SUPERNORMALNO?

Normalno

BUDNOST SPAVANJE UENJE PAMENJE -molekulski i neuronski supstratiDoc. dr Miroslav Savi Institut za farmakologiju Farmaceutski fakultet Univerziteta u Beogradu

Funkcionalno stanje CNS-a

Smanjene anksioznosti Dezinhibicija Sedacija Hipnoza Opta anestezija Koma Smrt

Neurotransmiterski sistemi koji uestvuju u odravanju budnosti

glutamatski noradrenalinski dopaminski serotoninski histaminski oreksinski acetilholinski

Zajednike osobine: difuzne projekcije u korteks, subkorteks i modano stablo i/ili produenu modinu; uzajamno ekscitatorni uticaji; najvea aktivnost tokom budnog stanja, smanjenja tokom sporotalasnog spavanja (NREM), neaktivni tokom paradoksalnog spavanja (REM) Neuronski sistemi koji promoviu uspavljivanje: Najpre, ventrolateralni preoptiki nukleus anteriornog hipotalamusa: koristi GABA-u i galanin (peptid) kao neuromedijatore

Sistemi pobuivanja
Retikularna formacija (RF) modanog stabla je krucijalna za odravanje kortikalne aktivacije i bihejvioralne pobuenosti. Ascendentne projekcije iz neurona u rostralnom delu modanog mosta i RF srednjeg mozga za prozencefalon; aktiviraju se dorzalna relejna jedra u talamusu i ventralna relejna jedra u hipotalamusu i bazalnom prozencefalonu Neuroni lokalizovani u RF kaudalnog dela modanog mosta i produene modine facilituju posturalni tonus preko descendentnih projekcija na motorne neurone i druge neurone kimene modine Projekcioni neuroni RF koriste glutamat kao neurotransmiter; pored toga, neuroni difuznih talamokortikalnih projekcinih releja, koji se projektuju difuzno u cerebralni korteks i stimuliu kortikalnu aktivnost, kao i neki neuroni bazalnog prozencefalona koji se projektuju u korteks, takoe koriste Glu. Neuroni koji sadre glutamat predstavljaju kimu sistema koji aktiviraju korteks i pobuuju bihejvioralnu aktivnost Neuroni sistema pobuivanja koji sadre glutamat su regulisani neuromodulatornim transmiterima koje oslobaaju drugi (pod)sistemi pobuivanja

Noradrenalin neuroni locusa coeruleusa

Difuzne projekcije u prozencefalon, modano stablo i kimenu modinu Ovi neuroni su aktivni u budnom stanju, smanjuju pranjenje tokom NREM, i prekidaju aktivnost tokom REM faze spavanja preko 1 dovode do depolarizacije (zatvaranje K kanala), a preko 2 do hiperpolarizacije (otvaranje K kanala) Preko 1 efekta stimuliu se holinergiki neuroni prozencefalona, kao i neuroni modanog stabla i kimene modine, ukljuujui motoneurone 2 efekti dovode do inhibicije neurona koji deluju inhibitorno (ukljuujui pretpostavljene neurone koji promoiviu spavanje u prozencefalonu) Lekovi koji antagonizuju 1 adrenoceptore, kao to je prazosin, olakavaju nastup sna, kao i agonisti 2 receptora (klonidin; dodatno, preko presinaptikih receptora inhibie oslobaanje noradrenalina) Johimbin, antagonist 2 receptora oteava uspavljivanje (posebno usled pojaanog oslobadjana noradrenalina) Lekovi koji stimuliu oslobaanje ili smanjuju preuzimanje noradrenalina pojaavaju/produavaju budnost, i mogu se koristiti kod hipersomnolencije i gubitka miinog tonusa koji se javlja kod narkolepsije; modafinil je noviji potencijator neurotransmisije posredovane noradrenalinom

Dopamin neuroni mezencefalona

Serotonin-rafe jedra

Neuroni koji se iz supstancija nigre i ventralnog tegmentuma projektuju u strijatum, bazalni prozencefalon i korteks Poveana aktivnost tokom budnog stanja ali i REM faze spavanja Inherentni efekti potkrepljivanja Kokain spreava preuzimanje, amfetamin stimulie oslobaanje NA i dopamina; promovisanje kortikalne aktivacije i bihejvioralne pobuenosti (mogua korist kod hipersomnolencije i katapleksije (gubitak tonusa miia kod narkolepsije)

Obrazac pranjenja isti kao kod NA (prekidaju aktivnost u REM fazi), to bi ukazivalo da promoviu budnost Meutim, uticaj je kompleksan, jer ostvaruju inhibitorne uticaje (5-HT1) na druge neurone aktivacijskog sistema, posebno na ACh SSRI kao to je fluoksetin ispoljavaju izvestan stepen sedativnog potencijala tokom dana, a efekti u toku noi su varijabilni

Acetilholindorzolateralni pons i bazalni prozencefalon

Projekcije iz dorzolateralnog ponsa u talamus preko M1 receptora (eventualno i nikotinskih receptora, koji su dominantno presinaptiki) ekscitiraju relejne neurone, a preko M2 receptora na GABA-ergikim neuronima u talamusu indirektno facilitiraju pobuivanje korteksa Balans izmeu NA i ACh transmisije: iako lekovi koji poveavaju holinergiku transmisiju stimuliu stanje budnosti, kada se primene u uslovima inaktivacije NA-transmisije dovode do gubitka miinog tonusa i REM faze spavanja Projekcije iz 1) bazalnog jedra u korteks i 2) medijalnog septuma u hipokampus Ukljuene u regulaciju panje, uenja i pamenja Alzheimer-ova bolest

Oreksini/hipokretini
Peptidi iz posteriornog hipotalamusa (lateralno jedro): oreksin A (hipokretin 1) i oreksin B (hipokretin 2), koji deluju ekscitatorno preko oreksinskih A i B receptora Kod mieva sa knock-outom gena za Orx i kod pasa sa spontanim mutacijama koje dovode do gubitka receptora za Orx (ili samog oreksina): narkolepsija Difuzne projekcije i ekscitatorni uticaji na cerebralni korteks, neurone koji sadre His, Ach, NA, motorne i simpatikusne neurone kimene modine: odrava budno stanje i poveava pobuenost Ne-peptidni agonisti (jo nisu sintetisani) kao potencijalni tretman humane narkolepsije U razvoju su antagonisti receptora za oreksin, kao potencijalni lekovi za insomniju, posebno onu povezanu sa problemom uvoenja u san

Karakteristike sna i budnog stanja

Funkcije sna
1. Obnavljanje i oporavak
Biohemijskih i/ili fiziolokih procesa izmenjenih/istroenih tokom perioda budnosti

2. tednja energije
Metaboliki promet se smanjuje 10% ispod bazalnog nivoa

Budno stanje: kortikalna aktivacija, evidentna elektroencelografski kao brza aktivnost niske amplitude, sa bihejvioralnom pobuenou, koju reprezentuje visoko-amplitudna aktivnost posturalnih miia (utvrena elektromiografski) REM spavanje: spori EEG visoke amplitude sa bihejvioralnim mirovanjem (smanjena EMG aktivnost posturalnih miia) REM: paradoksalno, brza EEG aktivnost sa komletnom atonijom posturalnih miia

3. Konsolidacija memorije 4. Termoregulacija 5. .................?

Potrebe za snom se menjaju tokom ivota

Novoroene/dojene
0 - 2 meseca: 2 - 12 meseci: 12 m - 18 m: 18 m - 3 godine: 3 - 5 godina 5 - 12 godina: U proseku: U proseku: 10.5-18 sati 14-15 sati 13-15 sati 12-14 sati 11-13 sati 10-11 sati 9.25 sati 7-8/(6 -7) sati

BEZ DODATNOG RIZIKA AKO SE SPAVA 5 ILI 6 SATI

8 SATI SNA POVEZANO SA IZVESNIM POVEANJEM MORTALITETA

1.5 1.4 1.3 1.2 1.1 1 0.9 50 40 30 20 10 0

HAZARD

Deca

Adolescenti Odrasli/starije osobe

PERCENT

Cancer Prevention Study II: 1,1 milion osoba 30102 godine, u periodu 19821988: najbolje preivljavanje sa 7 sati spavanja Kripke et al., Arch. Gen. Psychiatry 2002;59:131-136

9 >10

HOURS of SLEEP

Cirkadijalni sat je lociran u suprahijazmanom jedru (SCN) prednjeg hipotalamusa

SCN Epifiza
Sekretuje melatonin za vreme mraka/ indirektna povratna sprega za suprahijazmatiko jedro Visok nivo se postie pre uspavljivanja Niski nivoi u toku dana

Sanjeregulisaninterakcijomhoemostatskog i cirkadijalnog procesa Homeostatski proces

S

Ciklus svetlo-tama Retina

10

15

20

25

30

35

40/0

10

Vreme budnosti

Vreme spavanja

Cirkadijalni proces
C

Vidljivi ritmovi/ponaanje

13

18

23

14

19

24

Doba dana

Polisomnografija
EEG EOG EMG podbratka EMG prednji tibijalni EKG Pulsni oksimetar Respiratorni pojasevi Vazduni putevi

Budnost Stadijum 1 Stadijum 2 Stadijum 3 Stadijum 4

Budnost REM Stadijum 1 Stadijum 2 Stadijum 3 Stadijum 4

REM EEG mii vrata oko pokreti

twitch

2400

0100

0200

0300

0400

0500

0600

0700

Dissomnije
Insomnija Narkolepsija Apneja u snu Periodini pokreti ekstremiteta Sindrom nemirnih nogu

Etiologija insomnije
Insomnija Primarna insomnija
Insomnija koja nije rezultat nekog drugog stanja -Poremeaj preterane pobuenosti

Sekundarna insomnija
Insomnija kao rezultat: Psihijatrijskog: depresija, anksioznost Medicinskog stanja: bol, KV, neuroloko ili GI oboljenje Zloupotrebe psihoaktivnih supstanci Drugog primarnog poremeaja spavanja Poremeaji pokreta povezani sa spavanjem Apneja Narkolepsija Poremeaji cirkadijalnog ritma

Nesanica moe da bude:

Insomnija nastupasna Blaga

Insomnija

Insomnija odravanjasna

albe na ne-okrepljujui san tokom veine noi Povezana sa minimalnim oteenjem socijalnog ili profesionalnog funkcionisanja

Umerena Preranojutarnjebuenje Neokrepljujui san

albe na poremeen san svake noi Blago do umereno oteenje socijalnog ili profesionalnog funkcionisanja

Teka
albe na poremeen san svake noi Teka disfunkcija u toku dana

Prolazna insomnija simptomi su prisutni krae od nedelju dana Kratkotrajna insomnija simptomi tokom 1-4 nedelje Hronina insomnija simptomi su prisutni due od mesec dana

POSLEDICE INSOMNIJE
Pogoranje psihijatrijskih stanja Produenje medicinskih stanja Smanjen kvalitet ivota Poveano odsustvovanje s posla Povean rizik od akcidenata Vii trokovi zdravstvene zatite Kognitivna oteenja
Benca RM.JClin Psychiatry.2001;62(suppl10):3338

Farmakoterapija
Postoji trend blagog smanjivanja primene hipnotika, sa poveanom primenom nehipnotika, kao to su trazodon ili kvetiapin S druge strane, postoji konstantan podsticaj za samo-medikaciju alkoholom ili sedirajuim antihistaminicima

BENZODIAZEPINI i Z- HIPNOTICI:
Suprimiraju stadijume 3, 4 i REM spavanje Poveavaju vreme provedeno u stadijumu 2 Smanjuju latenciju uspavljivanja i nona buenja
Lek flurazepam alprazolam klorazepat diazepam klonazepam zolpidem zolpidem ER zaleplon eszopiklon t1/2 (h) 50 h 12 h 50 h 50 h 2-3 h 1-2 h 6h 25 h 2.8 h

Trendovi u propisivanju hipnotika u optoj praksi u Engleskoj

NHSBSA, November 2008
3,000,000 2,500,000

ta se moe oekivati kod 100 ljudi starijih od 60 godina koji uzimaju sedativne hipnotike due od nedelju dana?
Adaptirano iz: Glass J, et al. BMJ 2005;331:116975

2,000,000

Ovih 7 ljudi spava bolje, to znai da imaju dodatnih 25 min (ili vie) sna svakog dana! Dodatno, oni se bude jedanput ree u toku 2 noi

Kod 76 osoba tablete ne ine NITA, dobro ili loe

Items

1,500,000

1,000,000

500,000

0 Jun-03 Sep-03 Dec-03 Mar-04 Jun-04 Sep-04 Dec-04 Mar-05 Jun-05 Sep-05 Dec-05 Mar-06 Jun-06 Sep-06 Dec-06 Mar-07 Jun-07 Sep-07 Dec-07 Mar-08 Jun-08 Quarter to

Ovih 17 osoba ima neeljene efekte. Kod jednog, efekat je ozbiljan, kao pad ili udes

Temazepam

Zopiclone

Nitrazepam

Zolpidem

Lormetazepam

Others

Primarna insomnija vs. placebo kod ljudi starijih od 60 godina

CopyrightNHSBSA2008

Frakture kuka i benzodiazepini

Wagner AK, et al. Arch Intern Med 2004;164:156772

Saobraajni udesi i benzodiazepini

(Hemmelgarn B, et al. Benzodiazepine use and the risk of motor vehicle crash in the elderly. JAMA 1997;278:27-31)

Relativni rizik javljanja frakture pri primeni BZD* vs. kontrolna kohorta (194,071 osoba, u periodu 1988-90): Izloenost benzodiazepinu: 1.24 (95% interval poverenja 1.06 - 1.44) BZD sa dugim t1/2: 1.13 (0.82 - 1.55) NS BZD sa dugim t1/2, visoke potentnosti: 1.27 (1.01 - 1.59) BZD sa dugim t1/2, niske potentnosti: 1.22 (0.89 - 1.67) NS >1 tip BZD: 1.53 (0.92 - 2.53) NS Novo-uvedeni BZD <16 dana: 2.05 (1.28 - 3.28) Novo-uvedeni BZD 1630 dana: 1.88 (1.15 - 3.07) Kontinuirana primena BZD: 1.18 (1.03 - 1.35) Zakljuak autora: ini se da postoji povezanost izmeu uestalosti fraktura kuka i primene benzodiazepina * Nije uzimana u razmatranje dozna zavisnost efekta

Rizici od saobraajnih udesa u Quebecu 1990-1993 Benzodiazepini sa t1/2 kraim od 24 h (alprazolam, bromazepam, lorazepam, oksazepam, temazepam i triazolam): RR 0.96 (95%CI 0.88 to 1.05) Benzodiazepini sa t1/2 duim od 24 h (klonazepam, diazepam, klorazepat, hlordiazepoksid, flurazepam i nitrazepam): RR 1.28 (95%CI 1.12 do 1.45), posebno visok rizik u prvoj nedelji

Ekscesivna dnevna pospanost

Nije poremeaj, ve simptom 10-20% osoba starijih od 65 godina Uzroci: Abnormalnosti CNSa-a, npr. narkolepsija Deficijencija nonog sna, npr. apneja u snu Cirkadijalni disbalans, npr. jet lag Neeljena dejstva lekova/sredstava za uivanje, ih

Narkolepsija
Povezanost sa deficijencijom hipokretina (oreksin) etiri karakteristike: Dnevna pospanost, esto sa naglim nastupom sna napadi sna Katapleksija: iznenadni gubitak tonusa pod uticajem emocija Hipnagogne/hipnopompne halucinacije Fragmentisan noni san Terapija: centralni stimulansi kao to su modafinil i metilfenidat Natrijum oksibat (natrijumova so -hidroksibuterne kiseline, GHB, supstance sa znaajnim potencijalom zloupotrebe zbog psihotropnih dejstava), koji smanjuje uestalost napada katapleksije i poboljava dnevnu budnost
31

Opstruktivnaapnejausnu
EEG Mesta opstrukcije tokom apneje u snu
Jezik

Sakontinuiranim pozitivnim pritiskom vazduha

EKG KP

Jezik

Abd Grudniko Protok vazduha 100 75 Saturacija kiseonika 20s Vreme (minuti)

Laringofarinks

POREMEAJI POKRETA POVEZANI SA SPAVANJEM

Periodini pokreti nogu se javljaju specifino tokom sna, mogu da budu razliitog intenziteta, od blagih kontrakcija stopala do impresivnog mlataranja nogama i rukama, i otkrivaju se polisomnografijom.

Parasomnije: abnormalna ponaanja ili

SNN
PPN

fizioloki dogaaji povezani sa spavanjem

Noni teror Somnambulizam None more Poremeaj ponaanja u REM spavanju

Sindrom nemirnih nogu se obino javlja u toku uspavljivanja, kada oteava nastup sna. Polisomnografija nije potrebna, i dijagnoza se postavlja na osnovu klinikog nalaza. Lekovi prvog izbora kod oba stanja su levodopa-karbidopa i noviji agonisti dopaminskih receptora (pergolid, pramipeksol, ropinirol), dok primena opioda i benzodiazepina predstavlja drugu liniju terapije

Noni teror

POREMEAJ PONAANJA U REM SPAVANJU

Kod ovih pacijenata izostaje normalna atonija u REM snu, i oni poinju da odigravaju svoje snove, sa razliitim pokretima i aktivnostima, koje u izuzetnim sluajevima mogu da ugroze pacijenta ili partnera u postelji Ovaj poremeaj spavanja ima perzistirajui i progresivni tok koji zahteva terapiju, a na neurodegenerativnu prirodu patolokog supstrata moe da ukae injenica da ovi simptomi esto po nekoliko godina prethode dijagnozi Parkinsonove bolesti U empirijskoj terapiji se moe pribei primeni klonazepama, levodope-karbidope, ili novijih agonista receptora za dopamin

UENJE I PAMENJE
Uenje je relativno permanentna promena sposobnosti ispoljavanja nekog oblika ponaanja (znanja) kao rezultat iskustva Najjednostavnija situacija:
Doivite neto (ili vie tehniki reeno, prezentovan je stimulus) ta se deava?

Zavisi od prolosti

Izloenost stimulusu

Orijentirajui odgovor

Dva tipa asocijativnog uenja

Klasino kondicioniranje (uslovljavanje) Proces uenja u kome prethodno neutralni stimulus postaje povezan sa drugim stimulusom sa biolokim znaajem Operantno uslovljavanje (Instrumentalno kondicioniranje) Proces kojim se organizam ui da promeni-prilagodi ponaanje u svrhu dobijanja nekog stimulusa (pozitivno potkrepljivanje - sistem nagrade) ili izbegavanja nekog stimulusa (negativno potkrepljivanje sistem kazne)

U zavisnosti od situacije, javlja se:

Senzitizacija Habituacija: adaptivni odgovor (primer: buka u kui) kao najjednostavnija forma uenja

Pavljovljevo klasino kondicioniranje

Pre kondicioniranja Kondicioniranje

PAMENJE = MEMORIJA
Nakon kondicioniranja
Memorijski procesi se dele u tri faze, sticanje (eng. acquisition), konsolidaciju (eng. consolidation) i pozivanje (eng. retrieval, recall) Sticanje odnosno uenje i konsolidacija su faze formiranja memorije, i veoma su podlone modulatornim uticajima Eksperimentalno, veoma je teko razdvojiti pojedine faze memorije, s obzirom na to da, zavisno od vremenskog toka manipulacije, dve ili sve tri faze mogu da budu pod uticajem ispitivanog tretmana U animalnim eksperimentalnim modelima uenje i pamenje se ne mogu eksplicitno meriti, ve se o promenama ovih kognitivnih funkcija samo mogu izvoditi zakljuci na osnovu promena ponaanja

Stadijumi memorije

ta je radna memorija?
Memorija koja traje samo nekoliko sekundi ukoliko se ne izvri ponavljanje (eng. rehearsal)

eksterni stimulus

Senzorni putevi

Radna konsolidacija Kratkotrajna memorija pozivanje zaboravljanje

LTM

npr. gledanje telefonskog broja

Ova memorija nam omoguuje sprovoenje konverzacije

Moramo nakratko da se prisetimo ta je prethodno reeno da bismo nastavili konverzaciju

association cortex

Sadraji nae neposredne svesnosti

PODELA MEMORIJE PREMA TRAJANJU Radna memorija: Sekunde do minuti Zavisi od panje i izbegavanja drugih stimulusa Zahteva prefrontralni korteks Sekunde Sati Kratkotrajna memorija Minuti do sati Zahteva motivaciju i panju Oteena u stanjima konfuzije Zahteva obradu da bi se uskladitila kao dugotrajna memorija Zahteva strukture temporalnog renja Ukljuuje sinaptike promene Dugotrajna memorija Dani nedelje godine Difuzne kortikalne strukture Nije izgubljena kod oteenja hipokapmusa Godine

Tipovi memorije
Deklarativna memorija Uenje, skladitenje i pozivanje informacija za injenice, koncepte i dogaaje Semantika Imena Znaenje rei Nazivi kranijalnih nerava Epizodina Va prethodni roendan ta ste jeli za doruak Ne-deklarativna memorija Uenje, skladitenje i pozivanje vetina i emocionalnih reakcija Proceduralna navike i vetine
Aktivnost bazalnih ganglija, delova korteksa, cerebeluma

Emocionalna zahteva amigdalu Strah od zmija Reakcija na omiljenu pesmu

Vonja bicikla Sviranje gitare

Oteenje memorije
Bilateralna destrukcija temporalnog renja dovodi do anterogradne amnezije: nesposobnosti formiranja novih memorija Klasini sluaj H.M.
1950 hirurgija u cilju kontrole epilepsije Bilateralno uklanjanje delova temporalnog renja ukljuujui hipokampus Nije mogao da pamti NOVA imena, dogaaje ... (deklarativna memorija) Mogao je da ui nove vetine (intaktna nedeklarativna memorija)

Dve karakteristike amnezije H.M.

Specifina tj. druge kognitivne funkcije nisu bile oteene
Ouvana sposobnost rezonovanja i kratkotrajna memorija Sposobnost itanja i voenja inteligentne konverzacije 5 minuta kasnije, nije mogao da se seti bilo ega to je reeno ili to je proitao

Globalna
problemi sa informacijama prezentovanim u svim senzornim modalitetima (vidni, sluni)

Amnezija kod H.M.

Nesposobnost formiranja nove memorije H.M. je mogao da ui neke vetine, ali nije pamtio da ih je uio
Zakljuak: Oteenje mozga H.M. moralo je ukljuiti strukture neophodne za konsolidaciju, ..ali ne i za kratkotrajnu i stariju dugotrajnu memoriju

Temporalni reanj

Ukljuuje:
hipokampus amigdaloidni kompleks
Temporalni reanj Amigdaloidni kompleksi

Hipokampus

MEMORIJSKI ZADATAK
Memorijski zadatak se sastoji od procedure kojoj se eksperimentalna ivotinja ponavljano izlae tretman koji se ispituje moe da se primeni pre ili neposredno posle prvog, akvizicionog izlaganja zadatku, ili neposredno pre testiranja u retencionoj sesiji. U sluaju primene tretmana pre trening sesije, ne mogu da se izbegnu efekti na druge procese (panja, motivacija, motorna aktivnost) koji indirektno utiu na uenje i retenciju zadatka

Pasivno (inhibitorno) izbegavanje averzivne drai

Hebb-ovo uenje
"when an axon of cell A ... excite a cell B and repeatedly or persistently takes part in firing it, some growth process or metabolic change takes place in one or both cells such that A's efficiency, as one of the cells firing B, is increased" (Hebb, 1949): Cells that fire together, wire together

Hebb-ovo uenje
A
Presinaptiki neuron Akson Sinaptika pukotina Dendrit Postsinaptiki neuron Hebb-ovo uenje

Generalni eksperimentalni dizajn LTP

Zapis monosinaptikog EPSP

Fosforilacija proteina

Nefosforilisan

Fosforilisan

Fosforilacija na reziudama serina 831 i 845 AMPA R poveava sprovodljivost, ali razliitim mehanizmima

LTP
velika/korelisana aktivnost

LTD
niska/nekorelisana aktivnost

visok kalcijum Magija

umeren kalcijum Magija

Mehanizam (relativno) permanentnih promena transmisije u sklopu LTP DEO odgovora su retrogradni glasnici
Poveanje koncentracije Ca aktivira protein kinaze, fosfolipaze A2 i NAPE-PLD i NOS koji zajedno deluju kao pojaivai transmisije preko AMPA receptora Tokom indukcione faze LTP, fosforilacija AMPA R poveava osetljivost na Glu Tokom faze odravanja, povean je broj AMPA receptora na postsinaptikoj membrani, i stvaraju se retrogradni glasnici Arahidonska kiselina i NO deluju kao stimulatori presinaptikih terminala koji oslobaaju ekscitatorni transmiter glutamat, a anandamid poveava transmisiju tako to inhibie teminale GABA-ergikog neurona koji suprimira aktivnost glutamatergikog neurona

fosforilacija

defosforilacija

poveana sprovodljivost

povean broj AMPAR

smanjena sprovodljivost

smanjen broj AMPAR

Pretpostavljeni osnov sinaptike plastinosti

0.1 .08
+/I peak ( M / ms)

.06

LTP LTD

.04

.02

-50

50 100 t (ms)

150

200

LTD

LTP

LTD

Teorija: Izquierdo i sar.

Signalizacija u konsolidaciji memorije TF sinapsa NT R

Koji molekuli se povezuju sa dugotrajnom potencijacijom?

Sanes JR, Lichtman JW. Nature Neuroscience 2, 597 - 604 (1999)

Sinaptiki signali

Balans kinaze-fosfataze

citoplazma TF nukleus
Neposredni rani geni Efektorni geni: proteini citoskeleta, Adhezioni molekuli, receptori, NT, neurotrofini Konstitutivni transkripcioni faktori (TF) Aktivatori i represori

Potencijalni promnezijski lekovi

Primena: Alchajmerova bolest, senilna demencija, stanja posle modanog udara, Vernike-Korsakovljev sindrom Pozitivni modulatori AMPA receptora ampakini: piracetam (registrovan, ali sa indikacijom: mioklonus koritkalnog porekla, bez obzira na etiologiju, u kombinaciji sa drugim lekovima); aniracetam Inhibitori acetilholinesteraze: takrin, donepezil, rivastigmin, galantamin Memantin: voltano-zavisni, nekompetitivni antagonist NMDA receptora; modulie efekte patoloki tonino povienih koncentracija glutamata, koji mogu da dovedu do disfunkcije neurona Negativni modulatori BDZ mesta vezivanja GABAA receptora selektivni za receptore koji sadre alfa 5 subjedinicu

Neurobiologija emocionalne memorije

McGaugh, Science 487: 249-252 (2000).

PAMENJE I EMOCIONALNA POBUENOST

Kao uobiajen emocionalni fenomen, anksioznost se javlja u odgovoru na razliite stresore i predstavlja mentalno stanje koje izaziva predviena opasnost, stvarna ili potencijalna Karakterie je skup fiziolokih i bihejvioralnih odgovora, koji ukljuuju izbegavanje, panju i pobuenost, koji treba da zatite individuu od opasnosti Emocionalno pobuujua iskustva se bolje pamte Poboljano formiranje memorije kod nativno anksioznih ivotinja izloenih stresnom testu (ali ne i paradigmama sa niim nivoom stresa) Normalni memorijski procesi kod zdravih ljudi ukljuuju umeren nivo anksioznosti Znaaj postizanja odgovarajueg nivoa pobuenosti i/ili blage anksioznosti tokom procesa uenja

Optimalno izvoenje Emocionalna indiferentnost Patoloka anksioznost

Izvoenje

Emocionalna pobuenost

-adrenergiki receptori i pamenje

Presinaptiki Zato mala koliina stresa omoguuje da bolje uimo?

Postsinaptiki Pre LTP

Posle LTP

Vie glutamatnih receptora = vei odgovor

...Sem ako se ne javi aktivacija -adrenergikih elija... Nakon LTP Aktivan tokom formiranja memorije

Vie glutamatnih receptora = vei odgovor Nakon nekoliko sati. Presinaptiki Postsinaptiki LTP opadanje Glu

NE

Stabilizacija LTP PKA

Inhbicija protein fosfataze I

cAMP

Aktivacija beta-adrenergikih receptora pomae memoriju - memorija je bolja kada zadatku posveujemo panju, - zbog visoke emocionalne stimulacije

Efekti kortizola na akviziciju/konsolidaciju emocionalne memorije Protokol

Grupa sa Primena leka kortizolom

Pozivanje

Akvizicija sadraja slika

Nedelju kasnije

Placebo Primena leka grupa

Pozivanje

Kortizol poveava akviziciju/konsolidaciju memorije

Kortizol specifino poveavaja pamenje za pobuujue stimuluse

Buchanan & Lovallo. Psychoneuroendocrinology, 24, 2001

from Buchanan & Lovallo. Psychoneuroendocrinology, 24, 2001

Pacovi trenirani u vodenom lavirintu 24 h kasnije, stres (3 elektrina draenja apica) 30 min pre testa pozivanja otetilo izvoenje prostorne memorije u vodenom lavirintu

Vie doze (1.0 i 3.0 mg/kg kortikosterona izazvale su isti stepen oteenja pozivanja kao i stres Ovi efekti su naeni sa priblino istim nivoom kortikosterona koji se oslobaa prilikom stresa

Zato stres razliito utie na konsolidaciju i pozivanje memorije?

Konstantno konsolidujemo i pozivamo informacije Simplifikacija: Postoje situacije u kojima je uenje o trenutnim okolnostima vanije nego da se misli o ranijim dogaajima Kad se lav nae ispred zebre zebra se ne fokusira na prolost, ve na sadanjost

Zajedniki neuralni mehanizmi efekta stresa na konsolidaciju i pozivanje

Zajedniki finalni mehanizma poveanja memorije u uslovima primene glukokortikoida ili stresa jeste oslobaanje noradrenalina u bazolateralnoj amigdali Da li ovaj mehanizma dovodi do negativnih efekata na pozivanje i pozitivnih efekata na konsolidaciju?

Glukokortikoidi poveavaju konsolidaciju memorije, a efekat blokiraju antagonisti beta adrenergikih receptora

GC-indikovan deficit pozivanja memorije blokiran je u uslovima direktne primene antagonista beta adrenergikih receptora u BLA

Quirarte, Roozendaal & McGaugh 1997

Roozendaal et al., 2004

Intregracija efekata stresa na konsolidaciju i pozivanje memorije

Kada nije pod stresom, mozak je u stanju koje favorizuje pozivanje memorije (spor, kontrolisani proces) Tokom stresa, glukokortikoidi aktiviraju BLA, i prebacuju mozak u stanje prijemivosti za konsolidaciju (favorizuje se brzo uenje o stresnom dogaaju) Sugerie se dinamina povezanost BLA, hipokampusa i prefrontalnog korteksa