Foszfolipidek és szfingolipidek anyagcseréje

Ezek a lipidek elsősorban membránok alkotórészei, bár több esetben

jelátviteli szerepük is van.
Egy részükben glicerin az alkoholos komponens, amelyhez zsírsavak
kapcsolódnak, másik részükben szfingozin; a szfingolipidek lehetnek
foszfolipidek és glikolipidek.
Néhány lipidnek speciális élettani funkciója van (pl. foszfatidil-inozitol
– jelátvitel; PAF – vérlemezke aktiválás; szfingoglikolipidek –
vércsoport antigének stb.)

Mind poláros, mind apoláros részeket tartalmaznak, detergens

tulajdonságúak, van, ahol ennek élettani fontossága van: pulmonális
surfactant, epe stabilizálás

Korlátozott vízoldhatóságuk miatt lipoproteinek formájában

szállítódnak, a legmagasabb foszfolipid-tartalom a HDL-ben mérhető.
 Foszfogliceridek bioszintézise I.
A glicerinfoszfatidok szintézisének
prekurzora a foszfatidsav (ami a
triglicerideké is !)
A szintézis két fő útja:
1. A foszforsavhoz kapcsolódó alkohol
aktiválódik
2. A foszfatidsav aktiválódik
A foszfatidil-kolin esetében (1. út) a kolin
ATP-vel foszforilálódik, majd CTP-vel
aktiválódik (citidilil-transzferáz): CDP-
kolin keletkezik. Ez a foszfatidsavból
(foszfatázzal) keletkezett diacilglicerolhoz
(DAG) kapcsolódik.
Alternatív út a májban: foszfatidil-
etanolamin 3 lépésben történő
metilezése S-adenozil-metioninnal –
SAM (metiltranszferáz !)
 Foszfogliceridek bioszintézise II.
A foszfatidil-etanolamin a foszfatidilkolinhoz hasonlóan képződik. Az etanolamin
ATP-vel foszforilálódik, majd CTP-vel CDP-etanolaminná aktiválódik. Ezt a citidilil-
transzferáz viszi át diacilglicerolra. A foszfatidilszerin ebből egy transzferázzal jön
létre, ez a reakció reverzibilis. A foszfatidilszerinből dekarboxilációval is keletkezik
foszfatidil-etanolamin (prokariotákban fő út; ill. máj mitokondrium)
 Foszfogliceridek bioszintézise III.
A foszfatidil-inozitol bioszintézisekor a 2. út működik, a foszfatidsav aktiválódik
citidilil-transzferázzal és CTP-vel (PPi kilépés !). Az aktiválódott CDP-diglicerid képes
az inozitolhoz kapcsolódni. Hasonló aktiválódási utat – foszfatidsav-aktiválás –
követ a foszfatidil-glicerin és a belőle kialakuló kardiolipin szintézise is.
 Foszfogliceridek bioszintézise IV.
A citidilil-transzferáz a citoplazmában
inaktív formában van jelen. Aktív
formába alakítását zsírsavak, acil-CoA
segítik elő, az enzim endoplazmatikus
retikulumba transzlokálásával.
Az inaktiválás proteinkináz A hatására
következik be (foszforiláció), az enzim
visszakerül a citoplazmába.
A foszfolipid-szintézis elsőbbséget
élvez a trigliceridekkel szemben.
PLA1 A foszfatidsav-foszfatáz regulációja a
foszfolipid- és triglicerid szintézisben
is fontos; stressz, glukokortikoidok és
PLD alkohol aktiválja.
PLA2 A foszfatidil-inozitol (PI) ATP terhére
tovább foszforilálódik, a PI-4,5-bisz-
Foszfolipáz C (PLC) hasítás foszfát pedig foszfolipáz C-vel bomlik
és jelátvivők – diacilglicerol (DAG) és
inozitol-1,4,5-triszfoszfát keletkeznek
Foszfatidil-inozitol
4,5-biszfoszfát
belőle.
Éter-glicerofoszfolipidek szintézise

Plazmenil-plazmalogén

PAF – platelet activating factor

 Szfingolipidek bioszintézise I.
A szfingolipidek a ceramidokból képződnek. A ceramidok szintézise
az alábbi reakciókkal történik (a zsírsav különböző lehet):

NADPH + O2
NADP++H2O
Kevert funkciójú oxigenáz
 Szfingolipidek bioszintézise II.

Mind a szfingomielinek, mind a

szfingoglikolipidek (cerebrozidok,
gangliozidok) szintézise ceramidokból
indul.
A szfingoglikolipidek egyik fő funkciója: AB0 vércsoport antigének

A három antigén között 1-1

antigén-determinánsban van
különbség.
A 0 típus az „alapantigén”,
az A-típusban ehhez egy
N-acetil-galaktózamin, a
B-típusban egy galaktóz
kapcsolódik.
Az öröklődés ennek
megfelelően kodomináns.
 Foszfolipidekkel és szfingolipidekkel kapcsolatos kórképek
1. Respirációs distress szindróma
Oka: az újszülöttek tüdejében még alacsony a dipalmitoil-lecitin (pulmonális
surfactant)mennyisége. Ennek hiányában a nagy felületi feszültség miatt a
tüdőalveolusok összeeshetnek – a csecsemőhalálozás 15-20 %-a ebből ered.
A terhesség során eleinte szfingomielin termelődik. A terhesség végére a lecitin/
szfingomielin aránynak az amnionfolyadék-mintában el kell érnie a 2-t, ha ez nem
történik meg, surfactant spray-t kell adni születés után a csecsemőnek.
2. Gangliozidózisok – a gangliozidok lebomlásához különböző glukozidáz enzimek
szükségesek. A β–galaktozidáz hiányában generalizált gangliozidózis, hexózaminidáz,
hiányában Tay-Sachs betegség (vakság, bénulás, mentális retardáció, korai halál)
lép fel. Glukocerebrozidáz defektus Gaucher-betegséget okoz (agysorvadás,
demencia, splenomegália), a szfingomielináz hiánya pedig Neumann-Pick kórt
(mentális retardáció, korai halál) okoz.
A lebontás során először a gangliozidok cukorláncai bomlanak le monoszaharid
egységekben (galaktóz, hexózaminok, sziálsav), a végén a cerebrozidból cerebrozidáz
hasítja le a cukrot és ceramid marad. A szfingomielinből szfingomielináz bontja le
a foszfokolint.
 A folyékony mozaik membránmodell

A membránok szerkezetének alapját foszfogliceridek, szfingolipidek és koleszterin

alkotja. Ebbe „merülnek bele” a különböző integráns membránfehérjék. A membrán
egyfajta „speciális lipoproteinnek” tekinthető – nem kovalensek a kapcsolatok.
A biológiai membránok szerkezete aszimmetrikus

Aszimmetrikus a lipidek eloszlása – a foszfatidil-inozitolnál ennek a jelentősége, hogy ez

teszi lehetővé a jelátviteli folyamatokban való részvételét.
Aszimmetrikus a fehérjék eloszlása is: vannak amelyek csak a membrán egyik oldalán
helyezkednek el, de még a transzmembrán fehérjék extracelluláris és intracelluláris oldala
Is különböző.
A lipidekhez és fehérjékhez kovalensen kötődő szénhidrátok MINDIG extracellulárisan
helyezkednek el – immunológiai determinánsként viselkednek (pl. ABO antigének)
A membrán-transzport nomenklaturális alapfogalmai
Diffúzió: apoláros
vagy kis részecskék
Passzív transzport:
szerves kismolekulák
Aktív transzport:
egyes ionok (pumpák)
Endocitózis: makro-
molekulák, sejtek

Video: http://www.youtube.com/watch?v=2UPqLm-uDnI
A karotinoidok anyagcseréjének összefoglaló ábrája

A karotinoidok izoprénvázas
vegyületek, terpének. Pl. a
β-karotin egy tetraterpén, az
A-vitamin, retinsav diterpének.
 Az eikozanoidok helyi hormonok
A prosztaglandinokat és hasonló vegyületeket összefoglalólag
eikozanoidoknak hívjuk.
Prekurzoruk az arachidonsav, egy 20 szénatomot tartalmazó
többszörösen telítetlen zsírsav (5,8,11,14-eikozatetraénsav).
Az eikozanoidok „helyi hormonok."
 Specifikusan hatnak olyan célsejtekre, amelyek a
szintézisükhöz közel találhatók.
 Gyorsan lebomlanak, ezért nem szállítódnak el
távolabbi helyekre a szervezetben.
Nem csupán a sejtek közötti jelátvitelben, hanem az
intracelluláris jelátvitelben is részt vesznek.
A 18., 22, 23. ábrák nem részei az eikozanoid tananyagnak !
 Az eikozanoidok főbb csoportjai:
prosztaglandinok
prosztaciklinek
tromboxánok
leukotriének
epoxieikozatriénsavak.
 Szerepet játszanak:
gyulladásokban
láz kialakulásában
vérnyomás-szabályozásban
véralvadásban
az immunrendszer szabályozásában
a reproduktív szervek szabályozásában és a
szövetek proliferációjában
az alvás/ébrenlét szabályozásában
 O

PGE2 COOH
(prosztaglandin E2).
HO
OH
PGE2

és prekurzora, az COOH
arachidonsav

Arachidonic acid
Valamennyi prosztaglandin tartalmaz ciklopentán gyűrűt.
 A betűjelzés a gyűrűk ligandumai alapján történik (pl. hidroxil- vagy keto-
csoportok).
 Az alsó index az oldalláncokban található kettős kötések számára utal.
A tromboxánok hasonló vegyületek, de bennük
6-tagú gyűrű van. Tromboxán A2
 Kortikoszteroidok mint gyulladásgátlók
A kortikoszteroidok gyulladásgátlók, mert gátolják az
indukálható foszfolipáz A2 expresszióját, így csökkentik az
arachidonsav felszabadulását.
Többféle foszfolipáz A2 izoenzim létezik, amelyeket
különböző jelátviteli folyamatok aktiválnak. subject to
activation via different signal cascades.
 A platelet activating factor (PAF) gyulladásos jel,
 Részt vesz foszfolipáz A2 enzimek aktiválásában.
 Kísérletek folynak olyan gyógyszerek előállítására,
amelyek az egyes foszfolipáz A2 izoformákat gátolják
 A sikert nehezíti a foszfolipáz A2 enzimek diverzitása, és
az a tény, hogy az arachidonsav különböző sejtekben
gyulladásos és gyulladásgátló eikozanoidok prekurzora.
A PGH2 szintáz egy hem- COOH
tartalmú dioxigenáz (O2-t épít
be a szubsztrátba), amely az ER
membránhoz kötődik.
arachidonic acid
A PGH2 szintáznak kétféle
aktivitása van: ciklooxigenáz és 2 O2 Cyclooxygenase
peroxidáz. A katalizált reakció
komplex, az enzim (COX) O
COOH
ciklooxigenázként ismert .
A reakció során a peroxid O
oxidálja a hem vasat, amely egy
elektront vesz át az enzim PGG2 OOH
szomszédos Tyr385
2 e Peroxidase
oldalláncáról. A keletkező Tyr-
gyök egy H-t vesz el az
O
arachidonsavról, és a keletkező COOH
gyök képes az O2 molekulával
reagálni. O
PGH2
OH
Gyulladásgátlók hatásai az eikozanoidokon keresztül
Az ·NO (nitrogénmonoxid) jelátvivő molekula azzal indíthatja meg a
prosztaglandin szintézist, hogy reagál a szuperoxid anionnal (O2·) és
peroxinitritet képez, ami oxidálja a hem-vasat, ezzel elősegíti az
elektronátvitelt a Tyr385 aktív helyről. Ezért a NOS inhibitorok
csökkentik a gyulladásos választ.
A nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID), pl. az H3C CH3
aszpirin és az ibuprofen származékai, gátolják a CH
PGH2 szintáz COX-aktivitását. CH2

 Gátolják a prosztaglandinok képződését láz,

fájdalom és gyulladás esetén.
 Gátolják a véralvadást, mert blokkolják a
tromboxán képződését vérlemezkékben.
CH
Az ibuprofen és származékai azt a hidrofób H3C COOH
csatornát blokkolják, amelyen keresztül az
Ibuprofen
arachidonsav belép a COX aktív helyére.
 COOH O

O C CH3
+ Enz-Ser CH2 OH

Aspirin PGH2 Synthase (active)

COOH
O
OH
+ Enz-Ser CH2 O C CH3

Salicylic acid Acetylated PGH2 Synthase (inactive)

Az aszpirin acetilál egy szerin hidroxil oldalláncot az aktív

hely mellett, ezzel gátolja az arachidonsav kötődését. Ez a hatás
irreverzibilis.
A legtöbb sejtben azonban a PGH2 szintáz reszintézise helyreállítja a
ciklooxigenáz aktivitást.
A tromboxán A2 stimulálja a vérlemezkék aggregációját, ami
szükséges a véralvadáshoz.
 Sok beteg naponta szed aszpirint alvadásgátlóként, ami annak
tromboxán képződést gátló hatásával függ össze.
 Az aszpirinnek ez a hatása is hosszú távú, mert a
vérlemezkéknek nincs sejtmagjuk és nem tudnak új enzimet
szintetizálni.
A PGH2 szintáznak két izoformája van: COX-1 és COX-2:
 A COX-1 alacsony szinten konstitutívan expresszálódik sok
sejtben.
 A COX-2 expresszió erősen szabályozott. A COX-2 gén
transzkripcióját növekedési faktorok, citokinek
és endotoxinok stimulálják.
A COX-2 expresszióját cAMP növeli, és sok sejtben a PGE2 mint a
COX-2 activity eredménye a cAMP-szint változásához vezet.
Mindkét izoenzim katalizálja a PGH2 képződését, de az eltérő
intracelluláris lokalizáció sejtenként eltérő végtermékekhez vezet.
 A COX-1 esszenciális a tromboxán képződéséhez vérlemezkékben,
valamint a gastrointestinalis epithelium épségéhez.
 A COX-2 szintje gyulladásos betegségekben (pl. arthritis)
emelkedik. A gyulladásokban a COX-2 up-regulációja miatt a
prosztaglandin-szint emelkedik.
 A COX-2 expressziója bizonyos ráksejtekben is emelkedik.
Az angiogenesis (véredényképzés), amely szükséges a tumorok
növekedéséhez, ugyancsak COX-2-t igényel.
A COX-2 overexpressziója emelkedett VEGF (vascular endothelial
growth factor) expresszióhoz vezet.
A NSAID-ok rendszeres szedése csökkenti a vastagbél- daganatok
kockázatát. Ezek mindkét COX-izoenzimet gátolják.
Szelektív COX-2 gátlókat is kifejlesztettek. Ezek gyulladásgátlók
és fájdalomcsökkentők, kevésbé károsítják a bélrendszert, mint a
COX-1 blokkoló NSAID-ok. Protrombotikus mellékhatásuk oka,
hogy nincs tromboxángátló hatásuk (COX-1 !).
Vioxx, Tylenol – mellékhatások, a Vioxx (Merck) 2004-ben eltűnt a piacról !
A leukotriének szintézisének első
enzime az 5-lipoxigenáz, amely Catalyzed by 5-Lipoxygenase:
leukocitákban az arachidonsav COOH
átalakulását katalizálja 5-
hidroperoxi-eikoza-tetraénsavvá
(5-HPETE).
O2 arachidonate
Az 5-HPETE-ből leukotrién-A4
keletkezik, amely más OOH
leukotriénekké alakul tovább.
COOH
A lipoxigenázok prosztetikus
csoportja nem-hem vas. A Fe-
atomhoz 3 His-N atom és a C-
terminális O kapcsolódik. Az 5-HPETE
arachidonsav a katalitikus Fe- H2O
atom melletti hidrofób zsebbe O
illeszkedik, az O2 pedig a COOH
szubsztrát másik oldalán támad.

leukotriene-A4
A lipoxigenáz reakció egy H-atom COOH
elvonásával indul arachidonsavból,
egy e átvitelével, Fe3+ Fe2+
redukcióval.
O2 arachidonate
A keletkező zsírsav-gyök O2–vel
reagál és egy hidroperoxi- csoportot
OOH
képez. Az elvett H-atom pozíciója
lipoxigenáz enzimenként változik COOH
(ettől függ az enzim neve). A további
reakciók különböző leukotriénekhez
vezetnek. 5-HPETE

A leukotriéneknek gyulladásokban van szerepük, atherosclerosisban

a gyulladt érfalban szintetizálódnak. Asztmában hozzájárulnak a
tüdő-alveolusok konstrikciójához. Az asztma-ellenes gyógyszerek
támadáspontja vagy az 5-lipoxigenáz, vagy a leukotriének receptor-
kötődését gátolják. Ez utóbbiak a légúti simaizom-sejtek plazma
membránján található G-protein-kapcsolt receptorok (GPCR).