καλμαν μετάλλαξη

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ
ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ
ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ

«Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία»
ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ
ΑΝΙΧΝΕΥΣΗ ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΩΝ ΤΟΥ ΓΟΝΙΔΙΟΥ KAL1

ΣΕ ΠΑΙΔΙΑ ΜΕ ΑΓΕΝΕΣΙΑ ΤΟΥ ΝΕΦΡΟΥ
ΣΤΕΡΓΙΔΟΥ ΔΩΡΟΘΕΑ
ΓΑΛΛΗ-ΤΣΙΝΟΠΟΥΛΟΥ ΑΣΗΜΙΝΑ
ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ
ΙΟΥΝΙΟΣ 2012
«Ανίχνευση μεταλλάξεων του γονιδίου KAL1 σε παιδιά με αγενεσία του νεφρού»
ΕΠΙΒΛΕΠΟΥΣΑ: ΓΑΛΛΗ-ΤΣΙΝΟΠΟΥΛΟΥ ΑΣΗΜΙΝΑ

Επίκουρη Καθηγήτρια Παιδιατρικής-Παιδιατρικής Ενδοκρινολογίας,
Δ’ Παιδιατρική Κλινική Ιατρικής Σχολής Αριστοτέλειου Πανεπιστήμιου Θεσσαλονίκης.
ΜΕΛΟΣ ΤΡΙΜΕΛΟΥΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ: ΓΕΩΡΓΟΠΟΥΛΟΣ ΝΕΟΚΛΗΣ

Επίκουρος Καθηγητής Ενδοκρινολογίας Αναπαραγωγής της Μαιευτικής-Γυναικολογίας,
Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Πάτρας.
ΜΕΛΟΣ ΤΡΙΜΕΛΟΥΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ: ΤΡΑΜΜΑ ΔΕΣΠΟΙΝΑ

Λέκτορας Παιδιατρικής-Παιδιατρικής Νεφρολογίας, Δ’ Παιδιατρική Κλινική Αριστοτέλειου
Πανεπιστήμιου Θεσσαλονίκης.
Η παρούσα διπλωματική εργασία υποβάλλεται για την απόκτηση του

Μεταπτυχιακού Διπλώματος Ειδίκευσης στην «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία».
Η χρηματοδότησή της έγινε από από την Επιτροπή Ερευνών του Αριστοτέλειου
Πανεπιστήμιου Θεσσαλονίκης (τίτλος έργου: «Ερευνητικοί σκοποί του μεταπτυχιακού
μαθήματος Εφηβική Ιατρική», κωδικός έργου 83023).
2
ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ
Σελίδες
I Τίτλος 1
II Περιεχόμενα 3
III Συντομογραφίες 5
IV Ευχαριστίες 6
V Αφιέρωση 8
ΠΕΡΙΛΗΨΗ 9
SUMMARY 11
ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 13
1 Νεφρική αγενεσία 14
1.1 Οργανογένεση του νεφρού 14
1.2 Αγενεσία τοιυ νεφρού 16
1.3 Διάγνωση της αγενεσίας τοιυ νεφρού και συνυπάρχοντων ανωμαλιών 20
1.4 Επιπλοκές ετερόπλευρης νεφρικής αγενεσίας 23
1.5 Μοριακοί μηχανισμοί και επίδραση του περιβάλλοντος στην ετερόπλευρη 24

νεφρική αγενεσία
2 Σύνδρομο Kallmann 28
2.1 Υπογοναδοτροπικός υπογοναδισμός – Σύνδρομο Kallmann 28
2.2 Γονίδια τα οποία εμπλέκονται στην εμφάνιση του συνδρόμου Kallmann 28
2.3 Φαινότυποι ασθενών με σύνδρομο Kallmann 36
2.4 Αγενεσία του νεφρού και σύνδρομο Kallmann 38
3
ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 44
1 Ερευνητικό πρωτόκολλο 45
1.1 Σκοπός μελέτης 45
1.2 Περιγραφή έρευνας 45
1.3 Υλικό 45
1.4 Μέθοδοι 46
1.4.1 Εργαλεία 47
1.4.2 Δεοντολογία – Προσωπικά δεδομένα 48
1.4.3 Ανίχνευση μεταλλάξεων γονιδίου KAL1 48
2 Αποτελέσματα 51
2.1 Χαρακτηριστικά ασθενών 51
2.2 Μεταλλάξεις του γονιδίου KAL1 53
3 Συζήτηση 56
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 61
ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 73
1 Έντυπο γονικής συγκατάθεσης 73
2 Ερευνητικό πρωτόκολλο 74
4
ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ
1. ΟΠ= ουρητηρικός πόρος

2. ΜΜ= μετανεφρικό μεσέγχυμα
3. ΤΕ= τοιχωματικό επιθήλιο
4. ΟΚ= ουροφόρος κοιλότητα
5. ΒΜ= βασική μεμβράνη
6. EUROCAT=Ευρωπαϊκό Σύστημα Επιτήρησης Συγγενών Ανωμαλιών (European
Surveillance of Congenital Anomalies)
7. NAPRTCS= Παιδιατρική Εταιρεία Κλινικών Νεφρικών Μελετών Βορείου Αμερικής και
Συνεργαζόμενων Μελετών(North American Pediatric Renal Trials and Collaborative
Studies)
8. ΑΝΑ= αμφοτερόπλευρη νεφρική αγενεσία
9. ΕΝΑ= ετερόπλευρη νεφρική αγενεσία
10. ΚΟΥΠ=κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση
11. ΟΜΙΜ= Online Mendelian Inheritance in Man
12. ΧΝΑ= χρόνια νεφρική ανεπάρκεια
13. GFR=ρυθμός σπειραματικής διήθησης (glomerulal filtration rate)
14. CAKUT= συγγενείς ανωμαλίες του νεφρού και ουροποιητικού συστήματος (congenital
anomalies of the kidney and urinary tract)
15. ΑΕ= αυτοσωματικός επικρατούντας
16. FGF= αυξητικός παράγοντας ινοβλαστών (fibroblast growth factor)
17. HSPGs= πρωτεογλυκάνες θειϊκής ηπαράνης (heparin sulfate proteoglycans)
18. ΥΥ= υπογοναδοτροπικός υπογοναδισμός
19. ΙΥΥ= ιδιοπαθής υπογοναδοτροπικός υπογοναδισμός
20. GnRH=εκλυτική ορμόνη των γοναδοτροπινών (gonadotropin-releasing hormone)
21. ΑΥ=αυτοσωματικός υπολειπόμενος
22. ΕΚΣ=εξωκυττάριο στρώμα
23. FGFR1= υποδοχέας 1 του αυξητικού παράγοντα των ινοβλαστών (fibroblast growth factor
receptor 1)
24. FGF8= αυξητικός παράγοντας ινοβλαστών 8 (fibroblast growth factor 8)
25. PROKR2= υποδοχέας 2 της προκινετίνης (prokineticin receptor 2)
26. ΚΝΣ= κεντρικό νευρικό σύστημα
RT-PCR= ανάστροφη μεταγραφάση-αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (reverse
transcriptase polymerase chain reaction)
27. PCR= αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (polymerase chain reaction)
5
ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ
Στο σημείο αυτό θα ήθελα να εκφράσω τις ευχαριστίες και την ευγνωμοσύνη μου
στην Επίκουρη Καθηγήτρια Παιδιατρικής-Παιδιατρικής Ενδοκρινολογίας και
επιβλέπουσα της παρούσας διπλωματικής εργασίας, κυρία Γαλλή-Τσινοπούλου
Ασημίνα, με την υπομονή και την καθοδήγηση της οποίας κατάφερα να
μετασχηματίσω τις θεωρητικές γνώσεις των μεταπτυχιακών σπουδών μου, σε
πρωτότυπο ερευνητικό και συγγραφικό έργο. Κατά τη διάρκεια του τελευταίου έτους,
με την άριστη συνεργασία που είχα μαζί της ως επιστημονική συνεργάτης, αποκόμισα
επιπλέον σημαντικές γνώσεις και δεξιότητες στο συναρπαστικό τομέα της
Παιδοενδοκρινολογίας.
Στον Επίκουρο Καθηγητή Ενδοκρινολογίας της Αναπαραγωγής και μέλος της
τριμελούς επιτροπής, κύριο Γεωργόπουλο Νεοκλή, οφείλω ένα μεγάλο ευχαριστώ,
για την επίπονη μοριακή ανάλυση την οποία ανέλαβε να φέρει σε πέρας στο
εργαστήριό του στην Ιατρική Σχολή Πάτρας καθώς και για το ενδιαφέρον και τη
συνεχή ενθάρρυνσή του κατά τη συγγραφή της παρούσας διπλωματικής.
Επιπλέον θα ήθελα να ευχαριστήσω την Λέκτορα Παιδιατρικής-Παιδιατρικής
Νεφρολογίας και μέλος της τριμελούς επιτροπής, κυρία Τράμμα Δέσποινα, για την
προθυμία της στην ανεύρεση ασθενών από το Παιδονεφρολογικό ιατρείο της Δ’
Παιδιατρικής Κλινικής Α.Π.Θ. καθώς και για την καθοδήγησή της κατά τη συγγραφή
της παρούσας διπλωματικής.
Η διπλωματική εργασία διεξήχθει στη Δ’ Παιδιατρική Κλινική Α.Π.Θ., στην οποία
έγινα δεκτή ως επιστημονική συνεργάτιδα, υπό τη Διεύθυνση της Καθηγήτριας
Παιδιατρικής-Παιδιατρικής Πνευμονολογίας, κυρίας Εμποριάδου-Πετικοπούλου
Μαρίας, την οποία και ευχαριστώ για την άριστη συνεργασία και φιλοξενία στην
Κλινική.
Ευχαριστίες οφείλω επίσης στον τέως Αναπληρωτή Καθηγητή Παιδιατρικής-
Παιδιατρικής Νεφρολογίας, κύριο Λαφαζάνη Βασίλειο, για τη βοήθειά του στην
αναζήτηση ασθενών στα αρχεία της Δ’ Παιδιατρικής Κλινικής Α.Π.Θ.
Θα ήταν παράλειψη να μην ευχαριστήσω το προσωπικό του εργαστηρίου της
Ενδοκρινολογίας της Αναπαραγωγής, της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου
Πάτρας και τη Βιολόγο κυρία Κόϊκα Βασιλική, για το έργο τους κατά τη διάρκεια της
μοριακής ανάλυσης των δειγμάτων των ασθενών της παρούσας μελέτης.
6
Τις ιδιαίτερες ευχαριστίες μου θα ήθελα επίσης να εκφράσω προς την Παιδίατρο
και υποψήφια Διδάκτορα της Παιδιατρικής Γκίζα Στυλιανή, για την άριστη συνεργασία
μας στο Παιδοενδοκρινολογικό ιατρείο της Δ’ Παιδιατρικής Κλινικής Α.Π.Θ. καθώς και
για την ενθάρρυνση και τις χρήσιμες συμβουλές της κατά τη διάρκεια συγγραφής της
παρούσας διπλωματικής.
Προς τους μικρούς ασθενείς και τους γονείς τους οφείλω τις θερμές μου
ευχαριστίες για την εμπιστοσύνη και την προθυμία τους να συμμετέχουν στην
παρούσα μελέτη.
Τέλος θα ήθελα να τονίσω ότι χωρίς την υποστήριξη και την αγάπη της οικογένειάς
μου και ιδιαίτερα των γονιών μου, δεν θα ήταν δυνατό να προχωρήσω και να
ολοκληρώσω τις μεταπτυχιακές σπουδές μου. Το ευχαριστώ είναι η ελάχιστη
έκφραση ευγνωμοσύνης στα αγαπημένα μου πρόσωπα που με στήριξαν σε όλα τα
χρόνια της σταδιοδρομίας μου.
7
Στην ανηψιά μου,

που θα έρθει στον κόσμο
σε λίγες μέρες,
με την ευχή:
“Σα βγεις στον πηγαιμό για την Ιθάκη,

να εύχεσαι να ‘ναι μακρύς ο δρόμος,
γεμάτος περιπέτειες, γεμάτος γνώσεις.
Τους Λαιστρυγόνας και τους Κύκλωπας,
τον θυμωμένο Ποσειδώνα μη φοβάσαι,
τέτοια στον δρόμο σου ποτέ σου δεν θα βρεις,
αν μέν’ η σκέψις σου υψηλή, αν εκλεκτή
συγκίνησις το πνεύμα και το σώμα σου αγγίζει.
Τους Λαιστρυγόνας και τους Κύκλωπας,
τον άγριο Ποσειδώνα δεν θα συναντήσεις,
αν δεν τους κουβανείς μες στην ψυχή σου,
αν η ψυχή σου δεν τους στήνει εμπρός σου.
Να εύχεσαι να ‘ναι μακρύς ο δρόμος.

Πολλά τα καλοκαιρινά πρωιά να είναι
που με τι ευχαρίστησι, με τι χαρά
θα μπαίνεις σε λιμένας πρωτοειδωμένους·
να σταματήσεις σ’ εμπορεία Φοινικικά,
και τες καλές πραγμάτειες ν’ αποκτήσεις,
σεντέφια και κοράλλια, κεχριμπάρια κ’ έβενους,
και ηδονικά μυρωδικά κάθε λογής,
όσο μπορείς πιο άφθονα ηδονικά μυρωδικά·
σε πόλεις Aιγυπτιακές πολλές να πας,
να μάθεις και να μάθεις απ’ τους σπουδασμένους.”
( Από την « Ιθάκη» του Κωσταντίνου Καβάφη)
8
ΠΕΡΙΛΗΨΗ
Εισαγωγή: Η ετερόπλευρη νεφρική αγενεσία (ENA) είναι μία συχνή συγγενής

ανωμαλία με συχνότητα 1:500-1.000 γεννήσεις, η οποία είτε αποτελεί μεμονωμένο
εύρημα είτε εντάσσεται στα πλαίσια ενός συνδρόμου του οποίου μπορεί να αποτελεί
το πρώτο αναγνωρίσιμο σημείο. Το σύνδρομο Kallmann (ΣΚ) το οποίο
χαρακτηρίζεται από υπογοναδοτροπικό υπογοναδισμό και ανοσμία έχει βρεθεί ότι
σχετίζεται με την ΕΝΑ.
Σκοπός: Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι ο γονιδιακός έλεγχος για την
ανίχνευση μεταλλάξεων, του υπεύθυνου για τη φυλοσύνδετη μορφή του ΣΚ γονιδίου
KAL1, σε παιδιά με ΕΝΑ τα οποία δεν έχουν οικογενειακό ιστορικό ΣΚ, προκειμένου
να καθοριστεί για πρώτη φορά η συχνότητα των μεταλλάξεων του γονιδίου KAL1
στην ΕΝΑ.
Ασθενείς: Στη μελέτη συμπεριλήφθησαν 42 παιδιά μέχρι 15 ετών (ομάδα Α: 12
παιδιά και ομάδα Β: 30 παιδιά) στα οποία υπήρχε απεικονιστικά επιβεβαιωμένη
συγγενής ετερόπλευρη νεφρική αγενεσία.
Μέθοδοι: Πραγματοποιήθηκε λήψη ιατρικού ιστορικού, σχεδιασμός γενεαλογικού
δέντρου και φυσική εξέταση, με επικέντρωση στην ανίχνευση πιθανών σημείων του
ΣΚ στους ασθενείς και στις οικογένειές τους. Ακολούθησε ο μοριακός έλεγχος του
γονιδίου KAL1, με τον εκλεκτικό πολλαπλασιασμό του γονιδίου KAL1 με PCR και
κυκλική ταυτοποίηση (cycle sequencing), για τον προσδιορισμό της αλληλουχίας του.
Αποτελέσματα: Το 75% των ασθενών με ΕΝΑ ήταν άρρενα και 25% θήλεα. Στο
58% η διάγνωση της ΕΝΑ ήταν προγεννητική ενώ στο 42% αυτών αναφερόταν
κυστικά μορφώματα στη θέση της ΕΝΑ, τα οποία εξαφανίστηκαν μετά τη γέννηση.
Από τους 15 ασθενείς στους οποίους ολοκληρώθηκε μέχρι σήμερα ο γονιδιακός
έλεγχος, βρέθηκε μετάλλαξη του KAL1 σε έναν ασθενή 12 ετών, ο οποίος εμφάνιζε
συνοδό ανοσμία, συνκινησία των άνω άκρων και κρυψορχία.
Συμπεράσματα: Η ανεύρεση μεταλλάξεων του KAL1 γονιδίου σε παιδιά με ΕΝΑ
έχει διττή σημασία, αφενός επιβεβαιώνει την εμπλοκή της ανοσμίνης-1 (του προϊόντος
του γονιδίου KAL1) στην οργανογένεση του νεφρού και αφετέρου οδηγεί στην
πρώιμη διάγνωση του ΣΚ. Η μέση ηλικία διάγνωσης του ΣΚ είναι τα 25 έτη ενώ η
μέση ηλικία των ασθενών της παρούσας μελέτης είναι τα έξι έτη, με μοριακή διάγνωση
του ΣΚ σε έναν ασθενή 12 χρονών. Επομένως ο κλινικός έλεγχος για δείκτες του ΣΚ
όπως η ανοσμία και η κρυψορχία σε ασθενείς με ΕΝΑ, μπορεί να αποτελέσει ένα
εργαλείο διαλογής ασθενών οι οποίοι χρήζουν μοριακού ελέγχου για μεταλλάξεις του
γονιδίου KAL1. Λόγω του μικρού αριθμού ασθενών στους οποίους ολοκληρώθηκε ο
9
γονιδιακός έλεγχος, προτείνεται η ολοκλήρωσή του στο σύνολο των 42 ασθενών και η
επέκταση της μελέτης σε έλεγχο και άλλων γονιδίων του ΣΚ τα οποία εκφράζονται
κατά την οργανογένεση του νεφρού, σε συνδυασμό με μελέτη ανάλυσης σύνδεσης
στις οικογένειες των ασθενών για την ανίχνευση νέων υποψήφιων γονιδίων για τη
νόσο. Η αιτιολογική διάγνωση της ΕΝΑ οφείλει να προσφέρεται σε ασθενείς οι οποίοι
μπορούν να οφεληθούν από την πρώιμη διάγνωση του ΣΚ και την έγκαιρη
θεραπευτική εντιμετώπισή του.
Λέξεις κλειδιά: Σύνδρομο Kallmann, υπογοναδοτροπικός υπογοναδισμός,

ετερόπλευρη νεφρική αγενεσία, KAL1, ανοσμίνη-1, ανοσμία, μονός νεφρός.
10
SUMMARY
Introduction: Unilateral renal agenesis (URA) is a relatively common congenital

anomaly that occurs in 1:500-1.000 births and can be either isolated or part of a
syndrome, for which URA can be the first identifiable sign. Kallmann’s syndrome (KS)
which is characterized by hypogonadotropic hypogonadism and anosmia is known to
be correlated to URA.
Objective: The objective of this study is the mutation analysis of KAL1 gene, which
is responsible for the X-linked form of KS, in children with no family history of KS, in
order to determine for the first time, the incidence of KAL1 gene mutations in this
population.
Patients: Forty two children (group A: 12 children and group B: 30 children), up to
the age of 15, whith unilateral renal agenesis confirmed by imaging studies, where
enrolled in this study.
Methods: Medical history, pedigree drawing and physical examination where
perfomed, focalized to possible signs of KS to the patients and their families.
Molecular analysis of the KAL1 gene was then performed, by the use of elective PCR
amplification and cycle sequencing to determine the gene’s sequence.
Results: Seventy five per cent of the patients where male and 25% female. Fifty
eight per cent of the patients had a prenatal diagnosis of URA. Forty two per cent of
those patients have had cysts to the ipsilateral side of the renal agenesis, which then
disapperared after birth. Of the 15 patients to whom the molecular analysis has been
completed, one 12 year old patient has been found to carry KAL1 gene mutations.
The patient had also anosmia, bimanual synkinesis of the upper limbs and
cryptorchism.
Conclusions: The finding of KAL1 gene mutations in children with URA, has a
twofold meaning. On one side it confirms the involvement of anosmin-1 (the product
of KAL1 gene) in kidney organogenesis and on the other side it can lead to an early
diagnosis of KS. The diagnosis of KS is usually made at a mean age of 25 years,
while this study’s group mean age was 6 and the patient who has been diagnosed
with KS was 12 years old. Conclusively, thorough clinical investigation for KS signs
as anosmia and cryptorchism can feature a useful screening tool for determining
which URA patients should have a molecular analysis of KAL1 gene. Due to the
small number of patients to whom the molecular analysis has been completed, it is
suggested that the analysis should be completed for the rest of the 27/42 patients.
Moreover, other genes that are involved in KS which are also found to be expressed
11
during kidney organogenesis should be screened for mutations in URA patients, as

well as linkage analysis should be performed on the patient’s families for the
detection of new candidate genes. Aetiologic diagnosis should be offered to those
patients whom could be benefitted by the early diagnosis and therapeutic
interventions.
Key words: Kallmann syndrome, hypogonadotropic hypogonadism, unilateral renal

agenesis, KAL1, anosmin-1, anosmia, solitary kidney.
12
ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ
13
1.ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΓΕΝΕΣΙΑ
1.1 Οργανογένεση του νεφρού
Η οργανογένεση του νεφρού πραγματοποιείται μέσα από μιά σειρά
μορφολογικών και κυτταρικών μεταβολών, κάτω από την ενορχηστρωμένη δράση
πολλαπλών μοριακών ρυθμιστικών παραγόντων.
Ο αριθμός των νεφρώνων -λειτουργικών μονάδων των νεφρών- αντιστοιχεί κατά
μέσο όρο σε 900.000 με 1 εκατομμύριο ανά νεφρό, με το μέγιστο αριθμό τους να
παρατηρείται κατά την 36η εμβρυϊκή εβδομάδα, οπότε και ολοκληρώνεται η
νεφρογένεση στον άνθρωπο.(1)
Από μελέτες που έχουν πραγματοποιηθεί με τη χρήση στερεολογικών μεθόδων
για την καταμέτρηση νεφρώνων σε ιστολογικά δείγματα, προκύπτουν μεγάλες
διακυμάνσεις του συνολικού αριθμού των νεφρώνων στον άνθρωπο. Οι διακυμάνσεις
αυτές υπάρχουν από τη γέννηση και μάλιστα το εύρος τους είναι μεγαλύτερο σε
βρέφη από ότι σε ενήλικες. Επιπλέον, έχει τεκμηριωθεί η θετική συσχέτιση μεταξύ του
βάρους γέννησης και του αριθμού των νεφρώνων στα νεογνά, καθώς και η σταδιακή
μείωση του αριθμού τους με την πάροδο της ηλικίας.(1,2)
Στο ανθρώπινο έμβρυο κατά τη διάρκεια της ενδομήτριας ζωής, σχηματίζονται τρία
διαδοχικά ζεύγη νεφρικών συστημάτων τα οποία προέρχονται από το διάμεσο
μεσόδερμα του ραχιαίου τοιχώματός του. Τα ζεύγη αυτά είναι ο πρόνεφρος, ο
μεσόνεφρος και ο μετάνεφρος και η μορφολογία τους έχει περιγραφεί λεπτομερώς
τόσο σε ανθρώπινα έμβρυα όσο και σε πειραματόζωα.(3,4)
Ο πρόνεφρος εμφανίζεται την 22η ημέρα της εμβρυϊκής ζωής και αποτελείται από
μία ομάδα διατετμημένων νεφροτομίων μεταξύ του δεύτερου και έκτου σωμίτη. Τα
νεφροτόμια αυτά προέρχονται από το διάμεσο μεσόδερμα και είναι μη λειτουργικά.
Σημαντικό στοιχείο του πρόνεφρου είναι ο αθροιστικός πόρος ο οποίος μετά την
εξαφάνιση του πρόνεφρου (28η ημέρα) επιμηκύνεται ουραία και μετατρέπεται στο
μεσονεφρικό πόρο.(3,4)
Ο μεσόνεφρος εμφανίζεται την 24η ημέρα, κατά την υποστροφή του πρόνεφρου
και εμφανίζει τα πρώτα απεκκριτικά νεφρικά σωληνάρια τα οποία εκβάλλουν στον
επιμήκη μεσονεφρικό πόρο ή πόρο του Wolff. Ο μεσονεφρικός πόρος περιγράφηκε
πρώτη φορά από τον Wolff το 1759 και πορεύεται κατά μήκος του οπίσθιου έξω
χείλους του μεσόνεφρου. Το μεγαλύτερο ποσοστό των νεφρικών σωληναρίων του
μεσόνεφρου, εξαφανίζεται στο τέλος του δεύτερου μήνα της κύησης. Υπολείμματα
αυτών καθώς και ο πόρος του Wolff διατηρούνται στα άρρενα έμβρυα και
συνεισφέρουν στο σχηματισμό της επιδιδυμίδας, της σπερματοδόχου κύστης και του
σπερματικού πόρου.(3,4)
14
Ο μετάνεφρος ο οποίος αποτελεί τον πρόδρομο σχηματισμό του μόνιμου νεφρού,

εμφανίζεται την πέμπτη εβδομάδα της εμβρυϊκής ζωής. Αποτελείται αρχικά από δύο
είδη κυττάρων: τα επιθηλιακά κύτταρα του μεσονεφρικού ή ουρητηρικού πόρου (ΟΠ)
και τα μεσεγχυματικά κύτταρα του μετανεφρικού βλαστήματος (ΜΜ).(5)
Εικόνα 1: Mορφολογία του ουροποιογεννητικού συστήματος κατά την 5η εμβρυϊκή

εβδομάδα. Τροποποιημένη εικόνα από Cuckow και συνεργάτες 2001.(5)
Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ των δύο αυτών κυτταρικών πληθυσμών οδηγούν στη

διακλάδωση του ΟΠ και στον σχηματισμό του ουρητήρα, της νεφρικής πυέλου, των
καλύκων και των αθροιστικών σωληναρίων του νεφρού καθώς και στην επιθηλιακή
μετατροπή του ΜΜ για τη δημιουργία ώριμων νεφρώνων οι οποίοι φέρουν νεφρικά
σπειράματα, εγγύς και άπω εσπειραμένα σωληνάρια και την αγκύλη του Henle.(5)
(Εικόνα 1)
Καθώς τα άκρα του ΟΠ διακλαδίζονται, εισέρχονται σταδιακά στο ΜΜ το οποίο
και δημιουργεί ομάδες συσσωρευμένων κυττάρων με μορφή καλύπτρας πέριξ του
ΠΠ. Η καλύπτρα αυτή σταδιακά σχηματίζει κυστίδια με κεντρικό αυλό, τα οποία
ακολούθως επιμηκύνονται και λαμβάνουν την μορφή κόμματος (comma shaped) και
μετέπειτα την μορφή τελικού σίγμα (sigma shaped).(6)
Σε αυτό το στάδιο εμφανίζονται και τα ενδοθηλιακά κύτταρα από τα οποία θα
σχηματιστούν τα σπειραματικά τριχοειδή αγγεία. Η προέλευσή τους θεωρήθηκε
αρχικά πως ήταν εξωνεφρική, ωστόσο πρόσφατες μελέτες σε πειραματόζωα δείχνουν
ότι αγγειοβλάστες υπάρχουν στο ΜΜ και εισερχόμενοι στις αγγειακές σχισμές
σχηματίζουν τα σπειραματικά τριχοειδή.(7,8) (Εικόνα 2)
15
Εικόνα 2: Μικροφωτογραφία
αναπτυσσόμενου νεφρώνα σχήματος
σίγμα, σε νεφρό αρουραίου.Παχύ βέλος:
είσοδος αγγειοβλαστών στο νεφρώνα.
Λεπτά βέλη: σημεία έντονης μιτωτικής
δραστηριότητας. ΜΜ: μετανεφρικά
μεσεγχυματικά κύτταρα,ΤΕ: τοιχωματικό
επιθήλιο,ΟΚ:ουροφόρος κοιλότητα,
ΟΠ:ουρητηρικός πόρος. Τροποποιημένη
εικόνα από Abrahamson 2009.(7)
Τα ενδοθηλιακά κύτταρα των σπειραματικών τριχοειδών καλύπτονται από τη

βασική μεμβράνη (ΒΜ) η οποία περιβάλλεται εξωτερικά από επιθηλιακά κύτταρα, τα
ποδοκύτταρα. Ο σχηματισμός αυτός αποτελεί το φραγμό διήθησης του νεφρού.(7)
Μετά την 34η εβδομάδα οι νεφρώνες συνεχίζουν να διαφοροποιούνται αλλά δεν
δημιουργούνται νέοι για το υπόλοιπο της ζωής του ανθρώπου. Ο εμβρυϊκός νεφρός
ανέρχεται από την πύελο στην κοιλιακή χώρα μεταξύ της 6ης-9ης εβδομάδας και
αποκτά την μόνιμη αγγείωσή του από τους νεφρικούς κλάδους της αορτής. Μικρές
ποσότητες ούρων παράγονται από την 10η εμβρυϊκή εβδομάδα συνεισφέροντας στην
παραγωγή του αμνιακού υγρού.(5)
1.2 Αγενεσία του νεφρού

‘’Γιατί η μητέρα φύση μας έδωσε δύο νεφρούς’’; Αυτό το ερώτημα θέτει ο Jurg
Steiger στην κριτική ανάλυση μελετών σχετικών με την νεφρική λειτουργία ζώντων
δοτών νεφρού, και υποστηρίζει: ‘’διότι η νεφρική λειτουργία είναι ζωτικής σημασίας
και η φύση μας εφοδίασε με έναν εφεδρικό νεφρό για την περίπτωση νεφρικής νόσου
ή βλάβης του ενός νεφρού.’’(9)
Η συχνότητα των μείζονων συγγενών ανωμαλιών, οι οποίες επηρεάζουν τη
βιωσιμότητα και την ποιότητα ζωής των νεογνών, υπολογίζεται είτε από καταγραφές
σε βάσεις δεδομένων ειδικών συστημάτων επιτήρησης (παθητική επιτήρηση) είτε
από προοπτικές μελέτες κοόρτης (ενεργητική επιτήρηση) και έχει βρεθεί ανάλογα με
το είδος της επιτήρησης ότι είναι 4% και 8% αντίστοιχα.(10)
Το Ευρωπαϊκό Σύστημα Επιτήρησης Συγγενών Ανωμαλιών (European
Surveillance of Congenital Anomalies-EUROCAT) καταγράφει και αναλύει δεδομένα
21 ευρωπαϊκών κέντρων σχετικά με όλες τις γεννήσεις ζώντων και θνησιγενών
νεογνών ή τεχνητών διακοπών κύησης λόγω προγεννητικής διάγνωσης συγγενούς
ανωμαλίας. Στην καταγραφή που έγινε για τη δεκαετία 1999-2008 και αφορούσε σε
4,2 εκατομμύρια γεννήσεις, ο συνολικός επιπολασμός όλων των μη χρωμοσωμικών
16
συγγενών ανωμαλιών, υπολογίσθηκε σε 202 ανά 10.000 γεννήσεις. Μεταξύ αυτών οι

ανωμαλίες του ουροποιητικού έχουν επιπολασμό 31,69 ανά 10.000 γεννήσεις, με τη
δυσπλασία του νεφρού να εμφανίζει αυξητικές τάσεις.(11)
Σε μία προοπτική μελέτη κοόρτης η οποία πραγματοποιήθηκε στη Γερμανία για το
χρονικό διάστημα 1990-1998 συμπεριλήφθηκαν δεδομένα από 30.940 γεννήσεις
ζώντων νεογνών, αποβολών και τεχνητών διακοπών κύησης. Σε όλα τα νεογνά έγινε
κλινική εξέταση την πρώτη εβδομάδα της ζωής και υπερηχογράφημα νεφρών από
εξειδικευμένο προσωπικό, σε συνδυασμό με συλλογή δεδομένων της κύησης πριν
τον τοκετό, για την αποφυγή του σφάλματος ανάκλησης. Μείζονες συγγενείς
ανωμαλίες ανευρέθηκαν στο 6,9% των νεογνών και ελάσσονες στο 35,8%.
Υπερηχογράφημα νεφρών έγινε σε όλα τα ζώντα νεογνά και ήταν παθολογικό σε
ποσοστό 1,1%, ενώ στο σύνολο ζώντων και νεκρών νεογνών το ποσοστό ανωμαλιών
του ουροποιογεννητικού συστήματος ανέρχεται σε 1,6%.(10)
Οι συγγενείς ανωμαλίες του ουροποιητικού αποτελούν σημαντικές αιτίες
θνητότητας καθώς και χρόνιας νεφρικής νόσου στα παιδιά. Τα συχνότερα αίτια
νεφρικής νόσου τελικού σταδίου και ανάγκης μεταμόσχευσης νεφρού στα παιδιά είναι
η απλασία, η δυσπλασία και η υποπλασία του νεφρού. Η Παιδιατρική Εταιρεία
Κλινικών Νεφρικών Μελετών Βορείου Αμερικής (North American Pediatric Renal
Trials and Collaborative Studies-NAPRTCS) παρακολουθεί από το 1987, 8990
μεταμοσχευμένα παιδιά από τα οποία 15,9% είναι παιδιά με απλασία, δυσπλασία ή
υποπλασία των νεφρών.(12)
Ως νεφρική αγενεσία ορίζεται η πλήρης έλλειψη του νεφρού λόγω αποτυχίας στην
έναρξη της οργανογένεσής του, ενώ ως υποπλαστικός νεφρός αυτός ο οποίος
περιέχει λιγότερους νεφρώνες από το φυσιολογικό και διατηρεί κάποια απεκκριτική
λειτουργία. Οι κυστικοί δυσπλαστικοί νεφροί αποτελούνται από μικρές κύστεις και
έχουν κάποιου βαθμού λειτουργικότητα, σε αντίθεση με τους πολυκυστικούς
δυσπλαστικούς νεφρούς, οι οποίοι είναι σοβαρά αποδιοργανωμένοι και δεν είναι
λειτουργικοί.(13,14) (Εικόνα 3)
Η αμφοτερόπλευρη νεφρική αγενεσία (ΑΝΑ), περιγράφηκε λεπτομερώς το 1946 μετά
από μελέτες θνησιγενών νεογνών τις οποίες πραγματοποίησε η Potter και έκτοτε
αποτελεί το ομώνυμο σύνδρομο το οποίο συνοδεύεται από χαρακτηριστικό
προσωπείο, ολιγοϋδράμνιο και πνευμονική υποπλασία στα νεογνά. (15) Η συχνότητά
της είναι είναι 1:4.000 γεννήσεις και το 70% αφορά σε άρρενα νεογνά. Η πλειοψηφία
τους είναι θνησιγενή νεογνά ή νεογνά που καταλήγουν εντός 48 ωρών από τη
γέννηση, λόγω αναπνευστικής ανεπάρκειας.(16)
17
Εικόνα 3:
Διάγραμμα φυσιολογικής και
παθολογικής νεφρικής
οργανογένεσης.
Τροποποιημένη εικόνα από
Kerecuk και συνεργάτες
2008.(13)
Η συχνότητα της ετερόπλευρης νεφρικής αγενεσίας (ΕΝΑ) είναι δύσκολο να

καθοριστεί με ακρίβεια καθώς δεν διαγιγνώσκεται πάντα προγεννητικά ή κατά την
νεογνική ηλικία. Συχνά παραμένει ασυμπτωματική και διαγιγνώσκεται τυχαία κατά την
παιδική ή την ενήλικη ζωή. Εκτιμάται ότι ανέρχεται σε 1 ανά 500-1.000 γεννήσεις.(17)
Η ΕΝΑ μπορεί να αποτελεί μεμονωμένη, μή συνδρομική ανωμαλία ή σπανιότερα
να εμφανίζεται στα πλαίσια ενός συνδρόμου ή χρωμοσωμικής ανωμαλίας.(18) Τα
συχνότερα σύνδρομα και χρωμοσωμικές ανωμαλίες τα οποία συνοδεύονται από
νεφρική αγενεσία παρουσιάζονται στους Πίνακες 1 και 2.
Στις συνδρομικές μορφές της ΕΝΑ παρατηρούνται ανωμαλίες και σε άλλα όργανα
εκτός του νεφρού. Κάποιες φορές η αγενεσία ή δυσπλασία του νεφρού μπορεί να
αποτελεί το πρώτο αναγνωρίσιμο χαρακτηριστικό ενός συνδρόμου. Αρκετά γονίδια
έχουν αναγνωριστεί ως υπεύθυνα για αυτές τις διαταραχές.(16,18)
Πίνακας 1: Χρωμοσωμικές διαταραχές με συνοδές νεφρικές ανωμαλίες.
Χρωμοσωμική ανωμαλία-σύνδρομο Νεφρικός φαινότυπος Βλάβη

Σ. Patau Αγενεσία Τρισωμία 13
Σ. Miller-Dieker Αγενεσία 17p13απάλειψη
Σ. Edward Αγενεσία Τρισωμία 18, 18q απάλειψη
Σ. Down Αγενεσία Τρισωμία 21
Σ. Cateye Αγενεσία Τετρασωμία 22p
Σ. Turner Αγενεσία/Υποπλασία 22q11 απάλειψη
Καρδιοϋπερωιοπροσωπικό σύνδρομο Αγενεσία/Υπολασία 44Χ0
Τροποποιημένος πίνακας από Sanna-Cherchi και συνεργάτες 2007.(18)
18
Πίνακας 2: Γενετικά σύνδρομα τα οποία συνοδεύονται από αγενεσία του νεφρού.
Σύνδρομο Νεφρικός φαινότυπος Γονίδια ΟΜΙΜ*

Βραγχιο-ωτο-νεφρικό Αγενεσία/δυσπλασία EYA1,SIX1,SIX2 #113650
Di George Αγενεσία/δυσπλασία/ΚΟΥΠ† Del.22q11 #188400
HDR‡ Αγενεσία/δυσπλασία GATA3 #146255
Fraser Αγενεσία/δυσπλασία FRAS1, FREM2 #219000
Kallmann Αγενεσία/δυσπλασία KAL1, FGFR1 #308700,#147950
Nail-patella Αγενεσία/ανωμαλία σπειραμάτων LMX1B #161200
Rubinstein-Taybi Αγενεσία CREBBP #180849
Rokitansky Αγενεσία WΝΤ4 #277000
Pallister-Hall Αγενεσία/δυσπλασία GLI3 #146510
Ulnar-Mammary Αγενεσία TBX3 #181450
Αναιμία Fanconi Αγενεσία επιδιόρθωσης DNA #227650
* ΟΜΙΜ: Online Mendelian Inheritance in Man, † ΚΟΥΠ: κυστεοουρητηρική παλλινδρόμηση,
‡ HDR: υποθυρεοειδισμός, νευροαισθητήρια κώφωση, νεφρικές ανωμαλίες. Τροποποιημένος
πίνακας από Sanna-Cherchi και συνεργάτες 2007 και Woolf και συνεργάτες 2004.(18,19)
Οι μεταλλάξεις ή χρωμοσωμικές ανωμαλίες οι οποίες προκαλούν τις παραπάνω

διαταραχές, κληρονομούνται με τον αυτοσωματικό επικρατούντα ή υπολειπόμενο
χαρακτήρα ή παρουσιάζονται de novo. (13)
Στις μη συνδρομικές μορφές της ΕΝΑ η γενετική βάση της διαταραχής δεν είναι
τόσο ξεκάθαρη όσο στις συνδρομικές μορφές.(20) Ωστόσο παρουσιάζονται
περιπτώσεις κληρονομικής μεταβίβασης της διαταραχής και έχει υπολογισθεί ότι ο
σχετικός κίνδυνος εμφάνισης ΕΝΑ μεταξύ συγγενών πρώτου βαθμού είναι
αυξημένος.(18) Επιπλέον μελέτες σε οικογένειες νεογνών με ΑΝΑ αποκαλύπτουν
αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΑΝΑ αλλά και ΕΝΑ μεταξύ των μελών τους.(21)
Οι στρατηγικές οι οποίες ακολουθούνται προκειμένου να ανιχνευθούν νέα γονίδια
τα οποία είναι υπεύθυνα για την πρόκληση συγγενών ανωμαλιών του ουροποιητικού
είναι:
α) οι μελέτες ανίχνευσης του υποψήφιου γονιδίου (candidate gene studies) στις
οποίες απαιτείται ικανός αριθμός ασθενών για σύγκριση με ομάδα μαρτύρων ως προς
την ανεύρεση αλληλίων σχετικών με την υπό διερεύνηση νόσο.
β) οι μελέτες ανάλυσης σύνδεσης (linkage analysis) σε οικογένειες με τη χρήση
μικροδορυφορικού DNA.
γ) οι μελέτες συσχέτισης (Genome-wide association studies) βάση πολυμορφισμών
μονών νουκλεοτιδίων (single nucleotide polymorphisms-SNPs)
δ) και η αλληλούχιση DNA με αυτόματους αναλυτές για την ανίχνευση δομικών
αλλαγών των γονιδίων όπως η απαλειφή, ο διπλασιασμός και η μετάθεση.(18,22,23)
19
1.3 Διάγνωση της αγενεσίας του νεφρού και συνυπάρχοντων ανωμαλιών.

Η προγεννητική διάγνωση της νεφρικής αγενεσίας γίνεται με τη χρήση μη
επεμβατικών μεθόδων όπως το εμβρυϊκό υπερηχογράφημα, το οποίο αποτελεί το
κύριο εργαλείο διάγνωσης και παρακολούθησης των συγγενών νεφρικών ανωμαλιών
ακόμα και μετά τη γέννηση. Άλλες απεικονιστικές μέθοδοι οι οποίες συνεισφέρουν στη
διάγνωση μετά τη γέννηση είναι η ενδοφλέβια πυελογραφία, η ραδιοϊσοτοπική μελέτη,
η κυστεοουρηθρογραφία, η μαγνητική και αξονική τομογραφία. (24)
Οι νεφρικές ανωμαλίες οι οποίες ανιχνεύονται προγεννητικά αποτελούν το 20-30%
του συνόλου των συγγενών ανωμαλιών οι οποίες ανιχνεύονται κατά την εμβρυϊκή
ηλικία.(10) Το εμβρυϊκό υπερηχογράφημα αποτελεί μία ευρέως αποδεκτή μέθοδο
προγεννητικής ανίχνευσης συγγενών ανωμαλιών διότι πληρεί όλα τα κριτήρια των
προγραμμάτων ανίχνευσης και πρόληψης και χρησιμοποιείται για την απεικόνιση του
ουροποιητικού από τα μέσα μέχρι και το τέλος της κύησης. (25,26)
Στην πολυκεντρική μελέτη EUROSCAN αναλύθηκαν υπερηχογραφικά δεδομένα
709.030 εμβρύων, κατά τα έτη 1996-1998, με σκοπό να καθοριστεί το ποσοστό της
προγεννητικής ανίχνευσης νεφρικών ανωμαλιών. Μεταξύ αυτών, το υψηλότερο
ποσοστό ανίχνευσης (97%) αφορούσε στους αμφοτερόπλευρους πολυκυστικούς
δυσπλαστικούς νεφρούς, με 102 από τις 105 περιπτώσεις να έχουν διαγνωσθεί
προγεννητικά. Στην περίπτωση της ετερόπλευρης νεφρικής αγενεσίας ανιχνεύθηκαν
προγεννητικά 36/58 περιπτώσεις (ποσοστό ανίχνευσης 62%) με μέση ηλικία
ανίχνευσης τις 28,6 εβδομάδες κύησης, αποτελώντας την ανωμαλία η οποία
ανιχνεύεται πιο καθυστερημένα από όλες τις υπόλοιπες νεφρικές ανωμαλίες.(25)
Αντίστοιχη πολυκεντρική μελέτη κατά τα έτη 1990-1993, είναι η Eurofetus Study
στην οποία η συνολική ευαισθησία της ανίχνευσης συγγενών ανωμαλιών ήταν 56,2%
και το ποσοστό ανίχνευσης της νεφρικής αγενεσίας και δυσπλασίας 84,8% με μέσο
χρόνο ανίχνευσής τους την 23η εβδομάδα κύησης.(27)
Η σημασία της ανεύρεσης κενού νεφρικού βόθρου κατά τον προγεννητικό
υπερηχογραφικό έλεγχο αξιολογήθηκε από την αναδρομική μελέτη του Chow κατά το
χρονικό διάστημα 1989-2003. Αφορούσε σε 93 έμβρυα με προγεννητική διάγνωση
κενού νεφρικού βόθρου από τα οποία τα 62 επανεκτιμήθηκαν απεικονιστικά μέχρι και
7 έτη μετά τη γέννηση. Από τα αποτελέσματα της μελέτης προκύπτει ότι η αγενεσία
του νεφρού δεν είναι η μόνη παθολογική κατάσταση η οποία εμφανίζεται με τη μορφή
του κενού νεφρικού βόθρου. Στο 46% των ασθενών η τελική διάγνωση ήταν έκτοπος
νεφρός και στο 11% (σε 10/93 ασθενείς) διαπιστώθηκε ότι υπήρχε νεφρός στη
φυσιολογική του ανατομική θέση, ωστόσο ήταν δυσπλαστικός (σε επτά ασθενείς),
απόλυτα φυσιολογικός (σε 2 ασθενείς) και διηθημένος από όγκο (σε έναν ασθενή).
20
Συγγενής αγενεσία νεφρού πιστοποιήθηκε στο 47% των ασθενών (44 ασθενείς) με
προγεννητική διάγνωση κενού νεφρικού βόθρου. Επομένως η διάγνωση της νεφρικής
αγενεσίας κατά την παιδική ηλικία ή την ενήλικη ζωή, θέτει τον προβληματισμό για την
ύπαρξης αληθούς συγγενούς αγενεσίας ή της πλήρους υποστροφής ενός αρχικά
δυσπλαστικού νεφρού.(26)
Η προαναφερθήσα μελέτη επιβεβαιώνει τα ευρήματα των Hitchcock και
συνεργατών, ο οποίος αναφέρει ότι στο 22% των περιπτώσεων προγεννητικής
υπερηχογραφικής διάγνωσης των πολυκυστικών δυσπλαστικών νεφρών
παρατηρείται πλήρης υποστροφή τους πριν τη γέννηση και δημιουργία της
εντύπωσης συγγενούς νεφρικής αγενεσίας στους μεταγενέστερους απεικονιστικούς
ελέγχους. Οι ίδιοι συγγραφείς επισημαίνουν ότι κατά το εμβρυϊκό υπερηχογράφημα τα
επινεφρίδια λόγω του αρχικά μεγάλου μεγέθους τους μπορούν να εκληφθούν
εσφαλμένα ως νεφροί στη θέση μιας ΕΝΑ.(28)
Ένα επιλέον στοιχείο το οποίο ενισχύει κάποιες φορές την υπερηχογραφική
διάγνωση της ΕΝΑ, είναι η μορφολογία του ετερόπλευρου νεφρού, ο οποίος
εμφανίζεται αντισταθμιστικά υπερτροφικός ακόμα και πριν από τη γέννηση.
Σύμφωνα με τη μελέτη των Hill και συνεργατών η οποία δημοσιεύθηκε 2000, το
44.4% των εμβρύων τα οποία διαγνώστηκαν προγεννητικά με ΕΝΑ ή ετερόπλευρο
πολυκυστικό δυσπλαστικό νεφρό, παρουσίαζαν αύξηση του μήκους του άλλου
νεφρού τους (μήκος >95η εκατοστιαία θέση για την ηλικία κύησης).(29) Η μη ανεύρεση
στοιχείων υπερτροφίας του μονού νεφρού θεωρείται μή φυσιολογική και εγείρει
υποψίες δυσπλασίας ή βλάβης του.(14)
Μελέτες οι οποίες έλεγξαν αυτή την υπόθεση κατέληξαν ότι άτομα με ΕΝΑ
παρουσιάζουν σε υψηλό ποσοστό και άλλες ανωμαλίες του ουροποιητικού.
Συγκεκριμένα σε 57 μονόνεφρα παιδιά (εκ των οποίων τα 17 είχαν ΕΝΑ, τα 10 είχαν
ένα δυσπλαστικό νεφρό και τα 30 έναν πολυκυστικό δυσπλαστικό νεφρό),
πιστοποιήθηκε με απεικονιστικές μεθόδους η συνύπαρξη και άλλης διαταραχής του
ουροποιητικού, σε ποσοστό 40%. Ειδικότερα στα παιδιά με ΕΝΑ το ποσοστό
εμφάνισης μιας επιπλέον βλάβης του ουροποιητικού ανέρχεται σε 65% και αφορά σε
κυστεουρητηρική παλλινδρόμηση (41%), στένωση κυστεουρητηρικής συμβολής
(18%) και στένωση πυελοουρητηρικής συμβολής (6%).(30)
Τα παραπάνω ποσοστά διαφοροποιούνται σε άλλες μελέτες, όπως αυτή των
Krzemien και συνεργατών οι οποίοι αναφέρουν υπερτροφία του μονού νεφρού στο
90% των περιπτώσεων και συνύπαρξη και άλλης βλάβης του ουροποιητικού στο 33%
των ασθενών με ΕΝΑ.(31)
21
Τα ευρήματα αυτά βρίσκονται σε αντιστοιχία με την αναδρομική μελέτη των

Dursum και συνεργατών οι οποίοι υπολόγισαν ότι στο 37% των ασθενών με ΕΝΑ
συνυπάρχει επιπλέον ανωμαλία του ουροποιητικού.(32)
Η ΕΝΑ ωστόσο δεν συνδυάζεται μόνο με βλάβες του ουροποιητικού αλλά και με
συγγενείς ανωμαλίες άλλων οργάνων ή συστημάτων. Χαρακτηριστικές είναι οι
συνυπάρχουσες ανωμαλίες του γεννητικού συστήματος τόσο σε άρρενα όσο και σε
θήλεα άτομα με ΕΝΑ.
Πέρα από τις περιπτώσεις απλών αναφορών περιστατικών θηλέων με ανωμαλίες
των έσω γεννητικών οργάνων σε συνύπαρξη με ΕΝΑ, έχουν γίνει και μελέτες
ασθενών-ομάδας ελέγχου οι οποίες συγκρίνουν τις ανωμαλίες του γεννητικού
συστήματος σε θήλεα με ΕΝΑ και σε θήλεα χωρίς ΕΝΑ. Τέτοια μελέτη αποτελεί αυτή
των Acien και συνεργατών οι οποίοι συγκέντρωσαν 60 ασθενείς με ΕΝΑ και
συνυπάρχουσες ανωμαλίες του γεννητικού συστήματος (ομάδα ασθενών) και 216
ασθενείς χωρίς ΕΝΑ με ανωμαλίες του γεννητικού συστήματος (ομάδα ελέγχου). Όλες
οι ασθενείς ελέγχθηκαν με υπερηχογράφημα, ενδοφλέβια πυελογραφία,
υστεροσαλπιγγογραφία ή και αξονική ή μαγνητική τομογραφία για τον ακριβή
καθορισμό των ανωμαλιών. Από τα αποτελέσματα προέκυψε ότι οι ασθενείς με ΕΝΑ
είχαν αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης δίκερης (45% των ασθενών), δίδελφης
(16,7%) μονόκερης μήτρας (16,7%) και ενδομητρίωσης έναντι αυτών χωρίς ΕΝΑ.
Επιπλέον η ΕΝΑ ήταν παρούσα σε όλες τις ασθενείς με αγενεσία ή υποπλασία της
σύστοιχης ουρογεννητικής ταινίας και στις ασθενείς με τυφλό κόλπο, γεγονός που
αντανακλά τη στενή αλληλεπίδραση του μεσονεφρικού (ή πόρου του Wolff) με τον
παραμεσονεφρικό πόρο (ή πόρο του Muller) κατά την εμβρυογένεση του
ουροποιογεννητικού συστήματος.(33)
Αντίστοιχες παρατηρήσεις σε άρρενα άτομα με ΕΝΑ καταλήγουν στη συσχέτισή
της με απουσία του σύστοιχου όρχι, ανωμαλίες του σπερματικού πόρου και του
ορθοπρωκτικού σωλήνα.(34,35)
Άλλες ανωμαλίες οι οποίες έχουν συχετισθεί με την ΕΝΑ είναι όσες αφορούν στο
καρδιαγγειακό και γαστερεντερικό σύστημα. Οι Dursun και συνεργάτες αναφέρουν ότι
η επίπτωση ανωμαλιών πέραν αυτών του ουροποιητικού συστήματος, ανέρχεται στο
44% των μονόνεφρων ασθενών και ότι ανωμαλιές σε περισσότερα του ενός όργανα ή
συστήματα παρατηρούνται στο 18% αυτών των ασθενών. Πιο αναλυτικά, η
συχνότερα παρατηρούμενη ανωμαλία αφορούσε στο καρδιαγγειακό σύστημα ( στο
15% ασθενών), στο γαστερεντερικό στο 9%, στο αιμοποιητικό 6% και στο νευρικό
σύστημα στο 3% των ασθενών. Για τους παραπάνω λόγους συστείνεται λεπτομερής
έλεγχος του ουροποιητικού και των λοιπών συστημάτων σε ασθενείς οι οποίοι έχουν
διαπιστωμένη ΕΝΑ.(32)
22
Με κάποιες διαφοροποιήσεις στις συχνότητες και το είδος των ανωμαλιών

παρουσιάζονται τα αποτελέσματα ελέγχου 30 ασθενών από την Ιορδανία, από τους
Akl και συνεργάτες, όπου συνοδές ανωμαλίες του ουροποιητικού βρέθηκαν στο 47%
και λοιπές ανωμαλίες στο 53% των ασθενών με ΕΝΑ. Στις λοιπές ανωμαλίες
περιλαμβάνται αυτές των ώτων-ρινός και τραχήλου με συχνότητα 26%, του
γαστρεντερικού 23%, του μυοσκελετικού 20% και του καρδιαγγειακού 13% των
ασθενών.(36)
Ο λεπτομερής υπερηχογραφικός έλεγχος του ουροποιητικού προτείνεται από την
McPherson ως μέθοδος ελέγχου στους πρώτου βαθμού συγγενείς ατόμων με ΕΝΑ.
Επιπλέον συνιστάται υπερηχογραφικός έλεγχος του ουροποιητικού σε κυήσεις στις
οποίες ο ένας γονιός πάσχει από ΕΝΑ, καθώς υπολογίσθηκε ότι ο εμπειρικός
κίνδυνος εμφάνισης ΕΝΑ στους απογόνους του είναι 7% ενώ ο εμπειρικός κίνδυνος
για εμφάνιση ΑΝΑ είναι 1%, ποσοστά κατά πολύ υψηλότερα από τον σχετικό κίνδυνο
του γενικού πληθυσμού για τις προαναφερθήσες ανωμαλίες.(37)
1.4 Επιπλοκές ετερόπλευρης νεφρικής αγενεσίας.

Η σημασία του ελέγχου και της παρακολούθησης ασθενών με συγγενή ΕΝΑ,
συνίσταται στο σημαντικό βαθμό συνοσηρότητας τον οποίο παρουσιάζουν λόγω
πολλαπλών ανωμαλιών που μπορεί να συνυπάρχουν αλλά και λόγω του αυξημένου
κινδύνου επιπλοκών στον μονό λειτουργούντα νεφρό τους.
Από την παρακολούθηση ασθενών με ΕΝΑ έχει προκύψει ότι το 20% καταλήγει σε
χρόνια νεφρική ανεπάρκεια (ΧΝΑ) με τους μισούς ασθενείς να έχουν νεφρική
ανεπάρκεια τελικού σταδίου.(36) Η παρατηρούμενη αντιρροπιστική υπερτροφία του
μονού νεφρού για την υποκατάσταση του ελλείματος, φαίνεται αρχικά να αποδίδει,
ωστόσο με την πρόοδο του χρόνου εμφανίζεται υπέρταση και ανάπτυξη
σπειραματοσκλήρυνσης.(14)
Σύμφωνα με τους Schreuder και συνεργάτες, οι μισοί ασθενείς οι οποίοι έχουν
έλλειμα του 50% του φυσιολογικού νεφρικού ιστού τους, είτε λόγω ΕΝΑ είτε λόγω
παρουσίας ενός πολυκυστικού δυσπλαστικού νεφρού ετερόπλευρα, εμφανίζουν
υπέρταση και μικροαλβουμινουρία. Η αρχική αντιρροπιστική υπερδιήθηση στο μονό
νεφρό καταλήγει προοδευτικά σε επιδείνωση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης
(GFR) ο οποίος βρέθηκε ότι χειροτερεύει με την αύξηση του δείκτη μάζας σώματος
των ασθενών. Η επιδείνωση αυτή εμφανίζεται τόσο στους ασθενείς οι οποίοι έχουν
ΕΝΑ με συνυπάρχουσες ανωμαλίες του ουροποιητικού όσο και στους ασθενείς με
ΕΝΑ και ένα φαινομενικά υγιή μονό νεφρό.(38)
23
Μία αναδρομική κοόρτη 312 ασθενών με ανωμαλίες στον αριθμό ή το μέγεθος των
νεφρών, αξιολογήθηκε ως προς τον κίνδυνο έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας,
από την ομάδα της Cherchi και συνεργατών. Στη μελέτη αυτή η ομάδα των ασθενών
με ΕΝΑ παρουσίασε ιδιαίτερα υψηλά ποσοστά προοδευτικής επιδείνωσης της
νεφρικής λειτουργίας σε σχέση με τις ομάδες των λοιπών ανωμαλιών του
ουροποιητικού. Επιπλέον η επιδείνωση αυτή βρέθηκε ότι μπορεί να παραμένει
υποκλινική μέχρι και την εφηβική ηλικία. Η μελέτη αυτή ανατρέπει την μέχρι τώρα
αντίληψη ότι οι ασθενείς με ΕΝΑ έχουν γενικά καλύτερη πρόγνωση σε σχέση με
ασθενείς οι οποίοι πάσχουν από άλλες νεφρικές ανωμαλίες. Ο δείκτης κινδύνου για
έναρξη αιμοδιάλυσης για την ομάδα των ασθενών με ΕΝΑ είναι μάλιστα
υπερδιπλάσιος από αυτόν της κατηγορίας των πολυκυστικών και υποδυσπλαστικών
νεφρών.(39)
Για τους παραπάνω λόγους συστήνεται η τακτική παρακολούθηση των
μονόνεφρων ασθενών, με μέτρηση της αρτηριακής πίεσης και εργαστηριακό έλεγχο ο
οποίος περιλαμβάνει: μέτρηση της κρεατινίνης του ορού, έλεγχο ούρων για
πρωτεϊνουρία, μέτρηση της νεφρικής κάθαρσης και παρακολούθηση του μεγέθους
του νεφρού.(40)
1.5 Μοριακοί μηχανισμοί και επίδραση του περιβάλλοντος στην ετερόπλευρη νεφρική
αγενεσία.
Το κριτικό σημείο για την οργανογένεση του νεφρού εντοπίζεται στην περιοχή
αλληλεπίδρασης μεταξύ του ουρητηρικού πόρου με το μετανεφρικό μεσέγχυμα. Η
παρατήρηση αυτή έγινε πριν περίπου 50 χρόνια από την Potter, η οποία αναφέρει ότι
η αποτυχία σχηματισμού του νεφρού και του σύστοιχου ουρητήρα οφείλεται είτε σε
ενδογενή βλάβη των παραπάνω δομών είτε σε κάποια περιβαλλοντική επίδραση.(16)
Δεδομένα τα οποία προκύπτουν από σύγχρονες μελέτες σχετικά με τις συγγενείς
ανωμαλίες του νεφρού και του ουροποιητικού συστήματος (CAKUT), συγκλίνουν στην
ύπαρξη γενετικής βάσης στην αιτιοπαθογένειά τους. Η ΕΝΑ, παρατηρείται συχνά σε
σποραδικές περιπτώσεις ατόμων ή και σε πολλά μέλη της ίδιας οικογένειας, με
ποικίλη φαινοτυπική έκφραση και διεισδυτικότητα, γεγονός το οποίο υποδεικνύει την
ύπαρξη γενετικής βλάβης η οποία μεταβιβάζεται στους απογόνους. Στην περίπτωση
κατά την οποία η ΕΝΑ αποτελεί μέρος ενός συνδρόμου, η υπεύθυνη μετάλλαξη ή
χρωμοσωμική διαταραχή είναι γνωστή στην πλειονότητα των περιπτώσεων.(20,41,42)
Ο ρόλος του περιβάλλοντος στην οργανογένεση του νεφρού, έχει διερευνηθεί
κυρίως σε μελέτες με πειραματόζωα και σε επιδημιολογικά δεδομένα μελετών
ασθενών-ομάδων ελέγχου, θεωρείται δε ότι αποτελεί τροποποιητικό παράγοντα της
γονιδιακής έκφρασης.(42)
24
Η θετική συσχέτιση της νεφρικής αγενεσίας με τον μητρικό σακχαρώδη διαβήτη

έχει προκύψει από επιδημιολογικές παρατηρήσεις και μελέτες ασθενών-ομάδας
ελέγχου στις οποίες υπολογίσθηκε ότι ο σχετικός κίνδυνος εμφάνισης ΕΝΑ είναι
τριπλάσιος εως τετραπλάσιος σε έμβρυα διαβητικών μητέρων σε σχέση με τα έμβρυα
μητέρων οι οποίες δεν πάσχουν από σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 ή τύπου 2 ή
σακχαρώδη διαβήτη της κύησης.(43,44) Σε αντίθεση με την επιβεβαιωμένη αρνητική
επίδραση της υπεργλυκαιμίας κατά τον σχηματισμό νεφρώνων σε πειραματόζωα,(45)
μελέτες σχετικές με την επίδραση του κάπνισματος και του αλκοόλ κατά την κύηση
δίνουν αντικρουόμενα αποτελέσματα.(44,46,47)
Η λήψη ανταγωνιστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης (ΑΤ1) κατά την κύηση,
έχει συσχετιστεί με τερατογενέσεις και νεφρικές ανωμαλιές στο έμβρυο
συμπεριλαμβανομένης της ΕΝΑ. Θεωρείται ότι η καταστολή του συστήματος ρενίνης-
αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης επηρεάζει την αγγειακή διήθηση κατά τη νεφρογένεση,
με αποτέλεσμα την εμφάνιση νεφρικής βλάβης.(48)
Η σπουδαιότητα των γονιδιακών δικτύων και των σηματοδοτικών μονοπατιών τα
οποία ρυθμίζουν την οργανογένεση του νεφρού, γίνεται καλύτερα αντιληπτή όταν
γνωρίζουμε τον κεντρικό ρόλο της διείσδυσης και διακλάδωσης του ΟΠ στο ΜΜ και
τις μεταξύ τους αλληλεπιδράσεις.(49) (Πίνακας 3)
Εικόνα 4:
Η διακλάδωση του ΟΠ στο
ΜΜ κατά την οργανογένεση του
νεφρού και τα πρωτεύοντα
σηματοδοτικά μόρια.
Τροποποιημένη εικόνα από
Weber και συνεργάτες 2012.(49)
Το GDNF/c-RET/Wnt1 μοριακό μονοπάτι είναι αυτό το οποίο ρυθμίζει την

ανάπτυξη του ΟΠ. Ο GDNF (glial cell-line-derived neurotrophic factor) είναι ένας
νευροτροφικός παράγοντας ο οποίος εκκρίνεται από το ΜΜ υπό την επίδραση του
μεταγραφικού παράγοντα PAX2 και συνδέεται στον υποδοχέα Ret του ΟΠ.
Ο σημαντικός ρόλος του GDNF έχει διαπιστωθεί σε διαγονιδιακά (knockout)
πειραματόζωα όπου η έλλειψή του οδηγεί σε πλήρη αγενεσία των νεφρών.(51)
Ο PAX2 εκτός του νεφρού, εκφράζεται στον οφθαλμό και το ους και σχετίζεται με
το σύνδρομο νεφρικού κολοβώματος (renal coloboma syndrome) όπου
25
παρατηρούνται πέρα από τις νεφρικές ανωμαλίες και διαταραχές του οπτικού νεύρου.
Ο PAX2 αποτελεί παράγοντα επιβίωσης και προστατεύει τα κύτταρα του ΟΠ από την
απόπτωση. Επιπλέον είναι υπεύθυνος για την επιθηλιακή μετατροπή του ΜΜ και τον
σχηματισμό της καλύπτρας γύρω από τα άκρα του ΟΠ. Οι μεταλλάξεις του
μεταβιβάζονται με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα (ΑΕ).(41,50,52)
Η σύνδεση του GDNF στον υποδοχέα τυροσινικής κινάσης Ret οδηγεί στην
ενεργοποίηση ενδοκυττάριων σημάτων για την ανάπτυξη και διακλάδωση του ΟΠ και
στην μετακίνηση κυττάρων για το σχηματισμό των άκρων του ΟΠ.(50,53) Μεταλλάξεις
στο γονίδιο RET οδηγούν σε αγενεσία των νεφρών και έχουν αναγνωριστεί τόσο σε
μεμονωμένα άτομα με CAKUT όσο και σε άτομα νε νόσο του Hirchsprung.(53,54)
Η επαγωγή του GDNF καθορίζεται από σειρά μεταγραφικών και αυξητικών
παραγόντων όπως: ο PAX2, o EYA1, o SIX 1,2 και 4, ο ROBO2, o FGF10 και ο
WΝΤ11, ενώ η αναστολή του καθορίζεται κυρίως από τον Bmp4.
Μεταλλάξεις του γονιδίου EYA1 έχουν μελετηθεί σε ανθρώπους και στη
Δροσόφιλα, αποκαλύπτοντας εξαιρετική διατήρηση των αλληλουχιών του
φυλογενετικά. Συνυπάρχουσες ανωμαλίες με την αγενεσία του νεφρού, είναι οι
διαταραχές ακοής και οι βραγχιακές κύστεις, οι οποίες εμφανίζονται στα πλαίσια του
βραγχιο-ωτο-νεφρικού συνδρόμου.(55,56)
Οι FGFs (αυξητικoί παράγοντες ινοβλαστών) συνδεόμενοι στους υποδοχείς των
FGFR1 και FGFR2 οδηγούν στην ανάπτυξη του ΟΠ και στην επαγωγή του ΜΜ.
Μεταλλάξεις τους οδηγούν σε νεφρική δυσπλασία και αγενεσία, γεγονός το οποίο έχει
αποδειχθεί σε διαγονιδιακά (knockout) ποντίκια όπου παρατηρήθηκε αποπτωτική
βλάβη στους ΟΠ και στο ΜΜ.(57,58) Ο υποδοχέας FGFR1 ανευρίσκεται επίσης
μεταλλαγμένος στο σύνδρομο Kallmann, όπου έχει διαπιστωθεί ότι η σύνδεσή του με
τους FGFs διαμεσολαβείται από την ανοσμίνη και τις πρωτεογλυκάνες HSPGs.(59)
Επιπλέον ο αυξητικός παράγοντας FGF8 , μεταλλάξεις του οποίου είναι υπεύθυνες
και για την εμφάνιση του ΣΚ, αποτελεί παράγοντα επιβίωσης και γονιδιακής ρύθμισης
κατά τη νεφρογένεση. Έλλειψή του οδηγεί σε απόπτωση των νεφρώνων και
σχηματισμό νεφρών με ανωμαλα νεφρικά σωμάτια και σωληναριακά συστήματα.(60)
Παρόμοια και η δράση του μεταγραφικού παράγοντα, τύπου δακτύλων
ψευδαργύρου (zinc finger) Sall 1, ο οποίος ενεργοποιείται από τον Wnt4 και επί
βλάβης του προκύπτει νεφρική αγενεσία. Ο Wnt4 προκαλεί επιπλέον την επιθηλιακή
μετατροπή των κυττάρων της καλύπτρας και το σχηματισμό του νεφρικού κυστιδίου.
Στο στάδιο αυτό είναι απαραίτητη η συμβολή του WTI, ο οποίος θεωρείται κεντρικό
ρυθμιστικό γονίδιο, διότι ελέγχει την έκφραση πολλών άλλων γονιδίων ασκώντας έτσι
επιγενετική ρύθμιση κατά την οργανογένεση του νεφρού.(50,61)
26
Πίνακας 3: Γονίδια με κεντρικό ρόλο στην οργανογένεση του νεφρού

και νεφρικός φαινότυπος κατά τις μεταλλάξεις τους.
Γονίδια Νεφρικός φαινότυπος
GDNF Αγενεσία, δυσπλασία
RET Αγενεσία, δυσπλασία
PAX2 Αγενεσία, υποπλασία, πολυκυστικοί δυσπλαστικοί νεφροί,

κυστεουρητηρική παλλινδρόμηση.
EYA1 Αγενεσία, υποπλασία, δυσπλασία.
Wnt4 Αγενεσία
Sall1 Αγενεσία
FGFR1, FGFR2 Αγενεσία, δυγενεσία
WTΙ Αγενεσία
(19,20,41,42,50,55)
O μηχανισμός της οργανογένεσης του νεφρού είναι ιδιαίτερα σύνθετος και δεν
εξαντλείται από τη συνοπτική αναφορά η οποία προηγήθηκε. Η μεγάλη ποικιλία στην
φαινοτυπική έκφραση των συγγενενών ανωμαλιών του ουροποιητικού, σε
συνδυασμό με το μεγάλο αριθμό κλινικών συνδρόμων καθώς και των μεμονωμένων
περιστατικών ΕΝΑ για τα περισσότερα εκ των οποίων δεν έχει αναγνωριστεί κάποιο
μοριακό αίτιο, καθιστούν ιδιαίτερα δύσκολη την αιτιολογική διάγνωση της ΕΝΑ.
Για να απαντηθούν ερωτήματα όπως: γιατί η αγενεσία αφορά μόνο στον ένα νεφρό
και γιατί ορισμένα μέλη μιας οικογένειας πάσχουν σε άλλοτε άλλο βαθμό από κάποια
ανωμαλία του ουροποιητικού, χρειάζεται εξατομίκευση στην προσέγγιση του κάθε
ασθενούς. Η συνεργασία μεταξύ γενετιστών, μοριακών βιολόγων, νεφρολόγων και
παιδιάτρων και η εξέλιξη των διαγνωστικών μεθόδων μαζικής αλληλούχισης του
γονιδιώματος σε συνάφεια με εφαρμογές της βιοπληροφορικής θα δώσουν τη
δυνατότητα ελέγχου τόσο προγεννητικά όσο και μετά τη γέννηση. Η επίτευξη ορθής
και έγκαιρης διάγνωσης είναι πρωτεύουσας σημασίας για την αποτελεσματική
παρακολούθηση και πρόγνωση του κάθε περιστατικού. (41,42,49,50)
27
2. ΣΥΝΔΡΟΜΟ KALLMANN
2.1 Υπογοναδοτροπικός υπογοναδισμός – Σύνδρομο Kallmann
Το σύνδρομο Kallmann (ΣΚ) χαρακτηρίζεται από υπογοναδοτροπικό
υπογοναδισμό (ΥΥ) και ανοσμία/υποσμία. Η συσχέτιση του υπογοναδισμού με την
ανοσμία έγινε για πρώτη φορά το 1856 από τον Maestre de San Juan ενώ ο
Kallmann περιέγραψε τις πρώτες οικογενείς περιπτώσεις του συνδρόμου το
1944.(62,63) Η συχνότητά του ΣΚ είναι 1:8000 στους άνδρες και 1:40.000 στις γυναίκες,
στις οποίες πιθανά να υποεκτιμάται.(64)
Ως ιδιοπαθής υπογοναδοτροπικός ή κεντρικός υπογοναδισμός (ΙΥΥ) ορίζεται η
καθυστέρηση ή η πλήρης απουσία σεξουαλικής ωρίμανσης με συνοδό στειρότητα,
λόγω χαμηλής έκκρισης γοναδοτροπινών και στεροειδών του φύλου, χωρίς την
ύπαρξη ανατομικών ή λειτουργικών διαταραχών στον άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-
γονάδων.
Το 40-60% των περιπτώσεων του ΙΥΥ οφείλονται στο σύνδρομο Kallmann, ενώ οι
το υπόλοιπο 40-60% αφορά σε ασθενείς με ΙΥΥ και φυσιολογική όσφρηση.(65,66)
2.2 Γονίδια τα οποία εμπλέκονται στην εμφάνιση του συνδρόμου Kallmann

Η έναρξη της ήβης είναι μια πολύπλοκη διαδικασία η οποία ελέγχεται από
αλληλοσυνδεόμενα νευροενδοκρινικά δίκτυα γονιδίων, μεταγραφικών και μετα-
μεταγραφικών παραγόντων, τα οποία έχουν ως τελικό σκοπό την ενεργοποίηση της
παλμικής έκκρισης της εκλυτικής ορμόνης των γοναδοτροπινών (GnRH) από τον
υποθάλαμο.(67)
Η αδυναμία επίτευξης της παλμικής έκκρισης του νευροπεπτιδίου GnRH και κατ’
επέκταση η εμφάνιση του φαινότυπου του ΙΥΥ οφείλεται σε: διαταραχή της ανάπτυξης
και μετακίνησης των GnRH-παραγωγών νευρώνων από το οσφρητικό επιθήλιο στον
υποθάλαμο κατά την εμβρυογένεση, διαταραχή της έκκρισης και δράσης της GnRH
λόγω βλαβών στον υποδοχέα ή στην ενδοκυττάρια σηματοδότηση μετά την σύνδεσή
της με τον υποδοχέα.(65,68)
Στο ΣΚ, ο ΥΥ και η ανοσμία προκύπτουν λόγω μετάλλαξεων σε γονίδια πρωτεϊνών
οι οποίες είναι υπεύθυνες για τη μετανάστευση των GnRH και οσφρητικών νευρώνων.
Οι GnRH νευρώνες έχουν κοινή εμβρυολογική προέλευση με αυτή των οσφρητικών
νευρώνων, από το οσφρητικό επιθήλιο, από όπου και μεταναστεύουν με άκρως
οργανωμένο και στοχευμένο τρόπο δια των νευραξόνων της οσφρητικής οδού, στην
τελική θέση τους στον υποθάλαμο.(65,69) (Εικόνα 5)
28
Εικόνα 5:
Γονίδια τα οποία εμπλέκονται στη γένεση και
μετανάστευση των GnRH νευρώνων από το
οσφρητικό επιθήλιο. ΟΝ:οσφρητικοί
νευρώνες, GL:πυρήνες, Μ: μιτροειδή
κύτταρα.
Τροποποιημένη εικόνα από Bonomi και
συνεργάτες 2012.(66)
Στο 30% των περιπτώσεων του ΣΚ έχουν αναγνωριστεί τα υπεύθυνα γονίδια για τη
νόσο, τα οποία και μεταβιβάζονται στους απογόνους με τους εξής τρόπους: με το
φυλοσύνδετο υπολειπόμενο χαρακτήρα, τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο και τον
επικρατούντα με ποικίλη διεισδυτικότητα. Η πλειοψηφία ωστόσο των ασθενών με ΣΚ
αποτελούν σποραδικά περιστατικά. Επιπλέον έχουν ανευρεθεί οικογενείς
περιπτώσεις της νόσου στις οποίες παρουσιάζεται ολιγογονιδιακός χαρακτήρας
κληρονόμησης καθώς και στοιχεία επιγενετικής ρύθμισης γονιδίων, με αποτέλεσμα
την ποικίλη φαινοτυπική έκφραση και διεισδυτικότητα των μεταλλάξεων.(64-66,69-71)
Πίνακας 4: Αναγνωρισμένα υπεύθυνα γονίδια για την εμφάνιση του ΣΚ

και τα χαρακτηριστικά τους.
Γονίδια Θέση Αριθμός θέσης Αριθμός φαινό- Μορφή % των περι-
γονιδίου (ΟΜΙΜ) τυπου (ΟΜΙΜ) κληρονόμησης πτώσεων ΣΚ
KAL1 Xp22.31 300836 308700 Φυλοσύνδετη 8-10%
FGFR1 8p11.23-p11.22 136350 147950 ΑΕ* 10%
FGF8 10q24.32 600483 612702 ΑΕ <5%
PROK2 3p13 607002 610628 ΑΕ και ΑΥ† <5%
PROKR2 20p12.3 607123 244200 ΑΕ 5%
CHD7 8q12.1-q12.2 608892 612370 ΑΕ 5-10%
WDR11 10q26 - 606417 - -
HS6ST1 2q14.3 604846 - - -
NELF 9q34.3 608137 14611 - -
*ΑΕ=αυτοσωματική επικρατούσα, †ΑΥ=αυτοσωματική υπολειπόμενη.(65,72)
29
Το γονίδιο KAL1 εντοπίζεται στη θέση Xp22.31 του Χ-χρωμοσώματος, αποτελείται

από 14 εξόνια και κωδικοποιεί την πρωτεΐνη του εξωκυττάριου στρώματος (ΕΚΣ)
ανοσμίνη-1, η οποία παίζει ρόλο στη μετανάστευση των GnRH και οσφρητικών
νευρώνων στον υποθάλαμο.(69,73)
Οι Schwanzel και συνεργάτες μελέτησαν το 1989 ένα νεκρό έμβρυο 19 εβδομάδων
το οποίο έπασχε από ΣΚ, και βρήκαν ότι τα GnRH κύτταρά του παρέμεναν κάτω από
τον πρόσθιο εγκέφαλο, εγκλωβισμένα στο οσφρητικό επιθήλιο και στη σκληρή
μήνιγγα του ηθμοειδούς οστού. Τα οσφρητικά νεύρα του δεν βρέθηκαν να
καταλήγουν στον εγκέφαλο, το οσφρητικό επιθήλιο δεν παρουσίαζε οσφρητικά
ογκώματα και τα GnRH κύτταρα δεν ανευρέθηκαν στον υποθάλαμο και τον
προοπτικό πυρήνα όπως παρατηρείται σε φυσιολογικά έμβρυα της ίδιας ηλικίας.
Αυτές οι παρατηρήσεις οδήγησαν τους ερευνητές στην υπόθεση ότι η βλάβη στο ΣΚ
οφείλεται στη διαταραχή της μετανάστευσης των GnRH νευρώνων στον εγκέφαλο.(74)
Το 1991 οι Legouis και συνεργάτες διατύπωσαν την άποψη ότι το υποψήφιο
γονίδιο για το ΣΚ είναι το KAL1 το οποίο και κλωνοποιήθηκε από τους del Castillo και
συνεργάτες το 1992. Επιπλέον οι τελευταίοι αναγνώρισαν τον ομόλογο γενετικό τόπο
Υq11 στο Υ χρωμόσωμα ο οποίος αποτελεί το ψευδογονίδιο του KAL1.(75,76)
Το 1996 το προϊόν του γονιδίου KAL1 ονομάστηκε ανοσμίνη-1 από τους Soussi-
Yanicostas και συνεργάτες, οι οποίοι εντόπισαν την εν λόγω πρωτεΐνη με τη χρήση
αντισωμάτων, στο εξωκυττάριο στρώμα του ΚΝΣ εμβρύων πειραματόζωων.(77)
Οι Cariboni και συνεργάτες τεκμηρίωσαν πειραματικά την επίδραση της
ανοσμίνης-1 στη μετανάστευση των GnRH κυττάρων και τον τρόπο δράσης της μέσω
δέσμευσης στην επιφάνεια των νευρικών κυττάρων με τις πρωτεογλυκάνες HSPG
(heparin sulphate proteoglycans). Η μεταλλαγμένη ανοσμίνη-1, όπως διαπιστώθηκε
από τους ίδιους ερευνητές, χάνει τις χημειοτακτικές τις ιδιότητες και τον έλεγχο της
μετανάστευσης των νευρικών κυττάρων.(73)
Οι οικογενείς περιπτώσεις αφορούν στο 30% περίπου του συνόλου του ΙΥΥ, ενώ η
πλειοψηφία των περιπτώσεων αποτελούν σποραδικά περιστατικά.(78) Οι μεταλλάξεις
του γονιδίου KAL1 αφορούν στο 6-10% περίπου του συνόλου των ασθενών με ΣΚ,
ενώ αναγνωρίζονται μόνο στο 5-6% των σποραδικών περιστατικών του ΣΚ και στο 2-
4% του συνόλου των περιστατικών με ΙΥΥ. Ωστόσο στις περιπτώσεις φυλοσύνδετης
κληρονόμησης το 50% των μεταλλάξεων αφορούν στο γονίδιο KAL1.(71,79,80)
Τα είδη των μεταλλάξεων οι οποίες έχουν περιγραφεί, αφορούν σε σημειακές
μεταλλάξεις αντικατάστασης, προσθήκης ή έλλειψης βάσης και σε ελλείψεις εξονίων,
έλλειψη ολόκληρου του γονιδίου KAL1 ή και ταυτόχρονες ελλείψεις του KAL1 και
γειτονικών στο KAL1 γονιδίων (contiguous gene syndrome).(71,75,81-83)
30
Το 2003 οι Dode και συνεργάτες, ανακάλυψαν ότι μεταλλάξεις στο γονιδίο του
FGFR1 (fibroblast growth factor receptor 1) οι οποίες κληρονομούνται με τον
αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα, ευθύνονται για άλλο ένα 10% των
περιστατικών ΣΚ σε άρρενα και θήλεα άτομα.(59,65,72)
Το γονίδιο του FGFR1 εδράζεται στο χρωμόσωμα 8 και αποτελείται από 18 εξόνια.
Ο FGFR1 είναι μέλος της οικογένειας των υποδοχέων τυροσινικής κινάσης η οποία
αποτελείται από τους FGFR1-4. Η δομή τους είναι φυλογενετικά διατηρημένη σε
διάφορους οργανισμούς και σε πολλά είδη σπονδυλωτών.(84,85) (Πίνακας 4)
Εικόνα 6:
Διμερισμός του FGFR1 υποδοχέα μετά από τη σύνδεση του με τον
FGF και τις HSPGs. Αυτοφωσφορυλίωση του υποδοχέα και
ενεργοποίηση του μονοπατιού ενδοκυττάριας σηματοδότησης. FGF:
αυξητικός παράγοντας ινοβλαστών, HSPGs: πρωτεογλυκάνες θεϊκής
ηπαράνης. Τροποποιημένη εικόνα από Groth και συνεργάτες 2002.(86)
Οι συνδέτες των FGFRs είναι 22 διαφορετικοί FGFs μέσω των οποίων

επιτελούνται ιστοειδικά και κυτταροειδικά πολλαπλοί ρόλοι όπως η διαφοροποίηση
ιστών και οργάνων κατά την εμβρυογένεση. Συγκεκριμένα οι Yamaguchi και
συνεργάτες μελέτησαν την έκφραση του FGFR1 σε έμβρυα ποντικών και
διαπίστωσαν ότι ο FGFR1 εμπλέκεται στη δημιουργία του μεσοδέρματος, στο
σχηματισμό των σωμιτών, του μυϊκού συστήματος και του νευρικού ιστού. Πιο ειδικά
οι Herbert και συνεργάτες μελετώντας την εμβρυογένεση του εγκεφάλου και τις
συνέπειες της απώλειας λειτουργίας του γονιδίου FGFR1, διαπίστωσαν ότι ο FGFR1
είναι απαραίτητος παράγοντας για το σχηματισμό των οσφρητικών βολβών στον
ποντικό.(84,85,87,88) (Εικόνα 6)
Η προαναφερθήσα μελέτη επεσήμανε επιπλέον τη σπουδαιότητα της επίδρασης
του παράγοντα FGF8, μέσω της σύνδεσής του με τον FGFR1, στην καθοδήγηση των
νευρώνων κατά την προσθιοπίσθια ανάπτυξη του εγκεφάλου και στη δημιουργία των
οσφρητικών βολβών σε έμβρυα ποντικών.(88)
31
To 2008 oι Falardeau και συνεργάτες, θεωρώντας το γονίδιο του FGF8 ως

υποψήφιο γονίδιο για τον ΙΥΥ, έλεγξαν 461 ασθενείς με ΙΥΥ στους οποίους εντόπισαν
μεταλλάξεις του FGF8 σε: δύο ασθενείς οι οποίοι έπασχαν από ΣΚ και σε τέσσερις
ασθενείς οι οποίοι παρουσίαζαν φυσιολογική όσφρηση και ΥΥ. Επιπλέον η ίδια
ομάδα έλεγξε την επίδραση του τροποποιημένου, μη λειτουργικού γονιδίου FGF8 σε
ποντίκια και διαπίστωσε ότι η χαμηλή σηματοδότηση από το μεταλλαγμένο FGF8,
οδηγούσε σε αδυναμία σχηματισμού των οσφρητικών βολβών και στην έλλειψη των
GnRH νευρώνων στον υποθάλαμο.(89) (Πίνακας 4)
Το 2002 δύο ομάδες ερευνητών αναγνώρισαν ταυτόχρονα τον υποδοχέα 2 της
προκινετίνης (PROKR2) ο οποίος κωδικοποιείται από το αντίστοιχο γονίδιο του
χρωμοσώματος 20. Ο υποδοχέας αυτός ανήκει στην οικογένεια των G-πρωτεϊνών και
εκφράζεται σε ιστούς όπως οι όρχεις και το ΚΝΣ με την υψηλότερη συγκέντρωσή του
να ανευρίσκεται στον εμβρυϊκό εγκέφαλο.(90,91)
Εικόνα 7:
Δομή του υποδοχέα PROKR2 και μεταλλάξεις του οι
οποίες σχετίζονται με το ΣΚ. Εικόνα από Monnier
και συνεργάτες 2008.(92)
Οι Matsumoto και συνεργάτες εντόπισαν τον υποδοχέα PROKR2 στους

οσφρητικούς βολβούς ποντικών και μελέτησαν το αποτέλεσμα της έλλειψης του
γονιδίου του πειραματικά. Οι ποντικοί οι οποίοι δεν εκφράζανε τον εν λόγω υποδοχέα
παρουσίαζαν ατροφία των γεννητικών οργάνων και των οσφρητικών βολβών καθώς
και έλλειψη των GnRH νευρώνων στον υποθάλαμο.(93)
Ακολούθως οι Dode και συνεργάτες υποθέτοντας ότι το γονίδιο τoυ PROKR2
καθώς και του συνδέτη του PROK2, μπορούν να αποτελούν υποψήφια γονίδια για το
ΣΚ, προχώρησαν σε ανάλυση ακολουθίας των εξονίων τους σε 192 άρρενα και θήλεα
άτομα με ΣΚ και ανακάλυψαν την ύπαρξη 10 διαφορετικών μεταλλάξεων. Οι ασθενείς
οι οποίοι έφεραν μεταλλάξεις στα παραπάνω γονίδια, παρουσίαζαν ανωμαλίες στο
οσφρητικό και αναπαραγωγικό σύστημα.(94)
Εικόνα 8: Όρχεις ποντικών κατά την 7η εμβρυϊκή εβδομάδα.

Αριστερά άγριου τύπου ποντικός PROKR2 +/+, δεξιά PROKR2 -/-
ποντικός, ο οποίος παρουσιάζει μείωση του μεγέθους των όρχεών του.
Εικόνα από Matsumoto και συνεργάτες 2006.(93)
32
Ένα ακόμη γονίδιο το οποίο εμπλέκεται στην παθογένεια του ΣΚ είναι το CHD7. Το
γονίδιο αυτό βρίσκεται μεταλλαγμένο σε ασθενείς οι οποίοι παρουσιάζουν τα
χαρακτηριστικά του συνδρόμου CHARGE. Έχει παρατηρηθεί ότι ορισμένοι εκ των
ασθενών πέρα από τα τυπικά χαρακτηριστικά του συνδρόμου τα οποία είναι:
κολόβωμα της ίριδας, συγγενής καρδιοπάθεια, ατρησία των χοανών, πνευματική
καθυστέρηση, υποπλασία των γεννητικών οργάνων και ανωμαλίες του ωτός και/ή
κώφωση, μπορεί να εμφανίζουν και ΥΥ με ανοσμία. Η ανάλυση του γονιδίου από τον
Jongmans και την ομάδα του, σε 36 ασθενείς με ΣΚ έδειξε ότι σε τρεις εξ αυτών
υπήρχε μετάλλαξη στο γονίδιο CHD7.(95)
Το 2008 η ομάδα του Kim ανίχνευσε μεταλλάξεις του γονιδίου CHD7 σε ασθενείς
οι οποίοι έπασχαν από ΥΥ αλλά δεν παρουσίαζαν χαρακτηριστικά του συνδρόμου
CHARGE. Οι μεταλλάξεις οι οποίες εντοπίστηκαν ήταν συγκεντρωμένες σε
συγκεκριμένα εξόνια, σε αντίθεση με τις μεταλλάξεις οι οποίες οδηγούν στον
φαινότυπο CHARGE και είναι διασκορπισμένες κατα μήκος ολόκληρου του
γονιδίου.(96)
Οι παραπάνω μεταλλάξεις αντιστοιχούν στο 30% περίπου των περιστατικών του
ΣΚ με αποτέλεσμα η έρευνα να κατευθύνεται στην ανεύρεση και άλλων μεταλλάξεων.
Εικόνα 9:
Οι Drs. Lawrence C. Layman (αριστερά) και Hyung-Goo Kim (δεξιά)
αναγνώρισαν ένα νέο γονίδιο υπεύθυνο για την ήβη, το WDR11.
Medical College of Georgia
Φωτογραφία του: Phil Jones (Campus Photographer )
Εικόνα διαθέσιμη ση διεύθυνση:
www.eurekalert.org/multimedia/pub/26066.php?from=169907
Τα τελευταία χρόνια αναγνωρίστηκε το γονίδιο το οποίο κωδικοποιεί τον

παράγοντα WDR11 σε έναν ασθενή με ΣΚ ο οποίος έφερε χρωμοσωμική μετάθεση
μεταξύ του 10 και 12 χρωμοσώματος. Ακολούθως μεταλλάξεις του ίδιου γονιδίου
ανιχνεύθηκαν και σε άλλους ασθενείς με ΣΚ. Η δράση του μεταγραφικού προϊόντος
του γονιδίου διερευνήθηκε σε πειραματόζωα όπου και ανευρέθηκε η πρωτεΐνη WD
στους οσφρητικούς βολβούς και στο μονοπάτι μετανάστευσης των GnRH κυττάρων
στο υποθάλαμο. Η μεταλλαγμένη πρωτεΐνη WD, βρέθηκε ότι δεν μπορεί να συνδεθεί
όπως θα έπρεπε με το μεταγραφικό παράγοντα EMX1 προκειμένου να ασκήσει τη
φυσιολογική της δράση.(97,98) (Εικόνα 9)
33
Ενδιαφέρον σημείο αποτελεί η παρατήρηση των Ogata et al το 2000 ότι ασθενείς

με μονοσωμία της χρωμοσωμικής περιοχής 10q26, η οποία περιλαμβάνει το
παραπάνω γονίδιο, παρουσιάζουν χαρακτηριστικά ΥΥ καθώς και ανωμαλίες του
ουροποιογεννητικού συστήματος όπως δυσπλαστικούς νεφρούς.(99)
Άλλο ένα υποψήφιο γονίδιο για το ΣΚ αποτελεί το NELF (nasal embryonic
luteinizing hormone-releasing hormone factor) το οποίο εκφράζεται κατά την
εμβρυογένεση στο ΚΝΣ, στους οσφρητικούς βολβούς, στους όρχεις και τους νεφρούς
και θεωρείται υπεύθυνο για τη μετανάστευση των GnRH νευρώνων. Εντοπίστηκε
μεταλλαγμένο σε έναν ασθενή με ΣΚ το 2004 από τους Miura και συνεργάτες και το
2007 από τους Pitteloud και συνεργάτες.(100,101)
Ωστόσο σε μελέτη η οποία πραγματοποιήθηκε στη Φινλανδία, φάνηκε ότι στον
συγκεκριμένο πλυθησμό ένα 6% των υγιών ατόμων της ομάδας ελέγχου
παρουσίαζαν πολυμορφισμούς στο γονίδιο NELF.(102)
Τέλος σε μία μελέτη του 2011 αναφέρεται το HS6ST1 (heparin sulfate 6-O-
sulfotranferase 1) ως ένα ακόμη υποψήφιο γονίδιο για το ΣΚ. Το γονίδιο αυτό
κωδικοποιεί ένα ένζυμο το οποίο τροποποιεί ομάδες σακχάρων θεϊικής ηπαράνης,
μιας πρωτεΐνης του εξωκυττάριου στρώματος. Μεταλλάξεις του HS6ST1 οι οποίες
ανιχνεύθηκαν σε ασθενείς με ΣΚ, επιβεβαιώθηκε πειραματικά ότι μειώνουν τη
δραστικότητα του συγκεκριμένου ενζύμου σε πειραματόζωα. Το γεγονός αυτό
φαίνεται να επηρεάζει την μέσω των πρωτεογλυκανών αλληλεπίδραση της
ανοσμίνης-1 με τους FGFR/FGF HSPGs, με αποτέλεσμα διαταραχή της δράσης τους
στους ιστούς όπου εκφράζονται.(103)
Ανεξάρτητα του είδους της γενετικής μετάλλαξης η οποία οδηγεί στο ΣΚ,
παρατηρείται μεγάλη ετερογένεια στους φαινότυπους των ασθενών ακόμη και μεταξύ
των μελών της ίδιας οικογένειας, γεγονός το οποίο μαρτυρά επίδραση και άλλων
παραγόντων, επιγενετικών ρυθμίσεων και τροποποιητικών γονιδίων στην
διεισδυτικότητα και την έκφραση του συνδρόμου. Τα παραπάνω ενισχύονται από το
γεγονός ότι μέχρι σήμερα έχουν αναγνωρισθεί γονίδια στα οποία οφείλεται μόνο το
30% των περιστατικών της νόσου καθώς και περιπτώσεις ασθενών στους οποίους
έχουν αναγνωριστεί ταυτόχρονα περισσότερα του ενός μεταλλαγμένα γονίδια.(64,66,101)
Διαφορετική διεισδυτικότητα και έκφραση της ίδιας γενετικής βλάβης έχει
περιγραφεί σε πληθώρα οικογενών περιστατικών της νόσου τόσο σε περιπτώσεις
φυλοσύνδετης όσο και αυτοσωματικής κληρονόμησης, με διαβαθμίσεις στη
σοβαρότητα του υπογοναδισμού και στην εμφάνιση των συνοδών
ανωμαλιών.(59,71,94,101,104-106)
34
Τα τελευταία χρόνια εξετάστηκε το ενδεχόμενο το ΣΚ να μην ακολουθεί την απλή

μορφή κληρονομικότητας κατά Mendel, αλλά να παρουσιάζει διγονιδιακά ή
ολιγογονιδιακά χαρακτηριστικά κληρονόμησης. Αφορμή αποτέλεσε η ανεύρεση από
τους Dode και συνεργάτες το 2006 , δύο διαφορετικών γονιδιακών μεταλλάξεων στον
ίδιο ασθενή, οι οποίες αφορούσαν στο KAL1 και στο PROKR2 γονίδιο.(94)
Ακολούθησε το 2007 η αναφορά από τους Pitteloud και συνεργάτες, για έναν
ασθενή στον οποίο κληρονομήθηκε μετάλλαξη του FGFR1 γονιδίου από τον πατέρα
του και του NELF από τη μητέρα του. Το ενδιαφέρον σε αυτή την οικογένεια ήταν ότι
τα υπόλοιπα μέλη της, τα οποία έφεραν μία εκ των δύο μεταλλάξεων παρουσίαζαν
ηπιότερους φαινότυπους σε σχέση με τον ασθενή ο οποίος έφερε και τις δύο
μεταλλάξεις.(101)
Σε μία κοόρτη 397 ασθενών με IYY, αναλύθηκαν οκτώ γνωστά γονίδια τα οποία
προκαλούν ΣΚ ή ΥΥ με φυσιολογική όσφρηση (KAL1, FGFR1, PROKR2, FGF8,
NELF, PROK2, KISS1R και GNRHR), με σκοπό την ανίχνευση μεταλλάξεων και
σπανίων παραλλαγών τους, στα πλαίσια διερεύνησης της υπόθεσης της
ολιγονιδιακής κληρονομικότητας στον ΙΥΥ. Μεταλλάξεις ανευρέθηκαν στο 22% των
ασθενών, οι οποίες στο 17% αφορούσαν σε μονογονιδιακή μετάλλαξη του ενός
αλληλόμορφου ενώ στο 5% των ασθενών ανευρέθηκαν: είτε σπάνιες παραλλαγές στο
ίδιο γονίδιο (10 ασθενείς ή 2,5% της κοόρτης) είτε ≥2 σπάνιες παραλλαγές σε
διαφορετικά γονίδια (10 ασθενείς ή 2,5% της κοόρτης). Τα αποτελέσματα αυτά θέτουν
μία διαφορετική βάση στη μοριακή μελέτη του ΙΥΥ, στον οποίο φαίνεται να
παρουσιάζεται και ολιγονιδιακού τύπου κληρονομικότητα.(107)
Σε αντίστοιχη μελέτη η οποία αφορούσε στον έλεγχο 13 γονιδίων (για το ΣΚ και
τον ΥΥ με φυσιολογική όσφρηση) σε 44 ασθενείς με ΙΥΥ, υπολογίστηκε ότι η
επίπτωση των διγονιδιακών μεταλλάξεων αφορά στο 12,5% του συνόλου των
ασθενών με ΙΥΥ. Στην ίδια μελέτη αναφέρεται ένα περιστατικό ασθενούς με την
παρουσία τριών μεταλλάξεων στα εξής γονίδια: KAL1, NELF και PROK2. Σύμφωνα
με τα παραπάνω δημιουργείται η υπόθεση της συνεργιστικής δράσης μεταξύ των
υπεύθυνων γονιδίων για την αιτιοπαθογένεια του ΙΥΥ και δημιουργούνται νέες
προΰποθέσεις για την έρευνα των μονοπατιών στα οποία ενέχονται.(108)
35
2.3 Φαινότυποι ασθενών με σύνδρομο Kallmann.

Ο ΙΥΥ σε συνδιασμό με ανοσμία ή υποσμία, η οποία απαντάται στο 50-60% του
συνόλου των περιπτώσεών του, συνιστούν το ΣΚ.(109) Ο υπογοναδισμός εκφράζεται
ως καθυστέρηση ή απουσία της ήβης με συνοδό στειρότητα, λόγω ανεπαρκούς
έκκρισης της GnRH από τον υποθάλαμο και των γοναδοτροπινών LH και FSH από
την υπόφυση.(66)
Στα άρρενα άτομα το ΣΚ είναι δυνατόν να εκδηλωθεί στη νεογνική περίοδο ως
μικροφαλλία ή και κρυψορχία, λόγω της ανεπαρκούς ενεργοποίησης του άξονα
υποθαλάμου-υπόφυσης-γονάδων, η οποία συμβαίνει φυσιολογικά κατά την εμβρυϊκή
και νεογνική περίοδο και έχει χαρακτηριστεί ως μίνι-ήβη (mini puberty). Ο άξονας
ακολούθως καταστέλλεται στην παιδική ηλικία για να επανενεργοποιηθεί κατά την
εφηβεία.(66,110) Στα θήλεα άτομα ο υπογοναδισμός εμαφανίζεται κυρίως ως
πρωτοπαθής αμηνόρροια και καθυστέρηση της ανάπτυξης.(66)
Η κρυψορχία και η μικροφαλλία εμφανίζονται συχνότερα στους ασθενείς με
μετάλλαξη στο KAL1 γονίδιο (83% και 66% αντίστοιχα) και αποτελούν έκφραση του
σοβαρότερου φαινότυπου της νόσου. Επιπλέον χαρακτηριστικά του ΣΚ στους άνδρες
αποτελούν η γυναικομαστία και ο μειωμένος όγκος των όρχεων.(110) Άλλες συνοδές
ανωμαλίες οι οποίες παρουσιάζονται στους ασθενείς με KAL1 μετάλλαξη είναι η
συνκινησία των άνω άκρων στο 80% και η νεφρική αγενεσία στο 30% των
περιπτώσεων.(109,111)
Επιπλέον παρατηρούνται διαταραχές της μέσης γραμμής, όπως υπερωϊοσχιστία
και χειλεοσχιστία, διαταραχές της ακοής, των οδόντων, υψηλή ποδική καμάρα,
ιχθύαση, καθώς και νευρολογικές διαταραχές όπως παρεγκεφαλιδική αταξία,
διαταραχή της οφθαλμοκινητικότητας, βλεφαρόπτωση, σπαστική τετραπληγία,
νοητική καθυστέρηση, σχιζοφρένεια, δυσπλασία του μεσολοβίου και των
φλοιονωτιαίων ινών. Η κλινική εικόνα των ασθενών ποικίλει ακόμα και μεταξύ μελών
της ίδιας οικογένειας. Έτσι έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ασθενών με ΣΚ ή ΙΥΥ με
φυσιολογική όσφρηση ή και άτομα με μεμονωμένη ανοσμία ή καθυστέρηση της ήβης,
στην ίδια οικογένεια. Ωστόσο, η παρουσία νεφρικής αγενεσίας και συνκινησίας,
αποτελούν ειδικούς κλινικούς δείκτες της φυλοσύνδετης μορφής του συνδρόμου,
ώστε να θεωρούνται ικανά στοιχεία για την πρώιμη διάγνωση του ΣΚ στην παιδική
ηλικία, πριν την εμφάνιση του υπογοναδισμού, όπως αναφέρουν οι Georgopoulos και
συνεργάτες και οι Kaplan και συνεργάτες. Αντίθετα η νευροαισθητηριακή κώφωση
και οι οφθαλμοκινητικές διαταραχές είναι χαρακτηριστικές για τη μή φυλοσύνδετη
μορφή του ΣΚ.(64,79,104,106,109,112-119)
36
Οι ασθενείς οι οποίοι φέρουν μεταλλάξεις του FGFR1 γονιδίου δυνατόν να

πάσχουν από ΥΥ ή/και ανοσμία χωρίς να φέρουν άλλα χαρακτηριστικά του ΣΚ ή
μπορεί να παρουσιάζουν επιπλέον: συνκινησία άνω άκρων στο 10% των
περιπτώσεων, αγενεσία μεσολοβίου, κολόβωμα της ίριδας, αγενεσία οδόντων,
υποπλασία/αγενεσία έξω ωτός, θολωτή υπερώα, υπερωϊοσχιστία, χειλεοσχιστία,
κλινοδακτυλία, συνδακτυλία, κώφωση, θωρακική δυσπλασία.(117,120-122)
Ενδιαφέρον παρουσιάζουν ασθενείς οι οποίοι εμφάνισαν αναστροφή του
υπογοναδισμού μετά από διακοπή της θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης. Στους
ασθενείς αυτούς έχουν εντοπιστεί μεταλλάξεις του FGFR1 και KAL1 γονιδίου.(83,123-125)
Επιπλέον η πρόσφατη αναφορά από τους Caronia και συνεργἀτες σχετικά με την
εμφάνιση λειτουργικής υποθαλαμικής αμηνόρροιας μετά από stress, σε γυναίκες με
μετάλλαξη στο KAL1, FGFR1, PROKR2 και PROK2, οδηγεί στην υπόθεση της
εξελικτικής επίδρασης των γονιδίων αυτών με την καταστολή της αναπαραγωγής σε
δυσμενείς περιόδους.(126)
Στα χαρακτηριστικά των ασθενών με μεταλλάξεις του FGF8, πέρα από τον
υπογοναδισμό και την ανοσμία, περιλαμβάνονται η κώφωση, η αχρωματοψία, ο
υπερτηλορισμός, η χειλεοσχιστία, η συνκινησία και υπερεκτασιμότητα των άκρων, η
καθίζηση της βάσης της μύτης, η σκολίωση και η οστεοπόρωση, τα οποία
παρουσιάζουν ιδιαίτερη φαινοτυπική ετερογένεια μεταξύ ατόμων της ίδιας οικογένειας.
(89)
Ασθενείς με μεταλλάξεις στο ζεύγος υποδοχέα-συνδέτη PROK2-PROKR2,

παρουσιάζουν επίσης φαινοτυπική ετερογένεια και εμφανίζουν ασυνήθη
χαρακτηριστικά σε σχέση με αυτά των προαναφερόμενων μεταλλάξεων. Έτσι οι
ασθενείς αυτοί είτε δεν εμφανίζουν σημεία υπογοναδισμού είτε παρουσιάζουν
υπογοναδισμό, ανοσμία, παχυσαρκία και διαταραχές του ύπνου. Μελέτη η οποία
πραγματοποιήθηκε από τους Sarfati και συνεργάτες σε 55 ασθενείς με μεταλλάξεις
των γονιδίων PROK2 ή PROKR2 έδειξε ότι οι ασθενείς με διγονιδιακές μεταλλάξεις
εμφάνιζαν σοβαρού βαθμού υπογοναδισμό σε σύγκριση με αυτούς με μονογονιδιακές
μεταλλάξεις. Επιπλέον χαρακτηριστικά τα οποία αναφέρονται είναι: διαταραχές των
οδόντων, ανωμαλίες της υπερώας, βλεφαρόπτωση, νυσταγμός, κώφωση, διαταραχές
των δακτύλων, συνκινησία των άκρων, κατάθλιψη και καρδιακές ανωμαλίες.(127)
Η ιδιαιτερότητα των ασθενών με μετάλλαξη στο CHD7 γονίδιο συνίσταται στο
γεγονός της αλληλεπικάλυψης η οποία παρατηρείται με το σύνδρομο CHARGE.
37
Οι ασθενείς αυτοί εμφανίζουν μεταξύ άλλων κώφωση, δυσμορφικά ώτα,

υποπλασία/απλασία των ημικυκλικών σωλήνων σε συνδιασμό με ΥΥ και ανοσμία,
ενώ μπορεί να παρουσιάζουν μόνο ανοσμία και ΥΥ χωρίς τα λοιπά χαρακτηριστικά
του συνδρόμου CHARGE. Τέλος υπάρχει αναφορά τριών συγγενών με ΣΚ οι οποίοι
παρουσίαζαν όλα τα φαινοτυπικά χαρακτηριστικά του συνδρόμου CHARGE χωρίς
ωστόσο να φέρουν καμία μετάλλαξη του CHD7 γονιδίου.(95,97,98,102)
Στην περίπτωση μετάλλαξης του WRD11 γονιδίου παρατηρούνται τα
χαρακτηριστικά του ΥΥ με ή χωρίς την παρουσία ανοσμίας, τα οποία παρουσιάζουν
ποικίλη φαινοτυπική έκφραση ως προς τη βαρύτητά τους.(97)
Σε ότι αφορά στους ασθενείς με μεταλλάξεις στο γονίδιο NELF, φαίνεται ότι πέρα
των κλασικών σημείων του υπογοναδισμού μπορούν να εμφανίζουν βαρύτερο
φαινότυπο όταν συνδυάζονται με μεταλλάξεις και άλλων γονιδίων υπεύθυνων για το
ΣΚ, όπως στο FGFR1 γονίδιο.(101)
Τέλος οι ασθενείς με μεταλλάξεις του HS6ST1 παρουσίαζουν ετερογένεια ως
προς τη βαρύτητα του υπογοναδισμού και την ανοσμία καθώς και ως προς την
εμφάνιση κρυψορχίας και διαταραχών της μέσης γραμμής. Έχει επίσης αναφερθεί
περίπτωση υποστροφής του υπογοναδισμού σε έναν ασθενή, μετά από διακοπή της
θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης.(103)
2.4 Αγενεσία του νεφρού και σύνδρομο Kallmann.

Το 1975 οι Wegenke και συνεργάτες δημοσίευσαν τρεις περιπτώσεις ανδρών μιας
οικογένειας, οι οποίοι έπασχαν από ΥΥ και ανοσμία και επεσήμαναν τη συσχέτιση
μεταξύ του ΣΚ και της ετερόπλευρης νεφρικής αγενεσίας. Από τη μελέτη τους
προέκυψε ότι τα τρία αυτά άτομα εμφάνιζαν αγενεσία του αριστερού νεφρού καθώς
και σύστοιχη έλλειψη του ενός όρχεος στον έναν από τους τρεις ασθενείς. Στη
σύντομη ανασκόπησή τους οι ίδιοι συγγραφείς αναφέρονται σε παρατηρήσεις
προγενέστερων ερευνητών σχετικά με την εμφάνιση ΕΝΑ σε υπογοναδικούς
ασθενείς, (όπως π.χ αυτή του Sainton το 1902) και προτείνουν όλοι οι ασθενείς με ΣΚ
να ελέγχονται για την ύπαρξη ΕΝΑ.(128)
Οι Kirk και συνεργάτες μελέτησαν 17 ασθενείς 6 οικογενειών με φυλοσύνδετη
κληρονομικότητα ως προς το ΣΚ. Από τον έλεγχο του ουροποιητικού τους, προέκυψε
ότι στους 6/17 ασθενείς συνυπήρχε ΕΝΑ (τρεις ασθενείς είχαν αγενεσία του δεξιού και
τρεις ασθενείς του αριστερού νεφρού). Επιπλέον σε 2/6 οικογένειες αναφέρεται
38
νεογνικός θάνατος λόγω αμφοτερόπλευρης νεφρικής αγενεσίας και σε 1/6 οικογένειες

δύο μονόνεφρα άτομα τα οποία εμφάνιζαν και νεφρική δυσλειτουργία. Οι
παρατηρήσεις αυτές οδήγησαν στο συμπέρασμα ότι η νεφρική αγενεσία στη
φυλοσύνδετη μορφή του ΣΚ είναι πολύ συχνότερη από ότι ανέφεραν προηγούμενες
μελέτες (40% του συνόλου των ασθενών).(111)
Η μελέτη των Hardelin και συνεργατών απέδειξε ότι το υποψήφιο γονίδιο για τη
φυλοσύνδετη μορφή του ΣΚ φέρει μεταλλάξεις οι οποίες προκαλούν ΥΥ, ανοσμία και
εμφάνιση ΕΝΑ σε ορισμένους ασθενείς. Επιπλέον η ίδια μελέτη ενίσχυσε την
υπόθεση της εμπλοκής του KAL1 γονιδίου και της πρωτεΐνης ανοσμίνης-1 στην
οργανογένεση του νεφρού.(81)
Οι Georgopoulos και συνεργάτες, διερεύνησαν την εμφάνιση της νεφρικής
αγενεσίας σε σχέση με την ύπαρξη μεταλλάξεων στο KAL1 γονίδιο, σε σποραδικές
περιπτώσεις ασθενών με ΣΚ. Από τον έλεγχο 16 ασθενών ανευρέθηκε ΕΝΑ σε δύο
ασθενείς, οι οποίοι έφεραν μεταλλάξεις στο γονίδιο KAL1. Επομένως η ανεύρεση
ΕΝΑ σε μια σποραδική περίπτωση ΣΚ, αποτελεί ισχυρή ένδειξη πιθανής μετάλλαξης
του KAL1 γονιδίου. Μεταλλάξεις του KAL1 εμφανίζονται στο 14% των σποραδικών
περιπτώσεων της νόσου ενώ ποσοστό τους φθάνει στο 85% Επί ύπαρξης ΕΝΑ.
Επιπλέον από τη μελέτη αυτή αναδεικνύεται η επικράτηση της ΕΝΑ στο δεξιό νεφρό
ασθενών με φυλοσύνδετο ΣΚ, γεγονός το οποίο βρίσκεται σε συμφωνία με άλλες
μελέτες όπως του Sato και συνεργατών.(117,129) (Εικόνα 10)
Εικόνα 10: Σχηματική παρουσίαση όλων των γνωστών μεταλλάξεων στο γονίδιο KAL1 σε ασθενείς
με σύνδρομο Kallmann και συνοδό αγενεσία/δυσγενεσία νεφρού. Στο άνω τμήμα της εικόνας
απεικονίζονται περιγραφικά τα 14 εξόνια του γονιδίου KAL-1 και στο μεσαίο τμήμα τα επί μέρους
τμήματα της κωδικοποιούμενης πρωτεϊνης (ανοσμίνη).Cys-rich: το πλούσιο σε κυστεϊνη τμήμα, WAP:το
τμήμα με 4 διθειϊκούς δεσμούς, R1 έως R5 τα τμήματα ινωδονεκτίνης. Με μαύρο βέλος παρουσιάζονται
οι γνωστές μεταλλάξεις από τη βιβλιογραφία..Del: έλλειψη, ins:προσθήκη, fs: αλλαγή πλαισίου,
IVS:ιντρονική περιοχή. Εικόνα από Georgopoulo και συνεργάτες 2007.(129)
39
Η προηγηθείσα υπόθεση της Hardelin και των συνεργατών της για τη συσχέτιση
των μεταλλάξεων του KAL1 με τη νεφρική αγενεσία, ενισχύθηκε από τη μελέτη των
Duke και συνεργατών, οι οποίοι εντόπισαν, με τη χρήση RT-PCR και in situ
υβριδισμού, τις θέσεις έκφρασης του γονιδίου KAL1 σε φυσιολογικά ανθρώπινα
έμβρυα. Συγκεκριμένα αρχικά εντόπισαν το KAL mRNA στο νωτιαίο μυελό και στον
αναπτυσσόμενο μεσόνεφρο και μετάνεφρο σε έμβρυο 45 ημερών, σημειώνοντας ότι
κατά τη χρονική αυτή περίοδο συμβαίνει η καθοριστική αλληλεπίδραση μεταξύ του
ουρητηρικού πόρου και του μετανεφρικού μεσεγχύματος για τον τελικό σχηματισμό
του μόνιμου νεφρού. Επιπλέον κατά την 11η εμβρυϊκή εβδομάδα με τη χρήση in situ
υβριδισμού εντοπίστηκε η έκφραση του KAL1 στους οσφρητικούς βολβούς και στο
νεφρό, στον οποίο και συνεχίζουν να σχηματίζονται νεφρώνες μέχρι την 34η
εβδομάδα της κύησης.(130)
Ακολούθως οι Soussi-Yanicostas και συνεργάτες χαρακτήρισαν την ανοσμίνη-1,
ως το προϊόν του KAL1 γονιδίου, και την εντόπισαν στο εξωκυττάριο στρώμα του
εγκεφάλου εμβρύων όρνιθας. Επιπλέον ανέφεραν ότι η δράση της ανοσμίνης
εξαρτάται από τη σύνδεσή της με πρωτεογλυκάνες της θειϊκής ηπαράνης, στην
επιφάνεια των νευρικών κυττάρων.(77)
Εικόνα 11: Ανοσοϊστοχημική εικόνα οσφρητικού βολβού εγκεφάλου

εμβρύου όρνιθας. Η έκφραση της ανοσμίνης είναι εμφανής μόνο στην
περιοχή των μιτροειδών κυττάρων (m). g= κοκκώδη κύτταρα, v= κοιλία.
Τροποποιημένη εικόνα από Soussi-Yanicostas και συνεργάτες 1996. (77)
Την παραπάνω γνώση συμπλήρωσαν οι Hardelin και συνεργάτες με την

ανίχνευση της ανοσμίνης-1, στο μεσοκυττάριο στρώμα και τις βασικές μεμβράνες σε
ιστούς ανθρώπινων εμβρύων, όπου και βρέθηκε να εκφράζεται σε συγκεκριμένες
δομές και σε ορισμένα χρονικά διαστήματα κατά την οργανογένεση. Συγκεκριμένα η
ανοσμίνη-1 εντοπίστηκε στην περιοχή των οσφρητικών βολβών, όπου θεωρείται ότι
καθοδηγεί την τελική απόληξη των οσφρητικών νευραξόνων, ρυθμίζει την αρχική
διαφοροποίηση των οσφρητικών βολβών και τη μετανάστευση των GnRH νευρώνων.
Επίσης το πρότυπο της έκφρασής της κατά την οργανογένεση του νεφρού
υποδηλώνει ότι η νεφρική αγενεσία οφείλεται σε εκφύλιση του μεσονεφρικού και
ουρητηρικού πόρου του μεσόνεφρου και του μετάνεφρου, η οποία τελικά οδηγεί στην
αποτυχία του σχηματισμού του σωληναριακού συστήματος του νεφρού. Ωστόσο η
εντόπιση της αγενεσίας στον ένα μόνο νεφρό καθώς και η μη εμφάνιση της ΕΝΑ σε
40
όλους τους ασθενείς με φυλοσύνδετο ΣΚ, οδηγεί στην υπόθεση ότι υπάρχουν και
άλλα μόρια τα οποία συνεισφέρουν με τη δράση τους έτσι ώστε να αντισταθμιστεί η
έλλειψη της ανοσμίνης-1, κατά την οργανογένεση του νεφρού. (131) (Εικόνα 12)
Εικόνα 12: Ανοσοϊστοχημική εικόνα ανθρώπινου μετάνεφρου σε

έμβρυο ηλικίας 7 εβδομάδων. Η ανοσμίνη-1 ανιχνεύθηκε στους
κλάδους του ουρητηρικού πόρου του μυελού (u), ενώ δεν
ανιχνεύθηκει στους άπω ουρητηρικούς κλάδους και στα εκκριτικά
σωληνάρια του φλοιού του νεφρού (t). Τροποποιημένη εικόνα από
Hardelin και συνεργάτες 1999.(131)
Το 1999 η μελέτη μιας μεγάλης Αυστραλιανής οικογένειας της οποίας 8 άρρενα

μέλη έπασχαν από ΣΚ λόγω μετάλλαξης του γονιδίου KAL1, έθεσε νέα ερωτήματα
αναφορικά με τη συσχέτιση του συνδρόμου ΣΚ με την ΕΝΑ. Στη μελέτη αυτή
παρατηρήθηκε ότι εκτός από τα άτομα τα οποία έφεραν μετάλλαξη του KAL1 και
είχαν ΕΝΑ, υπήρχαν και άτομα τα οποία δεν έπασχαν από ΣΚ ούτε έφεραν μετάλλαξη
του KAL1 και ωστόσο παρουσίαζαν ΕΝΑ. Επιπλέον στην ίδια οικογένεια
σημειώθηκαν τρεις νεογνικοί θάνατοι λόγω αμφοτερόπλευρης νεφρικής αγενεσίας, για
την οποία στο ένα εκ των νεογνών που ελέγχθηκε, δεν ευθυνόταν μετάλλαξη του
KAL1 γονιδίου. Άλλη μία ιδιατερότητα της οικογένειας αυτής ήταν η ύπαρξη ενός
μέλους το οποίο έπασχε από το σύνδρομο Rubinstein-Taybi και ενός θήλεος ατόμου
με έκτοπο νεφρό. Από τα παραπάνω συνάγεται ότι υπάρχει πιθανότητα η νεφρική
αγενεσία να οφείλεται και στην ύπαρξη ενός άλλου γονιδίου, το οποίο κληρονομείται
κατά τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα, και αλληλεπιδρά με το
μεταλλαγμένο KAL1 οδηγώντας τελικά στη νεφρική αγενεσία.(132)
Την ίδια χρονιά, από τη μελέτη μιας σειράς ασθενών στο Μεξικό, οι ερευνητές
αναφέρουν ότι πέρα από την ΕΝΑ ανίχνευσαν και στροφικές διαταραχές του νεφρού
καθώς και διάταση του πυελοκαλυκικού συστήματος σε ορισμένους ασθενείς με
φυλοσύνδετο ΣΚ. Οι ίδιοι ερευνητές προτείνουν ότι η αδυναμία ανίχνευσης
μεταλλάξεων στο KAL1 σε κάποιους από τούς ασθενείς με φυλοσύνδετο ΣΚ, μπορεί
να οφείλεται σε μή ανιχνεύσιμες μεταλλάξεις στα εξόνια ή τον υποκινητή του γονιδίου
και κατέληξαν στην πιθανότητα ύπαρξης επιγενετικών παραγόντων καθώς και άλλων
γονιδίων τα οποία μπορεί να ευθύνονται για την ΕΝΑ .(133)
41
Πέρα από την ΕΝΑ και τις άλλες μορφές νεφρικών ανωμαλιών οι οποίες
προαναφέρθηκαν, υπάρχει και μία αναφορά προγεννητικής διάγνωσης πολυκυστικών
δυσπλαστικών νεφρών σε δύο αδέρφια τα οποία έπασχαν από ΣΚ, στα οποία δεν
ανευρέθηκε μετάλλαξη του KAL1 γονιδίου, γεγονός που θέτει τον προβληματισμό για
το αν η ΕΝΑ στο ΣΚ μπορεί να προκύπτει και από προγεννητική υποστροφή ενός
πολυκυστικού δυσπλαστικού νεφρού.(134)
Η μελέτη της Duke και συνεργατών σε άτομα 22-35 ετών με ΣΚ και ΕΝΑ,
αποκάλυψε ότι 2/7 ασθενείς παρουσίαζαν σημαντική πρωτεϊνουρία και υπέρταση και
4/7 οριακή υπέρταση, ήδη από τη δεύτερη ή τρίτη δεκαετία της ζωής τους. Το γεγονός
αυτό αντανακλά τη σοβαρότητα των επιπλοκών της ΕΝΑ σε ασθενείς με ΣΚ και
αποτελεί σαφή ένδειξη για έλεγχο του ουροποιητικού σε όλους τους ασθενείς με ΣΚ,
καθώς και παρακολούθησης της νεφρικής λειτουργίας και της αρτηριακής πίεσης δια
βίου, σε όσους από αυτούς τους ασθενείς διαπιστωθεί ότι υπάρχει ΕΝΑ.(135) (Εικόνες
13 και 14)
Εικόνα 13: DMSA δύο αδελφών με ΣΚ και ΕΝΑ Εικόνα 14: Ενδοφλέβια πυελογραφία
Α. Αγενεσία του δεξιού νεφρού ασθενούς με ΣΚ, αριστερά ΕΝΑ και
Β. Αγενεσία του αριστερού νεφρού. (135) υπερτροφία του δεξιού νεφρού.(135)
Η ακριβής λειτουργία της ανοσμίνης-1 δεν είναι απολύτως γνωστή μέχρι σήμερα.
Ωστόσο αν και δεν έχει ανευρεθεί ομόλογό της σε ποντικούς, είναι μια ιδιαίτερα
διατηρημένη φυλογενετικά πρωτεΐνη σε πτηνά, ψάρια και θηλαστικά.(103,136)
Νεότερες μελέτες προτείνουν ότι η ανοσμίνη-1, αλληλεπιδρά με το FGFR-FGF
σύμπλοκο και τις HSPGs και μέσω της αλληλεπίδρασης αυτής βρέθηκε ότι προάγει
τελικά τη μιτογόνο δράση των FGF παραγόντων.(59,69)
42
Το 2009 αποδείχθηκε ότι η ανοσμίνη-1 προσδένεται με υψηλή συγγένεια στον

FGFR1 και δημιουργεί ένα σύμπλοκο μαζί με τον FGF2 και τις HSPGs επιδρώντας
στη χημειοταξία των ανθρώπινων νευρικών κυττάρων.(137) (Εικόνα 15)
Επιπλέον η ένδειξη ότι οι FGF παράγοντες και οι προκινετίνες αλληλεπιδρούν με
τις HSPGs καθώς και η γνωστή ύπαρξη αλληλεπίδρασης μεταξύ των υποδοχέων
τυροσινικής κινάσης και των υποδοχέων G-πρωτεϊνών (όπως είναι οι υποδοχείς
FGFR και PROKR, αντίστοιχα) οδηγούν στο συμπέρασμα ότι τα βασικά γονίδια του
ΣΚ και τα προϊόντα τους, συνθέτουν ένα αρκετά πολύπλοκο λειτουργικό δίκτυο, στο
οποίο η ανοσμίνη-1 λειτουργεί ως ρυθμιστικός παράγοντας της ενεργοποίησης του
FGFR.(103,138,139)
Εικόνα 15: Διαγραμματική παρουσίαση του τρόπου σύνδεσης της ανοσμίνης-1 με τις θειϊκές ηπαράνες
και της διευκόλυνσης της δημιουργίας του συμπλέγματος FGF-FGFR-HS.
CR=περιοχή πλούσια σε κυστεΐνη,WAP=whey acidic protein-like domain,n fibronectin-like type III 1–4,
HS=θειϊκή ηπαράνη (heparan sulphate). Τροποποιημένη εικόνα από Hu και συνεργάτες 2009.(137)
43
ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ
44
1.ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΟ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ
1.1 ΣΚΟΠΟΣ ΜΕΛΕΤΗΣ

Ο σκοπός της παρούσας μελέτης είναι ο γονιδιακός έλεγχος για την ανίχνευση
μεταλλάξεων του γονιδίου KAL1, σε φαινομενικά υγιή παιδιά με ετερόπλευρη νεφρική
αγενεσία (ΕΝΑ), τα οποία δεν έχουν γνωστό οικογενειακό ιστορικό συνδρόμου
Kallmann (ΣΚ), προκειμένου να καθοριστεί η συχνότητα των μεταλλάξεων του
γονιδίου KAL1 στην ΕΝΑ.
1.2 ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΕΡΕΥΝΑΣ

Πρόκειται για μία περιγραφική μελέτη, χρονικής στιγμής, σε μία σειρά 42 παιδιών
με ΕΝΑ.
Για τη μελέτη σπάνιων νοσημάτων μεγάλες σειρές ασθενών και μελέτες κοόρτης
είναι δύσκολο να πραγματοποιηθούν. Ειδικότερα στην περίπτωση του ΣΚ λόγω της
υπογονιμότητας, οι οικογένειες των ασθενών είναι ιδιαίτερα μικρές.(71)
Η επιλογή ελέγχου του γονιδίου KAL1 έγινε εφόσον στο ΣΚ, έχει αποδειχθεί ότι η
ΕΝΑ εμφανίζεται μόνο όταν υπάρχουν μεταλλάξεις του συγκεκριμένου γονιδίου από
το σύνολο των εννέα γνωστών για τη νόσο γονιδίων.(111,128,129)
Η μελέτη περιλαμβάνει τον έλεγχο του KAL1 και σε θήλεα άτομα με ΕΝΑ, καθώς
υπάρχουν αναφορές για τη δυνατότητα έκφρασης φυλοσύνδετων μεταλλάξεων και σε
θήλεα άτομα, λόγω του φαινομένου της αποσιώπησης του ενός αλληλομόρφου
(γονιδιωματικό αποτύπωμα-genomic imprinting) και της πιθανότητας ύπαρξης
μονογονεϊκής δισωμίας (uniparental disomy).(140,141)
Ο τόπος διαξαγωγής της μελέτης είναι το Παιδοενδοκρινολογικό τμήμα της Δ’
Παιδιατρικής Κλινικής της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτέλειου Πανεπιστήμιου
Θεσσαλονίκης στο Νοσοκομείο Παπαγεωργίου σε συνεργασία με το τμήμα της
Ενδοκρινολογίας της Αναπαραγωγής της Μαιευτικής-Γυναικολογίας, της Ιατρικής
Σχολής του Πανεπιστημίου Πατρών, όπου και πραγματοποιήθηκε ο γονιδιακός
έλεγχος.
1.3 ΥΛΙΚΟ
Στη μελέτη συμπεριλήφθησαν παιδιά μέχρι 15 ετών, τα οποία έχουν διαγνωστεί με
ετερόπλευρη νεφρική αγενεσία:
• προγεννητικά,
• μετά τη γέννηση, κατόπιν ελέγχου του ουροποιητικού συστήματος λόγω
ουρολοίμωξης
45
• τυχαία κατά τη διερεύνηση άλλης πάθησης.

Δεν συμπεριλήφθηκαν ασθενείς οι οποίοι:
• είχαν ΕΝΑ στα πλαίσια γνωστού συνδρόμου,
• ήταν μονόνεφροι λόγω χειρουργικής αφαίρεσης του ενός νεφρού,
• έπασχαν από αμφοτερόπλευρη νεφρική αγενεσία,
• λειτουργικοί μονόνεφροι ασθενείς λόγω επίκτητης βλάβης του ενός νεφρού,
• ασθενείς με ήδη διαγνωσμένο σύνδρομο Kallmann (οικογενές ή σποραδικό).
1.4 ΜΕΘΟΔΟΙ
Οι υπό μελέτη ασθενείς προέρχονται από τη Δ’ Παιδιατρική Κλινική της Ιατρικής
Σχολής του Αριστοτέλειου Πανεπιστήμιου Θεσσαλονίκης- Νοσοκομείο Παπαγεωργίου
(ομάδα Α=12 ασθενείς) και αποτελούν μέρος κοόρτης 42 συνολικά ασθενών με ΕΝΑ
(σε συνεργασία με την Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Πατρών, ομάδα Β=30
ασθενείς).
Ως μονόνεφροι θεωρήθηκαν οι ασθενείς οι οποίοι είχαν τεκμηριωμένη αγενεσία του
ενός νεφρού με υπερηχογραφική μελέτη ή/και σπινθηρογράφημα νεφρών,
ενδοφλέβια πυελογραφία,μαγνητική τομογραφία, αξονική τομογραφία.
Οι ασθενείς κλήθηκαν τηλεφωνικά προκειμένου να ενημερωθούν για τη μελέτη.
Μετά την πλήρη και λεπτομερή (προφορική και γραπτή) ενημέρωση, για το σκοπό και
τη μέθοδο διεξαγωγής της μελέτης, λήφθηκε γραπτή συγκατάθεση (ειδικό έντυπο)
από τους κηδεμόνες των παιδιών, προκειμένου αυτά να συμμετέχουν στη μελέτη.
(Παράρτημα 1)
Ακολούθησε λήψη ιατρικού ιστορικού για το κάθε παιδί και την οικογένειά του, και
σχεδιασμός γενεαλογικού δένδρου. Το ατομικό αναμνηστικό αφορούσε στην
περιγεννητική περίοδο, στο ιστορικό λοιμωδών νοσημάτων και αλλεργιών, στην
κατάσταση εμβολιασμού του παιδιού, στην ύπαρξη χρονίων νοσημάτων, στη λήψη
φαρμάκων και στο ιστορικό χειρουργικών επεμβάσεων. Επί ύπαρξης προηγηθέντος
απεικονιστικού ελέγχου του ουροποιητικού ζητήθηκαν τα αντίστοιχα πορίσματα.
Κατά τη λήψη του οικογενειακού ιστορικού δόθηκε ιδιαίτερη βαρύτητα στην
αναζήτηση πληροφοριών σχετικά με την ύπαρξη ΕΝΑ ή άλλων διαταραχών του
ουροποιητικού συστήματος σε συγγενείς των ασθενών. Οι γονείς των παιδιών
ρωτήθηκαν συγκεκριμένα για την ύπαρξη σημείων του ΣΚ σε συγγενείς πρώτου και
δεύτερου βαθμού, όπως ο υπογοναδισμός, η καθυστέρηση της ήβης, η
ανοσμία/υποσμία, η συνκινησία άνω άκρων, οι διαταραχές της μέσης γραμμής (χειλεο
σχιστία, υπερωιοσχιστία κλπ), η κώφωση, διαταραχές των οδόντων, διαταραχές της
οφθαλμοκινητικότητας, νευρολογικές παθήσεις όπως η επιληψία, οι ψυχώσεις, η
νοητική υστέρηση, η παρεγκεφαλιδική αταξία, η ύπαρξη οστεοπόρωσης, σκολίωσης,
46
διαταραχών των δακτύλων, ιχθύασης και τέλος για άλλες συγγενείς ανωμαλίες ή
κληρονομικά νοσήματα τα οποία ήταν σε θέση να γνωρίζουν.
Η κλινική εξέταση πραγματοποιήθηκε κατά συστήματα από τους συμμετέχοντες
στη μελέτη ερευνητές παρουσία των κηδεμόνων των ασθενών.
1.4.1 ΕΡΓΑΛΕΙΑ
Οι μεταβλητές οι οποίες καταγράφηκαν μετά την κλινική εξέταση ήταν:
• το φύλο του ασθενούς,
• η ηλικία του κατά την εισαγωγή στη μελέτη
• η ηλικία του κατά τη διάγνωση της ΕΝΑ
• τα σωματομετρικά δεδομένα: βάρος σώματος σε κιλά (Kg), με τη χρήση
ζυγαριάς SECA (SECA 711, Hamburg, Germany) και ύψος σώματος σε μέτρα
(m) με τη χρήση αναστημόμετρου τύπου Harpenden ( Harpenden Veeder-
Route, Elizabethtown, NC, USA).
• ο δείκτης μάζας σώματος, υπολογίσθηκε ως το πηλίκο του βάρους σώματος
σε κιλά (Kg), δια του τετραγώνου του ύψους σώματος σε μέτρα (m).
• τα σημεία της ήβης κατά Tanner και Marshall, όπως αξιολογήθηκαν για όλους
τους ασθενείς, από τον ίδιο ερευνητή-ειδικό Παιδοενδοκρινολόγο.
• η αρτηριακή πίεση, η οποία μετρήθηκε με τη χρήση ψηφιακού πιεσομέτρου
DINAMAP (Johnson & Johnson, Medical Inc, Arlington, Texas, USA.)
Πραγματοποιήθηκαν δύο διαδοχικές μετρήσεις σε μεσοδιάστημα 20 λεπτών
και υπολογίστηκε ο μέσος όρος της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής
πίεσης ο οποίος εκφράστηκε σε mmHg.
Η εκτίμηση της αίσθησης της οσμής στηρίχθηκε στην υποκειμενική αναφορά του
κάθε ασθενούς (εκτός από τη περίπτωση βρέφους ή μικρού νηπίου) για το αν
οσμίζεται και διασταυρώθηκε με πληροφορίες από τους γονείς για το εάν το παιδί
έχει αναφέρει αυθόρμητα ότι οσμίζεται. Λόγω των μικρών ηλικιών ορισμένων εκ των
συμμετεχόντων στη μελέτη, δεν διενεργήθηκε προτυποποιημένο test οσμής,
προκειμένου να υπάρχει ομοιόμορφος τρόπος εκτίμησης της όσφρησης για όλους
τους ασθενείς.
Τέλος πραγματοποιήθηκε αιμοληψία 10-20 ml φλεβικού αίματος σε ηπαρινισμένο
φιαλίδιο, τηρουμένων όλων των αρχών της ορθής ιατρικής πρακτικής, με σκοπό την
απομόνωση DNA, την ενίχυση των 14 εξονίων του KAL1 με τη μέθοδο της
αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (PCR) και τελικά την κυκλική ταυτοποίηση της
αλληλουχίας του κάθε εξονίου, όπως περιγράφονται αναλυτικά στην επόμενη
ενότητα.
47
Τα δεδομένα των ασθενών καταγράφηκαν στους ιατρικούς φακέλους, στο ειδικά

σχεδιασμένο για τη μελέτη πρωτόκολλο (Παράρτημα 2) και ταξινομήθηκαν σε πίνακες
του προγράμματος λογιστικών φύλλων Excel της Microsoft (Microsoft Office Excel
97-2003 Worksheet).
1.4.2 ΔΕΟΝΤΟΛΟΓΙΑ-ΠΡΟΣΩΠΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ

Για την πραγματοποίηση της παρούσας μελέτης λήφθηκε η έγκριση της Επιτροπής
Βιοηθικής της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτέλειου Πανεπιστήμιου Θεσσαλονίκης,
Επειδή οι συμμετέχοντες στη μελέτη είναι ανήλικα παιδιά η λήψη συγκατάθεσης για τη
συμμετοχή τους έγινε από τους νόμιμους κηδεμόνες τους. Οι ιατρικές πράξεις οι
οποίες διενεργήθηκαν στο Νοσοκομείο Παπαγεωργίου, ήταν σύμφωνες με τις
τελευταίες οδηγίες του 2002 από το Συμβούλιο Διεθνών Οργανισμων Ιατρικών
Επιστημών (CIOMS-Council for International Organizations of Medical Sciences) οι
οποίες καθορίζουν το πρωτόκολλο της βιοϊατρικής έρευνας σε ανθρώπους.(142)
Τα προσωπικά και ιατρικά δεδομένα των ασθενών δε θα κοινοποιηθούν σε τρίτους
και δε θα χρησιμοποιηθούν για σκοπό πέρα από αυτόν της παρούσας μελέτης. Για τη
διασφάλιση της προστασίας των δεδομένων χρησιμοποιήθηκαν αριθμητικοί κωδικοί
αντί των στοιχείων ταυτότητας τόσο για την ταυτοποίηση των δειγμάτων αίματος όσο
και για τη δημοσιοποίηση των αποτελεσμάτων της μελέτης. Η αντιστοιχία των
κωδικών με τους ασθενείς στους οποίους αναφέρονται, είναι γνωστή μόνο στους
ερευνητές της παρούσας μελέτης.
1.4.3 ΑΝΙΧΝΕΥΣΗ ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΩΝ ΓΟΝΙΔΙΟΥ KAL1

1.4.3.1 Εξαγωγή DNA γονιδιώματος
Η εξαγωγή του DNA έγινε από ολικό αίμα (10-20ml) σε τρία βασικά στάδια.
• Το αρχικό στάδιο περιλαμβάνει έκπλυση, διαχωρισμό και απομόνωση των
λεμφοκυττάρων από τα ερυθρά αιμοσφαίρια.
• Ακολούθησε κατιονική λύση των λεμφοκυττάρων και εξαγωγή του DNA με την
χρήση διαλύματος φαινόλης /χλωροφορμίου. Το εξαγχθέν DNA κατακρημνίσθηκε
σε 96% διάλυμα αιθυλικής αλκοόλης (ΕΤΟΗ), ξεπλύθηκε σε 70% διάλυμα ΕΤΟΗ,
επαναδιαλύθηκε σε απεσταγμένο H2O
• προσδιορίστηκε φωτομετρικά η συγκέντρωσή του, με τη μέτρηση της οπτικής
πυκνότητας του διαλύματος σε μήκος κύματος 260 nm.
48
1.4.3.2 Εκλεκτικός πολλαπλασιασμός των εξονίων 1-14 με την αλυσιδωτή

αντίδραση πολυμεράσης (PCR).
Tα 14 εξόνια, στα οποία εκτείνεται η κωδικοποιούσα περιοχή του KAL-1 γονιδίου,
πολλαπλασιάστηκαν με τη μέθοδο της αλυσιδωτής αντίδρασης της πολυμεράσης
(PCR). Γονιδιωματικό DNA (100-200ng) χρησιμοποιήθηκε ως μήτρα για τον εκλεκτικό
πολλαπλασιασμό κάθε ενός από τα 14 εξόνια.
Η μέθοδος στηρίχθηκε στη κυκλική επανάληψη τριών βασικών σταδίων:
α. Την αποδιάταξη του δίκλωνου DNA το οποίο χρησιμεύει ως μήτρα για τη
σύνθεση νέων συμπληρωματικών αλύσων (denaturation).
β. Την πρόσδεση των ζευγών ολιγονουκλεοτιδικών εκκινητών στο 3’ άκρο της
αλύσου στόχου (annealing).
γ. Την επιμήκυνση της αλύσου με το ένζυμο Taq DNA πολυμεράση (extension).
Οι PCR αντιδράσεις πραγματοποιήθηκαν σε τελικό όγκο 100μl, χρησιμοποιώντας
ως μήτρα 200 ng DNA γονιδιώματος, 3mmol/L MgCl2, 10 pmol από κάθε εκκινητή,
2pmol από κάθε dNTP και 1U Taq DNA Polymerase (Invitrogen).
Οι αντιδράσεις εκτελέστηκαν στον PTC-200 thermocycler (MJ Research Inc.,
Waltham, MA, USA) στις ακόλουθες συνθήκες (33 κύκλους): αποδιάταξη του DNA
στους 94°C για 10 λεπτά στον πρώτο κύκλο και 30 sec σε όλους τους ακόλουθους,
πρόσδεση εκκινητών (annealing) στους 54°C για 30 sec και σύνθεση στους 72°C για
30 sec και τελική επιμήκυνση στους 72°C για 10 λεπτά. Στις αντιδράσεις
πολλαπλασιασμού των εξονίων 1,2,3 και 4 προστέθηκε 10% DMSO.
Ο πολλαπλασιασμός των εξονίων επιβεβαιώθηκε με ηλεκτροφόρηση σε πήκτωμα
αγαρόζης 1.5%. Τα ζεύγη των εκκινητών οι οποίοι χρησιμοποιήθηκαν απεικονίζονται
στον Πίνακα 5.
1.4.3.3 Κυκλική ταυτοποίηση (cycle sequencing)

Ο προσδιορισμός της αλληλουχίας του DNA στα προϊόντα της PCR έγινε με τη
χρήση κυκλικής ταυτοποίησης η οποία αποτελεί τροποποίηση της παραδοσιακής
ενζυμικής μεθόδου προσδιορισμού της πρωτοταγούς δομής του DNA κατά Sanger.
Τα συστατικά τα οποία χρησιμοποιήθηκαν είναι DNA, ολιγονουκλεοτιδικός
εκκινητής, ανθεκτική στη θερμότητα DNA polymerase, 4 dNTP´s, 4 ddNTP´s (διδεόξυ
τελικά νουκλεοτίδια, dideoxy terminator nucleotides) σημασμένα με τέσσερα
διαφορετικού χρώματος φθοριοχρώματα και διάλυμα το οποίο περιέχει Mg++ and K+.
Ο μονός εκκινητής προσδένεται στη συμπληρωματική αλυσίδα του DNA και
επεκτείνεται με γραμμικό τρόπο. Αυτή η επέκταση συνεχίζεται μέχρι τυχαία και
εξαρτώμενο από την συμπληρωματική βάση ένα ιδιαίτερο ddNTP ενσωματωθεί.
49
Εξαιτίας της διδέοξυ-διαμόρφωσης του τελευταίου νουκλεοτιδίου η πολυμεράση δεν

μπορεί να προσθέσει καμία άλλη βάση σε αυτό το τμήμα και η επέκταση σταματά.
Πίνακας 5: Ζεύγη εκκινητών οι οποίοι χρησιμοποιήθηκαν για τα 14 εξόνια του γονιδίου KAL1.
Εξόνιο Προϊόν αντίδρασης Αλληλουχία εκκινητή (5’-3’)

πολλαπλασιασμού (bp)
1 329 CCT CGC CTC GCC CTC GAC CCG CAG
GAA CTT TGC GAG CCC AGG CTG GGA G
2 230 TTG GAA GGG AAG GAC AGC AGG
GCA CCA TTC ATA CAG GTA TAG
3 174 TCT CAG CTT TGT TTG TTT CCA
CGT AAG CAT AGT CAG ATT TGG
4 334 ATG TCT TGG AAA TCA GAC TTC
ATG TGA CAC TGC ATG TGT CTT
5 267 CAG ATT GTT TTA ATT GAT ACG
GCA GAC ACT ACC TCC AGG ATG
6 218 AGT GAC ATG TTC CCT GTG CTC
CTG GTA GCA AGG ATA GTA TTC
7 269 ATG ATG TGT CTT TGT ACT GGG
TGG GAA TAA CAA TCC TTC CTC
8 237 GAC GTG GAA GGT TTG TAA CGC
ATC ATG TCA CAA TCA TCT TGA
9 266 TGC CCA GGA ATC TAT AAT TAC
ACT ATC TCT ATA TTA CTG TGC
10 293 ACC TGG AAT GTA ACA TCC AGC
ACC ATT CTG CTT TCC ACT TCC
11 272 AAT ATG ATT TCA ATT CTT GCC
GAT GTA GAA GTC CTT CAG GTG
12 302 TCT CCA GTC GCC TAA TCC TGG
CCA ATG ACA CAG ACA TAG TAC
13 241 GTG CAT TGC ATG TTG TCT CTG
TGA CAG GAT GGC TTA ATG CCC
14 147 ATG TTA CTG ACA TAT TTT GTC
GGC CGA AGT TCA ACA AGC TTA
Έτσι στο τέλος των επιλεγμένου αριθμού κύκλων, δημιουργούνται πολλά τμήματα
διαφορετικού μήκους με ένα σημασμένο νουκλεοτίδιο στο άκρο τους. Ακολούθως τα
προϊόντα ταυτοποίησης εκχύονται ηλεκτρο-κινητικά σε ένα 96-τριχοειδικό
αλληλουχητή (96-capillary sequencer) και τα τελικά σημασμένα νουκλεοτίδια
διαβάζονται ως η βάση της αλληλουχίας του κάθε προϊόντος.
Τελικά μέσω ενός laser, μιας φωτογραφικής μηχανής τύπου CCD (charge-coupled
device), ενός πολύπλοκου οπτικού και ηλεκτρονικού συστήματος και ενός ειδικού
λογισμικού λαμβάνεται το τελικό ηλεκτροχρωματογράφημα με τις υπό διερεύνηση
αλληλουχίες.
50
2. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ
2.1 Χαρακτηριστικά ασθενών
Στην κοόρτη συμπεριλήφθηκαν 42 παιδιά με απεικονιστικά διαγνωσμένη
ετερόπλευρη νεφρική αγενεσία. Δώδεκα παιδιά της ομάδας Α, από την Ιατρική Σχολή
του Αριστοτέλειου Πανεπιστήμιου Θεσσαλονίκης και 30 παιδιά από την Ιατρική Σχολή
του Πανεπιστημίου Πατρών
Η ομάδα Α της παρούσας μελέτης αποτελείται από 12 παιδιά, 9 άρρενα και 3
θήλεα. Τα βασικά κλινικά χαρακτηριστικά τους απεικονίζονται στον Πίνακα 6.
Πίνακας 6: Βασικά κλινικά χαρακτηριστικά 12 ασθενών με ΕΝΑ

(ασθενείς ομάδας Α: πηγή Δ’ Παιδιατρική Κλινική Αριστοτέλειου Πανεπιστήμιου Θεσσαλονίκης)
Α/α Φύλο Ηλικία εισόδου Ηλικία διάγνωσης Αγενεσία Ανοσμία
ασθενών μελέτη (μήνες) νεφρού
1 άρρεν 20 2,5 μηνών ΔΕ* όχι
2 θήλυ 129 4,5 χρονών ΔΕ όχι
3 θήλυ 182 12 μηνών ΔΕ όχι
4 άρρεν 138 2ο τρίμηνο κύησης ΑΡ† όχι
5 άρρεν 29 2ο τρίμηνο κύησης ΔΕ όχι
6 θήλυ 119 Γέννηση ΔΕ όχι
8 άρρεν 13 2ο τρίμηνο κύησης ΑΡ όχι
10 άρρεν 84 Γέννηση ΑΡ όχι
11 άρρεν 25 2οτρίμηνο κύησης ΑΡ όχι
12 άρρεν 70 9 μηνών ΑΡ όχι
* ΔΕ= δεξιά.
†ΑΡ= αριστερά.
Ο μικρότερος ασθενής ήταν 13 μηνών και η μεγαλύτερη ασθενής 15 ετών. Ο μέσος

όρος ηλικίας των ασθενών ήταν 6 ετών.
Επτά από τους 12 ασθενείς (ποσοστό 58% επί του συνόλου) εμφανίζει ΕΝΑ του
δεξιού νεφρού. Και τα τρία κορίτσια της ομάδας Α εμφανίζουν ΕΝΑ του δεξιού τους
νεφρού (100% επί των κοριτσιών), ενώ τα αγόρια εμφανίζουν κατά 45% ΕΝΑ του
δεξιού νεφρού και 55% ΕΝΑ του αριστερού νεφρού.
51
Σε επτά από τους 12 ασθενείς (58% των ασθενών) η διάγνωση της ΕΝΑ (ή η
προγεννητική ανεύρεση ανωμαλίας του ενός νεφρού η οποία αργότερα
χαρακτηρίστηκε ως αγενεσία), τέθηκε προγεννητικά. Σε δύο ασθενείς η διάγνωση
τέθηκε μετά από διερεύνηση του ουροποιητικού λόγω ουρολοίμωξης. Στην ασθενή 2,
η ΕΝΑ αποτέλεσε τυχαίο εύρημα μετά από υπερηχογραφικό έλεγχο της κοιλίας και
της πυέλου λόγω λοιμώδους μονοπυρήνωσης, ενώ στην ασθενή 3 η ΕΝΑ
ανευρέθηκε κατά τον σπινθηρογραφικό έλεγχο στα πλαίσια οστεομυελίτιδας του
αριστερού βραχιονίου οστού.
Από τα δεδομένα του προγεννητικού υπέρηχου των επτά ασθενών για τους
οποίους ήταν διαθέσιμα, προκύπτει ότι: σε τρεις ασθενείς (42%), η προγεννητική
διάγνωση περιέγραφε ύπαρξη κύστεων στη θέση του νεφρού, ο οποίος δεν
ανευρέθηκε κατά τον έλεγχο μετά τη γέννηση και τέθηκε τελικά η διάγνωση της
ετερόπλευρης αγενεσίας του νεφρού, σύστοιχα με την προγεννητικά παρατηρηθείσα
κυστική βλάβη.
Πίνακας 7: Τρόπος διάγνωσης και συνοδά χαρακτηριστικά 12 ασθενών με ΕΝΑ

(ασθενείς ομάδας Α: πηγή Δ’ Παιδιατρική Κλινική Αριστοτέλειου Πανεπιστήμιου Θεσσαλονίκης)
Α/α Τρόπος διάγνωσης Συνοδές ανωμαλίες Άλλες συνοδές ανωμαλίες
ουροποιητικού
1 Ουρολοίμωξη-υπέρηχος - -
2 Λοιμώδης μονοπυρήνωση-υπέρηχος - -
3 Οστεομυελίτιδα-σπινθηρογράφημα - Πάρεση ΑΡ* βραχιονίου

πλέγματος
4 Προγεννητικά-αγενεσία ΑΡ Υδρονέφρωση ΔΕ -
υδρονέφρωση ΔΕ† ΣΠΣ‡ ΔΕ, ΧΝΑ§
5 Προγεννητικά-κύστη ΔΕ νεφρού - -
6 Γέννηση Εκστροφή ουροδόχου κύστης Ατρησία ορθού, ανοιχτή κλοάκη,

ραιβοϊπποποδία
7 Προγεννητικά-κύστη ΔΕ νεφρού - Αναπτυξιακές διαταραχές-λόγου
8 Προγεννητικά υδρονέφρωση ΔΕ- - -

υδροουρητήρας ΔΕ
9 Προγεννητικά κύστεις ΔΕ νεφρού Κρυψορχία ΔΕ -
10 Προγεννητικά-υδρονέφρωση ΔΕ Υδροκήλη ΑΡ -
11 Προγεννητικά-αγενεσία ΑΡ νεφρού - -
12 Ουρολοίμωξη-υπέρηχος Υδροουρητήρας- Στραβισμός

υδροκαλύκωση ΔΕ νεφρού
*ΑΡ=αριστερά, †ΔΕ=δεξιά, ‡ΣΠΣ=στένωση πυελοουρητηρικής συμβολής, §ΧΝΑ=χρόνια νεφρική ανεπάρκεια
52
Από το οικογενειακό ιστορικό των ασθενών με ΕΝΑ, προέκυψε ότι η πλειοψηφία

των α’ βαθμού συγγενών τους, δεν έχει ελεγχθεί υπερηχογραφικά για τυχόν ύπαρξη
ΕΝΑ. Ο ασθενής 12 είναι ο μικρότερος αδελφός του ασθενούς 11, ο οποίος
ελέγχθηκε προγεννητικά και βρέθηκε ότι έχει ΕΝΑ, λόγω του ιστορικού ΕΝΑ του
μεγαλύτερου αδελφού του. Με εξαίρεση τους γονείς του ασθενούς 7 και τον
διζυγωτικό δίδυμο του ασθενούς 5, οι οποίοι ελέγχθηκαν και βρέθηκαν να έχουν δύο
νεφρούς στις φυσιολογικές ανατομικές τους θέσεις, όλοι οι συγγενείς των υπόλοιπων
ασθενών δεν έχουν προβεί σε κανένα έλεγχο του ουροποιητικού τους για πιθανή
ΕΝΑ.
Κανένας από τους γονείς των υπό μελέτη παιδιών, δεν ανέφερε καθυστέρηση της
ήβης, προβλήματα υπογονιμότητας ή ανοσμία.
Από τη μελέτη των γενεαλογικών δένδρων των 12 ασθενών, προέκυψε ότι σε 10
από τις 12 οικογένειες υπάρχουν από ένας μέχρι και τρεις συγγενείς πρώτου ή
δευτέρου βαθμού άτεκνοι, χωρίς να υπάρχει η δυνατότητα ελέγχου των αιτιών της
υπογονιμότητάς τους.
Τέλος από τις αναφορές των γονέων κατά τη λήψη του οικογενειακού ιστορικού,
σημειώθηκαν δύο συγγενείς του ασθενούς 1 και μία συγγενής του ασθενούς 8 με
αναφερόμενη ανοσμία, οι οποίοι ωστόσο δεν εντοπίστηκαν μέχρι σήμερα ώστε να
εξακριβωθεί η οσφρητική τους ικανότητα.
2.2 Μεταλλάξεις του KAL1 γονιδίου.

Μέχρι σήμερα έχει ολοκληρωθεί η ταυτοποίηση της αλληλουχίας των βάσεων του
KAL-1 γονιδίου σε 15 ασθενείς, συγκεκριμένα σε πέντε ασθενείς της ομάδας Α και 10
ασθενείς της ομάδας Β.
Καμία αλλαγή βάσεως δε βρέθηκε στο γονίδιο KAL-1 στους ασθενείς οι οποίοι
ελέγχθηκαν και δεν εμφάνιζαν συνοδό ανοσμία, αναδεικνύοντας πλήρη συντήρησή
του και στους 15 ασθενείς οι οποίοι μελετήθηκαν.
Σε έναν ασθενή της ομάδας Β ο οποίος παρουσίαζε ΕΝΑ και συνοδό ανοσμία,
βρέθηκε διαταραχή της αλληλουχίας των βάσεων του KAL-1 γονιδίου.
Ο ασθενής αυτός προσήλθε στη Παιδιατρική κλινική της Ιατρικής Σχολής του
Πανεπιστημίου Πατρών για έλεγχο του ουροποιητικού λόγω μονήρους αριστερού
νεφρού με νεφρολιθίαση, στην ηλικία των 12 ετών, λόγω ουρολοίμωξης. Από την
κλινική εξέταση διαπιστώθηκε φυσιολογικό για προεφηβικό αγόρι πέος (μήκος 5 cm,
διάμετρος 3.5 cm), ρηχό όσχεο με ψηλαφητό δεξιό όρχι (μήκος όρχεος 2 cm) και μη
ψηλαφητό αριστερό όρχι (κενό ημιόσχεο). Το ύψος του ασθενούς ήταν 146.6 cm (25η
εκατοστιαία θέση) και το βάρος 38.8 kg (50η εκατοστιαία θέση). Από τη λοιπή κλινική
53
εξέταση διαπιστώθηκαν θολωτή υπερώα, συνκινησία (κινήσεις καθρέπτου άνω

άκρων) και ανοσμία. Η οστική ηλικία του ασθενούς ήταν 11 ετών.
Η ανοσμία επιβεβαιώθηκε με τη χρήση ειδικού τεστ όσφρησης UPSIT test
(University of Pennsylvania Identification Test)(143)
Ο εργαστηριακός έλεγχος έδειξε φυσιολογικές τιμές θυρεοειδοτρόπου ορμόνης
(TSH: 2.3 mIU/ml) και Προλακτίνης (21.9 mg/ml) και χαμηλές τιμές γοναδοτροπινών -
τεστοστερόνης (LH: <0.01 mIU/ml, FSH: 0.2 mIU/ml, Τεστοστερόνη:8.46 ng/ml), με
φυσιολογικά τα επινεφριδιακά στεροειδή του φύλου (Ανδροστενδιόνη: 0.96 ng/ml,
Κορτιζόλη: 27.4 μg/dl, 17ΟΗ-Προγεστερόνη: 1.0 ng/ml, DHEA-S: 38 μg/dl) και
φυσιολογική τιμή του ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα ( IGF-1: 120 ng/ml). Οι
γοναδοτροπίνες LH και FSH δεν απάντησαν στη δοκιμασία διέγερσης με GnRH,
απάντηση ενδεικτική για κεντρικό υπογοναδοτροπικό υπογοναδισμό (ΙΥΥ).
Το υπερηχογράφημα όσχεου και κάτω κοιλίας δεν ανέδειξε την παρουσία
αριστερού όρχι. Από την ανιούσα κυστεοουρηθρογραφία προέκυψε
κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση του αριστερού νεφρού και η ραδιοϊσοτοπική μελέτη
των νεφρών επιβεβαίωσε την ύπαρξη μονήρους νεφρού αριστερά, ο οποίος ήταν
αντιρροπιστικά υπερτροφικός.
Από το οικογενειακό ιστορικό του παιδιού δεν αναδείχθηκε η παρουσία
υπογοναδισμού, καθυστέρησης της ήβης ή ανοσμίας σε άλλο μέλος της οικογένειας,
οπότε και θεωρήθηκε ως σποραδική περίπτωση ΙΥΥ.
Εικόνα 16: Aπεικόνιση των σημειακών μεταλλάξεων του γονιδίου KAL1 οι οποίες εντοπίστηκαν στον
ασθενή της ομάδας Β.
Α) στις 259 bp του εξονίου 1 και Β) στις 835 bp του εξονίου 5 του KAL1 γονιδίου του ασθενούς,
Γ) ετεροζυγωτία της μητέρας στο εξόνιο 1 και Δ) φυσιολογική ομοζυγωτία της μητέρας στο εξόνιο 5.
54
Στο γονίδιο KAL1 του παραπάνω ασθενούς εντοπίστηκαν δύο μεταλλάξεις.

Η πρώτη μετάλλαξη αφορά στην αντικατάσταση της βάσης 259 G σε Α στο εξόνιο 1
του γονιδίου KAL1 η οποία προκαλεί την αλλαγή γλουταμικού οξέους σε θέση
λυσίνης στο κωδικόνιο 37. Η δεύτερη μετάλλαξη αφορά την αντικατάσταση της βάσης
853 Α σε Τ στο εξόνιο 5 του γονιδίου KAL1 η οποία προκαλεί την αλλαγή θρεονίνης
σε θέση σερίνης στο κωδικόνιο 235.
Η ανάλυση του γονιδίου KAL1 της μητέρας του ασθενούς, ανέδειξε ετεροζυγωτία
της μητέρας στο εξόνιο 1 και φυσιολογική ομοζυγωτία της μητέρας στο εξόνιο 5.
(Εικόνα 16)
55
3. ΣΥΖΗΤΗΣΗ
Η ΕΝΑ αποτελεί συχνή συγγενή ανωμαλία με συχνότητα 1 ανά 500-1.000

γεννήσεις.(17) Η παρούσα μελέτη είχε ως σκοπό την ανίχνευση μεταλλάξεων του
γονιδίου KAL1 σε παιδιά με ετερόπλευρη αγενεσία του νεφρού, αποτελώντας την
πρώτη προσπάθεια καθορισμού της συχνότητας των μεταλλάξεων του KAL1 σε
άτομα με ΕΝΑ και μάλιστα σε παιδιατρικό πληθυσμό.
Απο τα μέχρι τώρα αποτελέσματα του μοριακού ελέγχου της αλληλουχίας του
γονιδίου KAL1 στους 15 από τους 42 ασθενείς των δύο ομάδων (Α και Β),
ανευρέθηκε μετάλλαξή του σε έναν 12χρονο ασθενή στον οποίο η ΕΝΑ αποτέλεσε
τυχαίο εύρημα απεικονιστικού ελέγχου, λόγω λοίμωξης του ουροποιητικού. Ο
ασθενής αυτός αποτελεί σποραδική περίπτωση του ΣΚ μια και δεν στοιχειοθετήθηκε
άλλη περίπτωση υπογοναδισμού και ανοσμίας στην ευρύτερη οικογένειά του.
Επιπλέον ο ασθενής είχε ΕΝΑ δεξιά, γεγονός το οποίο συμβαδίζει με την
αναφερόμενη στη βιβλιογραφία επικράτηση της ΕΝΑ του δεξιού νεφρού στο ΣΚ.
(117,129)
Η αιτιολογική διάγνωση της ΕΝΑ αποτελεί ιδιαίτερη πρόκληση καθώς έχει

διαπιστωθεί ότι πολλαπλοί μοριακοί μηχανισμοί και γονίδια τα οποία αλληλεπιδρούν
μεταξύ τους όσο και με περιβαλλοντικούς παράγοντες, οδηγούν στο φαινότυπό της.
(18,19,42) Ωστόσο στις συνδρομικές της μορφές, η γενετική αιτιολογία της διαταραχής
είναι σαφής και σε πολλές περιπτώσεις ταυτοποιημένη.(20) Ένα επιπλέον ενδιαφέρον
στοιχείο για τις συνδρομικές μορφές της ΕΝΑ είναι το ότι η ανίχνευσή της κατά τον
προγεννητικό υπερηχογραφικό έλεγχο μπορεί να αποτελεί το πρώτο αναγνωρίσιμο
χαρακτηριστικό ενός συνδρόμου.(18)
Το σύνδρομο Kallmann το οποίο χαρακτηρίζεται από την παρουσία
υπογοναδοτροπικού υπογοναδισμού σε συνδυασμό με ανοσμία, έχει συσχετιστεί εδώ
και δεκαετίες με την εμφάνιση της ΕΝΑ.(128) Το προϊόν του γονιδίου KAL1 (η πρωτεΐνη
του εξωκυττάριου στρώματος ανοσμίνη-1), πέρα από τη ρύθμιση της μετανάστευσης
των οσφρητικών και των GnRH κυττάρων από το οσφρητικό επιθήλιο στον εγκέφαλο,
έχει αποδειχθεί ότι ρυθμίζει και την κριτική αλληλεπίδραση μεταξύ του ουρητηρικού
πόρου και του μετανεφρικού μεσεγχύματος, εκφραζόμενη τοπικά στο μεσόνεφρο και
το μετάνεφρο, κατά την περίοδο της οργανογένεσης του νεφρού.(69,131)
Σε συμφωνία με τα παραπάνω δεδομένα ο ασθενής στον οποίο ανευρέθηκαν οι
μεταλλάξεις του KAL1, παρουσίαζε ανοσμία με απλασία των οσφρητικών βολβών και
56
αγενεσία του δεξιού του νεφρού, όπως προέκυψε από τον οσφρητικό και
απεικονιστικό έλεγχο που διενεργήθηκε.
Η εμφάνιση της ΕΝΑ στο ΣΚ έχει συσχετισθεί μόνο με τη φυλοσύνδετη μορφή του
συνδρόμου στην οποία και παρατηρείται συνολικά στο 40% των ασθενών.(111)
Επομένως η ανεύρεση ΕΝΑ σε έναν ασθενή με ΣΚ αποτελεί ισχυρή ένδειξη για την
ύπαρξη μετάλλαξης στο γονίδιο KAL1, γεγονός το οποίο αντοκατοπτρίζεται και στην
ιδιαίτερα αυξημένη συχνότητα ανεύρεσης μεταλλάξεων στο KAL1 (85%), στις
σποραδικές περιπτώσεις του συνδρόμου όταν μάλιστα αυτά συνοδεύονται από
ΕΝΑ.(129). Κατά συνέπεια η ανεύρεση ΕΝΑ στον ασθενή, ο οποίος παρουσίαζε κλινικά
και εργαστηριακά ευρήματα συμβατά με ΙΥΥ, έθεσε την υπόνοια σποραδικής
περίπτωσης της φυλοσύνδετης μορφής του ΣΚ η οποία και επιβεβαιώθηκε με τον
γονιδιακό έλεγχο.
Η σπουδαιότητα της ανεύρεσης μεταλλάξεων του KAL1 γονιδίου σε παιδιά με ΕΝΑ
έχει διττό ρόλο: τόσο ως προς την τεκμηρίωση της αιτιολογικής σχέσης μεταξύ της
μεταλλαγμένης πρωτεΐνης ανοσμίνης-1 με την διαταραχή της οργανογένεσης του
νεφρού, όσο και με την δυνατότητα πρώιμης διάγνωσης του ΣΚ πριν την ενηλικίωση.
Η καθυστερημένη διάγνωση του συνδρόμου Kallmann έχει σημαντικές
ψυχολογικές και σωματικές επιπτώσεις στους ασθενείς, καθώς σχετίζεται με την
καθυστέρηση της ήβης και της εμφάνισης των δευτερογενών χαρακτηριστικών του
φύλου, όπως και με την υπογονιμότητα και τη διαταραχή της σεξουαλικής λειτουργίας.
(119,144) Η δυνατότητα ωστόσο θεραπευτικής παρέμβασης πριν από την εφηβική ηλικία
μπορεί να λειτουργήσει θετικά ως προς την ανάπτυξη των δευτερογενών
χαρακτηριστικών του φύλου και την επίτευξη φυσιολογικής σεξουαλικής λειτουργίας
και τεκνοποίησης στους ασθενείς αυτούς. (144)
. Η διάγνωση του ΣΚ στον παραπάνω ασθενή έγινε στην ηλικία των 12 ετών,
δίνοντας τη δυνατότητα της πρώιμης θεραπευτικής παρέμβασης και της ομαλής
μετάβασης από την παιδική ηλικία στην εφηβεία. Σύμφωνα με τα βιβλιογραφικά
δεδομένα ο ασθενής τέθηκε σε μερική θεραπεία υποκατάστασης για την έναρξη της
ήβης με προοπτική την αύξηση της δόσης μέχρι τη δόση υποκατάστασης ενήλικα.(144)
Έκτοτε ο ασθενής παρουσιάσε εμφάνιση τριχοφυΐας σε μασχάλες και περίνεο,
βάθυνση της φωνής του και ανάπτυξη του μυϊκού συστήματος όπως αντιστοιχεί σε
έφηβο της ηλικίας του.
Η μέση ηλικία διάγνωσης του ΣΚ έχει βρεθεί ότι αντιστοιχεί περίπου στην ηλικία
των 25 ετών, με την ύπαρξη περιστατικών τα οποία διαγιγνώσκονται ακόμα και κατά
την τέταρτη δεκαετία της ζωής.(139,145) Οι 12 ασθενείς της παρούσας μελέτης, οι οποίοι
αποτελούν την ομάδα Α, έχουν μέσο όρο ηλικίας τα 6 έτη, δίνοντας τη δυνατότητα της
57
εξαιρετικά πρώιμης διάγνωσης σε περίπτωση ανεύρεσης μεταλλάξεων του KAL1 μετά

την ολοκλήρωση του γονιδιακού ελέγχου σε όλους τους ασθενείς.
Από τις μέχρι σήμερα μελέτες προκύπτει ότι συγκεκριμένοι φαινότυποι των
ασθενών με ΣΚ, μπορούν να αποτελούν δείκτες για την πρώιμη διάγνωσή του. Έτσι
μπορεί να τεθεί η υπόνοια της νόσου σε παιδιά ή νεογνά με κρυψορχία και
μικροφαλλία, μια και οι συγκεκριμένες διαταραχές εμφανίζονται στο 73% και 65% των
φυλοσύνδετων περιστατικών του ΣΚ, ποσοστά κατά πολύ μεγαλύτερα από τα
αντίστοιχα του γενικού πληθυσμού.(119) Υπό αυτή την έννοια, παρουσιάζει ιδιαίτερο
ενδιαφέρον ο ασθενής 9 (ομάδα Α), ο οποίος έχει δεξιά κρυψορχία, σύστοιχα με την
ΕΝΑ, στον οποίο ωστόσο δεν ανευρέθηκε μετάλλαξη του KAL1. Η κρυψορχία
συσχετίζεται με την ΕΝΑ στα πλαίσια των ανωμαλιών του γεννητικού συστήματος οι
οποίες την συνοδεύουν, λόγω της κοινής εμβρυολογικής προέλευσής τους από τον
πόρο του Wolff.(4,34,35)
Επιπλέον η συνύπαρξη της ΕΝΑ με άλλες ανωμαλίες του ουροποιητικού μπορεί
να ανέρχεται στο 65%-33% των ασθενών.(30,30,31) Στους ασθενείς της ομάδας Α
ανευρέθηκαν άλλες ανωμαλίες σε 3/12 (ποσοστό 25% του συνόλου), και αφορούσαν
σε εκστροφή της ουροδόχου κύστης σε μία ασθενή, υδρονέφρωση του μονήρους
νεφρού σε έναν ασθενή και ΧΝΑ με στένωση πυελοουρητηρικής συμβολής στον τρίτο
ασθενή.
Από τα παραπάνω γίνεται αντιληπτή η σπουδαιότητα της πρώιμης διάγνωσης του
συνδρόμου κατά την παιδική ή ακόμα και την νεογνική ηλικία, τόσο για την έγκαιρη
θεραπευτική παρέμβαση όσο και για την παροχή γενετικής συμβουλής ως προς την
πιθανότητα εμφάνισης της νόσου στους απογόνους.(119)
Πρόσφατες μελέτες έχουν επισημάνει επιπλέον ότι η ανεύρεση νεφρικής
αγενεσίας ακόμα και από την εμβρυϊκή ηλικία, με τη βοήθεια του προγεννητικού
υπέρηχου, μπορεί να αποτελέσει ευκαιρία για την πρώιμη διάγνωση του ΣΚ καθώς η
ΕΝΑ αποτελεί ειδικό κλινικό δείκτη για τη φυλοσύνδετη μορφή του.(119) Το γεγονός ότι
στο 58% των ασθενών της ομάδας Α της παρούσας μελέτης, για την οποία ήταν
διαθέσιμα τα ευρήματα του προγεννητικού υπέρηχου, η διάγνωση της ΕΝΑ τέθηκε
προγεννητικά, ενισχύει τη σπουδαιότητα της προσπάθειας συσχέτισης των
μεταλλάξεων KAL1 με την ΕΝΑ στους ασθενείς αυτούς.
Η πρώιμη αναγνώριση της ΕΝΑ αποκτά ιδιαίτερη σημασία, καθώς έχει αποδειχθεί
ότι οι ασθενείς με ΕΝΑ παρουσιάζουν υψηλή νοσηρότητα και θνητότητα με το 20%
αυτών να καταλήγει τελικά σε χρόνια νεφρική ανεπάρκεια από την δεύτερη ή τρίτη
δεκαετία της ζωής τους.(36,39) Σε αντιστοιχία με τα παραπάνω ευρήματα ο ασθενής 4
(ομάδα Α) έχει διαπιστωθεί ότι πάσχει από νεφρική ανεπάρκεια ήδη από την παιδική
ηλικία.
58
Με δεδομένη την υψηλή νοσηρότητα της ΕΝΑ και την πιθανότητα εμφάνισής της
σε απογόνους ασθενών με ΕΝΑ να ανέρχεται στο 7%, συστείνεται ο
υπερηχογραφικός έλεγχος όλων των συγγενών πρώτου βαθμού ατόμων με ΕΝΑ.(37)
Στις οικογένειες των ασθενών της παρούσας μελέτης είναι αξιοσημείωτο ότι δεν έχει
γίνει διερεύνηση του ουροποιητικού σε κανένα από τα μέλη 8 οικογενειών.
Η παρούσα μελέτη πέτυχε την γονιδιακή ανίχνευση της μετάλλαξης του KAL1 σε
έναν ασθενή από τους 15 στους οποίους ολοκληρώθηκε ο μοριακός έλεγχος. Ωστόσο
υπάρχουν ορισμένοι περιορισμοί στην επίτευξη του σκοπού της μελέτης, ο οποίος
ήταν ο καθορισμός της συχνότητας των μεταλλάξεων του KAL1 σε παιδιά με ΕΝΑ.
Ο μικρός αριθμός των ασθενών στους οποίους ολοκληρώθηκε η μελέτη έχει ως
αποτέλεσμα την αδυναμία υπολογισμού της προαναφερθήσας συχνότητας, η οποία
θα είναι δυνατή μετά την ολοκλήρωση του μοριακού ελέγχου και στους 42 ασθενείς.
Επιπλέον το KAL1 γονίδιο αποτελείται από 14 εξόνια και είναι ιδιαίτερα δύσκολο για
τεχνικούς και οικονομικούς λόγους να αναλυθεί η ακολουθία του σε σύντομο χρονικό
διάστημα.
Η ύπαρξη οικογενειών οι οποίες ακολουθούν το φυλοσύνδετο τρόπο
κληρονόμησης του ΣΚ και στις οποίες εμφανίζονται άτομα με ΕΝΑ, χωρίς ωστόσο
μεταλλάξεις στο KAL1 γονίδιο, ερμηνεύεται στη βιβλιογραφία ως πιθανότητα ύπαρξης
και άλλου γονιδίου στο οποίο μπορεί να οφείλεται ο ΥΥ και η ΕΝΑ, καθώς και στην
πιθανή δράση επιγενετικών παραγόντων, οι οποίοι καθορίζουν σε ποιους ασθενείς
εμφανίζεται η ΕΝΑ και σε ποιον από τους δύο νεφρούς. Οι υποθέσεις αυτές
συνοψίζονται εξαιρετικά από τον Wolff ο οποίος αναφέρεται στο δεύτερο χτύπημα
(second hit) το οποίο μπορεί να επιφέρει μία σωματική μετάλλαξη στη βάση μίας ήδη
υπάρχουσας γονιδιωματικής μετάλλαξης.(17,20,81,132)
Επιπλέον από μελέτες έκφρασης των υπεύθυνων γονιδίων για το ΣΚ, προκύπτει
ότι κατά τη νεφρογένεση εκφράζονται στο νεφρό τα KAL1, FGFR1, FGF8, NELF και
WDR11 γονίδια. Επομένως αν και δεν υπάρχουν μέχρι σήμερα δεδομένα για την
εμφάνιση ΕΝΑ στο ΣΚ, επί μεταλλάξεων σε άλλα γονίδια εκτός του KAL1, θεωρητικά
θα μπορούσε να αποτελεί αίτιο της ΕΝΑ μία μετάλλαξη σε οποιοδήποτε από τα
παραπάνω γονίδια. Στην κατεύθυνση αυτή, αποδείχθηκε ήδη σε διαγονιδιακά
ποντίκια, η αγενεσία του νεφρού κατόπιν μετάλλαξης των υποδοχέων FGFR1.
Επίσης ο αυξητικός παράγοντας FGF8 αποτελεί παράγοντα επιβίωσης και γονιδιακής
ρύθμισης κατά τη νεφρογένεση και η έλλειψή του οδηγεί σε απόπτωση των
νεφρώνων σε πειραματόζωα.(57,58,60)
Βάση των παραπάνω παρατηρήσεων, θα γίνει προσπάθεια επέκτασης του
μοριακού ελέγχου στη συγκεκριμένη ομάδα ασθενών, μετά την ολοκλήρωση της
παρούσας μελέτης, με σκοπό την πιθανή ανεύρεση άλλων γονιδιακών μεταλλάξεων
59
του ΣΚ, οι οποίες μπορεί να προκαλούν ΕΝΑ. Επιπλέον ο έλεγχος των συγγενών των
ασθενών αυτών στα πλαίσια πραγματοποίησης ανάλυσης σύνδεσης, με τη χρήση
SNPs (single nucleotide polymorphisms) είναι δυνατόν να αποκαλύψει και νέα
υποψήφια γονίδια για την ΕΝΑ.
Άλλος ένας περιορισμός της παρούσας μελέτης αφορά στη μέθοδο ανίχνευσης
των μεταλλάξεων με τη χρήση PCR και κυκλικής ταυτοποίησης (cycle sequencing),
καθώς υπάρχουν αναφορές για αδυναμία ανίχνευσης μεταλλάξεων με την
προαναφερθήσα μέθοδο, όταν αυτές εντοπίζονται στον υποκινητή και στις άλλες μή
κωδικοποιούσες αλληλουχίες του γονιδίου, καθώς και η αδυναμία ανίχνευσης
μετάλλαξης σε κατάσταση ετεροζυγωτίας, έλλειψης γονιδιωματικών περιοχών ή σε
λανθασμένα αποτελέσματα από αλληλουχίες του ψευδογονιδίου KALY. Τα
διαγνωστικά αυτά εμπόδια μπορούν να ξεπεραστούν με τη συμπληρωματική χρήση
μεθόδων όπως η RFLP (restriction fragment length polymorphism) και κυρίως η
MLPA (Multiplex ligation-dependent probe amplification).(95,109,146)
Με βάση τα δεδομένα της παρούσας μελέτης, η μοριακή διερεύνηση μεταλλάξεων
του γονιδίου KAL1 σε παιδιά με ΕΝΑ συστείνεται, αφού προηγηθεί κλινική διερεύνηση
για την ύπαρξη άλλων συγγενών ανωμαλιών και σημείων του ΣΚ, όπως η ανοσμία
και η κρυψορχία στα παιδιά ή ο υπογοναδισμός και η ανοσμία σε άλλα μέλη της
οικογένειάς τους.
Η πρόοδος στη νέα τεχνολογία μαζικής αλληλούχισης του γονιδιώματος με την
ταυτόχρονη ανάλυση πολλαπλών γονιδίων, σε συνδιασμό με τη δυνατότητα
προγεννητικής διάγνωσης της ΕΝΑ, απαιτεί τη συνεργασία βιοπληροφορικών,
βιολόγων, νεφρολόγων και παιδιάτρων, ευαισθητοποιημένων στον έλεγχο και στην
παρακολούθηση ασθενών με ΕΝΑ, για την επίτευξη ακρίβειας στην αιτιολογική
διάγνωση και την βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών αυτών.(41,42)
60
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
(1) Bertram JF, Douglas-Denton RN, Diouf B, Hughson MD, Hoy WE. Human
nephron number: implications for health and disease. Pediatr Nephrol
2011;26(9):1529-1533.
(2) Nyengaard JR, Bendtsen TF. Glomerular number and size in relation to age,
kidney weight, and body surface in normal man. Anat Rec 1992;232(2):194-201.
(3) Sadler TW. Το ουρογεννητικό σύστημα. Langman's Ιατρική Εμβρυολογία.1st ed.
Αθήνα: Λίτσας;1999:291-333.
(4) O'Rahilly R, Muecke EC. The timing and sequence of events in the development
of the human urinary system during the embryonic period proper. Anat Embryol
1972;138(1):99-109.
(5) Cuckow PM, Nyirady P, Winyard PJ. Normal and abnormal development of the
urogenital tract. Prenat Diagn 2001;21(11):908-916.
(6) Saxen L, Sariola H. Early organogenesis of the kidney. Pediatr Nephrol
1987;1(3):385-392.
(7) Abrahamson DR. Development of kidney glomerular endothelial cells and their
role in basement membrane assembly. Organogenesis 2009;5(1):275-287.
(8) Tufro A, Norwood VF, Carey RM, Gomez RA. Vascular endothelial growth factor
induces nephrogenesis and vasculogenesis. J Am Soc Nephrol 1999;10(10):2125-
2134.
(9) Steiger J. Why did mother nature provide us with two kidneys? Nephrol Dial
Transplant 2011;26(7):2076-2078.
(10) Queisser-Luft A, Stolz G, Wiesel A, Schlaefer K, Spranger J. Malformations in
newborn: results based on 30,940 infants and fetuses from the Mainz congenital birth
defect monitoring system (1990-1998). Arch Gynecol Obstet 2002;266(3):163-167.
(11) Loane M, Dolk H, Kelly A, Teljeur C, Greenlees R, Densem J, et al. Paper 4:
EUROCAT statistical monitoring: identification and investigation of ten year trends of
congenital anomalies in Europe. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2011;91 Suppl
1:S31-43.
(12) Smith JM, Stablein DM, Munoz R, Hebert D, McDonald RA. Contributions of the
Transplant Registry: The 2006 Annual Report of the North American Pediatric Renal
Trials and Collaborative Studies (NAPRTCS). Pediatr Transplant 2007;11(4):366-
373.
61
(13) Kerecuk L, Schreuder MF, Woolf AS. Renal tract malformations: perspectives for
nephrologists. Nat Clin Pract Nephrol 2008;4(6):312-325.
(14) Woolf AS, Hillman KA. Unilateral renal agenesis and the congenital solitary
functioning kidney: developmental, genetic and clinical perspectives. BJU Int 2007
Jan;99(1):17-21.
(15) Dunn PM. Dr Edith Potter (1901 1993) of Chicago: pioneer in perinatal
pathology. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2007;92(5):F419-20.
(16) Potter EL. Bilateral Absence of Ureters and Kidneys: a Report of 50 Cases.
Obstet Gynecol 1965;25:3-12.
(17) Woolf AS, Winyard PJ. Advances in the cell biology and genetics of human
kidney malformations. J Am Soc Nephrol 1998;9(6):1114-1125.
(18) Sanna-Cherchi S, Caridi G, Weng PL, Scolari F, Perfumo F, Gharavi AG, et al.
Genetic approaches to human renal agenesis/hypoplasia and dysplasia. Pediatr
Nephrol 2007;22(10):1675-1684.
(19) Woolf AS, Price KL, Scambler PJ, Winyard PJ. Evolving concepts in human
renal dysplasia. J Am Soc Nephrol 2004;15(4):998-1007.
(20) Woolf AS. The life of the human kidney before birth: its secrets unfold. Pediatr
Res 2001;49(1):8-10.
(21) Carter CO, Evans K, Pescia G. A family study of renal agenesis. J Med Genet
1979;16(3):176-188.
(22) Elahi E, Kumm J, Ronaghi M. Global genetic analysis. J Biochem Mol Biol
2004;37(1):11-27.
(23) Ashraf S, Hoskins BE, Chaib H, Hoefele J, Pasch A, Saisawat P, et al. Mapping
of a new locus for congenital anomalies of the kidney and urinary tract on
chromosome 8q24. Nephrol Dial Transplant 2010;25(5):1496-1501.
(24) Mattoo TK. Diagnosis of congenital renal anomalies in children. Clin Biochem
2011;44(7):498.
(25) Wiesel A, Queisser-Luft A, Clementi M, Bianca S, Stoll C, Haeusler M, et al.
Prenatal detection of congenital renal malformations by fetal ultrasonographic
examination: An analysis of 709,030 births in 12 European countries. European
Journal of Medical Genetics 2005;48(2):131-144.
(26) Chow JS, Benson CB, Lebowitz RL. The clinical significance of an empty renal
fossa on prenatal sonography. J Ultrasound Med 2005;24(8):1049-54; quiz 1055-7.
(27) Grandjean H, Larroque D, Levi S. The performance of routine ultrasonographic
screening of pregnancies in the Eurofetus Study. Am J Obstet Gynecol
1999;181(2):446-454.
62
(28) Hitchcock R, Burge DM. Renal agenesis: an acquired condition? J Pediatr Surg
1994;29(3):454-455.
(29) Hill LM, Nowak A, Hartle R, Tush B. Fetal compensatory renal hypertrophy with
a unilateral functioning kidney. Ultrasound Obstet Gynecol 2000;15(3):191-193.
(30) Kaneyama K, Yamataka A, Satake S, Yanai T, Lane GJ, Kaneko K, et al.
Associated urologic anomalies in children with solitary kidney. J Pediatr Surg
2004;39(1):85-87.
(31) Krzemien G, Roszkowska-Blaim M, Kostro I, Wojnar J, Karpinska M, Sekowska
R. Urological anomalies in children with renal agenesis or multicystic dysplastic
kidney. J Appl Genet 2006;47(2):171-176.
(32) Dursun H, Bayazit AK, Buyukcelik M, Soran M, Noyan A, Anarat A. Associated
anomalies in children with congenital solitary functioning kidney. Pediatr Surg Int
2005;21(6):456-459.
(33) Acien P, Acien M. Unilateral renal agenesis and female genital tract pathologies.
Acta Obstet Gynecol Scand 2010;89(11):1424-1431.
(34) Kumar KV, Rao BS, Shiradhonkar S, Jha R, Narayan G, Modi KD. The right
sided syndrome, congenital absence of kidney and testis. Saudi J Kidney Dis Transpl
2011;22(2):315-318.
(35) Kolettis PN, Sandlow JI. Clinical and genetic features of patients with congenital
unilateral absence of the vas deferens. Urology 2002;60(6):1073-1076.
(36) Akl K. The anomalies associated with congenital solitary functioning kidney in
children. Saudi J Kidney Dis Transpl 2011;22(1):67-71.
(37) McPherson E. Renal anomalies in families of individuals with congenital solitary
kidney. Genet Med 2007;9(5):298-302.
(38) Schreuder MF, Langemeijer ME, Bokenkamp A, Delemarre-Van de Waal HA,
Van Wijk JA. Hypertension and microalbuminuria in children with congenital solitary
kidneys. J Paediatr Child Health 2008;44(6):363-368.
(39) Sanna-Cherchi S, Ravani P, Corbani V, Parodi S, Haupt R, Piaggio G, et al.
Renal outcome in patients with congenital anomalies of the kidney and urinary tract.
Kidney Int 2009;76(5):528-533.
(40) Zaffanello M, Brugnara M, Zuffante M, Franchini M, Fanos V. Are children with
congenital solitary kidney at risk for lifelong complications? A lack of prediction
demands caution. Int Urol Nephrol 2009;41(1):127-135.
(41) Adalat S, Bockenhauer D, Ledermann SE, Hennekam RC, Woolf AS. Renal
malformations associated with mutations of developmental genes: messages from
the clinic. Pediatr Nephrol 2010;25(11):2247-2255.
63
(42) Renkema KY, Winyard PJ, Skovorodkin IN, Levtchenko E, Hindryckx A,

Jeanpierre C, et al. Novel perspectives for investigating congenital anomalies of the
kidney and urinary tract (CAKUT). Nephrol Dial Transplant 2011;26(12):3843-3851.
(43) Davis EM, Peck JD, Thompson D, Wild RA, Langlois P. Maternal diabetes and
renal agenesis/dysgenesis. Birth Defects Research Part A - Clinical and Molecular
Teratology 2010;88(9):722-727.
(44) Shnorhavorian M, Bittner R, Wright JL, Schwartz SM. Maternal Risk Factors for
Congenital Urinary Anomalies: Results of a Population-based Case-control Study.
Urology 2011 11;78(5):1156-1161.
(45) Amri K, Freund N, Vilar J, Merlet-Benichou C, Lelievre-Pegorier M. Adverse
effects of hyperglycemia on kidney development in rats: in vivo and in vitro studies.
Diabetes 1999;48(11):2240-2245.
(46) Moore CA, Khoury MJ, Liu Y. Does light-to-moderate alcohol consumption
during pregnancy increase the risk for renal anomalies among offspring? Pediatrics
1997;99(4):E11.
(47) Li DK, Mueller BA, Hickok DE, Daling JR, Fantel AG, Checkoway H, et al.
Maternal smoking during pregnancy and the risk of congenital urinary tract
anomalies. Am J Public Health 1996;86(2):249-253.
(48) Alwan S, Polifka JE, Friedman JM. Angiotensin II receptor antagonist treatment
during pregnancy. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2005;73(2):123-130.
(49) Weber S. Novel genetic aspects of congenital anomalies of kidney and urinary
tract. Curr Opin Pediatr 2012;24(2):212-218.
(50) Faa G, Gerosa C, Fanni D, Monga G, Zaffanello M, Van Eyken P, et al.
Morphogenesis and molecular mechanisms involved in human kidney development.
J Cell Physiol 2012;227(3):1257-1268.
(51) Moore MW, Klein RD, Farinas I, Sauer H, Armanini M, Phillips H, et al. Renal
and neuronal abnormalities in mice lacking GDNF. Nature 1996;382(6586):76-79.
(52) Sanyanusin P, Schimmenti LA, McNoe LA, Ward TA, Pierpont ME, Sullivan MJ,
et al. Mutation of the PAX2 gene in a family with optic nerve colobomas, renal
anomalies and vesicoureteral reflux. Nat Genet 1995;9(4):358-364.
(53) Jain S. The many faces of RET dysfunction in kidney. Organogenesis
2009;5(4):177-190.
(54) Romeo G, Ronchetto P, Luo Y, Barone V, Seri M, Ceccherini I, et al. Point
mutations affecting the tyrosine kinase domain of the RET proto-oncogene in
Hirschsprung's disease. Nature 1994;367(6461):377-378.
(55) Song R, Yosypiv IV. Genetics of congenital anomalies of the kidney and urinary
tract. Pediatr Nephrol 2011;26(3):353-364.
64
(56) Abdelhak S, Kalatzis V, Heilig R, Compain S, Samson D, Vincent C, et al. A

human homologue of the Drosophila eyes absent gene underlies branchio-oto-renal
(BOR) syndrome and identifies a novel gene family. Nat Genet 1997;15(2):157-164.
(57) Poladia DP, Kish K, Kutay B, Hains D, Kegg H, Zhao H, et al. Role of fibroblast
growth factor receptors 1 and 2 in the metanephric mesenchyme. Dev Biol
2006;291(2):325-339.
(58) Bates CM. Role of fibroblast growth factor receptor signaling in kidney
development. Pediatr Nephrol 2011;26(9):1373-1379.
(59) Dode C, Levilliers J, Dupont JM, De Paepe A, Le Du N, Soussi-Yanicostas N, et
al. Loss-of-function mutations in FGFR1 cause autosomal dominant Kallmann
syndrome. Nat Genet 2003;33(4):463-465.
(60) Grieshammer U, Cebrian C, Ilagan R, Meyers E, Herzlinger D, Martin GR. FGF8
is required for cell survival at distinct stages of nephrogenesis and for regulation of
gene expression in nascent nephrons. Development 2005;132(17):3847-3857.
(61) Park JS, Valerius MT, McMahon AP. Wnt/beta-catenin signaling regulates
nephron induction during mouse kidney development. Development
2007;134(13):2533-2539.
(62) Maestre de San Juan. Falta total de los nervios olfactorios con anosmia en un
individuo en quien existia una atrofia congenita de los testiculos y miembro viril.
Singlo Medico 1856(131):211.
(63) Kallmann F, Schönfeld W, Barrera S. The genetic aspects of primary
eunuchoidism. Am J Ment Defic 1944(48):203-236.
(64) Dode C, Hardelin JP. Kallmann syndrome. Eur J Hum Genet 2009;17(2):139-
146.
(65) Bianco SD, Kaiser UB. The genetic and molecular basis of idiopathic
hypogonadotropic hypogonadism. Nat Rev Endocrinol 2009;5(10):569-576.
(66) Bonomi M, Libri DV, Guizzardi F, Guarducci E, Maiolo E, Pignatti E, et al. New
understandings of the genetic basis of isolated idiopathic central hypogonadism.
Asian J Androl 2012;14(1):49-56.
(67) Ojeda SR, Dubay C, Lomniczi A, Kaidar G, Matagne V, Sandau US, et al. Gene
networks and the neuroendocrine regulation of puberty. Mol Cell Endocrinol
2010;324(1-2):3-11.
(68) Vagenakis GA, Sgourou A, Papachatzopoulou A, Kourounis G, Papavassiliou
AG, Georgopoulos NA. The gonadotropin-releasing hormone (GnRH)-1 gene, the
GnRH receptor gene, and their promoters in patients with idiopathic
hypogonadotropic hypogonadism with or without resistance to GnRH action. Fertil
Steril 2005;84(6):1762-1765.
65
(69) González-Martínez D, Hu Y, Bouloux PM. Ontogeny of GnRH and olfactory

neuronal systems in man: novel insights from the investigation of inherited forms of
Kallmann’s syndrome. Front Neuroendocrinol 2004;25(2):108-130.
(70) Mitchell AL, Dwyer A, Pitteloud N, Quinton R. Genetic basis and variable
phenotypic expression of Kallmann syndrome: towards a unifying theory. Trends
Endocrinol Metab 2011;22(7):249-258.
(71) Oliveira LM, Seminara SB, Beranova M, Hayes FJ, Valkenburgh SB, Schipani E,
et al. The importance of autosomal genes in Kallmann syndrome: genotype-
phenotype correlations and neuroendocrine characteristics. J Clin Endocrinol Metab
2001;86(4):1532-1538.
(72) Pallais J, Au M, Pitteloud N, et a. Kallmann Syndrome. In: In: Pagon R, Bird T,
Dolan C, editors. GeneReviews™ [Internet]. Seattle;: Seattle (WA): University of
Washington, 2007 May 23 [Updated 2011 Aug 18].
(73) Cariboni A, Pimpinelli F, Colamarino S, Zaninetti R, Piccolella M, Rumio C, et al.
The product of X-linked Kallmann's syndrome gene (KAL1) affects the migratory
activity of gonadotropin-releasing hormone (GnRH)-producing neurons. Hum Mol
Genet 2004;13(22):2781-2791.
(74) Schwanzel-Fukuda M, Bick D, Pfaff DW. Luteinizing hormone-releasing
hormone (LHRH)-expressing cells do not migrate normally in an inherited
hypogonadal (Kallmann) syndrome. Brain Res Mol Brain Res 1989;6(4):311-326.
(75) Legouis R, Hardelin JP, Levilliers J, Claverie JM, Compain S, Wunderle V, et al.
The candidate gene for the X-linked Kallmann syndrome encodes a protein related to
adhesion molecules. Cell 1991;67(2):423-435.
(76) del Castillo I, Cohen-Salmon M, Blanchard S, Lutfalla G, Petit C. Structure of the
X-linked Kallmann syndrome gene and its homologous pseudogene on the Y
chromosome. Nat Genet 1992;2(4):305-310.
(77) Soussi-Yanicostas N, Hardelin JP, Arroyo-Jimenez MM, Ardouin O, Legouis R,
Levilliers J, et al. Initial characterization of anosmin-1, a putative extracellular matrix
protein synthesized by definite neuronal cell populations in the central nervous
system. J Cell Sci 1996;109(Pt 7):1749-1757.
(78) Waldstreicher J, Seminara SB, Jameson JL, Geyer A, Nachtigall LB, Boepple
PA, et al. The genetic and clinical heterogeneity of gonadotropin-releasing hormone
deficiency in the human. J Clin Endocrinol Metab 1996;81(12):4388-4395.
(79) Bhagavath B, Xu N, Ozata M, Rosenfield RL, Bick DP, Sherins RJ, et al. KAL1
mutations are not a common cause of idiopathic hypogonadotrophic hypogonadism
in humans. Mol Hum Reprod 2007;13(3):165-170.
66
(80) Georgopoulos NA, Pralong FP, Seidman CE, Seidman JG, Crowley WF,Jr,
Vallejo M. Genetic heterogeneity evidenced by low incidence of KAL-1 gene
mutations in sporadic cases of gonadotropin-releasing hormone deficiency. J Clin
(81) Hardelin JP, Levilliers J, del Castillo I, Cohen-Salmon M, Legouis R, Blanchard
S, et al. X chromosome-linked Kallmann syndrome: stop mutations validate the
candidate gene. Proc Natl Acad Sci U S A 1992;89(17):8190-8194.
(82) Pedersen-White JR, Chorich LP, Bick DP, Sherins RJ, Layman LC. The
prevalence of intragenic deletions in patients with idiopathic hypogonadotropic
hypogonadism and Kallmann syndrome. Mol Hum Reprod 2008;14(6):367-370.
(83) Zhang S, Wang T, Yang J, Liu Z, Wang S, Liu J. A fertile male patient with
Kallmann syndrome and two missense mutations in the KAL1 gene. Fertil Steril
2011;95(5):1789.e3-1789.e6.
(84) Walshe J, Mason I. Expression of FGFR1, FGFR2 and FGFR3 during early
neural development in the chick embryo. Mech Dev 2000;90(1):103-110.
(85) Yamaguchi TP, Conlon RA, Rossant J. Expression of the fibroblast growth factor
receptor FGFR-1/flg during gastrulation and segmentation in the mouse embryo. Dev
Biol 1992;152(1):75-88.
(86) Groth C, Lardelli M. The structure and function of vertebrate fibroblast growth
factor receptor 1. Int J Dev Biol 2002;46(4):393-400.
(87) Itoh N. The Fgf families in humans, mice, and zebrafish: their evolutional
processes and roles in development, metabolism, and disease. Biol Pharm Bull
2007;30(10):1819-1825.
(88) Hebert JM, Lin M, Partanen J, Rossant J, McConnell SK. FGF signaling through
FGFR1 is required for olfactory bulb morphogenesis. Development
2003;130(6):1101-1111.
(89) Falardeau J, Chung WC, Beenken A, Raivio T, Plummer L, Sidis Y, et al.
Decreased FGF8 signaling causes deficiency of gonadotropin-releasing hormone in
humans and mice. J Clin Invest 2008;118(8):2822-2831.
(90) Lin DC, Bullock CM, Ehlert FJ, Chen JL, Tian H, Zhou QY. Identification and
molecular characterization of two closely related G protein-coupled receptors
activated by prokineticins/endocrine gland vascular endothelial growth factor. J Biol
Chem 2002;277(22):19276-19280.
(91) Soga T, Matsumoto S, Oda T, Saito T, Hiyama H, Takasaki J, et al. Molecular
cloning and characterization of prokineticin receptors. Biochim Biophys Acta
2002;1579(2-3):173-179.
67
(92) Monnier C, Dode C, Fabre L, Teixeira L, Labesse G, Pin JP, et al. PROKR2
missense mutations associated with Kallmann syndrome impair receptor signalling
activity. Hum Mol Genet 2009;18(1):75-81.
(93) Matsumoto S, Yamazaki C, Masumoto KH, Nagano M, Naito M, Soga T, et al.
Abnormal development of the olfactory bulb and reproductive system in mice lacking
prokineticin receptor PKR2. Proc Natl Acad Sci U S A 2006;103(11):4140-4145.
(94) Dode C, Teixeira L, Levilliers J, Fouveaut C, Bouchard P, Kottler ML, et al.
Kallmann syndrome: mutations in the genes encoding prokineticin-2 and prokineticin
receptor-2. PLoS Genet 2006;2(10):e175.
(95) Jongmans MC, van Ravenswaaij-Arts CM, Pitteloud N, Ogata T, Sato N,
Claahsen-van der Grinten HL, et al. CHD7 mutations in patients initially diagnosed
with Kallmann syndrome--the clinical overlap with CHARGE syndrome. Clin Genet
2009;75(1):65-71.
(96) Kim HG, Kurth I, Lan F, Meliciani I, Wenzel W, Eom SH, et al. Mutations in
CHD7, encoding a chromatin-remodeling protein, cause idiopathic hypogonadotropic
hypogonadism and Kallmann syndrome. Am J Hum Genet 2008;83(4):511-519.
(97) Kim HG, Ahn JW, Kurth I, Ullmann R, Kim HT, Kulharya A, et al. WDR11, a WD
protein that interacts with transcription factor EMX1, is mutated in idiopathic
hypogonadotropic hypogonadism and Kallmann syndrome. Am J Hum Genet
2010;87(4):465-479.
(98) Kim HG, Layman LC. The role of CHD7 and the newly identified WDR11 gene in
patients with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism and Kallmann syndrome.
Mol Cell Endocrinol 2011;346(1-2):74-83.
(99) Ogata T, Muroya K, Sasagawa I, Kosho T, Wakui K, Sakazume S, et al. Genetic
evidence for a novel gene(s) involved in urogenital development on 10q26. Kidney Int
2000;58(6):2281-2290.
(100) Miura K, Acierno JS,Jr, Seminara SB. Characterization of the human nasal
embryonic LHRH factor gene, NELF, and a mutation screening among 65 patients
with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism (IHH). J Hum Genet
2004;49(5):265-268.
(101) Pitteloud N, Quinton R, Pearce S, Raivio T, Acierno J, Dwyer A, et al. Digenic
mutations account for variable phenotypes in idiopathic hypogonadotropic
hypogonadism. J Clin Invest 2007;117(2):457-463.
(102) Laitinen EM, Vaaralahti K, Tommiska J, Eklund E, Tervaniemi M, Valanne L, et
al. Incidence, phenotypic features and molecular genetics of Kallmann syndrome in
Finland. Orphanet J Rare Dis 2011;6:41.
68
(103) Tornberg J, Sykiotis GP, Keefe K, Plummer L, Hoang X, Hall JE, et al. Heparan
sulfate 6-O-sulfotransferase 1, a gene involved in extracellular sugar modifications, is
mutated in patients with idiopathic hypogonadotrophic hypogonadism. Proc Natl
Acad Sci U S A 2011;108(28):11524-11529.
(104) Parenti G, Rizzolo MG, Ghezzi M, Di Maio S, Sperandeo MP, Incerti B, et al.
Variable penetrance of hypogonadism in a sibship with Kallmann syndrome due to a
deletion of the KAL gene. Am J Med Genet 1995;57(3):476-478.
(105) Izumi Y, Tatsumi K, Okamoto S, Ogawa T, Hosokawa A, Matsuo T, et al.
Analysis of the KAL1 gene in 19 Japanese patients with Kallmann syndrome. Endocr
J 2001;48(2):143-149.
(106) Massin N, Pecheux C, Eloit C, Bensimon JL, Galey J, Kuttenn F, et al. X
chromosome-linked Kallmann syndrome: clinical heterogeneity in three siblings
carrying an intragenic deletion of the KAL-1 gene. J Clin Endocrinol Metab
2003;88(5):2003-2008.
(107) Sykiotis GP, Plummer L, Hughes VA, Au M, Durrani S, Nayak-Young S, et al.
Oligogenic basis of isolated gonadotropin-releasing hormone deficiency. Proc Natl
Acad Sci U S A 2010;107(34):15140-15144.
(108) Quaynor SD, Kim HG, Cappello EM, Williams T, Chorich LP, Bick DP, et al.
The prevalence of digenic mutations in patients with normosmic hypogonadotropic
hypogonadism and Kallmann syndrome. Fertil Steril 2011;96(6):1424-1430.e6.
(109) Quinton R, Duke VM, Robertson A, Kirk JM, Matfin G, de Zoysa PA, et al.
Idiopathic gonadotrophin deficiency: genetic questions addressed through phenotypic
characterization. Clin Endocrinol (Oxf) 2001;55(2):163-174.
(110) Pitteloud N, Hayes FJ, Boepple PA, DeCruz S, Seminara SB, MacLaughlin DT,
et al. The role of prior pubertal development, biochemical markers of testicular
maturation, and genetics in elucidating the phenotypic heterogeneity of idiopathic
hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 2002;87(1):152-160.
(111) Kirk JM, Grant DB, Besser GM, Shalet S, Quinton R, Smith CS, et al. Unilateral
renal aplasia in X-linked Kallmann's syndrome. Clin Genet 1994 Sep;46(3):260-262.
(112) Hardelin JP, Levilliers J, Young J, Pholsena M, Legouis R, Kirk J, et al. Xp22.3
deletions in isolated familial Kallmann's syndrome. J Clin Endocrinol Metab
1993;76(4):827-831.
(113) Schwankhaus JD, Currie J, Jaffe MJ, Rose SR, Sherins RJ. Neurologic
findings in men with isolated hypogonadotropic hypogonadism. Neurology 1989;39(2
Pt 1):223-226.
69
(114) Krams M, Quinton R, Ashburner J, Friston KJ, Frackowiak RS, Bouloux PM, et
al. Kallmann's syndrome: mirror movements associated with bilateral corticospinal
tract hypertrophy. Neurology 1999;52(4):816-822.
(115) Cowen MA, Green M. The Kallmann's syndrome variant (KSV) model of the
schizophrenias. Schizophr Res 1993;9(1):1-10.
(116) Vagenakis GA, Hyphantis TN, Papageorgiou C, Protonatariou A, Sgourou A,
Dimopoulos PA, et al. Kallmann's syndrome and schizophrenia. Int J Psychiatry Med
2004;34(4):379-390.
(117) Sato N, Katsumata N, Kagami M, Hasegawa T, Hori N, Kawakita S, et al.
Clinical assessment and mutation analysis of Kallmann syndrome 1 (KAL1) and
fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR1, or KAL2) in five families and 18 sporadic
patients. J Clin Endocrinol Metab 2004;89(3):1079-1088.
(118) Georgopoulos NA, Koika V, Varnavas P, Efthymiadou A, Marioli DJ, Mantagos
S, et al. Can Kallmann syndrome be occasionally diagnosed during childhood?
Genetic diagnosis in a child with associated renal agenesis and mirror movements.
Asian J Androl 2009;11(4):521-523.
(119) Kaplan JD, Bernstein JA, Kwan A, Hudgins L. Clues to an early diagnosis of
Kallmann syndrome. Am J Med Genet A 2010;152A(11):2796-2801.
(120) Pitteloud N, Meysing A, Quinton R, Acierno JS,Jr, Dwyer AA, Plummer L, et al.
Mutations in fibroblast growth factor receptor 1 cause Kallmann syndrome with a
wide spectrum of reproductive phenotypes. Mol Cell Endocrinol 2006;254-255:60-69.
(121) Zenaty D, Bretones P, Lambe C, Guemas I, David M, Leger J, et al. Paediatric
phenotype of Kallmann syndrome due to mutations of fibroblast growth factor
receptor 1 (FGFR1). Mol Cell Endocrinol 2006;254-255:78-83.
(122) Xu N, Qin Y, Reindollar RH, Tho SP, McDonough PG, Layman LC. A mutation
in the fibroblast growth factor receptor 1 gene causes fully penetrant normosmic
isolated hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 2007;92(3):1155-
1158.
(123) Pitteloud N, Acierno JS,Jr, Meysing AU, Dwyer AA, Hayes FJ, Crowley WF,Jr.
Reversible kallmann syndrome, delayed puberty, and isolated anosmia occurring in a
single family with a mutation in the fibroblast growth factor receptor 1 gene. J Clin
(124) Ribeiro RS, Vieira TC, Abucham J. Reversible Kallmann syndrome: report of
the first case with a KAL1 mutation and literature review. Eur J Endocrinol
2007;156(3):285-290.
70
(125) Raivio T, Falardeau J, Dwyer A, Quinton R, Hayes FJ, Hughes VA, et al.
Reversal of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. N Engl J Med
2007;357(9):863-873.
(126) Caronia LM, Martin C, Welt CK, Sykiotis GP, Quinton R, Thambundit A, et al. A
genetic basis for functional hypothalamic amenorrhea. N Engl J Med
2011;364(3):215-225.
(127) Sarfati J, Guiochon-Mantel A, Rondard P, Arnulf I, Garcia-Pinero A, Wolczynski
S, et al. A comparative phenotypic study of kallmann syndrome patients carrying
monoallelic and biallelic mutations in the prokineticin 2 or prokineticin receptor 2
genes. J Clin Endocrinol Metab 2010;95(2):659-669.
(128) Wegenke JD, Uehling DT, Wear JB,Jr, Gordon ES, Bargman JG, Deacon JS,
et al. Familial Kallmann syndrome with unilateral renal aplasia. Clin Genet
1975;7(5):368-381.
(129) Georgopoulos NA, Koika V, Galli-Tsinopoulou A, Spiliotis BE, Adonakis G,
Keramida MK, et al. Renal dysgenesis and KAL1 gene defects in patients with
sporadic Kallmann syndrome. Fertil Steril 2007;88(5):1311-1317.
(130) Duke VM, Winyard PJ, Thorogood P, Soothill P, Bouloux PM, Woolf AS. KAL, a
gene mutated in Kallmann's syndrome, is expressed in the first trimester of human
development. Mol Cell Endocrinol 1995;110(1-2):73-79.
(131) Hardelin JP, Julliard AK, Moniot B, Soussi-Yanicostas N, Verney C,
Schwanzel-Fukuda M, et al. Anosmin-1 is a regionally restricted component of
basement membranes and interstitial matrices during organogenesis: implications for
the developmental anomalies of X chromosome-linked Kallmann syndrome. Dev Dyn
1999;215(1):26-44.
(132) Colquhoun-Kerr JS, Gu WX, Jameson JL, Withers S, Bode HH. X-linked
Kallmann syndrome and renal agenesis occurring together and independently in a
large Australian family. Am J Med Genet 1999;83(1):23-27.
(133) Zenteno JC, Mendez JP, Maya-Nunez G, Ulloa-Aguirre A, Kofman-Alfaro S.
Renal abnormalities in patients with Kallmann syndrome. BJU Int 1999;83(4):383-
386.
(134) Deeb A, Robertson A, MacColl G, Bouloux PM, Gibson M, Winyard PJ, et al.
Multicystic dysplastic kidney and Kallmann's syndrome: a new association? Nephrol
Dial Transplant 2001;16(6):1170-1175.
(135) Duke V, Quinton R, Gordon I, Bouloux PM, Woolf AS. Proteinuria, hypertension
and chronic renal failure in X-linked Kallmann's syndrome, a defined genetic cause of
solitary functioning kidney. Nephrol Dial Transplant 1998;13(8):1998-2003.
71
(136) Ayari B, Landoulsi A, Soussi-Yanicostas N. Localization and characterization of

kal 1.a and kal 1.b in the brain of adult zebrafish (Danio rerio). Brain Res Bull
2012;88(4):345-353.
(137) Hu Y, Guimond SE, Travers P, Cadman S, Hohenester E, Turnbull JE, et al.
Novel mechanisms of fibroblast growth factor receptor 1 regulation by extracellular
matrix protein anosmin-1. J Biol Chem 2009;284(43):29905-29920.
(138) LeCouter J, Lin R, Tejada M, Frantz G, Peale F, Hillan KJ, et al. The
endocrine-gland-derived VEGF homologue Bv8 promotes angiogenesis in the testis:
Localization of Bv8 receptors to endothelial cells. Proc Natl Acad Sci U S A
2003;100(5):2685-2690.
(139) Hardelin JP, Dode C. The complex genetics of Kallmann syndrome: KAL1,
FGFR1, FGF8, PROKR2, PROK2, et al. Sex Dev 2008;2(4-5):181-193.
(140) Lee SH, Han JH, Cho SW, Lee WH, Cha KY, Lee MH. Mutation analysis of the
KAL gene in female patients with gonadotropin-releasing hormone deficiency. Yonsei
Med J 2004;45(1):107-112.
(141) Hall JG. Genomic imprinting and its clinical implications. N Engl J Med
1992;326(12):827-829.
(142) Council for International Organizations of Medical Sciences. International
ethical guidelines for biomedical research involving human subjects. Bull Med Ethics
2002;(182):17-23.
(143) Doty RL, Shaman P, Kimmelman CP, Dann MS. University of Pennsylvania
Smell Identification Test: a rapid quantitative olfactory function test for the clinic.
Laryngoscope 1984;94(2 Pt 1):176-178.
(144) Han TS, Bouloux PM. What is the optimal therapy for young males with
hypogonadotropic hypogonadism? Clin Endocrinol (Oxf) 2010;72(6):731-737.
(145) Pawlowitzki IH, Diekstall P, Schadel A, Miny P. Estimating frequency of
Kallmann syndrome among hypogonadic and among anosmic patients. Am J Med
Genet 1987;26(2):473-479.
(146) Krzyminska A, Hilczer M, Hawula W, Ulanska A, Jakubowski L. Large deletion
in the KAL1 gene in two related patients with hypogonadotropic hypogonadism:
diagnostic usefulness of cytogenetic and molecular methods. Endokrynol Pol
2011;62(3):224-229.
72
ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ
1.ΕΝΤΥΠΟ ΓΟΝΙΚΗΣ ΣΥΓΚΑΤΑΘΕΣΗΣ
Ο/Η υπογεγραμμένος/η ...................................................................

ενεργών ως κηδεμόνας του/της:........................................................
Δηλώνω ότι ενημερώθηκα λεπτομερώς από τη μεταπτυχιακή φοιτήτρια Στεργίδου
Δωροθέα σχετικά με το ερευνητικό πρωτόκολλο «Ανίχνευση μεταλλάξεων του
γονιδίου KAL1 σε παιδιά με αγενεσία του νεφρού».
κατανόησα πλήρως τα όσα μου εξετέθησαν και δηλώνω την συγκατάθεσή μου για
την συμμετοχή του παιδιού μου στην προαναφερόμενη μελέτη.
........................................... ...........................................
Ονοματεπώνυμο κηδεμόνα Ονοματεπώνυμο μεταπτυχιακής
φοιτήτριας
........................................... ...........................................
Υπογραφή κηδεμόνα Υπογραφή μεταπτυχιακής
φοιτήτριας
Τόπος:
Ημερομηνία:
73
2. ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΟ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ
«Ανίχνευση μεταλλάξεων του γονιδίου KAL1 σε παιδιάμε αγενεσία του νεφρού».
ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ: .................... Α/Α : ............... Α.Μ. : .....................

ΟΝΟΜΑΤΕΠΩΝΥΜΟ : ........................................................................
ΟΝΟΜΑ ΠΑΤΡΟΣ : ..............................................................................
ΧΗ : ................................ ΗΓ: .............................................
ΤΟΠΟΣ ΓΕΝΝΗΣΗΣ : ..........................................................................
ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ ΚΑΤΟΙΚΙΑΣ : ..................................................................
ΤΗΛΕΦΩΝΑ : .......................................................................................
ΠΕΡΙΓΕΝΝΗΤΙΚΟ ΙΣΤΟΡΙΚΟ
ΗΚ : ......................... ΤΟΚΕΤΟΣ : ..........................................................
Αίτια μή φυσιολογικού τοκετού :..............................................................
................................................................................................................
ΒΓ :...............(ΕΘ: ) ΠΚ: ..............(ΕΘ: ) ΜΣ: .............(ΕΘ: )
Apgar score: 1’.......... 5’...........
Ανάνηψη: ................................................................................................
Νοσηλεία σε ΜΕΝΝ: ...............................................................................
ΓΕΝΝΗΤΙΚΑ ΟΡΓΑΝΑ: ...........................................................................
ΣΥΓΓΕΝΕΙΣ ΑΝΩΜΑΛΙΕΣ:......................................................................
ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ-ΑΝΩΜΑΛΙΕΣ:.........................................
ΑΤΟΜΙΚΟ ΑΝΑΜΝΗΣΤΙΚΟ
ΕΜΒΟΛΙΑΣΜΟΣ: ................................................................................
ΛΟΙΜΩΔΗ ΝΟΣΗΜΑΤΑ:………………………………………………….
ΧΡΟΝΙΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ:…………………………………………………….
ΛΗΨΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ:...........................................................................
ΑΛΛΕΡΓΙΕΣ:........................................................................................
ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΕΣ ΕΠΕΜΒΑΣΕΙΣ:..........................................................
ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ:............................................................
74
ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑΚΟ ΑΝΑΜΝΗΣΤΙΚΟ
Υπογοναδισμός:................................................................................
Καθυστέρηση ενήβωσης:..................................................................
Ανοσμία-υποσμία:.............................................................................
Νεφρική αγενεσία:.............................................................................
Συνκινησία άνω άκρων:....................................................................
Παρεγκεφαλιδική αταξία:...................................................................
Κρανιοπροσωπικές ανωμαλίες:.........................................................
ΝΥ-Επιληψία-Ψυχιατρικές διαταραχές:.............................................
Κώφωση:...........................................................................................
Οστεοπόρωση-σκολίωση:.................................................................
Ιχθύαση:............................................................................................
Λοιπές διαταραχές:............................................................................
Κληρονομικά νοσήματα:....................................................................
..........................................................................................................
ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ
ΖΩΤΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ:
ΑΠ (mmHg):............ σφύξεις:..............
ΣΩΜΑΤΟΜΕΤΡΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ:
Βάρος σώματος (kg): ……………... ΕΘ:
Ύψος (cm): ................. ΕΘ: ......... Άνοιγμα χεριών (cm): ................
Δείκτης μάζας σώματος (kg/m2): .......................... EΘ: ....................
Περίμετρος κεφαλής (cm): .............................. ΕΘ: ......................
Περίμετρος μέσης (cm): .................................... ΕΘ: ......................
Ετήσιος ρυθμός αύξησης (cm/έτος): ................................................
75
ΣΗΜΕΙΑ ΕΦΗΒΕΙΑΣ ΚΑΤΑ TANNER KAI MARSHALL:

Άρρενα: τρίχωση εφηβαίου (PH):............. Μασχάλες:.......................
όγκος όρχεων(ml):.......... μήκος πέους (cm):…………………………
Θήλεα : τρίχωση εφηβαίου (ΡΗ):............. Μασχάλες:.......................
Ανάπτυξη μαστών:..................................
Εμμηναρχή:.............. Καταμήνιος κύκλος:.........................................
ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ ΣΥΣΤΗΜΑΤΩΝ:

Αναπνευστικό:
Καρδιαγγειακό:
Πεπτικό:
Μυοσκελετικό:
Ουρογεννητικό:
Νευρικό σύστημα:
Δέρμα:
Λεμφαδένες:
Κεφαλή-πρόσωπο:
Παρίσθμια-Ώτα:
Ρινοφάρυγγας-Οσμή:
Οδοντοφυϊα:
Οφθαλμοί-οφθαλμοκινητικότητα:
ΨΥΧΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΑΝΑΠΤΥΞΗ:............................................................
ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ-ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ
ΓΕΝΕΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ
76

καλμαν μετάλλαξη

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

καλμαν μετάλλαξη

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ

ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ

ΑΝΙΧΝΕΥΣΗ ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΩΝ ΤΟΥ ΓΟΝΙΔΙΟΥ KAL1

ΕΠΙΒΛΕΠΟΥΣΑ: ΓΑΛΛΗ-ΤΣΙΝΟΠΟΥΛΟΥ ΑΣΗΜΙΝΑ

ΜΕΛΟΣ ΤΡΙΜΕΛΟΥΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ: ΓΕΩΡΓΟΠΟΥΛΟΣ ΝΕΟΚΛΗΣ

ΜΕΛΟΣ ΤΡΙΜΕΛΟΥΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ: ΤΡΑΜΜΑ ΔΕΣΠΟΙΝΑ

Η παρούσα διπλωματική εργασία υποβάλλεται για την απόκτηση του

1.1 Οργανογένεση του νεφρού 14

1.2 Αγενεσία τοιυ νεφρού 16

1.3 Διάγνωση της αγενεσίας τοιυ νεφρού και συνυπάρχοντων ανωμαλιών 20

1.4 Επιπλοκές ετερόπλευρης νεφρικής αγενεσίας 23

1.5 Μοριακοί μηχανισμοί και επίδραση του περιβάλλοντος στην ετερόπλευρη 24

2.1 Υπογοναδοτροπικός υπογοναδισμός – Σύνδρομο Kallmann 28

2.2 Γονίδια τα οποία εμπλέκονται στην εμφάνιση του συνδρόμου Kallmann 28

2.3 Φαινότυποι ασθενών με σύνδρομο Kallmann 36

2.4 Αγενεσία του νεφρού και σύνδρομο Kallmann 38

1.1 Σκοπός μελέτης 45

1.2 Περιγραφή έρευνας 45

1.4.2 Δεοντολογία – Προσωπικά δεδομένα 48

1.4.3 Ανίχνευση μεταλλάξεων γονιδίου KAL1 48

2.1 Χαρακτηριστικά ασθενών 51

2.2 Μεταλλάξεις του γονιδίου KAL1 53

1 Έντυπο γονικής συγκατάθεσης 73

1. ΟΠ= ουρητηρικός πόρος

Στην ανηψιά μου,

“Σα βγεις στον πηγαιμό για την Ιθάκη,

Να εύχεσαι να ‘ναι μακρύς ο δρόμος.

( Από την « Ιθάκη» του Κωσταντίνου Καβάφη)

Εισαγωγή: Η ετερόπλευρη νεφρική αγενεσία (ENA) είναι μία συχνή συγγενής

Λέξεις κλειδιά: Σύνδρομο Kallmann, υπογοναδοτροπικός υπογοναδισμός,

Introduction: Unilateral renal agenesis (URA) is a relatively common congenital

during kidney organogenesis should be screened for mutations in URA patients, as

Key words: Kallmann syndrome, hypogonadotropic hypogonadism, unilateral renal

Ο μετάνεφρος ο οποίος αποτελεί τον πρόδρομο σχηματισμό του μόνιμου νεφρού,

Εικόνα 1: Mορφολογία του ουροποιογεννητικού συστήματος κατά την 5η εμβρυϊκή

Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ των δύο αυτών κυτταρικών πληθυσμών οδηγούν στη

Τα ενδοθηλιακά κύτταρα των σπειραματικών τριχοειδών καλύπτονται από τη

1.2 Αγενεσία του νεφρού

συγγενών ανωμαλιών, υπολογίσθηκε σε 202 ανά 10.000 γεννήσεις. Μεταξύ αυτών οι

Η συχνότητα της ετερόπλευρης νεφρικής αγενεσίας (ΕΝΑ) είναι δύσκολο να

Πίνακας 1: Χρωμοσωμικές διαταραχές με συνοδές νεφρικές ανωμαλίες.

Χρωμοσωμική ανωμαλία-σύνδρομο Νεφρικός φαινότυπος Βλάβη

Τροποποιημένος πίνακας από Sanna-Cherchi και συνεργάτες 2007.(18)

Πίνακας 2: Γενετικά σύνδρομα τα οποία συνοδεύονται από αγενεσία του νεφρού.

Σύνδρομο Νεφρικός φαινότυπος Γονίδια ΟΜΙΜ*

Οι μεταλλάξεις ή χρωμοσωμικές ανωμαλίες οι οποίες προκαλούν τις παραπάνω

1.3 Διάγνωση της αγενεσίας του νεφρού και συνυπάρχοντων ανωμαλιών.

Τα ευρήματα αυτά βρίσκονται σε αντιστοιχία με την αναδρομική μελέτη των

Με κάποιες διαφοροποιήσεις στις συχνότητες και το είδος των ανωμαλιών

1.4 Επιπλοκές ετερόπλευρης νεφρικής αγενεσίας.

Η θετική συσχέτιση της νεφρικής αγενεσίας με τον μητρικό σακχαρώδη διαβήτη

Το GDNF/c-RET/Wnt1 μοριακό μονοπάτι είναι αυτό το οποίο ρυθμίζει την

Πίνακας 3: Γονίδια με κεντρικό ρόλο στην οργανογένεση του νεφρού

Γονίδια Νεφρικός φαινότυπος

GDNF Αγενεσία, δυσπλασία

RET Αγενεσία, δυσπλασία

PAX2 Αγενεσία, υποπλασία, πολυκυστικοί δυσπλαστικοί νεφροί,

EYA1 Αγενεσία, υποπλασία, δυσπλασία.

FGFR1, FGFR2 Αγενεσία, δυγενεσία

2.2 Γονίδια τα οποία εμπλέκονται στην εμφάνιση του συνδρόμου Kallmann

Πίνακας 4: Αναγνωρισμένα υπεύθυνα γονίδια για την εμφάνιση του ΣΚ

FGFR1 8p11.23-p11.22 136350 147950 ΑΕ* 10%

FGF8 10q24.32 600483 612702 ΑΕ <5%

PROK2 3p13 607002 610628 ΑΕ και ΑΥ† <5%