Essential Pharmacokinetics A Primer for Pharmaceutical Scientists (Thorsteinn Loftsson)

2.1 ONE-COMPARTMENT OPEN MODEL

Отвореният модел с един компартимент е най-простият модел, който описва
разпределението и елиминирането на лекарства. В този модел, тялото се описва като едно
отделение, в което се прилага (администрира, въвежда) лекарството и от което се
елиминира. Приема се, че лекарството навлиза в кръвния поток и след това бързо се
установяват равновесие с другите части на тялото. Този модел не указва действителните
концентрации на лекарството в различните тъкани, но предполага, че концентрацията на
лекарството в тъканите ще бъде пропорционално на плазмената концентрация на
лекарството.
2.1.1 IV Bolus Injection
При отворения модел с един компартимент (отделение), след интравенозно приложение
на единична доза (болус), цялата дозата на лекарството влиза незабавно в
кръвообращението и след това се разпределя много бързо в цялото тяло.

ФИГУРА 1 Отворен модел с един компартимент. Лекарството се прилага чрез бърза IV

(интравенозно) инжекция и бързо се разпределя в тялото. Молекулите на лекарството в плазмата
са в динамично равновесие с молекулите на лекарството в различните телесни тъкани. D B - общо
количество лекарство в тялото; CP – плазмена концентрация на лекарството; V D – привиден обем
на разпределение; k – скоростна константа на елиминиране от първи порядък.

Лекарството бързо се уравновесява в тялото и се приема, че концентрацията в

компартимента е равна на плазмената концентрация (C P). Скоростната константа на
елиминиране (k) се състои от скоростна константа от първи порядък за метаболизма на
лекарството (km) и скоростна константа от първи порядък за бъбречната екскреция (k e) на
неметаболизираното лекарство или k = km + ke. Дозата, D0 е количеството лекарство в
тялото в момента t = 0 или D0.
Елиминирането на лекарството от тялото следва кинетика от първи порядък:
d DB 2.1
=−k D B
dt

където DB е общото количество лекарство в тялото. Интегрирането на (2.1) води до (2.2) и

(2.3):

1
 DB
dD
t
2.2a
∫ D B =−k ∫ dt
D0
B 0

DB 2.2b
ln =−kt
D0
−kt
DB =D0 e 2.3

При t = 0 не се е отделило лекарство от тялото; тоест цялата доза се намира в отделението

(DB в момент 0 е равно на D 0). По този начин, привидният обем на разпределение (V D) е
равен на D0, разделен на плазмена концентрация на лекарството при t = 0 (C 0p):
D0 2.4
V D= 0
C p

Да проверим единиците. D0 е маса [mg], C 0p e в [mg.L-1]

D0 [ mg ]
V D= ; V D [ ?]= ; [ ? ] =[ L]
C
0
mg
p [ ]
L

Необходимо е разяснение откъде дойде този привиден обем. Тъй като след взимане на
кръв от пациента през равни интервали от време, се измерва концентрацията на
лекарството в плазмата (виж Фиг. 2). Знаем, че концентрацията е маса (или количество
вещество) за единица обем, т.е. за да получим концентрацията C 0p (как се определя тя
малко по-надолу) трябва дозата да се разтвори в някакъв обем течност. Понеже този обем
не отговаря (не винаги) на обема на кръвта (който е около 3-5 L) за това се нарича
привиден обем. Да разгледаме примера от Фиг. 2. За детайли виж файла “2. Един
компартимент_Aspirin и Salicylic acid.xlsx”.

Фигура 2 Аспирин 650 мг е администриран интравенозно (черни точки) и перорално (червени

точки) на един и същи пациент в два различни случая. От [2].

2
Показани са обработените данни за интравенозното инжектиране на аспирин.
Отрезът на графиката в логаритмичен мащаб е свързан с началната концентрация C 0p.
ln C p=2.5 или C p=12.18 mg / L. Инжектирани са 650 mg, в какъв обем трябва да са
0 0

„разтворени“ за да се получи 12.18 mg / L?

650
12.18=
VD

650
V D= =53.63 L
12.18

Привидният обем на разпределение може да се разглежда като обем, в който дадена

маса (количество) лекарство ще трябва да се разтвори, за да се получи наблюдаваната
концентрация.
Комбинирането на уравнения (2.2) и (2.4) и уравнения (2.3) и (2.4) дава уравнения (2.5) и
(2.6), съответно:
D 0 −kt 2.5
C p= e
VD

ln C p=lnC 0p−kt 2.6

Биологичният полуживот (τ 1 /2 ) на лекарство, което следва кинетика на елиминиране от
първи порядък, т.е. полуживотът на елиминиране на лекарството от тялото е независим от
общото количество на лекарството в тялото (по подобие на обичайната кинетика когато
C p=C 0p /2):

ln2 2.7
τ 1 /2 =
k

Клирънсът (очистване от лекарството) е мярка за елиминиране на лекарството от тялото

без идентифициране на механизма или процеса. Строго погледнато, клирънсът е обемът

3
на плазмата, изчистена от лекарството за единица време. Клирънсът може да бъде
разделен на общ телесен клирънс (CL T), бъбречен клирънс (CLR), чернодробен клирънс
(CLH) и така нататък:
CLT =V D k 2.8

CL T =CL R + CL H + …=V D k e +V D k m 2.9

k eи k mса константи на елиминиране и на метаболитно превръщане.

CL T =CL R + CL NR 2.10

CL R +CL NR представляват бъбречен (ренален) и небъбречен клирънс.

Площта под кривата на графиката плазмена концентрация – време (AUC) от време нула до
безкрайност (∞) се получава чрез интегриране на уравнение (2.3) от t = 0 до t = ∞, и
използваме (2.5), което дава уравнение. (2.12):
D0 ∞
2.11
−∫ dD B=−k V D ∫ C p dt
0 0

∞ D0 2.12
[ AUC ]0 =
kV D

Преобразуването на (2.12) води до други две уравнения за намиране на привидния обем

на разпределение и клирънса:
D0 2.13
V D= ∞
k [ AUC ] 0

D0 2.14
CLT =V D k = ∞
[ AUC ] 0

Трябва да се подчертае, че в този модел VD по принцип не е реален обем, а привиден

обем, определен като се приеме, че концентрацията на лекарството в тялото е същата като
в плазмата. В средно статистически възрастен човек (70 кг), обемът на плазмата е 2,7 - 3,0
литра или приблизително 0,04 л/кг. Лекарства с VD по-голям от 0,04 L/kg се разпределят
извън плазмата, но действителният размер на обема на разпределение не може да бъде
определен от стойността на VD. VD може да бъде много по-голям от обема на тялото
(Таблица 2.1).

4
Липофилните лекарства са склонни да имат по-голям V D от хидрофилните лекарства.
Лекарства, които са силно свързани с протеините в плазмата са склонни да имат по-малък
VD от лекарствата, които се свързват в по-малка степен с протеините.

Пример
Салицилова киселина—IV болус, модел с един компартимент
На мъж с маса 65 kg е инжектирана интравенозно единична доза от 600 mg салицилова
киселина (D0 = 600 mg). Взети са кръвни проби през различни интервали от време и
определена плазмена концентрация на лекарството (CP):
Cp,
t, h µg/mL
1 42.0
2 33.0
3 28.0
4 22.5
6 14.5

Изчислете плазмената концентрация при t = 0 (C 0p), привидния обем на разпределение

(VD), скоростната константа на елиминиране (k), биологичният полуживот на лекарство ( τ 1 /2
), плазмената концентрация на лекарството 20 часа след приложението му ( C 20p ) и общия
клирънс на тялото (CLT). Какъв е бъбречният клирънс (CLR), ако 25% от салициловата
киселина се екскретира непроменена с урината?
Виж екселския файл „2. Един компартимент_Aspirin и Salicylic acid.xlsx„.
2.1.2 IV Infusion
Само ще споменем няколко аспекта без подробности.
Когато лекарството следва модел с един компартимент, след бавна IV инфузия,

5
след като попадне в кръвообращението лекарството се разпределя много бързо в тялото
(Фигура 2.4). Скоростта на инфузия (R) е от нулев порядък, но скоростната константа на
елиминиране (k) е както преди от първи порядък.

ФИГУРА 2.4 Отворен модел с едно отделение, при който лекарството се прилага чрез IV инфузия и
бързо се разпределя в тялото. R е скоростната константа на инфузия на лекарството от нулев
порядък.

Съответното диференциално уравнение е:

d DB 2.20
=R−k D B
dt
Интегралното уравнение е:
R 2.21
D B = (1−e−kt )
k
Тъй като DB =C p V D, (2.21) става:
R −kt 2.22
C p= (1−e )
VDk

R R 2.23
C SS= =
V Dk CL T
e
−kt
намалява с нарастване на t и при t ∞, e−kt 0. Достига се стационарно състояние при
което скоростта на инфузията става равна на скоростта на отделяне на лекарството от
организма, лекарствената концентрация е постоянна ( C SS) (виж. Фиг. 2.5) и се дава от
(2.23).

6
2.2 TWO-COMPARTMENT OPEN MODEL
В отворения модел с два компартимента (две отделения) тялото се описва като съставено
от две хипотетични отделения: (1) централното отделение, което представлява кръв,
извънклетъчна течност и силно кръвоснабдени (перфузирани) тъкани и (2) тъканно
отделение (понякога наричано периферно отделение), което съдържа тъкани като кожа и
мастна тъкан, в които лекарството се уравновесява по-бавно. Сърцето, черният дроб,
бъбреците, белите дробове и мозъкът са силно перфузирани органи, които като цяло
принадлежат към централното отделение. Лекарството влиза в тялото и го напуска през
централното отделение. Този модел не предвижда действителните концентрации на
лекарството в различни тъкани, но предполага, че концентрацията на лекарството в
тъканите е еднаква в цялото отделение. Разпределение на дадено лекарство в рамките на
отделението обаче ще зависи от неговите физикохимични свойства.
Силно свързаните с протеините лекарства са склонни да се концентрират в плазмата,
докато липофилните лекарства са склонни да се натрупват в мастната тъкан. Приема се, че
прехвърлянето между двете отделенията, във и извън отделенията, следват кинетика от
първи порядък.
2.2.1 IV Bolus Injection
При отворен модел с два компартимента, след интравенозно болусно приложение, цялата
дозата на лекарството влиза незабавно в кръвообращението и се разпределя много бързо
в централното отделение, след което се разпределя по-бавно в цялото тъканно отделение
(фигури 2.8 и 2.9).

ФИГУРА 2.8 Отворен модел с два компартимента. Лекарството се прилага чрез бърза IV инжекция
в централното отделение (1), където бързо се разпределя и достига равновесие. След това се
разпределя в тъканния компартимент (2), където се уравновесява по-бавно. D P е количеството
лекарство в централното отделение; CP е плазмена концентрация на лекарството; VP е привиден
обем на централното отделение (обем на плазмата); D t е количеството на лекарство в тъканното
отделение; Ct е хипотетична концентрация на лекарството в тъканта; V t е привиден обем на
тъканното отделение; k, обща скоростна константа на елиминиране от първи порядък; k 12 е
скоростната константа на прехвърляне (пренос) от компартимент 1 към компартимент 2; k 21 е
скоростната константа на прехвърляне от компартимент 2 към компартимент 1.

7
ФИГУРА 2.9 Криви на (логаритъм от) концентрацията на лекарството в плазмата (C P) (плътна крива)
и в тъканта (Ct) (пунктирана крива) за лекарство, което следва отворения модел с два
компартимента след IV болус инжекция. Концентрацията в компартимент 2 (Ct) може да бъде по-
висока или по-ниска от плазмената концентрация (C P). В този случай тъканната концентрация е по-
ниска от плазмената концентрация.

Лекарството също се екскретира от тялото през централното отделение, тъй като

бъбреците и черния дроб са силно перфузирани органи, които принадлежат към
централния компартимент.
Във фазата на разпределение (Фигура 2.9), концентрацията на лекарството в плазмата
пада бързо поради едновременното елиминиране и разпределение в тъканния
компартимент. Във фазата на елиминиране се достига равновесие между централния
компартимент и тъканния компартимент и намалението на плазмената концентрация на
лекарството е много по-бавно.
Промените в CP (т.е. концентрацията на лекарството в централния компартимент) и в Ct
(т.е. концентрацията на лекарството в тъканния компартимент) следват кинетика от първи
порядък:
d DP 2.29
=k 21 Dt−k 12 D P−k D P
dt
d Dt 2.30
=k 12 D P−k 21 Dt
dt

Концентрацията на лекарството във всеки един от компартиментите е:

DP 2.31
CP=
VP

8
 Dt 2.32
C t=
Vt

Комбинирайки горните 4-ри уравнение получаваме:

d CP Dt DP DP 2.33
=k 21 −k 12 −k
dt Vt VP VP
d Ct D D 2.34
=k 12 P −k 21 t
dt VP Vt

Решаването на горните уравнение е по-сложно и дават:

CP= (
D 0 k 21−α −αt k 21 −β −βt
V P β −α
e +
α −β
e ) 2.35

k 21 D 0 2.36
C t= ( e−βt −e−αt )
V t (α −β)

α и β зависят от k 12, k 21 и k .

α + β=k 12 +¿ k 21+k .

αβ =k 21 k .

Константите α и β са хибридни скоростни константи от първи порядък за фазите на

разпределение и на елиминиране.
Уравнение (2.35) обикновено се представя като:
−αt −βt
C P =A e +B e

A= ( )
D 0 α−k 21
V P α −β

B= (
V α −β )
D k −β0 21

D0 0
A+ B= =C p
VP
2
AB(β−α )
k 12=
( A +B)( Aβ+ Bα )
(Aβ +Bα )
k 21=
( A+ B)

9
 αβ ( A+ B)
k=
( Aβ+ Bα )
τ 1 /2 за фазата на елиминиране се дава с:

ln 2
τ 1 /2 β=
β

Привидният обем на разпределение на централния компартимент:

D0 D0
V P= =
C 0
p
A+ B

D0 2.44
V P= ∞
k [ AUC ] 0

D0 2.45
CLT =V P k= ∞
[ AUC ] 0

∞ A B
[ AUC ]0 = +
α β

Привидният обем на разпределение на тъканния компартимент:

k 12
V t= V
k 21 P

Площта под кривата плазмена концентрация на лекарството-време (AUC) отразява

действителната експозиция на тялото на лекарството след прилагане на доза от
лекарството и се изразява в mg*h/L.

Допълнение
Извеждане на (2.12)
d DB −kt 2.11a
=−k D0 e
dt

От (2.5) имаме:
−kt
D0 e =C p V D 2.11b

(2.11a) става:
d DB 2.11c
=−k C p V D
dt
10
Или
d DB =−k C p V D dt 2.11d

Интегрираме в граници при t = 0, DB = D0, при t = ∞, DB = 0:

0 ∞
2.11e
∫ dDB =−k V D∫ C p dt
D0 0
D0
0
2.11f
∫ dDB =−∫ dDB
D0 0

Сменяме границите, което води до появата на знак минус.

∞
2.11h
∫ C p dt =[ AUC ] 0
∞

11