Professional Documents
Culture Documents
Factors
Factors
Физичните свойства (агрегатно състояние, кристален строеж, оситненост на частиците при твърдите
лекарства) определят в голяма степен тяхната резорбция и бионаличност, а също – силата на проявление
на лекарствения ефект. Най-бързо се резорбират лекарства, приложени per inhalationem, по-бавна е
резорбцията на течните и най-бавна – на твърдите лекарства. Микронизираните лекарствени форми (напр.
Griseofulvin M*) се отличават с високо съотношение повърхност/маса и висока чревна резорбция.
Физико-химическите свойства включват липоразтворимост, pK-стойност, афинитетна константа на
Михаелис (Km) и др. Липоразтворимите вещества се резорбират и разпределят значително по-бързо след
орално приложение в сравнение с водноразтворимите . Km изразява афинитета на даден ензим към
неговите субстрати. Когато стойността на Km е висока, афинитетът на съответния ензим е нисък и обратно.
Фармакодинамиката на някои лекарства (непреки холиномиметици, СГ, хидантоини; МАО, ACE или АТ1-
инхибитори, НСПВЛ, фосфодиестеразни инхибитори, реактиватори на холинестеразата) има ензимен
характер.
Химически строеж. Често наличието на определени функционални групи в лекарствените молекули е
свързано с определена фармакологична активност. Фенотиазиновата трипръстенна циклична система е
носител на антипсихотична активност, бензодиазепиновата структура – на анксиолитична активност,
сулфонамидната – на бактериостатична активност, производните на 6-аминопеницилановата и 7-
аминоцефалоспорановата киселина действат бактерицидно. Фенотиазиновите невролептици с
пиперазинова странична верига при азота (тиопроперазин, трифлуоперазин) имат значително по-силно
антипсихотично действие в сравнение с тези с алифатна странична верига (хлорпромазин,
левомепромазин), но по-често предизвикват паркинсоноподобни НЛР. С наличитето на флуорни атоми в
молекулата на хинолоните се свързва бактерицидният им ефект по отношение на Грам-положителните
бактерии, а на пиперазиновия пръстен се дължи активността им спрямо Грам-отрицателните бактерии.
Изясняването на ролята на отделните функционални групи в молекулите на лекарствата и
установяването на определени количествени зависимости позволява създаването на подходящ софтуер
за прогнозиране действието на нови представители от същите групи. В редица случаи близки по структура
лекарства действат като конкурентни антагонисти помежду си, което има значение при лечението на остри
отравяния с морфиномиметици, анксиолитици и др.
Много лекарства (адреналин, аспарагиназа, омепразол, цетиризин, пропранолол, талидомид,
тамоксифен, тироксин) се произвеждат под форма на рацемати (50%/50% смеси от L- и D-въртящи форми)
или енантиомери на химични съединения, имащи асиметричен въглерод в молекулата си. В повечето
случаи фармакологично активен е лявовъртящият енантиомер, но има изключения. Например хинидинът е
D-изомер на хинина със значима антиаритмична активност, а D-изомерът на алкалоида тубокурарин е
ефективен нервно-мускулен блокер. Някои лекарства (атропин, скополамин, ефедрин, хлорамфеникол,
лабеталол, каптоприл) имат по два асиметрични въглеродни атома, а други (морфин, еналаприл,
аминозиди, макролиди, пеницилини, цефалоспорини, рифамицини) – по 3 и повече. Увеличават се
привържениците на принципа за произвеждане на лекарства, съдържащи само чисти енантиомери,
носители на фармакологичната активност.
Съществува и пространствена – цис- и трансизомерия. Например цис-изомерът на тамоксифена е
естрген, а транс-изомерът е антиестроген. Транс-изомерът се прилага при естроген-зависим карцином на
гърдата. Цис-изомерът (чийто количество в препарата трябва да е възможно най-ниско) може да улесни
развитието на на ендометриален карцином.
Лекарствената форма влияе върху резорбцията, терапевтичната ефективност и НЛР. Освен
класическите твърди, меки, течни и въздухообразни лекарствени форми все по-често се използват нови –
депо-системи (SR, TTS и др.), липозомни системи (наночастици) със или без моноклонални антитела
(MAB). С включените в тях помощни вещества се осигурява равномерен и продължителен ефект и
достигане на лекарствените молекули до мястото на действие без повлияване на други тъкани. Те намират
приложение при лечение на ИБС, силни болки, анемии, безсъние, климактерични оплаквания, повръщане,
неоплазии.
Дозата е количеството лекарство, приложено на пациента. ▲Според нейната големина се различават:
dosis minima – най-малка доза, dosis optima (therapeutica) – най-добра, или лечебна доза, dosis maxima –
МДД, dosis toxica – отровна доза, dosis letalis – смъртна доза (DL, или LD). Последната може да бъде: DL 5 –
минимална смъртна доза, която предизвиква смърт при 5% от животните; DL 50 – средна смъртна доза,
предизвикваща смърт при 50% от опитните животни, и DL100 – абсолютна смъртна доза.
▲Според срока и схемата на лечение се различват: dosis pro dosi – еднократна доза, dosis pro die –
денонощна доза (ДД), dosis pro cura (cursu) – курсова доза. Тук се отнасят още натоварващата, или
ударната доза (представляваща голяма начална доза), поддържащата доза и др.
▲Средната ефективна доза (DE50, или ED50) е дозата, при която се получава терапевтичен ефект в
50% от случаите; изчислява се графично при използване на доза-ефект криви. ▲Терапевтичният индекс
(TI) е отношение между средната смъртна и средната ефективна доза: TI = LD50/ED50. Изчислява се на
опитни животни и дава представа за терапевтичната ширина. Лекарства с нисък терапевтичен индекс
(напр. СГ) имат малка терапевтична ширина и лесно могат да бъдат предозирани, докато лекарства с
висок терапевтичен индекс (напр. пеницилини с TI > 100) са с голяма терапевтична ширина и много слаба
токсичност.
▲Индексът за сигурна безопасност се определя при хора. Представлява отношение между TD1 (доза,
предизвикваща токсични ефекти при 1% от лекуваните болни) и ED 99 (доза, предизвикваща лечебен ефект
при 99% от случаите).
Многократното и продължително прилагане на едно или повече лекарства може да повлияе фармако-
и токсикодинамиката. В много случаи при многократно и продължително прилагане на лекарствата могат
да се развият характерни НЛР, по-важни от тях са: тахифилаксия, толеранс (толерантност), зависимост
(психическа и физическа), алергични реакции, кумулация, резистентност, дисбиоза, хиповитаминози,
разгледани в 22.1.
Прилагането на лекарствата в съответствие с циракадианните биоритми (респ. хронобиологично и
хронофармакологично) повишава тяхната терапевтична ефективност и се използва при лечение на ЗД, АХ,
язвената болест, колагенозите, бронхиалната астма, безсънието, за облекчаване на климактериума.
1
Л. Сурчев. Динамика на мембранната морфология на синаптичните мембрани в развиваща се мозъчна кора .
Дисертация (дмн), София, 2001.
2
фенитоин и изониазид е нисък. Хидроксилирането на диазепам е забавено. Поради относително по-слабо
развитата бронхиална мускулатура в сравнение с бронхиалните жлези при кърмачета се избягва
прилагането на експекторанти, съдържащи сапонини (иглика и др.), тъй като те рефлекторно засилват
бронхиалната секреция и могат да доведат до обтурация със задух и цианоза.
Кожата и лигавиците на новородени, кърмачета и малки деца се отличават с повишена пропускливост
за много лекарства (ГКС) и отрови. Борната киселина, включвана в състава на много пудри, може да се
резорбира и да предизвика диария, локална болезненост и дори смърт. Хексахлорофеновите емулсии и
сапуни могат да предизвикат нефротоксични явления. Анилиновите бои могат да предизвикат тежка
метхемоглобинемия, поради което са противопоказани. Перкутанната резорбция на нафталин е особено
опасна при деца с дефицит на глюкозо-6-фосфатдехидрогеназа и води до развитие на хемолитична
анемия.
Високата чувствителност към морфиномиметици при малки деца се дължи на повишена пропускливост
на ХЕБ и увеличена чувствителност на дихателния център към тях. Поради това повечето педиатри се
въздържат от използване на опиоидни аналгетици до навършване на 5-годишна възраст.
Бъбречният екскреционен капацитет за аминозиди у новородени и кърмачета е по-нисък в сравнение с
този на възрастните и това нерядко е причина за проява на ототоксичност. У новородени и малки деца ГФ
е относително по-важна за елиминиране на пеницилините в сравнение с тубулната екскреция, както това е
при възрастни. Дозирането в детската възраст се извършва в зависимост от възрастта, т. м. или телесната
повърхност (т.п.). Дозирането на лекарствата, основано само на възрастта, е недостатъчно поради големи
различия в т.м. Дозирането, основано на т.м., е по-точно (табл. 1). Дозирането според т.п. обаче не е
подходящо при недоносени деца и при новородени.
Препарат Дозиране
Amoxicillin ДД е 50–100 mg/kg p.o., разделена на 3 или 4 приема
Azithromycin От 5 до 10 mg/kg/24 h в един орален прием в продължение на 5 дни
Benzylpenicillin За бебета и деца ДД най-често варира от 100 000 до 250 000 UI/kg,
разделена в 4 апликации i.m. през 6 h
Cefoperazone От 25 до 50 mg/kg/12 h бавно венозно
Furosemide ДД 1–3 mg/kg перорално
Gentamicin ДД за кърмачета и по-големи деца е 3–5 mg/kg i.m., разделени в 2–3
инжектирания
Isoniazid При активна туберкулоза на деца се прилага орално в ДД 10 mg/kg,
назначена в 1–2 приема (МДД e 300 mg p.o.)
Ketamine За предизвикване на анестезия при деца се инжектира еднократно
мускулно в доза от 6,5 до13 mg/kg (средно 10 mg/kg)
3
протеини поради повишената продукция на хормони. Метаболизмът на лекарствата се ускорява поради
ензимна индукция, предизвикана от увеличеното ниво на гестагени. Бъбречният кръвоток се увеличава
близо два пъти и това корелира с увеличената екскреция на СГ, литиеви соли, ампицилин, цефалексин,
гентамицин. По време на бременност не трябва да се прилагат лекарства с абортивен ефект
(утеротонични, утерокинетични, лаксативни и констипиращи средства). Не трябва да се използват също
лекарства, увреждащи плода (противотуморни препарати, орални антидиабетични препарати, ГКС,
хормонални контрацептиви, естрогени, тетрациклини, аминозиди) поради ембрио- или фетотоксично
действие. ▲На майки, които кърмят, не трябва да се прилагат лекарства, екскретиращи се с млякото и
увреждащи кърмачето – резерпин (предизвиква набъбване на носната лигавица, запушване носа на
кърмачето и затрудява храненето), морфиномиметици, анксиолитици, кофеин, тетрациклини,
сулфонамиди.
Дозиране на лекарствата в старческата възраст . Според класификацията на СЗО, приета в Киев (1963)
възрастта от 75 до 89 г.и се означава като старческа. Лицата над 90-годишна възраст се наричат
дълголетници, а >100 г. – столетници . Количеството и броят на НЛР нараства с напредване на възрастта,
като те стават около 3 пъти повече през осмото и деветото десетилетие в сравнение с възрастта под 50 г.
Това показва необходимостта от съобразяване дозирането на лекарствата преди всичко с особеностите на
фармакокинетиката още при ПНВ (≥ 65 г.). ▲Мултиморбидността е характерна за старческата възраст
(75–89 г.). В тази възраст много по-често се развива атеросклероза и свързаните с нея сърдечно-съдови
заболявания (ИБС, ПСБ, МСБ), болест на Alzheimer и Parkinson, депресии, хормонални разстройства,
остеопороза, еректилна дифункция, ДХП, неоплазми. По-чести са и по-тежко протичат инфекциозните
(особено вирусните) заболявания. ▲Състоянието на хронична полихиповитаминоза е една от причините
за променената ензимна активност и променената чувствителност на нервната и ендокринната система
към лекарства. ▲Съществуват много промени в СЧТ, които повлияват лекарствената резорбция. С
напредване на възрастта нараства pH на стомаха, а кръвооросяването на СЧТ намалява. Намалява и
броят на епителните клетки, участващи в резорбцията. Забавя се изпразването на стомаха във връзка с
общото отслабване на стомашно-чревната моторика. Някои витамини, захари и съединенията на желязото
се резорбират по-слабо. Същото се отнася и за лекарствата, резорбиращи се чрез проста дифузия.
▲Разпределението на лекарствата е функция на кръвооросяването на тъканите, което значително
намалява. Понижават се: т.м., общо количество на водата в организма и количество на плазмените
албумини. Това значително променя фармакокинетиката на лекарствата, особено на тези, които са
свързани в голяма степен с протеините. С напредване на възрастта намалява степента на протеиново
свързване на кумариновите антикоагуланти, фенитоина и други лекарства. ▲Лекарственият метаболизъм
и екскреция стават по-слабо ефективни. Поради това намалява капацитетът за елиминиране, което е
една от причините за повишената чувствителност към лекарствата в старческата възраст. Плазменият
полуживот на парацетамола и диазепама се удължава, а този на фенитоина се скъсява. ▲В старческата
възраст е намалена бъбречната функция. Дори при липса на проявено бъбречно заболяване скоростта на
ГФ може да се понижи с 25–30%. Гериатричните пациенти са с по-малки възможности за бъбречна
екскреция на СГ и хлорпромазин, дори при нормалални плазмени стойности на уреята и креатинина.
▲Разликите в реактивността по отношение на лекарствата в старческата възраст са толкова големи, че те
вероятно се дължат и на променена чувствителност и намален брой (плътност) на рецепторите , особено в
ЦНС и в други структури, върху които действат лекарствата. Активността на бета-блокерите след 60-ата
година отслабва поради намаляване плътноста на β-рецепторите. В старческа възраст намалява с 30–70%
холинацетилтрансферазната активност в кората на главния мозък и хипокампа . Броят на N-рецепторите,
особено в кортекса също намалява. До голяма степен на това се дължат нарушенията в паметта и
дементните прояви. Най-общо за голяма част от лекарствата (и особено за невротропните) се отнася
правилото да се прилагат в старческа възраст в намалена доза, представляваща 2/3 до 3/4 от
терапевтичната доза за възрастни. ▲Телесна маса. Значителните и продължилите дълго време промени
в т. м. могат да повлияят разпределението на лекарствата (напр. СПП) и елиминирането им.
Наднормената т. м. (особено при ИТМ > 35) е предразполагащ фактор за развитие и/или влошаване на
социалнозначими заболявания (ЗД тип 2, АХ, ИБС, хиатусана херния и др.).
4
полимиксини. За да се избегне кумулация, трябва да се следят КК и плазменото ниво на лекарствата. При
липса на такава възможност дозирането може да се проведе сравнително точно при използване на
номограми, специални таблици и калибровъчни криви. Чрез тях се определя коригираният (удължен)
интервал на дозиране, респ. коригираната еднократна доза. Тяхното изчисляване се извършва по
формули и се основава на линейната зависимост между елиминационната скоростна константа на
лекарството и скоростта на ГФ, определена чрез КК. Следните уравнения позволяват да се определи
бързо и сравнително точно КК (Clcr):
където τlong предствалява интервалът на дозиране, а t1/2long – плазменият полуживот при увредена бъбречна
функция. Коригираният, респ. удължен, дозов интервал изчисляваме:
τlong = ε.t1/2long
5
Храната може да намали чревната резорбция на макролиди, аминопеницилини и др. Млякото и
млечните произведения, съдържащи Ca2+ понижават тетрациклиновата резорбция. Мазната храна засилва
резорбцията на антимикотика гризеофулвин. При продължително гладуване и силно физическо изтощение
се развива хипопротеинемия и ефектите на СУП, НСПВЛ и оралните индиректни антикоагуланти
(аценокумарол, варфарин) се повишават поради увеличаване на свободната несвързана с плазмените
протеини фракция. При непълноценно хранене се развиват хипо- и авитаминози, което може сериозно да
повлияе лекарствения метаболизъм. Неизяснено остава влиянието на генномодифицираните храни върху
кинетиката и действието на лекарствата. Продължителното и системно консумиране на храни, съдържащи
т. нар. «Е-та» (консерванти, подсладители, подобрители на вида и вкуса), може да има вредно
здравословно въздействие.
Околната температура може да промени резорбцията, силата и продължителността на лекарствения
ефект. При ниска температура действието на конкурентните (курареподобните) миорелаксанти отслабва,
докато на суксаметония (хипердеполяризиращ нервно-мускулен блокер) се засилва. Това се дължи на
понижаване скоростта на реполяризация на сарколемата в условията на ниски температури. Високите
температури засилват действието на алкохола, анксиолитиците и хипнотиците. Студът свива кръвоносните
съдове и натоварва ССС (увеличава се сърдечната фрекфенция и кислородната консумация). По-важно
значение имат бързо настъпващите денонощни температурни промени от 15 и повече градуса, особено за
болни с белодробни и ССЗ, защото в този случай се активират коагулацията и се повишава тромботичния
риск.
Високото атмосферно налягане при работа в кесони може да повиши разтворимостта на водорода и
азота и те да проявяват наркотичен ефект. Състоянието на безтегловност, йонизиращите лъчения и
големите ускорения също могат да повлияят лекарствените ефекти. Осен това, ако състоянието на
безтегловност е продължително (напр. в космическите станции), се развива остеопороза.
Относно въздействието на слънчевите изригвания и електромагнитните бури върху човешкото здраве
все още няма достатъчно сериозни проучвания. Всички са на мнение, че в повечето случаи тези бури
нямат голямо значение за здравия човек. При болни със ССЗ обаче те биха могли да повишатт риска от
възникване на тежки ритъмни нарушения. Предполага се, че в периоди на електромагнитни бури нараства
броят на миокардните инфаркти. Влошават се заболявания на опорно-двигателния апарат.
Като ензимен индуктор никотинът отслабва ефекта на бета-блокерите и НСПВЛ. Във връзка с
освобождаване на адреналин от надбъбречната медула никотинът понижава действието на АХЛ, а
засилва това на психостимулантите. Тютюнопушенето увеличава клирънса на бензодиазепиновите
анксиолитици, поради което пушачите са по-слабо чувствителни към тях.
Алкохолът потенцира действието на анксиолитици, хипнотици, морфиномиметици, потискащи ЦНС, а
понижава психостимулиращия ефект на кофеина. При хроничен алкохолизъм етанолът индуцира
лекарствения метаболизъм и отслабва действието на много лекарства. С влошаване на алкохолизма
поради дегенеративни промени в черния дроб, е възможно да се наблюдава обратният ефект. Острата
алкохолна интоксикация обаче потиска лекарствения метаболизъм и засилва лекарствената токсичност.
Стресът (вкл. нощният труд) и професионалните вредности (напр. прах при миньорите) могат да
отслабят имунната система на организма и ефективността на лекарствата.
6
С правилното си поведение те също така предотратяват появата на редица ятрогенни заболявания.
Много лекари, сестри и акушерки проявяват не само изключителен професионалиюзъм в ежедневната си
работа, но и голямо състрадание към пациентите. Затова те могат да развият т. нар. burnout синдром
(синдром на прегарянето, на изпепеляването), проявяващ се със симптоми на реактивна депресия,
изискващ не рядко лекарствена терапия.