NKÜBAP.00.20.AR.12.

11 nolu proje
NONSELEKTİF α-ADRENERJİK BLOKER OLAN
FENTOLAMİN MESİLATIN KORONER ARTER
BYPASS GREFTLERİ ÜZERİNDEKİ ETKİLERİNİN
İNCELENMESİ

Yürütücü : Doç. Dr. Selami GÜRKAN

Araştırmacı: Doç. Dr. Özcan GÜR
Doç. Dr. Semil Selcen GÖÇMEZ

TEKİRDAĞ - 2015

1
 ÖNSÖZ

Bu projede Fentolamin mesilatın koroner bypass operasyonunda kullanılan vasküler

greftler üzerine olan etkileri incelenmiştir. Çalışma NKÜBAP.00.20.AR.12.11 nolu
proje olarak desteklenmiştir.

2
 İÇİNDEKİLER

ÖZET……………………………………………………………………………………..6

ABSTRACT……………………………………………………………………………..7

GİRİŞ VE AMAÇ .................................................................................................. 8

GENEL BİLGİLER ............................................................................................... 11

TARİHÇE......................................................................................................... 11

GREFTLER ..................................................................................................... 12

FENTOLAMİN ve ETKİLERİ ........................................................................... 24

İLAÇLARIN DOZ - YANIT İLİŞKİLERİ............................................................ 26

GEREÇ VE YÖNTEMLER.................................................................................... 27

BULGULAR ......................................................................................................... 32

TARTIŞMA ........................................................................................................... 36

KAYNAKLAR ....................................................................................................... 40

3
 TABLO VE ŞEKİL LİSTELERİ

Tablo 1. Arteriyel Greftler

Tablo 2. Arteriyel greftlerin fonksiyonel sınıflaması

Tablo 3. Arteriyel ve venöz greftlerin temel histolojik özellikleri

Tablo 4. Hastaların preoperatif ve peroperatif verileri

Resim 1. Fentolaminin kimyasal yapısı

Resim 2. Diyabetik hastalarda fentolaminin konsantrasyon-cevap eğrileri

Resim 3. Non-Diyabetik hastalarda fentolaminin konsantrasyon-cevap eğrileri

Resim 4. Fentolaminin ITA üzerine olan konsantrasyon-cevap eğrileri

Resim 5. Fentolaminin RA üzerine olan konsantrasyon-cevap eğrileri

Resim 6. Fentolaminin SV üzerine olan konsantrasyon-cevap eğrileri

4
 SİMGE VE KISALTMALAR

APZ : Aktive protrombin zamanı

DM : Diyabetes Mellitus

EKGF : Endotel Kaynaklı Gevşetici Faktör

EF : Ejeksiyon Fraksiyonu

GEA : Gastroepiploik Arter

HT : Hipertansiyon

İEA : İnferior Epigastrik Arter

IMA : İnternal Mammarian Arter

İTA : İnternal Torasik Arter

KABG : Koroner Arter Baypass Greft

KOAH : Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı

KPB : Kardio-pulmoner baypass

5
LAD : Sol Ön İnen Arter

NO : Nitrik oksit

PBZ : Parsiyel Bypass Zamanı

RA : Radial Arter

SEA : Süperior Epigastrik Arter

SV : Safen Ven

TBZ : Total Bypass Zamanı

YBÜ : Yoğun Bakım Ünitesi

ÖZET

Amaç

Aterosklerotik koroner arterlerde adrenerjik tonus artmıştır. Bu çalışmada, reversible

nonselektif α-adrenerjik bloker olan fentolaminin koroner arter bypass greftleri
üzerinde olan in vitro etkilerini ve diyabetik ve nondiyabetik hastalardaki bu etkilerini
karşılaştırmayı amaçladık.

Çalışma Planı

Elektif koroner arter bypass cerrahisi yapılan toplam 30 hasta (15 diyabetik and 15
nondiyabetik) çalışmaya dahil edildi. Her iki gruptada 16 internal mammaryan arter
(İMA), 16 safen ven ve 16 radial arter örneği organ banyosu düzeneğinde çalışıldı.
Fentolaminin artan dozlarda verdiği vazodilatasyon yanıtları kaydedildi.

Bulgular

Greftler fentolamine verdiği vazodilatasyon yanıtına göre karşılaştırıldığında internal

mammaryan arter en potent greft olarak görülürken bunu sırasıyla radial arter ve
safen ven takip etti. Nondiyabetik hastalarda vazodilatasyon yanıtları diyabetik
hastalardan daha fazla görülmesine rağmen iki grup arasında istatistiksel olarak
anlamlı bir fark saptanmadı.

6
Sonuç

Nonselektif α-adrenerjik bloker olan fentolamin diyabetik ve nondiyabetik hastalarda

koroner arter bypass greftlerinde benzer oranlarda vazodilatasyon etki göstermiştir
ve topikal ve intravenöz olarak perioperatif peryotta güvenle kullanılabilir.

Anahtar sözcükler: Fentolamin; koroner arter bypass greft; vazodilatasyon.

ABSTRACT

Background

Adrenergic tonus is increased in atherosclerotic coronary arteries. In this study, we

aimed to demonstrate in vitro effects of phentolamine, a reversible nonselective
adrenergic blocker, on coronary artery by pass grafts(CABG) and compare its effects
in diabetic and nondiabetic patients.

Methods

A total number of 30 patients(15 diabetic and 15 nondiabetic) who were assigned to

elective CABG surgery were enrolled into the study.For both groups of patients, 16
internal mammarian artery (IMA) samples, 16 saphenous vein samples and 16 radial
artery samples were collected and suspended into the tissue bath system. The
vasodilatation responses to increasing doses of phentolamine were recorded.

Results

7
When grafts were compared in terms of amount of vasodilatation to phentolamine,
IMA had the most prominent vasodilatation followed by radial artery and saphenous
vein respectively. Although the vasodilatation responses in nondiabetic patients were
numerically higher than diabetic patients, there was no statistically difference
between the groups.

Conclusion

Phentolamine, a nonselective blocker, is proven to have equal vasodilatory effects in

diabetic and nondiabetic CABG grafts and can safely be used both intravenously and
topically in the perioperative period.

Key Words : Phentolamine; coronary artery bypass graft; vasodilatation.

GİRİŞ VE AMAÇ

Kalp cerrahisi ve kardiopulmoner bypass’taki ilerlemeler bu operasyonların

dünyada ve ülkemizde sıkça ve başarı ile yapılmasını sağlamıştır (1,2). Koroner arter
bypass greft (KABG) operasyonları, kalp damarlarının darlık olan kısmının distaline
yeterli kan akışı sağlayarak, bu damarların beslediği bölgelerdeki iskemik miyokardın
kanlanmasını ve böylece myokardın daha iyi kasılmasını sağlayarak hastanın
fonksiyonel kapasitesini arttırmakta ve iskemik göğüs ağrılarını ortadan kaldırarak
yaşam kalitesinin ve yaşam süresinin artmasına yardımcı olmaktadır. KABG
operasyonu sırasında greft olarak çeşitli arter ve venler kullanılmaktadır. İnternal
torasik arter (İTA) ilk defa 1958 yılında Longmire ve asistanı tarafından sağ koroner
arter endarterektomi sırasında koroner arterin onarılamayacak kadar hasar görmesi
üzerine bu bölgeye bypass yapmak amacıyla kullanıldı (1). 1961 yılında Goetz sağ
İTA - sağ koroner arter anastomozunu yaptı (1). Daha sonra Kolessov sol torakotomi
ile sol İTA’yı, sol ön inen arter (LAD)’e anastomoz etti. Green 1965 yılında, İTA-LAD
anastomozunu uyguladı ve bu çalışma ile bu tip anastomozun insanlarda
uygulanabileceğini ve uzun dönem açıklığın mümkün olduğunu gösterdi (1). Koroner
arter hastalığında ilk safen ven grefti kullanımı 1967 yılında Favalaro (3) tarafından
yayınlanmıştır. Zaman içinde internal torasik arter (İTA) greftinin uzun dönem açık
kalma oranlarının SV greftine göre belirgin olarak üstün bulunmasıyla İTA grefti

8
günümüzde en sık kullanılan greft konumuna gelmiştir (4-6). İTA greftinin bu başarısı
ardından arteriyel greftlerin venöz greftlere göre üstün olup olmadığı sorusunu akla
getirmiş ve beraberinde arteriyel greftler kullanılmaya ve yeni arteriyel greftler
araştırılmaya başlanmıştır. Bu amaçla 1973 yılında Carpentier (7) ilk olarak radial
arter (RA) greftini kullanmış fakat erken dönem kontrol anjiografilerinde bu RA
greftlerinin tıkalı olduğunun görülmesi üzerine RA kullanımından vazgeçmiştir. Ancak
1992 yılında daha önce takılmış olan bazı RA greftlerinin yapılan kontrol koroner
anjiografilerde açık olduğunun gözlenmesi bu greftleri tekrar gündeme getirmiştir
(8,9). KABG operasyonu sırasında gastroepiploik arter (GEA), inferior epigastrik arter
(İEA), splenik arter, subscapular arteer, inferior mezenterik arter, lateral femoral
sirkumfleks arterin inen dalı, unlar arter, lateral kostal arter ve torakodorsal arterden
biri veya birkaçı otojen greft olarak tercih edilen diğer greftlerdir (10-18). Greft
seçiminde; hastanın yaşı, öyküsü, hastanın koroner arterlerindeki tutulumun yeri ve
yaygınlığı, hastadaki greft olarak kullanılabilecek damar durumu ve operasyonun
yapıldığı merkez ve cerrahın görüşü de etkilidir.

Koroner arter bypass greft cerrahisinin ilk zamanlarında İTA kullanımına öncülük
eden cerrahlardan George Green (19) İTA’daki spazmın önlenmesinde papaverin
enjeksiyonunu önermiştir. KABG cerrahisinin ilk günlerinde cerrahlar papaverinin
efektivitesi ve uygun dozu hakkında bilgi sahibi değildi. Bu amaçla bilimsel
çalışmalarını organ banyosu eşliğinde sürdürdüler (20). Organ banyosu
çalışmalarında farmakologların elde ettikleri sonuçları kalp cerrahları ilk olarak
intraopertif İTA kullanılan greftlerde flow ölçümü ile test ettiler (21). İzole organ
banyosu çalışmaları bilim adamlarına ilaç etkilerinin mekanizmalarının
açıklanmasında ve kontraksiyon - relaksasyon cevaplarının analizinde ve potens ve
efektivite çalışmalarında in vivo deneylere göre daha gerçekçi sonuçlar elde
edilmesine yardımcı olmuştur (21).

Koroner arter bypass greft operasyonlarında kullanılan greftin yapısal ve fizyolojik

özelliklerinin greftin kısa ve uzun dönem açık kalma oranlarına etkisi büyüktür.
Operasyon sırasında mekanik veya farmakolojik nedenlerle oluşan greft spazmı
erken çözülmez ise kısa ve uzun dönem greft açıklığını olumsuz etkileyebilir (22). Bu
sebeple operasyon sırasında ve sonrasında kullanılan farmakolojik ajanların
etkilerinin iyi bilinmesi gerekmektedir. Gerektiğinde uygun damar gevşetici ajanları

9
tercih ederek greft kan akımını iyileştirebilir ve greftte yapısal hasarlar en aza
indirilerek uzun dönem açık kalma oranları arttırılabilir.

Koroner ateroskleroz, artmış α-adrenerjik vazokonstriksiyon ile birliktelik gösterir

(23,24). Şiddetli koroner stenoz durumlarında α-adrenerjik tonus myokardiyal
iskemiye sebep olabilir. Koroner rezistansı azaltmak için α-adrenerjik bloker ajanların
kullanımı daha önceki yayınlarda bildirilmiştir (25-27). Ayrıca periferik dolaşımında
artmış katekolamin düzeyleri olan kalp yetmezliği hastalarının vazodilatatör
tedavisinde de kulanılabilir. Yine kalp cerrahisi sonrası sık karşılaşılan düşük kalp
debisi durumlarında, bypass sonrası myokardiyal kontraktiliteyi arttırmak için
fentolamin klinik ve deneysel olarak kullanılmıştır (28,29).

Koroner ateroskleroz ve bunun en önemli klinik göstergesi olan koroner arter

hastalığı diyabetin mikro ve makrovasküler komplikasyonlarının sonucudur ve
diyabetik olmayanlara göre daha sık gözlenmektedir (30). Koroner bypass cerrahisi
esnasında kullanılan otojen greftlerin patensisi hastaların mortalite ve morbiditesi ile
yakından ilişkilidir. Endojen ve eksojen birçok etken bu greftleri etkilemektedir.

Bu çalışmada, nonselektif α-adrenerjik antagonist olan fentolaminin diyabetik ve non-

diyabetik hastalarda koroner bypass greftleri üzerine olan etkilerini in vitro olarak
incelemeyi amaçladık.

10
 GENEL BİLGİLER

TARİHÇE

11
Koroner arter dolaşımını iyileştirmeye yönelik ilk çalışmalar indirekt metodları
kapsamaktaydı. İlk uygulamalarda servikal sempatektomi yolu ile kalbin hızı ve
kontraktilitesi azaltılmaya çalışılmıştı (1). Kalbe yönelik operasyonlar ile koroner arter
hastalığının tedavisi ise ilk olarak Beck tarafından denenmiş (Beck 1 ve 2
operasyonları), ancak yüksek mortalite nedeniyle vazgeçilmiştir (31). Kanada’lı
cerrah Vineberg (32) 1946’da İTA’yı miyokard içinde açtığı tünele implante etmiş ve
koroner arterler arasında anastomozlar gelişebileceğini ileri sürmüştür. Kalp akciğer
makinesinin ve kardiopulmoner bypassın kalp cerrahisinde kullanılmaya
başlanması bir dönüm noktası olmuştur. 1953 yılında Dr. Gibbon, atrial septal defekti
kalp akciğer makinesi kullanarak başarılı bir şekilde opere etmiştir. 1955 yılında Dr. J.
Kirklin (33) Mayo klinikte ilk başırılı açık kalp ameliyatları serisini bildirmiştir. İTA ilk
defa 1958 yılında Longmire ve asistanı (1) tarafından sağ koroner arter
endarterektomi sırasında koroner arterin onarılamayacak kadar hasar görmesi
üzerine bu bölgeye bypass yapmak amacıyla kullanıldı. 1961 yılında Goetz sağ
İTA-sağ koroner arter anastomozunu yaptı (1). Daha sonra Kolessov sol torakotomi
ile sol İTA’yı, sol ön inen artere (LAD) anastomoz etti. Green (1) 1965 yılında, İTA-
LAD anastomozunu uyguladı ve bu çalışma ile bu tip anastomozun insanlarda
uygulanabileceğini ve uzun dönem açıklığın mümkün olduğunu gösterdi. 1962’de
koroner arteriyografinin ilk kez Cleveland Klinik’te Sones ve Shirley tarafından
geliştirilmesinden sonra KABG operasyonları üzerine çalışmalar yoğunlaşmıştır.
1964’de 42 yaşında koroner endarterektomi yapılan bir hastaya zorunluluktan dolayı
SV ile bypass yapılmış ve Johnson’ın yaptığı bu anastomoz ilk başarılı koroner
bypass sayılır (1). Bu dönemden sonra SV yaygın kullanım alanı bulmuştur. Takip
eden yıllarda İTA greftinin SV greftlerine olan üstünlüğünün gösterilmesiyle beraber
ilgi artmış olsa da 1980’li yılların başlarında İTA kullanımı %13 civarındaydı. Zaman
içinde arteriyel greftlere olan ilgi artmış ve alternatif arteriyel greftler aranmaya
başlanmıştır. Diğer arteriyel greftlerin İTA ile kombine olarak kullanıldığı, böylece tam
arteriyel revaskülarizasyonun sağlandığı operasyonlar yapılmıştır (34). Günümüzde
çok sayıda merkezde, cerrahın tercihine göre farklı greft seçimleriyle
revaskülarizasyon prosedürleri uygulanmaktadır.

GREFTLER

Arteriyel Greftler ve Özellikleri

12
Koroner arter bypass greft operasyonlarında kullanılan standart SV grefti ile İTA’nın
uzun dönem sonuçları karşılaştırıldığında İTA’nın açıklık oranının daha iyi olması İTA
greftinin tercih edilmesine neden olmaktadır (4-6,35). Çalışmalar ven ve arteriyel
greftler arasında bazı farklılıklar olduğunu göstermiştir. Bu farklılıklar; 1. Venler
arterlere göre vazoaktif maddelere göre daha duyarlıdır (20). 2. Ven duvarları vazo
vazorumlarla beslenirken, arteriyel duvarlar vazo vazorumların yanında arteryel
lümendende beslenebilirler (36). 3. Arter endotelyumu, endotel kaynaklı gevşetici
faktör (EKGF)’yi daha fazla salgılayabilir (37). 4. Venin yapısı düşük basınca duyarlı
iken arter yapısı daha yüksek basınca duyarlıdır. KABG operasyonlarında İTA ve SV
en sık kullanılan greft olmakla beraber bunların dışında kullanılan birçok otojen ve
arteriyel greftler mevcuttur. KABG operasyonlarında kullanılan greftler Tablo 1’de
görülmektedir.

Koroner arter bypass greft operasyonlarında kullanılan arteriyel greftler fonksiyonel

olarak üç tipe ayrılır (Tablo 2). KABG operasyonlarında kullanılan arteriyel greftler ile
venöz greftler arasında uzun dönem açıklık oranlarını etkileyecek temel histolojik
farklılıklar bulunmaktadır. Arteriyel ve venöz greftlerin temel histolojik özellikleri Tablo
3’de gösterilmiştir (38).

Tablo 1. Arteriyel Greftler

İnternal Torasik Arter ( Sol ve Sağ )

13
Radial Arter

Sağ Gastroepiploik Arter

İnferior Epigastrik Arter

Splenik Arter

Subskapular Arter

İnferior Mezenterik Arter

Lateral Femoral Sirkumfleks Arter’in İnen Dalı

Ulnar Arter

İnterkostal Arter

Tablo 2. Arteriyel greftlerin fonksiyonel sınıflaması

14
 Tip 1 Tip 2 Tip 3

Somatik Arterler Splanknik Arterler Ekstremite Arterleri

Az Spastik Spastik Spastik

İnternal Torasik Arter Gastroepiploik Arter Radial Arter

İnferior Epigastrik Arter Splenik Arter Unlar Arter

Subskapular Arter İnferior Mezenterik Lateral Sirkumfleks

Arter Arter

Tablo 3. Arteriyel ve venöz greftlerin temel histolojik özellikleri

15
 Ven Arter

Endotel hücreleri Daha büyük, daha ince, Daha küçük, daha kalın,
subendotelyal yapı ile zayıf subendotelyal yapı ile
bağlantı güçlü bağlantı

Tunica intima Permeabilite artmış Permeabilite azalmış

İnternal elastik membran Gelişmemiş İyi gelişmiş

Mediya İnce Kalın

Elastik Lamina Yok Var

Mediyal düz kas hücreleri Az sirküler ve longitudinal Sirküler yerleşim, kollagen,

yerleşim, kollagenle geniş elastik lifler ve matriksle
olarak ayrılmış dizilim düzenli dizilim

Vazovazorum Çok anastomozlu Daha az anastomozlu

Kapaklar Var Yok

Vazoaktif bileşenlere Az duyarlı Fazla duyarlı

cevap

Beslenme Vazo-vazorum ve
Vazo-vazorumlardan
lümenden

EKGF salgılama Yok Var

Maruz kalınan basınç Düşük (venöz) Yüksek (sistemik)

*EKGF = endotel kaynaklı gevşetici faktör.

16
İnternal torasik arter: İnternal torasik arterin sahip olduğu farklı moleküler ve
hücresel nitelikler, ateroskleroza karşı benzersiz bir direnç ve çok yüksek uzun
dönem açık kalma oranlarına katkıda bulunmaktadır. Her iki İTA, subklavyan arterin
ikinci dalı olan tiro-servikal trunkusun (1. dal vertebral arterdir) hemen karşısından
çıkar. İnternal torasik arterler her iki tarafta sternal sınırın 1-2 cm lateralinde ve
sternuma paralel olarak aşağı doğru seyrederler. İki yandaş ven İTA'ya eşlik eder ve
proksimalde birleşerek İTA'nın medial kısmında seyreden, sonuçta kendi tarafındaki
brakiyosefalik vene dökülen tek bir ven oluştururlar. İTA kaburgaların kıkırdak
kısımlarının hemen altında seyreder ve pariyetal plevra ile örtülüdür. Arter ve plevra
arasında 3. kostal kıkırdağa dek derin bir fasyal tabaka vardır. Her iki arter arasındaki
tek fark, sol İTA'nın proksimal kısmının göğüs duvarına çok yakın seyretmesine
karşılık sağ İTA'nın proksimal kısmı ile kotlar arasında kalınlığı 1 cm’ye kadar
ulaşabilen bağ dokusunun bulunmasıdır. Bu farklılığın her iki taraftaki subklavyan
arterlerin anatomik yapısının farklı olmasından kaynaklandığı düşünülmektedir. Sol
subklavyan arter direkt olarak aortadan çıkarken, sağ subklavyan arter innominate
arterden çıkmaktadır.

Mediyan sternotomi sonrası sternal retraktör ile İTA’nın alınacağı sternal kısım yukarı
kaldırılır. Bu sırada sternumun aşırı yukarı kaldırılması post-operatif dönemde
ağrıların artmasına bazende brakial pleksus hasarına yol açabilmektedir. İTA çok
dikkatli çıkarılmalıdır. Koter hasarını önlemek amacıyla düşük akımlı elektrokoter
veya makas yardımı ile endotorasik fasya ve sternokostal kaslar sternum kenarı
boyunca yandaş venin medial tarafından kesilir. İnterkostal kas fasyasından ve kostal
kartilajdan pediküllü olacak şekilde ayrılır (38,39). Disseksiyona orta 1/3 kısımdan
başlanır. Alt uçta muskülofrenik ve süperior epigastrik arterlerin başladığı
bifürkasyonun distaline 6. interkostal aralığa kadar üst uçta 1. interkostal dalını
klipsledikten sonra subklavian arterden çıktığı noktaya kadar İTA diseke edilmelidir
(40). Özellikle alt ucun bifürkasyondan önce kesilmesi, kollateral dolaşımla göğüs
duvarı beslenmesine önemli katkı sağlamaktadır, ayrıca bifürkasyonun hemen öncesi
bölgenin spazma en yatkın bölge olduğu bilinmektedir (41,42). İTA diseksiyonu
tamamlandıktan sonra sistemik heparinizasyonu takiben İTA alt uçtan kesilir ve kan
akımı kontrol edilir. Spazma karşı papaverin solusyonu (60 mg papaverin 50 ml
serum fizyolojik ile sulandırılır) ile dilate edilir.

17
İnternal torasik arter, beraberinde bulunan venler, lenfatikler, sempatik pleksus ve
internal torasik fasya ile birlikte pediküllü olarak çıkarılır (40). Skeletonize (tek başına)
halde çıkarılabilmektedir (43). Günümüzde İTA, operasyonun yapıldığı merkeze ve
cerraha göre skeletonize veya pediküllü olarak kullanılır. İTA’nın histolojik yapısına
bakıldığında kendi içinde ve kişiler arasında farklılık içerdiği gözlenmektedir. İnternal
torasik arterin subklavyan arterden çıktığı kısım, subklavyan arter ve İTA arasında
geçiş alanı olup, bu kısımda media elastik yapıdadır. İnternal ve eksternal elastik
lamina da dahil olmak üzere, 8-18 (ortalama 10) elastik lamel içermektedir. Total
uzunluğunun ilk % 20-30’luk kısmında elastikomuskuler yapı söz konusudur ve düz
kas içeriği elastik lamel (lamel sayısı 5-7) içeriğinden daha baskındır. Toplam
uzunluğun % 40-60’lık orta kısmında elastik yapıya geçiş gözlenir. Bu
elastikomuskuler kısmın epigastrik bifurkasyona kadar devam ettiği gözlenmekle
beraber, bazen bu kısım olmadan İTA yapısının aniden musküler bir yapıya
dönüştüğü de gözlenmiştir. Bu kısımdan sonraki distal % 20-30’luk kısım boyunca
proksimaldekine benzer şekilde ikinci bir elastomuskuler segment bulunur. Proksimal
elastikomuskuler ve elastik kısımlarda İTA’nın ortalama lümen alanı iki kısımda da
1.9 mm2 olup, 1.2 mm2 olan distal elastikomuskuler segmentteki çapından belirgin
olarak daha geniştir. Distal elastikomuskuler segmentteki çap ise, muskulofrenik (0.9
mm2) ve superior epigastrik (0.7mm2) arterlerin tamamen muskuler olan distal
kısımlardaki çaplarından daha geniştir. İnternal torasik arterin lümen çapı
proksimalden distale doğru azalsa da, bu azalma ancak %90’lık distal kısımda
istatistiksel olarak anlamlı değere ulaşmaktadır. Adventisya tabakası yoğun kollajen
fibriller ve eksternal elastik laminaya yakın kısım ince elastin fibriller içerir ve bu
bölgede mediya tabakasına penetre olmayan vazo vazorumları içerir (44).
Endotelden itibaren eksternal elastik laminaya kadar olan duvar kalınlığı yaklaşık 200
µm’dir ve 350 µm altında olan kalınlığa sahip internal torasik arterlerin lümenden
difüzyon ile beslenebildiği ortaya konmuştur (45). İnternal elastik laminanın arteriyel
duvar yapısında çok önemli rolü vardır (46). İnternal elastik laminadaki
fenestrasyonların varlığı erken ve ilerleyici özellikteki intimal hiperplaziyi
uyarmaktadır. Düz kas hücrelerinin proliferasyonunu uyaran etkenler kan içeriğinin
mediaya sızması ve kas hücre metabolizmasını bozan etmenler gibi kompleks
faktörlerdir. Histolojik incelemeler intimal kalınlaşmanın ilk aşamasının, düz kas
hücrelerinin internal elastik laminadaki fenestrasyonlar yoluyla mediyadan intimaya

18
geçmesi olduğunu göstermiştir. İnternal elastik laminaya gelebilecek bir hasar,
mediyadaki düz kas hücrelerinin proliferasyonuna ve sonuçta intimal kalınlaşmanın
başlamasında önemli rol oynamaktadır. Bu durumda elastik arterlerin intimal
hiperplaziye muskuler arterlerden daha az yatkın olduğu söylenebilir (46).Yapılan
çalışmalarda (47) LAD’e anastomoz edilen İTA’da erken açıklık oranlarının % 95, 10
yıllık açıklık oranlarının ise %80- 90 civarındayken, SV greftlerinde bu oran % 35-40
(4-6) olduğu gösterilmiştir. Sağ ve sol İTA greftlerinin LAD pozisyonunda birbirlerine
üstünlükleri tespit edilememiştir (48). İTA greftine olan bu ilginin artması, İTA greftinin
bilateral, ardışık ve serbest greft olarak kullanımını gündeme getirmiştir (49). İTA
greftlerinin serbest olarak kullanılma sebepleri arasında preparasyon aşamasında
İTA akımının yetersiz olarak tespit edilmesi, İTA’nın hasar görmesi sonucu proksimal
veya distal bir bölümünün kullanılamaması, planlanan hedef koroner artere boyunun
yetişmemesi veya anastomoz gerçekleştirildikten sonra in situ İTA greftinin gergin
olarak tespit edilmesi sonrası serbest hale dönüştürülmesi, hastada preoperatif tanı
konmuş subklavyan arter hastalığı bulunması sayılabilir. Yapılan çalışmalarda
serbest olarak kullanılan İTA greftlerinin SV greftlerine göre uzun dönem açık kalma
oranları daha iyi olduğu görülmüştür (50). Bununla birlikte in situ İTA greftlerinin uzun
dönem açık kalma oranları serbest olarak kullanılan İTA greftlerinden üstün olduğu
tespit edilmiştir (51). Greftler üzerinde yapılan histo-patolojik çalışmalar diğer
greftlere göre İTA’nın açıklık oranınındaki bu farklılığın damarın endotel özelliğine
bağlı olduğunu göstermiştir. İTA endoteli’nin NO ve prostasiklin salınımı özelliğinden
dolayı greftte trombüs oluşumuna, intimal kalınlaşmaya ve vazokonstrüksiyona engel
olmaktadır (22,39,52,53). İTA’nın safen ven greftlerine göre NO üretiminin ve
salınımının daha iyi olduğu gösterilmiştir (22,39,54). Aynı zamanda İTA’nın safen ven
greftlerine göre reseptör aracılığı ile (asetil kolin etkisi ile) ve reseptörlerden bağımsız
(kalsiyum iyonları etkisi ile) endoteliyal gevşemeyi daha iyi yaptığı, sol İTA’nın sağ
İTA’dan daha fazla NO ürettiği görülmüştür (37,55). Bu özellikler İTA greftinin uzun
süre açık kalmasını sağlamaktadır (55). Ayrıca İTA greftlerinin SV greftlerine göre
daha fazla vazodilatatör etki yanında trombosit agregasyonunu inhibe eden
prostasiklin üretmeleri klinikte İTA greftlerinin uzun süre açık kalmasının biyokimyasal
mekanizmasını açıklamaktadır (56). Asetilkolin vazodilatasyona yol açarken,
norepinefrin, fenilefrin ve KCl vazokonstrüksiyona yol açan farmakolojik ajanlardır
(57, 58).

19
Radial Arter: Radial arter birkaç deneyimden öteye gitmeyen 1970’li yılların
başındaki hasta sayılarının yerine 1990 yılı başlarında birçok merkezde tam arteryel
revaskülarizasyon mantığını yerine getirebilmek için tekrar RA kullanılmaya
başlanmıştır. Radial arterin spazma aşırı cevabı olan bir medyal tabakası vardır ve
yeniden kullanılır hale gelmesi vazospazm sorununun çözülebilmesi ile mümkün
olmuştur (59). RA, brakiyal arterin iki uç dalından biridir. Ortalama 20 cm
uzunluğunda 1.5-3 mm çapında muskuler bir arterdir. Fossa kubiti’de kollum radii
düzeyinde başlayarak m. brakioradialis ve ön kolun derin kasları arasında kalarak
aşağı ve dış yana doğru ilerler. El bileğinin distalinde ulnar arter ile beraber süperior
ve inferior palmar arkı birlikte oluştururlar. Süperior palmar ark parmakların ana kan
desteğini sağlar ve asıl olarak ulnar arterden beslenir. Birçok olguda RA güvenli bir
şekilde çıkarılabilir çünkü ulnar arter yeterli kan akımını sağlar. Ancak ulnar arterin
yokluğu, inkomplet süperior palmar ark yada süperior palmar arkın dominant olarak
RA’dan kanlanması gibi anomaliler bulunabilir. Bu nedenle RA greftinin kullanımı
öncesi kollateral dolaşım varlığı değerlendirilmelidir. Pratikte bu Allen testi ile
gerçekleştirilmektedir (60). Allen testi uygulanırken radiyal ve ulnar arter üzerine
ortalama 1 dakika boyunca kompresyon uygulanarak elin kanlanması engellenir
ardından ulnar arter üzerindeki kompresyon kaldırılır ve elin kanlanımına bakılır. Elin
renk değişimi 5 saniye içinde normale dönmesi beklenir. Bu süre 10 saniye ve
üzerinde ise anormal kanlanımdan bahsedilir. Aynı uygulama radiyal arter için de
uygulayarak değerlendirilir. Radiyal ve ulnar arterin değerlendirilmesi amacıyla
modifiye Allen testi, doppler ultrasonografi, pulse oksimetri kullanılabilecek
noninvaziv tanı yöntemleri arasında yerini almıştır.

İlk defa 1971 yılında Carpentier tarafından kullanılan radiyal arter grefti, o yıllarda
erken dönem sonuçlarının kötü olması nedeniyle terk edilmiştir (7). KABG
operasyonunda kullanılan bir RA greftinin, 10 yıl sonra hala açık kaldığının
gösterilmesi ile greft olarak kullanımı tekrar gündeme gelmiştir (8).

20
Günümüzde İTA’dan sonra en sık kullanılan arteryal grefttir (50,51,61). Radiyal
arterin anatomik lokalizasyonu, spazma yatkın olması ve el dolaşımındaki rolü
nedeniyle greft olarak hazırlanılması özellik göstermektedir. Lateral antekübital
kutanöz sinir ve radial sinirin süperfisyal dalı en çok ön kolun orta kısmında zarar
görme riski altındadır. Bu kısımda radial arter çıkarılırken özellikle dikkat edilmelidir.
Sürperfisyal palmar arter distal kısımda radial arterden çıkarak elin süperfisyal
palmar arkına katılır. Süperfisyal palmar arter, radial arter çıkarılmasının distal sınırını
belirler. Spastik özelliklerinden dolayı RA çıkarılması sırasında vazodilatatör
kullanılması gerekmektedir. Vazodilatatörler hem arterin çıkarılması sırasında lokal
olarak, hem de sistemik olarak uygulanmaktadır. İlk kullanıldığı dönemdeki kötü
sonuçlar muhtemelen çıkarma tekniği ve yetersiz vazospazm proflaksisine bağlıdır.
1990’lı yılların başında, özellikle yeni farmakolojik antispazmolitik ajanların kullanıma
girmesi ve daha az travmatik çıkartma yöntemlerinin gelişmesi ile RA tekrar greft
olarak kullanılmaya başlanmıştır. Erken ve orta dönem olumlu sonuçların
yayınlanmaya başlanması ile birlikte kullanımı yaygınlaşmıştır Biz kliniğimizde lokal
olarak 37 derecede Hong-Kong solusyonu (isoptin 5 mg, perlinganit 2,5 mg, sodyum
bikarbonat 0,2 ml, heparin 5000 Ü, 300 cc ringer laktat), sistemik olarak diltiazem
perfüzyonu ve postoperatif’de oral diltiazem kullanmaktayız. (8,59). Calafiore ve
arkadaşları 1995 yılında orta dönemde takiplerini yaptıkları 148 hastanın anjiografik
kontrollerinde erken açıklığın (7-30 gün) %100, geç açıklığın (6-20 ay ortalama 14
ay) ise % 94 olduğunu saptamıştır (62-65).

Raynauld hastalığı veya fenomeni olan veya ileride hemodiyaliz gereksinimi

olabilecek kronik böbrek yetmezlikli hastalarda radial arter çıkarılmamalıdır (38).

Gastroepiploik Arter: Sağ GEA arter, hepatik arterden çıkan gastroduedonal arterin
en büyük dalıdır. Sağ GEA, ilk defa 1966 yılıda Charles Bailey (66) tarafından kalbin
arka yüzünü revaskülerize etmek üzere Vineberg implantasyonu tarzında
kullanılmıştır. GEA koroner arter bypass operasyonlarında greft olarak ilk defa 1984
yılında Pym (10) tarafından kullanılmıştır. İnternal torasik arter ve RA’den sonra en
sık kullanılan arteriyel grefttir (50). Bunun sebebi GEA’in SV’ den daha fazla miktarda
nitrik oksit ve prostosiklin salgılayarak intravasküler trombüs formasyonu ve
aterogenesisden safen vene göre daha fazla korunması ve histolojik yapı ve endotel
fonksiyonları açısından İTA ile benzerlik göstermektedir (39). Sağ GEA histolojik

21
olarak mediyası nadir elastik lifler içeren muskuler bir yapıya sahiptir. Bu nedenle
hipovolemi ve hipotermi gibi vazokonstrüktör uyarılar önlenmeli ve hızla tedevi
edilmelidir (22). Sağ GEA üzerindeki adrenoreseptörler α-1 ağırlıklı olup, yanıtı
zayıftır. Bu nenenle salt α-agonistleri bu greftte ciddi vazokonstrüksiyona sebep
olabilir (39). Genellikle pediküllü olarak kalbin inferior ve lateral duvarlarını
revaskülarize etmek için kullanılır, bununla birlikte çıkartılırken laparotomiye ihtiyaç
olması ve spazma çok müsait olması en büyük dezavantajlarıdır (67). Sınırlı sayıdaki
serilerde açık kalma oranları 2 ile 5 yıl için % 70-90 arasındadır (68).

İnferior Epigastrik Arter: İki taraflı olarak inguinal ligamentin hemen üzerinde
eksternal iliak arterin antero-internal yüzünden çıkan inferior epigastrik arterler,
mediale doğru eksternal iliak venin üzerinden geçer ve oblik bir şekilde yukarı ve içe
doğru ilerler. Fasya transversalis ve periton arasında ilerleyerek rektus abdominis
kasına ulaşır. Süperior epigastrik arter ile çok sayıda anastomoz yaparak sonlanır
(69). Bu arterin çapı, boyu ve rektus kasına göre pozisyonu oldukça değişkendir.
Başlangıç doğrultusunda erkeklerde duktus deferens, kadınlarda round ligament ile
ilişkidedir. İEA bu kısmından sonra çıkarılarak serbest greft olarak kullanılmaktadır.
İEA’e ulaşmak için umbulikusun hemen altından başlayan bir paramedyan insizyon
yapılır. Rektus kılıfına girilerek rektus abdominis kası dikkatlice diseke edilerek
medyale doğru çekilir. Arter, beraberindeki venler ve bir miktar yumuşak doku ile
birlikte anteriorundaki rektus kasından ve posteriorundaki periton ve pre-periton
yağlardan ayrılır. Alt uç, eksternal iliak arterden çıkış yerinden, üst uç ise en yüksek
seviyeden kesilir. İlk olarak 1987 yılında koroner revaskülarizasyonda kullanılmaya
başlanmıştır (11).

Yapılan histolojik çalışmalarda İEA’in mediası muskuler olup, nadir dağınık elastik
lifler içerdiği ortaya konmuştur. Günümüzde KABG operasyonlarında greft olarak
nadiren kullanılmaktadır.

Diğer Arteriyel Greftler: KABG operasyonunda greft olarak kullanılan diğer arterler;
ulnar arter, lateral femoral sirkumfleks arter, inferior mezenterik arter, splenik arter ve
subskapular arterdir (8-18,35,70). Bu arterler nadiren kullanılmış olup bunların
kullanımı sonrası açık kalma oranları hakkında henüz yeterli veri yoktur.

22
Ven Greftleri

Büyük Safen ven (Vena Saphena Magna): Halen bir çok cerrahi merkezde büyük
safen ven ve bir İTA greft ile birlikte KABG cerrahisinde en çok kullanılan greft olma
özelliğini korumaktadır (71). Büyük SV’nin kolay ulaşılabilir olması, çıkarılma kolaylığı
ve spazma karşı dirençli olması gibi avantajları vardır. Buna karşın patensi
oranlarının düşük olması, distal ve proksimal uçlar arasında çap uyumsuzluğu,
varikozite, skleroz gelişimi, özellikle periferik arter hastalığı olan olgularda yara yeri
iyileşmesi ile ilgili problemlerin gelişebilmesi dezavantajlarıdır (39,69,72). Venöz bir
greft olması nedeniyle arteriyelizasyon sonrası zayıf kompliyans ve ilerleyen
ateroskleroz eğilimi sorun oluşturmaktadır (72).

Safen ven çıkarılma sırasında endotel, damar düz kas tonüsünün ayarlanması ve
damar duvarında hemostazın sağlanmasının yanı sıra antikoagülan, antitrombotik ve
fibrinolitik özellikler gösterir. Çalışmalarda endotelin hasarlanması ile bazal
membranın açığa çıktığı, eritrositlerin kollajen doku üzerine yapıştığı, mural trombüs
oluştuğu ve salınan faktörlerle de myointimal hiperplazi meydana geldiği ve bunların
da greft tıkanmasına neden olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle koroner bypass için
hazırlanan safen ven greftlerinin bütünlüğünün korunması, özellikle de endotelin
korunması büyük önem taşımaktadır (39,73). KABG operasyonundan sonra SV’de ilk
1 ay içerisinde gelişen greft oklüzyonunun nedeni mural trombüs, 1 ay-1 yıl arası
safen ven oklüzyonunun sebebi intimal hiperplazi, 1 yıldan sonra ise temel neden
greftte ateroskleroz gelişmesidir (74). Büyük SV, ayak bileğinden inguinal bölgeye
kadar uzanır. Safen sinir büyük SV’e yandaş seyrettiğinden çıkartılma esnasında
hasarlanırsa postoperatif dönemde uyuşukluk veya hiperestezi gözlenir. Büyük SV
çıkartılma işlemi genellikle ayak bileğinde medial malleolün üzerinden başlanır.
Periferik vasküler hastalığı olan hastalarda diseksiyona dizüstünden veya kasıktan
başlanır ve uyluktaki SV kısmı greft olarak hazırlanır (75).

Çıkartılma esnasında yan dallar ince ipek veya klips ile bağlanır. Proksimal ve distal
uçlar bağlanarak SV serbestleştirilir. Serbestleştirme sonrası SV kanüle edilir. Hafif
basınçla safen ven şişirilir. Karabulut ve arkadaşları (76) yaptıkları elektron
mikroskopisi çalışmasında 100 mmHg basınç üzerindeki basınçlarda şişirilen safen

23
vende endotel hasarının daha fazla olduğunu göstermişlerdir. Büyük SV, yan dal
kontrolü yapıldıktan sonra heparinli solüsyona konur. Us ve arkadaşları büyük safen
venin hazırlanması sırasında nitroprussid kullanımının greftte tunika intima ve media
korunmasını sağlayarak erken dönemde trombüs oluşumunu önleyeceğini ve safen
venin başarısını arttıracağını düşünmektedirler (77).

Normal ven iç yüzeyi bazal membran üzerine aralıklı dizilmiş poligonal tek sıra
büyük endotel hücreleri ile kaplıdır. Ven duvarının az gelişmiş internal elastik
membranı mevcuttur. Orta tabakası dairesel tarzda 2-3 kat düz kas hücreleri ve
arada kollajen ve elastik fibrilleri içerir. Adventisya tabakası ise gevşek kollajen lifler
ve vazo-vazorumları içerir (69).

Safen venin KABG operasyonu sonrası ilk bir ay içinde tıkanma oranı %10-15 olarak
bildirilmektedir. İlk bir yıl içerisinde ise bu oranlara ilaveten % 5-10 oranında daha
tıkanma görülür. İlk bir yıl içerisinde gelişen stenozlarda distal anastomozdaki teknik
hata, greftin kısa olması, ven grefti hazırlanırken oluşan endotel hasarı ve buna bağlı
gelişen erken dönem intimal hasar rol oynar (78).

Küçük safen ven (Vena Safena Parva): Hastanın büyük safen veninde varis
mevcudiyeti veya daha önce geçirilmiş bypass ameliyatı sebebiyle her iki bacaktaki
büyük safen venler çıkarılmış ise küçük safen venlerden genellikle yeterli miktarda
konduit elde edilmektedir. Bu gibi durumlarda yüz üstü pozisyonda kalça fleksiyonda,
uyluk ve diz içe rotasyonda iken (lateral yaklaşım) veya kalça fleksiyonda iken uyluğu
yukarı kaldırmak suretiyle (aşağı yaklaşım) ile çıkarılabilir. Cilt insizyonuna Aşil
tendonu ile lateral malleol arasından başlanır. Diseksiyona proksimale doğru ilerlenir
(69). Bu esnada sural sinirin hasarlanmamasına dikkat edilmelidir. Daha sonra greft
olarak safen ven gibi hazırlanır.

Sefalik ven: Aorto-koroner bypass için kullanıldığında sefalik ven’in açıklık oranı
diğer venöz ve arteryel greftlere kıyasla belirgin olarak düşüktür ve bu yüzden en son
olarak düşünülmesi gereken bir grefttir (79).

Kol ve ön koldaki ven kısmı kullanılabilir. Kol radial arter çıkarılacak şekilde
hazırlanır. İnsizyona kol ve ön kolun lateral kenarından başlanır (69). Çıkarılma ve
hazırlama büyük SV greftinin hazırlanması gibidir.

24
 FENTOLAMİN ve ETKİLERİ

Fentolamin kimyasal formülü C17H19N3O olan, α1 ve α2 reseptörler üzerine benzer

etkiler gösteren, yarışmalı bir antagonist olan imidazolin türevidir. Primer etkisi α 1
blokaja bağlı vazodilatasyondur. Ayrıca α2 inhibisyonu ve hipotansiyon sebebiyle
refleks taşikardiye de neden olabilir.

Fentolamin terapötik etkisini alfa-adrenerjik reseptörleri (özellikle düz kaslar ve

ekzokrin bezler) yarışmalı şekilde bloke ederek gösterir. Bu durum kas gevşemesine
vazodilatasyona neden olur. Vazodilatasyon kan basıncının düşmesine sebep olur.
Fentolaminin alfa adrenerjik reseptörler üzerine olan etkisi geçici ve inkomplettir.
Fentolamin ayrıca β-adrenerjik reseptör stimülasyonu yoluyla kalp üzerinde pozitif
inotropik ve kronotropik etki ile kardiyak outputu arttırır.

Alfa-adrenerjik antagonist olan fentolamin hipertansiyon ve hipertansif acillerin

tedavisinin yanında, feokromasitoma, reynaud hastalığının neden olduğu
vazokonstriksiyonda, donma, klonidin yoksunluk sendromunda, impotans ve periferik
arter hastalıklarının tedavisinde kullanılabilir.

Primer kullanım alanı çoğunlukla feokromasitomaya bağlı hipertansif acil durumların

kontrol edilmesi amacıyladır (80). Kokaine bağlı hipertansiyonun tedavisinde,
kalsiyum kanal blokerlerinin etkisiz olduğu ve beta-bloker kullanımından kaçınılması
gereken durumlarda da etkilidir. Kokain bağımlılığı hikayesi olan hastalarda beta-
blokerler (örn. metoprolol) veya kombine alfa ve beta bloker ajanların (örn. labetolol)
kullanımından kaçınılmalıdır. Bu durumlarda beklenmeyen bir şekilde alfa-adrenerjik
orijinli koroner vazokonstriksiyon, myokard efarktüsü ve hipertansiyon ortaya çıkabilir.
Yine frokromasitomanın tedavisinde beta bloker uygulamasından önce beklenmedik
alfa sitümülasyondan kaçınmak için kullanılabilir (81,82). İntravenöz yolla verildiğinde
kan damarlarının genişlemesine ve kan akımının artmasına neden olur. Penise
intrakaveröz alana enjekte edildiğinde, penis kan akımını arttırır ve ereksiyona neden
olur (83).

25
Periferik yoldan norepinefrin gibi vazopressor ajanların verildiği durumlarda, damar
dışına ilaç sızması gibi acil durumlar için acil arabasında bulundurulmadır.
Fentolamin ayrıca kompleks bölgesek ağrı sendromunda (refleks sempatik distrofi)
tanısal ve tedavi değerine sahiptir (84).

Resim 1. Fentolaminin kimyasal yapısı

26
 İLAÇLARIN DOZ-YANIT İLİŞKİLERİ

Bir ilacın etkisi, uygulanan doza, dolayısı ile plazma ya da doku konstantrasyonuna
bağlıdır. Uygulanan dozlar absise ve elde edilen yanıt yüzdeleri ordinata
yerleştirilerek elde edilen eğriye doz yanıt eğrisi denir. Bu eğri doz-yanıt ilişkisini
gösterir. İlgili spesifik moleküle bağlanıp biyolojik aktivite oluşturabilen ilaca agonist,
buna karşın aynı reseptörle etkileşerek biyolojik aktiviteyi önleyen ilaca antagonist
ilaç denir. Antagonist ilaçlar kendilerine duyarlı reseptörleri işgal ederek buraya
afinitesi olan ilaçların bağlanmasını dolayısı ile etkisini önler. Antagonist ilaç, agonist
ilacın doz yanıt eğrisinin maksimum gücü aynı kalacak şekilde sağa kaymasına
neden olur. Yani antagonist ilacın ilgili reseptörle etkileşim sonrası agonist ilacın aynı
etkiyi ortaya çıkarması için daha yüksek dozlarda verilmesine gerek vardır. Bu tip
antagonizmaya kompetitif antagonizma denir. Kompetitif olmayan antagonizmada ise
agonistin dozu ne kadar artarsa artsın agonistin maksimal etki gücü azalmıştır (85).

27
 GEREÇ VE YÖNTEMLER

Koroner arter bypass operasyonu geçiren hastalarda operasyon sırasında

kullanılmayan artmış İTA, RA ve SV greft materyal izole organ banyosu düzeneğinde
in vitro çalışıldı.

Hasta Seçimi

Koroner arter bypass greft operasyonu (KABG) planlanan 15 insülin bağımlı diyabetik
hasta ile 15 nondiyabetik hasta çalışmaya dahil edildi. Diyabetik hastalar Grup 1,
nondiyabetik hastalar Grup 2 olarak adlandırıldı. Her iki grupta da hastalardan 16
internal torasik arter (ITA), 16 radyal arter (RA) ve 16 safen ven (SV) olmak üzere
toplam 48 parça damar örneği in vitro çalışıldı. Çalışmaya toplam 30 hasta (15 erkek,
15 bayan, ortalama yaş: 63.13±9.04; min:48, max:81) onam belgeleri alınarak dahil
edildi. Hastaların demografik ve operatif verileri Tablo 4’de gösterilmiştir. Çalışma için
Namık Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik kurul onayı alınmıştır.

28
Tablo 4. Hastaların preoperatif ve peroperatif verileri

GRUP 1 GRUP 2 p değeri

DM NON DM

YAŞ 63,53±9,17 62,73±9,21 p>0,05

EUROSCORE 4,53±1,24 2,53±0,83 p˂0,05

HT 12(80%) 12(80%) p>0,05

PREOP EF 56,66±6,1 53,13±8,42 p>0,05

KOAH 2(13,3%) 3(20%) p>0,05

GREFT sayısı 2,66±0,89 2,53±0,83 p>0,05

PBZ /dk 66,46±24,45 65,13±24,58 p>0,05

TBZ / dk 38,33±14,22 37,66±13,85 p>0,05

YBÜ Yatış / gün 2,26±0,59 2,13±0,35 p>0,05

Hastane Yatış / 5,93±1,33 5,06±0,25 p>0,05

gün

* DM: diabetes mellitus; EF: ejeksiyon fraksiyonu; HT: hipertansiyon; KOAH: kronik
obstrüktif akciğer hastalığı; TBZ: total bypass zamanı; PBZ: parsiyel bypass
zamanı; YBÜ: yoğun bakım ünitesi.

29
Cerrahi Teknik

Bütün hastalara operasyondan 1 saat önce 10 mg morfin hidroklorür (Galen,

İstanbul, Türkiye) ve 10 mg diazepam (Deva, İstanbul, Türkiye) intramusküler
premedikasyonu sonrası sol kola radial arter kanülasyonu ve sağ kola 2 adet venöz
kanülasyon uygulandı. Radial arter çıkarılacak hastalarda sağ radial arter kanüle
edilmeli. Operasyon masasına alınan hastalara 5 yollu EKG ile kalp atım hızı, invaziv
arter kan basıncı monitörizasyonu ile sistolik ve diyastolik arter kan basıncı takibi ve
sağ internal juguler ven yolu ile santral venöz basınç takibi uygulandı. İndüksiyonda 1
mg kg-1 lidokain, 10 µg kg-1 fentanyl citrate (Fentanyl, Abbot, North Chicago, Amerika
Birleşik Devletleri: ABD), 0,1 mg kg-1 pancuronium bromür (Pavulon, Organon,
İstanbul, Türkiye) ve 0,1 mg kg-1 diazepam (Deva, İstanbul, Türkiye) intravenöz
uygulandı. Anestezi idamesi fentail sitrat, pancuronium bromür ve % 0,5–1,5
minumum alveolar konsantrasyon sevofluran ile sağlandı. KPB’ta, roller pompa
(Stöckert, München, Almanya), membran oksijenatör (Compactfloevo, Dideco,
Mirandola, İtalya), orta derecede hipotermi kullanıldı. Antikoagülasyon, 300 IU/kg
dozunda kullanılan heparin (Nevparin Mustafa Nevzat, İstanbul, Türkiye) ile elde
edildi. APZ ile antikoagülasyon takip edildi. Antikoagülasyonun devamı, APZ değeri
450 saniyenin üzerinde olacak şekilde gerekli olduğunda ek dozlarda heparin
verilerek sağlandı. KPB sırasında perfüzyon hızı dakikada 2.4 L/m2/dk ve üzerinde
olacak şekilde ayarlandı. Bütün operasyonlar asendan aorta ve sağ atriyum (two-
stage) kanülasyonu ile kurulan KPB altında yapıldı. Kanülasyonlar sonrası önce
parsiyel bypassa geçildi. Daha sonra asendan aortanın klemplenmesi sonrası
başlangıç olarak normotermik hiperkalemik kan kardiyoplejisi, 20 ml KCl (Potasyum
klorür %7.5, Biosel, İstanbul, Türkiye), 2 amp MgSO4 (Magnezyum sulfat %15 Biosel,
İstanbul, TÜRKİYE) antegrad verilmesiyle kardiyak arest sağlanarak total bypass
sağlandı. Yirmi dakikalık aralarla kan kardiyoplejisi verildi. Distal anastomozlar
sonrası aortadaki klemp kaldırılarak parsiyel bypassa geçildi. Proksimal
anastomozlar aortaya yan klemp (side klemp) konarak yapıldı. Sonrasında KPB’tan
çıkıldı. Heparinin nötralizasyonu 1:1,5 oranında protamin hidroklorür (Protamine ICN,
Onko, İstanbul, Türkiye) ile yapıldı. Drenlerin konması ve kanama kontrolünü takiben
operasyona son verildi.

30
Greftlerin Hazırlanması

İnternal torasik arter operasyon sırasında tüm hastalardan çıkarılıp anastomoz için
hazırlandıktan sonra kesilen distal kısmı çalışma için kullanıldı. Radyal arter grefti
seçiminde ise öncelikle non-dominant kol tercih edildi ve hastalara allen testi
yapılarak ulnar arter kollateral sirkülasyonu değerlendirildi. Radyal arter kanülasyon
hikayesi, subklavyan darlık, yetersiz ulnar dolaşım, hemodiyaliz için arteriovenöz
fistül ihtiyacı olabilecek hastalardan radyal arter çıkartılmadı. Radyal arter ve ITA
koter ve makas ile yandaş ven, fasya ve çevre yağ dokusu ile birlikte çıkartıldı. Safen
ven ise pedikülsüz olarak çıkartıldı. Greftler, hazırlanma aşamasında hiçbir şekilde
vazodilatatör ajanlara maruz bırakılmadı.

31
Organ Banyosu Sistemi

İnternal torasik arter, RA ve SV greftlerinden alınan örnekler +4 C°’de krebs

solüsyonu [Composition: 122mmol/l sodium chloride (NaCl), 5 mmol/l potassium
chloride (KCl), 1.25 mmol/l calcium chloride (CaCl2), 25 mmol/l sodium hydrogen
carbonate (NaHCO3),1.2 mmol/l magnesium sulphate (MgSO4), 1.0 mmol/l
monopotassium phosphate (KH2PO4), and 11.5 mmol/lglucose] içinde vasküler
laboratuvara taşındı. Organ banyosu düzeneğindeki 20 ml’lik havuzlar Krebs
solüsyonu ile doldurulup %95 O2 ve %5 CO2 içeren karbojen gazı ile sürekli olarak
oksijenize edildi. Greftler etraf yağ dokuları ve adventisyadan temizlendikten sonra 3
mm kalınlığında vasküler halkalar şeklinde kesildi. Vasküler halkalar çelik kanca
yardımı ile klasik organ banyosu düzeneğine asıldı. Kancanın üst ucu gerilim
transduserlarına, alt ucu ise sabit olacak biçimde yerleştirildi. Tüm parçalara
minumum 60 dk boyunca 2-3 gr arasında aktif gerilim uygulanıp, potasyum klorür
solüsyonu ile kastırılarak dokuların antrene edilmesi sağlandı. Dokuların canlılığın
devam ettirilebilmesi için 20 dakika aralıklar ile Krebs solüsyonu değiştirildi. Deneyde
dokuların kasılma ve gevşeme yanıtları fenilefrin (Sigma) ve fentolamin mesilat
(Regitin Ampule, Novartis, Bern, Switzerland) ile sağlandı. İzole organ banyosunda
kullanılan internal torasik arter, radyal arter ve safen ven greftlerinin gevşeme
yanıtlarını ölçmek için 10-6 M fenilefrin (Sigma) ile elde edilen submaksimal kasılma
sonrası 10-10-10-4 M arasında kümülatif olarak iki dakikalık aralarla eklenen
fentolamin ile doz-gevşeme eğrileri elde edildi. Veriler Transducer Acquisition System
(MAY IOBS 99, FDT 05 Ankara-Turkey) vasıtası ile bilgsayara aktarıldı and MAY-
MASTER MP36 analiz programı ile analiz edildi.

İstatiksel Analiz

Verilerin analizinde Graphpad Prism 6 Version Demo programı kullanıldı. İstatistiksel

analizide içinde bulunduran bu program ile konsantrasyon-yanıt grafikleri elde edildi.
Grafiklere non linear regresyon analizi (variable slope) ve One way ANOVA
uygulandı. Greftler kendi aralarında t test ile analiz edildi. Demografik verilerin
analizinde SPSS 19 for mac istatistik paket programı kullanıldı. İstatistiksel
hesaplamalarda p<0.05 değerleri anlamlı kabul edildi.

32
BULGULAR

Ocak-Temmuz 2013 tarihleri arasında in vitro organ banyosu düzeneğinde diabetik

ve non diabetik toplam 30 hasta çalışmaya alındı. Greftlerde standart olarak
submaksimal kasılma sağlanabilmesi amacıyla fenilefrin 10 -6 dozunda uygulandıktan
sonra fentolamin 10-10-10-4 M doz aralığında kümülatif artan dozlarda eklenerek doz-
gevşeme grafikleri ayrı ayrı elde edildi. Her iki gruptaki hastaların preoperatif ve
operatif özellikleri Tablo 4’te gösterilmiştir. Diayabetik hasta grubunda Euroscore
değerleri nondiyabetik hastalara göre anlamlı derecede yüksek bulundu. Diğer
özellikler arasında anlamlı bir fark yoktu. Gevşeme yanıtları her iki grup arasında
kullanılan greftler ile ayrı ayrı istatiksel olarak karşılaştırıldı.

Organ Banyosu Bulguları

Grup 1 ve Grup 2’de diyabetik ve nondiyabetik hastalarda tüm damar greftlerinde 10 -6

fenilefrin ile elde edilen submaksimal kasılma sonrası fentolamin ile gevşeme
yanıtları elde edildi. Nondiyabetik hastalarda gevşeme yanıtları tüm greftler için
diyabetiklere göre daha fazla olmasına rağmen aralarında istatistiksel olarak anlamlı
bir fark saptanmadı (p>0.005). Her iki gruptada gevşeme yanıtları en güçlü ITA’da
elde edilirken bunu sırasıyla radyal arter ve safen takip etti.

Diyabetik hastalarda IMA, radyal arter ve safen vende fentolamin ile elde edilen
gevşeme yanıtları sırasıyla % 95.12 ± 5.69, % 85.81 ± 7.33, ve % 63.06 ± 4.72
oranında idi. Sırasıyla log EC50 değerleri ise IMA: -6.464, RA: -6.261, SV: -5.994
olarak tespit edildi (Resim 2).

33
Resim 2. Diyabetik hastalarda fentolaminin konsantrasyon-cevap eğrileri

Nondiyabetik hastalarda IMA, radyal arter ve safen vende fentolamin ile elde edilen
gevşeme yanıtları sırasıyla % 109.91 ± 11.65, % 91.73 ± 6.99, ve % 70.18 ± 6.03
oranında idi. Sırasıyla log EC50 değerleri ise IMA: -6.063, RA: -6.261, SV: -2.816
olarak tespit edildi (Resim 3).

Resim 3. Non-Diyabetik hastalarda fentolaminin konsantrasyon-cevap eğrileri

34
Torasik arter greftlerinde grup 1’de fenilefrin 10-6 ile elde edilen kasılma sonrası %
95.12 ± 5.69 oranında gevşeme elde edilirken grup 2’de bu % 109.91 ± 11.65 olarak
elde edildi (Resim 4). Non-diyabetik grupta gevşeme yanıtları daha yüksek tespit
edilmesine rağmen her iki grup torasik arter greftleri gevşeme yanıtları arasında
anlamlı fark saptanmadı (p=0.717).

Resim 4. Fentolaminin ITA üzerine olan konsantrasyon-cevap eğrileri

Radyal arter greftlerinde grup 1’de fenilefrin 10-6 ile elde edilen kasılma sonrası %
85.81 ± 7.33 oranında gevşeme elde edilirken non-diyabetik grupta bu oran % 91.73
± 6.99 olarak elde (Resim 5). Non-diyabetik grupta gevşeme yanıtları daha yüksek
tespit edilmesine rağmen her iki grup radyal arter greftleri gevşeme yanıtları arasında
anlamlı fark saptanmadı (p=0.862).

35
Resim 5. Fentolaminin RA üzerine olan konsantrasyon-cevap eğrileri

Safen ven greftlerinde grup 1’de fenilefrin 10-6 ile elde edilen kasılma sonrası %
63.06 ± 4.72 oranında gevşeme elde edilirken non-diyabetik grupta bu oran % 70.18
± 6.03 olarak elde edildi (Resim 6). İki grup arasında safen ven greftleri gevşeme
yanıtları arasında anlamlı fark saptanmadı (p=0.890).

Resim 6. Fentolaminin SV üzerine olan konsantrasyon-cevap eğrileri

36
 TARTIŞMA

Bu çalışmada non selektif α-adrenerjik blokajın koroner bypass greftleri üzerine olan
vazodilatatör etkisini diyabetik ve nondiyabetik hastalarda göstermeye çalıştık.
Fentolamin feokromasitomalı hastaların kısa dönem hipertansiyon kontrolü ve
katekolaminlerin sebep olduğu barsak psödoobstrüksiyonunda, ekstravazasyonun
neden olduğu dermal nekrozun tedavisinde kullanıldığı gibi şiddetli konjestif kalp
yetmezliğinde ve yüksek sistemik vasküler rezistans durumlarında parenteral
vazodilatatör ajan olarak da kullanılmaktadır.

α-adrenerjik antagonizma reseptör stimülasyonunun sonucu olarak ortaya çıkar.

Özellikle α1-adrenerjik reseptörler arteriyal ve venöz düz kaz kontraksiyonlarını
düzenlerler. Hayvan modellerinde α2-adrenerjik reseptörler mikrovasküler
konstrüksiyonu düzenlerken α1-adrenerjik reseptörler epikardiyal vazokonstrüksiyonu
düzenler (86,87). Aterosklerotik koroner arterlerde endotel disfonksiyonundan dolayı
α-adrenerjik tonus artmıştır. Soğuk stres, egzersiz veya sigara içiciliğini takip eden
vazokonstriksiyon non-selektif α- veya selektif α1- adrenerjik blokerler ile
engellenebilir (88). Yine benzer şekilde Baumgart ve ark (24) yaptıkları çalışmada,
insan aterosklerik koroner arterlerinde α1- ve α2- adrenerjik aktivitenin her ikisininde
kondüit ve rezistans damarlarda vazokonstrüksiyona neden olduğunu
göstermişlerdir. α-adrenerjik tonusun PCI sonrası erken dönemde arttığı gösterilmiş.
Gregorini ve ark. (25-27) yaptıkları çalışmalarda PCI sonrası erken dönemde görülen
epikardiyal koroner vazokonstrüksiyon ve koroner kan akımındaki azalmanın
fentolamin, urapidil ve yohimbine ile önlenebileceğini göstermiştir.

37
Diyabetik hastalarda ateroskleroz diyabetin mikro ve makrovasküler komplikasyonları
sonucu gelişmekte. Diyabetik hastalardaki endotel disfonksiyonu ve endotelyal nitrik
oksit salınımının azalması sonucu aterosklerozun progresyonu hızlanmakta (89).
Endotel disfonksiyonuna ek olarak özelikle Tip 2 diyabet hastalarında vasküler düz
kas fonksiyon bozukluğunun da aterosklerotik proçese katkı yaptığı söylenmekte
(90). Diyabetiklerde dolaşımdaki artmış endotelin seviyelerinin, α-adrenerjik
stimulasyonu arttırarak hem in vivo hem de in vitro endotelin bağımlı koroner
vazokonstrüksiyona neden olacağı söylenmekte (91,92). Setty ve ark. yaptıkları
benzer bir çalışmada egzersiz yaptırılan diyabetik köpeklerde fentolamin ile α-
adrenerjik blokaj sonrası artmış koroner kan akımını göstermişler (93).

Bizim çalışmamızda her iki grupta da fentolamin sonrası ciddi gevşeme yanıtları elde
ettik. Tüm greftlerde, nondiyabetik hasta grubunda diyabetik hasta grubuna göre
daha fazla gevşeme yanıtları olmasına rağmen aralarında istatistiksel bir fark yoktu.
Her ne kadar fentolamin vasküler düz kaslarda gevşeme yoluyla etki etsede,
diyabetik grupta gevşeme yanıtlarının daha az olması bozulmuş endotel veya
vasküler düz kas fonksiyonuna bağlı olabilir. Her iki grupta da fentolamin sonrası en
fazla gevşeme yanıtlarını IMA greftlerinde elde ettik. İnternal mammarian arterin
koroner bypass operasyonları sonrası uzun dönem patenside en iyi greft olması
ateroskleroza dirençli olmasından kaynaklanmaktadır(94). Vasa vazorumlarının
olması, iyi gelişmiş internal elastik lamina, innervasyonu media tabakasında düz kas
hücresi azlığı diğer greftlere üstünlükleri olarak sayılabilir (95).

38
Radyal arterin greft olarak 1970’li yıllarda Carpentier tarafından ilk defa
kullanılmasının ardından bu grefte olan ilgi giderek artmıştır. Fakat endotelin damar
üzerindeki etkileri, media tabakasının kalın olması ve spazma daha yatkın olması
1980’li yıllarda anlaşılmıştır (7). Bunun yanında koroner anjografi ve anjioplasti
işlemlerinde transradial arter yaklaşımları femoral yola oranla daha çok tercih edilir
olmuştur. Transradial arter yaklaşımlarında da en sık karşılaşılan problem spazmdır
(96). Radyal arter media tabakasında yoğun düz kas ile birlikte yüksek miktarda α 1-
adrenoseptör içerir ve spazmının mekanizması çoğunlukla bu α-adrenoseptörlerin
aktivasyonundan kaynaklanmaktadır (97). Radial arter spazmını önlemek veya tedavi
etmek amacıyla çok çeşitli mekanik yöntemler ve ilaçlar preoperatif ve postoperatif
dönemde kullanılmıştır fakat bu konuda mükemmel vazodilatatör ajan konusu hala
tartışmalıdır (98). Radyal arter greftlerinde diyabetik hastalarda non-diyabetiklere
göre intimal hipeplazi, endotel hücre hasarı ve endotel disfonksiyonu daha sık olması
bozulmuş glukoz metobolizmasından dolayı olduğu söylenmekte (99). Bunun tersine
Singh ve ark. diyabetik hastalarda radial arter kulanımının greft oklüzyonu açısından
koruyucu olduğunu söylemişler (100).

Fentolamin, presinaptik (α2) ve postsinaptik (α1) adrenoseptörlerin her ikisinide

yarışmalı olarak bloke eden non-selektif α-adrenerjik antagonisttir. Bu etkisi ile
vazodilatasyon ve periferik rezistansta düşmeye neden olur. Koroner bypass
greftlerine etkisi açısından baktığımızda tüm gerftlerde özelliklede arteriyel greftlerde
ciddi vazodilatasyon yanıtları aldık. Bu yanıtlar RA greftlerinde IMA greftlerine göre
daha az olsa da SV greftlerine göre daha iyiydi. Diyabetik hastalarda daha az
gevşeme yanıtları elde etmemize rağmen istatistiksel fark saptamadık. Bunuda
fentolamine bağlı gevşeme yanıtlarının endotel kaynaklı değilde düz kas üzerinden
olması nedeniyle olduğunu düşünüyoruz.

Safen ven greft hazırlama esnasında yapılan germe, çekme, yüksek basınçla şişirme
ve uygun olmayan şartlarda bekletme greftte intimal hasara yol açmakta ve oluşan
bu hasarda o bölgede

39
vazospazma, trombosit kümelenmesine, subendotelyal fibröz hiperplazi gelişimine ve
sonuçta greftin tıkanmasına neden olmaktadır (101). Safen ven greftleri, media
tabakalarında daha az düz kas içermeleri nedeniyle, radiyal arter ve internal
mammarian arterlere göre vazospazma daha çok dirençlidirler (102). Hazırlama
sırasında oluşan spazmı çözmek için verapamil, papaverin, nitrogliserin, nitropurisid,
gibi dilatatör solüsyonlar ile pek çok çalışma yapılmıştır (77,103) Bizim çalışmamızda
da, fentolamin ile safen vende arteryel greftlere göre daha düşük oranda gevşeme
yanıtları elde ettik. Buna safen venin çıkarılması esnasındaki hasarlanmasının
yanında internal elastik laminasının daha ince ve daha az musküler düz kas hücreleri
içermesi sebep olabilir. Diyabetik hastalarda ise arter greftlerinde de olduğu gibi non-
diyabetiklere göre daha az gevşeme yanıtları aldık fakat istatistiksel bir fark
saptamadık.

Sonuç olarak, diyabetik ve nondiyabetik hastalarda koroner bypass greftleri üzerine

non-selektif α-adrenerjik antagonist olan fentolamin vazodilatatör ajan olarak etkili
bulunmuştur. Arter greftlerinde ven greftlerine göre daha yüksek oranda
vazodilatasyon görüldü. Özellikle operatif ve postoperatif radial arter spazmlarında
vazodilatatör ajan olarak düşünülmesi için daha ileri klinik çalışmalara ihtiyaç olacağı
kanaatindeyiz.

40
KAYNAKLAR

1. Duran E, Halici Ü. Dünyada kalp-damar cerrahisinin tarihçesi. Duran E (Editör).

Kalp ve damar cerrahisi’nde. Birinci baskı. İstanbul: Çapa Tıp Kitabevi; 2004. s.3-
13.

2. Rothlisberger C, Meier B. Coronary interventios in Europe. The working group on

coronary circulation of the europien society of cardiology. Eur Heart J
1992;16:992-29.

3. Favalaro RG. Saphenous vein autograft replacement of severe segmental

coronary artery occlusion. Ann Thorac Surg 1968;5:334.

4. Lytle BW, Loop FD, Cosgrove DM, Ratliff NB, Easley K, Taylor PC. Long-term (5
to 12 years) serial studies of internal mammary artery and saphenous vein
coronary artery bypass grafts . J Thorac Cardiovasc Surg 1985;89:248-58.

5. Campeau L, Enjalbert M, Lesperance J, Baurassa MG, Kwiterovich P JR,

Wacholder S, et al. The relation of risk factors to the development of
atherosclerosis in saphenous vein bypass graft and the progression of disease in
the native circulation: a study 10 years after aorto-coronary bypass surgery. N
Engl J Med 1984;311:1329-32.

6. Tector AJ. Fifteen years experience with the internal mammary aretry graft. Ann
Thorac Surg 1986;42:22-7.

7. Carpentier A, Guenmonprez JL, Deloche A, Frechette C, Dubost C. The aorta-to-

coronary radial artery bypass graft. A tecnique avoiding pathological changes in
grafts. Ann Thorac Surg 1973;16:111-21.

8. Acar C, Jebara VA, Portoghese M, Beyssen B, Pagny JY, Grare P, et al. Revival
of the radial artery for coronary bypass grafting. Ann Thorac Surg 1992;54:652-
60.

41
9. Lemma M, Gelpi G, Mangini A, Vanelli P, Carro C, Condemi A, et al. Myocardial
revascularization with multiple arterial grafts: Comparison between the radial
artery and the right internal thoracic artery. Ann Thorac Surg 2001;71:1969-73.

10. Pym J, Brawn PM, Charrette EJ, Parker JO, West RO. Gastroepiploic-coronary
anastomosis: a viable alternative bypass greft. J Thorac Cardiovasc Surg
1987;94:256-9.

11. Puig LB, Ciongolli W, Cividanes GV, Dontos A, Kopel L, Bittencourt D, et al.
Inferior epigastric artery as a free graft for myocardial revascularization. J Thorac
Cardiovasc Surg 1990;99:251-5.

12. Buche M, Schoevaerdts JC, Louagie Y, Schroeder E, Marchandise B, Chenu P,

et al. Use of the inferior epigastric artery for coronery bypass. J Thorac
Cardiovasc Surg 1992;103:665-70.

13. Edwards WS, Lewis CE, Blakeley WR, Napolitano L. Coronary artery bypass with
internal mammary and splenic artery grafts. Ann Thorac Surg 1973;15:35-40.

14. Mills NL, Dupin CL, Everson CT, Leger CL. The subscapular artery: an alternative
conduit for coronary bypass. J Card Surg 1993;8:66-71.

15. Shatapaty P, Aggarwal BK, Punnen J. Inferior mesenteric artery as a free arterial
conduit for myocardial revascularization. J Thorac Cardiovasc Surg
1997;113:210-1.

16. Tatsumi TO, Tanaka Y, Kondoh K, Minohara S, Sawada Y, Tsuchida T, et al.

Descending branch of lateral femoral circumflex artery as a free graft for
myocardial revascularization: a case report. J Thorac Cardiovasc Surg
1996;112:546-7.

17. Buxton BF, Chan AT, Dixit AS, Einzenberg N, Marshall RD, Raman JS. Unlar
artery as a coronary bypass graft. Ann Thorac Surg 1998;65:1020-4.

18. Ulusoy N, Yaymacı B, Kırali K, Güler M, Erentuğ V, Gezer S, ve ark. Femoral

arterin lateral sirkumfleks dalının potansiyel bir arteriyel greft olarak morfometrik
özellikleri. Türk Göğüs Kalp Damar Cer Derg 2001;9:145-8.

42
19. Green GE, Rate of blood flow from the internal mammary artery. Surgery
1971;70:809-13.

20. He GW, Angus JA, Rosenfeldt FL. Reactivity of the canine isolated internal
mammary artery, saphenous vein, and coronary artery to constructorand dilatator
substances: relavence to coronary bypass graft surgery. J Cardiovasc Pharmacol
1988;12:12-22.

21. Mills NL, Bringaze WL. Preparation of the intenal mammary artery grefts: which is
the best method? J Thorac Cardiovasc Surg 1989;98:73-9.

22. Rosenfeldt FL, He GW, Buxton BF, Angus JA. Pharmacology of Coronary Artery
Bypass Grafts. Ann Thorac Surg 1999;67:878-88.

23. Kern MJ, Horowitz JD, Ganz P, Gaspar J, Colucci WS, Lorell BH, et al.
Attenuation of coronary vascular resistance by selective alpha 1- adrenergic
blockade in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1985;5:840-
6.

24. Baumgart D, Haude M, Gorge G, Liu F, Ge J, Grosse-Eggebrecht C, et al.

Augmented α-adrenergic constriction of atherosclerotic human coronary arteries.
Circulation 1999;99:2090-7.

25. Gregorini L, Fajadet J, Robert G, Cassagneau B, Bernis M, Marco J. Coronary

vasoconstriction after percutaneous transluminal coronary angioplasty is
attenuated by antiadrenergic agents. Circulation 1994;90:895-907.

26. Gregorini L, Marco J, Palombo C, Kozakova M, Anguissola GB, Cassagneau B,

et al. Postischemic left ventricular dysfunction is abolished by alpha-adrenergic
blocking agents. J Am Coll Cardiol 1998;31:992-1001.

27. Gregorini L, Marco J, Kozakova M, Palombo C, Anguissola GB, Marco I, et al. α-

adrenergic blockade improves recovery of myocardial perfusion and function after
coronary stenting in patients with acute myocardial infarction. Circulation
1999;99:482-90.

43
28. Lemmer JH, Botham MJ, McKenney P, Gerren RA, Kirsh MM, Gallagher KP.
Norepinephrine plus phentolamine improves regional blood flow during
experimental low cardiac output syndrome. Ann Thorac Surg 1984;38:108-16.

29. Kirsh MM, Bove E, Detmer M, Hill A, Knight P. The use of levarterenol and
phentolamine in patients with low cardiac output following open-heart surgery.
Ann Thorac Surg 1980;29:16-31.

30. Raymond T, Raymond R, Lincoff AM. Management of the patient

with diabetes and coronary artery disease: a contemporary review. Future Cardiol
2013;9:387-403.

31. Becks CS, Leighninger DS, Reuguer R. Operations for coronary artery disease.
JAMA 1954;156:1226-33.

32. Vineberg AM. Development of an anostomosis between coronary vessels and a

transplanted internal mammary artery. Can Med Assoc J 1946;55:117.

33. Kirklin JW, DuShane JW, Patrick RT, Donald DE, Hetzel PS, Harshbarger HG, et
al. Intracardiac surgery with the aid a mechanical pump-oxygenator system
(gibbon type): Report of 8 cases. Mayo Clin Proc 30:201,1955.

34. Muneretto C, Bisleri G, Negri A, Manfredi J, Metra M, Nodari S, et al. Total arterial
myocardial revascularization with composite grafts improves results of coronary
surgery in erderly: a procpective randomized comparizon with conventional
coronary artery baypas surgery. Circulation 2003;108 Suppl 1:29-33.

35. Buffolo E, Gerola LR. The evoluation of coronary artery grafting on the beating
heart. In: Salerno TA, Ricci M, Karamanoukian HL, D’Ancona G, Bergsland J
(Ed). Beating heart coronary artery surgery. 1st ed. New York: Futura Publishing
Company Inc; 2001. ch 1, p. 3-7.

36. Van SJA, Smedts F, Vincent JG, Van Lier HJ, Kubar K. Comparative anatomic
studies of various arterial condıits for myocardial revascularization. J Thorac
Cardiovasc Surg 1990;99:703-7.

44
37. Lüscher TF, Diederich D, Siebenmann R, Lehmann K, Stulz P, von Segesser L.
et al. Difference between endothelium dependent relaxation in arterial conduits for
myocardial revascularization. J Thorac Cardiovasc Surg 1990;99:703-7.

38. Işık Ö, Kırali K, Kayalar N, Göksedef D. Full arteriyel revaskülarizasyon. Duran E

(Editör). Kalp ve damar cerrahisinde. Birinci baskı. İstanbul: Çapa Tıp Kitabevi;.
2004. s. 1401-42.

39. He GW. Arteriyal grafts for coronary artery bypass grafting: Biological
characteristics, functional classification, and clinical choice. Ann Thorac Surg
1999;67:277-84.

40. He GW, Ryan WH, Acuff TE, Yang CQ, Mack MJ. Greater contractility of internal
mammary artery bifurcation: possible cause of low patency rates. Ann Thorac
Surg 1994;58:529-32.

41. De Jesus RA, Acland RD. Anatomic study of the colleteral blood supply of the
sternum. Ann Thorac Surg 1995;59:163-8.

42. Cunnigham JB, Gharavi MA, Fardin R, Meek RA. Consideration in the
skeletonization technique of internal thoracic artery dissection. Ann Thorac Surg
1992;54:947-51.

43. Barner HB. Techniques of myocardial revascularization. In: Edmunds LH Jr (Ed).

Cardiac surgery in the adult. 1st edition. New York: Mc Graw-Hill Co; 1997.p. 481-
534.

44. Deja MA, Wos S, Golba KS, Zurek P, Domaradzki W, Bachowski R, et al.
Intraoperative and laboratory evaluation of skeletonized versus pedicled internal
thoracic artery. Ann Thorac Surg 1999;68:2164-8.

45. Landymore RW, Chapman DM. Anatomical studies to support the expanded use
of the internal mammary artery graft for myocardial revascularization. Ann Thorac
Surg 1987; 44:4-6.

46. Sims FH. Discontinuities in the internal elastic lamina: A comparison of coronary
and internal mammary arteries. Ann Thorac Surg 1985;13:237-43.

45
47. Loop FD, Lytle BW, Cosgrove DM, Stewart RW, Goormastic M, Williams GW, et
al. İnfluence of internal mammary artery graft on 10 year survival and other
cardiac events. N Engl J Med. 1986:314;1-6.

48. Barner HB, Swartz MT, Mudd JG, Tyras DH. Late patency of the internal
mammary artery as a coronary bypass conduit. Ann Thorac Surg 1982;34:408-12.

49. Kobayashi J, Tashiro T, Ochi M, Yaku H, Watanabe G, Satoh T, et al. Early

outcome of a randomized comparison of off-pump and on-pump multiple arterial
coronary revascularization. Circulation 2005;112:338-43.

50. Barner HB. Arteriyal grafting: Techniques and conduits. Ann Thorac Surg
1998;66:2-5.

51. Barner HB, Standeven JW, Reese J. Twelve-year experience with internal
mammary artery for coronary artery bypass. J Thorac Cardiovasc Surg
1985;90:668-75.

52. Hamilton CA, Williams R, Pathi V, Berg G, McArthur K, McPhaden AR, et al.
Pharmacological characterization of endothelium-dependent relaxation in human
radial artery: comprasion with internal thoracic artery. Cardiovasc Res
1999;42:214-23.

53. Sala A, Rona P, Pompilio G, Palolari A, Antona C, Biglioli B, et al. Prostacyclin

production by different human grafts employed in coronary operations. Ann
Thorac Surg 1994;57:1147-50.

54. Nishioka H, Kitamura S, Kameda Y, Taniguchi S, Kawata T, Mizuguchi K.

Differance in acetylecholine-induced nitric oxide release of arterial and venous
grafts in patients after coronary bypass operations. J Thorac Cardiovasc Surg
1998;116:454-9.

55. Pearson PJ, Evora RB, Schaff HV. Bioassay of EDRF from internal mammary
arteries: implications for early and late bypass graft patency. Ann Thorac Surg
1992;54:1078-84.

46
56. Yang ZH, Von SL, Bauer E, Stulz P, Turina M, Lüscher TF, et al. Different
activation of endothelial L-arginin and cyclooxygenase pathway in human internal
mammary artery and saphenous vein. Circ Res 1991;68:52-60.

57. He GW. Contractility of the human internal mammary artery at the distal section
increases toward the end. Emphasis on not using the end of the internal
mammary artery for grafting. J Thorac Cardiovasc Surg 1993;106:406-11.

58. He GW, Ryan WH, Acuff TE, Yang CQ, Mack MJ. Middle and proximal sections of
the human internal mammary artery are not "passive conduits’’ J Thorac
Cardiovasc Surg 1994 ;108:741-6.

59. Chardigny C, Jebara VA, Acar C, Descombes JJ, Verbeuren TJ, Carpentier A.
Vasoreaktivity of the radial artery. Comparison with the internal mammary and
gastroepiploic arteies with implications for coronary artery surgery. Circulation
1993;88:115-27.

60. Conkbayır I, Yanık B, Özkanlı B, Düzgün C, Hekimoğlu B. Radyal arterin greft

olarak çıkarılması öncesi elin renkli Doppler US ile değerlendirilmesi. Tanısal ve
Girişimsel Radyoloji 2003;9:377-81.

61. Katrancıoglu N, Manduz S, Tunel HA. Radial artery as a graft in coronary artery
surgery. Ç. U. Tıp Fakültesi Dergisi 2005;27:173-8.

62. He GW, Buxton B, Rosenfeldt FL, Wilson AC, Angus JA. Weak β adrenoceptor-
mediated relaxation in the human internal mammary artery. J Thorac Cardiovasc
Surg 1989;97:259-66.

63. Yakut N, Kırali K, Güler M, Dağlar B, İpek G, Akıncı E. Radial arterin koroner
arter bypass cerrahisinde kullanımı ve erken dönem sonuçları. Türk Göğüs Kalp
Damar Cerrahisi Dergisi. 1999;7: 362-6.

64. Acar C, Jebara VA, Portoghese M. Revival of the radial artery for coronary artery
bypass grafting. Ann Thorac Surg 1992, 54:652–60.

65. Calafiore AM, Teodori G, DiGiammarco G, D’Annunzio E, Angelini R, Vitolla G, et

al. Coronary revascularization with the radial artery: new interest for an old
conduit. J Card Surg 1995;10:140-6.

47
66. Bailey CP, Hirose T, Aventura A, Yamamoto N, Brancato R, Vera C, et al.
Revascularization of the ischemic posterior myocardium. Dis Chest 1967;52:273-
85.

67. Erentürk S, Bakır İ, Mert M, The use of gastroepiploic artery in coronary bypass
operations. Türkiye Göğüs Kalp Damar Cerrahisi Dergisi 2000;8:501-4.

68. Berdat PA, Müller K, Schmidli J, Kipfer B, Eckstein F, Immer FF, et al. Totally
arterial off-pump vs. on-pump coronary revascularization: comparison of early
outcome. Interact Cardiovasc Thorac Surg 2004;3:176-81.

69. Sönmez B, Arbatlı H, Demirsoy E, Yağan N, Yılmaz O, Arpaz M. Koroner arter

hastalığının cerrahi tedavisi. Duran E (Editör). Kalp ve Damar Cerrahisi. Birinci
baskı. İstanbul: Çapa Tıp Kitabevi; 2004. s.1355-93.

70. Suma H, Isomura T, Hori T, Sato T. Late angiographic result of using the right
gastroepiploic artery as a graft. J Thorac Cardiovasc Surg 2000; 123:496-8.

71. Joseph G, Motwani MD, Topol EJ. Aortocoronary Saphenous Vein Graft Disease.
Circulation 1998;97:916-31.

72. He GW, Yang CQ. Comparison among arteriyal grafts and coronary artery. An
attempt at functional classification. J Thorac Cardiovasc Surg 1995;707-15.

73. Yavuz T, Yeşildağ A, Öcal A. Modified versus traditional incision for long
saphenous vein harvesting and compared effect on leg swelling and venous
function. Turkish J Thorac Cardiovasc Surg 2003;11;117-21.

74. Sasaguri S, Hosoda Y, Tahara M, Tagazava K, Watanabe T, Satoh T, et al.

Immunocytochemical investigations of accluded saphenous vein grafts. Nippon
Kyobu Geka Gakkai 1993;41:42-6.

75. Duran E, Doğan N, Karagöz H, Kocailik A, Süngün M. Koroner bypass

cerrahisinde tümüyle arteryel revaskülarizasyon: bilateral mammaria interna ve
sağ gastroepiploik arterin birlikte kullanılması. Türk Göğüs Kalp Damar Cerrahisi
Dergisi 1991;1:56-8.

48
76. Karabulut H, Karabulut O, Arbak S, et al. Koroner bypass cerrahisinde kullanılan
safen veninin hazırlanmasında endotel hasarı: Işık ve elektron mikroskopik
inceleme. Türk Kardiyoloji Derneği Arş. 1998;26:416-2.

77. Us MH, Pekediz A, Inan K, Cagli K, Duran E, Ozturk OY, et al. Safen Ven Grefti
Hazırlanmasında Endotelin Nitroprussid ile Korunması. Turkish J Cardiothorac
Surg 2001;9:105-8

78. Yavuz T, Kutsal A. Safen Ven Hastalıkları. Ana Kard Dern 2002;2:50-4.

79. Winjberg DS, Boeve WJ, Ebels T, VanGelder IC, Vandentoren EW, Lie KI, et al.
Patency of arm vein grefts used in aorto-coronary bypass surgery. Eur J
Cardiothorac Surg 1990;4:510-3.

80. Tuncel M, Ram VC. Hypertensive emergencies. Etiology and

management. American Journal of Cardiovascular Drugs 2003;3:21-31.

81. Hollander JE, Henry TD. Evaluation and management of the patient who has
cocaine-associated chest pain. Cardiology Clinics 2006;24:103-14.

82. Chan GM, Sharma R, Price D, Hoffman RS, Nelson LS. Phentolamine Therapy
for Cocaine-Association Acute Coronary Syndrome (CAACS). Journal of Medical
Toxicology 2006;2:108-11.

83. Bella AJ, Brock GB. Intracavernous pharmacotherapy for erectile dysfunction.
Endocrine 2004;23:149-55.

84. Rowbotham MC. Pharmacologic management of complex regional pain

syndrome. Clinical Journal of Pain 2006;22:425-9.

85. Dökmeci İ. İlaç etkileri ve etkileşimleri. Dökmeci İ (Editör). Farmakoloji temel

kavramlar. Birinci baskı. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri; 2000; s.107

86. Jones CJF, DeFily DV, Patterson JL, Chilian WM. Endothelium-dependent
relaxation competes with alpha 1- and alpha 2-adrenergic constriction in the
canine epicardial coronary microcirculation. Circulation 1993;87:1264-74.

49
87. Heusch G, Deussen A, Schipke J, Thämer V. Alpha 1- and alpha 2-adrenoceptor-
mediated vasoconstriction of large and small canine coronary arteries in vivo. J
Cardiovasc Pharmacol 1984;6:961:8.

88. Berbato E, Bartunek J, Aarnoudse W, Vanderheyden M, Staelens F, Wijns W, et

al. Alpha-adrenergic blockade and hyperaemic response in patients with
intermediate coronary stenoses. Eur Heart J 2004;25:2034-9.

89. Ahanchi SS, Varu VN, Tsihlis ND, Martinez J, Pearce CG, Kapadia MR, et al.
Heightened efficiency of nitric oxide-based therapies in type II diabetes mellitus
and metabolic syndrome. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2008; 295:2388–98.

90. Montero D, Walther G, Perez-Martin A, Vicente-Salar N, Roche E, Vinet A.

Vascular smooth muscle function in type 2 diabetes mellitus: a systematic review
and meta-analysis. Diabetologia 2013 Jul 18. DOI 10.1007/s00125-013-2974-1
[Epub ahead of print]

91. DeFily DV, Nishikawa Y, Chilian WM. Endothelin antagonists block α 1-adrioles.
Am J Physiol Heart Circ Physiol 1999;276:1028-34

92. Tiefenbacher CP, DeFily DV, Chilian WM. Requisite role cardiac myocytes in
coronary α1-adrenergic constriction. Circulation 1998,98:9-12.

93. Setty S, Sun W, Martinez R, Downey HF, Tune JD. α-adrenoceptor-mediated

coronary vasoconstriction is augmented during exercise in experimental diabetes
mellitus. J Appl Physiol 2004;97:431-8.

94. Setty S, Sun W, Martinez R, Downey HF, Tune JD. α-adrenoceptor-mediated

coronary vasoconstriction is augmented during exercise in experimental diabetes
mellitus. J Appl Physiol 2004;97:431-8.

95. Del Campo C. Pedicled or skeletonized? A review of the internal thoracic

artery graft. Tex Heart Inst J 2003;30:170-5.

96. Kiemeneij F, Vajifdar BU, Eccleshall SC, Laarman GJ, Siagboom T, van der
Wieken R. Evaluation of a spasmolytic cocktail to prevent tadial artery spasm
during coronary procedures. Catheter Cardiovasc Interv 2003;58:281-4.

50
97. He GW, Yang CQ. Characteristics of adrenoceptors in the human radial
artery:clinical implications. J Thorac Cardiovasc Surg 1998;115:1136-1141.

98. Dipp MA, Nye PCG, Taggart DP. Phenoxybenzamine is more effective and less
harmful than papaverine in the prevention of radial artery vasospasm. Eur J
Cardiothorac Surg 2001;19:482-6.

99. Zou L, Chen X, Chen W, Li L, Huang F, Xiang F, et al. Comparative study on the
histomorphology and molecular biology of radial artery conduits in patients with
diabetes mellitus who underwent coronary bypass surgery. Diab Vasc Dis Res
2013;10:208-15.

100. Singh SK, Desai ND, Petroff SD, Deb S, Cohen EA, Radhakrishnan S, et al.
The impact of diabetic status on coronary artery bypass graft patency: insights
from the radial artery patencystudy. Circulation 2008;118:222-5.

101. Thatte HS, Khuri SF. The coronary artery bypass conduit: I. Intraoperative
endothelial ınjury and itsiımplication on graft patency. Ann Thorac Surg,
2001;72:2245-52.

102. Golbasi I, Tasatargil A, Aksoy NH, Sadan G, Karasu E, Turkay C, et al.

A functional and histopathological comparison of proximal and distal saphenous ve
in contractility andmorphology. Tex Heart Inst J 2005;32:287-93.

103. Roubos N, Rosenfeldt FL, Richards SM, Conyers DA, Davis BB.
Improved preservation of saphenous vein grafts by the use of glyceryl trinitrate-
verapamil solution during harvesting. Circulation 1995;92:31-6.

51