A szteránvázas vegyületek anyagcseréje

1. A koleszterin bioszintézise – szintézis lépései, szabályozása,

koleszterin-szállítás
2. Epesavak szintézise koleszterinből
3. Hormonhatású szteroidok szintézise koleszterinből
Ca-anyagcsere szabályozás – D-vitamin hormon
Só-vízháztartás – mineralokortikoidok
Szénhidrát-anyagcsere szabályozás – glukokortikoidok
Nemi működések szabályozása – androgének és ösztrogének
 A biológiai izoprének fogalma és nevezéktana
A koleszterin de novo szintézise acetil-CoA-ból indul.
Az acetil-CoA sorsa: mitokondriumban CO2 + H2O; vagy ketontest képzés
citoplazmában zsírsav vagy koleszterin

A szintézis során „biológiai izoprének” keletkeznek.

Ezek a vegyületek az izoprén szénvázát tartalmazzák:

Két izoprén egységből épül fel egy monoterpén

Három izoprén egységből épül fel egy szeszkviterpén
Négy izoprén egységből (két monoterpénből) épül fel egy diterpén
Hat izoprén egységből épül fel egy triterpén

Monoterpén Diterpenoid - fitol

A koleszterin-szintézis első szakasza, a biológiai izoprénekig

+ CoA-SH

Izoprenoidok: izopentenil-pirofoszfát (IPP), dimetilallil-pirofoszfát (DMAPP)

A koleszterin-bioszintézis második szakasza: izoprénektől a végtermékig
 A koleszterin-bioszintézis szabályozása I.
A koleszterin-bioszintézis energiamérlege:
1 koleszterin molekulához 18 acetil-CoA, 16 NADPH és 36 molekula ATP (ebből 18 az
acetil-CoA transzportjához) szükséges. Az acetil-CoA és NADPH molekulák összesen
220 molekula ATP-vel egyenértékűek, ez 256 ATP/koleszterin energiát jelent.

A nagy energiaigény miatt a sejtek őrzik a koleszterint, annak szintézise szabályozás

alatt áll. A modern kor koleszterindús diétájához a szabályozás még nem tudott
alkalmazkodni – magas koleszterinszint krónikus betegségek !
Vér normál összkoleszterin-szintje: 3.6-5.2 mM

A szabályozás fő célpontja a citoplazmatikus HMG-CoA reduktáz.

1. Allosztérikus (magas koleszterinszint gátolja)
2. Kovalens (foszforiláció/defoszforiláció; hormonális – glukagon)
3. Az enzim mennyiségének szabályozása
4. Farmakológiai gátlás (statinok)

Egyéb szabályozások:
Az epesavvá átalakulás és ürítés fokozása (farmakológiai módszer)
A szállító lipoproteinek (LDL) receptorain keresztül
 A koleszterin-bioszintézis szabályozása II.
Szabályozás a HMG-CoA reduktáz mennyiségének változtatásával 1.

INSIG 1 = inzulin-
indukált gén terméke
 A koleszterin-bioszintézis szabályozása III.
Szabályozás a HMG-CoA reduktáz mennyiségének változtatásával 2.

SREBP = steroid responsive element binding protein; INSIG = Insulin induced gene;
SCAP = SREBP cleavage activating protein
 A koleszterin-bioszintézis szabályozása IV.
A SREBP hasításának következményei:
Az SRE szekvenciához kötődés nyomán fokozódik:
1. A HMG-CoA reduktáz fehérje szintézise (a HMG-CoA reduktáz mRNS-ének
transzlációját a mevalonát származékai gátolják – finomszabályozás !)
2. Az LDL-receptor fehérje szintézise
3. Emelkedik a koleszterin-szint

A HMG-CoA reduktáz kovalens

szabályozása:

Glukagon hatására (energiaszint

és AcCoA alacsony) cAMP
keletkezik, a HMG-CoA reduktáz
aktivitása csökken

A sejtek alacsony energiaszintje

az AMPK aktiválásával
csökkenti az enzim aktivitását
 transzkripció hasítás DROSHA-val
splicing
és DICER-rel
transzláció

Drosha, Dicer – miRNS-eket processzáló Rnázok, NPC 1 – intracelluláris koleszterol transzporter

A miR33a szerepe alacsony koleszterinszint esetén
A miR33a gátlása magas koleszterinszint esetén
 A SREBP-indukált miR-operon szerepe a koleszterol
homeosztázis szabályozásában

miR-96
prekurzor (80
nukleotid)

Dicer

23 nukleotid

Fbxw7 – ubikvitin-ligáz

miR96 – alacsony koleszterinszint INSIG-et lehúzza a SCAP-ról;

SREBP2 hasad a Golgiban miR182 gátolja az ubikvitin-ligázt;
SREBP-N (N-terminális) kötődik az SRE-hez HMG-CoA expresszió ↑
A HMG-CoA reduktáz farmakológiai befolyásolása
Az enzim különböző szerkezetű gátlószerekkel – „statinok” –
befolyásolható. Ezeket ma széles körben használják a fejlett
országokban a koleszterin „célérték” állandósítására.
„Szerencsés” esetben élethossziglan is – egyszerűbb, mint diétát
tarta(t)ni. Mivel a szert a jól táplált – gazdagabb – országok gyakran
egyúttal elhízott polgárai szedik, igen jó üzlet a gyógyszeriparnak –
szemben pl. a rövid ideig szedendő antibiotikumokkal.
Következmény: a kutatás új- és új koleszterincsökkentőkre irányul,
antibiotikumot „nem éri meg” fejleszteni, miközben egyre több a
multirezisztens baktérium. PIAC vs. SZÜKSÉGLET + MELLÉKHATÁSOK

lovastatin pravastatin simvastatin atorvastatin

 Azonos hatás – eltérő kémiai szerkezetek; egy példa: a statinok
+ 2 NADPH
A krisztallográfia igazolta a kinetikai eredményeket:
a statinok a flexibilis HMG-CoA reduktáz kompetitív
gátlószerei; a NADPH kötését nem befolyásolják
+ 2 NADP+ + CoA
A statinok koleszterinszint-csökkentő
gyógyszerek. Közös hatásuk, hogy a
HMG-CoA reduktáz enzimet gátolják,
amely a szteránváz szintézisének
sebesség-ellenőrző enzime.
Hatásuk különböző mértékű, és a
mellékhatásaik (izomkárosodás) és
gyógyszerkölcsönhatásaik is
különbözők. Az utóbbi időben számos
más hatásuk is ismertté vált – pl.
gyulladásgátlás, antiproliferatív,
antioxidáns hatás, erek védelme
A koleszterinszint szabályozása a lipoproteineken keresztül
A koleszterinből naponta 1.5-2 g keletkezik. Igen rossz vízoldhatósága miatt lipoproteinekhez
kötve szállítódik, főleg LDL-hez és HDL-hez kötődik.

1. Sejtfelszíni LDL-receptorok szabályozása: ligandja az Apo-B-100, ha sok LDL van a vérben,

receptor-mediált endocitózissal a sejtekbe kerül; tartósan magas koleszterin-szint down-
regulálja a receptorokat („ellustulás” – analóg a magas inzulinszint receptorokra gyakorolt
hatásával)
2. LCAT – lecitin:koleszterin aciltranszferáz (plazmában) – észteresíti a koleszterint és HDL-be
építi be. A HDL a vérből a májba szállítja a koleszterint, eltávolítja a plazmából.
3. ACAT – acil-CoA:koleszterin aciltranszferáz – a májban magas koleszterin-szint aktiválja,
koleszterin-észtereket készít, melyek a VLDL-be kerülnek, a perifériára szállítódnak.

LDL-koleszterin – az észter az LDL-receptorokon át a sejtbe kerül, az észterázok lebontják, a

felszabadult koleszterin csökkenti a receptorok számát, gátolja a HMG-CoA reduktázt.

Familiáris hiperkoleszterinémia: LDL-receptorok örökletes hiánya (heterozigótában alacsony

száma) – súlyos kardiovaszkuláris megbetegedések
HDL-koleszterin – a perifériáról a májsejtekbe kerül, ahol metabolizálódik vagy VLDL-be kerül.
Fő apoproteinje az Apo-E, amely a HDL érése során Apo-A, Apo-C-re cserélődik. A HDL-VLDL
között koleszterin észter-triglicerid csere figyelhető meg (étkezés után nő a triglicerid)
Az LDL-koleszterin felvétele és eliminációja

Mivel az LDL a perifériára

(érfal) is szállítja a koleszterint,
ahol a proteoglikánok
megkötik, és makrofágokat
vonzanak az endocitózishoz,
megindulhat a plakkok
képződése, ami fokozatosan
vezet az atheroszklerózishoz –
ún. habsejtek (foam cells)
képződnek, ezek a plakkok
kiinduló pontjai.

Ezért az LDL-koleszterint
„rossz” koleszterinnek is
nevezik, de valójában a HDL-
LDL arány fontos.
 Az oxidatív stressz hatása az LDL-koleszterinre
Az LDL-koleszterin önmagában kis kockázatot jelent. Szabad gyökök hatására
oxidálódhat és oxidált formájában sokkal agresszívebb; közvetlenül megtámadja az
endothelt és gyulladásos folyamatot indít el. Ennek hatására makrofágok és
trombociták aggregálódnak a plakk felszínére, további koleszterin és más lipidek
lerakódását segítik elő (a magas koleszterinszint esetén a többi lipid szintje is magas
– dyslipidemia).

Szabad gyökképzés kockázati tényezői:

magas transz-zsírsav tartalom a diétában, dohányzás, kezeletlen 2-es típusú
diabetes/metabolikus szindróma

Szabad gyökök képződését csökkentik:

Zöldségek és gyümölcsök – energia bevitel alacsony zsírsavszinttel + antioxidáns
vegyületek.
Vörösbor (mérsékelten !) és zöld teák – a magas katechintartalom
antioxidáns hatású.
pirokatechin
A HDL–koleszterin átalakulásai és felvétele a májba
A HDL érése során a molekula
apoprotein-összetétele változik.
Szintézis: májban, itt Apo-E épül be
A keringésben a LCAT észteresíti a
Koleszterint.
Apo-E Apo-AI ApoAII
Apo C beépülés

HDL2 (TG) >> HDL3 alpopulációk

Máj-lipáz TG lehasítás:
HDL2 HDL3
HDL: reverz koleszterin-transzport
a máj felé: eliminálja keringésből
HDL a „jó” koleszterin –
Fordított korreláció van a HDL
és az arterioszklerózis között.
Optimális HDL/LDL arány: > 0.4
NEM ELÉG az ÖSSZKOLESZTERIN
mérése !
Nőknél jobb az arány (ösztrogén)
 Az epesavak szintézise
Koleszterinből képződő amfipatikus vegyületek – emulgeálják az emésztendő
lipideket. Glicinnel és taurinnal konjugált epesavak képződnek (amidkötés !)
Az epével a bélbe jutnak, onnan visszakerülnek a májba, de egy részük (napi
300 mg) lebomlik, ez a koleszterin-eltávolítás egyik lehetősége.

A dekonjugált kólsav és
kenodezoxikólsav ún.
elsődleges epesavak.

Propionil-CoA
12-hidroxiláz

Propionil-CoA
 Az enterohepatikus körforgás
Másodlagos epesav – 7-es OH-csoport elvesztése az epében
Az epesavak nagyobb része a bélből visszaszívódik
és újra konjugálódik, majd ismét kiválasztódik
(a szteránváz szintézise energiaigényes – takarékoskodás)
Enterohepatikus körforgás
Taurokólsav - konjugált

dezoxikólsav

litokólsav
 Az epesavak szerepe a koleszterinszint szabályozásában
Az epesavak segítik a rosszul oldódó koleszterin oldatban tartását.
Csökkent epesav-tartalom: epekő alakul ki.

A májban a liver-X-receptor (LXR) magas koleszterin-szint esetén köti az oxidált

koleszterint és a komplex a sejtmagba vándorolva a retinoid-X-receptorhoz (RXR)
kötődik.
LXR-RXR heterodimer hatásai: 7-α-hidroxiláz indukciója (epesav-szintézis);
koleszterin-pumpák indukciója (epébe, HDL-be); VLDL-LDL/HDL koleszterin-csere
indukálása.

Az epesavak a farnezoid-X-receptorhoz (FXR) kötődnek, ez a sejtmagba jutva

FXR-RXR heterodimert képez.
FXR-RXR hatásai: epesavak kipumpálása, ürítése, SHP fehérje indukálása,
SHP kötődik az LXR-hez, csökkentve az epesavak szintézisét.

Érzékeny szabályozás: fokozza a koleszterin epesavakká alakulását, de azok

ürítésével megakadályozza felhalmozódásukat is.

Farmakológiai beavatkozás: epesavkötő gyanták per os adása – gyorsabb ürítés

 Koleszterinből induló hormon-szintézisek I.
A gonádokban és a mellékvesében a koleszterinből a többi hormon előanyaga,
pregnenolon képződik. Ennek során a mitokondriumokban több lépésben eloxidálódik a
17-es szénatomon található izooktil oldallánc és egy acetilcsoport marad belőle.
A bőrben oxidációval 7-dehidrokoleszterin keletkezik, majd ebből ultraibolya fény
hatására kolekalciferol. Napfény hiányában vitaminná válik (ezért hívjuk D3-vitaminnak),
További két oxidációs lépéssel, két hidroxilcsoport bevitelével jön létre a kalcitriol, vagy
1,25-dihidroxi-kolekalciferol. Hatása: a vér Ca2+-szintjének emelése: Ca2+-felszívódás
fokozása, Ca2+-ionok felszabadítása csontból, Ca2+-ürítés csökkentése. Szintézisét a
parathormon stimulálja.
 Koleszterinből induló hormon-szintézisek II.
A mellékvese-kéregben a só- és vízháztartást valamint a szénhidrát-anyagcserét
szabályozó hormonok és nemi hormonok is képződnek. A szintézisekben
párhuzamosan azonos enzimek működnek közre. A szteroid hormonok
szintézisének általános sémája:

* *

*
*Aktív hormonok
*
Mineralokortikoidok és glukokortikoidok szintézise
CytP45021 CytP45011 CytP45018
21-hidroxiláz 11-hidroxiláz 18-hidroxiláz/
dehidrogenáz

progeszteron 11-dezoxi- kortikoszteron aldoszteron

NADH 3-β-hidroxiszteroid- kortikoszteron
dehidrogenáz
NAD+ Δ5,4-izomeráz A folyamatok a mellékvesekéregben mennek végbe,
a pregnenolon a közös prekurzor, az endoplazmatikus
retikulumban alakul tovább. A corpus luteumban a
reakciók a progesztagéneknél megállnak. A mellékvesében
a mitokondriumokban folyik a további átalakulás.
pregnenolon 21-hidroxiláz örökletes hiánya: kongenitális adrenális
CytP45017 hiperplázia (CAH, súlyos kórkép, sóvesztés, virilizáció stb.)
17-α-hidroxiláz
CytP45011
NAD+ NADH CytP45021 11-hidroxiláz
21-hidroxiláz
3-β-szteroid-
dehidrogenáz
5,4
Δ -izomeráz

17-hidroxipregnenolon 17-hidroxiprogeszteron 11-dezoxikortizol kortizol

 Szteránvázas nemi hormonok szintézise
A folyamatok a mellékvese-kéregben és a gonádokban (Leydig-sejtek ill.
ovarium ) mennek végbe. A kiinduló vegyület itt is a pregnenolon.
CytP45017 CytP45017 CytP450
17-α-hidroxiláz 17-α-hidroxiláz 3-β-hidroxi-szteroid
reduktáz

pregnenolon 17-hidroxipregnenolon Dehidroepi- 3,20-androszténdiol

androszteron
CytP45017 CytP450
17-β-hidroxiszteroid 3-β-hidroxiszteroid
dehidrogenáz dehidrogenáz
Δ5,4-izomeráz

CytP45017 CytP45017 CytP450

17-α-hidroxiláz 17-α-hidroxiláz 3-hidroxiszteroid-
17,20 liáz dehidrogenáz

Progeszteron 17-hidroxiprogeszteron 3,20-androszténdion Tesztoszteron

Tesztoszteronból 5-α-reduktáz enzimmel
Aromatáz Aromatáz
és NADPH-val 5-α-dihidrotesztoszteron
CytP45017
aktív metabolit képződik. 17-β-hidroxi-
Menopauza után a mellékvesében szteroid-
dehidrogenáz
ösztron, abból 16-hidroxilázzal
ösztriol (3,16,17-ösztratriol) keletkezik. ösztron Ösztradiol
Aromatáz: gyógyszercélpont ösztrogénfüggő emlőrákban !
 A szteránvázas hormonok szállítása és lebontása
A glukokortikoidokat és a progeszteront a transzkortin nevű fehérje, a
mineralokortikoidokat albumin szállítja. Hormonális hatása csak a szabadon
található hormonoknak van (8-10 %).
A hormonok lebontása a májban történik, NADPH-val működő reduktázok
segítségével, az A-gyűrű felnyílik, az inaktivált hormon glukuronidálódik vagy
szulfatálódik.
A nemi hormonokat a a szexuálhormonokat kötő globulin (SHBG) szállítja,
albuminhoz is kötődnek. Biológiailag aktív, szabad formában csak néhány
százalékuk van. A nemi hormonok nem raktározódnak, így a női ciklus folyamán
a plazmaszintjük a termelődésnek megfelelően változik.
A tesztoszteron a májban bomlik le, a 17-es szénatomon oxidáció történik, az
A-gyűrűn redukcióval, a keletkező 17-ketoszteroidoknak nincs biológiai hatása.
A progeszteron és az ösztrogének is a májban bomlanak le, a progeszteron
A-gyűrűje és ketocsoportjai redukálódnak, majd glukuronsavval konjugálódnak.
Az ösztrogének ugyancsak glukuronsavval vagy szulfáttal konjugálódva ürülnek ki.
A progeszteron gyors bomlása miatt fogamzásgátló készítményekben kevéssé
metabolizálódó analógjait használják.
Receptoraik főleg a sejtmagban vannak, fehérjék expresszióját indukálják. Kisebb
mennyiségben a plazma membrán felszínén is előfordulnak.
 A szteroid hormonok anyagcseréje nem szerepel
a II. demonstráció anyagában !

Az előadáson bemutatott animációk elérhetősége:

1. Familiáris hiperkoleszterinénia:
https://www.youtube.com/watch?v=UIjkAPn2CRE

2. HDL koleszterin és a reverz koleszterin transzport:

https://www.youtube.com/watch?v=q0YiPqmsXRg

3. A „To make a cholesterol” dal szövege és mp3

változata letölthető innen:
http://www.davincipress.com/, Biochemistry-related
songs, Metabolism/4. szám