A humán ABC transzporterek és mutációik

szerepe bizonyos betegségek

patomechanizmusában

Dr. Goda Katalin

Kulcsszavak: aktív transzport, ABC transzporter, P-

glikoprotein=ABCB1=MDR1, CFTR=ABCC7, cisztás fibrózis,
TAP1/TAP2, multidrog rezisztencia, Szulfanilurea receptor 1
= SUR1, hiperinzulinémiás hipoglikémia, ABCG2
 ISMÉTLÉS
Aktív transzport

Jellemzői:
– koncentráció gradiens (elektrokémiai potenciál gradiens)
ellenében történik
– Energia igényes folyamat
Típusai:
– P-típusú ATPázok: Na+/K+-pumpa, Ca++-pumpa
– V-típusú ATPázok: H+-ATPázok (pl. a lizoszómák
membránjában)
– F-típusú ATPázok: F0F1-ATPáz (mitokondriumban)
– ABC-transzporterek:
 Az ABC transzporterek működési mechanizmusa

2 ATP-kötőhely, mely két ATP megkötésére és hidrolízisére képes

2 transzmembrán domén, mely együttesen hozza létre a szubsztrát-kötőhelyet !
• Az ABC transzporterek nukleotid-kötőhelyei konzervált szekvencia
motívumokból épülnek fel
• A két ATP-kötőhely együttesen köti meg a két ATP molekulát
!
C-terminális
N-terminális ATP-kötő domén
N-terminális C-terminális ATP- ATP-kötő domén
ATP-kötő domén kötő domén
ATP

ATP
 ABC transzporterek csoportosítása a transzport iránya alapján !
Exporterek: Importerek=permeázok:

• bizonyos anyagokat eltávolítanak a sejtekből: • Elősegítik a sejt számára fontos anyagok

pl. toxikus vagy szükségtelen anyagcsere termékek felvételét: pl. aminosavak, vas, mono- vagy
xenobiotikumok, gyógyszerek, citosztatikumok poliszacharidok, peptidek felvétele a sejtekbe
• Prokariótákban és Eukariótákban is jellemzőek • Baktériumokban jellemzőek
• Pl. a maláriát (váltóláz) okozó Plasmodium Pl. gram-negatív baktériumok periplazmatikus
permeázai
falciparum (Protozoa) gyógyszerekkel (pl.
kinin származékok) szembeni
rezisztenciájáért egy ABC transzporter
(Pfmdr) felelős

Extracelluláris tér

Plasmodium sejt

kinin
 Humán ABC fehérjék csoportosítása !
(48 fehérje)
• Csatorna típusú ABC fehérjék:
– CFTR=ABCC7
• Csatorna regulátor:
– SUR1, (ABCC7)
• Aktív transzporterek (csak exporterek!):
– Multidrog transzporterek: Pgp, ABCG2, MRP1
– Foszfatidil-kolin flippáz: MDR3=ABCB4
– Oligopeptid transzporter az ER-ben: TAP1/TAP2
 A CFTR Cl- -ion csatorna szerkezete !

zárt ATP kötés és az nyitott

R-domén foszforilációja
Cl-kiáramlás

• Csatorna-típusú ABC fehérje

• Kapuzása ATP kötés és hidrolízis függő
• A csatorna nyitáshoz szükséges az ATP
kötés és az R domén protein kináz A általi
ATP hidrolízis foszforilációja is
• Az R domén (szabályozó domén) egy
„rendezetlen” fehérje szakasz
Cisztás fibrózis (CF) !
• A CFTR fehérje az epiteliális sejtek apikális
membránjában fejeződik ki pl., a tüdő
alveolusokban, a hasnyálmirigyben, a
verejtékmirigyek kivezetőcsöveiben és a
belekben
• A CF több szervre kiterjedő recesszíven
öröklődő genetikai betegség (~ 70 ezer beteg
világszerte), melyet CFTR Cl--ion csatorna
defektusa okoz
• Csökkent klorid efflux, sűrű nyák
• Légzőszervi tünetek, gasztro-intesztinális
problémák és terméketlenség
• Kolera cisztás fibrózis
 info
A CFTR fehérje mutációinak osztályozása és hatásai a fehérje
működésére

VAD
Nincs Abnormális Megváltozott Megváltozott Csökkent
szintézis Szerkezet/stabilitás kapuzás vezetőképesség szintézis
 info
A CFTR csatorna mutánsok defektusainak
farmakológiai modulálása
S

„Potenciátorok”
B, Csökkent „Stabilizátorok”
működés C, Csökkent élettartam

Endoszóma

„Korrektorok”
A, folding defektus

Lizoszóma
Proteoszóma
 A KATP-csatorna komplex !

22-es típusú diabétesz kezelése,

szulfanil urea származok:
Hetero-oktamer

Nukleotid-kötő
domének

SUR1: a hasnyálmirigy béta-sejtekben részt vesz a vér glükóz

szint emelkedés hatására bekövetkező inzulinszekréció
szabályozásában. A vele asszociált K+-csatorna működését
befolyásolja az intracelluláris ATP koncentrációtól függő
módon:
A vér glükóz szintje nő → a béta-sejtek glükóz felvétele nő →
intracelluláris ATP koncentráció nő →a SUR1 ATP-t köt → konformációja
megváltozik → K+-csatorna bezáródása → depolarizáció → intracelluláris
Ca++-szint emelkedés → inzulin szekréció
 A KATP-csatorna (SUR1-Kir6.2 komplex) szerepe az inzulin !
szekréció szabályozásában

Alacsony vércukorszint: Magas vércukorszint, (szulfanilurea származékok):

NINCS
inzulin szekréció

KATP-csatorna KATP-csatorna
NYITVA ZÁRVA

Funkció vesztéses mutáció →HIPOGLIKÉMIA Funkció nyeréses mutáció →DIABÉTESZ

NINCS
inzulin szekréció

KATP-csatorna
KATP-csatorna
ZÁRVA
NYITVA
A P-glikoprotein (Pgp, MDR1, ABCB1) !
Expresszió: szöveti barrierekben:
vékonybél, vér-agy gát, placenta,
daganatos sejtek felszíne
Szubsztrátok:
amfifil xenobiotikumok, gyógyszerek
Knock-out: károsodott vér-agy gát funkció
Mechanizmus: membrán → vizes fázis
Jelentőség:daganat,AIDS,HIV kemoterápia

Vér-agy gát Trofoblasztok

 Multidrog rezisztencia !
Pgp+ tumor Pgp+ tumor Pgp- tumor
+ inhibitor Inhibitor nélkül
• A daganatsejtek plazmamembránjában kifejeződő széles szubsztrát Pgp+
tumor
• Inhibitor nélkül
• spektrumú ABC transzporter fehérjék okozzák
• P-glikoprotein (Pgp), ABCG2 és multidrog rezisztencia protein 1(MRP1)
• • Kémiailag
Őssejteken
és is kifejeződhetnek ezek a transzporterek
hatásmechanizmusukban is különböző drogokkal szemben
fellépő rezisztencia
• A daganatsejtek plazmamembránjában kifejeződő széles szubsztrát
spektrumú ABC transzporter fehérjék okozzák
• P-glikoprotein (Pgp), ABCG2 és multidrog rezisztencia protein 1(MRP1)
• Kifejeződésüket indukálhatja a kemoterápia vagy eleve jellemzőek arra
a szövetre, melyből a tumor kifejlődött
• A gyógyszer a tumor sejtekben nem éri el a hatásos
koncentrációt
• Őssejteken is kifejeződhetnek
őssejtek, daganatsejtek
 Mi a közös bennük? info

Leonardo da Vinci Henry VIII Isaac Newton Franklin Benjamin

Ludwig van Beethowen Charles Darwin Luciano Pavarotti

! Az ABCG2 és a köszvény
Homodimer

• Széles szubsztrát spektrumú ABC transzporter

• „Fél transzporter” → homodimert alkot
• Endogén szubsztrátja a húgysav

podagra

• Az ABCG2 fehérje aktivitását csökkentő mutációk (pl. Q141K) növelik a köszvény

kockázatát
• A húgysav nátrium sója kristályokat képez a végtagok ízületeiben→köszvény,
ízületi gyulladás
 ABC-pumpák a májban

cholesterol

ABCG5/G8

ABCG
2

• Epe összetevőit ABC transzporterek juttatják a májsejtekből az epébe: foszfatidil-

kolin, koleszterin, epesavak
• méregtelenítési folyamatok a toxikus anyagok glutation és glükuronid !
konjugátumait szintén ABC transzporterek juttatják az epébe
MHCI-függő antigén bemutatás − TAP1/TAP2 transzporter az ER-ben
!

Saját és virális fehérjék proteaszómális oligopeptid lebontási termékeit transzportálja

az ER lumenébe, ahol az MHCI molekulához kapcsolódnak, majd a sejtmembrán
felszínén bemutatásra kerülnek a citotoxikus T-limfocitáknak
 ABC transzporterek és mutációik okozta
betegségek
• CFTR (ABCC7), klorid-ion csatorna – cisztás fibrózis
• BCRP (ABCG2), urát transzporter – köszvény
• SUR1 (ABCC8), kálium csatorna regulátor –
diabétesz/hiperinzulinémiás hipoglikémia
• Pgp (ABCB1), ABCG2, MRP1 (ABCC1) polimorfizmusa –
eltérő gyógyszer érzékenység, gyógyszer interakciók

• ABCA1, foszfolipid és koleszterin transzporter, HDL

partikulumok létrehozása – Tangier betegség
• ABCA4, all-transz-retinaldehid származékok transzportere a
csapokban és pálcikákban – időskori makula degeneráció,
Stargardt betegség
SZEMINÁRIUMOKRA
 Hogyan történik a glükóz felvétele a vékonybélből a vérbe?
Hogyan történik a vér glükóz szintjének szabályozása?

• glükóz felvétele a vékonybélből a bélhámsejtekbe a Na+-glükóz szimport

mechanizmus segítsével (másodlagos aktív transzport), hajtóereje a
Na+/K+ pumpa által fenntartott Na gradiens.
• A glükóz leadása a vérbe a bélhám sejtekből a bazolaterális oldalukon
expresszálódó Glut1 glükóz uniporter által – facilitált diffúzió, (a
koncentráció gradiens irányában történik, energiát nem igényel).
• hasnyálmirigy béta sejtek több glükózt vesznek fel, ha magas a vér glükóz
szintje→ ATPi (intracelluláris ATP koncentráció) megnő→SUR1 ATP-t köt→a
vele asszociált K csatorna bezáródik→depolarizáció→ a feszültség kapuzott
Ca++- csatornák kinyílnak →Ca++i (intracelluláris Ca++ koncentráció)
megemelkedik, →inzulin szekréció
• inzulin kötődése az inzulin receptorhoz (pl izomszövetben)→……→Glut4-et
expresszáló vezikulák fúziója a sejtmembránnal→glükóz felvétele a
sejtekbe→vércukorszint csökkenés (a részleteket majd a Jelátvitel
tárgyalása során tanulják)
 Jellemezze a tanult humán ABC fehérjéket az alábbi
szempontok alapján!

P-glikoprotein (ABCB1), ABCG2, CFTR (ABCC7), SUR1, TAP1/TAP2

• Milyen szövetekben fejeződik ki?

• A sejtekben hol található meg?
• Csatorna, csatorna regulátor vagy aktív transzporter?
• Milyen biológiai folyamatokban van szerepe?
• Milyen patológiás folyamatok kapcsolódnak hozzá?
Jellemezze a CFTR fehérje működését, szöveti kifejeződését és
fiziológiás szerepét!
Milyen tünetcsoportot eredményez a mutációja?
Milyen lehetőségei vannak a kezelésének?

• Klorid ion csatorna az epitél sejtek apikális

membránjában
• Kifejeződése: légutak, hasnyálmirigy, vékonybél
• Cisztikus fibrózis: visszatérő légúti fertőzések,
tüdőgyulladás, terméketlenség, emésztési panaszok
• Kezelés: F508 aminosav deléciója esetén bekövetkező
fehérjeérési problémák, abnormális fehérje szerkezet,
hibás feltekeredés (folding) csökkent stabilitás javítása
„korrektor” molekulákkal