33.3.1. Alergijske ko`ne bolesti
Usmjeravanje i dominacija Th2-tipa imunos-
nog odgovora uzrokuje atopijsku imunoreakciju
(v. pogl. 15). U sklopu atopijske imunoreakcije
pojavljuju se alergijske ko`ne bolesti u ljudi prili-
~no ~esto. Njima pripadaju alergijska urtikarija,
angioneuroti~ki edem, kontaktni alergijski der-
matitis, atopijski dermatitis (neurodermitis), me-
dikamentozni egzantemi, reakcije na ubod kuka-
ca, prurigo i druge.
33.3.1.1. Urtikarija
Urtike su eflorescencije koje karakteriziraju urtikari-
ju, a nastaju kad plazma zbog pove}ane propusnosti kapi-
lara u papilarnome sloju prodire u okolno tkivo i stvara
edem. Uzrok je propusnosti osloba|anje histamina i dru-
gih vazoaktivnih tvari (heparin, serotonin, bradikinin,
leukotrieni, proteoliti~ki enzimi) iz bazofila u tijeku deg-
anulacije (v. pogl. 10.1).
Alergijska urtikarija naj~e{}i je oblik urtikarije. Mo-
gu je uzrokovati hapteni (lijekovi, dodatci hrani) koji se u
ko`i ili sluznici pretvaraju u punovrijedne antigene ili
pravi antigeni (sastojci hrane, inhalacijski i mikrobni an-
tigeni). U nastanku urtikarije va`no mjesto pripada pro-
bavnim poreme}ajima (gastritis, hipoacidnost, ahilija,
kolitis) koji omogu}uju crijevnu apsorpciju ve}ih peptid-
nih molekula. S obzirom na imunosne mehanizme, valja
razlikovati tri oblika bolesti:
Urtikarijska reakcija ranog tipa obi~no se pojavljuje
nekoliko minuta nakon dodira s antigenom. Histamin se
osloba|a po{to je antigen reagirao s IgE vezanim za tkiv-
ne bazofile. Urtikarijska reakcija kasnog tipa pojavljuje
se nakon 8 do 36 sati; mehanizam joj zasad nije razja-
{njen, vjerojatno i pri tome sudjeluju protutijela IgE.
Reakcija tipa serumske bolesti pojavljuje se 7 do 11 dana
nakon dodira s antigenom; u njezinu nastanku va`nu ulo-
gu imaju imunokompleksi.
Nealergijske urtikarije nastaju kad razli~iti ~imbenici
potaknu osloba|anje histamina i drugih vazoaktivnih
tvari.
Medikamentna nealergijska urtikarija nastaje nakon
primjene nekih lijekova (opijata, salicilne kiseline, nekih
anestetika), dodataka hrani (azo-boje) ili dijagnosti~kih
sredstava (rentgenska kontrastna sredstva npr. tri-jod-
PATOFIZIOLOGIJA 1033
 33.3.1.
-benzojeva kiselina). Ne mogu se dokazati specifi~na
protutijela, pa se smatra da metaboliti spomenutih tvari
remete normalno djelovanje nekih enzima. Mogu}e je
npr. djelovanje acetilsalicilne kiseline na trombocite iz
kojih se mogu lu~iti vazoaktivne tvari ili izravno djelova-
nje nekog lijeka na mastocite.
Kolinergi~na urtikarija nastaje vjerojatno zbog pore-
me}ene razgradnje acetilkolina, a mo`emo je izazvati in-
tradermalnom injekcijom acetil-kolina. U bolesnika se
pojavljuje obi~no nakon tjelesnih napora sa znojenjem.
Urtikarija na hladno}u pojavljuje se u nekih ljudi na
mjestu dodira s hladnim zrakom ili vodom (kontaktni
tip), a ponekad na udaljenim mjestima (refleksni tip). U
nekim se primjerima pomi{lja na ulogu IgG ili na krioglo-
bulinemiju, u drugim na pove}anu osjetljivost mastocita,
a ponekad na `ari{ne infekte, patogenetski mehanizmi
o~ito nisu u potpunosti razja{njeni. Rijetko se mo`e do-
kazati autosomno dominantno naslije|e. U nekim je slu-
~ajevima bila dokazana smanjena koncentracija C 1 inhi-
bitora komplementa. Bolest mo`emo izazvati izlaganjem
pojedinih dijelova tijela ledenoj vodi 5 do 20 minuta ili
aplikacijom leda na ko`u.
Mehani~ka urtikarija pojavljuje se na mjestu pritiska
ili udarca, vjerojatno zbog osloba|anja histamina i dru-
gih biolo{ki aktivnih tvari.
Urtikarijski vaskulitis (urticaria vasculitis) mo`e biti
uzrokom kroni~nih manifestacija urtikarije, a karakteri-
sti~no je da ko`ne promjene perzistiraju do 72 sata. Uz
Slika 33-4. Shema nastanka mikida odnosno op}enito alergida. Na dijelu ko`e udaljenom od gljivi~ne infekcije pojavljuju se upalna
‘ari{ta u kojima se ne mogu na}i gljivice. Kratice: Ab – protutijela; Ag – Antigen; LC – Langerhansova stanica; Å – specifi~no senzibili-
ziran limfocit.
1034 PATOFIZIOLOGIJA
33 Patofiziologija ko`e
urtike, mogu se pojaviti bol ili oteklina zglobova, bol u
trbuhu i pove}anje limfnih ~vorova. U histolo{kim pre-
paratima u stijenkama malih krvnih `ila i oko njih vide se
fibrin, leukociti i raspadnute leukocitne jezgre (leukoci-
toklasti~ni vaskulitis).
33.3.1.2. Alergidi (id reakcije)
Alergidi se mogu lijepo objasniti na primjeru derma-
tomikoza. Ako gljivi~na `ari{ta postoje tjednima ili ~ak
mjesecima, mogu se na ko`i udaljenoj od inficiranog mje-
sta pojaviti upalne promjene. U njima se ne mogu doka-
zati gljivice, nazivamo ih mikidima ili op}enito alergidi-
ma (id reakcijama). Smatra se da spomenuta `ari{ta na-
staju imunosnim (alergijskim) putem. Iz gljivi~nih `ari{ta
osloba|aju se antigeni koji u podru~nome limfnom susta-
vu izazivaju imunosni odgovor ranog i/ili kasnog tipa. Na
mjestima u ko`i gdje se zbiva reakcija antigena s odgova-
raju}im senzibiliziranim limfocitima i/ili protutijelima
osloba|aju se limfokini i uzrokuju upalnu reakciju koja
se klini~ki manifestira u obliku kvr`ica (papula) ili `ari{ta
u obliku kovanog novca (numularni egzematoidni der-
matitis).
Na sli~an na~in mogu se pojaviti alergidi u tijeku raz-
li~itih kroni~nih infekcija npr. granuloma zuba, tonziliti-
sa, kolecistitisa, a i kroni~nog gastritisa (sl. 33-4)
 33 Patofiziologija ko`e
33.3.1.3. Kontaktni alergijski dermatitis
U odre|enom smislu mo`e se kontaktni alergijski
dermatitis (kontaktni alergijski egzem) ubrojiti u sustav-
ne bolesti, i ako su promjene izra`ene na ko`i i sluznica-
ma. ^e{}e su zahva}eni nepokriveni predjeli ko`e. Akut-
ne promjene o~ituju se prete`no crvenilom, papulama,
mjehuri}ima, vla`enjem i krustama, a kroni~ne plo~astim
kvr`icama, lihenifikacijom i ljuskama; subakutne su pro-
mjene izme|u spomenutih. Kontaktni alergijski dermati-
tis je primjer imunosnog odgovora kasnog tipa. Moleku-
le s malom molekularnom masom (hapteni) prodiru u
epidermis gdje se spajaju s polipeptidima (proteinski no-
sioci) u punovrijedne antigene. U procesu senzibilizacije
(aferentni krak imunosnog odgovora) klju~nu ulogu ima-
ju Langerhansove stanice, koje prepoznaju antigen i in-
formaciju prenose na limfocite T. U podru~nim limfnim
~vorovima nastaje odre|eni broj senzibiliziranih limfoci-
ta, koji imaju na povr{ini receptore za doti~ni antigen.
Uslijedi prjelazak specifi~no senzibiliziranih limfocita u
ko`u i sluznice, gdje dolazi do upalne reakcije pri ponov-
nom kontaktu s antigenima (eferentni krak). Pri tome
sudjeluju limfokini, izme|u ostalih interleukini-1 i 2 (sl.
33-5).
Neki od naj~e{}ih haptena u na{im prilikama jesu
kromati (cement, ko`a, detergenti), nikal (nakit, kovani
predmeti, galvanizacija), formalin (plastika, papir, {am-
poni, paste za zube, fungicidi, tekstil obra|en formalin-
Slika 31-5. Shematski prikaz nastanka kontaktnog alergijskog dermatitisa. Kratice: Ab – protutijela; Ag – antigen; LC – Langerhanso-
va stanica; – specifi~no senzibiliziran limfocit.
33.3.1.
skim preparatima), parafenilendiamin (boje za kosu i kr-
zno, ko`a), peru-balzam, (zubarski pripravci, mirisi, sa-
puni, kora od naran~e). Kad se dokazuje testiranjem s
krpicama (epikutani testovi), rezultati se od~itavaju na-
kon 48 odnosno 72 sata. Detaljni podatci o testiranju do-
stupni su u ud`beniku dermatologije.
33.3.2. Autoimunosne ko`ne bolesti
Osnovni patogenetski mehanizmi koji dovode do po-
jave autoimunosnih bolesti obja{njeni su u poglavlju 15.
Ko`ni simptomi prisutni su u mnogim autoimunosnim
bolestima, ponekad su ~ak odlu~uju}i u dijagnostici, me-
|utim na ovom mjestu obradit }emo samo neke relativno
~e{}e, u kojih su patogenetski mehanizmi u ko`i vrlo zna-
~ajni.
Pretpostavlja se da pri nastanku eritematoznog lupu-
sa sudjeluje niz faktora.
1. Genska je dispozicija zna~ajna npr. u~estala pojava
HLA faktora B 7, B 8, DR 2, DR 3. Poznato je da su
autoimunosne bolesti u nekim obiteljima u~estale i da
postoje sojevi mi{eva u kojih se pojavljuju eritematoz-
nom lupusu sli~ni simptomi.
2. U~estala optere}enja antigenima bakterija, virusa, li-
jekova i drugim.
3. Imunokompleksi koji se talo`e u predjelu bazalne la-
mine kapilara poglavito u glomerulima, ali i u ko`i.
PATOFIZIOLOGIJA 1035
 33.3.2.
Imunokompleksi mogu aktivirati komplementni su-
stav ~ije komponente imaju leukocitotakti~ke spo-
sobnosti, pa se iz njih osloba|aju razne proteaze, koje
mogu mijenjati antigensku strukturu.
4. Alteracije DNA izazvane izlaganjem UV-zrakama i
drugim {tetnim faktorima.
5. Poreme}aj humoralnog i/ili celularnog imuniteta.
Sistemni eritematozni lupus (SLE) (v. pogl. 15.6.4.1.)
te{ka je bolest s temperaturom, malaksalo{}u, bolima u
zglobovima i drugim op}im simptomima. Na licu se po-
javljuje eritem u obliku leptira, relativno zna~ajni eritemi
prisutni su i na drugim predjelima ko`e. SLE se potvr|uje
dokazivanjem u krvnom serumu 1) protutijela protiv jez-
gara (antinuklearni faktor); 2) protutijela protiv dvolan-
~ane DNA; 3) protutijela protiv RoSSA, 4) dokazivanjem
imunoglobulina deponiranih uz bazalnu membranu epi-
dermisa u rezovima ko`e (lupus band test); 5) patohisto-
lo{ka analiza pokazuje vakuolarnu degeneraciju stanica
bazalnog sloja epidermisa, fibrinoidnu degeneraciju vezi-
va i vaskulitis u papilarnome sloju dermisa.
Diskoidni eritematozni lupus (DLE) bla`a je bolest
karakterizirana pojavom o{tro ograni~enih hiperkerato-
ti~nih kvr`ica i plo~a na crvenoj podlozi, prete`no na ko-
`nim predjelima izlo`enim djelovanju svijetla. Dijagnoza
se potvr|uje dokazom 1) depozita imunoglobulina uz ba-
zalnu membranu; 2) histopatolo{kim nalazom: folikular-
na hiperkeratoza, vakuolarna degeneracija stanica bazal-
nog sloja, limfocitarni infiltrati u obliku mrlja.
Osim spomenutih, rje|e se dijagnosticiraju drugi ob-
lici npr. subakutni LE, duboki LE.
Vulgarni pemfigus (pemphigus vulgaris, PV) je vrlo
ozbiljna i te{ko izlje~iva ko`na bolest, karakteristi~na je
pojava mjehura i erozija na, u pravilu, nepromijenjenoj
ko`i. Dijagnoza se potvr|uje 1) mikroskopski razdvaja-
njem stanica epidermisa (akantoliza) i nalazom mjehura
u epidermisu; 2) imunofluorescentnim ili histokemij-
skim dokazivanjem protutijela usmjerenih protiv interce-
lularnih struktura epidermisa u oboljeloj ko`i; 3) dokazi-
vanjem istih protutijela u krvnom serumu. Novija istra`i-
vanja pokazuju da su spomenuta protutijela usmjerena
protiv nekog glikoproteinskog antigena veli~ine 130 kD,
sastavnog dijela dezmosoma, koji najvjerojatnije pripada
dezmogleinima (obitelj kadherina, tabl. 33-1). Veziva-
njem protutijela za antigen dolazi do gubitka adhezije iz-
me|u epidermalnih stanica. ^ini se da u tome sudjeluju i
proteaze koje se osloba|aju u tijeku tih patolo{kih proce-
sa.
Prava etiologija PV nije razja{njena, iako neki epide-
miolo{ki podatci upu}uju na vjerojatnu korelaciju s in-
Tablica 33-1. Neke karakteristike autoantigena i imunofluorescentnog prikaza tkivnih promjena u ko`i u pemfigusu
Dijagnoza Antigen
pemphigus vulgaris glikoprotein 130 KD (plakoglobin)
pemphigus foliaceus glikoprotein 160 KD (dezmoglein)
pemphigoid bullosus glikoprotein 230 KD glikoprotein 180 KD
1036 PATOFIZIOLOGIJA
33 Patofiziologija ko`e
fekcijama (virusi) i uzimanjem odre|enih lijekova (peni-
cilamin).
Bulozni pemfigoid (BP) naj~e{}a je generalizirana bu-
lozna dermatoza. Po klini~koj slici nalikuje na PV, ali mu
je prognoza u pogledu sanacije povoljnija. Mjehuri}i su
lokalizirani ispod bazalnoga sloja epidermisa, prete`no u
stratum lucidum bazalne membrane. Protutijela su us-
mjerena protiv dvaju antigena, glikoproteina od 230 kD
(BP-Ag1) i polipeptida od 180 kD (BP-Ag2). Izgleda da
BP-Ag1 odgovara dezmoplakinu, komponenti hemidez-
mosoma, a mo`e se dokazati u ve}ine oboljelih. BP-Ag2
uspijeva se dokazati u oko 50% bolesnika. Ostaje otvore-
no pitanje za{to se spomenuti normalno prisutni sastojci
pretvaraju u antigene i uzrokuju stvaranje autoantitijela.
Dijagnoza BP-a potvr|uje se rutinski 1) histopatolo-
{kim nalazom; 2) dokazivanjem depozita imunoglobuli-
na u predjelu bazalne mambrane oboljele ko`e; 3) doka-
zivanjem protutijela u krvnom serumu bolesnika. Sli~no
kao u PV i u BP etiopatogeneza nije razja{njena, no za-
nimljivo je da nisu rijetki slu~ajevi kad se BP pojavljuje u
bolesnika koji istodobno boluje od malignog procesa.
33.3.3. Paraneoplasti~ne dermatoze
Paraneoplasti~nim dermatozama (v. pogl. 21.8.4.)
ozna~avamo promjene na ko`i bolesnika, uz postoje}i tu-
mor negdje u organizmu, a same nisu zlo}udne, ali pret-
postavljamo da su etiolo{ki povezane.
Pojam paraneoplasti~nih dermatoza temelji se prije
svega na klini~kim zapa`anjima, a mehanizmi koji do njih
dovode nisu jo{ dovoljno prou~eni. Spominju se: toksi-
~no djelovanje tumorskih stanica; autoimunosni meha-
nizmi pokrenuti pojavom izmijenjenih antigena na povr-
{ini tumorskih stanica; stvaranje tromboplasti~nih (pro-
koagulacijskih) tvari, djelovanje imunokompleksa; ekto-
pi~no lu~enje hormona odnosno polipeptida djeluju}ih
poput hormona i drugo. Naime, zlo}udni tumori mogu
lu~iti tvari koje po svom djelovanju nalikuju na ACTH,
MSH ili gonadotropine. Potrebno je spomenuti da su u
bolesnika u kojih je zlo}udni tumor poremetio stani~ne
imunosne mehanizme ~este infekcije kvasnicama, virusi-
ma i nekim bakterijama, no, ve}ina autora zarazne bole-
sti ne ubraja u paraneoplasti~ne dermatoze.
Ko`ne su promjene raznolike i nisu specifi~ne: 1) po-
reme}aji keratinizacije (akantozis nigrikans, ste~ena ihti-
oza); 2) alergijske ko`ne bolesti (prurigo subakuta, urti-
karija; 3) autoimunosne ko`ne bolesti (dermatomiozi-
tis); 4) bulozne dermatoze (bulozni pemfigoid); 5) svr-
Biolo{ki substrat Imunofluoroscentni prikaz
dezmosom sa}asti tip – donji dio epidermisa
dezmosom sa}asti tip – gornji dio epidermisa
hemidezmosom linearni tip uzdu` bazalne membrane
 33 Patofiziologija ko`e
be` (pruritus) razmjerno je ~est simptom npr. u tijeku
Hodgkinove bolesti i nekih karcinoma.
33.3.4. Ko`ne promjene koje nastaju
zbog poreme}aja krvotoka
Ko`ne promjene mogu nastati zbog poreme}enog
protoka krvi u arterijama, venama i kapilarama.
Arterijski protok mo`e biti smanjen zbog prejake
kontrakcije arterija i arteriola te zbog patolo{kih procesa
u njihovim stijenkama. Klini~ki se te promjene o~ituju u
obliku razli~itih eritema (eritem, crvene {are), bljedila,
ulceracija ili gangrena.
Naj~e{}i poreme}aj venskog krvotoka jesu pro{irenja
vena (varice) (v. pogl. 28.4.2.). Pojavljuju se kad zaka`u
~imbenici normalnog funkcioniranja venskog krvotoka
donjih udova: kontrakcija mi{i}a potkoljenica (mi{i}na
crpka), potisna sila srca, usisna sila (promjene abdomi-
nalnog ili intratorakalnog tlaka), ispravno djelovanje za-
listaka i ligamentnog sustava stopala (nepravilni oblici
stopala, npr. ravna stopala). Valja spomenuti da varice ne
izazivaju upalne promjene ko`e sve dok ne nastane zastoj
u mikrocirkulaciji uz prate}e metaboli~ke promjene.
Dosta ~est uzrok cirkulacijskih poreme}aja koji uzro-
kuju ko`ne promjene jesu upale sitnih `ilica, arteriola,
kapilara i venula. Nazovimo ih vaskulitisima. Mogu biti
uzrokovane raznim otrovima, imunokompleksima, lije-
kovima, razli~itim drugim imunosnim mehanizmima,
poreme}ajima koagulacije itd. Promjene mogu biti prete-
`no akutne, u obliku leukocitoklasti~nog vaskulitisa, ili
prete`no kroni~ne, u obliku granuloma. Posljedice spo-
menutih upalnih zbivanja na ko`i o~ituju se kao egzante-
mi (osip), eritemi (crvenilo), purpure (mrljast osip zbog
ekstravazacije eritrocita), razli~iti granulomi ili ~ak ne-
kroze (odumiranje).
33.4. Patofiziolo{ka podloga
ko`nih testova
Funkcionalno stanje ko`e, odnosno narav patolo{kih
promjena mo`emo poku{ati ocijeniti razli~itim testovi-
ma. Zbog slo`ene gra|e i zasad te{ko mjerljivih biolo{kih
procesa u bolesnoj ko`i, ko`ni su testovi uglavnom manje
to~ni nego npr. biokemijski testovi krvnog seruma.
33.4.1. Mehani~ki ko`ni testovi
Mehani~ke funkcije ko`e te{ko je mjeriti na ko`i `i-
vog ~ovjeka, pa su takva mjerenja uglavnom obavljena na
ko`i mrtvaca. Izmjerena je npr. ~vrsto}a ko`e; ona se mi-
jenja ovisno o `ivotnoj dobi od 0,25 do 0,30 kp/mm2
(tromjese~no dojen~e) do 1,61 kp/mm2 (u odraslih od 50
godina). Modul elasti~nosti tako|er se mijenja ovisno o
33.3.3.
`ivotnoj dobi od 2,9 u dojen~eta, 6,7 u mladih ljudi do
8,1 u osoba starijih od 50 godina (tj. elasti~nost se ko`e
starenjem smanjuje).
33.4.2. Imunolo{ki ko`ni testovi
33.4.2.1. Imunolo{ki testovi in vitro
Vidi pogl. 15.
33.4.2.2. Imunolo{ki testovi in vivo (ko`ni
testovi)
Test krpicom (epikutani test) jedan je od najstarijih
dermatolo{kih dijagnosti~kih postupaka za dokazivanje
alergijske preosjetljivosti kasnog tipa (kontaktni alergij-
ski dermatitis). Na nepromijenjenu ko`u nanesemo malu
koli~inu alergena (haptena). Bitno je da su koncentracije
tih tvari toliko male da ne djeluju toksi~no, ali da su ipak
dovoljne da u senzibiliziranih osoba izazovu alergijsku
reakciju kasnog tipa (obi~no 1–2% u vazelinskoj ili nekoj
drugoj podlozi). Zapravo, epikutanim testom umjetno
izazivamo blagi i lokalni kontaktni alergijski dermatitis.
Intenzitet pozitivne ko`ne reakcije ocjenjuje se prema ja-
kosti lokalnog eritema, papula ili papulovezikula nakon
48 do 72 sata. U klini~koj praksi obi~no se ne primjenjuju
pojedina~ni testovi ve} nizovi testova. Standardan niz
uklju~uje 15 do 25 tvari koje ~e{}e izazivaju senzibilizaci-
ju radnika u pojedinim strukama odnosno gospodarskim
granama (frizersko-kozmeti~ka struka, strojarsko-meha-
ni~ka struka, industrija gume, drvna industrija).
Intradermalni testovi ve}inom dokazuju preosjetlji-
vost ranog tipa. Ko`nom reakcijom na strogo intrader-
malno u{trcavanje malih koli~ina ku}ne pra{ine, dlaka
`ivotinja, perja, peludi i ostalih tvari utvr|ujemo prisut-
nost specifi~nih protutijela IgE. Pozitivni intradermalni
test o~ituje se urtikom i eritemom, koji se pojavljuju na
mjestu u{trcavanja, obi~no za 20 minuta.
Test ubodom (prick-test) i test grebenjem (skarifika-
cijski test) tako|er slu`e za dokazivanje preosjetljivosti
ranog tipa. Primjenjuju se uglavnom za djecu, ali i odra-
sle ako strahujemo da bi intradermalnim testiranjem mo-
gli izazvati op}u reakciju.
33.4.3. Biokemijski ko`ni testovi
Test alkalijske otpornosti provodi se tako da se na
povr{inu ko`e stavljaju kapi 0,5 M NaOH u razmacima
od 10 minuta. Ako je puferska mo} ko`ne povr{ine nor-
malna, nakon tri kapanja ne pojavljuje se upalna reakcija.
Test nije dovoljno pouzdan pa se malokad primjenjuje.
Ukupne lipide na ko`noj povr{ini mo`emo razmjerno
jednostavno odrediti fotometrijski. Koli~ine tih lipida
pove}ane su u seboroi~nim ko`nim bolestima i u nekim
neurolo{kim bolestima, a u kroni~nim su dermatitisima
smanjene.
PATOFIZIOLOGIJA 1037
 33.4.3.
Biokemijski testovi s ko`om i njezinim sastojcima da-
nas se vrlo rijetko primjenjuju. No, u budu}nosti }e se
vjerojatno vi{e rabiti, navlastito radi razlikovanja geno-
dermatoza (genski uvjetovanih ko`nih bolesti). Primjer je
sni`ena aktivnost arilsulfataze C i steroidne sulfataze u
kulturama fibroblasta i epidermalnih stanica bolesnika s
nasljednom ko`nom bole{}u ichthyosis vulgaris.
33.4.4. Patohistolo{ki testovi
Pregled promijenjene ko`e u svjetlosnom mikrosko-
pu ~est je dijagnosti~ki postupak. Osim rutinskog bojenja
hematoksilinom i eozinom, mogu se primijeniti posebna
bojenja i histokemijski postupci. Za to~nije prosudbe ra-
be se polutanki rezovi i elektronskomikroskopska tehni-
ka.
Izravna imunofluorescencija ko`e obavlja se tako da
se isje~eni komadi} ko`e smrzne i razre`e u histokrioto-
Literatura
1. R Caroline i sur. Inflammatory skin diseases, T cells,
and immune surveillance. New Engl J Med 1999;
341:1817-28.
2. Singer AJ i sur. Cutaneous wound healing. New Engl
J Med 1999; 341:738-46.
3. Akdis CA i sur. Immune regulation in atopic derma-
titis. Curr Opin Immunol 2000; 12:641-6.
4. Gudjonsson JE i sur. Imunopathogenic mechanisms
in psoriasis. Clin Exp Immunol 2004; 135:1-8.
5. Schmelz M. Itch-Mediators and mechanisms. J Der-
matol Sci 2002; 28: 91-6.
6. Roujeau JC. Clinical heterogeneity of drug hyper-
sensitivity. Toxicol 2005; 209: 123-9.
7. Yawalkar N. Drug induced exanthems. Toxicol 2005;
209: 131-4.
8. Pichler WJ. Delayed drug hypersensitivity reactions.
Ann Intern Med 2003; 139: 683-93.
9. Prevost G i sur. Staphylococcal epidermolysins. Curr
Opin Infect Dis 2003; 16: 71-6.
10. Ehrlich HP. Understanding experimental biology of
skin equivalent: From laboratory to clinical use in
patients with burns and chronic wounds. Am J Sur-
gery 2004; 187: S29-33.
Preporu~ene mre`ne stranice i baze podataka
http://www.clevelandclinicmeded.com/diseasemanagement/dermatology/commonskin/htm (patofiziologija
ko`nih infekcija).
1038 PATOFIZIOLOGIJA
33 Patofiziologija ko`e
mu. Ozna~enim antiserumom (fluorescentne boje) mogu
se dokazati patolo{ke naslage imunoglobulina u predjelu
bazalne membrane epidermisa, u vr{cima kapilara i kapi-
larnim stijenkama.
33.4.5. Citolo{ka dijagnostika
Prou~avaju se stanice epidermisa te upalne stanice ko-
`e. Pregledom fiksiranih i obojenih razmaza s dna mjehu-
ra mogu se dokazati skupine izdvojenih epidermalnih sta-
nica (akantoliti~ke stanice) karakteristi~ne za pemfigus
(te{ka ko`na bolest u kojoj se na ko`i stvaraju tipi~ni mje-
huri). U razmazima mjehura uzrokovanih virusima mogu
se na}i stanice s golemim nepravilnim jezgrama, stanice s
vi{e jezgara, a ponekad i stanice s inkluzijama. Iz ko`nih
infiltrata limfomskim stanicama mogu se izdvojiti karak-
teristi~ne stanice, a to poma`e pri utvr|ivanju dijagnoze.
11. Pfeifer GP i sur. Mutations induced by ultraviolet
light. Mutation Res 2005; 571: 19-31.
12. Hussein MR. Melanocytic dysplastic naevi occupy
the middle ground between benign melanocytic nae-
vi and cutaneous malignant melanomas: Emerging
clues. J Clin Pathol 2005; 58: 453-6.
13. Perlis C i sur. Recent advances in melanoma biology.
The Oncologist 2004; 9:182-7.
14. Pannu J i sur. Recent advances in fibroblast signaling
and biology in scleroderma. Curr Opin Rheumatol
2004; 16: 739-45.
15. Low PA. Evaluation of sudomotor function. Clin
Neurophysiol 2004; 115: 1506-13.
16. Togias A. Systemic effects of local allergic disease. J
Allergy Clin Immunol 2004; 113: S8-14.
17. Burks W. Skin manifestations of food allergy. Pediat-
rics 2003; 111: 1617-24.
18. Hofmeister CVC i sur. Graft-versus-host disease of
the skin: Life and death on the epidermal edge. Biol
Bone Marrow Transpl 2004; 10: 366-72.
19. Payne AS i sur. Desmosomes and disease: Pemphigus
and bullous impetigo. Curr Opin Cell biol 2004; 16:
536-43.
Poglavlje
34 Poreme}aji motori~kih i
senzori~kih funkcija
`iv~anog sustava
Sadr`aj
34.1. Patofiziologija `iv~anog prijenosa
(Z. Lackovi}) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1040
34.1.1. Poreme}aji `iv~ane provodljivosti . . . . . . . . . 1040
34.1.2. Poreme}aji neurotransmitora . . . . . . . . . . . . . 1040
34.1.3. Poreme}aji receptora . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1041
34.1.3.1. Promjene receptora zbog stvaranja
protutijela protiv receptorskih molekula . . . 1042
34.1.3.2. Ijatrogene promjene receptora . . . . . . . . . . 1042
34.2. Neuromuskularni poreme}aji (A. Ju{i}) . . . . . 1044
34.2.1. Poreme}aji rada motori~ke jedinice . . . . . . . 1044
34.2.1.1. Poreme}aji perifernog motoneurona . . . . . 1045
34.2.1.2. Poreme}aji neuromuskularne spojnice . . . 1046
34.2.1.3. Poreme}aji mi{i}ne stanice . . . . . . . . . . . . 1047
34.2.2. Poreme}aji senzori~ke inervacije mi{i}a i
organizacije pokreta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1047
34.3. Motori~ki `iv~ani poreme}aji (M. Relja) . . . . . 1048
34.3.1. Kortikospinalni put i njegovi poreme}aji . . . . 1048
34.3.2. Poreme}aji funkcije bazalnih ganglija . . . . . . 1049
34.3.2.1. Akineti~ko-rigidni sindrom. . . . . . . . . . . . . . 1050
34.3.2.2. Koreoatetoze i diskinezije . . . . . . . . . . . . . . 1050
34.3.3. Poreme}aji cerebelarne kontrole . . . . . . . . . . 1051
34.4. Patofiziologija epilepsije (F. Hajn{ek). . . . . . . 1051
34.4.1. Epileptogeni ~imbenici . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1051
34.4.2. Fiziolo{ka podloga epileptogeneze . . . . . . . . 1052
Poreme}aji ustrojstva ili fizi~kog integriteta
`iv~anog sustava (prete`no fizi~ki poreme}aji)
naj~e{}e su bolesti `iv~anog sustava te vjerojatno
naj~e{}i uzroci obogaljenja i smrti. Njihova pato-
fiziologija i klini~ka slika prije svega ovise o loka-
lizaciji, tj. o funkciji zahva}enog dijela `iv~anog
sustava. Po svojem nastanku fizi~ka o{te}enja `iv-
~anog sustava ne razlikuju se bitno od o{te}enja
drugih tkiva ili organa. Takvi poreme}aji mogu
strogo specifi~no zahva}ati samo jedan dio `iv~a-
nog sustava, i imati razmjerno jednostavne sim-
ptome. Na primjer, u Hirschsprungovoj bolesti
(aganglijski megakolon, v. tabl. 12-8) u Meissne-
34.4.3. Epileptogene ionske promjene . . . . . . . . . . . 1053
34.5. Osjetni `iv~ani poreme}aji (N. Zurak). . . . . . . 1054
34.5.1. Periferni osjetni poreme}aji . . . . . . . . . . . . . . 1055
34.5.1.1. Fizi~ki uzroci perifernih osjetnih
poreme}aja. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1056
34.5.1.2. Neuropatije i polineuropatije. . . . . . . . . . . . 1056
34.5.2. Sredi{nji osjetni poreme}aji . . . . . . . . . . . . . . 1057
34.5.2.1. O{te}enja kralje`ni~ne mo`dine . . . . . . . . . 1057
34.5.2.2. Talami~ki sindrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1060
34.5.2.3. O{te}enja postcentralne vijuge . . . . . . . . . 1060
34.5.2.4. Fantomske senzacije . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1060
34.5.3. Poreme}aji specijalnih senzori~kih sustava . 1060
34.5.3.1. Vid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1060
34.5.3.2. Sluh . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1062
34.5.3.3. Osjet ravnote`e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1064
34.6. Patofiziolo{ka podloga testova motori~kih i
senzori~kih funkcija sredi{njega `iv~anog
sustava (Z. Mubrin) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1066
34.6.1. Patofiziolo{ke neurolo{ke pojave. . . . . . . . . . 1067
34.6.2. Testovi procjene funkcionalnog stanja . . . . . 1067
34.6.2.1. Motori~ki sustav . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1067
34.6.2.2. Senzori~ki sustav . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1072
Literatura. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1074
rovu i Auerbachovu pleksusu nema ganglijskih
stanica u samo jednom dijelu kolona; u razmjerno
rijetkoj autosomno recesivno nasljednoj bolesti
porodi~noj disautonomiji (Riley-Dayev sindrom,
v. pogl. 12) o{te}en je vegetativni `iv~ani sustav u
kojem prevladava poreme}aj razvoja adrenergi-
~nih neurona; u Parkinsonovoj bolesti o{te}ena
je prije svega supstancija nigra itd. Nasuprot ta-
kvim specifi~nim lokalizacijama, tumori, ozlje-
de, vaskularni poreme}aji, demijeliniziraju}e bo-
lesti i sl. mogu imati vrlo razli~ite lokalizacije i,
ovisno o smje{taju i veli~ini, mogu o{tetiti funk-
cionalno raznorodne dijelove `iv~anog sustava.
1039
 34 Poreme}aji motori~kih i senzori~kih funkcija `iv~anog sustava
Molekularno-biokemijski poreme}aji `iv~a-
nog sustava ~esto su nespecifi~ni za taj sustav, tj.
nastaju kao posljedica nekoga generaliziranog
poreme}aja u organizmu. Svaka znatnija promje-
na unutra{nje sredine odrazit }e se i na funkciju
sredi{njega `iv~anog sustava. Uno{enje pretjera-
nih koli~ina ~ak i obi~ne vode mo`e uzrokovati
mo`dani edem. Brojne deficitne (hipovitamino-
za) i metaboli~ke bolesti dovest }e i do poreme}a-
ja `iv~anog sustava, dapa~e, pojedini od tih pore-
me}aja mogu i prevladavati, primjerice du{evna
zaostalost u fenilketonuriji, Hartnupovoj bolesti,
galaktozemiji, fruktozuriji, gargoilizmu, pelagri
itd. ili epilepti~ni napadaji pri poreme}aju meta-
bolizma karbamida. Posebno veliku skupinu me-
taboli~kih poreme}aja ~ine lipidoze.
34.1. Patofiziologija `iv~anog
prijenosa
Najva`nija o{te}enja `iv~anog prijenosa jesu
o{te}enja onih procesa koji su funkcionalno spe-
cifi~ni za `iv~ane stanice. To su procesi preno{e-
nja (akcijskim potencijalom), predavanja (neuro-
transmitorima) i primanja (receptorima) obavije-
sti.
34.1.1. Poreme}aji `iv~ane
provodljivosti
Zna~ajna odstupanja koncentracija Na+ i K+
u organizmu mogu poremetiti podra`ljivost sta-
ni~nih membrana. U takvu skupinu poreme}aja
ubraja se mi{i}na slabost pri hiperaldosteroniz-
mu, hipokalijemi~ne i hiperkalijemi~ne periodi-
~ne kljenuti i sl.
Kroz stani~nu membranu ioni se prenose kroz
specifi~ne ionske kanale. Jedni ionski kanali ve-
zani su uz neurotransmitorske receptore i podra-
`uju se primarno kemijskim putem, a drugi su
regulirani samim naponom (potencijalom) stani-
~ne membrane. Ionski su kanali gra|eni od bje-
lan~evina i u sebi sadr`avaju pore ~ija se veli~ina
mo`e mijenjati promjenama konformacije toga
proteina. Primjerice, ionski kanal za kalcij je glu-
koprotein koji u svojoj gra|i sadr`ava i kovinske
ione. Na te kanale specifi~no se ve`u antagonisti
1040 PATOFIZIOLOGIJA
kalcija (spojevi koji prije~e njegov ulaz u stanicu;
verapamil, mifedipin, nimodipin). Ima lijekova,
odnosno otrova koji se ve`u i za druge ionske ka-
nale.
U nekim zemljama medicinsku va`nost imaju otrova-
nja saksitoksinom i tetrodotoksinom, tvarima koje speci-
fi~no blokiraju Na+ kanale. Do otrovanja saksitoksinom,
koja su te{ka, a ~esto i smrtonosna, dolazi pri uzimanju
razli~itih vrsta {koljaka onda kad su se one hranile poseb-
nim planktonom (dinoflagelate Gonyaulaks). Otrovanja
se ~esto pojavljuju u manjim epidemijama koje su te{ko
predvidive, jer se otrov iz planktona pojavljuje u svje`im i
ina~e jestivim {koljkama. Otrovanja tetrodotoksinom na-
staju nakon uzimanja jedne vrste ribe (je`ovka, engl. puf-
fer fish) ~ija utroba sadr`ava taj otrov. Unato~ tome, ta
vrsta ribe smatra se poslasticom u Japanu. Blokada Na+
ionskih kanala saksitoksinom ili tetradotoksinom one-
mogu}ava podra`ivanje stani~nih membrana.
Naj~e{}i poreme}aji `iv~ane provodljivosti
posljedica su o{te}enja `iv~anih nastavaka. Radi
se o specifi~nim o{te}enjima mijelinskih ovojnica
(demijeliniziraju}e bolesti), o nespecifi~nim o{te-
}enjima zbog pritiska (tumori, deformacije) ili
ozljeda. Patofiziologija i klini~ka slika takvih o-
{te}enja uvjetovane su njihovom lokalizacijom.
34.1.2. Poreme}aji neurotransmitora
Neurotransmitorski sustavi mogu biti hipoak-
tivni ili hiperaktivni, tj. mo`e postojati vi{ak ili
manjak pojedinog neurotransmitora. @iv~ani su-
stav obilje`ava mnogostruka i slo`ena poveza-
nost pojedinih neurona koji se me|usobno sti-
muliraju ili inhibiraju. U tom smislu gotovo da
nema izoliranih poreme}aja samo jednoga neu-
rotransmitorskog sustava. Najbolje je istra`en
parkinsonizam, koji nastaje zbog hipofunkcije
nigrostrijatnog dopaminergi~nog sustava. Budu-
}i da dopaminergi~ni neuroni inhibiraju koliner-
gi~ne neurone u strijatumu, pri parkinsonizmu
hipofunkcija dopaminergi~nog sustava pra}ena
je i poja~anom funkcijom kolinergi~nih neurona.
Na tome se osniva i lije~enje parkinsonizma: na-
stoji se poja~ati funkcija dopaminergi~nih neuro-
na (npr. L-dopom) ili smanjiti funkcija kolinergi-
~nih neurona (antikolinergi~ni lijekovi, npr. bi-
periden).
Me|udjelovanje neurotransmitorskih sustava
ima i teorijsku va`nost, navlastito u situacijama
kad se uporabom specifi~nih lijekova nastoji upo-
znati patofiziologija pojedinih bolesti `iv~anog
sustava. Primjerice, svi neuroleptici (antipsiho-
 34 Poreme}aji motori~kih i senzori~kih funkcija `iv~anog sustava 34.1.2.

tici, tj. lijekovi namijenjeni lije~enju primarno

shizofrenih psihoza) blokiraju dopaminergi~ne
receptore, {to pokazuje da su shizofrene psihoze
uzrokovane hiperfunkcijom dopaminergi~nog
sustava. Neke utvr|ene ili pretpostavljene po-
vezanosti neurotransmitorskih poreme}aja s bo-
lestima `iv~anog sustava navedene su u tablici
34-1.

34.1.3. Poreme}aji receptora

Receptori za neurotransmitore jesu proteini
ili proteinski kompleksi smje{teni u stani~noj
membrani. Mo`emo ih podijeliti u ionotropne i
metabotropne.
Ionotropni receptori (sl. 34-1) su zapravo ion-
ski kanali koji se otvaraju kad se za njih ve`e neu-
rotransmitor. Zbog toga uzrokuju promjene po-
lariteta stani~ne membrane i slu`e brzoj sinapti-
~koj komunikaciji. Karakteristi~no je da se sasto-
je od vi{e proteinskih podjedinica, a svaku od
njih kodira poseban gen. Posljedi~no mogu po-
stojati u vi{e razli~itih oblika. Poreme}aji razli~i-
tih gena mogu uzrokovati poreme}aje svakog od
ovih receptora.
Slika 34-1. Shema ionotropnog receptora.
Metabotropni receptori (sl. 34-2) za neuro-
transmitore spadaju u skupinu receptora vezanih
za G-proteine. Sam receptor, na kojem se nalazi
vezno mjesto za neurotransmitor, je bjelan~evina
~iji aminokiselinski lanac 7 puta prolazi kroz sta-
ni~nu membranu (ka`emo da ima 7 transmem-
branskih segmenata). Ovi receptori na sebe ve`u
G-protein. Kad se neurotransmitor ve`e na re-
ceptor aktivira se i G-protein. Ovisno o svojstvi-
ma G-proteina, kojih ima vi{e vrsta (npr. Gs, Gi,
Gq itd.), aktivirani G-protein prenosi informaci-

Tablica 34-1. Neki dokazani ili pretpostavljeni poreme}aji neurotransmitora

Neurotransmitor Bolest Pretpostavljeni ili dokazni poreme}aji

dopamin Parkinsonova bolest propadanje dopaminergi~nih nigrostrijatnih neurona

shizofrena psihoza pretpostavljena hiperfunckija
idiopatski edem pretpostavljeni periferni dopaminski poreme}aji
minimalne disfunkcije mozga pretpostavljen poreme}aj ravnote`e neurotransmitora

acetilkolin Alzheimerova demencija propadanje kolinergi~nih neurona u n. basalis (Maynert) i njihovih

kortikalnih projekcija

noradrenalin porodi~na disautonomija poreme}aj stvaranja katekolamina u simpati~kim ‘ivcima

mani~no-depresivne psihoze pretpostavljena hipofunkcija i hiperfunkcija

g-aminomasla~na kiselina Huntingtonova koreja propadanje GABA-ergi~nih neurona u bazalnim ganglijima

(GABA)
hepati~na encefalopatija pove}anje broja GABA i benzodiazepinskih receptora u mozgu

serotonin mioklonus neravnote`a (neki oblici lije~e se primjenom prete~a serotonina)

migrena pretpostavljena neravnote`a
poreme}aji spavanja pretpostavljena neravnote`a
Hirschsprungova bolest nedostatak serotoninergi~nih (i drugih) neurona u dijelovima de-
belog crijeva

PATOFIZIOLOGIJA 1041
 34.1.3. 34 Poreme}aji motori~kih i senzori~kih funkcija `iv~anog sustava

ju dalje te poti~e ili umanjuje aktivnost nekog en-

zima ili pak ionskog kanala. Najpoznatiji su takvi
receptori koji aktiviraju adenilil-ciklazu te kao
»drugi glasnik« nastaje cikli~ki adenozin mono-
fosfat (cAMP). Takvi su primjerice svi beta adre-
nergi~ki receptori. Me|utim, ovisno o vrsti G-
-proteina za koji je vezan, receptor mo`e i inhibi-
rati adenilil-ciklaza, ili aktivirati inozitol specifi-
~nu fosfolipazu te kao »drugi glasnici« nastaju
inozitol trifosfat i diacilglicerol. »Drugi glasnici«
poruku prenose dalje pa aktiviraju protein kina-
ze ili neke druge enzime u stanici. Me|utim, bez
obzira na detaljni mehanizam svi metabotropni
receptori slu`e tome da prepoznaju biolo{ki sig-
nal (neurotransmitor), da njegovu poruku zap-
rimljenu na povr{ini stanice pretvore u promjene
metabolizma unutar stanice, pri ~emu kroz opi-
sanu kaskadu enzima nastaje poja~anje biolo{kog
signala.
Receptori mogu biti o{te}eni specifi~nim re-
ceptorskim protutijelima; u nekim primjerima
sinteza i razgradnja pojedinih receptora mo`e bi-
ti promijenjena zbog dugotrajnoga prekomjer-
nog ili nedostatnog podra`ivanja ili zbog op}ih
endokrinolo{kih poreme}aja. Potencijalni pore-
me}aji neurotransmitorskih receptora sve ~e{}e
se spominju u etiopatogenezi du{evnih bolesti,
premda pravi uzrok takvih poreme}aja jo{ ne
znamo.
34.1.3.1. Promjene receptora zbog
stvaranja protutijela protiv
receptorskih molekula
Miastenija gravis autoimunosna je bolest koja
zahva}a neuromuskularni prijenos (v. odjeljak
2.1.2.).
Posljedica interakcije protutijela i kolinergi-
~nog receptora jest zako~enje receptora, nakon
~ega slijedi razaranje kompleksa receptor-protu-
tijelo. Normalna razgradnja kolinergi~nih recep-
tora iznosi 4% na sat, a primjena imunoglobulina
bolesnika s miastenijom trostruko ubrzava raz-
gradnju.
34.1.3.2. Lje~idbene promjene receptora
Promjene broja receptora nastaju i pri dugo-
trajnoj uporabi pojedinih lijekova (receptorskih
Slika 34-2. Shema metabotropnog receptorskog sklopa veza-
nog uz adenilil-ciklazu i cAMP kao »drugi glasnik« koji prenosi
obavijest sa stani~ne membrane u unutra{njost stanice. Valja
uo~iti prisutnost dvaju enzima (kaskada-enzima) koji omogu}u-
ju poja~anje poruke. Osim cAMP-a kao »drugi glasnici« u pojedi-
nim receptorima mogu djelovati kalcij, diacilglicerol i sl.
agonista ili antagonista). Nagao prekid davanja
lijeka (prema zahtjevima stanja bolesti ili ovisno-
sti) mo`e dovesti do mnogih poreme}aja. Primje-
rice, pri naglom prekidu lije~enja propranololom
(blokator b-adrenergi~nih receptora) pove}a se
podra`ljivost srca, mogu izbiti anginozni napa-
daji, pa ~ak i infarkt miokarda. ^ini se da se pri
dugotrajnoj primjeni propranolola pove}ava broj
b2-adrenergi~nih receptora, a pri naglom nestan-
ku farmakolo{kog antagonista poja~ava odgovor
organizma za prirodne agoniste (katekolamin).
Mehanizam je vjerojatno sli~an mehanizmu na-
stanka ovisnosti, kasnih diskinezija itd. Nasta-
nak preosjetljivosti receptora prikazan je na sl.
34-3.
Kasna (tardivna) diskinezija ozna~uje diski-
neti~ne poreme}aje koji se pojavljuju kao kasna
popratna pojava lije~enja neurolepticima (anti-
psihotici npr. haloperidol, tj. psihofarmaci po-
najprije namijenjeni lije~enju shizofrenih psiho-
za), ili ~ak nakon prekida lije~enja.
Antipsihotici izazivaju svoj klini~ki u~inak za-
ko~enjem dopaminergi~nih receptora u sredi-
{njemu `iv~anom sustavu. Rane popratne pojave
njihove primjene jednake su stoga Parkinsonovu
sindromu, gdje zbog degeneracije dopaminergi-

1042 PATOFIZIOLOGIJA
 34 Poreme}aji motori~kih i senzori~kih funkcija `iv~anog sustava 34.1.3.

~nih neurona na dopaminergi~ne receptore ne

dolazi dovoljno dopamina.
Dugotrajna primjena neuroleptika, tj. dugo-
trajna blokada dopaminergi~nih receptora, do-
vodi zapravo do razvoja denervacijske preosjet-
ljivosti, pojave dobro poznate u perifernomu `iv-
~anom sustavu. Njezinu podlogu ~ini sposobnost
stanica da, ovisno o vanjskim uvjetima, mijenjaju
broj svojih membranskih receptora. U pravilu,
kad su receptori previ{e podra`ivani, stanice }e
nastojati smanjiti njihov broj i obrnuto, kad je
podra`aj manji, stanica pove}ava broj receptora.
Prema tome, preosjetljivost receptora u strijatu-
mu bolesnika lije~enih neurolepticima odraz je
umno`avanja broja dopaminergi~nih receptora.
Ve}i broj dopaminergi~nih receptora daje poja-
~an odgovor na primjenu agonista, a klini~ki to
se stanje o~ituje nekontroliranim koreaformnim
pokretima (tardivna diskinezija, sl. 34-3).
Ovisnosti se me|u ostalim o~ituju apstinencij-
skim sindromom pri kojem vjerojatno dolazi do
promjena receptora zbog dugotrajne primjene li-
jekova (droga, sredstava ovisnosti). Primjerice,
~ini se da pri dugotrajnoj primjeni opijata dolazi
do pove}ane aktivnosti adenilil-ciklaze.
Prilagodljivost ljudskog organizma na razli~i-
te lijekove toliko je velika da su poreme}aji pri
naglom prekidu lije~enja vjerojatno mnogo ~e{}i
no {to se obi~no misli i zna. Ne treba se za~uditi
ako se s vremenom otkrije da je mnogo danas »e-
sencijalnih« ili »idiopatskih« poreme}aja izazva-
no ijatrogeno. Slika 34-3. Shema nastanka preosjetljivosti receptora i odgova-
Na poreme}aje receptora u du{evnim bolesti- raju}eg poreme}aja prijenosa ‘iv~anog impulsa. Prekid nor-
malnog dotoka obavijesti postupno dovodi do pove}anja broja
ma ukazuje ve}ina dana{njih istra`iva~a patoge- receptora. Prekid mo`e biti farmakolo{ki, kao na slici, ili druk~iji,
neze shizofrenih psihoza koji ju povezuju s pro- npr. kirur{ki, pa govorimo o denervacijskoj preosjetljivosti.
mjenama dopaminergi~nog sustava u mozgu, i to
prije svega s preosjetljivo{}u dopaminergi~nih
receptora. Lijekovi koji podra`uju dopaminergi-
~ne receptore u bolesnika u remisiji dovode do
razbuktavanja simptoma psihoze. Me|utim, po- U mani~no-depresivnih bolesnika aktivnost
trebne su mnogo ve}e doze da bi izazvale para- katekolaminergi~nih sustava smanjena u depre-
noidna stanja u zdravih dragovoljaca, {to poka- sivnoj fazi, a poja~ana u maniji. No, jo{ je uvijek
zuje da shizofreni bolesnici imaju vjerojatno pro- proturje~no to {to je osnovni uzrok poreme}aja.
mijenjenu (pove}anu) osjetljivost dopaminergi- Neosporni su tek farmakolo{ki podatci: gotovo
~nih receptora. Nasuprot takvu u~inku lijekova svi poznati antidepresivi pri akutnoj primjeni po-
koji podra`uju dopaminergi~ne receptore, zajed- ve}avaju monoaminergi~ni `iv~ani prijenos. Na-
ni~ka zna~ajka svih suvremenih antipsihotika suprot tome, dugotrajna primjena gotovo svih
(neuroleptika) je sposobnost zako~enja dopami- antidepresiva zapravo smanjuje broj b2-adrener-
nergi~nih receptora. gi~nih receptora i adenilil-ciklaze.

PATOFIZIOLOGIJA 1043
 34.2. 34 Poreme}aji motori~kih i senzori~kih funkcija `iv~anog sustava
34.2. Neuromuskularni
poreme}aji
34.2.1. Poreme}aji rada motori~ke
jedinice
Osnovni element neuromuskularnog sustava
je motori~ka jedinica (sl. 34-4). Pojedini dijelovi
motori~ke jedinice utje~u jedan na drugi, lu~e}i
razli~ite trofi~ne ekscitacijske ili inhibicijske tva-
ri. Aksonom prema periferiji teku ne samo signa-
li koji prenose obavijesti nego i proteini, enzimi i
ribosomi koji »hrane« periferiju. Kad se njihov
dotok uspori ili prestane, periferija propada. Me-
|utim, periferija, tj. mi{i}ni dio mo`e biti i pri-
marno o{te}en.
Poreme}aji funkcije i gra|e motori~ke jedini-
ce ~ine neuromuskularne bolesti. Zbog tih pore-
me}aja bolesnikovi mi{i}i postaju atrofi~ni (tj.
njihova se masa gubi), a njihova akcija postaje
ograni~ena i razvija se kljenut pra}ena mi{i}nom
hipotonijom. Bolesti kojima je supstrat propada-
nje `iv~ane stanice dijagnosticiraju se kao »neu-
ropatija«, a one u kojih propadaju mi{i}ne stani-
ce kao »miopatija«. I neuropatije i miopatije mo-
gu nastati u zdravom organizmu kao primarna
bolest; me|utim, mnogo su ~e{}e kao nasljedne
mnogosustavne bolesti (npr. dystrophia myotoni-
Slika 34-4. Motori~ka jedinica, osnovni element neuromusku-
larnog sustava. I – Neuropathia, bolest ‘iv~anog dijela motori-
~ke jedinice. II – Myopathia, bolest mi{i}nog dijela; a – spinalne
amiotrofije zbog propadanja ganglijskih stanica; b – radiculo-
pathia; c – plexopathia; d – polyneuropathia ili mononeuropathia.
1044 PATOFIZIOLOGIJA
ca) ili kao sekundarne bolesti – kao npr. nakon
poreme}aja funkcije {titnja~e ili alkoholizma.
U normalnim uvjetima motori~ka jedinica po-
na{a se prema na~elu »sve ili ni{ta«. To zna~i da
jedan impuls u motori~kom `iv~anom vlaknu iza-
ziva sinkronu kontrakciju svih mi{i}nih vlakana
koje on opskrbljuje. Svako poprje~noprugasto
mi{i}no vlakno jednom odgovara na impuls koji
dolazi motori~kim `ivcem. Posljedi~na kontrak-
cija motori~ke jedinice zato je zbroj mehani~kih
odgovora mi{i}nih vlakana koje ona obuhva}a. U
bolesti samo pojedina mi{i}na vlakna, {to ih iner-
viraju pojedina zavr{na `iv~ana vlakna, odgova-
raju na `iv~ani impuls.
Kontrakcije razli~itih motori~kih jedinica su
asinkrone, {to je osnova kontinuiteta i glatko}e
pokreta. U tremoru, gr~evima i drugim hiperki-
nezijama dolazi do patolo{ke sinkronizacije kon-
trakcije pojedinih motori~kih jedinica.
Podru~je koje obuhva}a jedna motori~ka jedi-
nica mijenja se u bolesti: u neuropatijama, a po-
sebice u spinalnim amiotrofijama se pove}ava, a
u miopatijama se umanjuje. U neuropatijama pre-
`ivjeli motoneuroni izbijaju kolaterale koje rei-
nerviraju denervirana mi{i}na vlakna propalih
motori~kih jedinica, uklju~uju}i ih u svoje pod-
ru~je (sl. 34-5). To pove}anje inervacijskog pod-
ru~ja mo`e iznositi 40 do 140%. Pritom }e se
izgubiti slika »{ahovske plo~e« u kojoj se ispre-
ple}u mi{i}na vlakna inervirana razli~itim moto-
ri~kim jedinicama. Priklju~ivanjem susjednih
mi{i}nih vlakana u podru~je preostale motori~ke
jedinice, stvorit }e se skupina istovrsnih mi{i}nih
vlakana. U miopatiji (sl. 34-6) primarno propa-
daju mi{i}na vlakna. Njihova je gusto}a normal-
no ve}a u sredini motori~ke jedinice pa jednoli-
kim zahva}anjem perifernih i sredi{njih dijelova
najprije strada periferija. U uznapredovalom sta-
diju propada cijela motori~ka jedinica.
Snaga kontrakcije normalno se pove}ava u-
klju~ivanjem novih motori~kih jedinica u kon-
trakciju (prostorna sumacija). U neuropatijama
gdje se broj motori~kih jedinica smanjio, snaga
}e se pove}avati br`im izbijanjem (50–70 Hz)
preostale motori~ke jedinice (vremenska sumaci-
ja). U miopatijama se ve} pri najmanjem pokretu
aktivira najve}i broj motori~kih jedinica jer su
one smanjene zbog bolesti.
 34 Poreme}aji motori~kih i senzori~kih funkcija `iv~anog sustava
Slika 34-5. A – pre`ivjela motori~ka jedinica; B – propala moto-
ri~ka jedinica; a – prvotni promjer podru~ja motori~ke jedinice; b
– pro{ireno podru~je zbog kolateralne reinervacije denerviranih
mi{i}nih vlakana jedinice B.
34.2.1.1. Poreme}aji perifernog
motoneurona
Periferni (spinalni) motoneuron po~etni je dio moto-
ri~ke jedinice. S prvim senzori~kim neuronom on pripa-
da skupini najve}ih stanica u tijelu. Perikarion je podru-
~je u neposrednoj okolici jezgre; u njemu se sintetiziraju
bjelan~evine koje se zatim iz citona, tj. iz tijela ganglijske
stanice, prenose u akson, do krajnje periferije. Taj prije-
nos nije rezultat citoplazmatskih pokreta, tj. gibanja u sa-
moj stanici, ve} specifi~nih unutra{njih dijelova stanice
neurotubula i neurofilamenata. Te tvorbe prolaze du` a-
ksoplazme povezane aksoplazmatskom mre`icom i omo-
gu}uju prijenos bjelan~evina.
Mogu se razlikovati spori prijenos bjelan~evina od 1
do 5 mm na dan, br`i od oko 400 mm na dan, i vrlo brz
prijenos od 2.000 mm na dan. Prijenosni mehanizmi mo-
gu se zaustaviti mitoti~kim inhibitorima kolhicinom i
vinblastinom i temperaturnim promjenama. Opisan je i
retrogradan aksonski transport. Misli se da tetanusni to-
ksin i virus rabiesa tim putem dolaze u sredi{nji `iv~ani
sustav.
Presijecanje `ivca uzrokuje Wallerovu degene-
raciju, koju karakterizira propadanje aksona i
34.2.1.
Slika 34-6. Smanjenje podru~ja motori~ke jedinice zbog primar-
nog propadanja mi{i}nih vlakana u miopatiji (a > b).
njegove ovojnice distalno od mjesta ozljede (po-
reme}aj aksonskog transporta osnova je distalnih
degeneracija). Budu}i da se gotovo sve aksonske
bjelan~evine u ~ovjeka sintetiziraju u tijelu stani-
ce, dijelovi aksona koji le`e najdalje od tijela sta-
nice stradaju najranije i najja~e. Tako nastaju tzv.
neuropatije unatra`nog odumiranja (engl. dying
back).
U spinalnim amiotrofijama propadaju ganglij-
ske stanice smje{tene u prednjim rogovima sive
tvari kralje`ni~ne mo`dine. Uzroci su dijelom ne-
poznati, a dijelom poznati: virus poliomijelitisa,
virus sporog djelovanja, olovo, sarkoidoza, pore-
me}aji funkcije gu{tera~e itd.
Odgovaraju}e propadanje ganglijskih stanica
u motori~kim jezgrama mo`danih `ivaca u pod-
ru~ju produ`ene mo`dine i ponsa dovodi do bul-
barne kljenuti. Bolesnik te{ko guta, `va~e i govo-
ri, dok na kraju te funkcije potpuno ne izgubi. Uz
istodobno spinalno o{te}enje nastaju atrofije i
kljenuti na {akama ili u mi{i}ima ramenog po-
jasa. Kad je zahva}ena lumbosakralna intumes-
cencija sive tvari kralje`ni~ne mo`dine, nastaju
donekle simetri~ne kljenuti na nogama.
PATOFIZIOLOGIJA 1045
 34.2.1. 34 Poreme}aji motori~kih i senzori~kih funkcija `iv~anog sustava

acetilkolina odgovara sadr`aju jednog mjehuri}a i

Slika 34-7. A – Elektrotoni~ko {irenje struje od jednog do dru-
gog Ranvierova su`enja. B – Podru~je elektrotoni~kog {irenja
struje su`eno je zbog demijelinizacije, prevladava aktivno pro-
vo|enje kroz aksolemu, a brzina provo|enja podra`aja smanju-
je se.
Elektri~ne struje {ire se elektrotoni~ki, u kru-
govima, »preska~u}i« izolator (sl. 34-7). Do ak-
tivnog provo|enja dolazi samo u podru~ju su`e-
nja. Zato se taj tip provo|enja naziva saltator-
nim. U dijelovima `ivaca na kojima su su`enja gu-
{}a (kao u `ivaca u razvoju ili u regeneraciji na-
kon o{te}enja, gdje je mijelinizacija nepotpuna),
brzina provo|enja impulsa bit }e manja. Demije-
liniziraju}e neuropatije sna`no usporuju provo-
|enje. Naj~e{}e se radi o polineuropatiji ili o
poliradikuloneuritisu. Bolesnik ima simetri~ne,
prete`no distalne smetnje, te osjetne i motori~ke
smetnje. O{te}enja uzrokuju autoimunosne reak-
cije, ali i metaboli~ke promjene (uremija, {e}erna
bolest), otrovi (alkohol, vinkristin) ili nasljedni
enzimski poreme}aji (mb. Refsum). Mo`da vi{e
nego i u jednome drugom dijelu `iv~anog sustava
ovdje do izra`aja dolazi pravilo vrlo sli~ne reak-
cije na vrlo razli~ite uzroke. Lokalizirana demije-
linizacija jednog `ivca naj~e{}e je izazvana lo-
kalnim pritiskanjem kao {to je npr. zadebljanje
tetivnih ovojnica dugih fleksora ili transverzal-
nog ligamenta u sindromu karpalnog tunela. Ta
o{te}enja dijagnosticiraju se kao mononeuropati-
ja.
sadr`ava oko 10.000 molekula acetilkolina. Acetilkolin
se ve`e s proteinskim acetilkolinskim receptorom postsi-
napti~ke membrane. Time receptor mijenja svoju konfor-
maciju pa dolazi do otvaranja njegovih ionskih kanala i
natrij ulazi u stanicu. Ostatak acetilkolina difundira sub-
sinapti~kim prostorom ili bude razgra|en kolinestera-
zom u kolin i vodu. U terminalnom neuralnom dijelu
acetilkolin poslije biva resintetiziran posredovanjem ace-
tilkolin-transferaze.
U normalnom mi{i}nom vlaknu acetilkolinski
receptori nalaze se samo u neuromuskularnoj
plo~ici; u denervaciji se mogu na}i i izvan tog
podru~ja.
U autoimunosnoj bolesti miasteniji gravis o-
{te}uje se postsinapti~ki dio neuromuskularne
spojnice, pa ne mo`e do}i do vezivanja acetilko-
lina na njegov receptor. Na acetilkolinske recep-
tore priklju~uju se IgG-autoantitijela (sl. 34-8)
tako da »premo{}uju« dvije susjedne receptorske
molekule (sl. 34-9). To spajanje stvara agregate
koji brzo bivaju razgra|eni i uvu~eni u stanicu.
Protutijela ujedno aktiviraju komplement (sl. 34-
-8) koji razara postsinapti~ku membranu. U neo-
natalnoj miasteniji gravis dolazi do transplacen-
talnog prijenosa maj~inih protutijela.
Kada do|e do zako~enja velikog broja acetil-
kolinskih receptora, prelazi se »granica sigurno-
sti« pa nastupi kljenut. Za razliku od kljenuti
koje nastaju pri drugim neuropatijama ili miopa-

34.2.1.2. Poreme}aji neuromuskularne

spojnice
Neuromuskularne spojnice ~ine zavr{ni dio moto-
neurona i posebno diferenciran dio mi{i}ne membrane
izme|u kojih se nalazi virtualni prostor, tzv. supsinapti-
~ka pukotina. Terminalni dijelovi Schwannovih stanica
ne ulaze u taj prostor. Izme|u aksoplazmatsko-sarko-
plazmatskih dodirnih ploha nalaze se mukopolisaharidi i
glikoproteini koji ve`u katione. U vanjskom sloju sarko-
leme nalazi se kolinesteraza.
U zavr{nom neuralnom dijelu smje{teni su mnogi
mjehuri}i ispunjeni acetilkolinskim molekulama. Oni se
u prisutnosti kalcija egzocitozom prazne u subsinapti~ku Slika 34-8. Neuromuskularna sinapsa. Na postsinapti~koj
pukotinu. U mirovanju dolazi do pojedina~nih spontanih membrani, koja tvori tzv. subneuralni sklop u obliku ko{arice, vi-
dljiva su protutijela koja blokiraju acetilkolinske receptore
pra`njenja, a pri podra`aju pra`njenja koja nadma{uju
(ACKR) i aktiviraju komplement (C).
minumum potreban za prijenos podra`aja. Jedan kvant

1046 PATOFIZIOLOGIJA
 34 Poreme}aji motori~kih i senzori~kih funkcija `iv~anog sustava
Slika 34-9. Imunosna blokada acetilkolinskih receptora
(ACKR). Izme|u receptora nalazi se biomolekularni sloj mem-
branskih lipida, a receptori u sredini imaju ionski kanal. Protuti-
jelo povezuje dva acetilkolinska receptora.
tijama, ta }e se kljenut nakon kra}eg odmora
povu}i. Razdoblje potrebno za oporavak }e se
produljivati kad vi{e ne budu posrijedi reverzibil-
ne promjene, nego opse`nije razaranje.
Odavno je zapa`ena sveza miastenije gravis i timusa, s
tim da se timusna abnormalnost mo`e utvrditi u 75% bo-
lesnika. Timektomija mo`e smanjiti kljenut. Mehanizam
povezanosti timusa i miastenije gravis nije jasan jer se mia-
stenija mo`e prvi put pojaviti u osoba u kojih je prije zbog
neke druge indikacije obavljena timektomija. Timektomi-
ja ne mo`e pobolj{ati druge autoimunosne bolesti.
U miasteniji gravis u timusu je pove}an broj limfocita
B, {to je u svezi s timusnom hiperplazijom i stvaranjem
germinativnih centara.
34.2.1.3. Poreme}aji mi{i}ne stanice
Mi{i} sastavljaju snopovi mi{i}nih vlakana. Mi{i}no
vlakno je jedinstvena stanica s vi{e jezgara, koja u fetal-
nom razvitku nastaje spajanjem mioblasta u miotubus.
Miotubus jo{ ima jezgre smje{tene u sredi{tu, dok zrela
mi{i}na stanica ima jezgre smje{tene supbsarkolemno.
Pri nekim priro|enim miopatijama miotubus se mo`e na-
}i i u odrasla ~ovjeka. Mi{i}ne stanice s centralno smje-
{tenom jezgrom ~e{}e su u mi{i}noj distrofiji.
Duljina mi{i}ne stanice (vlakna) odgovara duljini mi-
{i}a od jedne do druge tetive, a {irina joj je oko 50 mm.
Jednako tako, ~itavom duljinom stanice, u sarkoplazmi
teku poprje~no isprugani miofibrili, njih oko stotinjak u
jednome mi{i}nom vlaknu. Sastavljeni su od miofilame-
nata, proteinskih molekula miozina i aktina. U miopatiji
miofibrili se raspadaju.
Akcijski potencijal koji se {iri du` mi{i}ne membrane
ulazi u unutra{njost vlakna sustavom tubula i {iri se elek-
34.2.1.
trotoni~ki do cisterne trijada. Od tamo se onda kalcij
pokre}e u sarkoplazmu i po~inje me|usobno klizanje
miozina i aktina. Relaksacija nastupa kad se koncentraci-
ja kalcija u sarkoplazmi smanji. Kad se kalcij ne »ispum-
pa« natrag u trijade sarkoplazmatske mre`ice, kontrakci-
ja ne mo`e prestati (rigor smrti). Prekid aktivacije kon-
traktilnih bjelan~evina akcijskim potencijalom smatra se
uzrokom nekih miopatija.
U metaboli~kim i priro|enim miopatijama u mi{i}u se
uo~avaju veliki ili izobli~eni mitohondriji, gomilanje
triglicerida, glikogenskih zrnaca itd.
Mi{i}na vlakna po nizu svojih osobina mogu se razli-
kovati kao crvena, toni~na vlakna, i bijela, fazi~na vlakna.
U crvenim vlaknima prevladavaju aerobni procesi; ona
su crvena jer sadr`avaju mioglobin, imaju mnogo mito-
hondrija, obilje oksidacijskih enzima i dobro su prokrv-
ljena. U bijelim vlaknima prevladavaju anaerobni proce-
si. Ona sadr`avaju glikogenoliti~ke enzime i mnogo gliko-
gena. Imaju vi{e sarkoplazmatske mre`ice i T-sustava.
Razlikovanje mi{i}nog vlakna prema spomenutim tipovi-
ma ovisi i o funkciji vlakana; npr. nakon presa|ivanja te-
tive ili nakon reinervacije motoneuronom drugoga tipa
promijenit }e se i tip mi{i}nih vlakana. Razli~ite }e miopa-
tije razli~itom jako{}u zahvatiti crvena ili bijela vlakna.
U autoimunosnom polimiozitisu proces se
prije svega odvija u perifascikularnim prostorima
u kojima se nalaze krvne `ile i vezivo, a tek se-
kundarno propadaju mi{i}na vlakna, ~ini se, cito-
toksi~nim djelovanjem limfocita T. U stijenci kr-
vnih `ila mo`e do}i do odlaganja IgG. Klini~kom
slikom }e dominirati slabost i mi{i}na atrofija,
koja }e ovdje biti difuzna i bolna. Polimiozitis uz-
rokovan parazitima u pravilu je akutan. O~ituje
se simptomima infekta, eozinofilijom i bolima.
34.2.2. Poreme}aji senzori~ke
inervacije mi{i}a i organizacije
pokreta
U izvo|enju pokreta va`nu ulogu imaju senzori~ke
obavijesti koje polaze od receptora u mi{i}u i njegovoj
neposrednoj okolici. (Oko 40% svih vlakana `iv~anog
ogranka za mi{i} je senzibilno.) Ta senzori~ka inervacija
polazi od mi{i}nih vretena, Golgijevih tetivnih organa i
slobodnih `iv~anih zavr{etaka. Uz njih se u mi{i}nom `iv-
~anom ogranku nalaze simpati~ka vlakna, motori~ka a-
-vlakna radne muskulature i tanka motori~ka g-vlakna
koja inerviraju miofibrile na polovima stanica mi{i}nih
vretena.
Mi{i}ni tonus osobina je mi{i}a koja ovisi o
cjelovitosti spinalnoga refleksnog luka, koji po~i-
nje s mi{i}nim vretenom, a zavr{ava na mi{i}nom
vlaknu. Prilago|ivanje mi{i}nog tonusa pri odr-
`avanju polo`aja ili u pokretu je refleksno. Preki-
PATOFIZIOLOGIJA 1047
 34.2.2. 34 Poreme}aji motori~kih i senzori~kih funkcija `iv~anog sustava

danje elementarnoga spinalnog refleksnog luka u

njegovu aferentnom senzibilnom ili eferentnom
motori~kom dijelu dovodi do gubitka mi{i}nog
tonusa, hipotonije ili do atonije. Pove}anje mi{i-
}nog tonusa razvija se u sklopu tzv. piramidnih i
ekstrapiramidnih o{te}enja, ali i pri hiperaktiv-
nosti perifernih neurona, kao {to je neuromioto-
nija.
Spinalna kontrola pokreta je va`na, ali je, me-
|utim, va`nija supraspinalna, cerebralna: prem-
da u smanjenom opsegu, pokret je mogu} i nakon
prekida elementarnoga refleksnog luka. Auto-
matski, a napose voljni pokreti programirani su
supraspinalno pa do aktivacije antagonisti~kog
mi{i}a dolazi i prije nego {to je po~ela aktivnost
mi{i}a koji izvodi pokret. Osim toga, prakti~no
ne postoji posve izolirana mi{i}na kontrakcija; i
najjednostavniji pokret (npr. abdukciju u rame-
nom zglobu) prate pokret i kontrakcije mi{i}a
koji osiguravaju ravnote`u tijela u prostoru (kon- Slika 34-10. Gornji motori~ki neuron i njegov spoj s donjim mo-
tori~kim neuronom.
trakcija mi{i}a kontralateralnog kuka itd.), a za
to je potrebno {iroko programiranje.

34.3.1. Kortikospinalni put i njegovi

34.3. Motori~ki `iv~ani
poreme}aji
Motori~ku aktivnost sredi{njega `iv~anog sustava
nadzire me|usobna komunikacija mo`dane kore, malog
mozga i bazalnih ganglija. Mo`dana kora na periferiju ut-
je~e izravno putem piramidnog sustava (kortikospinalni i
kortikobulbarni put) ili, posredno, putem ekstrapiramid-
nih polisinapti~kih putova (kortikoretikulospinalni, kor-
tikorubrospinalni itd.). Bazalni gangliji i mali mozak
reguliraju motoriku najve}im dijelom svojim utjecajem
na motori~ku koru. Tradicionalno vi|enje motori~ke kon-
trole uklju~uje gornji motori~ki neuron ~iji aksoni silaze
kroz stra`nji dio kapsule interne, mo`dane pedunkule i
piramidni put. Nakon kri`anja u produ`enoj mo`dini a-
ksoni se izravno ili posredno dodiruju sa stanicama pred-
njeg roga kralje`ni~ne mo`dine odnosno donjega motor-
i~kog neurona (sl. 34-10).
Mnogi silazni motori~ki putovi kontroliraju aktivnost
donjega motori~kog neurona, primjerice: kortikospinal-
ni, kortikobulbarni, retikulospinalni, vestibulospinalni i
rubrospinalni. Najva`niji izvor vi{ih kontrola ~ovjekove
motorike jesu kortikospinalni i kortikobulbarni put.
Osim spomenutih putova, sredi{nji motori~ki `iv~ani
sustav ostvaruje nadzor motorike i s pomo}u dvaju su-
prasegmentnih moduliraju}ih sustava: malog mozga i ba-
zalnih ganglija. Zanimljivo je da ni jedan od tih dvaju
sustava ne komunicira izravno s motori~kim jezgrama
kranijalnih ili spinalnih `ivaca. Bazalni gangliji tako|er
ne primaju neposredne senzori~ke obavijesti s periferije.
poreme}aji
Samo 3–4% aksona kortikospinalnog puta potje~e od
Betzovih piramidnih stanica smje{tenih u V. sloju mo`da-
ne kore u precentralnom girusu; ve}ina potje~e od pira-
midne mo`dane kore (precentralni girus ili polje 4),
zatim polja 6, te parijetalnog re`nja (polje 3, 1, 2 post-
centralnog girusa). Aksoni kortikospinalnog puta silaze
stra`njim dijelom kapsule interne i mo`danim pedunku-
lima, tvore}i piramide u meduli. U donjem dijelu produ-
ljene mo`dine kortikospinalni put se kri`a, prelaze}i na
suprotnu stranu, i nastavlja kao lateralni kortikospinalni
put silaziti kroz stra`nji dio postrani~nih funikula (sno-
pova kralje`ni~ne mo`dine). Manji dio vlakana (oko 10%)
kortikospinalnog puta silazi neukri`en kao prednji korti-
kospinalni trakt u prednjim snopovima medule, prelaze}i
na suprotnu stranu neposredno prije spajanja s ganglij-
skim stanicama.
Sva vlakna kortikospinalnog puta (ukri`ena i neukri-
`ena) djeluju na velike motori~ke stanice u prednjim ro-
govima kralje`ni~ne mo`dine. Spoj s motori~kim neuro-
nima mo`e biti izravan (20–30%) ili posredan, preko int-
erneurona. Oko 70–90% vlakana kortikospinalnog puta
zavr{ava u vratnom (55%) i prsnom (20%) dijelu kralje-
`ni~ne mo`dine, a oko 25% u slabinsko-kri`nom predje-
lu. Kortikobulbarni put obuhva}a aksone koji zavr{avaju
u mo`danom deblu (tegmentumu), ponsu i meduli. Ti pu-
tovi nadziru fine, spretne, voljne pokrete distalnih mi{i}a
udova (napose stopala i {ake). Osim toga, mali broj nji-
hovih aksona utje~e na uzlazne osjetne putove, {to zna~i
da oni mogu kontrolirati ne samo motori~ki izlaz ve} i
osjetni ulaz u sredi{nji `iv~ani sustav.

1048 PATOFIZIOLOGIJA
 34 Poreme}aji motori~kih i senzori~kih funkcija `iv~anog sustava 34.3.1.

Ostali silazni polisinapti~ki putovi, koji se ~esto nazi-
vaju ekstrapiramidnim ili nepiramidnim, kontroliraju
uglavnom automatske pokrete (retikulospinalni, vestibu-
lospinalni, rubrospinalni). Osim toga, nadziru tonus ske-
letnih mi{i}a i odr`avaju posturalne reflekse. Pretpostav-
lja se da su uklju~eni u preuzimanje i oporavak funkcije
nakon o{te}enja kortikospinalnog puta.
O{te}enja kortikospinalnog puta iznad kri`a-
nja u piramidama neposredno uzrokuju kljenut
suprotne strane tijela (hemiplegija) s mi{i}nom
hipotonijom i oslabljenim vlastitim refleksima.
O{te}enje ispod ukri`enja daje istu sliku na ipsi-
lateralnoj strani tijela. Li~no mi{i}je ~esto je za-
hva}eno samo u donjem dijelu zbog obostrane
inervacije gornjeg dijela mi{i}ja lica. Jednostrano
o{te}enje mo`danog debla ~esto je pra}eno isto-
stranim promjenama lubanjskih `ivaca i kontra-
lateralnom slabo{}u udova.
U razdoblju od nekoliko dana do nekoliko tje-
dana nakon o{te}enja mi{i}ni tonus postaje po-
ja~an (spasti~an) kao i vlastiti refleksi (razvoj
klonusa) (v. odjeljak 6.2.1.). Naime, nakon pre-
kida sveze gornjeg i donjeg motori~kog neurona
pojavljuje se preosjetljivost g-vlakana koja poja-
~avaju osjetljivost mi{i}nih vretena, dok a-moto-
neuroni poja~ano reagiraju na proprioceptivne
podra`aje. Tada klini~ki nalazimo poznate sim-
ptome kljenuti, spasti~nosti i hiperrefleksije. Ti
simptomi dijelom nastaju i zbog o{te}enja ostalih
silaznih putova, dok pojava Babinskijevog znaka
zna~i isklju~ivo o{te}enje kortikospinalnog puta.
Babinskijev znak o~ituje se kao dorzalna fleksija
no`nog palca uz skupljanje ostalih prstiju nakon
podra`ivanja stopala. Babinskijev refleks dio je
slo`enijega primitivnog spinalnog fleksornog
refleksa, a fiziolo{ka je pojava samo u prvoj, pa i
u drugoj godini `ivota. Nakon te dobi mo`e se
na}i samo u osoba s o{te}enjem kortikospinalnog
puta, {to uzrokuje »osloba|anje« toga primitiv-
nog spinalnog refleksa. Pri o{te}enju piramidnog
sustava povr{inski refleksi, posebice trbu{ni i
kremasterovi, postaju slabiji ili nestaju (v. odje-
ljak 6.2.1.).
Kljenut noge i ruke jedne strane tijela naziva
se hemiplegija, a nastaje zbog o{te}enja kontrala-
teralnog gornjeg motori~kog neurona. Paraple-
gija je kljenut obiju noga (a razvija se nakon
poprje~nog presijecanja kralje`ni~ne mo`dine
koje odjeljuje oba gornja motori~ka neurona).
Kljenut jednog uda naziva se monoplegija, a svih
~etiriju kvadriplegija. Kljenut slabijeg stupnja
naziva se pareza.
34.3.2. Poreme}aji funkcije bazalnih
ganglija
U klini~koj praksi sustav bazalnih ganglija i njima
srodnih subkortikalnih jezgara uobi~ajeno se naziva eks-
trapiramidnim sustavom. Obja{njenje nazivlja i slo`enog
odnosa bazalnih ganglija prijeko je potrebno za razumije-
vanje njihove funkcije (tabl. 34-2).
Bitan dio sustava bazalnih ganglija ~ini striatopalidni
kompleks, tj. nukleus kaudatus i putamen (strijatum), te
globus palidus. Pod pojmom neostrijatum razumijevaju
se kaudatus i putamen, dok paleostrijatum predstavlja
globus palidus. Sve tri tvorbe ~ine korpus strijatum ili
prugasto tijelo. Supstancija nigra i subtalami~ka jezgra
nisu morfolo{ki dio bazalnih ganglija, ali su funkcional-
no s njima nedjeljivo povezane, pa se redovito smatraju
njihovim sastavnim dijelom. Bazalni gangliji primaju oba-
vijesti iz gotovo svih dijelova mo`dane kore, a to im omo-
gu}uje utjecaj na rad ve}ine mo`danih dijelova. Aksoni
`ivaca primarnoga motori~kog korteksa (polje 4) i osjet-
nih (3, 2, 1) projiciraju se u putamen, dok se asocijacijski
dijelovi frontalnog, parijetalnog, okcipitalnog i tempo-
ralnog re`nja sastaju u nukleusu kaudatusu. Iz strijatuma
aksoni izravno prolaze u postrani~ne i sredi{nje dijelove
globusa palidusa i retikularni dio supstancije nigre (sl.
34-11). Glavni izlazni putovi bazalnih ganglija potje~u
od globusa palidusa koji je recipro~no povezan sa subta-
lami~kom jezgrom, dok se unutra{nji dio projicira u tala-
mus. Druga recipro~na sveza unutar bazalnih ganglija
put je koji ide iz pigmentiranih stanica kompaktnog dije-
la supstancije nigre u strijatum i obrnuto. Jasno je dakle
da su sastavni dijelovi bazalnih ganglija povezani nizom
`iv~anih krugova kojima preko talamusa, mo`danog deb-
la i strijatopalidnog kompleksa utje~u na motori~ku ko-
ru, mo`dano deblo i motori~ki sustav kralje`ni~ne mo-
`dine.
Velik napredak u razumijevanju patofiziologi-
je bazalnih ganglija donijelo je otkri}e (ujedno i
Tablica 34-2. Bazalni gangliji i njihovi poreme}aji
Naziv Tvorba Poreme}aj
strijatum kaudatus i putamen koreja
(neostrijatum) atetoza
palidum globus palidus
(paleostrijatum)
nukleus putamen i globus
lentikularis palidus
korpus strijatum kaudatus, putamen koreja
i globus palidus atetoza
subtalami~ka hemibalizam
jezgra (pokret udova
velikih amplituda)
supstancija kompaktni i Parkinsonova bolest
nigra retikularni dio (tremor, rigidnost,
akinezija)

PATOFIZIOLOGIJA 1049
 34.3.2. 34 Poreme}aji motori~kih i senzori~kih funkcija `iv~anog sustava
Slika 34-11. Neurokemijska anatomija bazalnih ganglija. Krati-
ce: GP – globus palidus, c/p – kaudatus i putamen, P – tvar P, DA
– dopamin, ACK – acetilkolin, 5-HT – serotonin.
prvo takvo u neurologiji) da abnormalnost jed-
noga neurotransmitorskog puta izaziva specifi-
~nu bolest. Dokazano je da nigrostrijatni neuroni
sadr`avaju dopamin kao osnovni neurotransmi-
tor. Zbog nedostatka dopamina nastaje Parkinso-
nova bolest, poznata po izrazitim motori~kim
poreme}ajima. Danas su u pojedinim `iv~anim
krugovima bazalnih ganglija dokazani mnogi ne-
urotransmitori.
Spomenuti nigrostrijatni dopaminergi~ni put
ko~i kolinergi~ne interneurone u strijatumu. Gla-
vni izlazni putovi iz strijatuma koji idu u globus
palidus i supstanciju nigru koriste se inhibicij-
skim neurotransmitorom g-aminomasla~nom ki-
selinom (GABA), koja povratno nadzire nigro-
strijatni dopaminergi~ni sustav. Postoje i pepti-
dergi~ni strijatonigralni i strijatopalidni putovi
koji kao prijenosnike sadr`avaju tvar P i met-en-
cefalin, ali njihova uloga nije potpuno obja{njena.
Najve}i izlazni putovi globusa palidusa i retiku-
larnog dijela supstancije nigre prema talamusu i
mo`danom deblu tako|er su GABA-ergi~ni. Kor-
tikostrijatni putovi kao prijenosnik upotrebljava-
ju glutamat, dok su talamostrijatne projekcije
kolinergi~ne, a obje djeluju ekscitacijski. Unutar
strijatuma najvi{e je kolinergi~nih interneurona.
1050 PATOFIZIOLOGIJA
Bolesti bazalnih ganglija o~ituju se kao pore-
me}aji pokreta, i to u dva osnovna oblika: kao si-
roma{tvo pokreta (akineti~ko-rigidni sindrom) i
kao obilje nehoti~nih pokreta (koreoatetoze i
diskinezije). Temelj funkcije bazalnih ganglija ~i-
ni ravnote`a dopaminergi~nog i acetilkolinergi-
~nog prijenosni~kog sustava. Hipofunkcija dopa-
mina i posljedi~na hiperfunkcija acetilkolina do-
vode do akineti~ko-rigidnih oblika bolesti, a hi-
perfunkcija dopamina s posljedi~nom hipofunk-
cijom acetilkolina uzrokuje korealne smetnje.
34.3.2.1. Akineti~ko-rigidni sindrom
Parkinsonova bolest najizrazitiji je primjer
akineti~ko-rigidnog sindroma, tj. siroma{tva po-
kreta. O~ituje se kao tremor, rigidnost i akinezi-
ja. Akinezija se iskazuje kao nemogu}nost zapo~i-
njanja i izvo|enja uobi~ajenih voljnih pokreta u
svakida{njem `ivotu (ustajanje, hodanje, pisanje
itd.). Bolesnikovo lice izgleda poput maske, bez
spontanih osje}ajnih reakcija. Rigidno{}u se na-
ziva hipertonija mi{i}a, tj. jednolik otpor za vrije-
me pasivne kretnje; on ja~e zahva}a antigravita-
cijsku mi{i}nu skupinu. Vlastiti refleksi nisu po-
ja~ani. Tremor je u Parkinsonovoj bolesti pravi-
lan, ritmi~an, frekvencije 5–7 Hz, a pojavljuje se
u mirovanju. Patofiziolo{ka podloga bolesti je
degeneracija kompaktnog dijela supstancije ni-
gre, ~ime dolazi do hipofunkcije nigrostrijatnih
dopaminergi~nih `ivaca i smanjenja aktivnosti
dopamina u strijatumu. Slabljenje dopaminergi-
~ne inhibicije uzrokuje prevlast i hiperfunkciju
acetilkolina u interneuronima strijatuma. Tako
poznata biokemijska podloga omogu}uje i racio-
nalno lije~enje koje se sastoji u primjeni bioke-
mijskog prethodnika dopamina (L-dopa) radi na-
domje{tanja funkcije dopaminergi~nih `ivaca, ili
pak u primjeni blokatora kolinergi~nih receptora
radi potiskivanja hiperfunkcije acetilkolina.
34.3.2.2. Koreoatetoze i diskinezije
Suprotan primjer Parkinsonovoj bolesti je ko-
reja, kao najizrazitiji primjer pojave obilja neho-
ti~nih pokreta. Tipi~an primjer te skupine bolesti
je Huntingtonova bolest. Uz demenciju i hipoto-
niju mi{i}a postoji obilje brzih, nehoti~nih, ne-
svrhovitih pokreta, poput trzaja. Kretnje se iz-
mjeni~no pojavljuju na razli~itim dijelovima tije-
la, ali nisu ritmi~ne. Ispreple}u se s voljnim po-
 34 Poreme}aji motori~kih i senzori~kih funkcija `iv~anog sustava
kretima i ometaju ih. Morfolo{ki se nalazi izrazit
gubitak neurona u strijatumu te u frontalnim i
parijetalnim re`njevima. Patofiziolo{ku podlogu
bolesti ~ini smanjena koncentracija GABA-e i
acetilkolina u strijatumu. Smanjenje inhibicijskog
utjecaja strijatonigralnih GABA-ergi~nih neuro-
na na dopaminergi~ne `ivce u supstanciji nigri
izaziva njihovu hiperfunkciju i poja~anu inhibici-
ju na kolinergi~ne putove strijatuma. To obja-
{njava upravo suprotnu klini~ku sliku od one u
Parkinsonovoj bolesti. Terapijski pristup sastoji
se u primjeni specifi~nih blokatora dopaminergi-
~nih receptora (neuroleptici).
Ostali primjeri hiperkineti~kih sindroma jesu
atetoza, tj. obilje neritmi~nih, polaganih pokreta
(koji su znatno sporiji u usporedbi s korejom).
Pojavljuju se na distalnim dijelovima udova, licu i
jeziku. Distonija zahva}a mi{i}e trupa i proksi-
malne dijelove udova. Hemibalizam zna~i nagle
trzaje, velikih amplituda, udova jedne strane tije-
la. Smatra se da patogeneza bolesti le`i u o{te}e-
nju subtalami~ke jezgre suprotne strane. U lije~e-
nju se primjenjuju blokatori dopaminergi~nog
sustava, kao kod koreje.
34.3.3. Poreme}aji cerebelarne
kontrole
Poreme}aji hemisfera malog mozga o~ituju se
u hipotoniji (smanjenom otporu pri pasivnom
pokretanju udova), disartriji (usporenom govo-
ru, rije~i su izgovorene nepravilno ili eksploziv-
no), dismetriji (proma{ivanju cilja), adiadohoki-
nezi (nemogu}nosti povezivanja brzih pokreta) i
ataksiji (poreme}ajima uskla|enosti). Neovisno
o motori~koj slabosti poreme}aji koordinacije
mijenjaju smjer i opseg voljnog pokreta, {to nazi-
vamo kineti~kom ataksijom. Mogu}e je i o{te}e-
nje voljne i refleksne mi{i}ne kontrakcije potreb-
ne za odr`avanje polo`aja i ravnote`e tijela pa se
razvija stati~ka posturalna ataksija. O{te}enja ce-
rebralnih hemisfera izazivaju i intencijski tremor
(koji nastaje u pokretu, a izra`en je pred ciljem)
te poreme}aje o~ne motorike (nistagmus).
Spomenuti poreme}aji dijelom se mogu objas-
niti svezama prednjeg i stra`njeg re`nja malog
mozga. Naime, prednji re`anj prima dio spinoce-
rebelarnih putova obra|uju}i tako obavijesti o
stanju mi{i}a, zglobova i tetiva, kao i eksterocep-
34.3.2.
tivna zbivanja. Taj dio kore maloga mozga sadr-
`ava dio aksona iz retikularne formacije u koju
{alje i dio informacija, pridonose}i tako sredi-
{njoj kontroli mi{i}nog tonusa.
O svojoj aktivnosti mali mozak daje podatke
ve}ini dijelova mozga od kojih je dobio obavije-
sti. Uzlazni aksoni spajaju hemisfere malog moz-
ga s nukleusom ruberom, talamusom i mo`da-
nom korom suprotne strane (dentatorubrotala-
mokorteksni put). Zbog ve} spomenutog kri`a-
nja kortikospinalnog puta, utjecaj je maloga moz-
ga na motori~ki sustav istostran.
Purkynjeove stanice imaju inhibicijski utjecaj
na duboke cerebelarne i vestibularne jezgre. To
su dokazala i neurokemijska istra`ivanja kojima
je utvr|eno da se na `iv~anim zavr{etcima stanica
lu~i g-aminomasla~na kiselina (GABA), inhibicij-
ski neurotransmitor. Njihova inhibicija na eksci-
tacijske duboke jezgre vjerojatno je glavni izvor
patofiziologije malog mozga. Naime, interakcija
dubokih jezgara i kore malog mozga ima vode}u
ulogu u ispravljanju i izvo|enju pokreta: ti se
voljni pokreti mogu izvoditi bez sudjelovanja
malog mozga, ali su tada nespretni, nezgrapni i
neorganizirani.
34.4. Patofiziologija epilepsije
Epilepsija je neuropatolo{ko stanje karakte-
rizirano pojavom paroksizmalnih razdoblja pore-
me}ene funkcije sredi{njega `iv~anog sustava.
Napadi su ograni~eni u trajanju i u pravilu rever-
zibilni. Poreme}aji mogu nastati zbog poja~anja
ili pomanjkanja funkcija i mogu zahvatiti bilo ko-
ji tip `iv~ane ili du{evne aktivnosti, premda su
naj~e{}e motori~kog zna~aja. Jedna od osobina
mozga primata je tzv. epilepti~ka reaktivnost.
Prekora~en podra`aj najrazli~itijih modaliteta,
primijenjen izravno ili posredno na ljudski mo-
zak, uvijek daje isti odgovor: toni~ko-kloni~ke
gr~eve odnosno velike epilepti~ke napadaje.
34.4.1. Epileptogeni ~imbenici
Klju~ni su elementi u razvitku epileptoge-
neze: a) ~injenica da membrane nekih neurona
posjeduju svojstva samoniklog ekscesivnog izbi-
janja; b) pojava dezinhibicije, odnosno gubitak
PATOFIZIOLOGIJA 1051
 34.4.1. 34 Poreme}aji motori~kih i senzori~kih funkcija `iv~anog sustava
postsinapti~kog inhibicijskog kontrolnog meha-
nizma i c) odgovaraju}i stupanj ekscitacijskog si-
napti~kog povezivanja s drugim ~lanovima neu-
ronske populacije. Sinkronizacija neuronske po-
pulacije prijeko je potreban ~imbenik razvitka
`ari{nog izbijanja.
Temeljni fiziolo{ki i patolo{ki procesi odgo-
vorni za epilepti~ke pojave mogu se svesti na: 1)
sistemne ~imbenike; 2) epileptogenezu na sta-
ni~noj razini; 3) fiziolo{ke pojave koje nastaju
kao posljedica epilepti~kog napadaja i 4) patolo-
{ke promjene u mozgu odgovorne za epilepti~ki
napadaj. Primjenom mikroelektroda na|ena je
depolarizacija stani~ne membrane kao po~etna
promjena u razvitku napadaja. Poreme}aji kon-
centracije elektrolita u stani~nom i izvanstani-
~nom prostoru, navlastito kalija, natrija i kalcija
naru{avaju membranski potencijal. Tako pove-
}ana koli~ina kalijevih iona u izvanstani~nom
prostoru dovodi do depolarizacije membrane, a
izrazita depolarizacija izaziva epilepti~ki napa-
daj. Klini~ki simptomi, naravno, ovise o kor-
tikalnoj lokalizaciji navedenog poreme}aja.
U posljednje vrijeme ~esto se spominje uloga
cAMP-a, koji je odgovoran za djelovanje neuro-
hormona na stani~nim receptorima. I u fiziolo-
{kim uvjetima amplifikacijski dio membranskih
receptora (adenilil-ciklaza) prevodi odre|eni broj
molekula ATP u cAMP-u. U epilepti~kom neuro-
nu vjerojatno je ta amplifikacijska uloga adenilil-
-ciklaze jo{ izra`enija, {to ima za posljedicu stva-
ranje vi{e cAMP-a. To poja~ava stani~ni odgovor,
odnosno podra`ljivost.
Posebno se va`nom ~ini uloga astroglije u
uklanjanju pove}ane koli~ine izvanstani~ne kon-
centracije kalijevih iona koji se osloba|aju u
tijeku `iv~ane aktivnosti. U napadaju, koli~ina
kalijevih iona u intersticijskoj teku}ini vi{estruko
je pove}ana. Astrociti nakupljaju kalijeve ione
zajedno s teku}inom, a to uzrokuje perifokalni
edem.
34.4.2. Fiziolo{ka podloga
epileptogeneze
U neurofiziologiji bitnoj za razumijevanje me-
hanizma nastanka epilepsije valja istaknuti tri
skupine ~imbenika (tabl. 34-3).
1052 PATOFIZIOLOGIJA
a) Op}i ili metaboli~ki ~imbenici koji dovode do
kolebanja membranskih potencijala. Posljedi-
ca su op}ih promjena u opskrbi stanice. Pri-
mjerice, relativna anoksija smanjuje stani~ne
potencijale, a smanjenje pak temperature ili
neki metaboli~ki procesi mogu izazvati sli~ne
promjene. To vrijedi za sve `iv~ane stanice, a
ne samo za neurone.
b) Uzbu|enje stani~ne membrane uvjetovano je
izvanjskim supraliminalnim podra`ajem.
Membranski potencijal naglo se smanjuje pa
dolazi do njegova obrata (unutra{njost neuro-
na postaje pozitivna, 60 do 65 mV u odnosu
prema povr{ini). Te su promjene nagle i krat-
kotrajne (ms), a posljedica je depolarizacija
stani~ne membrane tzv. razdoblje nepodra`lji-
vosti (refraktarnosti), vrijeme kad stanica nije
sposobna reagirati jednako kao prije (sl. 34-
-12).
c) Najva`niji ~imbenici su kontakti na sinap-
sama. Djelovanjem neurotransmitora nastaju
tzv. postsinapti~ki potencijali (PSP). Za raz-
liku od akcijskih potencijala, oni pokazuju ni-
`u napetost, dulje traju, nakon njih slijedi
razdoblje refraktarnosti i podlo`ni su vremen-
skoj i prostornoj sumaciji. PSP mo`e dovesti
do smanjenja membranskog potencijala, {to
ima za posljedicu depolarizaciju membrane.
Kada takav impuls prije|e kriti~nu granicu,
izaziva pojavu akcijskih potencijala, pa se zbog
toga i zove ekscitacijski postsinapti~ki po-
tencijal (EPSP). U drugom slu~aju PSP mo`e
uzrokovati prolazno pove}anje membranskog
Slika 34-12. Elektrokortikogram pokazuje razli~ite stadije elek-
tri~nog naknadnog izbijanja. Prvi stadij (1) karakterizira asinkro-
no izbijanje poslije kojeg slijedi ritmi~no sinkrono izbijanje (2. to-
ni~ka faza). Kloni~ka faza prikazana je u 3. stadiju, nakon ~ega
slijedi stanje iscrpljenosti (stadij 4) te na kraju 5. stadij sa znako-
vima oporavka.
 34 Poreme}aji motori~kih i senzori~kih funkcija `iv~anog sustava 34.4.2.

Tablica 34-3. Promjene sastava plazme i epilepti~ka aktivnost

Parametar Normalne Ekstremna Epileptogenosta Napadaj u

vrijednosti vrijednost b
`ivotinja
Bez EPI Epilepti~ari
arterijski PO 2 10–13,4 kPa + gm
4 kPa ++ ts + pm ++

300 kPa ++ ++

arterijski PCO 2 4,65–6,10 kPa 4 kPa 0 ++ pm

32 kPa 0 ++

glukoza 3,75–6,0 mmol/L +++ mi ++

1,2 mmol/L + gm

40 mmol/L ++ ++

natrij 135–150 mmol/L 125 mmol/L ++ +++

150 mmol/L ++ ++

kalcij 2,25–2,75 mmol/L 1,7 mmol/L ++ mi ili ts +++

+ gm

magnezij 0,75–1,20 mmol/L 0,6 mmol/L ++ ++

karbamid 3,0–8,0 mmol/L 25 mmol/L ++ ++

amonijak 10–40 mmol/L 500 mmol/L ++ ++

osmolalnost 285–295 mmol/kg 340 mmol/kg ++ ++

a
Epileptogenost se definira kao pojava elektri~nih znakova bolesti na EEG-u. Jedan plus zna~i da se ona nalazi u 0–33% ispitani-
ka, dva plusa da je u 34–66%, a tri plusa da se mo`e utvrditi u 67–100% ispitanika. Kada je to mogu}e procijeniti, njezin specifi~an
izgled definiran je kao pm (petit-mal) – kompleks {iljak-val, koji su u ~ovjeka vrlo pravilni, a pojavljuju se otprilike svake tri sekunde;
gm (grand-mal) – toni~ko-kloni~ka izbijanja, pri ~emu su toni~ka predstavljena hipersinkronim {iljcima visokim i 200 do 300 mV, a
toni~ka ritmi~kim, sve sporijim izbijanjima koja se razrje|uju sve do ravne crte; mi (mioklonus) – kompleksi {iljak-val, ali ne pravilni
kao prilikom petit-mala, nego mnogostruki (2–3) ili bifazni (gdje je jedna faza pozitivna, a druga negativna), ts (toni~ki spazmi) – se-
rija hipersinkronih {iljaka. Kad elektri~na aktivnost na EEG-u samo upu}uje na epilepsiju, ali ne daje mogu}nost definicije njezina
klini~kog oblika, ostavljeni su samo plusevi.
b
Osobe koje imaju elektri~ne (EEG) znakove bolesti, ali ona se klini~ki ne o~ituje.

potencijala odnosno repolarizaciju ili hiper- 34.4.3. Epileptogene ionske promjene

polarizaciju. Zbog smanjenja podra`ljivosti
membrane takav potencijal nazivamo inhibi-
cijskim postsinapti~kim potencijalom (IPSP).
Epilepti~ki neuron pokazuje sposobnost nak-
nadnog izbijanja {to se mo`e smatrati bitnim
elementom epilepti~kog napadaja. Zna~ajke
naknadnog izbijanja izazvanog elektri~nim
podra`ajem razlikuju se s obzirom na struktu-
re koje se podra`uju. Ta je razlika posebice uo-
~ljiva izme|u neokortikalnih i alokortikalnih
struktura (sl. 34-13).
Elektrografski uzorak epilepti~kog neurona je
{iljak, {to se najbolje vidi u toni~koj fazi napada-
ja, a rje|e pri povr{inskim kortikalnim izbijanji-
ma kad nema napadaja (sl. 34-14).
U~inci ionskih promjena u tijeku epileptoge-
neze mogu se sa`eti kako slijedi:
a) U tijeku pretjeranog izbijanja epileptogeni
neuron sadr`ava povi{enu koncentraciju kali-
jevih i kloridnih i sni`enu koncentraciju natri-
jevih i kalcijevih iona.
b) Sni`enje koncentracije kalcijevih iona u izvan-
stani~noj teku}ini ~esto prethodi po~etku
spontane epileptiformne aktivnosti. To sni`e-
nje koncentracije ve}e je nego u normalnoj
mo`danoj kori i mo`e se pojavljivati na atipi-
~nim mjestima. To upu}uje na to da bi uloga
kalcija mogla biti zajedni~ka zna~ajka epilep-
togeneze bez obzira na njezin primarni uzrok.

PATOFIZIOLOGIJA 1053
 34.4.3. 34 Poreme}aji motori~kih i senzori~kih funkcija `iv~anog sustava

Slika 34-13. Dezinhibicija piramidnih dendrita. (A) i (C) orto-

dromni podra`aji izazivaju pojavu ekscitacijsko-inhibicijskih po-
tencijala (EPSP-IPSP). (B) Neposredna depolarizacija dendrita
(A) izaziva izbijanje niza brzih i sporih valova. (D) Perfuzija peni-
cilinom pri ortodromnom podra`aju (strjelica) izaziva paroksi-
zmalno izbijanje u drugom dendritu. Donja superponirana krivu-
lja pokazuje produljen EPSP koji slu`i kao okida~ za samoniklo
izbijanje.

c) Povi{enje koncentracije kalija i sni`enje kon-

centracije kalcija na razini stani~ne membrane
i ulazak klorida u stanicu pogoduju razvitku
epilepti~ke aktivnosti.
d) [irenje epileptogene aktivnosti iz primarnog
`ari{ta olak{ava se neprestanom preraspodje-
lom kalijevih iona u izvanstani~noj teku}ini.
e) Nakupljanje natrijevih iona u stanici i kalije-
vih iona izvan stanice potaknut }e one elek-
trofiziolo{ke stani~ne procese koji pridonose
potiskivanju i zavr{etku epilepti~ke aktivno-
sti.
Epilepti~ki neuroni koji su smje{teni unutar
populacije normalnih stanica mogu djelovati kao
predvodnici (poja~ala) koji sinkroniziraju i nova-
~e sve vi{e okolnih stanica da nepravilno i poja-
~ano izbijaju.
34.5. Osjetni `iv~ani poreme}aji
Osjet je subjektivna funkcija. Izazivanjem od-
re|enih refleksa, mo`e se i bez suradnje bolesni-
ka objektivirati funkcioniraju li pojedini dijelovi
aferentnih struktura u refleksnoj organizaciji ili
ne. Zbog refleksne organizacije perifernog i sre-
di{njeg `iv~anog sustava sve se vi{e govori o sen-
zomotori~kim funkcijama.
Objektivaciji osjetnih poreme}aja mo`e po-
slu`iti elektrofiziolo{ko registriranje propagira-
nih aferentnih potencijala. No cerebralne funkci-
Slika 34-14. @ari{na izbijanja za{iljenih valova iznad desne pre-
centralne regije (elektrode oglavka).
je dekodiranja se ne mogu ispitati druk~ije do
psihofizi~kim testiranjem svjesnih, kooperativ-
nih osoba.
Bez obzira na to koji je dio osjetnog sustava o-
{te}en, nastali poreme}aji funkcije u na~elu se
mogu podijeliti na podra`ajne, pozitivne ili irita-
cijske (hiperfunkcija) i deficitne, negativne (hi-
pofunkcija).
Za razumijevanje podra`ajnih pojava va`no je
poznavati patofiziolo{ke promjene koje nastaju
nakon gubitka neurona na razli~itim razinama
perifernog i sredi{njeg `iv~anog sustava. Obu-
hva}amo ih pojmom denervacijske (odnosno u
podru~ju senzori~kih neurona deaferentacijske)
preosjetljivosti. Dio depriviranih neurona pro-
pada mehanizmom programirane stani~ne smrti
(apoptoza), a pre`ivjeli neuroni razvijaju razli~i-
te stupnjeve preosjetljivosti na cirkuliraju}e neu-
rotransmitore i neuromodulatore, na fiziolo{ke
podra`aje na mjestima preostalih sinapti~kih
kontakata, aktivacijom ranije inaktivnih sinapsi i

1054 PATOFIZIOLOGIJA
 34 Poreme}aji motori~kih i senzori~kih funkcija `iv~anog sustava
stvaranjem novih. Tako nastala denervacijska
preosjetljivost, ovisno o broju pogo|enih neuro-
na i njihovom hijerarhijskom rangu ostaje ~esto
subliminalna, dakle ispod svjesne razine. Dio
neurona, pogotovo onih vi{eg reda aficira svo-
jom aktivno{}u ve}e skupine neurona dovode}i
do pozitivnih klini~kih manifestacija u modalite-
tima osjeta kojima pripadaju. Pri tome denerva-
cija mo`e biti funkcionalna i farmakolo{ka (re-
verzibilne promjene), te organska (djelomi~no ili
potpuno ireverzibilna). S vremenom pozitivna
klini~ka o~itovanja denervacijske preosjetljivosti
slabe, blijede ili i{~ezavaju, a mogu se medika-
mentozno ubla`iti.
Patoanatomsku osnovu perifernih osjetnih
`iv~anih poreme}aja ~ine aksonska degeneracija,
demijelinizacija i Wallerova degeneracija. U Wal-
lerovoj degeneraciji uo~ljiva je je me|uovisnost
aksona i Schwanovih stanica.
Hipoestezija je kao klini~ko o~itovanje osjet-
ne hipofunkcije ponajprije znak redukcije broja
konduktivnih elemenata, ali stanovitu ulogu ig-
raju i dodatni funkcionalni mehanizmi. Ove se
funkcionalne alteracije mogu superponirati na
strukturno o{te}enje ili nastupiti samostalno (pri-
mjer psihogene anestezije i analgezije).
Dvije su va`ne iznimke u klini~kom o~itova-
nju osjetnih poreme}aja. U jednom bolesnik sig-
nalizira poreme}aj a u klini~kom statusu nema
ispadaja osjetne funkcije. Radi se o pozitivnim
osjetnim simptomima koji nastaju zbog preosjet-
ljivosti neuralnih putova, koja nije pra}ena zna-
~ajnijim deficitom provo|enja. U mirovanju je
rezultat testova uredan, ali se simptomi precipiti-
raju testovima po Hoffman-Tinelu, Lhermitteu i
Lasegueu. Mikroneurografski je potvr|eno da su
uzrok tih pojava abnormalna izbijanja du` osjet-
nih putova.
Druga vrsta diskrepancije je suprotnog karak-
tera. Bolesnik nema subjektivne tegobe, a klini-
~ar ih mo`e utvrditi. To je ponajprije slu~aj s
osjetom vibracije. Osjetne informacije s Paccini-
jevih receptora i mi{i}nih vretena nisu dio svjes-
nog osjetnog iskustva.
Parestezijama nazivamo subjektivan osje}aj
mravinjanja, trnjenja, odrvenjenosti, stezanja, ode-
bljanosti te hladnog ili toplog u odre|enom po-
dru~ju opskrbljenom sustavom recepcije i prije-
nosa osjetnih podra`aja. Tegobe nastaju spon-
tano, a kad{to uz to i paroksizmalno. Mogu biti
pra}ene osje}ajem neugode, ako su uz to ja~e, te-
34.4.3.
{ko ih je razlikovati od boli. Posljedica su sni`e-
nja praga podra`ljivosti u osjetnom sustavu, o{te-
}enja mehanizma lateralne inhibicije ali i dener-
vacijske preosjetljivosti osjetnih neurona, kao {to
je ranije navedeno. Podra`ajne osjetne pojave di-
jelimo na parestezije i spontane ili provocirane
boli.
Te su pojave klini~ki simptomi, a ne klini~ki
znakovi. Nastaju stvaranjem abnormalnih impul-
sa u osjetnim vlaknima. Najjednostavniji primjer
su ektopi~na cerebralna izbijanja koja se mogu
registrirati u EEG-u u senzornoj epilepsiji. Ekvi-
valentna izbijanja nastala u primarnim osjetnim
jedinicama mogu spontano ili podra`ajem iza-
zvati parestezije i boli. Smanjen osjet u nekom
modalitetu nazivamo hipoestezijom, dok o ane-
steziji govorimo pri potpunoj neosjetljivosti
(npr. taktilna anestezija, termoanestezija). Hi-
poestezija je ~esto povezana s disestezijom koja
zna~i druk~iju procjenu kvalitete primijenjenog
podra`aja. Ove simptome izazivaju o{te}enja afe-
rentnih osjetnih putova na razli~itim razinama.
Bolesnik mo`e biti svjestan postojanja osjetnih is-
padaja, ali i ne. Prije nego nastanu klini~ki sim-
ptomi osjetnog deficita, potrebno je o{te}enje
znatnog postotka aferentnih osjetnih vlakana.
34.5.1. Periferni osjetni poreme}aji
Periferne osjetne smetnje uzrokovane su dje-
lovanjem fizi~kih, kemijskih, upalnih, degenera-
tivnih i metaboli~kih patolo{kih ~imbenika na
mo`dane i mo`dinske `ivce, mo`dinske korjeno-
ve i `iv~ane pleksuse, te receptore osjetno inervi-
ranih organa. Ta o{te}enja mogu biti izazvana i
cirkulacijskim, autoimunosnim i endokrinim po-
reme}ajima, stanjima manjka tvari i malnutri-
cijom, hipovitaminozama i avitaminozama, kao
primarnim ili pridru`enim uzrocima. Kvaliteta i
kvantiteta osjetnih smetnji odre|ene su smje{ta-
jem i specifi~nostima etiopatogeneze o{te}enja.
Sva `iv~ana vlakna nisu jednako osjetljiva na raz-
li~ite nokse. Debela mijelinizirana A-vlakna naj-
osjetljivija su na mehani~ka priklije{tenja, B-vlak-
na na anoksiju, a C-vlakna na lokalne anestetike.
Receptori propadaju starenjem, u tzv. »dying bac-
k« neuropatijama i slu~ajevima aksonske degene-
racije. Lokalne traume ko`e ili patolo{ki procesi
u ko`i druge naravi mogu tako|er izazvati propa-
danje receptora. Normalni receptori mogu pro-
mijeniti karakteristike svojih reakcija intenziv-
PATOFIZIOLOGIJA 1055
 34.5.1. 34 Poreme}aji motori~kih i senzori~kih funkcija `iv~anog sustava
nom i produljenom uporabom. Poznat je primjer
zamora receptorskog odgovora na ponavljanu
aktivaciju nociceptora C vlakana.
34.5.1.1. Fizi~ki uzroci perifernih osjetnih
poreme}aja
Naj~e{}e se radi o mehani~kim uzrocima: oz-
ljedama ili priklije{tenjima, rje|a su toplinska o-
{te}enja ili o{te}enja zra~enjem.
O{te}enja uzrokovana mehani~kim silama
mogu biti akutna i jednokratna ili kroni~na i po-
navljana. Ozljedni su mehanizmi, prema u~esta-
losti: tlak, nagnje~enje, razvla~enje, ubodne, rez-
ne i strijelne rane i kidanje `ivaca (v. pogl. 22.1.).
U i{~a{enjima i prijelomima osjetni `ivac mo`e
biti primarno o{te}en ozljedom ili se znakovi
o{te}enja pojavljuju nakon stanovite latencije
(tjednima, mjesecima) zbog pritiskanja kalusom,
o`iljkastim tkivom ili zbog anatomski nesavr{e-
nog spajanja prekinutog `ivca.
Kroni~na mehani~ka o{te}enja osjetnih i mje-
{ovitih `ivaca razmjerno ~esto nastaju kao dio
tzv. sindroma anatomskih tjesnaca (~ini se da u
tim sindromima stanovitu patogenetsku ulogu
imaju i popratna nekompresijska o{te}enja `iva-
ca ili korjenova (degeneracijska, vaskularna, in-
fekcijska, toksi~na, metaboli~ka).
Neurapraksija je najbla`i stupanj o{te}enja.
Klini~ki je obilje`ena potpunom reverzibilno{}u
ispadaja koji traju samo nekoliko dana. Patoana-
tomski, radi se o djelomi~nom ili potpunom (seg-
mentnom) o{te}enju mijelinske ovojnice.
Aksonotmeza je naziv za prekid `iv~anog vlak-
na uz o~uvane `iv~ane ovojnice. Posljedica je
Wallerova degeneracija distalnih dijelova vlaka-
na. Budu}i da je o~uvana endoneuralna cijev,
proces regeneracije u potpunosti uspijeva rekon-
struirati tijek `ivca. Najprije postoji potpuni is-
pad osjetne funkcije pogo|enog `ivca (dakako i
motori~kog ako je pogo|en mje{oviti `ivac), a za-
tim po~inje oporavak koji se odvija od proksi-
malnog k distalnom podru~ju inervacije. Primjeri
tog tipa o{te}enja ve} su spomenuti sindromi
anatomskih tjesnaca i radikularni ispadaji uzro-
kovani prolapsom intervertebralnog diska.
Neurotmeza je stanje potpunog prekida `iv~a-
nih vlakana i njihovih ovojnica. To je naj~e{}i is-
hod mehani~ke ozljede perifernih `ivaca, korje-
nova i pleksusa. Spontani oporavak nikad nije
potpun. Nakon presijecanja aksona, aksonski seg-
1056 PATOFIZIOLOGIJA
menti distalno od o{te}enja pre`ive nekoliko da-
na, a poslije toga se dezintegriraju li{eni bitnih
tvari za njihovo odr`avanje, koje dobivaju akson-
skim transportom iz neuronskog perikariona. A-
ksotomija izaziva i promjene u proksimalnom
segmentu, kad{to i s posljedicom stani~ne smrti.
Prema raspodjeli perifernih osjetnih ispadaja
razlikujemo segmentne ili radikularne ispadaje i
ispadaje po tipu raspodjele perifernih `ivaca (sl.
34-15). Granice radikularnih osjetnih ispadaja
neo{trije su, a ispadaji algezije zahva}aju {ire
podru~je od ispadaja taktilnog osjeta. Naprotiv,
pri potpunom prekidu perifernog `ivca analge-
ti~ka zona u pravilu je manja od zone taktilne
anestezije. U monoradikularnim o{te}enjima naj-
~e{}e se nalazi uska traka hipoalgezije ili analge-
zije, jer za pojedine osjetne modalitete postoji
razli~it stupanj prekrivanja susjednih dermatom-
skih podru~ja. Idu}i va`an kriterij razlikovanja
jest prisutnost anhidroti~kih podru~ja ili ispadaja
piloerekcije, koji se susre}u samo pri totalnim ili
subtotalnim presijecanjima perifernih `ivaca.
34.5.1.2. Neuropatije i polineuropatije
Netraumatska i nekompresijska o{te}enja pe-
rifernih i kranijalnih `ivaca obuhva}aju se poj-
movima neuritisa i neuropatije (polineuritisi i
polineuropatije). Upale `ivca u u`em smislu znat-
no su rje|e, a mnogo su ~e{}i toksi~ni, metaboli-
~ki, vaskularni i deficitni uzroci. Oni o{te}uju
metabolizam `iv~anih ili Schwanovih stanica.
Otrovi i deficitna stanja djeluju ponajprije na me-
tabolizam perikariona. Budu}i da se u perikario-
nu sintetiziraju proteini i strujom aksoplazme
pomi~u k distalnim dijelovima `ivca, klini~ki na-
juo~ljivije }e biti smetnje u distalnim dijelovima
zahva}enog `ivca. Polineuropatija je stoga sin-
drom koji naj~e{}e poga|a najdulja `iv~ana vlak-
na. Patoanatomski, nalazi se degeneracija vlaka-
na distalnog po~etka, ~esto pra}ena prijevreme-
nom demijelinizacijom proksimalnih odsje~aka
`ivca. ^e{}e su pritom pogo|ena osjetna vlakna.
Neuronsku ili aksonsku degeneraciju naj~e-
{}e uzrokuju otrovanja te{kim kovinama i lijeko-
vima, te deficitne bolesti. Neki otrovi selektivno
o{te}uju metabolizam Schwanovih stanica s po-
sljedi~nom primarnom demijelinizacijom, dok je
aksonski valjak uglavnom intaktan. Metaboli~ki
poreme}aji obi~no uzrokuju aksonske i mijelin-
ske degenerativne promjene.
 34 Poreme}aji motori~kih i senzori~kih funkcija `iv~anog sustava 34.5.1.

Slika 34-15. Podru~ja segmentne (radikularne) inervacije i inervacije perifernih `ivaca.

Ishemija perifernih `iv~anih struktura tako-
|er mo`e dovesti do osjetnih ispadaja. To se od-
nosi na za~epljenja ili ja~e stenoze ve}ih arterij-
skih stabala ili manjih arterija (vasa nervorum).
Polineuropatijama i polineuritisima zajedni-
~ko je da su osjetni ispadaji vrlo ~esto smje{teni
distalno i simetri~no (u obliku rukavica i ~arapa).
U pravilu noge su ~e{}e i ja~e zahva}ene od ruku.
U po~etku nisu rijetke boli zahva}enih podru~ja.
S napredovanjem bolesti dolazi do {irenja osjet-
nih ispadaja i podra`ajnih pojava k proksimalni-
jim dijelovima. U o{te}enjima kranijalnih osjet-
nih `ivaca naj~e{}e se osjetni poreme}aji pojav-
ljuju u inervacijskom podru~ju druge grane petog
`ivca.
34.5.2. Sredi{nji osjetni poreme}aji
34.5.2.1. O{te}enja kralje`ni~ne mo`dine
O{te}enja stra`njih funikula kralje`ni~ne mo-
`dine mogu izazvati podra`ajne pojave u obliku

PATOFIZIOLOGIJA 1057
 34.5.2. 34 Poreme}aji motori~kih i senzori~kih funkcija `iv~anog sustava

parestezija. Taktilni osjet je ~esto o{te}en, a nje-
gova lokalizacija nesigurna. Istodobno je o{te}e-
no taktilno razlikovanje, a osjet vibracije je skra-
}en ili ugasnuo. Prisutna je i simptomatika senzo-
ri~ke ataksije (poreme}aj uskla|enosti motori-
~kih pokreta koji se pojavljuje pri zatvaranju o~i-
ju, sl. 34-16). ^esto pritom postoji i hiperpatija,
pove}anje taktilne osjetljivosti do neugode ili bo-
li, koja se tuma~i izostankom inhibicijskog utje-
caja o{te}enih vlakana koja provode epikriti~ki
osjet (debela mijelinizirana A-vlakna) na integra-
cijskoj razini kralje`ni~ne mo`dine (u smislu teo-
rije nadzora ulaska informacija, pogl. 12.). Opi-
sani sindrom nosi naziv tabesnog disocijacijskog
tipa, odnosno sindroma stra`njih funikula. Naj-
~e{}e je uzrokovan parenhimskom lui~kom afek-
cijom kralje`ni~ne mo`dine i avitaminozom B 12.
Disocirani ispadaji osjeta nastaju i pri o{te}e-
nju spinotalami~kog puta. Nalazimo klini~ku sli-
ku analgezije i termoanestezije kontralateralnih
dijelova povr{ine tijela i udova ispod razine o{te-
}enja (u jednostranim o{te}enjima). Veliku loka-
lizacijsku vrijednost imaju ovakvi osjetni ispadaji
u centroaksijalnim o{te}enjima kralje`ni~ne mo-
`dine, u blizini mjesta kri`anja spinotalami~kih
putova, kad se pojavljuju bilateralno. Taj tip os-
jetne disocijacije nazivamo siringomijeli~kim.
Susre}e se u siringomijeliji (priro|en rascjep kra-
lje`ni~ne mo`dine), u intramedularnim tumori-
ma, ponekad i u hematomijeliji (sl. 34-16). Budu-
}i da je siringomijelija ~esto lokalizirana u donjoj
vratnoj kralje`ni~noj mo`dini, osjetni ispadaji se
pojavljuju u podru~ju {aka. Izolirana o{te}enja
spinocerebelarnih putova ne nalazimo prakti~ki

Slika 34-16. Neuroanatomski supstrat osjetnih putova. Prikazano je nekoliko shematskih poprje~nih presjeka kralje`ni~ne mo`dine
u razli~itim visinama, te talami~ka i korteksna razina osjetnog sustava. Va`no je uo~iti da se svjesni put za finije kvalitete osjeta (tzv.
epikriti~ni osjet) ne kri`a u kralje`ni~noj mo`dini. Spinotalami~ki put koji provodi tzv. protopatski osjet (prije svega nociceptivne
obavijesti) nakon kra}eg tijeka jednom polovicom kralje`ni~ne mo`dine kri`a se i prelazi na drugu stranu.

1058 PATOFIZIOLOGIJA
 34 Poreme}aji motori~kih i senzori~kih funkcija `iv~anog sustava 34.5.2.

nikada, premda su ti putovi, zajedno s ostalim os-

jetnim putovima, ~esto o{te}eni u bolestima kra-
lje`ni~ne mo`dine.
Potpun prekid (transsekcija) kralje`ni~ne mo-
`dine uzrokuje ispadaj svih kvaliteta osjeta (pot-
puna anestezija) ispod odgovaraju}e razine. Ta-
kav tip o{te}enja mo`e biti uzrokovan ozljedom,
tumorom, krvarenjem, a rje|e upalom (transver-
zalni mijelitis). Sli~ni uzroci mogu dovesti do he-
midisekcije kralje`ni~ne mo`dine i klini~kog sin-
droma nazvanog po Brown-Sequardu (sl. 34-17).
Taj sindrom se uz ipsilateralno (istostrano) o{te-
}enje motorike sastoji od ipsilateralne anestezije
za epikriti~ke modalitete osjeta, vibraciju i kine-
steziju (osjetni putovi stra`njih funikula), te kont-
ralateralne analgezije i termoanestezije (proto- Slika 34-18. A – osjetni ispadaji u sindromu epikonusa; B – osje-
patski osjetni modaliteti, koji se prenose susta- tni ispadaji u sindromu konusa.
vom spinotalami~kog puta). U visini o{te}enja
postoji podru~je s potpunom anestezijom za sve
mikcijske funkcije i defekacije. Me|utim, dok se sindrom
osjetne kvalitete na strani o{te}enja. konusa sastoji isklju~ivo od osjetnih ispadaja, u sindromu
Potpune transverzalne lezije podru~ja epikonusa i epikonusa postoje i odgovaraju}i motori~ki ispadaji (pa-
medularnog konusa izazivaju istoimene klini~ke sindro- reze ekstenzije i vanjske rotacije natkoljenice, fleksije
me. Naj~e{}e ih uzrokuju tumori, ozljede i hernije inter- potkoljenice, pareze stopala i prstiju, odsutan refleks tri-
vertebralnih diskova. U sindromu epikonusa prisutni su cepsa sure).
osjetni ispadaji u dermatomima od L4 do S2, a u sindro- Disocirane smetnje osjeta boli i temperature u podru-
mu konusa nalazimo ispadaje donjih sakralnih (S3-S5) i ~ju lica mogu nastati pri o{te}enju u sredi{njim dijelovi-
kokcigealnog segmenta (sl. 34-18). Klini~ka slika osjet- ma gornje cervikalne kralje`ni~ne mo`dine ili u produ`e-
nih ispadaja u sindromu konusa odgovara tzv. perianoge- noj mo`dini (sl. 34-19). To je tako zato {to je nucleus
nitalnoj anesteziji. U oba sindroma postoje i smetnje

Slika 34-17. Brown–Sequardov sindrom. Nastaje pri jednostra-

nim potpunim o{te}enjima kralje`ni~ne mo`dine. Iscrtkane po-
vr{ine prikazuju podru~ja osjetnih ispadaja odre|ene kvalitete.
Osim prikazanih osjetnih ispadaja, na strani o{te}enja postoje
spasti~ki ili mlohavi motori~ki ispadaji, ovisno o visini o{te}enja
(o{te}enje u podru~ju intumescencija daje mlohave pareze). Slika 34-19. Shema osjetne inervacije ko`e glave i vrata.

PATOFIZIOLOGIJA 1059
 34.5.2. 34 Poreme}aji motori~kih i senzori~kih funkcija `iv~anog sustava
tractus spinalis n. trigemini smje{ten u donjim dijelovima
mo`danog debla, a dijelom i u vratnoj kralje`ni~noj mo-
`dini. Ispadaji su ~esto obostrani. Iz sl. 34-19 mo`e se uo-
~iti za{to visoki cervikalni patolo{ki procesi u kralje`ni-
~noj mo`dini izazivaju najprije ispadaje u zatiljnoj regiji,
a patolo{ki procesi u produ`enoj mo`dini o{te}uju osjet
prednjih dijelova lica. Kad su promjene obostrane, osjet-
ni ispadaji na licu bit }e raspore|eni u koncentri~nim
krugovima poput slojeva lukovice.
Disocijacijske ispadaje u podru~ju lica naj~e{}e izazi-
vaju visoki cervikalni siringomijeli~ki procesi, siringo-
bulbija, bazilarna impresija, gliomi mo`danog debla, ma-
lokad i cerebrovaskularni poreme}aji. O{te}enja produ-
`ene mo`dine (naj~e{}e encefalomalacija) mogu izazvati
jednostrane kontralateralne disocirane osjetne ispadaje
distalno od gornjih cervikalnih segmenata (dio Wallen-
bergova sindroma, uz ipsilateralne motori~ke ispadaje
kranijalnih `ivaca, ataksiju, nistagmus i o{te}enje simpa-
ti~kog `iv~anog sustava). Simptomatiku o{te}enja mo-
`danog debla razli~itih razina ~ini kombinacija ispadaja
odgovaraju}ih kranijalnih `ivaca koji su ipsilateralni o-
{te}enju (ovisno o visini o{te}enja – mezencefalon, pons,
produ`ena mo`dina) i kontralateralnog motori~kog ili
senzori~kog o{te}enja udova i trupa.
34.5.2.2. Talami~ki sindrom
Talami~ki sindrom naj~e{}e nastaje zbog in-
farkcije u irigacijskom podru~ju talamostrijatne
arterije. Uz hiperpatiju nastaje kontralateralni
ispadaj dubokog osjeta, osjeta prostorne i vre-
menske diskriminacije i taktilnog osjeta. Mo`e se
pojaviti i vrlo neugodna bol, ponekad epizodi~ke
naravi, a ponekad trajnija (tzv. talami~ka bol).
Smetnje su rje|e locirane u obliku potpunog
hemisindroma, a ~e{}e zahva}aju manje ili ve}e
areale povr{ine tijela.
34.5.2.3. O{te}enja postcentralne vijuge
O{te}enja osjetnog projektivnog podru~ja u
postcentralnoj vijuzi, odnosno njegovih talami-
~kih sveza dovode do kontralateralnih osjetnih
ispadaja. Ovisno o pro{irenosti i smje{taju o{te-
}enja, mogu nastati potpuni hemisindromi, ili su
ispadaji ograni~eni na manje povr{ine (jedan ud
ili jedan njegov segment). Osjet vibracije je o~u-
van, a postoje poreme}aji u vremenskoj i prostor-
noj diskriminaciji, drugim osjetnim modaliteti-
ma a ponekad i anestezija. U pravilu o{te}enja
postcentralne vijuge ne izazivaju bol.
Podra`ajni simptomi u o{te}enjima tog podru-
~ja se mogu pojaviti u obliku senzitivnih Jackso-
novih epilepti~kih napadaja, koje bolesnik do-
`ivljava kao propagaciju trnjenja i mravinjanja,
1060 PATOFIZIOLOGIJA
kojiput na tipi~an na~in sukladan serijskoj svezi
projektivnih neurona – tzv. Jacksonov mar{. Etio-
patogenetski uzroci o{te}enja postcentralne viju-
ge mogu biti infarkti, tumori, specifi~na i nespe-
cifi~na upalna `ari{ta i granulomi, malformativni
procesi, te trauma (kontuzija) mozga.
34.5.2.4. Fantomske senzacije
Ovaj tip senzacija tako|er spada u osjetne
smetnje centralne geneze. Bolesnici osje}aju iz-
gubljeni ili amputirani ud (dojka, penis, oko itd.).
Osim u modalitetima povr{inskog osjeta, fantom-
ski do`ivljaj mo`e biti i osjet kretanja izgubljenog
dijela tijela jednostavne ili slo`ene naravi, pa ~ak
i iluzija sudaranja sa zaprekom. Obi~no se pri gu-
bitku cijele ruke ili noge fantomski do`ivljava
distalni segment. Vremenom, jakost fantomskih
osjeta slabi i blijedi, uz istodobno »skra}enje«
fantoma, do njegova nestanka u amputacijskom
batrljku (teleskopija). Dosta su ~esti fantomski
osjeti u modalitetu boli.
Misli se da je uzrok fantomskim osjetnim po-
javama prepodra`ljivost denerviranih supraspi-
nalnih neurona. Ta se prepodra`ljivost odnosi i
na neurotransmitorski i bioelektri~ni aspekt neu-
ronske funkcije. Ima i mi{ljenja koja zagovaraju
mo`dinsko, pa i periferno podrijetlo ovih pojava.
Pojave sli~ne ili identi~ne fantomskim osjeti-
ma mogu nastati i u bolesnika s potpunom trans-
sekcijom kralje`ni~ne mo`dine, te u stanjima s
potpunim prekidom brahijalnog pleksusa (trau-
matska avulzija pleksusa).
34.5.3. Poreme}aji specijalnih
senzori~kih sustava
34.5.3.1. Vid
Smetnje vidnog osjeta su posljedica patolo{kih proce-
sa vidnog `ivca, kijazme, opti~kog traktusa, corpus geni-
culatum laterale i opti~ke radijacije, te primarnih i se-
kundarnih kortikalnih vidnih podru~ja. Bez obzira na
mjesto i tip lezije, klini~ke manifestacije ovise o o{te}e-
nju provodljivosti vlakana, odnosno pojavama denerva-
cijske preosjetljivosti. U prvom slu~aju nastaju klini~ke
pojave deficita funkcije (negativne pojave), a u drugom
slu~aju pojave spontane ili provocirane hiperfunkcije
(pozitivne pojave). Negativne pojave su tzv. skotomi, ko-
ji mogu biti pozitivni ili negativni. Pozitivne pojave nazi-
vamo fotopsijama ili fosfenima. Etiopatogenetski ~imbe-
nici su kao i u op}oj patofiziologiji sredi{njeg i perifer-
 34 Poreme}aji motori~kih i senzori~kih funkcija `iv~anog sustava 34.5.3.

nog `iv~anog sustava traume, toksi~na djelovanja (endo-
gena i egzogena), upalni, tumorski, malformativni, en-
dokrinopatski, vaskularni i dismetaboli~ki agensi. Spo-
menuti agensi mogu o{tetiti neuronska tijela, aksone ili
`iv~ane ovojnice.
O{te}enja vidnog osjeta uzrokovana mre`ni~nim bo-
lestima spadaju u podru~je oftalmologije.
Ste~eni poreme}aji razlikovanja boja razlikuju se od
priro|ene sljepo}e za boje u nerazlikovanju plavog i pla-
vozelenog, nestabilnoj naravi defekta i jednostranosti
pojave. Mogu nastati u bolestima razli~itih dijelova vid-
nog puta. Klini~ki se razlikuju ~etiri skupine o{te}enja
prepoznavanja boja: 1) op}i gubitak razlikovanja boja, 2)
gubitak razlikovanja crvene i zelene boje sa skretanjem
fotopske prema skotopskoj funkciji, 3) nerazlikovanje
crvene i zelene boje s normalnom fotopskom funkcijom,
te 4) nerazlikovanje plavo`utog para.
Tip 2 se susre}e u makularnoj distrofiji, tip 3 u retro-
bulbarnom neuritisu, a tip 4 u glaukomu i dijabeti~koj re-
tinopatiji. Akromatopsija je potpuni gubitak sposobnosti
razlikovanja boja u o{te}enjima okcipitotemporalnog i
lingvalnog girusa.
Me|u poreme}ajima funkcije vidnog `ivca naj~e{}a je
upala vidnog `ivca koja mo`e pogoditi samu papilu `ivca
ili njegov retrobulbarni odsje~ak. Papilitis se dokazuje
oftalmoskopski nalazom hiperemije papile vidnog `ivca,
radijalnih eksudata i krvarenja te pro{irenjem arterija i
vena. Naprotiv, u retrobulbarnom neuritisu nalaz papile
vidnog `ivca je normalan, ali se perimetrijski mogu doka-
zati centralni skotomi. U slu~aju potpunog presijecanja
vidnog `ivca patolo{kim procesom u klini~koj slici }e
postojati sljepo}a na jednom oku (amauroza), s odsut-
nom izravnom zjeni~nom reakcijom na svjetlo, a o~uva-
nom konsenzualnom reakcijom na osvjetljenje drugog
oka. Razlog je tome, {to efektorni dio pupilomotori~kog
refleksnog luka i pri jednostranom podra`aju uvijek dje-
luje obostrano. Stoga osvjetljenje slijepog oka ne mo`e
pokrenuti pupilomotori~ki refleks, dok osvjetljenje zdra-
vog oka izaziva stezanje sfinktera zjenice i u slijepom oku
(sl. 34-20)
O{te}enja dijelova vidnog puta opti~ke kijazme,
traktusa i radijacije daju topi~ki patognomoni~ne klini-
~ke ispadaje koje nazivamo hemianopsije i kvadrantopsi-
je (sl. 34-20). Patofiziolo{ki temelj tih poreme}aja je
neuroanatomska arhitektonika prostornog rasporeda `iv-

Slika 34-20. Neuroanatomska podloga ispadaja vidnog polja pri prekidu vidnog puta. Ispadaji vidnog polja tipi~an su primjer to-
pi~nog patofiziolo{kog na~ela svojstvenog osjetnom sustavu. Za nastanak odre|enog ispadaja bitno je mjesto, a ne kvaliteta o{te}e-
nja. Plavom bojom prikazana su mjesta o{te}enja s odgovaraju}im ispadajima vidnog polja.

PATOFIZIOLOGIJA 1061
 34.5.3. 34 Poreme}aji motori~kih i senzori~kih funkcija `iv~anog sustava

~anih vlakana i njihovog djelomi~nog kri`anja. Na slici

34-20, treba uo~iti da se podra`aji iz temporalnih polovi-
na vidnih polja primaju u nazalnim dijelovima mre`nice,
i obrnuto. U podru~ju kijazme vlakna iz nazalnih polovi-
ca mre`nice (temporalne polovine vidnih polja) kri`aju
se i prelaze na drugu stranu u tractus opticus. Stoga opti-
~ki traktus i opti~ka radijacija na lijevoj strani prenose
obavijesti iz desnih polovica vidnih polja, i obrnuto.
Osim toga, vidne informacije iz gornjih dijelova vidnog
polja projiciraju se u donjim dijelovima vidnog puta. Na
sl. 34-20 vidi se da u podru~ju opti~ke radijacije dolazi
do stanovita rasipanja vlakana vidnog puta i njihove tor-
zije, pa su vlakna koja provode vidne obavijesti iz gornjih
dijelova vidnog polja smje{tena lateralnije, a vlakna iz
donjih polovica medijalnije. Stoga pojava hemianopsij-
skih ispadaja i kvadrantopsije u patolo{kim procesima
vidnog puta ima izvanrednu topi~ku vrijednost. Homo-
nimna hemianopsija upu}uje na o{te}enje opti~kog trak-
tusa ili opti~ke radijacije. O~uvana pupilomotori~ka reak-
cija na svjetlo pri tome upozorava na o{te}enje opti~ke
radijacije, a njezina odsutnost na o{te}enje opti~kog trak-
tusa (sl. 34-20). Naime, pri o{te}enju opti~kog traktusa
mogu biti o{te}ene aferentna vlakna pupilomotori~kog
refleksnog luka.
O{te}enja sredi{njeg podru~ja kijazme (adenom hipo-
fize, kraniofaringeom, meningeom turskog sedla, der-
moid itd.) uzrokovati }e bitemporalnu hemianopsiju, a
rje|e }e perikijazmatski patolo{ki procesi dovesti do bi-
nazalne hemianopsije (bitemporalna i binazalna hemia-
nopsija se nazivaju heteronimnom).
Ambliopijom nazivamo gubitak mogu}nosti prostor-
nog razlikovanja, bez o{te}enja vidnog puta. Do amblio-
pije dovodi afekcija jednog oka strabizmom ili ja~om
refraktivnom anomalijom (anizometropijom) u djetinj-
stvu.
O{te}enja vidne kore mogu izazvati hemianopsijske i
kvadrantopsijske ispadaje vidnog polja, ali su tipi~nije
podra`ajne pojave. Kad su te pojave elementarnog zna~a-
ja u obliku svijetlih iskrica, zvjezdica, strjelica ili drugih
jednostavnih geometrijskih likova nazivamo ih fotopsija-
ma. Misli se da na stanoviti na~in ti geometrijski oblici
odra`avaju funkcionalnu organizaciju okcipitalne vidne
kore u kojoj nastaju. Histolo{ku podlogu takvoj funk-
cionalnoj organizaciji ~ini slojevita stupi~asta gra|a tog
podru~ja. Svjetlosni podra`aj mora imati odre|en smjer i
kut propagacije da bi mogao podra`iti odre|ene neuro-
ne. Stoga }e aktivnost tih neurona, podra`ena patolo-
{kim procesom ili kao izraz denervacijske preosjetljivosti
proizvesti istu vrstu opa`aja kao da je podra`aj izazvan fi-
ziolo{ki (sl. 34-21). Fotopsije mogu nastati patolo{kim
podra`ajima bilo koje razine u tijeku prijenosa vidnih
obavijesti od mre`nice do kore, ali su one naj~e{}e korti-
kalnog podrijetla (u primarnoj strijatnoj regiji, Brodma-
novo polje 17). ^ini se da su centralne patogeneze i kad
su perifernog uzroka. Fotopsije su zapravo elementarne
osjetilne obmane. Slo`ene, kompleksne vidne osjetilne
obmane ili vizije izraz su hiperfunkcije asocijacijskih
podru~ja vidne kore (Brodmanova polja 18 i 19) i grani-
~nog temporalnog podru~ja. Bolesnici vide slo`ene ob-
Slika 34-21. Isje~ak hipoteti~kog prostornog ustrojstva neuron-
ske funkcionalne re{etke, kao ilustracija razli~ite veli~ine pojedi-
nih mre`ni~nih polja i njihovih kortikalnih reprezentacija.
jekte, prizore, osobe itd. Fotopsije i slo`ene vidne haluci-
nacije mogu biti dio epilepti~kog napadaja ili aure. Mogu
se pojaviti u hemianopsijskim ispadajima vidnog polja
kao izraz spontanog izbijanja kortikalnih neurona koji su
denervirani (engl. sensory deprivation). Mogu biti oboje-
ne ili su crno-bijele. ^ini se da o tome ne odlu~uje mjesto
patolo{kog procesa, nego kvaliteta i kvantiteta prostorne
i vremenske sumacije izbijanja podra`enih neurona.
Kombinacija podra`ajnih vidnih pojava i simptoma
slabljenja vidne funkcije susre}e se kao patognomi~ni
simptom u auri napadaja migrene. Tzv. scintilacijski sko-
tom (teichopsia, fortifikacijski spektar) daje bljeskove u
obliku fotopsija, koje zapo~inju paracentralno oko fiksa-
cijske to~ke, a zatim se sve br`e {ire k periferiji. Slijedi ih
skotomska pojava (sl. 34-22). Razli~ita brzina {irenja
kroz sredi{nje i periferne dijelove vidnog polja i postup-
no pove}anje fotopsijskih oblika prema periferiji tuma~e
se razli~itom veli~inom mre`ni~nih receptivnih polja od-
nosno njihovih kortikalnih projektivnih mjesta. (sl. 34-
-21). Od po~etka do potpunog razvitka ove pojave
obi~no protekne dvadesetak minuta. Patofiziolo{ku pod-
logu scintilacijskom skotomu ~ini vjerojatno tzv. korti-
kalna {ire}a depresija (engl. cortical spreading depres-
sion), proces koji ima bioelektri~ke zna~ajke subparo-
ksizmalnog epilepti~kog zbivanja, a njegovo postupno {i-
renje preko cijele primarne vidne kore upu}uje na serij-
sko uklju~ivanje pojedinih susljednih neurona.
34.5.3.2. Sluh
Najve}i dio poreme}aja sluha uzrokovan je bolestima
perifernog osjetnog organa. Sluh je u biti mehanorecep-
tivno osjetilo, pa je stoga simptomatika njegova o{te-
}enja razmjerno jednostavna.Va`no je razlikovati zra~nu
i ko{tanu vodljivost zvuka. Na toj razlici osniva se i pod-
jela nagluhosti na provodnu (konduktivnu) i zamjedbenu
(receptivnu) (sl. 34-23 i 34-24). U provodnoj nagluhosti
radi se o bolestima sustava prijenosa zvuka (dakle, pogla-
vito srednjeg uha), dok je zamjedbena nagluhost uzro-
kovana bolestima samog osjetnog Cortijevog organa.

1062 PATOFIZIOLOGIJA
 34 Poreme}aji motori~kih i senzori~kih funkcija `iv~anog sustava
Slika 34-22. Scintilacijski skotom patognomi~na je pojava za napadaj klasi~ne migrene. Sastoji se od svijetlih izlomljenih crta ili bljes-
kova koje se, me|usobno povezane poput zida ili vala, postupno gibaju od sredi{ta prema periferiji. Istodobno se pove}ava brzina {i-
renja i veli~ina bljeskova. Slijedi ih podru~je smanjenog vidnog osjeta (hemianopsijski skotom). F je to~ka fiksacije u vidnom polju.
Slika 34-23. U provodnoj nagluhosti (A) titraju}a se glazbena vi-
lica (uga|alica) pred uhom bolje ~uje na desnom uhu. Kada se ti-
traju}a uga|alica prisloni dr{kom na frontalni dio glave ili medio-
sagitalno na tjeme, zvuk se lateralizira na bolesnu stranu (zbog
ve}e ko{tane vodljivosti). (B). Pri zamjedbenoj nagluhosti zvuk
se i u zra~nom i u ko{tanom prijenosu bolje ~uje na zdravoj stra-
ni.
34.5.3.
Bolesti kohlearnog `ivca i sredi{njih slu{nih putova
uzrokuju nagluhost zamjedbenog tipa.
Naj~e{}i podra`ajni simptom o{te}enja slu{nog orga-
na, odnosno slu{nog puta, jest tinitus. Bolesnici trajno ili
povremeno ~uju na jednom ili oba uha {umove, zvonja-
vu, {i{tanje ili druge elementarne slu{ne pojave. Patofi-
ziolo{ki, radi se o pojavama istovjetnim parestezijama u
modalitetima ko`nog osjeta. Trajno zujanje niskih fre-
kvencija susre}e se u bolestima prijenosnog sustava, dok
su zujanja u vi{im frekvencijama izazvana o{te}enjima
perceptivnog organa i slu{nog puta. Tzv. perioti~ni tini-
tus nastaje zbog kontrakcije mi{i}a u neposrednoj blizini
uha (masseter, tensor tympani), te uz postojanje vaskular-
nih {umova u okolini uha.
Patolo{ke promjene kohleje dovode do promjena i u
senzori~nim i u neuralnim elementima, {to ~ini ote`anim
razlikovanje mjesta lezije. Prema Dixu postoje dva pato-
fiziolo{ka elementa za razlikovanje senzorineuralnog od
kohlearnog o{te}enja. To je naprije nova~enje glasno}e,
odnosno brzo pove}anje glasno}e s pove}anjem jakosti
podra`aja. Tipi~no je za kohlearna o{te}enja, a ne nastaje
u sensorineuralnom o{te}enju. Drugi razlikovni kriterij
je abnormalna slu{na adaptacija koju se susre}e u o{te}e-
njima slu{nog `ivca, a ne u bolestima Cortijevog organa.
Adaptacija se odnosi na brzi pad frekvencije izbijanja. To
zna~i da nakon po~etnog normalnog ili pribli`no nor-
malnog odgovora, reakcija biva sve slabija na kontinuira-
no prisutni podra`aj.
Bolesti slu{nog `ivca nastaju kao posljedica tumora
(neurinom, meningeom), ozljeda temporalne kosti, lo-
kalnih upalnih granuloma i adhezivnih upalnih procesa.
Toksi~ni, metaboli~ki, deficitni uzroci i op}e infekcije
izazivaju o{te}enja slu{nog `ivca na isti na~in kao u peri-
fernim neuropatijama i polineuropatijama. U klini~koj
slici }e postojati jednostran ili obostran tinitus i zamjed-
bena nagluhost manjeg ili ve}eg stupnja.
U bolesti sredi{njeg slu{nog puta gluho}a se malokad
pojavljuje kao siptom (pogotovo izdvojen) o{te}enja sre-
di{njeg `iv~anog sustava. Jednostrana gluho}a mo`e na-
stati u vaskularnim o{te}enjima mo`danog debla (pro-
PATOFIZIOLOGIJA 1063
 34.5.3. 34 Poreme}aji motori~kih i senzori~kih funkcija `iv~anog sustava

Slika 34-24. Rinneov test sluha. A – Nakon {to se titraju}a uga|alica prislonjena na mastoidni nastavak temporalne kosti prestala ~u-
ti, postavi se pred isto uho pa se u zdrave osobe zvuk mo`e ~uti jo{ neko vrijeme jer je zra~na provodnost bolja od ko{tane. B – U pro-
vodnoj nagluhosti uga|alica se ispred uha vi{e ne ~uje. C – U zamjedbenoj nagluhosti uga|alica pred uhom ~uje se neko vrijeme, ali
kra}e nego u zdrave osobe. Ispod slike shematski su dani vremenski odnosi crte`ima zaporne ure.

du`ena mo`dina i pons) i u multiploj sklerozi. Potpuna
obostrana gluho}a s gubitkom vestibularne funkcije kat-
kad se susre}e pri o{te}enjima mo`danog debla. Zbog bi-
kortikalne zastupljenosti slu{nog organa, o{te}enja tem-
poralnog re`nja na jednoj strani u na~elu ne izazivaju glu-
ho}u ili nagluhost. Te{ka bikortikalna o{te}enja me|u-
tim, mogu izazvati te simptome, premda iznimno rijetko.
U bolesnika s patolo{kim procesima u podru~ju tempo-
ralnog re`nja mogu se pojaviti parakuzije i akusti~ke ha-
lucinacije elementarnog tipa (akoazmi). Kad{to nastaju i
slo`ene slu{ne halucinacije poput glasova (foneme). Mo-
gu biti dio aure epilepti~kog napadaja.
34.5.3.3. Osjet ravnote`e
Ravnote`u mo`emo opisati kao sposobnost odr`ava-
nja svrhovitog prostornog odnosa izme|u vlastita tijela i
njegova fizi~kog okoli{a. Ta sposobnost nu`no zahtijeva
normalno funkcioniranje i uzajamnu besprijekornu su-
radnju niza `iv~anih elemenata, prije svega vestibular-
nog, opti~kog, proprioceptivnog i motori~kog sustava.
Vestibularni, opti~ki i proprioceptivni sustav ~ine osjetni
organ ravnote`e u {irem smislu rije~i. Iz njihova infor-
mati~kog materijala motori~ki sustav kao izvr{ni organ
provodi uskla|ene mi{i}ne akcije (sl. 34-25).
Karakteristi~an subjektivan simptom poreme}aja rav-
note`e jest vrtoglavica (vertigo). Mo`emo je definirati
kao halucinacijski do`ivljaj poreme}enog prostornog od-
nosa izme|u vlastitog tijela i okoli{a. Pri tome osje}aj vrt-
nje ili gibanja vlastita tijela nazivamo subjektnim verti-
gom, a osje}aj gibanja okoli{a objektnim vertigom.
Vrtoglavica poglavito nastaje podra`ajem ili bolesti-
ma ampularnih krista polukru`nih kanala membranoz-
nog labirinta unutra{njeg uha, odnosno njegovih central-
nih i perifernih sveza. Patofiziolo{ki, radi se o neskladu
izme|u kvalitete i kvantitete obavijesti koje dolaze iz oba
labirinta, mi{i}nih proprioreceptora i vidnog osjeta. To
je zapravo, simptom poreme}ene organizacije sustava za
odr`avanje ravnote`e. Vrtoglavica je ~esto pra}ena vege-
tativnim pojavama kao {to su mu~nina, povra}anje, zno-
jenje i bradikardija. Sveze vestibularnog puta s vegetativ-
nim strukturama i vagalnim jezgrama u produ`enoj mo-
`dini razlog su nastanka tih pojava (sl. 34-25).
Vrtoglavici je ~esto pridru`en nistagmus, motori~ka
hiperkineti~ka pojava. Mo`emo ga definirati kao tremor
o~nih jabu~ica. Vestibularni podra`aji se prenose najvje-

1064 PATOFIZIOLOGIJA
 34 Poreme}aji motori~kih i senzori~kih funkcija `iv~anog sustava 34.5.3.

Slika 34-25. Neuroanatomija osjeta ravnote`e. Valja uo~iti mnogostrukost veza labirinta uha s kralje`ni~nom mo`dinom, malim mo-
zgom, jezgrama okulomotori~nih ‘ivaca i vagusa, te korom velikog mozga.

rojatnije preko fasciculus longitudinalis medialis na jez-
gre bulbomotori~kih `ivaca, te ovisno o tome kojim su
parom vanjskih o~nih mi{i}a povezani abnormalni vesti-
bularni podra`aji, nastaje nistagmusna hiperkineza u od-
re|enom smjeru (mm. rectus temporalis i nasalis – vodo-
ravno, mm. rectus superior i inferior – okomito, oba kosa
o~na mi{i}a – kru`no). Osim po smjeru, nistagmus se raz-
likuje i prema frekvenciji i amplitudi. Labirintni i vesti-
bularni nistagmus se sastoji od primarne, spore kompo-
nente koja je labirintnog podrijetla i brze, sekundarne,
centralne komponente prema kojoj se (dogovorno) odre-
|uje smjer nistagmusa. Kad se obje o~ne jabu~ice u ni-
stagmusu gibaju istodobno u istom smjeru, govorimo o
asociranom nistagmusu, a u protivnom smjeru je nistag-
mus disociran. Na sl. 34-26 shematski su prikazane zna-
~ajke naj~e{}ih vrsta nistagmusa i njihova topi~ka vrijed-
nost za otkrivanje o{te}enog dijela osjetnih sastavnica
ove slo`ene senzomotori~ke funkcije.
Patofiziologija labirintnih poreme}aja ravnote`e spe-
cijalizirano je otologijsko podru~je.
Bolesti vestibularnog `ivca. Budu}i da je vestibularni
`ivac na putu od unutra{njeg uha do pristupa mo`danom
deblu u ~vrstoj anatomskoj svezi sa slu{nim `ivcem, isti
}e uzro~ni ~imbenici izazvati kompresijska o{te}enja oba-
ju `ivaca (v. prije). Toksi~ni, deficitni i metaboli~ki pore-
me}aji, te op}e infekcije, tako|er mogu o{tetiti funkciju
vestibularnog `ivca. Klini~ki }e biti prisutni simptomi vr-
toglavice i nistagmusa sa zna~ajkama istim kao pri o{te-
}enjima perifernoga vestibularnog sustava (sl. 34-26)
Bolesti sredi{njih vestibularnih putova nastaju u sklo-
pu vaskularnih o{te}enja, multiple skleroze, upalnih po-
reme}aja, tumora te degenerativne bolesti i intoksikacije

PATOFIZIOLOGIJA 1065
 34.5.3. 34 Poreme}aji motori~kih i senzori~kih funkcija `iv~anog sustava

Slika 34-26. Naj~e{}i uzroci i klini~ki oblici nistagmusa.

1. O{te}enje perifernog vestibularnog sustava u desnom uhu. Postoji vodoravni nistagmus u suprotnom smjeru (brza komponenta
ulijevo). Ostaje nepromijenjen u smjeru i amplitudi bez obzira na smjer gledanja.
2. Pareti~ni, okularni nistagmus je polagan, grub s brzom komponentom u smjeru djelovanja pareti~nih okulomotornih mi{i}a (strje-
lica). U supranuklearnim o{te}enjima je asociran, a u nuklearnim i perifernim o{te}enjima pojavljuje se samo na strani pareze. Na slici
ta vrsta nistagmusa prikazana je u parezi pogleda udesno.
3. Cerebelarni nistagmus pomi~e se u smjeru ‘ari{ta, poja~ava se gledanjem u stranu ‘ari{ta, a slabi zatvaranjem o~iju.
4. Pendularni nistagmus u rano ste~enoj slabovidnosti promjenljive je brzine i jakosti.
5. O{te}enja mo`danog debla daju nistagmus usmjeren k ‘ari{tu. Nistagmus se poja~ava gledanjem u tu stranu, a promjenom smje-
ra gledanja mo`e se promijeniti i smjer nistagmusa.
6. Kortikalni nistagmus sa smjerom prema ‘ari{tu o{te}enja.

mo`danog debla, malog i velikog mozga, mogu uzroko-

vati poreme}aj ravnote`e s manje ili vi{e tipi~nom klini-
34.6. Patofiziolo{ka podloga
~kom slikom. Vrtoglavica mo`e biti i simptom aure ili testova motori~kih i
epilepti~kog napadaja.
Netipi~ni osjeti vrtoglavice u sklopu dosta ~estog cer-
senzori~kih funkcija
vikalnog sindroma mogu biti uzrokovani poreme}ajem sredi{njega `iv~anog
vertebrobazilarnog krvotoka. ^e{}e su u mla|oj i sred-
njoj `ivotnoj dobi uzrokovani poreme}ajem propriocep- sustava
tivne funkcije hipertoni~kih mi{i}a vrata. Time su u tim
slu~ajevima periferni uzroci doveli do centralnih patofi- Neurolo{ku dijagnostiku uobi~ajeno je razmatrati u
ziolo{kih pojava. trima me|usobno povezanim dijelovima: anatomska (to-

1066 PATOFIZIOLOGIJA
 34 Poreme}aji motori~kih i senzori~kih funkcija `iv~anog sustava 34.6.

pografska) dijagnoza ozna~ava lokalizaciju o{te}enja, pa- mo`e posredno izazvati poreme}aj njegove funkcije
tolo{ka dijagnoza razja{njava narav o{te}enja, a patofi- zbog pove}anja intrakranijalnog tlaka.
ziolo{ka (funkcijska) dijagnoza pokazuje na~in kako je
neka funkcija poreme}ena.
34.6.2. Testovi procjene
34.6.1. Patofiziolo{ke neurolo{ke funkcionalnog stanja
pojave 34.6.2.1. Motori~ki sustav
Funkcija `iv~anog sustava mo`e biti poreme}ena na Ni jedan test koji se rabi u klini~koj neurologiji ne}e
nekoliko razli~itih na~ina istim ili sli~nim patolo{kim uputiti na to~nu anatomsku ili funkcijsku dijagnozu sta-
procesom. Mogu}e je i obrnuto, da isti patolo{ki proces nja ili poreme}aja, ve} je za to potrebna kombinacija ne-
uzrokuje razli~ite funkcijske poreme}aje. Osnovne vrste koliko testova. Na slici 34-27 prikazani su ustrojstvo i
poreme}aja koji su bitni za razumijevanje promjena funk- najva`nije funkcionalne sveze pojedinih dijelova `iv~a-
cije `iv~anog sustava mo`emo podijeliti na: nog sustava odgovornih za motoriku.
1. Negativna ili paraliti~na o{te}enja naj~e{}i su funk- Ispitivanje mi{i}nog tonusa. Svi pokreti, bez obzira
cionalni poreme}aji. Nalazimo ih npr. pri presijeca- na to jesu li voljni ili nehoti~ni, rezultat su cjelokupne
nju perifernog `ivca. Posljedica je motori~ka i senzo- `iv~ane aktivnosti koja djeluje na primarni motori~ki
ri~ka kljenut podru~ja koje o{te}eni `ivac normalno neuron. Na njih utje~e i fiziolo{ko stanje perifernih `iva-
inervira. ca, neuromuskularnog spoja i mi{i}nih vlakana. Mi{i}ni
2. Pozitivna ili iritacijska o{te}enja zna~e pove}anu ak- tonus krajnji je rezultat mnogih tih utjecaja. Potpuna re-
tivnost dijela `iv~anog sustava. Na primjer, u epilep- laksacija postoji samo kad je tijelo oslobo|eno odr`a-
siji prevelika neuronska aktivnost uzrokuje »pra`nje-
nje« koje dovodi do razli~itih vrsta napadaja. Sli~an
mehanizam odgovoran je za nastanak nekih vrsta spa-
zama, centralne boli, hiperestezije itd.
3. [ok i dijashiza, koji su ~esti u akutnim, opse`nim
o{te}enjima `iv~anog sustava, ozna~uju smanjenje
funkcije tkiva koje okru`uje o{te}enje, rje|e i udalje-
nih podru~ja. Pritom ulogu imaju ireverzibilna ishe-
mija, edem ili pritisak s nizom biokemijskih poreme-
}aja koji ometaju normalan metabolizam `iv~anog
tkiva u okolici o{te}enja. Prolazna stanja gubitka svi-
jesti koja prate i ote`avaju ozljede i ishemije obi~no se
tuma~e neuralnim {okom, a upu}uju na poreme}aj re-
tikularnoga aktivacijskog sustava.
4. Pojava »ustupanja« ili »izmicanja« (engl. release) po-
sljedica je poreme}aja »encefalizacije«. Tim nazivom
ozna~uje se proces u kojem, u tijeku evolucije, vi{a,
slo`enija i kasnije razvijena sredi{ta preuzimaju nad-
zor nad mnogim osjetnim i motori~kim funkcijama
ni`ih, jednostavnijih, prije formiranih mo`danih regi-
ja. Zbog o{te}enja slo`enijih centara, fiziolo{ki podre-
|ene strukture mogu postati aktivne i o~itovati se kao
razli~iti patolo{ki znakovi ili simptomi. Primjer je mi-
{i}na rigidnost u bolesnika s Parkinsonovom bole{}u
ili spasti~nost nakon o{te}enja kortikospinalnog pu-
ta. U prvom slu~aju radi se o poreme}aju normalne
funkcije bazalnih ganglija, a u drugom o smanjenoj
inhibiciji refleksa kralje`ni~ne i produ`ene mo`dine.
5. Sekundarni simptomi posredna su posljedica neuro-
lo{kog o{te}enja. Na primjer, pri gubitku osjeta zbog
dorzalnog tabesa dolazi do pojave tzv. Charcotovih
zglobova. Kad je o{te}en visceralni osjet mokra}nog
mjehura, mo`e se pojaviti prepunjavanje i sekundar- Slika 34-27. Funkcionalna povezanost pojedinih dijelova ‘iv~a-
na slabost m. detruzora. nog sustava odgovornih za motoriku. Shematski je prikazana
6. Znakovi la`ne lokalizacije posljedica su poreme}aja me|usobna povezanost mo`dane kore, bazalnih ganglija i ma-
log mozga. Radi lak{eg prikaza, mali mozak i mo`dano deblo su
udaljenog od mjesta stvarnog o{te}enja. Mo`dani tu-
u sagitalnoj, a ostali dijelovi u koronarnoj projekciji.
mor, koji neposredno ne o{te}uje {esti mo`dani `ivac,

PATOFIZIOLOGIJA 1067
 34.6.2. 34 Poreme}aji motori~kih i senzori~kih funkcija `iv~anog sustava
vanja stava i polo`aja. Refleks istezanja ~ini osnovu
odr`avanja stava bez udjela svijesti. Kad je refleks isteza-
nja aktivan u odr`avanju polo`aja tijela, preko prednjih
rogova kralje`ni~ne mo`dine na njega utje~u impulsi iz
vestibularnog sustava, vidnih sredi{ta i proprioceptivnih
vratnih receptora. Ti »refleksi uspravnog polo`aja« mo-
dificiraju refleks istezanja. Rezultat je odre|eni stupanj
kontrakcije odre|enih mi{i}nih skupina, a to kompenzi-
ra djelovanje sile te`e. Stoga napetost bilo koje skupine
mi{i}a ovisi o ispitanikovu stavu i polo`aju, lokalizaciji
mi{i}ne skupine i mogu}nosti voljnog opu{tanja.
Odstupanja od normalnog tonusa ozna~ujemo kao
pove}anje (hipertoniju) ili smanjenje (hipotoniju). Mo`e
biti uzrokovano promjenama aktivnosti svakog dijela
`iv~anog sustava koji sudjeluje u motori~koj aktivnosti.
O{te}enje gornjega motori~kog neurona u bolesnika
o~ituje se kao spasti~nost, a dijagnoza spasti~nosti po-
stavlja se prepoznavanjem pojave »d`epnog no`i}a«. Spa-
sti~nost je posljedica hiperaktivnosti refleksa istezanja.
Zahva}a razli~ite mi{i}ne skupine tako da udovi zadr`a-
vaju polo`aj prilikom pasivnih pokreta (plasti~nost). Brzi
pasivni pokreti uzrokuju pove}an otpor koji mo`e naglo
popustiti pa govorimo o pojavi »d`epnog no`i}a«. Taj iz-
nenadan nestanak pove}anog otpora izazvan je inhibicij-
skim impulsima iz Golgijevih receptora koji reagiraju
samo na jako istezanje i za{titni su mehanizam protiv ki-
danja mi{i}a.
Nastanak spasti~nosti obja{njavamo sni`enjem praga
sinapti~ke ekscitacije na razini prednjih rogova kralje`ni-
~ne mo`dine. Sni`enje praga nastaje zbog promjena pre-
sinapti~kog zavr{etka, sinapti~kog prijenosnika ili postsi-
napti~ke neuronske membrane odgovorne za ekscitacij-
ske ili inhibicijske mehanizme. Budu}i da spasti~nost
uglavnom ovisi o refleksu istezanja, njezin vrlo rani znak,
nakon o{te}enja gornjega motori~kog neurona, jest poja-
~anje refleksa na istezanje. Prema te`ini o{te}enja slijedi
plasti~ni otpor na istezanje i na kraju se pojavljuje reakci-
ja »d`epnog no`i}a«.
O{te}enje sustava gornjega motori~kog neurona iza-
ziva i pojavu patolo{kog, Babinskijeva znaka ili njegovih
ina~ica. Radi se o hiperaktivnoj polisinapti~koj reakciji u
kojoj se normalno neaktivan pal~ani ekstenzor uklju~uje
u fleksorni refleksni luk izazivaju}i ekstenzornu reakciju.
To je u skladu s op}im poja~anjem napetosti ekstenzora
pri o{te}enju gornjega motori~kog neurona. Kao i druge
nabrojene promjene koje prate spasti~nost, poja~anje to-
nusa ekstenzora tom prilikom nastaje iz filogenetskih
razloga: u skladu s na~elom »ustupanja« osloba|a se sta-
rija (ekstenzorska) funkcija.
Odsutnost ko`nih trbu{nih refleksa negativan je znak
o{te}enja sustava gornjega motori~kog neurona. Slablje-
nje ili odsutnost trbu{nih refleksa posljedica je nemo}i
senzori~kog podra`aja da izazove motori~ku reakciju.
Kad je toni~ka ekscitacija iz vi{ih segmenata poja~ana,
{to se zbiva pri o{te}enju sustava gornjega motori~kog
neurona, senzori~ki podra`aj s ko`e nije vi{e dostatan da
izazove motori~ku reakciju. Pove}ana ekscitacija iz gor-
njeg segmenta izaziva pove}anu napetost trbu{nih mi{i}a
1068 PATOFIZIOLOGIJA
(na strani o{te}enja) i normalan senzori~ki podra`aj post-
aje razmjerno preslab da bi izazvao dodatnu kontrakciju.
Klonus je ekstremni oblik spasti~ne hipertonije. To je
niz ritmi~nih, fazi~nih kontrakcija, isprekidanih razdob-
ljima inaktivnosti refleksa istezanja. U po~etku iznenad-
no pasivno istezanje izaziva refleksnu kontrakciju do-
voljno jaku da se iscrpe mi{i}na vretena. Posljedica je pre-
stanak njihova podra`ivanja motoneurona u kralje`ni-
~noj mo`dini i kratkotrajno razdoblje mirovanja mi{i}a.
Ponovljeno stalno istezanje uzrokuje obnavljanje ciklusa
navlastito kada su a-motoneuroni u stanju pove}ane
reaktivnosti.
Rigidnost je vrsta pove}anog tonusa pri kojem se i fle-
ksorni i ekstenzorni mi{i}i jednako kontrahiraju, uzroku-
ju}i pove}anje otpora pasivnom pomicanju. Taj otpor u
pravilu manje koleba brzinom, a uop}e ne koleba smje-
rom pokretanja (plasti~nost). Pri jako izra`enoj rigidno-
sti pojavljuje se fenomen »zup~anika«. To je ritmi~no
smanjivanje i pove}avanje napetosti frekvencije 5 do 10
Hz. Za razliku od spasti~nosti, osnovni poreme}aj u ri-
gidnosti je povi{enje razine spontane toni~ke aktivnosti u
spinalnom segmentu. To je »ustupljena« neuronska aktiv-
nost, a podrijetlo joj je iznad motori~kog neurona, od-
nosno zahva}a spinalne neurone, a vjerojatno i neurone
mo`danog debla. Na slici 34-28 shematski je prikazan su-
stav refleksa istezanja i me|usobna povezanost a i g-
-motoneurona.
Poseban oblik rigidnosti prati ozljede mo`danog deb-
la pa govorimo o decerebracijskoj ili dekortikacijskoj
rigidnosti. Klini~ki, rigidnost se nalazi u sva ~etiri uda.
Pretpostavlja se da je uzrokovana spontanom aktivno{}u
stanica prednjih rogova kralje`ni~ne mo`dine. Razlog je
pove}ane aktivnosti prekid inhibicijskih signala koji iz
mo`dane kore i bazalnih ganglija odlaze u bulboretiku-
larno podru~je. Polo`aj tijela i udova ovisi o stupnju za-
hva}enosti mi{i}nih skupina i spontanoj aktivnosti sredi-
{ta odgovornih za voljne ili refleksne pokrete. Pove}anje
napetosti najve}im dijelom je posljedica podra`ivanja g-
-motoneurona mi{i}nih vretena, a mnogo manje poslje-
dica izravne aktivacije a-motoneurona.
Hipotonija je stanje smanjenoga mi{i}nog tonusa ta-
ko da su mi{i}i mekani i mlohavi. Nastaje zbog o{te}enja
proprioceptivne ili motori~ke inervacije mi{i}a. Hipoto-
nija se nalazi i pri o{te}enjima koja smanjuju facilitaciju
g-eferentnog sustava, primjerice pri ozljedama ili patolo-
{kim stanjima koja zahva}aju mali mozak. Na slici 34-29
prikazano je nekoliko ~imbenika odr`avanja normalnoga
mi{i}nog tonusa i snage mi{i}ne kontrakcije te njihova
me|udjelovanja. Klini~ki naj~e{}e upotrebljavani testo-
vi, koji se rabe i za procjenu mi{i}nog tonusa, navedeni su
u tablici 34-5.
Mi{i}na snaga. Osim kortikospinalnog i segmentnog
refleksnog utjecaja na motori~ki `ivac, dio motori~ke ak-
tivnosti rezultat je utjecaja drugih silaznih `iv~anih puto-
va. Ti putovi pripadaju subkortikospinalnom sustavu, a
omogu}uju velik broj pokreta kad je o{te}en kortikospi-
nalni sustav. Kortikospinalni put odgovoran je za brzinu i
snagu motorike, {to omogu}uje visok stupanj fragmenta-
cije pokreta, tj. izvo|enje finih pokreta, recimo, prstiju.
 34 Poreme}aji motori~kih i senzori~kih funkcija `iv~anog sustava 34.6.2.

Slika 34-28. Shematski prikaz refleksa na istezanje. Nuklearna vre}a intrafuzalnih mi{i}nih vlakana s aferentnim i g-eferentnim neuro-
nom, ovisno o istezanju ili kontrakciji, uzrokovat }e ekscitaciju ili inhibiciju a-motoneurona. I g i a-motoneuroni pod inhibicijskim su ili
ekscitacijskim utjecajem supraspinalnih mehanizama. Ekscitacija ekstenzora pra}ena je inhibicijom fleksornog neurona.

Tablica 34-4. Metode i na~in klini~kog ispitivanja motorike

Pokazatelj Na~in ispitivanja Podru~ja ispitiva~a Patolo{ki nalaz

(koji se ispituje)
1. tonus otpor pasivnim pokretima ruke i noge, vrat sni`en, povi{en
test njihala ruke i noge – spasti~nost (fenomen d`epnog no`i-
}a)
posturalna fiksacija ruke i noge
fenomen odskoka (engl. rebound) ruke i noge – rigidnost (fenomen zup~anika)
tetivni refleksi ruke i noge, ~eljust
ko`ni refleksi trbu{na stijenka odsutni, slabiji
Babinskijev znak stopalo prisutan

2. mi{i}na snaga aktivni pokreti ruke i noge smanjena

3. uskla|enost prst – nos ruke dismetrija

peta – koljeno noge tremor
brze antagonisti~ke kretnje ruke i noge, jezik hipodijadohokineza

hod spontani nesigurnost

tandemski skretanje
cijelo tijelo
stajanje spontano nemogu}nost
Rombergov test

4. nehoti~ni pokreti promatranje: glava, o~i, trup, udovi tremor,

– amplitude koreja,
– frekvencije atetoza,
– lokalizacije itd. balizam,
spazam,
distonija,
okulogirne krize

PATOFIZIOLOGIJA 1069
 34.6.2. 34 Poreme}aji motori~kih i senzori~kih funkcija `iv~anog sustava

Slika 34-29. Prikaz nekoliko ~imbenika mi{i}nog tonusa. Ekscitacijsko djelovanje ozna~eno je znakom +, a inhibicijsko znakom –.
Primarna aferentna depolarizacija odnosi se na putove koji prenose i izazivaju presinapti~ku inhibiciju. Supraspinalni mehanizmi
utje~u na a i g-motoneurone prete`no posredno, preko interneurona, a u mnogo manjoj mjeri i neposredno. U~inak supraspinalnog
utjecaja jest inhibicija ili ekscitacija motoneurona. Istodobno sa supraspinalnim inhibicijskim ili ekscitacijskim impulsima na spinalni
segment djeluju i podra`aji s periferije. Oni uzrokuju ekscitaciju a-motoneurona agonista uz istodobnu inhibiciju antagonista. Rezul-
tat je tih slo`enih utjecaja to~no odre|ena snaga mi{i}ne kontrakcije.

Pri o{te}enju kortikospinalnog puta nije mogu}e izvesti
takve brze i fine pokrete, jer preostali silazni putovi omo-
gu}uju samo grubu motori~ku aktivnost.
Znakovi o{te}enja funkcije gornjega motoneurona
klini~ki se o~ituju kao slabost ili ~ak oduzetost pojedinih
mi{i}nih skupina pa se govori o »negativnim znakovi-
ma«. Njih je najlak{e objasniti prekidom izravnih korti-
kalnih projekcija, posebice onih koje stvaraju neposred-
ne sinapse s distalnim motoneuronima. Time, me|utim,
nisu obja{njene kvalitativne promjene pokreta. Stoga se
pretpostavlja da fino prilago|ena aktivnost svakog do-
njeg motoneurona pridonosi izvo|enju posebnih pokreta
kombinacijom vremenske i prostorne integracije mnogih
ekscitacijskih i inhibicijskih impulsa. Kad je glavni put
zaprije~en, vi{e impulsa u jedinici vremena mora pro}i
kroz preostale aktivne neurone da bi oni izazvali aktiv-
nost motoneurona. Me|utim, najve}a aktivnost gornjega
motoneurona ima odre|ene granice, pa je nakon razara-
nja motori~ke kore ili kortikospinalnog puta potrebna
maksimalna aktivnost odr`anih jedinica da bi se izazvao
pokret. Nakon razaranja raspon aktivnosti ulaznih puto-
va bit }e izgubljen ili drasti~no smanjen, a populacija mo-
toneurona biti }e djelotvorna samo kad se u cijelosti akti-
vira. Time je mogu}e objasniti klini~ka stanja postupnog
o{te}enja gornjega motoneurona: tada se najprije pojav-
ljuje gubitak finih pokreta gdje treba aktivacija mnogih
mi{i}a, tj. neurona, a poslije nastupa pove}ana slabost i
br`i zamor o{te}enog dijela tijela (jer se smanjuje broj
ekscitacijskih impulsa). Nejasno je, me|utim, za{to se na-
kon nekog vremena poslije akutnog o{te}enja smanjuje
intenzitet negativnih znakova. Mogu}e je da su neki neu-
roni samo funkcijski o{te}eni ili postoji dobra prilagodba
({to je vidljivo pri o{te}enjima koja sporo napreduju). Te-
stovi za ispitivanje mi{i}ne snage u klini~kom neurolo-
{kom pregledu uglavnom su orijentacijski (tabl. 34-4).
Uskla|ivanje polo`aja, ravnote`e i voljnih pokreta
obavlja se putem malog mozga i njegovih sveza s mo`da-
nom korom i vi{im centrima s jedne i kralje`ni~nom mo-
`dinom i ni`im centrima s druge strane. Budu}i da je
citoarhitektonika malog mozga uglavnom jedinstvena,
klini~ke razlike pri o{te}enjima njegovih razli~itih dijelo-
va uglavnom se ti~u izvori{ta i odredi{ta putova koji mali

1070 PATOFIZIOLOGIJA
 34 Poreme}aji motori~kih i senzori~kih funkcija `iv~anog sustava
Tablica 34-5. Metode i na~in klini~kog ispitivanja osjeta
Pokazatelj Na~in ispitivanja
(koji se ispituje)
1. povr{inski osjet
lagani dodir dodir smotkom vate ili perom
povr{inski ubod lagan ubod o{trim predmetom
temperatura kovane posude s vodom razli~itih
temperatura (10 °C, 43 °C)
2. dubinski osjet
polo`aj pasivne promjene polo`aja
dubinska bol ja~i pritisak
vibracija glazbena vilica
3. slo`eni osjet
diskriminacija {estarom
grafestezija crte` na ko`i tupim predmetom
stereognozija kovani novac, klju~ i sl.
dvostruko obostrani bolni podra`aj ili dodir
podra`ivanje
mozak povezuju s drugim dijelovima `iv~anog sustava.
Funkcionalno je mali mozak povezan s mo`danom ko-
rom, bazalnim ganglijama, vestibularnim sustavom i kra-
lje`ni~nom mo`dinom, kako je to shematski prikazano
na slici 34-30.
Klini~ki, uglavnom se razlikuju tri sindroma koji od-
govaraju poreme}ajima funkcije razli~itih dijelova malog
mozga. U flokulonodularnom sindromu, odnosno o{te-
}enju bazalnih dijelova malog mozga, pojavljuju se smet-
nje ravnote`e. Sindrom prednjeg re`nja prate smetnje
stajanja (odr`avanja ravnote`e) i hodanja. Nalazimo ga
pri o{te}enju srednjih dijelova malog mozga. O{te}enje
lateralnih re`njeva uzrokuje smetnje uskla|enosti finih
voljnih pokreta pa govorimo o sindromu lateralnog re-
`nja.
Najbolje je obja{njen patofiziolo{ki mehanizam pore-
me}ene ravnote`e pri o{te}enju bazalnih dijelova malog
mozga. Zbog naglog popu{tanja toni~kog, visokofre-
kventnog inhibicijskog utjecaja Purkynjeovih stanica, na
strani o{te}enja vestibularne jezgre postaju hiperaktivne.
Rezultat je da suprotni vestibularni sustav, koji je i dalje
normalno aktivan u odnosu prema o{te}enoj strani, dje-
luje hipoaktivno, pa nastaje slika kao pri o{te}enju su-
protne vestibularne jezgre i `ivca.
Po{to je onemogu}ena normalno visokofrekventna
aktivnost Purkynjeovih stanica prednjeg re`nja, smetnje
hoda i koordinacije zna~e fenomen »ustupanja« aktivno-
sti drugih dijelova malog mozga koji su normalno aktiv-
ni. Primjer je znak uko~enih nogu pri o{te}enju prednjeg
re`nja, jer je poja~an automatski refleks odr`anja polo`a-
ja. Taj refleks prolazi kroz emobliformnu i globoznu jez-
gru, a ko~i ga aktivnost Purkynjeovih stanica prednjeg
34.6.2.
Podru~ja ispitivanja Patolo{ki nalaz
lice, udovi, ostali dijelovi tijela oslabljen, poja~an (rje|e),
prema klini~koj potrebi hiperpatija
prsti ruku i nogu oslabljen
tetive, mi{i}i
nedostaje
maleoli, potkoljeni~na, ilija~na kost
lice, ruke, noge oslabljen, kvalitativno promijenjen
ruke (dlanovi), lice neprepoznavanje
ruke (dlanovi)
ruke (dlanovi), lice, rje|e kvalitativne promjene,
drugi dijelovi tijela neosjetljivost
re`nja. Slabljenje inhibicije zbog o{te}enja Purkynjeovih
stanica ~ini da refleks djeluje aktivnije u odnosu prema
normalno inhibiranoj strani.
Metode dijagnosticiranja poreme}aja motori~ke ak-
tivnosti nastalih zbog o{te}enja malog mozga (tabl. 34-4)
svrstavaju se u tri osnovne kategorije:
1. Ispitivanje normalnog stava, promjene polo`aja i volj-
nih pokreta.
2. Uo~avanje oscilacija ili naglih promjena pokreta ili
stava (npr. ispru`enih ruku). Otkrivanje nepravilno-
sti u opsegu, brzini ili snazi prirodnih ritmi~nih po-
kreta ili usporenja i nespretnosti rukovanja objektom.
Drugim rije~ima, tra`e se tanani znakovi o{te}enja
malog mozga, {to se zatim potvr|uje daljnjim klini-
~kim neurolo{kim testovima.
3. Uporaba testova specifi~nih za o{te}enu funkciju ote-
`ana je nepoznavanjem to~ne uloge malog mozga pri
uskla|ivanju motorike. U klini~koj praksi takvi se te-
stovi malokad rabe. Tu spadaju mjerenje latencije po-
~etka ili zavr{etka voljnih pokreta, mjerenje stupnje-
vanja brzine pokreta, mjerenje poreme}aja uskla|e-
nosti zglobova koji sudjeluju u obavljanju voljnog
pokreta itd.
Nehoti~ni pokreti. Abnormalni pokreti (hiperkinezi-
je) uglavnom su uzrokovani organski, premda neki mogu
biti i psihogenog podrijetla. Za velik broj hiperkinezija
nije poznata to~na lokalizacija o{te}enja, a ni mehanizmi
koji ih uzrokuju. Stoga je dijagnostika poreme}aja koji se
o~ituju kao nehoti~ni pokreti uglavnom opisna, a odnosi
se na amplitudu pokreta, lokalizaciju zahva}enih mi{i-
}nih skupina, brzinu nastanka i trajanja kontrakcije i re-
laksacije i ritam pojavljivanja. Bez obzira na uzrok, svi se
PATOFIZIOLOGIJA 1071
 34.6.2. 34 Poreme}aji motori~kih i senzori~kih funkcija `iv~anog sustava

Slika 34-30. (A) ^etiri najva`nija eferentno-aferentna povratna kruga malog mozga. 1 – spino-cerebelo-spinalni, 2 – vestibulo-cere-
belo-spinalni; 3 – retikulo-cerebelo-retikularni i 4 – cerebro-cerebelo-cerebralni.
(B) Podra`ajni krug malog mozga. Mjesta ekscitacijskih sinapsa ozna~ena su s +, a inhibicijskih sinapsa s –. Aferentna viti~asta vla-
kna {alju kolaterale do jezgara malog mozga, ali je glavno sinapti~ko podru~je u proksimalnim i sekundarnim dendritima Purkynje-
ovih stanica. Mahovinasta vlakna tako|er {alju kolaterale u jezgre malog mozga, ali glavno sinapti~ko podru~je je na granularnim
dendritima. Aferentne sveze s Golgijevim stanicama tipa II, ko{arastim i zvjezdolikim stanicama nisu prikazane.

nehoti~ni pokreti poja~avaju u tijeku emocionalnog uz-
bu|enja i stresa, a smiruju za vrijeme spavanja. Ve}ina
poreme}aja pokreta uzrokovana je bolestima bazalnih
ganglija. Budu}i da ne postoje posebni klini~ki testovi,
dijagnostika poreme}aja nehoti~nih pokreta oslanja se na
promatranje, kako je to navedeno u tablici 34-4.
34.6.2.2. Senzori~ki sustav
Ima vrlo mnogo teorija o na~inu nastanka, prijenosa i
do`ivljavanja osjeta. Razlog je tome ~injenica da jo{ uvi-
jek nisu poznati svi mehanizmi odgovorni za do`ivljava-
nje osjeta. To je dobro vidljivo iz slike 34-31 koja se
odnosi na prijenos bolnog osjeta. O boli kao i o kontroli
ulaza impulsa potanko je bilo rije~i u 13. poglavlju.
Ispitivanje je osjeta najto~nije kad se izvodi s odre|e-
nom namjerom, imaju}i stalno na umu smetnje na koje se
bolesnik tu`i.
Testove osjeta koji se rabe u klini~koj neurologiji
(tabl. 34-5) dijelimo u testove za ispitivanje povr{inskog i
dubinskog osjeta i testove slo`enih vrsta osjeta. Upotreb-
ljavaju se prema stupnju slo`enosti i razini o~ekivanog o-
{te}enja `iv~anog sustava. Pregled senzori~kog sustava
zapo~inje se jednostavnim testovima povr{inskog osjeta,
nakon toga slijedi primjena slo`enijih testova za ispitiva-
nje dubinskog osjeta, a na kraju se ispituju slo`ene vrste
osjeta.
Testovima slo`enih senzori~kih funkcija ispituje se
stanje parijetalnog dijela mo`dane kore. Uloga senzori-
~kih podru~ja parijetalnog re`nja jest zamje}ivanje i raz-
likovanje razli~itih vrsta osjetnih modaliteta. Stoga je za
procjenu funkcionalnog stanja parijetalnog re`nja prije-
ko potrebno postojanje urednog povr{inskog i dubinskog
osjeta. Nadra`aji promijenjeni zbog o{te}enja modaliteta
osjeta na ni`im razinama ote`avaju ili onemogu}uju per-
cepciju i integraciju impulsa u mo`danoj kori i mogu ote-
`ati ocjenu razine o{te}enja. Stoga je dosta te{ko dijagno-
sticirati neurolo{ku razinu poreme}aja; vrlo je va`an re-
doslijed kojim se ispituje osjet (tabl. 34-5): treba i}i od
jednostavnijih k slo`enim testovima. Tehnike izvo|enja
su jednostavne, ali pouzdanost odgovora ovisi o bolesni-
kovoj li~nosti, intenzitetu primijenjenog podra`aja, stup-
nju o{te}enja, bolesnikovu zamoru pri ispitivanju itd.
Prema patofiziolo{koj podlozi znakova o{te}enja os-
jetnog sustava o{te}enja osjetnih putova mogu biti nadra-
`ajna ili »pozitivna« i paraliti~na, ili »negativna«. Te
dvije vrste mogu se pojavljivati istodobno, a znakovi i
simptomi razlikuju se ovisno o vrsti osjeta i razini o{te}e-
nja.
Nadra`ajna ili »pozitivna« o{te}enja proistje~u iz nad-
ra`aja `iv~anih struktura, a do`ivljavaju se kao subjektiv-
ne promjene osjeta. Nadra`ajno o{te}enje nekog podru-
~ja somatosenzori~ke kore izazvat }e osjet istovjetan os-
jetu koji bi se dobio podra`ivanjem odgovaraju}eg peri-
fernog podru~ja tijela.
Nenormalni osjeti koji nastaju kao posljedica nadra-
`aja pribli`no se dijele u parestezije (promijenjen osjet) i
osjet boli. O boli je potanko raspravljeno u 13. poglavlju.
Za parestezije se smatra da su sastavljene od vi{e jedno-
stavnih vrsta osjeta. Pove}ana osjetljivost na primijenjeni

1072 PATOFIZIOLOGIJA
 34 Poreme}aji motori~kih i senzori~kih funkcija `iv~anog sustava 34.6.2.

Slika 34-31. Putovi bolnog osjeta i stupanj pouzdanosti znanja o mehanizmima prijenosa podra`aja. Bolni podra`aji prenose se ‘iv-
~anim vlaknima s periferije u kralje`ni~nu i produ`enu mo`dinu u obliku »brze« i »spore« boli. Podra`aj dalje prolazi kroz srednji mo-
zak i me|umozak, da bi zavr{io u mo`danoj kori. Prolaskom kroz razli~ite strukture podra`aj se »obra|uje«, da bi tek na razini mo`da-
ne kore bio potpuno do`ivljen kao subjektivan osjet boli.

podra`aj (hiperestezija) mo`e biti objektivan znak nadra- lesnik svjestan, ili objektivna, kada bolesnik nije svjestan
`ajnog o{te}enja. gubitka osjetne funkcije i svoje nemogu}nosti da osjeti
Negativna ili paraliti~na o{te}enja mogu biti subjek- primijenjeni podra`aj. Pri subjektivnom tipu bolesnik je
tivna, zbog nedostatka funkcije, npr. sljepo}e, koje je bo- svjestan svojeg poreme}aja i primijenjeni (svjetlosni)

PATOFIZIOLOGIJA 1073
 34.6.2. 34 Poreme}aji motori~kih i senzori~kih funkcija `iv~anog sustava
podra`aj ne pridonosi dijagnozi. S druge pak strane, pri
objektivnom tipu o{te}enja, primjerice pri o{te}enju vib-
racijskog osjeta, bolesnik nije svjestan o{te}enja i ne osje-
}a kad ispitiva~ primijeni odgovaraju}i podra`aj, pa tek
testiranje otkriva o{te}enje. Objektivan na~in dokaziva-
nja o{te}enja je instrumentalno ispitivanje provodnosti
pripadnog `ivca.
Gubitak vibracijskog osjeta ne stvara subjektivan po-
reme}aj osjeta (objektivan je klini~ki znak), ali paraliti-
~na o{te}enja proprioceptivnih vlakana koja provode
dubinski osjet (uklju~uju}i vibracijski osjet) mogu uzro-
kovati pojavu sekundarnih simptoma kao ataksije, koor-
dinacijskih poreme}aja itd.
U bolesnika u kojeg je operativno presje~en `ivac radi
uklanjanja neuralgije poslije se pojavljuje osje}aj »utrnu-
losti« u podru~ju koje je taj `ivac inervirao. Razliku ob-
jektivnih i subjektivnih osjetnih poreme}aja mo`emo ilu-
strirati tim primjerom. Parestezija »utrnulost« subjekti-
Literatura
1. Edgerton VR i sur. Physiology of a microgravity en-
vironment. Invited review: Gravitational biology of
the neuromotor systems: A perspective to the next
era. J Appl Physiol 2000; 89: 1224-31.
2. Obeso JA i sur. The basal ganglia and disorders of
movement: Pathophysiological mechanisms. News
Physiol Sci 2002; 17: 51-5.
3. Winkelstein BA. Mechanisms of central sensitization,
neuroimmunology and injury biomechanics in per-
sistent pain: Implications for musculoskeletal disor-
ders. J Electromyograph Kinesiol 2004; 14: 87-93.
4. Kuntzer T i sur. Clinical features and pathophysiolo-
gical basis of sensory neuronopathies (ganglionopat-
hies). Muscle Nerve 2004; 30: 255-68.
5. Chang BS i sur. Epilepsy. New Engl J Med 2003;
349:1257-66.
6. Ben-Ari Y i sur. The multiple facets of g-amino-
butyric acid dysfunction in epilepsy. Curr Opin Neu-
rol 2005; 18:141-5.
7. D’Ambrosio R i sur. Epilepsy after head injury. Curr
Opin Neurol 2004; 17:731-5.
8. Samil A i sur. Parkinson’s disease. Lancet 2004; 363:
1783-93.
9. Suszkiw J. Presynaptic disruption of transmitter re-
lease by lead. NeuroToxicol 2004; 25:599-604.
Preporu~ene mre`ne stranice i baze podataka
http://www.indstate.edu/theme/mwking/nerves.html (poreme}aji neurotransmisije);
http://www.spinalcordinjury.org/ (ozljede le|ne mo`dine);
http://www.msaa.com/ (multipla skleroza);
http://www.alsa.org/ (amiotrofi~na lateralna skleroza).
1074 PATOFIZIOLOGIJA
van je osjetni poreme}aj (bolesnik ga svjesno do`ivljava),
a objektivno, {to ne do`ivljava, pretragom bi se utvrdio
gubitak svih modaliteta povr{inskog osjeta. »Utrnulost«
je tu »zamijenjeni« osjet. To~an mehanizam zamijenjenih
osjeta nije dokraja razja{njen.
Mje{ovita o{te}enja pojavljuju se u mnogo kombina-
cija. Tako npr. parestezije mogu postojati bez objektivnih
nalaza poreme}aja drugih osjetnih modaliteta (npr. u
multiploj sklerozi).
Bol u neuralgiji mo`e se pojaviti i bez znakova o{te}e-
nja drugih osjetnih modaliteta. S druge strane, bol se mo-
`e pojaviti i u anesteziranim podru~jima (anestezija dolo-
roza) u polineuropatiji, herpesu itd. Nastanak takvih po-
reme}aja tuma~i se povi{enjem praga podra`aja za bol i
prijenosom podra`aja putovima izvan spinotalami~kog
koji je o{te}en (sl. 34-31, »spora bol«), tj. bol se prenosi
putovima koji sporo prenose impulse.
10. Bates G. Huntingtin aggregation and toxicity in
Huntington’s disease. Lancet 2003; 361: 1642-4.
11. Bennett CL i sur. Molecular pathogenesis of heredi-
tary motor, sensory and autonomic neuropathies.
Curr Opin Neurol 2001; 14: 621-7.
12. Chintis T i sur. Immunologic neuromuscular disor-
ders. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: S659-68.
13. Kullmann DM i sur. Neurological disorders caused
by inherited ion-channel mutations. Lancet Neurol
2002; 1: 157-66.
14. Chase TN. Striatal plasticity and extrapyramidal mo-
tor dysfunction. Parkin Rel Dis 2004; 10: 305-13.
15. Ariga T i sur. Recent studies on the roles of antig-
lycosphingolipids in the pathogenesis of neurologi-
cal disorders. J Neurosci Res 2001; 65: 363-70.
16. Pringsheim T i sur. Tics. Curr Opin Neurol 2003;
16: 523-7.
17. Hertz L i sur. Astrocytic control of glutamatergic ac-
tivity: Astrocytes as stars of the show. Trends Neu-
rosci 2004; 27: 735-43.
18. Garcia L i sur. High-frequency stimulation in Parkin-
son’s disease: More or less? Trends Neurosci 2005;
28: 209-16.
Poglavlje
35 Poreme}aji
funkcija
mo`danih
(I. Bekavac, Z. Kova~)
Sadr`aj
35.1. Poreme}aji protoka krvi. . . . . . . . . . . . . . . . . 1075
35.1.1. Poreme}aji mo`danog protoka krvi . . . . . . . . 1075
35.1.2. Ishemija mo`danoga tkiva . . . . . . . . . . . . . . . 1076
35.1.3. Infarkt mozga (mo`dani udar) . . . . . . . . . . . . 1078
35.1.3.1. Ishemi~ni mo`dani udar . . . . . . . . . . . . . . . 1078
35.1.3.2. Hemoragi~ni mo`dani udar . . . . . . . . . . . . . 1080
35.1.4. Pove}anje intrakranijalnog tlaka . . . . . . . . . . 1082
35.1.5. Molekularna i stani~na patogeneza
mo`danog udara . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1083
35.2. Organski psihosindrom . . . . . . . . . . . . . . . . . 1085
35.2.1. Poreme}aji svijesti i pona{anja . . . . . . . . . . . 1085
35.2.2. Poreme}aji memorije, demencija i limbi~ki
sustav . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1086
35.2.2.1. Demencija. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1086
35.2.2.2. Poreme}aji funkcije limbi~kog sustava
i neurologija emocija . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1087
35.2.3. Poreme}aji govora . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1088
35.2.4. Neurolo{ki sindromi uzrokovani o{te}enjem
mo`dane kore . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1090
35.2.4.1. Sindromi uzrokovani o{te}enjem
frontalnog re`nja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1090
35.2.4.2. Sindromi izazvani o{te}enjem
temporalnog re`nja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1091
35.2.4.3. Sindromi uzrokovani o{te}enjem
parijetalnog re`nja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1091
35.1. Poreme}aji protoka krvi
35.1.1. Poreme}aji mo`danog protoka
krvi
Mozak je, metaboli~ki gledano, veoma akti-
van organ. Iako je razmjerno malen, ~ine}i pro-
sje~no 2% ukupne mase tijela odrasla ~ovjeka,
mozak iskori{tava otprilike 20% minutnog sr~a-
nog volumena i 15% ukupne potro{nje kisika.
Glukoza je jedini energijski izvor za mo`dani me-
tabolizam. Za normalnu funkciju mozga potreb-
35.2.4.4. Sindromi uzrokovani o{te}enjem
okcipitalnog re`nja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1092
35.3. Metaboli~ke bolesti sredi{njega `iv~anog
sustava . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1092
35.3.1. Nasljedne bolesti sredi{njega `iv~anog
sustava . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1093
35.3.1.1. Neonatalne bolesti metabolizma S@S-a . . . 1093
35.3.1.2. Infantilne nasljedne bolesti metabolizma
S@S-a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1094
35.3.1.3. Nasljedne metaboli~ke bolesti ranog
djetinjstva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1094
35.3.1.4. Nasljedne metaboli~ne bolesti koje se
pojavljuju u kasnomu djetinjstvu i
adolescenciji . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1095
35.3.1.5. Nasljedne metaboli~ke bolesti S@S-a u
odraslih . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1095
35.3.1.6. Mitohondrijske bolesti . . . . . . . . . . . . . . . . . 1095
35.3.2. Ste~ene metaboli~ke bolesti mozga . . . . . . . 1096
35.4. Poreme}aji likvora i hemato-likvorske
barijere . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1096
35.4.1. Fiziologija cerebrospinalnog likvora . . . . . . . 1096
35.4.2. Poreme}aji cerebrospinalnog likvora . . . . . . 1097
35.5. Analiza likvora . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1099
Literatura. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1101
no je prosje~no 500 mL kisika i 75–100 mg glu-
koze svake minute, ukupno 125 grama glukoze u
danu.
Mo`dani je protok krvi normalno 50 mL na
100 g mo`danoga tkiva u minuti, a mo`dana po-
tro{nja kisika prosje~no je 3,5 mL/100 g u minu-
ti. Mozak mo`e kompenzirati smanjeni protok
krvi do vrijednosti 20–25 mL/100 g/min pove}a-
njem ekstrakcije kisika iz krvi.
Aktivnost mo`danih stanica regulira energij-
sku potro{nju i mo`dani krvotok. Za normalnu
funkciju i pre`ivljenje neurona bitno je imati su-
stav koji je sposoban odr`avati konstantni dotok
1075

Slika 35-1. Anatomski prikaz luka aorte i velikih arterija s njiho-
vim glavnim granama.
krvi relativno neovisan o sistemnoj cirkulaciji. Ta
sposobnost mo`dane cirkulacije naziva se autore-
gulacijom. Mo`dani je protok krvi u granicama
normale kad je srednji arterijski tlak izme|u 6,7 i
20 kPa. Kod kroni~ne sistemne hipertenzije do-
nja i gornja vrijednost autoregulacije su povi{e-
ne, omogu}uju}i pove}anu toleranciju na akutnu
hipertenziju, odnosno pove}anu senzitivnost na
hipotenziju.
Mo`dane arterije posjeduju dva mehanizma
autoregulacije: mo`dane arteriole su`avaju se
kad je sistemni krvni tlak povi{en, odnosno dila-
tiraju se kad je krvni tlak sni`en.
Hiperkapnija izaziva vazodilataciju i pove}ani
protok krvi, a hipokapnija ima suprotan u~inak
1076 PATOFIZIOLOGIJA
35 Poreme}aji mo`danih funkcija
(vazokonstrikciju i smanjeni protok krvi). Inha-
lacija 5% CO2 pove}ava mo`dani protok krvi
50%, a 7% pove}ava ga 100%.
Promjena parcijalnog tlaka kisika ima supro-
tan i manje izra`eni u~inak: udisanje 100% O2
snizuje mo`dani protok krvi 13%, dok ga 10%
O2 pove}ava 35%. Mehanizam autoregulacije ni-
je poznat. Ti mehanizmi ne samo da imaju pro-
tektivnu ulogu pove}anjem dotoka kisika i otkla-
njanja metabolita pri hipoksiji, ishemiji te o{te}e-
nju tkiva, nego omogu}uju trenutnu regulaciju
lokalnog protoka krvi koji su bitni za normalnu
mo`danu funkciju.
35.1.2. Ishemija mo`danoga tkiva
Ishemija mozga zna~i smanjenje mo`danoga
protoka krvi. Pre`ivljenje mo`danoga tkiva ovis-
no je o intenzitetu i trajanju ishemije, te o posto-
janju kolateralnog krvotoka. Kod mo`danog
protoka krvi od 20 mL/100 g/min pojavljuju se
elektroencefalografske (EEG) promjene. Kad se
protok snizi ispod 20 mL/100 g/min, opskrba
mozga kisikom postaje nedostatna. Pri mo`dano-
me protoku krvi od 10 mL/100 g/min, stani~ne
membrane i funkcija neurona znatno su zahva}e-
ne. Neuroni ne mogu pre`ivjeti dugo kad se pro-
tok snizi ispod 5 mL/100 g/min.
Kad neuroni postanu ishemi~ni, nastupa niz
biokemijskih promjena, koje potenciraju stani-
~na o{te}enja i ubrzavaju smrt stanice (v. pogl.
4.5. i 6.). Kalij izlazi u izvanstani~ni prostor, a
kalcij ulazi u stanicu. Te promjene znatno ograni-
~avaju sposobnost unutarstani~nih membrana da
nadziru protok iona i izazivaju disfunkciju mi-
tohondrija. Smanjena dostupnost kisika dovodi
do stvaranja kisikovi slobodni radikali (v. pogl.
11.9.). Ti slobodni radikali peroksidiraju masne
kiseline u stani~nim organelama i plazmatskim
membranama, o{te}uju DNA i stani~ne proteine,
te pove}avaju osloba|anje glutamata iz presina-
pti~kih zavr{etaka. Taj slo`en proces te{ko o{te-
}uje stani~nu funkciju te, ako je dovoljno dugo-
trajan, uzrokuje smrt stanice (neurona i glije).
Sa smanjenjem koncentracije kisika u tkivu
anaerobna glukoliza dovodi do nakupljanja mli-
je~ne kiseline, te smanjenja pH. Tako nastala aci-
doza dodatno o{te}uje metaboli~ku funkciju sta-
nice.
 35 Poreme}aji mo`danih funkcija 35.1.2.

Slika 35-2. Ishemi~na kaskada. Lijeva polovina dijagrama pokazuje metaboli~ke putove koji sudj