BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

--------------------

ĐẠI CƯƠNG VỀ NHÓM THUỐC

HORMON SINH DỤC NỮ
THUỐC LEVONORGESTREL

TIỂU LUẬN – SEMINAR HÓA DƯỢC 1

Nhóm 1 – Tổ 11 – Lớp A3K73

1. Trần Đức Anh – 1801043
2. Phan Thị Minh Dương – 1801137
3. Đỗ Thị Mai Hương – 1801283
4. Vương Thị Hương – 1801295
5. Ngô Đức Huy – 1801300
6. Dương Thế Khang – 1801329
7. Nguyễn Trung Khoa - 1801341

HÀ NỘI - 2020
 MỤC LỤC
I. ĐẠI CƯƠNG VỀ NHÓM THUỐC...........................................................................1
1.Phân loại hormon sinh dục nữ................................................................................1
1.1. Nhóm Estrogen................................................................................................1
1.2. Nhóm Progestin...............................................................................................2
2.Tác dụng chung của nhóm, cơ chế tác dụng...........................................................2
2.1. Tác dụng chung của nhóm Estrogen................................................................2
2.2. Tác dụng chung của nhóm Progestin...............................................................3
3.Cơ chế tác dụng chi tiết..........................................................................................5
4.Tác dụng không mong muốn:.................................................................................5
5.Chỉ định điều trị chung...........................................................................................6
6.Chống chỉ định.......................................................................................................7
II. THUỐC LEVORNOGESTREL...............................................................................8
1.CTCT, tên quốc tế, tên khác...................................................................................8
2.Nguồn gốc và các phương pháp điều chế chính.....................................................8
3.Tính chất lý hóa......................................................................................................9
4.Phương pháp kiểm nghiệm dược chất: (Dược điển BP 2016)..............................10
5.Tác dụng, cơ chế tác dụng....................................................................................16
6.Dược động học.....................................................................................................17
7.Chỉ định điều trị...................................................................................................18
8.Tác dụng không mong muốn................................................................................18
9.Chống chỉ định.....................................................................................................19
10. Các dạng bào chế thường gặp............................................................................19
11. Một số sản phẩm có chứa hoạt chất...................................................................20
12. Các thông tin cập nhật khác...............................................................................21
TÀI LIỆU THAM KHẢO...........................................................................................23
I. ĐẠI CƯƠNG VỀ NHÓM THUỐC
1.Phân loại hormon sinh dục nữ
Hormon sinh dục nữ được chia thành 2 nhóm:
- Nhóm Estrogen
- Nhóm Progestin

1.1. Nhóm Estrogen

Nhóm Estrogen mang bộ khung steroid kiểu Estran gồm có 18C.

Nhóm Estrogen gồm có 3 loại:

- Estrogen tự nhiên: Do buồng trứng và nhau thai tiết ra như Estradiol, Estron
và Estriol. Trong đó Estradiol có tác dụng mạnh nhất sau đó đến Estrol và
Estriol.
 Estrone (E1): Đây là một dạng estrogen yếu và là loại duy nhất được tìm thấy
ở phụ nữ sau thời kỳ mãn kinh. Một lượng nhỏ estrone có hầu hết trong các
mô của cơ thể, chủ yếu là chất béo và cơ bắp. Cơ thể có thể chuyển đổi estrone
thành estradiol và estradiol thành estrone.
 Estradiol (E2): Đây là loại estrogen mạnh nhất. Estradiol là một steroid được
sản xuất bởi buồng trứng. Nó được cho là một trong những nguyên nhân gây
ra một loạt các vấn đề phụ khoa, chẳng hạn như lạc nội mạc tử cung, u xơ và
ung thư xảy ra ở phụ nữ, đặc biệt là ung thư nội mạc tử cung.
 Estriol (E3): Đây là loại estrogen yếu nhất và là chất thải được tạo ra sau khi
cơ thể sử dụng estradiol. Mang thai là thời gian duy nhất mà tại đó một lượng

1
 đáng kể estriol được tạo ra. Estriol không thể được chuyển đổi thành estradiol
hoặc estrone.
- Estrogen bán tổng hợp: Có tác dụng và tác dụng không mong muốn mạnh hơn
và kéo dài hơn.
- Các phi steroid: Có tính Estrogen hoặc kháng estrogen. Estrogen là hormon
duy nhất mà tác dụng không nhất thiết phải phụ thuộc vào cấu trúc Steroid.

1.2. Nhóm Progestin

Nhóm Progestin mang bộ khung steroid kiểu Pregnan gồm có 21C.

Tương tự như nhóm Estrogen, nhóm Progestin cũng gồm 3 loại:

- Progesteron tự nhiên: Do hoảng thể tiết ra và có nhiều trong thời kỳ thai nghén
do nhau thai tiết ra.
- Các Progestin bán tổng hợp: Bền hơn và do đó có tác dụng mạnh hơn và lâu
hơn (bao gồm cả tác dụng không mong muốn). Dựa theo cấu trúc mà được
chia thành 3 nhóm: dẫn chất Progesteron, dẫn chất 17α-ethinyltestosterone,
dẫn chất 19-nortestosterone.
- Các chất kháng Progestin: Dùng chống thụ thai hoặc gây sảy thai ở thời kỳ
đầu.

2. Tác dụng chung của nhóm, cơ chế tác dụng

2.1. Tác dụng chung của nhóm Estrogen
2.1.1. Tác dụng của Estrogen ở nồng độ sinh lý

2
 - Làm xuất hiện và bảo tồn đặc tính sinh dục nữ kể từ tuổi dậy thì bao gồm phát
triển các cơ quan sinh dục, phát triển lớp mỡ dưới da, giọng nói trong, dáng
mềm mại.
- Tác dụng lên tử cung: Làm tăng kích thước tử cung khi dậy thì và khi có thai,
kích thích tạo lớp nền là lớp tái tạo ra lớp chức năng trong nửa đầu chu kỳ
kinh nguyệt, tăng tạo các mạch máu ở lớp chức năng và làm cho các mạch
máu này trở thành các động mạch xoắn cung cấp máu cho lớp niêm mạc chức
năng, tăng lưu lượng máu đến lớp niêm mạc chức năng, kích thích sự phát
triển các tuyến niêm mạc, tăng khối lượng tử cung và hàm lượng myosin trong
thời kỳ có thai, tăng co bóp cơ tử cung và tính nhạy cảm của cơ với oxytocin.
- Tác dụng lên cổ tử cung: Dưới tác dụng của của estrogen, các tế bào niêm mạc
biểu mô cổ tử cung bài tiết một lớp dịch dày, loãng mỏng.
- Tác dụng lên vòi trứng: Làm tăng sinh mô tuyến của niêm mạc ống dẫn trứng,
làm tăng sinh các tế bào biểu mô lông rung, làm tăng hoạt động các tế bào
biểu mô lông rung theo một chiều, hướng về phía tử cung
- Tác dụng lên âm đạo: Estrogen làm thay đổi biểu mô âm đạo từ dạng khối
thành biểu mô tầng. Cấu trúc biểu mô tầng này vững chắc hơn do vậy tăng khả
năng chống đỡ với các chấn thương và nhiễm khuẩn. Kích thích các tuyến âm
đạo bài tiết dịch acid.
- Tác dụng lên tuyến vú: Phát triển hệ thống ống tuyến, phát triển mô đệm ở vú,
tăng lắng đọng mỡ ở vú.
- Tác dụng lên chuyển hóa: Làm tăng tổng hợp protein ở các mô đích như tử
cung, tuyến vú, xương. Làm tăng nhẹ quá trình sinh tổng hợp protein toàn cơ
thể.
- Tác dụng lên xương: Tăng hoạt động của các tế bào tạo xương, tăng lắng đọng
muối calci-phosphat ở xương, làm nở rộng xương chậu.
2.1.2. Tác dụng của Estrogen ở liều cao
Có tác dụng chống thụ thai do ức chế làm buồng trứng không phát triển do đó không
làm tổ được. Ngoài ra còn có tác dụng đối kháng với hormon sinh dục nam
testosterone.
2.1.3. Công dụng chung của nhóm thuốc

3
 - Điều trị thay thế sau mãn kinh, thiểu năng buồng trứng, cắt buồng trứng
- Điều trị viêm đường sinh dục nữ
- Điều trị ung thư tiền liệt tuyến, ung thư vú sau mãn kinh
- Chống thụ thai

2.2. Tác dụng chung của nhóm Progestin

2.2.1. Tác dụng ở nồng độ sinh lý
- Tác dụng lên tử cung: Kích thích sự bài tiết ở niêm mạc tử cung trong nửa
sau của chu kỳ kinh nguyệt, làm giảm co bóp cơ tử cung
- Tác dụng lên cổ tử cing: Progesterone kích thích các tế bào tuyến niêm mạc
tử cung bài tiết một lớp dịch nhày, quánh, dày.
- Tác dụng lên vòi trứng: Progesterone kích thích niêm mạc vòi trứng bài tiết
dịch chứa chất dinh dưỡng để nuôi dưỡng trứng đã thụ tinh thực hiện quá
trình phân chia trong khi di chuyển vào buồng tử cung.
- Tác dụng lên tuyến vú: Làm phát triển thùy tuyến, kích thích các tế bào bọc
tuyến vú tăng sinh, to lên và trở nên có khả năng bài tiết.
- Tác dụng lên cân bằng điện giải: Tăng tái hấp thu Na +, Cl- và nước ở ống
lượn xa.
- Tác dụng lên thân nhiệt: Làm tăng nhiệt độ của cơ thể.
2.2.2. Tác dụng ở liều cao
Có tác dụng ức chế phòng noãn do đó có tác dụng chống thụ thai. Ngoài ra còn có tác
dụng đối kháng hormon sinh dục nam testosterone.
2.2.3. Công dụng chung của nhóm
- Điều trị thay thế cho những trường hợp: thiểu năng vật thể vàng, rối loạn kinh
nguyệt, vô kinh, đau khi hành kinh, chảy máu tử cung, các cơ quan sinh dục
kém phát triển, kém hoạt động.
- Phòng xảy thai
- Dùng liều cao cho điều tri ung thư nội mạc tử cung, ung thư vú.

4
3.Cơ chế tác dụng chi tiết

Hormone sinh dục nữ thuộc loại hormon steroid do đó chúng tan trong nước nên vận
chuyển trong máu đến tế bào đích nhờ chất vận chuyển đặc hiệu (protein). Tại tế bào
đích những hormon này khuếch tán qua màng tế bào và kết hợp với protein thụ thể
trong bào tương hoặc trong nhân tế bào tạo thành phức hợp Hormone-Receptor. Phức
hợp này có tác dụng như một chất thông tin nội bào (chất thông tin thứ hai) và gắn
vào một vùng đặc hiệu của DNA nhân gọi là vùng nhạy cảm với hormon – HRE
(Hormone responsive element). Sự gắn này làm hoạt hóa một số gen của DNA dẫn
tới tăng cường sao chép mRNA nhờ RNA polymerase và qua đó tăng cường sự tổng
hợp protein đặc hiệu mới.

4.Tác dụng không mong muốn:

Thường gặp:
- Vú đau hoặc tăng nhạy cảm
- Chóng mặt, nhạy cảm với ánh sáng
- Đau đầu
- Tăng cân nhanh
- Phù chi dưới
- Chảy máu âm đạo
Hiếm gặp:
- Khối bất thường ở vú

5
 - Âm đạo tiết dịch bất thường
- Vú tiết dịch
- Buồn nôn, nôn
- Đau ngực, háng, cẳng chân (đặc biệt là bắp chân)
- Đau bụng
- Đau hoặc nặng khung chậu
- Đau đầu đột ngột hoặc nghiêm trọng
- Khó thở đột ngột không thể giải thích
- Thất điều
- Đột ngột nói khó
- Đột ngột thay đổi thị lực
- Chân tay vô lực
- Vàng da, vàng mắt
Một số tác dụng không mong muốn sẽ tự biến mất mà không cần can thiệp. Nếu một
trong số các tác dụng không mong muốn sau không hết hoặc gây ảnh hưởng nhiều tới
cuộc sống bệnh nhân, hãy tham vấn bác sĩ:
- Đau lưng
- Chướng bụng
- Chóng mặt
- Mệt mỏi
- Các triệu chứng giống bệnh cúm
- Trầm cảm
- Đau cơ
- Nôn
- Viêm âm đạo

5.Chỉ định điều trị chung

Thuốc kết hợp Estrogen và Progestin (estrogen liên hợp) được chỉ định để điều trị
rối loạn nội tiết tố liên quan đến thời kì mãn kinh, như:
- Các triệu chứng rối loạn vận mạch (bốc hỏa, đổ mồ hôi đêm)
- Teo xơ âm đạo

6
 - Ngứa âm hộ, âm đạo
- Suy buồng trứng hoặc suy giảm tuyến sinh dục nữ
- Chảy máu âm đạo bất thường
- Dự phòng loãng xương
- Các chỉ định khác.
Progestin: Phối hợp với estrogen hoặc dùng riêng trong "viên tránh thai"; liệu pháp
thay thế hormon sau thời kỳ mãn kinh. Thường phối hợp với estrogen để làm giảm
nguy cơ gây ung thư vú, tử cung.
6.Chống chỉ định
Estrogen:
- Tuyệt đối không dùng cho trước tuổi dậy thì, khi có thai.
- Khối u phụ thuộc vào estrogen như carcinom nội mạc tử cung, vú.
- Chảy máu đường sinh dục, bệnh gan đang trong giai đoạn chẩn đoán, có tiền
sử viêm tắc mạch.
Progestin: Thận trọng và chống chỉ định:
- Có thai.
- Tăng lipid máu. Progestin trong thuốc tránh thai hoặc dùng một mình có thể
gây tăng huyết áp trên một số bệnh nhân.

7
II. THUỐC LEVORNOGESTREL

C11H28O2

1. CTCT, tên quốc tế, tên khác

Tên quốc tế: Levonorgestrel (LNG)

Tên khác: 17α-Ethynyl-18-methylestr-4-en-17β-ol-3-one;

13β-Ethyl-17α-hydroxy-18,19-dinorpregn-4-en-20-yn-3-one
Norgestrel
2. Nguồn gốc và các phương pháp điều chế chính
Nguồn gốc: Được sản xuất theo phương thức tổng hợp hóa học

Điều chế: Nguyên liệu được sử dụng là Methoxydienone

8
3. Tính chất lý hóa
Tính chất lý học: Chất bột hoặc tinh thể màu trắng không mùi, nhiệt độ nóng chảy vào
khoảng 205 - 207oC (dựa theo thông tin của HSDB). Tan ít trong nước, tan nhiều
trong các dung môi hữu cơ như clorofom, ethanol, dioxan,… Levonorgestrel có góc
quay cực riêng là [α]D20 = -324o (nồng độ 49,6% trong dung môi CHCl3 – thông tin
theo HSDB). Hấp thụ phổ UV với λmax = 241nm được đo trong dung môi ethanol; có
phổ IR đặc trưng.

Tính chất hóa học:

- C=O: ngưng tụ hydrazon (sử dụng trong định tính)
 Ngưng tụ với phenylhydrazin cho sản phẩm màu vàng
 Ngưng tụ với 2,4-dinitrophenylhydrazin cho sản phẩm màu đỏ
- Bị oxi hóa trong môi trường axit, tạo hỗn hợp sản phẩm cho huỳnh quang màu
đặc trưng dưới tia UV
- Nhóm ethinyl: tác dụng với dung dịch AgNO 3 cho ra kết tủa trắng (có thể dùng
để định lượng)

- Phản ứng Zimmermann (sử dụng để định tính)

9
4. Phương pháp kiểm nghiệm dược chất: (Dược điển BP 2016)
Định tính:

A. Chế phẩm phải đáp ứng yêu cầu với phép thử Góc quay cực riêng.

B. Phổ hấp thụ hồng ngoại của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại
của levonorgestrel chuẩn.

Góc quay cực riêng:

Từ - 35° đến - 30°

Hòa tan 0,200g chế phẩm trong methylen clorid (TT) và pha loãng thành 20,0 ml với
cùng dung môi.

Tạp chất liên quan:

A. Tạp chất A, B, H, K, M, O, S, U. Phương pháp sắc ký lỏng (2.2.29)

Hỗn hợp dung môi: Nước dùng cho sắc ký – acetonitril (TT1) (30:70)

Dung dịch thử: Siêu âm hòa tan 10,0 mg chế phẩm trong 7ml acetonitril (TT 1) và pha
loãng thành 10,0 ml bằng nước dùng cho sắc ký.

Dung dịch đối chiếu (a): Siêu âm hòa tan 5mg levonorgestrel chuẩn dùng để kiểm tra
tính phù hợp của hệ thống (chứa các tạp chất A, H, K, M, O và S) trong 3,5 ml
acetonitril (TT1) và pha loãng thành 5,0 ml bằng nước.

Dung dịch đối chiếu (b): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng hỗn hợp
dung môi. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml bằng hỗn hợp dung
môi.

Dung dịch đối chiếu (c): Hòa tan 5,0 mg tạp chất B chuẩn của levonorgestrel trong 35
ml acetonitril (TT1) và pha loãng thành 50,0 ml bằng nước dùng cho sắc ký. Pha loãng
1,0 ml dung dịch thu được thành 100,0 ml bằng hỗn hợp dung môi.

10
Dung dịch đối chiếu (d): Hòa tan 5,0 mg norethisteron chuẩn (tạp chất U) trong 35 ml
acetonitril (TT1) và pha loãng thành 50,0 ml bằng nước dùng cho sắc ký. Pha loãng
1,0 ml dung dịch thu được thành 100,0 ml bằng hỗn hợp dung môi.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm x 4,6 mm)

Pha tĩnh: nhồi end-capped octylsilyl silica gel dùng cho sắc ký có chứa các nhóm phân
cực (5 m)

Nhiệt độ cột: 30oC

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 215 nm và ở 200 nm đối với tạp chất O.

Tốc độ dòng: 0,7 ml/min.

Thể tích tiêm: 50 l

Pha động:

Pha động A: Acetonitril (TT1) – nước dùng cho sắc ký (40:60)

Pha động B: Acetonitril (TT1)

Thời gian Pha động A Pha động B

(min) (% tt/tt) (% tt/tt)
0 - 50 100  20 0  80
Cách tiến hành:

Định tính các tạp chất: Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo levonorgestrel chuẩn
dùng để kiểm tra tính phù hợp của hệ thống và sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (a) ở
bước sóng 215 nm để xác định pic của tạp chất A, H, K, M và S; và ở bước sóng
200nm để xác định pic của tạp chất O. Sử dụng sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (c)
để xác định pic của tạp chất B. Sử dụng sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (d) để xác
định pic của tạp chất U.

11
Thời gian lưu tương đối so với levonorgestrel (khoảng 20 min): Tạp chất H khoảng
0,5; tạp chất U khoảng 0,8; tạp chất K khoảng 0,85; tạp chất A khoảng 0,91; tạp chất
M khoảng 0,95; tạp chất O khoảng 1,16; tạp chất B khoảng 1,26; tạp chất S khoảng
1,9.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống:

Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (b), tỉ số tín hiệu trên nhiễu ít nhất là 60 đối
với pic chính.

Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (a), tỷ số đỉnh – hõm (H p/Hv) ít nhất là 3,0;
trong đó Hp là chiều cao đỉnh pic tạp chất M so với đường nền và H v là chiều cao tính
từ đường nền lên đến đáy hôm giữa pic tạp chất M và pic tạp chất A.

Tính hàm lượng phần trăm:

- Hệ số hiệu chỉnh: Để tính hàm lượng, nhận diện tích pic của các tạp chất sau và
hệ số hiệu chỉnh tương ứng. Tạp chất A là 0,4; tạp chất M là 3,1; tạp chất O là
2,6.
- Đối với tạp chất B, sử dụng nồng độ của tạp chất B trong dung dịch đối chiếu
(c).
- Đối với tạp chất U, sử dụng nồng độ của tạp chất U trong dung dịch đối chiếu
(d).
- Đối với các tạp chất không phải là B và U, sử dụng nồng độ của levonorgestrel
trong dung dịch đối chiếu (b).

Giới hạn:

- Tạp chất A, B, K: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn 3 lần
diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (b) (0,3%).
- Tạp chất O ở bước sóng 200 nm : tối đa 0,3%.
- Tạp chất M, S, U : với mỗi tạp chất, tối đa 0,2%.
- Tạp chất H : tối đa 0,15%.
- Tạp chất không xác định : với mỗi tạp chất, tối đa là 0,10%.
- Tổng diện tích pic của tất cả các tạp chất trừ tạp chất O không được quá 1,0%.

12
 - Bỏ qua những pic có diện tích nhỏ hơn 0,5 lần diện tích pic chính trên sắc ký
đồ của dung dịch đối chiếu (0,05%).

B. Tạp chất V, W. Phương pháp sắc ký lỏng (2.2.29)

Hỗn hợp dung môi: Nước dùng cho sắc ký – acetonitril (TT1) (30:70)

Dung dịch thử: Hòa tan 10,0 mg chế phẩm trong 7 mL acetonitril (TT1), sử dụng
sonication và pha loãng thành 10,0 mL bằng nước dùng cho sắc ký

Dung dịch đối chiếu (a): Siêu âm hòa tan 5mg levonorgestrel chuẩn dùng để kiểm tra
tính phù hợp của hệ thống (chứa các tạp chất V và W) trong 3,5 ml acetonitril (TT 1) và
pha loãng thành 5,0 ml bằng nước.

Dung dịch đối chiếu (b): Hòa tan 5,0 mg ethinylestradiol chuẩn trong 35 ml acetonitril
(TT1) và pha loãng thành 50,0 ml bằng nước dùng cho sắc ký. Pha loãng 3,0 ml dung
dịch thu được thành 100,0 ml bằng hỗn hợp dung môi.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (15 cm x 4,6 mm)

Pha tĩnh: nhồi end-capped octadecylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (3 m)

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 200

Tốc độ dòng: 1 ml/min.

Thể tích tiêm: 50 l

Pha động:

Pha động A: Acetonitril (TT1) – nước dùng cho sắc ký (40:60)

Pha động B: nước dùng cho sắc ký – Acetonitril (TT1) (10:90)

Thời gian Pha động A Pha động B

(min) (% tt/tt) (% tt/tt)
0–1 92 8
1–3 92  82 8  18

13
 3–6 82 18
6 – 16 82  60 18  40
16 – 21 60  0 40  100
21 – 32 0 100
Cách tiến hành:

Định tính các tạp chất: Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo levonorgestrel chuẩn
dùng để kiểm tra tính phù hợp của hệ thống và sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (a)
để xác định pic của tạp chất V và W.

Thời gian lưu tương đối so với levonorgestrel (khoảng 12 min): Tạp chất V khoảng
1,9; tạp chất W khoảng 0,9.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống:

Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (a), độ phân giải tối thiếu là 2,8 giữa các pic
do tạp chất W và levonorgestrel.

Tính hàm lượng phần trăm:

- Đối với mỗi tạp chất, sử dụng nồng độ ethinylestradiol trong dung dịch đối
chiếu (b).

Giới hạn:

- Tạp chất W: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn 3 lần diện tích
pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (0,3%).
- Tạp chất V: tối đa 0,15%.

Ghi chú: Các tạp chất

Tạp chất cụ thể: A, B, H, K, M, O, S, U, V, W

Các tạp chất có thể phát hiện khác (nếu có ở mức đủ, sẽ được phát hiện bằng một hoặc

các phép thử khác): C, D, G, I, J, L, N, P , Q, R, T .

A. 13-etyl-17-hydroxy-18,19-dinor-17α-pregna-4,8 (14) -dien-20-yn-3-one

14
B. 13-etyl-17-hydroxy-18,19-dinor-17α-pregn-5 (10) -en-20-yn-3-one

C. 13-etyl-3-etynyl-18,19-dinor-17α-pregna-3,5-dien-20-yn-17-ol

D. 13-etyl-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-17-ol (3-deoxolevonorgestrel)

G. 13-etyl-6α, 17-dihydroxy-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-one (6α-

hydroxylevonorgestrel)

H. 13-etyl-6β, 17-dihydroxy-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-one (6β-

hydroxylevonorgestrel)

I. 13-etyl-10,17-dihydroxy-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-one (10-
hydroxylevonorgestrel)

J. 13-ethyl-17-hydroxy-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yne-3,6-dione (6-
oxolevonorgestrel)

K. 13-etyl-17β-hydroxygon-4-en-3-one (18-metylnandrolone)

L. 13-etylgon-4-thụt-3,17-dione (levodione)

M. 13-etyl-17-hydroxy-18,19-dinor-17α-pregna-4,6-dien-20-yn-3-one (Δ6-
levonorgestrel)

N. 13-etylgon-5 (10) -ene-3,17-dione (Δ5 (10) -levodione)

O. 13-ethyl-17-hydroxy-5α-methoxy-18,19-dinor-17α-pregn-20-yn-3-one (4,5-
dihydro-5α-methoxylevonorgestrel)

P. 13-ethyl-17-hydroxy-18,19-dinor-17α-pregn-5-en-20-yn-3-one (Δ5-levonorgestrel)

Q. 13-etyl-3-metoxygona-2,5 (10) -dien-17β-ol

R. 13-etyl-3-metoxygona-2,5 (10) -dien-17-one

S. 13-etyl-3-metoxy-18,19-dinor-17α-pregna-3,5-dien-20-yn-17-ol,

T. 13-etyl-3-metoxy-18,19-dinor-17α-pregna-2,5 (10) -dien-20-yn-17-ol

15
U. 17-hydroxy-19-nor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-one (norethisterone)

V. 13-etyl-3-metoxy-18,19-dinor-17α-pregna-1,3,5 (10) -trien-20-yn-17-ol

W. 13-etyl-17-hydroxy-18,19-dinor-17α-pregna-5,7,9-trien-20-yn-3-one.

Mất khối lượng do làm khô (2.2.32):

Tối đa 0,5%, được xác định trên 1.000 g bằng cách làm khô trong tủ sấy ở 105 ° C.

Tro sulfat (2.4.14):

Tối đa 0,1 phần trăm, được xác định trên 1,0 g chế phẩm.

Định lượng:

Hòa tan 0,200 g chế phẩm trong 45 mL tetrahydrofuran (TT), thêm 10 ml dung

dịch bạc nitrat 100 g/L ( TT) . Sau 1 phút, chuẩn độ bằng natri hydroxit 0,1 M, xác
định điểm tương đương bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế (2.2.20). Song song
làm mẫu trắng.

1 ml natri hydroxit 0,1 M tương đương với 31,25 mg C21H28O2.

5. Tác dụng, cơ chế tác dụng

Levonorgestrel thường được sử dụng để tránh thai sau khi quan hệ tình dục không
có biện pháp bảo vệ (quan hệ tình dục không sử dụng bất kỳ biện pháp tránh thai nào
hoặc có sử dụng nhưng không thành công hoặc không đúng cách)

- Levonorgestrel là một chất progestogen tổng hợp dẫn xuất từ nortestosteron.

Với nội mạc tử cung, thuốc làm biến đổi giai đoạn tăng sinh do estrogen sang
giai đoạn chế tiết. Thuốc làm tăng thân nhiệt, tạo nên những thay đổi mô học ở
lớp biểu mô âm đạo, làm thư giãn cơ trơn tử cung, kích thích phát triển mô
nang tuyến vú và ức chế tuyến yên. Cũng như các progestogen khác,
levonorgestrel có nhiều tác dụng chuyển hóa; thuốc có thể làm giảm lượng
lipoprotein tỷ trọng cao (HDL) trong máu. Levonorgestrel thường dùng để
tránh thai.
16
 - Tác dụng tránh thai của levonorgestrel có thể giải thích như sau: Thuốc làm
thay đổi dịch nhày cổ tử cung, tạo nên một hàng rào ngăn cản sự di chuyển của
tinh trùng vào tử cung. Quá trình làm tổ của trứng bị ngăn cản do những biến
đổi về cấu trúc của nội mạc tử cung. Có bằng chứng gợi ý rằng chức năng của
hoàng thể bị giảm cũng đóng góp một phần vào tác dụng tránh thai. Dùng tránh
thai, levonorgestrel được sử dụng dưới dạng viên tránh thai uống chỉ có
progestogen (như viên Microval, Norgeston) hoặc phối hợp với estrogen trong
viên tránh thai uống kết hợp. Levonorgestrel cũng được dùng dưới dạng thuốc
tránh thai tác dụng dài ngày bằng cách đặt dưới da (như Norplant) hoặc đặt vào
trong tử cung (Levonova).

6. Dược động học

Sau khi uống levonorgestrel hấp thu nhanh chóng và hoàn toàn ở đường tiêu hóa
và không bị chuyển hóa bước đầu ở gan. Sinh khả dụng của levonorgestrel là xấp xỉ
95% (khoảng 85-100%). Trong huyết thanh, levonorgestrel liên kết 48% với globulin
gắn hormon sinh dục (SHBG) và 50% với albumin. Con đường chuyển hóa quan
trọng nhất của levonorgestrel là khử, hydroxyl hóa tiếp sau là liên hợp. Quá trình oxy
hóa xảy ra chủ yếu ở các vị trí C2α và C16β, trong khi quá trình khử xảy ra ở vòng A.
Tốc độ thanh thải thuốc có thể khác nhau nhiều lần giữa các cá thể; thời gian bán thải
của thuốc ở trạng thái ổn định là từ 24 - 32 giờ. Levonorgestrel và các chất chuyển
hóa bài tiết qua nước tiểu (20-67%) và phân (21-34%). Nồng độ levonorgestrel trong
huyết thanh có thể ức chế phóng noãn là 0,2 microgam/lít. Khi uống, nồng độ đỉnh
trong huyết thanh xuất hiện sau 1,1 giờ. Uống 30 microgam levonorgestrel có nồng độ
đỉnh là 0,9 microgam /lít. Các chất gây cảm ứng enzym ở microsom gan như
rifampicin, phenytoin có thể làm tăng tốc độ chuyển hóa của hợp chất uống tránh thai
có cả estrogen và progestogen, do đó nồng độ điều trị trong máu của những hợp chất
này bị giảm. Tuần hoàn gan - ruột của các thuốc tránh thai dạng uống có thể bị ảnh
hưởng bởi hệ vi khuẩn đường ruột. Trong huyết tương, levonorgestrel có thể liên hợp
với sulfat và acid glucuronic. Những dạng liên hợp này được bài tiết vào mật rồi đến
ruột, ở đây chúng có thể bị vi khuẩn ruột thủy phân và giải phóng thuốc nguyên dạng,
dạng này lại được tái hấp thu vào tuần hoàn cửa. Các thuốc kháng sinh ức chế tác
dụng này của vi khuẩn, kết quả là giảm nồng độ hormon trong huyết tương.
17
7. Chỉ định điều trị

- Tránh thai khẩn cấp, dùng trong vòng 72 tiếng sau các cuộc giao hợp không

dùng biện pháp tránh thai hoặc sau cuộc giao hợp mà biện pháp tránh thai sử

dụng không đạt hiệu quả.

- Liệu pháp thay thế ở người mãn kinh.

Lưu ý đặc biệt và thận trọng khi sử dụng thuốc Levonorgestrel:

- Lưu ý khi dùng thuốc cho phụ nữ đang cho con bú.

- Thuốc là biện pháp tránh thai khẩn cấp, không thể thay thế biện pháp tránh thai

thông thường hàng ngày.

- Nếu mang thai sau khi dùng thuốc cần đi khám để loại bỏ trường hợp thai

ngoài tử cung, thuốc không ảnh hưởng đến thai nhi.

- Sử dụng thuốc tránh thai khẩn cấp không có khả năng ngăn ngừa các bệnh lây

nhiễm qua đường tình dục.

- Thận trọng khi dùng thuốc cho phụ nữ đang cho con bú do thuốc được bài tiết

vào sữa mẹ, cho trẻ bú trước khi uống thuốc, sau khi uống thuốc cần ngừng cho

trẻ bú 1 thời gian. Hãy tham khảo ý kiến bác sĩ trước khi dùng thuốc.

- Thận trọng khi dùng thuốc cho người bị bệnh động kinh, các vấn đề về tim

mạch, bệnh tuần hoàn não, bệnh tiểu đường và người có nguy cơ thai ngoài tử

cung.

- Nếu không chắc chắn về thời điểm quan hệ tình dục không an toàn thì không

nên dùng thuốc.

18
8. Tác dụng không mong muốn

- Buồn nôn, đau bụng dưới, nhũn vú, tiêu chảy, nôn.

- Rối loạn kinh nguyệt, trễ kinh hơn 7 ngày.

Có thể xảy ra rối loạn kinh nguyệt tạm thời.

78% phụ nữ sẽ có kinh trong vòng 5 ngày so với ngày dự kiến.

Nếu trễ kinh quá 5 ngày, cần phải loại trừ khả năng mang thai xảy ra.

- Thường gặp: triệu chứng cường giáp như: Sụt cân, đánh trống ngực, hồi hộp,

dễ kích thích, tiêu chảy, co cứng bụng, vã mồ hôi, nhịp tim nhanh, loạn nhịp

tim, đau thắt ngực, run, đau đầu, mất ngủ, không chịu được nóng, sốt.

- Ít gặp: rụng tóc.

- Hiếm gặp: dị ứng, tăng chuyển hóa, suy tim, loãng xương, gây liền sớm đường

khớp sọ ở trẻ em, u giả ở não ở trẻ em.

9. Chống chỉ định

- Quá mẫn với levonorgestrel hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.
- Phụ nữ có thai hoặc nghi có thai.

- Chảy máu âm đạo bất thường không chẩn đoán được nguyên nhân

- Viêm tắc tĩnh mạch hoặc bệnh huyết khối mạch thể hoạt động.
- Bệnh gan cấp tính, u gan lành hoặc ác tính.
- Carcinom vú hoặc có tiền sử bệnh đó.
- Vàng da hoặc ngứa dai dẳng trong lần có thai trước.

10. Các dạng bào chế thường gặp

- Dụng cụ tử cung có chứa 52 mg levonorgestrel, giải phóng 20 microgam
levonorgestrel/24 giờ.
- Viên cấy dưới da chứa 75 mg levonorgestrel, mỗi bộ sản phẩm gồm 2 viên.
- Viên nén tránh thai hằng ngày chứa 30 microgam levonorgestrel.

19
 - Viên nén tránh thai khẩn cấp chứa 0,75 mg (2 viên) hoặc 1,5 mg levonorgestrel
(1 viên).
- Viên nén tránh thai phối hợp loại 1 pha chứa 30 microgam ethinylestradiol và
150 microgam levonorgestrel, dùng trong 21 ngày, nghỉ hoặc dùng giả được 7
ngày.
- Viên tránh thai phối hợp loại 3 pha chứa 30 microgam ethinylestradiol và 50
microgam levonorgestrel dùng trong 6 ngày đầu, 40 microgam ethinylestradiol
và 75 microgamlevonorgestrel dùng trong 5 ngày tiếp theo, 30 microgam
ethinylestradiol và 125 microgam levonorgestrel dùng trong 10 ngày cuối, nghỉ
hoặc dùng giả được 7 ngày.

11. Một số sản phẩm có chứa hoạt chất

Tên sản phẩm Hình ảnh Công thức bào chế Cơ sở bào chế
Levonogestrel 1,5mg Levonorgestrel, Công ty cổ phần
tá dược vừa đủ 1 viên Dược phẩm
Trường Thọ -
Viêt Nam

Postinor Postinor 1: 1,5 mg Gedeon richer -

Levonorgestrel, tá Hungary
dược vừa đủ 1 viên
Postinor 2: 0,75 mg
Levonorgestrel, tá
dược vừa đủ 1 viên
Newlevo 0,03 mg Công ty cổ phần
Levonorgestrel, tá SHDP Ba Đình
dược vừa đủ 1 viên

20
Trifeme 1,5 mg Chi nhánh công
Levonorgestrel, tá ty Cổ phần
dược vừa đủ 1 viên Armephaco - Xí
nghiệp dược
phẩm 150

Avalo 0,03 mg Asean Pharma –

Levonorgestrel, tá Việt Nam
dược vừa đủ 1 viên

12. Các thông tin cập nhật khác

Cập nhật thông tin dược lý đối với thuốc chứa levonorgestrel sử dụng trong
tránh thai khẩn cấp

Ngày 13/11/2017, Cục Quản lý Dược Việt Nam có công văn 18584/QLD-ĐK gửi Sở
Y tế các tỉnh, thành phố trực thuộc trung ương; các Bệnh viện, Viện có giường bệnh
trực thuộc Bộ Y tế; Các công ty đăng ký, sản xuất thuốc lưu hành tại Việt Nam về
việc cập nhật thông tin dược lý đối với thuốc chứa levonorgestrel sử dụng trong tránh
thai khẩn cấp.

Theo công văn này, căn cứ kết luận của Hội đồng tư vấn cấp giấy đăng ký lưu hành
thuốc, nguyên liệu làm thuốc – Bộ Y tế; nhằm đảo bảo mục tiêu sử dụng thuốc hợp lý,
an toàn và hiệu quả, Cục Quản lý Dược yêu cầu:

I.  Sở Y tế các tỉnh, thành phố trực thuộc trung ương và các Bệnh viện, Viện có
giường bệnh trực thuộc Bộ Y tế:

Tiếp tục thông báo cho các cơ sở khám, chữa bệnh, các đơn vị kinh doanh dược phẩm
trên địa bàn các thông tin liên quan đến khuyến cáo của MHRA đã nêu tại công văn số
4040/QLD-TT ngày 30/3/2017 của Cục Quản lý Dược và nội dung hướng dẫn theo
phụ lục công văn này; đồng thời tăng cường thực hiện việc theo dõi tác dụng không
mong muốn của thuốc trong quá trình sử dụng và lưu hành; gửi báo cáo ADR (nếu có)
về Trung tâm Quốc gia về thông tin thuốc và theo dõi phản ứng có hại của thuốc ( 13-
21
15 Lê Thánh Tông, Hà Nội) hoặc Trung tâm khu vực về thông tin thuốc và theo dõi
phản ứng có hại của thuốc TP. Hồ Chí Minh (201B Nguyễn Chí Thanh, Quận 5, TP.
Hồ Chí Minh).

II.      Các cơ sở đăng ký lưu hành thuốc tại Việt Nam

1.    Đối với các thuốc chứa levonorgestrel đã được cấp phép lưu hành trên thị
trường:

1.1. Trong vòng 3 tháng kể từ ngày ký công văn này, yêu cầu cơ sở đăng ký thuốc
thực hiện việc cập nhật, bổ sung thông tin trong mục Liều dùng và cách dùng, tương
tác thuốc trên nhãn, tờ hướng dẫn sử dụng thuốc các nội dung theo phụ lục đính kèm
công văn này.

1.2. Hình thức cập nhật: Cơ sở đăng ký thuốc thực hiện việc tự cập nhật theo quy định
Khoản 4 Điều 9 Thông tư 44/2014/TT-BYT ngày 25/11/2014 của Bộ Y tế quy định
việc đăng ký thuốc.

2.    Đối với các hồ sơ đăng ký thuốc chứa levonorgestrel đang chờ xét duyệt tại
Cục Quản lý Dược:

Cục Quản lý Dược chỉ xem xét trình Hội đồng tư vấn cấp giấy đăng ký lưu hành
thuốc, nguyên liệu làm thuốc – Bộ Y tế sau khi cơ sở đăng ký thuốc nộp tài liệu cập
nhật, bổ sung nội dung danh mục Liều dùng và cách dùng, Tương tác thuốc theo phụ
lục đính kèm công văn này vào các phần có liên quan của hồ sơ và được thẩm định đạt
yêu cầu.

22
 TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Bộ môn Hóa dược – Trường Đại học Dược Hà Nội, Hóa dược, tập II
2. Bộ môn Sinh lý học – Trường Đại học Y Hà Nội, Sinh lý học, tập II
3. https://www.vinmec.com/vi/tin-tuc/thong-tin-suc-khoe/san-phu-khoa-va-ho-
tro-sinh-san/ket-hop-estrogen-va-progestin-lieu-phap-hormon-buong-trung/
4. https://estrogen.vn/dieu-tri-noi-tiet-to-nu-2838/
5. https://ykhoaphuocan.vn/epas/duoc-thu/cac-chuyen-luan-rieng/Levonorgestrel-
dat-trong-tu-cung
6. https://en.wikipedia.org/wiki/Levonorgestrel#:~:text=The%20primary
%20mechanism%20of%20action,and%20thickening%20of%20cervical
%20mucus
7. Dược điển Việt Nam V
8. British Pharmacopoeia 2016
9. https://www.thuocbietduoc.com.vn/thuoc-50088/levonorgestrel.aspx?
fbclid=IwAR2ul5KydrAWxS3_9R9yrBepuucZakSann40ryU38bfe0kHeCB5Qr
iwPf60
10. https://emiviet.com/levonorgestrel/?
fbclid=IwAR3eEfhp8IXxecizqjkCCjpV4b5dMZtxlJIVoCRRffUSr4kGfYIGkJ
YSlu0
11. https://thuvienphapluat.vn/cong-van/the-thao-y-te/Cong-van-18584-QLD-DK-
2017-thuoc-chua-levonorgestrel-su-dung-trong-tranh-thai-khan-cap-
368063.aspx?

23
 fbclid=IwAR130ad5rtLD7A6Bol0zxbN5sRF6du7aGXLjIAwwxOxJ3Dbppg06
Cw_iQAY
12. https://pharmog.com/wp/levonorgestrel/?
fbclid=IwAR3R4TuZypkLTcnJX02oxgyswfHkIAnLHsGvqbAxVg0Zn4V6Kg
GEduoY5po
13. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/13109

24