1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư lưỡi (UTL) là u ác tính nguyên phát tại lưỡi và cũng là loại ung
thư thường gặp nhất trong các ung thư vùng khoang miệng [1]. Theo
GLOBOCAN 2018, hàng năm có khoảng 354.860 ca mắc mới và 177.354 ca
tử vong do ung thư khoang miệng với tỷ lệ nam/nữ là 2,27 [1]. Tại Việt Nam,
năm 2018 ghi nhận có khoảng 1.877 ca mới mắc ở nam giới và 922 ca mới
mắc ở nữ giới. UTL thường gặp ở lứa tuổi trung niên và người lớn tuổi,
nam gặp nhiều hơn nữ [1].
Chẩn đoán ung thư lưỡi cần dựa vào thăm khám lâm sàng, xét
nghiệm chẩn đoán hình ảnh (cắt lớp vi tính, cộng hưởng từ hàm mặt) và
đặc biệt, chẩn đoán xác định bằng kết quả mô bệnh học [2],[3].
Các phương pháp điều trị ung thư lưỡi bao gồm phẫu thuật, xạ trị và
hóa chất, tuy nhiên việc lựa chọn phương pháp nào phù hợp phụ thuộc
vào giai đoạn bệnh và thể trạng bệnh nhân [3]. Hiện nay, UTL ở giai đoạn
I, II được điều trị bằng phẫu thuật cắt lưỡi bán phần kết hợp với nạo vét hạch
cổ; ở giai đoạn III, IV có thể điều trị triệt để bằng phẫu thuật cắt nửa lưỡi, sàn
miệng và nửa xương hàm dưới kết hợp với phẫu thuật tạo hình lại sàn miệng
bằng vạt da cơ [2],[3]. Đây là một phẫu thuật lớn đòi hỏi phẫu thuật viên phải
có nhiều kinh nghiệm, hậu phẫu nặng nề và để lại cho người bệnh nhiều khó
khăn trong chức năng nhai, nuốt, nói. Người ta thấy rằng, UTL là bệnh có thể
phát hiện và chẩn đoán sớm. Tuy nhiên, tỷ lệ bệnh nhân UTL đến điều trị ở giai
đoạn muộn ở nước ta còn cao, hạn chế hiệu quả điều trị, thời gian sống thêm
không bệnh và sống thêm toàn bộ chưa cao [4],[5],[6]. Do vậy, bên cạnh việc
cần chẩn đoán sớm cần phải có sự kết hợp nhiều phương pháp điều trị nhằm
nâng cao hiệu quả. Một trong những phương pháp đó là điều trị hoá chất tân bổ
trợ (hay còn gọi là điều trị hoá chất trước phẫu thuật và xạ trị). Mục đích của
 2

điều trị hoá chất bổ trợ trước nhằm hạ thấp giai đoạn bệnh, tạo thuận lợi cho
phẫu thuật, xạ trị, làm giảm các biến chứng, hạn chế di căn xa [7].
Trên thế giới, nhiều nghiên cứu đánh giá về vai trò của hoá chất bổ trợ
trước trong điều trị ung thư vùng đầu mặt cổ nói chung và ung thư lưỡi nói riêng
cho thấy có nhiều kết quả khả quan, trong đó phác đồ taxane kết hợp với
cisplatin có hiệu quả hơn do rẻ tiền, phổ biến, thực hiện đơn giản, ít tác dụng
không mong muốn hơn so với các phác đồ khác, đồng thời đem lại hiệu quả
[8],[9],[10],[11],[12].
Trong điều trị ung thư nói chung, UTL nói riêng, việc đánh giá chính xác
tiên lượng bệnh là vô cùng quan trọng. Để đánh giá tiên lượng của UTL,
người ta dựa vào giai đoạn lâm sàng, typ mô bệnh học (MBH), tuổi bệnh
nhân, kết quả phẫu thuật. Tuy nhiên, những nghiên cứu gần đây cho thấy
ngoài các yếu tố trên, tiên lượng bệnh còn phụ thuộc vào một số dấu ấn sinh
học phân tử của u như sự bộc lộ p53, Her2, EGFR [13],[14],[15],[16]. Ở Việt
Nam cho đến nay nghiên cứu về vai trò của hoá chất bổ trợ trước trong ung
thư đầu mặt cổ nói chung, ung thư lưỡi nói riêng còn ít, đặc biệt chưa có
nghiên cứu nào đánh giá kết quả của điều trị hoá chất bổ trợ trước kết hợp với
phẫu thuật hoặc xạ trị trong điều trị ung thư lưỡi bằng phác đồ TC. Mặt khác,
một số yếu tố tiên lượng của UTL cũng như hướng tới điều trị đích có rất ít đề
tài nghiên cứu. Bởi vậy, đây là lý do để chúng tôi lựa chọn đề tài: “Nghiên cứu
kết quả hóa trị bổ trợ trước phác đồ TC và tỷ lệ bộc lộ một số dấu ấn liên
quan đến ung thư lưỡi giai đoạn III- IV (M0)” nhằm các mục tiêu sau:
1. Đánh giá tỷ lệ đáp ứng và tác dụng không mong muốn của hoá trị bổ
trợ trước phẫu thuật và/hoặc xạ trị bằng phác đồ TC trong điều trị ung
thư lưỡi giai đoạn III- IV (M0).
2. Xác định tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn p53, EGFR, Her2 và một số yếu tố
liên quan thời gian sống thêm của ung thư lưỡi giai đoạn III- IV.
 3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. DỊCH TỄ HỌC VÀ YẾU TỐ NGUY CƠ

1.1.1. Dịch tễ học
Theo GLOBOCAN 2018, hàng năm có khoảng 354.864 ca mắc mới,
chiếm 2,2% trong tổng số ca mắc mới và đứng thứ 17 trong tổng số các loại
ung thư. Đồng thời, hàng năm có khoảng 177.354 ca tử vong do ung thư
khoang miệng, chiếm khoảng 2,01% trong tổng số ca tử vong do ung thư. Tỷ
lệ gặp ung thư lưỡi nhiều nhất ở một số quốc gia như Sri Lanka, Ấn Độ,
Pakistan, Bangladesh, Hungary. Chỉ tính riêng ở Ấn Độ, ung thư khoang
miệng là loại ung thư phổ biến đứng hàng thứ hai, chỉ sau ung thư vú. Hàng
năm có khoảng 119.992 ca mới mắc (chiếm 11,54% tổng số các loại ung thư)
và có khoảng 72.616 ca tử vong (chiếm 10,16% tổng số các loại ung thư) [1].

Biều đồ 1.1. Biểu đồ tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi / 100.000 dân
của UT khoang miệng
 4

Tuy nhiên, ung thư khoang miệng ít gặp hơn ở những nước phát triển
như ở Mỹ, hàng năm có khoảng 24.229 ca mới mắc (đứng thứ 19 trong tổng
số ca mới mắc) và 4.493 ca tử vong do ung thư (đứng thứ 20) [1].
Tại Việt Nam, năm 2018 ghi nhận có khoảng 1.877 ca mới mắc (đứng
thứ 18) và 922 ca tử vong (đứng thứ 17) [1]. Tình hình mắc 10 ung thư phổ
biến tại Việt Nam năm 2010 ghi nhận tỷ lệ mắc ung thư khoang miệng ở nam
giới Việt Nam là 4,6/100.000 dân/năm (1.716 ca mỗi năm), ở nữ là
1,7/100.000 dân/năm (669 ca mỗi năm). Ung thư khoang miệng là một trong
10 bệnh ung thư phổ biến tại các tỉnh của Việt Nam [4],[5],[6].

Khoang miệng 4.6

Tiền liệt tuyến 4.7
Máu 5.5
Hạch 6.3
Vòm 7.5
Thực quản 9.9
Đại trực tràng 19
Gan 23.6
Dạ dày 24.5
Phổi 35.1
0 10 20 30 40
Tỷ lệ mắc chuẩn tuổi trên 100.000 dân
Biều đồ 1.2. Biểu đồ tỷ lệ mắc chuẩn của 10 ung thư phổ biến nhất
ở nam giới Việt Nam năm 2010
Tuổi và giới
Ung thư lưỡi hay gặp ở lứa tuổi từ 50-65, nam gặp nhiều hơn nữ với tỷ lệ
với nam/nữ là 2,27 [1], [3]. Theo tổ chức ghi nhận ung thư quốc gia Hoa Kỳ
cho thấy, năm 2019 ước tính có khoảng 53.000 người mắc và 10.860 người
chết vì ung thư khoang miệng và họng miệng [17]. Tuổi trung bình là 62 tuổi,
hiếm gặp ở trẻ em, tuy nhiên có khoảng 1/4 số bệnh nhân mắc ở lứa tuổi dưới
 5

55 tuổi [17]. Tuy nhiên ở Việt Nam, ung thư lưỡi có xu hướng trẻ hơn so với
các quốc gia khác [5]. Theo tác giả Lê Văn Quảng, tuổi trung bình là
49,65±8,59; hay gặp trong nhóm từ 41-60 tuổi và tỷ lệ nam/nữ là 4,3/1 [18].
1.1.2. Yếu tố nguy cơ
Ở hầu hết các trường hợp ung thư lưỡi không tìm được nguyên nhân
bệnh sinh, tuy nhiên người ta thấy rằng có một số yếu tố nguy cơ liên quan
đến bệnh bao gồm:
- Hút thuốc lá: Nghiên cứu cho thấy nếu hút 15 điếu/ngày kéo dài 20
năm, nguy cơ mắc bệnh ung thư cao gấp 5 lần so với người không hút
[19],[20],[21].
- Rượu: Người ta cho rằng rượu có vai trò hoà tan các chất sinh ung thư,
nhất là các chất sinh ung thư trong thuốc lá. Ở những người vừa hút thuốc lá
vừa uống rượu, 2 loại này có tính chất hiệp đồng. Một yếu tố đơn độc có thể
gây tăng nguy cơ ung thư lên 2-3 lần, nhưng khi kết hợp lại nguy cơ có thể
tăng gấp 15 lần [22],[23],[24].
- Nhai trầu: Một hỗn hợp gồm thuốc, vôi, hạt cau, lá trầu là yếu tố nguy cơ
trong ung thư khoang miệng. Người nhai trầu có nguy cơ mắc cao gấp 4-35
lần so với người không nhai trầu [24],[25].
- Tình trạng vệ sinh răng miệng: Vệ sinh răng miệng kém, hàm răng giả
không tốt, răng mẻ kích thích lâu ngày đưa đến dị sản và ung thư [24].
- Nhiễm HPV: Nhiễm virus HPV được chứng minh là nguyên nhân gây
ra 99,7% các ung thư cổ tử cung và người ta cũng đã xác định được HPV typ
16, 18 trong các tế bào u của UTL và chúng được coi là một nguyên nhân gây
UTL ngày càng phổ biến [26],[27].
- Chế độ dinh dưỡng: Chế độ dinh dưỡng thiếu vitamin A, E, D, sắt, hoa
quả cũng là yếu tố nguy cơ của bệnh UT khoang miệng và sự gia tăng các
chất oxy hóa trong cơ thể [24].
 6

- Một loạt các thay đổi bệnh lý từ tổn thương tiền ung thư đến ung thư có
thể xảy ra. Trong số các tổn thương tiền ung thư bao gồm: Bạch sản
(leukoplakia), hồng sản (erythroplakia) và loạn sản. Loạn sản gắn liền với tiến
triển đến ung thư xâm lấn từ 15-30% các trường hợp [28],[29],[30],[31].
- Những biến đổi ở mức phân tử: Các tiến bộ y học gần đây cho phép
con người có những hiểu biết sâu hơn về cơ chế sinh học phân tử của ung thư.
Người ta đã xác định được một số gen liên quan đến ung thư lưỡi. Ví dụ:
Tăng biểu hiện quá mức gen sinh ung thư Bcl-2 nằm trên vị trí chuyển đoạn
đảo ngược của nhiễm sắc thể 18, tăng biểu hiện quá mức của gen chống lại sự
chết theo chương trình của tế bào hoặc đột biến gen ức chế ung thư P53 hay
sự gia tăng quá mức các thụ thể phát triển biểu bì (EGFR) [32].
1.2. ĐẶC ĐIỂM BỆNH HỌC
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng
1.2.1.1. Giai đoạn đầu
Triệu chứng nghèo nàn hay bị bỏ qua.
- Cơ năng: Thường người bệnh có cảm giác như có dị vật hoặc xương cá
cắm vào lưỡi, rất khó chịu nhưng qua đi nhanh.
- Thực thể:
Khám lưỡi: Có thể thấy ở lưỡi một điểm nổi phồng với sự thay đổi màu
sắc, niêm mạc trắng, xơ hoá hoặc tổn thương là vết loét nhỏ. Sờ thấy tổn
thương chắc, rắn, không mềm mại như bình thường.
Khám hạch: Hạch thường xuất hiện sớm. Khả năng di căn hạch vùng từ
15%-75% tuỳ thuộc vào độ xâm lấn của u nguyên phát. Hạch nhóm I có tần xuất
bị di căn cao, sau đó đến nhóm II, III, IV [33],[34],[35].
1.2.1.2. Giai đoạn toàn phát
Giai đoạn toàn phát được phát hiện do đau khi ăn uống, đau kéo dài gây
khó khăn khi nói, nuốt [36].
- Toàn thân: Sốt do nhiễm trùng, không ăn được nên cơ thể suy sụp rất nhanh.
 7

- Cơ năng:
+ Đau, tăng tiết nước bọt, có thể hảy máu, hơi thở hôi.
+ Một số trường hợp gây khít hàm, cố định lưỡi khiến bệnh nhân nói và
nuốt khó khăn.
- Thực thể:
+ Khám lưỡi: Ổ loét ở lưỡi, trên ổ loét phủ giả mạc dễ chảy máu, loét
phát triển nhanh, lan rộng làm lưỡi bị hạn chế vận động, không di động được.
+ Ở giai đoạn tiến triển, thể loét chiếm ưu thế, loét sâu lan rộng xuống
bề mặt hoặc vào mặt dưới, gây đau đớn, gây bội nhiễm, có mùi hôi, rất dễ
chảy máu, thậm chí có thể gây chảy máu trầm trọng. Thường phải khám BN ở
trạng thái đã gây tê để hạn chế phản ứng của BN do đau đớn.
+ Khám hạch: Khoảng 40 - 50% các trường hợp có hạch ngay từ lần
khám đầu tiên, trong đó 3/4 là hạch di căn. Hạch dưới cằm, dưới hàm hay
gặp, hiếm gặp các hạch cảnh giữa và dưới.
- Vị trí và hình thái tổn thương hay gặp:
+ Vị trí: 80% gặp ở bờ tự do của lưỡi, 10% gặp ở mặt dưới lưỡi, 8%
gặp ở mặt trên lưỡi, 2% gặp ở đầu lưỡi [1].
+ Hình thái tổn thương: Sùi, loét, thâm nhiễm hoặc kết hợp [7],[35].
- Một loạt các thay đổi bệnh lý từ tổn thương tiền ung thư đến ung thư có
thể xảy ra. Trong số các tổn thương tiền ung bao gồm bạch sản (leukoplakia),
hồng sản (erythroplakia) và loạn sản:
+ Bạch sản được đặc trưng bởi quá sản sừng và thường liên quan với
tăng sản biểu mô. Tỷ lệ biến đổi ác tính ít khoảng 5% [30],[37].
+ Hồng sản được đặc trưng bởi các mảng màu đỏ trên bề mặt ranh giới
với niêm mạc bình thường. Thường được kết hợp với loạn sản và có liên quan
với ung thư biểu mô tại chỗ hoặc ung thư xâm lấn lên đến 40% các trường
hợp [29],[37].
 8

+ Loạn sản có đặc điểm mô bệnh học là sự hiện diện của phân bào
nguyên nhiễm và hạt nhân nổi. Loạn sản gắn liền với tiến triển đến ung thư
xâm lấn từ 15-30% các trường hợp [30],[31].
1.2.2. Cận lâm sàng
1.2.2.1. Tế bào học và mô bệnh học
- Chọc hút kim nhỏ:
Chọc hút hạch bất thường ở cổ bằng kim nhỏ để tìm tế bào ác tính tại
hạch hoặc tìm tế bào ác tính tại tổn thương ở lưỡi bằng áp lam [38],[39].
- Mô bệnh học:
Chẩn đoán xác định bằng mô bệnh học qua mảnh sinh thiết tại u trước
khi điều trị là bắt buộc vì đây được coi là tiêu chuẩn vàng. Đa số các trường
hợp là typ UT biểu mô vảy (chiếm tỷ lệ 95%-99%), còn lại 1-5% là UT biểu
mô tuyến hoặc tuyến nang, UT dạng biểu bì nhầy, u lympho không Hodgkin,
u hắc tố [40]. Broders đã đưa ra 4 độ mô học để đánh giá khả năng phát triển
của ung thư theo 4 độ ác tính, song chủ yếu dùng cho các sarcoma mô mềm.
Tuy nhiên việc đánh giá là chủ quan và trong thực hành sẽ hợp lý hơn khi xác
định ba độ: Biệt hoá cao, kém biệt hoá và không biệt hoá theo phân độ ung
thư biểu mô vảy mới. Nói chung độ mô học càng cao thì tiên lượng càng xấu
nhưng độ nhạy cảm với xạ trị và hoá trị lớn hơn [35].
1.2.2.2. Chụp X quang
- Chụp xương hàm dưới: Đánh giá tổn thương xâm lấn xương.
- Chụp tim phổi: Đánh giá di căn [38],[39].
1.2.2.3. Chụp CT - Scanner và MRI
- Đánh giá xâm lấn mô xương, phần mềm xung quanh và hạch cổ.
- Chụp CT scan và MRI có thể phát hiện ra hạch di căn mà lâm sàng
không thấy được.
 9

- Việc đánh giá di căn hạch vùng rất có giá trị để từ đó đề ra biện pháp
vét hạch trong điều trị bệnh.
* CT scanner
• Vị trí u nguyên phát: Đối với ung thư khoang miệng, CT scan có tiêm
thuốc cản quang có thể giúp xác định mức độ xâm lấn của khối u vào hệ thống
cơ lưỡi sâu và có hoặc không có liên quan tới xương hàm dưới. CT scan đặc biệt
hữu ích trong đánh giá giai đoạn ung thư đã xâm lấn tại chỗ hoặc lan tràn vào
các cấu trúc bên cạnh. CT scan có thể cung cấp thông tin về xâm lấn và có thể
đánh giá các hạch trước cổ và hạch trước khí quản [41],[42].
• Hạch vùng: So sánh với khám lâm sàng đơn thuần, việc bổ sung CT
scan cải thiện khả năng phát hiện di căn hạch cổ. Các bệnh lý về hạch bạch
huyết thường được xác định bằng tia x quang khi một hạch lớn hơn 10-11 mm
đường kính hoặc hạch có hoại tử trung tâm. Hạn chế của CT scan là khó phát
hiện các hạch có kích thước giáp ranh, các hạch không hoại tử, hoặc lan tràn vỏ
hạch. Và cũng có thể không phân biệt bằng CT scan các hạch phản ứng hay hạch
ung thư. Đây là một vấn đề hết sức quan trọng, đặc biệt với các trường hợp di
căn hạch cổ kích thước dưới 10 mm hoặc các hạch di căn ẩn [41],[42].
* Chụp cộng hưởng từ
• Khối u nguyên phát: Trong nhiều trường hợp, CT scan và MRI cung
cấp thông tin bổ sung lẫn nhau. So với CT scan, MRI cho thấy các tổn thương
mô mềm tốt hơn rõ rệt. MRI cũng tốt hơn so với CT scan để phân biệt khối u
dưới niêm và trong việc phát hiện xâm lấn xương. Mặt khác, CT scan tốt hơn
so với MRI để phát hiện xâm lấn vỏ xương vì MRI không cho biết các tổn
thương xương chi tiết [43].
• Hạch vùng: Trong phần lớn các nghiên cứu, CT scan tốt hơn so với
MRI để phát hiện di căn hạch vùng. Độ nhạy được báo cáo của MRI thấp,
khoảng 57-67% [44],[45].
 10

1.2.2.4. Siêu âm
- Siêu âm ổ bụng: Phát hiện tổn thương di căn gan, các vị trí khác trong ổ bụng.
- Siêu âm hạch cổ: Phát hiện di căn hạch mà lâm sàng không sờ thấy.
1.2.2.5. Xạ hình toàn thân: Xạ hình xương phát hiện di căn xa.
1.2.2.6. Các xét nghiệm khác: Công thức máu, sinh hoá máu, nhóm máu,...
để đánh giá bilan và tác dụng không mong muốn của hoá chất [10].
1.2.2.7. PET scan
* PET scan có thể phát hiện khối u ác tính trong giai đoạn sớm bằng sự
phát triển các ánh xạ và tập trung các hạt nhân phóng xạ sau khi được sử dụng
các đồng vị phóng xạ đánh dấu. Các UT đầu cổ là một nhóm bệnh được
Medicare chấp thuận cho sử dụng PET scan để chẩn đoán, cả phân loại giai
đoạn ban đầu và sau khi kết thúc điều trị. PET scan ít nhất cũng đạt được độ
nhạy và độ đặc hiệu như CT và MRI trong việc phát hiện các khối u nguyên
phát vùng đầu cổ [46]. Điều có lẽ quan trọng hơn là PET scan có giá trị ưu
việt hơn hẳn so với CT scan và MRI để phát hiện di căn hạch vùng, cũng như
các khối u di căn xa và u nguyên phát thứ hai [47],[48].
* Tích hợp PET/CT
Nhược điểm chính của PET scan trong đánh giá vị trí chính xác u nguyên
phát và hạch vùng là độ phân giải không gian kém của nó, có thể gây khó
khăn cho vị trí giải phẫu mà FDG hấp thu. Hạn chế này đã giảm đáng kể bằng
việc sử dụng hình ảnh tích hợp cả PET và CT, một kỹ thuật mà trong đó cả PET
và CT được thực hiện tuần tự trong một lần thực hiện kỹ thuật trên một máy quét
PET/CT. Các hình ảnh PET và CT sau đó được tích hợp qua phần mềm hợp
nhất, cho phép các dữ liệu thu được về sinh lý qua PET được khoanh vùng
những hình ảnh giải phẫu qua CT. PET/CT mang lại một cái nhìn toàn thể,
đánh giá đầy đủ các tổn thương bệnh lý. PET/CT có vai trò quan trọng trong
chẩn đoán giai đoạn bệnh ban đầu, định hướng cụ thể cho phẫu thuật. Các
nghiên cứu thấy rằng, PET-CT có khả năng phát hiện hạch di căn với độ nhạy
 11

> 95% đối với các hạch có đường kính trục bé > 8mm. Ngoài ra, PET/CT còn
giúp lập kế hoạch điều trị tốt hơn, đánh giá kết quả điều trị, theo dõi phát hiện
tái phát di căn [42].
1.2.3. Chẩn đoán
1.2.3.1. Chẩn đoán xác định
Để chẩn đoán UTL cần phải kết hợp nhiều phương pháp như hỏi kỹ bệnh
sử, thăm khám lâm sàng một cách tỉ mỉ, phối hợp với cận lâm sàng, đặc biệt
là sinh thiết vùng rìa tổn thương để có chẩn đoán mô bệnh học chính xác.
1.2.3.2. Chẩn đoán phân biệt
Viêm loét lưỡi do chấn thương, chứng viêm miệng - lưỡi nhiều ổ, loét lưỡi
do lao, giang mai, tổn thương thâm nhiễm trong bệnh nấm actinomyces.
1.2.3.3. Chẩn đoán giai đoạn
* Phân loại TNM:
Theo Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ (AJCC) phiên bản lần thứ 7 năm 2010,
ung thư lưỡi được phân loại như sau [49]:
T: U nguyên phát
 Tx: Không đánh giá được u nguyên phát
 T0: Không có u nguyên phát.
 Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ.
 T1: Đường kính u  2 cm
 T2: 2cm < đường kính u  4 cm
 T3: Đường kính u > 4 cm
 T4a: Khối u xâm lấn vỏ xương hàm dưới, các cơ sâu của lưỡi (cơ
móng lưỡi, cơ dưới lưỡi, cơ khẩu cái lưỡi và cơ trâm lưỡi),
xoang hàm hoặc da mặt
 T4b: Khối u xâm lấn khoang cơ nhai, chân bướm, nền sọ, động mạch
cảnh trong.
 12

N: Hạch vùng
 Nx: Không đánh giá được hạch vùng.
 N0: Không di căn hạch vùng.
 N1: Di căn một hạch duy nhất cùng bên đường kính  3 cm
 N2 N2a: 3 cm < di căn một hạch duy nhất cùng bên đường kính  6 cm
N2b: Di căn nhiều hạch cùng bên đường kính  6 cm
N2c: Di căn hạch hai bên hoặc hạch đối bên đường kính  6 cm
 N3: Hạch di căn đường kính > 6 cm
M: Di căn xa
 Mx: Không đánh giá được tình trạng di căn xa.
 M0: Không có di căn xa.
 M1: Có di căn xa.
* Giai đoạn bệnh:
Giai đoạn 0 Tis N0 M0
Giai đoạn I T1 N0 M0
Giai đoạn II T2 N0 M0
Giai đoạn III T3 N0 M0
T1,2,3 N1 M0
Giai đoạn IV IVa: T1,2,3 N2 M0
T4a N0,1,2 M0
IVb: Bất kỳ T, N3 M0
T4b N bất kỳ, M0
IVc: Bất kỳ T, bất kỳ N, M1
 13

1.3. ĐIỀU TRỊ

1.3.1. Phẫu thuật
Nếu từ thời Hypocrate (460-370 trước công nguyên) đã mô tả rõ những
trường hợp đầu tiên về UT, thì chỉ đến thế kỷ XVI-XVII mới xuất hiện những
quan sát đầu tiên về UTL và cách điều trị. Theo y văn của Baudet, ở thời kỳ
này các phẫu thuật viên rất e ngại vấn đề giọng nói và sợ chảy máu trong phẫu
thuật và đó là lý do phẫu thuật UTL không được sử dụng trong một thời gian
dài. Ca phẫu thuật cắt lưỡi đầu tiên do UT được thực hiện năm 1664 bởi
Pétrus de Marchetti. Năm 1774, Louis mới đưa ra cơ sở của việc điều trị phẫu
thuật UTL. Năm 1880 Kocher đã hoàn thiện kỹ thuật mổ UTL [2],[3].
1.3.1.1. Đối với u nguyên phát
- T1: Cắt rộng u, đảm bảo diện cắt cách rìa u > 1 cm, nên làm sinh thiết
tức thì diện cắt..
- T2, T3: Phẫu thuật cắt lưỡi bán phần đảm bảo diện cắt âm tính, kết hợp
tạo hình nếu cần thiết.
- T4: Tuỳ theo tình trạng bệnh nhân có thể PT rộng rãi: Cắt nửa lưỡi, cắt
nửa sàn miệng, cắt xương hàm dưới có hoặc không kết hợp với tạo hình bằng
vạt da cơ có cuống mạch hoặc vạt tự do nối mạch vi phẫu.
- Hiện nay, đối với giai đoạn T3,T4 thì điều trị hóa chất trước phẫu thuật
nhằm mục đích thu nhỏ kích thước u sau đó đánh giá lại để quyết định phẫu
thuật [2],[3],[50].
1.3.1.2. Đối với hạch vùng
Hạch vùng là một trong những yếu tố tiên lượng quan trọng trong ung
thư lưỡi, nên việc chỉ định vét hạch cổ và lựa chọn phương pháp vét hạch phù
hợp là rất cần thiết [51].
* Các phương pháp vét hạch
- Vét hạch triệt căn: Bao gồm vét tất cả các nhóm hạch, cắt cơ ức đòn
chũm, cơ nhị thân, tĩnh mạch cảnh trong, thần kinh gai, tuyến dưới hàm.
 14

Ngược lại, bảo vệ các thành phần khác như động mạch cảnh, dây thần
kinh phế vị, thần kinh giao cảm cổ, thần kinh hoành, thần kinh dưới lưỡi và
nhánh thần kinh cằm mặt.
- Vét hạch chức năng: Giữ lại một hoặc nhiều cấu trúc mà trong vét hạch
triệt căn phá huỷ, đồng thời vẫn lấy được các vùng hạch. Hạn chế một cách
tối đa việc cắt bỏ tĩnh mạch cảnh trong, cơ ức đòn chũm, dây thần kinh IX
- Vét hạch chọn lọc: Chỉ quan tâm đến việc vét một hoặc vài nhóm hạch
có tỉ lệ di căn cao [52],[53].
* Chỉ định:
- Đối với hạch không sờ thấy trên lâm sàng: Chỉ cần vét hạch chọn lọc
nhóm I, II, III cùng bên là đủ.
- Đối với hạch sờ thấy trên lâm sàng:
+ Kích thước hạch ≤ 3 cm thì vét hạch cổ chức năng.
+ Kích thước hạch > 3 cm thì vét hạch cổ triệt căn vì người ta thấy rằng
trong trường hợp này khoảng 80% hạch đã bị phá vỡ vỏ nên việc bóc tách vỏ
hạch ở tĩnh mạch cảnh trong hoặc thần kinh nhóm gai là nguy hiểm.
+ Hạch cố định, dính nhiều vào mô xung quanh không có khả năng PT
thì hoá trị hoặc xạ trị trước sau đó xét khả năng PT [54],[55],[56].
1.3.1.3. Phẫu thuật tái tạo
Phẫu thuật tái tạo đóng vai trò quan trọng trong sự hồi phục sau phẫu
thuật. Sự phát triển của nhiều phương pháp tái tạo mới ngay cả sau khi cắt bỏ
rộng ung thư đầu-cổ (dùng vạt cơ ngực lớn và vạt da vùng cổ) đã cho phép cắt
rộng hơn bờ xung quanh ung thư và gia tăng tỷ lệ điều trị khỏi.
Phẫu thuật đóng vai trò quan trọng trong điều trị bệnh UTL với mục đích
điều trị triệt căn cần phải phẫu thuật rộng để lấy hết mô ung thư đôi khi sẽ ảnh
hưởng đến chất lượng sống của người bệnh như ảnh hưởng đến thẩm mỹ,
chức năng nhai, nuốt, nói… của bệnh nhân[2],[7].
 15

1.3.1.4. Biến chứng của phẫu thuật

* Với u nguyên phát: Các biến chứng có thể gặp là chảy máu, phù nề
đường thở.
* Biến chứng và di chứng do vét hạch có thể gặp: Chảy máu, phù nề
thanh quản dẫn đến khó thở hay tràn khí dưới da, phù bạch mạch, tràn khí
màng phổi hoặc yếu mỏm vai, không thể giơ tay lên được do việc cắt bỏ dây
thần kinh vai và nhánh nối của nó với đám rối cổ; đôi khi là đau vùng cổ tồn
tại dai dẳng [2],[3],[7],[34].
1.3.2. Xạ trị
Mục đích:
- Điều trị triệt căn: Thường chỉ định cho những tổn thương ung thư còn
khu trú, bệnh ở giai đoạn tương đối sớm còn có thể chữa khỏi được. Xạ trị
triệt căn các ung thư đầu cổ có thể là xạ trị đơn thuần hoặc kết hợp thêm với
hoá chất, miễn dịch, phẫu thuật [4],[5],[7].
- Điều trị tạm thời: Với những ung thư đầu cổ ở giai đoạn quá muộn,
không còn khả năng chữa khỏi, việc xạ trị tạm thời có ý nghĩa xã hội và nhân
văn lớn.
Kỹ thuật và chỉ định xạ trị
- Xạ trị áp sát: Xạ trị áp sát là kỹ thuật xạ trị đặc biệt với việc dùng các
nguồn phát xạ tới một khoảng cách ngắn và có độ suy giảm nhanh. Thường
chỉ định điều trị kết hợp xạ ngoài với xạ áp sát trong các trường hợp nhằm
điều trị triệt để hoặc các trường hợp mô bệnh học thuộc loại kém nhạy cảm
với xạ trị hoặc những trường hợp bệnh còn sót lại hoặc tái phát sau điều trị.
Nguồn phóng xạ thường đặt hoặc cắm vào các mô UT, các dạng hay dùng
như kim Radium 226, sợi Iridium 192.
- Xạ từ ngoài vào (máy Cobalt 60, máy quang tuyến X, máy gia tốc):
Đây là phương pháp đặt nguồn phóng xạ cách cơ thể một khoảng cách nhất
định. Các kỹ thuật xạ trị kinh điển như 2D, 3D-CRT tuy mang lại hiệu quả
 16

điều trị cho bệnh nhân ung thư khoang miệng nhưng cũng gây ra nhiều biến
chứng nặng nề cho bệnh nhân như: Khô miệng, khàn tiếng, hoại tử xương
hàm. Ngày nay, cùng với sự phát triển của khoa học kỹ thuật, các kỹ thuật xạ
trị cũng đã có nhiều bước tiến vượt bậc. Từ xạ trị 2D với liều xạ 60 - 66Gy
cho kết quả kiểm soát u tại chỗ tại vùng thấp < 50% cho đến nay nhiều kỹ
thuật xạ trị hiện đại đã ra đời như xạ trị điều biến liều (IMRT), xạ trị định vị
thân (SBRT), xạ trị điều biến liều theo thể tích hình cung (VMAT), xạ trị dưới
sự hướng dẫn của hình ảnh (IGRT) và xạ trị 4D đã đem lại các kết quả cao
cho kiểm soát tại chỗ và ít độc tính với các cơ quan lân cận.
Chỉ định xạ trị:
- Xạ trị đơn thuần: Được áp dụng trong các trường hợp UTL giai đoạn III,
IV không còn chỉ định phẫu thuật, thể trạng bệnh nhân không cho phép điều trị
hoá xạ đồng thời. Mục đích của xạ trị là phân bố một liều xạ để điều trị triệt căn
khối u và hạch, không gây ra các chứng biến nặng cho người bệnh. Liều xạ tại
u là 70 Gy, liều xạ dự phòng hạch cổ nếu hạch không sờ thấy trên lâm sàng là
50 Gy. Khi hạch sờ thấy trên lâm sàng thì xạ trị dự phòng toàn cổ 50 Gy,
nâng liều tại vùng hạch sờ thấy trên lâm sàng đến 60 -70 Gy [2],[5],[57].
- Xạ trị bổ trợ sau mổ:
+ Chỉ định: Đối với UTL giai đoạn sớm, phẫu thuật triệt căn đóng vai trò
quan trọng nhất, chỉ định xạ trị bổ trợ phụ thuộc vào đánh giá các yếu tố nguy
cơ tái phát tại chỗ, tại vùng sau phẫu thuật. Các yếu tố đó bao gồm diện cắt
dương tính, di căn hạch, độ sâu xâm nhập >5mm, độ mô học cao, xâm lấn
mạch bạch huyết, thần kinh. Thời gian xạ trị bổ trợ thường sau phẫu thuật
trong vòng 6 tuần.
 17

+ Kỹ thuật:
Tại u: Khi phẫu thuật triệt căn liều xạ hậu phẫu trung bình 50 Gy; khi phẫu
thuật tiếp cận liều xạ trung bình 70 Gy. Phân liều 9 - 10 Gy tuần, 1,8 - 2 Gy
ngày, 5 ngày/ tuần. Tại hạch: Xạ trị toàn hạch cổ 45-55Gy, nếu hạch đã phá vỡ
vỏ thì nâng liều từ 10-15Gy trên vùng hạch đã phá vỡ vỏ [5],[57],[58].
- Hoá xạ trị bổ trợ sau mổ:
+ Chỉ định: Tổn thương hạch phá vỡ vỏ, diện cắt dương tính kèm theo
các yếu tố di căn hạch, xâm lấn mạch máu và thần kinh là những trường hợp
cần xem xét điều trị hóa xạ trị bổ trợ sau phẫu thuật.
+ Phác đồ điều trị: Đối với các bệnh nhân UTL có chỉ định, hóa xạ trị
đồng thời với phác đồ hóa chất cisplatin, liều lượng 100mg/m2 da và bệnh
nhân được truyền hóa chất tĩnh mạch vào các ngày 1, 22, 43 của xạ trị.
+ Bằng chứng: Có ít nhất hai thử nghiệm lâm sàng với cỡ mẫu lớn đã
chứng minh lợi ích cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ hoặc không bệnh
của sự kết hợp hóa chất phác đồ có platinium và xạ trị so với xạ trị đơn thuần.
Nghiên cứu EORTC gồm 334 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vảy sau
phẫu thuật có nguy cơ cao vùng khoang miệng, họng miệng, thanh quản và hạ
họng. Nhóm can thiệp được xạ trị kết hợp hóa chất (cisplatin 100 mg/m2, tĩnh
mạch ngày 1, 22, 43 của tia xạ) so với nhóm chứng được xạ trị cùng một liều
(66 Gy, 2 Gy/ngày). Tại thời điểm theo dõi 60 tháng, hóa xạ đồng thời có tỉ lệ
sống trên 5 năm không bệnh cao hơn (47% so với 36%), sống thêm toàn bộ
cao hơn (53% so với 23%). Tuy nhiên, tác dụng không mong muốn độ 3 và
độ 4 trên niêm mạc cao hơn ở nhóm điều trị kết hợp (41% so với 21%) [59].
Nghiên cứu RTOG gồm 459 bệnh nhân ung thư biểu mô vảy sau phẫu
thuật có nguy cơ cao vùng khoang miệng, họng miệng, thanh quản và hạ họng:
Nhóm can thiệp được xạ trị liều 60 - 66 Gy trong 30 - 33 lần tia, kết hợp
cisplatin ngày 1, 22, 43 của xạ trị so với nhóm chứng chỉ xạ trị đơn thuần cùng
liều. Tại thời điểm theo dõi 46 tháng, nhóm can thiệp có tỉ lệ sống trên 4 năm
 18

không bệnh cao hơn (40% so với 30%) và tỉ lệ tái phát tại chỗ thấp hơn (19% so
với 30%). Tuy nhiên, thời gian sống thêm toàn bộ khác nhau không có ý nghĩa
thống kê và tác dụng phụ độ 3 và độ 4 cao hơn ở nhóm điều trị kết hợp [60].
Tác dụng không mong muốn
Xạ trị đóng vai trò điều trị triệt căn hoặc bổ trợ trong điều trị bệnh UTL,
tuy nhiên nó cũng gây ra một số tác dụng phụ như khô miệng, viêm miệng,
xạm da, cháy da, loét da, khít hàm…[5],[7].
1.3.3. Hoá chất
- Có thể dùng đường toàn thân hoặc đường động mạch lưỡi (hiện nay ít
dùng), sử dụng đa hoá chất cho kết quả đáp ứng tốt hơn đơn hoá chất.
- Chỉ định:
+ Hoá chất bổ trợ trước: Năm 1996 các nhà ung thư học ở Mỹ là những
người đầu tiên tiến hành và ủng hộ trường phái hoá chất trước phẫu thuật cho ung
thư đầu mặt cổ giai đoạn III, IV nhằm mục đích tăng tỷ lệ sống thêm, hạ thấp giai
đoạn bệnh, tạo thuận lợi cho phẫu thuật triệt căn hoặc bảo tồn cơ quan và giảm
nguy cơ di căn xa. Điều trị hoá chất tân bổ trợ là điều trị hoá chất trước phẫu
thuật hoặc xạ trị nhằm mục đích thu nhỏ tổn thương để phẫu thuật và xạ trị
thuận lợi hơn. Hoá chất bổ trợ trước đem lại tỷ lệ đáp ứng tại chỗ cao (75-
85%), nâng cao khả năng dung nạp thuốc cho người bệnh, giảm tỷ lệ kháng
thuốc và ngăn ngừa di căn xa xuất hiện sớm. Hoá trị liệu trước phẫu thuật
thường áp dụng cho UT đầu mặt cổ giai đoạn muộn. Việc áp dụng phương
pháp này trong bảo tồn cơ quan vẫn đang được nghiên cứu [11],[12].
+ Hoá chất kết hợp với xạ trị trong hoá xạ bổ trợ sau mổ [59].
+ Hoá chất triệu chứng: Thường chỉ định điều trị cho giai đoạn tái phát,
di căn [61],[62],[63],[64].
- Tác dụng không mong muốn: Hoá chất có tác dụng làm giảm thể tích
khối u, ngăn chặn sự phát triển của khối u nhưng cũng gây độc với các tế bào
 19

bình thường của cơ thể, đặc biệt là những tế bào có tốc độ phân chia nhanh
như tế bào niêm mạc đường tiêu hoá, tóc, hồng cầu, bạch cầu, gây ra các triệu
chứng buồn nôn, nôn, tiêu chảy [9],[11].
- Một số phác đồ hoá chất dùng trong điều trị UT đầu mặt cổ:
Phác đồ PFL: Cisplatin 100mg/m2, TM, ngày 1.
5-FU 800mg/m2/ngày, TM, ngày 1.
Leucovorin 50mg/m2/ngày, uống 6 giờ/lần, ngày 1-5, chu kỳ 21 ngày.
Phác đồ Docetaxel: Docetaxel 100mg/m2, TM, 1 giờ, ngày 1, chu kỳ 21 ngày.
Phác đồ Paclitaxel: Paclitaxel 250mg/m2, TM, ngày 1, chu kỳ 21 ngày.
Phác đồ CF: Cisplatin 100 mg/ m2, TM, ngày 1.
5-fluorouacil 1000 mg/m2, TM, ngày 2-5, chu kỳ 28 ngày.
Phác đồ TCF: Docetaxel 75mg/m2 hoặc Paclitaxel 175mg/m2, TM, ngày 1.
Cisplatin 75 mg/ m2, TM, ngày 2.
5-fluorouacil 750 mg/m2, TM, ngày 3-6, chu kỳ 28 ngày.
Phác đồ Paclitaxel + Cisplatin:
Paclitaxel 175mg/m2, TM, ngày 1.
Cisplatin 100mg/m2, TM, ngày 2, chu kỳ 21 ngày.
1.3.4. Điều trị đích
Các phương thức thông thường hiện nay (phẫu thuật, xạ trị, hóa trị liệu)
không chọn lọc và có thể gây tổn thương mô bình thường. Đặc biệt, hóa trị
liệu có liên quan đến độc tính hệ thống thường làm giảm sự tuân thủ và giảm
tính kịp thời của liệu pháp. Trong nỗ lực để cải thiện kết quả điều trị ung thư
biểu mô vảy đầu cổ, hầu hết các nghiên cứu trong lĩnh vực này hiện đang tập
trung vào sinh học phân tử của ung thư biểu mô vảy đầu cổ nhằm mục đích
chọn lọc các con đường tham gia vào quá trình sinh ung thư. Với sự hiểu biết
ngày càng nhiều về cơ chế phân tử và các con đường cơ bản trong quá trình
sinh bệnh của ung thư biểu mô tế bào vảy ở đầu và cổ, những con đường này
 20

có thể được thay đổi và các cách tiếp cận hợp lý trong điều trị ung thư ở mức
độ phân tử đã được tạo ra. Một số phương pháp mới phụ thuộc vào sinh học
khối u và nhằm mục đích cụ thể để ức chế sự phát triển của khối u và di căn
bằng cách nhắm mục tiêu môi trường vi thể khối u hoặc mạch máu (để các tế
bào bình thường không bị ảnh hưởng) hoặc tập trung vào các đường dẫn
truyền protein hoặc tín hiệu cụ thể [65].
Một số thuốc đã được FDA chấp thuận sử dụng trong điều trị ung thư
biểu mô vảy vùng đầu mặt cổ giai đoạn muộn nói chung và ung thư lưỡi nói
riêng như cetuximab, panitumumab, nivolumab… [66],[67],[68].
Cetuximab: Là kháng thể chống lại lĩnh vực liên kết ligand ngoại bào
của EGFR. Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) là một phần trong
đường dẫn truyền tín hiệu liên quan đến việc kiểm soát sự sinh tồn tế bào, sự
tiến triển chu trình tế bào, sự sinh mạch, sự di cư & sự xâm lấn hoặc di căn tế
bào. Cetuximab là một kháng thể đơn dòng khảm IgG1, có tác dụng đặc hiệu
kháng EGFR. FDA đã cho phép Cetuximab điều trị ung thư biểu mổ vảy vùng
đầu cổ trong đó có ung thư lưỡi ở giai đoạn xâm lấn rộng tại chỗ hoặc bệnh
tái phát di căn. Erbitux được dùng 1 lần mỗi tuần, với liều đầu tiên là 400 mg
Erbitux/m2 bề mặt cơ thể. Tất cả những liều truyền hàng tuần tiếp theo là 250
mg/m2 bề mặt cơ thể với thời gian truyền được khuyến cáo là 60 phút [66].
1.4. VAI TRÒ CỦA MỘT SỐ DẤU ẤN TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ
VẢY VÙNG ĐẦU CỔ
Quá trình sinh ung thư bao gồm một loạt những thay đổi về gen là cho
tế bào u tiếp nhận khả năng tăng sinh chọn lọc. Những thay đổi này dẫn đến
rối loạn mạng lưới trao đổi tín hiệu giữa các tế bào với nhau, khiến hoạt động
của các tế bào này thay đổi sâu sắc về nhiều mặt như khả năng tăng sinh, khả
năng biệt hóa hay chết theo chương trình. Những tác nhân gây ra các rối loạn
này được gọi chung là các oncogen.
 21

1.4.1. Gen p53

Gen p53 là một gen áp chế ung thư, nằm ở cánh tay ngắn nhiễm sắc thể
số 17 (ký hiệu u 17p13), có trách nhiệm tổng hợp một protein thuộc nhân có
trong lượng phân tử 53kd. Protein này đảm nhiệm nhiều chức năng, trong đó
quan trọng nhất là chức năng chặn quá trình phân bào lại, thúc đẩy tế bào chết
theo chương trình và biệt hóa tế bào. Gen p53 được coi là có vai trò điều hoà
gen phân chia tế bào, kiểm tra sự phân chia tế bào và tham gia mở đầu hiện
tượng appotosis. Khi AND của tế bào bị tổn thương thì gen này sẽ ngăn cản tế
bào không phân chia để có thời gian tế bào sửa chữa AND hoặc khi không
sửa chữa được thì thúc đẩy tế bào chết theo chương trình. Tuy nhiên, những tế
bào ung thư phân chia liên tục và không có hiện tượng chết theo chương trình.
Người ta cho rằng có thể gen p53 đã bị “biến đổi” không kiểm tra được sự
phân chia tế bào một cách bình thường. Các nghiên cứu về gen đều cho rằng
sự đột biến gen p53 là nguyên nhân của ung thư biểu mô vảy vùng đầu cổ (typ
ung thư chiếm tới 80-90% các ung thư vùng đầu cổ) [69] . Người ta cũng
nhận thấy có tới >50% các ung thư nói chung có bộc lộ dấu ấn này [70]. Mặc
dù vậy, sự xác định đột biến của gen này không dễ dàng, vì thế trong thực tế,
người ta phát hiện protein của gen này đơn giản hơn (phát hiện gián tiếp sự
hiện diện của gen đột biến bằng sản phẩm đột biến do nó chịu trách nhiệm
tổng hợp ra). Khi gen này đột biến thì một protein p53 bất thường được gen
này mã hoá tổng hợp. Protein p53 bất thường này có thời gian bán huỷ dài
hơn protein p53 bình thường, nó được tích luỹ ở trong nhân tế bào với số
lượng đủ lớn để có thể phát hiện bằng kỹ thuật hoá mô miễn dịch. Đồng thời
khi protein p53 bất thường có hàm lượng cao trong tế bào thì cũng xuất hiện
kháng thể chống lại nó và người ta có thể phát hiện bằng huyết thanh kháng
protein p53. Thậm chí kháng thể p53 xuất hiện sớm hơn khi nồng độ CEA
 22

còn ở ngưỡng bình thường và khi các phương pháp chẩn đoán hình ảnh chưa
phát hiện được khối u, do vậy đây còn được coi là phương pháp phát hiện
sớm ung thư vì sự thay đổi p53 diễn ra ở >50% số ung thư ở người [71].
1.4.2. EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor)
Ngày nay đã có hàng chục oncogen được tìm thấy bao gồm các yếu tố
tăng trưởng, các thụ thể của yếu tố tăng trưởng, các tín hiệu dẫn truyền, các
yếu tố sao chép và các yếu tố điều hòa chết theo chương trình. Thụ thể yếu tố
phát triển biểu bì (EGFR: Epithelial growth factor receptor) hay HER-1, c-
ErbB-1 là thụ thể tyrosine kinase nằm trên bề mặt tế bào, một protein xuyên
màng có trọng lượng phân tử 170 kDa, được kích hoạt khi gắn kết với các
ligand đặc hiệu như yếu tố tăng trưởng (EGF) hay yếu tố chuyển dạng tăng
trưởng anpha (TGF) [72]. EGFR có thể bắt cặp với các thành viên khác trong
gia đình Her (bắt cặp khác loại) hoặc bắt cặp với chính nó (bắt cặp cùng loại).
Sau khi bắt cặp, miền nội bào sẽ được phosphoryl hóa, kích hoạt hàng loạt
dòng thác tín hiệu nội bào thông qua hai con đường tín hiệu chính PLC/PKC
và RAS/RAF/MEK/ERK. EGFR còn được gọi là Her-1 hay yếu tố tăng
trưởng biểu bì thuộc nhóm các thụ thể của yếu tố tăng trưởng. Sự liên quan
giữa EGFR và ung thư là cơ sở sinh học cho liệu pháp điều trị đích (targeted
therapy, đối với một số ung thư, trong đó có ung thư vùng đầu cổ, liệu pháp
trúng đích làm giảm tỷ lệ tái phát, tử vong và ngày càng có nhiều thuốc điều trị
trúng đích được đưa vào sử dụng trên lâm sàng). Sự hoạt hóa EGFR cho thấy có
gia tăng các tiến trình tăng trưởng và diễn tiến của u, bao gồm thúc đẩy sự tăng
sinh tế bào u, tăng sinh mạch, tăng xâm lấn và di căn đồng thời làm tế bào u trở
nên bất tử. Sự biểu hiện của EGFR có liên quan đến diễn tiến nhanh của bệnh,
tiên lượng xấu, ít đáp ứng điều trị và kháng lại hóa trị quy ước [73].
 23

Gia đình Her:

Vị trí Thụ thể Trọng lượng

Gen
nhiễm săc thể màng tế bào phân tử
HER1 7p12 HER1 170-kDa
HER2 17q21 HER2 185 kDa
HER3 12q13 HER3 160/180kDa
HER4 2q33.3–34 HER4 180 KDa

Cấu tạo EGFR (Her-1) Các cặp Her

Tác động của Her sau bắt cặp. Đích điều trị của EGFR cho ung
thư biểu mô vảy đầu cổ.
Những nghiên cứu trước đây cho thấy nhiều bệnh nhân ung thư biểu mô
tế bào không nhỏ của phổi có đáp ứng với các chất ức chế EGFR gefitinib và
erlotinib ở khối u đột biến EGFR. Một số nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng
 24

đột biến trong các thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR/Her-1) xảy ra
trong khoảng > 40% bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vảy vùng đầu và cổ
[74]. Điều này có thể cho thấy bệnh nhân bị ung thư biểu mô vảy vùng đầu cổ
có u bộc lộ đột biến EGFR có thể hưởng lợi từ việc điều trị bằng gefitinib
hoặc erlotinib như những bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào không nhỏ ở
phổi. Một số nghiên cứu khác lại cho thấy sự bộc lộ quá mức của EGFR trong
các ung thư biểu mô vảy của vùng đầu cổ liên quan đến tiên lượng xấu của
bệnh [75]. Nhóm các tác giả Carlynn Willmore-Payne, Joseph A Holden and
Lester J Layfield (2006) đã xác định sự biểu hiện của EGFR trong series
nghiên cứu của mình bằng kỹ thuật HMMD, kết quả cho thấy trong 24 trường
hợp nghiên cứu có 2 trường hợp âm tính (8%), có 8 trường hợp (33%) dương
tính (++) và 13 trường hợp (54%) dương tính (+++) [76]. Trong một nghiên
cứu khác của Miyaguchi M, Takeuchi T, Morimoto K, Kubo T (1998), cho
thấy rằng biểu hiện gia tăng của EGFR có liên quan với tỉ lệ tái phát cao hơn
ở những ung thư biểu mô vảy đầu cổ được xạ trị. Khi so sánh, các tác giả thấy
rằng 9 bệnh nhân không tái phát khi tìm sự bộc lộ của EGFR bằng HMMD
chỉ thấy âm tính hoặc dương tính nhẹ (+), còn những bệnh nhân có tái phát
đều cho kết quả nhuộm EGFR dương tính (++) trở lên. Sự khác biệt này là có
ý nghĩa thống kê (kiểm tra xác suất chính xác của Fisher, P <0,05) [77]. Do
vậy, các tác giả cho rằng mức độ bộc lộ của EGFR có thể phản ánh khả năng
đáp ứng điều trị xạ trị hoặc khả năng tái phát bệnh.
- Her2: Là gen tiền sinh ung thư, tính trội, nằm trên cánh tray dài NST 17,
tại vị trí 21, ký hiệu 17q21. Chức năng là điều hòa phát triển biểu mô. Sản
phẩm của gen her2 là thụ thể her2, một glycoprotein màng tế bào có trọng
lượng 185kd, ký hiệu p185her2, có 1255 amino acid [78]. Các thụ thể Her tồn tại
ở dạng đơn phân tử trên màng tế bào. Sự hoạt hóa thụ thể Her phụ thuộc vào sự
hiện diện của các chất truyền tin đặc hiệu và chính các thành viên trong gia
 25

đình Her. Sau khi gắn kết với chất truyền tin, bốn thụ thể Her khác nhau có thể
bắt cặp với nhau tạo thành các cặp đồng loại (Her1-Her1; Her2- Her 2...) hoặc
dị loại (Her 1- Her2; Her 2- Her3) sẽ tạo ra khoảng 10 loại cặp thụ thể khác
nhau và cặp dị loại bền vững hơn cặp đồng loại. Thụ thể Her1 gắn với một số
chất truyền tin như yếu tố phát triển chuyển dạng α, amphiregulin (AR),
betacellulin (β cel) và epiregulin. Thụ thể Her2 cho đến nay vẫn chưa tìm thấy
chất truyền tin đặc hiệu mặc dù Her2 có vai trò đồng thụ thể trong các cặp thụ
thể dị loại và tham gia vào cơ chế truyền tin nội bào khi không có chất truyền
tin. Cường độ đáp ứng phân bào của các cặp thụ thẻ có Her2 mạnh hơn các cặp
thụ thể khác, trong đó cặp Her2-Her3 là mạnh nhất với chỉ số phân bào là
10,5, của cặp Her2- Her1 là 5 và cặp Her3-Her3 không gây đáp ứng phân
bào. Đặc biệt, cặp Her2-Her3 thường chiếm phần lớn trong các u có bộc lộ
quá mức Her2. Thêm vào đó, cơ chế truyền tin nội bào qua Her2-Her3 lại
kéo dài nên hỗ trợ mạnh mẽ cho sự hoạt hóa kinase kích hoạt chuỗi phân
bào. Khi Her2 bộc lộ quá mức trong tế bào ung thư sẽ làm gia tăng cặp dị
loại có Her2 làm tăng khả năng gắn kết giữa các chất truyền tin và thụ thể
gây kích hoạt phân bào mạnh, tăng tần suất truyền tin nội bào, kích hoạt
dòng thác phân bào. Cả hai đặc điểm trên không chỉ là cơ chế sinh u rất quan
trọng mà còn xác định mức độ ác tính của u [79].
Nói tóm lại, xác định mức độ bộc lộ của p53, EGFR (Her-1) và Her-2
hết sức có ý nghĩa để đánh giá độ ác tính của u, xác định tiên lượng bệnh (đây
là các yếu tố tiên lượng độc lập), khả năng tái phát và di căn xa. Việc xác định
sự bộc lộ p53 EGFR (Her-1) và Her-2 này hoàn toàn có thể dựa trên kỹ thuật
hóa mô miễn dịch ở các mảnh mô sinh thiết vùng u. Việc xác định sự bộc lộ,
mức độ bộc lộ của EGFR (Her-1) và Her-2 còn cho biết khả năng đáp ứng
điều trị quy ước và gợi ý xem họ có thể được điều trị đích hay không?(để
 26

điều trị đích cần xác định EGFR bằng kỹ thuật FISH. Kỹ thuật hóa mô miễn
dịch được coi là kỹ thuật bán định lượng và có một tỷ lệ không tương thích
giữa sự bộc lộ qua nhuộm hóa mô miễn dịch với FISH, do vậy để xác định
bệnh nhân có điều trị đích hay không, người ta dựa vào kết quả của FISH).
Tuy nhiên, trong điều kiện hiện nay, chúng ta hoàn toàn có thể xác định được
sự bộc lộ của các dấu ấn này bằng kỹ thuật nhuộm HMMD và giá trị tiên
lượng bệnh của dấu ấn này là rất có ý nghĩa, đồng thời thông qua kết quả
nhuộm hóa mô miễn dịch với EGFR sẽ gợi ý những bệnh nhân nào nên làm
FISH cho mục đích điều trị đích nhằm giảm chi phí cho người bệnh do chỉ
định không sát (giá thành xét nghiệm FISH rất cao, gấp hàng trăm lần so với
nhuộm hóa mô miễn dịch) [78],[80].
Các phương pháp xét nghiệm phát hiện các dấu ấn trong ung thư lưỡi.
Hiện nay, có nhiều phương pháp xác định được đặc điểm bộc lộ các
dấu ấn trên bao gồm: Xét nghiệm bộc lộ hoá mô miễn dịch và xét nghiệm
đột biến gen.
Phương pháp nhuộm hoá mô miễn dịch thông thường được thực hiện
trên các lát cắt mô vùi nến bằng bằng kỹ thuật enzym Avidin Biotin
Complex (ABC). Qui trình xác định hoá mô miễn dịch với các dấu trên
mẫu mô được tiến hành giống như qui trình nhuộm một marker hoá mô
miễn dịch thông thường.
Phương pháp xét nghiệm đột biến gen trên mô phân tích: Kỹ thuật giải
trình tự gen, kỹ thuật PCR đa hình độ dài các đoạn cắt giới hạn (Polymerase
Chain Reaction – Restriction Fragment Length Polymorphism hay còn gọi là
PCR-RFLP), kỹ thuật Scorpions – Amplification Refractory Mutation System
(Scorpions – ARMS)…
 27

1.5. CÁC THUỐC HOÁ CHẤT SỬ DỤNG ĐIỀU TRỊ TRONG NGHIÊN CỨU
1.5.1. Cisplatin
Tên khoa học: Diammindichloroplatin, Cis-diammindichloroplatin
Cơ chế tác dụng
- Là thuốc chống ung thư do hãm tế bào.
- Tính chất hoá sinh rất giống các chất alkyl hoá.
- Có tác dụng chọn lọc trên phân tử DNA.
Chỉ định
- UT biểu mô vảy, UT tinh hoàn, UT buồng trứng.
- Thuốc thường được phối hợp với thuốc chống ung thư khác.
Cách dùng
- Dùng đơn hoá chất: Liều cho người lớn và trẻ em là 50-100 mg/m2 diện
tích cơ thể, cứ 3-6 tuần một lần trong ngày, hoặc chia ra 2-5 ngày.
- Trước khi dùng thuốc phải truyền 1-2 lít dung dịch glucose 5% trong 8-12
giờ. Sau khi dùng thuốc vẫn phải truyền dịch để lợi niệu trong vòng 24 giờ.
- Dùng phối hợp: Liều lượng cần thay đổi tuỳ theo bản chất và độc tính
của thuốc phối hợp.
Tai biến: Độc tính trên thận có liên quan với liều, nếu suy thận thì thuốc
sẽ bị tích luỹ và cần phải giảm liều. Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu.
Buồn nôn và nôn. Các phản ứng quá mẫn: Phù mặt, khó thở, nhịp tim nhanh,
hạ huyết áp. Có thể thấy rối loạn tim, chán ăn và tăng transaminase.
Độc tính: Thường gặp là: Viêm miệng, tiêu chảy, chán ăn, buồn nôn,
nôn, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, đoạn tĩnh mạch tiêm thuốc chuyển sang
màu nâu nhạt. Ít gặp: Rụng tóc, viêm da. Rất ít gặp: Xuất huyết ở những nơi
khác nhau, nhất là đường tiêu hoá.
 28

Chống chỉ định

- Tuyệt đối: Người dị ứng với Cisplatin hoặc các thuốc có platin. Phụ nữ
có thai hoặc cho con bú.
- Tương đối: Có tổn thương chức năng thận. Có tổn thương thính giác.
- Không phối hợp với các aminosid [9].
1.5.2. Paclitaxel
Công thức hóa học: Công thức phân tử: [C47H51NO14]. Trọng lượng
phân tử: 853.906 g/ mol.
Cơ chế tác dụng: Paclitaxel là thuốc chống tạo các vi tiểu quản do làm
tăng quá trình trùng hợp các dimer tubulin của các vi tiểu quản, ổn định chúng
do ngăn cản quá trình giải trùng hợp, do đó, ức chế sự tái tổ chức lại bình thường
của mạng vi tiểu quản, một hiện tượng thiết yếu trong quá trình phân bào.
Dược động học: Thời gian tác dụng từ 3 đến 24 giờ. Thời gian bán hủy
từ 5,3 đến 17,4 giờ. Tỷ lệ gắn với protein huyết tương khoảng 89%. Thuốc
chủ yếu được chuyển hóa bởi gan và thanh thải qua mật, một phần thải trừ
qua nước tiểu (1,9% - 12,7%).
Chỉ định: Ung thư phụ khoa (buồng trứng, cổ tử cung, vú…), ung thư phổi,
ung thư đầu mặt cổ. U hắc tố ác tính. Saccom Kaposi ở bệnh nhân AIDS.
Liều lượng và cách dùng:
- Liều lượng: 175 mg/m2 truyền TMC trong 3 giờ, chu kỳ 21 ngày.
- Cách dùng: Dùng kèm với corticoid (dexamethason uống và tiêm trước
khi dùng thuốc) và thuốc kháng histamin H1 (ranitidin hoặc cimetidin) và
thuốc kháng histamin H2 (diphenhidramin).
Tác dụng không mong muốn: Ức chế tủy xương: chủ yếu làm giảm
bạch cầu trung tính; Phản ứng quá mẫn: khó thở, nóng đỏ bừng, đau ngực,
tăng nhịp tim và giảm huyết áp, co thắt phế quản, mề đay...; Tim mạch: có
 29

thể gây giảm huyết áp, chậm nhịp tim, bất thường trên điện tim; Các tác
dụng không mong muốn khác có thể gặp: rối loạn cảm giác, rối loạn chức
năng gan (hiếm gặp), đôi khi gây tiêu chảy nhẹ hoặc trung bình, đau cơ,
khớp, động kinh… [10].
1.5.3. Docetaxel
Công thức hóa học: Công thức phân tử: [C43H53NO14]. Trọng lượng
phân tử: 807.879 g/ mol.
Cơ chế tác dụng: Docetaxel là thuốc gắn đặc hiệu với tiểu đơn vị beta
của tubulin của vi cấu trúc hình ống, ức chế sự tháo rời vi cấu trúc hình ống
thành dạng monomer, là quá trình cần thiết để cung cấp năng lượng cho chu
kỳ phân bào.
Dược động học: Sau khi dùng một liều 100 mg/m2 tiêm truyền trong 1
giờ, sẽ đạt nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương là 3,7 μg/ml với trị số
AUC tương ứng là 4,6 giờ.μg/ml. Các trị số trung bình của độ thanh thải toàn
thân và thể tích phân bổ ở trạng thái ổn định, theo thứ tự là 21 l/h/m2 và 113 l.
Sự biến thiên giữa các cá thể về độ thanh thải toàn thân vào khoảng 50%. Hơn
95% docetaxel được gắn với các protein huyết tương.
Chỉ định: Ung thư vú, những thể đặc biệt của ung thư phổi (ung thư phổi
không tế bào nhỏ), ung thư tuyến tiền liệt, ung thư dạ dày hoặc ung thư vùng
đầu-cổ:
Liều lượng và cách dùng:
- Liều lượng: 75 mg/m2 truyền TMC trong 1 giờ, chu kỳ 21 ngày.
- Cách dùng: Dùng kèm với corticoid (dexamethason uống và tiêm trước
khi dùng thuốc) và thuốc kháng histamin H1 (ranitidin hoặc cimetidin) và
thuốc kháng histamin H2 (diphenhidramin).
 30

Tác dụng không mong muốn: Ức chế tủy xương: chủ yếu làm giảm
bạch cầu trung tính; Phản ứng quá mẫn: khó thở, nóng đỏ bừng, đau ngực, tăng
nhịp tim và giảm huyết áp, co thắt phế quản, mề đay...; Tim mạch: có thể gây
giảm huyết áp, chậm nhịp tim, bất thường trên điện tim; Các tác dụng không
mong muốn khác có thể gặp: rối loạn cảm giác, rối loạn chức năng gan (hiếm
gặp), đôi khi gây tiêu chảy nhẹ hoặc trung bình, đau cơ, khớp, động kinh… [10].
1.6. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ HOÁ CHẤT BỔ TRỢ
TRƯỚC TRONG UNG THƯ LƯỠI Ở TRÊN THẾ GIỚI VÀ VIỆT NAM
Trên thế giới
Nghiên cứu của Grau (2002) ở Tây Ban Nha trên 204 BN UT khoang
miệng giai đoạn III, IV (M0) được điều trị HC trước phẫu thuật phác đồ CBF
(Bleomycin + CF) 2 hoặc 3 chu kỳ sau đó PT hoặc XT cho thấy tỷ lệ đáp ứng
với điều trị hoá chất trước phẫu thuật là 66%, 16% ĐƯHT, 50% ĐƯMP [81].
Taylor và cộng sự (1994) ở Chicago (Mỹ) khi nghiên cứu trên 214 bệnh
nhân UT biểu mô vảy vùng khoang miệng giai đoạn tiến triển, tác giả chia
làm hai nhóm mỗi, nhóm 107 bệnh nhân. Nhóm 1 được điều trị hoá chất phác
đồ CF (Cisplatin 100mg/m2 ngày 1, 5FU 1000mg/m2 ngày 1-5) trong 3 chu kỳ
sau đó XT tại u và hạch 70Gy. Nhóm 2 được điều trị hóa xạ trị đồng thời với
Cisplatin 60mg/m2 ngày 1, 5FU 800mg/m2 ngày 1-5 và xạ trị 2Gy ngày 1-5,
hàng tuần trong 7 tuần. Tác giả đã nêu lên việc sử dụng hoá xạ trị đồng thời
cho kết quả ĐƯ cao hơn [82].
Lisa và cộng sự (2003), người ý tiến hành nghiên cứu trên 195 bệnh
nhân UT biểu mô vảy vùng khoang miệng giai đoạn T2-T4 (u >3cm), N0-N2,
M0. Các bệnh nhân được điều trị HC trước phẫu thuật phác đồ CF 3 đợt, sau
đó phẫu thuật và xạ trị (nhóm 1); nhóm 2 điều trị phẫu thuật sau đó xạ trị.
33% bệnh nhân ở nhóm 1 (32/98) và 46% bệnh nhân ở nhóm 2 (45/97)
được điều trị xạ trị sau mổ. Phẫu thuật cắt xương hàm được thực hiện ở
 31

31% bệnh nhân điều trị hoá chất trước phẫu thuật (nhóm 1) và 52% ở
nhóm 2. Tác giả cho thấy nếu điều trị hoá chất trước phẫu thuật sẽ làm
giảm tỷ lệ phải cắt bỏ xương hàm dưới. Thời gian sống thêm toàn bộ 5
năm ở cả hai nhóm là 55% [83].
Nhóm nghiên cứu của tác giả Wiltfang và cộng sự (2003), người Đức
nghiên cứu trên 53 bệnh nhân UTBM vảy vùng khoang miệng được điều trị
bằng hoá xạ trị trước phẫu thuật sau đó phẫu thuật so sánh với nhóm điều trị
phẫu thuật trước sau đó xạ trị hậu phẫu cho thấy sau phẫu thuật chất lượng
sống giảm ở cả hai nhóm và ở nhóm có điều trị hoá xạ trị chất lượng sống
kém hơn nhưng thời gian sống thêm không bệnh cao hơn [84].
Trong thập kỷ 90, nhóm thuốc Taxane ra đời đã góp phần cải thiện đáng
kể kết quả điều trị cho một số loại bệnh như ung thư vú, buồng trứng và gần
đây là ung thư vùng đầu mặt cổ.
Klug và cộng sự tại Áo, nghiên cứu trên 222 bệnh nhân UT biểu mô vảy
vùng khoang miệng và họng miệng giai đoạn II - IV, được điều trị tiền phẫu
bằng hoá xạ trị bao gồm Mitomycin C (15-20mg/m2 ngày 1) và 5FU (750mg/m2
ngày 1-5) xen kẽ với xạ trị (tổng liều là 50Gy), sau đó phẫu thuật. Phân tích đa
biến cho thấy thời gian sống thêm 5 năm ở nhóm có độ thoái lui hoàn toàn trên
mô bệnh học là 73,4%, ở nhóm thoái lui nhiều (trên 95%) là 72,1%, ở nhóm
thoái lui vừa (50-95%) là 41,9%, ở nhóm thoái lui ít là 37,9%, sự khác biệt có ý
nghĩa thống kê. Các tác giả cũng đưa ra kết luận là ngoài các yếu tố tiên lượng
quan trọng như giai đoạn bệnh (T, N), độ mô học, vị trí u và tuổi, thì sự đáp ứng
về mô bệnh học sau hoá xạ trị cũng là yếu tố quan trọng [85].
Theo Zhong và cộng sự, một nghiên cứu pha 3 tiến hành trên 256 bệnh
nhân ung thư biểu mô vảy vùng khoang miệng lan rộng tại chỗ (giai đoạn III,
IVa) được điều trị hoá chất tân bổ trợ bằng phác đồ docetaxel, cisplatin kết
hợp với fluorouracil (docetaxel 75 mg/m2 ngày 1, cisplatin 75 mg/m2 ngày 1,
 32

and fluorouracil 750 mg/m2 từ ngày 1 đến ngày 5) sau đó tiến hành phẫu thuật,
xạ trị bổ trợ sau mổ, kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng trên lâm sàng là 80,6%. Với
thời gian theo dõi trung bình là 30 tháng, kết quả cho thấy không có sự khác biệt
về thời gian sống thêm toàn bộ ([HR]=0,977; 95% CI, 0,634-1,507; P=0,918) và
thời gian sống thêm không bệnh (HR, 0,974; 95% CI, 0,654-1,45; P=897) giữa
nhóm được và không được điều trị bằng phác đồ TPF [86].
Trong khi đó nhóm tác giả tiếp tục theo dõi tại thời điểm 70 tháng, ước
lượng tỷ lệ sống thêm toàn bộ, sống thêm không bệnh, sống thêm không tái
phát tại chỗ, sống thêm không di căn xa tại thời 5 năm của nhóm bệnh nhân
nghiên cứu lần lượt là 61,1%; 52,7%; 55,2% và 60,4% [86].
Một nghiên cứu khác của nhóm tác giả người Ý, P. Bossi và cộng sự tiến
hành nghiên cứu đa trung tâm trên 198 bệnh nhân ung thư khoang miệng ở
giai đoạn III được chia thành hai nhóm điều trị: Nhóm 1 được điều trị hoá
chất tân bổ trợ 3 chu kỳ hoá chất cisplatin 100 mg/m2 ngày 1, and
fluorouracil 1000 mg/m2 ngày 1, chu kỳ 21 ngày, sau đó nhóm bệnh nhân
được tiến hành phẫu thuật. Nhóm 2 không được điều trị hoá chất tân bổ trợ
mà tiến hành phẫu thuật ngay. Xạ trị hậu phẫu cho cả hai nhóm nếu có chỉ
định. Với thời gian theo dõi trung bình 11,5 năm, kết quả cho thấy không có
sự khác biệt về thời gian sống thêm toàn bộ giữa hai nhóm (p=0,3402) [87].
Theo Ezra E.W và cộng sự (2013), tiến hành nghiên cứu vai trò hoá chất
tân bổ trợ trong điều trị 285 bệnh nhân ung thư khoang miệng giai đoạn tiến triển
tại vùng (N2-3, M0). Nhóm tác giả chia thành hai nhóm bệnh nhân. Nhóm thứ
nhất được điều trị bằng phác đồ CRT: Docetaxel, fluorouracil, hydroyurea kết
hợp với xạ trị) với phác đồ IC chu kỳ 21 ngày (docetaxel 75 mg/m2 ngày 1,
cisplatin 75 mg/m2 ngày 1, and fluorouracil 750 mg/m2 từ ngày 1 đến ngày 5)
kết hợp với xạ trị sau hoá chất. Với thời gian theo dõi 30 tháng, kết quả cho thấy
không có sự khác biệt giữa thời gian sống thêm toàn bộ, thời gian sống thêm
không tái phát tại chỗ và thời gian sống thêm không bệnh [88].
 33

Theo Patil và cộng sự (2014) khi tiến hành nghiên cứu trên 721 bệnh
nhân ung thư khoang miệng giai đoạn T4 được điều trị hoá chất tân bổ trợ.
528 bệnh nhân ở giai đoạn T4a và 193 bệnh nhân ở giai đoạn T4b. Thời gian
theo dõi trung bình của nghiên cứu là 28 tháng, tỷ lệ bệnh nhân không tiến
triển ở thời điểm 24 tháng là 20,6%. Thời gian sống thêm toàn bộ trung bình
là 10,8 tháng (95% CI 9.84–11.75 tháng), ở nhóm được phẫu thuật là 19,6
tháng và ở nhóm không được phẫu thuật là 8,16 tháng (p=0,0001) [89].
Nghiên cứu của Xia và cộng sự (1999) trên 111 bệnh nhân ung thư
vảy vùng khoang miệng, tác giả dùng hoá mô miễn dịch đánh giá mức độ
bộc lộ đối với EGFR, Her2-neu, Her-3 và Her-4, kết quả về bộc lộc EGFR
cho thấy có 12% bộc lộ (+++), 25% bộc lộ (++), 63% bộc lộ (+) hoặc âm
tính. Kết quả về bộc lộc Her-2/neu cho thấy có 16% bộc lộ (+++), 20% bộc
lộ (++), 64% bộc lộ (+) hoặc âm tính. Kết quả về bộc lộc Her-3 cho thấy có
9% bộc lộ (+++), 23% bộc lộ (++), 68% bộc lộ (+) hoặc âm tính. Kết quả
về bộc lộc Her-4 cho thấy có 14% bộc lộ (+++), 36% bộc lộ (++), 50% bộc
lộ (+) hoặc âm tính [14].
Khi phân tích mối tương quan giữa tình trạng bộc lộ hoá mô miễn dịch
với các đặc điểm bệnh học, Xia cho thấy không có mối tương quan giữa tình
trạng bộc lộ HMMD của EGFR với giai đoạn T (p > 0,21), tuy nhiên có mối
tương quan với tình trạng di căn hạch (p < 0,003), và tình trạng di căn xa (p <
0,001). Tương tự như vậy, tác giả cũng kết luận rằng, không có mối tương
quan giữa tình trạng bộc lộ HMMD của Her-2/neu với giai đoạn T (p > 0,88),
tuy nhiên có mối tương quan với tình trạng di căn hạch (p < 0,022), và tình
trạng di căn xa (p < 0,001) [14].
Nghiên cứu của Chen và cộng sự (2003) được tiến hành trên 59 bệnh
nhân ung thư khoang miệng tại Anh, kết quả cho thấy có 34 bệnh nhân có bộc
 34

lộ với EGFR (chiếm 57,6%), có 24 bệnh nhân biểu hiện quá mức với Her-2
(chiếm 40,7%). Trong số đó, có 16 bệnh nhân có biểu hiện quá mức với cả
EGFR và Her-2 (chiếm 27%), có 26 bệnh nhân có biểu hiện quá mức với một
trong hai EGFR hoặc Her-2 (chiếm 44%) [15].
Khi phân tích đến thời gian sống thêm, Chen đưa ra kết luận: Tình trạng
bộc lộ EGFR có ảnh hưởng tới thời gian sống thêm, cụ thể ở nhóm bệnh nhân
dương tính với EGFR có thời gian sống thêm ngắn hơn so với nhóm âm tính
với p = 0,001. Tuy nhiên, tình trạng bộc lộ Her-2 không ảnh hưởng tới thời
gian sống thêm, với p = 0,928 [15].
Một nhóm tác giả khác chỉ phân tính về giải trình gen p53 trong ung thư
biểu mô vảy giai đoạn lan rộng tại chỗ vùng đầu cổ, Temam và cộng sự
(2000) cho thấy trong số 105 bệnh nhân, có tới 40 bệnh nhân có đột biến gen
p53 (chiếm 37%). Khi phân tích mối tương quan của tình trạng đột biến gen
p53 với các đặc điểm bệnh học, tác giả cho thấy không có mối tương quan.
Tuy nhiên có một điểm thú vị đó là, không có mối tương quan giữa tình trạng
bộc lộ p53 trên HMMD với mức độ đáp ứng của hoá chất bổ trợ trước ở 105
bệnh nhân [90].
Ở Việt Nam
Theo tác giả Lê Văn Quảng (2013) nghiên cứu trên 117 bệnh nhân ung
thư lưỡi phần di động giai đoạn III, IV(M0) được điều trị hóa chất trước phẫu thuật
phác đồ CF tại bệnh viện K trong khoảng thời gian từ 01/2002-10/2010. Kết quả
cho thấy:
Về tỷ lệ đáp ứng: Có 84,6% bệnh nhân được dùng liều Cisplatin ≥ 85%
và 87,2% bệnh nhân được dùng liều 5FU ≥ 85% so với liều chuẩn. Tính đáp
ứng sau cả 3 chu kỳ: ĐƯHT là 12%; ĐƯMP là 50,4%; bệnh giữ nguyên là
30,8%; bệnh tiến triển là 6,8%. Giai đoạn III có 20,5% đáp ứng; giai đoạn IV
 35

có 41,9% đáp ứng sau điều trị. Đáp ứng theo từng giai đoạn thì giai đoạn III
tỷ lệ đáp ứng là 75%, giai đoạn IV là 57,6%. Khi so sánh giữa mức độ đáp
ứng và liều thuốc đã dùng cho bệnh nhân so với liều chuẩn chúng tôi thấy
không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p > 0,05. Tỷ lệ tế bào thoái hoá
hoàn toàn sau điều trị 12,7%.
Về thời gian sống thêm: Sống thêm toàn bộ sau 1 năm, 2 năm, 3 năm, 4
năm, 5 năm tương ứng là: 75,2%; 57,5%; 45,2%; 39,2% và 22,4% . Sống thêm
theo T: T2, T3 là 35,6%; T4 là 8,8%. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p <
0,05. Sống thêm theo N: N) (27,2%) và N1, N2, N3(13,3%). P < 0,05. Sống
thêm theo giai đoạn: giai đoạn III là 42,5% và giai đoạn IV là 11,3%. Sự khác
biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. Sống thêm theo giới, sống thêm theo
nhóm tuổi không có ý nghĩa thống kê [18].
 36

Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu gồm những BN được chẩn đoán là ung thư lưỡi
phần di động giai đoạn III, IV (M0) được điều trị hoá chất bổ trợ trước bằng
phác đồ TC, sau đó phẫu thuật và/ hoặc xạ trị tại Bệnh viện K từ tháng 1/2012
đến tháng 10/2018.
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân
- BN ung thư lưỡi phần di động giai đoạn III, IV (M 0) theo phân loại của
AJCC năm 2010.
- Tuổi 18 - 70.
- BN được điều trị lần đầu.
- Thể trạng chung còn tốt: Chỉ số toàn trạng từ 0-2 theo thang điểm
ECOG
- Chẩn đoán mô bệnh học tại u là ung thư biểu mô vảy.
- Chức năng tuỷ xương còn tốt, chức năng gan thận còn tốt:
+ Bạch cầu ≥ 4G/l.
+ Huyết sắc tố ≥ 125g/l.
+ Tiểu cầu ≥ 150G/l.
+ AST/ALT ≤ 40U/l.
+ Creatinin ≤ 100mmol/l.
- BN không mắc các bệnh cấp và mạn tính trầm trọng có nguy cơ tử vong
trong thời gian gần, không mắc bệnh ung thư khác ngoài bệnh ung thư lưỡi.
 37

- Có thông tin về tình trạng bệnh sau điều trị qua các lần khám lại và/hoặc
thông tin từ thư trả lời được gửi cho bệnh nhân và gia đình, hoặc điện thoại.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
- Các bệnh nhân ung thư lưỡi giai đoạn III nhưng được điều trị phẫu
thuật ngay từ đầu.
- Bệnh nhân UTL giai đoạn có di căn xa (M1).
- Bệnh nhân có chẩn đoán mô bệnh học không phải ung thư biểu mô tế
bào vảy.
- Bệnh nhân bỏ dở điều trị (điều trị một hoặc hai đợt hoá chất).
- Có bệnh nội khoa nặng phối hợp (tim mạch, rối loạn tâm thần,
nhiễm trùng,...).
- Bệnh nhân không có thông tin về tình trạng bệnh sau điều trị.
- Bệnh nhân có 2 ung thư, bệnh tái phát.
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Phương pháp nghiên cứu là: Mô tả lâm sàng.
Thời điểm bắt đầu chọn BN vào nghiên cứu: Thống nhất lấy ngày vào
viện. Sau khi kết thúc điều trị chúng tôi tiến hành hẹn khám định kỳ 3 tháng/1
lần để đánh giá về lâm sàng, cận lâm sàng. Những bệnh nhân không đến
khám lại sẽ được theo dõi và thu thập thông tin qua điện thoại hoặc qua thư có
phiếu điều tra.
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu
a. Tính cỡ mẫu theo tỷ lệ đáp ứng với hóa chất
Theo công thức tính cỡ mẫu:

p.(1  p )
N  Z (21 / 2 )
d2
 38

Trong đó:
N: là số BN tối thiểu cần có
Z 1-α/2 = 1,96 (ứng với độ tin cậy 95%)
d = 0,1 (sai số tối thiểu cho phép)
p: Tỷ lệ đáp ứng với hóa chất của ung thư lưỡi. Chúng tôi sử dụng
kết quả trong công trình nghiên cứu của Dobrowsky [91] khi tổng kết về
tỷ lệ đáp ứng hóa chất của các ung thư biểu mô khoang miệng và họng
miệng là 56%, tức p = 0,56
Thay số 0,56 x 0,44
N  (1,96) 2  94,65
0,01
Như vậy cỡ mẫu tối thiểu cần có là 95 bệnh nhân.
2.2.3. Các biến số nghiên cứu
- Tuổi: Phân thành các nhóm tuổi
- Giới: Nam và nữ
- Chỉ số toàn trạng: Tính theo thang điểm của nhóm hợp tác ung thư
phương đông (ECOG: Eastern Cooperation Oncology Group):
+ 0: Hoạt động bình thường, có thể thực hiện được tất cả các hoạt
động thông thường không hạn chế, không cần trợ giúp của thuốc
giảm đau.
+ 1: Hạn chế các hoạt động gắng sức nhưng có thể đi lại được và thực
hiện được các công việc nhẹ, công việc không đòi hỏi đi lại nhiều.
Nhóm này cũng gồm cả những bệnh nhân hoạt động bình thường
như độ 0 nhưng với sự trợ giúp của thuốc giảm đau.
+ 2: Có thể đi lại được và tự chăm sóc bản thân nhưng không thể làm
việc được. Có thể ngồi hoặc đi lại khoảng > 50 % thời gian thức.
+ 3: Chỉ chăm sóc bản thân một cách hạn chế, nghỉ ngơi tại giường
hoặc ghế > 50% thời gian thức.
 39

+ 4: Mất khả năng hoàn toàn không thể thực hiện bất kỳ thao tác chăm
sóc bản thân nào và hoàn toàn nằm nghỉ tại giường hoặc ghế.
- Thời gian từ lúc có triệu chứng đến khi điều trị
- Một số yếu tố nguy cơ: Hút thuốc, uống rượu, ăn trầu, nha chu, nhiễm HPV
- Các triệu chứng lâm sàng:
+ Cơ năng
+ Thực thể
- Các chẩn đoán cận lâm sàng:
+ Chẩn đoán hình ảnh qua phim MRI
+ Chẩn đoán MBH (và biến thể), độ mô học của u
+ Chẩn đoán tế bào học (FNA hạch cổ)
+ Chẩn đoán HMMD xác định tỷ lệ và mức độ bộc lộ của các dấu ấn
P53, Her2, EGFR
+ Các chỉ số sinh hóa, huyết học
- Chẩn đoán giai đoạn
- Kết quả hóa trị
- Thời gian sống thêm
- Mối liên quan giữa tuổi, vị trí u, giai đoạn bệnh, độ mô học và sự bộc
lộ P53, Her2, EGFR với thời gian sống thêm.
2.2.4. Các bước tiến hành
2.2.4.1. Đánh giá lâm sàng và cận lâm sàng trước điều trị
- Đặc điểm lâm sàng:
+ Tuổi, giới.
+ Thời gian từ lúc có triệu chứng đầu tiên đến khi vào viện (tính theo tháng)
+ Các triệu chứng cơ năng: Đau tại u, nuốt vướng, nuốt khó, nuốt đau,…
+ Tình trạng toàn thân: Chiều cao, cân nặng, tình trạng thiếu máu.
 40

+ Tại chỗ: Vị trí u, số lượng, kích thước, hình dạng (sùi, loét, thâm
nhiễm...), chảy máu, mức độ thâm nhiễm. Đánh giá giai đoạn T dựa vào việc
đo kích thước u bằng thước và đánh giá mức độ thâm nhiễm, xâm lấn vào mô
xung quanh qua sờ tổn thương bằng tay và xem mức độ di động của lưỡi.
+ Tại vùng: tình trạng hạch, vị trí, số lượng, tính chất hạch…
- Cận lâm sàng:
+ Mô bệnh học: Các mảnh sinh thiết tại mô u và/hoặc tại hạch (trước
khi điều trị) được cố định ngay sau khi lấy ra khỏi cơ thể người bệnh trong
formol đệm trung tính 10%. Bệnh phẩm được chuyển về khoa Giải phẫu bệnh
– Bệnh viện K làm xét nghiệm mô bệnh học với các phương pháp nhuộm HE
và PAS theo thông lệ (thời gian cố định bệnh phẩm từ 4-6 giờ). Định typ và
biến thể MBH theo phân loại của TCYTTG năm 2005 [92].
+ Xếp độ mô học của ung thư biểu mô vảy :
* Độ I: Các tế bào u tròn, đa diện, xắp xếp thành đám, thể hiện cầu nối gian
bào. Các tế bào u biệt hoa sừng rõ, các tế bào u dạng đáy nhỏ, nhân chi hiếm.
* Độ II: Các tế bào u bộc lộ tính đa hình rõ, nhân lớn, nhiều nhân chia
và có nhân chi không điển hình. Sự sừng hóa của tế bào u là tối thiểu.
* Độ III: Ở nhóm này, typ tế bào u dạng đáy là nổi bật, tỷ lệ nhân chia
cao, nhiều nhân chia không điển hình, không sừng hóa, mất tính chất cầu nối
gian bào.
+ Chẩn đoán tế bào học tại u, hạch: Xác định có hay không có di căn.
+ Chẩn đoán hình ảnh:
. X quang phổi: Đánh giá di căn
. Siêu âm gan, ổ bụng: Phát hiện di căn gan và các vị trí khác trong ổ bụng
. Siêu âm hạch cổ: Phát hiện di căn hạch
. Chụp cắt lớp vi tính hoặc chụp cộng hưởng từ: Đánh giá tổn thương u
về kích thước, xâm lấn xương, phần mềm và đánh giá hạch cổ
 41

+ Công thức máu: Số lượng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu,...
+ Sinh hoá máu: Đánh giá chức năng gan, thận
* Giai đoạn bệnh: Đánh giá TNM từ đó phân loại giai đoạn III, IV(M0)
theo AJCC năm 2010 [49]. Chẩn đoán chưa có di căn (M0) trên lâm sàng và
các phương tiện chẩn đoán hình ảnh như XQ ngực, siêu âm ổ bụng, xạ hình
xương, nội soi dạ dày thực quản.
Giai đoạn III: T3 N0 M0.
T1 N1 M0.
T2 N1 M0.
T3 N1 M0.
Giai đoạn IV(M0): T4 N0 M0.
T4 N1 M0.
Bất kỳ T, N2 M0.
Bất kỳ T, N3 M0.
* Chẩn đoán hóa mô miễn dịch
Các mảnh bệnh phẩm sau khi có chẩn đoán MBH là ung thư biểu mô sẽ
được nhuộm HMMD với các dấu ấn P53, EGFR và Her-2 với các Kit của hãng
Dacko tại khoa Giải phẫu bệnh – Bệnh viện K theo phương pháp ABC [93]:

Hình 2.1. Nguyên tắc nhuộm hoá mô miễn dịch bằng kỹ thuật ABC
 42

Kết quả nhuộm HMMD của p53 được đánh giá theo 4 mức độ: Bắt màu ở
nhân tế bào:
+ Âm tính: Nhân tế bào u không bắt màu nâu.
+ Dương tính (+): Khi có nhiều hơn 10% - 30% tế bào u có nhân bắt
màu nâu.
+ Dương tính (++): Khi có > 30% tế bào u có nhân bắt màu nâu.
+ Dương tính (+++): Khi có nhiều hơn 30% tế bào u bắt màu nâu đậm.
Kết quả nhuộm HMMD của EGFR, Her-2 được đánh giá theo 4 mức độ:
+ Âm tính: Không phản ứng hoặc <10% các tế bào ung thư xâm lấn bắt
màu nâu.
+ Dương tính (+): Nhuộm nhạt bào tương >10% tế bào u, các tế bào u
chỉ nhuộm một phần màng bào tương.
+ Dương tính (++): Nhuộm yếu- vừa >10% tế bào ung thư xâm nhập.
+ Dương tính (+++): Nhuộm đậm từ >10%- 30% màng bào tương tế
bào u xâm lấn.
Tất cả các tiêu bản nhuộm đều có chứng dương.
Xác định tỷ lệ, cường độ bộc lộ của mỗi dấu ấn.
2.2.4.2. Sau khi các bệnh nhân được chẩn đoán là UTL có đầy đủ các tiêu
chuẩn trên được điều trị bằng hoá chất phác đồ TC
Thành phần của phác đồ này gồm:
Docetaxel 75mg/m2 hoặc Paclitaxel 175mg/m2, TM, ngày 1.
Cisplatin 100 mg/ m2, TM, ngày 2.
Chuẩn bị bệnh nhân trước khi bắt đầu dùng thuốc, mọi bệnh nhân phải
dùng trước một số thuốc gồm: Glucocorticoid (dexamethason 20 mg uống
trước truyền paclitaxel 12 giờ và 6 giờ); kháng histamin H1 (50 mg
diphenhydramin hoặc 10 mg chlorpheniramin tiêm tĩnh mạch) và kháng
 43

histamin H2 (50 mg ranitidin hoặc 300 mg cimetidin tiêm tĩnh mạch trước
truyền paclitaxel 30 đến 60 phút).
Chỉ dùng taxane khi số lượng bạch cầu trung tính ≥ 1,5G/l và số lượng
tiểu cầu ≥ 100 G/l. Những bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính nặng (bạch
cầu trung tính < 0,5G/l trong 7 ngày hoặc hơn) hoặc bị bệnh lý thần kinh
ngoại biên nặng, liều phải được giảm 20% trong các lần điều trị tiếp theo.
Phác đồ có cisplatin: Bệnh nhân cần được cung cấp đủ nước trước khi
truyền từ 2 đến 12 giờ và sau khi truyền cisplatin ít nhất 6 giờ. Chính vì lý do
này, khuyến cáo truyền dung dịch NaCl 0,9% hoặc dung dịch 0,45% và
Glucose 5% với tốc độ truyền khoảng 200 ml/ giờ. Cần phải truyền mannitol
nếu ít nước tiểu. Bệnh nhân cần uống nhiều nước trong vòng 24 giờ sau khi
truyền thuốc để đảm bảo nước tiểu đạt từ 100 - 200 ml/ giờ.
Theo dõi tác dụng không mong muốn
Theo dõi ngay trong lúc truyền: Phát hiện và xử lý kịp thời những trường
hợp sốc phản vệ, phản ứng quá mẫn với thuốc…
Theo dõi sau truyền: Phản ứng quá mẫn muộn, giữ nước sau truyền, suy
thận cấp…
Theo dõi sau mỗi đợt điều trị (3 tuần): Lâm sàng, dung nạp thuốc, xét
nghiệm công thức máu, chức năng gan thận đánh giá độc tính của thuốc sau
mỗi đợt điều trị.
Điều trị giảm bạch cầu, giảm bạch cầu có sốt: Yếu tố kích thích tăng trưởng
bạch cầu hạt (GCSF) 300 Mcg/ngày, tiêm dưới da khi bạch cầu đa nhân trung
tính giảm <1,5G/l. Kháng sinh tiêm khi có sốt, dấu hiệu nhiễm trùng.
Điều trị dự phòng sốt giảm bạch cầu: Với BN có sốt giảm bạch cầu đa
nhân trung tính độ III, IV có thể tiêm dự phòng GCSF 300 Mcg/ngày sau
truyền hóa chất 24 giờ x 3 - 5 ngày.
 44

Điều trị phối hợp trong quá trình điều trị hóa chất
Điều trị thuốc phối hợp ngăn ngừa, hỗ trợ nhằm giảm tác dụng không
mong muốn của thuốc: Chống nôn odansetron 8 mg x 2 lần/ ngày, chống tiêu
chảy, chống viêm...
2.2.4.3. Điều trị phẫu thuật, xạ trị
Sau đợt 3 hóa chất, BN được nghỉ 3 tuần, sau đó đánh giá đáp ứng, toàn
trạng và hội chẩn với bác sĩ phẫu thuật, bác sĩ xạ trị để quyết định phương pháp
điều trị tiếp bằng phẫu thuật hay xạ trị hoặc phối hợp cả phẫu thuật và xạ trị.
* Phương pháp phẫu thuật
- Chỉ định điều trị phẫu thuật: Bệnh nhân có đáp ứng sau 3 đợt hóa
chất: Đáp ứng hoàn toàn hoặc một phần
- Phương pháp phẫu thuật:
+ Cắt nửa lưỡi và vét hạch cổ
+ Cắt nửa lưỡi, sàn miệng, xương hàm dưới và vét hạch, sau đó tạo
hình bằng vạt da cơ thì 1 hoặc thì 2
- Điều trị sau phẫu thuật:
+ Hoá xạ bổ trợ cho các trường hợp: Diện cắt dương tính, hạch phá vỡ
vỏ. Liều xạ tại diện cắt dương tính là 70 Gy và tại hạch là 50 Gy. Xạ
trị mỗi ngày 2 Gy, 5 buổi một tuần. Kết hợp xạ trị với cisplatin
100mg/m2 liều ngày 1, ngày 22, ngày 43.
+ Xạ trị bổ trợ cho các trường hợp còn lại. Liều xạ tại u là 50 Gy và
tại hạch là 50 Gy. Xạ trị mỗi ngày 2 Gy, 5 buổi một tuần.
* Phương pháp xạ trị kết hợp hoá chất
- Chỉ định sau khi hóa chất 3 đợt:
+ Bệnh nhân sau 3 đợt hóa chất được đánh giá là không có đáp ứng
+ Trường hợp BN có đáp ứng sau điều trị hóa chất nhưng không đồng
ý phẫu thuật hoặc thể trạng yếu không thể tiến hành phẫu thuật được
 45

- Phác đồ điều trị: Xạ trị kết hợp với hoá chất phác đồ cisplatin
+ Liều xạ tại u và hạch là 70 Gy và dự phòng hạch vùng cổ là 50 Gy.
Xạ trị mỗi ngày 2 Gy, 5 buổi một tuần. Kết hợp xạ trị với cisplatin
100mg/m2 liều ngày 1, ngày 22, ngày 43.
- Kỹ thuật xạ trị:
+ Máy xạ trị: Máy gia tốc Primus Siemens có các chùm Electron với 6
mức năng lượng khác nhau (5,6,8,10,12,14 MeV) và chùm Photon
với 2 mức năng lượng (6,15MV). Hệ thống tính liều
PROWESS=3D giúp tính toán chính xác sự phân bố liều lượng theo
không gian 3 chiều cho các thể tích điều trị một cách tốt nhất, khảo
sát và đưa ra nhiều thông số giúp cho người thầy thuốc lựa chọn
đường đồng liều phù hợp, tập trung liều tối u vào u và giảm thiểu tối
đa tổn thương vào tổ chức lành.
+ Các bước tiến hành:
 Tiến hành làm thiết bị cố định đầu cổ bệnh nhân bằng mặt nạ nhiệt.
 Mô phỏng đánh dấu trường chiếu
 Trên cơ sở mô phỏng chụp phim CT mô phỏng (CT SIM), phim
CT được cắt từ nền sọ đến hết trung thất trên với độ dày các lát
cắt là 5mm.
 Chuyển hình ảnh của phim CT mô phỏng từ hệ thống CT SIM
sang hệ thống lập kế hoạch điều trị.
 Xác định các thể tích cần tia xạ theo 1993 ICRU 50.
 46

2.2.4.4. Quy trình theo dõi

a. Đánh giá tác dụng không mong muốn sau điều trị hoá chất
* Tác dụng không mong muốn của hoá chất
Phân độ tác dụng không mong muốn trên huyết học và ngoài hệ huyết
học. Phiên bản 4.0 năm 2009 của NCI (Common Terminology Criteria for
Adverse Events v4.0 - National Cancer Institute) [94].
Bảng 2.1. Tiêu chuẩn đánh giá độc tính theo Tổ chức Y tế thế giới 2009

Độc tính Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4

Bạch cầu(109/l) ≥4 3 - 3,9 2 - 2,9 1 - 1,9 <1

Bạch cầu hạt(109/l) ≥2 1,5 - 1,9 1 - 1,4 0,5 - 0,9 < 0,5

Huyết sắc tố(g/l) ≥ 125 100- 124,9 80 -99,9 65 - 79,9 < 65

Tiểu cầu 150-450 75-149 50-74,9 25-49,9 < 25

Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4
Bilirubin ≤ UNL > UNL – > 1,5 - 3 × >3–8× >8×
1,5 × UNL UNL UNL UNL
SGOT ≤ UNL > UNL - > 2,5 – 5 × > 5 – 20 × > 20 ×
2,5 × UNL UNL UNL UNL
SGPT ≤ UNL > UNL - > 2,5 – 5 × > 5 – 20 × > 20 ×
2,5 × UNL UNL UNL UNL
Creatinin ≤ UNL > UNL - 1,5 > 1,5 UNL > 3,0 - 6 × > 6 × UNL
UNL – 3 UNL UNL

* Tác dụng không mong muốn của hoá chất

Một số tác dụng không mong muốn khác (theo tiêu chuẩn của WHO):
đánh giá dựa vào hỏi bệnh nhân
 47

Bảng 2.2. Một số tác dụng không mong muốn khác
Độ Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4
> 10 lần/24h,
Nôn Không 1lần/24h 2 - 5 lần/24h 6 - 10 lần/24h cần nuôi dưỡng
TM
Có khả
Giảm ăn
Buồn nôn Không năng ăn Ăn được rất ít Không ăn được
đáng kể
đươc
Đau trung Đau nghiêm trọng, Đau nghiêm
Bình bình hạn chế hạn chế các hoạt trọng, hạn chế các
Đau khớp Đau nhẹ
thường các hoạt động động chăm sóc hoạt động chăm
sinh hoạt bản thân sóc bản thân
Đau trung Đau nghiêm trọng, Đau nghiêm
Bình bình hạn chế hạn chế các hoạt trọng, hạn chế các
Đau cơ Đau nhẹ
thường các hoạt động động chăm sóc hoạt động chăm
sinh hoạt bản thân sóc bản thân
Triệu
Triệu chứng
chứng ở Triệu chứng
trung bình, Triệu chứng nghiêm
Rối loạn mức độ nghiêm trọng,
Bình hạn chế các trọng, hạn chế các
thần kinh nhẹ, bất hạn chế các
thường hoạt động sinh hoạt động chăm sóc
cảm giác thường về hoạt động chăm
hoạt bản thân
cảm giác, sóc bản thân
hàng ngày
dị cảm
Bình
Rụng tóc Rụng vừa Rụng nhiều Rụng nhiều Rụng nhiều
thường

* Đánh giá sự thoái hoá tế bào sau điều trị hoá chất đối với bệnh nhân
được phẫu thuật sau hóa chất: Dựa vào số tế bào có nhân đông, nhân tan (hoại
tử)/ 100 tế bào. Việc đánh giá dựa trên 10 vi trường.
+ < 5% tế bào thoái hóa
+5-49% tế bào thoái hóa
+50-100% tế bào thoái hóa
 48

b. Đánh giá đáp ứng sau điều trị hoá chất bổ trợ trước
* Dựa vào các thông tin thu được về: Tình trạng toàn thân, u, hạch dựa
trên khám lâm sàng, các kết quả xét nghiệm cận lâm sàng (chụp cộng hưởng
từ vùng đầu cổ, x quang ngực, siêu âm ổ bụng…) và so sánh với các thông
tin trước điều trị.
* Đánh giá đáp ứng với điều trị hoá chất dựa theo tiêu chuẩn của
RECIST chia làm 4 mức độ [95]:
- Đáp ứng hoàn toàn: Các tổn thương u và hạch tan hoàn toàn trên lâm
sàng và chẩn đoán hình ảnh, triệu chứng cơ năng hết hoàn toàn, ít nhất kéo
dài trong 4 tuần và không xuất hiện tổn thương mới.
- Đáp ứng một phần: Giảm  30% kích thước lớn nhất của tất cả các tổn
thương và không xuất hiện tổn thương mới trong ít nhất 4 tuần. Khi có nhiều hơn
3 tổn thương thì lấy tổn thương lớn nhất làm đại diện để đánh giá.
- Bệnh giữ nguyên: Giảm dưới 30 % hoặc tăng không quá 20% tổng số
tổn thương và không xuất hiện thêm tổn thương mới.
- Bệnh tiến triển: Các tổn thương tăng trên 20% hoặc xuất hiện thêm tổn
thương mới.
* Đánh giá đáp ứng theo từng đợt điều trị hoá chất: Đánh giá dựa trên
lâm sàng và cận lâm sàng (nội soi tai mũi họng, siêu âm cổ, cộng hưởng từ…)
- Sau một đợt điều trị hoá chất
- Sau hai đợt điều trị hoá chất
- Sau ba đợt điều trị hoá chất.
c. Đánh giá kết quả sau điều trị hoá chất trước phẫu thuật và/hoặc xạ
trị qua thời gian sống thêm
* Theo dõi sau điều trị
Bệnh nhân được theo dõi khám định kỳ 3 tháng/ lần trong 2 năm đầu
tiên, sau đó 6 tháng/lần cho những năm tiếp theo. Khám lâm sàng tại chỗ, tại
 49

vùng, toàn thân và các phương tiện chẩn đoán hình ảnh (siêu âm ổ bụng, x
quang ngực va chụp cộng hưởng…)
Hiệu quả can thiệp của nghiên cứu được đánh giá thông qua ước lượng
thời gian sống thêm, so sánh đường cong sống thêm toàn bộ tại thời điểm 1
năm, 2 năm, 3 năm, 4 năm và 5 năm.
* Thời gian sống thêm.
- Thời gian sống thêm toàn bộ: Được tính từ khi bắt đầu điều trị (ngày
vào viện) tới lúc tử vong hoặc khi có thông tin cuối cùng.
* Phân tích thời gian sống thêm.
- Thời gian sống thêm toàn bộ tại thời điểm 1 năm, 2 năm, 3 năm, 4
năm, 5 năm.
- So sánh thời gian sống thêm toàn bộ theo:
+ Tỷ lệ và mức độ bộc lộ các dấu ấn P53, EGFR và Her-2.
+ Nhóm tuổi, vị trí u, độ mô học, giai đoạn T, N.
+ Đáp ứng về MBH sau hóa trị.
+ Phương pháp điều trị sau hóa chất bổ trợ.
2.2.5. Thu thập và xử lý số liệu
2.2.5.1. Thu thập số liệu theo mẫu bệnh án nghiên cứu in sẵn
2.2.5.2. Xử lý số liệu
* Các thông tin được mã hoá và xử lý bằng phần mềm SPSS 20.0.
* Các thuật toán thống kê:
- Mô tả: trung bình, độ lệch chuẩn, giá trị max, min
- Kiểm định so sánh:
+ Đối với biến định tính sử dụng test so sánh 2, các so sánh có ý nghĩa
thống kê với p < 0,05.
+ T-Student để so sánh trung bình (p < 0,05).
 50

- Phân tích thời gian sống thêm:

+ Sử dụng phương pháp Kaplan - Meier để ước tính thời gian sống
thêm. Đây là phương pháp ước tính xác suất chuyên biệt, áp dụng cho các dữ
liệu quan sát (theo dõi) chưa hoàn tất. Xác suất sống thêm tích lũy được tính
toán dựa trên tính xác suất các sự kiện thành phần mỗi khi xuất hiện sự kiện
nghiên cứu. Công thức tính xác suất sống thêm theo phương pháp Kaplan -
Meier như sau:
Xác suất sống thêm tại thời điểm xảy ra sự kiện nghiên cứu (chết, tái
phát, di căn):
Pi = (Ni – Di)/Ni
Trong đó:
Pi: xác suất sống (toàn bộ, không bệnh) tại thời điểm i
Ni: số bệnh nhân còn sống (toàn bộ, không bệnh) tại thời điểm i
Di: số bệnh nhân chết hoặc tái phát - di căn tại thời điểm i
Xác suất sống thêm tích lũy (toàn bộ, không bệnh) theo Kaplan - Meier:
Sti = P1 x P2 x… Pi-1 xPi
+ Sử dụng phương pháp kiểm định Log rank để so sánh sống thêm giữa
2 nhóm.
Công thức tính của kiểm định Log-rank như sau:
(O1-E1)2 (O1-E1)2
2
X= E + E
1 1

O1: tổng số mất quan sát trong nhóm 1

E1: tổng số thất bại kỳ vọng trong nhóm 1
O2: tổng số mất quan sát trong nhóm 2
E2: tổng số thất bại kỳ vọng trong nhóm 2
 51

2.2.6. Khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu

- Rủi ro và nguy cơ của nghiên cứu:
+ Nguy cơ lớn nhất có thể gặp phải khi tham gia nghiên cứu là phản ứng
quá mẫn với thuốc hoá chất. Tuy nhiên để đảm bảo tính an toàn những bệnh
nhân có cơ địa dị ứng sẽ không được đưa vào nghiên cứu
+ Nguy cơ suy tuỷ không hồi phục khi điều trị hoá chất: Trong quá trình
điều trị có sử dụng thêm các thuốc kích thích tạo bạch cầu hạt, máu và các sản
phẩm từ máu.
+ Đối với nhóm bệnh nhân tiến triển sau điều trị hoá chất: Bệnh nhân sẽ
được hội chẩn với các chuyên gia xạ trị để xét khả năng điều trị xạ trị hay hoá
xạ cho bệnh nhân (nếu chưa có di căn xa) và điều trị hoá chất triệu chứng cho
nhóm bệnh nhân di căn xa tiến triển sau khi điều trị hoá chất.
- Lợi ích mà nghiên cứu mang lại: Nếu đáp ứng tốt với điều trị hoá chất
thì giảm được giai đoạn, do đó điều trị tại chỗ, tại vùng cần ít hơn và hy vọng
nghiên cứu sẽ mang lại thời gian sống thêm dài
- Tính tự nguyện: Nghiên cứu này là hoàn toàn tự nguyện và chỉ nhằm
mục đích nâng cao chất lượng điều trị, không nhằm mục đích nào khác.
Những bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn lựa chọn sẽ được giải thích chi tiết về
nghiên cứu, những bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu sẽ được yêu cầu ký
tên vào phiếu tình nguyện tham gia nghiên cứu. Tất cả các thông tin chi tiết
về tình trạng bệnh tật của người bệnh được mã hoá và bảo mật kỹ càng.
 52

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

Ung thư lưỡi GĐ III - IV(Mo)

đủ tiêu chuẩn NC

Thu thập thông tin LS, CLS trước điều trị

Được ĐT HC bổ trợ trước TC x 3CK

Đánh giá PT + XT bổ trợ Hoá xạ ĐT

- Tỷ lệ đáp ứng
- Tác dụng KMM

Thời gian Đánh giá bộc lộ

sống thêm EGFR, Her2, p53

Mục tiêu 1 Mục tiêu 2

 53

Chương 3
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Qua nghiên cứu 125 bệnh nhân được chẩn đoán là ung thư lưỡi phần di
động giai đoạn III, IV (M0) được điều trị hoá chất bổ trợ trước bằng phác đồ
TC, sau đó phẫu thuật và/ hoặc xạ trị tại Bệnh viện K từ tháng 1/2012 đến
tháng 10/2018, chúng tôi rút ra một số kết quả như sau:
3.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ MÔ BỆNH HỌC CỦA
NHÓM BN NGHIÊN CỨU
3.1.1. Tuổi, giới
Bảng 3.1. Phân bố tuổi, giới

Nam Nữ Tổng
Nhóm tuổi
Số BN % Số BN % Số BN %

≤ 40 5 4 3 2,4 8 6,4

41 - 50 36 28,8 11 8,8 47 37,6

51 - 60 39 31,2 9 7,2 48 38,4

≥ 61 18 14,4 4 3,2 22 17,6

Tổng 98 78,4 27 21,6 125 100

Nhận xét:
- Tuổi trung bình của các bệnh nhân là 52,5 ± 8,6, thấp nhất là 24, cao
nhất là 70 tuổi. Nhóm tuổi không quá 40 chiếm 6,4%; nhóm trên 40 tuổi
chiếm tỷ lệ cao (93,6%), trong đó đỉnh cao là nhóm 41- 60 tuổi với 76%.
- Tỷ lệ nam/nữ là 98/27 = 3,6/1.
 54

3.1.2. Lý do vào viện và thời gian từ khi có triệu chứng đầu tiên đến khi
vào viện
Bảng 3.2. Lý do vào viện và thời gian đến viện

Số BN Tỷ lệ %

* Lý do vào viện (n=125)

Nổi u 40 32,0

Vết loét tại lưỡi 23 18,4

Nuốt vướng, nuốt đau 21 16,8

Nổi hạch cổ 10 8,0

Đau tại vùng có u 31 24,8

* Thời gian đến viện (n=125)

< 3 tháng 62 49,6

3 - 6 tháng 39 31,2

6 - 9 tháng 7 5,6

9 - 12 tháng 11 8,8

> 12 tháng 6 4,8

Nhận xét:
- Hai lý do vào viện thường gặp nhất là nổi u lưỡi (32,0%) và đau tại u
(24,8%).
- Đa số BN (50,4%) đến viện sau 3 tháng, trong đó 8,8% đến viện
trong thời gian từ 9-12 tháng, có 4,8% đến viện sau 12 tháng.
 55

3.1.3. Triệu chứng đầu tiên khiến BN chú ý đến bệnh

Bảng 3.3. Triệu chứng đầu tiên

Triệu chứng đầu tiên Số BN Tỷ lệ %

Nổi u 44 35,2

Vết trắng tại lưỡi 9 7,2

Nuốt vướng 9 7,2

Nổi hạch cổ 3 2,4

Đau tại vùng có u 26 20,8

Vết loét tại lưỡi 23 18,4

Nuốt đau 11 8,8

Tổng cộng 125 100

Nhận xét:
Hai triệu chứng hay gặp đầu tiên là nổi u (35,2%), sau đó là đau tại u
(20,8%). Nổi hạch cổ ít gặp nhất chiếm 2,4%.
 56

3.1.4. Đặc điểm u và hạch trước điều trị

Bảng 3.4. Vị trí và hình thái u trước điều trị:

Số BN Tỷ lệ %

* Vị trí u (n=125)

Bờ tự do 104 83,2
Mặt dưới lưỡi 7 5,6

Mặt trên lưỡi 4 3,2

Hãm lưỡi 3 2,4

Đầu lưỡi 7 5,6

* Hình thái tổn thương (n=125)

Sùi 27 21,6
Loét 15 12

Thâm nhiễm 9 7,2

Sùi loét 47 37,6

Sùi thâm nhiễm 8 6,4

Loét thâm nhiễm 6 4,8

Sùi loét thâm nhiễm 13 10,4

Nhận xét:
- 83,2% BN có u ở bờ tự do của lưỡi. Vị trí ít gặp u nhất là hãm lưỡi 2,4.
- Các dạng tổn thương hay gặp nhất là sùi loét chiếm tỷ lệ 37,6%, dạng sùi
21,6%, dạng loét chiếm 12,0%. Tổn thương sùi thâm nhiễm và loét thâm nhiễm
chiếm tỷ lệ thấp hơn.
 57

Bảng 3.5. Số lượng, kích thước và mức xâm lấn u

Số BN Tỷ lệ %

* Số lượng u (n=125)

1u 124 99,2

2u 1 0,8

* Kích thước u (n=125)

≤ 4 cm 68 54,4

> 4 cm 57 45,6

* Mức xâm lấn (n=125)

- Sàn miệng 63/125 50,4

- Trụ trước Amydal 14/125 11,2

- Lưỡi cố định 30/125 24,0

- Qua đường giữa 15/125 12,0

Nhận xét:
- Chúng tôi ghi nhận được 1 trường hợp có 2 u trên tổng số 128 BN.
- Đa số u có kích thước u ≤ 4cm chiếm tỷ lệ 54,4%; kích thước u > 4cm
chiếm 45,6%. Kích thước u trung bình là 4,2 ±1,0 cm, kích thước lớn nhất là 7
cm, nhỏ nhất là 2cm.
 58

3.1.5. Đặc điểm hạch trước điều trị

Bảng 3.6. Đặc điểm hạch trước điều trị:
Số BN Tỷ lệ %
* Hạch phát hiện trên lâm sàng (n=125)
- Có 66 52,8
- Không 59 47,2
* Kích thước hạch lớn nhất (n=66)
- Kích thước ≤ 3cm 53 80,3
- 3 < kích thước ≤ 6 cm 12 18,2
- Kích thước > 6 cm 1 1,5
* Số lượng hạch (n=66)
1 48 72,8
2 12 18,2
3 3 4,5
4 2 3,0
5 1 1,5
* Vị trí hạch
- Cảnh cao 20 30,3
- Dưới hàm, cằm 49 74,2
- Cảnh giữa 3 4,5
- Cảnh thấp 4 6,1

Nhận xét:
- 52,8% BN tại thời điểm đến viện đã có hạch trên lâm sàng.
- 80,3% BN có hạch ≤ 3cm, chỉ có 1,5% BN có hạch > 6 cm.
- Trong số 66 BN có hạch trên lâm sàng, tỷ lệ BN có 1 hạch là cao nhất
72,8%, 6 BN có trên 3 hạch chiếm 9,0 %.
- Vị trí hạch vùng dưới hàm, dưới cằm chiếm tỷ lệ nhiều nhất 74,2%; tiếp
đến là cảnh cao với 30,3%; các vị trí khác ít gặp.
 59

3.1.6. Giai đoạn bệnh

Bảng 3.7. Phân bố giai đoạn T- N trên lâm sàng

N N0 N1 N2 N3 Tổng
T BN % BN % BN % BN % BN %

T2 0 0 1 0,8 10 8 1 0.8 12 9,6

T3 26 20,8 13 10,4 2 1,6 0 0 41 32,8

T4 33 26,4 36 28,8 3 2,4 0 0 72 57,6

Tổng 59 47,2 50 40,0 15 12,0 1 0,8 125 100

Nhận xét:
- Trong số 125 BN có 72 BN ở giai đoạn T4 chiếm tỷ lệ cao nhất
57,6%, sau đó đến giai đoạn T3 và T2 tương ứng là 32,8% và 9,6%.
- BN ở giai đoạn N0 và N1 chiếm tỷ lệ cao nhất lần lượt là 47,2% và
40%. Giai đoạn N2,3 chiếm ít hơn tương ứng là 12% và 0,8%.

3.1.7. Tình trạng hạch di căn và giai đoạn T trên lâm sàng
Bảng 3.8. Tình trạng hạch di căn và giai đoạn T trên lâm sàng

N N0 N1,2,3 Tổng
T BN % BN % BN %

T2,3 26 20,8 27 21,6 53 42,4

T4 33 26,4 39 31,2 72 57,6

Tổng 59 47,2 66 52,8 125 100

Nhận xét:
39/125 BN giai đoạn T4 có di căn hạch chiếm 31,2%; giai đoạn T2 và
T3 có di căn hạch là 27/125 BN chiếm 21,6%.
 60

3.1.8. Độ mô học
Bảng 3.9. Phân loại độ mô học trước điều trị hóa chất

Độ mô học Số BN Tỷ lệ %

I 19 15,2

II 77 61,6

III 29 23,2

Tổng 125 100

Nhận xét:
Độ mô học II có 77 BN chiếm tỷ lệ cao nhất 61,6%; độ mô học I ít gặp
nhất với tỷ lệ là 23,2%; độ I (15,2%).

3.1.9. Phương pháp điều trị

Bảng 3.10. Các phương pháp điều trị

Phương pháp Số BN Tỷ lệ %

Cắt nửa lưỡi + vét hạch hoặc cắt nửa 63 50,4

lưỡi+vét hạch+cắt xương hàm

Xạ trị sau điều trị hóa chất 62 49,6

Tổng 125 100

Nhận xét:
63 BN được phẫu thuật cắt nửa lưỡi + vét hạch hoặc cắt nửa lưỡi+ vét
hạch+ cắt xương hàm có chiếm tỷ lệ 50,4% (trong đó có 2 BN cắt nửa lưỡi+
vét hạch + cắt xương hàm). Có 62/125 BN xạ trị sau mổ chiếm 49,6%.
 61

3.2. TÌNH TRẠNG ĐÁP ỨNG VÀ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN
3.2.1. Đáp ứng theo từng đợt hóa chất
Bảng 3.11. Tình trạng đáp ứng sau các chu kỳ hóa chất

Bệnh giữ
Tình Hoàn toàn Một phần Tiến triển
trạng nguyên ∑
đáp ứng BN % BN % BN % BN %

Đợt I 0 0 31 24,8 93 74,4 1 0,8 125

Đợt II 0 0 66 52,8 58 46,4 1 0,8 125

Đợt III 18 14,4 55 44 46 36,8 6 4,8 125
Sau 3 đợt 18 14,4 55 44 46 36,8 6 4,8 125

Nhận xét:
- Sau 3 chu kỳ, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn chiếm 14,4%; đáp ứng 1 phần
chiếm 44%; bệnh giữ nguyên chiếm 36,8%; có 4,8% BN tiến triển sau 3 đợt.
- Tỷ lệ đáp ứng tăng dần qua các chu kỳ hóa chất.
3.2.2. Tình trạng đáp ứng sau 3 chu kỳ
Bảng 3.12. Tình trạng đáp ứng theo tuổi, giới sau cả 3 chu kỳ hóa chất

ĐƯ Đáp ứng Không đáp ứng

p
Yếu tố BN % BN %
* Tuổi (n=125)
≤ 50 34 61,8 21 38,2 p = 0,492
> 50 39 55,7 31 44,3 OR = 1,28
CI 95% 0,62-2,64
* Giới (n=125)
Nam 54 55,1 44 45,9 p=0,154
Nữ 19 70,4 8 39,6 OR = 0,51
CI 95% 0,21-1,29
 62

Nhận xét:
- Nhóm tuổi ≤ 50 cho tỷ lệ đáp ứng là 61,8%, tỷ lệ đáp ứng của nhóm
tuổi > 50 là 55,7%.
- Tỷ lệ đáp ứng theo giới: nam giới có tỷ lệ đáp ứng là 55,1%, của nữ
giới là 70,4%.
Bảng 3.13. Đáp ứng theo T, N

Không
Đáp ứng Tổng
Giai đoạn đáp ứng p
BN % BN % BN
* T (n=125)
T2 3 25 9 75 12
T3 24 58,5 17 41,5 41 0,041
T4 46 63,9 26 36,1 72
* N (n=125)
N0 43 72,9 16 27,1 59
p=0,002
N1,2,3 30 45,5 36 55,5 66
* Giai đoạn (n=125)
III 24 64,9 13 36,1 37
p=0,342
IV 49 55,7 39 44,3 88

Nhận xét:
- Tỷ lệ BN đáp ứng ở giai đoạn T4 là 63,9%; T3 là 58,5%
- Tỷ lệ đáp ứng ở nhóm di căn hạch và chưa di căn hạch tương ứng là
72,9% và 45,5%
- Giai đoạn III có tỷ lệ đáp ứng cao hơn ở giai đoạn IV, tương ứng là
64,9% và 55,7%
 63

Bảng 3.14. Đáp ứng theo độ mô học

Đáp ứng Không đáp ứng ∑

Độ mô học p
BN % BN % BN
I 10 52,6 9 47,4 19
II 46 59,7 31 40,3 77 p=0,853
III 17 58,6 12 41,4 29
Nhận xét:
Tỷ lệ đáp ứng ở độ mô học II chiếm 59,7%; độ III là 58,6%; độ I chiếm
tỷ lệ 52,6%.
3.2.3. Tỷ lệ BN có chỉ định phẫu thuật hoặc xạ trị sau 3 chu kỳ hóa chất
theo giai đoạn
Bảng 3.15. Chỉ định điều trị phẫu thuật hoặc xạ trị sau hóa chất tân bổ trợ

Chỉ định phẫu thuật Phẫu thuật Xạ trị

hoặc xạ trị BN % BN %
T
T2 5 4 7 5,6
T3 26 20,8 15 12
T4 35 28 37 29,6
Tổng 66 52,8 59 47,2
N
N0 34 27,2 25 20
N1,2,3 32 25,6 34 27,2
Tổng 66 52,8 59 47,2
Giai đoạn
III 24 19,2 13 10,4
IV 42 33,6 46 36,8
Tổng 66 52,8 59 47,2
 64

Nhận xét:
Sau điều trị 3 chu kỳ, tỷ lệ bệnh nhân có chỉ định điều trị xạ trị là 47,2%;
giai đoạn IV là 36,8% và giai đoạn III (10,4%). Nếu tính theo giai đoạn T: T4
có chỉ định phẫu thuật là 28,0%; T3 là 20,8%. Tính theo N: No có chỉ định
phẫu thuật là 27,2% và N1,2,3 là 25,6%
3.2.4. Thoái hóa tế bào sau điều trị hóa chất

Bảng 3.16. Tỷ lệ thoái hoá tế bào

Tỷ lệ thoái hóa tế bào Số BN Tỷ lệ %

Không rõ (<5% tế bào hoại tử) 6 9,5

5 - 49% 28 44,4

50 - 99% 20 31,8

100% 9 14,3

Tổng 63 100

Nhận xét:
- Có 63 BN được tiến hành phẫu thuật trong số 66 BN có chỉ định
phẫu thuật.
- Kết quả mô bệnh học sau mổ có 14,3% BN không còn tế bào ung thư
trên tiêu bản (tổn thương trong mổ chỉ là những đám xơ sau hoá chất); 9,5%
trường hợp thoái hoá không rõ ràng.
- Tỷ lệ thoái hoá từ 5%-49% chiếm 44,4%; từ 50%-99% chiếm 31,8%.
 65

Bảng 3.17. Tỷ lệ thoái hoá tế bào theo giai đoạn

Tỷ lệ ≤ 50 % > 50 % ∑
p
thoái hóa BN % BN % BN %

T2 7 11,1 2 3,2 9 14,3

T3 10 15,9 15 23,8 25 39,7 p=0,118

T4 17 27,0 12 19,0 29 46,0

N0 16 25,4 19 30,1 35 55,5

p=0,142
N1,2,3 18 28,6 10 15,9 28 44,5

Giai đoạn

III 12 19,0 13 20,7 25 39,7

p=0,441
IV 22 35,0 16 25,3 38 60,3

Tổng 34 54,0 29 46,0 63 100

Nhận xét:
Khi gộp thành 2 nhóm thoái hoá tế bào ≤ 50% và > 50% để so sánh
mức độ thoái hoá tế bào sau điều trị với các yếu tố như T, N, giai đoạn bệnh
thấy sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p>0,05.
 66

3.2.5. Tác dụng không mong muốn

3.2.5.1. Các chỉ số trước điều trị
Bảng 3.18. Các chỉ số huyết học và sinh hoá trước điều trị
Các chỉ số Kết quả
Huyết sắc tố 129,4 ± 15,6
Bạch cầu 7838,8 ± 2695,8
Bạch cầu hạt 5441,5 ± 1551,2
Tiểu cầu 283,3 ± 134,6
SGOT 28,8 ± 14,8
Creatinin máu 82,3 ± 11,7
Nhận xét:
- Đa số BN có chỉ số HST trước điều trị ở trong giới hạn bình thường, có
3 BN trước điều trị HST < 100g/l chiếm 2,4%;
- Chỉ số bạch cầu và bạch cầu hạt trước điều trị của đa số các trường hợp
đều bình thường. Có 6 BN tiểu cầu trước điều trị < 150.000/mm3.
- Chỉ có 1 BN creatinin trước điều trị >120mmol/l; 21 BN (16,8%) có
SGOT trước điều trị > 40UI/l
Bảng 3.19. Tác dụng không mong muốn trên hệ huyết học, gan, thận trong
cả 3 chu kỳ hoá chất

Số lần / ∑ chu kỳ Tỷ lệ %
Hạ huyết sắc tố 186/375 49,6
Hạ bạch cầu 256/375 68,3
Hạ bạch cầu hạt 102/375 74,7
Hạ tiểu cầu 53/375 14,1
Tăng SGOT 50/375 13,3
Tăng Creatinin máu 17/375 4,5
 67

Nhận xét:
- Tác dụng không mong muốn trên hệ huyết học: Tỷ lệ hạ HST chiếm
49,6%; Tỷ lệ hạ BC là 68,3%; BC hạt là 74,7%; Tỷ lệ hạ tiểu cầu 14,1%.
- Tác dụng không mong muốn trên gan, thận: Tỷ lệ tăng SGOT là 13,3%;
Creatinin là 4,5%.
3.2.5.2. Tác dụng không mong muốn trên huyết học theo từng chu kỳ
điều trị
Bảng 3.20. Tác dụng không mong muốn trên huyết học
Độ 0 Độ I Độ II Độ III Độ IV
∑
BN % BN % BN % BN % BN %
Huyết sắc tố
Đợt I 74 59,2 43 34,4 5 4,0 3 2,4 0 0 125
Đợt II 61 48,8 42 33,6 19 15,2 3 2,4 0 0 125
Đợt III 54 43,2 44 35,2 24 19,2 3 2,4 0 0 125
Bạch cầu
Đợt I 57 45,6 14 11,2 18 14,4 37 29,6 12 9,6 125
Đợt II 50 40,0 17 13,6 19 15,2 26 20,8 13 10,4 125
Đợt III 57 45,6 13 10,4 17 13,6 28 22,4 10 8 125
Bạch cầu hạt
Đợt I 30 24,0 15 12,0 17 13,6 35 28,0 28 22,4 125
Đợt II 33 26,4 16 12,8 12 9,6 31 24,8 33 26,4 125
Đợt III 32 25,6 13 10,4 19 15,2 29 23,2 32 25,6 125
Tiểu cầu
Đợt I 108 86,4 16 12,8 1 0,8 0 0 0 0 125
Đợt II 106 84,8 19 15,2 0 0 0 0 0 0 125
Đợt III 108 86,4 17 13,6 0 0 0 0 0 0 125
Nhận xét:
- Hạ HST chủ yếu gặp ở độ 1 và độ 2; độ 3 gặp 9 trường hợp chiếm
2,4%; không có BN nào ở độ 4.
- Hạ BC độ 3 gặp ở 91/375 chu kỳ, chiếm 24,3%. Hạ BC độ 4 gặp 6,7%.
 68

- Hạ BC hạt độ 3 đợt I, II, III gặp với tỷ lệ tương ứng là 28%; 24,8% và
23,2%. Hạ BC hạt độ 4 đợt I,II,III tưong ứng là 22,4%; 26,4% và 25,6%.
- Không ghi nhận được trường hợp nào hạ tiểu cầu độ 3,4 qua các chu kỳ
hoá chất.
3.2.5.3. Tác dụng không mong muốn trên gan, thận theo từng chu kỳ điều trị
Bảng 3.21. Tác dụng không mong muốn trên gan, thận theo từng chu kỳ
điều trị
Độ 0 Độ I Độ II Độ III Độ IV ∑
BN % BN % BN % BN % BN %
SGOT
Đợt I 98 78,4 26 20,8 1 0,8 0 0 0 0 125
Đợt II 109 87,2 16 12,8 0 0 0 0 0 0 125
Đợt III 118 94,4 7 5,6 0 0 0 0 0 0 125
SGPT
Đợt I 100 80 25 20 0 0 0 0 0 0 125
Đợt II 111 88,8 14 11,2 0 0 0 0 0 0 125
Đợt III 117 93,6 8 6,4 0 0 0 0 0 0 125
Creatinin
Đợt I 122 97,6 3 2,4 0 0 0 0 0 0 125
Đợt II 120 96,0 5 4,0 0 0 0 0 0 0 125
Đợt III 116 92,8 9 7,2 0 0 0 0 0 0 125
Nhận xét:
- Tăng SGOT chỉ gặp ở độ II trong đợt I với tỷ lệ 0,8%. Đa số tăng ở
mức độ I: đợt I (20,8%), đợt II (12,8%), đợt III (5,6%).
- Tăng SGOT chỉ tăng ở mức độ I: đợt I (20%), đợt II (11,2%), đợt III
(6,4%).
- Không có trường hợp nào tăng Creatinin ở độ 2,3,4. Tăng Creatinin
gặp ở độ 1 qua các đợt là: đợt I (2,4%), đợt II (4,0%), đợt III (7,2%).
 69

3.2.5.5. Các tác dụng phụ khác

Bảng 3.22. Phân bố các tác dụng phụ khác theo bệnh nhân

Độ 0 Độ I Độ II Độ III Độ IV
Tác dụng
∑
phụ
BN % BN % BN % BN % BN %

Buồn nôn 34 27,2 39 31,2 25 20 27 21,6 0 0 125

Nôn 61 48,8 24 19,2 18 14,4 22 17,6 0 0 125

Đau cơ 110 88,0 8 6,4 2 1,6 0 0 0 0 125

Thần kinh 78 62,4 41 32,8 6 4,8 0 0 0 0 125

Mệt mỏi 20 16,0 89 71,2 16 12,8 0 0 0 0 125

Nhận xét:
- Tỷ lệ buồn nôn độ I, II, III gặp lần lượt ở 31,2%; 20%;21,6% số bệnh
nhân; không có trường hợp nào ở độ 4.
- Tỷ lệ nôn độ I, II, III gặp lần lượt ở 19,2%; 14,4%; 17,6% số bệnh
nhân; không có trường hợp nào ở độ 4.
- Tỷ lệ đau cơ gặp chủ yếu ở độ I, II chiếm lần lượt là 6,4% và 1,6%.
Không có trường hợp nào độ III, độ IV.
- Tỷ lệ gặp biến chứng thần kinh gặp chủ yếu ở độ I, II chiếm lần lượt là
32,8% và 4,8%. Không có trường hợp nào độ III, độ IV.
- Tỷ lệ mệt mỏi gặp chủ yếu ở độ I, II chiếm lần lượt là 71,2% và 12,8%.
Không có trường hợp nào độ III, độ IV.
 70

3.3. THỜI GIAN SỐNG THÊM

Sống thêm toàn bộ

Biểu đồ 3.1. Đồ thị sống thêm toàn bộ

Bảng 3.23. Bảng sống thêm toàn bộ 1 năm, 2 năm, 3 năm, 4 năm, 5 năm
Thời gian sống thêm 1 năm 2 năm 3 năm 4 năm 5 năm
Tỷ lệ % 78,4 60,2 46,5 37,2 24,1
Nhận xét: Tỷ lệ sống thêm 5 năm đạt 24,1%. Thời gian sống trung bình
36,48 ± 2,23 tháng
3.4. TỶ LỆ BỘC LỘ CÁC DẤU ẤN P53, EGFR, HER2 VÀ MỘT SỐ YẾU
TỐ LIÊN QUAN ĐẾN THỜI GIAN SỐNG THÊM
3.4.1. Tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn p53, EGFR, Her2
Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn EGFR

Âm tính Dương
62.3 tính
36.8

Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn EGFR

Nhận xét: Tỷ lệ bộc lộ EGFR dương tính là 36,8%
 71

Mối liên quan tình trạng bộc lộ EGFR với các đặc điểm bệnh học
Bảng 3.24. Mối liên quan tình trạng bộc lộ EGFR với các đặc điểm bệnh học
Dương tính Âm tính Tổng
Chỉ số Giá trị p
(BN) (BN) (BN)
Tuổi
≤ 50 21 34 55 P = 0,776
> 50 25 45 70 OR = 1,11
CI 95% 0,53-2,31
Giới
Nam 38 60 98 P = 0,383
Nữ 8 19 27 OR = 1,50
CI 95% 0,60-3,77
T
T2,3 14 39 53 p = 0,039
T4 32 40 72 OR = 0,44
CI 95% 0,21-0,97
N
Dương tính 23 36 59 p = 0,632
Âm tính 23 43 66 OR = 1,19
CI 95% 0,58-2,47
Giai đoạn
III 9 28 37
p = 0,049
IV (M0) 37 51 88
Độ mô học
I 9 10 19
II 30 47 77 p = 0,216
III 7 22 29
Tình trạng đáp ứng
Có ĐƯ 25 48 73
p = 0,483
Không ĐƯ 21 31 52

Nhận xét:
- Có mối tương quan giữa tình trạng bộc lộ EGFR và giai đoạn T, giai
đoạn bệnh
 72

- Không có mối tương quan giữa giữa tình trạng bộc lộ EGFR và tuổi,
giới, tình trạng di căn hạch, độ mô học, tình trạng đáp ứng
Tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn Her2

Âm tính
95,2

Dương
tính 4,8

Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn Her2

Nhận xét: Tỷ lệ bộc lộ Her2 dương tính là 4,8%
Mối liên quan tình trạng bộc lộ Her2 với các đặc điểm bệnh học
Bảng 3.25. Mối liên quan tình trạng bộc lộ Her2 với các đặc điểm bệnh học
Dương tính Âm tính Tổng
Chỉ số Giá trị p
(BN) (BN) (BN)
Tuổi
≤ 50 4 51 55 p = 0,252
> 50 2 68 70 OR = 2,67
CI 95% 0,47-15,13
Giới
Nam 6 92 98 p = 0,188
Nữ 0 27 27 OR = 0,94
CI 95% 0,89-0,99
T
T2,3 2 51 53 p = 0,645
T4 OR = 0,67
4 68 72
CI 95% 0,12-3,78
N
Dương tính 6 60 66 p = 0,018
Âm tính 0 59 59 OR = 1,1
CI 95% 1,02-1,19
 73

Dương tính Âm tính Tổng

Chỉ số Giá trị p
(BN) (BN) (BN)
Giai đoạn
III 0 37 37
p = 0,104
IV (M0) 6 82 88
Độ mô học
I 0 19 19
II 5 72 77 p = 0,459
III 1 28 29
Tình trạng đáp ứng
Có ĐƯ 4 69 73
p = 0,674
Không ĐƯ 2 50 52
Nhận xét:
- Có mối tương quan giữa tình trạng bộc lộ Her2 và tình trạng di căn
hạch N
- Không có mối tương quan giữa giữa tình trạng bộc lộ Her2 và tuổi,
giới, giai đoạn T, giai đoạn bệnh, độ mô học, tình trạng đáp ứng.
Tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn p53

Âm tính
66.4 Dương
tính
33.6

Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn p53

Nhận xét: Tỷ lệ bộc lộ p53 dương tính là 33,6%
 74

Mối liên quan tình trạng bộc lộ p53 với các đặc điểm bệnh học
Bảng 3.26. Mối liên quan tình trạng bộc lộ p53 với các đặc điểm bệnh học
Dương tính Âm tính Tổng
Chỉ số Giá trị p
(BN) (BN) (BN)
Tuổi
≤ 50 24 31 55 p = 0,035
> 50 18 52 70 OR = 2,24
CI 95% 1,05-4,76
Giới
Nam 30 68 98 p = 0,178
Nữ 12 15 27 OR = 0,55
CI 95% 0,23-1,32
T
T2,3 18 35 53 p = 0,941
T4 24 48 72 OR = 1,03
CI 95% 0,49-2,18
N
Dương tính 19 40 59 p = 0,755
Âm tính 23 43 66 OR = 0,89
CI 95% 0,42-1,87
Giai đoạn
III 10 27 37
p = 0,313
IV (M0) 32 56 88
Độ mô học
I 8 11 19
II 28 49 77 p = 0,218
III 6 23 29
Tình trạng đáp ứng
Có ĐƯ 27 46 73
p = 0,342
Không ĐƯ 15 37 52

Nhận xét:
- Không có mối tương quan giữa giữa tình trạng bộc lộ p53 và giới, giai
đoạn T, tình trạng di căn hạch, giai đoạn bệnh, độ mô học, tình trạng đáp ứng.
 75

3.4.2. Một số yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm
3.4.2.1. Sống thêm 5 năm theo T

Biểu đồ 3.5. Đồ thị sống thêm toàn bộ 5 năm theo T
Bảng 3.27. Sống thêm 5 năm theo T

T2, T3 T4
Số bệnh nhân 53 72
Tỷ lệ sống thêm (%) 39,4 6,5
Thời gian sống trung bình 42,389 31,572
P = 0,025

Nhận xét:
Tỷ lệ sống thêm giữa nhóm giai đoạn T2 và T3 cao hơn so với giai đoạn T4,
với tỷ lệ tương ứng là 39,4% và 6,5%. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với
p=0,025.
 76

3.4.2.2. Sống thêm 5 năm theo N

Biểu đồ 3.6. Đồ thị sống thêm toàn bộ 5 năm theo N
Bảng 3.28. Sống thêm 5 năm theo N

N0 N1,2,3
Số bệnh nhân 59 66
Tỷ lệ sống thêm (%) 35,1 10,0
Thời gian sống trung bình 45,38 28,64
P = 0,000

Nhận xét:
Tỷ lệ sống thêm giữa nhóm N0 cao hơn so với nhóm di căn hạch, với tỷ lệ
tương ứng là 35,1% và 10,0%. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,000.
 77

3.4.2.3. Sống thêm 5 năm theo giai đoạn

Biểu đồ 3.7. Đồ thị sống thêm toàn bộ 5 năm theo giai đoạn
Bảng 3.29. Sống thêm 5 năm theo giai đoạn

Giai đoạn III Giai đoạn IV

Số bệnh nhân 37 88
Tỷ lệ sống thêm (%) 48,1 7,9
Thời gian sống trung bình 47,37 31,17
P = 0,002

Nhận xét:
Giai đoạn III tỷ lệ sống thêm 5 năm là 48,1% cao hơn nhiều so với giai
đoạn IV là 7,9%. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,002.
 78

3.4.2.4. Sống thêm 5 năm theo phương pháp điều trị

Biểu đồ 3.8. Đồ thị sống thêm toàn bộ 5 năm theo phương pháp điều trị
Bảng 3.30. Sống thêm 5 năm theo phương pháp điều trị

PT sau HC Hoá xạ trị sau HC

Số bệnh nhân 63 62
Tỷ lệ sống thêm (%) 44,4 29,0
Thời gian sống trung bình 43,32 30,03
P = 0,985
Nhận xét:
Tỷ lệ sống thêm của nhóm bệnh nhân được điều trị phẫu thuật sau hoá
chất tân bổ trợ là 44,4%, của nhóm bệnh nhân được điều trị xạ trị kết hợp hoá
chất sau hoá chất tân bổ trợ là 29,0%. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với
p=0,005.
 79

3.4.2.4. Sống thêm 5 năm theo giới

Biểu đồ 3.9. Đồ thị sống thêm toàn bộ 5 năm theo giới
Bảng 3.31. Sống thêm 5 năm theo giới

Nam Nữ
Số bệnh nhân 98 27
Tỷ lệ sống thêm (%) 22,0 28,2
Thời gian sống trung bình 36,80 35,44
P = 0,985

Nhận xét:
Tỷ lệ sống thêm của nam là 22,0%, của nữ là 28,2%. Sự khác biệt
không có ý nghĩa thống kê với p=0,985.
 80

3.4.2.5. Sống thêm 5 năm theo nhóm tuổi

Biểu đồ 3.10. Đồ thị sống thêm toàn bộ 5 năm theo nhóm tuổi
Bảng 3.32. Sống thêm 5 năm theo nhóm tuổi

≤ 50 > 50
Số bệnh nhân 55 70
Tỷ lệ sống thêm (%) 23,2 24,1
Thời gian sống trung bình 37,4 35,6
P = 0,862
Nhận xét:
Chúng tôi chia thành 2 nhóm tuổi, ở nhóm ≤ 50 tuổi tỷ lệ sống thêm 5
năm là 23,2%, tỷ lệ này cũng tương đương ở nhóm > 50 tuổi là 24,1%.
Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p >0,05.
Trên đồ thị chúng ta thấy hai đường biểu diễn luôn ở sát nhau.
 81

3.4.2.6. Sống thêm 5 năm theo đáp ứng với điều trị hoá chất tân bổ trợ

Biểu đồ 3.11. Đồ thị sống thêm toàn bộ 5 năm theo đáp ứng sau 3 chu kỳ
điều trị hoá chất tân bổ trợ
Bảng 3.33. Sống thêm 5 năm theo theo đáp ứng sau 3 chu kỳ điều trị hoá
chất tân bổ trợ

Đáp ứng Không đáp ứng

Số bệnh nhân 73 52
Tỷ lệ sống thêm (%) 36,7 11,6
Thời gian sống trung bình 42,6 29,1
P = 0,002
Nhận xét:
Chúng tôi tính sống thêm giữa nhóm có đáp ứng và không đáp ứng với
điều trị hoá chất tân bổ trợ. Nhóm đáp ứng có tỷ lệ sống thêm 5 năm là 36,7%
cao hơn so với nhóm không đáp ứng (11,6%). Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê
với p = 0,002.
Trên đồ thị chúng ta thấy hai đường biểu diễn luôn ở xa nhau.
 82

3.4.2.7. Mối liên quan tình trạng bộc lộ EGFR với thời gian sống thêm

Biểu đồ 3.12. Sống thêm 5 năm theo theo tình trạng bộc lộ EGFR
Bảng 3.34. Sống thêm 5 năm theo theo tình trạng bộc lộ EGFR

Dương tính Âm tính

Số bệnh nhân 46 79
Thời gian sống trung bình 29,1 40,2
P = 0,016

Nhận xét:
Thời gian sống thêm ở nhóm có EGFR dương tính ngắn hơn thời gian sống
thêm ở nhóm có EGFR âm tính, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,016.
 83

3.4.2.8. Mối liên quan tình trạng bộc lộ Her2 với thời gian sống thêm

Biểu đồ 3.13. Sống thêm 5 năm theo theo tình trạng bộc lộ Her2

Bảng 3.35. Sống thêm 5 năm theo theo tình trạng bộc lộ Her2

Dương tính Âm tính

Số bệnh nhân 6 119
Thời gian sống trung bình 31,6 36,7
P = 0,739

Nhận xét:
Chưa thấy mối tương quan giữa tình trạng bộc bộ Her2 và thời gian
sống thêm
 84

3.4.2.9. Mối liên quan tình trạng bộc lộ p53 với thời gian sống thêm

Biểu đồ 3.14. Sống thêm 5 năm theo theo tình trạng bộc lộ p53

Bảng 3.36. Sống thêm 5 năm theo theo tình trạng bộc lộ p53

Dương tính Âm tính

Số bệnh nhân 42 83
Thời gian sống trung bình 39,8 34,7
P = 0,277
Nhận xét:
Chưa thấy mối tương quan giữa tình trạng bộc bộ p53 và thời gian
sống thêm
 85

Chương 4
BÀN LUẬN

4.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ BỆNH HỌC

4.1.1. Tuổi, giới
Trong bệnh ung thư nói chung và trong ung thư lưỡi nói riêng, tuổi mắc
bệnh nói chung thường từ trên 40 tuổi. Theo bảng 3.1, trong nghiên cứu của
chúng tôi có 95,6% số bệnh nhân trên 40 tuổi, trong đó nhóm tuổi gặp nhiều
nhất từ 41-60 tuổi (76%), với hai nhóm tuổi đỉnh cao của bệnh là từ 41-50
(37,6%) và 51-60 tuổi (38,4%) (bảng 3.1). Bệnh nhân ít tuổi nhất là 24 tuổi,
bệnh nhân nhiều tuổi nhất là 70 tuổi, tuổi trung bình là 52,5 ± 8,6 tuổi. Tỷ lệ
mắc thấp hơn ở nhóm tuổi < 40 tuổi và > 60 tuổi. Kết quả này cũng tương tự
các tác giả trong và ngoài nước. Nghiên cứu của Fabio và cộng sự (2013) cho
kết quả, lứa tuổi hay gặp nhất là từ 41-60 tuổi, chiếm 46% trong tổng số 346
bệnh nhân tham gia nghiên cứu. Stefan và cộng sự (2013) đã báo cáo một số
lượng lớn bệnh nhân ung thư khoang miệng ở Đức, kết quả cho thấy, trong
tổng số 6.241 bệnh nhân ung thư lưỡi, có tới 2.116 bệnh nhân ở nhóm tuổi 55-
64, chiếm tới 49,1% [96]. Các tác giả Việt Nam cũng cho kết quả tương tự.
Theo Lê Văn Quảng (2013), lứa tuổi trung bình là 49,7 tuổi, tỷ lệ bệnh nhân
trên 40 tuổi chiếm tới 83,8% [18]. Nghiên cứu của Nguyễn Văn Tài năm 2018
nhóm tuổi >50 chiếm phần lớn (72,4%), trong đó đỉnh cao là độ tuổi từ 51
đến 60 tuổi và tuổi trung bình của nhóm bệnh nhân nghiên cứu là 55,7±10,6
tuổi [97]. Nghiên cứu của Phạm Cẩm Phương (2005) gồm 55 BN ung thư lưỡi
giai đoạn III, IV cho kết quả tương tự nghiên cứu của chúng tôi [98]. Tuy
nhiên, kết quả của chúng tôi có khác biệt so với tác giả Daniella và cộng sự
(2019), khi nghiên cứu 2.082 bênh nhân ung thư lưỡi tại Mỹ cho thấy tuổi
 86

mắc bệnh trung bình là 62 tuổi, trong đó có 55% số bệnh nhân trên 60 tuổi
[3]. Sở dĩ có sự khác nhau như vậy là do đối tượng nghiên cứu của chúng tôi
tập trung vào nhóm bệnh nhân ở giai đoạn III, IV không phẫu thuật được
ngay, có thể trạng tốt để điều trị hoá chất.
Trong tất cả các nghiên cứu về UTL đều cho thấy nam mắc nhiều hơn
nữ, lý do có thể là do nam giới chịu nhiều ảnh hưởng của các yếu tố nguy cơ
gây UTL như hút thuốc, uống rượu,...Trong nghiên cứu của chúng tôi tỷ lệ
nam/nữ = 3,6/1, phù hợp với nghiên cứu của Phạm Cẩm Phương tỷ lệ nam/nữ
là 4,5/1 [98]. Nghiên cứu của Stefan (2013) tiến hành trên 6.241 bệnh nhân
ung thư lưỡi, tỷ lệ nam/nữ là 2,88/1 [96]. Zhong và cộng sự (2013) cũng cho
kết quả tương tự, với tỷ lệ nam/nữ là 2,32/1 [10]. Nghiên cứu khác ở được
tiến hành ở Nhật Bản của tác giả Hitoshi trên 164 bệnh nhân ung thư lưỡi giai
đoạn không mổ được, chưa di căn xa, tỷ lệ nam/nữ cũng tương tự 2,21/1 [99].
Tuy nhiên khác so với tác giả trong nước Nguyễn Đức Lợi (1,4/1) [100],
Nguyễn Quốc Bảo (1,17/1) [5]. Sở dĩ có sự khác biệt này là do đối tượng
nghiên cứu của chúng tôi chỉ tập trung ở giai đoạn III, IV (M0).
4.1.2. Thời gian từ khi có triệu chứng đầu tiên đến khi vào viện và lý do
vào viện
Thời gian phát hiện bệnh là thời gian được tính từ lúc bệnh nhân tự phát
hiện các dấu hiệu bất thường mà phải đi khám bệnh (tính từ lúc có triệu chứng
đầu tiên khiến bệnh nhân phải chú ý tới bệnh đến lúc vào viện khám chẩn
đoán xác định). Lưỡi là cơ quan nhai nuốt và chi phối bởi mạng lưới thần kinh
phong phú, mặt khác có thể phát hiện các tổn thương tại lưỡi và khoang
miệng qua chăm sóc vệ sinh răng miệng hằng ngày. Trong nghiên cứu của
chúng tôi, theo bảng 3.2 tỷ lệ bệnh nhân đến viện trong 6 tháng đầu kể từ khi
có triệu chứng đầu tiên là 80,8%. Các tác giả khác cũng cho kết quả tương tự
 87

như Lê Văn Quảng (2013), Nguyễn Văn Tài (2018), Nguyễn Đức Lợi (2002)
với tỷ lệ bệnh nhân đến viện trong vòng 6 tháng đầu lần lượt là 81,2%;
70,1%; 78,6% [18],[97],[100]. Theo nghiên cứu của Shabbir Akhtar hầu hết
bệnh nhân đến viện kể từ khi có triệu chứng ban đầu đến khi có chẩn đoán xác
định là trong vòng 6 tháng đầu, thời gian trung bình là 6,5 tháng. Các dữ liệu
trên một phần đã khẳng định rằng, ung thư lưỡi là bệnh phát triển tương đối
nhanh vì toàn bộ đối tượng nghiên cứu của chúng tôi ở giai đoạn III, IV (M0),
khi khối u đã lan rộng, chưa thể phẫu thuật được ngay mà có tới 80,8% số
bệnh nhân mới có triệu chứng trong vòng 6 tháng cho tới khi nhập viện. Mặt
khác, trong nghiên cứu của chúng tôi, có tới 6 bệnh nhân trên tổng số 125
bệnh nhân từ khi bắt đầu có triệu chứng đến khi vào viện đã trên 1 năm
(chiếm tới 4,8%). Lý do có thể giải thích là từ khi có vết loét nhỏ ở lưỡi, bệnh
nhân có phần chủ quan nghĩ là do viêm hay nhiệt miệng, chưa gây khó chịu
nhiều nên không đi khám bệnh. Đôi khi, ung thư lưỡi phát triển từ những tổn
thương tiền ung thư như bạch sản, hồng sản có thời gian diễn biến kéo dài và
bệnh nhân không thấy khó chịu nhiều nên chưa đi khám kịp thời. Một mặt,
có nhiều bệnh nhân ở tuyến dưới, một phần do một số bác sĩ chưa có kinh
nghiệm, chưa nghĩ tới bệnh ung thư lưỡi nên cho bệnh nhân về theo dõi,
điều trị nội khoa một thời gian, và sau đó khi phát hiện ra bệnh ung thư thì
thường bệnh đã ở giai đoạn muộn.
Lý do vào viện là triệu chứng cơ năng chính khiến người bệnh phải đi
khám bệnh hoặc nhập viện điều trị. Nghiên cứu của nhiều tác giả trong nước
ghi nhận triệu chứng phát hiện u lưỡi và loét tại lưỡi là lý do chính khiến bệnh
nhân ung thư lưỡi phải vào viện. Tác giả Nghiên cứu của Vũ Việt Anh, vào
viện vì khối u ở lưỡi và loét ở lưỡi chiếm lần lượt là 53,2% và 34% [101].
Theo nghiên cứu của Trần Văn Công với lý do vào viện thường gặp là nổi
 88

u ở lưỡi (28,1%) và vết loét tại lưỡi (42,9%) [102]. Nghiên cứu của chúng
tôi cho thấy, lý do vào viện gặp nhiều nhất là nổi u lưỡi (32,0%), sau đó là
đau tại u (24,8%).
Những dấu hiệu và triệu chứng xuất hiện đầu tiên khiến bệnh nhân chú ý
đến bệnh rất có giá trị để bệnh nhân có thể được phát hiện bệnh ở giai đoạn
sớm, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị. Thông thường, đây cũng chính là lý do
khiến bệnh nhân phải vào viện điều trị. Trong nghiên cứu của chúng tôi, triệu
chứng đầu tiên xuất hiện là nổi u chiếm 35,2%, đau tại vùng có u là 20,8%.
Nổi hạch cổ ít gặp nhất chiếm 2,4%.
4.1.3. Đặc điểm u, hạch trước điều trị
Về vị trí u: Đánh giá chính xác vị trí u có giá trị quan trọng trong tiến
hành phẫu thuật với mục đích phẫu thuật đảm bảo diện cắt âm tính, trong đó u
ở bờ tự do giúp cho phẫu thuật thuận lợi hơn u ở các vị trí khác. Các nghiên
cứu từ trước đến nay cho thấy bệnh ung thư lưỡi phần di động có vị trí hay
gặp ở bờ tự do của lưỡi, sau đó đến mặt dưới lưỡi, còn vị trí đầu lưỡi ít gặp.
Lý do có thể là ung thư lưỡi có liên quan đến các bệnh lý mãn tính vùng răng
miệng, đặc biệt có thể do răng mọc lệch, dẫn tới hay gây tổn tương ở bờ lưỡi
gây ra tổn thương mãn tính và từ đó dẫn tới ung thư. Lê Văn Quảng (2013)
cho kết quả vị trí u ở bờ tự do chiếm 82,1%, mặt trên 3,4%, mặt dưới 6%, đầu
lưỡi 6% [18]. Phạm Cẩm Phương (2005) cũng cho kết quả vị trí u ở bờ tự do
chiếm 81,8%, mặt trên 7,3%, mặt dưới 7,3%, đầu lưỡi 3,6%. Nghiên cứu của
chúng tôi cũng cho kết quả tương tự vị trí u ở bờ tự do chiếm 83,2%, mặt trên
3,2%, mặt dưới 5,6%, đầu lưỡi 5,6% [98]. Nguyễn Văn Tài (2018), Nguyễn
Đức Lợi (2006) cũng cho kết quả u gặp nhiều nhất ở bờ lưỡi với tỷ lệ lần lượt
là 76,3% và 87,5% [97],[100].
 89

Về hình thái u: Hình thái tổn thương đại thể của bệnh ung thư lưỡi cũng
như nhiều loại ung thư khác thường đa dạng. Ban đầu bệnh có thể biểu hiện là
vết loét nhỏ, nông hoặc những nụ sùi nhỏ mà nhiều bệnh nhân lầm tưởng là
những bệnh viêm nhiễm thông thường mà không đi khám bệnh kịp thời dẫn
tới phát hiện bệnh ở giai đoạn không còn sớm. Nếu không được điều trị kịp
thời, các tổn thương sùi thường lan rộng, xâm lấn các cấu trúc xung quanh và
có thể kèm theo loét ở trên bề mặt. Kết quả của chúng tôi cho thấy hình thái
tổn thương cũng tương đối đa dạng, trong đó dạng tổn thương sùi loét chiếm tỷ
lệ 37,6%, dạng sùi 21,6%, dạng loét chiếm 12,0%. Tổn thương sùi thâm nhiễm và
loét thâm nhiễm chiếm tỷ lệ thấp. Các tác giả khác cũng cho kết quả tương tự. Lê
Văn Quảng (2013) thấy rằng sùi loét nhiều hơn cả, chiếm 36,8% [18]. Nguyễn
Văn Tài (2018) khi nghiên cứu 80 bệnh nhân ung thư lưỡi, kết quả cho thấy thể
sùi loét kết hợp chiếm tới hơn 50% số bệnh nhân, tiếp theo là sùi đơn thuần
chiếm 22,5% [97].
Về kích thước u: Nghiên cứu của chúng tôi tập trung ở nhóm bệnh nhân
giai đoạn III, IV (M0) chưa thể phẫu thuật được ngay nên kích thước khối u
thường lớn. Kết quả của chúng tôi ở bảng 3.5 cho thấy: Kích thước u trung
bình là 4,20 ±0,99 cm, kích thước lớn nhất là 7 cm, nhỏ nhất là 2cm. Kích
thước u ≤ 4cm chiếm tỷ lệ 54,4%; kích thước u > 4cm chiếm 45,6%. Cùng
chung nhóm đối tượng nghiên cứu như trên, tác giả Lê Văn Quảng (2013)
và Phạm Cẩm Phương (2006) cho kết quả tương tự với tỷ lệ u > 4cm lần
lượt là 45,3% và 45,5% [18],[98].
Về mức độ xâm lấn khối u: Đây là một bước rất quan trọng trong đánh giá
lâm sàng trước điều trị, qua đó giúp đánh giá giai đoạn bệnh, quyết định khả
năng phẫu thuật được ngay cho bệnh nhân và mức độ rộng rãi của phẫu thuật,
thậm chí lên phương án tạo hình lại cho bệnh nhân để lấp lại khuyết hổng sau
 90

phẫu thuật. Một số thành phần cần đánh giá kỹ như mức độ xâm lấn xuống sàn
miệng, lưỡi cố định hay trụ trước amidan. Trong số 125 BN nghiên cứu, xâm
lấn của u xuống sàn miệng gặp 50,4%; lưỡi cố định 24%; trụ trước amidan
11,2%. Lê Văn Quảng (2013) và Phạm Cẩm Phương (2006) cũng cho thấy,
sàn miệng là vị trí xâm lấn hay gặp nhất trong những trường hợp u lưỡi có
kích thước lớn với tỷ lệ lần lượt là 51,3% và 45,5% [18],[98].
Về mức độ xâm lấn sâu của khối u: Phân loại giai đoạn TNM mới của
AJCC ấn bản năm 2017 dựa DOI (Depth of invasion – Mức độ xâm lấn sâu)
là một yếu tố để đánh giá giai đoạn u xâm lấn tại chỗ. Lý do là yếu tố này là
một yếu tố tiên lượng quan trọng ảnh hưởng trực tiếp đến thời gian sống thêm
toàn bộ của bệnh nhân ung thư lưỡi. Tuy nhiên, đối tượng trong nghiên cứu
của chúng tôi được lấy từ năm 2012 đến giữa năm 2017 đã được điều trị và đa
số bệnh nhân đang được ra viện theo dõi, do vậy chúng tôi chưa đưa đánh giá
được yếu tố này trong nghiên cứu của mình.
Về đặc điểm hạch cổ: Di căn hạch cổ là một trong những yếu tố tiên
lượng quan trọng ảnh hưởng trực tiếp đến thời gian sống thêm của bệnh nhân
ung thư lưỡi. Về tỷ lệ di căn hạch trong nghiên cứu của chúng tôi sẽ cao hơn
các nghiên cứu khác, do đối tượng nghiên cứu tập trung ở nhóm bệnh nhân
không còn sớm. Còn về vị trí di căn hạch: Cũng giống như các vị trí ung thư
khoang miệng khác, ung thư lưỡi thường hay di căn nhóm hạch 1,2,3 cùng
bên. Trong nhóm nghiên cứu của chúng tôi có 66 bệnh nhân có hạch qua thăm
khám lâm sàng chiếm tỷ lệ 52,8%. Hạch có kích thước ≤ 3 cm là 80,3%; hạch
lớn hơn 3 và nhỏ hơn 6cm chiếm 18,2%. Số bệnh nhân chỉ có một hạch là 48
bệnh nhân (72,8%), vị trí hạch hay gặp là hạch dưới hàm, dưới cằm (74,1%)
và hạch cảnh cao (30,3%). Lê Văn Quảng (2013) cũng cho kết quả tương tự
với 54,7% số bệnh nhân có hạch qua thăm khám lâm sàng, vị trí hạch chủ yếu
 91

là hạch nhóm 1 và nhóm 2 [18]. Nghiên cứu của Nguyễn Hữu Phúc cho thấy
có 45,2% trường hợp sờ thấy hạch cổ trên lâm sàng, trong đó hạch dưới 3cm
chiếm tỷ lệ 76,4% và thường một hạch (67,8%).
4.1.4. Giai đoạn bệnh
Hiện nay, Uỷ ban Ung thư Hoa Kỳ (AJCC) đã đưa ra ấn bản mới cuối
năm 2017 để đánh giá giai đoạn bệnh. Các nhà khoa học có bổ sung một số yếu
tố mới như mức độ xâm lấn sâu của khối u (đã đề cập ở trên) và tính chất hạch
phá vỡ vỏ để đánh giá TNM của ung thư lưỡi. Tuy nhiên, trong nghiên cứu của
chúng tôi, đa số bệnh nhân được lấy trong khoảng thời gian trước năm 2017 nên
giai đoạn bệnh được phân loại theo ấn bản số 7 năm 2010. Trong đó việc đánh
giá giai đoạn dựa vào sự thăm khám u và hạch trên lâm sàng rất quan trọng trong
việc lựa chọn phương pháp điều trị và tiên lượng bệnh.
Giai đoạn T được chúng tôi đánh giá dựa vào đo kích thước u, mức độ
xâm lấn các cấu trúc xung quanh, mức độ di động của lưỡi và các phương tiện
chẩn đoán hình ảnh khác như chụp cộng hưởng từ vùng hàm mặt, chụp cắt
lớp vi tính vùng hàm mặt trong một số trường hợp u lan rộng nghi ngờ xâm
lấn xương, siêu âm vùng cổ đánh giá tình trạng di căn hạch cổ. Kết quả
bảng 3.7 của chúng tôi cho thấy: Trong 125 bệnh nhân có 9,6% bệnh nhân
ở giai đoạn T2, cả 12 bệnh nhân này đều có hạch cổ và xét nghiệm tế bào
học dương tính; 41 bệnh nhân (32,8%) ở giai đoạn T 3. Có 72 bệnh nhân
(57,6%) ở giai đoạn T 4 với tổn thương xâm lấn trụ trước amiđan, sàn miệng
và /hoặc xâm lấn các cơ lưỡi. Các nghiên cứu khác tập trung vào nhóm
bệnh nhân ung thư lưỡi không mổ được cũng cho kết quả tương tự. Tác giả
Hitoshi (2017) khi nghiên cứu 164 bệnh nhân ung thư lưỡi, kết quả cho
thấy có tới 108 bệnh nhân ở giai đoạn T4 (chiếm 67,4%) [99]. Tác giả Lê
 92

Văn Quảng (2013) khi nghiên cứu 117 bệnh nhân, kết quả cũng tương tự với
u T4 chiếm tới 60,7% số bệnh nhân [18].
Giai đoạn N: Trong nghiên cứu của chúng tôi được tiến hành trên 125
bệnh nhân, giai đoạn N1 chiếm 40%, N2 chiếm 12%, N3 chỉ chiếm 0,8%,
trong khi đó giai đoạn N0 chiếm tới 47,2% số bệnh nhân. Kết quả này cũng
tương tự các tác giả khác. Theo Zhong và cộng sự (2012) khi tiến hành nghiên
cứu trên 256 bệnh nhân ung thư lưỡi giai đoạn xâm lấn rộng tại chỗ, kết quả
cho thấy có tới 110 bệnh nhân ở giai đoạn N0 (chiếm 43%), 94 bệnh nhân ở
giai đoạn N1 (chiếm 36,7%) và 52 bệnh nhân ở giai đoạn N2 (chiếm 20,3%)
[10]. Trong một nghiên cứu khác của Bossi (2003) trên 184 bệnh nhân, bệnh
ở giai đoạn N0, N1, N2 lần lượt là 57,1%; 26,5% và 16,4% [12].
Chẩn đoán giai đoạn là một bước rất quan trọng trong quản lý bệnh ung
thư nói chung và bệnh ung thư lưỡi nói riêng. Nó giúp các bác sĩ lựa chọn
được phương pháp điều trị và tiên lượng bệnh nhân. Nói chung, bệnh phát
hiện ở giai đoạn càng sớm có tiên lượng càng tốt và ngược lại. Trước đây, ở
nước ta, bệnh ung thư lưỡi thường phát hiện ở giai đoạn muộn. Theo nghiên
cứu của Nguyễn Quốc Bảo (1997) cho thấy tỷ lệ bệnh nhân ở giai đoạn III
(49%); IV (29%) [34]. Trần Văn Công (1995) giai đoạn III (45,9%); giai đoạn
IV (28,2%) [102]. Tuy nhiên, trong những năm gần đây, với sự tiến bộ về dân
trí của người dân nói chung, các bệnh nhân ngày càng có xu hướng đến viện ở
giai đoạn sớm hơn. Theo Nguyễn Văn Tài (2018), tỷ lệ giai đoạn II và giai
đoạn III (có di căn hạch) sau phẫu thuật lần lượt tương ứng 71,2% và 28,8%
[97]. Các tác giả khác trên thế giới khi khảo sát về bệnh ung thư lưỡi nói
chung cũng cho thấy, tỷ lệ bệnh nhân đến viện ở giai đoạn I, II ngày càng có
xu hướng tăng. Daniella và cộng sự (2019) khi khảo sát 2.031 bệnh nhân ung
thư lưỡi tại Hoa Kỳ, kết quả cho thấy giai đoạn I, II chiếm chủ yếu với tỷ lệ
 93

lần lượt là 36,4% và 38,6%. Trong khi đó chỉ có 8,9% và 16,1% số bệnh nhân
đến viện ở giai đoạn III và IV [3]. Một nghiên cứu khác với cỡ mẫu lớn được
thực hiện tại Đức bởi Stefan và cộng sự với 6.241 bệnh nhân ung thư lưỡi, có
tới 67,4% số bệnh nhân ở giai đoạn I, II [96].
Tuy nhiên trong nghiên cứu của chúng tôi, đối tượng được lựa chọn là ở
giai đoạn III, IV (M0), sau khi sắp xếp giai đoạn, tỷ lệ bệnh nhân ở giai đoạn
III là 32%, ở giai đoạn IV là 68%. Cùng nhóm đối tượng nghiên cứu trên, tác
giả Lê Văn Quảng cũng cho kết quả tương tự với 27,4% số bệnh nhân ở giai
đoạn III và 72,6% số bệnh nhân ở giai đoạn IV [18]. Các tác giả khác trên thế
giới khi nghiên cứu ở nhóm bệnh nhân ung thư lưỡi không mổ được có điều
trị hoá chất tân bổ trợ, kết quả cho thấy: Zhong (2012) nghiên cứu trên 256
bệnh nhân, giai đoạn III có 177 bệnh nhân, chiếm 69,1% và còn lại 30,9% số
bệnh nhân là giai đoạn IV [10].
Theo bảng 3.8, trong 125 bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi có 66
bệnh nhân có hạch trong đó hạch di căn N1 chiếm 40 %, N2 chiếm 12 %; N3
chiếm 0,8% (bảng 3.7). Khi so sánh mối liên quan giữa giai đoạn T và sự di căn
hạch trên lâm sàng cho thấy có sự khác biệt: Giai đoạn T4 có tỷ lệ di căn hạch
cao hơn (31,2%).
4.1.5. Mô bệnh học và độ mô học
Về mô bệnh học: Đây là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán ung thư nói
chung và ung thư lưỡi nói riêng. Trong ung thư khoang miệng và đặc biệt ung
thư lưỡi, đa số các trường hợp là UT biểu mô vảy (95-99%), còn lại 1-5% là UT
biểu mô tuyến hoặc tuyến nang, UT dạng biểu bì nhầy, u lympho không
hodgkin, u hắc tố. Đối tượng nghiên cứu của chúng tôi là những bệnh nhân có
loại mô bệnh học là ung thư biểu mô vảy do có cùng hướng điều trị, tiên lượng.
 94

Về phân độ mô học: Độ mô học dùng để đánh giá mức độ giống với các
tế bào bình thường cùng một loại mô của tế bào u và độ mô học có ảnh hưởng
đến kết quả điều trị, độ mô học càng cao hoặc độ biệt hóa càng kém thì tiên
lượng bệnh càng xấu. Tỷ lệ bệnh nhân có độ mô học 2 chiếm nhiều nhất.
Theo Daniella và cộng sự (2019) khi phân tích trên 2.082 bệnh nhân ung thư
lưỡi, có tới 61% số bệnh nhân ở mức độ biệt hoá vừa, và 19% số bệnh nhân ở
mức độ biệt hoá tốt [3]. Báo cáo trên 6.241 bệnh nhân ung thư lưỡi tại Đức
của Stefani (2013), độ mô học 2 chiếm chủ yếu với tỷ lệ 58% (3.625/6.241 số
bệnh nhân) [96]. Kết quả của các nghiên cứu ở Việt Nam cũng tương tự. Theo
bảng 3.9, độ học 2 gặp nhiều nhất với 77 BN chiếm tỷ lệ 61,6%; độ 3 là
23,2%; độ 1 chiếm 15,2%. Báo cáo 117 trường hợp ung thư lưỡi ở giai đoạn
III, IV của tác giả Lê Văn Quảng cũng cho thấy, độ mô học 2 gặp nhiều nhất
với tỷ lệ 60,7%, tiếp đến là độ 3 chiếm 23,1% [18]. Ở cùng nhóm bệnh nhân
có tiêu chuẩn lựa chọn tương tự, Zhong và cộng sự (2012) nghiên cứu trên
256 bệnh nhân, kết quả là 64,5% số bệnh nhân có độ biệt hoá vừa, 31,3% số
bệnh nhân có độ biệt hoá cao [10]. Nghiên cứu của Zorat và Paccagnella
(2004) trên 118 bệnh nhân ung thư đầu cổ điều trị tân bổ trợ phác đồ CF có
24,6% biệt hoá cao, 61% biệt hoá vừa, 12,7% kém biệt hoá và 1,7% không
biệt hoá. Báo cáo 110 trường hợp ung thư lưỡi của Kazi (2003) 70% biệt hoá
cao, 16% biệt hoá vừa, 2% kém biệt hoá.
4.2. TÌNH TRẠNG ĐÁP ỨNG, TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN
4.2.1. Đáp ứng với hoá chất tân bổ trợ
Phác đồ hoá chất
Năm 1996 các nhà ung thư học ở Mỹ là những người đầu tiên tiến hành và
ủng hộ trường phái hoá chất trước phẫu thuật cho ung thư đầu mặt cổ giai đoạn
 95

III, IV nhằm mục đích tăng tỷ lệ sống thêm, hạ thấp giai đoạn bệnh, tạo thuận lợi
cho phẫu thuật triệt căn hoặc bảo tồn cơ quan và giảm nguy cơ di căn xa. Điều trị
hoá chất tân bổ trợ là điều trị hoá chất trước phẫu thuật hoặc xạ trị nhằm mục
đích thu nhỏ tổn thương để phẫu thuật và xạ trị thuận lợi hơn. Hoá chất bổ trợ
trước đem lại tỷ lệ đáp ứng tại chỗ cao, nâng cao khả năng dung nạp thuốc
cho người bệnh, giảm tỷ lệ kháng thuốc và ngăn ngừa di căn xa xuất hiện
sớm. Hoá trị liệu trước phẫu thuật thường áp dụng cho UT đầu mặt cổ giai
đoạn muộn. Việc áp dụng phương pháp này trong bảo tồn cơ quan vẫn đang
được nghiên cứu. Trong điều trị ung thư đầu mặt cổ giai đoạn muộn, Cisplatin
vẫn là thuốc được sử dụng rộng rãi nhất và cũng là loại thuốc tỏ ra có hiệu
quả. Có nhiều phác đồ hoá chất khác nhau trong điều trị ung thư vùng đầu
mặt cổ. Những nghiên cứu đầu tiên sử dụng phác đồ CF (cisplatin kết hợp với
5FU) cũng cho những hiệu quả ban đầu kháng khích lệ. Thời gian tiếp theo,
một số tác giả bổ sung thêm nhóm Taxane (docetaxel hoặc palitaxel) vào
cùng với CF để tạo thành phác đồ TCF điều trị bổ trợ trước cho nhóm bệnh
nhân ung thư vảy vùng đầu cổ ở giai đoạn không mổ được nói chung và ung
thư lưỡi nói riêng. Kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng tuy có cao hơn nhưng tác
dụng không mong muốn nhiều hơn. Áp dụng trên thực tế lâm sàng ở Việt
Nam, đa phần các bệnh nhân có thể trạng trung bình, thậm chí có bệnh nhân
có thời gian diễn biến bệnh kéo dài, ăn uống kém dẫn tới thể trạng không tốt
nên rất khó để có thể dung nạp được phác đồ 3 hoá chất. Do vậy, dựa trên nên
tảng phác đồ có cisplatin, chúng tôi kết hợp thêm với taxane (palitaxel hoặc
docetaxel) với mục đích giúp bệnh nhân có tỷ lệ đáp ứng cao mà dụng nạp
thuốc tốt. Trên thực tế đã có nhiều nghiên cứu tập trung vào phác đồ TC trong
điều trị hoá chất bổ trợ trước ở nhóm bệnh nhân ung thư khoang miệng chưa
 96

mổ được ngay, kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng cao, tỷ lệ bệnh nhân có thể
chuyển mổ được tương đối cao và ít tác dụng không mong muốn.
Tỷ lệ đáp ứng chung qua các chu kỳ hoá chất
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tất cả các BN đều được điều trị đầy đủ
cả 3 chu kỳ. Theo bảng 3.11: Sau chu kỳ hoá chất đầu tiên chỉ có 31 bệnh
nhân đáp ứng một phần chiếm tỷ lệ 24,8%; 74,4% bệnh giữ nguyên và có 1
BN tiến triển. Tình trạng đáp ứng tăng dần qua các chu kỳ điều trị hoá chất,
sau hai chu kỳ hoá chất số bệnh nhân đạt đáp ứng cao hơn; sau chu kỳ 3 tỷ lệ
ĐƯHT là 14,4%; ĐƯMP là 41,9%; bệnh giữ nguyên là 41%; bệnh tiến triển
là 5,1%. Tính đáp ứng sau cả 3 chu kỳ: ĐƯHT là 14,4%; ĐƯMP là 44%;
bệnh giữ nguyên là 36,8%; bệnh tiến triển là 4,8%. Hiện tại ở Việt Nam,
chưa có tác giả nào điều trị bằng phác đồ này, tuy nhiên cũng đã có một số
nghiên cứu điều trị hoá chất bổ trợ trước cho nhóm bệnh nhân giống như
trong nghiên cứu của chúng tôi. Theo tác giả Lê Văn Quảng (2013) nghiên
cứu hiệu quả phác đồ CF, kết quả cho thấy tỷ lệ ĐƯHT là 12%; ĐƯMP là
50,4%; bệnh giữ nguyên là 30,8%; bệnh tiến triển là 6,8% [18]. Nghiên cứu
của Phạm Cẩm Phương (2005): Sau chu kỳ hoá chất đầu tiên đáp ứng một
phần chiếm tỷ lệ 12,7%, sau hai chu kỳ hoá chất đáp ứng 38,2%; sau chu
kỳ 3 tỷ lệ ĐƯHT là 9,1%; ĐƯMP là 52,7%; không đáp ứng là 21,8%; bệnh
tiến triển là 16,4% [98].
Theo Stefano và cộng sự (2011) nghiên cứu 43 bệnh nhân ung thư đầu
cổ giai đoạn IV(M0) từ tháng 1 năm 1999 đến tháng 12 năm 2002 bằng phác
đồ hoá chất TC bổ trợ trước, sau đó điều trị hoá xạ đồng thời triệt căn liều 66
Gy cùng cisplatin hàng tuần. Sau 3 chu kỳ TC, có tới 9 bệnh nhân đáp ứng
hoàn toàn (chiếm tới 20,9%), 23 bệnh nhân đáp ứng một phần (chiếm 53,5%).
Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ của nghiên cứu là 74,4%. Sau khi kết thúc hoá xạ đồng
 97

thời, có 51,2% bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn, 46,5% bệnh nhân đáp ứng một
phần, dẫn tới tỷ lệ đáp ứng toàn bộ sau hoá xạ của nghiên cứu là 97,7%. Như
vậy, tỷ lệ đáp ứng của nghiên cứu này tương đối cao, cao hơn nghiên cứu của
chúng tôi [103].
Riêng tác giả Salama và cộng sự (2008) nghiên cứu pha II trên 222 bệnh
nhân ung thư đầu cổ giai đoạn III, IV (M0) bằng TC theo tuần trước, sau đó hoá
xạ đồng thời triệt căn, tỷ lệ đáp ứng toàn bộ là 75%. Tương tự như vậy, Vokes
(2003) cho kết quả tỷ lệ đáp ứng toàn bộ là 75,3% sau điều trị hoá chất TC bổ trợ
trước cho 69 bệnh nhân ung thư đầu cổ giai đoạn tiến triển tại chỗ [104].
Theo Patil và cộng sự (2014) khi tiến hành nghiên cứu trên 721 bệnh
nhân ung thư khoang miệng giai đoạn T4 được điều trị hoá chất tân bổ trợ.
Trong đó có 74 bệnh nhân được điều trị phác đồ 3 chất (docetaxel, cisplatin,
5FU), còn lại là 647 bệnh nhân được điều trị phác đồ 2 hoá chất (taxane kết
hợp với cisplatin). Kết quả cho thấy, tỷ lệ đáp ứng toàn bộ là 25,1%. Tỷ lệ
đáp ứng ở nhóm bệnh nhân được điều trị 3 hoá chất, hai hoá chất có
docetaxel, hai hoá chất có paclitaxel lần lượt là 50%; 30,4% và 17,2%. Tác
giả Rajesh và cộng sự (2018) cũng nghiên cứu trên 70 bệnh nhân ung thư
khoang miệng ở giai đoạn T4, có 56 bệnh nhân được dùng phác đồ TC, tỷ lệ
đáp ứng toàn bộ là 30,4%. Tỷ lệ đáp ứng ở hai nghiên cứu này thấp hơn theo
nghiên cứu của chúng tôi, lý do có thể là tác giả Patil và Rajesh chỉ tập trung
ở nhóm bệnh nhân có giai đoạn T4 [11].
Tuy nhiên trên thế giới, đã có nhiều nghiên cứu từ phác đồ phối hợp 3
hoá chất TCF cho tới phác đồ phối hợp 2 hoá chất như CF và TC. Kết quả là
tỷ lệ đáp ứng khác nhau khi các phác đồ khác nhau.
Nghiên cứu của Grau (2002) ở Tây Ban Nha trên 204 bệnh nhân ung thư
khoang miệng giai đoạn III, IV (M0) được điều trị hoá chất trước phẫu thuật
 98

phác đồ CBF (Bleomycin + CF) 2 hoặc 3 chu kỳ sau đó phẫu thuật hoặc xạ trị
cho thấy tỷ lệ đáp ứng với điều trị hoá chất trước phẫu thuật là 66%, 16%
ĐƯHT, 50% ĐƯMP [81].
Licitra và cộng sự (2003) tiến hành nghiên cứu trên 195 bệnh nhân ung
thư biểu mô vảy vùng khoang miệng giai đoạn T2-T4 (u >3cm), N0-N2, M0.
Các bệnh nhân được điều trị hoá chất trước phẫu thuật phác đồ CF 3 đợt, tỷ
lệ đáp ứng tại u lưỡi là 56%, tại sàn miệng cho tỷ lệ đáp ứng cao hơn lên tới
68%. Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ trên lâm sàng ở giai đoạn II, III, IV lần lượt là
45%, 19% và 27% [83].
Theo Zhong và cộng sự, một nghiên cứu pha 3 tiến hành trên 256 bệnh
nhân ung thư biểu mô vảy vùng khoang miệng lan rộng tại chỗ (giai đoạn
III, IVa) được điều trị hoá chất tân bổ trợ bằng phác đồ docetaxel, cisplatin
kết hợp với fluorouracil (docetaxel 75 mg/m2 ngày 1, cisplatin 75 mg/m2
ngày 1, and fluorouracil 750 mg/m2 từ ngày 1 đến ngày 5) sau đó tiến hành
phẫu thuật, xạ trị bổ trợ sau mổ, kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng trên lâm sàng
là 80,6% [8].
Posner và cộng sự (2007) công bố kết quả của mình (thử nghiệm lâm
sàng pha 3 nổi tiếng có tên TAX324) trên tạp chí The New England Journal
of Medicine khi nghiên cứu trên 501 bệnh nhân ung thư vùng đầu cổ giai
đoạn không mổ được, trong đó có 246 bệnh nhân điều trị CF và 255 bệnh
nhân điều trị TCF. Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ ở nhóm được điều trị TCF và CF
lần lượt là 72% và 64% [105].
Một thử nghiệm lâm sàng nổi tiếng khác có tên là EORTC do
Vermorken và cộng sự (2007) nghiên cứu trên 358 bệnh nhân ung thư biểu
mô vảy vùng đầu cổ lan rộng, 181 bệnh nhân được điều trị hoá chất bổ trợ
trước bằng phác đồ CF, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn là 6,6%, đáp ứng một phần là
 99

47%, trong khi đó ở nhóm TCF, đáp ứng hoàn toàn là 8,5%, đáp ứng một
phần là 59,3% [106].
Nói chung, phác đồ 3 hoá chất TCF có tỷ lệ đáp ứng toàn bộ cao hơn
phác đồ 2 hoá chất. Trong các phác đồ hai hoá chất thì CF và TC là hai phác
đồ được sử dụng nhiều nhất. Cả hai phác đồ đều có tỷ lệ đáp ứng toàn bộ cao,
giúp giảm thiểu kích thước u và hạch, tạo điều kiện cho phẫu thuật triệt căn
sau này.
Bảng 4.1. Tỷ lệ đáp ứng sau điều trị HC trước phẫu thuật trên các bệnh
nhân UT biểu mô vảy vùng đầu mặt cổ của một số nghiên cứu

Tác giả Vị trí Phác đồ ĐƯHT ĐƯMP ĐƯ

Salama (2008) Đầu cổ TC theo tuần 75%

Patil (2014) Khoang miệng TC 3 chu kỳ 50%

Stefano (2011) Đầu cổ TC 3 chu kỳ 20,9% 53,5% 74,4%

Zhong (2013) Khoang miệng TC 3 chu kỳ 80,6%

Posner (2007) Đầu cổ TCF 3 chu kỳ 72%

Vermorken (2007) Đầu cổ TCF 3 chu kỳ 8,5% 59,3% 67,8%

Phạm Cẩm Phương

Lưỡi CF 3 chu kỳ 9,1% 52,7% 61,8%
(2005)

Lê Văn Quảng (2013) Lưỡi CF 3 chu kỳ 12% 50,4% 62,4%

Ngô Xuân Quý (2019) Lưỡi TC 3 chu kỳ 14,4% 44% 58,4%

Đáp ứng theo tuổi, giới

Thông thường, các bệnh nhân trẻ tuổi hơn có thể trạng tốt hơn, dung nạp
thuốc tốt hơn và hồi phục nhanh hơn sau điều trị hoá chát khi so sánh với
nhóm bệnh nhân lớn tuổi. Chúng tôi chia thành hai nhóm tuổi trên và dưới 50
 100

tuổi để so sánh. Theo bảng 3.12, nhóm tuổi ≤ 50 cho tỷ lệ đáp ứng là 61,8%,
cao hơn so với nhóm tuổi > 50 là 55,7%. Tuy nhiên sự khác biệt về tình trạng
đáp ứng giữa hai nhóm tuổi không có ý nghĩa thống kê với p = 0,189. Các
nghiên cứu khác trên thế giới cũng như ở Việt Nam đối với phác đồ hoá chất
tân bổ trợ điều trị ung thư vảy đầu cổ lan rộng cũng cho thấy kết quả tương tự.
Nghiên cứu của Phạm Cẩm Phương cho thấy không có sự khác biệt về tình
trạng đáp ứng giữa hai nhóm tuổi và tình trạng đáp ứng và giới [98]. Nghiên
cứu của Lewin (1997) khi nghiên cứu trên 461 bệnh nhân UT biểu mô vảy
đầu mặt cổ thấy tỷ lệ đáp ứng không phụ thuộc vào tuổi và giới.
Đáp ứng theo giai đoạn
Theo bảng 3.13,sau 3 chu kỳ hóa chất, tỷ lệ đáp ứng của giai đoạn III là
64,8%, của giai đoạn IV là 55,7%. Có sự khác biệt về mức độ đáp ứng giữa
các giai đoạn T và N với p <0,05. Kết quả của chúng tôi cũng tương tự với
các báo cáo của các tác giả trong nước và thế giới sử dụng cùng phác đồ hoặc
phác đồ khác
Theo Lê Văn Quảng (2013) tỷ lệ đáp ứng khi sử dụng phác đồ CF ở giai
đoạn III và IV tương ứng là 75% và 56,7%. Tác giả cũng nhận định rằng
những bệnh nhân có hạch cổ trên lâm sàng khi điều trị hóa chất thì u thường
đáp ứng tốt hơn so với hạch [18].
Stefano (2011) khi nghiên cứu phác đồ Paclitxel và Cisplatin tân bổ
trợ trên các bệnh nhân ung thư biểu mô vảy vùng đầu cổ giai đoạn IV báo
cáo tỷ lệ đáp ứng sau 3 chu kỳ hóa chất với giai đoạn này là 74,4%. Tác giả
cho rằng tỷ lệ đáp ứng trong nghiên cứu của mình cao hơn so với một số
nghiên cứu khác có thể do số chu kỳ hóa chất sử dụng và liều Paclitaxel
trong nghiên cứu cao hơn [103].
 101

Tình trạng đáp ứng theo độ mô học

Theo nghiên cứu của Okada (2010) độ mô học của khối u là một trong
các yếu tố tiên lượng của ung thư biểu mô vảy của lưỡi. Độ mô học của
khổi u, xâm nhập mạch máu và lympho liên quan đến tình trạng di căn
hạch với p <0,05.
Ensley (1984) nghiên cứu 164 bệnh nhân ung thư đầu cổ bằng phác đồ
CF, tỷ lệ đáp ứng ở nhóm mô học biệt hóa cao, biệt hóa vừa và biệt hóa kém
tương ứng là 75%, 71% và 66%.
Theo Phạm Cẩm Phương (2005) tỷ lệ đáp ứng ở nhóm mô học độ 2 là
74,3%. Năm 2011, tác giả Lê Văn Quảng báo cáo nghiên cứu 117 BN ung thư
lưỡi giai đoạn III, IV bằng phác đồ tân bổ trợ CF cho thấy tỷ lệ đáp ứng ở
nhóm có mô học độ II và III là 60,6% và 66,7%.
Theo bảng 3.14 trong nghiên cứu của chúng tôi, độ mô học II và III có tỷ
lệ đáp ứng lần lượt là 59,8% và 58,6% cũng tương tự với kết quả của các tác
giả kể trên.
Chỉ định phẫu thuật sau 3 chu kỳ hoá chất theo giai đoạn
Sau điều trị hóa chất tân bổ trợ, BN được đánh giá lại bằng lâm sàng và
cận lâm sàng, xác định kích thước, mức độ xâm lấn của u sau điều trị cũng
như toàn trạng chung của bệnh nhân. Một yếu tố quan trọng khác chính là sự
hợp tác của bệnh nhân với chỉ định của bác sĩ. Sau điều trị 3 chu kỳ TC tân bổ
trợ có 66 BN có chỉ định phẫu thuật chiếm tỷ lệ 52,8%. Như vậy, hóa chất tân
bổ trợ trước phẫu thuật đã góp phần đáng kể thu gọn kích thước u lưỡi và
hạch cổ giúp cho phẫu thuật dễ dàng hơn.
Năm 2003, tác giả Licitra báo cáo nghiên cứu trên 195 BN ung thư biểu
mô vảy khoang miệng, kết quả cho thấy hóa chất tân bổ trợ giúp giảm tỷ lệ
phải cắt bỏ xương hàm dưới [83].
 102

Lê Văn Quảng (2011) khi điều trị phác đồ CF tân bổ trợ cho BN ung thư
lưỡi giai đoạn III, IV (M0) thì tỷ lệ BN phẫu thuật được sau hóa trị là 52,1%
trong đó tỷ lệ BN có kèm theo cắt xương hàm dưới là 1,7% [18].
Sự thoái hoá tế bào sau điều trị
Theo nghiên cứu của EORTC từ những năm 1978-1984 trên 97 BN ung
thư khoang miệng và họng miệng, thấy rằng có sự khác biệt giữa đáp ứng trên
lâm sàng và thoái triển của u trên mô bệnh học. Trong số 6 BN đáp ứng hoàn
toàn chỉ có 4 BN đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học. Tương tự, chỉ có 67%
trong số 46 BN có đáp ứng trên lâm sàng có sự thoái hóa của tế bào u trên vi thể.
Nghiên cứu của Ruggeri (2005) trên 33 bệnh nhân ung thư biểu mô vảy
vùng khoang miệng giai đoạn tiến triển tại chỗ (III, IV) được điều trị hoá chất
trước phẫu thuật bằng Cisplatin sau đó phẫu thuật và xạ trị cho kết quả tỷ lệ
đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học là 30%.
Theo Wanebo (2001) khi nghiên cứu trên 43 bệnh nhân UT biểu mô vảy
vùng đầu mặt cổ bằng phác đồ có Paclitaxel và Carboplatin hàng tuần xen kẽ
với xạ trị 42 Gy cho tỷ lệ đáp ứng trên mô bệnh học 66%.
Theo nghiên cứu của Klug (2005) trên 222 bênh nhân ung thư đầu cổ, tỷ
lệ thoái hóa tế bào độ 1 (không còn tế bào ung thư) là 48,3%, tỷ lệ thoái hóa
tế bào độ 2 (tế bào ung thư còn dưới 5%) là 19,9%, tỷ lệ thoái hóa tế bào độ 3
(tế bào ung thư còn từ 5% đến 50%) là 6,6% và tỷ lệ thoái hóa tế bào độ 4 (tế
bào ung thư trên 50%) là 25,2% [85].
Năm 2014, Zhong và cộng sự báo cáo kết quả nghiên cứu pha III so sánh
giữa hóa chất tân bổ trợ TDF với phẫu thuật ngay ở 222 bệnh nhân ung thư
vảy của khoang miệng. Nhóm BN sử dụng hóa chất tân bổ trợ được đánh giá
cả trên lâm sàng và mô bệnh học sau mổ. Nhóm BN có đáp ứng tốt trên mô
bệnh học (còn dưới 10% tế bào ung thư trên tiêu bản) có thời gian sống thêm
 103

toàn bộ, thời gian sống thêm bệnh không tiến triển cao hơn đáng kể so với
nhóm BN có đáp ứng kém trên mô bệnh học [8].
Trong nghiên cứu của tác giả Lê Văn Quảng (2013) sử dụng phác đồ CF
tân bổ trợ, có 55 BN phẫu thuật được sau hóa trị. Kết quả mô bệnh học cho
thấy có 7 BN (12,7%) không còn tế bào ung thư trên tiêu bản sau mổ [18]
Trên tiêu bản mô bệnh học sau mổ, chúng tôi đánh giá tỷ lệ tế bào thoái
hoá dựa vào số tế bào có nhân đông, nhân tan (hoại tử)/ 100 tế bào. Việc đánh
giá dựa trên 10 vi trường. Trong 63 BN được phẫu thuật có 9 BN không còn
tế bào ung thư trên bệnh phẩm sau mổ chiếm tỷ lệ 14,3%. Tuy nhiên kết quả
này chưa phản ánh tuyệt đối tỷ lệ đáp ứng mô bệnh học của phác đồ vì chúng
tôi không sinh thiết lại nhóm BN điều trị tia xạ sau hóa chất. Kết quả nghiên
cứu của chúng tôi có sự khác biệt với một số tác giả còn do không bao gồm
các vị trí khác trong khoang miệng mà chỉ tập trung vào ung thư vảy của lưỡi.
Tỷ lệ tế bào thoái hoá theo giai đoạn
Theo nghiên cứu của Klug (2005): Tỷ lệ thoái hóa còn dưới 50% tế
bào ung thư ở giai đoạn T2,3 là 37,1%: tỷ lệ thoái hóa còn trên 50% tế bào
ung thư ở giai đoạn T2,3 là 9%. Tỷ lệ thoái hóa tế bào còn dưới 50% và
trên 50% tế bào ung thư ở giai đoạn T4 lần lượt là 37,8% và 16,2%. Tương
tự, các tỷ lệ này ở giai đoạn N0 là 44,4% và 11,9%, ở giai đoạn N1,2,3 là
29,7% và 14% [85].
Theo nghiên cứu của Lê Văn Quảng (2013): Tỷ lệ tế bào thoái hóa trên
50% ở giai đoạn T2,3 và T4 lần lượt là 28% và 33,3%. Tỷ lệ này ở nhóm N0
và N1,2,3 lần lượt là 46,2% và 17,2% [18].
Trong nghiên cứu của chúng tôi thấy giữa mức độ hoại tử tế bào và giai đoạn
lâm sàng không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p > 0,05.
 104

4.2.2. Tác dụng không mong muốn

4.2.2.1. Tác dụng không mong muốn trên huyết học, gan, thận
Điều trị bệnh nhân ung thư lưỡi ngoài mục tiêu kéo dài thời gian sống
thêm cho bệnh nhân, chất lượng cuộc sống của bệnh nhân, tác dụng không
mong muốn gây ra do phương pháp điều trị cũng là một mục tiêu hết sức quan
trọng. Đặc biệt đối với các bệnh nhân ung thư lưỡi giai đoạn III, IV, nhiều
bệnh nhân thể trạng không được tốt bởi ăn uống kém trong thời gian dài do u
to gây chèn ép, gây đau. Do vậy, tác dụng không mong muốn của hoá chất
trong quá trình điều trị là vấn đề mà các thầy thuốc nội khoa ung thư phải
quan tâm. Hoá chất không chỉ tác dụng trên tế bào ung thư mà còn tác động
vào cả các tế bào bình thường của cơ thể, đặc biệt là các tế bào có tốc độ phân
chia nhanh như tế bào niêm mạc đường tiêu hoá, tóc, hồng cầu, bạch cầu.
Chính yếu tố này đã ảnh hưởng đến liệu trình điều trị và chất lượng cuộc sống
của người bệnh, thậm chí có trường hợp bệnh nhân tử vong do dùng hoá chất.
Trên hệ huyết học
Hạ huyết sắc tố
Theo bảng 3.19, trong tổng số 375 chu kỳ điều trị hoá chất, có 129 chu
kỳ có hạ HST độ 1 (chiếm 34,4%), có 48 bệnh nhân hạ HST độ 2 (chiếm
12,8%). Như vậy, hạ HST chủ yếu gặp ở độ 1 và độ 2; độ 3 gặp 9 trường hợp
chiếm 7,2%; không có BN nào ở độ 4.
Khi so sánh với các nghiên cứu khác, cùng sử dụng phác đồ TC hoặc sử
dụng phác đồ hai hoá chất khác, thậm chí sử dụng phác đồ phối hợp 3 hoá
chất TCF, kết quả như sau.
Tác giả Rajesh và cộng sự (2018) cũng nghiên cứu trên 70 bệnh nhân
ung thư khoang miệng ở giai đoạn T4, có 56 bệnh nhân được dùng phác đồ
TC, chỉ có 2 bệnh nhân hạ HST độ 3,4 (chiếm 3,6%) [89].
 105

Theo Stefano và cộng sự (2011) nghiên cứu 43 bệnh nhân ung thư đầu
cổ giai đoạn IV(M0) từ tháng 1 năm 1999 đến tháng 12 năm 2002 bằng phác
đồ hoá chất TC bổ trợ trước, sau đó điều trị hoá xạ đồng thời triệt căn liều 66
Gy cùng cisplatin hàng tuần. Sau 3 chu kỳ TC, có 10 bệnh nhân hạ HST độ
1,2 (chiếm 23,3%), không có bệnh nhân nào hạ HST độ 3,4 [103].
Adamo và cộng sự (2003) nghiên cứu điều trị phác đồ palitaxel kết hợp
cisplatin trong điều trị 34 bệnh nhân ung thư biểu mô vảy vùng đầu cổ giai
đoạn di căn, tái phát, tỷ lệ bệnh nhân hạ HST độ 3 là 12%, không có bệnh
nhân nào hạ HST độ 4 [107].
Nghiên cứu khác của Basaran (2013), nghiên cứu điều trị TC trên 50
bệnh nhân ung thư vảy vùng đầu cổ tái phát di căn, hạ HST độ 1,2 gặp chủ
yếu, độ 3 gặp 5,8%; độ 4 gặp 1,5% [108].
Như vậy, ưu điểm của phác đồ TC là ít gây ra tác dụng không mong
muốn đối với hạ huyết sắc tố. Tuy nhiên khi so sánh với phác đồ hai hoá chất
khác như phác đồ CF, các nghiên cứu đã chỉ ra rằng, phác đồ CF gây hạ HST
độ 3,4 cũng tương tự phác đồ TC. Posner (2007), trong nghiên cứu TAX 324,
gồm 243 bệnh nhân ung thư đầu cổ giai đoạn III, IV điều trị tân bổ trợ bằng
CF có tỉ lệ thiếu máu độ 3,4 là 9% [105]. Nghiên cứu của Vermorken (2007)
trong nhóm 179 bệnh nhân ung thư đầu cổ giai đoạn III, IV điều trị tân bổ trợ
bằng CF có tỉ lệ thiếu máu độ 3,4 là 12,8% [106].
Tuy nhiên, trong nghiên cứu pha III nổi tiếng với tên gọi E1395 do tác giả
Gibson và cộng sự (2005) so sánh đối đầu hiệu quả và tác dụng không mong
muốn của hai phác đồ CF và TC trên 280 bệnh nhân ung thư biểu mô vảy vùng
đầu cổ giai đoạn muộn được chia làm 2 nhóm. Tỷ lệ hạ HST độ 3,4 ở nhóm
được điều trị CF lần lượt là 31% và 2%. Trong khi đó tỷ lệ tương ứng ở nhóm
được điều trị TC là 9% và 4%, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê [109].
 106

Hạ bạch cầu
Trước điều trị các bệnh nhân đều có số lượng bạch cầu và bạch cầu hạt
trong giới hạn bình thường nhưng trong quá trình điều trị thuốc hoá chất
cisplatin và taxane có hạ BC độ 3 gặp ở 91/375 chu kỳ, chiếm 24,3%. Hạ BC
độ 4 gặp 9,3%. Hạ BC độ 3 đợt I, II, III gặp với tỷ lệ tương ứng là 29,6%;
20,8% và 22,4%. Hạ BC độ 4 đợt I,II,III tưong ứng là 9,6%; 10,4% và 8,0%.
Hạ BC hạt độ 3, 4 lần lượt là 25,3% và 24,8% (tính theo tổng số 375 chu kỳ).
Adamo và cộng sự (2003) nghiên cứu điều trị phác đồ palitaxel kết hợp
cisplatin trong điều trị 34 bệnh nhân ung thư biểu mô vảy vùng đầu cổ giai
đoạn di căn, tái phát, tỷ lệ bệnh nhân hạ BC hạt độ 3 là 20,5% [107].
Trong nghiên cứu pha III nổi tiếng với tên gọi E1395 do tác giả Gibson
và cộng sự (2005) nghiên cứu 108 bệnh nhân ung thư đầu cổ điều trị TC bổ
trợ trước, tỷ lệ bệnh nhân hạ BC độ 3,4 lần lượt là 27% và 8%. Tỷ lệ hạ BC
hạt độ 3,4 lần lượt là 25 và 30%. Khi so sánh với CF, phác đồ TC có vẻ ít tác
dụng không mong muốn hơn trên hạ bạch cầu. Gibson báo cáo tỷ lệ hạ BC hạt
độ 3,4 khi dùng CF lần lượt là 27% và 40% [109].
Nghiên cứu của Vermorken (2007) tỉ lệ hạ bạch cầu hạt độ 3,4 trong nhóm
bệnh nhân ung thư đầu cổ giai đoạn III, IV điều trị tân bổ trợ CF là 52,5% [106].
Nghiên cứu của Posner (2007), tỉ lệ hạ bạch cầu hạt độ 3,4 trong nhóm
bệnh nhân ung thư đầu cổ giai đoạn III, IV điều trị CF tân bổ trợ là 56%. Mặc
dù được điều trị kháng sinh dự phòng nhưng 7% hạ bạch cầu hạt có sốt và 8%
hạ bạch cầu hạt có nhiễm khuẩn cơ hội [105].
Như vậy, tỷ lệ hạ BC ở nhóm bệnh nhân được dùng TC trong nghiên cứu
của chúng tôi tương tự với các kết quả của các tác giả khác trên thế giới và
thấp hơn nhóm bệnh nhân được dùng CF trong điều trị tân bổ trợ.
 107

Hạ tiểu cầu
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ hạ tiểu cầu cả 3 chu kỳ là 14,1%
(trong đó độ 1 là 13,9%; độ 2 là 0,2%; không có trường hợp nào ở độ 3 và
4). Nếu tính hạ TC qua từng chu kỳ: Chu kỳ 1 (12,8%), chu kỳ 2 (15,2%),
chu kỳ 3 (13,6%).
Nghiên cứu khác của Basaran (2013), nghiên cứu điều trị TC trên 50
bệnh nhân ung thư vảy vùng đầu cổ tái phát di căn, hạ tiểu cầu ít gặp, chủ yếu
gặp độ 1,2 (3,9% và 1%), độ 3 gặp 1%; độ 4 gặp 1% [108].
Trong nghiên cứu pha III nổi tiếng với tên gọi E1395 do tác giả Gibson
và cộng sự (2005) nghiên cứu 108 bệnh nhân ung thư đầu cổ điều trị TC
bổ trợ trước, tỷ lệ bệnh nhân hạ tiểu cầu độ 3,4 lần lượt là 3% và 1%. Khi
so sánh với CF, phác đồ TC có vẻ ít tác dụng không mong muốn hơn trên
hạ tiểu cầu cầu. Gibson báo cáo tỷ lệ hạ tiểu cầu độ 3,4 khi dùng CF lần
lượt là 17% và 6% [109].
Nghiên cứu của Vermorken (2007) tỉ lệ hạ tiểu cầu độ 3,4 trong nhóm bệnh
nhân ung thư đầu cổ giai đoạn III, IV điều trị tân bổ trợ CF là 17,9% [106].
Nghiên cứu của Posner (2007), tỉ lệ hạ tiểu cầu độ 3,4 trong nhóm bệnh
nhân ung thư đầu cổ giai đoạn III, IV điều trị CF tân bổ trợ là 11% [105].
Như vậy, phác đồ TC cũng cho thấy ít tác dụng không mong muốn trên
hạ tiểu cầu, nếu có chủ yếu ở mức độ nhẹ, độ 1 và 2.
Độc tính trên gan, thận
Đa số các thuốc hoá chất đều được chuyển hoá ở gan và được thải trừ
qua thận, nên hai cơ quan này là một trong những cơ quan ảnh hưởng tác
dụng không mong muốn nhiều nhất của hoá chất. Đồng thời, đây cũng là vẫn
đề lâm sàng ảnh hưởng trực tiếp đến liệu trình điều trị của bệnh nhân. Tuy
nhiên, phác đồ TC ít ảnh hưởng đến tăng men gan. Trong nghiên cứu của
 108

chúng tôi, tăng SGOT chỉ gặp ở độ II trong đợt I với tỷ lệ 0,8%. Đa số tăng ở
mức độ I: Đợt I (20,8%), đợt II (12,8%), đợt III (5,6%).
Cisplatin gây tác dụng không mong muốn tích lũy nghiêm trọng trên
thận. Tác dụng không mong muốn này có thể tăng khi dùng đồng thời phối
hợp với kháng sinh nhóm aminoglycoside. Lượng nước tiểu 100 ml/giờ hoặc
lớn hơn có xu hướng giảm thiểu độc tính của cisplatin trên thận. Điều này có
thể thực hiện bằng cách bù nước trước khi dùng cisplatin với 2 lít dịch truyền
tĩnh mạch thích hợp và bù nước tương tự sau khi dùng cisplatin (khuyến cáo
2500ml/m2/ giờ). Nếu bù nước với một khối lượng lớn cũng không đủ để duy trì
lượng nước tiểu cần thiết có thể dùng một thuốc lợi niệu thẩm thấu như manitol.
Tuy nhiên kết quả của chúng tôi cho thấy không có trường hợp nào tăng
creatinin ở độ 2,3,4. Tăng creatinin gặp ở độ 1 qua các đợt là: Đợt I (2,4%), đợt
II (4,0%), đợt III (7,2%). Tác tác giả nước ngoài cùng cho kết quả tương tự.
Theo Stefano và cộng sự (2011) nghiên cứu 43 bệnh nhân ung thư đầu
cổ giai đoạn IV(M0) từ tháng 1 năm 1999 đến tháng 12 năm 2002 bằng phác
đồ hoá chất TC bổ trợ trước, sau đó điều trị hoá xạ đồng thời triệt căn liều 66
Gy cùng cisplatin hàng tuần. Kết quả cho thấy, phác đồ TC cũng ít có tác
dụng không mong muốn trên gan và thận, không có trường hợp nào có tăng
men gan hoặc tăng creatine máu độ 3,4 [103].
Tuy nhiên, trong nghiên cứu pha III E1395 do tác giả Gibson và cộng sự
(2005) so sánh đối đầu hiệu quả và tác dụng không mong muốn của hai phác
đồ CF và TC trên 280 bệnh nhân ung thư biểu mô vảy vùng đầu cổ giai đoạn
muộn được chia làm 2 nhóm. Tăng men gan độ 3, 4 ở nhóm bệnh nhân được
điều trị TC chỉ có 3 bệnh nhân trên tổng số 108 bệnh nhân được điều trị.
Không có trường hợp nào độ 4 [109].
Nhìn chung tác dụng không mong muốn trên hệ huyết học và gan, thận ít
không có bệnh nhân nào tác dụng phụ gây nguy hiểm nặng đến tính mạng.
 109

4.2.2.1. Các tác dụng phụ khác

Nôn và buồn nôn
Vì hầu hết các thuốc hoá chất đều có tác dụng phụ không mong muốn
nên khi điều trị cho bệnh nhân các thầy thuốc lâm sàng thường dùng thuốc để
dự phòng và kiểm soát sớm các tác dụng phụ này. Với việc sử dụng thuốc hợp
lý sẽ giảm thiểu được sự mệt mỏi, suy sụp về thể chất, tinh thần của bệnh
nhân hoặc các biến chứng nguy hiểm đến tính mạng của người bệnh. Nôn
nhiều gây những tác động xấu đến bệnh nhân về thể chất cũng như tinh thần.
Nôn nhiều nếu không được xử lý sẽ dẫn tới tình trạng rối loạn nước và điện giải.
Do đó trong phác đồ điều trị sẽ có những điều trị chống nôn cho BN trong khi
truyền hóa chất và dự phòng sau truyền. Phối hợp đối kháng thụ thể serotonin 5 -
hydroxytryptamine - 3 (5 - HT3) + dexamethasone + chống lo lắng được khuyến
cáo cho những phác đồ có tiềm năng nôn mạnh như phác đồ có cisplatin. Ngoài
ra để giảm triệu chứng nôn, liều cisplatin hiện nay thường khuyến cáo 75 - 80
mg thay vì những liều lớn trong quá khứ lên tới 100 mg/m2.
Bảng 3.22 cho thấy: Tỷ lệ buồn nôn độ I, II, III gặp lần lượt ở 31,2%;
20%;21,6% số bệnh nhân; không có trường hợp nào ở độ 4. Tỷ lệ nôn độ I, II,
III gặp lần lượt ở 19,2%; 14,4%; 17,6% số bệnh nhân; không có trường hợp
nào ở độ 4.
Những trường hợp nôn nặng (độ 3) còn được bổ sung Haloperidol, là
một thuốc ức chế thụ thể chất P ở vùng CTZ (chemo-trigger zone). Vùng CTZ
là một vùng quan trọng trong cơ chế gây nôn, tiếp nhận các kích thích gây
nôn bản chất hóa học, kích thích trực tiếp trung tâm nôn ở sàn não thất 4.
Ngoài ra, Haloperidol còn có tác dụng an thần khá mạnh, làm bệnh nhân ngủ
sâu và hạn chế hiện tượng nôn do tâm lý. Ngoài ra, tất cả các bệnh nhân đều
được hỏi kỹ tiền sử viêm dạ dày và điều trị ổn định trước khi truyền hóa chất.
Đây cũng là một nguyên nhân khiến tỷ lệ nôn của chúng tôi thấp.
 110

Đau cơ
Đau cơ thường hay liên quan tới điều trị paclitaxel. Tuy nhiên hầu hết
đều ở mức độ nhẹ. Như trong nghiên cứu của Adamo (2003), chỉ có 5,8% số
bệnh nhân có biểu hiện này và đều ở độ 2. Không có trường hợp nào độ 3,4
[107]. Gibson (2005) cho thấy không có trường hợp nào có biểu hiện đau cơ
độ 3,4 [109], trong tổng số 108 bệnh nhân được điều trị TC. Basaran (2002)
cũng cho thấy có 7,3% số bệnh nhân đau cơ độ 2 và chỉ có 0,5% số bệnh nhân
có đau cơ độ 3, không có trường hợp nào độ 4 [108].
Kết quả của chúng tôi cũng tương tự: Tỷ lệ đau cơ gặp chủ yếu ở độ I, II
chiếm lần lượt là 6,4% và 1,6%. Không có trường hợp nào độ III, độ IV.
Tác dụng trên thần kinh ngoại vi
Tỷ lệ gặp tác dụng không mong muốn trên thần kinh ngoại vi gặp chủ
yếu ở độ I, II chiếm lần lượt là 32,8% và 4,8%. Không có trường hợp nào độ
III, độ IV trong nghiên cứu của chúng tôi. Nghiên cứu của các tác giả nước
ngoài cũng cho kết quả tương tự. Stefano và cộng sự (2011) cho thấy tỷ lệ bệnh
nhân có tác dụng không mong muốn trên thần kinh ngoại vi là 11,6% (5/43 bệnh
nhân), trong đó chỉ có 2 bệnh nhân gặp độ 3, không có trường hợp nào độ 4
[103]. Nghiên cứu của Gibson và cộng sự (2005) cho thấy, tác dụng không mong
muốn trên thần kinh ngoại vi không có trường hợp nào độ 4, độ 3 gặp 5% [109].
Các nghiên cứu khác khi sử dụng phác đồ hoá chất khác như CF cho
cùng nhóm bệnh nhân ít gặp tác dụng không mong muốn trên hệ thần kinh
ngoại vi. Như tác giả Lê Văn Quảng (2013) nghiên cứu hiệu quả và độ an
toàn của phác đồ CF bổ trợ trước trong điều trị 117 bệnh nhân ung thư lưỡi
giai đoạn III,IV (M0), không có trường hợp nào có tác dụng không mong
muốn trên thần kinh ngoại vi [18]. Tác dụng không mong muốn này thường
liên quan tới điều trị paclitaxel. Trước khi điều trị, tất cả các bệnh nhân được
khai thác kỹ tiền sử bệnh tật có liên quan tới khả năng tăng tác dụng không
 111

mong muốn trên thần kinh, như là bệnh thần kinh trước đó (tai biến mạch máu
não cũ) hay là đái tháo đường. Trong quá trình điều trị, tác dụng không mong
muốn trên thần kinh luôn được theo dõi sát sao, đặc biệt là trên các bệnh nhân
có yếu tố nguy cơ cao. Bệnh nhân được tư vấn về chế độ sinh hoạt để giảm
nhẹ tác dụng không mong muốn này, như là luôn giữ ấm, tránh tiếp xúc với
nhiệt độ lạnh kể cả tủ lạnh và máy điều hòa, uống nước ấm. Trong trường hợp
bắt buộc phải tiếp xúc với nhiệt độ lạnh thì phải sử dụng các dụng cụ bảo hộ
như: Găng tay, khẩu trang, giầy tất.
4.3. THỜI GIAN SỐNG THÊM
Việc theo dõi kết quả điều trị, đặc biệt là thời gian sống thêm đối với
ung thư nói chung và ung thư lưỡi nói riêng đóng vai trò rất quan trọng. Từ
kết quả đó người ta sẽ tiếp tục phương pháp cũ, hay nghiên cứu các phương
pháp mới nhằm kéo dài thời gian sống của bệnh nhân.
Sống thêm toàn bộ
Trong nghiên cứu của chúng tôi có 125 BN, theo bảng 3.23 thời gian
sống thêm toàn bộ 12 tháng là 78,4%, sau 24 tháng 60,2%, sau 36 tháng
46,5%, sau 48 tháng 37,2% và sau 60 tháng là 24,1%.
Theo Stefano và cộng sự (2011) nghiên cứu 43 bệnh nhân ung thư đầu
cổ giai đoạn IV(M0) từ tháng 1 năm 1999 đến tháng 12 năm 2002 bằng phác đồ
hoá chất TC bổ trợ trước, sau đó điều trị hoá xạ đồng thời triệt căn liều 66 Gy
cùng cisplatin hàng tuần, kết quả cho thấy với thời gian theo dõi trung bình là
111 tháng, thời gian sống thêm trung bình toàn bộ là 24 tháng, tỷ lệ bệnh nhân
sống thêm toàn bộ tại thời điểm 3 năm, 5 năm lần lượt là 37% và 26% [103].
Vokes (2003) cho kết quả tỷ lệ sống thêm toàn bộ tại thời điểm 2 năm, 3
năm lần lượt là toàn bộ là 77% và 70% sau điều trị hoá chất palitaxel kết hợp
với carboplatin theo tuần bổ trợ trước cho 69 bệnh nhân ung thư đầu cổ giai
đoạn tiến triển tại chỗ [110].
 112

Như vậy, so với các nghiên cứu khác trên thế giới với cùng phác đồ và
cùng đối tượng nghiên cứu, thời gian sống thêm toàn bộ của bệnh nhân trong
nghiên cứu của chúng tôi tương tự như các nghiên cứu của nước ngoài.
Khi so sánh với phác đồ hai thuốc khác như CF trong điều trị hoá chất bổ
trợ trước ung thư biểu mô vảy vùng đầu cổ, thời gian sống thêm cũng cho kết
quả tương tự.
Posner và cộng sự (2007) công bố kết quả của mình (thử nghiệm lâm
sàng pha 3 nổi tiếng có tên TAX324) trên tạp chí The New England Journal of
Medicine khi nghiên cứu trên 501 bệnh nhân ung thư vùng đầu cổ giai đoạn
không mổ được, trong đó có 246 bệnh nhân điều trị CF và 255 bệnh nhân điều
trị TCF. Thời gian sống thêm tại thời điểm 2 năm, 3 năm là 55% và 48% [105].
Lê Văn Quảng (2013) nghiên cứu hiệu quả và độ an toàn của phác đồ CF
bổ trợ trước trong điều trị 117 bệnh nhân ung thư lưỡi giai đoạn III,IV (M0),
thời gian sống thêm toàn bộ 12 tháng là 75,2%, sau 24 tháng 57,5%, sau 36
tháng 45,2%, sau 48 tháng 39,2% và sau 60 tháng là 22,4% [18].
4.4. TỶ LỆ BỘC LỘ CÁC DẤU ẤN P53, EGFR, HER2 VÀ MỘT SỐ
YẾU TỐ LIÊN QUAN TIÊN LƯỢNG CỦA UNG THƯ LƯỠI
4.4.1. Tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn p53, EGFR, Her2
Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn EGFR và mối liên quan tới đặc điểm bệnh học.
Bảng 3.24 cho thấy, trong số 125 bệnh nhân trong nghiên cứu, có 46
bệnh nhân bộc lộ EGFR dương tính, chiếm 36,8%. Khi phân tích mối tương
quan của tình trạng bộc lộ EGFR và một số đặc điểm bệnh học, chúng tôi thấy
rằng: Có mối tương quan giữa tình trạng bộc lộc EGFR và giai đoạn T, giai
đoạn bệnh với p = 0,039 và p = 0,049. Không có mối tương quan giữa giữa
tình trạng bộc lộ EGFR và tuổi, giới, tình trạng di căn hạch, độ mô học, tình
trạng đáp ứng trong nghiên cứu của chúng tôi.
 113

Khi so sánh với các tác giả khác, tỷ lệ bộc lộ EGFR dương tính dao động
trong khoảng từ 35% - 60% tuỳ theo các nghiên cứu.
Nghiên cứu của Xia và cộng sự (1999) trên 111 bệnh nhân ung thư vảy
vùng khoang miệng, tác giả dùng hoá mô miễn dịch đánh giá mức độ bộc lộ đối
với EGFR, Her2-neu, Her-3 và Her-4, kết quả về bộc lộc EGFR cho thấy có
37% bộc lộ dương tính. Xia cho thấy không có mối tương quan giữa tình
trạng bộc lộ HMMD của EGFR với giai đoạn T (p > 0,21), tuy nhiên có
mối tương quan với tình trạng di căn hạch (p < 0,003), và tình trạng di căn
xa (p < 0,001) [14].
Tuy nhiên, nghiên cứu của Chen và cộng sự (2003) được tiến hành trên
59 bệnh nhân ung thư khoang miệng tại Anh, kết quả cho thấy có 34 bệnh
nhân có bộc lộ với EGFR (chiếm 57,6%). Khi phân tích mối tương quan với
đặc điểm bệnh học, Chen đưa ra kết luận: Có mối tương quan giữa tình trạng
bộc lộ quá mức EGFR với giai đoạn T (p=0,010), tình trạng di căn hạch
(p=0,019), giai đoạn (p=0,002), mức độ xâm lấn sâu (p=0,035). Vanessa
(2012), Singla (2016) cho kết quả tỷ lệ bệnh nhân có EGFR dương tín lần lượt
là 53,8% và 57,5% số bệnh nhân [15].
Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn Her2
Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn Her2 dao động khác nhau giữa các nghiên cứu khác
nhau. Hanken và cộng sự cho kết quả 2% số bệnh nhân có Her2 dương tính
khi nghiên cứu trên 196 bệnh nhân ung thư khoang miệng. Vanessa cũng cho
kết quả chỉ có 2,2% số bệnh nhân dương tính với Her2 [16]. Tuy nhiên, tác
giả Xia và cộng sự (1999), kết quả cho thấy có tới 36% số bệnh nhân có
dương tính với Her2 [14]. Tương tự như vậy Chen và cộng sự (2003) nghiên
cứu trên 59 bệnh nhân ung thư khoang miệng tại Anh, có tới 40,7% số bệnh
nhân Her2 dương tính [15]. Theo biểu đồ 3.3, kết quả này là 4,8%. Sở dĩ có
 114

sự khác nhau như vậy có thể là do cỡ mẫu của các tác giả chưa đủ lớn và đối
tượng nghiên cứu khác nhau.
Chúng tôi thấy rằng không có mối tương quan giữa giữa tình trạng bộc
lộ Her2 và tuổi, giới, giai đoạn T, giai đoạn bệnh, độ mô học, tình trạng đáp
ứng. Chen cũng cho kết quả tương tự, tác giả cho rằng không có mối tương
quan giữa tình trạng bộc lộ Her-2 với giai đoạn T, N và các đặc điểm bệnh
học khác.
Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn p53
Theo biểu đồ 3.4, tỷ lệ bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi có
HMMD p53 dương tính là 33,6%. Temam cho kết quả 37% số bệnh nhân
trong nghiên cứu của ông có HMMD dương tính tới p53. Tác giả Perrone
cũng cho kết quả tương tự, tuy có cao hơn một chút với tỷ lệ là 45%.
Khi phân tích các yếu tố liên quan tới tình trạng bộc lộ p53 trên HMMD,
chúng tôi thấy không có mối tương quan giữa giữa tình trạng bộc lộ p53 và giới,
giai đoạn T, tình trạng di căn hạch, giai đoạn bệnh, độ mô học, tình trạng đáp
ứng. Tác giả Perrone cũng khẳng định, không có sự tương quan giữa yếu tố trên
với giai đoạn T, tình trạng di căn hạch, thậm chí với cả tình trạng đáp ứng.
4.4.2. Một số yếu tố liên quan tiên lượng của ung thư lưỡi giai đoạn III- IV
Sống thêm theo một số yếu tố
Hầu hết các tác giả trên thế gới đều cho rằng kích thước u và mức độ
xâm lấn của u là một yếu tố tiên lượng quan trọng. Phân tích thời gian sống
thêm theo giai đoạn T, bảng 3.27 cho thấy tỷ lệ sống thêm giữa nhóm giai đoạn
T2 và T3 cao hơn so với giai đoạn T4, với tỷ lệ tương ứng là 39,4% và 6,5%. Sự
khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,025.
Một yếu tố khác được nhiều tác giả công nhận là hạch vùng cổ, yếu tố tiên
lượng chính trong UTL. Nếu chưa di căn hạch thì tiên lượng rất tốt, nhưng
khi đã có di căn hạch thì tiên lượng xấu hơn nhiều và tỷ lệ sống 5 năm giảm
 115

đi một nửa. Nghiên cứu của chúng tôi, tỷ sống 5 năm ở nhóm chưa có di căn
hạch trên lâm sàng và có di căn hạch trên lâm sàng tương ứng là 35,1% và
10,0%. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,000. Trên đồ thị đường
biểu diễn của 2 nhóm luôn cách xa nhau trong thời gian nghiên cứu.
Trong ung thư giai đoạn bệnh phản ánh sự phát triển và thời gian phát
triển bệnh. Bệnh ở giai đoạn muộn thì kết quả điều trị kém, kèm theo tiên
lượng xấu. Trong nghiên cứu của chúng tôi chỉ gồm những bệnh nhân ở giai
đoạn ở giai đoạn III, IV. Giai đoạn III tỷ lệ sống thêm 5 năm là 48,1% cao
hơn nhiều so với giai đoạn IV là 7,9%. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với
p = 0,002.
Khi so sánh tỷ lệ sống thêm 5 năm giữa nam và nữ thấy không có sự
khác biệt. Tỷ lệ sống thêm của nam là 22,0%, của nữ là 28,2%. Sự khác biệt
không có ý nghĩa thống kê với p=0,985.
Chúng tôi chia thành 2 nhóm tuổi, ở nhóm ≤ 50 tuổi tỷ lệ sống thêm 5
năm là 23,2%, tỷ lệ này cũng tương đương ở nhóm > 50 tuổi là 24,1%. Sự
khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p >0,05.
Chúng tôi tính sống thêm giữa nhóm có đáp ứng và không đáp ứng với
điều trị hoá chất tân bổ trợ. Theo bảng 4.1, nhóm đáp ứng có tỷ lệ sống thêm
5 năm là 36,7% cao hơn so với nhóm không đáp ứng (11,6%). Sự khác biệt
có ý nghĩa thống kê với p = 0,002. Trên đồ thị chúng ta thấy hai đường biểu
diễn luôn ở xa nhau.
Nghiên cứu của Nguyễn Đức Lợi (2002), giai đoạn T3, T4 sống thêm 5
năm là 18,75%. ỷ lệ sống thêm với N0 là 47,78%; N1 là 26,89% ; N2 là
5,56% và không có BN nào ở N3 sống đến 5 năm [100].
Lê Văn Quảng (2013) cũng cho kết quả tương tự. Sống thêm theo T:
T2, T3 là 35,6%; T4 là 8,8%. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,05.
 116

Sống thêm theo N: N) (27,2%) và N1, N2, N3(13,3%), p < 0,05. Sống thêm
theo giai đoạn: Giai đoạn III là 42,5% và giai đoạn IV là 11,3%, sự khác biệt có
ý nghĩa thống kê với p<0,05.Sống thêm theo giới, sống thêm theo nhóm tuổi
không có ý nghĩa thống kê. Sống thêm theo đáp ứng sau 3 chu kỳ: Đáp ứng
(34,6 %), không đáp ưng 11,5%.Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê < 0,05 [18].
Sống thêm theo phương pháp điều trị: Thời gian sống thêm trung bình
của nhóm bệnh nhân được điều trị phẫu thuật sau hoá chất tân bổ trợ là
42,32 tháng và của nhóm bệnh nhân được điều trị xạ trị kết hợp hoá chất sau
hoá chất tân bổ trợ là 30,03 tháng. Tỷ lệ sống thêm 5 năm của nhóm bệnh
nhân được điều trị phẫu thuật sau hoá chất tân bổ trợ là 44,4%, của nhóm
bệnh nhân được điều trị xạ trị kết hợp hoá chất sau hoá chất tân bổ trợ là
29,0%. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p=0,005. Như vậy, điều trị hoá
chất bổ trợ trước giúp tăng tỷ lệ bệnh nhân được điều trị phẫu thuật, mà
nhóm bệnh nhân được phẫu thuật có thời gian sống thêm tốt hơn. Do đó, hoá
chất bổ trợ trước rất có ý nghĩa cho nhóm BN giai đoạn III, IV (M0).
Sống thêm theo hoá mô miễn dịch
Theo biểu đồ 3.12, thời gian sống thêm ở nhóm có EGFR dương tính
ngắn hơn thời gian sống thêm ở nhóm có EGFR âm tính, sự khác biệt có ý
nghĩa thống kê với p = 0,016. Ở nhóm có EGFR dương tính, thời gian sống
thêm trung bình là 29,1 tháng, thấp hơn so với nhóm bệnh nhân có EGFR âm
tính với thời gian sống thêm trung bình là 40,2 tháng. Tuy nhiên, chúng tôi
thấy rằng Her2 và p53 không ảnh hưởng đến thời gian sống thêm với p lần
lượt là 0,739 và 0,277.
Nghiên cứu của Xia và cộng sự (1999) trên 111 bệnh nhân ung thư vảy
vùng khoang miệng, trong đó chỉ có 47 bệnh nhân được đánh giá thời gian
sống thêm, kết quả cho thấy cả EGFR và Her2 đều ảnh hưởng tới thời gian
sống thêm [14].
 117

Chen và cộng sự (2003) khi phân tích đến thời gian sống thêm, tác giả
cho rằng tình trạng bộc lộ EGFR có ảnh hưởng tới thời gian sống thêm, cụ
thể ở nhóm bệnh nhân dương tính với EGFR có thời gian sống thêm ngắn
hơn so với nhóm âm tính với p = 0,001. Tuy nhiên, tình trạng bộc lộ Her-2
không ảnh hưởng tới thời gian sống thêm, với p = 0,928 [15].
 118

KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu trên 125 bệnh nhân ung thư lưỡi phần di động giai đoạn III,
IV(M0) được điều trị hóa chất trước phẫu thuật phác đồ TC tại bệnh viện K trong
khoảng thời gian từ tháng 1/2012 đến tháng 10/2016, chúng tôi rút ra một số kết
luận sau đây:
1. Tỷ lệ đáp ứng và tác dụng không mong muốn của hoá trị bổ trợ trước
phẫu thuật và/hoặc xạ trị bằng phác đồ TC trong điều trị ung thư lưỡi giai
đoạn III- IV (M0).
- Sau 3 chu kỳ, tỷ lệ ứng hoàn toàn chiếm 14,4%; đáp ứng 1 phần chiếm
44%; bệnh giữ nguyên chiếm 36,8%; có 4,8% BN tiến triển sau 3 đợt.
- Hạ HST chủ yếu gặp ở độ 1 và độ 2. Không ghi nhận được trường hợp
nào hạ tiểu cầu độ 3,4.
- Hạ BC hạt độ 3 đợt I, II, III gặp với tỷ lệ tương ứng là 28%; 24,8% và

23,2%. Hạ BC hạt độ 4 đợt I, II, III tương ứng là 22,4%; 26,4% và 25,6%.
- Nôn, buồn nôn gặp chủ yếu độ 1,2.
- Đau cơ, biến chứng thần kinh ngoại vi gặp chủ yếu độ 1,2.
2. Xác định tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn p53, EGFR, Her2 và một số yếu tố liên
quan đến thời gian sống thêm của ung thư lưỡi giai đoạn III- IV.
- Thời gian sống thêm toàn bộ trung bình 36,48 ± 2,23 tháng. Tỷ lệ sống
thêm toàn bộ 5 năm đạt 24,1%.
- Thời gian sống thêm trung bình của nhóm bệnh nhân được điều trị
phẫu thuật cao hơn của nhóm được điều trị xạ trị kết hợp hoá chất sau hoá
chất tân bổ trợ (42,32 tháng so với 30,03 tháng).
- Tỷ lệ bộc lộ EGFR dương tính là 36,8%. Có mối tương quan giữa tình
trạng bộc lộ EGFR và giai đoạn T, giai đoạn bệnh. Không có mối tương quan
giữa giữa tình trạng bộc lộ EGFR và tuổi, giới, tình trạng di căn hạch, độ mô
học, tình trạng đáp ứng.
 119

- Tỷ lệ bộc lộ Her2 dương tính là 4,8%. Có mối tương quan giữa tình
trạng bộc lộ Her2 và tình trạng di căn hạch N. Không có mối tương quan giữa
giữa tình trạng bộc lộ Her2 và tuổi, giới, giai đoạn T, giai đoạn bệnh, độ mô
học, tình trạng đáp ứng.
- Tỷ lệ bộc lộ p53 dương tính là 33,6%. Không có mối tương quan giữa
giữa tình trạng bộc lộ p53 và giới, giai đoạn T, tình trạng di căn hạch, giai
đoạn bệnh, độ mô học, tình trạng đáp ứng.
- Giai đoạn T, tình trạng di căn hạch, giai đoạn bệnh, tình trạng đáp ứng,
tình trạng bộc lộ EGFR là những yếu tố ảnh hưởng tới thời gian sống thêm.
 120

KIẾN NGHỊ

- Nên điều trị hoá chất phác đồ TC trước phẫu thuật hoặc xạ trị cho các bệnh

nhân ung thư lưỡi giai đoạn III, IV (M0) để nâng cao hiệu quả điều trị.
- Nên xét nghiệm tình trạng bộc lộ HMMD EGFR trong điều trị ung thư lưỡi

giai đoạn III, IV (M0).

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ
LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

1. Ngô Xuân Quý, Nguyễn Tuyết Mai, Lê Văn Quảng (2019). Đánh giá
kết quả điều trị ung thư lưỡi di động giai đoạn III-IV (M0) bằng hoá
chất phác đồ cisplatin và paclitaxel/docetaxel bổ trợ trước phẫu thuật
và/hoặc xạ trị. Tạp chí Y học thực hành, số 6(1100), 40-44

2. Ngô Xuân Quý, Nguyễn Tuyết Mai, Lê Văn Quảng (2019). Độc tính và
đáp ứng điều trị thư lưỡi di động giai đoạn III-IV (M0) bằng hoá chất
phác đồ cisplatin và paclitaxel/docetaxel bổ trợ trước phẫu thuật
và/hoặc xạ trị. Tạp chí Y học thực hành, số 6(1100),12-16.

3. Ngô Xuân Quý (2019). Mối liên quan giữa p53, EGFR, Her2 và thời
gian sống thêm ung thư lưỡi giai đoạn III, IV (M0) được điều trị phác
đồ TC bổ trược trước phẫu thuật và/hoặc xạ trị. Tạp chí Y học Việt
Nam, số 2(483), 250-253.
 TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al (2018). Global cancer statistics

2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for
36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 68(6): 394-424.
2. Montero, P.H. and S.G. Patel (2015). Cancer of the oral cavity. Surg
Oncol Clin N Am, 24(3): 491-508.
3. Zanoni DK, Montero PH, Migliacci JC, et al (2019). Survival outcomes
after treatment of cancer of the oral cavity (1985-2015). Oral Oncol,
2019. 90: 115-121.
4. Nguyễn Bá Đức (2010) Chẩn đoán và điều tri bệnh ung thư. Nhà xuất
Bản Y Học. Trường Đại học Y Hà Nội
5. Nguyễn Quốc Bảo (2011), Chẩn đoán và điều trị ung thư đầu cổ. Nhà
xuất Bản Y Học. Trường Đại học Y Hà Nội
6. Nguyễn Văn Hiếu (2014). Chẩn đoán và điều trị ung thư. Nhà xuất Bản
Y Học. Trường Đại học Y Hà Nội. p 124-133.
7. Chi A.C, T.A. Day, and B.W. Neville (2015). Oral cavity and
oropharyngeal squamous cell carcinoma--an update. CA Cancer J Clin,
65(5): 401-21.
8. Ma J, Liu Y, Yang X, et al (2013). Induction chemotherapy in patients
with resectable head and neck squamous cell carcinoma: a meta-
analysis. World J Surg Oncol, 11: 67.
9. Blanchard P, Bourhis J, Lacas B, et al (2013). Taxane-cisplatin-
fluorouracil as induction chemotherapy in locally advanced head and
neck cancers: an individual patient data meta-analysis of the meta-
analysis of chemotherapy in head and neck cancer grouJ Clin Oncol,
31(23): 2854-60.
10. Zhong LP, Zhang CP, Ren GX, et al (2013). Randomized phase III trial of
induction chemotherapy with docetaxel, cisplatin, and fluorouracil
followed by surgery versus up-front surgery in locally advanced
resectable oral squamous cell carcinoma. J Clin Oncol, 31(6): 744-51.
11. Vijay M. Patil, Vanita Noronha, Amit Joshi, et al (2015). Compliance
With Neoadjuvant Chemotherapy in T4 Oral Cancers: Place, Person,
Socioeconomic Status, or Assistance. J Glob Oncol, 1(2): 65-72.
12. Bossi P, Lo Vullo S, Guzzo M, et al (2014). Preoperative chemotherapy
in advanced resectable OCSCC: long-term results of a randomized
phase III trial. Ann Oncol, 25(2): 462-6.
13. Singla S, Singla G, Zaheer S, et al (2018) Expression of p53, epidermal
growth factor receptor, c-erbB2 in oral leukoplakias and oral squamous
cell carcinomas. J Cancer Res Ther, 14(2): 388-393.
14. Xia W, Lau YK, Zhang HZ, et al (1999) Combination of EGFR, HER-
2/neu, and HER-3 is a stronger predictor for the outcome of oral
squamous cell carcinoma than any individual family members. Clin
Cancer Res, 5(12): 4164-74.
15. Chen IH, Chang JT, Liao CT, et al (2003). Prognostic significance of
EGFR and Her-2 in oral cavity cancer in betel quid prevalent area
cancer prognosis. Br J Cancer, 89(4): 681-6.
16. Vanessa F Bernardes, Frederico O Gleber-Netto, Sílvia F Sousa, et al
(2010). Clinical significance of EGFR, Her-2 and EGF in oral squamous
cell carcinoma: a case control study. J Exp Clin Cancer Res. 29: 40.
17. The American Cancer Society medical and editorial content team.
[online]. Available at: https://www.cancer.org/cancer/oral-cavity-and-
oropharyngeal-cancer/about/key-statistics.html. [Accessed 1 June 2019].
18. Lê Văn Quảng (2013). Nghiên cứu điều trị ung thư lưỡi giai đoạn III,
IV (M0) bằng cisplatin - 5FU bổ trợ trước phẫu thuật và/hoặc xạ trị.
Luận án tiến sĩ. Trường Đại học Y Hà Nội.
19. Gandini S, Botteri E, Iodice S, et al (2008). Tobacco smoking and
cancer: a meta-analysis. Int J Cancer, 122(1): 155-64.
20. Randi G, Scotti L, Bosetti C, et al (2007). Pipe smoking and cancers of
the upper digestive tract. Int J Cancer, 121(9): 2049-51.
21. Luo J, Ye W, Zendehdel K, et al (2007). Oral use of Swedish moist
snuff (snus) and risk for cancer of the mouth, lung, and pancreas in
male construction workers: a retrospective cohort study. Lancet,
369(9578): 2015-2020.
22. Turati F, Garavello W, Tramacere I, et al (2013). A meta-analysis of
alcohol drinking and oral and pharyngeal cancers: results from
subgroup analyses. Alcohol Alcohol, 48(1): 107-18.
23. Anantharaman D, Marron M, Lagiou P, et al (2011) Population
attributable risk of tobacco and alcohol for upper aerodigestive tract
cancer. Oral Oncol . 47(8): 725-31.
24. Petti S (2009) Lifestyle risk factors for oral cancer. Oral Oncol, 45(4-
5): 340-50.
25. Guha N, Warnakulasuriya S, Vlaanderen J, et al (2014), Betel quid
chewing and the risk of oral and oropharyngeal cancers: a meta-
analysis with implications for cancer control. Int J Cancer, 135(6):
1433-43.
26. Mirghani H, Amen F, Moreau F, et al (2015). Do high-risk human
papillomaviruses cause oral cavity squamous cell carcinoma? Oral
Oncol, 2015. 51(3): 229-36.
27. Gillison ML, D'Souza G, Westra W, et al (2008). Distinct risk factor
profiles for human papillomavirus type 16-positive and human
papillomavirus type 16-negative head and neck cancers. J Natl Cancer
Inst, 100(6): 407-20.
28. Napier, S.S. and P.M. Speight (2008). Natural history of potentially
malignant oral lesions and conditions: an overview of the literature. J
Oral Pathol Med, 37(1): 1-10.
29. Brouns E, Baart J, Karagozoglu Kh, et al (2014). Malignant
transformation of oral leukoplakia in a well-defined cohort of 144
patients. Oral Dis, 20(3): e19-24.
30. Ho MW, Risk JM, Woolgar JA, et al (2012). The clinical determinants
of malignant transformation in oral epithelial dysplasia. Oral Oncol,
48(10): 969-976.
31. Reichart, P.A. and H.Philipsen (2005). Oral erythroplakia--a review.
Oral Oncol, 41(6): 551-61.
32. Xie X, Clausen .O.P., Angelis D.P, et al (1999). The prognostic value
of spontaneous apoptosis, Bax, Bcl2 and P53 in oral squamous cell
carcinoma of the tongue , Cancer, 913-920.
33. Ridge JA, Horwitz E.M, and Meyers MO (2003). Head and neck
tumors, Cancer Management: A Multidisciplinary Approach (7th), The
oncology Group, 39-85.
34. Nguyễn Quốc Bảo (2001). Ung thư khoang miêng. Hướng dẫn thực
hành chẩn đoán điều trị ung thư, Nhà xuất bản y học, 92-113.
35. Lê Đình Roanh (2001). Bệnh học các khối u, Nhà xuất bản y học, 129-
155.
36. Emani B (1998). Principles and Practice of Radiation Oncology (3rd),
United States of America, 981-1002.
37. Braun OM, N.B., Neuhold N, Siebenhandl A et al (1989). Histological
grading of therapy induced regression in squamous cell carcinomas of
the oral cavity. A morphological and immunohistochemical study,
Pathol Res Pract, 185(3),368-372.
38. Myers LL, Wax.M (1998). Positron emission tomography in the
evaluation of the negative neck in patients with oral cavity cancer", J
Otolaryngol, 27 (6), 342-7.
39. De Bondt RB, N.P., Hofman PA, et al. (2007). Detection of lymph
node metastases in head and neck cancer: a meta-analysis comparing
US, USgFNAC, CT and MR imaging, Eur J Radiol, 64 (2), 266-72.
40. Mondie M.J (1996). Revue du praticien vol 46, Centre national de
recherche scientifique, 1775-1781.
41. Merritt RM, W.M., James TH, et al. (1997). Detection of cervical
metastasis. A meta-analysis comparing computed tomography with
physical examination, Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 123 (2), 149-
52.
42. Branstetter BF, TM, Zimmer, LA, et al. (2005). Head and neck
malignancy: is PET/CT more accurate than PET or CT alone?.
Radiology 235, 58-6.
43. Sakata K, H.M., Tamakawa M, et al. (1999). Prognostic factors of
nasopharynx tumors investigated by MR imaging and the value of MR
imaging in the newly published TNM staging, Int J Radiat Oncol Biol
Phys, 43 (2), 273-8.
44. Wide JM, W.D., Woolgar JA, et al. (1999). Magnetic resonance
imaging in the assessment of cervical nodal metastasis in oral
squamous cell carcinoma. Clin Radiol, 54 (2), 90-4.
45. Vandecaveye V, D.K.F., Verslype C, et al. (2009). Diffusion-weighted
MRI provides additional value to conventional dynamic contrast-
enhanced MRI for detection of hepatocellular carcinoma. Eur Radiol,
19 (10), 2456-66.
46. Dammann F, H.M., Mueller-Berg M, et al. (2005). Rational diagnosis
of squamous cell carcinoma of the head and neck region: comparative
evaluation of CT, MRI, and 18FDG PET. AJR Am J Roentgenol, 184
(4), 1326-31.
47. Ng SH, Y.T., Liao CT, et al. (2005). 18F-FDG PET and CT/MRI in
oral cavity squamous cell carcinoma: a prospective study of 124
patients with histologic correlation. J Nucl Med, 46 (7), 1136-43.
48. Adams S, B.R., Stuckensen T, et al. (1998). Prospective comparison of
18F-FDG PET with conventional imaging modalities (CT, MRI, US) in
lymph node staging of head and neck cancer. Eur J Nucl Med, 25 (9),
1255-60.
49. Amin MB, Greene FL, Edge SB, et al (2017). The Eighth Edition
AJCC Cancer Staging Manual: Continuing to build a bridge from a
population-based to a more "personalized" approach to cancer staging.
CA Cancer J Clin, 67(2): 93-99.
50. Bradley PJ, MacLennan K, Brakenhoff RH, et al (2007). Status of
primary tumour surgical margins in squamous head and neck cancer:
prognostic implications. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg,
15(2): 74-81.
51. Rusthoven K, Ballonoff A, Raben D, et al (2008). Poor prognosis in
patients with stage I and II oral tongue squamous cell carcinoma.
Cancer, 112(2): 345-51.
52. Koch WM, S.E., Baja G (2009). Cancer of the oral cavity. In: Head and
neck cancer: a multidisciplinary approach, 3rd, Harrison LB, Sessions RB,
Hong WK (Eds), Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 250.
53. Bessell A, Glenny AM, Furness S, et al (2011). Interventions for the
treatment of oral and oropharyngeal cancers: surgical treatment.
Cochrane Database Syst Rev, (9): CD006205.
54. D'Cruz, A.K., et al (2015). Elective versus Therapeutic Neck Dissection
in Node-Negative Oral Cancer. N Engl J Med, 373(6): 521-9.
55. Pentenero M, S Gandolfo, and M. Carrozzo (2005). Importance of
tumor thickness and depth of invasion in nodal involvement and
prognosis of oral squamous cell carcinoma: a review of the literature.
Head Neck, 27(12): 1080-91.
56. Huang SH, Hwang D, Lockwood G, et al (2009). Predictive value of
tumor thickness for cervical lymph-node involvement in squamous cell
carcinoma of the oral cavity: a meta-analysis of reported studies.
Cancer, 115(7): 1489-97.
57. Rosenthal DI, Mohamed ASR, Garden AS, et al (2017). Final Report of
a Prospective Randomized Trial to Evaluate the Dose-Response
Relationship for Postoperative Radiation Therapy and Pathologic Risk
Groups in Patients With Head and Neck Cancer. Int J Radiat Oncol
Biol Phys, 98(5): 1002-1011.
58. Jäckel MC, Ambrosch P, Christiansen H, et al (2008). Value of
postoperative radiotherapy in patients with pathologic N1 neck disease.
Head Neck, 30(7): 875-82.
59. Bernier J, Domenge C, Ozsahin M, et al (2004). Postoperative
irradiation with or without concomitant chemotherapy for locally
advanced head and neck cancer. N Engl J Med, 350(19): 1945-52.
60. Cooper JS, Pajak TF, Forastiere AA, et al (2004). Postoperative
concurrent radiotherapy and chemotherapy for high-risk squamous-cell
carcinoma of the head and neck. N Engl J Med, 350(19): 1937-44.
61. Vermorken JB, Trigo J, Hitt R, et al (2007). Open-label, uncontrolled,
multicenter phase II study to evaluate the efficacy and toxicity of
cetuximab as a single agent in patients with recurrent and/or metastatic
squamous cell carcinoma of the head and neck who failed to respond to
platinum-based therapy. J Clin Oncol, 25(16): 2171-7.
62. Raguse JD, Gath HJ, Bier J, et al (2005). Gemcitabine in the treatment
of advanced head and neck cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol), 17(6):
425-9.
63. Olivier M. Vanderveken, Petr Szturz, Pol Specenie, et al (2016).
Gemcitabine-Based Chemoradiation in the Treatment of Locally
Advanced Head and Neck Cancer: Systematic Review of Literature and
Meta-Analysis. Oncologist, 2016. 21(1): 59-71.
64. Aguilar-Ponce JL, Granados-García M, Cruz López JC, et al (2013).
Alternating chemotherapy: gemcitabine and cisplatin with concurrent
radiotherapy for treatment of advanced head and neck cancer. Oral
Oncol, 49(3): 249-54.
65. Vermorken JB, Mesia R, Rivera F, et al (2008). Platinum-based
chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N Engl J Med,
359(11): 1116-27.
66. de Mello, R.A, et al (2014). Cetuximab plus platinum-based
chemotherapy in head and neck squamous cell carcinoma: a
retrospective study in a single comprehensive European cancer
institution. PLoS One, 9(2): e86697.
67. Ferris,RL, Lisa L, et al (2019). Nivolumab in Patients With Recurrent
or Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck:
Efficacy and Safety in CheckMate 141 by Prior Cetuximab Use. Clin
Cancer Res.
68. Haddad R, Concha-Benavente F, Blumenschein G Jr, et al (2019).
Nivolumab treatment beyond RECIST-defined progression in recurrent
or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck in
CheckMate 141: A subgroup analysis of a randomized phase 3 clinical
trial. Cancer.
69. Gottschlich S, Schuhmacher O, Görögh T, et al (2000). Analysis of the
p53 gene status of lymph node metastasis in the head and neck region
in occult primary cancer. Laryngorhinootologie, 79(7): 434-7.
70. Sullivan A, Syed N, Gasco M, et al (2004). Polymorphism in wild-type
p53 modulates response to chemotherapy in vitro and in vivo.
Oncogene, 23(19): 3328-37.
71. Poeta ML, Manola J, Goldwasser MA, et al(2007). TP53 mutations and
survival in squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J
Med, 357(25): 2552-61.
72. Todd, R. and D.T. Wong (1999). Epidermal growth factor receptor
(EGFR) biology and human oral cancer. Histol Histopathol, 14(2):
491-500.
73. Shintani S, Matsuo K, Crohin CC, et al (2000). Intragenic mutation
analysis of the human epidermal growth factor receptor (EGFR) gene
in malignant human oral keratinocytes. Cancer Res., 59: 4142-4147,
Cancer Res, 60(3): 766-7.
74. Weigum SE, Floriano PN, Christodoulides N, et al (2007). Cell-based
sensor for analysis of EGFR biomarker expression in oral cancer. Lab
Chip, 2007. 7(8): 995-1003.
75. El-Sayed, I.H., X. Huang, and M.A. El-Sayed (2005). Surface plasmon
resonance scattering and absorption of anti-EGFR antibody conjugated
gold nanoparticles in cancer diagnostics: applications in oral cancer.
Nano Lett, 5(5): 829-34.
76. Willmore-Payne C, Holden JA, Tripp S, et al (2005). Human malignant
melanoma: detection of BRAF- and c-kit-activating mutations by high-
resolution amplicon melting analysis. Hum Pathol, 36(5): 486-93.
77. Miyaguchi M, Takeuchi T, Morimoto K, et al (1998). Correlation of
epidermal growth factor receptor and radiosensitivity in human
maxillary carcinoma cell lines. Acta Otolaryngol, 118(3): 428-31.
78. Rao VH, Kandel A, Lynch D, et al (2012). A positive feedback loop
between HER2 and ADAM12 in human head and neck cancer cells
increases migration and invasion. Oncogene, 31(23): 2888-98.
79. Takahashi S, Kobayashi T, Tomomatsu J, et al (2017). LJM716 in
Japanese patients with head and neck squamous cell carcinoma or
HER2-overexpressing breast or gastric cancer. Cancer Chemother
Pharmacol, 79(1): 131-138.
80. Zhang L, Castanaro C, Luan B, et al (2014). ERBB3/HER2 signaling
promotes resistance to EGFR blockade in head and neck and colorectal
cancer models. Mol Cancer Ther, 2014. 13(5): 1345-55.
81. Shuman, A.G., Entezami, P., Chernin, A.S., et al (2010). Demographics
and efficacy of head and neck cancer screening. Otolaryngology –
Head and Neck Surgery; 143: 353–360.
82. Taylor SG 4th, M.A., Vanetzel JM et al (1994). Randomized
comparison of neoadjuvant cisplatin and fluorouracil infusion followed
by radiation versus concomitant treatment in advanced head and neck
cancer. J Clin Oncol, 385-395.
83. Licitra L, G.C., Guzzo M (2003). Primary chemotherapy in resectable
oral cavity squamous cell cancer: a randomized controlled trial. J Clin
Oncol. Jan 15;21(2):327-33.
84. Wiltfang J, G.G., Bloch-Birkholz A (2003). Evaluation of quality of
life of patients with oral squamous cell carcinoma. Comparison of two
treatment protocols in a prospective study-first results. ,Strahlenther
Onkol. Oct;179(10):682-9.
85. Klug C, W.A., Kermer C (2005). Preoperative radiochemotherapy and
radical resection for stages II-IV oral and oropharyngeal cancer:
outcome of 222 patients. Int J Oral Maxillofac Surg Mar;34(2):143-8.
86. Zhong LP, Z.C., Ren GX et al (2013). Randomized phase III trial of
inductionchemotherapy with docetaxel, cisplatin, and fluorouracil
followed by surgery versus up-front surgery in locally advanced
resectable oral squamous cell carcinoma. J Clin Oncol. Feb
20;31(6):744-51.
87. Bossi, S.L.V., M. Guzzo et al (2014). Preoperative chemotherapy in
advanced resectable OCSCC: long term results of a randomized phase
III trial. Annals of Oncology, 25: 462–466.
88. Cohen EE, Karrison TG, Kocherginsky M, et al (2014). Phase III
Randomized Trial of Induction Chemotherapy in Patients With N2 or
N3 Locally Advanced Head and Neck Cancer. J Clin Oncol. 2014 Sep
1;32(25):2735-43.
89. Patil VM, Prabhash K, Noronha V, et al (2014). Neoadjuvant
chemotherapy followed by surgery in very locally advanced technically
unresectable oral cavity cancers. Oral Oncol, 50(10): 1000-4.
90. Temam S, Flahault A, Périé S, et al (2010). p53 gene status as a
predictor of tumor response to induction chemotherapy of patients with
locoregionally advanced squamous cell carcinomas of the head and
neck. J Clin Oncol, 18(2): 385-94.
91. Dobrowsky, W. and J. Naude (2000). Continuous hyperfractionated
accelerated radiotherapy with/without mitomycin C in head and neck
cancers. Radiother Oncol, 57(2): 119-24.
92. Wright, J.M. and M. Vered (2017). Update from the 4th Edition of the
World Health Organization Classification of Head and Neck Tumours:
Odontogenic and Maxillofacial Bone Tumors. Head Neck Pathol,
11(1): 68-77.
93. Balaton AJ, Vaury P, Baviera EE,, et al (1995). An EDTA-pressure
cooker protocol. A high performance immunohistochemistry technique.
Ann Pathol, 15(4): 295.
94. Common Terminilogy Criteria for Adverse Events (CTCAE) [online].
Available at
https://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03/CTCAE_4.03_2010-
06-14_QuickReference_5x7.pdf [Accessed 1 June 2019].
95. Schwartz, L.H., et al., RECIST 1.1-Update and clarification: From the
RECIST committee. Eur J Cancer, 2016. 62: 132-7.
96. Schwartz LH, Litière S, de Vries E, et al (2013). Survival of patients
with oral cavity cancer in Germany. PLoS One, 8(1): e53415.
97. Nguyễn Văn Tài (2018). Đánh giá kết quả điều trị ung thư lưỡi giai
đoạn cT2N0M0. Luận văn tốt nghiệp Bác sĩ nội trú. Trường Đại Học Y
Hà Nội.
98. Phạm Cẩm Phương (2005). Đánh giá hiệu quả của hoá chất tân bổ trợ
phác đồ CF trong điều trị ung thư lưỡi giai đoạn III, IV (M0) tại bệnh
viện K từ năm 2002 – 2005, Luận văn tốt nghiệp bác sĩ nội trú, Trường
Đại học y Hà Nội.
99. Hirakawa H, Hanai N, Suzuki H, et al (2017). Prognostic importance of
pathological response to neoadjuvant chemotherapy followed by
definitive surgery in advanced oral squamous cell carcinoma. Jpn J
Clin Oncol, 47(11): 1038-1046.
100. Nguyễn Đức Lợi (2002). Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và một số yếu
tố tiên lượng bệnh ung thư lưỡi điều trị tại bệnh viện K, Luận văn tốt
nghiệp bác sỹ nội trú các bệnh viện, Trường Đại Học Y Hà Nội. .
101. Vũ Việt Anh (2014). Đánh giá kết quả điều trị bổ trợ sau mổ ung thư
lưỡi tại bệnh viện K, Luận văn thạc sĩ y học, Trường Đại học Y Hà Nội.
102. Trần Văn Công. Nhận xét đặc điểm lâm sàng 135 bệnh nhân ung thu
luỡi tại bệnh viện K từ năm 1989-1994. Tạp chí y học thực hành
chuyên san ung thư học, 22 – 25.
103. Pergolizzi S, Santacaterina A, Adamo B, et al (2011). Induction
chemotherapy with paclitaxel and cisplatin to concurrent radiotherapy
and weekly paclitaxel in the treatment of loco-regionally advanced,
stage IV (M0), head and neck squamous cell carcinoma. Mature results
of a prospective study. Radiat Oncol, 6: 162.
104. Salama JK, Stenson KM, Kistner EO, et al (2008). Induction
chemotherapy and concurrent chemoradiotherapy for locoregionally
advanced head and neck cancer: a multi-institutional phase II trial
investigating three radiotherapy dose levels. Ann Oncol, 19(10):
1787-94.
105. Posner, M.R., et al (2007). Cisplatin and fluorouracil alone or with
docetaxel in head and neck cancer. N Engl J Med, 357(17): 1705-15.
106. Vermorken, J.B., et al (2007). Cisplatin, fluorouracil, and docetaxel in
unresectable head and neck cancer. N Engl J Med, 357(17): 1695-704.
107. Adamo V, Ferraro G, Pergolizzi S, et al 2004). Paclitaxel and cisplatin
in patients with recurrent and metastatic head and neck squamous cell
carcinoma. Oral Oncol, 40(5): 525-31.
108. Basaran M, Bavbek SE, Güllü I et al (2002). A phase II study of
paclitaxel and cisplatin combination chemotherapy in recurrent or
metastatic head and neck cancer. J Chemother, 14(2): 207-13.
109. Gibson MK, Li Y, Murphy B, et al (2005). Randomized phase III
evaluation of cisplatin plus fluorouracil versus cisplatin plus paclitaxel in
advanced head and neck cancer (E1395): an intergroup trial of the Eastern
Cooperative Oncology Grou J Clin Oncol, 2005. 23(15): 3562-7.
110. Vokes EE, Stenson K, Rosen FR, et al (2003). Weekly carboplatin and
paclitaxel followed by concomitant paclitaxel, fluorouracil, and
hydroxyurea chemoradiotherapy: curative and organ-preserving therapy
for advanced head and neck cancer. J Clin Oncol, 2003. 21(2): 320-6.
 HÌNH ẢNH MINH HOẠ

Bệnh nhân Đỗ Trung Q

SHS 183162466
Hình ảnh GPB trước điều trị hoá chất

Bệnh nhân Đỗ Trung Q

SHS 183162466
Hình ảnh GPB trước điều trị hoá chất
 Bệnh nhân Nguyễn Hữu L
SHS 173102650
Hình ảnh cắt nửa lưỡi, tạo hình bằng vạt rãnh mũi má
 Bệnh nhân Trương Minh N
SHS 173028398
Hình ảnh vét hạch cổ chọn lọc cổ trái
 BỆNH ÁN UNG THƯ LƯỠI
Số hồ sơ:.................
I. PHẦN HÀNH CHÍNH
1. Họ và tên:..................................................................................
2. Giới: Nam □ Nữ □
3.Tuổi:.........
4. Nghề nghiệp:………….............................................................
5. Ðịa chỉ liên lạc:.........................................................................
6. Ðiện thoại: DÐ.........................................NR............................
7. Nõi giới thiệu ðến:
7.1. Cõ sở y tế: □...........................................................................
7.2. Tự đến: □
8. Ngày vào viện............................Ngày ra viện..........................
II. PHẦN CHUYÊN MÔN
A. LÂM SÀNG
1. Lý do vào viện:………………………………........................
2. Triệu chứng đầu tiên
Nổi u ở lưỡi □ Chảy máu tại lưỡi □ Vết loét tại lưỡi □
Vết trắng tại lưỡi □ Ðau tại vùng có u □ Nuốt đau □
Nuốt vướng □ Nói khó □ Ðau khi ãn, nuốt,nói □
Nổi hạch cổ □ Ðau tại hạch cổ □ Tãng tiết nước bọt □
Dấu hiệu khác:………………………………….............................................
3. Thời gian từ khi có triệu chứng đầu tiên đến khi bệnh nhân vào viện:
+........tuần □ +..…...tháng □
+...…..nãm □ +...….không rõ □
4. Triệu chứng hiện có
Nổi u ở lưỡi □ Chảy máu tại lưỡi □ Vết loét tại lưỡi □
Vết trắng tại lưỡi □ Ðau tại vùng có u □ Nuốt đau □
Nuốt vướng □ Nói khó □ Ðau khi ãn, nuốt,nói □
Nổi hạch cổ □ Ðau tại hạch cổ □ Tãng tiết nước bọt □
Dấu hiệu khác:……………………………………….....................................
.........................................................................................................................
5. Các chẩn đoán trước đây
5.1. Chẩn đoán
1. Viêm lưỡi □ 2. Loét lưỡi □ 3. Chẩn đoán khác □
Ở............…………………....................Ngày ………………...............
5.2. Ðược điều trị tại
1. Bệnh viện trung ương □ 2.Bênh viện tỉnh □
3. Phòng khám tý nhân □ 4.Bệnh viện quận, huyện □
6. Tiền sử
6.1. Bản thân
1. Uống rượu □ ....năm 4.Bệnh lý răng miệng □ ....năm
2. Hút thuốc □ ....năm 5. Tiếp xúc hoá chất □ ....năm
3. Hút thuốc + 6. Bệnh lý khác:................ □ ....năm
Uống rượu □ ....năm ...........................................
6.2. Gia đình:
- Có người mắc bệnh ung thư □ (........................................................)
- Không có ai mắc bệnh ung thư □
7. Toàn thân
7.1. Thể trạng:………….............................................................................
7.2. Cân nặng:……kg. Chiều cao:.............cm. Diện tích da:…....m2
7.3.Da, niêm mạc:………….....................................
7.4. Mạch……l/ph. T0:…….. Huyết áp:………….mm/Hg
8. Bộ phận (Trước điều trị hoá chất)
Hình vẽ
8.1. Tại u:
* Bên tổn thương:
1.Bên phải □ 2. Bên trái □
* Vị trí u
1. Bờ tự do □ 4. Mặt trên □
2. Mặt dưới □ 5. Hãm lưỡi □
3. Ðỉnh lưỡi □ 6. Khác □
* Số lượng u:…..
* Kích thýớc u:…... ….cm và................................................
* Hình thái:
1. Sùi □ 5. Sùi + thâm nhiễm □
2. Loét □ 6. Loét + thâm nhiễm □
3. Thâm nhiễm □ 7. Sùi + loét + thâm nhiễm □
4. Sùi + Loét □ 8. Khác □
* Di động của lưỡi:
1. Di động □ 2. Hạn chế □ 3. Cố định □
* Mật độ:
1. Mềm □ 2. Cứng □ 3. Không mô tả □
* Ranh giới:
1. Rõ □ 2. Không rõ □ 3. Không mô tả □
* Mức độ xâm lấn:…………………………………………………………....
8.2. Tại hạch
* Vị trí phải-trái:
1. Bên phải □ 2. Bên trái □ 3. Hai bên □
* Vị trí theo nhóm hạch cổ:
Bên phải □ Bên trái □
1. Hạch cảnh cao □ 1. Hạch cảnh cao □
2. Hạch cảnh giữa □ 2. Hạch cảnh giữa □
3. Hạch cảnh thấp □ 3. Hạch cảnh thấp □
4. Hạch góc hàm □ 4. Hạch góc hàm □
5. Hạch dưới hàm □ 5. Hạch dưới hàm □
6. Hạch dưới cằm □ 6. Hạch dưới cằm □
7. Hạch nhóm gai □ 7. Hạch nhóm gai □
8. Hạch thượng đòn □ 8. Hạch thượng đòn □
* Kích thước hạch to nhất…. x ….cm.
* Số lượng hạch:……
* Di động:
1. Di động □ 2. Hạn chế □ 3. Cố định □ 4. Không mô tả □
* Ranh giới
1. Rõ □ 2. Không rõ □ 3. Không mô tả □
* Mật độ:
1. Mềm □ 2. Cứng chắc □ 3. Không mô tả □
A. CẬN LÂM SÀNG
1. Công thức máu
Thời gian HC HST BC BC hạt TC
Trước ÐT
Sau đợt 1
Sau đợt 2
Sau đợt 3
Trước PT
Trước XT
2. Sinh hoá máu
Thời gian Urê Ðường SGOT SGPT Creatinin Bilirubin
Trước ÐT
Sau đợt 1
Sau đợt 2
Sau đợt 3

Trước PT
Trước XT
3. Chức năng đông máu……………………………….......................................
4. HbsAg: 1. Âm tính □ 2. Dương tính □
5. Nhóm máu…...
6. Siêu âm:
6.1. Siêu âm vùng cổ
Trước ÐT:……………...........................................................................
Sau ÐT 3 đợt HC:………………………………………………..........
Các thời điểm khác:…………………….........,......................................
6.2. Siêu âm ổ bụng
Trước ÐT:…………….........................................................................
Sau ÐT 3 đợt HC:…………………………….....................................
Các thời điểm khác:…………………….............................................
7. XQ phổi thẳng:
Trước ÐT:……………………………………………………..............
Sau ÐT 3 đợt HC:………………….…....……………..........................
Các thời điểm khác:……………………….……………..……...........
8. CT- Scanner:
8.1. Vùng hàm mặt:.................................................................................
8.2. Khác:...............................................................................................
9. XQ xương hàm…………………………………………….............
10. Cộng hưởng từ (MRI)
10.1. Vùng hàm mặt:.............................................................................
10.2. Khác:.............................................................................................
11. Các xét nghiệm khác:……………………………………
12. Tế bào:
-Tại u………….......................................................................
- Tại hạch..................................................................................
13. MBH:
* Trước điều trị hoá chất
- Tại u……………………………………......................STB………
- Tại hạch……………………….........................STB……..….….
* Sau mổ:
- Tại u……………………………………….......................STB
- Tại hạch………………………………….…........ STB…………......
* Trước điều trị tia xạ:
- Tại u……………………………………….......................STB………
- Tại hạch………………………………….…................. STB………
14. Ðộ mô học:
* Ðộ mô học trước điều trị hoá chất
1. Ðộ I □ 2. Ðộ II □ 3. Ðộ III □
* Ðộ mô học sau phẫu thuật
1. Ðộ I □ 2. Ðộ II □ 3. Ðộ III □
* Ðộ mô học trước điều trị tia xạ
1. Ðộ I □ 2. Ðộ II □ 3. Ðộ III □
15. Kết quả nhuộm HMMD
- P53
Âm tính Dương tính + Dương tính ++ Dương tính +++
- EGFR
Âm tính Dương tính + Dương tính ++ Dương tính +++
- Her2
Âm tính Dương tính + Dương tính ++ Dương tính +++
C. CHẨN ÐOÁN XÁC ÐỊNH
* Lâm sàng:
T............................ N................................. M0
* Giai đoạn:
1. Giai đoạn III □ 2. Giai đoạn IV □
D. ÐIỀU TRỊ
1. Hoá chất tân bổ trợ phác đồ: TC x 3 đợt
* Số đợt:..............................................................................................
* Thời gian gián đoán điều trị
Số ngày nghỉ sau các chu kỳ Lí do nghỉ
Chu kỳ 1
Chu kỳ 2
Chu kỳ 3
* Ðánh giá đáp ứng sau các chu kỳ điều trị hoá chất
Kích thước u Kích thước hạch Số lượng hạch
Chu kỳ 1
Chu kỳ 2
Chu kỳ 3
* Ðánh giá đáp ứng ……..%
Chu kỳ ÐÝHT ÐÝMP Không ÐÝ Bệnh tiến triển
Ðợt 1
Ðợt 2
Ðợt 3
* Ðộc tính:
+ Huyết học:
Ðợt I Ðợt II Ðợt III
1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4
HST
BC
BC hạt
Tiểu cầu

+ Gan, thận:
Ðợt I Ðợt II Ðợt III
1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4
SGOT
SGPT
Creatinin
* Tác dụng không mong muốn sau các chu kỳ ðiều trị hoá chất
Tác dụng phụ của Ðợt I Ðợt II Ðợt III
các chu kỳ 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4
Buồn nôn
Nôn
Rụng tóc
Viêm miệng
Tiêu chảy
2. Phẫu thuật:
* Phương pháp phẫu thuật:..................................................................
* Mô tả tổn thương:……………………………………......................
* Hình vẽ
* Biến chứng trong, sau mổ và cách xử trí:.........................................
3. Xạ trị sau HC
* Trình chiếu:...............................................................................
* Liều lượng: tại u:……….Gy tại hạch:……………Gy
4. Xạ trị sau hoá chất và xạ trị
* Trình chiếu:...............................................................................
* Liều lượng: tại u:……….Gy tại hạch:……………Gy
5. Kết quả điều trị
5.1.Khám lại:
* Lần 1: Ngày.....tháng....năm...........
- Tại chỗ:..........................................................................................
- Tại vùng:........................................................................................
- Toàn thân:....................................................................................
* Lần 2: Ngày.....tháng....năm...........
- Tại chỗ:........................................................................................
- Tại vùng:......................................................................................
- Toàn thân:..................................................................................
5.2. Gửi thư:
1. Còn sống khoẻ mạnh □ Ngày có thông tin cuối:.....

Ðã tái phát, di cãn(Ngày.....tháng.... năm......):....................................

2. Tử vong □ Ngày tử vong:.................................

 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
----***----

NGÔ XUÂN QUÝ

NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ HOÁ TRỊ BỔ TRỢ

TRƯỚC PHÁC ĐỒ TC VÀ TỶ LỆ BỘC LỘ MỘT SỐ
DẤU ẤN LIÊN QUAN ĐẾN UNG THƯ LƯỠI
GIAI ĐOẠN III-IV (M0)

Chuyên ngành : Ung thư

Mã số : 62720149

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS. Nguyễn Tuyết Mai

HÀ NỘI – 2020
 LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Ngô Xuân Quý, nghiên cứu sinh khóa 32 Trường Đại học Y Hà Nội,
chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan:
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của PGS.TS. Nguyễn Tuyết Mai
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.

Hà Nội, ngày ...... tháng ..... năm 2020

Người viết cam đoan

Ngô Xuân Quý

 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

BN : Bệnh nhân
CS : Cộng sự
EGF : Epidermal Growth Factor- Yếu tố phát triển biểu bì
EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor
Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì
EORTC : European Organisation for Research and Tretment of Cancer
FDA : Food and Drug Administration - Cục quản lý thực phẩm và
dược phẩm Hoa Kỳ
FISH : Fluorescent insitu hybridization- Lai tại chỗ gắn huỳnh quang
HMMD : Hóa mô miễn dịch
HT : Hóa trị
HPV : Human Papilloma Virus - Vi rút sinh u nhú ở người
MBH : Mô bệnh học
PT : Phẫu thuật
NCI : National Cancer Institute - Viện nghiên cứu ung thư quốc gia
RTOG : Radiation Therapy Oncology Group
UT : Ung thư
UTL : Ung thư lưỡi
XT : Xạ trị
 MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................ 3
1.1. DỊCH TỄ HỌC VÀ YẾU TỐ NGUY CƠ ............................................. 3
1.1.1. Dịch tễ học ....................................................................................... 3
1.1.2. Yếu tố nguy cơ ................................................................................ 5
1.2. ĐẶC ĐIỂM BỆNH HỌC ....................................................................... 6
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng ...................................................................... 6
1.2.2. Cận lâm sàng ................................................................................... 8
1.2.3. Chẩn đoán ...................................................................................... 11
1.3. ĐIỀU TRỊ ............................................................................................. 13
1.3.1. Phẫu thuật ...................................................................................... 13
1.3.2. Xạ trị .............................................................................................. 15
1.3.3. Hoá chất ......................................................................................... 18
1.3.4. Điều trị đích ................................................................................... 19
1.4. VAI TRÒ CỦA MỘT SỐ DẤU ẤN TRONG UNG THƯ BIỂU MÔ
VẢY VÙNG ĐẦU CỔ ......................................................................... 20
1.4.1. Gen p53 ......................................................................................... 21
1.4.2. EGFR ............................................................................................ 22
1.5. CÁC THUỐC HOÁ CHẤT SỬ DỤNG ĐIỀU TRỊ TRONG NGHIÊN CỨU 27
1.5.1. Cisplatin ......................................................................................... 27
1.5.2. Paclitaxel ....................................................................................... 28
1.5.3. Docetaxel ....................................................................................... 29
1.6. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ HOÁ CHẤT BỔ TRỢ TRƯỚC
TRONG UNG THƯ LƯỠI Ở TRÊN THẾ GIỚI VÀ VIỆT NAM .......... 30
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 36
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ............................................................. 36
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ..................................................... 36
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ......................................................................... 37
 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................................................... 37
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ....................................................................... 37
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu ....................................................................... 37
2.2.3. Các biến số nghiên cứu ................................................................. 38
2.2.4. Các bước tiến hành ........................................................................ 39
2.2.5. Thu thập và xử lý số liệu ............................................................... 49
2.2.6. Khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu............................................. 51
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 53
3.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ MÔ BỆNH HỌC CỦA
NHÓM BN NGHIÊN CỨU .................................................................. 53
3.1.1. Tuổi, giới ....................................................................................... 53
3.1.2. Lý do vào viện và thời gian từ khi có triệu chứng đầu tiên đến khi
vào viện ......................................................................................... 54
3.1.3. Triệu chứng đầu tiên khiến BN chú ý đến bệnh ............................ 55
3.1.4. Đặc điểm u và hạch trước điều trị ................................................. 56
3.1.5. Đặc điểm hạch trước điều trị ......................................................... 58
3.1.6. Giai đoạn bệnh............................................................................... 59
3.1.7. Tình trạng hạch di căn và giai đoạn T trên lâm sàng .................... 59
3.1.8. Độ mô học ..................................................................................... 60
3.1.9. Phương pháp điều trị ..................................................................... 60
3.2. TÌNH TRẠNG ĐÁP ỨNG VÀ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN . 61
3.2.1. Đáp ứng theo từng đợt hóa chất .................................................... 61
3.2.2. Tình trạng đáp ứng sau 3 chu kỳ ................................................... 61
3.2.3. Tỷ lệ BN có chỉ định phẫu thuật hoặc xạ trị sau 3 chu kỳ hóa chất
theo giai đoạn ................................................................................ 63
3.2.4. Thoái hóa tế bào sau điều trị hóa chất ........................................... 64
3.2.5. Tác dụng không mong muốn ......................................................... 66
3.3. THỜI GIAN SỐNG THÊM ................................................................. 70
3.4. TỶ LỆ BỘC LỘ CÁC DẤU ẤN P53, EGFR, HER2 VÀ MỘT SỐ
YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN THỜI GIAN SỐNG THÊM .................. 70
3.4.1. Tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn p53, EGFR, Her2 .................................... 70
3.4.2. Một số yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm ......................... 75
Chương 4: BÀN LUẬN ................................................................................. 85
4.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ BỆNH HỌC ........................ 85
4.1.1. Tuổi, giới ....................................................................................... 85
4.1.2. Thời gian từ khi có triệu chứng đầu tiên đến khi vào viện và lý do
vào viện ......................................................................................... 86
4.1.3. Đặc điểm u, hạch trước điều trị ..................................................... 88
4.1.4. Giai đoạn bệnh............................................................................... 91
4.1.5. Mô bệnh học và độ mô học ........................................................... 93
4.2. TÌNH TRẠNG ĐÁP ỨNG, TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN .. 94
4.2.1. Đáp ứng với hoá chất tân bổ trợ .................................................... 94
4.2.2. Tác dụng không mong muốn ....................................................... 104
4.3. THỜI GIAN SỐNG THÊM ............................................................... 111
4.4. TỶ LỆ BỘC LỘ CÁC DẤU ẤN P53, EGFR, HER2 VÀ MỘT SỐ
YẾU TỐ LIÊN QUAN TIÊN LƯỢNG CỦA UNG THƯ LƯỠI ...... 112
4.4.1. Tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn p53, EGFR, Her2 .................................. 112
4.4.2. Một số yếu tố liên quan tiên lượng của ung thư lưỡi giai đoạn III- IV ... 114
KẾT LUẬN .................................................................................................. 118
KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 120
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ
LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
 DANH MỤC BẢNG

Bảng 2.1. Tiêu chuẩn đánh giá độc tính theo Tổ chức Y tế thế giới 2009 ..... 46
Bảng 2.2. Một số tác dụng không mong muốn khác ...................................... 47
Bảng 3.1. Phân bố tuổi, giới ............................................................................ 53
Bảng 3.2. Lý do vào viện và thời gian đến viện ............................................ 54
Bảng 3.3. Triệu chứng đầu tiên ....................................................................... 55
Bảng 3.4. Vị trí và hình thái u trước điều trị: .................................................. 56
Bảng 3.5. Số lượng, kích thước và mức xâm lấn u ......................................... 57
Bảng 3.6. Đặc điểm hạch trước điều trị: ......................................................... 58
Bảng 3.7. Phân bố giai đoạn T- N trên lâm sàng ............................................ 59
Bảng 3.8. Tình trạng hạch di căn và giai đoạn T trên lâm sàng ..................... 59
Bảng 3.9. Phân loại độ mô học trước điều trị hóa chất ................................... 60
Bảng 3.10. Các phương pháp điều trị ............................................................. 60
Bảng 3.11. Tình trạng đáp ứng sau các chu kỳ hóa chất ................................ 61
Bảng 3.12. Tình trạng đáp ứng theo tuổi, giới sau cả 3 chu kỳ hóa chất ........ 61
Bảng 3.13. Đáp ứng theo T, N ........................................................................ 62
Bảng 3.14. Đáp ứng theo độ mô học ............................................................... 63
Bảng 3.15. Chỉ định điều trị phẫu thuật hoặc xạ trị sau hóa chất tân bổ trợ ... 63
Bảng 3.16. Tỷ lệ thoái hoá tế bào ................................................................... 64
Bảng 3.17. Tỷ lệ thoái hoá tế bào theo giai đoạn ............................................ 65
Bảng 3.18. Các chỉ số huyết học và sinh hoá trước điều trị............................ 66
Bảng 3.19. Tác dụng không mong muốn trên hệ huyết học, gan, thận trong cả
3 chu kỳ hoá chất .......................................................................... 66
Bảng 3.20. Tác dụng không mong muốn trên huyết học ................................ 67
Bảng 3.21. Tác dụng không mong muốn trên gan, thận theo từng chu kỳ điều trị ... 68
Bảng 3.22. Phân bố các tác dụng phụ khác theo bệnh nhân ........................... 69
Bảng 3.23. Bảng sống thêm toàn bộ 1 năm, 2 năm, 3 năm, 4 năm, 5 năm ..... 70
Bảng 3.24. Mối liên quan tình trạng bộc lộ EGFR với các đặc điểm bệnh học .. 71
Bảng 3.25. Mối liên quan tình trạng bộc lộ Her2 với các đặc điểm bệnh học ... 72
Bảng 3.26. Mối liên quan tình trạng bộc lộ p53 với các đặc điểm bệnh học . 74
Bảng 3.27. Sống thêm 5 năm theo T ............................................................... 75
Bảng 3.28. Sống thêm 5 năm theo N .............................................................. 76
Bảng 3.29. Sống thêm 5 năm theo giai đoạn .................................................. 77
Bảng 3.30. Sống thêm 5 năm theo phương pháp điều trị................................ 78
Bảng 3.31. Sống thêm 5 năm theo giới ........................................................... 79
Bảng 3.32. Sống thêm 5 năm theo nhóm tuổi ................................................. 80
Bảng 3.33. Sống thêm 5 năm theo theo đáp ứng sau 3 chu kỳ điều trị hoá chất
tân bổ trợ ....................................................................................... 81
Bảng 3.34. Sống thêm 5 năm theo theo tình trạng bộc lộ EGFR.................... 82
Bảng 3.35. Sống thêm 5 năm theo theo tình trạng bộc lộ Her2 ...................... 83
Bảng 3.36. Sống thêm 5 năm theo theo tình trạng bộc lộ p53 ........................ 84
Bảng 4.1. Tỷ lệ đáp ứng sau điều trị HC trước phẫu thuật trên các bệnh nhân
UT biểu mô vảy vùng đầu mặt cổ của một số nghiên cứu ........... 99
 DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biều đồ 1.1. Biểu đồ tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi / 100.000 dân của UT
khoang miệng ................................................................................ 3
Biều đồ 1.2. Biểu đồ tỷ lệ mắc chuẩn của 10 ung thư phổ biến nhất ở nam giới
Việt Nam năm 2010 ...................................................................... 4
Biểu đồ 3.1. Đồ thị sống thêm toàn bộ............................................................ 70
Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn EGFR .......................................................... 70
Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn Her2 ............................................................ 72
Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn p53 .............................................................. 73
Biểu đồ 3.5. Đồ thị sống thêm toàn bộ 5 năm theo T ..................................... 75
Biểu đồ 3.6. Đồ thị sống thêm toàn bộ 5 năm theo N ..................................... 76
Biểu đồ 3.7. Đồ thị sống thêm toàn bộ 5 năm theo giai đoạn ......................... 77
Biểu đồ 3.8. Đồ thị sống thêm toàn bộ 5 năm theo phương pháp điều trị ...... 78
Biểu đồ 3.9. Đồ thị sống thêm toàn bộ 5 năm theo giới ................................. 79
Biểu đồ 3.10. Đồ thị sống thêm toàn bộ 5 năm theo nhóm tuổi ..................... 80
Biểu đồ 3.11. Đồ thị sống thêm toàn bộ 5 năm theo đáp ứng sau 3 chu kỳ
điều trị hoá chất tân bổ trợ .......................................................... 81
Biểu đồ 3.12. Sống thêm 5 năm theo theo tình trạng bộc lộ EGFR ............... 82
Biểu đồ 3.13. Sống thêm 5 năm theo theo tình trạng bộc lộ Her2 .................. 83
Biểu đồ 3.14. Sống thêm 5 năm theo theo tình trạng bộc lộ p53 .................... 84

DANH MỤC HÌNH

Hình 2.1. Nguyên tắc nhuộm hoá mô miễn dịch bằng kỹ thuật ABC ............ 41