第 43 卷 第 4 期

遵 义 医 科 大 学 学 报 Vol． 43 No． 4
2020 年 8 月 Journal of Zunyi Medical University Aug． 2020

临床医学研究

子宫内膜癌相关基因的生物信息学分析
＊

赵车冬 ，张 键 ，赵 娜 ，陶 丹 ，陈
1 2 1 1 1
葳
（ 1． 西安交通大学第一附属医院 检验科，陕西 西安 710061； 2． 西安交通大学第一附属医院 皮肤科，陕西 西安 710061）

［摘 要］ 目的 利用公共平台的子宫内膜癌芯片数据筛选子宫内膜癌相关基因。方法 下载 GEO 数据库的子宫内膜癌数

据集 GSE17025 和 GSE39099，筛选差异表达基因，利用 DAVID 软件对差异表达基因进行 GO 和 KEGG 信号通路富集分析。
利用 STＲING 在线工具对差异表达编码蛋白进行蛋白 － 蛋白相互作用网络分析，并采用 Cytoscape 进行可视化以及核心模
块和关键基因的挖掘。结果 初步筛选出子宫内膜癌相关上调基因 101 个，下调基因 128 个。上调基因主要位于胞核，富集
于细胞增殖、蛋白质结合、细胞周期信号通路，下调基因主要位于胞外区域，富集于药物反应、金属离子结合、cAMP 信号通
路。成功构建差异表达基因编码蛋白的相互作用网络，利用 MCODE 算法筛选了两个核心模块，其中关键基因为 DEPDC1
和 CXCL8。通过 TCGA 数据库的数据证实，两个关键基因均在子宫内膜癌中表达升高（ P ＜ 0． 05） ，且对患者的生存率有显
著影响（ P ＜ 0． 05） 。结论 利用公共数据平台的子宫内膜癌多组芯片数据，筛选出两个关键基因 DEPDC1 和 CXCL8，可能在
子宫内膜癌中发挥着重要作用，为子宫内膜癌新的诊断标志物和治疗靶点筛选提供新思路。
［关键词］ 子宫内膜癌； 差异表达基因； 关键基因； 生物信息分析
［中图法分类号］ Ｒ737． 33 ［文献标志码］ A ［文章编号］2096-8159（ 2020） 04-0482-07
DOI:10.14169/j.cnki.zunyixuebao.2020.0087

Bioinformatics analysis of endometrial cancer related genes

Zhao Chedong1 ，Zhang Jian2 ，Zhao Na1 ，Tao Dan1 ，Chen Wei1
（ 1． Department of Clinical Laboratory，The First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University，Xi’an Shaanxi
710061，China； 2． Department of Dermatology，The First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University，Xi’an
Shaanxi 710061，China）
［Abstract］Objective To identify endometrial cancer related genes using the endometrial cancer microarray data
from Gene Expression Omnibus （ GEO） database． Methods The data sets GSE17025 and GSE39099 were down-
loaded to screen the significant genes differentially expressed in endometrial cancer． DAVID was used to perform
the GO and KEGG signaling pathways enrichment of the common differentially expressed genes （ DEGs ） ．
STＲING was used to analyze the protein － protein interaction （ PPI） network of DEGs，and Cytoscape was used
for visualization and the mining of core modules and key genes． Ｒesults There were 101 up － regulated genes and
128 down － regulated genes selected for endometrial carcinoma． Up － regulated genes were mainly located in the
cell nucleus and enriched in cell proliferation，protein binding，and cell cycle signaling pathways，while down －
regulated genes were mainly located in extracellular regions and enriched in drug response，metal ion binding，and
cAMP signaling pathways． The PPI network of differentially expressed gene was successfully constructed，and two
core modules were screened by MCODE algorithm，among which the key genes were DEPDC1 and CXCL8． Data
from TCGA database confirmed that both key genes were differentially expressed between endometrial cancer and
normal tissue （ P ＜ 0． 05） and had a significant impact on the survival rate of patients （ P ＜ 0． 05） ． Conclusion
Using multiple endometrial cancer microarray data from public database，DEPDC1 and CXCL8，two key genes，
were screened out and were suggested to play an important role in endometrial carcinoma． The study provided an
insight for novel diagnostic markers and therapeutic targets screening for endometrial cancer．

［基金项目］西安交通大学第一附属医院科研发展项目（ NO： YK201522） 。

［通信作者］陈葳，女，教授，博士生导师，研究方向： 分子诊断学，E-mail： 2398023255@ qq． com。
· 482·
 4期 赵车冬等·子宫内膜癌相关基因的生物信息学分析

［Key words］endometrial cancer； differentially expressed genes； hub gene； bioinformatical analysis

子宫内膜癌是女性生殖系统最常见的恶性肿 标志物和治疗靶点奠定基础。
瘤之一。 晚期子宫内膜癌的预后较差，III 期和 IV
期患者的 5 年生存率分别为 47% ～ 69% 和 15% ～ 1 材料和方法
17% ［1］。因此亟需寻找新的子宫内膜癌早期诊断 1. 1微阵列数据来源 微阵列数据集 GSE17025
标志物和治疗靶点。 将公共平台的芯片数据加以 和 GSE39099 均来自 GPL570 平台（ ［HG － U133 _
［2］
整合，能 够 高 效 的 筛 选 出 新 的 肿 瘤 相 关 基 因 。 Plus_2］ Affymetrix Human Genome U133 Plus 2. 0
本研究选择基因表达数据库 （ Gene Expression Om- Array） ，分别包括 91 例子宫内膜癌和 12 例正常子
nibus，GEO） 中的两个数据集进行整合分析，筛选 宫内膜组织、 20 例子宫内膜癌和 10 例正常子宫内
子宫内膜癌相关基因，并对其相关通路进行预测， 膜组织（ 见表 1） 。
为深入研究子宫内膜癌的分子机制 、寻找新的诊断
表1 GSE17025 和 GSE39099 样本信息
子宫内膜癌组织（ 例）
数据集 正常子宫内膜组织（ 例）
子宫内膜样 浆液性 I ～ II 期 III ～ IV 期
GSE17025 12 79 12 — —
GSE39099 10 — — 10 10

1. 2 差异表达基因 （ Differentially expressed genes， = 100，k － core = 3，node score cutoff = 0. 2。

DEGs） 筛选 利用在线分析工具 GEO2Ｒ（ https： / / 1. 5 核心基因的生存分析 利用 Kaplan Meier －
www. ncbi. nlm. nih. gov / geo / geo2r / ） 分别对两个数 plotter （ http： / / kmplot. com / analysis / ） ［6］ 对 核 心 基
据集进行分析，筛选在子宫内膜癌中差异表达的基 因在子宫内膜癌中表达与生存相关性进行分析 。
因，筛选条件为 | logFC | ≥ 1 和 P ＜ 0. 05。利用在 选择 Kaplan Meier － plotter 中的 子 宫 内 膜 癌 数 据
线软件 Bioinformatics ＆ Evolutionary Genomics 构建 集，该数据集包含 542 例子宫内膜癌患者的 ＲNA
韦恩图 （ http： / / bioinformatics． psb． ugent． be / webto 测序数据和生存数据。P ＜ 0. 05 表示生存差异具
ols / Venn / ） ，两 个 数 据 集 的 交 集 被 认 为 是 共 同 有统计学意义。
DEGs，logFC ＞ 0 为表达上调的基因，logFC ＜ 0 为表 1. 6 核心基因的表达分析 GEPIA（ Gene expres-
达下调的基因。 sion profiling interactive analysis） ［7］ 是 一 个 分 析 来
基因本体（ Gene Ontology，GO） 和信号通路富
1. 3 自 TCGA 和 GTEx 的 ＲNA 测序数据的交互式网页
集分析 分别对表达上调和下调的 DEGs 进行 GO 工具，利用 GEPIA 分析核心基因在子宫内膜癌和
分析和信号通路富集分析。 利用 DAVID（ The da- 正常组织中的表达差异，选择子宫内膜癌数据集，
tabase for annotation，visualization and integrated dis- 参数设置为 | Log2FC | Cutoff ≥ 1，P ＜ 0. 05。
covery） v6. 8 （ https： / / david. ncifcrf. gov / ） ［3 － 4］ 对 差
异基因进行功能注释，包括生物过程、细胞组分和 2 结果
分子功能的 GO 分析以及 KEGG 信号通路富集分 2. 1子宫内膜癌差异表达基因筛选 差异表达基
析，定义为 P ＜ 0. 05。 因 筛 选 结 果 如 图 1A、B 所 示，对 于 数 据 集
1. 4 蛋白 － 蛋白相互作用 （ Protein － protein inter- GSE17025，有 2462 个差异基因，其中 1010 个基因
action，PPI） 网络分析和核心网络分析 PPI 网络 表达 上 调，1452 个 基 因 表 达 下 调； 对 于 数 据 集
分析 利 用 STＲING （ v 11. 0 ） 在 线 工 具 （ https： / / GSE39099，有 1488 个差异基因，其中 801 个基因
string － db. org / ） ［5］ 对差异表达编码蛋白进行分析 表达上调， 687 个基因表达下调。 分别对表达上调
（ 参数 Minimum required interaction score 设置为中 的基因和表达下调的基因取交集 ，两个数据集中共
等（ ≥0. 4 ） ） 。 将该网络导入 Cytoscape 进行可视 同上调的基因有 101 个，共同下调的基因有 128 个
化，并进一步利用 MCODE app 对该网络进行模块 （ 见图 1，表 2） 。
化分析，参数设置为 degree cutoff = 2，max. Depth

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A： GSE17025 差异表达基因火山图； B： GSE39099 差异表达基因火山图； C： LogFC ＞ 0 代表表达上

调的基因； D： LogFC ＜ 0 代表表达下调的基因。
图1 子宫内膜癌数据集差异表达基因筛选

表2 数据集 GSE17025 和 GSE39099 的差异表达基因（ DEGs）

DEGs 基因名称
CD44 LOC100129518 / / / SOD2 AQP9 ＲAB3IP CEACAM6 MＲEG C5orf24 WFDC5 BIＲC5 WHSC1 MIＲ6787 / / /
SLC16A3 KLF16 FOXM1 CHST15 TFCP2L1 CHEK1 AＲFGEF3 KIF11 DENND1A PＲMT2 AIM1L CDC6 MYO10
ENAH CEP85 CXCL8 ABCC4 GANC AUＲKB TNFAIP6 MTHFD2 POC1A FANCA ＲIF1 SCD MAＲVELD3 SPP1
DDX52 KIF2C AＲFGEF2 MCM10 IL18 TICＲＲ ＲNFT2 TYMS VDAC1 DLEU2 STYX TＲIM14 VPS53 POLQ S100A11
上调
STAT1 TMPＲSS2 MMP12 SLC2A1 ECT2 DEPDC1 IVNS1ABP ASPM BＲCA2 CD24 FUT3 CFL1 CEP55 HK2 ＲＲM2
TOP2A EＲO1A ＲTCA MSI2 PAFAH1B2 SLC41A2 ST14 ESYT2 DLGAP5 HJUＲP ESCO2 MKI67 NHSL1 ZMYND11
ELF5 CENPI CDCP1 CASC7 / / / AGO2 SIX1 STC2 SNTB1 UBE3C LMNA LIMK1 LHX2 C1orf116 TTK NCAPG IWS1
VAV3 NUSAP1 SLC6A10PB / / / SLC6A10P / / / SLC6A8 CDC25A

TＲAF3IP2 － AS1 KCNMA1 SLC6A2 NAALAD2 CHＲDL1 ＲBFOX3 SYNPO2 KIAA1210 TIMP3 PLN SＲＲM4
LOC101927668 LTBP4 ZBTB38 USP7 BCHE PDZＲN3 ZNF334 LOC100272217 PCDH18 CYAT1 / / / IGLV1 － 44 / / /
IGLC1 LOC100507311 GPＲ22 TＲH OLFM1 NDNF FHL1 LINC00938 GNAO1 PＲND PGM5 － AS1 ABCA8 ＲOＲB
OMD TMEM132C ＲAMP1 PAGE4 ASPA CCL15 － CCL14 / / / CCL14 GLI1 LOC101060391 CYB561D2 ZNF781
PDS5B ZNF546 ABI3BP TUB TＲPC1 SNCA ENPP2 LINC01122 PTCH1 MEIS3 NTＲK3 LOC100506558 / / / MATN2
SSBP2 ＲEＲGL DPP6 VIPＲ2 ANGPTL1 EFEMP1 IHH CACNA1D LOC100505851 ADGＲD1 MYLIP KIF26A ECM2
下调
ANO4 OGN HTＲ2B ATP1A2 METAP1D KIAA1644 SEPP1 SDPＲ LINC00899 STAＲD10 MTMＲ9LP LIFＲ DENND1B
CXorf57 LOC101928307 HOXD10 MAGI2 TNXB / / / TNXA LEPＲOT / / / LEPＲ MEOX2 CXCL12 FBXL22 PDE5A
C16orf89 DNAJC27 PCDH10 LINC00957 ADIＲF TCTE3 ＲHOJ GPＲASP1 THＲA LOC101928635 / / / ALDH1A2 PEG3
TTN TGFBＲ3 ADH1B ACACB PKDCC CCDC171 CLDN8 CCBE1 ADAMTS9 － AS2 TAPT1 ATP8A2 CALD1 TLE4
FＲEM1 DCN GDF7 EMILIN3 MAMDC2 BNC2 LINC01354 LOC101928910 / / / FAM66C LOC283713 / / / OTUD7A
COL6A6 GULP1 CAＲMN / / / MIＲ145

2. 2 共同 DEGs 的 GO 和 KEGG 信号通路富集分 殖、蛋白 质 结 合、细 胞 周 期 等 信 号 通 路，下 调 的

析 利用 DAVID 在线软件对 229 个共同差异表达 DEGs 主要位于胞外区域，富集于药物反应、金属
基因进行 GO 和 KEGG 信号通路富集分析。 结果 离子结合、cAMP 信号通路（ 见图 2，表 3） 。
显示，上调的 DEGs 主要位于胞核，富集于细胞增
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 4期 赵车冬等·子宫内膜癌相关基因的生物信息学分析

A： 差异表达上调基因的富集分析； B： 差异表达下调基因的富集分析。
图2 共同 DEGs 的 GO 分析

表3 共同 DEGs 的 GO 和 KEGG 信号通路富集分析

DEGs 分类 条目 数量 百分比（ % ） P
上调 GOTEＲM_BP_DIＲECT GO： 0008283 ～ cell proliferation 10 10． 42 0． 000 126 2
GOTEＲM_MF_DIＲECT GO： 0005515 ～ protein binding 65 67． 71 0． 000 170 5
GOTEＲM_CC_DIＲECT GO： 0005634 ～ nucleus 44 45． 83 0． 000 225 4
KEGG_PATHWAY hsa04110： Cell cycle 4 4． 17 0． 039 420 045
下调 GOTEＲM_BP_DIＲECT GO： 0042493 ～ response to drug 7 5． 98 0． 006 504 8
GOTEＲM_MF_DIＲECT GO： 0046872 ～ metal ion binding 21 17． 95 0． 005 581 6
GOTEＲM_CC_DIＲECT GO： 0005615 ～ extracellular space 18 15． 38 0． 000 699 1
KEGG_PATHWAY hsa04024： cAMP signaling pathway 6 5． 13 0． 002 312 205

2. 3 PPI 网络分析 共同 DEGs 的 PPI 网络纳入 142 个结点中，构成了两个核心模块。 核心模块 1

了 142 个 node（ 基因 ） 和 498 条 edge（ 相互作用 ） ，
其中表达上调的基因有 74 个，表达下调的基因有
68 个 （ 见 图 3A ） 。 使 用 Cytoscape 3. 7. 1 里 的
MCODE 模块对 PPI 网络进一步分析，结果显示在
有 26 个核心结点，即包括 26 个核心基因和 304 条
相互作用关系 （ MCODE score = 24. 32） ，且 26 个
核心基因均为表达上调的基因（ 见图 3B） 。核心模
块 2 有 6 个核心节点，即包括 6 个核心基因和 12
· 485·
 遵 义 医 科 大 学 学 报 43 卷

条相互作用关系（ MCODE score = 4. 8） ，其中有 3 键基因为含 DEP 结构域的蛋白质 1 （ DEP domain

个核心基因在子宫内膜癌中表达上调， 3 个核心基 containing 1，DEPDC1） ，模块 2 中的关键基因为趋
因在子 宫 内 膜 癌 中 表 达 下 调 （ 见 图 3C ） 。 根 据 化因子 C － X － C 基序配体 8（ C － X － C motif che-
MCODE 算法构建的基因模块中，扩展出基因模块 mokine ligand 8，CXCL8） 。
的种子节点位置基因，即为关键基因，模块 1 中关

A： 共同 DEGs 的 PPI 网络； B： 核心模块 1； C： 核心模块 2； 红色代表表达上调的基因，蓝色代表表达下调的基因。

图3 DEGs 的 PPI 网络分析

2． 4 关键基因的表达与子宫内膜癌患者的预后分 关性进行分析。如图 4 所示，关键基因 DEPDC1 和

析 利用 Kaplan Meier － plotter 对两个核心模块的 CXCL8 的表达与患者的不良预后相关（ P ＜ 0. 05） 。
关键基因在子宫内膜癌中的表达与患者生存的相

A： DEPDC1 的表达与患者预后的生存曲线； B： CXCL8 的表达与患者预后的生存曲线。

图4 核心模块的关键基因表达与子宫内膜癌患者的预后分析

2. 5 关键基因在子宫内膜癌中的表达分析 GE- 组织与正常子宫内膜组织比较，关键基因 DEPDC1

PIA 数据库中子宫内膜癌数据集包括 174 例肿瘤 和 CXCL8 在肿瘤组织中的表达高于正常对照组，
组（ T） 和 91 例正常对照组 （ N） 。 通过子宫内膜癌 差异具有统计学意义（ P ＜ 0. 05，见图 5） 。
· 486·
 4期 赵车冬等·子宫内膜癌相关基因的生物信息学分析

A： DEPDC1 的表达差异； B： CXCL8 的表达差异； 红色为肿瘤组（ T） ，灰色为正常对照组（ N） ； * ： P ＜ 0. 05。

图5 核心模块的关键基因在子宫内膜癌和正常对照中的表达分析

且与患者的不良预后有关。结果提示，DEPDC1 基
3 讨论 因和 CXCL8 基因可能是子宫内膜癌中发挥重要调
尽管治疗手段不断进步，晚期子宫内膜癌的预 控作用的关键基因靶点。
后仍然较差。在全球，
2018 年预计有 38 万新发病 DEPDC1 基因最初发现在膀胱癌中高表达，利
例，
8. 9 万人死于子宫内膜癌 ［8］
。 多个研究发现， 用 siＲNA 敲低 DEPDC1 基因表达，可以抑制膀胱
［13］
子宫内膜癌中多种分子参与了肿瘤的进展 ，如编码 癌细胞的生长 。 之后的多项研究发现 DEPDC1
［9］
基因 PIK3CA、K － ＲAS、TP53 等 ，以 及 microＲ- 基因参与多种肿瘤的发生发展。Zhao 等研究发现
NA［10］和长非编码 ＲNA［11］等。 但是目前尚无子宫 在乳腺癌中，DEPDC1 基因能够促进乳腺癌细胞的
［14］
［12］
内膜癌特异的诊断标志物 ，因此寻找新的子宫 恶性表型，并且能预测乳腺癌患者的不良预后 。
内膜癌标志物，对于早期诊断和新的药物开发都具 另有一项研究发现 DEPDC1 基因在肝癌组织中表
有十分重要的意义。 达升高，并且高表达的 DEPDC1 基因与肝癌的进展
［15］
本研究利用生物信息学分析方法，将 GEO 数 和不良预后相关 。 另有学者发现，在子宫内膜
据库中的两个子宫内膜癌相关数据集 GSE17025 癌中，DEPDC1 基因可能作为原钙粘蛋白 10 的下
［16］
和 GSE39099 进行整合，共纳入 111 例子宫内膜癌 游分 子 参 与 子 宫 内 膜 癌 的 发 生 发 展 。 但 是
组织和 22 例正常组织，筛选出 229 个差异表达基 DEPDC1 基因在子宫内膜癌中的功能及作用机制
因，其中表达上调的基因有 101 个，表达下调的基 仍不明确。
因有 128 个。通过对差异表达基因的 GO 和 KEGG CXCL8 基因编码的蛋白也称为白细胞介素 8
分析，上调的 DEGs 主要位于胞核，富集于细胞增 （ Interleukin 8，IL － 8） ，主要由单核细胞、T 淋巴细
殖、蛋白 质 结 合、细 胞 周 期 等 信 号 通 路，下 调 的 胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞、成纤维细胞以及上
DEGs 主要位于胞外区域，富集于药物反应、金属 皮细胞分泌。它主要通过两个特异性的趋化因子
离子结合、cAMP 信号通路。 进一步利用 PPI 网络 受体 CXCＲ1 和 CXCＲ2 介导炎症反应。 近年来的
分析和 MCODE 分析手段，将这些差异表达基因构 研究也表明，CXCL8 与肿瘤发生发展也有密切关
建了两个核心模块，其中的种子基因即两个模块的 系。肿瘤细胞分泌的 CXCL8 与肿 瘤 微 环 境 中 的
关键基因，分别 是 DEPDC1 基 因 和 CXCL8 基 因。 CXCＲ1 /2 之间的相互作用对肿瘤的进展和转移至
［17］
利用 TCGA 数据库的数据，发现 DEPDC1 基因和 关重要 。有研究发现，相对于健康者，胰腺癌患
CXCL8 基因在子宫内膜癌组织中的表达升高，并 者的血清 CXCL8 水平明显升高，并与淋巴结转移
· 487·
 遵 义 医 科 大 学 学 报 43 卷

相关。通过比较其诊断特异性和敏感性，血清 CX- 68 （ 6） ： 394 － 424．

CL8 作为胰腺癌的诊断标志物甚至优于常规诊断
［18］
标志物如 CA19 － 9 和 CEA 。 但是 CXCL8 在子
宫内膜癌中的研究尚不多见。 有研究发现在子宫
内膜癌中，由肿瘤相关的巨噬细胞驱动的 CXCL8
通过 HOXB13 来诱导雌激素受体 α 的抑制，从而
［19］
促进肿瘤细胞的侵袭和转移
为子宫内膜癌的分子诊断标志物或治疗靶点仍需
进一步研究。
综上所述，
本研究利用公共数据平台的子宫内
膜癌多组芯片数据，从基因层面分析子宫内膜癌相
2018，
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