A kalcium anyagcsere

kardiovaszkuláris összefüggései

Dr. Takács István

Semmelweis Egyetem I.Sz. Belgyógyászati Klinika
I. Epidemiológiai adatok

II. Kórtani-genetikai adatok

III. OP kezelés hatása a kardiovaszkuláris rendszerre

demiológiai adatok

239 premen op. nő aorta calcifikáció vs. metacarp. csontvesztés

9 éves követés, korreláltak

7865 japán nő, pulzushullám-sebesség vs. BMC

korreláltak, függetlenül az AS rizikófaktoroktól, kórtól

Framingham Heart Study: aorta calcificatio vs. csontvesztés

25 éves követés, korrelált

3700 65 év feletti nő femur DEXA vs RR

a vérnyomás emelkedésével csökkent a BMD

45 tünetmentes postmenopausas nő DEXA vs. EBT

korr. a koronáriák kalcium tartalma és a BMD érték között
demiológiai adatok

46 65 év feletti nő 3 évig combnyak BMD

1,3*/SD koronária

00 70 év feletti ffi, nő; 7év Sarok DPA

ffi 1.23*; nő 1.19*
kor, BMI, chol, triglicerid, dohányzás
sebb kapcsolat a mortalitással mint a hypertonia vagy a se koleszterin

00 300 45-55 év közötti; 7 év

700 60 év felett; Radius 60 év alatt: 1SD/1.4*
Card vasc:2.1*
/HT, dohányzás, életkor, BMI koleszterin, triglicerid /
rtani-genetikai adatok

- A vasculáris calcificatioban szerepet játszik:

osteoprotegerin, matrix GLA protein, phosphate cotransporter Pit-1, CaSRrp
osteopontin, klotho gen product,

-Emelkedett szérum homocystein szint és az

5,10-metiléntetrahidrofolát reduktáz (MTHFR) gén mutációi

- D vitamin

- foszfát

-osteoprotegerin
rtani-genetikai adatok

Emelkedett szérum homocystein szint és az

5,10-metiléntetrahidrofolát reduktáz (MTHFR) gén mutációi

emelkedett homocystein: rizikófaktora az arteriosclerosisnak

arteriolás konstrikciót okoz + TxA2 szint   trombocitaggregáció 
gátolja a kollagén-keresztkötéseinek kialakulását
postmenopausa homocystein szint  vs. premenopausa
asszociál az alacsonyabb BMD-vel és a törésekkel

MTHFR enzim: homocystein  methyonin, azaz homocystein 

MTHFR gén mutáció: enzim aktivítása   trombózis-rizikó
(az aterosclerosist is) 2 x 
- a mutáció előfordulása 5%, terápia: fólsav
- 1748 postmenopauzás nő, MTHFR mutáció: BMD (csípő)  +
csípőtáji törés 2 x 
rtani-genetikai adatok

D vitamin

VDR van az érfalban

25 (OH)2D3   AMI  és HT , idősek otthona

148 nő, D vit. < 50 nmol/ml, 800 IU D vit. + 1200mg Ca/die 

systolés RR 9.3%-al , PTH 17%-al 

173 coronaria sclerosisban szenvedő beteg

1,25 (OH)2D3 fordítva korrelált az arteriosclerosis súlyosságával

179 AMI-n átesett beteg: 25 (OH)2D3  v.s kontroll

rtani-genetikai adatok

Foszfát
érfal simaizom sejtek  osteoblast típusú sejtek
(cbfa1, osterix)

hyperphosphataemia

Hypophosphataemia cardiomyopathia
 Bone Remodelling
RANK L

D-Pyr M-CSF Activation

RANK IL-1, IL-6, IL-11 OPG GH
NTx CTx
TNF, TGF-B IL-1, PTH, IL-6,
– E2

Calcium

OC Osteocalcin
Hydroxyproline
OB Osteocalcin
BSAP
Matrix PICP
Proteases TGF-B
H+ IGF-1
IGF-2
LTBP IGF-BP5
Collagen

Resorption Formation
20 days 100 days
120 days
Rosen and Bilezikian, JCE & M 2001; Vol 86, No. 3.
rtani-genetikai adatok
Osteoprotegerin
rtani-genetikai adatok
Osteoprotegerin
OP kezelés hatása a kardiovaszkuláris rendszerre

Bisphosphonatok

- gátolják az experimentalis AS-t

-bejut az érfalba: -adrenerg hatást 
Ca-antagonista hatás 
-- gátolják a habos sejtek kialakulását (macrophagok)
- gátolják az LDL akkumulációját (macrophagok)
- gátolják a Ca érfalba való felvételét
- lipidprofilt javítják?
- lásd statinok!
OP kezelés hatása a kardiovaszkuláris rendszerre
A statinok és a biszfoszfonátok hatásmechanizmusa

HMG-CoA
statinok   -
mevalonsav
biszfoszfonátok   -
geranyl foszfátok
  frenilált proteinek
 (GTP-ase molekulák, pl. ras)
cholestrol szintézis  farnesyl
foszfátok
OP kezelés hatása a kardiovaszkuláris rendszerre

Selective Estrogen Receptor

Modulator
Agonista Antagonista

Csont CVS Emlő Uterus

OP kezelés hatása a kardiovaszkuláris rendszerre
Klinikai események előfordulása postmenopausalis
osteoporosisos nőkben
5 MORE vizsgálat – Placebo csoport, 3 év során*
4.26* Előzetes csigolyatörés nélkül
Azon nők %-os aránya, akikben > 1
új klinikai esemény fordult elő

3
2.15
2
1.54
1.35

1 0.80

0.25
0
Csigolya Cardiovascularis Emlő carcinoma Coronaria Cerebrovascularis Csípőtájii
törés (összes) (összes) törés
Adapted from: Silverman S, et al. Endocrine Society. 2002;145.*N=1627, csigolyatörések esetén
N=1457
OP kezelés hatása a kardiovaszkuláris rendszerre
A MORE VIZSGÁLATBAN HASZNÁLT
CARDIOVASCULARIS RIZIKÓ BEOSZTÁS
Pont Kritérium
4 Előzetes MI, PTCA, CABG
3 Diabetes mellitus*
2 Életkor >70
1 Életkor 65-70
1 Dohányzás (jelenleg)
1 Hypertensio†
4 1 Hyperlipidemia‡

Score > 4 = “high-risk” alcsoport (n=1035; 13,4%)

*Fasting blood glucose > 140 mg/dL, or hypoglycemic medication
†SBP>160 or DBP>95 mmHg, or antihypertensive medication
‡LDL >160 or HDL<45 and Trig >250 mg/dL, or on lipid lowering medications

Adapted from Mosca et al, Am J Cardiol 2001;88:392-5

OP kezelés hatása a kardiovaszkuláris rendszerre
A cardiovascularis események kumulatív
előfordulása MORE vizsgálat – 4 év
Fokozott kockázatú alcsoport
n = 1035
Összes CV esemény incidenciája (%)

CV események száma = 97
14 Placebo RR=0,60
(95% CI=0,38-0,95)
12 Raloxifen 60 mg/d
40%
10
8
6
4
2
0
0 12 24 36
48 Hónapok a randomizáció után
Adapted from: Barrett-Connor E, et al. JAMA. 2002;287:847-857. P.03
OP kezelés hatása a kardiovaszkuláris rendszerre

A HRT és a raloxifen kezelés hatása

a kardiovaszkuláris rizikófaktorokra
HRT Raloxifene 60 mg/d
Change (%)** Potential CV Change (%)*
* Potential CV
Effect on Implication Implication

Triglycerides1 +20 Unfavorable -4 None

Fibrinogen1 -3 None -- 12 Favorable
Apolipoprotein B1 -4 None -9 Favorable
C-reactive protein2 +84 Unfavorable -6 None
Homocysteine2 -7 Favorable -7 Favorable
HDL1 +11 Favorable +1 None
Lp (a)1 -16 Favorable -4 Favorable?
LDL1 -14 Favorable -12 Favorable
PAI-11 -29 Favorable -2 None
1. Walsh BW, et al.JAMA . 1998;279:1445- 51. *HRT=hormone replacement therapy (continuous combined
2. Walsh BW, et al.J ClinEndocrin Metab. conjugated equine estrogen and
medroxyprogesterone
2000;35:1:214- 18. acetate).
**Median % change from baseline
OP kezelés hatása a kardiovaszkuláris rendszerre

Evista (raloxifen) és a HPK hatása a szérum LDL-

koleszterin és a szérum C-reaktív protein szintekre
LDL- koleszterin C-reaktív protein
a kiindulástól a kezelés 6. hónapjáig

2 1% 120
-11%* -13%* +84%
Medián százalékos változás

0 100
-2 *†
80
-4
60
-6
40
-8
20 0% -6%
-10
-12 0

-14 -20
Placebo Raloxifen HPK Placebo Raloxifen HPK
60 mg/d 60 mg/d
Walsh BW et al. JAMA 279:1445-51, 1998 *p<0,001 versus placebo
Walsh BW et al. J Clin Endocrinol Metab 85:214-18, 2000 †
p<0,001 versus raloxifen