Kriterijumi za uvođenje

radionuklida/radiofarmaka u kliničku praksu

 Radionuklid treba da ima odgovarajuće fizičke (vrsta i energija
zračenja, vreme poluraspada), hemijske i biološke osobine
 Mora da postoji nuklearna mašina za odvijanje nuklearne reakcije
kojom se radionuklid može proizvoditi
 Izabrana nuklearna reakcija mora dati dovoljne aktivnosti traženog
radionuklida, odgovarajućeg kvaliteta
 Mora postojati uhodan i standardizovan način izdvajanja
radionuklida, obeležavanja radiofarmaka i kontrole kvaliteta
 Proizvodnja mora da bude redovna, uz pristupačnu cenu
Počeci razvoja gama kamere

3
2018. je bilo 60 g. od otkrića!
 Radionuklidni generator
 Sistem za čuvanje dugoživećeg „predaka“, iz koga se kratkoživeći
„potomak“ može lako separatisati i iskoristiti u kliničke svrhe zove se
radioaktivni generator
 Predak, vezan za odredjeni substrat, šalje se korisniku: bitno je da se
transport može obaviti na jednostavan način i da pošiljka ostane
sterilna
 U nuklearno-medicinskoj instituciji vrši se separacija predaka
(sinonimi: eluacija, „muža“) u cilju dobijanja potomka
 Predak i potomak bi trebali da se u pogledu hemijskih osobina bitno
razlikuju, da bi se mogli brzo i jednostavno odvojiti
 Predak, radioaktivnim raspadom, generiše novu aktivnost potomka
tako da se separacija ponavlja sve dok se predak ne raspadne odnosno
njegova aktivnost ne opadne do nivoa kada se više ne može vršiti
separacija ili dobijeni potomak po svojim karakteristikama više ne
zadovoljava kriterijume.
 Molibden-99 i tehnecijum-99m
 Tehnecijum-99m je već decenijama najvažniji dijagnostički
radionuklid. Procenjuje se da se on koristi u više od 80% svih
medicinskih pretraga u kojima se primenjuju radionuklidi.
 Otežano snabdevanje usled njegovog relativno kratkog vremena
poluraspada od 6 h, rešeno je razvojem 99Mo/99mTc generatora što je, uz
uvodjenje gama kamere, odlučujuće uticalo na razvoj nuklearne
medicine.
 Da bi se pokrile potrebe za 99mTc neophodne su dovoljne aktivnosti
pretka 99Mo odgovarajućeg kvaliteta: konvencionalni generatori se
dopremaju sa aktivnošću (Mo-99) u rasponu 9,25 GBq – 111 GBq;
KCS koristi 26 GBq generator.
 Proizvodnja Mo-99
Molibden se proizvodi u reaktoru postupkom nuklearne fisije:
235 99 134
92𝑈 + 𝑛 → 42𝑀𝑜 + 50𝑆𝑛 + 3𝑛 + 𝛾 + 𝑡𝑜𝑝𝑙𝑜𝑡𝑎

Postoje i alternativni načini proizvodnje

molibdena u reaktorima, ali je ovaj
najzastupljeniji, zbog toga što se dobija molibden
velike aktivnosti i specifične aktivnosti.
Poslednjih godina, kako se nuklearni reaktori
zatvaraju (razlog: nerešen problem radioaktivnog
otpada, posledica: porast cene Mo-99/Tc-99m
generatora) Tc-99m je počeo da se proizvodi i u
ciklotonima (srednjih i viših energija).
Može se dobiti direktno:
100
𝑀𝑜(𝑝, 2𝑛) 99𝑚𝑇𝑐
 Generator, potomak, gubici/kontaminanti
 T(Mo-99)~66h, pa se može lako transportovati na distancu, bez ozbiljnih
gubitaka aktivnosti
 Njegov kratkoživeći potomak Tc-99m može da se iz njega ekstrakuje i koristi.
T(Tc-99m)~6h
 Korisno vreme 99Mo-99mTc je oko 3 poluživota predaka, dakle oko nedelju
dana
 Pored korisnog 99mTc kao produkt se javlja i još jedna gotovo stabilna
komponenta (videti šemu) koja se hemijski ponaša identično kao 99mTc ali
bez medicinskog značaja; dodatni proizvodi separacije (elucije, muže, su
male količine Mo-99 i aluminijum jona – ove supstance se moraju limitirati,
tj. dozvoljeno je da se minimalne količine njih aplikuju u pacijenta: nečistoće
smanjuju kvalitet medicinske slike i povećavaju pacijentnu dozu
 Muža generatora
Kolokvijalno se počelo po američkim bolnicama da se radioaktivni generator
zove krava iz koga se muže mleko – radionuklid.
 Proizvodnja Tc-99m u radionuklidnom
generatoru
 Srce generatora se sastoji od keramičke ili plastične cevi - kolone
 Kolona je napunjena absorbentom (Al2O3 )
 Mo-99 (predak) se adsorbuje na vrhu površine
 Na dnu kolone se dobija Tc-99m, potomak, koji je slabije vezan za
adsobent pa može da se „spere“ sa kolone odgovarajućim rastvaračem
 Kao rastvarač se najčešće koristi NaCl i to se dodaje samo 0,9% čime se
dobija natrijum pertehnetat, ali se primenjuju i drugi, kao što su
dimerkaptoćilibarna kiselina i metoksi-izobutil-izonitril
 Sve nereaktivne komponente – učesnici u reakciji obeležavanja, dolaze
pripremljene u bočicama u liofiliziranom obliku i potrebno je da se
samo izmešaju sa Tc-99m da bi se dobio odgovarajući radiofarmak.
 Predak 99Mo radioaktivnim raspadom i periodičnim eluiranjem (na dnevnom
nivou) generiše novu aktivnost potomka 99mTc, pri čemu se postupak ponavlja
sve dok se predak ne raspadne ili dobijeni potomak po svojim
karakteristikama više ne zadovoljava radiofarmakološke kriterijume.
 Nakon eluiranja (čime se dobija natrijum-99mTc-pertehnetat) se izmeri aktivnost,
na osnovu koje se preračunava radioaktivna koncentracija (mCi/ml), pa se
izračunava zapremina eluata koja sadrži željeni nivo radioaktivnosti i
dodaje u liofilizovani hladni kit ili rastvor, a zatim i fiziološki rastvor - do
propisane zapremine, promućka se i ostavi, obično od 10 do 30 minuta (sve
ove aktivnosti su definisane proizvođačkim uputstvima)
 U drugoj fazi obrade (sada gotovog) radiofarmaceutika, vrši seseparacija
pojedinačnih doza (prema broju pacijenata i odgovarajućim aktivnostima
koje su im namenjene), u skladu sa predviđenom dinamikom aplikacije
(po proizvođačkoj specifikaciji radiofarmaceutika, broj je unapred određen
aktivnom supstancom).
 Kako se predak, Mo-99, raspada, koncentracija Tc-99m se povećava u koloni
 Koncentracija Tc-99m dostiže maksimum 22,73 h, kad dolazi do ekvilibrijuma,
nakon čega aktivnost Tc-99m opada shodno vremenu poluraspada roditelja
 Posle eluiranja (muže) aktivnost Tc-99m ponovo raste do uspostavljanja novog
ekvilibrijuma
Radiohemijska laminarna komora
Prednosti radiohemijskog laminarnog kabineta
1) Generator je sigurno obezbeđen ispod stola radiohemijskog kabineta u
olovnom kućištu (ranije se nalazio na radnoj površini digestora);
2) Svi relevantni elementi za proces muže generatora i markiranja se nalaze
u jednom dobro organizovanom, sledstvenom nizu;
3) Postoji pokretni zaštitni paravan koji omogućava da se proces izvede
tako da je radioaktivni materijal sve vreme unutar radiohemijskog
kabineta;
4) Zbog opisanog u tačkama 2) i 3) ceo radni proces se vrši za kraće vreme;
5) ukoliko dođe do kontaminacije, obzirom da je cela radna površina
unutar oivičenog radiohemijskog kabineta od prohroma,
dekontaminacija se obavlja jednostavnije, sigurnije, brže.
Izvod dela najčešće korišćenih radiofarmaka u
NM
Ustanova Klinički centar Srbije

Ime osobe koja je popunila podatke Vojislav Antić

Kontakt telefon (za eventualna pojašnjenja) *** ***

Datum

Srednja aktivnost/ pregled Period na koji se podaci

Broj Procedura/scitigrafija Radionuklid Hemijski oblik Broj procedura*
(MBq) odnose**

1 Kosti 99mTc Fosfat/fosfonat *** 740 mesečno

9 Tumor (PET) 18 F FDG *** 280 mesečno

Štitasta žležda, (oralna

12 99mTc pertehnetat *** 111 mesečno
aplikacija)

22 Scintigrafija bubrega 99mTc DTPA *** 370 mesečno

30 Scintigrafija jetre I slezine 99mTc Sn-koloid *** 185 mesečno

Scintigrafija pljuvačnih
32 99mTc pertehnetat *** 111 mesečno
žlezda

36 Određivanje volumena krvi 99mTc Tc P-3 *** 7.4 mesečno

Scintigrafija paraštitaste
41 99mTc MIBI *** 740 mesečno
žlezde
 Svrha i principi obavljanja kontrole
kvaliteta
 Svaki preparat nakon obeležavanja tehnecijumom-99m i drugim
radionuklidima, podleže različitim kontrolama kvaliteta, koje se mogu
podeliti na fizičko-hemijske i biološke.
 S obzirom da je proces obeležavanja složen, ne može se garantovati stalan
sastav i kvalitet radiofarmaka
 Ispitivanje se sastoji u utvrđivanju specifikacije proizvoda saglasno sa
usvojenim standardima. Time se ispunjavaju zakonske obaveze koje se
odnose na proizvode za primenu u medicini
 Ispitivanje leka je postupak utvrđivanja njegovog kvaliteta, bezbednosti
i efikasnosti
 Kontrola kvaliteta postiže se definisanjem dozvoljenih variranja koja su
usaglašena sa savremenim proizvodnim procesima i analitičkim
mogućnostima.
Fizičko-hemijske metode kontrole kvaliteta:
• Izgled: boja, bistrina, mehaničke nečistoće
• Veličina i broj čestica kod preparata na bazi obeleženih
čestica
• pH (idealan pH=7.36 (pH krvi), kreću se u rasponu 2-9)
• Radionuklidna čistoća (udeo željenog radionuklida u ukupnoj
radioaktivnosti uzorka: nečistoće potiču od sporednih
nuklearnih reakcija, npr. dozvoljeno je 0,15µCi/1mCi Mo-99 –
Mo-99 je i 𝜷 emiter, značajno povećavajući efektivnu dozu, zato se mora smanjiti njegov
udeo u eluatu)
• Radiohemijska čistoća (udeo radioaktivnosti željenog
hemijskog oblika radiofarmaka u ukupnoj radioaktivnosti,
 Biološki testovi
U cilju ispitivanja:
 sterilnosti (treba oko 14 dana, ali postoje i brzi testovi..?)
 apirogenosti (stabilnost pri povišenim temperaturama, u
smislu da se ne razvijaju bakterije, gljivice, buđ.. LAL (Limulus
Amebocyte Lysate) testovi – ispitivanje endotoksičnosti
bakterija)
 toksičnosti radiofarmaka (na miševima.. 100-500 puta veće
doze se daju, pa se prati)
 fiziološke raspodele radiofarmaka – raspodela po organima
oglednih životinja (naš beli pacovčić, tako sličan čoveku, %
aktivnosti u datom organu)
 Koncepti proizvodnog postrojenja za
proizvodnju PET radiofarmaka
 Mali ciklotron pored PET centra i prateća proizvodna linija (za
jednu do dve PET mašine) , energija do 11 MeV
 Ciklotron srednjih ili viših energija, za regionalno snabdevanje,
prateća proizvodna linija, dispenzioni sistem, energija 16,5-24+
MeV
 Faze: 1. Proizvodnja radionuklida (fizičar ili inženjer)
2. Sinteza radiofarmaka
3. Kontrola kvaliteta
4. Dispenzija i izdavanje proizvoda (farmaceut)
 Lokalna proizvodnja
 Jeftinija inicijalna investicija (ciklotron, strukturalna zaštita)
 Manje prostora
 Manje vremena za servis (zračenje!)
 Jeftinije godišnje održavanje, i samih uređaja i relevantnog
prostora
 Proizvodno postrojenje sa ciklotronom
srednjih i većih energija
 Značajno veća produkcija, što omogućava otvaranje više PET
centara u okruženju (jedan ovakav ciklotron bi pokrio sve
potrebe Republike Srbije)
 Mogućnost da se proizvode i drugi PET radionuklidi, kao i
šira lepeza radiofarmaka
 Naučno-istraživački rad
 Diskusija o postrojenju
 Ciklotron sa horizontalnim ili vertikalnim pristupom (bolje)
 Vakuum, vodeno hlađenje (nije dobro spolja)
 H- joni a ne protoni, dinode
 Potrošni materijal: mete (Ag, Nb, Ta), obogaćena voda (O-18, 50g oko 1000E)
 Pranje i sušenje meta, transfer 30-40 s do modula za sintezu, nakon produkcije
(od 45 – 90 min)
 Najčešće se proizvodi FDG. Od ostalih 18F-holin (prostata) i 18F-NaF (kosti)
 Sinteza 30-60 min., kontrola kvaliteta oko 30 min.
(ukupan proizvodni ciklus 110 – 180 min.)
 Pored odabira ciklotona, od velikog značaja je izbor modula za sintezu –
iskoristljivost, kompleksnost
 Ostali segmenti neophodni u postrojenju
 Električno napajanje sistema
 Sistem za grejanje, ventilaciju i kondicioniranje vazduha
 „Vruće“ ćelije – adekvatna zaštita od pozitronskih emitera
 Moduli za sintezu radiofarmaka
 Oprema za kontrolu kvaliteta
 IT oprema, laboratorijski nameštaj i ..
 Kontrolni i sigurnosni sistem
 Definisan Studijom uticaja na životnu sredinu
 Sistem protivpožarne zaštite
 24h video nadzor
 Sistem za kontrolu pristupa, lancem otvaranja/zatvaranja („interlock
chains“)
 Monitoring zračenja u svim prostorijama
 Monitoring otpadnog vazduha koji se ispušta iz proizvodnog centra
 Sistem za kontrolu pritiska
 Rezervno napajanje
 Daljinski pristup
 Zakonska regulativa
 Zakon o lekovima i medicinskim sredstvima (Službeni glasnik RS, br.
30/2010 i 107/2012)
 Pravilnik o uslovima za proizvodnju lekova, sadržaju obrasca dozvole za
proizvodnju leka i Registru izdatih dozvola za proizvodnju lekova (Službeni
glasnik RS, br. 18/2012)
 Pravilnik o uslovima za promet na veliko lekova i medicinskih sredstava,
podacima koji se upisuju u Registar izdatih dozvola za promet na veliko
lekova i medicinskih sredstava, kao i načinu upisa (Službeni glasnik RS, br.
10/2012)
 Pravilnik o sadržaju i načinu obeležavanja spolјnjeg i unutrašnjeg pakovanja
leka, dodatnom obeležavanju, kao i sadržaju uputstva za lek (Službeni
glasnik RS, br. 41/2011)
 Pravilnik o dokumentaciji i načinu uvoza lekova koji nemaju dozvolu za lek,
odnosno medicinskih sredstava koja nisu upisana u Registar medicinskih
sredstava (Službeni glasnik RS, br. (2/2014)
 DOBRA PROIZVOĐAČKA PRAKSA- ANEKS 3- Proizvodnja
radiofarmaceutskih lekova (Službeni glasnik RS", br. 28/2008)