RADIONUKLIDI I RADIOFARMACI U KLINIČKOJ MEDICINI

RADIONUKLIDNE IN VIVO DIJAGNOSTIČKE METODE

Doc. dr Branislava Ilinčić

Klinički centar Vojvodine, Centar za laboratorijsku medicinu, Odeljenje za nuklearnu medicinu
Univerzitet u Novom Sadu, Medicinski fakultet
Katedra za patološku fiziologiju i laboratorijsku medicinu
e-mail: branislava.ilincic@kcv.rs , branislava.ilincic@mf.uns.ac.rs
Osnove lokalizacije radiofarmaka
✓ u brojim patološkim stanjima, sindromima i bolestima inicijalno dolazi do poremećaja u funkcionisanju mreže
molekula homeostaze, odnosno poremećaja biohemijskih reakcija koje se mogu uočiti metodama nuklearne
medicine

✓ u kontinuumu bolesti posle funkcionih (molekularnih i biohemijskih) dolazi do morfoloških promena na

organima koje se mogu uočiti i kliničkim pregledom, radiološkim i patohistološkim metodama

✓ 1920. Georg DeHevesy je uveo termin „radioindikator“ (radiotracer) i „princip praćenja“ molekula u
biomedicinske nauke

✓ zasnovana na primeni radioindikatora, nuklearna medicina se može posmatrati kao medicinska specijalnost koja
omogućava vizuelizaciju regionalnih biohemijskih reakcija u organizmu

✓ jedna od najvažnijih karakteristika „radioindikatora“ (eng. radiotracer) je sposobnost proučavanja mreže

molekula homeostaze bez narušavanja funkcije ovih molekula (radioindikator nema farmakodinamičko
delovanje), tako primenom radioindikatora možemo da vidimo šta se dešava u delovima organizma zahvaćenim
bolešću na molekularnom nivou
✓Definicija
✓Vrste radiofarmaka
✓Fizičko hemijske karakteristike
✓Biodistribucija radiofarmaka

Radiofarmaci su preparati u kojima se radionuklidi primenjuju za dijagnostiku i terapiju bolesti

Emitovanjem zračenja radionuklidi omogućavaju detekciju unetog radiofarmaka, a distribuciju

radiofarmaka unutar organizma determinišu jedinjenja-biogeni amini.
VRSTE RADIOFARMAKA
✓ Radiofarmaceutski lekovi Na131I – rastvor, 131I-HIPURAN
✓ Radionuklidni generatori (generator Mo/Tc)
✓ Radiofarmaceutski kompleti
Vrste radiofarmaka prema nameni u nuklearnoj medicini
✓Radiofarmaci za in vivo dijagnostiku
✓Terapijski radiofarmaci
✓Reagensi za in vitro analize
Radiofarmaci za in vivo dijagnostiku
✓ Selektivna distribucija unutar organizma, odnosno dopremanje velike aktivnosti do ciljnih
organa, uz manje izlaganje ostalih organa zračenju

✓ Fizičko hemijske karakteristike radionuklida su pogodne za humanu upotrebu i detekciju

zračenja

✓ Put kojim se unose u organizam zavisi od agregatnog stanja

✓ Distribucija zavisi od samog radionuklida, stanja organa ili organizma

✓ Farmakološko dejstvo ne dolazi do izražaja, jer se koriste u vrlo malim količinama

✓ Upotreba radiofamaka je usklađena sa propisima farmakopeje – provera kvaliteta

Guidance on current good radiopharmacy practice preparation of radiopharmaceuticals

Kontrola kvaliteta radiofarmaka
✓Radionuklidna čistoća - procenat aktivnosti radionuklida u odnosu na celokupnu
aktivnost preparata
✓Radiohemijska čistoća – odnos aktivnosti radionuklida u osnovnom jedinjenju prema
ukupnoj aktivnosti u preparatu
✓Specifična radioaktivnost
✓Hemijska čistoća
✓pH
✓Izotoničnost
✓Veličina čestica
✓Biološka kontrola – eksperimentalne životinje – biodistribucija, toksičnost i pirogenost
✓Mikrobiološka kontrola – sterilnost napravljenih preparata
Biodistribucija Putevi unošenja – zavise od fizičkog stanja i vrste
ispitivanja

radiofarmaka Intravenska aplikacija

Peroralna aplikacija
Inhalacija
Subkutana/intradermalna aplikacija
Faktori raspodele radiofarmaka u organizmu
Osobine radiofarmaka
Valenca radionuklida
Acidobazno stanje
Veličina molekula
Rastvorljivost
Afinitet vezivanja
Svojstva organizma
Plazmatski proteini
Ćelijski receptori
Membranski nosači
Vezivna jedinjenja u ćelijama
Funkcijski status ciljnog organa
Osnove lokalizacije radiofarmaka
dijagnostički postupci u nuklearnoj medicini mogu da uoče niz promena na molekularnom nivou koje se
dešavaju u bolestima:
✓ regionalni protok krvi, transport supstrata i ćelijsku lokalizaciju različitih molekula
✓ metabolizam i bioenergetiku tkiva
✓ fiziološku funkciju organa
✓ unutarćelijsku i međućelijsku komunikaciju

POMOĆU
✓ Radioobeleženih čestica - partikula
✓ Radioobeleženih gasova
✓ Radioobeleženih helata
✓ Radioindikatorskih jona
✓ Radioobeleženih ćelija
✓ Radioindikatora koji se vezuju za receptore
✓ Radioobeleženih monoklonalnih antitela
✓ Radioobeleženih metaboličkih supstrata
Mehanizmi lokalizacije radiofarmaka
akumulacija i zadržavanje radiofarmaka u tkivima i organima se može desiti različitim mehanizmima

✓ Izotopska dilucija (99m Tc-eritrociti)

✓ Blokada kapilara (99mTc-MAA)
✓ Fizičko hemijska apsorpcija i jonska razmena (99m Tc-MDP)
✓ Ćelijska migracija (111 In- , 99m Tc-leukociti, 111 In-trombociti)
✓ Ćelijska sekvestracija (toplotom denaturisani 99m Tc-eritrociti)
✓ Jednostavna difuzija (133 Xe, 81m Kr, 99m Tc-tehnegas)
✓ Difuzija i mitohondrijsko vezivanje (99m Tc-sestamibi)
✓ Difuzija i intracelularno vezivanje (99m Tc-Ceretec )
✓ Difuzija i povećana kapilarna permeabilnost (67 Ga-citrate)
✓ Olakšana difuzija i transport ([ 18 F]-FDG)
✓ Aktivni transport Na-K ATP pumpa (Radiojod, 99m TcO 4-)

navedeni su pojedini primeri radiofarmaka koji se opisanim mehanizmima mogu nakupljati u tkivima, a metodama
detekcije uočiti na scintigrafskoj slici - scintifotografiji
Mehanizmi lokalizacije radiofarmaka
✓ Fagocitoza (99m Tc- koloidne čestice u ćelijama RES i limfnim čvorovima)
✓ Povećana propustljivost kapilara i eksudacija (67 Ga-citrat)
✓ Proliferacija ćelija ([ 11 C]-timidin)
✓ Metabolički supstrati i prekurzori (123 I, 131 I kao NaI, [ 18 F]-FDG)
✓ Tkivna hipoksija i kiseli pH medijum (67 Ga-citrat)
✓ Vezivanje za specifične ćelijske receptore (67 Ga-citrat se vezuje za transferinski receptor)
✓ Vezivanje za specifične tumorske antigene (68Ga PSMA – prostata specifični membranski antigen)

✓ Vidimo da pojedini radiofarmaci imaju više mehanizama putem kojih se prate metaboličke i biohemijske
procese, kao na primer 67 Ga-citrat i kao takvi imaju ograničenu specifičnost za određenu bolest
✓ Visoku specifičnost imaju radiofarmaci koji se jedinstvenim mehanizmom vezuju za ciljani organ, tako da
primer galijumom obeleženo IgG antitelo (68Ga-PSMA) se vezuje za PSMA – prostata specifični membranski
antigen - ovo je membranski glikoprotein koji se dominantno eksprimuje na svim ćelijama karcinoma prostate
i metastazama, a značajno manje u normalnim ćelijama prostate i drugim tkivima
Radiofarmaci za dijagnostička nuklearno medicinska ispitivanja
Radiofarmaci Proces/funkcija koja se posmatra Indikacija za primenu
samo neke su navedene
Radioobeležene čestice
Radioobeleženi gasovi
✓ 133 Xe, 127 Xe, 81m Kr ✓ alveolarni tranzit – kapilarna difuzija ✓ ispitivanje plućne ventilacije u
opstruktivnim i restriktivnim bolestima

✓ 99m Tc-Technegas, 0.004–0.25 μ ✓ alveolarni tranzit – kapilarna difuzija ✓ Ispitivanje plućne ventilacije
✓ tromboembolijska bolest pluća
133 Xenon

inspirijum ekvilibrijum ekspirijum

 Radiofarmaci Proces/funkcija koja se posmatra Indikacija za primenu
samo neke su navedene
Radioobeležene čestice
✓ 99mTc-MAA, 10-50 μm ✓ ulazak čestica u kapilare i prekapilarne
arteriole ✓ ispitivanje plućne perfuzije
✓ tromboembolijska bolest pluća
✓ čestice bolikiraju <1/1,000 kapilara i ✓ procena funkcione rezerve pre
prekapilarnih arteriola operacije pluća
✓ distribucija čestica definiše regionalnu
plućnu perfuziju
✓ 99mTc-DTPA, aerosol, 1-4 μm ✓ sedimentacija čestica u bronhiolama ✓ ispitivanje plućne ventilacije
✓ distribucija čestica definiše regionalnu ✓ tromboembolijska bolest pluća
plućnu ventilaciju
 Radiofarmaci Proces/funkcija koja se posmatra Indikacija za primenu
samo neke su navedene
Radioobeležene čestice
✓ 99mTc-sulfur koloid, 0.1-1.0 μm ✓ funkcija retikuloendotelnog sisitema ✓ funkcioni kapacitet fagocita u jetri,
slezini, koštanoj srži
✓ 99mTc antimon sulfid koloid, 0.1 ✓ drenaža limfnih puteva ✓ primarna i sekundarna disfunkcija
μm limfotoka u benignim
(urođenim,stečenim) i malignim
bolestima

99mTc antimon sulfid koloid

limfni putevi u donjim ekstremitetima
 Radiofarmaci Proces/funkcija koja se posmatra Indikacija za primenu
samo neke su navedene
Radioobeleženi helati
✓ 99m Tc-MDP, HDP ✓ formiranje kosti – osteoblastna aktivnost ✓ primarni tumori i metastatska bolest u kostima, metaboličke i
degenerativne bolesti

vaskularizacija

perfuzija

osteblastna aktivnost

Scintigrafija skeleta sa tehnecijumom obeleženim fosfonatima (MDP, HDP, DPD) kod pacijenta sa primarnim tumorom kosti osteiod osteoma levog
femura

Radioobeleženi helati se nakupljaju u neorganskom delu kosti, hidroksiapatitu koji sadrži jone kalcijuma i fosfora, ili u amorfnom kalcijum fosfatu
Primarni mehanizam nakupljanja je fizičko-hemijska apsorpcija (40 puta više u neorganskom u odnosu na organski deo kosti), proporcionalan stepenu
prokrvljenosti, sposobnosti ekstrakcije i intenzitetu osteoblasne reakcije
 Radiofarmaci Proces/funkcija koja se posmatra Indikacija za primenu
samo neke su navedene
Radioobeleženi helati
✓ 99m Tc-DTPA ✓ oštećenje krvno moždane barijere ✓ moždana smrt
✓ bubrežna funkcija, glomerulska filtracija ✓ vaskularne bolesti bubrega
✓ poremećaji glomerulske funkcije bubrega
✓ 99m Tc-MAG3 ✓ bubrežna funkcija, tubulska sekrecija ✓ poremećaj tubulske funkcije bubrega i opstrukcija

✓ 99m Tc III-DMSA ✓ vezivanje za bubrežni parenhim ✓ urođene anomalije, poremećaj tubulske funkcije bubrega i
procena separatne funkcije oba bubrega

✓ 99m Tc V-DMSA ✓ nakupljanje u ćelijama tumora ✓ medularni karcinom štitaste žlezde, stepen proširenosti
✓ 99m Tc-Ceretec, Neurolite ✓ protok kroz cerebrovaskularne krvne sudove ✓ ispitivanje poremećaja protoka
✓ akutni (MU, TIA) i hronični poremećaji (vaskularne
demencije)
✓ 99m Tc-sestamibi i ✓ protok kroz koronarne krvne sudove ✓ poremećaj perfuzije miokarda
tetrofosmin
✓ 99m Tc-sestamibi i ✓ viabilnost tumora ✓ benigni (paratiroidnih žlezda, štitaste žlezde) i maligni
tetrofosmin tumori (pluća, dojka,..)
✓ 111 In-DTPA ✓ protok cerebrospinalne tečnosti ✓ poremećaj protoka i komunikacije unutar ventrikularnog
sistema mozga
✓ 111 In-oxine ✓ mesto nakupljanja leukocita ✓ lokalizacija žarišta infekcije
✓ 67 Ga-citrate ✓ vijabilnost tumora, povećana propustljivost ✓ lokalizacija tumora i žarišta infekcije
kapilara
Radiofarmaci Proces/funkcija koja se posmatra Indikacija za primenu
Joni kao radioindikatori
✓ 99mTc pertehnetat (TcO4-) ✓ funkcija štitaste žlezde ✓ detekcija i lokalizacija fokalnih i/difuznih
poremećaja folikularnih ćelija štitaste
žlezde
✓ 123 I, 131 I-natrijum jodid (I-) ✓ funkcija štitaste žlezde ✓ merenje fiksacije radioaktivog joda
✓ terapija karcinoma i praćenje efekata
lečenja
✓ 82 Rb-hlorid, Rb+ ✓ protok krvi ✓ ispitivanje perfuzije miokarda

99mTc pertehnetat (TcO4-)

123 I

✓ mehanizam - metabolički supstrat i prekurzor 123 I ✓ mehanizam - aktivni transport Na-K ATP pumpa

✓ ispitivanje funkcije natrijum jodid simportera, organifikacija ✓ TcO4- vrši farmakološku mimikriju joda i koncentriše se u
joda tokom sinteze hormona štitaste žlezde folikularnim ćelijama putem natrijum jodid simportera
Radioobeležene ćelije
✓ 111In-leukociti
✓ 111In-trombociti
✓ 51 Cr-eritrociti
✓ 99mTc-eritrociti
✓ 99mTc-eritrociti
denaturisani toplotom
111In- oxine obeleženi leukociti
✓ migracija ćelija i fagocitoza
✓ učešće trombocita u formiranju tromba
✓ dilucija u plazmatskom kompartmanu
✓ krvni prostor
✓ funkcija slezina sekvestracija
✓ lokalizacija žarišta infekcije
✓ lokalizacija tromba
✓ određivanje mase eritrocita, volumen
krvi
✓ određivanje ejekcione frakcije srca
✓ hemangiom, krvarenje u GIT
✓ detekcija akcesorne slezine
Radiofarmaci Proces/funkcija koja se posmatra Indikacija za primenu
samo neke su navedene
Vezivanje za receptore
✓ 111 In-pentetreotide, Octreoscan ✓ Somatostatinski receptori ✓ Neuroendokrini tumori

✓ 99m Tc-P829NeoTect ✓ Somatostatinski receptori ✓ Karcinom pluća, neuroendokrini

tumori
✓ 99m Tc-P280, Acutect ✓ GP IIb/IIIa receptori na površini ✓ Lokalizacija tromba, duboka venska
trombocita tromboza
✓ 131 I-NP-59 ✓ LDL receptor, metabolism holesterola ✓ Tumori nadbubrega, Kusingov
sindrom

Radiobeležena monoklonalna
antitela
✓ 111 In-OncoScint, B72.3 IgG ✓ TAG-72 antigen ✓ Karcinom kolona i ovarijuma
✓ 111 In-ProstaScint, 7E11-C5.3 IgG ✓ PSMA (intracelularni deo ✓ karcinom prostate
✓ 68Ga-PSMA membranskog antigena)
✓ PSMA (ekstracelularni deo
membranskog antigena)
✓ 99m Tc-CEA-Scan, IMMU-4 Fab’ ✓ CEA ✓ Karcinom kolona i rektuma
Radiofarmaci
Metabolički supstrati
✓ 18 F-fluoro-deoksi-glukoza, FDG
✓ 18 F-fluoro-etil-tirozin
✓ 11 C-holine
✓ 11 C-metionin
✓ [ 11 C]-timidin
18 F i 123 I-masne kiseline
✓ [ 57 Co]-vitamin B 12
✓ 18 F-fluoromisonidazol
intraćelijska fosforilacija 18 FDG
18 FDG-6- PO delovanjem
4 metaboličkim procesima i akumulira se
heksokinaze
Proces/funkcija koja se posmatra
✓ Metabolizam i vijabilnost tumora
✓ Metabolizam glukoze
✓ Transporter aminokiselina
✓ Ćelijska proliferacija
✓ Transport aminokiselina
✓ DNA sinteza, ćelijska proliferacija
✓ Metabolizam miokarda
✓ Vitamin B 12 apsorpcija
✓ Hipoksija i oksidativni metabolizam
u fosforilišu, ali FDG ne podleže daljim
Indikacija za primenu
✓ lokalizacija tumora
✓ ispitivanje metabolizma u srcu i mozgu
✓ tumori mozga - gliomi
✓ lokalizacija tumora mozga
✓ lokalizacija tumora mozga i pankreasa
✓ lokalizacija tumora mozga
✓ ispitivanje funkcije srca
✓ perniciozna anemija
✓ odabir terapije prema meboličkim
karakteristikama tumora
glukoza i FDG se transportuje u ćeliju i
proporcijalno utilizaciji glukoze
(povećanje je izraženo u ćelijama tumora,
makrofazima i ishemičnim
kardiomiocitima)
Radiofarmaci tehnecijuma 99m Tc
✓ Čist gama emiter
✓ Monoenergetski gama fotoni 140 keV
✓ Kratko fizičko vreme poluraspada – 6 sati
✓ Generatorska proizvodnja – Radionuklidni generator koji sadrži matični izotop molibden-
99 (99Mo), adsorbovan na hromatografsku kolonu, proizvodi natrijum pertehnetat (99mTc)
sterilni rastvor.
✓ Vreme poluraspada 99Mo je 66,2 h – 2 nedelje upotrebe generatora
✓ Stabilno vezivanje u radiofarmacima
Neželjene reakcije sortirane prema klasi sistema organa

✓ Poremećaji imunog sistema

anafilaktoidne reakcije: (npr., dispneja, koma, urtikarija, eritem, osip, svrab,
edem na različitim mestima npr. edem lica)
✓ Poremećaji nervnog sistema
vazovagalna reakcija (npr. sinkopa, tahikardija, bradikardija, vrtoglavica,
glavobolja,zamućen vid, crvenilo)
✓ Gastrointestinalni poremećaji
Povraćanje, mučnina, dijareja
✓ Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene
Reakcije na mestu ubrizgavanja (npr. celulitis, bol, eritema, otok)

Kako je efektivna doza 5.2 mSv kada je primenjena maksimalna preporučena aktivnost od 400
MBq, postoji mala verovatnoća da će se neželjene reakcije dogoditi.