Fakultet veterinarske medicine Univeziteta u Beogradu

Katedra za mikrobiologiju sa imunologijom

Seminarski rad na temu:

Nespecifični faktori odbrane organizma od

virusnih infekcija i imunološki mehanizmi
kod tumora

2020
Sadržaj
1.Uvod.........................................................................................................................................................1
2.Interferoni tipa 1......................................................................................................................................2
3. Imunološki mehanizmi kod tumora.........................................................................................................5
4.Literatura..................................................................................................................................................9
1.Uvod

Početak virusne infekcije obično predstavlja trku između virusa i odbrambenih

mehanizama domaćina, u kojoj virus pokušava da probije barijere odbrane i
započne infekciju, a kasnije i da se širi na druga tkiva.

Inicijalu odbranu od prodora virusa čini integritet telesnih površina, kože i

sluznice. Da bi virus započeo infekciju mora prevazići prepreke poput kisele pH
vrednosti, proteolitičkih enzima, žuči i mukoze. Kada virus uspešno prebrodi prve
mehanizme odbrane i nađe se u organizmu, njegovo prisustvo je okidač za
pokretanje zapaljenske reakcije, sa aktivacijom lokalnih dendritičnih ćelija i
makrofaga i proizvodnjom različitih citokina, hemokina i antimikrobnih peptida
koji čine jedan deo antivirusne odbrane, a i navode ćelije imunkog sistema do
mesta infekcije.

Urođeni imuni sistem važan je za kontrolu početne virusne replikacije i njegovog

širenja po organizmu. Ključni antivirusni efektori su interferon Tipa 1, Tumor
nekrotični faktor alfa, defenzini, Natural killer ćelije, neutrofili i makrofagi. Još
jedna važna uloga urođenog imunskog sistema je i aktivacija mehanizama stečenog
imuniteta.

1
2.Interferoni tipa 1

Interferoni tipa 1 su velika familija struktualno srodnih citokina koji pokreću

urođeni imunski odgovor u prisustvu virusa u organizmu. Aktivacija IFN sistema
najznačajnija je u prvoj fazi odbrane od virusne infekcije. Postoje 3 familije
interferona:

 Tip 1 (mnogobrojni podtipovi IFNalfa i 1 podtip IFNbeta)

 Tip 2 (IFNgama)
 Tip 3 (IFNalfa1, INFalfa2, INFalfa, takođe poznati i kao IL-29, IL-28a i IL-
28b)

INFN tip 1 i tip 3 indukovani su odmah nakon početka virusne infekcije, a

IFNgama proizvode aktivirane T ćelije i NK ćelije.

Sinteza IFN tipa 1 uglavnom počinje u roku od par časova od pojave virusa u
organizmu. Proizvodi se u skoro svakom tipu ćelija organizma, ukoliko su one
inficirane virusom. Takođe postoje i specijalizovane ćelije za proizvodnju IFN,
plazmocitoidne dendritične ćelije, koje bivaju aktvirane i luče INF bez da su same
inficirane virusom. Ovo je značajno jer mnogi virusi mogu ometati sintezu IFN u
inficiranim ćelijama.

Proizvodnja IFN započinje kada ćelija prepozna molekularne komponente

karakteristične za viruse, ali ne i za samu ćeliju. Većina ćelija ima receptore za
prepoznavanje virusne 5-trifosforilizovane ss RNK i ds Rnk i DNK, to su RIG-1
receptori (retinoic acid-inducible gene 1 receptors). Toll-like receptori koji se
mogu nalaziti na membrani ćelije, ili u endozomima ili lizozomima u ćelijama
imunskog sistema i u ćelijama koje nisu deo imunskog sistema ali se nalaze na
mestima na kojima je čest prodor virusa (npr. Epitelne ćelije), koji prepoznaju
virusnu dsRNK, SSRNK i DNK.

Prepoznavanje virusnih molekula dovodi do pokretanja različitih signala duž puta

aktivacije ćelija, koji dovodi do aktivacija faktora transkripcije uključujući i IRF 3
(interferonski regulacioni faktor) i NFkB, koji se translociraju u nukleus i
aktiviraju stvaranje IFN tipa 1 i inlamatornih citokina.

2
 Slika 1: Putevi pomoću kojih INF-1 može biti aktiviran nakon virusne infekcije
(Male, Brostoff i sar., 2013)

Oslobođeni IFN deluje na samu ćeliju koja ga je proizvela kao i na okolne ćelije,
dovodeći ih u antivirusno stanje.

IFN tip 1 aktivira transkripciju nekoliko gena čija aktivnost u ćeliji dovodi do
rezistencije na virusnu infekciju tj do antivirusnog stanja. Ti geni uključuju
serin/treonin protein kinazu koja blokira transkripciju i translaciju virusa 25-
oligodenilat sintetzu i Rnazu L koji podržavaju degradaciju RNK. Aktinost INF je
autokrina i parakrina, jer virusom inficirana ćelija sintetiše INF i tako štiti i sebe i
okolne ćelije.

IFN tipa 1 izaziva sekvestraciju limfocita u limfnim čvorovima, što povećava šanse
za njihov kontakt sa patogenim virusom. IFN indukuje molekul CD69 na
limfocitima koji formira kompleks i redukuje ekspresiju receptora za sfingozin 1-
fosfat(S1p) koji se naziva S1PR1. Limfociti napuštaju limfno tkivo u zavisnosti od
vezivanja S1P za S1PR1, tako da redukcijum ovog vezivanja, limfociti bivaju
zadržani u limfoidnim strukturama.

3
INF tipa 1 povećava citotoksičnost NK ćelija i CD8 CTLa i podržava
diferencijaciju mladih T ćelija u TH1 subpopulaciju T-helper ćelija.

INF tipa 1 reguliše eksprsiju MHC molekula klase i tako povećava šansu da će
ćelije inficane virusom biti prepoznate i odstranjene.

4
3. Imunološki mehanizmi kod tumora

Tumori su imunološki strani organizmu, jer se antigenski razlikuju od normalnih

ćelija organizma. Tumori imaju specifične antigene koji se nalaze na ćelijskim
membranama i stimulišu imunološku ćelijsku i humoralnu reakciju. Tumorski
antigeni su proteini, glikoproteini, lipoproteini ili ugljeni hidrati prisutni na
površini i unutar maligno transformisanih ćelija. Opisano je više tipova tumorskih
antigena, antigeni diferencijacije, antigeni izazvani tačkastim mutacijama
normalnih gena, antigeni koji su previše ispoljeni u malignom tkivu, produkti
virusnih gena. Oni mogu biti tumor specifični ili tumor asocirani ukoliko su
prisutni i na normalnim ćelijama bilo kada u toku diferencijacije. Tumorski
antigeni mogu da izazovu imunske reakcije ćelijskog tipa, ukoliko se radi o
antigenima proteinske prirode ili humorskog tipa, ako su ugljenohidratne prirode.
Tumorski antigeni se mogu detektovati specifičnim mAt za bilo koji od njihovih
epitopa. Mat se koriste za imunohistohemijsko ispitivanje tumorskog tkiva ili u
detekciji cirkulišućih tumorskih antigena RIA metodom. Antitela koja se razvijaju
u organizmu u prisustvu tumora imaju više funkcija. Citotoksična antitela deluju sa
komplementom i mogu izazvati lizu tumorskih ćelija. Zatim, pored njih, nalaze se i
antitela koja se vežu za antigene tumorskih ćelija, i omogućavaju određenim
subpopulacijama, NK i LAK ćelijama da unište tumorske ćelije. Neka antitela
imaju i potpuno suprotan efekat. Vezuju se za antigene na tumorskim ćelijama i na
taj način iz zamaskiraju i sprečavaju citotoksično delovanje NK ćelija na tumore.

Tumori jako stimulišu ćelijsku imunološku reakciju u kojoj najznačajniju ulogu

imaju neke subpopulacije citotoksičnih ćelija, a to su subpopulacije NK ćelija,
CD16+, NKH1 i CD3- i efektorske CD8+ citotoksične limfocite (CTL).

Tumori različitim mehanizmima izbegavaju efektorske mehanizme citotoskičnih

limfocita:

1. Genetskim nedostatkom različitosti antigena tumora od antigena domaćina,

koji u tom slučaju ne može imunološki da prepozna antigene tumora kao
strane i imunološki reaguje.

5
 2. Modulacijom antigena pri čemu antitela doprinose novom rasporedu
antigenih determinanti na tumorskim ćelijama (capping).
3. Blokadom imunološke reakcije antitelima ili aktivacijom Ts ćelija i
tumorskih ćelija.
4. Kasnom i nedovoljnom imunološko reakcijom tj. Stvaranjem medijatora
tumorskih ćelija koji sprečavaju fagocitozu i najzad, veliki deo animalnih
tumora izazivaju virusi koji imaju svoje mehanizme za izbegavanje
efektorskih imunoloških mehanizama organizma.

Klinička zapažanja i eksperimenti na životinjama utvrdili su da iako tumorske

ćelije nastaju od ćelija domaćina, one imaju sposobnost da aktiviraju imunski
odgovor domaćina. Glavni imunoliški mehanizam za eliminaciju tumora je
ubijanje tumorskih ćelija citotoksičnim T-limfocitima CTL, specifičnim za
tumorske antigene. Najveći broj tumorskih antigena koji izazivaju imunološki
odgovor su endogeno sintetisani proteini citoplazme koji se iskazuju u kompleksu
sa MHC molekulima I klase. Iz tog razloga antigeni koji su prikazani od strane
MHC molekula I klase bivaju prepoznati od strane CD8+ CTL čija je funkcija da
unište ćelije koje produkuju te antigene. Uloga ovih ćelija u odbacivanju tumora
ustanovljena je na animalnim modelima u kojima je presađeni tumor moguće
uništiti transferom CD8+ T ćelija koje reaguje na tumor u bolesnoj životinji.
Odgovor CTL protiv tumora često je indukovan prepoznavanjem tumorskih
antigena na antigen prezentujućim ćelijama, koje unose tumorske ćelije ili njihove
antigene i prikazuju ih T ćelijama .Tumori mogu nastati od bilo koje vrste ćelija u
ljudskom organizmu koje poseduju jedro. Ovakve ćelije pokazuju sposobnost da
prikazuju peptide u asocijaciji sa MNC molekulima klase I, ali tumorske ćelije
često ne eksprimiraju kostimulatore ili MHC molekule klase II. Stimulacija CD8+
T ćelija na proliferaciju i diferencijaciju u aktivne CTL ne zahteva samo
prepoznavanje antigena (peptid vezan za MHC molekul klase I) već i kostimulaciju
i/ili pomoć CD4+ T limfocita koji prepoznaju peptide u kompleksu sa MHC
molekulima klase II. Tumorski antigenii mogu biti prepoznati od strane CD8+ T
ćelija i od strane CD4+ T ćelija slično bilo kom drugom proteinskom antigenu
iskazanom na profesionalnim APĆ. U isto vreme profesionalne APĆ iskazuju
kostimulatore koji obezbeđuju drugi signal za aktivaciju T ćelije, to se naziva
unakrsna prezentacija, zato što jedan tip ćelije (profesionalne APĆ) prikazuje
antigene druge ćelije (tumorske ćelije) i tako aktivira T čimfocite specifične za

6
drugi tip ćelija. Ovaj proces unakrsne prezentacije je iskorišćen za razvijanje
metoda vakcinacije protiv tumora. Kada se naivne CD8+ T ćelije diferenciraju u
efektorske CTL, one su sposobne da ubiju tumorske ćelije koji iskazuje relevantne
antigene bez zahteva za kostimulacijom ili pomoći T ćelije. CTL mogu biti
indukovani unakrsnom prezentacijom tumorskih antigena od strane APĆ ćelija
domaćina, pri čemu su CTL efikasne protiv samih tumora.

Slika 1. Eksperimentalna demonstracija imuniteta protiv tumora: U eksperimentu

su korišćeni miševi sa hemijski indukovanim tumorom I normalni, zdravi miševi.
Prvoj grupi miševa, operativno je uklonjen tumor, a nakon toga urađena
transpalntacija tkiva istog tumora I transplantat je bio odbijen. Drugu grupu činili
su zdravi miševi, kojima se primio transplantat I razvio tumor. Treću grupu miševa
činili su zdravi miševi, kojima je urađena transplantacija I aplikovani sui m T-
limfociti izolovani iz miševa koji su inicijalno imali tumor. I kod treće grupe
miševa došlo je do odbacivanja transplantata I nije došlo do razvoja tumora.
7
Neki drugi imuni mehanizmi pokazuju ulogu u odbacivanju tumora. Antitumorski
odgovor posredovan CD4+ T ćelijama detektovan je kod pacijenata, jer ima malo
ubedljivih dokaza da takav odogovor zapravo spečava rast tumora. Ekperimentalna
istraživanja su pokazala da su aktivirani makrofagi i ćelije prirodne ubice (natural
killers) sposobne da ubiju tumorske ćelije in vitro, ali nije se pokazalo jasnim da li
ovi efektrorski mehanizmi imaju zaštitnu ulogu kod jedinki koje boluju od tumora.

8
4.Literatura

1. Abbas A, Lichtman A, Pillai S, 2015,Cellular and Molecular Immunology,

Elsevier Sanders, St.Louis
2. Male D, Brostoff J, Roth D, Roitt I, 2013, Immunology, Elsevier Sanders,
St.Louis
3. Milic N, Krnjaic D, Misic D, Nisavic J, Radojicic M, 2017, Mikrobiologija
sa imunologijom, Naučna KMD, Beograd
4. Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman. Osnovna imunologija funkcionisanje i
poremećaji imunskog sistema, drugo obnovljeno izdanje. Data Status, Beograd
2006-2007.
5.