Jelutak

3. Főbb Jelutak
1. G protein-kapcsolt receptor által közvetített jelutak
2. Enzim-kapcsolt receptorok által közvetített jelutak
3. Egyéb jelutak
 1.
I. G-protein-kapcsolt receptorok
által közvetített jelutak

1. A cAMP másodlagos hírvivő rendszer

2. A foszfoinozitol másodlagos hírvivő rendszer

 2.
A cAMP másodlagos hírvivő rendszer
ionok
ligand
G protein
adenil cikláz

AC foszfát
csoport
zárt nyitott
ioncsatorna ioncsatorna

Katalitikus
aktivált PKA
alegység cAMP
szabályozó
alegység

Nincs génexpresszió változás

protein kináz A (PKA) Inaktív

Earl W. Sutherland „A cAMP mint másodlagos hírvivő szerepének tisztázásáért” (1971)

 3.
A cAMP másodlagos hírvivő rendszer
sejtmembrán
AC

Katalitikus
alegység cAMP
szabályozó Van génexpresszió változás
alegység

inaktív Protein kináz A (PKA) aktivált PKA

CREB RNS pol II RNS pol II

Transzkripció

CRE TATAA CRE TATAA

CRE: cAMP-response element
CREB: CRE-binding protein
CBP: CREB-binding protein sejtmag
 4.
A foszfoinozitol másodlagos hírvivő rendszer
sejt membrán

PIP2 DAG
sejtválasz
G-protein-kapcsolt
receptor Aktivált PLC-
Aktivált Gq Aktivált PKC
alegység

Ca2+
IP3

Ca2+ csatorna (IP3 receptor)

Ca2+

PLC: phospholipase C
PIP2:phosphatidyl inositol-4,5-biphosphate
IP3: inositol-1,4,5-triphosphate
DAG: diacylglycerol Endoplazmás retikulum lumene
 A G protein közvetlenül is hathat 5.

egy ioncsatornára

ionok
ligand
G protein-kapcsolt receptor

zárt nyitott
ioncsatorna ioncsatorna
G protein

aktivált -komplex

aktivált alegység
II. Enzim-kapcsolt receptorok
által közvetített jelutak

1. MAP kináz útvonal

2. Jak/STAT útvonal
3. NF B jelút
4. TGF- /SMAD jelút
 6.
Receptor tirozin kináz &
a Ras aktiválása
PDGF
dimer jelmolekula

Aktivált Ras
Inaktív Ras

Inaktív Aktivált Aktivált Adaptor protein

receptor tirozin receptor tirozin kináz intracelluláris jelmolekulák (Grb-2) Ras aktiváló protein
kináz
(Ras- GEF)

Aktiválás kereszt-foszforilálással

FUNKCIÓK:
OZMOTIKUS SOKK, HŐSOKK
GYULLADÁS
MITÓZIS
SEJTDIFFERENCIÁLÓDÁS
PDGF : platelet-derived growth factor; vérlemezkéből számazó növekedési faktor
APOPTÓZIS
 7.
Ras/MAP kináz jelút
Ras MAP-kináz-kináz-kináz

Aktivált Ras protein

MAP-kináz-kináz

MAP-kináz

Protein X Protein Y

Változás a protein aktivitásban

Transzkripciós Transzkripciós
Faktor A Faktor B

Változás a génexpresszióban
 GF: növekedési faktor
8.
Ras útvonalak Ras (inaktív)

Adaptor proteinek
(Grb-2, SHC, stb.) Ras aktiváló protein
(GEF: pl. SOS1)
Ras effektor útvonalak

TIAM1 PI3K RAF1 RALGDS PLC

Rac PDK1 MEK Ral PKC

Act ERK/MAP Pld

Citoszkeleton Vezikulum
Túlélés Szaporodás Ca2+ „jelzés”
szerveződés szállítás
 9.
A jelutak kapcsolódnak egymáshoz
G-protein-kapcsolt receptor Receptor tirozin kináz

G-protein G-protein PLC Grb2 (adaptor protein) PI 3-kináz

Ras-GEF
IP3 DAG
Adenil cikláz PIP3
Ras
Ca2+
MAP-kináz-kináz-kináz
cAMP PDK1
Kalmodulin
MAP-kináz-kináz

PKA CaM-kináz PKC MAP-kináz PKB

Transzkripciós faktorok Egyéb cél-proteinek

 A JAK/STAT útvonal
-interferon
10. Citokin receptor

Jak Jak Jak Jak

Az aktivált JAK molekulák

Kereszt-foszforiláció
foszforilálják a receptort STAT2
STAT1
STAT-ok dokkolása, majd
JAK általi foszforilációja
citoplazma
STAT-ok disszociációja a
Jak-ról, majd dimerizálódás

Génszabályozó fehérjék FUNKCIÓ:

Pl. VÍRUSOK ELLENI VÉDEKEZÉS
transzkripció
Sejtmag
-interferon cél-gén promótere

A másodlagos hírvivőrendszer alternatívája

 11.
A citokin jelfolyamat negatív szabályozása
Cytokine
Citokin receptor Sejtmembrán

SOCS1 JAK JAK PTP

Ub
JAK
CIS
SOCS3
Proteaszóma

STAT STAT
PTP
STAT
Sejtmag

STAT
PIAS PTP
STAT

STAT (signal transducers and activators of transcription)

SOCS (suppressor of cytokine signaling)
PIAS (protein inhibitors of activated STATS)
PTP (protein tyrosine phosphatases)
Transzkripció CIS (cytokine-inducible SH2-protein)
Ub (ubiquitin)
 12.
A citokin jelfolyamat negatív szabályozása
A STAT-ok DNS-kötő
STAT aktivitásának gátlása
STAT
PIAS 1/3

Transzkripció x
HDAC

STAT ko-represszor STAT Ko-represszorok odavonzása,

STAT komplex STAT epigenetikai gátlás
PIAS 1/3

Transzkripció Transzkripció x
SUMO
STAT SUMO konjugáció
STAT
PIAS

STAT (signal transducers and activators of transcription

PIAS (protein inhibitors of activated STATS)
HDAC (histone deacetylase) Transzkripció x
SUMO (ubiquitin-related modifier)
 13.
TGF-β/SMAD jelút FUNKCIÓK:
OSZTÓDÁS
DIFFERENCIÁLÓDÁS
APOPTÓZIS
TGF- SEJT HOMEOSZTÁZIS

Szerin/treonin
kináz domén
Smad 2

TGF- receptor TGF- receptor

(II-es típus) (I-es típus)

Smad 4

Génszabályozó fehérjék

Transzkripció

TGF- cél gén promótere

TGF: transfroming growth factor
 Az NF- B aktiválása TNF- által 14.
TNF- trimer
TNFR1 receptor

TRADD
RIP TRAF2
FUNKCIÓK:
GYULADÁS
IMMUNVÉDEKEZÉS

Iκ-B kináz Nemo Nemo

A foszforlilált I -B ubikvitációja és
(IKK) Aktivált IKK- degradációja a proteaszómákban

I -B NF- B
Az NF- B migrációja a sejtmagba

Ko-aktivátor
Transzkripció

TNF: tumor necrosis factor

III. Egyéb jelutak

1. A hedgehog jelút
2. A delta/Notch jelút
 15.
A Hedgehog jelút
2. DISP szükséges a szekrécióhoz

3. SHH-N-t felismeri a PTCH

4. PTCH gátolja az SMO-t a ligand hiányában

5.
GLI transzkripciós
faktor serkentése 1a. Autokatalitikus folyamat
1b. Koleszterin
hozzáadás
6. GLI a magban

7. A hedgehog célgének aktiválása

Molekulák közötti kölcsönhatás

Gátlás

Áthelyeződés/módosítás

SHH: sonic hedgehog

 16.
A Hedgehog jelút
A morfogén koncepció

2 tényező fontos:
- 1. koncentráció
- 2. a hatás időtartama

ZPA 1. ujj: SHH-független

Zone of polarizing activity
2. ujj: alacsony SHH koncentráció

3. ujj: rövid SHH expresszió, magas SHH koncentráció

4. ujj: közepes SHH expresszió

5. ujj: hosszú SHH expresszió

Az SHH-t kifejező sejtek leszármazottai

SHH: sonic hedgehog
 17.
A delta-Notch jelút
Membrán-kötött
gátló jelfehérje (Delta)
Receptor protein (Notch)

Elő-epitél sejtek Idegsejt alakul ki az epitél sejtből Gátolt epitél sejtek

 18.
A delta-Notch jelút LEENDŐ IDEGSEJT
A jeladó sejt plazma membránja

Notch Delta

EXTRACELLULÁRIS TÉR

1 2 A célsejt plazma membránja

3
LEENDŐ EPITÉLSEJT

Transzkripciós faktor

Rbpsuh protein Transzkripció

A Notch célgénjének promótere