See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.

net/publication/312172702

Patogenez: Hücresel Köken, Moleküler Biyoloji, Güncel Araştırmalarda

Gelinen Nokta

Article · January 2017

CITATIONS READS

0 184

3 authors, including:

Çığır Biray Avcı Yavuz Dodurga

Ege University Pamukkale University
174 PUBLICATIONS   735 CITATIONS    87 PUBLICATIONS   533 CITATIONS   

SEE PROFILE SEE PROFILE

Some of the authors of this publication are also working on these related projects:

Avian pathology View project

Eremurus spectabilis, Rich Source of Isoorientin: Isolation, Quantification and Anti-Cancer Activity on SH-SY5Y Neuroblastoma Cells View project

All content following this page was uploaded by Yavuz Dodurga on 19 January 2017.

The user has requested enhancement of the downloaded file.

 DERLEME

Patogenez: Hücresel Köken, Moleküler Biyoloji,

Güncel Araştırmalarda Gelinen Nokta

Çığır Biray AVCI,a ÖZET Aynı histolojik görüntülü düşük dereceli astrositomlar (AG2) çoğunlukla değişik klinik dav-
Yavuz DODURGA,b ranışlar sergilemektedir. Son zamanlarda, çeşitli prognozlu ve tedavi yanıtlı moleküler alt-tipler ta-
nımlanmıştır. Bu gerekçe, güvenilir prognostik belirteçlerin ve terapötik hedeflerin araştırılmasında
Nezih OKTARc moleküler genetik temele daha derin araştırmaya zorunlu olduğumuzun nedenidir. Beyin tümör bi-
yolojisinin daha iyi anlaşılması, tedavi geliştirmenin yolunu ortaya çıkarmak ve beyin tümörlü has-
a
Tıbbi Biyoloji AD, taların yeterli yaşam kalitesini devam ettirmesi için gereklidir.
c
Beyin ve Sinir Cerrahi AD,
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Anahtar Kelimeler: Astrositom; etiyoloji; moleküler biyoloji; IDH1 protein, insan;
İzmir izositrat dehidrogenaz 2, insan; ATRX protein, insan;
b
Tıbbi Biyoloji AD, MIRN10 mikroRNA, insan; Astrositom derece 2; patogenez
Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Denizli ABSTRACT Low grade astrocytomas (AG2) with similar histological appearances have mostly dis-
played several clinical behaviors. In recent years,molecular sub-types that evoked various prog-
Yazışma Adresi/Correspondence: notic and treatment responses have been identified. This justification seems to be the reason why
Nezih OKTAR we have to carry out more serious research on more reliable prognostic markers and therapeutic tar-
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, gets particularly on the basis of molecular genetics.To understand the biology of the brain tumors
Beyin ve Sinir Cerrahisi AD, better is a requirement for improving the means of treatment of the patients with brain tumors and
İzmir, TÜRKİYE making them maintain their quality of life
nezih.oktar@ege.edu.tr
Key Words: Astrocytoma; etiology; Molecular Biology; IDH1 protein, human;
isocitrate dehydrogenase 2, human; ATRX protein, human;
MIRN10 microRNA, human; Astrocytoma grade 2; pathogenesis

Turkiye Klinikleri J Neurosurg-Special Topics 2016;6(3):11-6

Copyright © 2016 by Türkiye Klinikleri
ücreler, iki tip gen tarafından -onkogen ve tümör baskılayıcı genler- nor-
mal hücre döngüsünden (proliferasyon, farklılaşma, hücre ölümü) anor-
mal olarak saparlar. Bu genler genetik lezyonların birikmesine neden
olarak onkogenezi harekete geçirirler. Onkogenez başladığında, hücreler apoptoz-
dan kaçarlar ve böylece kendilerini daha fazla çoğaltırlar. Bu genlerdeki en yaygın
genetik değişim formları genetik materyalin amplifikasyonu ve mutasyon meydana
gelmesidir. Bir aleldeki mutasyon onkogen fonksiyonunu eksprese etmede yeterli
ise, bu durum dominanttır.
Diğer taraftan, tümör baskılayıcı genler ve onların protein ürünleri hücre bü-
yümesinin inhibisyonuna neden olur. Bu genlerdeki en yaygın genetik değişimler
delesyonlar (genetik materyalin kaybı) veya inaktive edici (inhibitör edici) mutas-
yonlardır. Tümör baskılayıcı genlerin mutant formları resesiftir. Her iki aleldeki
mutasyonlar tümör baskılayıcı genlerin fonksiyonunu engellemesi için gereklidir.

Turkiye Klinikleri J Neurosurg-Special Topics 2016;6(3)

11
Çığır Biray AVCI ve ark. PATOGENEZ: HÜCRESEL KÖKEN, MOLEKÜLER BİYOLOJİ, GÜNCEL ARAŞTIRMALARDA GELİNEN NOKTA
Beyin metastazları intrakraniyal lokalizasyondaki
en sık tümörlerdir. Yetişkinlerdeki en yaygın malign pri-
mer beyin tümörleri gliomlar ve primer santral sinir sis-
temi (SSS) lenfomalarıdır, en sık benign tümörler ise
meningiomlar ve hipofiz adenomlarıdır.1
Artan anoplaziye ve Dünya Sağlık Örgütü’nün sı-
nıflandırmasına göre, astrositom tipleri şu şekildedir. Pi-
lositik astrositom (derece I), diffüz astrositom (derece II),
anaplastik astrositom (derece III), ve glioblastom (derece
IV).2 Düşük dereceli astrositom daha yüksek dereceye
doğru ilerler ve sekonder glioblastom oluşumunu yöne-
tir. Yüksek dereceli astrositomlar derece III ve derece IV
tür.3
Diffüz astrositomlar astrosit orijinlidirler ve pilosi-
tik astrositomuın farklı davranışları vardır ve sınırları çi-
zilmiştir. Bunun dışında kalan astrositomlar sınırsızdır.
Astrositomlar sistem içerisinde hızlıca yayılırlar ve me-
ningeal tabakaların duplikasyonu arasında serobrospinal
sıvıya ve damarlara sızarlar.
Tümör baskılayıcı genlerdeki mutasyonlar fonksi-
yon kaybına ve onkogenezde gözlenen onkogen aşırı ifa-
desine neden olur. En sıklıkla değişikliğe uğrayan genler:
TP53, MDM2, CDKN1A, CDKN1B, CDKN2A,
CDKN2Bp14ARF, CDK4, CDK6, RB1 (retinoblastoma
geni) ve diğerleridir.
TP53 geni 17p13,1’de lokalizedir. Bu genin ürünü
tümör baskılayıcı protein p53’dür. TP53 kritik bir tümör
baskılayıcı gendir, stresi takiben proliferasyonu ve hücre
büyümesini kısıtlar. Bu proteinin, hücre döngüsü dur-
durulması, DNA hasarına karşı hücre cevabı, apoptozu,
senesensi, otofajiyi, hücre farklılaşması ve neovaskülari-
zasyon ve hücre ölümünü indükleme yeteneği olduğu
bilinmektedir.4 P53’ün tümör baskılayıcı gen olarak
önemli role sahip olmasından dolayı, TP53 insan kanser
hücrelerinde en sık mutasyona uğrayan genlerden biri-
sidir.5 Yetişkin anaplastik astrositom, yaygın TP53 mu-
tasyonuna sahip olduğu gösterilen tümörlerden ilkidir.5,6
TP53’ün fonksiyon bozukluğu p14ARF yolağını bozar,
apoptoz süreci ertelenir ve daha ileri genomik düzensiz-
lik teşvik edilir.7 En yaygın değişim pozisyonları kodon
175, 248 ve 273’dür, bu değişimler p53’ün DNA-bağ-
lanma alanındaki meydana gelen tüm yüksek insidans-
taki değişimlere büyük ölçüde katkıda bulunur. Kodon
72’deki polimorfizmler insan kanserlerine hassasiyetle
ilişkilidir.TP53 Arg72Pro polimorfizmleri ile beyin tü-
mörlerinden özellikle yüksek-derece astrositromlara du-
yarlılık arasında muhtemel bir ilişki bulunmuştur.8 Başka
bir çalışma bu ilişkiyi doğrulamayı başaramamıştır.9 Kro-
mozom 17p’deki bir alelin kaybı ve TP53’deki mutasyon,
Turkiye Klinikleri J Neurosurg-Special Topics 2016;6(3)
12
tüm astrositromların 1/3’ünde meydana gelmektedir,
fakat TP53 mutasyonu astrositrom derece-II’nin mey-
dana gelmesinde en önemlisidir.10,11 Ayrıca astrositrom-
ların ikincil glioblastomlara ilerlemesinde de rol oynar,
fakat aksine primer glioblastomlarda ve pilositik derece
I astrositromlarda 10 nisbeten nadirdir (cca %10).12,13 Bu
gerçek glioblastom oluşumuna - primer ve sekonder gli-
oblastoma neden olan iki genetik yolağı tespit etmeye
yardım etmektedir.10,13 Protein p53’ün prognostik bir be-
lirteç olduğu gösterilmiştir (Levidou ve ark. 2010). Son
zamanlarda, kök hücrelerde pluripotensinin baskılan-
masını ve kendi kendini yineleme özelliğinin inhibisyo-
nunu içeren p53’ün yeni fonksiyonları bulunmuştur.14
MDM2 (murinedouble minute-2) kromozom
12q14,3-q15’de lokalize bir onkogendir. Bu genin pro-
tein ürünü E3 protein ligazdır, p53’ü negatif olarak re-
güle eder ve hücre döngüsü durdurulmasını veya
apoptozu baskılar ve ayrıca hücre sağkalımını ve büyü-
mesini teşvik eder.15 MDM2 proteini, p53’ün transkrip-
siyonel aktivitesini baskılar ve proteozomal parçalanma
için p53 ü hedefler.16 MDM2’nin amplifikasyonu ve aşırı
ekspresyonu, hücre döngüsünde p53’ün etki gösterme-
sini engeller. Bu genin amplifikasyonu, TP53 mutasyo-
nuna sahip olmayan glioblastomların %10’unda
bulunmaktadır.10 MDM2’nin aşırı ekspresyonu gliom tü-
morogenezinde önemli bir role sahiptir, fakat gliom
progresyonuyla ilişkili görünmemektedir (Wang ve ark
2011). MDM2, vahşi-tip p53’lü birçok malignanside,
erken kanser gelişiminde p53 yolağını engellemek için
alternatif bir mekanizma olarak yüksek oranda eksprese
edilmektedir.10,17
CDKN1A geni kromozom 6p’de lokalizedir. Bu
genin ürünü, transkripsiyonu p53 proteininin seviyesi
ile düzenlenen p21 proteinidir. p21 proteini, kinaz inhi-
bitör protein (KIP) ailesi üyelerinden bir tanesidir. Bu
protein, siklin E/CDK2 (siklin bağımlı kinaz) ve siklin
A/CDK2 komplekslerinin fonksiyonunda negatif bir et-
kiye sahiptir ve siklin D/CDK komplekslerini aktive
eder. Bu protein, farklı CDK komplekslerine bağlanmayı
düzenleyerek hücre proliferasyonunu kontrol etmede
büyük bir etkiye sahiptir.18 TP53 aracılı hücre döngüsü
durdurulması ve apoptoza neden olan tüm dış kaynaklı
etkiler p21 proteininin transkripsiyonunu indükler. Bu
genin amplifikasyonu tüm glial tümörlerde sıklıkla bu-
lunur.19
CDKN1B geni kromozom 12p13,1-p12’de lokalize-
dir. Bu genin ürünü p27 proteinidir. Bu protein de KIP
ailesinin bir üyesidir ve farklı CDK komplekslerinin
fonksiyonunda zıt etkilere sahiptir. Bu protein, siklin
Çığır Biray AVCI ve ark. PATOGENEZ: HÜCRESEL KÖKEN, MOLEKÜLER BİYOLOJİ, GÜNCEL ARAŞTIRMALARDA GELİNEN NOKTA
E/CDK2 ve siklin A/CDK2 komplekslerinin fonksiyo-
nunu inhibe eder ve siklin D/CDK komplekslerini ak-
tive ettiği görünmektedir.18 P27’nin siklin D/CDK
komplekslerine sıklıkla bağlanması prolifere haldeki
hücrelerde bulunmuştur. Diğer taraftan, G1 fazında bek-
leyen hücrelerde p27 siklin E/CDK2 ile kompleks halde
olduğu bulunmuştur. Hücre döngüsü progresyonu için
önemli rol, p27’nin siklin D/CDK’lar ve siklin E/CDK2
kompleksleri arasındaki yarışmalı bağlanmasına dayan-
dığı görünmektedir. p27’nin yüksek ekspresyonu diffüz
astrositromda (derece II) bulunmaktadır.20
CDKN2A ve CDKN2B genleri kromozom 9p21’de
lokalizedir. Bu genlerin ürünleri CDK (başlıca CDK4 ve
CDK6) inhibitörleri olarak rol alan p16 ve p15 protein-
leridir.21 p16 ve p15 proteinleri, siklin D’ye bağlanarak
RB1 proteininin fosforilasyonunu inhibe eder ve böy-
lece CDK4 ve CDK6 ile etkileşimini önler.1,22
CDKN2A/CDKN2B genlerindeki polimorfizmler tümör
derecesi ve prognozu ile ilişkilendirilememiştir.23
p14ARFgeni de 9p21 lokusunda lokalizedir. Ürünü
olan p14ARF proteini MDM2 tarafından aracılık edilen
p53’ün degredasyonunu inhibe eder. p14ARF’nin yukarı
regülasyonu, sırasıyla p53 yolağının sensitivitesini arttı-
ran ve hücre döngüsü durdurulmasını ve apoptozu in-
dükleyen, p53 seviyesini arttırır (Liu ve ark. 2010).
p14ARF’nin germline mutasyonlarının melanom-astrosit-
rom sendromuna neden olduğu rapor edilmiştir.24
Hem CDK4 geni (kromozom 12q14’de lokalize)
hem de CDK6 geni (7p21-22) ürünleri olan CDK4 ve
CDK6 proteinleri katalitik kinaz aktivitesine sahiptirler.
Siklin D ile kompleks oluştururlar, p15 ve p16 protein-
leri tarafından inhibe edilirler. CDK6, bir onkogendir,
proliferasyon ve tümör dokusunun canlılığı için gerek-
lidir.25 Tüm CDK proteinlerinin aşırı ifadesi p15 ve p16
(CDK’nın inhibitörleri)’nın fonksiyonunu inhibe edebi-
lir.26
Retinoblastom geni (RB1) kromozom 13q14,2’de
lokalizedir. Bu genin ürünü CDK4/CDK6-siklin D kom-
plekslerinin kinaz aktivitelerinin son noktası olan RB1
proteinidir. RB1 proteini hücre döngüsüne geçişi kont-
rol eder, S-fazına geçişte bekçi görevi görür. Bu protein
normal olarak fosforile edilmemiştir ve transkripsiyon
faktör E2F ile ilişkilidir. RB E2F ile susturucu kompleks
olarak davranır ve transkripsiyon faktörlerine bağlan-
mayı kısıtlar. RB1 proteininin fosforilasyonu transkrip-
siyon faktör E2F’nin serbest kalmasına neden olur. Bu
gibi değişmiş konformasyon ilave fosforilasyonları üre-
ten ve ileri E2F bağlanmasını inhibe eden, S-fazı bo-
yunca CDK2’ye erişime izin verir.27 RB/E2F’nin
Turkiye Klinikleri J Neurosurg-Special Topics 2016;6(3)
13
ayrılması hücre döngüsü geçişi için gerekli olan genlerin
transkripsiyonuna izin verir. RB yolağının bozulması
düşük-derece astrositrom için tümör progresyonunda
kritik rol oynar.28 Mutant RB1, CDK4/CDK6’nın ampli-
fikasyonu veya CDKN2A/CDKN2B’nin mutasyonu gibi
aynı etkiye sahiptir, bununla birlikte bu genetik deği-
şimler hiçbir zaman birlikte bulunmazlar. RB1 ekspres-
yonundaki değişimler artan tümör proliferasyonu ve
azalan sağkalımla ilişkilendirilmektedir.29 RB1 düşük-de-
rece (II, III) astrositomlarla glioblastomlardan daha di-
rekt ilişkiye sahip olabilir.29
DCC (Deleted in colorectal cancer gene) kromozom
18q21,3’de lokalizedir ve ürünü DCC proteinidir. Bu
transmembran protein sinir sisteminde yüksek miktar-
larda eksprese edilir. Bu genin ürünü, netrin 1 için re-
septörün bir kısmını oluşturur. Netrinler, nöral gelişim
boyunca direkt hücre ve akson göçünde önemli rol oy-
narlar.30 Bu proteinler fonksiyonları henüz bilinmese de,
yetişkin dokularda da eksprese edilir. DCC apoptozu ve
G2 fazında hücre döngüsü durdurulmasını indükler ve
kendiliğinden hücre göçünü yavaşlatan netrin-1’e ke-
moatraksiyon için de gereklidir.31 Tümörogenezle ilişkili
netrin sinyalinin bozulması hala tam anlaşılmamış ol-
masına rağmen, anti-onkogenik fonksiyon DCC için
önerilmiştir Jarjour ve ark. İmmünohistokimyasal de-
neyler göstermektedir ki DCC ekspresyonu en yüksek-
derece gliomları içeren birçok malignansilerde ve
düşük-derece astrositomlardan glioblastomlara progres-
yon boyunca da azalmaktadır. Bu göstermektedir ki,
DCC ikincil glioblastom oluşumu ile ilişkilidir, fakat pri-
mer glioblastom oluşumu ile ilişkili değildir.31,32
PTEN (fosfataz ve tensin homoloğu), MMAC1 veya
TEP1 olarak da adlandırılan ve kromozom 10q23.3’te lo-
kalize bir tümör baskılayıcı gendir. Bu genin ürünü bir
lipit fosfatazdır ve PI3K (fosfotidilinositol 3 kinaz) sin-
yalini etkisizleştirir. Bundan dolayı da bu yolağın akti-
vasyonun negatif kontrolü olarak işlev görür. Bu gen
astrositomlar da dahil olmak üzere pek çok tümör çeşi-
dinde mutasyonel veya transkripsiyonel olarak inaktive
durumdadır.33 Germinal PTEN mutasyonları Gowden
hastalığı, Bannayan-Zonana sendromu vb. çeşitli otozo-
mal kalıtsal hastalıklarda da görülmüştür. Kromozom 10
monozomisi genellikle glioblastomda görülmekle bir-
likte astrositomda az oranda olsa da görülmektedir.10 İyo-
nize radyasyona maruz kaldıktan sonra, PTEN senesens
ve apoptoz arasında hücrenin kaderini belirlemede kri-
tik rol oynamaktadır.34
PEG3 (Paternal eksprese gen 3) 19. kromozomda
lokalizedir. PEG3 embriyogenez sırasında ve yetişkin
Çığır Biray AVCI ve ark. PATOGENEZ: HÜCRESEL KÖKEN, MOLEKÜLER BİYOLOJİ, GÜNCEL ARAŞTIRMALARDA GELİNEN NOKTA
testis, yumurtalık kas ve beyinde sıklıkla eksprese edi-
len imprinting bir gendir.35 Sonuçlar, anormal PEG3 re-
gulasyonunun bazı gliom oluşumlarını indüklediğini ve
ayrıca tümörogenezlerinde oldukça önemli bir rol oyna-
dığını göstermektedir.
EGF (Epidermal büyüme faktörü), kromozom 4q25
de lokalizedir. EGF, ilgili reseptörüne (EGFR) bağlana-
rak, çeşitli EGFR (Örn: ErbB 1-4) ailesi üyelerinin di-
merizasyonlarını sağlar ve tirozinkinazları aktive ederek
aşağı yolakları indükleyerek hücre çekirdeğinde çeşitli
sinyal moleküllerinin transkripsiyonunu yönetir.36
EGFR (Epidermal büyüme faktörü reseptörü), kro-
mozom 7p12 de lokalizedir. Transmembran bir reseptör
olan EGFR ekstrasellüler ligandlarla (EGF ve TGF-α)
ilişkiyi ve sinyal iletimini sağlar. EGFR amplifikasyonu
astrositomda sıklıkla görülmektedir. EGFR tümör proli-
ferasyonu, metastaz, apoptoz, anjiyogenez ve ilaç diren-
ciyle yakından ilişkilidir.37 EGFR gen mutasyonu kötü
prognoz ve tümör tekrarlanması ile de ilişkilidir.38 EGFR
değişimi tümörogenezde tek başına yeterli olmayabilir
aynı zamanda RB1 proteini değişimide tümör formas-
yonu için gerekli olabilmektedir.
PDGF (trombosit kökenli büyüme faktörü), dört tip
polipeptit içeren beş tip dimerden oluşmaktadır. Bu dört
tip polipeptidin her biri A,B,C,D olarak adlandırılan
farklı genler tarafından kodlanır. PDGFA kromozom
7p22, PDGFB 22q13,1, PDGFC 4q32, ve PDGFD ise 8q11
de lokalizedir. İki reseptörü bulunmaktadır. Bunlardan
PDGFR-α 4q11-q13, PDGFR-β ise 5q31-q32 de lokali-
zedir. Astrositomda ve medulloblastomda PDGF ve
PDGFR aşırı ifadeleri gözlemlenmektedir. Amplifikas-
yonlar ise daha az sıklıkla gözlenir.12 17p delesyonu
PDGFR-α aşırı ekspresyonu ile bağlantılıdır.
GST (Glutatyon S transferaz) Geni: GSTP1(11q13),
GSTT1 (22q11,23) ve GST01 (10q25,1) lokalizedir.
GSTlar faz II biotransformasyon enzimleridir ve karsi-
nogenezde rol alan çeşitli ekzojen ajanların detoksifi-
kasyonunda rol alırlar.
GSTler enzimatik ve non-enzimatik fonksiyonları
nedeniyle hücre proliferasyonu, senesens, apoptoz, on-
kogenez, tümörprogresyonu, ilaç dirençliliği gibi bir çok
hücresel proseste rol oynarlar.39 Bu genlerdeki genetik
varyasyonlarının tanımlanması karsinogeneze cevapta
önemli olabilir. Polimorfizmler enzim aktiviteleri ve
hasta sağ kalımı ile ilişkilidir.Yakın zamanda yapılan ça-
lışmada beyin tümörü insidansı ile GSTMI nullgenotipi
arasında ilişki tespit edilmişken, GSTT1 veya GSTTP1
arasında ilişki tespit edilememiştir.40 Yapılan diğer bir
Turkiye Klinikleri J Neurosurg-Special Topics 2016;6(3)
14
çalışmada GSTI ve ilişkili enzimlerin polimorfizmi ve
beyin tümörü riski arasında herhangi bir ilişki olmadığı
bulunmuştur.41
IDH1 (Isositratdehidrogenaz geni) kromozom
2q33,3 te IDH2 de 15q26,1 de lokalizedir. IDH ler
(IDH1, IDH2, IDH3) enzimleri sitrik asit döngüsünde rol
alır ve isositratın α-ketoglutarataoksidatifdekarboksilas-
yonunu katalizler. Bu genlerdeki sessiz mutasyonlar ve
baz değişimleri enzimatik aktivitenin azalmasını sağla-
yabilirler.42 Bir çalışmada IDH1 geninin 132. aminoasi-
tinde mutasyonun tespiti ile %70 oranında WHO derece
II, III astrositomlar, oligodendrogliomlar ve sekonder
glioblastomlarda bu durumun olduğu rapor edilmiştir.42
MGMT geni alkil transferaz aktivitesi olan 06 me-
tilguanin DNA metiltransferazı kodlamaktadır. Bu
enzim DNA tamir sisteminde görevlidir ve ilgili ajanla-
rın (ör: temozolamid) metillenme ya da alkillenmesinde
rol oynar. Enzimin aktivitesi promotör tarafından regüle
edilir. Promotör metilasyonu MGMT inaktivasyonu ile
sonuçlanır. MGMT promotör metilasyon durumları mo-
leküler parametreler ve klinikle uygundur ve DNA al-
killeyici kemoterapötiklerin gliomların duyarlılıklarının
tahmininde biyolojik belirteçler olarak kullanılabilir.43,44
Düşük dereceli astrositomlarda miRNA araştırma-
ları
Gliom hücresinin fenotipik olarak yaşamasında, ço-
ğalmasında, farklılaşmasında, anjiogenezde ve kanser
kök hücre oluşumunda kilit rol oynayan mikroRNA‘lar
ufak kodlamayan-RNA parçalarıdır. Gliomlarda invaz-
yon (mir-7, Mir-21, Mir-30e, Mir-486), migrasyon (Mir-
17-92), hücre siklüsü (Mir-10b), radyorezistans (Mir-21,
Mir-181, Mir-221/222), TMZ rezistans (Mir-21, Mir-
125b-2, Mir-195, Mir 221/222, Mir-455), apopitoz (Mir-
10b, Mir-21, Mir-23b, Mir-34a, Mir-125b, Mir-128,
Mir-145, Mir-153, Mir-181, Mir-296), proliferasyon
(Mir-7, Mir-17-92, Mir-21, Mir-125b, Mir-182, Mir-204,
Mir-486), anjiojenez (Mir-30e, Mir-182, Mir-296, Mir-
486) olaylarında rol oynarlar. Gliomlarda miRNA bo-
zukluğunun ortaya konması bu karmaşık patogenezde
bir çok birleştirilemeyen parçaları yerine koymuştur
ancak tanısal ve prognostik hatta tedavi açısından değeri
hedefteki moleküller olarak daha derin çalışmaları ge-
rektirmektedir.45
Yeni tartışma alanları
Glioblastomda olduğu gibi daha düşük dereceli gli-
omlarda da son yıllarda alt-tiplemeler tanımlandı. Bu alt
gruplar nöroblastik, erken progenitör-benzeri ve pre-
GBM olarak belirlendi. Nöroblastik ve erken progenitör-
Çığır Biray AVCI ve ark. PATOGENEZ: HÜCRESEL KÖKEN, MOLEKÜLER BİYOLOJİ, GÜNCEL ARAŞTIRMALARDA GELİNEN NOKTA

benzeri gliomlar IDH1 ve TP53 mutasyonları ve epigenetik sapmalar/anormallikler gliomlarda rastgele

PDGFRA fazlalıklarıyla öne çıktılar. Öte yanda pre-
GBM tipi ise mutant-olmayan (vahşi) tip IDH ve GBM’e
benzer bir gen formasyonu ile örneğin PTEN mutasyon-
ları, PI3K/Akt yolağı ve EGFR artışı özelliği ile ön plana
çıktı.46 Daha sonraları erken progenitör-benzeri alt ti-
pini Nöroblastik alt-tipten ayıran ATRX mutasyonu ta-
nımlandı.47
Derece II ve ve III astrositomlarda ortak olan ana
mutasyonlar IDH1, TP53 ve ATRX olarak belirlendi. So-
nuçta düşük dereceli gliomlar
Tip 1-IDH Mutant Oligodendrogliom
Tip2-IDH Mutant astrositom
ve Tip 3-DH Mutasyonu göstermeyen düşük dere-
celi gliomlar olarak üç alt tipe ayrıldılar.
Tartışmalar “Oligoastrositom” terimi üzerinde yo-
ğunlaştı ve bir Alman araştırıcı grup 43 olguluk mikst
gliom vaka serisinde oligodendroglial komponentte
IDH1 mutasyonu ile 1p/19 kaybını %70 olguda göster-
diler. Astrositik komponent ise IDH1, TP53, ATRX ve
1p/19q kodelesyonunu göstermedi. Böylece bu olguların
pür oligodendrogliom olduğu savını ortaya koydular. As-
trositik komponent olarak belirlenen tümörün reaktif as-
trogliozis olduğunu ileri sürdüler. Gerçek astrositom ve
oligodendrogliom komponeti birlikteliğinin ancak %1
olarak görüleceği savını ileri sürdüler.48
SONUÇ
Tedavi uygulamaları sınırlı seviyede olsa da, son zaman-
larda beyin tümör araştırmalarında daha fazla ilerleme
gözlenmektedir. Birçok sayıda kromozomal, genetik ve
sıklıkta meydana gelmektedir. Bununla birlikte, diag-
nostik, prognostik veya prediktif belirteçler olarak an-
lamlıkları yönünden en yaygın gliom-ilişkili moleküler
bozuklukların klinik verileri belirsizdir.43
Morfolojik olarak ayırt edilemeyen tümörler mole-
küler alt-tiplerine farklılaştırılabilir, böylelikle sonuç
olarak potansiyel tedavi hedeflerini tanımlamak ve prog-
nozunu belirlemek için kullanılabilir.
Beyin tümör tedavi verimliliği, tedavi ajanlarının
kan-beyin bariyerini aşmadaki zayıf yetenekleri tarafın-
dan sınırlı düzeyde kalmaktadır.49 Beyin tümörünün mo-
leküler karakterizasyonunun tanımlanması hedeflenen
moleküler tedavi için olanak verecektir, örneğin EGFR in-
hibitörleri, PDGFR inhibitörleri, farneziltransferaz inhi-
bitör, “mammalian-target of rapamycin”, VEGFR
inhibitörleri ve diğer anjiyogenez inhibitörleri v.b.50 Diğer
ümit verici terapötik metod yaklaşımları gen terapisi ve
immünoterapidir. Bu yaklaşımlar, geliştirilmenin erken
aşamasında bulunmaktadır. Sonuçta, tamamen etkili tera-
piler, tedavi yöntemlerinin kombine kullanılmasıyla or-
taya çıkacaktır.
Aynı histolojik görüntülü düşük dereceli astrositom-
lar çoğunlukla değişik klinik davranışlar sergilemektedir.
Son zamanlarda, çeşitli prognozlu ve tedavi yanıtlı mole-
küler alt-tipler tanımlanmıştır. Bu gerekçe, güvenilir prog-
nostik belirteçlerin ve terapötik hedeflerin
araştırılmasında moleküler genetik temele daha derin araş-
tırmaya zorunlu olduğumuzun nedenidir. Beyin tümör bi-
yolojisinin daha iyi anlaşılması, tedavi geliştirmenin
yolunu ortaya çıkarmak ve beyin tümörlü hastaların ye-
terli yaşam kalitesini devam ettirmesi için gereklidir.

1. Wrensch M, Minn Y, Chew T, Bondy M,
Berger MS. Epidemiology of primary brain tu-
mors: current concepts and review of the lit-
erature. Neuro-oncol 2002;4:278-99.
2. Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee
WK, Burger PC, Jouvet A, et al. The 2007
WHO classification of tumours of the central
nervous system. Acta Neuropathol
2007;114(2):97-109.
3. Ricard D, Idbaih A, Ducray F, Lahutte M, Hoang-
Xuan K, Delattre JY. Primary brain tumors in
adults. Lancet 2012;379(9830):1984-96.
4. Vousden KH, Prives C. Blinded by the light:
the growing complexity of p53. Cell
2009;137:413-31.
KAYNAKLAR
5. Iacob G, Dinca EB. Current data and strategy
in glioblastoma multiforme. J Med Life
2009;2:386-93.
6. Nigro JM, Baker SJ, Preisinger AC, Jessup
JM, Hosteller R, Cleary K, et al. Mutations in
the p53 gene occur in diverse human tumour
types. Nature 1989;342:705-8.
7. Krakstad C, Chekenya M. Survival signalling
and apoptosis resistance in glioblastomas: op-
portunities for targeted therapeutics. Mol Can-
cer 2010;9: 135-49.
8. Parhar P, Ezer R, Shao Y, Allen JC, Miller
DC, Newcomb EW. Possible association of
p53 codon 72 polymorphism with suscepti-
bility to adult and pediatric high-grade astro-
cytomas. Mol Brain Res 2005;137:98-
103.
9. Zhang JN, Yi SH, Zhang XH, Liu XY, Mao
Q, Li SQ, et al. Association of p53 Arg72
Pro and MDM2 SNP309 polymorphisms
with glioma. Genet Mol Res 2012;11:3618-
28.
10. Hede SM, Nazarenko I, Nistér M, Lindström
MS. Novel perspectives on p53 function in
neural stem cells and brain tumors. J Oncol
2011;852970.
11. Wang AL, Liu ZX, Li G, Zhang LW. Expres-
sion and significance of P53 protein and
MDM-2 protein in human gliomas. Chin Med J
(Engl) 2011;124: 2530-3.

Turkiye Klinikleri J Neurosurg-Special Topics 2016;6(3)

15
 Çığır Biray AVCI ve ark. PATOGENEZ: HÜCRESEL KÖKEN, MOLEKÜLER BİYOLOJİ, GÜNCEL ARAŞTIRMALARDA GELİNEN NOKTA
12. Furnari FB, Fenton T, Bachoo RM, Mukasa A,
Stommel JM, Stegh A, et al. Malignant astro-
cytic glioma: genetics, biology, and paths to
treatment. Genes Dev 2007;21:2683-710.
13. Ohgaki H, Kleihues P. Genetic pathways to
primary and secondary glioblastoma. Am J
Pathol 2007;170:1445-53.
14. Zhao T, Xu Y. p53 and stem cells: new devel-
opments and new concerns. Trends in Cell Bi-
ology 2010;20:170-5.
15. Thomasova D, Mulay SR, Bruns H, Anders
HJ. p53 -Independent roles of MDM2 in NF-
κB signaling: ımplications for cancer therapy,
wound healing, and autoimmune diseases.
Neoplasia 2012;14:1097-101.
16. Wade M, Wang YV, Wahl GM. The p53or-
chestra: Mdm2 and Mdmx set the tone.
Trends Cell Biol 2010;20:299-309.
17. Eischen CM, Lozano G. p53 and MDM2: an-
tagonists or partners in crime? Cancer Cell
2009;15:161-2.
18. He G, Kuang J, Huang Z, Koomen J,
Kobayashi R, Khokhar AR, et al. Upregulation
of p27 and its inhibition of CDK2/cyclin E ac-
tivity following DNA damage by a novel plat-
inum agent are dependent on the expression
of p21. Br J Cancer 2006;95:1514-24.
19. Walker C, Baborie A, Crooks D, Wilkins S, Jenk-
inson MD. Biology, genetics and imaging of glial
cell tumours. Br J Radiol 2011;84:90-106.
20. Yue WY, Sai K, Wu QL, Xia YF, Yu SH, Chen
ZP. Long-term molecular changes in WHO
grade II astrocytomas following radiotherapy.
Chin J Cancer 2012;31:159-65.
21. Liu Y, Shete S, Hosking FJ, Robertson LB,
Bondy ML, Houlston RS. New insights into
susceptibility to glioma. Arch Neurol
2010;67:275-8.
22. Shete S, Hosking FJ, Robertson LB. Genome-
wide association study identifies five suscep-
tibility loci forg lioma. Nat Genet
2009;41:899-904.
23. Simon M, Hosking FJ, Marie Y, Gousias K,
Boisselier B, Carpentier C, et al. Genetic risk
profilesidentifydi erentmolecular etiologies for
glioma. Clin Cancer Res 2010;16:5252-9.
24. Randerson-Moor JA, Harland M, Williams S,
Cithbert-Heavens D, Sheridan E, Aveyard J,
et al. A germline deletion of p14ARF but not
CDKN2A in a melanoma-neural system tu-
mour syndrome family. Hum Mol Genet
2001;10: 55-62.
25. Wiedemeyer WR, Dunn IF, Quayle SN, Zhang
J, Chheda MG, Dunn GP,et al. Pattern of
retinoblastoma pathway inactivation dictates
response to CDK4/6 inhibition in GBM. Proc
Natl Acad Sci USA 2010;107:11501-6.
Turkiye Klinikleri J Neurosurg-Special Topics 2016;6(3)
View publication stats
26. Malumbres M, Barbacid M. Cell cycle, CDKs
and cancer: A changing paradigm. Nat Rev
Cancer 2009;9:153-16.
27. Goldho P, Clarke J, Smirnov I, Berger MS,
Prados MD, James CD, et al. Clinical stratifi-
cation of glioblastoma based on alterations in
retinoblastoma tumor suppressor protein
(RB1) and association with the proneural sub-
type. J Neuropathol Exp Neurol 2012;71:83-
9.
28. Chow LM, Endersby R, Zhu X, Rankin S, Qu
C, Zhang J, et al. Cooperativity within and
among Pten, p53, and Rb pathways induces
high-grade astrocytoma in adult brain. Cancer
Cell 2011;19:305-16.
29. Kim CS, Jung S, Jung TY, Jang WY, Sun HS,
Ryu HH. Characterization of invading glioma
cells using molecular analysis of leading-edge
tissue. J Korean Neurosurg Soc 2011;50:157-
65.
30. Rajasekharan S, Kennedy TE. Thenetrin pro-
tein family. Genome Biol 2009;10:239.
31. Jarjour AA, Durko M, Luk TL, Marçal N,
Shekarabi M, Kennedy TE. Autocrine netrin
function inhibits glioma cell motility and pro-
motes focal adhesion formation. PLoS One
2011;6:25408.
32. Richterova R, Jurecekova J, Evinova A, Ko-
larovski B, Benco M, DeRiggo J, et al. Most
frequent molecular and immunohistochemical
markers present in selected types of brain tu-
mors Gen Physiol Biophys 2014;33:259-79.
33. Bleeker FE, Lamba S, Zanon C, van Tilborg
AA, Leenstra S, Troost D, et al. Absence of
AKT1 mutations in glioblastoma. PLoS One
2009;4:5638.
34. Lee JJ, Kim BC, Park MJ, Lee YS, Kim YN,
Lee BL, et al. PTEN status switches cell fate
between premature senescence and apopto-
sis in glioma exposed to ionizing radiation .
Cell Death Dier 2011;18:666-77.
35. Jiang X, Yu Y, Yang HW, Agar NY, Frado L,
Johnson MD. The imprinted gene PEG3 in-
hibits Wnt signaling and regulates glioma
growth. J Biol Chem 2010;285:8472-80.
36. Sjöström S, Anderson U, Liu Y, Brännström T,
Broholm H, Johansen Ch,et al. Genetic varia-
tion in EGF and EGFR and glioblastoma out-
come. Neuro-Oncol 2010;12:815-21.
37. De Luca A, Carotenuto A, Rachiglio A, Gallo
M, Maiello MR, Aldinucci D, et al. The role of
the EGFR signaling in tumor microenviron-
ment. J Cell Physiol 2008;214:559-67.
38. Hu X, Miao W, Zou Y, Zhang W, Zhang Y, Liu
H. Expression of p53, epidermal growth factor
receptor, Ki-67 and O6-methylguanine-DNA
16
methyltransferase in human gliomas. Oncol
Lett 2013;6:130-4.
39. Lo H, Ali-Osman F. Genetic polymorphism
and function of glutatione S-transferases In
tumor drug resistance. Curr Opin Pharmacol
2007;7:367-74.
40. Pinarbasi H, Silig Y, Gurelik M. Genetic poly-
morphisms of GSTs and their association with
primary brain tumor incidence. Cancer Genet
Cytogenet 2005;156:144-9.
41. Okcu MF, Selvan M, Wang LE, Stout L, Erana
R, Airwele G, et al. Glutathione S-transferase
polymorphisms and survival in primary malig-
nant glioma. Clin Cancer Res 2004;10:2618-
25.
42. Yan H, Parsons DW, Jin G, McLendon R,
Rasheed A, Yuan W, et al. IDH1 and IDH2
mutations in gliomas. N Engl J Med
2009;360:765-73.
43. Weller M, Felsberg J, Hartmann C, Berger H,
Steinbach JP, Schramm J, et al. Molecular
predictors of progression-free and overall.
Survival in patients with newly diagnosed
glioblastoma: a prospective translational study
of the German glioma network. J Clin Oncol
2009; 27:5743-50.
44. Von Deimling A, Korshunov A, Hartmann C.
The next generation of glioma biomarkers:
MGMT methylation, BRAF fusions and IDH1
mutations. Brain Pathol 2011;21:74-87.
45. Li M, Li J, Li W, Tang Y, Yuan J. MicroRNA in
human glioma cancers(Basel) 2013;5(4):
1306-31.
46. Gorovets D, Kannan K, Shen R, Kastenhuber
ER, Islamdoust N, Campos C, et al. IDH mu-
tation and neuroglial developmental features
define clinically distinct subclasses of lower
grade diffuse astrocytic glioma. Clin Cancer
Res 2012;18(9):2490-501.
47. Kannan K, Inagaki A, Silber J, Gorovets D,
Zhang J, Kastenhuber ER, et al. Whole-
exome sequencing identifies ATRX mutation
as a key molecular determinant in lower-grade
glioma. Oncotarget 2012;3(10):1194-203.
48. Sahm F, Reuss D, Koelsche C, Capper D,
Schittenhelm J, Heim S, et al. Farewell to
oligoastrocytoma: in situ molecular genetics
favor classification as either oligoden-
droglioma or astrocytoma. Acta Neuropatho-
logica 2014;128(4):551-9.
49. Dai H, Marbach P, Lemaire M, Hayes M,
Elmquist WF. Distribution of STI-571 to the
brain is limited by Pglycoprotein-mediated
eux. J Pharmacol Exp Ther 2003;304:1085-
92.
50. Wen PY, Kesari S. Malignant gliomas. Curr
Neurol Neurosci Rep 2004;4:218-27.