03 01 BIOKEMIA Szignal II HU 2020 PDF

A JELÁTVITELI
FOLYAMATOK
BIOKÉMIÁJA II.
2020
Szondy Zsuzsa
E-mail: szondy@med.unideb.hu
KÜLSŐ JELEKKEL INDULÓ SZIGNÁLÚTVONALAK
ÖSSZEFOGLALÁSA
Membránkötött receptorokon keresztül
1. Ioncsatornák
2. 7-TM receptorok - adenilát cikláz
(G fehérjén foszfolipáz A2
keresztül) foszfolipáz C
ADP ribozil cikláz
cGMP foszfodiészteráz
citoszólikus tirozin kináz
ioncsatornák
3. Egy hidrofób doménű receptorok
Enzimek guanilát cikláz (ANF receptor)
Ser-Thr kináz (TGF b család) -
tirozin kináz (növekedési receptorok)
Enzimaktivitás nélkül - citoszólikus tirozin kinázokat aktiválva
(integrin, T/B sejt, citokin receptorok)
-citoszólikus Ser/Thr kinázokat aktiválva (Toll like)
- kaszpázokat aktiválva (TNF receptor)
- elhasadva- transzkripciós faktort aktivál (Notch receptor)
Citoszólikus receptoron keresztül
1. NO aktiválta guanilát cikláz
2. hősokk faktor
3. egyes sejtmagi receptorok (glükokortikoid, androgén)
Sejtmagban elhelyezkedő receptoron keresztül
1. Sejtmagi receptorok
2. Peneteráló fehérjék targetjei
A MEMBRÁNKÖTÖTT RECEPTORON KERESZ-
TÜL HATÓ SZIGNÁLOK HATÁSMECHANIZMUSA
3. Az egy hidrofób doménű receptorok jelátviteli
útvonalai
HF/ENZIM
MEMBRÁN-KÖTÖTT GUANILÁT
CIKLÁZ
Egyedüli ligandja az ANF

(atriális natriuretikus faktor)
a vérnyomás
emelkedésekor
szekretálódik
az atriális
szívizomból.
AZ ANF RECEPTOR SZERKEZETE
Az ANF receptor 3 sejttípuson

található, mindegyikben cGMP-t
készít, de a cGMP 3 féle sejtben
3 különböző jelátviteli útvonalat
indít.
A vese vasculáris sejtjeiből a
cGMP ki is jut és a
vesetubulusokon lévő nátrium
csatornákat regulálja.
AZ ANF VÉRNYOMÁSCSÖKKENTŐ
HATÁSÁNAK MAGYARÁZATA
ANF
▼ ▼ ▼
Érfali simaizom Mellékvese kortikális sejtjei Vese vasculáris
sejtek
membránkötött guanilát cikláz
GTP ► cGMP
▼ ▼ ▼
Protein kináz G cGMP függô cAMP foszfodiészteráz Vese tubulus ioncsatorna
▼ ▼
Ca2+ csatornák gátlása cAMP szint csökken
▼ ▼ ▼
relaxáció ACTH szabályozott aldoszteron Na+ ion nem szívódik
szekréció csökken vissza
▼ ▼ ▼
vérnyomás csökken ◄ vizeletürítés fokozódik ◄ vizeletürítés fokozódik
Az érfali simaizomsejtekben a protein kináz G

(cGMP függő Ser/Thr protein kináz) a cADP ribóz függő
kalcium csatornákat foszforilálja és gátolja. Mivel a kalcium
simaizom kontrakciót indukálna, kalcium hiányában az érfali
simaizom ellazul.
A mellékvesekéreg aldoszteron termelő sejtjeiben a cGMP cAMP
foszfodieszterázt aktivál.
ANF
ACTH
cGMP
G
cGMP függő
cAMP
foszfodieszteráz
ATP cAMP 5’ AMP
Aldoszteron szekréció
Az aldoszteron a vesében nátrium ion és vele együtt vízvisszaszívódást
eredményez, így a vérnyomást emeli. ANF hatására szekréciója csökken.
AZ ANF VÉRNYOMÁSCSÖKKENTŐ
HATÁSÁNAK MAGYARÁZATA
ANF
▼ ▼ ▼
Simaizom Mellékvese Vese vasculáris sejtek
membránkötött guanilát cikláz
GTP ► cGMP
▼ ▼ ▼
Protein kináz G cGMP függô cAMP foszfodiészteráz Vese tubulus ioncsatorna
▼ ▼
hatás Ca2+ csatornákra cAMP szint csökken
▼ ▼ ▼
relaxáció ACTH szabályozott aldoszteron Na+ ion nem szívódik
szekréció csökken vissza
▼ ▼ ▼
vérnyomás csökken ◄ vizeletürítés fokozódik ◄ vizeletürítés fokozódik
A vese vaszkuláris sejtjei ANF hatására vGMP-t bocsájtanak

ki, a cGMP pedig csökkenti a vesetubulus epitheliáris
sejtjein ENaC Na+ ioncsatorna nyitottságát.
ÖSSZEFOGLALÁSA
1. Ioncsatornák
ADP ribozil cikláz
ioncsatornák
-citoszólikus Ser/Thr kinázokat aktiválva (Toll like receptor)
2. hősokk faktor
HF/ENZIM SZERIN-TREONIN KINÁZ
Ez a receptorcsoport a TGF-b receptorcsaládba tartozik. A receptor két külön-
böző Ser/Thr kináz aktivitással rendelkező (I és II) alegységből épül fel.
A jelátvitel úgy indul, hogy a ligand kötődését követően az I-es receptor kötődik
a mindig aktív II-es receptorhoz. A II-es foszforilálja és aktiválja az I-t, ami tovább-
viszi a jelet a citoszólban lévő smad transzkripciós faktorokra (smad 3 illetve
smad2), azok foszforilálásával. A foszforilált smad2 illetve smad3 a smad4-el
egyesülve a magba jut, ahol gének átírását szabályozza. A különféle sejtekben
különféle géneket szabályozhatnak azért, mert a master transzkripciós faktorok
a smad dimerhez kötődve csak az adott sejttípusra jellemző gének promóterei-
hez engedik kötődni.
A TGF-b receptorok a tirozin kináz receptorok-hoz hasonlóan aktiválni képesek a

MAP kináz útvonalat is, de ez nem a Ras-on keresztül történik (lásd a tirozin
kináz receptoroknál) és a MAP kináz útvonalak közül egy másikat (p38 MAP
kináz) utat jelent.
A TGF-b (transforming factor b) sokféle biológiai folyamatot szabályoz sejttípustól

függően (sejtnövekedés, apoptózis, differenciáció, extracelluláris matrix
szintézise). A csalásba tartozó BMP (bone morphogenic protein) a csont érését,
illetve a vas-anyagcserét szabályozó hepcidin szintézisét szabályozza.
EVOLÓCIÓSAN KONZERVÁLT 4 MAP KINÁZ ÚTVONAL
Evolutionally conservedTGFMAP
MŰKÖDIK béta eztkinase
aktiválja pathways
ÖSSZEFOGLALÁSA
1. Ioncsatornák
ADP ribozil cikláz
ioncsatornák
2. hősokk faktor
HF/ENZIM- TIROZIN KINÁZ
RECEPTOR
Általában sejtproliferációs és sejtdifferenciációs szignálok átadása
történik rajtuk keresztül. A humán genomban 90 tirozin kináz gén van,
ebből 58 receptor tirozin kináz, 20 alcsaládba osztva.
A növekedési faktor kötődését követi:
• A receptor dimerizációja és autofoszforilációja
• A receptor internalizációja
A receptorok egy részének a sejt belső membránjai felé történő mozgása.
Lehetővé teszi, hogy az aktivált receptor más, belső fehérjékkel is kapcsolatba
tudjon lépni. Szükséges pl. az inzulin által szabályozott glükóz transzporhoz,
amikor is a sejten belül raktározott glükóz transzporterek a sejtfelszínre
kerülnek.
• A tirozin kináz receptor tirozin foszfátjaihoz SH2 vagy PTB doménnel rendelkező
fehérjék kapcsolódnak.
Ezek a domének ismerik fel a receptoron újonnan képződött tirozin foszfátot.
Az SH2 domént az src citoszólikus tirozin kináz enzimben ismerték meg. Minden fehérje
SH2/PTB doménje egy kicsit más, ezért más-más aminosav környezetben lévő tirozin
foszfátot ismernek fel. A receptorokon térképezhető, hogy melyik SH2/PTB doménű fehérje
hova kötődik. Különböző receptorokhoz ezért különböző SH2/PTB doménű fehérjék
kapcsolódhatnak.
PTB: phosphotyrosine binding SH2: src homology-2
A receptorhoz kapcsolódó molekulák ragasztó modulokból állnak
SH2 PTB SH3 PH/FYVE PDZ WW
1. Tirozinfoszfát kötő domén

• SH2 (Src-homology 2)
• PTB (phosphotyrosine binding)
2. További fehérje-fehérje kötődési domének

• SH3 (Src-homology 3)
prolin PXXP motívumhoz köt
• WW prolin PXPX motívumhoz köt
• PDZ hidrofób C-terminális részhez köt of target proteins
3. Lipid kötő domének

• PH (pleckstrin homology)/FYVE
• PH domén foszfoinozitidekhez köt (membrán-lokalizáció)
FYVE domén specifikusan PtdIns-3-P-ot köt
EGY SPECIFIKUS JELÁTVITELI KOMPLEX ÖSSZEÁLLÁSA
Minden modul kicsi

(50-120 aminosav).
A jelátvivő fehérjék
más fehérjékkel
vagy foszfolipidek-
kel kapcsolódnak.
Nagyon gyakran
maguk is enzimek,
de lehetnek csak
adapteroek is,
amelyek fehérjéket
membrán
P ragasztanak
egymáshoz
PTB
Enzim (pl. Grb2)
PH/FYVE SH3 WW PDZ aktivitás
SH2
Kinázok
P
Foszfatázok
Sejtbeni PLC-g
fehérjék Ras-GAP
Rho-GRF
A foszforilált receptorhoz kötődő SH2 doménű fehérjékre példák:
src (citoszólikus tirozin kináz)

vav (GEF a rho/rac kis fehérjék számára)
abl (citoszólikus tirozin kináz )
PtdIns3 kináz (membránlipid módosító)
PLCg (membránlipid módosító)
Ras GAP (ras inaktiváló►kikapcsoló elem)
GRB2 (adapter fehérje- SOS-t köti)
SHIP2 (tirozin foszfatáz ►kikapcsoló elem)
Inzulin receptor szubsztrát (miután kötődik, a receptor ezt a fehérjét
is foszforilálja. Az újonnan keletkező Tyr-P-okhoz is SH2 doménű fehérjék
kapcsolódnak-kiszélesíti a kapcsolódó fehérjék körét.)
Minden kötődő fehérje egy-egy külön szignálutat indít el, amelyek mindegyike
szükséges a sejtosztódás, differenciálódás bonyolult folyamatának
lezajlásához. A kapcsolódott fehérjék aktiválódása a fehérje-fehérje kapcsolat
vagy a kötődést követően tirozin kináz receptor által történő foszforiláció
eredménye. A jelátviteli folyamat gyakran további fehérjék kapcsolódásával
folytatódik a fent említett motívumokon keresztül.
A tirozin kináz receptor által indított 3 fő szignálútvonal: PLCg, Ras és
PI (3) kináz útvonal együttes aktiválódása kell ahhoz, hogy az osztódás
S fázisába történő átmenetet szabályozó ciklin D megjelenjen és
megmaradjon
1. PLCg által indított szignálút (lásd foszfolipáz C fejezet). Csak ez az izo-

forma aktiválódik a tirozin kináz úton. A PLCg SH2 doménjével kötődik,
majd a receptor tirozinon foszforilálja. A PLCg aktiválódik és hasítja
a foszfatidilinozitol difoszfátot.(lásd PLC út). Működését egyéb
foszfolipázok is kiegészítik a PKC hosszantartó aktivitását eredményezve.
2. Ras útvonal. A tirozin kináz receptor Tyr foszfátját SH2 domén tartalmú
GRB2 (dokkoló fehérje) ismeri fel. Két SH3 doménjén keresztül kötődik
a SOS fehérje Pro gazdag szakaszaihoz és azt aktiválja. A SOS (GEF)
a membránhoz kötött Ras fehérjén kicseréli a GDP-t GTP-re. A GTP-Ras
(aktív) magához köti az addig citoszólban lévő Raf (Ser/Thr protein kináz)-t
és aktiválja. A Raf további protein kinázok kaszkádját indítja el (MAP kináz
kaszkád), amelyek végül is MAP= mitogén aktivált proteinek sokaságának
szabályozását eredményezik.
THE RAS-RAF-MAP KINÁZ ÚT
SH2 domén
SH3 domés
Proline-gazdag régió(-PXXP-)
Tyr-P GDP GTP
Raf
Grb2 Sos Ras
Ras Pi
Sejtmag (inaktív)
(aktív) P
P P MAP kináz kináz

fos jun P P
(MEK) P P
MAP kináz
MAP kináz
Gén expresszió fokozódás
DNS
(Erk)
a) A MAP kináz út végén számos transzkripciós faktor foszforilálódik és/vagy
defoszforilálódik, és aktiválódik pl. Fos, Jun.
A jun aktiválódásához mind

a PKC útnak mind a Ras útnak
be kell kapcsolnia.
b) Az aktivált transzkripciós faktor

saját maga vagy más (Fos, Jun,
c-Myc) transzkripciós faktorok
szintézisét fokozza
(lásd gén regulációs elôadások).
c) A már meglévő aktivált és újonnan

keletkező transzkripciós faktorok
egymással komplexet képezve,
heterodimer (Fos/Jun) formában,
újabb gének átírását indítják meg.
Ilyen a ciklin D. A ciklin D azonban
nem maradna életben, mert
a GSK-3 foszforilálja és
a proteoszómán keresztül lebontatja.
Ezt akadályozza meg a PI(3) kináz út.
3. PtdIns 3 kináz foszforilálja a membrán inozitideket a 3-as helyzetben. Ez PH (plesctrin
homology) domén tartalmú fehérjék kapcsolódását és a receptor fehérje komplexben való
megjelenését eredményezi. Az egyik ilyen fehérje az akt (PKB) protein kináz (Ser/Thr
kináz).
Az akt tartós aktiválódásához

egy ugyanoda kötődő
PH doménű kináznak is (foszfoinozitid-
dependens kináz) foszforilálnia kell.
Az akt egyik szubsztrátja a glikogén szintetáz kináz-3 (GSK-3).
A GSK-3 állandóan aktív, azonban az akt általi foszforilációja inaktiválja az enzimet.
GSK-3 a ciklin D-t (és a c-myc transzkripciós faktort, egy másik osztódásban részvevő
transzkripciós faktort) foszforilálja és ez proteoszomális degradációjukhoz vezet. Ha
a GSK-3 inaktiválódik, a MAP kináz és PKC úton keletkezett ciklin D nem bomlik le,
elindul a sejtciklus.
Mivel legalább 3 jelátviteli út biztosítja a ciklin D megjelenését, mind a hármat

aktiválni (mutálni) kell, hogy daganatsejt képződjön. Védelem a
daganatképződéssel szemben.
A PI (3) KINÁZ ÚT EGYBEN A SEJTHALÁL PROGRAMOT
IS BLOKKOLJA
AZ INZULIN ANYAGCSERÉT BEFOLYÁSOLÓ HATÁSÁT IS
A PI(3)KINÁZ KÖZVETÍTI
Inzulin-receptor szubsztrát IRS SH2
doménjével kötődik a receptorhoz,
ami azt tirozinjain foszforilálja.
További SH2 doménű fehérjék
kötődését segíti elő. Az egyik ilyen
fehérje a Foszfatidilinozitol-3-kináz
(PI(3)K), amely foszforilálja a sejt-
membrán lipidjét. Ehhez a módosított
lipidhez kötődik ki két PH doménű
protein kináz, az Akt és az atípikus
protein kináz C (aPKC), amelyek
így aktiválódnak és további fehérjéket
foszforilálnak. Ezek közül
a Riboszomális S6 kináz (p70rsk)
a fehérjeszintézist fokozza.
A protein foszfatáz 1 PP1 (aktív lesz) és a glikogén szintetáz kináz-3 GSK-3 (inaktív lesz) az anyag-
csere enzimeinek foszforiláltsági állapotát befolyásolva.
A PP1 leszedi a PKA által létrehozott foszfátokat (ezzel kikapcsolja az adenilát cikláz úttal aktivált
fehérjéket).
A gikogén szintetáz 3 (GSK-3) közvetlenül kapcsolódik az anyagcseréhez
glikogén szintetáz kináz 3

(inaktív, miután PKB foszforilálta)
Ezért egyik következő enzimet sem foszforilálja, míg a PP1 leszedi róluk a gátló
foszfátokat, így azok aktívak lesznek.
▼ ▼ ▼ ▼
ATP-citrát liáz EIF2B glikogén szintetáz foszfofruktokináz
▼ ▼ ▼ ▼
zsírsav szintézis fehérje szintézis glikogén szintézis glikolízis
koleszterol szintézis
foszfolipid szintézis
aktiválódik
Ezen kívül az inzulin szabályozza a SREBP (lásd koleszterol anyagcsere) magi szintjét is,
fokozva ezzel a koleszterol, zsírsav, triacil-glicerol szintézis és a pentózfoszfát út
enzimeinek szintézisét. Ezen utak szinte mindegyik enzimének promótere tartalmazza
az SRE-t.
elF2 A fehérjeszintézis regulációjában szerepel. A GTP-kötött EIF2
(trimerikus) segíti az metonil-tRNS riboszómához történő kötődését, és ily
módon a fehérje transzláció elindulását.
metionil –tRNS
kapcsolódása
Fehérje
transzláció
Eukarióta transzláció iniciációs faktor 2 működése

AZ INZULIN
JELÁTVITELI
ÚTVONALA
(csak illusztáció)
Figyeljék meg, hogy

az inzulin növekedési
jelpályát is aktivál.
Megengedő szignál
a sejtosztódás során.
AZ SRC TIROZIN KINÁZ ÚT
SRC (tirozin kináz SH2 doménű fehérje)
VAV2 (GEF)
Rac Rac
GDP GTP
Aktin
citoszkeletáris
cMYC váz átrendezése
transzkripciós
faktor
megjelenése
A c-MYC AZ OSZTÓDÓ SEJT ANYAGCSERÉJÉNEK EGYIK REGULÁTORA
ÉS A KONTROLL PONT, AHOL A HIPOXIA GÁTOLJA A SEJTOSZTÓDÁST
transzkripció
gátlás
A cMyc transzkripciós faktor. Működését gátolja a HIF1a, egy az oxigén hiányában kifejeződő
transzkripciós faktor, mivel gátolja a Max-al való heterodimerizációját.
1.A MYC átprogramozza és fokozza a glikolízist.

2. A MYC önmagában átír olyan géneket, amelyek a mitokondriális biogenezist szabályozzák.
3. Segíti a nukleotid bioszintézist (CAD, szerin hidroximetil transzferáz ), növeli a zsírsav szintáz
szintjét.
A TIROZIN FOSZFATÁZOK SZEREPE
A TIROZIN KINÁZ ÚTVONAL SZABÁLYOZÁSÁBAN
1. Kikapcsolhatják az útvonalat
a tirozin foszfát eltávolításával
2. Részt vehetnek az útvonalban

oly módon, hogy részét képezik
tirozin kináz receptor-szubsztrát
komplexnek. Később aktiválódnak.
Ilyen pl. a Syp B limfocitákban.
3. Néhányuk szükséges az útvonalban

oly módon, hogy eltávolítja egy
citoszolikus tirozin kinázról a gátló
hatású tirozin foszfátot. Inaktív
állapotban ez a tirozin foszfát
az enzim SH2 csoportjához kötött
és meggátolja hogy a kináz felismerje
a tirozin foszforilált
receptort vagy hozzáférjen
a szubsztráthoz (példa CD45
receptor tirozin foszfatáz).
Másodlagos jelátvivőkkel szabályozott
Ser/Thr kinázok
Enzim Aktivátor
Protein kináz A cAMP

Protein kináz B (Akt) PIP3
Protein kináz C Ca++/diacil glicerol
Protein kináz G cGMP
Kalmodulin regulálta kináz Ca++
ÖSSZEFOGLALÁSA
1. Ioncsatornák
ADP ribozil cikláz
ioncsatornák
2. hősokk faktor
Az enzimaktivitással
nem rendelkező
egy hidrofób
receptorok
többsége
citoszólikus
nemreceptor
tirozin kinázokat
aktivál
(32 összesen
10 családban)
NEM ENZIM –TK AKTIVÁLÁS
Több alegységes receptorok (T és B sejt receptor) nem kell tudni
Antigén bemutató sejt
LFA-1
A jelátviteli folyamat CD45
nagyon hasonlít
a tirozin kináz
receptorokéhoz,
de a ligandkötő
láncok, a tirozin
kináz aktivitás és
a tirozin foszfátot
felismerő SH2
dokkoló domének
külön fehérjéken
találhatók.
T limfocita
Legalább 4 receptor (a T sejteken) és 4 szignál (az antigén prezentáló
sejteken) szükséges a T sejtek osztódásának beindításához.
LFA-1 (antigén prezentáló sejten)

Aktiválja a CD45 tirozin foszfatázt (a T sejten), amely eltávolítja a gátló tirozin
foszfátot az fyn tirozin kinázról. (A CD45 mutációja immundeficienciához vezet.)
MHC/antigén peptid komplex

Konformáció változást indukál a T sejt receptor szerkezetében ►a zeta lánc
érzékennyé válik az fyn katalizálta tirozin foszforilációra ► foszforilált lánchoz
a ZAP 70 tirozin kináz kötődik az SH2 doménjén keresztül
MHC
aktiválja a CD4/CD8 receptort. Az lck ehhez kötött, a konformá-cióváltozás
aktiválja, foszforilálja ZAP 70-et, az aktív lesz és különböző adapter fehérjéket
(pl LAT) foszforilál tirozinon. Ezekhez kötődnek majd az SH2 doménű fehérjék.
B7
B28-t aktiválja, amely tirozin foszforilálódik és kapcsolatba lép a PtdIns3 kinázzal
annak SH2 doménjén keresztül.
NEM ENZIM –TK AKTIVÁLÁS
Citokin receptorok
A receptor
Egy hidrofób domén receptor, melynek nincs aktivitása. A receptor egy vagy két
láncból épül fel. A ligand hatására di- vagy trimerizálódik.
A citokin receptorok
citoszólban lévő tirozin
kinázokat (Janus protein
kináz család) aktiválnak.
Ezek foszforilálják
a citokin receptor tirozin
oldalláncait. Innentől
kezdve a jelátviteli út
megegyezik a tirozin
kináz receptorokéval.
A citokin receptorok családjának különféle tagjai gyakran heterodimerizálódnak.
Az IL-3, IL-5 és a granulocita makrofág kolónia stimuláló faktor

egyik lánca közös
A PDGF ligand és receptorának

kombinációi
Előny:
1. kiszélesedik a szubsztrátok és az aktivált útvonalak száma
2. elősegítődik a kevert receptor komplexekben a különféle, egyébként fizikailag
nem találkozó szubsztrátok közötti interakciót
3. befolyásolja a receptor szignalizáció időtartamát
4. befolyásolja a receptor és a szubsztrát defoszforilációjának sebességét
Az interleukin-2 receptor
kötőhelyei
A citokin jelátviteli út sajátos SH2 doménű fehérjéi a STAT transzkripciós faktorok.
Nyugalmi állapotban a citoszólban vannak.Tirozin foszforilációt követően a Stat
fehérjék dimerizálódnak és transzlokálódnak a sejtmagba.
HF/NEM ENZIM –TK AKTIVÁLÁS
Integrinek
Az integrinek a heterodimer transzmembrán glikoprotein receptorok közé tartoz-

nak, amelyek vagy az extracelluláris matrixhoz vagy más sejtekhez tapasztják ki
a sejteket. Egy nagyobb (a) és egy kisebb (b) alegységből állnak. Kalciumot vagy
magnéziumot kötnek a működésükhöz.
Az integrin receptorok regulálják a fokális adhéziót
A mozgó sejteken inaktív állapotban vannak, nem tudnak ligandot kötni. Egy másik
receptor jelátvitele hozza őket ligand kötésére alkalmas állapotba. Letapadt sejteken
a receptor már aktív konformációban van. Ligand kötést követően csoportba
gyűlnek (receptor clustering) konformációjuk megváltozik, adapter fehérjéket és
tirozin kinázokat vonzanak magukhoz. Szabályozzák az aktin-citoszkeletáris váz
átrendeződését, fokális adhézió kialakulását.
Az integrin jelátvitel erősíti a növekedési szignálok hatását
Másrészt aktiválják az src kinázt, PI3 kinázt, így elősegítik a növekedési faktorok
hatását, vagy letapadó sejtekben önmagukban is túlélési jelet biztosítanak.
A letapadó sejtek visszatapadásának meggátlásakor elhalnak, ez a halál forma
az anoikis (védelem a metasztázis képződés ellen).
INTEGRIN
JELÁTVITEL
(csak illusztráció)
ÖSSZEFOGLALÁSA
1. Ioncsatornák
ADP ribozil cikláz
ioncsatornák
2. hősokk faktor
HF/ NEM ENZIM-Ser-Thr K AKTIVÁLÁS
Toll-like receptorok
K. TAKEDA & S. AKIRA,

CELL. MICROBIOL.
5: 143-53, 2003
A Toll like receptorok idegen sejtanyagokat ismernek fel, a velünk született

immunitás elemei.
A ligand kötődését követően adapter fehérjéket, mint
Myd88, kötnek és Ser/Thr kinázokat aktiválnak, amelyek
újabb fehérje komplexekben lévő kinázok aktiválódását
eredményezik.
A folyamatsor végén az NFkB transzkripciós faktor inhibitórikus al-
egysége foszforilálódik és lebomlik a proteoszóma rendszeren keresztül.
A felszabadult NFkB transzkripciós faktor a sejtmagva jutva gyulladási
citokinek átírását kezdi el.
ÖSSZEFOGLALÁSA
1. Ioncsatornák
ADP ribozil cikláz
ioncsatornák
2. hősokk faktor
HF/NEM ENZIM-PROTEÁZ AKTIVÁLÁS
Tumor nekrózis faktor család
A Fas receptor felfedezője

Shigekazu Nagata
Anti-Fas antitestek oltása a kapilláris endotheliális sejtek és
a májsejtek apoptózisát indukálja, ami az állat halálához vezet.
A RECEPTOROK ÉS LIGANDJAIK
Az e csoportba tartozó ligandok fehérje trimerek és kötődésüket követően a receptor

trimerizációját eredményezik. A trimerizáció következménye, hogy egyetlen fehérjelánc
pontmutációja is zavart trimer receptort eredményez. Jellemző még, hogy e ligand/
receptor párok működhetnek a sejtmembránban. Ilyenkor a ligand is indíthat szignali-
zációt (reverz signaling). Illetve metalloproteázok kihasíthatják őket a membránból.
Ilyenkor a levált ligand távol is hat, míg a levált receptor a ligandhoz kötődve gátolja
annak hatását, így a ligand indukálta biológai válasz lecsendesítésében játszik szerepet.
www
A TNF RECEPTOR TÉRBEN
A FAS RECEPTOR JELÁTVITELI ÚTVONALA
A receptorok proteáz (kaszpáz - aszpartát mellett hasító ciszteinil proteáz) kaszká-

dot indítanak. A kaszkád első tagja az indító kaszpáz (kaszpáz 8 vagy 10) pro-
formája a FADD (Fas associated death domain) fehérjén keresztül kapcsolódik
a trimer receptorhoz és autokatalítikusan hasítja és aktiválja magát. Majd az aktivált
indító kaszpáz az effektor kaszpázokat (3,6,7) hasítja és aktiválja. Ezek speciális
fehérjéket hasítva a sejtben indítják a sejthalált. Pl. az inhibitórikus iCAD lebontása,
a CAD(kaszpáz aktivált DNáz) aktiválódásához és a DNS lebontásához vezet.
A FAS FasL Bcl-2
KÖZVETÍTETT BID
JELÁTVITELI Fas
Citokróm c
ÚT LÉPÉSEI D
DD
E D
D
adapter
E
D
Apaf
FADD prokaszpáz -1
-8, 10 aktív prokaszpáz- aktív
kaszpáz- 3,6,7 kaszpáz- prokaszpáz-9
8,10 9
I.Típusú sejt aktív II. Típusú sejtben
(elég kaszpáz 8 (kevés kaszpáz 8
kaszpáz-
aktiválódik) kulcs aktiválódás, ezért Bid
3,6,7
hasítás is kell)
500 fehérje specifikusan

DD death domén hasad
DED death effektor domén
APOPTÓZIS
A DAGANATSEJTEKET EL KELLENE ÖLNI A FAS LIGANDOT VAGY
TRAIL-T KIFEJEZŐ CITOTOXIKUS T SEJTEKNEK, DE A
DAGANATSEJTEK VÉDEKEZNEK. HOGYAN?
1. Nem fejezik ki a sejthalál receptort.
2. Úgynevezett csalireceptorokat expresszálnak, amely megköti ugyan
a ligandot, de a citoszólikus oldalán nem működik a DD, és ezért
nem tudja aktiválni a kaszpáz-8 enzimet.
3. Megnövelik a kaszpáz inhibitor fehérjék mennyiségét.
4. Megnövelik az anti-apoptótikus Bcl-2 fehérjecsalád tagjainak
mennyiségét.
5. Nem fejezik ki a Bid fehérjét.
A sejthalálútvonalon kívül ezek a receptorok más szignálutakat is aktiválnak, ha a
sejthalál utat valami blokkolja. Így a TNFa leginkább gyulladási citokin termelést
szabályoz, mert normálisan az NF-kB aktiváció egy sejthalál gátló fehérjét is átír, míg a Fas
ligand szükséges a máj regenerálódásához májsérülést követően, mert ott meg a
keletkező hepatikus növekedési faktor indukál egy sejthalált gátló fehérje kifejeződést.
A DAGANATSEJTEKET EL KELLENE ÖLNI A FAS LIGANDOT VAGY
TRAIL-T KIFEJEZŐ CITOTOXIKUS T SEJTEKNEK, DE A
DAGANATSEJTEK VÉDEKEZNEK. HOGYAN?
1. Nem fejezik ki a sejthalál receptort.
2. Úgynevezett csalireceptorokat expresszálnak, amely megköti ugyan
a ligandot, de a citoszólikus oldalán nem működik a DD, és ezért
nem tudja aktiválni a kaszpáz-8 enzimet.
3. Megnövelik a kaszpáz inhibitor fehérjék mennyiségét.
4. Megnövelik az anti-apoptótikus Bcl-2 fehérjecsalád tagjainak
mennyiségét.
5. Nem fejezik ki a Bid fehérjét.
ÖSSZEFOGLALÁSA
1. Ioncsatornák
ADP ribozil cikláz
ioncsatornák
2. hősokk faktor
HF/NEM ENZIM-ELHASADÓ RECEPTOR
Notch receptor család
Differenciálódó sejt
Notch ligand
Ezek a receptorok
a differenciáció gátlásában Notch
vesznek részt. A ligand Gátolt sejt Citoszól
kötődése olyan Proteolízis
konformációváltozást Antagonista fehérje
eredményez a receptor
intracelluláris doménjében,
hogy egy proteáz hasítani
Sejtmag
tudja. A lehasadt peptid
a sejtmagba kerül,
A differenciációhoz
heterodimerizál egy szükséges gének
dokkoló fehérjével és
stimulálja egy sorozat Promóter Promóter
antagonista fehérje elem elem
szintézisét, amelyek
gátolják a differenciációban
résztvevő gének működését.
ÖSSZEFOGLALÁSA
1. Ioncsatornák
ADP ribozil cikláz
ioncsatornák
2. hősokk faktor
CITOPLAZMATIKUS NO szintetáz
RECEPTOROK
1. NO szabályozta
guanilát cikláz
NO szintézise az
endoteliális sejtekben,
az idegsejtekben
és makrofágokban
történhet:
A NO-CGMP JELÁTVITELI ÚT MŰKÖDÉSE
A VAZODILATÁCIÓ SZABÁLYOZÁSÁBAN
Az NO szintézis mértékét az érfali endothelsejtekben hormonok,
citokinek, bakteriális toxinok szabályozzák:
a) A NO szintetáz termelődésének gén szinten történő szabályozásával
b) Az intracelluláris Ca2+ szint befolyásolásával
A felszabaduló NO a környező sejteken hat

NO
▼
szolubilis guanilát cikláz (képen 5)
GTP ► cGMP
PK-G inaktív ► PK - G aktív

▼
biológiai válasz
A cGMP elbontását cGMP foszfodieszteráz

végzi.
Példák:
NO eliminációja:
NO + HbO2 ► NO3- + Hb
NO + Hb ► HbNO féléletidő10-30s
NO + O2- ► ONOO- ►NO3- diffúziós távolság
(200-600mm)
A NO szabadgyök jellegű vegyület. A sok NO nitrozilálja a fehérjéket és befolyásolja
aktivitásukat.
cGMP FOSZFODIESZTERÁZ
INHIBITOR
VIAGRA lehetővé teszi számos erekcióval

küzdő férfi számára, hogy hosszan reagáljon
szexuális stimulációra. Amikor a férfi szexuálisan
izgatottá válik cGMP termelődik. A VIAGRA
lehetővé teszi, hogy a cGMP magasabb szintet
érjen el hosszabb ideig ne bomoljon le, így az
erekció is kifejezettebb és hosszabb lesz.
ÖSSZEFOGLALÁSA
1. Ioncsatornák
(G fehérjén foszfolipáz C
keresztül) foszfolipáz A2
ADP ribozil cikláz
ioncsatornák
Enzimek Ser-Thr kináz (TGF b család) -
guanilát cikláz (ANF receptor)
- elhasadva- transzkripciós faktort aktiv.
(Notch receptor)
2. hősokk faktor
CITOPLAZMATIKUS RECEPTOROK
2. Hősokk faktor
Receptor
A hősokk faktor egy leucin cipzár szerkezetű transzkripciós faktor. Nyugalmi állapotban
a hsp70-el képez egy inaktív komplexet a citoszólban.
Aktiváció
A stressz szignál hatására a hsp70 leválik, mert erősebben kötődik a stressz hatására
denaturálódott fehérjékhez. A szabaddá vált hősokk faktorok trimerizálódnak, transz-
lokálódnak a sejtmagba, felismerik a hősokk válasz elemeket a promótereken és elindítják
a hősokk fehérjék szintézisét. A hősokk fehérjék a denaturálódott fehérjék visszatekeredé-
sét segítik.
3. Egyes nukleáris receptorok

foldoszómában
(GR, androgén receptor)
A citoszólban találhatók más fehérjékkel komplexben.
Ligand kötődését követően jutnak be a sejtmagba
és kötődnek a DNS-hez.
foldoszóma
ÖSSZEFOGLALÁSA
1. Ioncsatornák
ADP ribozil cikláz
ioncsatornák
2. hősokk faktor
SEJTMAGRA HATÓ SZIGNÁLOK
HATÁSMECHANIZMUSA
1. Magreceptorok
Ismert magreceptorokon keresztül ható ligandok:
szteránvázas hormonok
retinsav
pajzsmirigy hormon
15-deoxi-prosztaglandin J2
D vitamin
epesavak
koleszterol származékok
Receptor homodimer
Szteroid hormonok
receptorai
RXR heterodimerek
Pajzsmirigy hormon,
RXR retinsav, prosztaglandin J
D vitamin, lipidek
A nukleáris receptorok ligand regulált transzkripciós faktorok.

Árva receptor: olyan magreceptor, amelynek ligandját még nem
azonosították.
Az ösztrogén receptor
homodimerje
A DNS kötés szteroid receptorok esetében palindróm (tükörképi)
szekvenciákhoz történik
Az RXR heterodimerek direkt repeat (ismétlődő) szekvenciákhoz

kötődnek.
AGGTCAnnnAGGTCA DR3 direct repeat 3, mert 3 nukleotid választja
el az ismétlődő szakaszt.
A MAGRECEPTOROK MŰKÖDÉSE
1. Génátírás elősegítése
A ligand kötött magreceptor hiszton acetilázt vonz és a DNS letekeredését ered-

ményezi, mert a negatív töltésű hiszton leválik a negatív töltésű DNS-ről. Így az
RNS polimeráz II működni tud. Ligand távollétében gátolják a transzkripciót a
hiszton deacetilázok odavonzásával.
PERMISSZÍV ÉS NEM-PERMISSZÍV
RECEPTOROK
Az RXR heterodimerek a) PERMISSZÍV
működését 2 ligand PPARRXR PPAR PPAR PPAR
RXR RXR RXR
szabályozhatja.
A permisszíveknél X
mindkét ligand külön-
b) NEM- PERMISSZÍV
külön is bekapcsolhatja
a gént, míg a nem RAR RXR RAR RXR RAR RXR RAR RXR
permisszíveknél csak X X
a specifikus (nem RXR)
ligand. (A nyíl mérete
a génátírás sebes- c) MINDKÉT LIGAND SZÜKSÉGES
ségének mértékét jelzi).
ACTR
SMRT
X
2. A magreceptorok más transzkripciós faktorokra hatva
közvetve is szabályozzák a génátírást
A másik transzkripciós faktort gyakran gátolják, de előfordul aktiváció is.

ÖSSZEFOGLALÁSA
1. Ioncsatornák
ADP ribozil cikláz
ioncsatornák
2. hősokk faktor
SEJTMAGRA HATÓ SZIGNÁLOK HATÁSMECHA-
NIZMUSA
2. Polipeptid hírvivők
Az egyik sejt által Neutrofil
kiválasztott fehérje
specifikus transzport
rendszeren keresztül
átjut egy másik sejt
sejt- és nukleáris
membránján és a sejt-
magban specifikus
target gének szintézisét
indítja el. A gyulladás
során a neutrofilek
laktoferrint bocsájtanak
ki, ami a természetes
ölő (NK) sejtekre hatva
azok ölő aktivitását Sejtmag
fokozza.
SEJTEN BELÜL KÉPZŐDŐ JELEK
A DNS károsodással induló szignálút
1-3x104 mutáció/sejt/nap
A receptorok
Háromféle DNS károsodási jelet érzékelnek
1.A bázisok szerkezetében bekövetkező változás (UV)
Bázisok kémiai változásai
Bázisok kovalens kötése
Bázisvesztés
2. A DNS keresztkötése (ciszplatinum)
3. A DNS kettősszálú törése (g-irradiáció)
Mindegyiküket eltérő DNS-hez kötődő fehérje (rad család) érzékeli, amelyek kinázokat
kötnek így három eltérő szignálutat indítanak, amelyek az abl tirozin kináz szintjén
találkoznak.
UV, IR IR ,UVA, DNS UVC, Hydroxyurea
károsító agens
DNS PK ATM ATR
Rad család által aktivált (DNS) kinázok

A receptorok DNS kináz(ok),
amelyek
1. ha a DNS károsodás
az átíródó szakaszban van,
foszforilálják a transzkripciót
végző fehérjéket és meg-
gátolják működésüket
2. odavonzzák a DNS javítás
enzimeit fehérje-fehérje
interakción és foszforiláción
keresztül
3. elindítják a DNS károsodás
szignálútvonalát protein
kinázok aktiválásán keresztül
A szignálúton kulcsponti szerepet tölt be a p53 (más sejtekben p63,p73)
transzkripciós faktor foszforilációja és aktivációja
A DNS DNS-PK ATM ATR
KÁROSODÁS
SZIGNÁL-
ÚTVONALA
C-abl
CHK1/2
IP-3-kináz gátlódik
SAPK, stressz Cdc25 foszfatáz gátlódik

aktiválta protein
kináz p53
p73
Túlélés gátlás
Stressz válasz M fázis gátlás
Transzkripció aktiváció
►stimulálja a p21 ciklin inhibitor szintézisét
► stimulálja a repair enzimek szintézisét
►ha a DNS nem javítható elindítja az apoptózis programot
A DNS károsodásra adott biológiai válasz
► a sejtciklus leáll
► a DNS javítása megkezdődik
► ha a DNS nem javítható, a sejt elhal
KÜLÖNBÖZŐ SZIGNÁLÚTVONALAK INTERAKCIÓJA

Szignálútvonalak interakciójáról beszélünk abban az esetben, ha az egyik
szignálút eleme befolyásolja egy másik szignálút elemének működését.
Formái
Gátlás
Egyik szignál gátolja a másik által kiváltott biológiai hatást.
Potencírozó hatás
Egy szignál önmagában nem váltja ki a biológiai választ, de fokozza a másik
szignál által kiváltott hatást.
Növelő hatás
Mindkét szignál külön-külön ki tudja váltani a biológiai választ, de ha együtt vannak
jelen a biológiai válasz erősebb.
Szinergizmus
Mindkét szignál együttesen szükséges a biológiai válasz kiváltásához.
A szignálútvonak interakciója a legkülönbözőbb pontokon valósulhat meg
Receptor
A receptort foszforilálhatja egy másik szignálút kináza, amely vagy a receptor
kikapcsolásához (gátlás), vagy a receptor érzékenyítéséhez vezet (potencírozó hatás).
G fehérje
A stimuláló és gátló G fehérjék közötti interakció az adenilát cikláz regulációjában
(gátlás). A G fehérje GAP fehérjéjének regulációja (gátlás, vagy potencírozó hatás)
Szekunder messengert létrehozó enzim

Az adenilát ciklázt az agyban kalcium-kalmodulin szabályozza. (ha mind a 7-TM ligand,
mind a kalcium kell az adenilát cikláz működéséhez, szinergizmus)
Szekunder messengert hatástalanító enzim

Az ANF gátló hatása az ACTH közvetítette aldoszteron termelődére a cAMP foszfodi-
eszterázon keresztül.
Szekunder messenger targetje

Az IP3 receptort foszforilálhatja a PKA, ami vagy gátolja vagy érzékenyíti a receptort.
(gátlás potencírozó hatás)
Nukleáris szintű
A magi receptorok egyrészt közvetlen kapcsolat révén befolyásolják egymás hatását,
másrészt versenyben állhatnak más közösen használt nukleáris fehérjékért, amiből
nincs sok a magban (RXR, koaktivátor komplexek tagjai).
A SZIGORLATRA MEGÉRTENDŐ PROBLÉMÁK
1. A jelátviteli útvonal fogalma, hogyan vezet el az út a sejtet érő behatástól

a biológiai válaszig, hogyan csoportosíthatjuk a jelátviteli utakat
2. Az ioncsatornák működésének elve
3. A 7-transzmembrán receptorokkal induló jelátviteli útvonalak, különös
tekintettel a G fehérjecsalád működésére, adenilát cikláz, foszfolipáz C,
és cGMP foszfodieszteráz jelátviteli út
4. Az enzimaktivitással rendelkező membránkötött receptorok TGF beta és ANF
jelátvitel
5. Tirozin kináz receptorok és egyéb tirozin kinázok-kapcsolódásuk a sejt
osztódási programjához-ras út és PI3 kináz út kitüntetett szerepei (INZULIN!)
6. A sejthalált elindító sejtfelszíni receptorok működése
7. A NO jelpályája
8. Magi receptorok szerkezete és működése
9. A DNS károsodás jelpályája, kapcsolódása a daganatok keletkezésével
10. Hogyan befolyásolják egymás működését a jelátviteli utak

03 01 BIOKEMIA Szignal II HU 2020 PDF

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

03 01 BIOKEMIA Szignal II HU 2020 PDF

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

A JELÁTVITELI

Egyedüli ligandja az ANF

Az ANF receptor 3 sejttípuson

Ca2+ csatornák gátlása cAMP szint csökken

Az érfali simaizomsejtekben a protein kináz G

ATP cAMP 5’ AMP

hatás Ca2+ csatornákra cAMP szint csökken

A vese vaszkuláris sejtjei ANF hatására vGMP-t bocsájtanak

A TGF-b receptorok a tirozin kináz receptorok-hoz hasonlóan aktiválni képesek a

A TGF-b (transforming factor b) sokféle biológiai folyamatot szabályoz sejttípustól

• A receptor dimerizációja és autofoszforilációja

SH2 PTB SH3 PH/FYVE PDZ WW

1. Tirozinfoszfát kötő domén

2. További fehérje-fehérje kötődési domének

• PDZ hidrofób C-terminális részhez köt of target proteins

3. Lipid kötő domének

Minden modul kicsi

src (citoszólikus tirozin kináz)

1. PLCg által indított szignálút (lásd foszfolipáz C fejezet). Csak ez az izo-

Tyr-P GDP GTP

P P MAP kináz kináz

A jun aktiválódásához mind

b) Az aktivált transzkripciós faktor

c) A már meglévő aktivált és újonnan

Az akt tartós aktiválódásához

Mivel legalább 3 jelátviteli út biztosítja a ciklin D megjelenését, mind a hármat

glikogén szintetáz kináz 3

Eukarióta transzláció iniciációs faktor 2 működése

Figyeljék meg, hogy

SRC (tirozin kináz SH2 doménű fehérje)

1.A MYC átprogramozza és fokozza a glikolízist.

2. Részt vehetnek az útvonalban

3. Néhányuk szükséges az útvonalban

Protein kináz A cAMP

LFA-1 (antigén prezentáló sejten)

MHC/antigén peptid komplex

Az IL-3, IL-5 és a granulocita makrofág kolónia stimuláló faktor

A PDGF ligand és receptorának

Az integrinek a heterodimer transzmembrán glikoprotein receptorok közé tartoz-

K. TAKEDA & S. AKIRA,

A Toll like receptorok idegen sejtanyagokat ismernek fel, a velünk született

A Fas receptor felfedezője

Az e csoportba tartozó ligandok fehérje trimerek és kötődésüket követően a receptor

A receptorok proteáz (kaszpáz - aszpartát mellett hasító ciszteinil proteáz) kaszká-

500 fehérje specifikusan

A felszabaduló NO a környező sejteken hat

PK-G inaktív ► PK - G aktív

A cGMP elbontását cGMP foszfodieszteráz

VIAGRA lehetővé teszi számos erekcióval

3. Egyes nukleáris receptorok

A nukleáris receptorok ligand regulált transzkripciós faktorok.

Az RXR heterodimerek direkt repeat (ismétlődő) szekvenciákhoz

A ligand kötött magreceptor hiszton acetilázt vonz és a DNS letekeredését ered-

A másik transzkripciós faktort gyakran gátolják, de előfordul aktiváció is.

DNS PK ATM ATR

Rad család által aktivált (DNS) kinázok

SAPK, stressz Cdc25 foszfatáz gátlódik

KÜLÖNBÖZŐ SZIGNÁLÚTVONALAK INTERAKCIÓJA

Szekunder messengert létrehozó enzim

Szekunder messengert hatástalanító enzim

Szekunder messenger targetje

1. A jelátviteli útvonal fogalma, hogyan vezet el az út a sejtet érő behatástól

You might also like