КЛИНИЧНА

ФАРМАКОКИНЕТИКА
закономерностите, на които се подчиняват
промените в концентрациите на биологично-
активните вещества в течностите и тъканите на
човешкия организъм като функция на времето

Д-р Мария Ганева д.м.

 Клинико-фармакокинетични
изследвания се провеждат с цел:
1. Установяване кинетиката на нови биологични
вещества.
2. Установяване значението на фактори, които могат
да променят кинетиката на л-вата
(особени физиологични и болестни състояния, вредни
навици, лекарствени взаимодействия).
3. Установяване значението на лек. форма за
биологичната наличност и действието на л-вото.
4. Установяване индивидуалните особености в
кинетиката на л-вата и възможностите за
индивидуализиране на режима на дозиране.
5. Съдебномедицински и клинико-токсикологични
нужди.
Д-р Мария Ганева д.м.
 Клинично значение на
фармакокинетичните показатели
1. Биологична наличност (бионаличност)
размерът на тази част от приложената доза, която
достига системното кръвообращение, т.е. частта от
поетата доза, която е “налична” за оказване на
биологично действие.

Максимална (100%) бионаличност се получава при пряко

въвеждане в системното кръвообращение на л-вата

F =100% при i.v.

F <100% при p.o. Непълна резорбция
First pass- елиминиране
Д-р Мария Ганева д.м.
 Понятието бионаличност се
употребява в 2 смисъла:

1.Фармакокинетичен:
включва степента на резорбция на л-вата.
Измерва се чрез площта под кривата,
отразяваща промените на пл. концентрация във времето
(AUC)

2. Биофармацевтичен:
разглежда бионаличността като показател за
степента и скоростта на резорбция на лекарствата –
скоростта се определя от Сmax и tmax
Д-р Мария Ганева д.м.
1.Фармакокинетичен:
включва степента на резорбция на л-вата.
Измерва се чрез площта под кривата,
отразяваща промените на пл. к-я във времето (AUC)

Д-р Мария Ганева д.м.

2. Биофармацевтичен:
разглежда бионаличността като
показател за
степента и скоростта на резорбция на л-вата –
скоростта се определя от Сmax и tmax

Д-р Мария Ганева д.м.

 AUC = ∫ o∞ Ct .dt AUC = D
Cl

AUC0-∞ = AUC0-t + AUCt-∞

AUC0-t

Anas Bahnassi AUC0-t

Toronto Д-р Мария Ганева д.м.
• ако знаем скоростта на движещо се тяло,
да определим закона за движение.
• Подобни задачи се решават с помощта на
операцията интегриране на функция,

Д-р Мария Ганева д.м.

AUCt-∞ =

Д-р Мария Ганева д.м.

 Абсолютна бионаличност
Сравняват се 2 продукта, съдържащи 1 в-во.
Определя се чрез сравняване на количеството л-во,
достигнало до кръвообрaщението след р.о (s.c., i.m. и т.н)
прилагане и количеството л-во след i.v прилагане

F = AUC e.v./AUC i.v. F = AUC p.o. x D i.v.

AUC i.v. x D p.o.
Изразява се като част от единицата - Max. стойност = 1

Относителна бионаличност
Oпределя се чрез сравняване AUC на изследваното л-во
с AUC с друго л-во, прието за стандарт.
Изразява се в %
F= AUC test x D ref
AUC ref x D test
Д-р Мария Ганева д.м.
 Биодостъпност (бионаличност)

Минимална токсична к-я

Пл. концентрации след р.о. въвеждане на 3 различни

фармацевтични форми на 1 л-во в една и съща доза
Д-р Мария Ганева д.м.
Когато две лекарствени форми, съдържащи едно и
също активно вещество се различават по AUC, Cmax и
Tmax с по-малко от 20% тези лекарствени форми са
биоеквивалентни.

Д-р Мария Ганева д.м.

 1. едно-компартментен модел

Vd Kel
D
C

При процеси от 1порядък к-ята намалява експоненциално

c c

time
time
Ct=C0 x e-kt Полулогаритмична скала
Д-р Мария Ганева д.м.
 2. 2 -компартментен модел

1.централен 2.периферен
компартмент компартмент

Dose i.v. К12 Vd

Vd
C C
К21

Ке

Ке –constant of excretion

Д-р Мария Ганева д.м.

2. 2 -компартментен модел
α-фаза

β-фаза

Д-р Мария Ганева д.м.

Д-р Мария Ганева д.м.
 2. Константа на елиминация
kе kеl – изразява скоростта на елиминиране
Количество л-во, елиминирано за единица време

kе =
Cl (t-1) напр. (h-1)
Vd

0,15 h-1
ln2 За 1 ч се елиминират 15 %
kе =
t1\2
Д-р Мария Ганева д.м.
 Клинично значение на
фармакокинетичните показатели
3. Постоянна (равновесна или стационарна)
концентрация на л-вото
Css - к-я в състояние на равновесие

концентрацията на многократно прилаганото л-во

при достигане на равновесие м/у резорбцията и
елиминирането му.

Д-р Мария Ганева д.м.

Plot of Cp versus Time
showing Approach to Steady State
При многократно прилагане на л-вото количеството л-во в
плазмата е достигнало терапевтично ниво и това ниво се
запазва при регулярно дозиране, така че да се компенсира
количеството л-во, което се губи
К-ята нараства към плато, наподобявайки инфузиране на
л-вото с постоянна скорост.
Времето, за което се достига steady state е 5 t1/2
Д-р Мария Ганева д.м.
Steady state – състояние на равновесие
Състояние при което количеството на прилаганото л-во
е равно на елиминираното
Времето, за което се достига зависи от t1/2 , а не от D и ДИ

D
Css = AUC
Css =
Cl x τ τ Д-р Мария Ганева д.м.
 Steady state – състояние на равновесие

Интермитентно р.о.
прилагане

След 1 t1/2 средната к-я e 50% oт Сss ,

след 2 1 t1/2 тя е 75% oт Сss ,
след 3 t1/2 - 87.5% oт Сss ,
след 4 t1/2 - 93.75% oт Сss . Д-р Мария Ганева д.м.
Steady state – състояние на равновесие

Флуктуациите на пл. к-я около средната зависят от:

♦ дозов интервал: малък ДИ –малки флуктуации
♦ t1/2: дълго t1/2 –малки флуктуации
Д-р Мария Ганева д.м.
Д-р Мария Ганева д.м.
 Клинично значение на
фармакокинетичните показатели

4. Обем на разпределение (Vd)

Това е условният обем от течност, в който
попадналото в организма количество от
л-во би трябвало да се разтвори, за да се
получи концентрация, равна
на концентрацията му в кръвната плазма.

Д-р Мария Ганева д.м.

 D
Обем на разпределение Vd= ( L/kg )
Css
Обемът течности, в които л-вото се разпределя с к-ии
равни на плазмената к-я

♦ липоразтворимостта на л-вото (право пропорц.)

♦ степен на свързване с пл. протеини (обратно пропорц.)
♦ трансмембранния транспорт
♦ болния – тел. тегло, пл. белтъци

Показва колко широко л-вото се разпределя към тъканите и др.

телесни течности в сравнение с плазмата, без да носи информация
в кои точно тъкани.
Д-р Мария Ганева д.м.
Голям Vd – л-вото не е свързано с пл. белтъци
Прониква добре в тъканите
хинолони, (до 2l/кг)

Малък Vd л-вото е с висока степен на свързване с пл.

белтъци –
фенилбутазон, глибенкламид, варфарин

Привиден /апарентен/обем на разпределение

Д-р Мария Ганева д.м.

≈40 L
≈ 14 L

≈4L

Д-р Мария Ганева д.м.

Физични обеми на някои телесни компартменти,
в които мога да се разпределят някои л-ва

компартмент л-во
Тотална тел. течност Малка м.м., хидрофобни
0.6 l/kg Етанол, диазепам
Екстрацелуларна течност Малка м.м., водоразтворими
0,2 l/kg Гентамицин
Плазма Силно свързани с белтъците
0,05 l/kg или с голяма молекула
Хепарин, инсулин

Д-р Мария Ганева д.м.

 Vd на често използвани л-ва

Под 12 l 20-40 l 40-100 l Над 200 l

СУП Аминогликозиди Paracetamol Chlorpromazine
Furosemide Penicillin G Триц. АД

Д-р Мария Ганева д.м.

 Клинична използваемост на Vd:
за определяне на дозови режими и индивидуализиране
на лекарствена терапия
а/ За изчисляване на началната доза за при
некумулиращ режим на дозиране
DL = Css . Vd

б/Свързва тоталния телесен клирънс и t1/2

Cl tot = Vd. 0,693 / t1/2
Vd = 1,44 . C1 . t1/2

Vd се променя при болестни състояния и особени

физиологични състояния (бременност, старческа
възраст) и това налага корекции в дозовите режими
Д-р Мария Ганева д.м.
 Клинично значение на
фармакокинетичните показатели
5. Свързване с плазмените протеини.
Частта от л-вото, намиращо се в кр.плазма,
свързана с плазмените протеини се изразява в
проценти

Фармакологичните ефекти се обуславят от

свободната, несвързаната с протеините част.
Само свободната част от л-вото може да
преминава клетъчните мембрани, да се
свързва с клетъчните рецептори и да действа
Д-р Мария Ганева д.м.
Промени в протеиновото свързване могат да предизвикат
промени в разпределението и силата на лек. ефекти.
Тези промени са клинично значими ако:
1. Свързаното л-во е повече от 90% от тоталното
количество.
2. Лекарствата имат малък Vd

Фактори, предизвикващи ↑на свободната фракция:

1. Бъбречни увреждания
2. Тежка хипоалбуминемия
3. Последен триместър на бременността
4. Изместване от други лекарства
5. Насищаемост на белтъчното свързване
Д-р Мария Ганева д.м.
 Свързване с плазмените протеини
- клинично значение
Значението на лек. взаимодействия, водещи до
изместване от пл. протеини и ↑ на свободната
фракция на л-ва с нисък афинитет към тези протеини
е силно преувeличено!
↑ на свободната фракция

↑ на Vd

↑ на клирънса
Липса на значимо ↑ на лек. к-я
Д-р Мария Ганева д.м.
 Клинично значение на
фармакокинетичните показатели

6. Време на полуелиминиране (плазмен

полуживот, терминално време на полуживот t1/2 )
времето, за което концентрацията на л-вото в
кръвната плазма намалява с 50% във фазата
на елиминирането му
За всеки индивид е сравнително постоянна величина,
но се променя при болестни състояния.
При различните хора варира в широки граници в
зависимост от вредни навици, генетични особености и
др. Д-р Мария Ганева д.м.
 70

60 60

50 50

40 40
Series1
30 30 30

20 20
15 15
10 10
7.5
3.525
1.520.75
0 0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
t 1/2
Стойности на t ½ на някои л-ва
½-1ч. 4 ч. 24 ч. 3 дни
Penicilline Amikacine Doxicycline Amiodaron
Dopamine Lidocaine Clonidine Phenobarbital
Nitroprusside Morphine Lithium Diazepam
Д-р Мария Ганева д.м.
 t1/2 терминален полуживот

t1/2= 0,693
kel

kel = 0.693
t 1/2

t1/2= 0,693 x Vd
Cl
 t ½ служи като показател за:
1. Времето, необходимо за достигане на Css при
многократно приложение
4-5 пъти t ½

За 4 t ½ - 93,75% от макс к-я

За 5 t ½ - 96,9% от макс к-я

Времето, необходимо за достигане на Css не зависи от D

Css max зависи от D
Д-р Мария Ганева д.м.
а) ДИ=t1/2

Д(b)=1/2 Д(а)

Д-р Мария Ганева д.м.

 t ½ служи като показател за:
1. Времето, необходимо за достигане на Css при
многократно приложение

2. Продължителността на ефекта на л-вото

(при доказана връзка пл. концентрация - ефект)
- ефектите отзвучават след време равно на 2-3 пъти t ½
ДИ ≥ t ½ (до 2-3 пъти)

3. Времето, необходимо за елиминиране на

л-вото от организма - 4-5 пъти t ½

4. Степента на натрупване на л-вото в организма

Д-р Мария Ганева д.м.

4. Степен на натрупване на л-вото в организма
Кумулацията е функция на:
t½
дозов интервал ДИ
При ДИ< t ½ - опaсност от високи Css!
Колкото по-кратък е ДИ по отношение на t ½ ,
толкова по-изразена е кумулацията
Често се среща при л-ва с голямо t ½ при неправилен ДР

Кумулират л-ва, прилагани многократно

при ДИ< 0,5 пъти t ½
Д-р Мария Ганева д.м.
 4. Степен на натрупване на л-вото в организма
Степен на кумулация( cumulation ratio) CR
1
CR =
Част от Д, елиминирана за 1 ДИ

1
CR=

1 – останалата част от Д

Д-р Мария Ганева д.м.

 2 типа елиминиране на л-вата:
реакции (кинетика) от първи порядък
реакции (кинетика) от нулев порядък
Кинетика от първи порядък
log c
(линейна кинетика)
dС
= -kС
dt c
Ct=C0 x e-kt време

време

Скоростта е право пропорционална на количеството л-во

Д-р Мария Ганева д.м.
 Кинетика от нулев порядък
(нелинейна кинетика)
Пл. к-я не се ↓експоненциално във времето
Л-вото се очиства с постоянна скорост, независимо от пл.
к-я

Измерват се Cl и t1/2 при различни дози

При линейна кинетика те са const
При нелинейна кинетика с ↑на дозата Cl ↓, a
dС t1/2 не се мени
= -k
dt
Д-р Мария Ганева д.м.
Д-р Мария Ганева д.м.
Д-р Мария Ганева д.м.
Д-р Мария Ганева д.м.
Нелинейна кинетика
Количеството л-во
излъчвано на единица време
е const
независимо колко л-во е
останало.

Линейна кинетика
За единица време се излъчва
const част от л-вото

Д-р Мария Ганева д.м.

 Клинично значение на
фармакокинетичните показатели

7. Клирънс
частта от обема на кръвната плазма, от
която л-вото се елиминира изцяло за
единица време

l/h или l/h/kg

Д-р Мария Ганева д.м.

 Клирънс
Cltot = Clren + Clhep

Ae Ae (mg)
Clren = Clren =
C.t C (mg/l). t (h)

Ae - количество л-во, ескретирано с урината в мг

Ae = U . C (количество урина х к-я на л-вото в урината)
Д-р Мария Ганева д.м.
 Клирънс
0,693
Cl = Vd x kel kel =
t1/2
Cl = D
AUC

Cl - по-точен показател за елиминацията от t1/2

При СН ↓ Vd и Cl без съществени промени на t1/2,
но Css може да се повиши значително до
токсичност
Д-р Мария Ганева д.м.
Клирънс – показател за:
♦ Пътя на елиминиране
♦ Определяне на ПД при некумулиращ режим
на дозиране
DM= C x Cl
F

Д-р Мария Ганева д.м.

Клирънс – показател за:
♦ Пътя на елиминиране
Clren< GFR - лек. се резорбира в бъбр. тубули
Clren> GFR - лек. се екскретира в бъбр. тубули

♦ Определяне на ПД при некумулиращ режим

на дозиране DM

Cl- сравнително постоянна величина

Ако Cl се мени в зависимост от Д
→нелинейна кинетика
Д-р Мария Ганева д.м.