Lokalni anestetici

• Lokalni anestetici:
izazivaju reverzibilan gubitak nervne
sprovodljivosti kada se primene direktno u
tkivo u netoksičnim dozama
• Lokalni anesthetici modifikuju prenos signala
u motornim i sensornim nervima na različitim
mestima
 Lokalna anestezija?
• Analgezija tokom i posle operacije
• Blok simpatikusa
• Mišićna relaksacija
• Očuvanje svesti
• Smanjenje stres odgovora
• Smanjenje morbiditeta i mortaliteta
 Struktura
• Aromatični prsten – liposolubilnost (difuzija,
potentnost)
• Terminalni amin (on-off prekidač)–
– tercijerna forma-liposolubilna;
– kvaternerna forma-hidrosolubilna (stabilan
rastvor);
– početak dejstva-konverzija u tercijernu
(nejonizovanu) liposolubilnu formu
• Veza-klasifikacija
– Amidna (lidocaine)
– Esterska (procaine)
• Slabe baze

• Na tržištu kao rastvor soli hlorovodonične

kiseline u vodi

• Samo slobodna bazna forma leka može preći

membranu!
 Membranski potencijal i
jonski kanali u neuronima
• Resting potencijal
– Karakteristika živih ćelija
(-70 mV)
– Na-K ATPase i
K “leak”
• Akcioni potencijal
– Otvoreni Na kanali dozvoljavaju Na flux
– Unutar milisec., Na kanali se vraćaju u
nesprovodljivo neaktivirano stanje
 Na kanali

• 3 forme Na kanala : resting,

aktivan i inaktiviran
(Hodgkin& Huxley,1952)

• Struja Na kada Na joni prolaze kroz otvorene

kanale

• Nema struje kroz kanale na koje je vezan LA

• Vezivanje LA olakšava:
– Depolarizacija (voltage-zavisni)
– LA blokiraju otvorene ili inaktivirane Na kanale na
specifičnim mestima unutar kanala
– Česti impulsi (use- ili frequency-zavisni)-lakše
vezivanje LA jer je više receptora u aktivnom i
inaktiviranom stanju
 Structura Nav kanala

• 1 velika  subjedinica (260 kD)(grade jonski

sprovodni put)
• 1 ili 2 manje  subjedinice (30 kD)
• Sve subjedinice su značajno glikozilirane
 Mehanizam
• LA se reverzibilno vezuje za receptor
• LA fizički blokira kretanje jona kada se veže za
receptor tokom aktivnog stanja
– Specifično receptorsko mesto za LA?
– Unutar ćelije (interna H kapija)
• LA se čvršće i stabilnije veže za receptor u
inaktiviranom stanju!
• EFEKAT pH NA AKTIVNOST LA
• pH alkalna van ćelije
NEPROTONIZOVANA frakcija LA prisutna –
olakašan ulayak leka u ćeliju
• Smanjen pH (kisela) u unutrašnjosti ćelije –
PROTONIZOVANA frakcija prisutna i lakše se
veže za Na kanale – ubrzava se početak
delovanja!
• U inflamiranom ili inficiranom tkivu je kisela
sredina

Rezistencija na LA
 Nervna osetljivost
1. Autonomna
2. Bol
3. Temperatura
4. Dodir
5. Propriocepcija
6. Skeletni mišićni tonus
• Poznato je najmanje 9 tipova Na kanala
• Različiti neuroni imaju razne tipove
• Neki subtipovi su ekskluzivni za senzorne
neurone (nizak prag!)
• Pravi diferencijalni blok je moguć
 Diferencijalni blok
• Cilj = analgezija bez motornog bloka
• Važno kod postop. i porođ. analgezije
• Tanja vlakna određenog tipa su senzitivnija na
LA (A vlakna osetljivija od A ili C vlakana)
 Mnoge komponente se vezuju i
inhibiraju Na kanale
• Lokalni anestetici 1. Da li se one mogu
• Opšti anestetici koristiti za regionalnu
• Ca channel blockers anesteziju ili tretman
bola?
• 2 agonists
• Tricyclic antidipressants 2. Mogu li biti bolje ili
• Substance P antagonists bezbednije od
• Many nerve toxins konvencionalnih
lokalnih anestetika?
– Batrachotoxin
– Grayanotoxin
– Tetrodotoxin (TTX)
 LA se vezuju i inhibiraju mnogo
različitih receptora i kanala
• Na, K, Ca kanali • Receptori
• G-protein modulacija – Nikotinski
kanala Acetilholinski
• Enzimi – NMDA
– Adenil ciklaza – β2-adrenergički
– Guanil ciklaza
– Lipaza
 Potencijal LA korelira sa
liposolubilnosti
• Potencijal: etidocaine > lidocaine > procaine

• Potentniji LA je liposolubilniji

• Liposolubilniji se više vezuje za proteine

 Farmakologija
• pK - pH na kome je 50% LA u tercijernoj
liposolubilnoj formi, a 50% u hidrosolubilnoj
• pK determiniše količinu slobodnog leka
• pK svih LA >7,4 - veći deo je u hidrosolubilnoj
(jonizovanoj) formi
• Acidoza favorizuje ovu formu - slaba efikasnost jer
ne može penetrirati nerv!

• Kod pK najbliže fiziološkoj pH (7.4) – najbrži

početak delovanja
 Apsorpcija i distribucija
• Mesto injekcije
• Doza

• Iniciranje na mesto dejstva pa apsorpcija i

distribucija ne kontrolišu početak dejstva
• Balans brzine apsorpcije i klirensa utiču na
toksičnost!
• Pluća
– Značajno preuzimanje LA - 10% tokom prvih 5min.
– Dozno zavisno – manje pri većim koncentracijama
• Max koncentracija se javlja pre u arterijskoj
krvi nego u vitalnim organima
• Arteriovenska razlika
• Max koncentracija se javlja pre u mozgu nego
u perifernoj krvi
• Toksični efekti se odnose na slobodnu a ne
ukupnu koncentraciju LA ali se ona ne može
rutinski meriti
• Sistemska koncentracija zavisi od doze a ne od
volumena ili koncentracije LA
• Nastanak i trajanje zavisi od konc. i doze

• Brža primena smanjuje konvulzivnu dozu

 Interakcija lekova
• Barbiturati, Opioidi, Anksiolitici
– CNS depresivi potenciraju depresivno dejstvo LA na CNS

• Barbiturati
– Indukuju hepatični mikrozomalni enzimski sistem te
menjaju brzinu biotransformacije

• Depolarizujući mišićni relaksanti

– Estarski LA + Sukcinilholin = prolongirana apnea
 Maksimalne doze LA?
• Zavisi od :
– mesta primene
– brzine davanja
– aditiva
– karakteristika pacijenta
– prisutnih obolenja
 Efekti medicinskih stanja na
doziranje LA
• Insuf. bubrega: ↑Vd; ↑akumulaciju metabolita
• Insuf. jetre: ↑ Vd amida, ↓klirens amida
• Insuf. srca; β i H2 blokatori: ↓hepatičkog protoka
krvi i ↓ klirensa amida
• Deficit ili inhibicija holinesteraze : ↓ klirensa
estara
• Trudnoća: ↑ hepatičkog protoka krvi; ↑ klirensa
amida; ↑LA potencijal, ↑širenje po dermatomima
 Potentnost LA
• MLAC-minimalna koncentracija LA koja
obezboljava 50% pacijenata (epidural kod
porođaja)

• Minimalna efikasna doza ED50

• Cm je minimalna koncentracija LA koja dovodi do
sprovodne blokade

• Faktori koji utiču na Cm

– dijametar nervnog vlakna (povećava)
– Veći tkivni pH (smanjuje)
– Povećana brzina sprovođenja (smanjuje)
– Dužina nerva izložena LA (duži bolji blok)
• Posebna za svaki LA
• Cm za motorni neuron oko 2X veći u odnosu za sensorni
neuron
 Toksičnost
• Sistemska

• Lokalna

• Alergijske reakcije
 Sistemska toksičnost
• Previše LA u plazmi
– Brzina apsorpcije i distribucije
– Prevelika doza
– Gde je inicirano

• Hiperkalemija povećava toksičnost

• Visok nivo serotonina povećava opasnost od
konvulzija (na pr. Inh.MAO – malo radova!)
• CNS
– pri manjim koncentracijama - ekscitacija (blokada inhibicije) –
drhtanje, grčevi u mišićima, tremor
– pri velikim depresija CNS – hipoventilacija, generalizovane
konvulzije
– Prag za konvulzije – objektivna mera toksičnosti za CNS
(bupivakain ima 1,5-2,5 x niži prag od S izomera)

• KVS

• Methemoglobinemia
 KVS
• pri manjim – indirektna - cerebralno uslovljena –
- stimulat.ef. - ekscitacija CNS maskira KV depresiju!!!
• pri većim - direktna depresija miokarda (neg. hrono, dromo i
inotropni efekat)

• Periferni efekt-blokira K-ATP kanale u kr.sudovima –

- dilatacija - hipotenzija

• Bupivakain kardio toksičan-blokira K-ATP kanale u srcu

• S izomeri (Ropivakain i Levobupivakain) - manje kardio toksični
• Lidokain : anti aritmično dejstvo
• Aritmija (bupivakain)?
• Depresija leve komore (lidokain)?
• Neuspela reanimacija (bupivakain)?
• Mehanizam verovatno zavisi od leka
• Lipidi pomeraju bupivakain u plazmu sa mesta
vezivanja u srcu
– Intralipidna infuzija
• 0.25 g/kg/min minimum 10 minuta
• Centralna linija

• Lipidni pretretman visokih toksičnih doza bupivakaina

• Životinje neuspešmo reanimirane oporavile se posle
lipidne emulzije
• Manje podataka na ljudima
 Sistemska toksičnost - prevencija
• Spora primena ili frakcionisana doza – daje
anesteziologu vreme da primeti sporedne
efekte IV primene i zaustavi administraciju

• Aspiracija-sprečava IV primenu
• Kod velikih doza-benzodiazepin u
premedikaciji
 Lokalna toksičnost
• Direktna trauma

• Intraneuronalna injekcija

• Retka

• Preventabilna
Neurotoksičnost
• Različiti simptomi: utrnulost do mišićne slabosti

Prolazna radikularna iritacija

– Ozbiljan bol u donjem delu leđa i butina
– Unutar 24 h od primene LA
– Ponekad potrebni opiodi
– Oporavak tokom nedelju dana
– Lidokain i Mepivakain – u zavisnosti od doze
– Retko kod bupivikaina, ropivakaina, tetrakaina
Sindrom Cauda Equina
– Senzorna anestezija
– Disfunkcija sfinktera creva i bešike
– Paraplegija
• Lidokain – upotreba spinalnog catetera
Sindrom prednje spinalne arterije
– Nepoznat mehanizam, redak
– Pareza uz parcijalni senzorni deficit
– Teško razlikovati od epiduralnog hematoma /
apscesa
– Faktori rizika
• Odmakle godine
• Bolest perifernih krvnih sudova
 Methemoglobinemija
• Opasna po život – cijanoza kada ima 10-15%
methemoglobina
• Kongenitalna
• LA
– Prilocaine
– Benzocaine
– Lidocaine (deca > adult!)
• Non LA: NTG, phenytoin, sulfonamides
• Reverzija pomoću metilen plavog
– 1 to 2 mg/kg IV tokom 5 min (ne preći 7-8
mg/kg!)
– Normalan Hgb za 20 to 60 min
– Benefit može biti prolazan zbog depoa LA u
masnom tkivu ili klirensa metilen plavog
 Alergija na LA
• Najčešće pogrešna dijagnoza posle
akcidentalne IV injekcije
• Retko dokaz porast IgE
• Kožni testovi (20-30% lažno +)
• Prava alergija češća kod estara (PABA) nego
amida
• Zabraniti PABA u sredstvima za sunčanje
• Na prezervative ili antioksidanse
• Moguća ukrštena reakcija PABA i
methilparabena (prezervativ u nekim
amidnim LA)
 Tahifilaksija
• Ponovljeno iniciranje - gubitak efikasnosti
• Soli LA se puferišu u tkivima da bi se
oslobodila slobodna baza koja difunduje kroz
nervnu membranu
• Ponovljeno iniciranje smanjuje količinu
dostupnih pufera (posebno gde ih ima malo-
CNS), LA ostaju u formi soli i ne difunduju kroz
membranu
 Levobupivakain i ropivakain
• Levobupivakain i ropivakain – sličan klinički
profil kao bupivakain
• Potentnost
bupivakain > levobupivakain > ropivakain
• Toksičnost – manja kod S enantiomera
 Da li treba zameniti bupivakain?
• Ne kod
– Malih doza (spinal, zglob, članak)
– Male konc. (cervikalni plexus)
• Da kod
– Velikih doza (sciatic –femoral)
– Multiplih blokova
 Procain (Novocain)
• Najmanje toksičan
• Dobra relaksacija i vazodilatacija
• Infiltraciona terapija

• Dosta alergijskih reakcija

 Chlorprocain
• Najbrža razgradnja, mala toksičnost
• U akušerstvu

• Ubrizgan subarahnoidalno – prolongiran

neurološki deficit (konzervans)
 Tetracain
• Spinalna anestezija
• Površna anestezija kod intubacije
 Lidocain (Lignocain, Xylocain)
• Vazodilatacija lidocain>mepivacain>prilocain

• Infiltraciona
• Blokada perifernih nerava
• Epiduralna
• Površinska ( flasteri)
Mepivacain (Scandicain, Meaverin)
• Dijagnostičke i terapijske blokade
• Terapija bola
• Infiltraciona
• IVRA
• Periferni nervi
• Epidural (ne u akušerstvu-dug poluživot)
 Prilocain (Xylonest)
• >800mg – methemoglobinemija

• Single-shot tehnike (veliki volumen i doza)

zbog male toksičnosti
 Ropivacain (Naropin)
• Terapija bola (postoperativni, akušerski,
terapijske blokade)

• Izrazita diferencijacija bloka

 Bupivacain (Carbostesin, Marcain,
Vexelit)
• Kardiotoksičan

• Infiltraciona
• Blokada perifernih nerava
• Blokada gangliona
• Blokada pleksusa
• Centralni blokovi