Câu 16.
Trình bày đặc điểm hấp thu thuốc tại Câu 17 : Đặc điểm hấp thu thuốc tại dạ dày,
khoang miệng, vận dụng vào báo chế và
hướng dẫn sử dụng thuốc tại khoang miệng?
1. Đặc điểm cấu tạo của khoang miệng:
a. Niêm mạc miệng:
- Có vai trò bảo vệ mặt ngoài chống lại các áp
lực và lực ma sát khi nhai, có tính dai và bền,
nhạy cảm với đau, nhiệt, mùi vị.
- Về cấu tạo thì có nhiều loại khác nhau: Phần
dày, keratin hóa (ở vòm họng, má, lưỡi). Chỗ
mỏng hơn, ít keratin hóa hơn (ở lợi, dưới lưỡi).
b. Tuần hoàn: Có hệ tuần hoàn phong phú, đi qua
tĩnh mạch cổ về tim.
c. Nước bọt: Tiết khoảng 1 lít/ngày có tác dụng
bảo vệ niêm mạc, thanh thải vật lạ, điều tiết nhu
cầu nước. Thành phần chứa nước, dịch nhầy,
protein, muối, các men (amylase, ptyalin,
lysozyn, esterase)
2. Hấp thu thuốc:
- Ưu điểm: hấp thu nhanh, đi thẳng vào tim, tránh
được các tác động phía dưới của đường tiêu hóa,
từ đó nâng cao được sinh khả dụng cho một số
nhóm thuốc.
- Nhược điểm là bề mặt hấp thu nhỏ, niêm mạc ít
thấm, có thời gian lưu thuốc ngắn, hạn chế đối
với những thuốc có mùi vị riêng biệt, phản xạ tiết
nước bọt dẫn đến rất khó giữ thuốc lại tại khoang
miệng, gây cản trở trong quá trình sinh hoạt.
- Cơ chế hấp thu: Dược chất muốn được hấp thu
phải hòa tan trong nước bọt. Dược chất thân
nước được hấp thu chủ yếu ở dạng khuếch tán
thụ động. Vận chuyển tích cực sẽ xảy ra với một
số dược chất (glutamic, lysin, vit C, B1,
nicotinic…). Vì vậy dược chất muốn được hấp
thu thì dạng thuốc hoặc bào chế làm sao phải
được lưu tại khoang miệng.
- Về dược chất và dạng thuốc tăng sinh khả dụng
khi dùng tại khoang miệng:
+ Thuốc tim mạch: tác dụng nhanh, tránh được
dịch vị (nitroglycerin, isosorbid…), viên đặt dưới
lưỡi, phun mù dưới lưỡi, gel, những dạng này có
sinh khả dụng gần với thuốc tiêm;
+ Hormon: là thuốc không bền trong dịch vị
(testosteron, methyl testosteron…) thường được
bào chế dạng viên ngậm (viên giải phóng kéo dài
có thời gian rã 4h, tá dược kéo dài), viên đặt dưới
lưỡi (yêu cầu là viên mỏng, rã nhanh, sử dụng
những tá dược tan được…);
+ Thuốc giảm đau: là những thuốc chuyển hóa
nhiều qua gan (như morphin có SKD đường uống
= 15-30% thuốc tiêm), pethidin (được bào chế
dạng path kết dính niêm mạc), viên nhai (aspirin,
para,…)
+ Các antacid: Bào chế dạng viên nhai có tác
dụng kéo dài hơn hỗn dịch.
+ Các dược chất có tác dụng tại chỗ: Như kháng
sinh, chống nấm… mục đích để điều trị viêm
nhiễm (như viêm lợi, răng, họng), bào chế các
dạng viên ngậm (strepson…), viên kết dính, dung
dịch súc miệng, rà miệng…
+ Khắc phục hạn chế khi bào chế thuốc sử dụng
tại khoang miệng: Như mùi vị khố chịu thì khắc
phục bằng cách sử dụng các tiền chất, dùng dẫn
chất ít tan hoặc sử dụng các chất điều hương vị,
bao, hoặc sử dụng vi nang; Khắc phục tiết nước
bọt bằng cách sửa dụng các tá dược tan được,
tránh kích thích tiết nước bọt; Sử dụng viên kết
dính niêm mạc để hạn chế việc cản trở sinh hoạt.
Câu 18. Đặc điểm hấp thu thuốc tại ruột non
vận dụng trong bào chế và hướng dẫn sử dụng
thuốc
a. Về chức năng và đặc điểm sinh lý:
- Dạ dày có chức năng chứa đựng và nghiền thức
ăn. Có bề mặt niêm mạc dày, tác dụng bảo vệ, co
bóp nghiền thức ăn, tiết ra các dịch tiêu hóa. Có
hệ tĩnh mạch ở hai bên bờ cong, thuốc được hấp
thu tại dạ dày sẽ được chuyển hóa qua gan.
- Trong dạ dày có các tuyến tiết tiết ra các dịch
tiêu hóa như HCl, Na bica, các dịch nhầy.
+ Các tế bào viền ở niêm mạc thân và hang vị sẽ
tiết HCl, có chức năng tiêu hóa thức ăn và tiêu
diệt vi khuẩn. Tuyến tiết này có đặc điểm sinh lý
là tiết theo nhịp ngày đên, cao nhất là vào lúc nửa
đên, thấp nhấp vào giữa trứ, vì vậy khi dùng
thuốc ức chế tiết HCl thì nên dùng theo nhịp.
+ Tế bào niêm mạc hang môn vị tiết ra Na bica.
+ Tế bào thượng bị niêm mạc tiết ra các dịch
nhày để bảo vệ niêm mạc. Chính vì vậy dịch
nhày sẽ làm ảnh hưởng đến việc hấp thu thuốc và
có thể tạo phức với một số dược chất.
Ngoài ra trong dạ dày còn có các men như:
pepsin, cathepsin (men này sẽ phân hủy một số
dược chất loại protein như insulin, oxytocin…),
các inon vô cơ (Na+, K+, Ca++ …chúng trao đổi
và tạo phức với một số dược chất như tetracyclin,
phenytoin…), ngoài ra còn có muối mật.
b. Về hấp thu: Việc hấp thu ở dạ dày chủ yếu là
kiểu khuếch tán thụ động, chỉ cho nước, muối,
ion vô cơ đi qua, bên cạnh đó hấp thu dược chất
có tính acid yếu dưới dạng không ion hóa.
c. Các yếu tố có thể ảnh hưởng đến sinh khả
dụng thuốc hấp thu tại dạ dày:
- Yếu tố tại dạ dày: như pH dạ dày, men, dịch
nhày, muối mật, ion…
- Thời gian lưu: Thời gian lưu thuốc tại dạ này
rất thất thường, giao động từ 10 phút đến 8h.
Ngoài ra còn bị ảnh hưởng bởi thức ăn (bản chất,
thể chất, lượng thức ăn), tư thế người bệnh (làm
cho thuốc được lưu tại dạ dày ngăn hay dài).
- Yếu tố về dạng thuốc: Dạng lỏng hoặc rắn.
Phần lớn các thuốc giải phóng tại dạ dày, thời
gian giải phóng kéo dài theo thứ tự từ lỏng (dung
dịch, elixir, potio, siro, nhũ tương, hỗn dịch) tới
rắn (bột, nang, viên trần, viên bao…)
- Ngoài ra còn có viên dạng kéo dài, viên này
giải phóng dược chất ở ruột.
d. Biện pháp nâng cao sinh khả dụng:
- Hạn chế tác dụng của dịch vị: dùng kèm với
antacid, tạo micro pH, bao kháng dịch vị (với
viên né)
- Tăng cường tháo rỗng tại dạ dày như uống
nhiều nước, uống thuốc vào lúc hơi đói (nếu
không có phản ứng hay gây kích ứng), thay viên
bao băng pellet bao.
- Sử dụng các dạng thuốc giữ lại tại dạ dày như:
+ Hệ nổi: có tỷ trọng dạng thuốc nhỏ hơn tỷ
trọng của dịch vị. Thường dùng với các dược
chất tác dụng tại dạ dày, dược chất hấp thu tốt tại
đầu ruột non. Dùng các tá dược trương nở tạo gel
hoặc các tá dược sủi bọt (VD: Riboflavin có
SKD tăng tới 25%)
+ Hệ chìm: có tỷ trọng dạng thuốc cao hơn tỷ
trọng của dịch vị.
+ Sử dụng các dạng bào chế khác nhau như vi
cầu từ tính (cinarizin, paracetamol, B2,…), dạng
nhựa trao đổi ion (dạng này có khả năng kết dính
sinh học và lưu lại dạ dày từ 5-6h).
a/ Đặc điểm sinh lí: là cơ quan hấp thu chủ yếu
- BMTX lớn, trực tiếp hấp thu là hệ nhung mao
và vi nhung mao
- Niêm mạc mỏng
- Nhu động mạnh
- Tuần hoàn phong phú với lưu lượng máu qua
ruột lớn, lưu lượng tăng sau ăn; vào tĩnh mạch
cửa, CHQG
+ Có nhiều nguồn dịch tiết khác nhau:
- Dịch ruột: đầu hỗng tràng chứa Nabica, pH 7,5-
8,0; đẳng trương với dịch ngoại bảo; nhiều
enzym (enterokinase: trypsin).
- Dịch tụy: 20cm, lượng tiết khoảng 0,5-1l/ngày:
amilase, lipase, trypsin, chymotrysin…
- Dịch mật: 600ml/ngày, chứa muối mật,
phospholipid, bilirubin,...tiêu hóa lipid (chu kỳ
gan ruột) nhằm nhũ hóa chất béo tăng hấp thu
chất béo và các vitamin tan trong dầu. Tăng tính
thấm DC sơ nước, tăng hòa tan một số dược chất
ít tan.
- Thời gian lưu thuốc tại ruột non: 9-10h
b/ Biện pháp tăng SKD
*Tăng cường hấp thu đầu ruột non
+ Cơ chế: - Phần đầu là KTTĐ, về cuối là VCTC
- Phần đầu là acid yếu, phần cuối
là base yếu CHQG, chu kỳ gan – ruột;
- Các vùng khác nhau, hấp thu
khác nhau (pH, thời gian lưu, men,...)
+ Giải pháp tăng cường hấp thu tại ruột non
- Không dùng dạng lỏng : thuốc đi qua tá tràng
rất nhanh nên có thể không được hấp thu tối đa.
- Hạn chế viên bao tan ở ruột vì thời gian qua
ngắn, vỏ bao chưa kịp tan rã và giải phóng dược
chất
- Dùng viên nổi
- Uống nước ít
- Uống khi có thức ăn (nếu không có tương kỵ
thuốc – thức ăn) để thuốc đi qua tá trang đều đặn
hơn.
* Đảm bảo GP cho dạng bao tan ở ruột
+ Vỏ bao phân ly theo bậc thang pH
- Eud R,S: kháng dịch vị (2h, GP <10%), phâm li
ở pH 4,5-6,5: GPDC đầu ruột non (1h): GP ổn
định
+ Vỏ bao ăn mòn nhờ enzym (esterase): CAP,
HPMCP,...(thiểu năng men)
- Cần đảm bảo tháo rỗng nhanh khỏi dạ dày
* Đảm bảo GP cho dạng GPKD
- Dạng GPKD dạng cốt hoặc màng bao:
- Loại TDKD 12h: GPKD 6-8h
- Loại TDKD 24h: 12-16h
như vậy sẽ GPDC ở phía cuối Đ.T.hóa
- Thuốc cần được tháo rỗng nhanh khỏi dạ dày,
có thể uống khi có thức ăn để hạn chế tốc độ di
chuyển
Câu 19: Trình bày đặc điểm hấp thu thuốc tại
đại tràng, vận dụng trong bào chế và hướng
dẫn sử dụng thuốc.
1. Đặc điểm hấp thu:
* Rất khó đưa thuốc đến ĐT theo đường uống
do:
- Phần lớn DC đã bị hòa tan, hấp thu ở ruột non.
- Đt không phải là cơ quan hấp thu: Bề mặt hấp
thu nhỏ, niêm mạc không gấp nếp; Tuần hoàn ít;
môi trường đậm đặc nên thuốc khó khuếch tán và
không tiếp xúc được với màng.
- Tác động của hệ vi cơ.
* Tuy nhiên, dùng thuốc tại đại tràng cũng có ưu
điểm:
- Giảm được chuyển hóa qua gan (trừ TM trực
tràng trên): thuốc được hấp thu bằng hệ TM trực
tràng dưới và giữa, theo tĩnh mạch chủ về tim,
không qua gan.
- Điều trị tại chỗ bệnh đại tràng.
- Thích hợp cho người khó uống
thuốc:TE,NCT,..
- Có thể dựng được liều lớn, dễ dừng thuốc khi
cần.
- Thích hợp cho thuốc khó dùng đường uống:
mùi vị khó chịu, gây nôn, bị tác động của dịch vị,
men.
- Thời gian lưu dài (22-36h), nhiều Dc vẫn được
hấp thu nhờ KTTĐ hoặc chất mang: lignocain
(SKD tăng 100%), para, nifedipin, B12…
* Để đưa thuốc đến ĐT có thể dùng các giải pháp
sau:
- Dùng bậc thang pH: ĐT (pH 6-7): thường sử
dụng các tá dược bao Eudragit L,S trong bao
màng mỏng, Dextran bao khô tạo gel ăn mòn.
- GP theo nhịp: phải tính thời gian tiềm tàng
(Tlag) 4-10h trong ruột non.
+ Pulsincap: nang không rã, nút trương nở.
+ Bao khô, vỏ ăn mòn (sáp, gel, …)
- Lợi dụng men:
+ Bao bằng azo-polymer: azoreductase
+ Dùng viên GPKD chứa polysaccharide: DC
celluluse, gôm, pectin, thạch,...: glucoronidase,
galactosidase,...
+ Dùng Prodrug: sulphasalasin, dexa(ò-D-
glucoside)
- Dùng tại chỗ:
+ Viên kết dính đại tràng
+ Bơm thẩm thấu
- GP vật lý:
+ Chọn dẫn chất ít tan, ít hấp thu ở ruột non.
+ Chọn KTTP lớn để hạn chế hòa tan khi đi qua
ruột non.
* Khi sử dụng thuốc, cần lưu ý để thuốc được
hấp thu ở Đt:
- Với các viên bao đặc biệt, viên nang (pulsincap)
… cần uống thuốc ở dạng nguyên vẹn.
- Uống thuốc khi đường tiêu hóa ít thức ăn, rỗng.
- Uống với nhiều nước giúp đẩy nhanh thuốc
xuống ĐT.
- Với dạng thuốc đạn và các dạng thuốc đặt khác
như viên kết dính, thẩm thấu thì có thể thụt rửa
trực tràng hoặc nhúng thuốc vào nước (vơi thuốc
đạn) trước khi đặt, khi đặt ở khoảng giữa hoặc
dưới của trực tràng.
Câu 20. Trình bày ảnh hưởng của tá dược độn
đến SKD viên nén.
Trong thành phần công thức của viên
nén, tá dược độn chiếm một tỷ lệ lớn trong viên
so với DC, vì vậy nhóm tá dược này có ảnh
hưởng rất lớn tới quá trình giải phóng DC của
viên. Nhất là những viên nén có lượng tá dược
lớn hơn DC từ 5 lần trở lên, TD sẽ quyết định
đến tính chất cơ lý, cơ chế giải phóng DC của
viên.
- Nhóm tá dược độn tan trong nước giải phóng
DC theo cơ chế mài mòn, kéo dài thời gian rã,
gây tương kỵ với nhóm chức amin. Thường dùng
phối hợp với các tá dược dễ rã để điều tiết tốc độ
giải phóng DC như Avicel, tinh bột…
- Nhóm bột mịn vô cơ không tan trong nước như
calci phosphat, gôm… tạo cốt trơ, giải phóng DC
theo cơ chế khuếch tán, hay dùng cho viên
TDKD. Muốn cho viên giải phóng DC nhanh cần
phối hợp với tá dược tạo kênh khuếch tán như
Lactose.
- Nhóm tinh bột và cellulose vi tinh thể, giải
phóng DC nhanh theo cơ chế trương nở và vi
mao quản. Có khả năng cải thiện tính sơ nước
của DC. Để đảm bảo độ chắc của viên có thể
phối hợp cùng lactose hoặc bột đường.
- Nhóm TD độn có khả năng hút nước như Calci
carbonat, magnesi carbonat, magnesi oxyd… làm
cho viên rã trong dịch vị, có tính kiềm, hấp phụ
DC (magnesi oxyd hấp phụ izoniazid) hay tạo
phức không tan với một số DC (calci carbonat
tạo phức với tetracyclin); tương kỵ với DC dễ bị
OXH; làm giảm hoạt tính 1 số thuốc có nguồn
gốc enzym. Trơn chảy kém làm cho khối lượng
viên không đồng đều.
Để lựa chọn được TD độn thích hợp,
trong quá trình xây dựng công thức nên dùng thử
nghiệm hòa tan, kết hợp với phương pháp lão hóa
cấp tốc để đánh giá.
Câu 21: Ảnh hưởng của tá dược dính đến sinh
khả dụng viên nén:
- Phần lớn tá dược dính bản chất là các chất keo
thân nước, dễ hòa tan trong nước tạo nên dung
dịch có độ nhớt cao, có xu hướng kéo dài thời
gian rã và làm chậm sự hòa tan của dược chất. Ví
dụ như: gôm, methylcellulose, gelatin…
- Trong các tá dược dính thì PVP và hồ tinh bột ít
ảnh hưởng nhất đến độ hòa tan của dược chất.
Riêng với dược chất sơ nước, các tá dược này tạo
thành một màng thân nước quanh tiểu phân dược
chất làm cho dược chất trở thành thân nước, do
đó dễ hòa tan hơn. Ví dụ: với gelatin A làm cho
Phenobarbital hòa tan tốt.
- Trong phương pháp tạo hạt ướt, tá dược dính
lỏng đưa ẩm và nhiệt vào viên, ảnh hưởng không
tốt đến độ bền của dược chất. Với những dược
chất sơ ẩm và nhiệt nên dùng phương pháp tạo
hạt khô hoặc dùng tá dược dính lỏng khan nước
hay tạo hạt tầng sôi để rút ngắn thời gian tiếp xúc
với ẩm và nhiệt.
- Tá dược dính là yếu tố tạo hình chính của viên,
giúp cho viên đảm bảo được độ chắc trong quá
trình vận chuyển và bảo quản nhưng sẽ làm cho
viên khó rã. Do đó cần nghiên cứu cẩn thận tá
dược dính để xác định đúng tá dược cần dùng và
lượng vừa đủ trong công thức, tránh lạm dụng tá
dược dính. Để lựa chọn tá dược dính, người ta
khuyên nên tiến hành thực nghiệm bắt đầu từ tá
dược có độ dính thấp tới cao với tỉ lệ tăng dần
(mỗi mẻ làm khoảng 200 viên).
Câu 22: Trình bày ảnh hưởng của tá dược rã
đến SKD viên nén
Nhược điểm cơ bản nhất của viên nén
về mặt SKD là sau khi tạo hạt và dập viên, bề
mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa
tan bị thu nhỏ, ảnh hưởng rất lớn đến tốc độ giải
phóng, hòa tan của DC. Sau khi uống, muốn phát
huy tác dụng điều trị, viên phải được rã nhanh
trong đường tiêu hóa để giải phóng trở lại bề mặt
tiếp xúc ban đầu của DC với mức độ càng nhiều
càng tốt.
- Theo quan điểm SDH, rã là giai đoạn khởi đầu
cho quá trình SDH của viên nén sau khi uống,
như vậy là có sự mâu thuẫn yêu cầu về độ bền cơ
học và độ rã của viên. Trong quá trình bào chế và
sản xuất viên nén, nhà bào chế có nhiệm vụ phải
giải quyết hài hòa mâu thuẫn này.
- Tá dược rã làm cho viên rã nhanh và mịn, giải
phóng tối đa bề mặt tiếp xúc ban đầu của tiểu
phân dược chất với môi trường hoà tan, tạo điều 
kiện cho quá trình hấp thu dược chất về sau.
Trong SDH bào chế, hiện nay người ta rất quan
tâm đến động học của quá trình giải phóng của
dược chẩt trong cơ thể, trong đó tá dược rã đóng
vai trò quan trọng. Theo Wagner, quá trình giải
phóng dược chất của viên nén xảy ra theo hai giai
đoạn: rã lần 1 và rã lần 2.
* Các loại tá dược rã hay dùng: 
+ Tinh bột; Tinh bột biến tính
+ Avicel; Bột cellulose; Acid alginic
- Trong nhiều năm, thời gian rã của viên được
xem là tiêu chuẩn để đánh giá mức độ giải phóng
dược chất từ viên nén. Tuy nhiên, rã nhanh chưa
chắc đã hòa tan nhanh và có SKD cao.
- Theo quan điểm SDH, người ta nhấn mạnh về
cơ chế vi mao quản: các tá dược rã do có cấu trúc
xốp (tiêu biểu là tinh bột), sau khi dập viên sẽ để
lại hệ thống vi mao quản phân bố đồng đều trong
viên. Sau khi uống viên tiếp xúc với dịch tiêu
hóa, hệ thống mao quản có tác dụng kéo nước
vào lòng viên nhờ lực mao dẫn, mở đầu cho quá
trình trương nở, hòa tan các thành phần khác
trong viên, đồng thời tạo ra nhiệt hydrat hóa và
áp lực vi mao quản phá vỡ cấu trúc của viên.
- Việc rã của viên phụ thuộc vào bản chất của
DC, loại tá dược, lượng tá dược rã và cách phối
hợp tá dược rã.Với DC sơ nước, ít tan trong
nước, dùng tinh bột làm tá dược có khả năng cải
thiện rõ rệt tính thấm của DC, làm tăng tốc độ
hòa tan.
- Cách phối hợp tá dược rã ảnh hưởng đến sự
phân bố độ xốp trong viên. có thể chia tá dược rã
thành 2 phần: rã trong và rã ngoài. Rã ngoài giúp
cho viên rã thành hạt, còn rã trong thúc đẩy hạt rã
thành tiểu phân và giúp cho hệ vi mao quản phân
bố đều hơn trong viên. Nếu viên khó đảm bảo độ
chắc thì chủ yếu là rã ngoài, còn viên khó rã thì
nên rã trong nhiều hơn. Với viên khó rã có thể
phối hợp tỉ lệ một chất diện hoạt vào viên để tăng
khả năng kéo nước vào lòng viên.
Câu 23: Ảnh hưởng của tá dược trơn đến sinh
khả dụng của viên nén
* Trong viên nén, tá dược trơn có tác dụng:
+ Giảm lực ma sát, lực tĩnh điện của tiểu phân,
điều hòa sự chảy của hạt, đảm bảo đồng nhất
khối lượng cho viên nén.
+ Bản chất sơ nước, tạo thành màng bao ngoài
tiểu phân, làm giảm sự thấm nước, do đó làm
giảm tốc độ rã, tốc độ hòa tan dược chất trong
viên => tác động đến bước giải phóng, hòa tan
của quá trình sinh dược học=> tác dộng đến sinh
khả dụng của viên nén.Cụ thể:
- Tá dược trơn là các dẫn chất acid béo (như acid
stearic) thì nhiệt độ tan chảy của tá dược ảnh
hưởng nhất định đến độ hòa tan dược chất. Khi
dập viên lực ma sát chuyển thành nhiệt làm chảy
tá dược trơn, tá dược trơn càng dễ tan chảy thì
càng dễ tạo thành màng mỏng liên tục hạn chế sự
thấm dịch tiêu hóa vào viên => giảm sinh khả
dụng của viên.
Ứng dụng: dùng tá dược trơn như 1 yếu tố kiểm
soát quá trình giải phóng (viên ngậm, viên tác
dụng kéo dài..)
Do vậy nên chọn tá dược trơn như thế nào đó để
- Cho phép hạt trơn chảy tốt và phân phối lực nén
đồng nhât trong viên
- Không gây nên sự sơ nước quá lớn hạn chế sự
hòa tan của dược chất trong viên
Câu 24: Trình bày ảnh hưởng của TD bao đến
SKD viên nén
1. Bao bảo vệ
a. Bao đường: bao đường làm kéo dài thời gian
rã của viên
- Lớp sáp ở ngoài tuy sơ nước nhưng thường là
mỏng và hay bị nứt vỡ, cho nên nước vẫn dễ
thấm vào viên;
- Lớp nền là các bột hút nước (calci carbonat,
tinh bột) nên thấm nước nhanh, làm bong lớp vỏ
sáp ở ngoài;
- Lớp cách ly (nếu có) cũng bị thấm nước ngay
khi lớp nền bắt đầu rã.
b. Bao film (bao màng mỏng): màng bao mỏng
chủ yếu là các polyme thân nước nên cũng dễ
thấm nước.
VD: HPMC, PEG dễ tan trong nước; riêng các
chất bao cổ điển như shellac, bôm thì phải cẩn
thận hơn vì khả năng giải phóng dược chất tương
đối thất thường.
2. Bao tan ở ruột (bao kháng dịch vị)
- Bao tan ở ruột chủ yếu là bao màng mỏng. Vỏ
bao phải có khả năng kháng dịch vị trong một
khoảng thời gian nhất định và phải đảm bảo rã
một cách chắc chắn trong dịch ruột để giải phóng
dược chất.
- Viên thường lưu lại ở dạ dày từ 1-6 giờ (trung
bình 3 giờ). Do phải kháng dịch vị lâu như vậy
nên lớp bao tan ở ruột phải dày hơn lớp bao bảo
vệ, cho nên việc giải phóng dược chất phụ thuộc
nhiều vào thành phần lớp bao và kỹ thuật bao.
- Việc giải phóng dược chất của vỏ bao tan ở ruột
thường là không ổn định do:
+ Thời gian lưu ở dạ dày của viên thuốc không
cố định, tùy thuộc vào cá thể người bệnh như:
lượng thức ăn, loại thực phẩm, vị trí viên trong
dạ dày.
+ Sự rã của vỏ bao phụ thuộc: pH đường tiêu
hóa, hệ men, bản chất chất bao, thời gian viên đi
qua ruột.
- Theo nhiều tác giả thì lớp bao lý tưởng phải
kháng pH 3-5 và rã từ pH> 5,5. Có 2 nhóm tá
dược bao giải phóng dược chất theo 2 cơ chế
khác nhau: nhóm có cấu trúc este rã nhờ sự phân
hủy của men esterase (CAP, HPMCP. . .) và
nhóm phân ly theo bậc thang pH (acid metacrylic
trùng hợp).
Hiện nay kỹ thuật bao màng mỏng
đang được áp dụng rộng rãi trong việc kiểm soát
giải phóng dược chất, nhất là trong thuốc tác
dụng kéo dài. Việc bao màng kiểm soát giải
phóng lên các tiểu phân dược chất hoặc bao
pellet đã tạo ra nhiều chế phẩm có SKD cải tiến
được đưa vào áp dụng điều trị, góp phần đáng kể
nâng cao SKD của thuốc trên thị trường.
Câu 25: Trình bày ảnh hưởng của lực nén
đến SKD của viên nén
- 1954 Higuchi và nhóm nghiên cứu của ông ở
trường đại học Wisconsin đưa ra được thiết bị để
đo lực nén dập viên thì những nghiên cứu cơ bản
về viên nén mới được phát triển nhanh. Năm
1980 dược điển anh có 300 chuyên luận viên nén.
- Việc đo lực nén cho thấy lực nén có ảnh hưởng
trực tiếp đến khả năng rã, giải phóng dược chất
của viên. Với viên nén aspirin, Higuchi đã nhận
thấy khi lực nén tăng thì thời gian rã của của viên
kéo dài. Điều này được giải thích là khi lực nén
tăng thì tiểu phân xếp sít nhau, lực liên kết tiểu
phân tăng, bề mặt tiếp xúc liên kết tiểu phân
giảm. Trong viên không còn các vi mao quản nên
nước khó thấm vào lòng viên. Như vậy độ xốp
của viên là yếu tố quan trọng trong việc giải
phóng dược chất khỏi viên. Trong quá trình dập
viên cần phải nén với độ nhất định để viên còn
lại một độ xốp toàn phần của viên và sự phân bố
của hệ thống vi mao quản trong viên.
- Mỗi dược chất đều có 1 lực nén tối ưu mà ở đó
viên đủ cứng để đảm bảo độ bền cơ học nhưng
vẫn còn lại một độ xốp toàn phần tối ưu đủ để
kéo nước vào lòng viên làm cho viên rã ra một
cách nhanh chóng. Vượt quá lực nén tối ưu này,
viên chẳng những khó rã mà sẽ bị gãy vỡ do quá
nén. Chính sự biến dạng của tiểu phân dược chất
đã làm thay đổi độ tan và tốc độ tan của dược
chất trong đường tiêu hóa, ảnh hưởng không tốt
đến SKD của viên.
- Khi nghiên cứu sự phân phối lực trong viên
nén, người ta thấy lực nén trong viên phân phối
đều. Do ảnh hưởng của chày và thành cối, trong
viên có những vùng chịu nén lớn hơn các vùng
khác.
Câu 26. Trình bày ảnh hưởng của kỹ thuật tạo
hạt, dập viên đến sinh khả dụng viên nén?
Kỹ thuật tạo hạt, dập viên là các công
đoạn của quy trình sản xuất. Các thông số kỹ
thuật của quy trình này sẽ quyết định chất lượng
của viên nén. Để đảm bảo yêu cầu này, phải kiểm
soát chặt chẽ trong từng công đoạn. Cụ thể:
* Kỹ thuật tạo hạt:
- Công đoạn nghiền bột đơn: chú ý đến KTTP
dược chất đặc biệt đối với dược chất ít tan. Nếu
kết quả nghiên cứu tiền công thức cho thấy sự
liên quan giữa KTTP dược chất với tốc độ giải
phóng hòa tan của viên thì phải quy định và kiểm
soát mức độ nghiện mịn của dược chất để đảm
bảo SKD của viên.
- Công đoạn trộn bột kép: yêu cầu phải đảm bảo
sự đồng nhất của khối bột để đảm bảo đồng nhất
hàm lượng dược chất trong viên. Phương pháp,
thiết bị và thời gian trộn ảnh hưởng đến mức độ
đồng nhất của bột kép, do đó cần được quy định
rõ trong quy trình.
- Công đoạn tạo khối ẩm: trong phương pháp tạo
hạt ướt, tiêu chuẩn cơ bản nhất là sự đồng nhất
và mức độ vừa phải của khối ẩm. Trong đó lượng
tá dược sinh, nhiệt độ của tá dược dính ẩm khi
trộn, thiết bị và thời gian trộn là thông số kỹ
thuật cần kiểm soát.
- Công đoạn tạo hạt: ở công đoạn này có nhiều
thông số kỹ thuật ảnh hưởng đến chất lượng của
viên như:
+ Kích thước, hình dáng, độ trơn chảy của hạt.
+ Nhiệt độ, thời gian sấy và hàm ẩm của hạt.
* Kỹ thuật dập viên:
- Công đoạn trộn hạt khô: trước khi dập viên, hạt
được trộn với tá dược ra ngoài và tá dược trơn.
Thông số cần kiểm soát ở công đoạn này là thiết
bị và thời gian trộn.
- Công đoạn dập viên: trong công đoạn này, yêu
cầu quan trọng nhất là mức độ liên kết của viên
thể hiện qua các thông số như: lực gây vỡ viên,
độ mài mòn viên và thời gian rã của viên. Đồng
thời, biến thiên khối lượng và đường kính viên
cũng là những tiêu chí cần kiểm soát trong công
đoạn này.
Tóm lại, cần nghiên cứu để tối ưu hóa
các thông số kỹ thuật trong quy trình sản xuất
viên nén nhằm đảm bảo các tiêu chí kỹ thuật từ
đó đạt được yêu cầu về sinh khả dụng.
Câu 27: Phân tích quá trình sinh dược học
viên nén
Sinh dược học của một dạng thuốc trong cơ thể
gồm 3 giai đoạn:
Giải phóng – Hòa tan – Hấp thu
1. Giải phóng:
Sự giải phóng dược chất khỏi dạng thuốc phụ
thuộc vào tá dược, kỹ thuật bào chế, môi trường
giải phóng.
1.1. Tá dược
Tá dược độn
- Nhóm tá dược độn tan trong nước
(bột đường) giải phóng DC theo cơ chế mài mòn,
kéo dài thời gian rã, gây tương kỵ với nhóm chức
amin.
- Nhóm bột mịn vô cơ không tan
trong nước như calci phosphat, gôm… tạo cốt
trơ, giải phóng DC theo cơ chế khuếch tán, hay
dùng cho viên TDKD.
- Nhóm tinh bột và cellulose vi tinh
thể, giải phóng DC nhanh theo cơ chế trương nở
và vi mao quản. Có khả năng cải thiện tính sơ
nước của DC.
- Nhóm TD độn có khả năng hút nước
như Calci carbonat, magnesi carbonat, magnesi
oxyd… làm cho viên rã trong dịch vị, có tính
kiềm, hấp phụ DC (magnesi oxyd hấp phụ
izoniazid) hay tạo phức không tan với một số DC
(calci carbonat tạo phức với tetracyclin), tương
kỵ với DC dễ bị OXH, làm giảm hoạt tính 1 số
thuốc có nguồn gốc enzym. Trơn chảy kém làm
cho khối lượng viên không đồng đều.
Tá dược dính
+ Giúp các tiểu phân liên kết tạo hạt, giúp hạt
liên kết tạo viên
+ Tá dược dính có xu hướng làm viên chậm rã,
chậm hòa ta dược chất
+ Mức độ ảnh hưởng tùy theo bản chất và lượng
tá dược dính
Tá dược rã
+ Bề mặt tiếp xúc với MTHT của viên bị thu
nhỏ, muốc DC hòa tan, viên phải rã để trả lại bề
mặt ban đầu của DC. Các kiểu rã:
+ Rã hạt to: do dùng TD rã chưa hợp lý, xát hạt
không tốt, cách phối hợp TD rã, dập viên lực nén
không đều.
+ Rã hạt nhỏ: Khá thuận lợi cho quá trình hòa tan
+ Rã mịn (rã keo): rất thuận lợi cho sự hà tan
Cách rã của viên phụ thuộc vào bản chất của DC
và tá dược rã, lượng dùng và cách phối hợp tá
dược rã trong hay rã ngoài, tỷ lệ rã trong/rã
ngoài.
Tá dược trơn
+ Giảm lực ma sát, lực bề mặt, lực tĩnh điện của
tiểu phân, điều hòa sự chảy của hạt, đảm bảo
đồng nhất khối lượng cho viên nén.
+ Tạo thành màng bao ngoài tiểu phân , làm
giảm sự thấm nước, do đó làm giảm tốc độ rã của
viên và tốc độ hòa tan dược chất trong viên
- Tá dược trơn là các dẫn chất acid béo( như acid
stearic) thì nhiệt độ tan chảy của tá dược ảnh
hưởng nhất định đến độ hòa tan dược chất.
Tá dược bao
Bao bảo vệ: che dấu mùi vị, tăng ổn định DC
Bao đường ít làm ảnh hưởng đến thời gian rã
Bao film ít ảnh hưởng đến giải phóng dược chất
Bao tan ở ruột: bảo vệ DC – bảo vệ người dùng
thuốc. SKD của viên bao tan ở ruột thường ko ổn
định.
Bao kéo dài giải phóng: tạo ra thuốc tác dụng kéo
dài. Tốc độ GP DC được quyết định bởi chất tạo
màng, bề dày màng và cách kênh khuếch tán trên
màng.
1.2. Kỹ thuật bào chế
- Phương pháp dập viên
+ Xát hạt ướt: viên chắc, dễ đồng nhất KL, DC
phải bền với nhiệt, có thể có vấn đề về GP DC
+ Dập thẳng: GP, hòa tan DC nhanh
- Lực nén và độ xốp
+ Tăng lực nén, giảm độ xốp của viên, tăng thời
gian rã
+ Nén cao quá có thể gây biến dạng TP DC, thay
đổi khả năng giải phóng của DC.
1.3. Môi trường giải phóng
*Khoang miệng: Viên nén uống thời gian lưu tại
khoang miệng ngắn nên không xảy ra quá trình
giải phóng dược chất.
* Thực quản
Thời gian đi qua ngắn nên viên ko rã và giải
phóng tại đây
* Dạ dày: Do nhiều yếu tố tác động tiêu cực đến
SKD của viên nên dược chất ít được giải phóng ở
đây.
* Ruột non: Phần lớn thuốc được giải phóng ở
ruột non. Do niêm mạc có bề mặt tiếp xúc lớn,
luôn nhu động và lưu lượng tuần hoàn phong phú
2. Hòa tan
Muốn được hấp thu qua màng sinh học, dược
chất phải được hòa tan ở vùng hấp thu. Như vậy
sự hấp thu ở đây phụ thuộc vào 2 yếu tố: quá
trình giải phóng dược chất trước đó và đặc điểm
môi trường hòa tan. Những dược chất ít tan
thường có vấn đề hấp thu vì chính bước hòa tan
là bước hạn chế quá trình hấp thu.
3. Hấp thu
Tốc độ và mức độ hấp thu phụ thuộc vào quá
trình giải phóng và hòa tan dược chất đồng thời
phụ thuộc vào đặc tính hấp thu của dược chất,
vào đặc điểm của vùng hấp thu.
*Khoang miệng: Viên nén uống thời gian lưu tại
khoang miệng ngắn nên không xảy ra quá trình
hấp thu và hòa tan dược chất.
Thuốc hấp thu tại khoang miệng có nhiêu ưu
điểm:
- Môi trường hấp thu có acid nhẹ
- Niêm mạc dưới lưỡi có màng hấp thu mỏng
- Hấp thu thẳng đến tim không bị chuyển hóa qua
gan
* Thực quản
Thời gian đi qua ngắn nên viên ko rã và giải
phóng tại đây
* Dạ dày: Có nhiều yếu tố tác động tiêu cực đến
SKD của viên:
- Dịch vị là môi trường quá acid và men làm thay
đổi biển chất một số dược chất
- Thời gian lưu thuốc biến động nhiều tùy vào
chế dộ ăn, thời điểm uống, trạng thái vận động
của người bệnh.
* Ruột non: Là cơ quan hấp thu chính do niêm
mạc có bề mặt tiếp xúc lớn, luôn nhu động và lưu
lượng tuần hoàn phong phú. Tuy nhiên, thuốc
hấp thu tại đây bị tác động của men và bị chuyển
hóa qua gan lần đầu.
* Đại tràng
Ở đại tràng có nhiều loại vi cơ tiết ra các men
gây hủy thuốc nên việc đưa thuốc tác dụng tại
chỗ ở đây là khó khăn.
Câu 28. Các yếu tố ảnh hưởng tới sinh khả
dụng của nang cứng
SKD của nang thuốc phụ thuộc vào việc rã của
vỏ nang trong đường tiêu hóa. Do cấu tạo chủ
yếu là gelatin nên vỏ nang rã rất nhanh trong dịch
vị. Chỉ sau khi uống 1-5phút, vỏ gelatin cứng
hoặc mềm đều rã trong dạ dày, thường là thủng ở
2 đầu nang. PH dịch vị càng thấp, vỏ nang rã
càng nhanh. Nang bảo quản lâu, vỏ nang lão hóa
thời gian rã kéo dài hơn nang mới điều chế.
- Nang cứng chủ yếu chứa bột hoặc hạt do dó
SKD phụ thuộc KTTP DC nhất là các DC ít tan
trong nước. Giảm KTTP thường làm tăng tốc độ
hòa tan do tăng diện tích tiếp xúc giưa DC và
mooit trường hòa tan. Tuy nhiên nên nếu bột
được phân chia quá mịn thường có xu hướng kết
tụ lại làm cho khối bột khó thấm nước
- Các tá dược độn với khối lượng lớn có ảnh
hưởng đáng kể tới khả năng thấm của khối bột
trong môi trường hòa tan. Thường với dược chất
sơ nước các tá dược độn thân nước như tinh bột
biến tính, lactose,….có thể cải thiện tính thấm
của dược chất. ngược lại với các DC dễ tan, các
tá dược ít tan như calciphosphat có tác dụng điều
hòa sự hòa tan và hấp thu dược chất. Ví dụ :
Phenyltoin đóng nang với tá dược độn lactose có
thể đạt nồng độ trong huyết tương cao hơn 4-5
lần so với dùng tá dược độn calci phosphate.
Hoặc viên nang Acetaminophen bào chế với tá
dược độn dicalciphosphat kết hợp với tá dược rã
croscarmelose ở các tỷ lệ khác nhau, tốc độ giải
phóng DC hoàn toàn khác nhau.
Các tá dược trơn đưa vào công thức
để làm tăng khả năng trơn chảy của khối bột
cũng có khả năng thấm nước của khối bột vì đa
số các tá dược trơn đều sơ nước.
- Ngoài ra độ xốp của khối bột do sử dụng các
máy đóng nang có mức độ len chặt khối bột khác
nhau cũng ảnh hưởng tới SKD của nang thuốc.
Người ta khắc phục bằng cách đưa thêm vào
công thức các chất gây thấm, chất diện hoạt với
tỷ lệ 0.1-0.5%
- Với hạt hay viên nén đóng nang SKD phụ thuộc
vào TD rã, TD độn , TD dính dùng khi xát hạt
Câu 29: Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến
sinh khả dụng thuốc đạn?
1. Ảnh hưởng của yếu tố dược học
* Dược chất:
 Ảnh hưởng của độ tan
Khả năng hòa tan dược chất vào niêm dịch ảnh
hưởng trực tiếp đến tốc độ giải phóng và hấp thu
dược chất từ thuốc đạn. Theo phương trình
Noyes-Whitney biểu diễn tốc độ hấp thu: dC/dt=
KS. (Cs-C) thì sự hấp thu dược chất qua niêm
mạc tỷ lệ thuận với nồng độ dược chất.
- Xét theo 2 khía cạnh
Trong niêm dịch: dược chất tan trong nước thì dễ
hấp thu
Trong tá dược:
+ DC dễ tan/nước sẽ dễ tan trong tá
dược tạo gel và PEG, ít tan trong tá dược béo và
tá dược nhũ tương. Chọn tá dược tạo gel hoặc
PEG có khả năng làm tăng hấp thu
+ DC ít tan trong nước: sẽ dễ tan
trong tá dược béo.
 Ảnh hưởng của mức độ ion hóa
Sự hấp thu dược chất từ dạng thuốc đạn phụ
thuộc vào mức độ ion hóa của dược chất. Những
dược chất ở trạng thái ít phân ly vừa có khả năng
tan trong nước, vừa tan được trong lipid thì được
hấp thu nhanh qua niêm mạc trực tràng. Dược
chất có tính acid hoặc base mạnh phân ly hoàn
toàn thì được hấp thu ở mức độ thấp.
 Ảnh hưởng của kích thước tiểu
phân
Các dược chất ít tan trong nước, phân tán trong tá
dược dưới dạng hỗn dịch thì tốc độ và mức độ
hấp thu phụ thuộc vào kích thước của các tiểu
phân phân tán. Khi kích thước tiểu phân giảm
làm tăng diện tích tiếp xúc của dược chất với
niêm dịch do đó tăng SKD thuốc. Biện pháp tăng
SKD của thuốc đạn chứa dược chất ít tan là sử
dụng dược chất ở dạng siêu mịn.
* Tá dược
Sự giải phóng và hấp thu dược chất từ thuốc đạn
chỉ xảy ra khi viên thuốc được chảy lỏng hoặc
biến dạng hòan toàn do vậy tá dược có 1 vai trò
quan trọng với sự giải phóng và hấp thu dược
chất.
 Ảnh hưởng của tá dược tạo khuôn
- Tá dược béo giải phóng nhanh dược chất theo
cơ chế tan chảy. Nhiệt độ nóng chảy (Tc) của tá
dược béo ảnh hưởng nhiều đến giải phóng dược
chất. Việc lựa chọn tá dược béo cần dựa vào thực
tế sao cho thuốc đạn phải chảy lỏng trong trực
tràng. Nên lựa chọn các tá dược có nhiệt độ nóng
chảy từ 34-36 0C là thích hợp nhất vì nhiệt độ
trung bình của cơ thể là 37 0C.
- Tá dược kiểu nhũ tương: giải phóng DC theo cơ
chế nhũ hóa. Khi phối hợp dung dịch dược chất
vào tá dược thì các tá dược phải có khả năng hút
nước tạo thành cấu trúc kiểu nhũ tương.
- Tá dược PEG tăng độ tan và tạo hệ phân tán rắn
với nhiều dược chất ít tan trong nước, tăng SKD
cho nhiều DC, giải phóng DC nhanh, phát huy
tác dụng nhanh.
 Ảnh hưởng của chất diện hoạt
Theo Riegelman, chất diện hoạt làm tăng SKD
theo cơ chế sau:
- Tăng tính thấm DC sơ nước, ít tan: paraceta.,
diclofenac, theo. phenobarbital,...
- Tăng tính thấm niêm mạc
- Tăng khă năng nhũ hóa, thay đổi hệ số phân bố
D/N của dược chất
- Giảm sức căng bề mặt, pha loãng niêm dịch,
làm sạch lớp màng nhầy ở bề mặt hấp thu.
2. Ảnh hưởng của yếu tố sinh học
+ Con đường hấp thu DC từ thuốc đạn
-Từ tĩnh mạch trực tràng trên: vào tĩnh mạch cửa,
qua gan (SKD giảm)
- Từ tĩnh mạch trực tràng giữa và dưới: vào tuần
hoàn chung, tránh được chuyển hóa qua gan lần
đầu làm tăng SKD dược chất.
- Từ hệ lympho: vào tuần hoàn chung (hấp thu
không đáng kể)
+ Yếu tố ảnh hưởng
- Vị trí đặt thuốc: không đặt quá sâu để cố định
thuốc ở vùng trực tràng dưới
- Lớp chất nhầy: độ nhớt cao làm DC khó khuếch
tán tới niêm mạc làm giảm hấp thu thuốc.
- pH niêm dịch: niêm dịch trực tràng có pH=7,4
và không có khả năng đệm vì vậy dược chất giải
phóng từ thuốc đạn sẽ làm thay đổi pH của niêm
dịch.
- Ảnh hưởng của niêm dịch trực tràng: chỉ
khoảng 3 ml. Là dung môi chủ yếu, duy nhất để
hòa tan dược chất. Trong trường hợp cơ thể mất
nước làm giảm và chậm hấp thu dược chất từ
thuốc đạn. Trường hợp thụt rửa trực tràng hoặc
nhúng viên vào nước làm tăng nhanh sự giải
phóng DC, tăng SKD của thuốc.

Câu 30. Phân tích các yếu tố đã được vận

dụng để cải thiện SKD của viên nén sau.
Paracetamol 120 mg
Manitol 720 mg
Natri saccarin 6 mg
EC vđ

Dược chất Paracetamol

• Nhóm 4 trong BCS: Độ tan thấp, tính
thấm thấp
• Bột kết tinh trắng, không mùi. Hơi tan
trong nước, rất khó tan trong cloroform, ether, dễ
tan trong dung dịch kiềm, ethanol 96%, methylen
clorid.
• Dạng bột: trơn chảy và chịu nén kém,
xốp.
Manitol - TD độn
- Dễ tan trong nước, vị hơi ngọt, để lại
cảm giác dễ chịu trong miệng khi ngậm nên hay
dùng cho viên ngậm và viên nhai.
- Hút ẩm ít
- Manitol dạng tinh thể đều đặn có thể
dập thẳng
Natri saccarin: Dễ tan trong nước, tạo vị ngọt
Ethyl cellulose:
- TD dính lỏng
- Không tan trong nước, tan trong
dmhc, bền với ngoại môi.
- Khả năng kết dính mạnh, nên thường
dùng cho các dược chất ít chịu nén như
paracetamol
Viên nhai
- Manitol là TD độn thân nước giúp cải
thiện tính tan của Paracetamol
- Viên có thể được bào chế bằng
phương pháp dập thẳng với EC là TD dính