1. Предмет и задачи на фармакологията като наука и като университетска
дисциплина. Определение на понятието лекарство. Видове наименования на
лекарствата. Понятие за есенциални лекарства.
Като наука фармакологията изучава механизмите на функциониране на живите системи,
подложени на влияние на лекарствени и/или други хим. вещества. Основната задача е създаване на
нови ефективни и безопасни лекарства. Като учебна дисциплина предметът на фармакологията
обхваща фармакодинамиката, фармакокинетиката, приложението, взаимодействията и нежеланите
реакции на лекарствата.
Лекарставата са химически вещества, които се прилагат на организма за лечение, профилактика
или диагностика на заболявания, а също и – за коригиране на физиологични функции.
Наименованията на лекарствата могат да бъдат: международни (генерични), търговски
(патентни), химически, кодови, фармакопейни наименования. Едно лекарство може да има само
едно генерично наименование, но търговските му наименования могат да бъдат много.
Есенциални лекарства са тези лекарства, които задоволяват здравните нужди на
преобладаващата част от населението. Трябва да са налични постоянно, в достатъчно количества,
в подходящи дозови форми и на достъпни за населението цени. МЗ на всяка страна го изготвя.
Съдържа около 250-300 лекарства.
2. Етапи и фази в създаването на едно лекарство.
1. Предклиничен етап - фазите не са така ясно дефинирани, както при клиничния етап. Условно
се разделя на 4 фази: 1) дизайн и синтез на молекулата: включва два основни подхода:
изолиране от природни източници- растения (изолиране, пречистване, модификация);
таргет/мишена/ ориентиран- автоматизиран процес- идентифициране на есенциална мишена за
патологичния процес, търсене на начини за нейното повлияване; 2) проучване на биологична
активност: Извършва се скрининг – селектиране на съединения, потенциални за превръщане в
лекарства, основно чрез in vitro тестове (клетъчни, тъканни култури); 3) разширено
фармакологично проучване (ФК изследвания): Провеждат се задълбочени, продължителни
изследвания на ФК и ФД на веществото върху животински модели /in vivo/ - 2 вида животни-
гризачи и негризачи. Определя се средна летална доза (LD50) – изпитване за остра токсичност с
цел елиминиране на високо токсичните вещества. Провеждат се изследвания за тератогенност,
мутагенност, канцерогенност и др. Изработва се подходяща ЛФ, определят се дози. Сравняване с
утвърдени в клиничната практика референтни лекарства; 4) определяне на субхронична и
хронична токсичност (алергогенност, органна токсичност, тератогенност, мутагенност,
канцерогенност, местна поноосимост и лоакална токсичност) - продължителен етап (6 и повече
месеца)
2. Клиничен етап. Включва 4 фази: Фаза I (на здрави доброволци, без бременни и деца).
Основната цел е определяне на безопасността и поносимостта при хора - 20-100 здрави
доброволци. Започва се с много ниска стартова доза (с цел предпазване на доброволците). Открит
опит е. Определят се ФК параметри. Провежда се от клинични фармаколози в изследователски
центрове. Фаза II (малък клиничен опит). Лекарството се прилага на 100-300 болни със
заболяването, за което е предназначено лекарството. Определя се терапевтична ефективност (дали
лекарството действа), също така поносимостта и безопасността вече при болни. Определя се ФК и
дозов режим. Могат да бъдат установени НЛР. Провежда се от лекари клиницисти. Фаза III
(мултицентрово проучваане). Прави се разширено изпитване, обхващащо 800-1000 пациенти,
болни от съответното заболяване. Провежда се в болници (докато предните са в заведения за
клинична фармакология). Задължително препаратът се сравнява със стандартен, утвърден в
практиката препарат от тази група. Определят се дози, път на приложение; Данни за ФК и ФД. В
края на тази фаза изследваният препарат се регистрира и въвежда в клиничната практика в дадена
страна като лекарство. У нас това се извършва от МЗ. Фаза IV (постмаркетингово наблюдение).
ЛП е на пазара, като се наблюдава за ефективност и безопасност, следят се съобщения за НЛР и
данни за други, допълнителни ефекти (данни чрез жълти карти). Изследванията през тази фаза
могат да продължат много години и да обхванат хиляди болни.
3. Пасивен транспорт на лекарствата – видове и характеристика.
ФК изучава движението на лекарствата и тяхната съдба в организма (прием, резорбция,
разпределение, метаболизъм, екскреция). Т. е. как организмът действа на лекарството.
Преминаването на лекарствените молекули от мястото на действие до системната циркулация, се
нарича резорбция. Това е процес на преминаване на лекарствата през биологичните мембрани.
Механизмите на преминаване на молекули през биологичните мембрани са: А) Пасивен
транспорт:-Филтрация; Проста (пасивна) дифузия; Улеснена дифузия; Б) Активен транспорт:
В)Фагоцитоза/пиноцитоза (ендоцитоза).
Кл. мембрана се състои от двоен фосфолипиден слой с „инкрустирани“ в него протеини, с роля на
водни канали или рецептори. Фосфолипидите са разположени с хидрофилните глави навън и
хидрофобните опашки навътре. Лекарствата преминават през биомембраните главно чрез проста
липидна дифузия (80-90%), а в някои случаи и чрез различни форми на специализиран транспорт.
Пасивният транспорт представлява транспорт на молекули и йони през клетъчната мембрана,
при който не се изразходва енергия. Пасивният транспорт включва: проста (пасивна) дифузия през
мембраната и улеснена (облекчена) дифузия през мембранни канали, осмоза,филтрация.
Дифузията е движението на молекули и йони от области с по-висока концентрация, към области с
по-ниска концентрация.
През биомембрани преминават само нейонизирани липидоразтворими молекули. При лекарства,
които са слаби к-ни (салицилати,барбитурати,пеницилини),тази зависимост се представя от
уравнението на Хендерсон-Хаселбах, което има следния вид : pKa-pH=log10 [NI]/[I] -> за слаби
киселини; pKa-pH=log10 [AH]/[A-] ,а за слаби бази (атропин,морфин,кодеин): pKb-pH=log10
[I]/[NI] -> за слаби бази; pKb-pH=log10 [BH+]/[B]. рН стомах=1,4; рН тънки черва=8,4.
Филтрация (водна дигузия) - пасивен процес, при който полярни или неполярни молекули и йони
на водоразтворими вещества с размер по-малък от диаметъра на порите на биомембраните (напр.
K+, Na+, Cl–, Ca2+) преминават през тях или през междуклетъчните пространства, съобразно
концентрационния им градиент и под действие на разлика в хидростатичното налягане от двете
страни на полупропускливи
биологични мембрани. От места с по-високо към места с по-ниско налягане (филтрация се
извършва предимно през гломерулната мембрана в бъбрека). Проста липидна дифузия е
обичайния път за повечето агенти. Движеща сила е концентрационния градиент (т.е. от области с
по-висока концентрация, към области с по-ниска концентрация). Липофилността е необходимо
условие за преминаване през двуслойната липидна мембрана. Не е необходим специфичен белтък
при транспорта. Не се насища. Не консумира енергия.
Улеснена дифузия - Осъщесвява се от специфични белтъчни преносители по посока на
концентрационния градиент. Не изисква енергия. Насищаем процес.
4. Активен презмембранен транспорт на лекарствата. Транспортери – видове.
Преминаването на лекарствените молекули от мястото на действие до системната циркулация, се
нарича резорбция. Това е процес на преминаване на лекарствата през биологичните мембрани.
Механизмите на преминаване на молекули през биологичните мембрани са: А) Пасивен
транспорт:-Филтрация; Проста (пасивна) дифузия; Улеснена дифузия; Б) Активен транспорт:
В)Фагоцитоза/пиноцитоза (ендоцитоза).
Кл. мембрана се състои от двоен фосфолипиден слой с „инкрустирани“ в него протеини, с роля на
водни канали или рецептори. Фосфолипидите са разположени с хидрофилните глави навън и
хидрофобните опашки навътре. Лекарствата преминават през биомембраните главно чрез проста
липидна дифузия (80-90%), а в някои случаи и чрез различни форми на специализиран транспорт.
Ативният транспорт се осъществява от специфични белтъци преносители. Представлява пренос
на вещества от места с по-ниска към места с по-висока концентрация, тоест срещу конц. Градиент.
Процесът изисква енергия (хидролиза на АТФ). Характерен за силно полярни молекули, които
самостоятелно не могат да преминат през липидния слой на мембраната. Пренасящите структури
(транспортери) имат определена насищаемост и субстратна специфичност (конкурентност).
Основна роля в транспорта на лекарствата през плазмата и биологичните мембрани играят две
суперфамилии трансмемранни транспорни протеини - суперфамилия SLC и суперфамилия
ABC. SLC тип - медиират ефлукса и и инфлукса на вещества и лекарства, АBC транспортерите –
медиират еднопосочно само ефлукса на ксенобиотици и лекарства, като използват АТР (напр. Р-
гликопротеин-ефлуксна помпа за ксенобиотици). Фагоцитоза – включване на големи частици или
макромолекули, които се поемат в клетката. Пиноцитоза – поглъщане на разтвори или малки
молекули, които се поемат в клетката. Рецептор медиирана ендоцитоза-при л-ва с гол.мол.маса-
специф.рец.са разпол. по пвърхн.на кл.мембрана ,те могат да се свържат с опр.в-
ва ,плазмалемата се вгъва и образув.комплекс, попада в кл.
5. Пътища на въвеждане и начини на приложение на лекарствата. Резорбция.
Биодостъпност.
Преминаването на лекарствените молекули от мястото на действие до системната циркулация, се
нарича резорбция. Това е процес на преминаване на лекарствата през биологичните мембрани.
Резорбцията на лекарствата се определя т физикохимичната им характеристика, лекарстванеата
форма, пътя на въвеждане и индивидуалните особености на пациента.
Пътища на въвеждане и начини на приложение на лекарствата са: 1. При ентерално
пиложение: Перорално, Сублингвално, Ректално прилагане; 2. При парентерално приложение:
Интравенозно, Интрамуслукно, Подкожно, Интраартериално инжектиране и др. (инжекционно
приложение); Инхалаторно, Перкутанно (трансепидермално или трансфоликулярно), Уро-
генитално (уретра, пик. мехур, вагина) прилагане (неинжекционно приложение).
БН (Биодостъпност) - Скоростта и количеството лекарство, което достига до системното
кръвообращение. Количеството БН зависи от степента на резорбция и метаболизъм. Абсолютната
бионаличност е частта, достигнала общото кръвообращение след bolus i.v. (за 10–15 s)
инжектиране. Относителна бионаличност е частта от изследваното лекарство, достигнала
общото кръвообращение след прилагане по друг път на въвеждане спрямо венозния. Различава се
перорална, субкутанна, интрамускулна и друга относителна бионаличност. Показател за БН е АUC
(площ под кривата) – тази площ и дава системната БН – представя се или под формата на фракции
или в проценти и се бележи с F.
Per os – лекарството попада в стомаха и червата. Зависи от pH. Голямата площ и силното
кръвооросяване на тънките черва- основно място за резорбция.first-pass ефект. Някои Л не могат
да достигнат до системното кръвообращение и за тях не е удачен per os прием. /нифедипин,
лидокаин/. Влияние от наличие на храна в стомаха. Влияние от забавяне или забързване на
моториката в СЧТ. i.v. – 100% БН, няма резорбция; i.m., s.c.- има резорбция от подкожната и
мускулната тъкан към лимфата и кръвта; Ректално- малка площ, частично се избягва first pass
метаболизма; Дермално- ако целим системен ефект ЛВ трябва да е липофилно; Инхалаторно-
зависи от големината на частиците до къде ще стигнат, ако са достатъчно малки ще стигнат до
алвеолите.
6. Общи закономерности на разпределението на лекарствата в организма.
Разпределението на лекарствата представлява процес на преминаване на лекарството през
различни мембрани и разпределението му в организма (в различните течности и тъкани). За по-
лесно изучаване на разпределението на лекарството организмът се разделя на компартменти.
Съществуват едно,-дву-, три и много-компартментни модели. Предимно се използва
двукомпартментният: Първо лекарството попада в кръвообращението (централен или плазмен
компартмент). След това се разпределя в тъканите (периферен или тъканен компартмент).
Фактори, оказващи влияние на разпределението са: 1. Скоростта на кръвния ток
(кръвоснабдяване) – богато кръвоснабдени са черен дроб, бъбреци, сърце, мозък. 2. Физико-
химичните свойства на съединението - Липофилните, нейонизирани лекарства лесно
преминават мембрани и се разпределят по- добре. 3. Свързването с плазмени протеини
(албумини или глобулини) и тъканни протеини- Само свободните лекарствени молекули
осъществяват ефекти! Свързаните лекарствени молекули: Не преминават през биомембраните; Не
се метаболизират; Не се екскретират. Те са фармакологично НЕактивни (депо форма), т.к. не могат
да достигнат до мястото си на действие. Лекарството, което е в по-голям процент свързано с ПП е
с по-дълъг t1/2 и по-бавно се освобождава. Единствено свободната фракция може да окаже
фармакологичен ефект! СПП- може да стане причина за лекарствени взаимодействия! Лекарствата
имат различен афинитет към ПП: SA изместват ОАК(2%своб. Фракция) -> кръвоизливи
(потенциално фатални). Много лекарства не се свързват с ПП – те имат бързо настъпващ ефект.
Свързването е Обратимо,Насищаемо, Лекарствата се конкурират , според афинитета . Тъканни
протеини- лекарствата се натрупват в тъканите, има по- малко количество лекарство в плазмата. 4.
Преминаване на лекарствата през бариерни системи. Бариерни системи (със защитни
функции) в организма са: Кръвно- мозъчна бариера (ХЕБ); Плацентарна бариера; Кръвно- млечна;
Кръвно- тестикуларна; Кръвно алвеоларна. ХЕБ е най-сложно изградена и с най-голяма
непропускливост. Зона без защита-area postrema и разположената върху нея хеморецепторна
тригер зона –изпраща импулси до центъра на повръщането и се провокира повръщане; През ХЕБ
могат да преминават само липидоразтворими молекули, вещества, от които мозъкът има нужда –
АК, глюкоза (чрез активен транспорт) и структурно подобни на ендогенни молекули вещества.
Обем на разпределение (Vd) е oбемът, в който би се разпределило лекарството, ако има
концентрация еднаква с тази измерена в плазмата. Приема се, че организма е един цял
компартмент и кръвната плазма е навсякъде. Vd=D/Cр , Измерва се в L или L/kg. D-приетата
доза лекарство Cр-измерена плазмена концентрация. Vd-малък за лекарства, които се задържат
основно в съдовия компартмент; Vd-голям за лекарства които се разпределят основно в мускулите,
мастната тъкан и другите несъдови к компартменти. Зависи от: От страна на
организма:Кръвооросяване на тъкани и органи;Пропускливост на мембрани; pH различия между
плазма и тъкани. От страна на лекарството:Липофилост на молекулата;Големина на
молекулата ;СПП (свързаната част не преминава бариерни системи).
7. Биотрансформация на лекарствата. Химически реакции при биотрансформацията
на лекарствата през първата фаза. Значение.
Биотрансформация (метаболизъм) на лекарствата включва химичните превръщания, на които
се подлагат лекарствените субстанции в организма. Целта е поддържане на хомеостазата в
организма, превръщане на изходните съединения в по-полярни метаболити, превръщане на
липофилните лекарствени вещества в хидрофилни и улесняване на екскрецията. Главният орган, в
който се осъществява метаболизма, е черния дроб. Други органи със значима активност за
метаболизма са СЧТ, бял дроб, кожа, бъбреци.
Първата фаза на лекарствения метаболизъм включва процеси на окисление, редукция и
хидролиза. Най- застъпено е окислението – извършва се при участиет на монооксигеназна
ензимна суперфамилия цитохром Р450. Ензимите са локализирани основно в липофилните
мембрани на ендоплазматичния ретикулум на хепатоцитите. CYP3A4 метаболизира най-голям
процент от лекарствата (50-60%)! Цитохромите катализират включването на кислород в субстрата
от молекулния кислород, т.е. добавят кислороден атом, при което да се образуват функционални
групи -ОН, -СООН, и др.
Лекарства ензимни индуктори: Индукторите на цитохромните изоензими, повишават скоростта
на тяхната синтеза (намалят разграждането им) и така индуцират действието им.Така намаляват
плазмената концентрация и фармакологичната активност на лекарствата метаболизирани от тези
изоензими. Такива са: Фенобарбитал,Фенитоин,Рифампицин, Карбамазепин, Етанол (системна
употреба), Жълт кантарион.
Лекарства ензимни инхибитори: Инхибиторите на цитохромните забавят метаболизма,
повишават
активността им, има по-голям риск от НЛР. Ако лекарството е pro-drug и се приеме ензимен
инхибитор -
То няма да се активира и да се стигне до активен метаболит и до…ефект. Такива са:
Хлорамфеникол, Кетоконазол (азоли), Макролиди (еритромицин, кларитромицин),
Антидепресанти, Етанол (голяма доза), Сок от грейпфрут (неговите компоненти наригин и
фуранокумарини).
CYP450 независимото окисление включва окислителни реакции, в които не е въвлечена Р450
системата.
Метаболизиране на лекарствата се извършва с участието на ензимите: Флавин монооксигеназа
(хлорпромазин); Аминоксидаза (катехоламини, хистамин); Алкохолдехидрогеназа (етанол
допълнително към CYP2E1); Ксантинооксидаза (кофеин, 6-меркаптопурин).
Редукцията е много по-малко застъпена от окислението. Основни реакции на редукция са :
Редукция на алдехиди и кетони /метадон, налоксон/, редукция на нитрогрупи /хлорамфеникол,
клоназепам/, азоредукция /пронтозил/ и други.
Хидролизата се извършва чрез ензими в кръвната плазма и тъканите: Чрез естерази – за лекарства
естери като прокаин,ASA; Чрез амидази – за лекарства амиди като прокаинамид, лидокаин,
индометацин;
Естеразната активност е по-висока от амидазната.
8. Химически реакции при биотрансформацията на лекарствата през втората фаза.
Значение.
Биотрансформация (метаболизъм) на лекарствата включва химичните превръщания, на които
се подлагат лекарствените субстанции в организма. Целта е поддържане на хомеостазата в
организма, превръщане на изходните съединения в по-полярни метаболити, превръщане на
липофилните лекарствени вещества в хидрофилни и улесняване на екскрецията.
Главният орган, в който се осъществява метаболизма, е черния дроб. Други органи със значима
активност за метаболизма са СЧТ, бял дроб, кожа, бъбреци.
Втората фаза на лекарствения метаболизъм включва реакции на конюгация с ендогенни
субстрати. Осъщесвява се от трансферази (локализирани в микрозомите или в цитозола).В
резултат се получават неактивни и по-хидрофилни метаболити, лесно екскретируеми с урината
или жлъчката.
1. Глюкурониране – Осъществява се от уридилдифосфат-глюкурозил (UDPG)-трансфераза.
Свързването с глюкуронова киселина е основен процес, над 60% лекарства се метаболизират така:
Paracetamol, Morphine, Diazepam и други. Глюкуронидите се излъчват с урината и жлъчката, могат
да претърпят ЕХК.
2. Ацетилиране – Осъществява се от N-ацетилтрансфераза (ацетилаза) (NAT1 и NAT2).
Съществува генетичен полиморфизъм по отношение на NAT2. Различават се бързи и бавни
ацетилатори на изониазид. Бавният предразполага към токсичност (НЛР). Ацетилират се също SA
и други.
3. Сулфатиране- Свързване със сулфатна група . Ензимът е сулфотрансфераза. Примери:
Paracetamol, Dopegyt, Моrphine и др.
4. Метилиране- свързване с метилови групи (катехоламини).
5. Конюгация с глутатион – чрез GSH-S-трансфераза (парацетамол);
Метаболизъм на Парацетамол: При нормални концентрации метаболизмът му включва главно
глюкурониране и сулфатиране. При високи концентрации метаболизмът се пренасочва към
окисление (SYP1A2, 2E1). При окисление се образува токсичен метаболит, който се детоксикира
чрез конюгация с глутатион. При изчерпване на глутатиона – увреждане на хепатоцитите – смърт.
Антидот на парацетамол е ACC (донор на сулфхидрилни групи). мах еднокр. доза – 1г.; мах.
денонощна доза – 4г.
9. Ренална екскреция на лекарствата и техните метаболити.
Повечето лекарства и лекарствени метаболити се елиминират от организма чрез бъбречна и
жлъчна екскреция. Бъбречната екскреция е най-честият механизъм на лекарствена екскреция.
Относително малък брой лекарства се екскретират основно през жлъчката, през дихателните
пътища или през кожата и други.
Ренална екскреция се осъществява се чрез 3 процеса: 1.Гломерулна филтрация (пасивен п-с);
2. Тубулна секреция (активен п-с); 3. Тубулна реабсорбция (пасивен п-с).
Гломерулната филтрация е пасивен процез, за свободни молекули (несвързани с ПП).
Аминогликозидните АБ основно с подлагат на ГФ (90% от приетата доза се филтрува, почти не се
метаболизират).При пациенти с БН основният засегнат процес е ГФ. При тях трябва да се
съблюдава бъбречната функция. Ако приемат АГА да се понижи дозата и да се повиши дозовият
интервал.
Тубулна секреция е активен и насищаем процес - секреция на ЛС от кръвта към урината. Има 2
вида транспортни системи: 1) за глюкоза и АК; 2) за катиони и аниони .Екскреционният анийонен
механизъм има по-голямо значение. На негово ниво са възможни конкурентни взаимоотношения.
Например: ASA (или тиазидни диуретици/Furosemide) и пикочна киселина забавя екскрецията на
пеницилини (удължава t1/2). Но т.к. =>екскретира се ASA (или диуретикът), а пикочната киселина
остава =>=> хиперурикемия, при болни от подагра провокиране на подагрозни кризи.
Тубулна реабсорбция е пасивен процес в тубулите (чрез липидна дифузия). Зависи от рН и
степента на йонизация на молекулите. Този процес се използва в токсикологията при отравяне.
Нейонизираните молекули се реабсорбират, т.е. трябва да се йонизират за да се отделят.
При отравяне с кисели лекарства (салицилати, барбитурати) –алкализиране на урината с натриев
хидрогенкарбонат, така ще се ускори отделянето и елиминирането, най-често+ форсирана диуреза
с фуроземид; При отравяне с базични лекарства (атропин, морфин) – подкисляване на урината с
амониев хлорид.
*Клирънсът на едно лекарство описва обемът плазма, от който ЛВ се е елеминирало напълно за
единица време.
10. Екстраренална екскреция на лекарствата.
Повечето лекарства и лекарствени метаболити се елиминират от организма чрез бъбречна и
жлъчна екскреция. Бъбречната екскреция е най-честият механизъм на лекарствена екскреция.
Относително малък брой лекарства се екскретират основно през жлъчката, през дихателните
пътища или през кожата. Екстрареналната екскреция включва: жлъчната екскреция, екскреция
чрез бел дроб, чрез кожата, екскреция с кърмата, чрез слюнката, червата.
Жлъчна екскреция. По този механизъм на елиминация се подлагат лекарства и метаболити с м.м.
> 500 Da. Важна роля в екскрецията имат 3 транспортни системи: анионни системи - за АБ;
базични системи - за амониеви съединения; и нейонизирани молекули – СГ. Конюгатите с
глюкуронова киселина и глутатион се елеминират с предимство през жлъчката (по-голяма м.м.);
липофилните ЛС с голяма мол.структура също. В много от случаите претърпяват ЕХК –
лекарството не се отделя с фекалиите, а се резорбира отново в червата, така попада отново в
кръвообращението и черния дроб. Така се удължава лекарственото действие, засилват се
лекарствените ефекти. Лекарството многократно циркулира в кръвта (процеса може да се повтаря
многократно). ЕХК е причина за кумулация. Примери: дигоксин, морфин, диазепам, парацетамол,
доксициклин и други липофилни ЛС.
Екскреция чрез белия дроб. Чрез белия дроб се екскретират газове (райски газ), летливи
течности (халотан), етерични маска (геломиртол, тавипек).
Екскреция с кърмата – лекарства слаби бази – morphine, diazepam и други. рН на кърмата е
кисело, т.е. слабите бази ще се йонизират и отделят. Кръвно-млечната бариера е пропусклива за
повечето лекарства.
Екскреция чрез слюнката: Спирамицин (макролиди) - има частична екскреция чрез слюнката,
при лечение на гингивити; Ca-антагонисти (фенитоин, верапамил) – със слюнчената екскреция са
свързани някои НЛР като хиперплазия на венците и др.
*Клирънсът на едно лекарство описва обемът плазма, от който ЛВ се е елеминирало напълно за
единица време.
2
11. Понятие за лекарствено действие и лекарствен ефект. Видове лекарствени ефекти.
Нерецепторно, неспецифично действие на лекарствата.
Най-общо ФД изучава как лекарствата действат на организма. По-точно тя изучава механизма на
действие на лекарствата и техните ефекти.
Лекарственото действие е взаимодействието на лекарството със структури на организма, водещо
до промяна на техните функции. Възникналите промени са само количествени т.е. лекарствата не
индуцират нови промени в клетката.
Лекарственият ефект са промените, които настъпват в органите и системите. Това е резултатът
от лекарственото действие. Ефектът може да бъде наблюдаван и измерван. Един и същ лекарствен
ефект може да се постига чрез различни механизми на действие.
Лекарствените ефекти биват:
1. Според характера си: 1.Възбуждащи – когато под влияние на лекарството една функция се
повиши над нормата (кофеин-възбуждащ ефект върху ЦНС); 2. Тонизиращи- когато една
понижена функция се нормализира; 3. Подтискащи- функцията се понижава под нормата.
4. Успокояващи- повишената функция се нормализира; 5. Обратими – повечето лекарства
действат обратимо (временно); 6. Необратими- малко примери (Omeprazol, двуарсениев
триоксид).
2. Според насочеността си: 1. Избирателни (селектитвни) – когато се повлияват отделни
симптоми (признаци) на заболяването (напр. аналгетичен, антипиретичен); или бета1-селективни
блокери (относително селективни); 2. Генерализирани – напр. общи анестетици; 3.
Симптоматични- аналгетични , антипиретични; 4. Патогенетични- когато са повлияни отделни
звена от патогенезата на заболяването (антиаритмичен и др); 5. Етиологични – когато е повлияна
причината на заболяването (антибактериален, противовирусен); 6. Профилактични –
имуностимулатори; 7. Заместителни- хормоналните ЛС
3. Според терапевтичната целесъобразност: 1. Терапевтични – напр. аналгетичен,
антипиретичен и др.; 2. Странични (нежелани) – тези ефекти се получават при терапевтични
дози; 3. Токсични – при високи, нетерапевтични дози.
Съществуват различни механизми за действие на лекарствата, основно обединени в 2 групи -
структурно специфично и структурно неспецифично. Повече от 95% от лекарствата имат
структурно специфично действие.
Неспецифично действие на лекарствата се осъществява чрез чрез прости, неспецифични
физични, физико-химични или химични взаимодействия. Това е действие, за което все още няма
данни за влияние върху определена прицелна структура. Повлияват се общи функции на живата
материя (pH, осмотично налягане). За да действат тези лекарства, трябва да ги използваме във
високи дози. Ефектът им трудно се антагонизира. Така действат: Aнтациди – неутрализират HCl в
стомаха; Адсорбиращи (активен въглен); Осмотично действащи лекарства: Манитол (i.v.) –
реализира диуретичен ефект; (per.os.) – лаксативен ефект; Хелатори: EDTA –
етилендиамидтетраацетат; тетрациклини; Подкиселяващи и алкализиращи урината:
Подкиселяване - предимно с амониев хлорид; Aлкализиране – с натриев хидрогенкарбонат;
Прилагат се с форсирана диуреза с Furosemide.
12. Прицелни макромолекули за специфично действие на лекарствата. Основни
типове рецептори според механизма на трансмембранно предаване на
информацията.
Съществуват различни механизми за действие на лекарствата, основно обединени в 2 групи -
структурно специфично и структурно неспецифично. Повече от 95% от лекарствата имат
структурно специфично действие.
Структурно специфично действие имат тези лекарства, за които е документиран протеин/ензим
участващ в техния механизъм на действие. Лекарствата с рецепторен механизъм на действие,
които са и по-значимият брой, действат структурно специфично, тоест върху специфични
структури. Структурно специфично, но нерецепторно действие имат антибиотици, които
повлияват определени таргетни протеини на бактериите (мембрани, бактериална стена, рибозоми,
ензими); Лекарства, които блокират или активират ензими, а също и лекарства, които свързват
двете молекули ДНК.
Лекарствен таргет (прицелно място) е макромолекулен комплекс с определена структура, който
има свойството да свързва точно определени лекарствени вещества и с това да индуцира промени
във функционалната система, чиято интегрална част представлява.
Лекарствените таргети могат да бъдат: йонните канали, ензимите, транспортнте протеини и
рецепторите.
1. Волтаж зависими йонни канали - натриеви, калциеви, калиеви, хлорни канали. Например:
Калциевите антагонисти (верапамил, нифедипин) блокират т.нар. L-тип волтаж- зависимите Ca2+
канали и проявяват антихипертензивен ефект. Локалните анестетици (лидокаин) блокират
натриевите канали. Амиодарон (антиаритмично средство клас III) блокира калиевите канали.
2. Ензими. Например: АСЕ - инх. се от АСЕ- инхибитори (еналаприл) и действа АХ; АХЕ
(функция-разграждане на ацетилхолина) –от Антихолинестеразните средства (галантамин
=>повишаване на мускулния тонус); COX (превръща арахидоновата киселина в простагландини-
медиатори на възпалението) – инхибира се от НСПВС.
3. Tранспортери: Серотонинов реъптейк транспортер – в нервния синапс - инхибира се от
SSRIs (селективните инхибитори на серотониновия реъптейк) - възпрепятстват поемането на
серотонин от пресинаптичната мамбрана.
4. Структурни протеини: Тубулин – участва в изграждането на микротубулите, изгражда
делителното вретено – противотуморните лекарства блокират тубулина (Vinca алкалоиди)
5. Физиологични (лекарствени) рецептори – физиологични рецептори, за които имаме
ендогенни лиганди.
Свойства на лекарствения таргет: Специфичност: постоянство на физиологичните и фарм
ефекти, определени от локализацията на рецептора; Чувствителност: способност да взаимодейства
с ниски концентрации на съответното вещество; Селективност: способност да взаимодейства
избирателно със строго определено химично вещество (комплементарност - необходимо условие
13. Рецепторно действие на лекарствата. Определение и характеристика на лекарствен
рецептор и на лекарства с рецепторно действие.
Рецепторите са макромолекулни комплекси, които при физиологични условия взаимодействат с
ендогенни вещества с регулаторна роля и които служат за прицелно място на действие на много
специфично действащи лекарства.
Лиганди са всички вещества (ендогенни или екзогенни), взаимодействащи с рецептора.
Рецепторът се състои от два участъка – лиганд свързващ (обикновено разположен
екстрацеуларно)- ефекторен (обикновено с интрацелуларно разположение).
Описани са много видове рецептори – холинергични (M и N), адренергични (α1, α2, β1, β2, β3);
допаминергични, серотонинергични и хистаминергични, опиоидни (μ, δ, κ, ORL1) и др. Те условно
се разделят на няколко основни типа (групи):
1. Лиганд-опериращи йонни канали (йонотропни) – те са най-бързите рецептори(времеви
характеристики- милисекунди) . Намират се главно в нервната тъкан. Примери: никотинергичния
рецептор, ГАБАа рецептор).
2. G-протеин-свързани (метаболотропни) рецептори – мембранно локализирани (секунди до
минути). Оперират с вътреклетъчни посредници като сАМР, DAG (диацилглицерол), IP3
(инозитол трифосфат) и др. G-протеин-свързаните рецептори се състоят от 7 трансмембранни
сегмента (домена), лиганд-свързващ домен, и G-протеин свързващ домен. G- протеините (Gs, Gi,
Gq, Go) се състоят от три субединици (α, β и γ). В зависимост от вида на въздействието си в/у
ефектора G –протеините са: Gs- стимулиращ ефект - актвира се аденилатциклазата (АС) - АС
катализира превр. на АТФ в цАМФ. Увел. се конц. на cAMP – повиш. се акт. на протеинкиназите.
Обр. на цАМФ акт. протеин киназа А, която фосфорилира разл. белтъци в клетката. Повиш. се
конц. на вътерекл. Ca2+; Gi инхибиращ ефект – намалява активноста на АЦ –намалява конц. на
cAMP – намалява акт. на протеинкиназите, намалява конц. на вътрекл. Ca 2+; Gq - разнопосочен
ефект – активира фосфолипаза С –образуват се вторични медиатори IP3 и DAG..> повиш. конц.
на Са2+ /и се акт. протеинкиназа С; Go - директно взаимодействат с йонни канали (повишават
Ca2+).
G-протеин-свързани рецептори са: мускаринергичните, адренергичните, хистаминергичните,
невропептидергичните, повечето серотонинергични и други рецептори.
3. Киназа-свързани рецептори (от минути до часове) .Такива са: резепторите за инсулин,
еритропоетин, растежен хормон и други. Състоят се от единичен трансмембранен сегмент (домен),
екстрацелуларен лиганд-свързващ домен, и каталитичен (ТК) вътреклетъчен домен. Оперират като
димери - два съседни рецептора димеризират, когато с тях се свърже лиганд.
4. Вътреклетъчни рецептори (часове до дни). Състоят се от ДНК-свързващ домен (за него се
свързват различни лиганди) и Транскрипция- контролиращи домени (няколко). Такива са:
рецептори за стероидни (локализирани в цитоплазмата) и тиреоидни хормони (в клетъчното ядро).
14. Доза / ефект зависимост – видове. Индекси за оценка на безопасността на прилагане
на лекарствата.
Градиран модел. Отразява зависимостта на ефекта от дозата (концентрацията) при единичен
субект (орган, система, организъм). Ефектът (отговорът на субекта) се измерва на линейна скала.
Размерът на ефекта расте с увеличаване на дозата, до достигане на максимален ефект, при който
въпреки повишаването на дозата ефектът повече не нараства. Доза-ефект кривата ни дава
информация за механизма на действие на рецепторно-действащото лекарство, позволява да се
определят стойностите на Emax, EC50, Kd. Кривите могат са бъдат аритметична
(хиперболична) или полулогаритмична (сигмоидална), двете са с еднакво значение, но тъй като
със сигмоидалните криви по-лесно се работи, са по-често използвани. Използваме графиките за
разглеждане на зависимостта на ефекта от дозата, а също така и за сравняване на различни
лекарства.
Квантов модел. Отразява зависимостта на ефекта от дозата на лекарството в популация (група от
индивиди). Отразява интер-индивидуалните различия в чувствителността към лекарствата в група
(популация). Ефектът се измерва като “всичко или нищо”, т.е. като наличие или липса. Размерът
на ефекта се определя от броя на индивидите (хора, животни) реагиращи с качествено или
количествено фиксиран отговор. Може да се създава за различни ефекти на лекарството, например
за терапевтичен, токсичен или летален. Базира се на експериментален, а не клиничен материал.
Позволява да се определят стойностите на ED50 (средна ефективна) и LD50 (средна летална) или
TD50 (средна токсична доза).
Терапевтичен индекс (TI) – отношението между средната летална и средната ефективна
(терапевтична) доза – индикатор/мярка за лекарствената безопасност, изчислява се при опитни
животни и дава представа за терапевтичната ширина: TI = LD50/ED50
Колкото по-висока е стойността на терапевтичния индекс, толкова по-малко вероятно е да
възникнат усложнения, вследствие на предозиране. Лекарствата с нисък (тесен) терапевтичен
индекс (сърдечни гликозиди) имат малка терапевтична ширина и лесно могат да бъдат
предозирани при малка промяна на дозата; (<10). Лекарствата с висок (широк) терапевтичен
индекс (пеницилинови препарати с TI > 100) са с голяма терапевтична ширина, респективно много
слаба токсичност и трудно могат да бъдат предозирани при увеличаване на дозата. (>10) ОТС
продукти. „Терапевтичната ширина“ на лекарственото средство е разликата в концентрациите
между най-ниската ефективна такава и концентрацията, при която се проявяват токсичните ефекти
на препаратът.
Индекс за сигурна безопасност (ИСБ) е величина, която може да даде по-голяма сигурност за
безопасността на лекарството. ИБС е отношението между токсичната доза или дозата,
предизвикваща токсични ефекти за 1 % от популацията (TD1) и ефективната доза или дозата,
предизвикваща лечебен ефект за 99 % от популацията (ED99) . Лекарството с по-голяма стойност
на ИБС е по-безопасно в сравнение с друго, при което ИСБ е с по-ниска стойност:
MOS (ИСБ)=TD1/ED99
3
15. Фактори от страна на организма, модифициращи лекарственото действие – пол,
възраст и тегло.
Във фармакологията факторът пол се разглежда главно във връзка с цикличните месечни
хормонални промени при жената, както и с бременността и кървенето. Менструалното кървене
може да се засили от някои лекарства като железни препарати, аспирин, антикоагуланти и др.
Бременността е важен момент в живота на жената. Всяко заболяване по време на бременност
трябва да се преценява сериозно от гледна точка на лекарствената терапия и да се търси баланс
между здравето на жената и безопасността на плода. Факторите, нарушаващи нормалното
развитие на зародиша и плода, се означават кат тератогенни. Тератогени са талидомид, валпроена
киселина, кумаринова антикоагуланти, АСЕ инхибитори и други. Алкохолът също има
тератогенно действие. Тератогенното действие на лекарствата зависи предимно от периода, през
който действа то. …..
Друг фактор е възрастта: Дестка възраст. Фармакокинетичните особености засягат всички
показатели. От резорбцията най-съществени разлики се наблюдава при перкутанната резорбция,
т.к. детската кожа е лесно пропусклива специално за липофилни ЛС. Трябва да се внимава при
прилагане на локално мази, спрейове или пудри, съд. противовъзпалителни, антибактериални и др.
лекарства. Детския организъм съдържа по-голямо количество вода. Това може да резултира в по-
голям обем на разпределение, и съответно в по-ниски плазмени концентрации на някои лекарства
(напр. фенитоин –Vd 2пъти повече). Проницаемостта на ХЕБ също е повишена, затова опиоидни
аналгетици са противопоказани до 12г. Детоксификационната функция на черния дроб е незряла и
тази непълноценност е с различна продължителност за разл. метаболиз. ензими. Бъбречната
функция също е непълноценна. Фармакодинамичните разлики в детска възраст са по-малко
отчетливи. Повишена е поносимостта към дигиталис, докато към курарни миорелаксанти е
значително намалена. Тези и други особености определят и специфичното дозиране при деца.
Напреднала (старческа) възраст. Физиологичните промени, които настъпват с възрастта, са
намалена телесна вода, намалена мускулна маса, натрупване на мастна тъкан, ограничени
сърдечно-съдов и дихателен капацитет и бъбречна функция. В оралната резорбция няма
съществени отклонения. Vd на водоразтв. лекарства (АГ, дигоксин) може да е намален, а на
липоразтв. (диазепам) – увеличен. Плазмените албумини честно са намалени, което увеличава
риска от НЛР при ОАК, НСПВС и др. Поради намален чернодробен кръвоток БН на лек. като
метопролол, пропранолол (с метаболизъм на първо преминаване), значимо се увеличава. Най-
значими промени настъпват в бъбречната екскреция. Фармакодинамичните промени не са така
ярко изразени. И все пак, намалена е чувствителността към бета-блокери; повишена е към
невро/психотропни (бензодиазепини, опиоиди и др), както и е повишена честотата на НЛР. Тези и
други специфики изискват съобразяване с избора на лекарствата и дозата при всеки конкретен
случай.
Телесното тегло и повърхност имат значение за дозиране на лекарствата. Значителните и
продължили дълго време промени в т.м. могат да повлияят разпределението на лекарствата и
елиминирането им. Наднормената т.м. е предразполагащ фактор за развитие и/или влошаване на
социално значими заболявания (ЗД, АХ, ИБС и други).
16. Фактори от страна на организма, модифициращи лекарственото действие –
генетичен полиморфизъм, патологични процеси и биоритми.
Генетичните персонални характеристики на всеки индивид могат да имат важно значение при
лекарствената терапия. Фармакогенетиката изучава ролята на генетичните фактори за
вариабилността в отговора към лекарствата. Генетичните вариации могат да засягат както
фармакокинетиката (най-вече метаболизъм и разпределение, поради полиморфизъм на ензими и
транспортери), така и фармакодинамиката (полиморфизъм на рецептори, транспортери и др.лек.
таргети). Фармакогеномиката дава възможност за прогнозиране теразпевтичния ефект или НЛР
на много лекарства при отделния болен и така да се провежда оптимална терапия.
Патологични процеси, засягащи ограни, ангажирани в лекарствената фармакокинетика, създават
предпоставка за променен терен за тяхното действие. При бъбречна недостатъчност се засяга
предимно елиминирането на лекарствата с урината. Индиректно се повлияват и резорбцията,
разпределението и метаболизма. Лекарства, които не се свързват с ПП и се излъчват чрез
гломерулна филтрация, се задържат в отганизма – дигоксин, аминогликозиди, атенолол и други.
Корекцията на дозовия режим е задължителна (намаляне на дозата и увеличаване на дозовия
интервал). При чернодробна недостатъчност се затруднява метаболизма и нараства рискът от
развитие на токсични ефекти за пропранолол, лидокаин, изониазид, хлорпромазин и други
лекарства, които в значителна степен се метаболизират в хепатоцитите. При сърдечна
недостатъчност се наблюдават застойни явления и хипоксия, повлияващи кинетиката на
лекарствата. Затрудняват резорбцията, ограничават разпределението, нарушават метаболизма и
екскрецията на много лекарства.
Ефектите на лекарствата могат да се различават съществено в зависимост от времето на
тяхното приложение спрямо различни биологични ритми (изучаването на тези закономерности
е предмет на хронофармакологията). Например: Антихипрелипидемичните лекарства от групата
на статините най-ефикасно намаляват холестерола, ако се прилагат вечер.
 оценка на токсикилогичния риск; осигуряване на безопасност на лекарствата, хранителните
добавки и други химични вещества.

17. Явления при многократно приложение на лекарствата.

В много случаи при многократно и продължително прилагане на лекарствата могат да се развият
характерни нежелани реакции: толеранс (привикване), тахифилаксия (постепенно намаляване до
пълно изчезване на ефекта), кумулация (натрупване), зависимост (психическа и физическа),
алергични реакции и други.
Толерантност – намалява се ефектът при многократна употреба. Необходими са по-високи дози
за получаване на първоначалния ефект. На фармакокинетично ниво се изразява в: забавена
резорбция, разпределение (отлагане в неактивна форма), ускорена екскреция или ензимна
индукция (на ниво метаболизъм), която води до бързо разграждане на веществото във времето и
намаляване на неговия ефект. На фармакодинамично ниво – намаляване на рецепторите или
повишаване на плътността им. Различават се комбиниран тип и кръстосан тип толерантност.
Тахифилаксия – бързо развила се толерантност (поносимост). Например при непреките
симпатикомиметици, кофеин, атропин. Тя се свързва с механизми, развили се на
фармакодинаично ниво.
Кумулация (натрупване) – настъпва по два начина: 1. Кумулиране на веществото (материална
кумулация) – постепенно натрупване на малки количества от веществото. Наблюдава се в
случаите, когато елиминирането от организма става бавно и веществото е с продължителен t1/2.
Ако следващото експозиране е в интервал, в който не е настъпило пълно елиминиране, то
настъпва натрупване в организма и токсичен ефект. Примери: тежки метали (Pb, Hg),
дигиталисови препарати, фенобарбитал и други. 2. Кумулиране на ефекта (функционална
кумулация) – развива се рядко. При нея се натрупват лекарствените ефекти, а не самите лекарства.
Примери: при многократно въвеждане на МАО инхибитори, стрихнин или етанол.

18. Явления при комбинирано приложение на лекарствата. Нива и механизми на

взаимодействие.
В съвременната фармакотерапия широко се използва прилагането на комбинации от две или
повече лекарства, което в много случаи е за предпочитане пред провеждането на монотерапия. С
комбинираното прилагане на лекарствата се цели главно подобряване на терапевтичния ефект и
намаляване на НЛР.
Лекарствените взаимодействия могат да бъдат желани взаимодействия, които трябва да се
търсят като основа за рационална терапия и нежелани взаимодействия, които трябва да се
избягват. При желаните ЛВ се наблюдават синергизъм, антагонизъм, увеличена БН, липса на НЛР.
Лекарствените взаимодействия могат да възникнат in vivo, т.е. в организма на пациента или in
vitro, т.е. при смесване на 2 или повече лекарствени вещества. In vivo ЛВ могат да възникнат н
фармакокинетично или на фармакодинамично ниво. In vitro ЛВ се наричат още фармацевтични
взаимодействия и възникват между лекарствата при комбинирането им в една спринцовка,
система аз венозна инфузия, микстура и т.н.
Фармакокинетични лекарствени взаимодействия. Лекарствата могат да повлияят резорбцията,
разпределението, метаболизма или екскрецията на други лекарства, когато се прилагат
комбинирано. Взаимодействия на ниво резорбция. Механизми: 1. Чрез промяна на рН в СЧТ; 2.
Чрез формиране на неразтворими (хелатни) комплекси; 3. Едното лекарство може да адсорбира
другото; 4. Промяна на стомашно-чревния мотилитет и времето за изпразване на стомаха; 5.
Повлияване на транспортни протеини като P-гликопротеина. Взаимодействия на ниво
разпределение. Механизми: Лекарствата могат да се конкурират за свързващите места в ПП или
ТП, а също могат и да изместя предсварително свързаните лекарства или да предизвикат промени
в локалните тъканни бариери (напр. инхбиране на Р-гликопротеина в ХЕБ). Взаимодействия на
ниво метаболизъм. Механизми: Някои лекарства могат да стимулират или инхибират
метаболизма на други лекарства, когато се прилагат комбинирано. В тази връзка лекарствата
могат да бъдат охарактеризирани като ензимни индуктори или ензимни инхибитори. Голям брой
лекарства са ензимни индуктори. Типичен пример е фенобарбиталът – при комбинирано
прилагане ускорява метаболизма на други ЛС, чиято плазмена концентрация и t1/2 намалява, а
оттам и техните ефекти. Други индуктори на CYP450 са: рифампицин, кармабезапин, фенитоин и
др. Ензимните инхибитори забавят метаболизма на някои лекарства, което води до удължаване на
t1/2, до засилване на фарм.акт, но и до увеличаване на тяхната токсичност. Пример за ензимен
инхибитор е циметидин (Н2-блокер)-забавя метаболизма на бензодиазепинови анксиолитици.
Лекарства инхибитори на CYP450 са: еритромицин, кларитромицин, кетконазол, циметидин,
ципрофлоксацин и др. Взаимодействия на ниво метаболизъм. Механизми: Редица лекарства
повишават или потискат на екскрецията други лекарства чрез промяна на рН на урината или
повлияване на ТТ (P-гликоптеина).
Фармакодинамични лекарствени взаимодействия. Фармакодинамичните ЛВ са чести, словни,
в много случаи с ненапълно изяснени механизми. При комбинирано приложение на лекарствата,
взаимодействия възникват на ниво рецептори и по нерецепторни механизми. Най-често те са на
нивото на рецепторите, чрез които лекарствата реализират своите ефекти и могат да се изяват под
формата на синергизъм или антагонизъм. Желани взаимодействия: АСЕ-инхибитори или АТ1-
блокери и К+-отмиващи диуретици; К+-отмиващи и К+-запазващи диуретици,
Антихипертензивни ЛС (А В С D), Антиастматични ЛС, Антипаркинсонови ЛС и други.
Нежелани взаимодействия: Бета-блокери (несел.) и антидиабетични ЛС, Бета-блокери и Verapamil
или Diltiazem, Digoxin и К+-отмиващи диуретици, АСЕ-инхибитори или АТ1-блокери и К+-
запазващи диуретици, Пеницилини и тетрациклини и други.

19. Въведение в токсикологията.

Токсикологията е наука, която изучава вредните нежелани действия и ефекти на вещества от
различен произход върху живите огранизми.
Токсикант е всяко вещество, което уврежда биологичната система.
Ксенобиотици са всички чужди на организма субтанции попаднали в него.
Задачи на съвременната токсикология са постигане на научни познания относно: Токсичността
на даденото вещество, Изясняване механизмите на токсичното действие, Изготвяне на
основателни предположения относно опасността за човешкото здраве и предприемане на
адекватна превенция и Как да се противодейства на интоксикацията: механизми на протекция и
антидоти.
Области на токсикологията: Декскриптивна токсикология: оценка на токсичността на
лекарствения продукт\фактори на околната среда на ниво на цял организъм и определяне на
връзката „доза\огтовор”; Фундаментална токсикология: изяснява токсикологичните механизми
(токсикокинетика), както и механизмите на токсичното действие (токсикодинамика), а също така и
изучава механизмите на детоксикация, на протекция и антидотно действие; Приложна
токсикология: Клинична токсикология, Съдебно аналитична токсикология, Професионална
токсикология, Екотоксикология, Военна токсикология, Лекарствена токсикология:
токсикологичните механизми на лекарствените взаимодействия, лекарствената зависимост, както
и механизмите на токсичното лекарствено действие, Токсикология на пестицидите, Токсикология
на зависимостите и други. Регулаторна токсикология: изучава токсикологичните данни за