MIŠIĆNI RELAKSANSI

RAZVOJ NOVIH RELAKSANATA

• 1942 Curare
• Gallamin
• d-Tubocurarin
• 1961 Alcuronium chlorid
• Pancuronium bromid
• 1983 Atracurium besylat
• Vecuronium bromid
• 1993 Mivacurium chlorid
• Rocuronium Bromid
• Pipicuronium
• Cis-atracurium
• 2000 Rapacurium
 KONCEPT IDEALNOG
RELAKSANTA
1. Nedepolarizujući mehanizam dejstva
2. Brz početak dejstva
3. Adekvatna dužina dejstva
4. Brz oporavak
5. Bez kumulativnih efekata
6. Bez značajnih kardiovaskularnih efekata
7. Bez oslobađanja histamina
8. Reverzibilni efekat
9. Bez značajnih intereakcija
10. Farmakološki inaktivni metaboliti
11. Nezavistan od organske ekskrecije (jetra,
bubrezi)
12. Odsustvo CNS efekata
13. Odsustvo mišićnih efekata
14. Stabilni u rastvoru (spremni za upotrebu)
 Podela mišićnih relaksanata u odnosu
na mehanizam dejstva
• Depolarizujući
• Ne depolarizujući

DEPOLARIZUJUĆI BLOK
(osobine)
• Fascikulacije
• Izostanak slabljenja odgovora na brzu stimulaciju
• Izostanak posttetaničkog pojačanja
• Nemogućnost antagonizma antiholinesteraznim
lekovima
 NEDEPOLARIZUJUĆI BLOK
• Nema fascikulacija
• Slabljenje odgovora na brzu stimulaciju
(FADE)
• Posttetaničko pojačanje
• Antagonizam antiholinesteraznim lekovima
 Klasifikacija MR prema dužini dejstva

• Ultra-Kratki Kratki Intermediarni Dugi

• Succinylcholine
• Rapacuronium Mivacurium Vecuronium Pancuronium

• Atracurium d-Tubocurare Cis-

atracurium Gallamine
• Rocuronium Metocurine
• Doxacurium
• Pipecuronium
 M R:
Fizičko-hemijske osobine
Visoko jonizovani na fiziol. pH
– + kvaternerni N vezan za
- holinergički receptor
– Najčešće sadrže 2 + naelektrisanja (bikvaternerni)
odvojena različitom veličinom lipofilnog mosta (potencijal)
– Kvaternerni amonium (kao Ach)
 M R:
Fizičko-hemijske osobine
Dobro rastvorljivi u vodi/ Relativno Hidrofilni
– Lako se ekskretuju urinom
– Ne prolaze lipidne membrane (većine ćelija, placenta)
– mali volumen distribucije
– Bez aktivnog metabolizma u jetri
(cytochrome P-450 enzimski sistem zahteva
lipofilne substrate)
 M -R:
Odnos Strukture-Aktivnosti
Depolarizijući Agens:

dugi, tanki, fleksibilni molekuli

pokreću vezivanje i aktivaciju holinergičkih
receptora
 M -R:
Odnos Strukture-Aktivnosti
Nedepolarizujući Agensi:
– teški, veliki, rigidni molekuli koji blokiraju ali ne aktiviraju
holinergičke receptore
– Brz početak zavisi od malog potencijala
– Benzylisoquinolini oslobađaju histamin
– Aminosteroidi izazivaju muskarinski blok.
 Racionalan izbor MR
1. Klasa MR
2. Početak Dejstva
3. Dužina Dejstva
4. Farmakokinetski Profil
5. Kardiovaskularni Efekti
6. Potreba za Reverzijom
 Pancuronium
• Bis-quaternarni Aminosteroid
• Visok potencijal – spor početak
• Dugo dejstvo
• Bez ili sa malim porastom krvnog pritiska
• Vagolitik
• Renalni klirens
 Rocuronium
Mono-quaternarni aminosteroid
– Potencijal, approx 1/6 od Vecuronium-a
– Brz početak (< I min sa 0.8 mg/kg)
– intermedijarna dužina (44 min sa 0.8 mg/kg)
– minimalni CV sporedni efekti!
– Početak i dužina produženi kod starijih
– Blago smanjenje eliminacije kod RI
RI
 Mivacurium
Bisquaternarni benzylisoquinolin
– potencijal, 1/3 od atracurium-a
– Relativno spor početak 1.5 min sa 0.25 mg/kg
– Kratko dejstvo 12-18 min sa 0.25 mg/kg
– Oslobađanje histamina sa dozama 3-4X ED95
– Hydrolza sa pChE, oporavak produžen (kod atipične pChE)
 Rapacuronium
Monoquaternerni aminosteroid, analog Vecuroniuma
– brz početak, kratko do srednje dugo dejstvo
– 1.5-2.0 mg/kg doza daje dobre intubacione uslove za 60 sec
– Dužina dejstva zavisna od doze i godina pacijenta
– 20 % pad BP kod doze od 2-3 mg/kg
– Glavni put eliminacije jetra uz 22% renalne ekskrecije
– uveden 2000 u US i uklonjen sa tržišta 19 mes. kasnije, posle smrti
dece (bronhospazam)!

• POČETAK NEUROMIŠIĆNOG BLOKA

• Succinylcholin je standard za merenje
– 60 sec.ili manje
 Efekat Godina na Farmakokinetiku
i Farmakodinamiju
volumen Klirens polu-život osetljivost
Distribucije

novorođenče povećan sličan* povećan povećan

**

Deca sličan sličan sličan isti

Odrasli kontroverzan smanjen povećan isti

* Klirens vecuroniuma može biti smanjen kod neonatusa, pre svega

zbog nezrele jetre
** Senztivinost na atracurium i dTC je značajna ali ne kao na
vecuronium
 M R i deca
• Poremećena Farmakokinetika
– povećan Vd
– Smanjen metabolizam i ekskrecija (klirens)
• Poremećana farmakodinamija
Povećana osetljivost nezrele NMS (prve 2 god.)

• doza se računa na osnovu površine tela; deca su osetljiva na

NDMR.
• Povećan Vd i povećana osetljivost zahtevaju iste doze NDMR
ali su dodatne doze u dužim intervalima
• Svaki lek se ponaša različito
• Farmakokinetske/dinamske studije nedostaju
 Racionalan Izbor M R:
Kardiovaskularni Efecti
Tachycardia
Bradycardia
Hypotensia
Arrhythmia
1. Tachycardia:
Pancuronium- vagolitički i SNS efekti (stimuliše
oslobađanje NE i blokira re-uptake NE)

2. Hipotensia:
d-TC usled oslobađanja histamina u velikim
dozama;
ganglijski blok, BP Atracurium i Mivacurium se
umanjuju sa sporim davanjem.
3. Arrhythmia:
Succinylcholine.
Incidenca ozbiljnih ventrikularnih arrhythmia
kada se pancuronium koristi u kombinaciji sa
halotanom

4 Bradycardia:
Succinylcholine.
Nekoliko slučajeva ozbiljne bradycardia-e
(asystola) sa Vec. admin. Naročito u komb. sa
narkotskom indukcijom
Mehanizam Kardiovaskularnih Efekata

Histamin SA čvor
M R Autonomne Ganglije
(muskarinski) (nikotinski) (muskarinski)
Succ (+) Succ (+) Succ (+)
d-TC (+++) d-TC (--)
Metocurine (++) Metocurine (-)
Atracurium (++)
Mivacurium (++)
Gallamine (---) Gallamine (-)
Pancuronium (-) Pancuronium (-)

*: Rocuronium,vecuronium, Pipecuronium, Doxacurium nemaju KVS

efekata
 KOMBINACIJE NDMR
• Aditivni efekat
– Npr. Gallamin i pancuronium

• Sinergizam
– npr.. pancuronium i mivacurium
atracurium i vecuronium
 Prelazak sa jednog na drugi MR
• Potrebno je 3 do 5 poluživota prvog agensa pre nego se
uspostave karakteristike oporavka drugog agensa!
– promena atracuriuma u mivacurium se uspostavlja za oko
60 min
(3 polu-vremena atracurium)
– promena mivacuriuma u bilo koji drugi je laka

T1/2 za mivacurium je 2 min

– promena pancuroniuma u mivacurium nije praktična

Zapamti! Već uspostavljena kinetika prvog leka je odlu čuju ći faktor

u proceni dužine bloka.
 Sukcinilholin
• NEUROMUSKULARNI BLOK SA DEPOLARIZUJUĆIM MR

– succinylcholine (Sux) deluje kao acetylcholine (Ach)

– aktivira postsinaptičke receptore -> otvara receptorne kanale
– Aktivira i presinaptičke receptore -. Antidromno nervno
okidanje -> fascikulacije

– Za razliku od Ach, Sux se ne hidrolizuje sa sinaptičkom AChE

(samo sa pl AChE)
– Ostaje u pukotini -> kontinuirano depolarizuje mot. ploču
– depolarizacija peri-junkcionalnog mišića je kratka jer se Na+
kanali inaktiviraju -> propagacija depolarizacije je blokirana
 Succinylcholin
Prednosti Mane

Brz početak Hyperkalemia

(opekotine, masivna
trauma,denervacija.…)
Kratko dejstvo
I.M. injekcija Poremećaji srč. ritma
Masseter Spazam
Maligna Hyperthermia
Mialgije
Mioglobinemija
Mioglobinurija
Produžen efekat (blok faze II)
Povećanje; ICP, IOP, IGP
 Succinylcholin
Preporuke za upotrebu:
– koristiti Periferni Nervni Stimulator
– max doza 1-1.5 mg/kg
– Sačekati početak oporavka pre davanja NDMR
– Ne lečiti sa AChE osim:
ako postoji adekvatni N-M monitoring
Prvo se daje ChE
 Reverzija Neuromuskularnog Bloka
Kako?
• Antiholinesteraze:
– Edrophonium
– Neostigmin

• Holinesteraze

• Uklanjanje blokirajućeg agensa

– Org 25969 (Cylcodextrin)
• Šećerni prsten koji kao bezbol rukavica obuhvata Rocuronium
 Antiholinesteraze
• Efekat zasićenja
• Neželjeni efekti
– Autonomni
– Nausea i vomitus
• Neostigmin > Edrophonium ?

• Edrophonium (0.5-1.0 mg/kg) sa Atropinom ( 7-15 ug/kg)

– Kod površnog bloka
• Neostigmine (40-70 ug/kg) sa Glycopyrolat-om (0.7-1.0mg)
– Dobar za duboki blok, 1 ili 2 odgovora naročito kod dugodel. NDMR
 Monitoring NMF
• Koji mišići se procenjuju?

– Periferni, lako dostupni mišići

• Ulnarni nerv-Aductor Pollicis.

– Različite mišićne grupe-različita osetljivost

» Razlike u temperaturi i krvnom protoku kroz miš..
» Različita gustina receptora
» Razlike u građi mišićnih vlakana