Nastavna Jedinica 14 2018

НАСТАВНА ЈЕДИНИЦА 14
Херпесвируси. Папиломавируси. Вирус беснила, арбовируси и вируси

хеморагијских грозница. Вируси хепатитиса. Прионске болести.
ХЕРПЕСВИРУСИ
Херпес вируси припадају фамилији Herpetoviridae, садрже дволанчану DNA и омотач, икозаедарне су
симетрије. До сада је идентификовано 8 хуманих херпес вируса, HHV (HHV, од енг. Human Herpes
Viruses), и велики број животињских херпес вируса. У HHV спадају: Herpes simplex virus тип 1 (HSV-1)
и Herpes simplex virus тип 2 (HSV-2) који изазивају промене на лицу и гениталијама; Varicella zoster virus
(VZV) који изазива овчије богиње и херпес зостер; Epstein-Barr virus (EBV), који је изазива инфективну
мононуклеозу и Буркитов лимфом; Cytomegalovirus (CMV) који је водећи узрочник конгениталног
слепила; HHV-6 и HHV-7 који изазивају розеолу; херпес вирус који изазива Капоши сарком (KSHV)
познат и као HHV-8 (описани су на тебели 1). Поред њих, Simian herpes virus, Herpes B virus, повремено
могу да изазову леталне инфекције код људи који раде у центрима за рад са приматима.
Структура вириона HSV-1
ЗАЈЕДНИЧКЕ КАРАКТЕРИСТИКЕ ХЕРПЕСВИРУСА

Сви херпес вируси су морфолошки слични, величине око 180-200 nm. Линеарни дволанчани DNA геном
и централни протеини језгра се налазе унутар икозаедарног капсида који је окружен тегументумом.
Тегумент је јединствена карактеристика херпес вируса, то је релативно аморфни регион, који се састоји
од протеина. Тегумент садржи вирусне структурне протеине и ензиме који су неопходни за брзу
репликацију вируса и за успостављање иницијалне инфекције. Вириони такође садрже и хумане и
вирусне mRNA од којих се по уласку у ћелије синтетишу протеини, али функција тих протеина у
инфекцији није позната. Липопротеински омотач окружује тегумент а настаје од нуклеарне мембране
инфицираних ћелија домаћина. Омотач садржи бројне вирусне гликопротеине који имају улогу у
везивању, фузији и уласку вируса у ћелије.
Геном херпес вируса варира од 125 (VZV) до 240 (CMV) кило базна пара и кодира од 75 до преко 200
вирусних протеина. Међутим, сада је познато на основу RNA секвенцирања и протеомике да је
капацитет за кодирање ових вируса много већи и комплекснији него што се првобитно мислило и много
више гена може да буде експримирано у инфицираној ћелији. Херпес вируси садрже ензиме који су
одговорни за синтезу вирусне DNA који омогућавају херпес вирусима да инфицирају и ћелије које се
деле и ћелије у мировању.
На основу одређених сличности, херпес вируси могу да се поделе у 3 субфамилије, α, β и γ херпес
вирусе. HSV-1, HSV-2 и VZV припадају α субфамилији, карактерише их брза репликација и латенција у
неуронима; CMV, HHV-6 и HHV-7 припадају β субфамилији и карактерише их спора репликација, а
могу да инфицирају веома мали број типова ћелија; EBV и KSHV (HHV-8) припадају γ субфамилији
1
коју карактерише релативно брза репликација у лимфоцитима. Ћелијски тропизам херпес вируса
значајно варира (табела 1).
Табела 1 Хумани херпес вируси

Место
Начин Место латентне
Ознака Име примарне Болести
преношења инфекције
инфекције
Herpes simplex Периоралне лезије
Директни контакт Епителне ћелије Неурони сензорних
HHV-1 virus 1 (грозница), оштећења ока,
ганглиона
(HSV-1) енцефалитис
Директни контакт, Генитални херпес,
Herpes simplex Епителне ћелије Неурони сензорних
HHV-2 сексуално неонатални херпес,
virus 2 (HSV-2) ганглиона
преносива болест енцефалитис
Овчије богиње (примарна
Респираторним
Varicella-zoster Епителне ћелије инфекција) Неурони сензорних
HHV-3 путем, инхалација,
virus (VZV) Херпес зостер ганглиона
директни контакт,
(реактивација)
Инфктивна
мононуклеаоза (примарна
В лимфоцити, инфекција), тумори В
Epstein-Barr virus
HHV-4 Пљувачком епител усне лимфоцита, (Буркитов В лимфоцити
(EBV)
дупље лимфом),
назофарингеални
карцином
Мононуклеоза,
Директни контакт,
конгенитална инфекција,
сексуалном
тешке инфекције код
Cytomegalovirus трансмисијом, Лимфоцити и Моноцити,
HHV-5 имуносупримираних
(CMV) конгенитално, моноцити ендотелне ћелије
(ретинитис,
преко крви и
гастроентеритис,
трансплантата
пнеумонија)
Розеола код деце
Директни контакт, (примарна инфекција), Т лимфоцити,
Human herpesvirus
HHV-6 респираторним Т лимфоцити инфекције после моноцити,
6
путем трансплантације макрофаги
(пнеумонија)
Human herpesvirus Пљувачка, Неки од случајева
HHV-7 Т лимфоцити CD4+ T cells
7 директни контакт розеоле
В лимфоцити,
Kaposi sarcoma мононуклеарне В лимфоцити,
virus, ћелије Капоши сарком, лимфоми туморске ћелије
HHV-8 Пљувачка, крв?
human периферне крви, В лимфоцита инфициране
herpesvirus 8 епител усне вирусом
дупље
РЕПЛИКАЦИЈА
Репликација HSV је веома добро проучена и репрезантивни је пример за репликацију свих херпес
вируса и шематски је приказана на Слици 2. HSV углавном изазива литичку инфекцију епителних
ћелија, а касније успоставља латенцију у ћелијама неурона. Гликопротеини присутни у омотачу овог
вируса интерреагују са рецепторима на ћелијама, иницијално се везују за хепаран сулфат, а затим
интерреагују са другим рецепторима за које имају већи афинитет, што изазива фузију са ћелијском
мембраном. Већина херпес вируса се фузионише се цитоплазматском мембраном, али неке вирусе
одређене ћелије прво ендоцитују, па се вирусни омотач фузионише са мембраном ендозома. Фузијом се
2
протеини тегумента уносе у цитоплазму као и капсид који садржи вирусну DNA. Капсид мигрира у
једро где се геном избацује унутар једра. Вирусни геном у нуклеусу формира циркуларну структуру и
може да започне експресију вирусних гена.
Слика 2: репликација HSV-1
Транскрипција великог комплексног генома секвенцијално је регулисана са три различите класе mRNA:
(1) непосредно ране (IE) mRNA познате као α гени који се синтетишу 2 до 4 сата после инфекције;
захтевају de novo синтезу вирусних протеина пре експресије и углавном кодирају протеине који су
укључени у регулацију експресије вирусних гена и у одбрану од ћелија домаћина. (2) ране (E) mRNA
кодирају протеине тек пошто су синтетисани продукти IE гена, а кодирају протеине који су укључени у
вирусну репликацију: DNA везујуће протеине, DNA полимеразу, тимидин киназу; (3) касне (L) mRNA
се експримирају тек после репликације вирусног генома, а кодирају главне структурне протеине:
субјединице капсида, протеине тегумента и гликопротеине омотача. Рани (E) протеини, тимидин киназе
и DNA полимеразе се разликују од ензима ћелија домаћина и према томе су добра циљна места за
антивирусну терапију. Репликација вирусне DNA се јавља у кружним циркуларним циклусима, настају
високо-молекуларни DNA конкатемери који се цепају и пакују у преформиране капсиде у једру. Херпес
вируси се удружују у једру, а за матурацију капсида је неопходна протеолитичка реакција у којој
учествује вирусна протеаза. Омотач добијају од унутрашњег слоја једарне мембране, пупе кроз једарну
мембрану, па се вириони транспортују кроз ендоплазматски ретикулум и Голџи комплекс у којима губе
и поново стичу омотач који на крају вероватно потиче од цитоплазматске мембране. И α и γ херпес
вируси блокирају синтезу протеина ћелије домаћина и то цепањем mRNA. Вирусна репликација и
прекид синтезе ћелијских протеина изазива смрт инфициране ћелије. Захваљујући својој веома дугој
репликацији, β херпес вируси не захтевају прекид синтезе протеина ћелије.
3
ЛАТЕНЦИЈА
In vivo, херпес вируси углавном изазивају иницијалну литичку инфекцију коју имунски одговор
домаћина може да контролише. После иницијалне, успоставља се латентна инфекција која омогућава
свим херпес вирусима да у организму домаћина oпстану доживотно. У току латенције геном вируса је
присутан у ћелијама, али нема формирања нових вириона. DNA вируса се одржава у форми епоизома у
једру, интеграција у хромозом је екстремно ретка. Латентна инфекција се разликује од хроничне
инфекције по томе што се вирусни геном не репликује и нема формирања нових вириона. У току
латенције постоји само минимална експресија гена, експримира се отприлике 1 до 10 латентних гена и
то у одређеним временским интервалима у зависности од вируса. Латентни гени кодирају протеине који
омогућавају функционисање и одржавање вирусног епизома, онемогућавају смрт ћелија домаћина и
инхибирају имунски одговор домаћина. Многи херпес вируси експримирају microRNA у току латенције.
МicroRNA су мале регулаторне RNA које контролишу експресију гена без продукције протеина, што
омогућава вирусима да мењају експресију гена, и вируса и домаћина, без стварања антигена које би
могао да препозна имунски систем домаћина. HSV-1 експримира само microRNA у току латентне
инфекције, а нема протеина, чиме се минимализује могућност да имунски систем домаћина препозна
ћелије са латентном инфекцијом. Периодичне реактивације омогућавају константни извор нових
инфекција у популацији. Код имуносупримираних особа реактивација је много чешћа и озбиљнија, што
указује да имунски систем мора да има улогу у супресији реактивације.
HERPES SIMPLEX VIRUSHERPES SIMPLEX VIRUS
ОПШТЕ КАРАКТЕРИСТИКЕ
Геноми HSV-1 и HSV-2 имају DNA дужине око 150 kbp. Иако се разликују епидемиолошки и по
експримираним антигенима, њихови геноми садрже око 50% хомологије. Имају заједничке многе
гликопротеине и структурне антигене али имају различит гликопротеин B, што омогућава антигенско
разликовање. Ови вируси могу да се разликују и PCR анализом.
КЛИНИЧКИ ЗНАЧАЈ
HSV вируси су најпознатији херпес вируси зато што имају највећу фреквенцију инфекције, као и највећу
способност да изазивају рекурентне везикуларне и улцерозне промене у различитим подручјима коже и
слузокоже. Ови вируси могу да изазивају прогресивне болести код имунодефицијентних особа и
енцефалитисе код имунокомпетентних домаћина, а инфекције новорођенчади могу да буду изузетно
опасне.
ЕПИДЕМИОЛОГИЈА
Инфекцију HSV-1 прати развој ″болести изнад струка″, тј. развија се фацијални херпес, док HSV-2
чешће изазива гениталне инфекције, односно инфекција испод струка. Међутим све већи број
гениталних инфекција настаје услед инфицирања вирусом HSV-1. HSV-1 се најчешће шири директним
контактом слузокожа, нарочито у подручја усана. И HSV-1 и HSV-2 су присутни широм света. Нема
познатих животињских вектора. Сероепидемилошке студије указују да преваленца анти-HSV антитела
варира са годинама и са социоекономским статусом популације. У многим земљама у развоју је 90%
популације позитивно на HSV-1 до 30-те године живота. У САД се анти-HSV-1 антитела регкиструју у
око 18-35% деце до 5 година. Детекција анти-HSV-2 антитела пре пубертета је веома ретка. Трансмисија
директним контактом гениталних слузница је најчешћи пут преноса HSV-2. Око 15-30% сексуално
активних одраслих особа у развијеним земљама има антитело на HSV-2. Вирус може да се изолује из
цервикса и уретре код отприлике 5-12% одраслих. Многе од особа из чијих се слузница вирус изолује
немају никакве знаке болести, или имају ситне, неприметне лезије. Асимптоматско излучивање вируса
омогућава трансмисију са партнера који нема активне гениталне лезије и нема историју гениталног
херпеса.
4
ПАТОГЕНЕЗА
АКУТНА ИНФЕКЦИЈА
На месту уласка, у епителним ћелија, HSV-1 и HSV-2, се репликују и изазивају литичку или
продуктивну инфекцију. Паолошке промене у акутној инфекцији се карактеришу појавом
мултинуклеарних џиновских ћелија са дегенерацијом, фокалне некрозе, еозинофилних
мултинуклеарних инклузионих телашаца. Развија се инфламацијски одговор који карактерише
иницијална инфилтрација полиморфонуклеарним, а касније и мононуклеарним ћелијама. Касније се
вирус шири до локалних сензорних неурона и ретроградно путује до сензорних ганглија које инервишу
то подручје инфекције. У случају фацијалног херпеса, вирус инфицира ганглије тригеминуса, а у случају
гениталног херпеса, вирус одлази у дорзалне коренове сакралних ганглија. Латенција се успоставља у
неуронима ганглиона. Једна репликација вируса може да се одигра у неуронима, али није неопходна за
успостављање латентне инфекције.
ЛАТЕНТНА ИНФЕКЦИЈА
Код људи је латентна инфекција HSV-1 вирусом доказана у ганглионима тригеминуса, горњим
цервикалним и ганглијама вагуса,ретко у дорзалним сензорним ганглионима (од S2-S3). Латентна HSV-
2 инфекција је доказана у сакралном региону S2-S3. Латентна инфекција неурона HSV-ом не изазива
смрт ових ћелија. Више генома вируса постоји у циркуларној екстрахромозомској форми у једру. Јавља
се транскрипција само малог дела генома, ограничена је на један вирусни транскрипт тзв. транскрип
удружен са латенцијом (LAT, latency associated transcript). LAT кодира бројне miRNA које имају улогу
регулаторних RNA и мењају експресију гена домаћина, а сама ћелија не експримира стране протеине.
Пошто се латенција успоставља у неуронима који се не деле, HSV не кодира протеине који би требало
да имају функцију да одрже вирус у епизомалној форми. Латентна инфекција вирусом не захтева
синтезу раних или касних вирусних полипептида, према томе антивирусни лекови, првенствено ензими
који делују на тимидин киназу и вирусну DNA полимеразу не делују на вирус у латентном стању.
Реактивација вируса и клиничке манифрстације могу да се јаве у току читавог живота, међутим вирус
такође може да се реактивира и избацује се у спољашњу средину, а да нема клиничких знакова болести.
Механизми којима се латентна инфекција реактивира нису познати. Фактори за које се зна да могу да
претходе активацији HSV и касније појави клиничке болести укључују излагање ултравиолетним
зрацима, температуру, узбуђење, емоционални стрес, трауму.
Реактивација и избацивање вируса у спољашњу средину су веома чести између епизода клиничких
манифестација болести, што и омогућава огромно ширење вируса у популацији. По реактивацији, вирус
пролази циклус литичке репликације и путује дуж аксона углавном до подручја које углавном у близини
примарне инфекције. Следи инфекција епителних ћелија, локално ширење вируса и формирање
улцерација.
ИМУНОСТ
Клиничке манифестације инфекције HSV-ом значајно зависе од одговора домаћина. Многе епизоде ових
инфекција су или асимптоматске, или само са благим симптомима. Клиничке епизоде болести у
примоинфекцији су углавном теже него приликом реактивација, вероватно због присуства анти-HSV
антитела и меморијских лимфоцита код особа које већ имају латентну инфекцију. Претходна инфекција
вирусом HSV-1 пружа одређену заштиту од инфекције вирусом HSV-2 и може да утиче на блаже
клиничке манифестације што је резултат одређене унакрсне заштите.
И целуларни и хуморални имунски одговор су важни у одбрани од HSV-а. Неутралишућа антитела
специфична за протеине омотача HSV су важна у превенцији егзогених инфекција. Цитотоксичност која
зависи од антитела (ADCC) може да буде важна за ограничавање ширења HSV. Крајем друге недеље
инфекције, цитотоксички Т лимфоцити могу да се детектују и способни су да униште ћелије
инфициране вирусом пре него што се заврши репликациони циклус вируса. Код имуносупримираних
5
особа, нарочито оних који имају дефицијенцијентну целуларну имуност, реактивација HSV може да
буде удружена са продуженом екскрецијом вируса и перзистенцијом лезија. HSV-1 и HSV-2 у току
латенције не експримирају вирусне протеине, па су заштићени од имунског система. Међутим, имунски
систем има улогу у одржавању латенције јер је реактивација много чешћа код имуносупримираних
особа. Могуће је да вирус може да започне реактивацију много чешће него што се раније мислило, а да
онда имунски систем уништава оне ћелије у којима се вирус реактивирао.
Продукти бројних HSV гена могу да инхибирају и урођену и стечену имуност, способни су да
инхибирају деловање интерферона на различитим нивоима. HSV-1 кодира IE протеин који блокира
везивање пептида за MHC I и тако онемогућава приказ ових молекула на површини ћелијске мембране.
Такође, HSV инхибирају апоптозу и у току и латентне и литичке инфекције.
КЛИНИЧКЕ МАНИФЕСТАЦИЈЕ
HSV-1
HSV-1 инфекција је много чешћa и удружена је са појавом херпеса на лицу, мада може да се јави и
генитална инфекција. Клинички се карактерише груписаним или појединачним везикулама које могу да
постану пустуларне, спајају се, касније пуцају и дају и мултипле и појединачне улцерације. На сувим
површинама после улкуса се прво формира краста, а на слузокожама промене дирекно епителизују.
HSV-1 углавном може да се изолује из свих ових лезија, али титар вируса се смањује са напредовањем
лезије. Инфекција углавном захвата ектодерм (кожу, уста, конјунктиве и нервни систем).
Примарна HSV-1 инфекција је најчешће асимптоматска, а симптоматска је уколико се јави у дечјем
узрасту и манифестује се гингивостоматитисом са грозницом и улцерозним лезијама букалне
слузнице, језика, десни и фаринкса. Лезије су болне и акутна фаза траје 5-12 дана. У току иницијалне
инфекције, HSV се шири до сензорних неурона у опстаје у стању латенције у неуронима ганглија
тригеминуса, које инервишу назално и орално подручје. Лезије које се јављају услед реактивације
вируса су локализоване на ивицама усана и називају ″хладни чиреви″ или ″грозница″, углавном су
унилатералне и трају седам дана. Поновном јављању промена на кожи могу да претходе сензације као
што су трњење и пецкање у том подручју коже. Системске манифестације су ретке. Мора да се нагласи
да овај вирус може да се реактивира и да се избацује кроз пљувачку у спољашњу средину, а да уопште
нису присутне видљиве лезије на кожи или слузокожи (HSV може да се изолује из пљувачке 5-10% деце
и 1-2% одраслих који су у време детекције асимптоматски). Ретко, HSV-1 може да инфицира подручје
прстију или ноктију и та инфекција се означава као херпетички чир и настаје због инокулације
инфицираних секрета у мале лезије на кожи. Јављају се болне везикуле на прстима, које могу да прелазе
у пустуле, и често могу да се погрешно интерпретирају као бактеријске инфекције.
Херпес
HSV инфекција ока је најчешћи узрочник оштећења корнее и слепила у развијеном свету. Инфекције
углавном захватају конјунктиву и корнеу, а јављају се карактеристичне дендритске улцерације. Уколико
6
се болест поново јавља, може да захвати дубље делове корнее са формирањем ожиљака. Процес може да
се шири на дубље структуре ока, нарочито уколико се топикално примењују кортикостероиди.
У ретким случајевима, HSV-1 може да изазове енцефалитис. Већина случајева енцефалитиса се јавља
код одраслих који имају висок титар анти HSV-1 антитела, што указује да се вирус реактивира у нервусу
тригеминусу и шири до темпоро-паријеталне регије мозга. Примарна инфекција HSV са неуротропним
ширењем вируса са периферије до олфакторног булбуса може такође да резултује и инфекцијом
можданог паренхима. Класично, HSV енцефалитис захвата један темпорални режањ што изазива
фокалне неуролошке знакове и едем мозга. Уколико се не лечи, морталитет је око 70%. Клинички,
болест личи на апсцес мозга, тумор или на интрацеребралну хеморагију. Брза дијагностика PCR
методом узорка ликвора је заменила биопсију мозга у поступку постављања дијагнозе. Интравенска
примена ацикловира смањује морбидитет и морталитет, нарочито уколико се започне рано. Постоји
мали број фамилијарних генетских мутација које могу да повећају ризик од развоја енцефалитиса
изазваног херпес вирусима. Ове мутације захватају гене који кодирају молекуле који су укључени у
неспецифични имунски одговор.
HSV-2
Генитални херпес је веома распрострањена сексуално преносива болест. И HSV-1 и HSV-2 могу да
изазову гениталну болест, а симптоми и знаци акутне инфекције су слични за оба ова вируса.
Примарни генитални херпес
Инфекцију HSV-2 вирусом обично прати период инкубације од пет дана пре него што се развију знаци
примарне болести. Лезије почињу као мале еритематозне папуле, које брзо прелазе у везикуле и онда у
пустуле. За 3-5 дана везикуло-пустулозне лезије пуцају и формирају се улкуси који се касније осуше
чиме се формирају крусте које зарастају без ожиљака. У примарној болести, гениталне лезије су
углавном мултипле, око 20 њих, билатералне и захватају велику површину. Уретра и цервикс су често
захваћени уз појаву дискретних улцерација у егзоцервиксу. Углавном се јавља и билатерално увећање
ингвиналних чворова које може да перзистира недељама до месецима. Око трећина пацијената има
системске манифестације као што су грозница, малаксалост, мијалгија, а 1 % развија асептички
менингитис са ригидитетом врата и тешком главобољом. Прва епизода болести траје у просеку 12 дана.
Рекурентни генитални херпес
За разлику од примарне инфекције, рекурентни генитални херпес је болест која краће траје, углавном је
локализован у гениталном региону и нема системских манифестација. Најчешћи симптом је
продромална парестезија у перинеуму која се јавља од 12-24 сата пре појаве лезија. Рекурентни
генитални херпес се углавном презентује у виду груписаних везикула у спољашњем гениталном
региону. Локални симптоми као што су бол и свраб су благи и трају 4-5 дана, а лезије углавном трају 2-5
дана. Најмање 80% пацијената са манифестним гениталним херпесом изазваним инфекцијом HSV-2
развија рекурентне епизоде гениталног херпеса у року од 12 месеци. Код пацијената код којих се лезије
поново јављају у просеку имају 4 до 5 рецидива годишње. Може да се деси да нема побољшања између
напада па неки пацијенти имају промене месецима па онда следи период мировања. Временом се број
тих рекурентних епизода смањује и просечни број јављања клиничких манифестација је једном
годишње. Поновно јављање болести је резултат реактивације вируса у дорзалним ганглијама.
Рекурентне инфекције које су последица реинфекције неким другим сојем HSV-2 су есктремно ретке.
Рекурентно излучивање вируса из гениталног тракта се јавља веома често, а да нема клинички
манифестне болести.
Неонатални херпес
Неонатални херпес се развија због трансмисије вируса у току рођења проласком кроз инфициране
канале мајке. Могућа је али није тако честа и инфекција in utero. Има случајева када је тешки
неонатални херпес удружен са примарном инфекцијом серонегативних жена у време порођаја, па је онда
новорођенче изложено огромном броју вируса у току порођаја. Пошто новорођенче нема у потпуности
развијен имунски систем, неонатална HSV инфекција је веома тешка болест са веома великом стопом
морталитета, а преживели имају неуролошке секвеле. Манифестације болести варирају, нека деца имају
7
дисеминоване везикуларне лезије са захватањем унутрашњих органа, некрозу јетре и адреналних
жлезда, а код других се јављају само неуролошки поремећаји.
ДИЈАГНОЗА
HSV изолован из инфективних секрета или лезија може да се репликује in vitro у култури ћелија.
Цитопатогени ефект вируса може да се детектује у култури 24 до 48 сати по инокулацији. Изолати HSV-
1 и HSV-2 могу да се разликују бојењем вирусом инфицираних ћелија тип специфичним моноклонским
антителима конјугованим имунофлуоресцентним бојама. Директни препарат добијен из узорка и бојен
Гимзом и Папаниколау методом, може да покаже интрануклеарне инклузије у мултинуклеарним
џиновским ћелијама типичним за херпес (Tzanck тест), али овај метод је мање осетљив у поређењу са
културом вируса и није специфичан. Сличне промене могу да се виде у ћелијама инфицираним VZV-ом.
Имунофлуоресцентни тестови су веома брзи и релативно сензитивни и њима се директно детектује
антиген вируса у лезијама. Серолошки тестови не би требало да се користе за доказивање HSV
инфекција, нема промене титра у реактивацији, једини значај серолошки тестови имају за доказивање
асимптоматског гениталног херпеса. PCR ликвора и крви је најбољи тест за дијагнозу HSV
енцефалитиса.
ЛЕЧЕЊЕ
За лечење херпеса се најчешће користи ацикловир који се конвертује вирусним ензимом, тимидин
киназом, до монофосфата, а онда целуларним ензимима до три фосфата који је онда инхибира вирусну
DNA полимеразу. Ацикловир значајно смањује трајање примарне инфекције и има мањи, али значајан
ефекат на рекуретне мукокутане инфекције. Уколико се узима дневно, може да супримира поновно
јављање гениталног или лабијалног херпеса. Интравенски, веома значајно смањује морталитет у случају
неонаталног херпеса. Ацикловир резистентни сојеви вируса су изоловани из имунодефицијентних особа
које имају перзистентне лезије, нарочито оних који имају AIDS. Фоскарнет делује на ацикловир
резистентне сојеве. Поред ацикловира, за лечење рекурентног гениталног херпеса користи се
валацикловир, фамцикловир.
ПРЕВЕНЦИЈА
Избегавање контакта са особама које имају лезије, смањује ризик од ширења вируса. Вирус може да се
избацује у спољашњу средину и ако су особе без симптома, а преноси се пљувачком, секретом уретре,
цервикса. Ацикловир може да се користи за редукцију избацивање вируса у спољашњу средину као и
трансмисију гениталног херпеса нарочито са мушкараца на жене. Уколико су присутне гениталне лезије
које указују на активни генитални херпес мајке, онда је царски рез индикација јер се смањује контакт
новорођенчета са инфицираним гениталним секретом. Међутим уколико се деси руптура мембрана пре
рођења, онда нема адекватне заштите. Нема вакцине која делује на HSV.
VARICELLA-ZOSTER VIRUS
VZV има исте структурне и морфолошке карактеристике као и остали херпес вируси, али садржи
различите гликопротеине. Геном има око 125 kbp што је најмањи геном међу свим херпес вирусима.
VZV кодира тимидин киназу па је осетљив на дејство ацикловира. Неке карактеристике инфицираних
ћелија, као што су мултинуклеарне џиновске ћелије и интрануклеарне еозинофилне инклузије,су сличне
оним које изазива HSV. Много је теже изоловати VZV у култури ћелија него HSV. Вирус углавном
остаје везан за мембрану ћелија домаћина са мањим ослобађањем вириона у течности, тако да се не
шири са ћелије на ћелију. Не расте добро у култури, што није случај in vivo јер је VZV један од
најинфективнијих херпес вируса.
8
VZV изазива две болести: varicella-у (овчије богиње) и зостер. Прво обољење се углавном јавља код
деце, а друго је реактивација латентног вируса нарочито код старијих особа. Вирус остаје у латенцији у
сензорним ганглионима и активира се када ослаби целуларна имуност. И примарна болест као и болест
услед реактивације су веома тешки уколико се развију код имунодефицијентних особа.
VZV је убиквитаран. У умереним климатским подручјима, више од 90 % људи долази у контакт са VZV
у детињству, а болест се углавном јавља до десете године живота. Насупрот томе, инфекције у тропским
земљама су најчешће око 20-те године живота, а серопроваленца до 70-те године може да буде испод
50%. Вирус је веома контагиозан. Болест се јавља код 75% особа које су биле у контакту са вирусом,
што га чини најинфективнијим херпес вирусом. Овчије богиње се углавном јављају зими и у пролећним
месецима. Период инкубације је 11-21 дан. Најчешћи вид преношења је путем респираторног тракта,
мада је могуће и директним контактом са везикулама и пустуларним променама. Преносивост болести је
највећа 1 до 2 дана пре појаве промена на кожи и траје 3-4 дана, у фази када се промене на кожи
испољавају. Вирус је тешко изоловати из промена које уђу у фазу крусте.
Зостер настаје реактивацијом VZV и јавља се у 20% популације. Зостер је редак код деце, а после 50-те
године живота инциденца зостера се драматично повећава. Зостер омогућава константни извор ширења
овог вируса.
Ширење вируса респираторним путем изазива инфекцију горњег дела респираторног тракта, следи
репликација у регионалним лимфним чворовима и примарна виремија. Касније настаје инфекција
мононуклеарно-фагоцитног система и секундарна виремија. По секундарној виремији јавља се
инфекција коже и развија се имунски одговор домаћина. Повезаност зостера и овчијих богиња први је
описао Janus Von Bokay 1892. када је уочио појаву овчијих богиња у домаћинствима где је претходно
било случајева зостера. На основу тога је закључио да су зостер и овчије богиње различите клиничке
манифестације инфекције једним истим узрочником. Култура VZV вируса in vitro коју је обавио Weller
1954. је потврдила хипотезу Von Bokay-a да је вирус изолован из оболелих од овчиjих богиња као и од
оболелих од зостера исти. VZV успоставља латентну инфекцију у сензорним ганглионима, углавном
тригеминуса, али и у дорзалним ганглионима кичмене мождине. Зостер се јавља када се латентни вирус
реактивира и мултипликује у сензорним ганглионима и потом путује натраг сензорним нервима до
коже. Код имунокомпетентних особа, поновни зостер је локализован на кожи и то углавном у
дерматому који инервише сензорни ганглион у ком се вирус реактивирао.
ИМУНОСТ
И хуморални и целуларни имунски одговор су важни за контролу VZV инфекције. Целуларна имуност
је важна за контролу ширења вируса кроз организам зато што се вирус шири ћелијама. Реинфекција
овим вирусом је ретка и онемогућавају је циркулишућа антитела, док је реактивација углавном
контролисана целуларном имуношћу. Повећање инциденце и тежине зостера које се јавља код старијих
особа је у корелацији је са слабљењем вирус специфичне целуларне имуности која је удружена са
годинама. Код особа које имају ослабљени целуларни имунски одговор, (нарочито код оних после
трансплантације костне сржи, Хоџкинове болести, AIDS-а, лимфопролиферативних болести)
реактивација се веома често јавља и то са тешким карактеристикама.
9
VARICELLA (Oвчије богиње)

VZV изазива примарну инфекцију људи и деце коју карактерише генерализована везикуларна оспа по
кожи која се назива varicella или овчије богиње. По повлачењу клиничких манифестација болести,
вирус перзистира деценијама без клиничких манифестација. Промене се јављају углавном на задњем
делу главе, ушима, центрифугално се шире на лице, врат, труп и проксималне екстремитете, може да
захвати и слузнице. У једном подручју могу да се уоче промене у различитим стадијумима (од везикуле
до крусте). Промене које се јављају по кожи су у виду везикула испуњених бистром течношћу, која
постаје замућена после 1-2 дана и потом се формира круста. Ове промене веома сврбе, број лезија
варира од неколико десетина до неколико стотина. Имунодефицијентна деца могу да развију
прогресивну форму varicella-у која је удружена са пролонгираном виремијом и дисеминацијом вируса
на органе па се јављају пнеумонија, енцефалитис, хепатитис и нефритис. Морталитет у прогресивној
varicella-и је око 20%. У тромбоцитопеничних пацијената, лезије могу да буду хеморагичне. Одрасле
особе које развију овчије богиње имају 15 пута већи ризик за развој пнеумоније. Морталитет код деце у
узраст 1-14 година мањи је од 1 на 100 000 случајева, међутим морталитет у примарној инфекцији расте
у популацији одраслих на 25 на 100 000 пацијената у узрасту 30-49 година.
Примарна варичела
ЗОСТЕР
Реактивација VZV је удружена са појавом зостера. Иако се зостер виђа код пацијената свих узраста,
чешће се јавља код старијих особа. Клинички, јавља се бол у подручју који инервише одређени сензорни
неурон, што претходи ерупцији која се јавља за неколико дана, максимално за до 1-2 недеље. Ерупција
везикула је углавном унилатерална и захвата 1-3 дерматома. Нове лезије могу да се јављају у току 5-7
дана. Понављани напади VZV нису уобичајени. Уколико се јави поновни напад везикуларне ерупције у
том одређеном подручју требало би да се размисли и о HSV инфекцији.
Компликације VZV варирају и зависе од старости и имунског одговора домаћина. Веома честа
компликација зостера је херпетична неуралгија. Карактерише се перзистентним болом у току месеци и
година после проласка лезија. Вероватно је последица оштећења неурона у одређеним сензорним
ганглионима. Имуносупримиране особе могу да развију локализовани зостер после чега се развија
висцерална инфекција која веома личи на прогресивну varicella-у. Могуће су и бактеријске
суперинфекције. Инфекција мајке у току трудноће резултује феталном ембрипатијом са ожиљцима на
кожи, микроцефалијом, катарктом, хориоретинитисом, микрофталмијом. Тешка varicella-а може да се
јави код серонегативних новорођенчади са морталитетом већим од 30%.
10
ДИЈАГНОЗА
Лезије варичеле или зостера се дијагностикују клинички, промене на кожи су карактеристичне па
лабораторијска дијагноза углавном није потребна. Међутим, некада је лезије тешко разликовати од оних
које изазива HSV. У лезијама могу да постоје мултинуклеарне џиновске ћелије карактеристичне за
херпес вирусе, али цитолошким прегледом не може да се уочи разлика између HSV и VZV инфекције.
Тачна брза дијагноза VZV може да се постави детекцијом имунофлуоресцентним техникама антигена
VZV у ћелијама из лезија. VZV може да се изолује и из везикуларне течности, слабо расте у култури
фибробласта расте и цитопатогени ефекат се не види 5 до 9 дана, па се много чешћа детектује PCR
методом.
Зостер (торакс)
ЛЕЧЕЊЕ
Ациковир редукује грозницу и промене на кожи код особа које имају varicella-у али се овај лек не
користи код деце испод 18 година јер имају лакшу болест. Примена ацикловира је препоручена за
лечење оболелих од овчијих богиња уколико имају више од 18 година и код имуносупримираних особа.
Ациковир се користи и ефикасан је у лечењу зостера код имунодефицијентних особа, може да се
користи за лечење зостера и код имунокомпетентних одраслих особа али нема значајан ефекат на
спречавање развоја постхерпетичке неуралгије која је најважнија компликација зостера. Лечење треба да
почне у року од 3 дана од почетка промена на кожи. VZV је много мање осетљив на ацикловир у
поређењу са HSV, тако да се употребљава већа доза. Нешто ефикаснији су фамцикловир, и
валацикловир.
Болест може да се превенира или да има много блажи ток уколико се у року од 96 сати од излагања
вирусу примени хиперимуни имуноглобилин. Кад се промене на кожи појаве, није оправдано
употребити хиперимуни имуноглобилин јер не утиче на ублажавање болести нити превенцију
дисеминације. Имуноглобулин није индикован за лечење нити превенцију реактивације.
Постоји жива вирусна вакцина која је развијена у Јапану и ефикасна је и код имуносупримираних и
имунокомпетентних особа. Данас је препоручена за примену код здраве деце. Вакцинација у циљу
превенције зостера је такође могућа. Вакцина која се користи за превенцију зостера је у суштини само
већа доза вакцине за varicella-у. Примена ове вакцине је оправдана за све људе изнад 60 година код
којих се најчешће и јавља реактивација вируса. Вакцина стимулише целуларну имуност која је
ослабљена, па се смањује могућност реактивације. Хронична стања као што су инсуфицијенција
бубрега, болест срца или дијабетес нису контраиндикације за примену вакцине, али ова вакцина није
препоручена за имунодефицијентне особе.
11
CYTOMEGALOVIRUS
Хумани цитомегаловирус (CMV) је β херпес вирус који се тако назива због патогеног ефекта који
изазива у ћелијској култури. Поред нуклеарних инклузија, CMV изазива и перинуклеарне
цитоплазматске инклузије и увећање читаве ћелије тј. цитомегалију. CMV има највећи геном од свих
херпес вируса (240 kbp). Слично α херпес вирусима, експресија CMV гена је веома добро регулисана
секвенцијалном експресијом IE, E, и L гена, али је репликациони циклус много спорији. На основу
генске и фенотипске хетерогености описано је много сојева CMV-а, а PCR анализа вирусне DNA је
корисна за утврђивање епидемиологије различитих сојева. Антигенске варијације су уочене али без
клиничког значаја.
CMV се разликује од HSV и VZV по томе што не изазива болести коже, али је сличан по томе што
изазива латентну инфекцију. CMV изазива висцералну болест укључујући мононуклеозни синдром код
иначе здравих (имунокомпетентних) особа. Највећи значај у хуманој популацији има због
конгениталних инфекција (1% свих новорођенчади). Већина конгениталних инфекција су
асимптоматске али око 20% тих инфекција може да има неуролошке секвеле. Овај вирус је такође
значајан изазивач болести и смрти код имунодефицијентних особа, било да је у питању примарна болест
или реактиваација болести.
CMV је убиквитаран. У развијеним земљама око 50% до 70% одраслих има антитела на CMV, а
проценат је значајно већи у лошим социоекономским условима као и у земљама у развоју. У току првих
5 година живота инфицирано је CMV-ом 10-15% деце. Вирус се углавном преноси блиским контактом,
укључујућу и сексуални контакт са особом која ексретује вирус. CMV може да се изолује из пљувачке,
цервикалног секрета, сперме, урина и леукоцита месецима и годинама после инфекције. Екскреција
CMV-а је нарочито пролонгирана после конгениталних или перинаталних инфекција, 35% инфицираних
новорођенчади излучује вирус и до 5 година после рођења. Латентна инфекција се одиграва у
леукоцитима (моноцитима) и њиховим прекурсорима и зато је могућа трансмисија вируса трансфузијом.
Међутим, овај начин преноса је релативно редак. Сматра се да 1-2% ћелија у периферној крви могу да
буду инфективне. Трансплантација органа такође може да буде један од начина преноса вируса, чиме
настаје примарна инфекција CMV-ом код серонегативних пацијената али је могућа и реинфекција код
серопозитивних пацијената.
CMV инфицира васкуларне ендотелне ћелије и леукоците, у којима изазива карактеристичне инклузије.
In vitro, DNA CMV-а може да се докаже у моноцитима који при том не показују никакву
цитопатологију, што указује да је раст овог вируса ограничен у овим ћелијама. Сматра се да су ћелије у
којима CMV изазива инфекцију моноцити и њихови прекурсори односно CD34+ плурипотентне
матичне ћелије. CMV може да изазове болест различитим механизмима, укључујући директно оштећење
ткива као и оштећење имунским одговором домаћина. Иако су директна инфекција и оштећење
епителних ћелија слузнице у плућима један од могућих механизама развоја пнеумоније, анимални
модели су указали да је деструкција плућа имунским одговором домаћина у CMV инфекцији основни
механизам развоја болести у овом органу. Ова хипотеза је подржана чињеницом да инфекција вирусом у
плућима није у корелацији са тежином пнеумоније. Поред тога, пацијенти не реагују на антивирусну
терапију. Поред тога што цитотоксички Т лимфоцити могу да допринесу развоју патологије у плућима,
такође улогу имају и цитокини који се продукују у овим ћелијама.
12
ИМУНОСТ
И хуморални и целуларни имунски одговор су важни у инфекцији CMV-ом кодимунокомпетентних
особа. Клиничке манифестације се јављају после примарне инфекције. Реактивација и излучивање
вируса цервикалним ексретима су углавном субклинички. Код имунодефицијентних особа, примарна
инфекција као и реактивација су чешће симптоматске. Штавише, CMV инфекција моноцита резултује
дисфункцијом ових фагоцита код имунодефицијентних особа, чиме може да се повећа предиспозиција
за развој гљивичних и бактеријских суперинфекција. Кад су моноцити са латентном CMV инфекцијом у
контакту са активираним Т лимфоцитима, моноцити диференцирају у макрофаге у којима се онда
развијају инфективни вируси. Ове интеракције моноцита и Т лимфоцита се одвијају после трансфузије и
транспланатције и могу да објасне не само трансмисију вируса, већ и активацију латентног вируса код
реципијената алографта.
CMV може да се пренесе вертикално на фетус in utero што изазива глувоћу и друге конгениталне
манифестације. Широм света, 1% новорођенчади екскретује вирус урином и назофарингсом што је
резултат инфекције in utero. На физикалном прегледу 90% ових новорођенчади нема симптоме болести.
Међутим, нешто дуже праћење је указало да 10%-20% касније развија сензорну глувоћу, психомоторну,
менталну ретардацију или оба. Новорођенчад са симптоматском болешћу (око 0,1% свих порођаја)
имају различите конгениталне или друге поремећаје као што су хепатоспленомегалија, жутица, анемија,
тромбоцитопенија, мала тежина на рођењу, микроцефалија, хориоретинитис. Мајке скоро све деце са
клинички евидентном конгениталном инфекцијом CMV-ом су имале примарну инфекцију CMV-ом у
току трудноће, што се објашњава излагањем беба вирусу у одсуству антитела мајке. Сматра се да се
трећина примарних инфекција мајки преноси на фетус и да се оштећење фетуса углавном дешава у
првом триместру. Конгенитална инфекција је често резултат реактивације вируса мајке са ширењем на
фетус, али таква инфекција ретко изазива конгениталне абнормалности зато што мајка такође преноси и
антитела на дете. Много чешће је да друго дете има конгениталну CMV инфекцију. То се објашњава
тиме да прво дете добија CMV инфекцију у обданишту, које је најчешће место ширења, чиме инфицира
трудну мајку.
Већина студија је показала да 10-15% свих мајки ексретује CMV путем цервикалне течности у току
порођаја, али већина перинатално инфицираних новорођенчади нема болест уколико није у питању
имунодефицијентно дете или ако није превремено рођено. CMV такође може да се пренесе путем млека,
али постпартална инфекција углавном није опасна.
Попут интрапарталних инфекција CMV, инфекције у току детињства су углавном асимптоматске.
Насупрот томе, код младих одраслих особа CMV може да изазове синдром који личи на мононуклеозу.
Код имунодефицијентних особа, примарне инфекције као и реактивација изазивају теже манифестације.
На пример, код особа које примају трансплантате костне сржи, водећи узрок смрти је интерстицијална
пнеумонија коју изазива CMV. Код пацијената са AIDS-ом, CMV се углавном дисеминује на висцералне
органе и изазива хориоретинитис, гастроентеритис и неуролошке поремећаје. CMV ретинитис је главни
узрок слепила код особа које имају AIDS.
ДИЈАГНОЗА
Лабораторијска дијагноза CMV-а се заснива на детекцији цитопатологије коју вирус изазива: (1)
детекцији антигена или DNA у инфицираном ткиву; (2) детекцији вирусне DNA или антигена у
телесним течностима; (3) изолацији вируса из ткива или секрета; (4) доказивању сероконверзије. CMV
може да расте у серијски пропагираним диплоидним ћелијским линијама фибробласта. Доказивање
вирусног раста углавном траје 1-14 дана, у зависности од концентрације вируса у узорку. Присуство
великих ћелија са инклузијама у седименту урина може да се детектује у дисеминованој инфекцији
CMV-ом. Култура крви да би се детектовала виремија је сада олакшана детекцијом и квантификацијом
CMV антигена у периферној крви или детекцијом CMV DNA у плазми или леукоцитима PCR методом.
Ове процедуре су много осетљивије него култура ћелија.
13
Због високе преваленце асимптоматских носиоца и због тога што се зна да CMV перзистира недељама и
месецима код инфицираних особа, тешко је да се повеже болест са изолацијом вируса на периферији.
Зато, изолација CMV из урина код имунодефицијентних особа које имају интерстицијалну пнеумонију
није довољан доказ да је CMV узрок те болести. Пнеумонија или гастроинтестиналана болест изазвана
CMV-ом се дијагностикују доказивањем CMV инклузија у биоптатима ткива.
Препоручене су процедуре за постављање дијагнозе инфекције CMV у одређеним клиничкимм
условима:
1. Конгенитална инфекција-култура вируса или доказивање вирусне DNA на рођењу или унутар 1 до 2
недеље (да би се разликовала деца која су инфицирана перинатално од in utero инфициране јер
перинатално инфицирана неће да почну да ексретују вирус 3 до 4 недеље по рођењу).
2. Перинатална инфекција-негативне културе по рођењу, а позитивне 4 или више недеља по рођењу
указују на наталну или рану постнаталну инфекцију. Серонегативна новорођенчад могу да добију CMV
из спољашњих извора као што је трансфузија крви.
3. CMV мононуклеоза код имунокомпетентних особа-сероконверзија и присуство IgM антитела
специфичних за CMV су најбољи индикатори примарне инфекције. Позитивна култура урина може да
укаже на CMV вирусне инфекције, али може да указује и на неку претходну инфекцију зато што болест
може да траје месецима и годинама. Позитиван налаз CMV антигена или вирусне DNA у крви је
дијагностички поступак у овој популацији.
4. Имунодефицијентне особе-доказивање вирусних антигена или DNA у крви указује на виремију.
Доказивање инклузија или вирусних антигена у оштећеним органима као што су плућа, езофагус или
колон указује на присуство CMV инфекције, али не доказује да је CMV узрок болести све док се други
патогени не искључе. Сероконверзија има дијагностички значај али се ретко дешава, нарочито код особа
које имају AIDS, пошто су више од 90% ових пацијената серопозитивни на CMV пре инфекције HIV
вирусом. CMV-специфична IgM антитела могу да не буду присутна код имунодефицијентних
пацијената који примају транспланатате, нарочито код активације вируса. За разлику од тога, код
пацијената са AIDS-ом, ово антитело је углавном присутно и када нема клинички манифестне болести.
ЛЕЧЕЊЕ
Ганцикловир, нуклеозидни аналог гуанозина, структурно је сличан ацикловиру и може да инхибира
репликацију CMV-a и превенира болест код код прималаца органа и код оболелих од AIDS-а.
Комбиновање имуноглобулина са ганцикловиром редукује веома велику стопу морталитета код CMV
пнеумоније код особа које добијају костну срж више него кад су само примили ганцикловир. Фоскарнат
је други лек одобрен за лечење болести изазваних CMV-ом је такође ефикасан. Трећи лек је цидофовир
нуклеотидни аналог који се користи за лечење ретинитиса али је његова употреба ограничена код
ганцикловир резистентних инфекција код имуносупримираних особа збох нефротоксичности.
Коришћење крви од серонегативних донора или крви која се третира како би се уклонили леукоцити,
смањује могућност преноса CMV трансфузијом. Слично, болест може да се избегне код негативних
прималаца органа коришћењем органа од донора који су такође серонегативни. Нема доступне вакцине.
EPSTEIN-BARR VIRUS (EBV)

EBV је изазивач инфективне мононуклеозе, Буркитовог лимфома и назофарингеалног карцинома. EBV
је γ херпес вирус. Геном је дволанчана DNA која има 172 kbp. In vivo, EBV има тропизам и за хумане B
лимфоците и за епителне ћелије. In vitro, EBV може да расте само у култури хуманих B лимфоцита или
B лимфоцита примата као и у неким епителним ћелијама. У култури B лимфоцита, вурус изазива
латентну инфекцију. Према томе, EBV не изазива цитопатогени ефекат или карактеристичне инклузије
као и остали херпес вируси. Мали проценат примарних B лимфоцита гајених у култури који су
инфицирани EBV-ом могу да се трансформишу у имортализоване лимфобластне ћелије које могу да
14
расту перманентно у култури и одржавају инфекцију EBV вирусом. Вирусна DNA у оваквим ћелијама
лимфобластоидне ћелијске линије остаје у циркуларној екстрахромозомској неинтегрисаној форми и
веома ретко може да се нађе у интегрисаном стању. Могућа је литичка репликација у овим ћелијама и
онда да се дешава слична активација гена као и у другим херпес вирусима.
EBV ЛАТЕНЦИЈА
Описана су три основна типа латентне инфекције које карактерише различита експресија.
Лимфобластоидна ћелијска линија има III тип латенције који карактерише експресија 4 нуклеарна EBV
антигена (то су EBNA гени), укључујући EBNA-1 чији су продукти неопходни за одржавање у
епизомалној форми а кодира и два интегрална мембранска протеина. Бројне мале RNA су такође
експримиране укључујући и EBER и BART који кодирају бројне регулаторне miRNA. У типу II
латенције, који је нађен у ћелијама назофарингеалног карцинома, не експримира се читав спектар EBNA
протеина али експримирани су бројни други вирусни гени који се налазе у типу III латенције. Тип I
латенције се налази у ћелијама Буркитовог лимфома и много је мање гена експримирано. Експримиран
је само EBNA-1 и мали регулаторни RNA.
EBV је откривен у току студија које су изучавале етиологију Буркитовог лимфома. Касније су
серолошке студије указале да вирус изазива инфективну мононуклеозу. Значај EBV је у изазивању
малигних болести укључујући Буркитов лимфом, назофарингеални карцином и лимфопролиферативне
болести код имунодефицијентних особа.
Преко 90% популације је EBV серопозитивно. У земљама у развоју, већина популације се инфицира у
узрасту до 2 године, док је у развијеним земљама инфекција нешто чешћа у каснијем детињству и
адолесценцији. Када се инфекција EBV-ом деси у другој деценији живота или касније, удружена је са
појавом симптома инфективне мононуклеозе у око 50% случајева. Постоје два основна соја EBV, (тип1
и 2) оба су распрострањена и могу да коинфицирају једну индивидуу. EBV се шири директним
контактом са секретима орофарингса. Вирус може да се рутински изолује из саливе 10- 20% здравих
одраслих особа као и код особа које су серопозитивне али више немају клиничке манифестације. Има
малу контагиозност тако да је већина случајева инфективне мононуклеозе последица поновљеног
контакта између осетљиве особе и она која асимптоматски избацује вирус у спољашњу средину.
Инфективна мононуклеоза може да се пренесе и трансфузијом крви, мада је у овом случају углавном
изазвана CMV-ом.
Иако EBV иницијално инфицира епителне ћелије оралне слузнице, кључна карактеристика овог вируса
је касна инфекција В лимфоцита и поликлонска активација В лимфоцита са бенигном пролиферацијом.
EBV улази у В лимфоците везивањем гликопротеина омотача за површинске рецепторе CR2 или CD21
који су рецептори за C3d компоненту комплемента. Инфекција је удружена са имортализацијом и
пролиферацијом В лимфоцита. В лимфоцити инфицирани EBV вирусом су поликлонски активирани,
продукују имуноглобулине и експримирају одређене антигене који су циљно место деловања
целуларног имунског одговара на инфициране лимфоците. У току акутне фазе инфективне
мононуклеозе до 20% циркулишућих В лимфоцита експримира EBV антигене. Како инфекција одмиче,
EBV може да се изолује из само 1% ових ћелија.
EBV је удружен са неколико лимфопролиферативних болести, укључујући Буркитов лимфом и
посттрансплантационе лимфоме код имунодефицијентних особа. Такође је удружен и са епителним
туморима као што је назофарингеални карцином. Фактори који одређују да ли ће инфекција EBV-ом да
буде онкогена нису познати, али неколико гена који су експримирани у типу III латенције су неопходни
за имортализацију В лимфоцита, првенствено латентни мембрански протеин-1 (LMP-1). Дистрибуција
15
инфекције EBV-ом у Африци је указала да одређени кофактор, као што је маларија, може да изазове
последичну активацију В лимфоцита и формирање Буркитовог лимфома. In vivo, лимфоми изазвани
EBV могу да буду и моноклонског и поликлонског порекла. У Буркитовом лимфому су транслокације,
укључујући c-myc онкоген и имуноглобулинске локусе лаких и тешких ланаца, неизбежне. Ове
транслокације омогућавају повећану експресију c-myc и последичну трансформацију ћелије. EBV је
присутан у већини форми назофарингеалног карцинома, тако да се сматра да има улогу у етиологији ове
болести. Међутим, одређени карциногени из околине као и генетски фактори такође доприносе развоју
ове болести. Прекид имунског надзора има улогу у развоју малигнитета зато што имуносупримиране
особе имају већу склоност да развију лимфоме удружене са EBV. Неке скорије студије су указале на
удруженост EBV и Хочкиновог лимфома код млађих особа.
Атипични вироцити (лево) и нормални лимфоцити (десно)
ИМУНОСТ
Инфективна мононуклеоза је удружена са циркулишућим антителима на специфичне вирусне антигене,
али и на одређене антигене који могу да се нађу у животињама као што су овце и козе. Ова хетерофилна
антитела су хетерогена група предоминантно IgM антитела, за које се зна да корелирају са епизодама
инфективне мононуклеозе и углавном се користе као дијагностички тест за ову болест. Она не реагују
унакрсно са антителима специфиним за EBV и нема добре корелације између титра хетерофилних
антитела и тежине болести. Ослабљен целуларни имунски одговор на митогене и антигене, види се
веома брзо у току инфективне мононуклеозе. ″Атипична″ лимфоцитоза удружена са инфективном
мононуклеозом изазвана је порастом броја циркулишућих Т лимфоцита, који се активирају у одговору
на вирусне антигене присутне на инфицираним В лимфоцитима. Са опоравком од болести, атипична
лимфоцитоза се смањује и ћелијска имуност се враћа на неки претходни ниво, мада остају меморијски Т
лимфоцити који задржавају способност да ограниче пролиферацију инфицираних В лимфоцита. У
ретким случајевима, иницијална пролиферација В лимфоцита није контролисана и настаје EBV
лимфопролиферативна болест. Овај синдром се чешће јавља код имунодефицијентних особа после
трансплантације органа.
Инфективна мононуклеоза
Већина примарних инфекција EBV-ом су асимптоматске, међутим инфекције у другој декади живота
прати развој инфективне мононуклеозе коју карактеришу: грозница, малаксалост, фарингитис, болни
лимфаденитис, спленомегалија. Ови симптоми перзистирају данима или недељама, а онда се постепено
повлаче. Компликације као што су опструкција ларингса, менингитис, енцефалитис, хемолитичка
анемија, тромбоцитопенија и руптура слезине могу да се јаве у 1-5 % пацијената.
16
Лимфопролиферативни синдром.
Пацијенти са примарном или секундарном имунодефицијенцијом су веома осетљиви на развој
лимфопролиферативних болести услед инфекције EBV-ом. На пример, инциденца ових лимфома је 1-
2% после транспланатције бубрега и 5-9% после трансплантације срца. Ризик је највећи код пацијената
који имају примарну EBV инфекцију пре него реактивацију. Најкритичнији симптоми су перзистентна
грозница, лимфаденопатија и хепатоспленомегалија.
Буркитов лимфом
У субсахарској Африци, ендемски Буркитов лимфом је најчешћа малигна болест деце инциденце 8-10/
100.000 годишње. Ендемски Буркитов лимфом је скоро увек удружен са EBV-ом. Ризик за развој тумора
је највећи у екваторијалној Африци где је највећа инциденца маларије. Ендемски Буркитов лимфом се
клинички најчешће манифестује отоком у пределу вилице или орбите код деце. Сматра се да је резултат
ране инфекције EBV чиме настаје пул инфицираних В лимфоцита. Маларија даље може да утиче на
пораст броја ових ћелија и да омогући константну стимулацију антигеном. Овакви стимулуси потом
могу да повећају шансу за хромозомске транслокације које укључују c-myc онкоген што је
патогномонично за овај лимфом. Серолошки скрининг IgA антитела и на VCA као и на ране EBV
антигене, може да се користи у раној дијагностици. У САД и другим земљама где Буркитов лимфом
није ендемски, EBV је удружен само са 15% спорадичних Буркитових лимфома.
Назофарингелни карцином
Назофарингеални карцином је тумор епителног порекла. Ендемски је у Јужној Кини. Висока инциденца
овог тумора у Јужној Кини указује на додатни фактор поред EBV као што су генетски или фактори
околине који могу да буду важни у патогенези ове болести.
Оболели од AIDS-а
Код оболелих од AIDS-а неколико различитих болести изазваних ЕВV-ом могу да се јаве укључујући
леукоплакију језика, интерстицијалну лимфоцитну пнеумонију (нарочито код деце) и лимфоме. ЕВV је
такође узрочник посттрансплантационих лимфопролиферативних болести.
ДИЈАГНОЗА
Инфективна мононуклеоза се углавном документује доказивањем атипичних лимфоцита и позитивним
серолошким налазом на EBV. Хематолошка испитивања указују на повећан број лимфоцита и моноцита
са више од 10% атипичних лимфоцита који се називају Даунијеве ћелије. Атипични лимфоцити, мада
нису специфични за EBV, присутни су са појавом симптома, а нестају пошто се болест повуче. Промене
функције јетре такође могу да се детектују, а уобичајени налаз је увећање јетре и слезине. Детекција
специфичних антитела је приказана на табели.
Изолација EBV из клиничких узорака није практична, зато што захтева свеже хумане В лимфоците или
феталне лимфоците добијене из пупчане врпце.
EBV специфична антитела
Специфичност антитела Време појављивања Трајање Коментари
Антиген вирусног капсида
Рано у току болести 1-2 месеца Индикатор примарне инфекције
(VCA)/ IgM
Маркер у епидемиолошким студијама , ако је
VCA/ IgG Рано у току болести доживотно пристан а нема детекције ЕВNA антигена указује
на инфекцију у току
Касна појава ових антитела омогућава
3-6 недеља од почетка дијагностиковање примарне инфекције на основу
EBNA IgG доживотно
болести мерења у два времена (прво мерење негативно, а
друго позитивно)
Рани антиген- еarly antigen IgA антитела се користе за предвиђање појаве
Пик је 3-4 недеље од
(EA) 3-6 месеци назофарингеалног карцинома у популацијама са
почетка болести
diffuse protein (EA-D) високим ризиком
Месецима У високом титру присутан код оболелих од
Неколико недеља од
EA restricted (EA-R) или Буркитовог лимфома, може да се користи као
почетка болести
годинама индикатор EBV реактивације
17
ЛЕЧЕЊЕ.
Лечење инфективне мононуклеозе је углавном потпорно. Више од 95% пацијената се опорави без
терапије, док у малом проценту може да се јави руптура слезине. Литичка репликација вируса је
осетљива на ацикловир који смањује репликацију овог вируса у култури као и in vivo. Без обзира на ову
активност, системски дат ацикловир нема ефекта на клинички ток болести. Опструкција ларингса може
да се лечи кортикостероидима.
Појава Буркитовог лимфома и назофарингеалног карцинома у одређеним географским подручјима даје
могућност превенције имунизацијом специфичним вирусним антигенима. Још увек нема доступне
вакцине (истражује се).
ХУМАНИ ХЕРПЕС ВИРУС 6 (HHV-6)

HHV-6 је идентификован у култури лимфоцита периферне крви код особа са лимфопролиферативом
болешћу 1986. године. Овај вирус, који је генетски различит али морфолошки сличан другим херпес
вирусима, се репликује у лимфном ткиву, нарочито у CD4+ T лимфоцитима и постоје 2 варијанте А и В.
Припада β херпес субфамилији вируса.
Од свих херпес вируса, HHV-6 се најбрже шири и налази се у гуши 10% беба до петог месеца живота,
70% до 12-ог месеца и 30% одраслих људи. До пете године живота, скоро сви у популацији имају
антитела на овај вирус.
HHV-6 тип B је изазивач розеоле или exanthema- subitum, а оба типа, и А и В, могу да изазову акутно
фебрилно стање са или без грознице или раша. Розеола се јавља код деце узраста 6 месеци до једне
године. У првих 6 месеци су деца углавном заштићена антителима која су добијена од мајке. Розеола се
карактерише температуром углавном око 39°C која траје три дана, коју следи појава макулопапулаарне
оспе која се шири од трупа на екстремитете и представља једну од шест класичних дечијих богиња.
HHV-6 се реактивира код особа које су примиле трансплантат. Може да допринесе одбацивању графта и
клиничком испољавању болести као што су менингоенцефалтис, пнеумонија и супресија костне сржи
после трансплантације костне сржи. Вирус се реактивира и код других имунодефицијентних особа
укључујући оболеле од AIDS-а лимфома, леукемија, али клинички значај овде није јасан. Постоје
покушаји да се присуство HHV-6 повеже са другим стањима као што су мултипла склероза и хронични
умор. Међутим, сада се зна да је овај вирус убиквитаран и удруженост са болешћу тешко може да се
докаже.
Прво се сматрало да HHV-6 расте само у култури свеже изолованих B лимфоцита, тако да је одређен као
лимфотропни В вирус. Међутим, сада се зна да инфицира углавном Т лимфоците и да изазива латентну
инфекцију у овим ћелијама, али и да може да се активира и изазове литичку инфекцију после митогене
стимулације. Неактивирани лимфоцити и лимфоцити здравих особа су резистентни на HHV-6
инфекцију. In vivo, HHV-6 репликацију контролише целуларна имуност.
ДИЈАГНОЗА
Примарна вирусна инфекција може да се документује сероконверзијом. Акутна вирусна инфекција може
да се документује културом, доказивањем антигена, детекцијом DNA у крви PCR методом.
18
ТЕРАПИЈА
Још увек нема адекватне терапије али као и CMV, HHV-6 је in vitro осетљив на ганцикловир и
фоскарнет, а мање на ацикловир.

HHV-7 је изолован 1990. године из активираних CD4+ T лимфоцита здравих индивидуа. CD4 молекул је
највероватније рецептор за овај вирус. Сероепидемиолошке студије указују да овај вирус не инфицира
децу по рођењу али око 90% деце има антитела на вирус до треће године живота. HHV-7 такође може да
изазове розеолу, али то је нађено само у ретким случајевима. Дијагноза акутне инфекције може да се
постави доказивањем сероконверзије. Нема адекватног третмана.

У току епидемије AIDS-а, 80-их година у САД, Капоши сарком се јавио у око 20-30 % хомосексуалаца
или бисексуалаца мушког рода који су имали AIDS, а само у око 1% хемофиличара који су имали AIDS,
што је указало да постоји још неки други инфективни агенс који је удружен са појавом Капоши саркома.
У 1994. години, коришћењем методе субхибридизације, дефинисана је вирусна DNA секвенца у Капоши
саркомима. Ове специфичне DNA секвенце су нађене у свим ткивима Капоши саркома.
Широм света серопреваленца HHV-8 веома варира. У централној Африци где је Капоши сарком
ендемски, серопреваленца HHV-8 може да достигне 50%. Класичан Капоши сарком је чешћи у Јужној
Италији где је серопреваленца HHV-8 25%. У Северној Италији је мање заступљен и серопреваленца је
близу 10%. Удруженост серопреваленце и могућности развоја Капоши саркома је била критична за
повезивање Капоши саркома са HHV-8 као етиолошким агенсом. Овај вирус је удружен са 2 ретка
лимфопролиферативна стања, примарним ефузивним лимфомом (око 100%) и мултицентричном
Кестлмановом болешћу.
Стопа серопозитивности на HHV-8 корелира са бројем сексуалних партнера и некада се сматрало да се
ова болест преноси сексуалним путем. Вирус није нађен у гениталним секретима али га има у пљувачци.
Пошто вирус није убиквитаран као остали херпес вируси који се преносе пљувачком, врло је вероватно
да је за пренос овог вируса потребан пролонгиран директни контакт.
HHV-8 инфицира епител оралне слузнице тако да се избацује пљувачком у спољашњу средину. Може да
се нађе и у В лимфоцитима периферне крви. Вирус је присутан у латентном стању мада литички
антигени могу да се нађу у одређеном проценту ћелија. У Капоши туморима се овај вирус налази само у
туморским ћелијама, вретенастим ћелијама које су ендотелног порекла. Вирус је углавном у латентном
стању, мада 1-5% вретенастих ћелија може да експримира литички антиген и могућа је репликација
вируса. У култури, овај вирус инфицира већину ћелијских типова у којима изазива латенцију. Слично
ћелијама Капоши саркома, мањи проценат ендотелних ћелија инфицираних у култури може да
експримираа литички антиген.
Постоје 4 основне форме Капоши саркома: класични, ендемски, јатрогени или удружен са AIDS-ом.
Форме варирају у тежини али се не разликују према патолошком стању.
1. Класичан Капоши сарком описан је 1800 год. Описао га је Мориц Капоши. То је редак, индолентни
тумор који углавном захвата доње екстремитете. Већином се виђа код старијих мушкараца у
Медитерану, а описан је и код Ашкенази Јевреја.
2. Ендемски Капоши сарком, средином 20-ог века Капоши сарком је постао уобичајен у Централној
Африци где је у земљама као што је Уганда најчешћи тип тумора у болницама. Више је агресиван него
19
класичан Капоши сарком и тумор може да се види у горњим деловима екстремитета, оралној слузници и
торзоу.
3. Јатрогени Капоши сарком-јавља се после трансплантације али се повлачи после прекида примене
имуносупресивних лекова.
4. Епидемијски који је удружен са AIDS-ом је најдеструктивнија форма Капоши саркома. Јављају се
тумори у устима, торзоу, лицу и могу да се нађу у унутрашњим органима. Без лечења HIV-а, изазива
смрт.
Примарни ефузивни лимфом има већи морталитет у односу на Капоши сарком и у 100% је удружен са
HHV-8. EBV је присутан у 50 до 70% случајева примарног ефузивног лимфома и може да има додатну
улогу у настанку болести. Нема познатих генетских абнормалности код оболелих од ове болести.
ДИЈАГНОЗА
Дијагноза HHV-8 инфекције није најтачнија. PCR метода за детекцију вирусне DNA у моноцитима
периферне крви је могућа, али у серопозитвним пацијентима без Капоши саркома веома је тешко
детектовати овај вирус.
ЛЕЧЕЊЕ И ПРЕВЕНЦИЈА.
Литичкa репликацијa реактивираних ћелија у култури је указала да бројни антивирусни лекови
инхибирају репликацију вируса. Најактивнији је фоскарнет па ганцикловир. Постоји доказ да лечење
ганцикловиром позитивно утиче на Кастлманову болест. Нема доступне вакцине.
20
ВИРУСИ ХЕПАТИТИСА
ХЕПАТИТИС
Узроци хепатитиса (запаљења јетре) могу да буду различити и укључују вирусе, бактерије и протозое
као и лекове и токсине (изониазид, угљен-тетрахллорид, етанол). Клинички симптоми и ток акутног
вирусног хепатититса може да буде сличан без обзира на етиологију, а одређивање специфичног узрока
зависи примарно од лабораторијских тестова. Хепатитис може да изазове најмање 5 различитих вируса
који припадају различитим фамилијама вируса и главне су карактеристике приказане на табели.
Упоредне карактеристике вируса хепатитиса А, В, С, D и E

Особина А В D С Е
Тип вируса Једноланчана RNA Дволанчана DNA Једноланчана RNA RNA
RNA
Инкубација (дани) 15-45 (просек 25) 30-180 (просек 60- 28-45 15-150 (просек 50) 21-56 (просек
90) 40)
Почетак Обично изненада Постепен Варијабилно Подмукло ?
Узраст кад се Деца, млађе особе Сви узрасти Сви узрасти Сви узрасти Млађе особе
најчешће јавља
Феко-орална +++ ± ± - +++
трансмисија
Сексуална + ++ ++ + +?
Парентерална - +++ ++ +++
Хронични ток (%) Не 10 50-70 85 Ретко
Вироноше Не Да Да Не Не
Заштита Да Да Да Не Не
серумским
имуноглобулином
Вакцина Да Да Да Не Не
Non-A, non-B хепатитис је термин коришћен за идентификацију случајева хепатитиса који нису
изазвани вирусом хепатитиса А (HAV) или хепатититиса В (HBV). Открићем вируса хепатититиса C
(HCV) и Е (HEV) идентификовани су узрочници свих хепатитиса претходно означених као non-A, non-B
хепатитис. Постоји још једна додатна група вируса хепатитиса, хепатититис G (HGV) који није удружен
ни са једном клиничком болешћу до сада, али је идентификован у узорцима крви донора крви и особа
који су инфицирани или HCV-ом или HIV-ом. Други вируси као што су EBV и CMV могу да зазову
запаљење јетре, али хепатитис није њихова основна карактеристика. Жута грознца је такође удружена са
хепатитисом али она спада у другу групу обољења.
HEPATITIS А VIRUS
Hepatitis А virus (HAV) припада фамилији Picornavirida и роду Hepatovirus. То је вирус без омотача, има
једноланчану позитивну RNA са кубичном икозаедарном симетријом и дијаметра је 27nm. Геном HAV
има 7.4 kbp, позитивну једноланчану RNA за коју је везан протеин који се зове VPg, а свака јединица
капсида садржи 4 протеина VP1, -2, -3, и -4, који прекривају геном и формирају капсид икозаедарне
симетрије, вирион нема омотач. VP1 је избочина на HAV вирусу која се везује за рецептор на ћелијама
домаћина. Постоји само један серотип HAV вируса. HAV има неколико карактеристика ентеровируса,
резитентан је на инактивацију и стабилан је на -20°C. Може лако да се култивише у примарној култури
ћелија јетре мармосета и ћелијској култури феталних бубрега резус мајмуна.
HAV се репликује у цитоплазми као и други позитивни RNA вируси. Остварује интеракцију са
рецептором (α2 макроглобулин) на циљној ћелији (ћелије јетре и неколико других ћелијских типова) и
улази путем ендоцитозе посредоване рецептором (viropexis). Позитивна RNA се преписује у различите
21
зреле протеине, укључујући RNA зависну RNA полимеразу која омогућава транскрипцију mRNA чиме
настају вирусни протеини и репликација пуног вирусног генома. Формирање вирусних партикула се
одвија у цитоплазми, пошто се вирусни геном упакује у HAV капсидне протеине. Вириони се ослобађају
по лизи ћелије.
Структура HAV-а
HAV је узрочник обољења које се раније називало инфективни хепатитис, жутица, или кратко
инкубациони хепатитис. HAV се шири фекооралним путем и епидемије могу да буду удружене са
контаминираном водом или храном. Болест је субклиничка у 50% инфицираних одраслих особа, а када
је симптоматска, обично се манифестује грозницом и жутицом. Иако може да се развије фатална болест,
болест је самоограничавајућа. Хронични хепатитис, ако се уопште и деси, је веома редак.
Најважнији извор HAV-а су људи. Неколико других примата, укључујући шимпанзе и мармосете, могу
да буду осетљиви на експерименталну инфекцију, али се код њих не дешава природна инфекција.
Најважнији пут ширења овог вируса је са човека на човека феко-оралним путем. Пренос трансфузијом је
такође могућ иако није важан начин ширења, али особе са хемофилијом које добијају продукте плазме
су у ризику. Висок ризик имају зависници од дрога и путници који одлазе у неразвијене земље. Већина
случајева хепатитиса изазваних HAV-ом су спорадични случајеви, али су описане и епидемије.
Није описано хронично клицоноштво и одржавање вируса зависи првенстсвено од спорадичних
субклиничких инфекција и трансмисије са човека на човека. Епидемије су повезане са ингестијом
загађене морске хране (обично шкољки из вода контаминираних хуманим фецесом). Чести извори
других епидемија су храна, укључујући поврће, као и контаминирана пијућа вода. Ризик од развоја
клинички евидентне болести много је већи у инфицираних одраслих особа него код деце. Особе које
имају хепатитис су најконтагиозније у две недеље пре почетка клиничких манифестација болести.
HAV се иницијално репликује у мукози црева. Може да се докаже у фецесу електронском
микроскопијом 10 до 14 дана пре почетка болести. Код већине пацијената, са почетком појаве симптома
болести, вирус више не може да се нађе у фецесу. Мултипликација у цревима је праћена периодом
виремије са ширењем на јетру. Одговор на репликацију вируса у јетри се састоји од инфилтрације
лимфоцитним ћелијама, некрозе паренхимских ћелија јетре и пролиферације Купферових ћелија, могућ
је и различити степен билијарне стазе. Верује се да цитотоксички Т лимфоцити оштећују хепатоците.
Изузев у ретким случајевима акутне хепатичне некрозе, инфекција се елиминише, оштећење јетре је
реверзибилно и HAV не изазива хроничну инфекију. Иницијални имунски одговор подразумева развој
HAV специфичних IgM антитела, а за неколико недеља и IgG. Нивои антитела на HAV перзистирају
трајно у серуму у истој концентрацији, па су особе које имају анти-HAV-антитела имуна на
реинфекцију. Иако су детектована вирус специфична IgA антитела у столици, имуност мукоза нема неки
значај у заштити од хепатитиса А.
22
Инкубациони период траје 15 до 45 дана (средња вредност је 25 дана), а потом наступају грозница,
анорексија, губитак апетита, мука, бол у горњем десном квадранту абдомена и и за пар дана се јавља
жутица. Таман урин и бледа столица могу да се примете код оболелог 1 до 5 дана пре почетка клиничке
болести. Јетра је увећана и палапторно болно осетљива, серумске трансаминазе и ниво блирубина су
повећани, што је резултат инфламације и оштећења јетре. Опоравак се јавља за неколико дана до
недеља. Многе особе које имају серолошки доказ акутне HAV инфекције су асимптоматске и имају
веома благу болест без жутице. Однос инфекције и појаве болести зависи од година и може да буде 20:1
код деце, а код одраслих отприлике 1:1. Скоро сви случајеви (око 99%) HAV инфекције су
саамоограничавајући. Хронични хепатитис А је веома редак. У ретким случајевима може да се јави
фулминантни фатални хепатитис са екстензивном некрозом јетре што се јавља у мање од 0,1%.
ДИЈАГНОЗА
Анти-HAV-антитела могу да се детектују рано у току болести. Већина пацијената са симптомима и
знацима акутне HAV инфекције мају детектибилна антитела у серуму. Рани хуморални имунски одговор
подразумева секрецију предоминантно IgM антитела, која се детектује неколико недеља до неколико
месеци у току реконавелсценције. Антитела IgG класе предоминирају. Најбољи начин за доказивање
акутне HAV инфекције је доказивање високог титра вирус специфичних IgM антитела у серуму у току
акутне фазе болести. Пошто IgG антитела перзистирају доживотно једно мерење ових антитела у серуму
није довољно за доказивање скорашње инфекције, потребно је утврдити скок титра између акутне
болести фазе опоравка.
Време појаве виремије, вируса у фецесу, симптома,

жутице, ниова ензима јетре у серуму
ЛЕЧЕЊЕ И ПРЕВЕНЦИЈА.
Нема клиничког третмана за оболеле од хепатитиса А.
23
ПАСИВНА ИМУНИЗАЦИЈА
Превенција подразумева пасивну имунизацију. Пасивна профилакса HAV постоји неколико година.
Серумски имуноглобулин који је добијен од пула плазми из опште популације, има заштитни ефекат
пре и у току инкубационог периода. Око 80 до 90% случајева даје ефикасну превенцију клиничких
манифестација. У неким случајевима се јавља болест али је много блажа, тако да се развија аниктерични
хепатитис, а врло често је и асимптоматски. Имуноглобулин би требало да се даје особама које живе у
домаћинству са особама које су болесне и које су у бликсом контакту са оболелима од хепатититиса А,
затим особама за које се зна да су појеле недовољно скувану храну коју је спремала инфицирана особа.
Кад се клинички симптоми јаве, пацијент већ продукује антитела тако да онда није оправдано давати ова
антитела.
АКТИВНА ИМУНИЗАЦИЈА
HAV изолован из хумане ћелијске културе и убијен формалином се користи као вакцина која индукује
продукцију антитела, слично као и инфекција дивљим типом вирусом. У 100% случајева даје заштиту и
данас се препоручује за сву децу узраста од једне године, а код одраслих само за оне који су у високом
ризику. Дају се две дозе, 6-ог и 12-ог месеца, чиме се постиже дуготрајна протекција.
HEPATITIS В VIRUS (HBV)
СТРУКТУРА
HBV је DNA вирус са омотачем који припада фамилији Hepadnaviridae. Није сличан ниједном другом
хуаном вирусу, међутим слични хепатотропни вируси су идентификовани у одређеним животињама.
Комплетни вирон је сферична партикула величине 42 nm који се састоји од омотача и сржи која има око
27 nm. Срж садржи нуклеокапсид у коме се налази DNA геном. Геном вируса се састоји од парцијално
дволанчане DNA са кратким једноланчаним делом. DNA вируса има око 3200 нуклеотида, кодира
протеине омотача, хепатитис В површински антиген или HBsAg, core, оносно нуклеокапсидни протеин
(хепатитис В core антиген [HBcAg]), као и DNA полимеразу (реверзну транскриптазу) и HBx протен
који је транскрипциони активатор. Блиско повезана са вирусном DNA је вирусна DNA полимераза која
има RNA зависну DNA полимеразну, DNA зависну DNA полимеразну и активност RNA-зе Н (реверзне
транскриптазе). Још јeдна компонента core-а је хепатитис B е антиген или HBeAg који је ниско
молекуарни гликопротеин који секретују инфициране ћелије. Вирион има липидни двослојни омотач
који садржи HBsAg који се састоји од једног главног и два друга додата протеина. Комплетна вирусна
партикула се назива Dane-ова партикула.
Агрегати HBsAg се често налазе у великој количини у серуму у току инфекције, где некада могу да
имају сферичне и филаментозне форме са средњим дијаметром од 22 nm. HBV DNA такође може да се
детектује у серуму и указује да су инфективни вируси присутни. У инфицираном ткиву јетре, HBcAg,
HBeAg и хепатитис B DNA моу да се нађу у једрима инфицираних хепатоцита, док се HBsAg налази у
цитоплазми.
Постоје 4 главна серотипа HBV на основу епитопа HBsAg. Шта више, на основу варијација у
нуклеотидним секвенцама у HBV геному постоје 8 хепатитис В генотипова (A-H), који могу да буду
удружени са различитим клиничким манифестацијама. Ови генотипови варирају у зависности од
географске дистрибуције.
РЕПЛИКАЦИОНИ ЦИКЛУС
Репликација HBV укључује корак реверзне транскрипције, што је јединствено међу свим DNA
вирусима. HBV има тропизам за јетру, а рецептор за HBV и механизми уласка вируса нису познати.
Везивање HBV за хепатоците је посредовано протеином омотача (HBsAg) који се везује за
полимеризовани хумани серумски албумин и друге серумске протеине. После уласка вируса, парцијална
дволанчана DNA, која је некомплетна, се транспортује у нуклеус. Краћи позитивни ланац DNA је
удружен са вирусном DNA полимеразом. Комплетни или дужи ланац је комплементаран и он је
24
негативан. Парцијални инкомплетни ланац се комплетира и настаје комплетно дволанчана циркуларна
DNA што је кључно за започињање транскрипције. RNA полимераза домаћина омогућава транскрипцију
вирусне mRNA да би настали рани протеини укљујући HBcAg, HBeAg и вирусну DNA полимеразу као и
RNA пуне дужине. HBsAg се синтетише касније и удружује се са мембраном ендоплазматског
ретикулума и Голџи апарата. HBcAg формира језгро тако што окружује позитивну вирусну прегеномску
RNA заједно са DNA полимеразом. Ова пуноланчана RNA представља шему за реверзну транскрипцију
у којој се синтетише негативни DNA ланац. RNA се онда деградира дејством рибонуклеазе H. Следи
синтеза позитивног ланца DNA, мада се то не завршава пре него што вирус матурира и пре него што
HBsAg на мембрани Голџи апарата и ендоплазматског ретикулума не прекрије нуклеокапсидни core и
позитивна DNA варијабилне дужине улази у вирион. Вириони се онда ослобађају егзоцитозом.
HBV DNA може да се интегрише и у хромозоме домаћина, нарочито код особа које имају
хепатоцелуларни карцином удружен са HBV инфекцијом. Међутим, значај ове интегрисане вирусне
DNA није познат. Људи су углавном главни домаћини и извор инфекције, мада и примати могу да се
експериментално инфицирају.
HBV је узрок обољења које су раније називали ″серумски хепатитис″. Овај назив је коришћен да би се
болест разликовала од инфективног хепатитиса и указивао је на удруженост хепатитиса са убодом игле
или трансфузијом. HBV је углавном асимптоматска, слабо изражена болест са грозницом и жутицом
која траје неколико дана или недеља. Може да постане хронична болест у 10% пацијената, што може да
резултује цирозом јетре или хепатоцелуларним карциномом.
Инфекција HBV-ом је присутна широм света, са преваленцом која веома варира међу земљама.
Хронични носиоци вируса су главни резервоар инфекције. У неким земљама, нарочито на далеком
истоку, 5 до 15% људи има овај вирус и већина су асимптоматски. Такође 10% особа које имају HIV
инфекцију има и хроничну HBV инфекцију. Рутинско тестирање даваоца крви на присуство HBsAg и
антитела на HBcAg (anti-HBcAg) је значајно смањило инциденцу појаве болести после трансфузије
25
продуката плазме. Излагање HBV-у директним контактом са крвљу и другим телесним течностима,
убодима игле резултовало је већим ризиком од инфекције међу медицинским особљем. Такође, појава
овог вируса је значајно већа међу сексуалним партнерима инфицираних особа. HBV инфекција код
новорођенчади није последица трансплацентарног преноса in utero већ настаје гутањем инфициране
течности или крви кроз неке абразије. Стопа инфекције је веома висока међу новорођенчадима чије
мајке имају акутни хепатитис В или имају HBsAg и HBeAg. Већина тих новорођенчади не развија
клиничку болест, међутим, инфекција у неонаталном периоду је удружена са немогућношћу продукције
антитела на HBsAg и неадекватним целуларним имунским одговором, што условљава да они постају
хронични носиоци инфекије у 90 до 100% случајева.
Репликациони циклус HBV-а
Појава хепатоцелуларног карцинома је удружена са перзистентним HBV инфекцијама, израчунати ризик

за развој овог тумора међу особама које имају хроничну HBV инфекцију је већи 10 до 300 пута у
одређеним популацијама. Ризик од развоја хепатоцелуларног карцинома расте код пацијената који имају
хронични хепатитис са великим бројем вирусних копија.
У прошлости, хепатитис В је био познат као посттрансфузиони хепатитис и био је повезан са
парентералном применом лекова (серумски хепатитис). Међутим, последњих година је јасно да је начин
преноса ове инфекције директним контактом са течностима инфицираних особа. HBsAg се налази у
већини телесних течности, укључујући пљувачку, сперму и цервикалне секрете. У експерименталним
условима, око 0,0001 mL инфициране крви може да изазове инфекцију. Трансмисија је могућа и преко
недовољно стерилисаних игли за субкутану примену, инструмената који се користе за тетовирање и
пирсинг. Фактори који одређују клиничке манифестције у акутном хепатитису В углавном нису
познати. Међутим, највероватније укључују имунски одговор домаћина. Раш (који се јавља на кожи и
личи на раш у серумској болести) и артритис могу да претходе појави жутице и вероватно су повезани
са циркулишућим имунским комплексма који активирају комплемент. Пред тога, накупљање ових
26
имунских комплекса резултује оштећењем бубрега. Антитела на HBsAg су заштитна и удружена су са
резолуцијом болести.
Целуларна имуност је веома важна у одбрани домаћина, зато што пацијенти који имају адекватан
одговор Т лифоцита имају већу инциденцу хроничне инфекије HBV. Међутим, цитотоксички
лимфоцити изазивају оштећење јетре тако што уништавају инфициране ћелије. Антитела на HBcAg, која
се јављају у току инфекције и присутна су код хроничних носиоца болести који имају перзистентну
продукцију вириона хепатитиса В, немају значај у заштити.
Морфолошке лезије у акутном хепатитису В подсећају на оне које се јављају у другим вирусним
хепатитисима. У хроничном активном хепатитису В, присутно је континуирано присуство
инфламаторних поља, што резултује некрозом хепатоцита, нарушавањем структуре јетре и
прогресивном фиброзом. Фиброза може да резултује синдромом који се назива постнекротична
хепатичка цироза.
Интегрисана DNA HBV-а може да се нађе у скоро свим хепатоцелуларним карциномима. Вирус не
садржи ген који може да изазове трансформацију ћелија, али може лако да активира целуларни онкоген.
Такође је могуће да вирус директно има улогу у онкогенези, зато што природни ток хепатитис В
хроничне инфекције укључује циклусе оштећења и смрти хепатоцита са периодима интензивне
регенеративне хиперплазије, што значајно повећава шансу за спонатне мутације које могу да активирају
целуларне онкогене. HBV транскрипциони трансактиваторни протеин HBx, активира Src киназе које
могу да утичу на канцерогенезу. Поред тога, HBx протеин интерреагује са тумор супресорним геном p53
што такође може да има улогу у развоју овог карцинома. Удруженост између хроничне вирусне
инфекције и хепатоцелуларног карцинома је јасна и тумор јетре спада у главне узроке смрти у земљама
у којима је ова инфекција честа.
Клиничка слика хепатитиса В је варијабилна. Инкубациони период може да буде кратак, до 30 дана, а
може и да траје до 180 дана, у просеку траје 60 до 90 дана. Акутни хепатитис В се манифестује
постепеном појавом умора, губитком апетита, муком, болом као и осећајем пуноће у горњем десном
квадранту абдомена. Рано у току болести, могу да се јаве оток и бол зглобова, артритис. Пацијенти
развијају и раш по кожи. Са даљим увећањем јетре, јављају се холестаза и слабија пребојеност столице,
тамнија боја урина и жутица. Симптоми и знаци могу да перзистирају неколико месеци пре него што се
болест потпуно повуче.
Уопштено, клиничке манифестације акутног хепатитиса В су много теже и много дуже трају у поређењу
са хепатитисом А. Могуће су и асимптоматске инфекције вирусом хепатитис В, као и аниктерична
болест. Фулминантни хепатитис који изазива екстензивну некрозу јетре се јавља у мање од 1%
случајева. Значајна разлика између НАV и HBV је та што инфекције HBV-ом често постају хроничне, у
просеку 10%, тј. око 90% новорођенчади и 50% код деце и имунодефицијентних особа.
Имунокомпетентне особе са одговарајућим целуларним имунским одговором развијају акутни
хепатитис, а само 1% развија хронични хепатитис. Хронична инфекција је удружена са сталном
репликацијом вируса у јетри и присуством HBsAg у серуму. Хронични хепатитис може да изазове
цирозу, инсуфицијенију јетре и хепатоцелуларни карцином у 25% пацијената.
ДИЈАГНОЗА
У току акутне епизоде болести, када је активна репликација вируса, велика количина HBsAg и HBV
DNA вируса могу да се детектују у серуму, а када пчну да се формирају комплетни вириони, може да се
детектује висок ниво DNA полимеразе и HBeAg. Мада је HBcAg такође присутан, антитела на овај
антиген се јављају варијабилно и не могу лако да се детектују. По резолуцији акутног хепатитиса В,
HBsAg и HBeAg нестају из серума, а јављују се антитела (anti-HBsAg и anti-HBeAg). Развој anti-HBsAg
антитела је удружен са елиминацијом инфекије и заштитом од нове реинфекције. Anti-HBcAg антитела
се детектују рано у току болести и перзистирају у серуму годинама, па су добар епидемиолошки маркер
инфекције, али немају улогу у заштити. Лабораторијска дијагноза акутног хепатитиса се најбоље
27
поставља доказивањем присуства IgM антитела на HBcAg у серуму, јер ова антитела нестају унутар 6 до
12 месеци од појаве акутне боести. Скоро сви пацијенти који развијају жутицу имају и анти anti-HBcAg
антитела класе IgM. HBsAg такође може да се детектује у серуму. Раније инфекције вирусом хепатитиса
В се одређују детектовањем антитела класе IgG на HBcAg и HBsAg, зато што вакцина индукује развој
само anti-HBsAg антитела.
Код пацијената са хроничним хепатитисом В, вирусна перзистенција може да се докаже и у серуму.
HBsAg могу да се детектују у току активног процеса, а нема anti-HBsAg антитела што је вероватно и
узрок хроничности ове болести. Међутим у серуму има anti-HBcAg антитела. Могу да се разликују два
типа хроничног хепатитиса: 1) HBsAg се детектују али нема HBeAg; ове особе обично имају
прогресивну дисфункцију јетре, 2) детектују се оба антигена, продукују се атитетла на HBeAg што је
праћено клиничким побољшањем. Хронична HBV инфекција се најбоље детектује доказивањем
перзистирања HBsAg у крви више од 6 до 12 месеци.
Време појаве антитела и антигена у серуму у акутном хепатитису
Време појаве антитела и антигена у серуму у хроничном хепатитису
28
ЛЕЧЕЊЕ
Нема специфичног третмана за акутни хепатитис В. Пожељна је високо-калоријска дијета. Лечење се
примењује за особе које имају нагло погоршање функције јетре, цирозу и компликације као што су
асцитес, хепатичка енцефалопатија или хеморагије, као и за оне који су имуносупримирани. У
хроничном хепаитису В може да се примењује PEG-IFN-α (IFN-α за који је везан полиетиленгликол).
Ламивудин (инхибитор HIV реверзне транскриптазе) и други нуклеозидни аналози (ентецавир,
телбивудин) инхибирају репликацију HBV-a и могу да редукују ниво вируса, али немају улогу у
излечењу HBV инфекције.
Скрининг крви и продуката плазме донора на присуство HBsAg и anti-HBcAg је значајно смањило
инциденцу хепатитиса В међу реципијентима ових продуката.
Слично, скрининг трудница и одговарајући третман изложених новорођенчади хиперимуним хепатитис
В имуноглобулинима (HBIG) и вакцинама смањује вертикалну трансмисију. Постоје и активна и
пасивна профилакса. Већина препарата садржи умерен ниво anti-HBsAg, међутим сада су доступни и
специфични HBIG са високим титром. Хиперимуни хепатитис В имуноглобулини се припремају од
серума особа које имају висок титар антитела на HBsAg али немају тај антиген. Примена HBIG по
излагању вирусу значајно смањује развој симптоматске болести.Постекспозициона профилакса HBIG
мора да буде праћена и активном имунизацијом.
Доступна је пурификована инактивирана HBsAg субјединична вакцина издвојена из хроничних носиоца.
Развијена је пречишћавањем и метилацијом антигена из крви особа које имају хроничну HBV инфекцију
али се сада не користи. Садашња вакцина (ENGERIX-B, RECOMBIVAX-HB) је рекомбинантна вакцина
садржи HBsAg. Веома добра заштита вакцином је показана у клиничким студијама. У скорије време,
препоручена је имунизација новорођенчади, деце и адолесцената. Три интрамускуларне дозе (0, 1 и 6
месеца) дају максималну заштиту. Заштита може да буде и доживотна.
Комбинација активне и пасивне имунизације је ефикаснији метод за превенцију неонаталне инфекције и
хроничног клицоноштва које је често у овом случају. Препоручује се рутинско тестирање трудница на
присуство HBsAg, а у случају позитивног налаза новорођенчад треба да приме HBIG одмах по рођењу и
три дозе вакцине. Слична комбинација пасивне и активне имунизације се примењује и за особе које
претходно нису биле имунизоване, а биле су изложене вирусу.
HEPATITIS D VIRUS – DELTA HEPATITIS (HDV)

Делта вирус изазива вирус хепатитиса D. То је мали вирус који садржи једноланчану циркуларну
негативну RNA, захтева присуство HBsAg да би могао да се пренесе са особе на особу, тако да се налази
једино код особа које имају акутну или хроничну HBV инфекцију. Стратегије које се користе за
превенцију HBV инфекције су ефикасне и у превенцији HDV инфекције. Протеини удружени са
циркуларном RNA формирају делта капсидни антиген или HDV капсидни антиген. Овај комплекс
протеина и RNA је окружен HBsAg тако да иако делта вирус формира сопствени капсидни антиген, он
се удружује са HBsAg да би формирао сопствени омотач. За разлику од других RNA вируса, HDV геном
не кодира сопствену RNA полимеразу. Репликација HDV вируса почиње уласком вируса у хепатоците
на исти начин као и HBV, јер HDV садржи исти HBsAg. Пошто HDV нема сопствену RNA полимеразу
која је неопходна за транскрипцију и репликацију, користе ћелијску RNA полимеразу за синтезу mRNA
и геномске RNA у једру. RNA геном даље формира структуру рибозома која омогућава цепање RNA
генома како би настал mRNA. Синтетишу се антигени делта капсида и удружени су са HDV
циркуларном RNA пошто она добије омотач од ендоплазматског ретикулума и Голџи апарата који
садрже HBsAg. Зато је HBsAg кључан за удруживање HDV вириона.
29
БОЛЕСТ КОЈУ ИЗАЗИВА HDV – ДЕЛТА ХЕПАТИТИС
Делта хепатитис је најчешћи у групама са високим ризиком за развој хепатитиса В. Парадоксално, није
тако чест у Источној Азији где је хепатитис В вирус уобичајен али га веома доста има на Средњем
истоку и деловима Африке и Јужне Америке. Интравенски корисници дроге имају највећи ризик у
западним земљама и око 50% таквих особа може да има IgG антитела на делта вирусни антиген. Други
фактори ризика су сексуални контакт и дијализа, могућа је и вертикална трансмисија.
HDV-структура
Забележена су два главна типа инфекције: 1) симултана инфекција HDV и HBV или 2) HDV
суперинфекција код особа које имају хронични хепатитис В. Симултана инфекција може да резултује
развојем клиничког хепатитиса који се не разликује од акутног хепатитиса А и В, али може да се деси и
тек налнадни пораст ензима јетре (AST, ALT). Особе са хроничним хепатитисом В које добију
суперинфекцију хепатитисом D имају релапс жутице и много већу шансу да развију хроничну цирозу.
ДИЈАГНОЗА
Дијагноза делта инфекције се поставља доказивањем IgM или IgG антитела, или оба, на делта капсидни
антиген у серуму. IgM антитела се јављају у року од три недеље од инфекције и перзистирају неколико
недеља, док IgG антитела перзистирају годинама. У коинфекцији, пацијент који има и анти-HBcАg и
анти-D антитела, док се у суперинфекцији анти-D капсидна антитела касније јављају.
ЛЕЧЕЊЕ И ПРЕВЕНЦИЈА
Интерферон и други анти-HBV лекови (нуклеозидни и други аналози) не делују на HDV. Одговор на
терапију код особа које имају делта хепатитис је слабији него код оних који имају само β хепатитис.
Мере за превенцију трансмисије HBV превенирају трансмисију и HDV.
HEPATITIS C VIRUS (HCV)

HCV је RNA вирус са омотачем, спада у фамилију Flaviviridae и род Hepacivirus. Преноси се путем крви
и њених деривата. Неколико других чланова Flaviviridae који могу да изазивају болести код људи,
припадају Flavivirus роду, укључујући и вирус који изазива жуту грозницу, денга вирус, вирус Западног
Нила који су арбовируси и преносе се уједом артропода (зглавкара). HCV је веома једноставне грађе,
има позитивну једноланчану RNA и само 3 структурна (C (од core), E1 и E2,) и 5 неструктурних гена
(NS2-NS5). HCV вирион има дијаметар од 50 nm, садржи RNA геном унутар икозаедарног капсида или
core (C) протеина, а садржи и липидни двослојни омотач са два типична вирусна гликопротеина E1
(gp31) и E2 (gp70). RNA геном кодира полипротеин који се касније сече на индивидуалне протеине
вирусним протеазама и протеазама домаћина. Гликопротеини омотача остварују интеракције са
30
рецепторима и корецепторима на ћелијама домаћина, што омогућава улаз вирусима у циљне ћелије.
Због тога су антитела на ове гликопротеине омотача укључена у неутрализацију вируса.
Геном HCV-а је веома склон мутацијама јер нема контроле активности RNA-зависне RNA полимеразе.
Мутације резултују настанком многих антигенских варијанти E2 гликопротеина који садржи
хиперваријабилне регионе (HVR1 и HVR2) што омогућава вирусу да избегне имунски систем и да
изазове хроничне перзистентне инфекције. Хиперваријабилни регион унутар E2 садржи епитопе кључне
за неутрализацију па мутације омогућавају новогенерисаним варијантама да избегну већ постојећи
имунски одговор.
HCV-структура
Постоји минимум 11 генотипова и много субтипова HCV. Генотипови имају различите географске
дистрибуције. Генотипови од 1 до 3 су распрострањени широм света. HCV геном садржи и
неструктурне гене који кодирају молекуле који су укључени у осетљивост на интерферон. Хетерогеност
HCV-а онемогућава развој ефикасне вакцине за HCV. Слично другим позитивним RNA вирусима, HCV
се репликује у цитоплазми инфицираних ћелија. Због недостатка ћелијских система за пропагацију,
HCV реплкациони циклус HCV-а није у потпуности разјашњен. У организму човека HCV је удружен са
липопротеинима и формира комплекс акоји се назива липовирочестица (lipoviroparticle (LVP). Ове LVP
се вeзују за хепаран сулфат протеогликана хепатоцита. Могућа је даља интеракција ових HCV-LVP са
рецепторима за нискомолекуларне липопротеине (LDLR) што даје непродуктивну инфекцију. У
продуктивној инфекцији гликопротеин HCV-а E2 остварује интеракцију са скевинџер рецептором B и
CD81 молекулом што омогућава улазак вируса у хепатоците вероватно процесом ендоцитоте
посредоване рецептором. По уласку се комплетна вирусна RNA преписује у полипротеин који затим
цепа на појединачне протеине протазама. Један од ових протеина је RNA-зависна RNA полимераза која
катализује директну транскрипцију и репликацију посредством негативних RNA интермедијера. Следи
Синтетишу се структурни протеини вируса (C, Е1 и E2) и неструктурни (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A
и NS5B) у форми полипротеина који се онда цепа на зреле протеине вирусним (NS3/NS4A) и ћелијским
протеазама у цитоплазми. Вириони се склапају у цитоплазми формирају се везикуле које се фузионишу
са плазма мембраном и вирус се ослобађа из ћелије.
HCV се као и HBV шири парентерално, документовано је иирење крвљу. Док није уведен скрининг крви
која се користи за трансфузију, трансфузија је изазивала већину случајева хепатитиса С. Скрининг крви
на присуство антитела утицао је на редуковање посттрансфузионог хепатитиса за 80 до 90%. HCV спада
у сексуално преносиве болести али је овај пут преноса ређи у поређењу са HBV. Пренос иглом се
дешава у 40% случајева. Широм света, око 150 милиона људи има хроничну HCV инфекију, а инфицира
31
се 3 до 4 милиона годишње. Највећа преваленца је на Средњем истоку, нарочито у Египту. Од 90-их
година постојала је епидемија HCV која је била удружена са применом интравенских имуноглобулина.
Да би се редуково ризик од HCV инфекције, продукти интравенских имуноглобулина сада пролазе
специјалне додатне поступке инактивације вируса, чиме се прекида пренос болести. Поред тога, сви
продукти имуноглобулина који не прођу овај процес инактивације вируса се искључују уколико се PCR-
ом детектује HCV у узорцима. У току порођаја се дешава вертикална трансмисија HCV.
HCV се преноси путем крви и крвних деривата и инфицира В и Т лимфоците периферне крви, као и
моноците и одлази на главно место инфекције, у јетру. Стопа репликације у хепатоцитима је веома
висока, 1012 вириона на дан, када се 10% хепатоцита инфицира. Висока стопа репликације резултује
повећањем хетерогености вируса, што омогућава вирусу да избегне имунски систем домаћина. Иако
постоје неки докази о директном цитотоксичном ефекту овог вируса на хепатоците, највероватније је да
хепатоците убијају цитотоксички лимфоцити у току имунског одговора. Неколико студија је указало да
репликација HCV може да изазове цитопатогене лезије у јетри. Неспцеифични имунски одговор
резултује продукцијом цитокина и интерферона, који иницијално контролишу репликацију вируса.
Међутим, протеини вируса омогућавају вирусу да избегне имунски систем, укључујући интеракцију
core протеина HCV-а са рецептором за TNF што резултује смањењем цитолитичке активности Т
лимфоцита и интерференцију неструктурних протеина HCV-а са сигналним путевима интерферона.
Поред тога, NK ћелије одговарају на HCV инфекцију ослобађањем перфорина који фрагментишу једро
инфицираних ћелија, индукујући апоптозу. Инфекција HCV-ом се инхибира ослобађањем IFN-γ који
регрутује интрахепатичке инфламаторне ћелије, стимулише TH1 одговор, индукује некрозу и апоптозу
ћелија инфицираних HCV-ом.
Специфични имунски одговор, укључујући целуларну и хуморалну имуност, започиње после експресије
протеина HCV-а, нарочито E1 и E2 протеина. Анти-HCV антитела се јављају неколико недеља после
инфекције и због селективног притиска домаћина, мутације се дешавају у E1 и E2 протеинима, што
омогућава вирусу да избегне хуморални имунски одговор и успостави перзистентну инфекцију. Поред
тога сматра се да су анти-HCV анитела укључена у оштећење ткива због формирања имунских
комплекса. Имунски комплекси се депонују и у другим ткивима и изазивају екстрахепатичке проблеме
уључујући васкулитис, артритис, гломерулонефритис. У одсуству јаког хуморалног имунског одговора
на HCV инфекцију, цитотоксички лимфоцити су укључени у елиминацију инфекције и свака
дефицијенција целуларне имуности може да буде главни фактор за развој хроничницитета. CD8+ T
лимфоцити елиминишу HCV апоптозом инфицираних хепатоцита и инхбицијом репликације вируса
посредством IFN-γ. Цитотоксички одговор је мање ефикасан код особа које имају хроничну HCV
инфекцију у поређењу са акутном. Такође и CD4+ T лимфоцити имају важну уогу у патогенези HCV
секретовањем неколико проинфламаторних цитокина који изазивају смрт хепатоцита. У току акутне
инфекције, пораст серумских трансаминаза корелира са оштећењем ћелија и сматра се да су ове лезије
посредоване имунским механизмима. Хронична инфекција вероватно настаје услед дисбаланса између
TH1 и TH2 цитокина. TH1 цитокини, IL-2 и TNF-α, су удружени са агресивном болешћу, док су TH2
цитокини, IL-10, удружени са блажом клиничком сликом. Експресија TNF-α изазива оштећење јетре и
започиње ″цитокинску олују″ која оштећује јетру код хронично инфицираних особа. Хронична HCV
инфекција утиче на резистенцију на инсулин хепатоцита због повећане експресије TNF-α, IL-6 и
оксидативног стреса последичне инфламације. Инсулинска резистенција води до прогресивне фиброзе и
хепатокарциногенезе.
Поред имунског статуса домаћина, генски фактори такође играју улогу у патогенези HCV хепатитиса.
MHC молекули класе II, DR5 алел удружен је са мањом инциденцом цирозе код инфицираних особа.
HLA A2 рестрихован одговор цитотоксичких лимфоцита је показан у 97% особа које имају хронични
хепатитис C. Спољашњи фактори као што су употреба алкохола и пушење, такође су повезани са
прогресијом хроничног хепатитиса C. Утицај година, пола и расе, такође је удружен са варијантама
хепатитиса C.
32
Особе са инфициране HCV-ом могу да равију цирозу јетре и имају повећан ризик од хепатоцелуларног
карцинома, а алкохолизам повећава стопу развоја хепатоцелуларног карцинома. Сматра се да овај тумор
настаје због пролонгираног оштећења хепатоцита за којим следи веома брза пролиферација хепатоцита
у току регенерције јетре. Такође, различите интеракције између протеина HCV-а и домаћина могу да
играју улогу у развоју овог тумора јер ремете ћелијски циклус, повећањем експресије онкогена и
инхибицијом функције тумор супресор гена.
C протеини могу да утичу на ћелијски циклус, остварују директне или индиректне интеракције са
протеином p53, протеин киназама итд. Неструктурни протеини HCV као што су NS3 and NS5A могу да
имају улогу у ћелијској трансформацији, диференцијацији и онкогенези.
Период инкубације за HCV је од 6 до 12 недеља. HCV углавном не изазива клинички евидентну акутну
болест. Уместо тога, прва манифестација у око 25% инфицираних, може да буде присуство благог
хроничног хепатитиса који на крају изазива инсуфицијенцију јетре. Хронични С хепатитис је углавном
без симптома, развија се у око 85% инфицираних пацијената, може да буде удружен са повећањем нивоа
ALT у серуму. Фулминантни хепатитис C је веома редак. Просечно трајање развоја хроничног
хепатитиса је 10 до 18 година. Цироза и хепатоцелуларни карцином су касне секвеле хроничног
хепатитиса.
ДИЈАГНОЗА
HCV антигени нису детектибилни у крви, тако да су дијагностички тестови конструисани тако да
докажу присуство анти-HCV антитела. Продукције специфичних антитела нема у акутној болести у
прве три недеље по појави клиничких симптома и може да изостане у потпуности у 20% пацијената са
акутном болешћу која се заврши излечењем. Садашњи тестови детектују антитела на мултипле HCV
антигене прво ELISA методом, а потом се потврђују и рекомбинантним имуно блот есејем (RIBA). Док
ELISA указује на присуство HCV антитела, RIBA идентификује антитела на специфичне HCV антигене
(core, NS3 и NS5). Квантитативни есеји за детекцију вирусне RNA, RT-PCR, могу да се користе за
дијагнозу и мониторинг терапије али нема добре корелације између броја количине вируса и
хистолшких промена. Анализа генотипа је важна за терапију зато што тип 1 захтева најдуже лечење.
Одобрена је следећа генерација HCV RNA тестова и требало би да се користи за квантитативну анализу
HCV RNA да би се детектовао одговор на антивирусне агенсе.
Комбинована терапија акутног хепатитиса C може да име позитивне ефекте, али може и да се одложи на
неколико недеља јер је могуће и спонтано повлачење инфекције. Комбинована примена IFN-α и
рибавирина је садашњи третман избора за пацијенте који имају хронични хепатитис C. Примена
инхибитора HCV протеаза (boceprevir и telaprevir), као моно-терапија врло брзо изазива резистенцију
вируса. Користе се у комбинацији са рибавирином и IFN-α на које није деловала друга терапија.
Кортикостероиди немају ефекта. Скрининг крвних продуката је веома важна мера превенције.
Профилактичка примена интравенских имуноглобулина не даје заштиту од хепатитиса C.
HEPATITIS Е VIRUS (HEV)

Хепатитис Е вирус је изазивач још једне форме хепатитиса која се шири фекооралним путем и подсећа
на хепатитис А. HEV има позитивну једноланчану RNA која је слична али се ипак разликује од RNA
молекула calicivirus-а. Вирусне партикуле у столици су сферичне, садрже икозаедарни нуклеокапсид без
омотача, али имају одређене израшатје на површини. Геном HEV је величине 7.2 kbp, садржи 3 оквира
читања или ORF (од енг. open reading frame). ORF-1 кодира неструктурне протеине укључујући метил
33
трансферазе, хеликазе, протеазе и RNA зависне RNA полимеразе. ORF-2 кодира капсидни потеин, а
ORF-3 мултифункционални мали протеин.
HEV се репликује у цитоплазми. Рецептор који користе за улазак у ћелије није идентификован. У
цитоплазми позитивна RNA вируса служи као mRNA за синтезу неструктурних протеина (ORF-1 оквир
читања). Вирусна RNA-зависна RNA полимераза ичествује у репликацији RNА. Склапање вириона се
одиграва у цитоплазми, а прукти ORF-3 помажу ослобађање вируса из ћелија.
Годишње се дешава око 20 милиона нових инфекција HEV-ом, укључујући више од 3 милиона акутних
случајева и око 70 000 смртних случајева. Већина случајева је у земљама у развоју (Азији, Африци,
Индијском подконтиненту).
HEV се најчешће преноси феко-оралним путем, углавном путем контаминиране воде за пиће. Постоје и
други начини трансмисије, укључујући храну тј. ингестију инфицираних анималних продуката,
трансмисију са животиња на људе, трансфузију инфицираних крвних продуката и вертикалну
трансмисију. Без обзира што су највеће епидемије изазване контаминираном водом и храном, могуће су
и спорадичне епидемије због ингестије инфицираних шкољки. Инфекција овим вирусом је веома често
субклиничка. Инкубациони период за хепатитис Е траје око 40 дана. Ако се развију симптоми, онда је то
акутна болест која може да буде фатална, нарочито код трудница. У ендемским подручјима, HEV
углавном напада млађе људе узраста 15 до 40 година. Не шири се са особе на особу. Симптоми
инфекције су жутица, губитак апетита, увећана јетра, мука, повраћање и грозница и трају до 2 недеље.
ДИЈАГНОЗА
Пошто хепатитис Е клинички не разликује од других форми акутног хепатитиса, дијагноза се потврђује
доказом присуства специфичних IgM антитела, мада веома мало лабораторија ради овај тест. RNA овог
вируса може да се детектује RT-PCR-ом, мада се овај тест углавном користи у истраживачке сврхе.
Нема специфичног третмана. Примена имуноглобулина не обезбеђује протекцију. Трансмисија може да
се редукује адекватном хигијеном, прокувавањем воде за пиће, избегавањем недовољно термички
обрађених шкољки и поврћа, као и воћа у ендемским подручјима. У најтежим формама болести са
инсуфицијенцијом јетре, трансплантација јетре је једина опција.
34
ПАПИЛОМАВИРУСИ
Папиломавируси су некада описивани заједно са полиомавирусима, сврставани су Papovaviridae, али је

ова фамилија сада подељена у две Papillomaviridae и Polyomaviridae. Карактеристике вируса чланова
ових фамилија које изазивају инфекције код људи су дате у табели.
Карактеристике папилома- и полиома- вируса

величина субтипови трансмисија болест лечење превенција
Papilloma, 55 HPV-1–3, 10 Блиски контакт, Брадавице на кожи Топикална примена
nm контакт са цитотксина или
окружењем, базени хируршка ексцизија
Papilloma, 55 HPV-6, 11 Директни контакт, Орална и ларингеална Комплексно вакцина
nm сексуално преносив папиломатоза,
генитални кондиломи
Papilloma, 55 HPV-16, 18 Сексуални контак Цервикалне неоплазме Уклањање вакцина
nm електрокаутеризацијом
Polyoma 45 BKV Респираторно или Хеморагијски циститис Цидофовор може да има
nm орално (?) код прималаца ефекта
трансплантата,
постренална
трансплантациона
нефропатија
Polyoma 45 nm JCV Респираторно или Прогресивна Редукција
орално (?) мултифокална имуносупресије
енцефалопатија
Папиломавируси су мали вируси који имају икозаедарни нуклеокапсид без омотача и дволанчану
циркуларну DNA, дијамтера су 55 nm. Капсид има два капсидна структурна протеина, L1 (главни
капсидни протеин) и L2 (минорни капсидни протеин). Дволанчана DNA хуманог папиломавируса
кодира 7 или 8 раних гена (Е1-Е8) и два касна структурна капсидна гена (L1 и L2). Рани гени су
задужени за регулацију репликације вируса и учествују у трансформацији ћелија. Вирус не кодира
полимеразе, па у потпуности зависи од ћелије коју инфицира. На основу DNA хомологије хумани
папиломавируси (HPV) су подељени у око 100 генотипова. Папиломавируси могу да изазову
епидермалне папиломе и брадавице код великог броја кичмењака. Различити чланови група су
специфични за врсту. На пример, говеђи папиломавирус и HPV инфицирају само домаћина који су
назначени у имену. У неким случајевима, лезије које изазивају ови вируси могу да постану малигне.
Папиломавируси веома тешко расту у култури ћелије и највише информација о вирусима је добијено на
основу молекуларних студија и студија генске експресије.
Репликација HPV није добро разјашњена због тога што нема довољно студија у култури ћелија. HPV
инфицира базални слој сквамозног епитела, вирус улази у ћелије, ослобађа се капсида и вирусна DNA
одлази до једра. RNA полимераза домаћина транскрибује ране (Е) гене, а затим следи синтеза раних
протеина. Неки од раних гена, Е6 и Е7, су укључени у трансформацију ћелије која може да постакне
деобу ћелије. Е6 се везује за p53 (tumor suppressor), а Е7 за p105Rb (retinoblastoma) протеин и тиме може
да поремети регулацију ћелијског циклуса. Ћелије које се деле, задржавају вирусни геном у епизомалној
форми и тако HPV генома перзистира у ћелијама. Како се инфициране ћелије диференцирају, почињу да
експримирају друге вирусне гене, Е1 и Е2, чији су продукти укључени у регулацију вирусне
транскрипције и репликације. Синтеза вирусне DNA се одвија на два нивоа и усмерена је ћелијским
DNA полимеразама: (1) у доњим деловима епидермиса одржава се стабилна репликација вируса, са
сваком деобом ћелије подели се и вирус (латентна инфекција); (2) интензивнија DNA репликација у
више диферентованим епителним ћелијама. У неким случајевима, DNA папиломавируса се интегрише у
35
хромозоме домаћина. Тек у терминално диференцираним кератиноцитима се експримирају касни гени
за синтезу касних капсидних протеина, тако да се формирају комплетни вириони. Тада се дешава
огромна репликација DNA, склапање вириона у једру и ослобађање вируса лизом ћелија. Више од 100
генотипова HPV је идентификовано код људи.
HPV је најчешћа сексуално преносива болест. Карцином цервикса је повезан са инфекцијом овим
вирусом. Постоји још неколико других типова тумора који су такође повезани са HPV-ом: карцином
вулве и вагине, карцином пениса, ануса и орофарарингса. Брадавице по кожи се јављају код деце и
млађих одраслих особа, али се генотипови који изазивају ове промене разликују од типова који
изазивају гениталне брадавице. Вероватно је имуност на HPV генотипове повезана са настанком лезија.
Нема унакрсног имунитета па су могуће инфекције мултиплим генотиповима. Инфекција чак у 60%
случајева може да се пренесе приликом једног директног контакта са инфицираном особом. Обично
инфицирана особа нема клиничке манифестације већ је асимптоматски преносилац болести. HPV
типови 6 и 11 су најчешће удружени са бенигним гениталним брадавицама и код мушкараца и жена.
Може да се јави целуларна дисплазија епитела цервикса али ове лезије су ретко малигне. HPV типови 6
и 11 су удружени са назалним, оралним, конјунктивалним и ларингеалним брадавицама. Могу да се
пренесу перинатално и да изазову ларингеалне папиломе код новорођенчади. HPV типови 16,18, 31, 45 и
56 могу да изазову лезије вулве, цервикса и пениса. Инфекције овим вирусним типовима, нарочито
типом 16, могу да прогредирају до малигне промене. Вирусни геноми у најмање једном ових 5 типова
вируса, налазе се у већини диспластичних цервикалних епителних ћелија, carcinoma in situ, као и
ћелијама у малигним лезијама. Сада се сматра да је HPV контрибуирајући агенс који доприноси развоју
карцинома цервикса.
Папиломавириси имају велики афинитет ка местима где сквамозни епител прелази у цилиндрични, као
што су подручја цервикса и ануса. Папиломавируси су први DNA вируси који су повезани са малигним
променама. Међутим, изучавање механизма трансформације овим агенсима је отежано, због
немогућности културе папиломавируса in vitro. Молекуларне пробе којима се детектују вирусни
продукти in vivo указују да се репликација и удруживање вируса одиграва само у диферентованим
слојевима сквамозног епитела, што in vitro није било могуће да се достигне. Први докази да је HPV
удружен са малигним променама код људи је проистекао из запажања epidermodysplasiaе verruciformis.
Ова болест има генетску основу и резултат је неуобичајене осетљивости на HPV типове 5 и 8, који
изазивају мултипле равне брадавице. Трећина ових пацијената (са мултиплим равним брадавицама)
касније развије сквамозне карциноме на овим лезијама.
Механизам онкогенезе HPV није јасан. Ћелије инфициране са неколико различитих папиломавируса
могу да се трансформишу и да изазову туморе уколико се инјектирају у nude мишеве (ови мишеви
немају целуларну имуност). Вирусни геном егзистира у мултиплим копијама као циркуларни епизом
унутар једара трансформисаних ћелија, али не интегрише у геном ћелија домаћина у бенигним лезијама.
У малигним туморима, нађено је да се део вирусног генома интегрише у геном ћелија домаћина, али
интеграција нема специфично место. Оба, и интегрисани вирусни геном као и екстрахромозомска
форма, садрже сопствене трансформишуће гене. Ћелије домаћина продукују протеин који инхибира
експресију трансформишућег гена папиломавируса али овај процес може да се инактивира продуктима
вируса чиме се омогућава малигна трансформација. Продукти раних гена HPV-а, Е6 и Е7, су удружени
са онкогенезом. Е6 убрзава разградњу p53 и редукује његову стабилност, а Е7 интерреагује са pRb и
ремети процес ћелијског циклуса. Инхибиција функције p53 и pRb резултује трансформацијом ћелије и
настанком тумора. Још један генски продукт HPV-а, Е5, је функционалан у бенигним папиломима. DNA
HPV-а може да се детектује PCR анализом у више од 95% узорака цервикалних карцинома. За откриће
да је HPV узрочник већине цервикалних канцера немачки истраживач Harald zur Hausen је добио
Нобелову награду 2008. године.
36
Брадавице на кожи се развијају на месту инокулације вируса у року 1-3 месеца и могу да имају
различите облике од равних до дубоког плантарног раста, које иако перзистирају годинама, углавном
спонтано регредирају. Респираторна папиломатоза се углавном јавља након инфекције типовима 6 и 11
у виду интраоралних и ларингеалних лезије. Код деце се јављају као резултат перинаталног излагања.
Лечење је варијабилно и комплексно.
Гениталне инфекције HPV-ом се јављају у форми егзофитичних брадавица (condylomata acuminata), а
изазивају их типови 6 и 11. Ове промене се јављају 4-6 недеља по излагању вирусу. Кондиломи могу да
се значајно увећавају и да се формирају карфиоласте форме у току трудноће или имуносупресије.
Гениталне инфекције HPV-ом су углавном бенигне и пролазе спонтано. Међутим, могу да постану и
диспластичне и да на крају изазову континуирану цервикалну интраепителну неоплазију, тешке
дисплазије или карциноме. Најачешћи налаз у малигним лезијама је HPV тип 16, мада и овај генотип,
као и остали, може да изазове лезије које могу спонтано да регредирају.
Типичне брадавице
ДИЈАГНОЗА
HPV не расте рутински у културама ћелија и серолошки тестови се ретко користе, зато што постају
позитивни после првог излагања HPV-у. Папиломавируси изазивају перинуклеарну цитоплазматску
вакуолизацију и увећање једра, што се назива поикилоцитоза, у епителним ћелијама цервикса и вагине.
Ове појаве могу да се виде на рутинским Папаниколау бојењима. Коришћење имуноесеја за детекцију
вирусних антигена и детектуја вирусне DNA PCR методом су много осетљивија него Папаниколау тест.
Садашњи третман промена које изазаива HPV углавном је или цитотоксички или хируршки. Од
топикалних цитотоксина се користе подофилин, подофилотоксин, 5-флуороурацил и трихлорсирћетна
киселина. Системска и локална примена IFN-α може да има одређени ефекат. Брадавице могу да се
уклоне ласером или излагањем течном азоту. Могуће је и уклањање електричном струјом.
Поновно јављање брадавица је веома често после третмана пошто вирусна DNA опстаје у базалном
слоју епитела. Цервиклане и аналне лезије могу да се третирају електрокаутером, али карциноми
захтевају радиотерапију и радикалну хируршку интервенцију.
37
RABIES ВИРУС
Рабијес је акутна фатална болест ЦНС-а. Реч рабијес потиче од латинске речи и значи беснило, a тако је
назван према манифестацијама болести. Овај вирус може да инфицира све сисаре. Преноси се путем
инфицираних секрета, углавном уједом. Вирус рабијеса је описан пре 3000 година и једна је од
најстрашнијих инфективних болести. Вирус рабијеса припада фамилији Rabdoviridae, роду Lyssavirus
има облик метка, омотач, RNA. Има хеликсни нуклеопкапсид који садржи један ланац негативне RNA и
RNA-зависне-RNA полимеразу упаковане у матриксни протеин који је покривен двослојним омотачем
који садржи гликопротеин. Овај гликопротеин стимулише продукцију неутралишућих и антитела која
инхибишу хемаглутинацију. Некада се сматрало да постоји један серотип овог вируса, међутим постоје
разлике у расту у култури различитих изолата из различитих животиња. Неке разлике у вируленцији у
експерименталним животињама и антигенске разлике у површинским гликопротеинима су указале да
постоји хетерогеност врсте. Ови налази објашњавају биолошке разлике и неке случајеве неуспеха
вакцинације.
Rabies virus (жуто), електронска микроскопија

Други вируси који припада овој фамилији вирус везикуларног стоматитиса који првенствено изазива
болест код животиња али може понекад да се пренесе и на људе. Вирус рабијеса се преноси уједом
инфицираних животиња, углавном пса или дивљих животиња. Репликује се на месту уласка у
мишићним ћелијама, а потом путује до ЦНС-а и репликује у ћелијама мозга. G протеин рабијес вируса
се везује за ацетил холин или за неурални адхезивни молекул NCAM рецептор који је присутан на
ћелијској површини. Вирус улази у ћелију фузијом вирусног омотача са ендозомалном мембраном и
нуклеокапсид се ослобађа у цитоплазму. Пошто је то негативни RNA вирус, вирусна RNA-зависна-RNА
полимераза транскрибује геном и настаје неколико копија mRNK у цитоплазми од којих транслацијом
настају различити протеини укључујући и нуклеопкапсидни и мактрикс протеин, RNА полимеразу и
гликопротеине. G гликопротеини се експримирају на инфицираним ћелијама. По репликацији вирусног
генома, вириони се удружују у цитоплазми. Нуклеокапсид се удружује са матриксним протеином, а
вириони стичу двослојни липидни омотач који садржи G протеин проласком кроз плазма мембрану.
Рабијес постоји у две форме, урбани и шумски рабијес. Урбана форма је удружена са појавом вируса
код неимунизованих домаћих животиња, паса и мачака, а шумска форма се јавља код дивљих лисица,
вукова, ракуна и слепих мишева али је нема међу глодарима или зечевима. Људи могу да се инфицирају
у контакту (уједом) са дивљим животињама или са неимунизованим домаћим животињама. У
38
претходним годинама, описани су и случајеви преношења вируса путем аеросола у пећинама слепих
мишева а да није било уједа. У земљама у развоју беснило се најчешће преноси уједом домаћих
неуимунизованих мишева, а у развијеним уједом дивљих животиња. Широм света, у хуманој
популацији се годишње око 55 хиљада случајева са рабијесом заврши фатално. Овакви случајеви су
углавном у Азији и Африци, са највећом стопом у Југоисточној Азији, Филипинима и Индијском
подконтиненту. Сви ови случајеви углавном настају уједом паса. Трансмисија са човека на човека је
доказана само у случајевима трансплантацијом корнее и органа. У теорији, инфицирани људи
потенцијално могу да пренесу рабијес уједом на неинфициране али овакви случајеви нису забележени.
След корака у патогенези инфекције вирусом је приказан на слици.
Патогенеза беснила
Први догађај је инокулација вируса у епидермис углавном уједом животиње. Инхалација веома
контаминираног материјала као што су излучевине слепих мишева такође може да изазове инфекцију.
Период инкубације траје између 10 дана и једне године, у просеку 20-90 дана. Период инкубације зависи
од количине унетог вируса, количине ткива које је захваћено, имунског одговора домаћина, инервације
на месту уједа и размака који вирус мора да прође од места уласка да би инокулисао ЦНС. Период
инкубације је краћи за ране на глави него за оне на ногама. Вирус се прво репликује у мишићном ткиву
на месту инокулације. Имунизација у ово време може да спречи миграцију вируса у нервно ткиво.
Уколико особа нема специфична антитела, вирус улази у периферни нервни систем у подручју
39
неуромускуларне спојнице и потом се шири унутар ЦНС-а где се репликује искључиво у сивој маси.
Затим се шири се центрифугално дуж аутономних нерава и доспева до других ткива укључујући и
пљувачне жлезде, срж адреналних жлезда, плућа и бубреге. Одлазак у пљувачне жлезде код животиња
олакшава даље ширење ове болести преко инфициране пљувачке. Неуропатологија рабијеса је слична
другим вирусним болестима ЦНС-а и карактерише се инфилтрацијом ткива ЦНС-а лимфоцитима и
плазмoцитима и деструкцијом нервних ћелија. Патогномоничне лезије су присуство Негријевих
телашаца, односно еозинофилних цитоплазматских инклузија које се налазе широм мозга углавном у
хипокампусу, церебралном кортексу, церебелуму и базалним спиналним ганглионима. Имунизација у
раном периоду инкубације спречава развој инфекције.
Клинички стадијуми беснила

Стадијум Временски оквир Симптоми Место репликације вируса
10-365 дана (просек Место уједа, мишићне
Инкубација Без симптома
20-90) ћелије
Неспецифични: мука, главобоља, грозница,
Продромачни Репликација вируса у ЦНС-
2-10 дана повраћање, благи ментални поремећаји
стадијум у
(инсомнија), бол, свраб, трњење на месту уједа
Футиозни стадијум: хиперреактивност,
Акутни раздражљивост, дзоријентација, халуцинације, Репликација у мозгу и
неуролошки 2-7 дана бизарно понашање, хидрофобија, конвулзије транспорт до периферних
стадијум Стадијум парализе: летаргија, парализа органа
(респираторна)
Кома, парализа респираторне мускулатуре,
Кома 0-14 дана срчани застој, пад крвног притиска, секундарне
инфекције
Смрт Преживљавање је изузетно ретко
Беснило се манифестује фулминантним фаталним енцефалитисом. Описани су спорадични случајеви
преживљавања људи. Клинички стадијуми инфекције рабијеса су приказани на табели.
Болест почиње неспецифично као грозница, главобоља, малаксалост, повраћање, мука. То је
продромални стадијум. Јављају се сензације око места инокулације вируса и оне означавају ширење на
околне нерве. У акутном неуролошком стадијуму се јављају енцефалитис, екстремна моторна активност
и агитације, халуцинације, мускуларни спазми, знаци менингеалне иритације, напади фокалне парализе.
Периоди менталне дисфункције су комбиновани са комплетно луцидним периодима, међутим болест
прогредира и пацијент упада у кому. Захватање аутономног нервног система углавном резултује
повећањем саливације. Дисфункција можданог стабла и кранијалних нерава је карактеристична па се
јављају дупле слике, фацијалне парезе и тешкоће у гутању. Комбинација претераног лучења пљувачке и
тешкоће у гутању резултује појавом пене на устима, јавља се хидрофобија, болне насилне контракције
дијафрагме и респираторних фарингеалних и ларингеалних мишића који започињу гутањем течности
укључујући и воду, што се јавља у 50% случајева. Ако је захваћен респираторни центар, јавља се
респираторна парализа и то је главни узрок смрти. Понекад рабијес може да почне као асцедентна
парализа која заличи на Guillain-Barré синдром. Када се симптоми развију, нема лека или вакцине која
може да побољша преживљавање. Неко средње преживљавање по појави симптома је 4 дана, максимум
20 дана. Опоравак је екстремно редак.
40
Негријева телашца
ДИЈАГНОЗА
Ликвор оболелих од беснила има само минималне абнормалности. Неки пацијенти имају лимфоцитну
плејоцитозу. Тест избора је детекција антигена рабијеса имунофлуоресцентним методама у узорцима
коже врата. PCR анализа ликвора или пљувачке може да буде допуна ове биопсије врата.
Лабораторијска дијагностика рабијеса код животиња или код пацијената post mortem подразумева
детекцију вируса у можданом ткиву. Вирусни антиген може да се детектује брзо имунофлуоресценцом.
Интрацеребралне инокулације инфицираног можданог ткива или екскрета код мишева резултује смрћу у
року од 3 до 10 дана. И код њих се налазе Негријева телашца у мозгу у 80% случајева и партикуле
rhabdovirus-а. Специфична антитела на рабијес вирус могу да се детектују у серуму али веома касно у
току болести.
ЛЕЧЕЊЕ
Превенција је основа контроле беснила код људи и подразумева брзу вакцинацију. Кад се развије
симптоматски рабијес, интензивна потпорна терапија резултује продужењем преживљавања, међутим
морталитет је и даље огроман, преко 90%.
Хумани хиперимуни антирабијес имуноглобулин, интерферон и вакцина не мењају ток болести када се
једном развију симптоми. Постекспозициона профилакса се сматра третманом рабијеса људе после
уједа дивљих животиња или животиња са беснилом. Спроведен је експериментални третман 2004.
године у Висконсину, када је петнаестогодишњи пацијент са симптомима рабијеса стављен у
индуковану кому и лечен антивирусним лековима, рибавирином и амантадином. Пацијент је изашао из
коме пошто је имунски систем почео да ствара антитела на рабијес и он је преживео.
У XIX веку је Пастер извео успешну вакцинацију Џозефа Мајстера, дечака кога је ујео бесан пас и сада
се сматра да вакцинација индукује продукцију антитела која су неутралишућа или која инхибирају
ширење вируса са ћелије на ћелију. Природна инфекција не изазива рани имунски одговор и ограничење
миграције вируса јер се вирус репликује у мишићима и у нервном ткиву, а лимфоцити не могу да
доспеју лако до ових места. Вакцина такође индукује активност цитотоксичких Т лимфоцита који су
усмерени на антигене вируса. Превенција рабијеса је подељена на преекспозициону и постекспозициону
профилаксу. Постоје две врсте инактивисаних вакцина. Преескпозициона профилакса се препоручује
особама које стални имају контакт са животињама као што су ветеринари, радници у лабораторијама,
чувари животиња. Преекспозициона профилакса се састоји од три дозе вакцине која се даје
интрамускуларно 0, 3, 21 и 28. дана уз бустер дозу за одржавање титра неутралишућих антитела 6
41
месеци касније. Постекспозициона профилакса захтева веома опрезну евалуацију и просуђивање.
Разматра се:
-Да ли је та особа дошла у ближи контакт са пљувачком или другим излучевинама које могу да садрже
вирус рабијеса? - Да ли је било значајног оштећења коже? -Да ли се зна да рабијес може да изазове
инфекцију животињске врсте са којима је човек дошао у контакт? -Да ли је ујед био провоциран или
неиспровоциран? -Да ли су те животиње доступне за лабораторијско испитивање?
Свака дивља или болесна животиња која може да носи ризик излагања рабијесу треба да се ухвати и
елиминише. Главу треба послати у истраживачку лабораторију да би се потражили антигени на рабијес
имунофлоресценцом. Уколико је претрага мозга овом техником негативна на рабијес вирус, сматра се да
и пљувачка животиње не садржи вирус и да та особа не захтева третман. Уколико је тест позитиван,
особа треба да прими постекспозициону профилаксу. Требало би да се зна да глодари и зечеви нису
вектори за рабијес вирус. Постекспозициона профилакса подразумева тренутно прање ране водом и
сапуном како би се убио вирус унутар и око ране; затим пасивна имунизација антирабијес хиперимуним
имуноглобулином када се даје једна доза у околини ране да би се неутралисао вирус и активна
имунизација са антирабијес вакцином 0, 3, 7 и 14 дан. За особе које су претходно имунозоване,
постекспозициона профилакса подразумева чишћење ране сапуном и водом и вакцинацију нултог и
трећег дана. Не даје се хиперимуни гамаглобулин.
АРБОВИРУСИ И ВИРУСИ ХЕМОРАГИЈСКИХ ГРОЗНИЦА
Више од 400 различитих вируса изазива зоонозе широм света. Резервоари ових вируса су инсекти и
нижи кичмењаци. Вируси који изазивају зоонозе припадају RNA фамилијама вируса (togaviridae,
flaviviridae, bunyaviridae, reoviridae, arenaviridae и filoviridae). Деле се у две групе: вирусе који се
преносе артроподама, зглавкарима (arboviruses) и оне који се не преносе артроподама. Арбовируси се на
људе преносе уједом инсеката који сишу крв: комарци, крпељи, мушице из рода Phlebotomus.
Остали RNA вируси изазивачи зооноза се углавном преносе респираторним путем, инхалацијом
екскрета заражених животиња, преко конјунктива или директним контактом са зараженим животињама
(вируси који се не преносе артроподама).RTHRD-BOE ZOONOTIC ARBOVIRUSES
У већини случајева вируси изазивачи зооноза су имена добили по називу места где су први пут
изоловани (на пример вирус St. Louis енцефалитиса) или према болести коју изазивају (вирус жуте
грознице). Скорије су према карактеритстикама сврстани у фамилије и родове.
Најзначајнији арбовируси
Род и чланови Географска дистрибуција Вектор Болест
Togaviridae, Alphavirus
Западни коњски
Северна Америка Комарац Енцефалитис
енцефалитис вирус
Источни коњски
Северна Америка Комарац Енцефалитис
Венезуелански
Централна и Јужна Америка Комарац Енцефалитис
Chikungunya вирус Африка и Азија Комарац Грозница
Flaviviridae, Flavivirus
St. Louis encephalitis вирус Северна Америка Комарац Енцефалитис
Фебрилно стање или
Вирус денге Све тропске зоне Комарац
хеморагијска грозница
Некроза хепатоцита,
Вирус жуте грознице Африка, Јужна Америка, Кариби Комарац
хеморагије
42
Африка, Источна Европа, Средњи Фебрилно стање или
West Nile вирус Комарац
Исток, Азија, Северна Америка енцефалитис
Murray Valley енцефалитис
Аустралија Комарац Енцефалитис
вирус
Руски пролећне летњи Источни део бившег СССР-а и
Крпељ Енцефалитис
енцефалитис вирус Централна Европа
Powassan Канада Крпељ Енцефалитис
Јапански В енцефалитис
Јапан, Кореја, Филипини Комарац Енцефалитис
вирус
Bunyaviridae, Bunyavirus
California Северна Америка Комарац енцефалитис
Bunyamwera Африка Комарац Фебрилно стање
Rift Valley fever Африка Комарац Фебрилно стање
Sandfly fever Медитеран Phlebotomus Фебрилно стање
Reoviridae, Coltivirus
Колорадо крпељска
Северна Америка Крпељ Фебрилно стање
грозница
Географска дистрибуција и вектори којима се преносе арбовируси као и синдроми који они изазивају су
приказани на табели. Са изузетком урбане денге и градске жуте грознице за које је карактеристично да
се вирус веома лако преноси између људи и комараца, други арбовируси укључују и друге кичмењаке,
углавном мале сисаре, птице и мајмуне у џунглама. Унутар врсте, инфекција се преноси инфицираним
артроподама (на пример уједом комарца или мушице). У неким случајевима, инфекција код артропода
може да се преноси са генерације на генерацију трансоваријалном трансмисијом. Инфекција самих
артропода не мора да изазива било какво оштећење. Последице преношења инфекције са артроподе на
осетљиве кичмењаке су варијабилне. Неки кичмењаци развијају болест са виремијом, док други имају
дуготрајну виремију без клиничких манифестација болести. Инфицирани кичмењаци су извор новог
ширења вируса при чему неинфициране артроподе приликом храњења на особама које имају виремију
стичу вирус.
Циклус трансмисије арбовируа
Постоји градски циклус вируса који подразумева да се вируси одржавају у људима, људи су
резервоари, а комараци преносе вирус. Примери су: градска денга, градска жута грозница и повремене
епидемије St. Louis енцефалитиса.
43
У шумском циклусу, резервоар су нижи кичмењаци. У овим ситуацијама, људи се инфицирају
случајним укључивањем у неки од циклуса трансмисије међу животињама, а нису значајни у одржавању
инфективног циклуса самог вируса. Пример оваквог једног циклуса је шумска жута грозница.
Одржавање у артроподама.
Артроподе (и то углавном крпељи) могу да служе као резервоар инфекције јер се код њих обавља
трансоваријална трансмисија вируса на потомке, са циклусима амплификације када се они шире на
ситне сисаре. Пример је крпељски енцефалитис у Русији. У умереним подручјима арбовируси су главни
узрочници болести у току лета и ране јесени јер су тада и највеће активности вектора артропода
(углавном комараца и крпеља). У одговарајућим климатским условима дешава се укрштање артропода и
започиње амплификација арбовируса.
Постоје три главне манифестације болести које изазивају арбовируси код људи. Углавном је захваћен
централни нервни систем што је праћено развојем асептичког менингитиса или
менингоенцефалитиса. Други синдром укључује захватање више органа са оштећењем јетре, што се
дешава у жутој грозници. Трећи синдром се манифестује хеморагијском грозницом, где се оштећење
првенствено јавља на малим крвним судовима па се јављају петехије и интестиналне и друге хеморагије.
Инфекција људи уједом заражених артропода је праћена виремијом, коју следи амплификација вируса,
репликација у ендотелним ћелијама као и у мононуклеарним ћелијама. По репликацији вирус одлази у
одговарајуће органе, у зависности од тропизма, што на крају резултује појавом болести. Вируси
изазивају некрозу ћелија и инфламацију као и грозницу код скоро свих инфицираних. Уколико вирус
показује тропизам за ЦНС, вирус улази у ЦНС пролазећи крвно-мождану баријеру или нервним
путевима, где изазива менингеалну инфламацију, асептични менингитис или дисфункцију ЦНС-а
односно енцефалитис. У ЦНС-у се јавља меенингеални и периваскуларни мононуклеарни инфилтрат,
дегенерација неурона и понекад деструкција потпорних структура неурона.
У неким инфекцијама, нарочито у жутој грозници, примарни орган који је захваћен је јетра. Патолошке
промене у јетри укључују хијалину некрозу хепатоцита са цитоплазматским еозинофилним инклузијама.
Јављају се и дегенеративне промене у реналним тубулима и миокарду, као и микроскопске хеморагије у
мозгу. Хеморагија је главна карактеристика жуте грознице, највероватније због недостатка фактора
коагулације који се продукују у јетри, а што је резултат некрозе јетре.
Хеморагијска грозница, у склопу трећег синдрома, која није последица оштећења јетре има другачију
патогенезу и највише је изучавана у случају денге. У некомпликованој денга грозници, која је удружена
са појавом раша на кожи и симптомима сличним грипу, јављају се промене у малим крвним судовима
коже. Ове промене укључују оток ендотелних ћелија, периваскуларни едем и мононуклеарни
инфилтрат. Нешто теже инфекције, као у денга хеморагичној грозници, компликују се шоком кога
карактеришу периваскуларни едем и ефузије у шупљине као што је плеура и хеморагије. У слезини и
лимфним чворовима се јавља хиперплазија лимфног ткива, док у јетри поља фокалне некрозе.
Патофизиологија је вероватно повезана са повећаном пермеабилношћу крвних судова и дисеминованом
интраваскуларном коагулацијом која се касније компликује дисфункцијом јетре и костне сржи, па се
смањује продукција тромбоцита и продукција фактора коагулације у јетри. Главне абнормалности у
крвним судовима су углавном провоциране циркулишућим комплексима вирус-антитело који
активирају комплемент, па следи ослобађање вазактивних амина.
Имуност
Пораст титра антитела углавном корелира са опоравком од инфекције. Неутралишућа антитела
перзистирају годинама после инфекције. Присуство IgM специфичних антитела указује на примарну
инфекцију која се вероватно јавила у претходна два месеца. Целуларна имуност и хуморална имуност у
реинфекциији су серотип специфична и углавном су трајна.
44
СПЕЦИФИЧНИ АРБОВИРУСИ
Западни коњски енцефалитис вирус

Alphavirus/Togavirus изазива западни коњски енцефалитис који се углавном јавља у Калифорнији,
Колораду и Тексасу. Вирус се преноси уједом комарца Culex tarsalis. Коњи и људи представљају крајње
домаћине који су осетљиви на инфекцију и развијају болест која се манифестује као енцефалитис. Иако
је инфекција код људи углавном ендемска, само у 1 на 1000 инфекција се јављају клинички симптоми.
Међутим, код млађих особа болест може бити веома тешка. Болест може да варира од благог,
неспецифичног и афебрилног стања до септичког менингитиса и тешког енцефалитиса.
Источни коњски енцефалитис вирус

Исто спада у групу Alphavirus/Togavirus. Вектор је комарац, углавном Culiseta melanura. Вирус се
преноси са комарца на коње и птице мада могу да се јављају повремене епидемије код људи. Вирус
изазива тежак енцефалитис код коња и дивљих птица. Стопа морталитета код људи је од 33 до 55% без
обзира на узраст, а тешке секвеле су веома честе.
St. Louis encephalitis вирус

Вирус спада у Flavivirus-е и најчешћи је узрочник енцефалитиса изазваног арбовирусима у САД. Вектор
је комарац Culex tarsalis слично као за западни коњски енцефалитис вирус. Овај вирус инфицира коње
али код њих не изазива болест. Спектар болести код људи је сличан као у западном коњском
енцефалитису али се највећи морбидитет и морталитет дешава у узрасту од око 40 година.
West Nile вирус

Овај вирус спада у групу Flavivirus--а. Прво је детектован 1937. године у Уганди у Африци, а 1999.
године је забележен у САД. Сада га има у Африци, Средњем Истоку, деловима Европе, бившем СССР-у
и Индонезији.
Овај вирус је антигенски сличан St. Louis енцефалитис вирусу и Јапанском енцефалитис вирусу. Вектор
је комарац, а главни резервоар птица. Углавном су највише инфициране вране. Трансмисија је са
инфицираног комарца, који се инфицира уколико се храни крвљу са инфициране птице, а онда се вирус
преноси на људе и животиње. West Nile вирус може да се пренесе и трансфузијом, трансплантатом и са
мајке на дете. По уједу комарца, вирус се репликује у Лангерхансовим ћелијама коже. Период
инкубације траје у просеку 3-7 дана, потом следи виремија и ширење вируса на периферне органе, некад
и до ЦНС-а.
Постоје три форме ове инфекције: 1) асимптоматска инфекција, 2) West Nile грозница и 3) тешка West
Nile болест. Асимптоматска болест се јавља око 80% инфицираних људи. West Nile грозница се јавља у
20% инфицираних. Типично је блага и карактерише се грозницом, главобољом, болом у мишићима,
зглобовима, генерализованом миалгијом и дрхтавицом. Раш по кожи се јавља у половини случајева,
углавном на грудном кошу, леђима, горњим екстремитетима. Генерализована лимфаденопатија је
уобичајени налаз. Такође се јављају и фарингитис и гастроинтестинални симптоми (мука, повраћање,
абдоминални бол). Болест траје 3 до 6 дана. Деца углавном имају блажу болест него одрасли. Тешка
болест West Nile се јавља у 1/150 инфицираних људи. Вирус у овим случајевима улази у ЦНС и изазива
асептички менингитис, менингоенцефалитис, енцефалитис или West Nile полиомијелитис, нарочито код
старијих особа, што у неким случајевима може да се заврши смрћу. Тешка болест се јавља код старијих
од 50 година и код имунодефицијентних.
Лабораторијски налази укључују леукопенију, а у случају појаве симптома који указују на захватање
ЦНС-а јавља се плеоцитоза ликвора и повећан ниво протеина у ликвору. Дијагноза се поставља
серолошки, детектују се антитела на West Nile вирус што се потврђује PCR реакцијом. Нема
специфичног лечење и за сада нема вакцине.
45
Жута грозница
Жута грозница је распрострањена у Карипској и Централној Америци, Јужној Америци и централној
зони Африке до Атлантског океана, Судана, Етиопије. Преноси је вектор, Aedes aegypti. Клинички се
болест карактерише наглом појавом грознице, дрхтавице, главобоље и хеморагије, што може да
прогредира до повраћања са гастричном хеморагијом, брадикардијом, жутицом и шоком. Уколико се
болесник опорави од ове акутне епизоде, нема дуготрајних секвела.
Денга
Денга вирус спада у групу Flavivirus-а, има 4 серотипа и сваки од њих може да постоји у ендемској
регији. Постоји више од пет земаља у којима је денга ендемска. То су углавном земље у Африци,
Америци, Источном Медитерану и Југоисточној Азији, Западном Пацифику, Средњем Истоку, Далеком
Истоку и Карипским острвима. Око 100 милиона људи је инфицирано овим вирусом. Пренослац је A.
aegypti као и за жуту грозницу. Познати циклус трнсмисије подразумева пренос човек-комарац-човек,
мада су могући и шумски циклуси где су укључени мајмуни. Период инкубације траје 4-10 дана, а
симптоми трају 2-7 дана. Карактеристике болести су: грозница, раш, бол у леђима, глави, очима и иза
очију, мишићима, зглобовима, костима. Некада могу да се јаве блага крварења у носу, деснима, петехије
и слично.
Нарочито на далеком истоку, денга могу да карактеришу појава шока, плеуралних ефузија, абдоминални
бол, повраћање и хеморагија која може да заврши смрћу. Болест је тежа код деце. Нема специфичног
третмана нити вакцине. Најбоља превентивна мера је избегавање уједа комараца. Заштита после
излагања је серотип специфична, а људи који су се опоравили од инфекције су доживотно заштићени од
тог серотипа.
Постоји унакрсна реактивност међу серотиповима али је само делимична и привремена. Важно је да
наредне инфекције другим серотиповима повећавају ризик од развоја тешког облика денге, вероватно
механизмима који укључују антитела која не неутралишу вирус него појачавају улазак вируса у ћелије.
Чикунгуња вирус
Чикунгуња вирус је Alphavirus (Togaviruses) који се преноси уједом комарца (углавном A aegypti) и има
га у Азији, Африци, Јужној Европи, Карипским острвима. Вирус може да опстаје у шумском циклусу у
приматима као резервоарима. Период инкубације је између 2-12 дана. Болест се карактерише наглим
нападом грознице коју прати тешка мијалгија и полиартритис. Симптоми обично трају једну недељу али
мускулоскелетни поремећаји могу да перзистирају месецима. Болест обично није фатална и нема
специфичног третмана нити вакцине.
ДИЈАГНОЗА
Арбовируси могу да се изолују у различитим системима култура укључујући интрацеребралну
инокулацију новорођеним мишевима, што обично резултује енцефалитисом и смрћу. Вируси могу да се
нађу у крви и дају виремију у року од неколико дана пре појаве симптома. Покушаји изолације из крви
су корисни кад је виремија пролонгирана, као што је то случај са денгом и у неким хеморагичким
грозницама. Вирус није присутан у столици и веома се ретко детектује у ждрелу. Изолација из ликвора
је углавном неуспешна. Вирус може да се детектује у ликвору или зараженом ткиву RT-PCR методом.
Специфична дијагноза углавном подразумева серолошке методе. Рана дијагноза може да се постави
детекцијом IgM антитела која се јављају унутар неколико дана од почетка болести и перзистирају 1-2
месеца.
Углавном нема неког специфичног лека за инфекције арбовирусима. Некад може да се користи
рибавирин. Превенција углавном подразумева избегавање контакта са потенцијално инфицираним
артроподама што је некад веома тешко. У неким случајевима, контрола вектора може да се постигне
46
елиминацијом места која су добра за размножавање артропода, рецимо мочвара. Вируси који се
одржавају у шумским циклусима су много тежи за контролу.
Вакцине су доступне за имунизацију коња против западног, источног и Венецуеланског коњског
енцефалитис вируса. Вакцина за венецуелански коњски вирус, може да се користи и за особље које
ради у лабораторији.
У употреби је још једна вакцина за арбовирусе која се користи код људи. То је атенуисана жива вакцина
за жуту грозницу која се користи за заштиту сеоских популација које су изложене шумским циклусима,
као и путника који одлазе у ендемска подручја. Многа подручја у тропској Африци, Азији и Јужној
Америци захтевају доказ о вакцинацији од грознице пре него што се дође у то подручје.
ВИРУСИ КОЈИ ИЗАЗИВАЈУ ЗООНОЗЕ А НЕ ПРЕНОСЕ СЕ ВЕКТОРИМА
Друга група вируса који изазивају зоонозе се не преносе векторима већ преко малих сисара и глодара.
Ови вируси укључују аренавирусе, хантавирусе и филовирусе. Приказани су у табели. Рабијес вирус се
преноси на људе уједом инфицираних животиња као што су пси и дивље животиње. Други вируси који
се понекад преносе са животиња на људе укључују ортомиксовирусе (са птица и свиња), хенипавирусе
(са коња, свиња и паса) и везикуларни стоматитис вирус (са мачке, свиње, коња).
Arenaviridae
Аренавируси спадају у фамилију Arenaviridae. Имају омотач, бисегментирани су. Садрже велики
једноланчани (L), негативни и мали (S) (−/+) RNA ланац, који су плеоморфни. Имају 2 одвојена
нуклеокапсида L и S у које су упаковани сегменти RNA, S и L сегмент. Омотач садржи два вирусна
гликопротеина, G1 и G2. Вирион садржи и рибозоме домаћина у унутрашњости. Ови рибозоми дају
гранулиран изглед вирусима па отуда и назив арена вируси (арена је назив за песак). Најзначајнија
карактеристика инфекције арена вируса код људи су хеморагијске грознице које изазива Lassa вирус у
Западној Африци. Поред тога, хеморагијске грознице у Јужној Америци изазивају аренавируси,
укључујући Junin вирус, Machupo вирус, Guanarito вирус и Sabia вирус. Лимфоцитни
хориоменингитис вирус се понекад преноси на људе екскретима инфицираних мишева и других
глодара.
Важна карактеристика аренавируса је да су резервоар вируса углавном мали глодари. Примо инфекција
одраслих глодара резултује болешћу и смрћу ових животиња, док су интраутерусне и перинаталне
инфекције (вертикална трансмисија) праћене хроничном дуготрајном виремијом и перзистентим
излучивањем вируса путем фецеса, урина и респираторног тракта. Иако су хронично инфицирани
глодари толерантни на вирус, продукују антитела и могу да се јаве тешке последице по домаћина
углавном код старијих, у виду гломерулонефритиса посредованих имунским комплексима. Вируси се
међу глодарима одржавају вертикалном трансмисијом, са инфицираних мајки на потомство. Могуће је
ширење вируса са резервоара на људе, у неким случајевима и на примате и то путем аеросола,
излагањем инфетивном урину, фецесу, ткивима или директно уједом глодара.
Хеморагијска грозница коју изазивају аренавируси
Аренавируси се преносе са инфицираних глодара на људе али је могуће, мада веома ретко, и ширење са
човека на човека контактом са секретима и телесним течностима. Вируси из ове групе изазивају
грознице у Јужној Америци и то су Junin вирус, изазивач аргентинске хеморагијске грознице; Machupo
вирус, изазивач боливијске хеморагијске грознице; Sabia вирус изазивач бразилске хеморагијске
грознице; Lassa вирус који изазива лас Lassa грозницу у Западној Африци.
Аренавируси имају карактеристике сличне арбовирусима који изазивају хеморагијску грозницу.
Међутим механизми настанка коагулације нису познати. Клинички их карактерише их грозница
удружена са хеморагијама, шоком, неуролошким поремећајима, брадикардијом. Lassa грозница је
47
углавном праћена хепатитисом, миокардитисом, фарингитисом и акутном појавом глувоће. Глувоћа
може да перзистира. Стопа морталитета је од 10-50% за Lassa грозницу и 5-30% за остале вирусе. Сви
се сматрају веома опасним вирусима и веома су инфективни. Постоје случајеви и увезених вируса у
неендемска подручја где постоји велики ризик ширења међу медицинским и лабораторијским особљем.
Дијагноза инфекције аренавирусима почиње уколико постоји историја претходног путовања у ендемска
подручја и појаве типичног клиничког синдрома. Иаоко изолација и серолошка дијагноза вируса могу да
се обаве, ове процедуре не би требало да се раде у болничким лабораторијама. Сваки пацијент за кога се
сумња да има овакву инфекцију мора одмах да буде упућен у установу надлежну за такве врсте
инфекције. Виремија може да перзистира један месец. Излучивање вируса може да траје и 2 месеца
после појаве болести. Нема специфичног третмана. Могуће је интравенско давање рибавирина који
може да помогне код Lassa грознице уколико се започне унутар 6 дана од појаве болести.
Аренавируси који изазивају инфекције ЦНС-а /Lymphocitic choriomeningitis virus
Инфекција овим вирусом се дешава међу хрчцима и мишевима, а може да се пренесе на људе ако дођу
контакт са глодарима у узгајалиштима у истраживачким центрима или у продавницама љубимаца.
Болест је углавном праћена грозницом, главобољом и мијалгијом, мада могу да се јаве менингитис и
менингоенцефалитис. Инфекција ЦНС-а перзистира и 3 месеца. Постоје докази о трансплаценталном
преношењу код људи које резултује смрћу, хидроцефалусом или хориоретинитисом. Нема доказа о
преношењу овог вируса са особе на особу (нема хоризонталног ширења међу људима).
На дијагнозу може да укаже постојање претходног контакта са глодарима. Вирус може да се изолује у
раним стадијумима болести, културом или интрацеребралном инокулацијом крви или ликвора у мишеве
или младе заморце. Могућа су и серолошка тестирања.
Filoviridae
Припадају фамилији Filoviridae која има 2 рода: Marburgvirus и Ebolavirus који изазивају марбуг и
ебола грознице, фаталне хеморагијске грознице. Иако нема субтипова нити различитих врста
Marburgvirus-а, Ebolavirus постоји у 4 субтипа укључујући Заир, Судан, Обала Слоновача и Рестон.
ЕПИДЕМИОЛОГИЈА И БОЛЕСТИ које изазивају Мarburg и Еbola вируси

Удруженост марбург вируса са тешком болешћу није била позната све до 1967. када се јавило 26
случајева хеморагијске грознице међу особама у Немачкој и Југославији који су били у контакту са
афричким мајмунима увезеним из Уганде. Агенс који је изазвао овако тешко стање је касније
идентификован као Мarburg вирус и установљено је да је пренешен са инфицираних мајмуна. 1976.
године се јавило неколико епидемија хеморагијске грознице у Северном Заиру и Јужном Судану са
смртношћу од 90-95%. Болест је била веома слична оној коју изазива Мarburg вирус али је показано да
је изавана антигенски различитим агенсом који је назван Еbola вирус. Име је добио по реци у Заиру.
Филовируси изазивају зоонозе и преносе се са животиња на људе. Резервоар су углавном мали сисари,
углавном глодари. Неке студије су указале да су велики љиљци природни домаћини за Еbola вирус. Кад
се вирус пренесе са животиње на људе, онда је пренос са човека на човека вероватнији вид ширења
инфекције, углавном при блиском контакту са телесним течностима инфицираних особа.
48
Структура Филовируса
Период инкубације је 2-21 дан, у просеку 10 дана, а онда се јављају манифестације сличне грипу
главобоља, грозница, болови у мишићима и зглобовима, грлу, дијареја, повраћање и болови у стомаку.
Неке особе могу да развију макулопапулозни оспу црвене боје, јавља се штуцање и унутрашње и
спољашње крварење. Особе које развију тешку болест имају хеморагију у дигестивном тракту и другим
местима. Развија се шок и инсуфицијенција бројних органа. Бројни болесници који су умрли нису имали
одговарајући имунски одговор на вирусе, а нису познати механизми опоравка код особа које су се
успешно опоравиле од инфекције. Разлог зашто ови вируси изазивају фулминантну леталну
хеморагијску болест са шоком још увек није јасан. Постоје докази да се Marburg вирус репликује у
васкуларним ендотелним ћелијама и изазива некрозу ових ћелија. Еbola вирус се репликује веома
брзо и прекида синтезу ћелијских протеина и имунски одговор. И специфичну и неспецифичну
имуност супримирају углавном због инфекције моноцита и макрофага. Неке студије су указале да
Еbola вирус те своје ефекте испољава посредством GP протеина који је или у секреторној или у
трансмембранској форми. Секреторни GP интерреагује са неутрофилима и инхибира њихову рану
активацију и инхибиторни одговор и мења имунски одговор. GP омогућава вирусу да инфицира
моноците и макрофаге и да изазове ћелијско оштећење. Oслобађање цитокинa је огромно са последица
су инфламација и грозница. Поред тога, улаз вируса у ендотелне ћелије изазива оштећење васкуларног
ендотела што доприноси хеморагичној грозници.
У симптоматским инфекцијама, стопа морталитета код особа инфицираних Marburg и Ebola вирусом је
веома висока, али је највиша за Заир тип Ebola вируса (преко 90%). На дијагнозу може да укаже
типично клиничко испољавање код особа које су претходно путовале у ризична подручја. Могуће је и
ширење са особе на особу. Дијагноза може да се потврди у референтном центру изолацијом вируса,
детекцијом антигена ELISA методама, детекцијом IgM антитела и детекцијом генома RT-PCR-ом.
49
Нема специфичне терапије за ове инфекције. Само потпорна терапија. Нема вакцине, мада се
интензивно ради на разумевању имуности на ебола вирус.
Hantavirus
То је једини Bunyavirus који изазива зоонозе, а не преноси се артроподама. Постоји неколико врста
хантавируса који изазивају различите болести у зависности од географске дистрибуције, укључујући
хантавирус који изазива Корејску хеморагичну грозницу и друге врсте које изазивају хантавирус
пулмонални синдром.
Hantavirus хеморагијска грозница
Хеморагијска грозница изазвана Hantavirus-ом је ендемска у Кореји и далеком Истоку, а праћена је
реналном инсуфицијенцијом. Овај вирус је прво изолован 1978. године када је антиген детектован у
ткиву плућа дивљих глодара. Болест није детектована код глодара, што указује да су они резервоари и
да је начин трансмисије болести сличан оном за аренавирусе. Касније је показано да је тај вирус члан
Bunyaviridae фамилије и да припада роду Hantavirus. Постоје докази који указују да се и други агенси,
који су веома антигенски слични вирусу који изазива корејску хеморагијску грозницу, јављају у
северној Европи и Азији, укључујући Русију, источну Европу, Финску, Скандинавију. Ови синдроми су
добијали различита имена укључујући ендемску нефропатију.
Hantavirus пулмонални синдром
Синдром који се назива Hantavirus пулмонални синдром је изазван са најмање 3 различита Hantavirus-а
од којих је Sin Nombre вирус најчешћи. Резервоар Sin Nombre вируса је миш (Peromyscus maniculatus).
Инфекције се јављају кад се повећа популација инфицираних мишева у околини насељених места.
Hantavirus-и који изазивају овај синдром су забележени у Канади, Јужној Америци. Вирус се преноси на
људе углавном инхалацијом инфицираних секрета глодара преко конјунктива или директним контактом
оштећене коже. За сада није било случаја преноса са човека на човека. Инкубациони период траје 1-5
недеља, а онда се јављају рани симптоми: грозница, умор, дрхтавица, главобоља, абдоминални
проблеми, повраћање и дијареја. Друга фаза почиње након 4 до 10 дана и карактеришу је: кашаљ,
губитак даха и осећај тежине у пределу груди јер се плућа пуне течношћу. Стопа моталитета је 38%.
Нема специфичног лечења нити вакцине. Тертман је респираторна подршка, давање интравенски
рибавирина.
50
БОЛЕСТИ ИЗАЗВАНЕ НЕКОНВЕНЦИОНАЛНИМ АГЕНСИМА: СУБАКУТНЕ СУНЂЕРАСТЕ
ЕНЦЕФАЛОПАТИЈЕ
Показано је да групу прогресивних дегенеративних болести CNS-а изазивају инфективни агенси

необичних физичких и хемијских карактеристика, који се називају приони. Stanley Prusiner је 1997.
године добио Нобелову награду за рад на идентификацији и улози приона у болести. Приони изазивају
спонгиоформне енцефалопатије код говеда и болест оваца која се назива шап или слинавка, као и 5
фаталних болести CNS-а код људи. Приони су етиолошки агенси који могу да буду наслеђени,
инфективни, или да се јављају спорадично. Патогенеза ове болести није добро разјашњена. Патолошке и
клиничке карактеристике су сличне. Јавља се варијабилно оштећење неурона и пролиферација
астроцита. Болест се означава као сунђераста енцефалопатија или као преносива сунђераста
енцефалопатија због вакуоларних промена које се јављају у кортексу и церебелуму. Инкубациони
период траје месецима или годинама, а болест је дуга и завршава се фатално.
Прионске болести
Људи Животиње
Creutzfeldt-Jakob-ова болест Шап (овце)
Варијанта Creutzfeldt-Jakob-ове болест Преносива енцефалопатија куна
Куру Говеђа спонгиоформна енцефалопатија
Фатална фамилијарна инсомнија
Прион је мала инфективна партикула протеинске структуре. Не може да се инактивира процедурама

које уништавају нуклеинске киселине. Дијаметра су 5-100 nm или мање и могу да остану вијабилни у
мозговима који се налазе у формалину више година. Резистентни су на јонизујуће зрачење, кување и
већину дезинфицијенаса. Вириони нису нађени у ткиву електронском микроскопијом и не могу да расту
у кутури ћелија.
Прион се састоји само од протеина који кодира нормални ћелијски ген у мозгу, PrP, који се налази на
хромозому 20. Протеин који се означава PrPc, је протеин конвертован из нормалне форме у форму која
изазива болест, и то посттранслационим модификацијама којима се мења конформација. Овако
измењени протеин се назива PrPsc. Мењање конформације протеина утиче и на формирање агрегата
који формирају структуре сличне амилоиду. PrPsc је одговоран за трансмисију инфекције. Секвенце
аминокиселина у различитим прион протеинима у различитим животињским врстама се разликују, тако
да се трансмисија међу врстама углавном не јавља. Изузетак је преношење варијанте Creutzfeldt-Jakob
болести месом заражених говеда.
Kуру
Куру је субакутна прогресивна неуролошка болест која је први пут откривена на Новој Гвинеји. Болест
је постала позната у Западном свету 1957. Године. Епидемиолошке студије су указале да је Куру
углавном погађао одрасле жене и децу било ког пола. Болест није била запажена изван тог региона у
Новој Гвинеји и особе које нису из тог региона, ако су дошле у контакт са оболелила нису добиле ту
болест.
Симптоми и знаци су атаксија, хиперрефлексија, спастичност, прогресивна деменција и смрт.
Истраживања су показала да се промене јављају само у CNS-у и то у виду дифузне дегенерације неурона
и сунђерастих промена у кортексу церебрума и базалним ганглијама, без инфламацијског одговора.
Инокулација ткива инфицираног мозга у примате је изазвала болест која је имала сличне неуролошке
симптоме и патолошке промене после инкубационог периода од отприлике 40 месеци. Епидемиолошке
студије су указале да је трансмисија ове болести код људи повезана са ингестијом супе која је прављена
од мозгова мртвих рођака. Клинички, болест се развијала 4 до 20 година после излагања. Пошто је
канибализам на Новој Гвинеји искорењен, нестаје и Куру.
51
Мозак здравих особа (лево) и спонгиоформна дегенерација (десно)
Creutzfeldt-Jakob-ова болест
Creutzfeldt-Jakob–ова болест је прогресивна, фатална болест CNS-а која се најчешће виђа у 6-ој и 7-ој
деценији живота. Иницијалне клиничке манифестације су промене церебралних функција. Обично се
прво дијагностикује као психијатријски поремећај. Заборавност и дезорјентација прогредирају до тешке
деменције и развоја промена у ходу. Развија се повећан тонус екстремитета, невољни покрети и
вртоглавица. Ове манифестације подсећају на Куру. Овакав поремећај траје отприлике 4-7 месеци, а
потом се јављају парализа, пнеумонија и смрт. Creutzfeldt-Jakob-ова болест се јавља широм света са
инциденцом 1 на милион људи годишње. Начин преношења није познат, јавља се спорадично у 85%
случајева, а у 15% случајева фамилијарно. Инфекција може да се пренесе трансплантатима дуре матер и
корнее, контактом са контаминираним електродама и инструментима који се користе у неурохируршким
процедурама као и хормонима раста који су добијени из питуитарних жлезда. Овај последњи начин
преноса путем хормона раста је одговоран за око 100 случајева. Инкубациони период ове болести је око
3 године али траје и до 20 година. Агенс који изазива ову болест не може да се пренесе на животиње
инокулацијом телесних течности, и није показан повећан ризик од развоја болести у фамилији оболелих
чланова као и код медицинског особља које брине о оболелима. Може да се пренесе на шимпанзе,
мишеве и заморце инокулацијом инфицираног ткива мозга, леукоцита и одређених органа. Висок ниво
инфективних агенаса је нађен нарочито у мозгу где достиже 107 инфективних доза на грам можданог
ткива. Нема доказа о трансмисији директним контактом или путем ваздуха. Мозгови пацијената
оболелих од Creutzfeldt-Jakob-ове болести имају фибриларне структуре какве се налазе и код оболелих
од Куруа и шапа, слинавке. Идентификација PrPsc протеина и антитела специфичних за протеин су
добар дијагностички метод, међутим анализа патолошког ткива мозга остаје за дефинитивно
постављање дијагнозе.
Терапија-нема адекватне терапије.
Мали је ризик од болничких инфекција, преноси се само у директном контакту са инфицираним ткивом.
Стереотаксични неурохируршки инструменти, посебно они који се користе код особа које имају
недијагностиковану деменцију, не би требало да се поново узимају. Поред тога, органи од особа које
имају недијагностиковане неуролошке болести, не би требало да се користе као трансплантати. Хормон
раста из хуманог ткива је замењен рекомбинантним протеинима. Неке препоруке за дезинфекцију
потенцијално инфективног материјала укључују једночасовни третман са 2N NaOH или аутоклавирање
на 132оС 60-90 минута, или комбинација ова два третамана.
52
Предложени механизам којим прион протеини конвертују нормалне протеине у абнормалне
Говеђа сунђераста енцефалопатија или болест лудих крава и варијанта Creutzfeldt-Jakob-ове

болести
Говеђа сунђераста енцефалопатија је откривена 1986. године пошто је огроман број крава у Енглеској
оболео. Прион који изазива ову болест и који инфицира нервно ткиво и костну срж говеда преживљава
кување и може да се пренесе на људе који ингестирају мозак зараженог говечета или костну срж. За сада
је око 100 људи умрло од ове болести. Углавном је била заступљена код млађих људи где су иницијални
симптоми били психијатријски проблеми који су прогредирали до неуролошких промена и деменције.
Смрт је наступала у просеку за 14 месеци.
Фатална фамилијарна инсомнија

У скорије време је дијагностикована фамилијарна прионска болест у којој се јавља синдром спавања
који прати прогресивна деменција. Јавља се код одраслих особа и завршава се смрћу у периоду од 1 до 2
године. Инфективни агенс може да се пренесе на експерименталне животиње.
53

Nastavna Jedinica 14 2018

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Nastavna Jedinica 14 2018

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

НАСТАВНА ЈЕДИНИЦА 14

Херпесвируси. Папиломавируси. Вирус беснила, арбовируси и вируси

Структура вириона HSV-1

ЗАЈЕДНИЧКЕ КАРАКТЕРИСТИКЕ ХЕРПЕСВИРУСА

Табела 1 Хумани херпес вируси

Слика 2: репликација HSV-1

HERPES SIMPLEX VIRUSHERPES SIMPLEX VIRUS

VARICELLA (Oвчије богиње)

EPSTEIN-BARR VIRUS (EBV)

Атипични вироцити (лево) и нормални лимфоцити (десно)

ХУМАНИ ХЕРПЕС ВИРУС 6 (HHV-6)

ХУМАНИ ХЕРПЕС ВИРУС 7 (HHV-7)

ХУМАНИ ХЕРПЕС ВИРУС 8 (HHV-8)

Упоредне карактеристике вируса хепатитиса А, В, С, D и E

Време појаве виремије, вируса у фецесу, симптома,

HEPATITIS В VIRUS (HBV)

Репликациони циклус HBV-а

Појава хепатоцелуларног карцинома је удружена са перзистентним HBV инфекцијама, израчунати ризик

Време појаве антитела и антигена у серуму у акутном хепатитису

Време појаве антитела и антигена у серуму у хроничном хепатитису

HEPATITIS D VIRUS – DELTA HEPATITIS (HDV)

HEPATITIS C VIRUS (HCV)

HEPATITIS Е VIRUS (HEV)

Папиломавируси су некада описивани заједно са полиомавирусима, сврставани су Papovaviridae, али је

Карактеристике папилома- и полиома- вируса

Rabies virus (жуто), електронска микроскопија

Клинички стадијуми беснила

АРБОВИРУСИ И ВИРУСИ ХЕМОРАГИЈСКИХ ГРОЗНИЦА

Циклус трансмисије арбовируа

Западни коњски енцефалитис вирус

Источни коњски енцефалитис вирус

St. Louis encephalitis вирус

West Nile вирус

ВИРУСИ КОЈИ ИЗАЗИВАЈУ ЗООНОЗЕ А НЕ ПРЕНОСЕ СЕ ВЕКТОРИМА

ЕПИДЕМИОЛОГИЈА И БОЛЕСТИ које изазивају Мarburg и Еbola вируси

Показано је да групу прогресивних дегенеративних болести CNS-а изазивају инфективни агенси

Прион је мала инфективна партикула протеинске структуре. Не може да се инактивира процедурама

Говеђа сунђераста енцефалопатија или болест лудих крава и варијанта Creutzfeldt-Jakob-ове

Фатална фамилијарна инсомнија

You might also like